KR20050042809A - 당뇨병 치료에 유용한 ｐｐａｒ 작동제로서 ｎ-치환된-1ｈ-인돌-5-프로파이온산 화합물 - Google Patents

당뇨병 치료에 유용한 ｐｐａｒ 작동제로서 ｎ-치환된-1ｈ-인돌-5-프로파이온산 화합물 Download PDF

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Abstract

화학식 (I)의 화합물, 그들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다
화학식 I
상기 식에서 R1 내지 R8, A, A1 및 n이 제 1 항에서 정의된 바와 같다.

Description

당뇨병 치료에 유용한 ＰＰＡＲ 작동제로서 Ｎ-치환된-1Ｈ-인돌-5-프로파이온산 화합물{N-SUBSTITUTED-1H-INDOL-5-PROPIONIC ACID COMPOUNDS AS PPAR AGONISTS USEFUL FOR THE TREATMENT OF DIABETES}
본 발명은 인슐린 증감제, 특히 PPAR 활성제로서 유용한 신규한 인돌릴 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R3은 아릴옥시, 알켄일옥시, 알콕시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시이고;
R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R5 및 R6중의 임의의 하나는 이고(여기에서, 탄소 원자 Ca 및 Cb 사이의 결합은 탄소 탄소 단일 또는 이중 결합), 다른 하나는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R7은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R8은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
A 및 A1 중 임의의 하나는 질소이고, 나머지 하나는 산소 또는 황이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
발명의 요약
화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 신규하고 가치 있는 약동학 특성을 갖는다. 그들은 인슐린 증감제, 특히 PPAR 활성제이다.
퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(PPAR's)는 유전자 발현을 조절하는 리간드-활성화 전사(transcription) 요소인 핵 호르몬 수용체 수퍼 패밀리(super family)에 속한다. 그들의 다양한 아형이 단리되고 복제되어 있다. 이들은 PPARα, PPARβ(또한 PPARδ로서 공지됨), 및 PPARγ를 포함한다. PPARγ의 주 이성질체가 적어도 2 종류 이상 존재한다. PPARγ1이 대부분의 조직에서 보편적으로 발현하는 반면에, 보다 긴 형태인 PPARγ2는 거의 대부분 지방세포에서 발견된다. 이와 대조적으로, PPARα는 간, 신장 및 심장에서 주로 발현된다. PPAR은 글루코즈- 및 지질-항상성, 세포 분화, 염증 반응 및 심혈관 질환을 포함하는 다양한 신체 반응을 조절한다.
당뇨병은 환자가 인슐린의 작용에 적절히 반응하는 능력을 부분적으로 상실하기 때문에 혈액내 글루코즈 수준을 조절하는 환자의 능력이 손상되는 질병이다. 종종 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)으로 지칭되는 제 II 형 당뇨병(T2D)(선진국에서 모든 당뇨병 환자의 80 내지 90%가 앓고 있음)은, 췌장의 랑게르한스 섬은 여전히 인슐린을 생산한다. 그러나, 목적 기관(주로 근육, 간 및 지방 조직)은 인슐린 자극에 대한 심각한 내성을 보이고, 신체는 생리학적으로 비정상적인 높은 수준의 인슐린을 생산함으로써 이를 보상한다. 그러나 질병의 후반기에서는, 인슐린 분비가 췌장의 소진 때문에 감소한다. 게다가, T2D는 대사-심혈관 질병 증후군이다. T2D와 연관된 합병증 중에서, 예를 들면 인슐린 내성, 이상지혈증, 고혈압, 내피세포 이상 기능 및 염증성 동맥경화증이다.
최근 당뇨병을 위한 제 1 단계 치료는 일반적으로 저지방 및 저글루코즈 식단 및 운동을 포함한다. 그러나, 순응도가 완화될 수 있고, 병이 진행됨에 따라 저혈당 약물(예를 들어, 설포닐유레아 또는 메트포르민)의 치료가 필요해진다. 최근 도입된 새로운 분류의 약물은 환자들이 자신의 인슐린에 재증감되도록 만들어서 혈액 글루코즈 및 트라이글리세라이드를 정상 수준으로 회복시켜 외생성 인슐린에 대한 요구를 없애거나 적어도 감소하도록 한다. 피오글리타존(액토스, 등록상표) 및 로지글리타존(아밴디아, 등록상표)은 PPARγ-작동제의 티아졸리딘다이온(TZD) 분류에 속하고 몇몇 나라에서 NIDDM을 위해 허용된 첫 번째 대표약이다. 그러나 이들 화합물은 드물지만 심각한 간독성(트로글리타존에서 보여지는 바와 같이)을 포함하는 부작용이 있고, 이들은 사람에게 투여시 몸무게를 증가시킨다. 그러므로, 새롭고, 더욱 양호하고, 더욱 효과적인 NIDDM 치료용 약물이 긴급하게 필요하다. 최근 연구는 PPARα 및 PPARγ상의 공동작동성이 강화된(즉 개선된 지질 프로파일이 글루코즈- 및 인슐린-수준의 정상화에 영향을 미친다) 치료 가능성을 가진 화합물이 개발될 수 있다는 증거를 제공한다(문헌 [Keller and Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald and Lane: Current Biology Vol.5 pp.618-621(1995)] 참조).
본 발명의 신규한 화합물은 당해 분야에 공지된 화합물보다 PPARα 및 PPARγ에 결합하여 PPARα 및 PPARγ를 동시에 매우 효과적으로 활성화시킬 정도로 우수하다. 그러므로, 이들 화합물은 PPARγ 활성화의 항혈당 효과를 PPARα 활성화의 항이상지질혈 효과와 결합시킨다. 결과적으로, 혈장 글루코즈 및 인슐린은 줄어들고(=인슐린 증감화), 트라이글리세라이드는 감소되고 HDL 콜레스테롤은 증가된다(=개선된 지질 프로파일). 추가적으로, 이러한 화합물은 또한 LDL 콜레스테롤을 감소시키고, 혈압을 떨어뜨리고 염증성 동맥경화증을 약화시킨다. T2D 질병 증후군의 다면은 PPARα 및 γ 공동작동제에 의해 정해지기 때문에, 상기 공동작동제는 당해 분야의 이미 공지된 화합물에 비해 강화된 치료 효능을 가질 것으로 기대된다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물은 당뇨병, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병, 상승된 혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 동맥경화성 질병 또는 대사 증후군의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 상기 언급된 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터 그 자체 및 그들의 치료 활성 물질로서의 용도; 상기 화합물, 중간 물질, 약학 조성물, 상기 화합물을 포함하는 약제, 그들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터의 제조 방법; 질병의 예방 및/또는 치료용(특히 당뇨병, 비인슐린 의존성 당뇨병, 상승된 혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 동맥경화성 질병 또는 대사 증후군의 치료 및/또는 예방, 구체적으로 비인슐린 의존성 당뇨병의 예방 및 치료용) 상기 화합물, 에스터 및 염의 용도; 질병의 예방 및/또는 치료용(특히 당뇨병, 비인슐린 의존성 당뇨병, 상승된 혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 동맥경화성 질병 또는 대사 증후군의 치료 및/또는 예방) 약제의 생산을 위한 상기 화합물, 염 및 에스터의 용도이다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 단독 또는 복합적으로 직쇄 또는 분지쇄인 탄소수 1 내지 8의 알킬 기, 바람직하게 직쇄 또는 분지쇄인 탄소수 1 내지 6의 알킬 기, 특히 바람직하게 직쇄 또는 분지쇄인 탄소수 1 내지 4의 알킬 기를 의미한다. 직쇄 또는 분지쇄인 C1 내지 C8 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3차-뷰틸, 이성질성 펜틸, 이성질성 헥실, 이성질성 헵틸 또는 이성질성 옥틸이고, 바람직하게 메틸 및 에틸이고, 가장 바람직하게 메틸이다.
용어 "사이클로알킬"은 단독 또는 복합적으로 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 고리이고, 바람직하게 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 고리이다. C3 내지 C8 사이클로알킬은 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 다이메틸사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 메틸-사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 바람직하게 사이클로프로필이다.
용어 "알콕시"는 단독 또는 복합적으로 화학식 알킬-O-의 기를 의미하고, 여기에서 용어 "알킬"은 상기에 주어진 의미를 가지며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, 2차-뷰톡시 및 3차-뷰톡시, 2-하이드록시에톡시, 2-메톡시에톡시이고, 바람직하게 메톡시 및 에톡시이고, 가장 바람직하게 메톡시이다.
용어 "알켄일"은 단독 또는 복합적으로, 탄소 탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄인 탄소수 2 내지 8의 알켄일 기이고, 바람직하게 직쇄 또는 분지쇄인 탄소수 2 내지 6의 알켄일 기이고, 특히 바람직하게 직쇄 또는 분지쇄인 탄소수 2 내지 4인 알켄일 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C2 내지 C8 알켄일 기의 예는 에텐일, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일, 아이소뷰텐일, 이성질성 펜텐일, 이성질성 헥센일, 이성질성 헵텐일 및 이성질성 옥텐일이다.
용어 "알켄일옥시"는 단독 또는 복합적으로 화학식 알켄일-O-인 기를 의미하고, 여기에서 용어 "알켄일"은 상기에 정의한 바와 같다. 예는 에텐일옥시, 프로펜일옥시, 펜텐일옥시이고 바람직하게 뷰텐일옥시이다.
용어 "아릴"은, 단독 또는 복합적으로, 하나 이상, 바람직하게 1 내지 3개의 치환기(예를 들어, 할로겐, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬카본일, 시아노, 카바모일, 알콕시카바모일, 메틸렌다이옥시, 카복시, 알콕시카본일, 아미노카본일, 알킬아미노카본일, 다이알킬아미노카본일, 하이드록시, 나이트로, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸)로부터 각각 독립적으로 선택됨)를 선택적으로 갖는 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐 기를 의미하고; 예를 들어, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, 아이소프로폭시페닐, 에틸페닐, 아이소프로필페닐, 3차-뷰틸페닐, 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐, 2개의 메틸 기로 치환된 페닐, 2개의 메톡시 기로 치환된 페닐, 2개의 불소 원자로 치환된 페닐, 2개의 염소 원자로 치환된 페닐, 메틸 및 불소로 치환된 페닐 또는 3개의 메톡시 기로 치환된 페닐이다.
용어 "아릴옥시"는 단독 또는 복합적으로 아릴-O- 기를 의미하고, 여기에서 용어 "아릴"은 상기에 정의된 바와 같다. 바람직한 예는 페닐옥시이다.
용어 "아릴알킬"은 단독 또는 복합적으로 하나 이상이, 바람직하게 하나의 수소 원자가 상기에 정의된 바와 같은 하나의 아릴 기에 의해 대체된 상기의 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬 기를 의미한다. 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로겐, 바람직하게 불소로 치환된 벤질이 바람직하다. 벤질이 특히 바람직하다.
용어 "아미노"는 단독 또는 복합적으로, 질소 원자를 통해 연결된 1차, 2차 또는 3차 아미노 기를 의미하는 것으로 2차 아미노기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 가지며 3차 아미노 기는 2개의 유사한 또는 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖거나 2개의 질소 치환기가 함께 고리를 형성하며, 예를 들어, -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등이고, 바람직하게 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노이고, 특히 1차 아미노이다.
용어 "할로겐"은 단독 또는 복합적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고, 바람직하게 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.
용어 "카본일"은 단독 또는 복합적으로 -C(O)- 기를 의미한다.
용어 "시아노"는 단독 또는 복합적으로 -CN 기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 단독 또는 복합적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 5원 내지 10원 헤테로사이클을 의미하고, 여기에서 황이 바람직하다. 필요하다면, 하나 이상의 탄소 원자상에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로알킬 및/또는 트라이플루오로메틸에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게 헤테로아릴 사이클은 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로알킬 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 피리딘일 또는 티오펜-2-일이다. 티오펜-2-일이 특히 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직한, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 간직하는 염을 지칭한다. 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게 염산과 같은 무기 산, 및 아세트산, 프로파이온산, 글라이콜산, 파이루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 사이트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산으로 형성된다. 추가적으로 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연적으로 발생한 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등과 같은 염기 이온 교환 수지를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 양쪽이온 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨염이다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 용매화(예를 들어, 수화)될 수 있다. 용매화반응은 제조 공정의 과정에서 영향을 미칠 수 있고, 또는 초기의 무형질의 화학식 (I)의 화합물의 흡습성(수화 작용)의 결과로서 발생할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 생체내에서 모화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하기 위해 작용기에서 유도체화될 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발오일옥시메틸 에스터 같은 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 화학변화가능한 에스터 유도체를 포함한다. 더욱 바람직한 약학적으로 허용가능한 에스터는 알킬, 하이드록시-알킬, 알콕시-알킬, 아미노-알킬, 모노- 또는 다이-알킬-아미노-알킬, 모르폴리노-알킬, 피롤리디노-알킬, 피페리디노-알킬, 피페라지노-알킬, 알킬-피페라지노-알킬 및 아르알킬 에스터이다.
추가적으로, 생체내에서 화학식 (I)의 모화합물을 생산할 수 있는 대사적으로 변화가능한 에스터와 유사한 화학식 (I)의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물은 본 발명의 범위내이다.
용어 "리파아제 저해제"는 리파아제(예를 들어 위 및 췌장 리파아제)의 작용을 저해할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예를 들어 미국 특허 제 4,598,089 호에 개시된 바와 같이 올리스타트 및 립스타틴은 리파아제의 강력한 저해제이다. 립스타틴은 미생물 기원의 천연 생성물이고, 올리스타트는 립스타틴의 수소화 반응의 결과물이다. 다른 리파아제 저해제는 통상적으로 판클리신으로 지칭되는 화합물의 분류를 포함한다. 판클리신은 올리스타트의 유사물질이다(문헌 [Mutoh et al, 1994] 참조). 용어 "리파아제 저해제"는 또한 예를 들어 국제 특허 출원 제 WO 99/34786 호(겔텍스 파마수틱컬즈 인코포레이티드; Geltex Pharmaceuticals Inc.)에서 개시된 리파아제 저해제에 연결된 중합체를 지칭한다. 이러한 중합체는 리파아제를 저해하는 하나 이상의 기로 치환되는 것을 특징으로 한다. 용어 "리파아제 저해제"는 또한 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 용어 "리파아제 저해제"는 바람직하게 올리스타트를 지칭한다.
올리스타트는 비만 및 고지혈증의 조절 또는 예방에 유용한 공지된 화합물이다. 또한 올리스타트 제조 과정을 개시하는 1986년 7월 1일 발행된 미국 특허 제 4,598,089 호 및 적절한 약학 조성물을 개시하는 미국 특허 제 6,004,996 호를 참조. 추가적으로 적절한 약학 조성물은 예를 들어 국제 특허 출원 제 WO 00/09122 호 및 제 WO 00/09123 호에서 개시된다. 올리스타트의 추가적인 제조 과정은 유럽 특허 출원 공개 번호 제 185,359 호, 제 189,577 호, 및 제 524,495 호에서 개시된다.
올리스타트는 바람직하게 60 내지 720㎎/일을 하루 2 내지 3회로 나누어진 투여량으로 경구투여한다. 바람직하게 180 내지 360㎎/일, 가장 바람직하게 360㎎/일의 리파아제 저해제가 환자에게, 바람직하게 하루 2회 또는 특히 3회로 나누어진 투여량으로 투여된다. 환자는 바람직하게 비만 또는 과체중인 사람(즉, 체질량 지수가 25이상인 사람)이다. 일반적으로, 리파아제 저해제는 지방을 함유하는 식사의 소화 1 내지 2시간 내에 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로 상기 정의된 바와 같이 리파아제 저해제를 투여하기 위해 비만의 강한 가족력이 있고 체질량 지수가 25이상이 된 사람에게 투여하여 치료하는 것이 바람직하다.
올리스타트는 정제, 코팅된 정제, 경질 및 연질 겔라틴 캡슐, 유화제 또는 현탁액과 같은 통상적인 경구 조성물로 사람에게 투여될 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 겔라틴 캡슐용으로 사용할 수 있는 담체의 예는 락토오즈; 소르비톨, 만니톨, 말토데스트린 같은 다른 설탕 및 설탕 알코올 또는 다른 충진제; 나트륨 라우릴 설페이트, 브리지 96(Brij 96), 또는 트웬 80(Tween 80) 같은 계면 활성화제; 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 그의 유도체 같은 붕해제; 포비돈, 크로스포비돈 같은 중합체; 활석; 스테아르산 또는 그의 염 등이다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적절한 담체는 예를 들어 야채 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 더욱이, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 코팅제 및 산화방지제를 함유할 수 있다. 상기 약학 제제는 또한 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 함유할 수 있다. 제형은 통상적으로 단위 투여량으로 나타낼 수 있고, 약학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게, 올리스타트는 실시예 및 미국 특허 번호 제 6,004,996 호에서 각각 보여지는 제형에 따라 투여된다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.
R3이 알콕시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시이고; R5가 (여기에서, Ca 및 Cb 탄소 원자 사이의 결합은 탄소 탄소 단일 또는 이중 결합임)이고; R6은 수소이고; R7은 수소이고; R8은 수소이고; A는 산소 또는 황이고; 및 A1은 질소인 화학식 (I)의 화합물이 더욱 바람직하다.
R1이 할로겐, 알콕시, 알킬 및 할로겐 원자 1 내지 3개로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개, 바람직하게 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 티오페닐 또는 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 더욱 바람직하다. 티오페닐이 티오펜-2-일인 상기의 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.
R1이 티오페닐, 페닐, 또는 불소, 염소, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 아이소프로필옥시, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 3차-뷰틸, 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개, 바람직하게 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다. 티오페닐이 티오펜-2-일인 상기의 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R2가 수소, 메틸 또는 에틸, 바람직하게 수소 또는 메틸인 화학식 (I)의 화합물이다. R2가 메틸인 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
R3이 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 아이소프로필옥시, 페녹시 또는 뷰텐일옥시인 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.
R3이 메톡시 또는 에톡시인 화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다. R3이 에톡시인 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
R4가 메틸인 화학식 (I)의 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 R4가 수소인 화학식 (I)의 화합물이다.
R6이 (여기에서, Ca 및 Cb 탄소 원자 사이의 결합은 탄소 탄소 단일 결합이고, 바람직하게 탄소 탄소 단일 결합임)이고, R5가 수소, 알킬 또는 사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.
R5가 (여기에서, Ca 및 Cb 탄소 원자 사이의 결합은 탄소 탄소 단일 또는 이중 결합이고, 바람직하게 탄소 탄소 단일 결합임)이고, R6이 수소, 알킬 또는 사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
R6이 수소인 화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.
R7이 수소인 화학식 (I)의 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 R7이 메틸인 화학식 (I)의 화합물이다.
R8이 수소인 화학식 (I)의 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 R8이 메틸인 화학식 (I)의 화합물이다.
n이 1, 2 또는 3인 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다. n이 1 또는 2인 화합물이 더욱 바람직하다. n이 1인 화합물이 특히 바람직하다.
A가 황인 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다. A가 산소인 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
A가 질소이고 A1이 산소인 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다. 이러한 화합물은 하기의 구조식을 갖는다:
상기 식에서, R1 내지 R8 및 n은 상기에 정의된 바와 같다.
A가 질소이고 A1이 황인 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다. 이러한 화합물은 하기의 구조식을 갖는다:
상기 식에서, R1 내지 R8 및 n은 상기에 정의된 바와 같다.
A1이 질소이고, A가 산소인 화학식 (I)의 화합물이 더욱 바람직하다. 이러한 화합물은 하기의 구조식을 갖는다:
상기 식에서, R1 내지 R8 및 n은 상기에 정의된 바와 같다.
A1이 질소이고, A가 황인 화학식 (I)의 화합물이 더욱 바람직하다. 이러한 화합물은 하기의 구조식을 갖는다:
상기 식에서, R1 내지 R8 및 n은 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물은 몇 개의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라세미체 또는 부분입체이성질성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성이 있는 형태는 예를 들어 라세미체의 분해능(resolution)에 의해, 비대칭성 합성에 의해 또는 비대칭성 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액과의 크로마토그래피)에 의해 획득할 수 있다.
용어 "비대칭성 탄소 원자"는 4개의 상이한 치환기를 가진 탄소 원자를 의미한다. 칸-인골드-프렐로그 명명법에 따르면, 비대칭성 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열 중의 하나일 수 있다.
R5 및 R6중의 하나가, 바람직하게 R5가 이고, 다른 하나가 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고, 비대칭 탄소 원자 Ca가 R 배열인 화학식 (I)의 키랄 화합물이 바람직하다.
R5 및 R6중의 하나가, 바람직하게 R5가 이고, 다른 하나가 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고, 비대칭 탄소 원자 Ca가 S 배열인 화학식 (I)의 키랄 화합물이 특히 바람직하다.
하기의 화학식 (Ie)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터가 바람직하다:
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R3은 알콕시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시이고;
R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
A는 산소 또는 황이고;
n은 1, 2 또는 3이고; 및
상기 식에서, 탄소 원자 Ca 및 Cb 사이의 결합은 탄소 탄소 단일 또는 이중 결합이다.
탄소 원자 Ca 및 Cb 사이의 결합은 탄소 탄소 이중 결합인 화학식 (Ie)의 화합물이 더욱 바람직하다. 이러한 화합물은 하기의 화학식 (Ia)을 갖는다:
상기 식에서,
R1 내지 R4, A 및 n은 상기에 정의한 바와 같다.
탄소 원자 Ca 및 Cb 사이의 결합은 탄소 탄소 단일 결합인 화학식 (Ie)의 화합물이 특히 바람직하다. 이러한 화합물은 하기의 화학식 (Ib)를 갖는다:
상기 식에서,
R1 내지 R4, A 및 n은 상기에 정의한 바와 같다.
화학식 (Ic)의 키랄 화합물이 바람직하다:
상기 식에서,
R1 내지 R4, A 및 n은 상기에 정의한 바와 같고, 비대칭 탄소 원자 Ca는 R 배열이다.
화학식 (Id)의 키랄 화합물이 특히 바람직하다:
상기 식에서,
R1 내지 R4, A 및 n은 상기에 정의한 바와 같고, 비대칭 탄소 원자 Ca는 S 배열이다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물의 예는
1. (rac)-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산;
2. (S)-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산;
3. (rac)-2-에톡시-3-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
4. (rac)-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
5. (S)-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
6. (rac)-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산;
7. (rac)-2-에톡시-3-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
8. (S)-2-에톡시-3-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
9. (rac)-2-에톡시-3-{1-[2-(2-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
10. (rac)-3-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
11. (rac)-2-에톡시-3-{1-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
12. (S)-2-에톡시-3-{1-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
13. (R)-2-에톡시-3-{1-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
14. (rac)-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
15. (rac)-3-{1-[2-(4-3차-뷰틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
16. (rac)-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
17. (rac)-2-에톡시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
18. (S)-2-에톡시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
19. (rac)-3-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
20. (rac)-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
21. (S)-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
22. (rac)-3-{1-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
23. (rac)-3-{1-[2-(3,5-다이클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
24. (rac)-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
25. (S)-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
26. (rac)-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-티오펜-2일-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산;
27. (rac)-2-에톡시-3-{1-[2-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
28. (rac)-2-에톡시-3-[1-(2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산;
29. (rac)-2-에톡시-3-[1-(2-페닐-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산;
30. rac-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산;
31. (rac)-3-{1-[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
32. (Z)-2-메톡시-3-[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-아크릴산;
33. (rac)-2-메톡시-3-[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산;
34. (Z)-2-메톡시-3-{1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-아크릴산;
35. (rac)-2-메톡시-3-{1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
36. rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
37. rac-2-에톡시-3-{3-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
38. rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-메틸-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
39. rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
40. rac-2-에톡시-3-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
41. rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
42. rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
43. rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
44. rac-2-에톡시-3-[2-메틸-1-(2-페닐-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산;
45. rac-3-{1-[2-(4-3차-뷰틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
46. rac-3-[1-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-2-프로폭시-프로파이온산;
47. rac-3-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-프로폭시-프로파이온산;
48. rac-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-프로폭시-프로파이온산;
49. rac-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-페녹시-프로파이온산;
50. rac-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-페녹시-프로파이온산;
51. rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-페녹시-프로파이온산;
52. rac-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-페녹시-프로파이온산;
53. rac-2-아이소프로폭시-3-[1-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산;
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57. rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-[1-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산;
58. rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일]-프로파이온산;
59. rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
60. rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
61. rac-2-에톡시-3-{2-메틸-1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
62. rac-2-에톡시-3-{2-메틸-1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
63. rac-2-에톡시-3-{4-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
64. rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-4-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
65. rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-4-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
66. rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-4-메틸-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
67. rac-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-4-메틸-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
68. rac-2-에톡시-3-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
69. (Z)-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-아크릴산;
70. rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-6-일}-프로파이온산;
71. rac-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-4-메틸-1H-인돌-6-일}-2-에톡시-프로파이온산; 및
72. rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-티아졸-4-일메틸]-1H-인돌-6-일}-프로파이온산이다.
화학식 (I)의 화합물의 특히 바람직한 예는
(S)-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
(S)-2-에톡시-3-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
(S)-2-에톡시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
(S)-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산; 및
(S)-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산이다.
화학식 (I)의 화합물의 특히 바람직한 예는
(S)-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
(S)-2-에톡시-3-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
(S)-2-에톡시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
(S)-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
(S)-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
rac-2-에톡시-3-{3-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-메틸-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
rac-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-프로폭시-프로파이온산;
rac-2-아이소프로폭시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산; 및
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-4-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산이다.
화합물 (S)-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터가 바람직하다. 화합물 (S)-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산이 특히 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
하기 본 방법의 설명에 사용된 치환기 및 표시는 별도로 지시되지 않는 한 상기에 주어진 의미를 갖는다.
R1 내지 R8, A, A1 및 n가 상기에 제시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 특히 화학식 (If) 또는 (Ig)를 따르는 화합물은 반응식 (I)에 따라 제조될 수 있다.
동일한 반응 순서를 갖는 유사한 반응식이 이성질성 화합물 시리즈에 적용되어 화학식 (I)의 화합물, 특히 화학식 (Ih) 또는 (Ii)의 화합물을 수득한다:
상기 식에서,
인돌 6 위치에 치환기를 갖는다.
알데하이드 (1)은 탄산칼륨 또는 테트라메틸 구아니딘 같은 염기의 존재하에서 바람직하게 0℃ 및 용매의 환류 온도 사이에서 아이소프로판올, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 또는 그들의 혼합물 같은 용매중의 (1,2-다이에톡시-2-옥소에틸)-트라이페닐-포스포늄 클로라이드 또는 (1-메톡시-2-벤질옥시-옥소에틸)-트라이페닐-포스포늄 클로라이드 같은 위팅(witting) 염과 반응하여, E 및/또는 Z 이성질체로서 아크릴 에스터 (2)를 제조할 수 있다(예를 들어, 문헌 [Tetrahedron (1994), 50(25), 7543-56]에 개시된 내용 참조). 헤테로사이클 (3)과 인돌 (2)의 N-알킬화 반응은 바람직하게 0℃ 내지 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 또는 N-메틸-피로릴돈 같은 용매중에서 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 3차-뷰틸레이트 같은 염기의 존재하에서 달성될 수 있고, 이어서 바람직하게 0℃ 내지 실온에서 다이옥세인/물, 테트라하이드로퓨란 또는 에탄올/물 같은 용매 혼합물 중의 LiOH 또는 NaOH와 에스터 기의 가수분해를 수행하여 아크릴산 (If)를 수득할 수 있다. 다르게는, 아크릴산 (If)의 동일 반응계 형성은 0 내지 80℃, 바람직하게 22℃에서 DMSO중의 KOH의 존재하에서 인돌 (2)를 헤테로사이클 (3)과 함께 처리함으로써 수행될 수 있다.
메탄올, 에탄올, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 또는 그들의 혼합물 같은 용매중에서 목탄상의 팔라듐과 화학식 (If)의 화합물을 촉매 수소화 반응시켜서 인돌 프로파이온산 (Ig)를 수득한다.
다르게는, R1 내지 R8, A, A1 및 n이 상기에 정의한 바와 같은 화학식 (Ig)의 화합물은 반응식 (II)에 따라서 제조될 수 있다:
동일한 반응 순서를 갖는 유사한 반응식이 이성질성 화합물 시리즈에 적용되어 화학식 (I)의 화합물, 특히 화학식 (Ii)의 화합물을 수득한다:
(Ii)
상기 식에서,
인돌 6 위치에 치환기 를 갖는다.
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 고정되어 있고, R1, R2, A, A1 및 n은 변할 때, 및 호모키랄 화합물을 합성할 때 바람직하게 사용되는 반응식 (II)을 따르는 화학식 (Ig)의 화합물의 또 다른 제조는 반응식 (I)에서 개시된 바와 같은 동일한 반응 형태를 따른다. 추가적으로 화학식 (Ig)의 화합물은 N,N-다이메틸포름아마이드 같은 용매중에서 0℃ 내지 실온에서 인돌 (4) 및 헤테로사이클 (3)의 혼합물을 과량의 나트륨 하이드라이드와 처리함으로써 동일 반응계에서 형성되어서 직접적으로 산 (Ig)가 수득될 수 있다. 호모키랄 산 (Ig)는 광학적으로 순수하거나 광학적으로 강화된 중간 물질의 제조에 의해(예를 들어, 분리 후 에스터화된 분해된 산 예를 들어 리파아제를 사용하는 라세믹 에스터 (4)의 효소적인 분해능에 의해, 이때 분해된 산은 분리된 후 에스터화됨), 그리고 추가적으로 이러한 광학적으로 순수하거나 광학적으로 강화된 에스터 (4)의 광학적으로 순수하거나 광학적으로 강화된 산 (Ig)로의 변형에 의해 제조될 수 있다. 다르게는, 라세믹 또는 광학적으로 강화된 산 (Ig)는 당해 분야에서 알려진 방법으로, 예를 들어 (R) 또는 (S)-1-페닐-에틸아민, (R) 또는 (S)-1-나프탈렌-1-일-에틸아민, 브루신, 퀴닌 또는 퀴니딘 같은 광학적으로 순수한 아민과의 결정화에 의해 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정한 크로마토그래프 방법에 의해 부분입체이성질성 염을 통한 거울상 이성질체의 분리에 의해 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물(특히 R3가 변하는 화합물)은 반응식 (III)에 따라서 제조될 수 있다:
동일한 반응 순서를 갖는 유사한 반응식이 이성질성 화합물 시리즈에 적용되어 화학식 (I)의 화합물, 특히 화학식 (Ii)에 따르는 화합물을 수득한다:
(Ii)
상기 식에서,
인돌 6 위치에 치환기 를 갖는다.
인돌 질소기에 적절한 보호성 작용기(예를 들어, 2-트라이메틸실란일-에톡시메틸(SEM)-기 또는 벤젠설폰일기)를 갖는 포름일 인돌 (5)(바람직하게 테트라하이드로퓨란 같은 용매중에서 리튬 다이아이소프로필아마이드 같은 염기와 -78℃에서 제조됨)는 알콕시-, 알켄일옥시 또는 아릴옥시-아세트산 에스터의 에놀레이트와 낮은 온도에서 반응하여 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물로서 알돌 화합물 (6)을 수득할 수 있다. 화합물 (6)은 사용된 보호기 및 R3의 특성에 의존하여 상이한 합성 경로에 의해 인돌 프로파이온산 (4)로 변형될 수 있다. R3이 이중 결합을 함유하고 벤젠설폰일 기가 인돌 보호 작용기로서 사용된다면, 하기의 2 단계 과정이 바람직하게 사용된다: i) 바람직하게 환류에서 벤젠 같은 용매중에 파라-톨루엔설폰산과 처리하여 물을 제거하는 단계; ii) 환류에서 메탄올중의 마그네슘과 반응시켜 동시에 이중 결합을 줄이고 보호기를 제거하는 단계. R3이 이중 결합을 함유하지 않고, 2-트라이메틸실레인일-에톡시메틸(SEM)-기가 인돌 보호기로서 사용된다면, 하기의 5 단계 과정이 바람직하게 사용된다: i) 다이클로로메탄 같은 용매중의 메탄설폰일 클로라이드와의 처리에 이어 바람직하게 승온에서 테트라하이드로퓨란 같은 용매중에서 예를 들어 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데스-7-엔(1,5,5)와 처리하여 E 및/또는 Z 이성질체의 혼합물로서 불포화 에스터 화합물의 수득 단계; ii) 에탄올 같은 용매중의 예를 들어 목탄상의 팔라듐과의 이중 결합의 수소화 반응 단계; iii) 표준 조건을 사용한 에스터 작용기의 비누화 반응 단계; iv) 50 내지 80℃의 바람직한 온도 범위에서 에틸렌 다이아민의 존재하에서 N,N-다이메틸포름아마이드 같은 용매중의 (테트라하이드로퓨란중의 용액으로서) 테트라-뷰틸암모늄 플루오라이드로 보호 작용기를 제거하는 단계; v) N,N-다이메틸포름아마이드중의 메틸아이오다이드, 탄산수소나트륨을 사용한 재에스터화 반응 단계. 헤테로사이클 (3)을 사용한 축합에 의해 화합물 (4)을 화합물 (Ig)로 변환하는 반응은 반응식 (I) 및 (II)에 개시된 바에 따라 실시될 수 있다.
반응식 (I)에서 출발 물질로서 사용된 5-포름일 인돌 (1)(여기에서, R6이 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타냄) 또는 상응하는 6-포름일 유사체(여기에서, R5가 수소, 알킬 또는 사이클로알킬을 나타냄)는 공지되거나 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 선택된 5-포름일 인돌 (1)로의 합성 접근방법(또한 6-포름일 인돌의 합성용으로 사용가능함)은 반응식 (IV)에서 개시되어 있다.
상기 식에서,
R은 알킬이고;
R'은 수소 또는 알킬이다.
할로겐 인돌 (7)의 포름일 인돌 (1)로의 전환은 바람직하게 -78℃에서 테트라하이드로퓨란 같은 용매중에서 예를 들어 상응하는 브로모- 또는 아이오도-인돌의 알킬 리튬 시약과(예를 들어, n-뷰틸 리튬)의 처리에 이어서 N,N-다이메틸포름아마이드로 처리함으로써, 또는 실온 내지 200℃ 사이의 온도에서 적절한 촉매(예를 들어, 팔라듐 촉매)의 존재하에서 톨루엔 또는 벤젠 같은 용매중에서 30 내지 50 바의 압력에서 일산화탄소와의 할로겐 인돌 (7)의 카본일화함으로써 수행될 수 있다(예를 들어, 문헌 [Angrew Chem, Int Ed Engl 1989, 28(10), 1386]과 비교)(단계 c). 다르게는, 포름일 인돌 (1)은, 200 내지 270℃ 사이의 온도에서 퀴놀린중에서 구리 (I) 시아나이드와의 처리(문헌 [Liebigs Ann. Chem. 1975, 160-194]과 비교)에 이어서, 형성된 나이트릴을 실온에서 60℃ 사이의 온도에서 바람직하게 물, 아세트산 및 피리딘의 혼합물중에서 하이포아인산 나트륨 및 레이니 니켈로 환원시킴으로써 할로겐 치환된 인돌 (7) 또는 2-카복실 할로 인돌 (8)로부터 제조 될 수 있다(문헌 [Helvetica Chimica Acta 51, 1616-1628(1968)]과 비교)(단계 b 또는 c). R7=H인 할로겐 치환된 인돌 (7)은 200 내지 270℃ 사이의 온도에서 구리 분말 같은 탈카복실화 촉매의 존재하에서 퀴놀린 같은 용매중에서 2-카복시 할로 인돌 (8)로부터 선택적으로 제조될 수 있다(단계 a). R7=H인 포름일 인돌 (1)은 반응식 (IV)에 지시된 바와 같은 과정에 의해 R7=알킬인 상응하는 유사체로 변형될 수 있다: i) 인돌 질소(예를 들어, 벤젠설폰일 기)에 보호 작용기의 도입(예를 들어, 톨루엔/50% 수성 수산화나트륨중의 벤젠설폰일 클로라이드, 테트라뷰틸암모늄 하이드로겐설페이트를 사용함); ii) 알데하이드 작용기의 보호(예를 들어, 다이알킬 아세탈 형태로)(단계 d); iii) -70℃ 내지 실온 사이의 온도에서 테트라하이드로퓨란 같은 용매중에 3차-뷰틸 리튬과 먼저 처리한 후, -70℃ 내지 실온 사이의 온도에서 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 R7 치환체의 도입(단계 e); iv) 알데하이드 기의 제거에 이어 상응하는 1차 알콜로의 환원; v) 승온에서 메탄올중에서 수산화칼륨의 사용에 의해 인돌 보호 작용기의 제거, 예를 들어, 벤젠설폰일 기의 제거; vi) 예를 들어, 스웨른 조건(-78℃ 내지 실온에서, 다이클로로메탄중의 옥사릴 클로로라이드/다이메틸설폭사이드/트라이에틸아민)을 사용하여 1차 알콜의 알데하이드 작용기로 재산화(단계 f).
2-카복시 할로 인돌 (8)의 가능한 합성은 반응식 (XII) 및 (XIII)에서 개시되어 있다.
A는 산소이고 A1은 질소이고 n은 1 또는 2인 화학식 (3)의 출발 화합물은 예를 들어 반응식 (V)에 따라 수득할 수 있다:
알데하이드 (1a)는 상업적으로 입수가능하거나 공지되어 있다. 그들은 문헌 과정(문헌 [Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Pharm Bull (1971), 19, 2050] 참조)에 따라서 강산(전형적으로 HCl)의 존재하에서 AcOH 같은 극성 용매중에서 다이케토모노옥심 (2a)로 축합되어 옥사졸-N-옥사이드 (3a)를 수득한다(단계 a). 이어서 환류하에서 다이클로로메탄중의 POCl3와의 처리는 상응하는 1차 클로라이드 (4a)를 제공한다(문헌 [Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Pharm Bull (1971), 19, 2050] 참조)(단계 b). 이러한 중간 물질은 잘 설계된 방법에 따라서 상응하는 알콜 또는 메실레이트 또는 토실레이트 같은 활성화된 알콜로, 또는 브로마이드 또는 아이오다이드로 변형시켜 사용하거나 또는 최종적으로 NaCN과의 SN2-반응을 통하여 추가로 반응시켜, 예를 들어 테트라하이드로퓨란중의 보레인과의 나이트릴 (5a)를 거쳐서(단계 s), 소모성 가수분해(단계 d) 및 환원(단계 e)를 통하여 구조화된 블록체 (7a)를 수득한다. 최종적으로, 알콜 (7a)는 바람직하게 -20℃ 내지 실온 사이의 온도에서 트라이에틸아민 같은 염기의 존재하에서 다이클로로메탄중에서 메탄설폰일 클로라이드와의 처리, 또는 바람직하게 실온 내지 용매의 환류온도 사이의 온도 범위에서 테트라하이드로퓨란 같은 용매중에서 트라이페닐포스핀의 사염화탄소 또는 사브롬화탄소와의 반응에 의해 화학식 (3)의 화합물로 전환시키고, 화학식 (3)의 화합물을 각각 메탄설포네이트, 클로라이드 또는 브로마이드로 수득할 수 있다.
R2가 수소인 4-클로로메틸-2-아릴 또는 2-헤테로아릴-옥사졸 (4a)는 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 카복사마이드 및 1,3-다이클로로아세톤으로부터 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044]에 기재된 바에 따라 바람직하게 제조될 수 있다.
A는 산소이고 A1은 질소이고 n은 3인 화학식 (3)의 출발 물질은 반응식 (VI)를 따라서 수득할 수 있다:
N-아실-글라이신 에스터 (1b)는 상업적으로 입수가능하거나 공지되거나, N-아실화 표준 공정에 의해 제조될 수 있다. 모노-알릴레이트화된 에스터 (2b)는 전형적으로 -78℃에서 THF 같은 비양성자 용매중에서 LiHMDS 같은 강한 비친핵성 염기와의 화학식 (1b)의 이중 탈프로톤화에 의해 쉽게 입수가능하고, 이어서 알릴 브로마이드와의 처리에 의해 선택적으로 C-알킬레이트화된 생성물 (2b)를 생산한다(단계 a). 표준 수소화 반응은 중간 물질 산 (3b)를 생산하고(단계 b), 상기 산은 그 후 잘 확립된 문헌 과정(문헌 [J. Med. Chem. (1996), 39, 3897] 참조)을 따라서 화합물 (4b)로 변형된다(단계 c). 트라이플루오로-아세트산 및 트라이플루오로-아세트 무수물을 시약으로서 사용하여 옥사졸로 폐환시키면 중요 중간 물질 (5b)를 생산하고(단계 d), 최종적으로 예를 들어 THF중의 9-BBN을 사용하여 목적된 알콜(6b)로의 수소화붕소첨가반응 및 뒤이은 H2O2 및 NaOH와의 산화 반응을 통해 제조된다(단계 e). 최종적으로, 알콜 (6b)는 예를 들면 바람직하게 -20℃ 내지 실온 사이의 온도 범위에서 트라이에틸아민 같은 염기의 존재하에서 다이클로로메탄중에서 메탄설폰일 클로라이드와의 처리에 의해 또는 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도 범위에서 테트라하이드로퓨란 같은 용매중의 트라이페닐포스핀의 사염화탄소 또는 사브롬화탄소와의 반응에 의해 화학식 (3)의 화합물로 전환되고 화학식 (3)의 화합물을 각각 메탄설포네이트, 클로라이드 또는 브로마이드로서 수득할 수 있다.
A는 황이고 A1은 질소이고 n은 1인 화학식 (3)의 출발 화합물은 예를 들어, 반응식 (VII)에 따라서 수득할 수 있다:
티오아마이드 (1c)는 공지 되거나 당해 분야에서 공지된 방법으로, 예를 들어 바람직하게 60℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 톨루엔 같은 용매중의 포스포러스 펜타설파이드 또는 라웨슨 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-다이티아-2,4-다이포스페탄-2,4-다이설파이드)과 상응하는 카복사마이드의 처리에 의해 제조될 수 있다. 티오아마이드 (1c)를 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 아세톤 또는 아세토나이트릴 같은 용매중의 1,3-다이클로로아세톤과 축합시키고, 그 후 바람직하게 주변 온도에서 강산(예를 들어, 농축된 황산)으로 처리함으로써 클로로메틸 화합물 (3c)를 수득할 수 있다(단계 a). 다르게는, 바람직하게 환류 온도에서 에탄올 같은 용매중에서 티오아마이드 (1c)를 α-브로모, α-클로로 케톤 (4c)로 축합시켜 위치 4에 메틸 기를 갖는 아릴-티아졸 (5c)를 수득한다(단계 b)(유럽 특허 제 EP 207453 A2 호 참조). 이러한 아릴-티아졸 (5c)를 바람직하게 환류 온도에서 아세토나이트릴 같은 용매중에서 N-클로로석신이미드와의 처리에 의해 클로로메틸 화합물 (6c)를 수득한다(단계 c)(국제 공개 공보 제 WO 0119805 A1 호와 비교).
A는 황이고, A1은 질소이고, n은 2 또는 3인 화학식 (3)의 출발 화합물은 반응식 (VIII)에 따라 수득될 수 있다:
승온에서(예를 들어 환류 온도에서) 바람직하게 톨루엔 같은 용매중에서 티오아마이드 (1d)의 적절한 비스-친전자체(예를 들어 메틸 4-브로모- 또는 4-클로로-3-옥소-알카노에이트 (2d))와의 축합은은 위치 4에서 아세트산 에스터 기를 갖는 티아졸 (3d)를 수득한다(단계 a)(국제 공개 공보 제 WO 97/31907 A1호와 비교). 4-브로모-3-옥소-알카노에이트 (2d)는 공지되거나 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(국제 공개 공보 제 WO 01/79202 A1 호와 비교). 이어, 티아졸 (3d)는 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의해 티아졸 (4d)로 환원될 수 있다(단계 d). 선택적으로, 측쇄의 연장은 알콜 작용기의 이탈기(예를 들어, 메실레이트)로의 변형 같은 표준 방법에 의해 수행될 수 있고, 뒤어어 시아나이드와의 처리, 비누화 반응 및 환원 반응을 수행하여 위치 4에 부착된 하이드록시-프로필 작용기을 갖는 티아졸 (5d)를 수득한다(단계 c). 최종적으로, 알콜 (4d) 및 (5d)는 잘 공지된 표준 공정을 사용하여 메실레이트 또는 토실레이트로 활성화될 수 있다.
A1은 황이고, A는 질소이고, n은 1인 화학식 (3)의 출발 화합물은 반응식 (IX)에 따라서 수득될 수 있다:
티오아마이드 (1e)는 공지되거나 당해 분야에서 공지된 방법으로, 예를 들어 바람직하게 60℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 톨루엔 같은 용매중의 포스포러스 펜타설파이드 또는 라웨슨 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-다이티아-2,4-다이포스페탄-2,4-다이설파이드)으로 상응하는 카복사마이드를 처리하여 제조될 수 있다. 티오아마이드 (1e)는 바람직하게 환류 온도에서 에탄올 같은 용매중의 2-할로 아세토아세테이트와 반응하여 티아졸-카복실릭 에스터 (3e)를 수득할 수 있다(단계 a). 이러한 에스터 (3e)를 바람직하게 0℃ 내지 실온에서 바람직하게 에테르 또는 테트라하이드로퓨란 같은 용매중의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시켜 1차 알콜 (4e)가 수득되고(단계 b), 상기 1차 알콜은 사용될 수 있거나, 바람직하게 -20℃ 내지 다이클로로메탄의 환류 온도 사이에서 2,6-루티딘의 존재하에 다이클로로메탄중의 메탄설폰일 클로라이드와의 처리(국제 공개 공보 제 WO 02/28433 호와 비교)에 의해, 또는 바람직하게 -20 내지 +50℃ 사이의 온도에서 다이클로로메탄 또는 클로로포름 같은 용매중의 티온일 클로라이드와의 처리에 의해, 또는 0℃ 내지 테트라하이드로퓨란의 환류 온도 사이의 온도에서 테트라하이드로퓨란 같은 용매중의 테트라브로모메탄, 트라이페닐포스핀과의 처리에 의해 상응하는 할라이드(5e)로 전환될 수 있다.
A1은 산소이고, A는 질소이고, n은 1인 화학식 (3)의 출발 화합물은 반응식 (X)에 따라서 수득될 수 있다:
4-치환된 2-아릴옥사졸-5-카복실레이트 (2f)(R2는 알킬 또는 사이클로알킬 기임)를 문헌 [J. Chem, Soc., Chem. Commun., 1995, 2335-2336]에서 개시된 바와 같이 N-아로일-아미노 산 (1f)로부터 수득할 수 있다: i) N-아로일-아미노산 (1f)를 바람직하게 실온에서 벤젠, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 같은 용매중에서 옥살릴 클로라이드와 처리하고, 이어서 톨루엔의 첨가하여 증발시키는 단계; ii) 수득한 조질의 중간 물질을 바람직하게 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서 트라이에틸아민 및 알콜과 처리하는 단계(단계 a). 화학식 (2f)의 화합물중의 에스터 작용기를 잘 공지된 방법에 의해 예를 들어 테트라하이드로퓨란 같은 용매중의 다이아이소뷰틸 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 1차 알콜 (3f)를 수득한다(단계 b). 최종적으로, 알콜 (3f)는 예를 들어, 바람직하게 -20℃ 내지 실온 사이의 온도 범위에서 트라이에틸아민 같은 염기의 존재하에서 다이클로로메탄중의 메탄설폰일 클로라이드와의 처리에 의해 또는 바람직하게 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도 범위에서 테트라하이드로퓨란 같은 용매중의 트라이페닐포스핀의 사염화탄소 또는 사브롬화탄소와의 반응에 의해 화학식 (3)의 화합물로 전환되고 화학식 (3)의 화합물을 각각 메탄설포네이트, 클로라이드 또는 브로마이드로 수득할 수 있다.
n이 2 또는 3인 화학식 (3)의 출발 화합물을 예를 들어 반응식 (XI)에 따라서 n이 1 또는 2인 화학식 (3)의 출발 화합물로부터 수득할 수 있다:
탄소수 n 길이의 쇄를 갖는 아릴-옥사졸 알칸올 또는 아릴-티아졸 알칸올 (1g)는 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 예를 들어, 1차 알콜 기의 적절한 이탈기(예를 들어, 할라이드)로의 전환(단계 a), 시아나이드 이온과의 반응(단계 b), 비누화 반응(단계 c), 형성된 산(화학식 (4g)의 화합물)의 1차 알콜(화학식 (5g)의 화합물)로의 환원(예를 들어, 테트라하이드로퓨란중의 다이보레인을 사용함으로써)(단계 d)에 의해 탄소수 n+1 길이의 쇄를 갖는 유사체로 전환될 수 있다(반응식 (XI)). 최종적으로, 상기 알콜 (화학식 (5g)의 화합물)은 예를 들어, 바람직하게 -20℃ 내지 실온 사이의 온도 범위에서 트라이에틸아민 같은 염기의 존재하에 다이클로로메탄중의 메탄설폰일 클로라이드와의 처리 또는 바람직하게 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도 범위에서 테트라하이드로퓨란 같은 용매중의 트라이페닐포스핀과 사염화탄소 또는 사브롬화탄소와의 반응에 의해 화학식 (3)의 화합물로 전환되고, 화학식 (3)의 화합물을 각각 메탄설포네이트, 클로라이드 또는 브로마이드로 수득할 수 있다.
화학식 (8)의 출발 화합물은 예를 들어 반응식 (XII) 또는 반응식 (XIII)에 따라서 수득될 수 있다:
2-카복시 할로 인돌 (8)(여기에서, R6은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬임)의 피셔(Fischer) 인돌 합성 반응에 의한 제조는 반응식 (XII)에 개시되고; 이 반응식은 5-할로 인돌의 합성을 개시하지만, 6-할로 인돌(여기에서, R5는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬임)의 합성에도 동등하게 적용된다.
(상기 식에서,
R은 알킬이다)
(상기 식에서,
R은 알킬이다)
할로-아닐린 (1h)는 예를 들어, 약 0℃의 수성 산중의 나트륨 나이트라이트와의 할로-아닐린 (1h)의 다이아조화 반응 및 이어 바람직하게 중성에 가까운 pH와 0 내지 60℃ 사이의 온도 범위에서 에탄올/물 같은 용매 혼합물중의 멜드럼 산 (2h)과의 반응에 의해 다이아조 멜드럼 산 (3h)(Meldrum's acid)로 전환될 수 있다(문헌 [Organic Process Research & Development (1998), 2, 214-220] 참조)(단계 a). 화학식 (3h)의 화합물을 상응하는 알콜중에서 알콜레이트(바람직하게 나트륨 에틸레이트)와의 처리하여 하이드라존 (6h)를 수득한다(문헌 [Organic Process Research & Development (1998), 2, 214-220] 참조)(단계 b). 다르게는, 할로-아닐린 (1h)은 예를 들어, 바람직하게 -10℃ 내지 실온 사이의 온도 범위에서 염산중의 나트륨 나이트라이트과의 처리 및 이어 바람직하게 유사한 온도 범위에서 형성된 다이아조늄 염의 틴(II)-클로라이드와의 환원에 의해 하이드라진 (4h)로 전환될 수 있다(단계 c). 이어 하이드라진 (4h)는 바람직하게 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도 범위에서 다이클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 용매중의 파이루브산 유도체 (5h)와 처리되고, 선택적으로 형성된 물을 분자체로 또는 딘 스타크(Dean Stark) 트랩의 사용하여 제거하여 하이드라존 (6h)를 수득할 수 있다(단계 d). 그 후, 인돌 형성은 하이드라존 (6h)을 예를 들어 바람직하게 용매의 환류 온도까지의 승온에서 톨루엔 또는 자일렌 같은 용매중의 수성 황산과 같은 강산 또는 p-톨루엔설폰산으로 또는 바람직하게 150 내지 200℃ 사이의 온도에서 시약 및 용매로서 폴리인산으로 처리함으로써 수행될 수 있다(문헌 [J. Chem. Soc. 1955, 3499-3503] 참조)(단계 e).
비대칭적인 할로-아닐린 (1h)로부터 출발하여 인돌 이성질체 (7h) 및 (7'h)가 형성된다. 두 종류의 이성질체는 당해 분야에서 공지된 방법(예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화)으로 분리될 수 있다. 이성질체 (7h) 및 이성질체 (7'h)는 목적된 2-카복시 할로 인돌 (8)의 제조를 위한 중간 물질로서 사용되고, 상기 화합물 (8)은 예를 들어, 실온 내지 80℃ 사이의 온도 범위에서 다이옥세인 및 물의 혼합물에서 수산화리튬과의 인돌 에스터 (7h) 또는 (7'h)의 비누화 반응에 의해 수득된다(단계 f).
오르쏘 나이트로 벤즈알데하이드 유도체로부터 출발하는 2-카복시 할로 인돌 (8)(여기에서, R6은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬임)의 제조는 반응식 (XIII)에 개시되고; 상기 반응식은 5-할로 인돌의 합성을 개시하지만, 6-할로 인돌(여기에서, R5는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬임)의 합성에도 동등하게 적용가능하다:
상기 식에서,
R은 알킬이다;
오르쏘 나이트로 벤즈알데하이드 유도체 (1i)를 바람직하게 0℃ 내지 용매의 환류 온도 사이에서 탄산칼륨 또는 테트라메틸 구아니딘 같은 염기의 존재하에서 아이소프로판올, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 또는 그들의 혼합물 같은 용매중에서 (1,2-다이에톡시-2-옥소에틸)-트라이페닐-포스포늄 클로라이드 같은 위팅 염과 반응시켜서 E 및/또는 Z 이성질체로서 나이트로-페닐 아크릴릭 에스터 (2i)를 수득한다(단계 a). 나이트로-페닐 아크릴릭 에스터 (2i)를 예를 들어, 바람직하게 60 내지 100℃ 사이의 온도에서 아세트산 같은 용매중의 철 분말과 환원시켜 아미노-페닐 아크릴릭 에스터 (3i)를 수득한다(단계 b). 아미노-페닐 아크릴릭 에스터 (3i)를 표준 조건(예를 들어 0℃ 내지 실온 사이에서 다이클로로메탄중의 아세틸 클로라이드, 트라이에틸아민)하에서 아세틸화 반응(단계 c)을 시켜서 화학식 (4i)의 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 바람직하게 용매의 환류 온도에서 톨루엔 같은 용매중에서 p-톨루엔설폰산 같은 강산과 처리하여 인돌을 형성시킨다(단계 d). 예를 들어, 실온 및 80℃ 사이의 온도 범위에서 다이옥세인 및 물의 혼합물중에서 수산화리튬과 인돌 에스터 (5i)를 비누화 반응시켜 2-카복시 할로 인돌 (8)(R4=H)을 수득한다(단계 e).
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 무기산(예를 들어, 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 할로겐화수소산) 또는 유기산(예를 들어, 아세트산, 사이트르산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)으로 이러한 화합물을 처리함으로써 수행될 수 있다. 상응하는 카복실레이트 염은 또한 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 같은 생리학적으로 부합성인 염기 또는 트라이에틸아민 같은 3차 아민과의 처리에 의해 화학식 (I)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터 또는 아마이드로의 전환은 예를 들어 분자중에 존재하는 적절한 아미노 또는 하이드록실 기의 아세트 산 같은 카복실 산, 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCCI) 같은 축합 시약과의 처리에 의해 수행될 수 있다.
바람직하게, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터로의 전환은 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCCI) 및 4-다이메틸아미노-피리딘 같은 축합 시약의 존재하에서 예를 들어 N,N-다이메틸포름아마이드 같은 용매중에서 화학식 (I)의 화합물을 상응하는 알콜로 처리함으로써 당해분야에서 잘 공지된 방법에 따라서 수행될 수 있다.
하기의 반응의 하나를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 바람직하다:
a) 화학식 (3')의 화합물의 존재하에서 화학식 (2')의 화합물의 반응;
b) 화학식 (3')의 화합물의 존재하에서 화학식 (4')의 화합물의 반응;
화학식 3'
c) 화학식 (Ia)의 화합물의 수소화 반응,
화학식 Ia
상기 식에서,
R3은 알콕시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시이고;
R5는 이고;
이때, 탄소 원자 Ca 및 Cb 사이의 결합은 탄소 탄소 단일 또는 이중 결합이고; R6은수소이고; R7은 수소이고; R8은 수소이고; A는 산소 또는 황이고; A1은 질소이고; X는 할로겐 또는 CH3SO3이고; R은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
하기의 반응중의 하나를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 더욱 바람직하다:
a) 화학식 (3)의 화합물의 존재하에서 화학식 (2")의 화합물의 반응:
(상기 식에서,
R5 및 R6중의 하나는 이고, 다른 하나는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고, 여기에서 탄소 원자 Ca 및 Cb 사이의 결합은 탄소 탄소 단일 또는 이중 결합이고; X는 할로겐 또는 CH3SO3이고; R은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고; R1 내지 R4, R7, R8, A, A1 및 n은 상기에 정의한 바와 같다.)
바람직하게 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서 예를 들어, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 3차-뷰틸레이트 같은 염기의 존재하에서 N,N-다이메틸포름아마이드 또는 N-메틸-피롤리돈 같은 용매중에서의 상기 반응에 이어 바람직하게 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서 다이옥세인/물, 테트라하이드로퓨란 또는 에탄올/물 같은 용매 혼합물중에서 바람직하게 LiOH 또는 NaOH와의 에스터 기의 가수분해 반응이 바람직하다. 0 내지 80℃ 사이, 바람직하게 22℃에서 KOH의 존재하에서 DMSO중의 상기 반응이 더욱 바람직하다.
b) 화학식 (Ik)의 화합물의 수소화반응:
(상기 식에서, R5 및 R6중의 하나가 이고, 다른 하나가 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고; 이때 탄소 원자 Ca 및 Cb 사이의 결합이 탄소 탄소 이중 결합이고; R1 내지 R4, R7, R8, A, A1 및 n은 상기에 정의한 바와 같다.)
메탄올, 에탄올, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 또는 그들의 혼합물 같은 용매중에서 목탄상 팔라듐의 존재하에서 상기의 수소화반응이 바람직하다.
바람직한 중간 물질은:
(Z)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-아크릴산 에틸 에스터;
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터;
(S)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산;
(S)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터;
(R)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터;
(Z)-3-(1H-인돌-5-일)-2-메톡시-아크릴산 벤질 에스터;
rac-2-에톡시-3-(3-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터;
rac-2-에톡시-3-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터;
rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-프로폭시-프로파이온산 메틸 에스터;
rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-페녹시-프로파이온산 메틸 에스터;
rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-아이소프로폭시-프로파이온산 메틸 에스터;
rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터;
rac-2-에톡시-3-(4-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터; 및
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-6-일)-프로파이온산 에틸 에스터이다.
상기에서 개시한 바와 같이, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 PPARα 및/또는 PPARγ 작동제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질병의 예는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 상승된 혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 동맥경화성 질병, 대사증후군, 내피 기능장애, 전응고 상태, 이상지혈증, 다낭 난소 증후군, 염증 질환(예를 들어, 크라운 질병, 염증성 대장 질환, 대장염, 췌장염, 간의 쓸개즙정체/섬유증, 및 예를 들어 알쯔하이머 질병 또는 손상된/개선가능한 인지 기능 같은 염증 성분을 갖는 질병) 및 증식성 질환(예를 들어, 지질육종, 결장암, 전립선암, 췌장암 및 유방암)이다. 비-인슐린 의존성 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제로서의 사용이 바람직하다.
상기에 개시된 치료학적 활성 물질로서 사용하는 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 추가적인 목적이다. 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 상승된 혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 동맥경화성 질병 또는 대사증후군 및 특히 바람직하게 비-인슐린 의존성 당뇨병의 예방 및/또는 치료를 위한 치료학적 활성 물질로서 용도가 바람직하다.
본 발명의 목적은 또한 PPARα 및/또는 PPARγ 작동제에 의해 조절되는 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조, 바람직하게 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 상승된 혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 동맥경화성 질환 또는 대사 증후군 및 특히 바람직하게 비-인슐린 의존성 당뇨병의 예방 및/또는 치료용 약제의 생산을 위해 상기에 개시된 화합물이다.
마찬가지로 본 발명의 목적은 상기에 개시된 화학식 (I)의 화합물 및 치료적으로 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 본 발명의 또 다른 목적은 리파아제 억제제(특히 리파아제 억제제가 올리스타트임)의 치료 효과량을 추가로 포함하는 상기의 약학 조성물이다.
본 발명의 목적은 또한 특히 PPARα 및/또는 PPARγ 작동제에 의해 조절되는 질환, 바람직하게 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 상승된 혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 동맥경화성 질환 또는 대사증후군 및 특히 바람직하게 비-인슐린 의존성 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 생산을 위해 상기에 개시된 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가적인 목적은 리파아제 저해제로 치료를 받고 있는 환자에게 있어서 PPARα 및/또는 PPARγ 작동제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물의 용도이다. 리파아제 저해제가 올리스타트인 상기의 용도가 바람직하다. 상기 질병이 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 상승된 혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 동맥경화성 질환 또는 대사 증후군 및 특히 바람직하게 비-인슐린 의존성 당뇨병인 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 상기의 용도가 특히 바람직하다.
본 발명의 추가적인 목적은 상술된 방법 중 하나를 따라서 제조되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가적인 목적은 화학식 (I)의 화합물의 효과량의 투여에 의한 PPARα 및/또는 PPARγ 작동제에 의해 조절되는 질병, 바람직하게 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 상승된 혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 동맥경화성 질환 또는 대사 증후군 및 특히 바람직하게 비-인슐린 의존성 당뇨병의 치료 및/또는 예방 방법이다. 본 발명의 또 다른 목적은 사람에게 리파아제 억제제(특히 리파아제 억제제가 올리스타트인 경우)의 치료 효과량의 투여를 추가적으로 포함하는 상기의 방법이다. 동시, 분리 또는 순차 투여용 상기 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
분석 절차
하기의 실험은 화학식 (I)의 화합물의 활성을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
수행된 분석의 배경 정보는 문헌 [Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119]에서 찾아볼 수 있다.
인간 PPARα 및 생쥐 PPARγ의 전장 cDNA 클론을 RT-PCR에 의해 각각 인간 지방 세포 및 쥐의 간 cRNA로부터 수득하여 플라스미드 벡터로 복제하고, DNA 염기서열 분석에 의해 확인하였다. 박테리아 및 포유동물의 발현 벡터를 구성하여 글루타티온-s-트랜스퍼라제(GST) 및 PPARγ(aa 174 내지 476) 및 PPARα(aa167 내지 469)의 리간드 결합 도메인(LBD)에 융합된 Gal4 DNA 결합 도메인 단백질을 제조하였다. 이것을 달성하기 위해, LBD를 암호화하는 복제된 염기 서열의 부분을 PCR에 의해 전장의 클론으로부터 확대하여 플라즈마 벡터로 아클론화한다. 최종 클론을 DNA 염기서열 분석에 의해 확인하였다.
GST-LBD 융합 단백질의 도입, 발현, 및 정제를 표준 방법에 의해 대장균주(E. coli) BL21(pLysS) 세포에서 실시하였다(참고 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al.]).
방사능리간드 결합 분석
PPARα 수용체 결합을 TKE10(10mM 트리스-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1㎎/㎖의 지방산이 없는 BSA 및 10mM DTT)에서 분석하였다. 각각의 96 웰에 2.4ug의 GST-PPARα-LBD 융합 단백질의 등가물 및 방사능리간드(예를 들어, 40000 dpm 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1,1-다이트라이티오-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로파이온산)을 실온에서 2시간 동안 100ul 부피중에서 배양하였다. 제조자의 추천에 따라 SG25 80ul로 채운 멀티스크린 플레이트(밀리포어)를 사용하여 고체상 분리에 의해 결합된 리간드를 결합되지 않은 리간드로부터 제거하였다.
PPARγ 수용체 결합을 TKE50(50mM 트리스-HCl, pH 8, 50mM KCl, 2mM EDTA, 0.1㎎/㎖의 지방산이 없는 BSA 및 10mM DTT)에서 분석하였다. 각각의 96 웰에 140ng의 GST-PPARγ-LBD 융합 단백질의 등가물을 50ul의 최종 부피에서 진탕하여 10ug의 SPA 비드(파머시아아머샴(PharmaciaAmersham)에서 입수가능)에 결합시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 배양하고 1300g에서 2분 동안 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유한 상등액을 제거하고 수용체-코팅된 비드를 함유한 반건조 펠렛을 50ul의 TKE중에 용해시켰다. 방사능리간드 결합을 위해 예를 들어, 10000 dpm 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[1,1-다이트라이티오-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로파이온산 50ul를 첨가하고, 상기 반응을 실온에서 1시간 동안 배양하고 섬광 계수기를 작동시켰다. 모든 결합 분석을 96 웰 플레이트에서 수행하고 결합된 리간드의 양을 옵티플레이트(OptiPlates, 패커드)를 사용하여 패커드 탑카운트(Packard TopCount) 섬광 계수기상에서 측정하였다. 비특이적인 결합을 10-4 M의 표시되지 않은 화합물의 존재하에서 결정하였다. 투여량 반응 곡선을 10-10 내지 10-4 M의 농도 범위내에서 3회 실시하였다.
루시퍼라제 전사 리포터 유전자 분석
새끼 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCL10)를 37℃에서 95% O2:5% CO2 대기에서 10% FBS를 함유한 DMEM 배지중에서 배양하였다. 세포를 6 웰 플레이트중에서 105 세포/웰의 농도에서 접종하고 이어 일시적으로 pFA-PPARγ-LBD 또는 pFA-PPARα-LBD 발현 플라스미드 뿐만 아니라 표준화 대조군으로서 pFR-luc 리포터 플라스미드 및 알칼린 포스페타아제(SEAP)의 분비가능한 형태를 암호화하는 발현 플라스미드에 배치-감염시켰다. 감염은 제안된 프로토콜을 따라서 퓨진(Fugene) 6 시약(로슈 몰레귤러 바이오케미컬즈)으로 수행하였다. 감염 후 6시간 후, 상기 세포를 트립신화에 의해 수확하고 96 웰 플레이트에 104 세포/웰 농도로 접종하였다. 24시간 후 세포를 부착시키기 위해, 배지를 제거하고 실험 물질 또는 대조군 리간드를 함유한 100ul의 페놀 레드가 없는 배지(최종 0.1% DMSO)로 대체하였다. 상기 세포를 물질과 함께 24시간 동안 배양한 후, 상등액 50ul를 회수하여서 SEAP 활성(로슈 몰레큘러 바이오케미컬즈)에 대해 분석하였다. 나머지의 상등액을 버리고, 웰당 50ul PBS를 첨가하고, 루시퍼라제 컨스턴트-광 시약(로슈 몰레큘러 바이오케미컬즈) 한 부피를 첨가하여 세포를 용해시키고 루시퍼라제 반응을 시작하였다. SEAP 및 루시퍼라제의 발광은 패커드 탑카운트 계수기에서 측정되었다. 루시퍼라제 활성은 SEAP 대조군에 표준화시키고, 실험 물질의 존재하에서 전사 활성을 상기 물질의 부재하에서 배양된 세포의 폴드(fold)-활성으로서 표현하였다. EC50 수치를 XL 정합 프로그램을 사용하여 계산하였다(ID Business Solution Ltd., 영국).
본 발명의 화합물은 PPARα 및 PPARγ에 대해 0.1nM 내지 50uM, 바람직하게 1nM 내지 10uM, 특히 1 내지 3500nM, 더욱 바람직하게 20 내지 1000nM의 IC50 수치를 나타낸다. 상기 화합물은 PPARα 및 PPARγ에 대해 0.1nM 내지 50uM, 바람직하게 1nM 내지 10uM, 더욱 바람직하게 1 내지 3500nM, 특히 20 내지 1000nM의 EC50 수치를 또한 나타낸다.
하기의 표는 본 발명의 몇 개의 선택된 화합물 및 당해 분야에서 이미 공지된 화합물(예를 들어, 로지글리타존, 문헌 [Drugs 1999, Vol 57(6), 921-930] 참조)의 측정된 수치를 보여준다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약제(예를 들어, 장내, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로)로서 사용될 수 있다. 상기 물질은 예를 들어, 경구적으로(예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 겔라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태로), 직장으로(예를 들어, 좌약의 형태로), 비경구적으로(예를 들어, 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로), 또는 국소적으로(예를 들어, 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여될 수 있다.
약학 제제의 생산은 개시된 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 적절하고, 비-독성이고, 비활성이고, 치료적으로 부합하는 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요하다면 통상적인 약학 보조제와 함께 칼레니컬 투여로 만듦으로써 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 방법으로 실시될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라, 유기 담체 물질이다. 그래서 예를 들어, 락토우즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 겔라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 겔라틴 캡슐용으로 적절한 담체 물질은 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라 담체가 연질 겔라틴 캡슐에는 필요하지 않음). 용액 및 시럽의 생산용으로 적절한 담체 물질은 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로즈, 전환당 등이다. 주사 용액용으로 적절한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 오일이다. 좌약용으로 적절한 담체 물질은 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제용으로 적절한 담체 물질은 글라이세라이드, 반-합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액채 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 농도-증진제, 향미-증진제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 용해제, 착색제 및 마스크제 및 산화방지제는 약학 보조물로서 간주된다.
화학식 (I)의 화합물의 투여량은 조절할 질병, 환자의 나이 및 개인 상태 및 투여 방식에 따라서 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 각각 구체적인 경우의 개인적인 요구량에 맞게 조정될 수 있다. 성인 환자에게는 약 0.1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 0.1mg 내지 약 100mg의 일일 투여량이 고려된다. 성인 환자에게 있어서, 더욱 바람직한 일일 투여량은 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 100mg이다. 투여량에 따라서 일일 투여량을 수회 투여 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 편리하게 화학식 (I)의 화합물을 약 0.05 내지 500mg, 바람직하게 0.05 내지 100mg을 함유한다. 바람직한 약학 제제는 화학식 (I)의 화합물을 약 0.5 내지 500mg, 바람직하게 0.5 내지 100mg 포함한다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 자세하게 예시하는 것이다. 그러나 이러한 실시예가 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
a) 중간 물질의 제조:
제조예 1
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터
a) (Z)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-아크릴산 에틸 에스터
0℃에서 다이클로로메탄 200ml중에 (1,2-다이에톡시-2-옥소에틸)트라이페닐 포스포늄 클로라이드 25.73g 용액에 테트라메틸 구아니딘 8.0ml를 첨가하고 혼합물을 22℃로 가온하였다. 혼합물을 5-포름일-인돌 5.81g으로 처리하고 교반을 40℃에서 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 위팅 염 25.73g 및 테트라메틸 구아니딘 8.0ml로 다시 처리하고 교반을 40℃에서 24시간 동안 계속하여 전환을 완결시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 AcOEt 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조하고, 증발하고 잔류물을 실리카상(n-헵테인/AcOEt, 2:1)에서 크로마토그래피하여, 오일로서 표제 화합물 9.80g을 수득하여 22℃에서 저장하여 고체화함으로써 옅은 황색 고체를 수득하였다. MS: (M)+ 259.2.
b) rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터
EtOH 100ml 및 Pd/C(10%) 1.0g중의 (Z)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-아크릴산 에틸 에스터 9.7g의 현탁액을 22℃에서 2시간 동안 수소화하고 수소 흡수를 중단시켰다. 현탁액을 여과하고 여과액을 증발시키고 잔류물을 실리카상(n-헵테인/AcOEt, 2:1)에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 표제 화합물 8.7g을 수득하였다. MS: (M)+ 261.2.
제조예 2
(R)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 (S)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터
3차-뷰틸 메틸 에테르 170ml중의 rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 5.00g의 용액을 0.1M 염화나트륨 675ml, 3mM 나트륨 포스페이트 pH 7.0과 격렬하게 교반함으로써 유화시켰다. 키라자임 L-6(Chirazyme L-6, 로슈 다이아그노스틱스에서 상업적으로 입수가능함) 200mg을 첨가하고, 격렬한 교반하에서 0.1N 수산화나트륨 용액의 첨가를 조절함으로써 pH 7.0을 유지하였다(pH-안전장치). 81.6ml(43% 전환; 5.7h)를 소비한 후, 반응 혼합물을 추출하여(2×500ml 다이클로로메탄) (R)-강화된 에틸 에스터를 수득하였다. 수성상을 pH 2.5로 산성화시키고 추출하여(3×500ml 다이클로로메탄) (S)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 1.64g을 황색 거품으로서 수득하였다. ee=94% (키랄셀-OJ, 25cm×4.6mm; 80% 헵테인/20%(EtOH + 1.5%TFA) MS: (M)=233.1. [α]D=-30.0°(EtOH중의 1.1%)
메탄올 6ml 및 물 0.6ml중의 (S)-산 0.70g의 교반된 용액을 에틸에테르중의 0.6M 다이아조메탄 용액으로 가스 방출(15ml)이 그칠 때까지 처리하였다. 상기 혼합물을 증발하고 잔류물을 RP-18(CH3CN/H2O, 1:1)상에서 크로마토그래피하여 (S)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터 0.37g을 갈색 오일로서 수득하였다. MS:(M+H)+ 248.2.
(R)-강화된 에스터 (2.91g, 81% ee)를 또 다른 유사한 효소적 가수분해(100ml 3차-뷰틸 메틸 에테르, 400ml 완충액, 30mg 키라자임 L-6)에 처리시켰다. 적정 시약 12.4ml의 소비 후(45h), 반응 혼합물을 추출(3×500ml 다이클로로메탄)하여 (R)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 2.45g을 갈색 오일로서 수득하였다. ee=96%(상기 조건 참고). MS: (M+H)+ 262.1, (M+NH4)+ 279.1. [α]D=+10.5°(EtOH중의 1.1%)
제조예 3
(Z)-3-(1H-인돌-5-일)-2-메톡시-아크릴산 벤질 에스터
0℃에서 다이클로로메탄 60ml중의 (1-메톡시-2-벤질옥시-옥소에틸)트라이페닐 포스포늄 클로라이드 3.70g의 용액에 테트라메틸 구아니딘 1.07ml을 첨가하고, 상기 혼합물을 22℃로 승온하였다. 혼합물을 5-포름일-인돌 2.25g으로 처리하고 교반을 40℃에서 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 위팅 염 3.70g 및 테트라메틸 구아니딘 1.07ml로 다시 처리하고 교반을 40℃에서 24시간 동안 계속하여 전환을 완결시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 AcOEt 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조하고, 증발하고 잔류물을 실리카상(n-헵테인/AcOEt, 4:1)에서 크로마토그래피하여 옅은 황색 오일로서 표제 화합물 1.67g을 수득하였다. MS: (M+H)+ 308.2.
제조예 4
rac-2-에톡시-3-(3-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터
제조예 1 a) 및 1 b)에서 개시된 과정과 유사하게, 3-메틸-1H-인돌-5-카발데하이드(문헌 [Helv. Chim. Acta (1968), 51(7), 1616-28] 참조)를 테트라메틸 구아니딘의 존재하에서 다이클로로메탄중에서 (1,2-다이에톡시-2-옥소에틸)트라이페닐 포스포늄 클로라이드와 반응시켜서 (Z)-2-에톡시-3-(3-메틸-1H-인돌-5-일)-아크릴산 에틸 에스터를 수득하고, 상기 생성물을 수소화하여 무색의 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: (M+H)+ 276.3.
제조예 5
rac-2-에톡시-3-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터
a) 2-메틸-1H-인돌-5-카발데하이드
아세트산(50%)/피리딘 1:1 110ml중의 2-메틸-1H-인돌-5-카보나이트릴 [Journal of Organic Chemistry (1944), 9(21), 6372-7] 3.9g, 나트륨 하이포포스파이트 모노하이드레이트 7.22g 및 레이니-니켈 2.60g의 혼합물을 45℃에서 75분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고(디캘라이트), 이어서 여과물을 얼음물에 쏟아붓고 EtOAc로 3회 추출하였다. 모은 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 n-헵테인으로부터 결정화하여 2-메틸-1H-인돌-5-카발데하이드 3.19g을 밝은 적색 고체로서 수득하였다.
MS: (M)+ 159.1.
b) rac-2-에톡시-3-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터
제조예 1 a) 및 1 b)에서 개시된 과정과 유사하게, 2-메틸-1H-인돌-5-카발데하이드를 테트라메틸 구아니딘의 존재하에서 다이클로로메탄중에서 (1,2-다이에톡시-2-옥소에틸)트라이페닐 포스포늄 클로라이드와 반응시켜서 (Z)-2-에톡시-3-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아크릴산 에틸 에스터를 수득하고, 상기 생성물을 수소화하여 무색의 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS: (M+H)+ 276.3.
제조예 6
rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-프로폭시-프로파이온산 메틸 에스터
a) 1-(2-트라이메틸실레인일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-카발데하이드
0 내지 5℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드 100ml중의 나트륨 하이드라이드(광유중의 55%) 5.45g의 교반된 현탁액에 N,N-다이메틸포름아마이드 100ml중의 인돌-5-카복스알데하이드 16.8g 용액을 첨가하고 2-(트라이메틸실릴)-에톡시메틸 클로라이드 24.46ml를 첨가하였다. 이어 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고 16시간 동안 교반을 계속하였다. 그 후, 얼음위에 쏟아붓고, HCl(1N)로 pH 4로 중화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 유기상을 물로 세턱하고 황산마그네슘으로 건조하고 증발시켜서 갈색 오일을 수득하고, 상기 오일을 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: n-헵테인/EtOAc의 구배)에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-카발데하이드 25.52g을 수득하였다. MS: (M)+ 275.2
b) 3-하이드록시-2-프로폭시-3-[1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산 에틸 에스터 (부분입체이성질체의 혼합물)
-78℃에서 테트라하이드로퓨란 50ml중의 리튬-다이아이소프로필아마이드 30mmol의 용액에 테트라하이드로퓨란 25ml중에 용해시킨 프로폭시-아세트산 에틸 에스터 [Journal of the American Chemical Society (1966), 118(41), 9901-9907] 4.39g을 첨가하고; 30분 후, -78℃에서 교반하면서 테트라하이드로퓨란 30ml중의 1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-카발데하이드 3.31g의 용액을 첨가하고, 다시 30분 후, 반응혼합물을 H2O 25ml로 급랭시키고 주변 온도로 가온하였다. 그 후, 에틸 아세테이트로 추출하고 모은 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 증발시켜서 밝은 갈색 오일을 수득하여 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: n-헵테인/EtOAc의 구배)에 의해 정제하여 황색 오일로서 3-하이드록시-2-프로폭시-3-[1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산 에틸 에스터(부분입체이성질체의 혼합물) 4.65g을 수득하였다.
MS: (M+NH4)+ 439.4.
c) 2-프로폭시-3-[1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-일]-(Z,E)-아크릴산 에틸 에스터
3-하이드록시-2-프로폭시-3-[1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산 에틸 에스터(부분입체이성질체의 혼합물) 3.67g을 다이클로로메탄 100ml중에 용해시키고 0℃로 냉각하고; 그 후 트라이에틸 아민 1.40ml에 이어 메탄설폰일 클로라이드 0.67ml로 처리하였다. 0℃에서 2 시간의 교반 후, 반응 혼합물을 물중의 탄산수소나트륨의 냉각된 용액에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출하여 황산마그네슘에서 건조 및 증발 후에 조질의 3-클로로-2-프로폭시-3-[1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산 에틸 에스터(부분이성질체의 혼합물) 3.65g을 수득하였다. 이 조질의 중간 물질을 테트라하이드로퓨란 100ml중에 용해시키고 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0.]-운데스-7-엔(1,5,5) 3.82g으로 처리하였다. 그 후, 반응 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하고; 이어서 얼음위로 쏟아붓고 HCl(1N)으로 pH 4로 중화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발하여 밝은 갈색 오일을 수득하고, 상기 오일을 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: n-헵테인/EtOAc의 구배)에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 2-프로폭시-3-[1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-일]-(Z,E)-아크릴산 에틸 에스터 1.84g을 수득하였다.
MS: (M+H)+ 404.5.
d) rac-2-프로폭시-3-[1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산 에틸 에스터
2-프로폭시-3-[1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-일]-(Z,E)-아크릴산 에틸 에스터 1.81g을 에탄올 75ml중의 Pd-C 10% 0.45g으로 수소화하고; 90분 후, 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜서 조질의 생성물 1.67g을 수득하고 상기 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: n-헵테인/EtOAc의 구배)에 의해 정제하여 rac-2-프로폭시-3-[1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산 에틸 에스터 1.43g을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
MS: (M+H)+ 406.4.
e) rac-2-프로폭시-3-[1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산
rac-2-프로폭시-3-[1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산 에틸 에스터 1.23g을 다이옥세인 40ml중에 용해시키고, 수산화리튬 용액 7.6ml(물중의 1 몰)로 처리하고 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. H2O/HCl 및 다이클로로메탄으로의 반응 혼합물의 추출 및 뒤이은 유기상의 황산나트륨에서의 건조로 조질의 생성물 1.27g을 수득하고, 상기 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: n-헥테인/EtOAc의 구배)에 의해 정제하여 rac-2-프로폭시-3-[1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산 0.98g을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 376.3.
f) rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-프로폭시-프로파이온산
rac-2-프로폭시-3-[1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산 0.96g을 N,N-다이메틸포름아마이드 40ml중에 용해시켰다. 에틸렌 다이아민 0.94ml에 이어서 테트라뷰틸암모늄 플로라이드 용액 7.63ml(테트라하이드로퓨란중의 1 몰)를 첨가하고; 분자체 소량을 반응 혼합물에 첨가하고 80℃로 가온하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 얼음물에 쏟아붓고 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 다시 여과하고 증발시켰다. 조질의 rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-프로폭시-프로파이온산을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
g) rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-프로폭시-프로파이온산 메틸 에스터
조질의 rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-프로폭시-프로파이온산을 N,N-다이메틸포름아마이드 5ml중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 0.54g을 첨가하고 메틸 아이오다이드 0.32ml를 또한 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 얼음물에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하고; MgSO4에서 건조 및 증발 후, 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: n-헵테인/에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-프로폭시-프로파이온산 메틸 에스터 0.47g을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
MS: (M)+ 261.1.
제조예 7
rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-페녹시-프로파이온산 메틸 에스터
제조예 6 b) 내지 6 g)에 개시된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-카발데하이드[제조예 6 a)] 및 페녹시-아세틱 에틸 에스터로부터 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: (M+H)+ 296.2.
제조예 8
rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-아이소프로폭시-프로파이온산 메틸 에스터
제조예 6 b) 내지 6 g)에 개시된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 1-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-1H-인돌-5-카발데하이드[제조예 6 a)] 및 아이소프로폭시-아세틱 에틸 에스터(문헌 [Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9] 참조)로부터 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: (M+H)+ 262.1.
제조예 9
rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터
a) 1-벤젠설폰일-1H-인돌-5-카발데하이드
인돌-5-카복스알데하이드 15.8g을 테트라하이드로퓨란 300ml중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 나트륨 하이드라이드(광유중의 55%) 5.12g을 적은 분액으로 첨가하고 벤젠설폰일 클로라이드 15.2ml을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고 교반을 16시간 동안 계속하였다. 이어 얼음위로 쏟아붓고, HCl(1N)로 pH 4로 중화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발하여 조질의 생성물을 수득하고, 상기 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: n-헵테인/에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 장밋빛 고체로서 1-벤젠설폰일-1H-인돌-5-카발데하이드 4.09g을 수득하였다.
MS: (M)+ 285.1.
b) 3-(1-벤젠설폰일-1H-인돌-5-일)-2-뷰트-3-엔일옥시-3-하이드록시-프로파이온산 에틸 에스터(부분입체이성질체의 혼합물)
테트라하이드로퓨란 40ml중의 리튬 다이아이소프로필아마이드 17.7ml(테트라하이드로퓨란중의 2 몰)의 용액에 -78℃에서 테트라하이드로퓨란 30ml중의 뷰트-3-엔일옥시-아세트산 에틸 에스터 5.61g의 용액을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란 30ml중의 1-벤젠설폰일-1H-인돌-5-카발데하이드 4.05g의 용액을 첨가하고 -78℃에서 교반을 추가로 30분 동안 계속하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물중의 포화된 염화암모늄 용액 50ml으로 급랭시키고 주변 온도로 가온하였다. 이어 에틸 아세테이트로 추출하고 모은 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 조질의 생성물을 수득하고, 상기 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: n-헥테인/에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 3-(1-벤젠설폰일-1H-인돌-5-일)-2-뷰트-3-엔일옥시-3-하이드록시-프로파이온산 에틸 에스터(부분입체이성질체의 혼합물) 4.37g을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: (M)+ 443.2.
c) 3-(1-벤젠설폰일-1H-인돌-5-일)-2-뷰트-3-엔일옥시-(Z,E)-아크릴산 에틸 에스터
3-(1-벤젠설폰일-1H-인돌-5-일)-2-뷰트-3-엔일옥시-3-하이드록시-프로파이온산 에틸 에스터(부분입체이성질체의 혼합물) 3.87g을 벤젠 200ml중에 용해시키고, p-톨루엔 설폰산 0.16g을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 후, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: n-헵테인/에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 3-(1-벤젠설폰일-1H-인돌-5-일)-2-뷰트-3-엔일옥시-(Z,E)-아크릴산 에틸 에스터 3.28g을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: (M+H)+ 426.1.
d) rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터
3-(1-벤젠설폰일-1H-인돌-5-일)-2-뷰트-3-엔일옥시-(Z,E)-아크릴산 에틸 에스터 2.97g을 메탄올 100ml중에 용해시켰다. 이어, 마그네슘(0) 1.70g을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 15분 후, 주변 온도로 냉각시키고 4시간 동안 교반을 계속하였다. 그 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 얼음에 쏟아붓고, HCl(1N)으로 pH 4로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발하여 조질의 생성물을 수득하고, 상기 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: n-헵테인/에틸 아세테이트의 구배)에 의해 rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터 1.60g을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: (M+H)+ 274.2.
제조예 10
rac-2-에톡시-3-(4-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터
a) 3-(3-브로모-2-메틸-6-나이트로-페닐)-2-에톡시-(Z,E)-아크릴산 에틸 에스터
제조예 1 a)에서 개시된 과정과 유사하게, 테트라메틸 구아니딘의 존재하에 다이클로로메탄중에서 3-브로모-2-메틸-6-나이트로-벤즈알데하이드[Eur. Pat. Appl. (1982), EP 54180 A2]를 (1,2-다이에톡시-2-옥소에틸)트라이페닐 포스포늄 클로라이드와 반응시켜서 3-(3-브로모-2-메틸-6-나이트로-페닐)-2(Z,E)-에톡시-아크릴산 에틸 에스터를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: (M+H)+ 358.0; 360.0.
b) 3-(6-아미노-3-브로모-2-메틸-페닐)-2-에톡시-(Z,E)-아크릴산 에틸 에스터
3-(3-브로모-2-메틸-6-나이트로-페닐)-2(Z,E)-에톡시-아크릴산 에틸 에스터 14.25g(39.8mmol)을 아세트산 150ml중에 용해시켰다. 철 분말 6.67g(119.4mmol)을 적은 분액으로 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완결하기 위해서 80℃에서 추가로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 H2O중의 탄산수소나트륨 용액에 쏟아부었다. 에틸 아세테이트 150ml을 첨가하고 혼합물을 격렬하게 30분 동안 교반하고, 이어서 여과하고(디캘라이트), 에틸 아세테이트로 추출하였다(2회). 모은 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 증발시켜서 조질의 생성물을 수득하고, 상기 생성물을 크로마토그리피(실리카겔, 용리액: n-헵테인/에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 3-(6-아미노-3-브로모-2-메틸-페닐)-2-에톡시-(Z,E)-아크릴산 에틸 에스터 7.11g을 주황색 고체로서 수득하였다.
MS: (M+H)+ 328.1; 330.1.
c) 3-(6-아세틸아미노-3-브로모-2-메틸-페닐)-2-에톡시-(Z,E)-아크릴산 에틸 에스터
3-(6-아미노-3-브로모-2-메틸-페닐)-2-에톡시-(Z,E)-아크릴산 에틸 에스터 6.7g(20.4mmol)을 다이클로로메탄 100ml중에 용해시키고; 이어 트라이에틸 아민 7.11ml(51.0mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 이어 혼합물을 5℃로 냉각시키고 아세틸 클로라이드 1.61ml(22.5mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 이어 주변 온도로 가온하였다. 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물로 쏟아부어서 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 모은 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켜서 조질의 생성물을 수득하고, 상기 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: n-헵테인/에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 3-(6-아세틸아미노-3-브로모-2-메틸-페닐)-2-에톡시-(Z,E)-아크릴산 에틸 에스터 7.76g을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: (M-C2H5)+ 340.0; 342.1.
d) 5-브로모-4-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
3-(6-아세틸아미노-3-브로모-2-메틸-페닐)-2-에톡시-(Z,E)-아크릴산 에틸 에스터 7.63g(20.6mmol)을 톨루엔 300ml중에 용해시키고 이어 p-톨루엔 설폰산 0.36g(2.06mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 후, 잔류물을 다이클로로메탄중에 용해시키고 물을 첨가하고 pH를 8 내지 9로 조정하였다. 이어, 상기 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 모은 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켜서 조질의 5-브로모-4-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 5.43g을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: (M)+ 281.0; 283.0.
e) 5-브로모-4-메틸-1H-인돌-2-카복실산
5-브로모-4-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 5.37g(19.0mmol)을 다이옥세인 150ml중에 용해시키고; 이어 수산화리튬 용액 38.1ml(38.1mmol)(물중의 1몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 후, 잔류물을 다이클로로메탄중에 용해시키고; 물을 첨가하고 pH를 2 내지 3으로 조정하고; 이어 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 모은 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 증발시켜서 조질의 5-브로모-4-메틸-1H-인돌-2-카복실산 4.82g을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 252.0; 254.0.
f) 4-메틸-1H-인돌-5-카보나이트릴
5-브로모-4-메틸-1H-인돌-2-카복실산 4.71g(18.5mmol) 및 쿠프러스 시아나이드 5.03g(56.2mmol)을 퀴놀린 35ml에 용해시키고, 용액을 230℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 분쇄된 얼음위로 쏟아부었다. pH를 2 내지 3으로 조정하고, 이어 에테르로 3회 추출하였다. 모은 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 증발시켜서 조질의 생성물을 수득하고, 상기 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: n-헵테인/에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 4-메틸-1H-인돌-5-카보나이트릴 2.36g을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS: (M+H)+ 157.2.
g) 4-메틸-1H-인돌-5-카발데하이드
제조예 5 a)에서 개시된 과정과 유사하게, 4-메틸-1H-인돌-5-카보나이트릴을 아세트산/피리딘중의 나트륨 하이포포스파이트 모노하이드레이트 및 레이니-니켈과 반응시켜서 4-메틸-1H-인돌-5-카발데하이드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: (M+H)+ 160.2.
h) rac-2-에톡시-3-(4-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터
제조예 1 a) 및 1 b)에서 개시된 과정과 유사하게, 4-메틸-1H-인돌-5-카발데하이드를 테트라메틸 구아니딘의 존재하에서 다이클로로메탄중의 (1,2-다이에톡시-2-옥소에틸)트라이페닐 포스포늄 클로라이드와 반응하여 (Z,E)-2-에톡시-3-(4-메틸-1H-인돌-5-일)-아크릴산 에틸 에스터를 수득하고, 상기 생성물을 수소화하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS: (M+NH4)+ 293.2.
제조예 11
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-6-일)-프로파이온산 에틸 에스터
제조예 1 a) 및 1 b)에 개시된 과정과 유사하게, 1H-인돌-6-카발데하이드를 테트라메틸 구아니딘의 존재하의 다이클로로메탄중에서 (1,2-다이에톡시-2-옥소에틸)트라이페닐 포스포늄 클로라이드와 반응시켜 (Z,E)-2-에톡시-3-(1H-인돌-6-일)-아크릴산 에틸 에스터를 수득하고, 이어 상기 물질을 수소화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M+H)+ 262.2.
b) 최종 화합물의 제조
인돌의 알킬화 반응 후 동일 반응계 가수분해 반응을 위한 일반적인 개시 (실시예 1-32, 34)
22℃에서 DMSO 7ml중의 인돌 1mmol의 용액에 분말화된 KOH 4mmol을 첨가하고 15분 동안 교반을 계속한 후, 이어 DMSO 1ml중의 클로라이드 또는 메실레이트 1.7mmol의 용액을 첨가하고 전환이 완결될 때까지 교반을 계속하였다(하룻밤 동안). 어두운 색 혼합물을 포름산을 사용하여 pH=3이 되도록 산성화시키고 AcOEt 및 포화된 수성 NH4Cl 사이에서 분배하였다. 수성층을 AcOEt로 여러 번 추출하고, 유기층을 물로 여러 번 세척하였다. 모은 유기층을 건조시키고, 증발시키고 잔류물을 실리카 또는 RP-18상에서 각각 다양한 비율의 AcOEt/n-헵테인 또는 CH3CN/H2O를 사용하여 크로마토그래피를 실시하여 하기의 실시예와 같은 특징을 갖는 화합물을 수득하였다.
실시예 1
rac-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-페닐-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 64% 수율로 수득하였다. MS: (M-H)- 403.3.
실시예 2
(S)-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산
(S)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-페닐-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 무색의 오일로서 64% 수율로 수득하였다. MS: (M-H)- 403.3.
실시예 3
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 황색의 고체로서 47% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 423.3.
실시예 4
rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 황색의 고체로서 31% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 439.3.
실시예 5
(S)-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산
(S)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 옅은 갈색의 무정형 고체로서 56% 수율로 수득하였다. MS: (M-H)- 437.2.
실시예 6
rac-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 옅은 갈색의 고체로서 43% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 419.3.
실시예 7
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 옅은 황색의 고체로서 56% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 435.3.
실시예 8
(S)-2-에톡시-3-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
(S)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 옅은 황색의 고체로서 66% 수율로 수득하였다. MS: (M-H)- 433.2.
실시예 9
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(2-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(2-아이소프로폭시-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 갈색의 오일로서 60% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 463.3.
실시예 10
rac-3-{1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 황색의 고체로서 21% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 439.3.
실시예 11
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(2-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 황색의 고체로서 41% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 433.4.
실시예 12
(S)-2-에톡시-3-{1-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
(S)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 47% 수율로 수득하였다. MS: (M-H)- 431.3.
실시예 13
(R)-2-에톡시-3-{1-[2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
(R)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 옅은 황색의 고체로서 60% 수율로 수득하였다. MS: (M-H)- 431.2.
실시예 14
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 황색의 고체로서 48% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 447.4.
실시예 15
rac-3-{1-[2-(4-3차-뷰틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(4-3차-뷰틸-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 갈색의 오일로서 50% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 461.3.
실시예 16
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 39% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 423.3.
실시예 17
rac-2-에톡시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 황색의 고체로서 27% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 473.2.
실시예 18
(S)-2-에톡시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
(S)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 옅은 황색의 고체로서 50% 수율로 수득하였다. MS: (M-H)- 471.1.
실시예 19
rac-3-{1-[2-(3,5-다이메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(3,5-다이메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 옅은 황색의 고체로서 45% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 433.4.
실시예 20
rac-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 50% 수율로 수득하였다. MS: (M-H)- 463.2.
실시예 21
(S)-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산
(S)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 옅은 적색의 고체로서 43% 수율로 수득하였다. MS: (M-H)- 463.2.
실시예 22
rac-3-{1-[2-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 갈색의 오일로서 20% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 441.3.
실시예 23
rac-3-{1-[2-(3,5-다이클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(3,5-다이클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 옅은 황색의 고체로서 4% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 473.1 및 475.2.
실시예 24
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 48% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 437.3.
실시예 25
(S)-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
(S)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 옅은 황색의 고체로서 58% 수율로 수득하였다. MS: (M-H)- 435.2.
실시예 26
rac-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-티오펜-2일-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-티오펜-2-일-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 황색의 고체로서 31% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 411.2.
실시예 27
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 백색의 고체로서 3% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 495.2.
실시예 28
rac-2-에톡시-3-[1-(2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-페닐-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 갈색의 오일로서 80% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 391.1.
실시예 29
rac-2-에톡시-3-[1-(2-페닐-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-클로로메틸-2-페닐-티아졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 갈색의 오일로서 64% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 407.3.
실시예 30
rac-2-에톡시-3-[1-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-브로모메틸-5-메틸-2-페닐-티아졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 황색의 오일로서 1% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 421.2.
실시예 31
rac-3-{1-[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터 및 4-(클로로메틸)-2-(p-클로로페닐)티아졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 갈색의 오일로서 23% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 441.3.
실시예 32
(Z)-2-메톡시-3-[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-아크릴산
(Z)-3-(1H-인돌-5-일)-2-메톡시-아크릴산 벤질 에스터 및 4-클로로메틸-2-페닐-5-메틸-옥사졸로부터 출발하여, 표제 화합물을 회백색의 고체로서 75% 수율로 수득하였다. MS: (M-H)- 389.2.
실시예 33
rac-2-메톡시-3-[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산
메탄올 5ml 및 다이클로로메탄 2ml중의 (Z)-2-메톡시-3-[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-아크릴산 80mg 및 Pd/C (10%) 30mg의 현탁액을 22℃ 및 1 바에서 수소 흡수가 멈출 때(3h)까지 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키고 잔류물을 조제된 HPLC(RP-18, CH3CN/H2O, 구배)에 의해 정제하여 황색의 오일로서 표제 화합물 49mg을 수득하였다. MS: (M-H)- 389.1.
실시예 34
(Z)-2-메톡시-3-{1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-아크릴산
(Z)-3-(1H-인돌-5-일)-2-메톡시-아크릴산 벤질 에스터 및 메탄설폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스터로부터 출발하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 5% 수율로 수득하였다. MS: (M+H)+ 403.4.
실시예 35
rac-2-메톡시-3-{1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
메탄올 2ml 및 다이클로로메탄 1ml중의 (Z)-2-메톡시-3-{1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-5-일]-아크릴산 9mg 및 Pd/C (10%) 6mg의 현탁액을 22℃ 및 1 바에서 수소 흡수가 멈출 때(2h)까지 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키고 잔류물을 조제 HPLC(RP-18, CH3CN/H2O, 구배)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물 7mg을 수득하였다. MS: (M-H)- 403.3.
실시예 36
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
a) rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산 에틸 에스터
rac-2-에톡시-3-(3-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터(제조예 4) 0.28g 및 4-클로로메틸-2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸 0.30g(1.2mmol)을 아르곤 대기하에서 N,N-다이메틸포름아마이드 5.0ml에 용해시키고; 나트륨 하이드라이드 0.048g(1.1mmol)(광유중의 55%)를 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 이어 물로 희석시키고, 에테르로 추출하였다. 모은 유기상을 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. 형성된 잔류물을 플래쉬-크로마토그래피(실리카 겔; 용리액; 헵테인 및 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산 에틸 에스터 0.32g(67%)을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: (M+H)+ 489.5.
b) rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산 에틸 에스터(310mg, 0.63mmol)를 다이옥세인 5ml중에 용해시키고; 이어 LiOH-용액 0.95ml(물중의 1N)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 이어 얼음위로 쏟아붓고, HCl(1N)로 pH 4로 중화시키고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 모은 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시키고; 조질의 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액; 다이클로로메탄 및 메탄올의 구배)로 정제하여 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산 210mg(72%)을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 459.4.
실시예 37
rac-2-에톡시-3-{3-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
제조예 36 a) 및 36 b)에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(3-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터(제조예 4)를 4-클로로메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)옥사졸과 반응시켜서 rac-2-에톡시-3-{3-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어 상기 생성물을 비누화하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 485.4.
실시예 38
rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-메틸-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산
제조예 36 a) 및 36 b)에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(3-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터(제조예 4)를 4-클로로메틸-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-메틸-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어 상기 생성물을 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 451.2.
실시예 39
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
제조예 36 a) 및 36 b)에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(3-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터(제조예 4)를 4-클로로메틸-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어 상기 생성물을 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 449.3.
실시예 40
rac-2-에톡시-3-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
제조예 36 a) 및 36 b)에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터(제조예 5)를 4-클로로메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸과 반응시켜서 rac-2-에톡시-3-{2-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어 상기 생성물을 비누화하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 485.4.
실시예 41
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
제조예 36 a) 및 36 b)에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터(제조예 5)를 4-클로로메틸-2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어 상기 생성물을 비누화하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 459.4.
실시예 42
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
제조예 36 a) 및 36 b)에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터(제조예 5)를 4-클로로메틸-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어 상기 생성물을 비누화하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 451.3.
실시예 43
rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산
제조예 36 a) 및 36 b)에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터(제조예 5)를 4-클로로메틸-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어 상기 생성물을 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 451.2.
실시예 44
rac-2-에톡시-3-[2-메틸-1-(2-페닐-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산
rac-2-에톡시-3-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터(제조예 5) 0.28g(1.0mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드 5.0ml중의 4-클로로메틸-2-페닐-티아졸 0.23g(1.1mmol)을 나트륨 하이드라이드 0.09g(2.0mmol)(광유중의 55%) 존재하에서 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이어 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 모은 유기상을 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. 형성된 잔류물을 플래쉬-크로마토그래피(실리카 겔; 용리액: n-헵테인 및 에틸 아세테이트의 구배)에 의해 정제하여 rac-2-에톡시-3-[2-메틸-1-(2-페닐-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일}-프로파이온산 0.38g(90%)을 밝은 갈색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 419.2.
실시예 45
rac-3-{1-[2-(4-3차-뷰틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터(제조예 5)를 2-(4-3차-뷰틸-페닐)-4-클로로메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-3-{1-[2-(4-3차-뷰틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2-메틸-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산을 밝은 갈색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 459.4.
실시예 46
rac-3-[1-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-2-프로폭시-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-프로폭시-프로파이온산 메틸 에스터(제조예 6)를 4-클로로메틸-5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸과 반응시켜서 rac-3-[1-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-2-프로폭시-프로파이온산을 밝은 갈색의 오일로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 431.3.
실시예 47
rac-3-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-프로폭시-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-프로폭시-프로파이온산 메틸 에스터(제조예 6)를 4-클로로메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-3-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-프로폭시-프로파이온산을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 447.3.
실시예 48
rac-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-프로폭시-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-프로폭시-프로파이온산 메틸 에스터(제조예 6)를 4-클로로메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸과 반응시켜서 rac-3-{1-[5-메틸-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-프로폭시-프로파이온산을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 485.4.
실시예 49
rac-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-페녹시-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-페녹시-프로파이온산 메틸 에스터(제조예 7)를 4-클로로메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸과 반응시켜서 rac-3-{1-[5-메틸-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-페녹시-프로파이온산을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 519.4.
실시예 50
rac-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-페녹시-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-페녹시-프로파이온산 메틸 에스터(제조예 7)를 4-클로로메틸-2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-페녹시-프로파이온산을 회백색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 493.3.
실시예 51
rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-페녹시-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-페녹시-프로파이온산 메틸 에스터(제조예 7)를 4-클로로메틸-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-페녹시-프로파이온산을 회백색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 485.3.
실시예 52
rac-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-페녹시-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-페녹시-프로파이온산 메틸 에스터(제조예 7)를 4-클로로메틸-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-페녹시-프로파이온산을 회백색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 483.3.
실시예 53
rac-2-아이소프로폭시-3-[1-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-아이소프로폭시-프로파이온산 메틸 에스터(제조예 8)를 4-클로로메틸-5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸과 반응시켜서 rac-2-아이소프로폭시-3-[1-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산을 회백색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 431.3.
실시예 54
rac-2-아이소프로폭시-3-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-아이소프로폭시-프로파이온산 메틸 에스터(제조예 8)를 4-클로로메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-2-아이소프로폭시-3-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산을 회백색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 447.3.
실시예 55
rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-아이소프로폭시-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-아이소프로폭시-프로파이온산 메틸 에스터(제조예 8)를 4-클로로메틸-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-아이소프로폭시-프로파이온산을 밝은 갈색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 451.2.
실시예 56
rac-2-아이소프로폭시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-3-(1H-인돌-5-일)-2-아이소프로폭시-프로파이온산 메틸 에스터(제조예 8)를 4-클로로메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸과 반응시켜서 rac-2-아이소프로폭시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 485.4.
실시예 57
rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-[1-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터(제조예 9)를 4-클로로메틸-5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸과 반응시켜서 rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-[1-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메틸)-1H-인돌-5-일]-프로파이온산을 밝은 갈색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 443.3.
실시예 58
rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일]-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터(제조예 9)를 4-클로로메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일]-프로파이온산을 밝은 갈색의 오일로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 459.3.
실시예 59
rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터(제조예 9)를 4-클로로메틸-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일]-프로파이온산을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 463.2.
실시예 60
rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 메틸 에스터(제조예 9)를 4-클로로메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸과 반응시켜서 rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일]-프로파이온산을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 497.3.
실시예 61
rac-2-에톡시-3-{2-메틸-1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터(제조예 5)를 메탄설폰산 2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸 에스터와 반응시켜서 rac-2-에톡시-3-{2-메틸-1-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산을 밝은 황색의 점성질 오일로서 수득하였다.
MS: (M+H)+ 433.3.
실시예 62
rac-2-에톡시-3-{2-메틸-1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터(제조예 5)를 메탄설폰산 3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필 에스터와 반응시켜서 rac-2-에톡시-3-{2-메틸-1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로필]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산을 주황색의 점성질 오일로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 445.3.
실시예 63
rac-2-에톡시-3-{4-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(4-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터[제조예 10 h)]를 4-클로로메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸과 반응시켜서 rac-2-에톡시-3-{4-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산을 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 485.3.
실시예 64
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-4-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(4-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터[제조예 10 h)]를 4-클로로메틸-2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-2-에톡시-3-{1-[5-메틸-2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-4-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산을 밝은 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 459.3.
실시예 65
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-4-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(4-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터[제조예 10 h)]를 4-클로로메틸-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-4-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산을 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 449.3.
실시예 66
rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-4-메틸-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(4-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터[제조예 10 h)]를 4-클로로메틸-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-4-메틸-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산을 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 451.2.
실시예 67
rac-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-4-메틸-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(4-메틸-1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터[제조예 10 h)]를 4-클로로메틸-2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-4-메틸-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산을 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 477.2.
실시예 68
rac-2-에톡시-3-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산
제조예 36 a) 및 36 b)에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-프로파이온산 에틸 에스터(제조예 1)를 5-클로로메틸-4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸(문헌 [PCT Int. Appl. (2001), WO 01/00603 A1] 참조)과 반응시켜서 rac-2-에톡시-3-{1-[4-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-5-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산 에틸 에스터를 수득하고, 이어 상기 생성물을 비누화하여 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 487.3.
실시예 69
(Z)-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-아크릴산
제조예 36 a) 및 36 b)에서 개시된 과정과 유사하게, (Z)-2-에톡시-3-(1H-인돌-5-일)-아크릴산 에틸 에스터[제조예 1 a)]를 4-클로로메틸-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 (Z)-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-아크릴산 에틸 에스터를 수득하고, 이어 상기 생성물을 비누화하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M+H)+ 437.2; (M+Na)+ 459.2.
실시예 70
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-6-일}-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-6-일)-프로파이온산 에틸 에스터(제조예 11)를 4-클로로메틸-2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-6-일}-프로파이온산을 밝은 황색의 점성질 오일로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 445.4.
실시예 71
rac-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-4-메틸-1H-인돌-6-일}-2-에톡시-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-6-일)-프로파이온산 에틸 에스터(제조예 11)를 4-클로로메틸-2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸과 반응시켜서 rac-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-6-일}-2-에톡시-프로파이온산을 황색의 고체로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 463.3.
실시예 72
rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-티아졸-4-일메틸]-1H-인돌-6-일}-프로파이온산
실시예 44에서 개시된 과정과 유사하게, rac-2-에톡시-3-(1H-인돌-6-일)-프로파이온산 에틸 에스터(제조예 11)를 4-클로로메틸-2-(4-아이소프로필-페닐)-티아졸과 반응시켜서 rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-티아졸-4-일메틸]-1H-인돌-6-일}-프로파이온산을 황색의 점성질 오일로서 수득하였다.
MS: (M-H)- 447.2.
실시예 A
하기의 성분을 포함하는 정제는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다:
실시예 B
하기의 성분을 포함하는 캡슐은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다:
실시예 C
하기의 성분을 포함하는 주사 용액은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다:

Claims (38)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터:
    (I)
    상기 식에서,
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R3은 아릴옥시, 알켄일옥시, 알콕시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시이고;
    R4는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R5 및 R6중의 임의의 하나는 이고(여기에서, 탄소 원자 Ca 및 Cb 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합), 다른 하나는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R7은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R8은 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    A 및 A1 중 임의의 하나는 질소이고, 나머지 하나는 산소 또는 황이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3은 알콕시 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 알콕시이고;
    R5가 이고(여기에서, 탄소 원자 Ca 및 Cb 사이의 결합은 탄소 탄소 단일 또는 이중 결합),
    R6이 수소이고;
    R7이 수소이고;
    R8이 수소이고;
    A가 산소 또는 황이고; 및
    A1이 질소인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 할콕시, 알킬 및 1 내지 3개의 할로 원자로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 티오페닐 또는 페닐인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 티오페닐, 페닐 또는 플루오로, 클로로, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 아이소프로필옥시, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 3차-뷰틸, 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R2가 메틸인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 아이소프로필옥시, 페녹시 또는 뷰텐일옥시인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 메톡시 또는 에톡시인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 메틸인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    탄소 원자 Ca 및 Cb 사이의 결합이 탄소 탄소 단일 결합인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 메틸인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 수소인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 메틸인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 산소 내지 황이고 A1이 질소인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    A가 산소인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    (S)-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
    (S)-2-에톡시-3-{1-[2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
    (S)-2-에톡시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
    (S)-3-{1-[2-(3,5-다이메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
    (S)-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
    rac-2-에톡시-3-{3-메틸-1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
    rac-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-메틸-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산;
    rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-3-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온;
    rac-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-프로폭시-프로파이온산;
    rac-2-아이소프로폭시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산;
    rac-2-뷰트-3-엔일옥시-3-{1-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-프로파이온산; 및
    rac-2-에톡시-3-{1-[2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-4-메틸-1H-인돌-5-일}-프로파이온산으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 화합물이 (S)-3-{1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-1H-인돌-5-일}-2-에톡시-프로파이온산인 화합물.
  22. a) 화학식 (3)의 화합물의 존재하에서의 화학식 (2")의 화합물의 반응
    화학식 2"
    화학식 3
    (여기에서, R5 및 R6중의 하나가 이고, 다른 하나가 수소, 알킬 내지 사이클로알킬이고, 탄소 원자 Ca 및 Cb 사이의 결합이 탄소 탄소 단일 내지 이중 결합이고; X가 할로겐 내지 CH3SO3이고; R이 알킬, 아릴 내지 아릴알킬이고; R1 내지 R4, R7, R8, A, A1 및 n이 제 1 항에서 정의한 것과 같음); 및
    b) 화학식 (Ik)의 화합물의 수소화 반응
    화학식 Ik
    (여기에서, R5 및 R6중의 하나가 이고, 다른 하나가 수소, 알킬 내지 사이클로알킬이고; 탄소 원자 Ca 및 Cb 사이의 결합이 탄소 탄소 이중 결합이고; R1 내지 R4, R7, R8, A, A1 및 n이 제 1 항에서 정의한 것과 같음);
    반응중 하나를 포함하는 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적으로 활성이 있는 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    PPARα 및 PPARγ 작동제에 의해 조절되는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 하나에 따르는 화합물 및 치료학적으로 비활성인 담체를 포함하는 약학 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    리파아제 억제제의 치료 효과량을 추가적으로 포함하는 약학 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    리파아제 억제제가 올리스타트인 약학 조성물.
  28. PPARα 및 PPARγ 작동제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  29. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 22 항의 제조 방법에 따라 제조되는 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는 PPARα 및 PPARγ 작동제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    사람에게 리파아제 억제제의 치료 효과량을 투여함을 추가적으로 포함하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서,
    리파아제 억제제가 올리스타트인 방법.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서,
    동시, 분리 또는 순차적 투여를 위한 방법.
  34. 리파아제 억제제로 치료받고 있는 환자에게 PPARα 및 PPARγ 작동제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  35. 제 34 항에 있어서,
    리파아제 억제제가 올리스타트인 용도.
  36. 제 23 항 내지 제 35 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질병이 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 상승된 혈압, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 동맥경화성 질병 내지 대사 증후군인 용도 및/또는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 질병이 비-인슐린 의존성 당뇨병인 용도 및/또는 방법.
  38. 상기에 개시된 발명.
KR1020057004166A 2002-09-12 2003-09-04 당뇨병 치료에 유용한 ｐｐａｒ 작동제로서 ｎ-치환된-1ｈ-인돌-5-프로파이온산 화합물 KR100645684B1 (ko)

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