NO330171B1

NO330171B1 - Kirale oksazol-arylpropionsyrederivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse som terapeutisk aktive substanser samt slike forbindelser for behandling og/eller forbygging av sykdom

Info

Publication number: NO330171B1
Application number: NO20051011A
Authority: NO
Inventors: Georges Hirth; Alfred Binggeli; Markus Boehringer; Uwe Grether; Hans Hilpert
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2002-10-07
Filing date: 2005-02-24
Publication date: 2011-02-28
Also published as: US7348349B2; EP1551814B1; TW200409761A; PT1551814E; US20050267180A1; MY143576A; US6969725B2; CA2499721A1; IL167250A; BR0315114A; DE60322408D1; UY28006A1; CN1703406A; PL376363A1; WO2004031162A1; NO20051011L; US20040116487A1; ZA200502664B; TWI343915B; KR20050055750A

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel (l) hvor R1 til R6 og n er som definert i beskrivelsen og kravene og farmasøytisk akseptable salter og estere derav. Forbindelsene er anvendelige for behandling og/eller forhindring av sykdommer som blir modulert av PPARa- og/eller PPARy-agonister som f.eks. type II diabetes.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye oksazol-derivater, fremstilling av dem og anvendelse av dem som medikamenter. Spesielt angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I)

hvor

R<1>er fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, halogen og fluor-lavere-alkyl;

R<2>er hydrogen eller lavere-alkyl;

R<3>og R<4>uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksy, halogen, lavere-alkyl, fluor-lavere-alkyl eller lavere-alkoksy,

hvor minst én av R<3>og R<4>ikke er hydrogen;

R<5>er lavere-alkoksy;

R<6>er hydrogen eller lavere-alkyl;

n er 1;

og farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable estere derav, hvor betegnelsen "lavere" betyr en gruppe bestående av fra en til syv karbonatomer og betegnelsen "farmasøytisk akseptable estere" betyr derivater hvor en karboksygruppe er omdannet til en ester.

Peroksisom-proliferator-aktiverte reseptorer (PPAR) er medlemmer av nukleær hormon-reseptor superfamilie, som er ligand-aktivert transkripsjonsfaktorer som regulerer genekspresjon. Forskjellige undertyper derav er identifisert og klonet. Disse omfatter PPARa, PPARp (også kjent som PPAR5) og PPARy. Det eksisterer minst to hoved-isoformer av PPARy. Mens PPARy 1 er ubikvitært uttrykt i de fleste vev, finnes den lenger isoform PPARy2 nesten utelukkende i adipocytter. I motsetning er PPARa overveiende uttrykt i lever, nyre og hjerte. PP AR modulerer en rekke kroppsresponser omfattende glukose- og lipid-homeostase, celle-differensiering, inflammatoriske responser og kardiovaskulære hendelser.

Diabetes er en sykdom hvor en pasients evne til å kontrollere glukosenivåer i blod er svekket fordi vedkommende delvis har mistet evnen til å respondere skikkelig på virkningen av insulin. I type II diabetes (T2D), ofte referert til som ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM) som rammer 80-90 % av alle diabetiske pasienter i industriland, produserer Langerhans øyer i bukspyttkjertelen fortsatt insulin. Imidlertid oppviser målorganer, hovedsakelig muskel-, lever- og adiposevev, en sterk resistens mot insulin-stimulering og kroppen kompenserer ved å produsere ufysiologisk høye nivåer av insulin. I senere trinn av sykdommen reduseres imidlertid insulin-sekresjon på grunn av utmattelse av bukspyttkjertelen. I tillegg til dette er T2D et metabolsk-kardiovaskulært sykdomssyndrom. Blant comorbiditeter forbundet med T2D er for eksempel insulinresistens, dyslipidemi, hypertensjon, endotel-dysfunksjon og inflammatorisk aterosklerose.

Nåværende første behandling for diabetes involverer generelt lav fett - og glukose- diett og mosjon. Imidlertid kan medgjørlighet være moderat og ettersom sykdommen utvikles blir behandling med hypoglykemiske medikamenter, f.eks. sulfonylurinstoffer eller metformin, nødvendig. En lovende ny klasse av medikamenter er nylig innført som resensibiliserer pasienter for deres egen insulin (insulin-sensibilisatorer), og derved returnerer blodglukose- og triglycerid-nivåer til normale og således fjerner eller i det minste reduserer, kravet for eksogent insulin. Pioglitazon (Actos TXvf ) og rosiglitazon (Avandia TKvf) tilhører tiazolidindion- (TZD) klasse av PPARy-agonister og var de første representanter som var godkjent for NIDDM i mange land. Disse forbindelser har imidlertid bivirkninger omfattende sjelden men alvorlig levertoksisitet (som sett med troglitazon) og de øker kroppsvekt hos mennesker. Derfor er nye, bedre og mer effektive medikamenter for behandling av NIDDM et presserende behov. Nyere undersøkelser viser at en coagonisme av PPARa og PPARy ville resultere i forbindelser med forbedret terapeutisk potensiale, dvs. slike forbindelser vil forbedre profilen i tillegg til normalisering av glukose- og insulin-nivåer (Keller og Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald og Lane: Current Biology Vol,5 s. 618-621 (1995)). Nyere observasjoner indikerer videre at en uavhengig PPARa-mediert effekt på insulin-sensibilisering kunne resultere etter reduksjon av lipider (Guerre-Millo et al; J Biol Chem 2000; 275: 16638-16642). Følgelig er innføring av PPARa-aktivitet til PPARy-agonister forventet å gi opphav til mer effektive medikamenter for behandling og/eller forebygging av diabetes.

De nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse overstiger forbindelsene kjent på området, ettersom de binder til og aktiverer både PPARa og PPARy, samtidig og meget effektivt. Derfor kombinerer disse forbindelser den anti-glykemiske effekt av PPARy-aktivering med den anti-dyslipidemiske effekt av PPARa-aktivering. Følgelig blir plasma-glukose og -insulin redusert (=insulin-sensibilisering), triglycerider senket og HDL-kolesterol øket (^forbedret lipid profil). I tillegg kan slike forbindelser også nedsette LDL-kolesterol, redusere blodtrykk og motvirke inflammatorisk aterosklerose. Siden multiple aspekter ved T2D-sykdomssyndrom blir påvirket av PPARa- og y-coagonister, er de forventet å ha et forbedret terapeutisk potensiale sammenlignet med forbindelsene allerede kjent på området.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser videre forbedrede farmakologiske egenskaper sammenlignet med kjente forbindelser.

Hvis ikke annet er angitt i kravene er de følgende definisjoner angitt for å illustrere og definere betydningen og omfanget av de forskjellige betegnelser anvendt for å beskrive oppfinnelsen her.

I denne beskrivelsen blir betegnelsen "lavere" anvendt for å bety en gruppe bestående av ett til syv, fortrinnsvis ett til fire karbonatom(er).

Betegnelsen "halogen" angir fluor, klor, brom og jod.

Betegnelsen "beskyttelsesgruppe" angir grupper så som f.eks. acyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, silyl eller imin-derivater, som blir anvendt for midlertidig å blokkere reaktiviteten til funksjonelle grupper. Velkjente beskyttelsesgrupper er f.eks. t-butyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, fluorenylmetyloksykarbonyl eller difenylmetylen som kan anvendes for beskyttelsen av aminogrupper eller lavere-alkyl-, p-trimetylsilyletyl- og (3-trikloretyl-estere, som kan anvendes for beskyttelse av karboksygrupper.

Betegnelsen "alkyl", alene eller i kombinasjon med andre grupper, angir en forgrenet eller rettkjedet monovalent mettet alifatisk hydrokarbonrest med ett til tjue karbonatomer, fortrinnsvis ett til seksten karbonatomer, mer foretrukket ett til ti karbonatomer.

Betegnelsen "lavere-alkyl", alene eller i kombinasjon med andre grupper, angir en forgrenet eller rettkjedet monovalent alkylrest med ett til sju karbonatomer, fortrinnsvis ett til fire karbonatomer. Denne betegnelsen er ytterligere eksemplifisert ved slike rester som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl og t-butyl.

Betegnelsen "fluor-lavere-alkyl" angir lavere-alkylgrupper som er mono- eller poly-substituert med fluor. Eksempler på fluor-lavere-alkylgrupper er f.eks. CF3, CF3CH2og (CF3)2CH.

Betegnelsen "alkoksy" angir gruppen R'-0-, hvor R' er alkyl. Betegnelsen "lavere-alkoksy" angir gruppen R'-0-, hvor R' er lavere-alkyl. Eksempler på lavere-alkoksygrupper er f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy og heksyloksy.

Betegnelsen "fluor-lavere-alkoksy" angir gruppen R"-0-, hvor R" er fluor-lavere-alkyl. Eksempler på fluor-lavere-alkoksygrupper er f.eks. CF3-O, CF3CH2-O og (CF3)2CH-0.

Betegnelsen "lavere-alkenyl", alene eller i kombinasjon betyr en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest omfattende en olefinisk binding og opptil 8, fortrinnsvis opptil 6, spesielt foretrukket opptil 4 karbonatomer. Eksempler på alkenylgrupper er etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl og isobutenyl. Et foretrukket eksempel er 2-propenyl.

Betegnelsen "lavere-alkenyloksy" betyr en gruppe R"-0-, hvor R" er lavere-alkenyl. Eksempler på lavere-alkenyloksygrupper er butenyloksy, spesielt but-3-enyloksy.

Betegnelsen "fluor-lavere-alkenyloksy" angir lavere-alkenyloksygrupper som definert ovenfor, som er mono- eller poly-substituert med fluor. Eksempler på fluor-lavere- alkenyloksygrupper er f.eks. (Z)- eller (E)-4,4,4-trifluor-but-2-en-l-yl.

Betegnelsen "aryl" omfatter fenyl- eller naftylgruppe, fortrinnsvis fenylgruppen, som eventuelt kan være mono- eller poly-substituert, spesielt mono-, di- eller tri-substituert med halogen, hydroksy, CN, CF3, NO2, NH2, N(H, lavere-alkyl), N(lavere-alkyl)2, karboksy, aminokarbonyl, lavere-alkyl, fluor-lavere-alkyl, lavere-alkoksy, fenyl og/eller fenyloksy. Foretrukne substituenter er halogen, lavere-alkyl, fluor-lavere-alkyl og/eller lavere-alkoksy.

Betegnelsen "heteroaryl" angir en aromatisk 5- eller 6-leddet ring som kan omfatte 1, 2 eller 3 atomer valgt fra nitrogen, oksygen og/eller svovel så som furyl, pyridyl, 1,2-, 1,3- og 1,4-diazinyl, tienyl, isoksazolyl, oksazolyl, imidazolyl eller pyrrolyl. Betegnelsen "heteroaryl" angir videre bicykliske aromatiske grupper omfattende to 5- eller 6-leddede ringer, hvor én eller begge ringer kan omfatte 1,2 eller 3 atomer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel så som f.eks. indol eller kinolin eller delvis hydrogenerte bicykliske aromatiske grupper så som f.eks. indolinyl. En heteroarylgruppe kan ha et substitusjonsmønster som beskrevet tidligere i forbindelse med betegnelsen "aryl". Foretrukne heteroarylgrupper er f.eks. tienyl og furyl som eventuelt kan være substituert som beskrevet ovenfor, fortrinnsvis med halogen, CF3, lavere-alkyl og/eller lavere-alkoksy.

Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" omfatter salter av forbindelsene med formel (I) med farmasøytisk akseptable baser så som alkalisalter, f.eks. Na- og K-salter, jordalkalisalter, f.eks. Ca- og Mg-salter og ammonium eller substituerte ammoniumsalter, så som f.eks. trimetylammoniumsalter.

Forbindelsene med formel (I) kan også være solvatert, f.eks. hydratisert. Solvateringen kan utføres i løpet av fremstillingsprosessen eller kan skje f.eks. som en konsekvens av hygroskopiske egenskaper til en initielt vannfri forbindelse med formel (I) (hydratisering). Betegnelsen farmasøytisk akseptable salter omfatter også farmasøytisk akseptable solvater.

Betegnelsen "farmasøytisk akseptable estere" omfatter derivater av forbindelsene med formel (I), hvor en karboksygruppe er omdannet til en ester. Lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, amino-lavere-alkyl, mono- eller di-lavere-alkyl-amino-lavere-alkyl, morfolino-lavere-alkyl, pyrrolidino-lavere-alkyl, piperidino-lavere-alkyl, piperazino-lavere-alkyl, lavere-alkyl-piperazino-lavere-alkyl og aralkylestere er eksempler på egnede estere. Metyl-, etyl-, propyl-, butyl- og benzyl-estere er foretrukne estere. Metyl- og etyl-estere er spesielt foretrukket. Betegnelsen "farmasøytisk akseptable estere" omfatter videre forbindelser med formel (I) hvor hydroksygrupper er omdannet til de tilsvarende estere med uorganiske eller organiske syrer så som, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre, som er ikke-toksiske for levende organismer.

I detalj angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I)

hvor

R<2>er hydrogen eller lavere-alkyl;

hvor minst én av R<3>og R<4>ikke er hydrogen;

R<5>er lavere-alkoksy;

R<6>er hydrogen eller lavere-alkyl;

n er 1;

Forbindelsene med formel (I) som beskrevet ovenfor omfatter et asymmetrisk karbon som er i nabostilling til R<5>. Karbonatomet til hvilket R<5>er tilknyttet er i S-konfigurasjon i henhold til Cahn-Ingold-Prelog-konvensjonen.

Forbindelser hvor R<1>er fenyl eventuelt substituert med 1 til 2 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy og halogen er foretrukket og forbindelsene hvor R<1>er fenyl, 2-metyl-fenyl, 4-isopropoksy-fenyl, 4-fluor-3-metyl-fenyl, 2-fluor-fenyl, 4-isopropyl-fenyl, 2-etoksy-4-fluor-fenyl, 3-metoksy-fenyl eller 4-tert-butyl-fenyl er spesielt foretrukket. Forbindelser hvor R<1>er fenyl substituert med metyl og/eller fluor er foretrukket, spesielt 2-metyl-fenyl eller 2-fluor-fenyl.

Videre er forbindelser som definert ovenfor hvor R<2>er hydrogen eller metyl spesielt foretrukket. Hydrogen og metyl utgjør individuelt separate foretrukne utførelsesformer. Forbindelser hvor R<2>er metyl, er også foretrukket.

Forbindelser hvor R<3>er hydrogen eller metyl er foretrukket. Hydrogen og metyl utgjør individuelt foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse. Forbindelser som definert ovenfor, hvor R<4>er metyl, etyl, fluor, klor, trifluormetyl, hydroksy, metoksy, etoksy eller isopropoksy er spesielt foretrukket. Fortrinnsvis er R<3>hydrogen og R<4>er lavere-alkyl, spesielt metyl.

En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen angår forbindelser med formel (I) som definert ovenfor, hvor R<5>metoksy eller etoksy, mer foretrukket etoksy. Andre foretrukne forbindelser er de, hvor R6 er hydrogen.

Foretrukne forbindelser er de hvor R<1>er 2-metyl-fenyl eller 2-fluor-fenyl, R<2>er metyl, R<3>er hydrogen, R<4>er metyl, R<5>er etoksy og R<6>er hydrogen.

De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen med formel (I) og de farmasøytisk akseptable estere av forbindelsene med formel (I) utgjør individuelt foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse. Spesielt foretrukket er forbindelser med formel (I).

Foretrukne forbindelser med den generelle formel (I) er de valgt fra gruppen bestående av

(S)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre, (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre, (S)-3-{4-[2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre,

(S)-3-(4-{2-[2-(4-klor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-[2-etyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre, (S)-2-etoksy-3-{2-etyl-4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl} -propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{2-etyl-4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-[2-etyl-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{2-e1yl-4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylrnetoksy]-fenyl} -propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-[2-fluor-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre, (S)-2-etoksy-3-{2-fluor-4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre,

(S)-3-[2-klor-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-2-etoksy-propionsyre, (S)-3-{2-klor-4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre,

(S)-3-{2-klor-4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre,

(S)-3-{2-klor-4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre,

(S)-3-[2-klor-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-2-etoksy-propionsyre, (S)-3-{2-klor-4-[2-(2-metoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-[4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-2-trifluormetyl-fenyl]-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-me1yl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-trifluormetyl-fenyl} -propionsyre,

(S)-3-{2-hydroksy-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-2-metoksy-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-[2-metoksy-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl} -propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-3-me1yl-fenyl)-5-me1yl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl} -propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl} -propionsyre,

(S)-3-{4-[2-(3-klor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre,

(S)-3-[2,6-dimetyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-2-etoksy-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-

fenyl} -propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl} -propionsyre,

(S)-3-{4-[2-(3-klor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl} -propionsyre,

(S)-3-{4-[2-(3,5-diklor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre,

(S)-3-{4-[2-(3,5-dimetyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[5-metyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl} -propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[5-metyl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl} -propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetolcsy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[5-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl} -propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[5-metyl-2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl} -propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[3-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-propoksy]-fenyl}-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre, (S)-3-{4-[2-(2-klor-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre, (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre,

(S)-3-{4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-etoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-

fenyl} -propionsyre,

(S)-3-{4-[2-(3-klor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-etoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[3-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-propoksy]-fenyl}-propionsyre,

(S)-3-{4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-isopropoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre og

(S)-2-etoksy-3-[2-fluor-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre,

og farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable estere derav.

Spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) er de valgt fra gruppen bestående av

(S)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre, (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{2-etyl-4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl} -propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-[2-fluor-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre, (S)-3-[2-klor-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-2-etoksy-propionsyre, (S)-3-{2-klor-4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre,

(S)-3-[2,6-dimety l-4-(5 -metyl-2 -feny l-oksazol-4-y lmetoksy)-feny 1] -2-etoksy-propionsyre,

(S)-2-etoksy-3-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre,

(S)-3-{4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-etoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre og

(S)-3-{4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-isopropoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre,

Andre spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) er de valgt fra gruppen bestående av

(S)-3-{2-klor-4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-me1yl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre,

Hver av forbindelsene nevnt ovenfor utgjør individuelt en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen, spesielt (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -propionsyre og farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable estere derav. Et annet eksempel på en foretrukket individuell forbindelse er (S)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre og farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable estere derav. Forbindelser som beskrevet ovenfor, som ikke er farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable estere er foretrukket.

Forbindelser med formel (I) har ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan eksistere i form av optisk rene enantiomerer, optisk rene diastereoisomerer eller blandinger av diastereoisomerer. De optisk aktive former kan oppnås for eksempel ved spaltning av racematene, ved asymmetrisk syntese eller asymmetrisk kromatografi (kromatografi med et chiralt adsorbens eller elueringsmiddel). Oppfinnelsen omfatter alle former hvor det asymmetrisk karbon til hvilket R<5>er tilknyttet er i S-konfigurasjon.

Det vil forstås at forbindelsene over kan være derivatisert ved funksjonelle grupper for å gi derivater som kan omdannes tilbake til stamforbindelsen in vivo. Fysiologisk akseptable og metabolsk labile derivater kan gi stamforbindelsene med den generelle formel (I) in vivo.

Et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel (I) som definert ovenfor, hvilken fremgangsmåte omfatter fjerning av en beskyttelsesgruppe i en forbindelse med formel

(II)

hvor R<1>, R<2>,R3,R4,R<5>og n er som definert tidligere og PG er en beskyttelsesgruppe.

Mulige beskyttelsesgrupper PG i forbindelser med formel (II) er f.eks. lavere-alkyl-, P-trimetylsilyletyl- og P-trikloretyl-estere, som kan anvendes for beskyttelse av den tilsvarende karboksygruppe. Lavere-alkyl-ester beskyttelsesgrupper kan fjernes i nærvær av en base så som f.eks. LiOH eller NaOH i et løsningsmiddel så som f.eks. H2O, etanol, tetrahydrofuran eller dioksan eller i en blanding av slike løsningsmidler, f.eks. i et temperaturområde på 10 - 50°C. P-trikloretyl-ester-beskyttelsesgruppen kan fjernes i nærvær av Zn i eddiksyre, f.eks. i et temperaturområde på 10 - 50°C. p-trimetylsilyletyl-ester-beskyttelsesgruppe kan fjernes i nærvær av tetrabutylammonium-fluorid i tetrahydrofuran, f.eks. i et temperaturområde på 20 - 65°C. Metoder for omdannelse av en forbindelse med formel (I) som definert ovenfor til et farmasøytisk akseptabelt salt er kjent på området.

Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse som definert ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller adjuvans.

Forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen kan anvendes som terapeutisk aktive substanser, spesielt terapeutisk aktive substanser for behandling og/eller forebygging av sykdommer som blir modulert av PPARa- og/eller PPARy-agonister.

Som beskrevet ovenfor kan forbindelsene med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes ved fremstilling av medikamenter for behandling og/eller forebygging av sykdommer som blir modulert av PPARa- og/eller PPARy-agonister. Eksempler på slike sykdommer er diabetes, spesielt ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, forhøyet blodtrykk, økede lipid- og kolesterol-nivåer, aterosklerotiske sykdommer, metabolsk syndrom, endotel-dysfunksjon, prokoagulerende tilstand, dyslipidemi, polycystisk eggstokk-syndrom, inflammatoriske sykdommer (så som f.eks. crown disease, inflammatorisk tarmsykdom, kollitt, pankreatitt, cholestase/fibrose i leveren og sykdommer som har en inflammatorisk komponent så som f.eks. Alzheimer's sykdom eller svekket/forbedrebar kognitiv funksjon) og proliferative sykdommer (kreft så som f.eks. liposarkom, kolonkreft, prostatakreft, pankreatisk kreft og brystkreft). Anvendelse ved fremstilling av medikament for behandling og/eller forebygging av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus er foretrukket.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved metodene gitt nedenfor, ved metodene gitt i eksemplene eller ved analoge metoder. Passende reaksjonsbetingelser for de individuelle reaksjonstrinn er kjent for fagfolk på området. Utgangsmaterialer er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved metoder analoge med metodene gitt nedenfor, ved metoder beskrevet i referanser angitt i teksten eller i eksemplene eller ved metoder kjent på området.

Homochirale forbindelser med formel (I) (forbindelser 10 og 11 i skjema 1 og forbindelser 6 og 7 i skjema 3) kan fremstilles i henhold til metodene vist i skjema 1 og 3 eller ved analoge metoder.

Racemater av forbindelser med formel (I) [forbindelser 9 og forbindelser 10 i skjema 2 og forbindelser 9 og 11 i skjema 4] kan f.eks. syntetiseres i henhold til metodene vist i skjema 2 eller 4 eller ved analoge metoder. Den optisk rene (S)-enantiomer kan deretter fremstilles fra racemater av forbindelser med formel (I) ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l -naftalen- 1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten et chiralt adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel.

Skjema 1

Homochirale alfa-alkoksy-fenyl-propionsyreestere med formel 10 og frie syrer med formel 11 kan fremstilles i henhold til metoden vist i skjema 1 eller ved analoge metoder kjent på området.

Det velkjente chirale hjelpemiddel 2 [(S)-4-benzyl-oksazolidin-2-on] blir kondensert med et alkoksy-acetylklorid 1 i nærvær av en sterk base så som n-butyllitium i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran ved temperaturer rundt - 78°C for å produsere byggeblokk 3 (trinn a). Den sistnevnte blir deretter behandlet i henhold til litteratur-metoder [Tetrahedron Asymmetry (1999), 10, 1353-1367] med dibutylboron-triflat og et tertiært amin så som trietylamin i diklormetan for å danne det tilsvarende bor-enolat, som deretter blir omsatt ved lave temperaturer med aldehyder 4 (fremstilt som beskrevet i skjema 5) hvilket resulterer i forbindelser 5 (trinn b). I disse aldol-produkter 5, er én av alle fire mulige stereoisomerer sterkt dominerende (stereokjemi som angitt uten rigorøse bevis med hensyn til benzyl-stillingen). Forbindelser 5 blir omdannet til fenoliske mellomprodukter 8 via en tretrinns sekvens omfattende: i) forsiktig kontrollert esterdannelse ved anvendelse av bare et minimalt overskudd av alkoholat i den tilsvarende alkohol som løsningsmiddel eller i løsningsmidler så som tetrahydrofuran eller dioksan ved temperaturer i området fra - 20 C til romtemperatur, hvilket gir esterforbindelser 6 (trinn c); ii) fjerning av benzyl-hydroksygruppe i 6 med et reduksjonsmiddel så som f.eks. trietylsilan i nærvær av en Lewis-syre, så som bor-trifluorid eller en protisk syre, så som trifluoreddiksyre, i et egnet løsningsmiddel så som trifluoreddiksyre selv eller diklormetan mellom 0 C og 60 C hvilket gir beskyttede fenol-forbindelser 7 (trinn d); iii) fulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen, f.eks. en benzylgruppe, ved standard teknologi, f.eks. katalytisk hydrogenering ved anvendelse av hydrogen og en katalysator så som palladium eller ved anvendelse av dimetylsulfid og bortrifluorid-dietyleterat i et løsningsmiddel så som diklormetan mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet, hvilket gir fenoliske forbindelser 8 (trinn e); idet rekkefølgen av de tre reaksjonstrinn c, d, e kan forandres og katalytisk hydrogenering kan også anvendes for samtidig fjerning av benzyl-hydroksyfunksjonen og en benzyl-beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis ved anvendelse av palladium på trekull som katalysator i nærvær av en syre så som oksalsyre i løsningsmidler så som alkoholer ved temperaturer rundt romtemperatur og et hydrogentrykk opptil 100 bar.

Aryl-oksazol-forbindelser 9 (fremstilt som beskrevet i skjemaer 6 og 7) blir kondensert med fenoler 8 i henhold til velkjente prosedyrer: hvis R<7>representerer en hydroksygruppe f.eks. via Mitsunobu- reaksjon, med trifenylfosfin og di-tert-butyl-, diisopropyl- eller dietyl-azodikarboksylat som reagenser; denne omdannelsen blir fortrinnsvis utført i et løsningsmiddel så som toluen, diklormetan eller tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur. Alternativt, hvis R<7>representerer en halogenid-, mesylat-eller tosylat-gruppe, kan aryl-oksazol-forbindelser 9 omsettes med fenoler 8 i løsningsmidler så som N,N-dimetylformamid, acetonitril, aceton eller metyletylketon i nærvær av en svak base så som cesium- eller kaliumkarbonat ved en temperatur i området fra romtemperatur til 140°C, fortrinnsvis rundt 50°C, hvilket gir eter-forbindelser 10 (trinn f). De kan eventuelt hydrolyseres i henhold til standard prosedyrer, f.eks. ved behandling med et alkalihydroksyd så som LiOH eller NaOH i en polar løsningsmiddelblanding så som tetrahydrofuran/etanol/vann, hvilket fører til karboksylsyrer 11 (trinn g). Hvis nøyaktig kontrollerte reaksjonsbetingelser blir anvendt som detaljert angitt i den eksperimentelle del, forekommer nesten ingen racemisering under denne reaksjonssekvensen. Den optiske renhet av forbindelser 10 og 11 kan bestemmes ved chiral HPLC eller ved 'H-NMR-spektroskopi i nærvær av et chiralt løsningsmiddel så som l-(9-antryl)-2,2,2-trifluor-etanol og er funnet større enn 95% i alle tilfeller eksemplifisert.

Aldehyder 1 (fremstilt som beskrevet i skjema 5) kan omsettes med et Wittig- sah 2 så som (l,2-dietoksy-2-oksoetyl)trifenylfosfoniurnklorid eller (l,2-dimetoksy-2-oksoetyl)trifenylfosfoniumbromid i løsningsmidler så som isopropanol, diklormetan eller tetrahydrofuran eller blandinger derav i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) eller 1,1,3,3-tetrametyl-guanidin, fortrinnsvis mellom 0°C og tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlene, hvilket gir akrylsyreestere 3 som E- og/eller Z-isomerer (trinn a). Hydrogenering av akrylsyreestere 3 ved anvendelse av palladium på trekull som katalysator, fortrinnsvis ved romtemperatur og 1 atm. trykk av hydrogen, i løsningsmidler så som metanol, etanol, tetrahydrofuran, eddiksyre, diklormetan og blandinger derav, gir racemiske estere 7, forutsatt at beskyttelsesgruppen kan spaltes reduktivt (trinn e).

Alternativt blir aldehyder 1 omsatt med enolatet av alkoksy-eddiksyreestere 4 (fortrinnsvis litium-enolat, fremstilt ved -78°C ved behandling av 4 med en sterk, ikke-nukleofil base så som litium-diisopropylamid i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran), fortrinnsvis ved temperaturer rundt -78°C, i løsningsmidler så som tetrahydrofuran, hvilket gir aldol-produktet 5 som en blanding av diasteromerer (trinn

b). Fjerning av benzyl-hydroksygruppen som beskrevet ovenfor for omdannelsen av forbindelser 6 til forbindelser 7 i skjema 1 gir racemiske estere 6 (trinn d); etterfølgende

fjerning av beskyttelsesgruppen, f.eks. en benzylgruppe, kan deretter utføres ved standard teknologi som beskrevet for omdannelsen av forbindelser 7 til forbindelser 8 i skjema 1, hvilket gir fenoliske forbindelser 7 (trinn g). Katalytisk hydrogenering kan også anvendes for å omdanne i ett trinn benzyl-beskyttede hydroksy-forbindelser 5 til fenoliske forbindelser 7 (trinn f) som beskrevet for omdannelsen av forbindelser 6 til forbindelser 8 i skjema 1. Spaltning av den beskyttende funksjon kan også utføres før fjerning av benzyl-hydroksygruppen; i et slikt tilfelle kan lignende reaksjonsbetingelser velges for fjerning av benzyl-hydroksygruppen som nettopp beskrevet for omdannelse av forbindelser 5.

Som en alternativ metode kan forbindelser 5 behandles med katalytiske mengder av en syre så som para-toluensulfonsyre i et løsningsmiddel så som benzen eller toluen, fortrinnsvis under betingelser som tillater fjerning av vannet dannet (f.eks. med en Dean Stark felle eller i nærvær av molekylsikter) ved temperaturer mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlene, hvilket gir akrylsyreestere 3 (trinn c).

Omdannelser av fenoliske mellomprodukter 7 til estere 9 og/eller syrer 10 kan utføres analogt som beskrevet for homochirale fenoliske mellomprodukter 8 i skjema 1 (trinn h og i).

Homochirale alfa-alkoksy-fenyl-propionsyreestere med formel 6 og frie syrer med formel 7 kan også fremstilles i henhold til en lineær syntesesekvens vist i skjema 3. Således blir reaksjonstyper allerede beskrevet i skjema 1 anvendt i en forskjellig rekkefølge som begynner med kondensering av aryl-oksazol-syntoner 1 (fremstilt som beskrevet i skjemaer 6 og 7) med fenoler 2 (fremstilt som beskrevet i skjema 5), hvilket gir eterforbindelser 3 som bærer en aldehydgruppe (trinn a). I tilfellet R3 og/eller R<4>inneholder en funksjonell gruppe, som kanskje ikke er kompatibel med de følgende reaksjonstrinn, f.eks. R<3>og/eller R<4>kan være en fenolisk OH-funksjon, da må en beskyttende gruppe være bundet til en slik funksjonell gruppe, f.eks. en tert-butyl-dimetyl-silylgruppe. En slik beskyttende gruppe kan deretter fjernes på et egnet trinn senere i reaksjonssekvensen.

Disse eter-forbindelser 3 blir deretter omsatt med de chirale syntoner (forbindelser 3 i skjema 1) for å danne aldol-addukter 4 (trinn b). Fjerning av den benzyliske hydroksy-funksjon i forbindelser 4 fører til forbindelser 5 (trinn c), som kan omdannes til de tilsvarende estere 6 (trinn d) eller syrer 7 (trinn e) som beskrevet for de analoge reaksjoner i henholdsvis skjema 1 og 2.

Eventuelt kan ester forbindelser 6 hydrolyseres til syrer 7 (trinn f). Den optiske renhet av forbindelser 6 og 7 kan bestemmes ved chiral HPLC eller ved<]>H-NMR-spektroskopi i nærvær av et chiralt løsningsmiddel så som l-(9-antryl)-2,2,2-trifluor-etanol og er funnet å være større enn 95% i alle tilfeller eksemplifisert.

Aryl-oksazol forbindelser 2 (fremstilt som beskrevet i skjemaer 6 og 7) blir kondensert med fenoler 1 eller aldehyder 6 (fremstilt som beskrevet i skjema 5) analogt som beskrevet for homochirale fenoliske mellomprodukter 8 og aryl-oksazol-forbindelser 9 i skjema 1; således blir eter forbindelser 3 eller aldehyder 5 oppnådd (trinn a). Førstnevnte blir deretter underkastet brommetylering, f.eks. ved behandling med trioksan og HBr, fortrinnsvis 62% vandig HBr, i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, fortrinnsvis ved 0°C hvilket gir en meget reaktiv, ofte helt ustabil elektrofil 4 (trinn b). Elektrofilen 4 er egnet til å alkylere et enolat av alkoksy-eddiksyreestere 7 (R<6>= lavere alkyl), fortrinnsvis litium-enolat, fremstilt ved -78°C ved behandling av 7 med en sterk, ikke-nukleofil base så som litium-diisopropylamid i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, hvilket gir estere 9 (trinn d). For å øke reaktiviteten til enolat-nukleofilen, blir reaksjonen fortrinnsvis utført i nærvær av et medløsningsmiddel så som heksametylfosforamid (HMPA) eller 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1 H)-pyrimidinon (DMPU).

Alternativt blir aldehyd-forbindelser 5, som også er tilgjengelige fra eter-mellomprodukter 3 ved Vilsmeier- formylering eller gjennom formylering med diklormetyl-metyleter i nærvær av titantetraklorid, fortrinnsvis i diklormetan ved temperaturer mellom -78°C og tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet (trinn c), omsatt med et enolat av alkoksy-eddiksyreestere 7 som beskrevet for den analoge reaksjon av forbindelser 1 og forbindelser 4 i skjema 2, hvilket gir aldol-produktene 8 som en blanding av diasteromerer (trinn e). Fjerning av den benzyliske hydroksygruppe i forbindelser 8 fører til racemiske estere 9 (trinn f), som beskrevet for de analoge reaksjoner i henholdsvis skjema 1,2 og 3.

Alternativt kan aldehyder 5 omsettes med et Wittig- salt som beskrevet for omdannelsen av forbindelser 1 til forbindelser 3 i skjema 2 for å gi akrylsyreestere 10 som E- og/eller Z-isomerer (trinn g). Hydrogenering av akrylsyreestere 10 som beskrevet for den analoge reaksjon i skjema 2 fører til forbindelser 9 (trinn h). Hydrolyse av racemiske ester-forbindelser 9 kan utføres analogt som beskrevet for homochirale forbindelser 10 i skjema 1, hvilket fører til karboksylsyrer 11 (trinn i).

Aldehyder 4 (skjema 1), aldehyder 1 (skjema 2), aldehyder 2 (skjema 3) og aldehyder 6 (skjema 4) er kjente eller kan syntetiseres ved metoder kjent på området. Eksempler på mulige synteser av disse nøkkelmellomprodukter er gitt i skjema 5.

Kjente fenoler 1 kan omdannes til aldehyder 3 enten ved kjente formylerings-reaksjoner så som f.eks. Vilsmeier- formylermg, ved behandling med heksametylen-tetramin under sure betingelser, f.eks. i nærvær av svovelsyre eller, fortrinnsvis, med trifluoreddiksyre som løsningsmiddel mellom 0°C og tilbakeløpstemperaturen til trifluoreddiksyre eller ved formylering med diklormetyl-metyleter i nærvær av titantetraklorid, fortrinnsvis i diklormetan ved temperaturer mellom -78°C og tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet (trinn a); alternativt, kan en totrinns prosedyre anvendes: innføring av et halogenatom i para-stilling, f.eks. ved anvendelse av N-brom- eller N-jod-succinimid, f.eks. i en blanding av konsentrert svovelsyre og tetrahydrofuran, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, fulgt av metall-halogen-utveksling, realisert ved behandling med et alkyl-litium-reagens så som n-butyllitium, fortrinnsvis ved temperaturer rundt -78°C og behandling av det resulterende aryl-Li med et formyl-overføringsreagens så som N,N-dimetylformamid eller N-formyl-piperidin (trinn b og c). Alternativt kan en karbonyleringsreaksjon anvendes for innføring av formylgruppen i trinn c, f.eks. ved anvendelse av natriumformiat, bis(trifenylfosfin)- palladium(II)diklorid og CO-gass i et løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, fortrinnsvis ved temperaturer rundt 100°C.

Aldehyder 1 er kommersielt tilgjengelige eller kjente. De blir kondensert med diketo-monoksimer 2 i henhold til litteratur-metoder (Diels, O.; Riley, K.; Chem Ber

(1915), 48, 897) i nærvær av en sterk syre, typisk HC1, i et polart løsningsmiddel så som AcOH, hvilket gir oksazol-N-oksyder 3 (trinn a). Påfølgende behandling med POCI3i diklormetan under tilbakeløp tilveiebringer de tilsvarende primære klorider 4 (Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Pharm Bull (1971), 19, 2050, trinn b. De primære klorider 4 blir enten anvendt som sådanne eller omdannet i henhold til veletablerte metoder til de tilsvarende primære alkoholer [f.eks. med eddiksyre i nærvær av natriumjodid, kaliumkarbonat ved forhøyet temperatur og påfølgende forsåpning av acetatet dannet (f.eks. med litiumhydroksyd i etanol/vann ved romtemperatur)]. Alternativt blir de primære klorider 4 videre opparbeidet via SN2-omsetning med NaCN hvilket gir, via nitriler 5 (trinn c), omfattende hydrolyse (trinn d) og reduksjon (trinn e), f.eks. med boran i tetrahydrofuran, byggeblokker 7. Hydroksy-etylforbindelser 7 eller hydroksymetylforbindelser fremstilt danner primære klorider 4 som svarer til eller kan omdannes til forbindelser 9 (skjema 1), 8 (skjema 2), 1 (skjema 3) eller 2 (skjema 4) f.eks. ved behandling med metansulfonylklorid i diklormetan i nærvær av en base så som trietylamin, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom -20°C og romtemperatur eller ved omsetning med karbontetraklorid eller karbontetrabromid og trifenylfosfin i løsningsmidler så som tetrahydrofuran, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlene; og gir således forbindelser 9 (skjema 1), 8 (skjema 2), 1 (skjema 3) eller 2 (skjema 4) som henholdsvis metansulfonater, klorider eller bromider.

4-klormetyl-2-aryl- eller 2-heteroaryl-oksazoler 4 med R2 lik hydrogen blir fortrinnsvis fremstilt fra de tilsvarende aryl- eller heteroaryl-karboksamider og 1,3-dikloraceton som beskrevet f.eks. i Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044.

N-Acyl-glycin-estere 1 er enten kommersielt tilgjengelige, kjente eller kan fremstilles ved standard operasjoner for N-acylering. Mono-allylerte estere 2 kan lett oppnås ved dobbel deprotonering av 1 med en sterk, ikke-nukleofil base så som LiHMDS i et aprotisk løsningsmiddel så som THF, typisk ved -78°C, fulgt av behandling med allylbromid for selektivt å produsere C-alkylerte produkter 2 (trinn a). Standard hydrolyse genererer mellomprodukt-syrer 3 (trinn b), som deretter blir omdannet, ved å følge veletablerte litteratur-metoder (J. Med. Chem. (1996), 39, 3897), til forbindelser 4 (trinn c). Ring-lukning til oksazol ved anvendelse av trifluor-eddiksyre og trifluor-eddiksyreanhydrid eller Æwrgess-reagens (metyl-N-trietylammoniosulfonyl-karbamat) genererer nøkkelmellomprodukter 5 (trinn d), som, til slutt, blir opparbeidet via hydroborering til målalkoholer 6, f.eks. med 9-BBN i THF og påfølgende oksydativ opparbeidelse med H2O2og NaOH (trinn e). Alkoholer 6 svarer til eller kan omdannes til forbindelser 9 (skjema 1), 8 (skjema 2), 1 (skjema 3) eller 2 (skjema 4) f.eks. ved behandling med metansulfonylklorid i diklormetan i nærvær av en base så som trietylamin, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom -20°C og romtemperatur eller ved omsetning med karbontetraklorid eller karbontetrabromid og trifenylfosfin i løsningsmidler så som tetrahydrofuran, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlene; og gir således forbindelser 9 (skjema 1), 8 (skjema 2), 1 (skjema 3) eller 2 (skjema 4) som henholdsvis metansulfonater, klorider eller bromider.

De følgende tester ble utført for å bestemme aktiviteten av forbindelsene med formel (I).

Bakgrunnsinformasjon om de utførte forsøk kan finnes i: Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.

Full-lengde cDNA-kloner for human PPARa og mus PPARy ble oppnådd ved RT-PCR fra henholdsvis human adipose og muselever cRNA, klonet inn i plasmid-vektorer og verifisert ved DNA-sekvensering. Bakterielle og pattedyr-ekspresjonsvektorer ble konstruert for å produsere glutation-s-transferase (GST) og Gal4 DNA bindingsdomene-proteiner kondensert til ligandbindingsdomenene (LBD) til PPARy (aa 174 til 476) og PPARa (aa 167 til 469). For å oppnå dette ble delene av de klonede sekvenser som koder for LBD amplifisert fra full-lengde kloner ved PCR og deretter subklonet inn i plasmidvektorene. Endelig ble kloner verifisert ved DNA-sekvensanalyse.

Induksjon, ekspresjon og rensning av GST-LBD fusjonsproteiner ble utført i E. coli stamme BL21(pLysS) celler ved standard metoder (Ref: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al).

Radioligand- bindings- forsøk

PPARa reseptorbinding ble undersøkt i TKE10 (10 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KC1,2mM EDTA, 0,1 mg/ml fettsyrefri BSA og 10 mM DTT). For hver 96-brønn ble 2,4 ug ekvivalent av GST-PPARa-LBD fusjonsprotein og radioligand, f.eks. 40000 dpm 2(S)-(2-benzoyl-fenylamino)-3- {4-[l ,l-ditritio-2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yi)-etoksy]-fenyl}-propionsyre, inkubert i 100 ul volum ved romtemperatur i 2 timer. Bundet ligand ble fjernet fra ubundet ligand ved fastfase-separering ved anvendelse av MultiScreen plater (Millipore) fylt med 80 ul av SG25 i henhold til produsentens anbefalinger.

PPARy reseptor-binding ble undersøkt i TKE50 (50mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KC1,2mM EDTA, 0,1 mg/ml fettsyre-fri BSA og 10 mM DTT). For hver 96-brønn reaksjon ble en 140 ng ekvivalent av GST-PPARy-LBD fusjonsprotein bundet til 10 ug SPA-kuler (PharmaciaAmersham) i et endelig volum på 50 ul ved risting. Den resulterende oppslemningen ble inkubert i 1 time ved romtemperatur og sentrifugert i 2 min ved 1300 g. Supernatanten inneholdende ubundet protein ble fjernet og den halvtørre pellet inneholdende de reseptor-belagte kuler ble oppløst i 50 ul TKE. For radioligand-binding ble f.eks. 10000 dpm 2(S)-(2-benzoyl-fenylamino)-3-{4-[l,l-ditritio-2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre i 50 ul tilsatt, reaksjonen inkubert ved romtemperatur i 1 time og scintillasjon-proksimitet telling utført. Alle bindingsforsøk ble utført i 96-brønn plater og mengden av bundet ligand målt på Packard TopCount ved anvendelse av OptiPlates (Packard). Uspesifikk binding ble bestemt i nærvær av 10"<4>M umerket forbindelse. Doserespons-kurver ble utført in triplo innen et område av konsentrasjon fra 10"<10>M til 10"4 M.

Luciferase transkripsjonelt rapportørgen forsøk

Babyhamster nyreceller (BHK21 ATCC CCL10) ble dyrket i DMEM medium inneholdende 10% FBS ved 37°C i en 95%02:5%C02atmosfære. Celler ble podet i 6 brønn plater med en densitet på IO<5>celler/brønn og deretter transient baten-transfektert med enten pFA-PPARy-LBD eller pFA-PPARa-LBD ekspresjonsplasmider pluss et rapportør-plasmid og et ekspresjonsplasmid som koder for den sekreterbare form av alkalisk fosfatase (SEAP) som en normaliseringskontroll. Transfeksjon ble oppnådd med Fugene 6 reagens (Roche Molecular Biochemicals) i henhold til den foreslåtte protokoll. Seks timer etter transfeksjon ble cellene høstet ved trypsinisering og podet i 96-brønn plater med en densitet på IO<4>celler/brønn. Etter 24 timer for å tillate binding av celler, ble mediet fjernet og erstattet med 100 ul av fenolrød-fritt medium inneholdende testsubstanser eller kontroll-ligander (endelig DMSO-konsentrasjon: 0,1%). Etter inkubering av cellene i 24 timer med substanser ble 50 ul av supernatanten gjenvunnet og analysert for SEAP-aktivitet (Roche Molecular Biochemicals). Resten av supernatanten ble kastet, 50 ul PBS ble tilsatt pr. brønn fulgt av ett volum av Luciferase Constant-Light reagens (Roche Molecular Biochemicals) for å lyse cellene og initiere luciferase-reaksjon. Luminescens for både SEAP og luciferase ble målt i en Packard TopCount. Luciferase-aktivitet ble normalisert til SEAP kontroll og transkripsjonen aktivering i nærvær av en testsubstans ble uttrykt som ganger aktivering over celler inkubert i fravær av substansen. ECso-verdier ble beregnet ved anvendelse av XLfit program (ID Business Solutions Ltd. UK).

De frie syrene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse (R6 er hydrogen) viser ICso-verdier på 0,1 nM til 50 uM, fortrinnsvis 1 nM til 10 uM for PPARa og

PPARy. Forbindelsene viser videre EC5o-verdier på 0,1 nM til 50 uM, fortrinnsvis 1 nM til 10 uM for PP AR a og PPARy. Forbindelser, hvor R<6>ikke er hydrogen blir omdannet in vivo til forbindelser hvor R<6>er hydrogen. Den følgende tabell viser målte verdier for noen valgte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og for en forbindelse allerede kjent på området (f.eks.: Rosiglitazon, Drugs 1999, Vol 57(6), 921-930).

Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter og estere kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater for enteral, parenteral eller topisk administrering. De kan administreres, for eksempel peroralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner, rektalt, f.eks. i form av suppositorier, parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger eller infusjonsløsninger eller topisk, f.eks. i form av salver, kremer eller oljer.

Fremstilling av de farmasøytiske preparater kan utføres på en måte som vil være kjent for hvilken som helst fagmann på området ved å bringe de beskrevne forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable, til en galenisk administreringsform sammen med egnede, ikke-toksiske, inerte, terapeutisk kompatible faste eller flytende bærer-materialer og, om ønsket, vanlige farmasøytiske adjuvantia.

Egnede bærer-materialer er ikke bare uorganiske bærermaterialer, men også organiske bærermaterialer. Således kan for eksempel laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller dens salter, anvendes som bærermaterialer for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærermaterialer for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett og halvfaste og flytende polyoler (avhengig av naturen av den aktive bestanddel er imidlertid ingen bærere nødvendige i tilfellet av myke gelatinkapsler). Egnede bærermaterialer for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, sukrose og invert sukkerEgnede bærermaterialer for injeksjonsløsninger er for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glycerol og vegetabilske oljer. Egnede bærermaterialer for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett og halvflytende eller flytende polyoler. Egnede bærermaterialer for topiske preparater er glycerider, semi-syntetiske og syntetiske glycerider, hydrogenerte oljer, flytende vokser, flytende paraffiner, flytende fettalkoholer, steroler, polyetylenglykoler og cellulosederivater.

Vanlige stabiliseringsmidler, konserveringsmidler, fuktemidler og emulgeringsmidler, konsistens-forbedrende midler, smaksforbedrende midler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffersubstanser, solubiliseirngsmidler, fargemidler og maskeringsmidler og antioksydasjonsmidler kommer i betraktning som farmasøytiske adjuvantia.

Dosen av forbindelsene med formel (I) kan variere innen vide grenser avhengig av sykdommen som skal kontrolleres, alderen og den individuelle tilstanden til pasienten og administreirngsmetoden og vil, selvfølgelig, være tilpasset til de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. For voksne pasienter kommer en daglig dose på ca. 0,1 mg til ca. 1000 mg, spesielt ca. 0,1 mg til ca. 100 mg, i betraktning. Avhengig av dosen er det hensiktsmessig å administrere den daglige dosen i mange doseenheter.

De farmasøytiske preparater inneholder hensiktsmessig ca. 0,05-500 mg, fortrinnsvis 0,05-100 mg av en forbindelse med formel (I).

De følgende eksempler tjener til å illustrere foreliggende oppfinnelse.

Eksempler

Forkortelser:

AcOEt = etylacetat, AcOH = eddiksyre, nBu2BOTf = dibutylboron-triflat, n-BuLi = n-butyllitium, DBAD = di-tert-butyl-azodikarboksylat, DBU = 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, DEAD = dietyl-azodikarboksylat, DIAD = diisopropyl-azodikarboksylat, DMPU = l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon, ekv. = ekvivalenter, h = time(r), HPLC = høyytelse væskekromatografi, LDA = litium-diisopropylamid, min = minutt(er), POCI3= fosforoksyklorid, THF = tetrahydrofuran. Eksempel 1 al ( SV4- benzvl- 3- r( 2S. 3RV3-( 4- benzvloksv- 2- metvl- fenvlV2- etoksv- 3- hvdroksv-propionyll- oksazolidin- 2- on (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on (12,45 g, 47 mmol) (for fremstilling av (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on se: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) ble oppløst i tørr diklormetan (270 ml) under en argonatmosfære og løsningen ble avkjølt til -78 °C. Trietylamin (7,98 ml, 57 mmol) ble tilsatt, fulgt av langsom tilsetning, over omtrent 20 min, av di-n-butylboron-triflat (IM løsning i diklormetan, 50 ml, 50 mmol) slik at reaksjonstemperaturen ble holdt under -70°C. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 50 min, kjølebadet ble erstattet med et isbad og blandingen omrørt ved 0°C i ytterligere 50 min før den igjen ble avkjølt til -78°C. En løsning av 4-benzyloksy-2-metyl-benzaldehyd (10,7 g, 47 mmol) i tørr diklormetan (130 ml) ble tilsatt over ca. 45 min, slik at reaksjonstemperaturen ble holdt under -70°C. Den resulterende blandingen ble omrørt ved -78°C i 45 min, oppvarmet fra -78°C til 0°C og omrørt ved 0°C i ytterligere 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann/saltvann og ekstrahert to ganger med diklormetan. De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan/AcOEt), hvilket ga 22,3 g (45,6 mmol, 96 %) av tittelforbindelsen som fargeløs olje. I henhold til ]H-NMR spektroskopi er én av de fire isomerer sterkt dominerende. Konfigurasjonen ble tentativt betegnet som 2S,3R i henhold til D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10,1353-1367.

MS: 512,3 (M+Na)<+>, 472,3, 447,2, 387,2, 327,2,295,3,267,3, 232,1, 175,1.

bl ( 2S, 3RV3-( 4- benzvloksv- 2- metvl- fenvn- 2- etoksv- 3- hydroksv- propionsvre-metylester

En 5,4 M løsning av natriummetoksyd (7,3 ml, 39,5 mmol) ble satt til en is-avkjølt og omrørt suspensjon av (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on (17,6 g, 36 mmol) i tørr metanol (87 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 min, behandlet og nøytralisert ved tilsetning av fortynnet vandig saltsyre (1,0 M). Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet oppløst i isvann/etylacetat 1/1. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med isvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan/AcOEt), hvilket ga 8,6 g (25 mmol, 69 %) av tittelforbindelsen som lysegul olje. I henhold til 'H-NMR spektroskopi ble én enkel diastereomer oppnådd.

MS: 367,2 (M+Na)<+>, 362,2 (M+NH4)<+>, 327,3, 299,3, 239,3, 211,2.

cl ( 2S)- 3-( 4- benzvloksv- 2- metvl- fenvl)- 2- etoksv- propionsvre- metylester Trietylsilan (23 ml, 145 mmol) ble satt til en kraftig omrørt, isavkjølt løsning av (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester (5 g, 14,5 mmol) i trifluoreddiksyre (84 ml) under en argonatmosfære. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min og i ytterligere 2 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningen ble hellet i knust is og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann og nøytralisert med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Etylacetatlaget ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en fargeløs olje som ble renset ved

kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan/AcOEt), hvilket ga 2,15 g (6,5 mmol, 45 %) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.

MS: 351,2 (M+Na)<+>, 346,3 (M+NH4><+>, 283,2, 276,2, 223,2, 195,5.

dl ( 2S>- 2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 2- metvl- fenvlVpropionsvre- metylester En løsning av (2S)-3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester (3,6 g, 11 mmol) i metanol (300 ml) ble hydrogenen over 10 % palladium på trekull (1

g) ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, hvilket ga 2 g (8,4 mmol, 77 %) av tittelforbindelsen

som gul væske som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

MS: 261,2 (M+Na)<+>, 256,1 (M+NH4)<+>, 239,3 (M+H)<+>, 193,2, 151,1.

el 4- klormetvl- 5- metvl- 2- o- tolyl- oksazol

2-metyl-benzaldehyd (19,3 ml, 166 mmol) ble oppløst i eddiksyre (175 ml) og behandlet med diacetyl-monooksim (16,8 g, 166 mmol). En strøm av tørr HC1 ble boblet inn i 2 timer ved 0°C og i ytterligere 2 timer ved omgivelsestemperatur gjennom løsningen (svak eksoterm). Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann og ekstrahert to ganger med diklormetan. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (inntil pH ble regulert til 8) og saltvann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og løsningen ble konsentrert til et volum på omtrent 100 ml under redusert trykk. Kloroform (200 ml) ble tilsatt og løsningen ble bragt til et volum på omtrent 100 ml under redusert trykk. Kloroform (100 ml) ble tilsatt og

løsningen av rå 4,5-dimetyl-2-o-tolyl-oksazol 3-oksyd ble avkjølt til 0°C. En løsning av fosforoksyklorid (16,7 ml, 183 mmol) i kloroform (175 ml) ble tilsatt i løpet av 10 min. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer, avkjølt til 0°C og gjort basisk (pH 10) ved forsiktig tilsetning av konsentrert vandig NH3-løsning. Suspensjonen ble hellet i isvann og ekstrahert to ganger med diklormetan. De samlede ekstrakter ble vasket med isvann/saltvann og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga en gul olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan/AcOEt), hvilket ga 29 g (131 mmol, 79 %) av tittelforbindelsen som gul olje, som stivnet ved henstand.

MS: 221,1 (M)<+>, 186,1,118,0, 89,0,43,1.

fl ( SV2- etoksy- 3- r2- me1yl- 4-( 5- me1yl- 2- o- tolvl- oksazol- 4- vlrnetoksv')- fenvll-propionsvre- metylester

En blanding av (S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-metylester (80 mg, 0,34 mmol), 4-klormetyl-5-metyl-2-o-tolyl-oksazol (82 mg, 0,37 mmol),

cesiumkarbonat (120 mg, 0,37 mmol) og spor av kaliumjodid ble suspendert i aceton (8 ml). Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer, løsningsmidlet inndampet under redusert trykk og residuet oppløst i 2 N HCl/isvann 1/1 og etylacetat. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket to ganger med saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan/AcOEt), hvilket ga 100 mg (0,24 mmol, 70 %) av tittelforbindelsen som gul olje.

MS: 446,2 (M+Na)<+>, 424,3 (M+H)<+>, 345,1, 269,2, 229,2, 215,4, 186,3.

gl ( S)- 2- etoksv- 3- r2- metvl- 4-( 5- metvl- 2- o- tolvl- oksazol- 4- vlmetoksv)- fenyll-propionsvre

Til en løsning av (S)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-metylester (100 mg, 0,24 mmol) i THF/metanol 2/1 (1,5 ml) ble satt en IN vandig LiOH-løsning (1,4 ml, 1,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur, nøytralisert med IN vandig HCl-løsning under isavkjøling og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i IN HCl/isvann 1/1 og etylacetat, lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med isvann/saltvann 1/1, tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (88 mg, 0,21 mmol, 91 %) som gråhvitt fast stoff, som ble krystallisert fra diklormetan/heksan, hvilket ga fargeløse krystaller. I henhold til chiral HPLC av den tilsvarende metylester (Chiralcel-ODH), var det enantiomere overskudd 98,6%.

MS: 408,5 (M-H)', 362,3, 305,4, 280,9, 255,1, 216,6.

Eksempel la

al 3-( 4- benzyloksy- 2- me1yl- fenvlV2- etoksv- 3- hvdroksv- propionsvre- etvlester ( blanding av stereoisomerer)

Til en -78°C kald 2 M løsning av litiumdiisopropylamid (305 mmol) i THF/n-heptan (152,4 ml) ble satt en løsning av etoksy-eddiksyre-etylester (45,2 ml, 331 mmol) i tetrahydrofuran (240 ml) i løpet av 1,5 timer under en argonatmosfære. Blandingen ble omrørt i 30 min. En løsning av 4-benzyloksy-2-metyl-benzaldehyd (30 g, 132,6 mmol) i tetrahydrofuran (420 ml) ble tilsatt dråpevis over en periode på 50 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt 2 timer ved -78°C, hellet i isvann/vandig ammoniumklorid-løsning 1/1 og ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket tre ganger med isvann/saltvann 1/1 og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset ved kolonnekromatografi (silikagel, n-heptan/AcOEt), hvilket ga 48,8 g (136,2 mmol) av tittelforbindelsen som en blanding av stereoisomerer som gul olje.

MS: 376,4 (M+NH4)+, 341,4, 186,5.

bl ( Z)- 3-( 4- benzvloksv- 2- metvl- fenvn- 2- etoksv- akrvlsvre- etylester Til en løsning av 3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-etylester (blanding av stereoisomerer; 48,8 g, 136,2 mmol) i N,N-dimetylformamid (500 ml) ble satt svovelsyre (19,6 ml, 96%). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C i 2,5 timer, avkjølt til omgivelsestemperatur, hellet i isvann/mettet vandig NaHCCvløsning 1/1 og ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med isvann/saltvann 1/1 og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 46,1 g (135,4 mmol) av rå (Z)-3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-akrylsyre-etylester som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

MS: 358,3 (M+NH4)+, 341,4 (M+H)<+>, 292,4,222,4, 187,4.

cl ( Z)- 2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 2- metvl- fenvl)- akrvlsvre- etylester

Til en løsning av (Z)-3-(4-benzyloksy-2-me1yl-fenyl)-2-etoksy-akrylsyre-etylester (46,1 g, 135,4 mmol) i diklormetan (500 ml) ble satt BF3»OEt2(186 ml, 677 mmol, 46 %) og dimetylsulfid (149 ml, 2,03 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 14 timer, hellet i isvann og ekstrahert to ganger med diklormetan. De samlede ekstrakter ble vasket med isvann/saltvann 1/1 og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet renset ved kolonnekromatografi (silikagel, n-heptan/AcOEt), hvilket ga 23,1 g (92,3 mmol, 68 % over tre trinn) av tittelforbindelsen som gule krystaller.

MS: 248,9 (M+H)', 219,9.

dl ( Z)- 2- etoksv- 3- r2- meWl- 4-( 5- metYl- 2- o- tolvl- oksazol- 4- vlmetoksv)- fenvll- akrylsvre-etylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (Z)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-akrylsyre-etylester omsatt med 4-klormetyl-5-metyl-2-o-tolyl-oksazol (eksempel 1 f]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (Z)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-akrylsyre-etylester som fargeløse krystaller.

MS: 458,4 (M+Na)<+>, 436,4 (M+H)<+>, 291,5, 187,5.

el ( Z)- 2- etoksv- 3- r2- metvl- 4-( 5- metvl- 2- o- tolvl- oksazol- 4- vlmetoksv)- fenvll- akrylsvre Til en løsning av (Z)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-akrylsyre-etylester (6,8 g, 15,6 mmol) i THF/metanol 2/1 (102 ml) ble satt en 3 M vandig NaOH-løsning (26 ml, 78 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur, konsentrert under redusert trykk, fortynnet med isvann og surgjort med med 1 M vandig HCl-løsning. To ganger ekstraksjon med etylacetat ble fulgt av vasking av de samlede ekstrakter med isvann/saltvann 1/1 (tre ganger) og tørking av det organiske laget over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet krystallisert fra diklormetan/n-heptan, hvilket ga tittelforbindelsen (6,3 g, 15,5 mmol, 99 %) som fargeløse krystaller.

MS: 406,3 (M-H)', 334,2, 255,2.

fl ( SV2- etoksv- 3- r2- meWl- 4-( 5- metvl- 2- o- tolvl- oksazol- 4- vlrnetoksvVfenyll-propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 6a c] ble (Z)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-akrylsyre hydrogenert i 16 timer ved 60 bar hydrogen ved 40°C i diklormetan/metanol/30% vandig NaOH-løsning 1/1/0,04 ved anvendelse av [Ru(OAc)2((+)-TMBTP)] katalysator, hvilket etter opparbeidelse ga et sort, fast stoff med en enantiomer renhet på 93 % og en kjemisk renhet på >99% i henhold til HPLC. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, n-heptan/AcOEt/AcOH, to ganger), hvilket ga brune krystaller som ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som gråhvite krystaller. I henhold til chiral HPLC (Chiralcel-ODH kolonne, 25 cm x 4,6 mm, 97 % heptan / 3 % isopropanol med 0,15 % trifluoreddiksyre, strømning ved 0,8 ml/min, 25°C, 274 nm. Retensjonstider: R-syre 19,3 min, S-syre 21,6 min, a,P-umettet Z-syre 28,2 min), var enantiomert overskudd 99,8 %.

MS: 408,3 (M-H)', 362,2.

Eksempel 2

al 2-( 4- isopropoksv- fenvl)- 4, 5- dimetvl- oksazol- 3- oksvd- hydroklorid

I en suspensjon av diacetyl-monooksim (lg, 9,9 mmol) og 4-isopropoksy-benzaldehyd (1,6 g, 9,9 mmol) i eddiksyre (10 ml), ble tørr hydrogenklorid boblet inn i 30 min under is-avkjøling og i ytterligere 45 min ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, dietyleter (25 ml) ble tilsatt i løpet av 5 min og det dannede presipitat ble filtrert fra og vasket med iskald dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (2,5 g, 8,8 mmol, 89 %) som fargeløse krystaller.

MS: 247,2 (M-HC1)<+>, 205,1,188,1,121,2, 93,2, 43,3.

bl 4- klormetvl- 2-( 4- isopropoksv- fenvl)- 5- metyl- oksazol

Til en løsning av 2-(4-isopropoksy-fenyl)-4,5-dimetyl-oksazol-3-oksyd-hydroklorid (2,5 g, 8,8 mmol) i kloroform (12 ml) ble satt en løsning av fosforoksyklorid (1 ml, 11 mmol) i kloroform (12 ml) i løpet av 5 min. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 45 min, avkjølt til 0°C og gjort basisk (pH 10) ved forsiktig tilsetning av konsentrert vandig NH3-løsning. Suspensjonen ble hellet i isvann og ekstrahert to ganger med diklormetan. De samlede ekstrakter ble vasket med isvann/saltvann og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga en brun olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, diklormetan), hvilket ga 1,6 g (6 mmol, 60 %) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.

MS: 266,3 (M+H)<+>, 224,2, 188,3.

cl ( S")- 2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- isopropoksv- fenvl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl-fenvl} - propionsyre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyi)-propionsyre-metylester (eksempel 1 d]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3- {4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 490,2 (M+Na)<+>, 468,2 (M+H)<+>, 269,2,230,2,188,3.

dl ( S)- 2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- isopropoksv- fenvl)- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metyl-fenvl} - propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 452,3 (M-H)', 343,0, 283,3, 246,8, 218,7.

Eksempel 3

al ( S)- 2- etoksv- 3- r2- metvl- 4-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksv)- fenyll-propionsvre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyi)-propionsyre-metylester (eksempel 1 d]) omsatt med 4-klormetyl-5-metyl- 2-fenyl-oksazol i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 432,3 (M+Na)<+>, 410,3 (M+H)<+>, 293,2,269,2,187,2, 172,2.

bl ( S")- 2- etoksv- 3- r2- metvl- 4-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksv")- fenvll-propionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre som fargeløst, fast stoff, som ble krystallisert fra heksan/diklormetan, hvilket ga fargeløse krystaller. I henhold til chiral HPLC av den tilsvarende metylester (Chiralcel-OJ), var enantiomert overskudd 99,0 %.

MS: 394,2 (M-H)', 348,2, 293,2, 223,1.

Eksempel 3a

al ( Z)- 2- etoksv- 3- r2- metYl- 4-( 5- meWl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksvVfenvll- akrylsvre-etylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (Z)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-akrylsyre-etylester (eksempel la c]) omsatt med 4-klormetyl-5-metyl-2-fenyl-oksazol (eksempel 3 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (Z)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-akrylsyre-etylester som fargeløst, fast stoff.

MS: 444,3 (M+Na)<+>, 422,5 (M+H)<+>, 267,5, 213,5.

bl ( Z)- 2- etoksv- 3- r2- metvl- 4-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksv")- fenvll- akrvlsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel la f], ble (Z)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-akrylsyre-etylester behandlet med NaOH for å oppnå (Z)-2-etoksy-3-[2-me1yl-4-(5-me1yl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-akrylsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 394,3 (M+H)<+>, 279,3, 249,3.

c] ( SV2- etoksv- 3- r2- metyl- 4-( 5- metyl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksv")- fenvll- propionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 6a c] ble (Z)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-akrylsyre hydrogenert i en 35 ml autoklav i 16 timer ved et hydrogentrykk på 60 bar ved 40°C i diklormetan/metanol/30 % vandig NaOH-løsning 1/1/0,03 ved anvendelse av [Ru(OAc)2((+)-TMBTP)] katalysator, hvilket etter opparbeidelse ga et sort, fast stoff med en enantiomer renhet på 93 % og en kjemisk renhet på >99 % i henhold til HPLC. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, n-heptan/AcOEt/AcOH, to ganger), hvilket ga brune krystaller som ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. I henhold til chiral HPLC (Chiralcel-OJH kolonne, 25 cm x 4,6 mm, 80 % heptan / 20 % etanol med 1,5 % trifluoreddiksyre, strømning ved 0,8 ml/min, 25 °C, 275 nm, retensjonstider: R-syre 26,4 min, S-syre 29,1 min, a,P-umettet Z-syre 32,6 min) var enantiomert overskudd 99,2 %.

MS: 394,2 (M-H)', 348,2.

Eksempel 4

al ( S)- 3-{ 4- r2-( 3. 5- dimetoksv- fenvl)- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksv1- 2- metvl- fenyl}- 2-etoksv- propionsvre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 1 d]) omsatt med 4-klormetyl-2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 3,5-dimetoksy-benzaldehyd og diacetyl- monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 2 a] og b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-3- {4-[2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 492,2 (M+Na)<+>, 470,1 (M+H)<+>, 273,2, 232,1, 205,2, 164,2.

bl ( SV3-{ 4- r2-( 3. 5- dimetoksv- fenvlV5- meM- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- meM- fenyl|- 2-etoksy- propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-3-{4-[2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-3-{4-[2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 454,3 (M-H)', 408,2, 364,1, 305,0, 255,0, 223,1.

Eksempel 5

al 2-( 4- fluor- 3- metyl- fenvl>4, 5- dimetyl- oksazol 3- oksyd

I en suspensjon av diacetyl-monoxym (11 g, 108,6 mmol) og 4-fluor-3-metyl-benzaldehyd (15 g, 108,6 mmol) i eddiksyre (100 ml), ble tørr hydrogenklorid boblet inn i 30 min under isavkjøling og i ytterligere 45 min ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann og ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med isvann, mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (inntil pH var regulert til 8) og saltvann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (12,3 g, 55,6 mmol, 51 %) som gule krystaller.

MS: 222,1 (M+H)<+>, 205,1, 176,1,137,1,109,1.

bl 4- klormetvl- 2-( 4- fluor- 3- metvl- fenvl)- 5- metyl- oksazol

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 2 b] ble 2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-4,5-dimetyl-oksazol 3-oksyd behandlet med fosforoksyklorid i kloroform, hvilket ga 4-klormetyl-2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol som fargeløst, fast stoff.

MS: 239,0 (M)<+>, 204,1,136,1,43,2.

cl ( S)- 2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- fluor- 3- metvl- fenvl)- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metyl-fenyl} - propionsyre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 1 d]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 464,2 (M+Na)<+>, 442,2 (M+H)<+>, 349,1, 317,0, 280,2, 245,2, 204,1.

dl ( SV2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- fluor- 3- metvl- fenvl>- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metyl-fenyl} - propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 426,1 (M-H)', 348,4, 263,2, 174,8.

Eksempel 6

al ( SV2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 2- fluor- fenvl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl- fenvl}-propionsvre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 1 d]) omsatt med 4-klormetyl-2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 2-fluor-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 5 a] og 2 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 450,2 (M+Na)<+>, 428,3 (M+H)<+>, 368,0, 231,2, 190,3.

bl ( S")- 2- etoksy- 3- { 4- r2-( 2- fluor- fenvl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl- fenvl}-propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -propionsyre som fargeløst, fast stoff, som ble krystallisert fra heksan/diklormetan, hvilket ga fargeløse krystaller. I henhold til chiral HPLC av den tilsvarende metylester (Chiralcel-ODH), var enantiomert overskudd 99,4 %.

MS: 412,3 (M-H)', 366,5, 278,4, 254,9, 223,1.

Eksempel 6a

al ( Z)- 2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 2- fluor- fenvD- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl- fenyl}-akrvlsvre- etylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (Z)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-akrylsyre-etylester (eksempel la c]) omsatt med 4-klormetyl-2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol (eksempel 6 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (Z)-2-etoksy-3- {4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-akrylsyre-etylester som fargeløse krystaller.

MS: 462,4 (M+Na)<+>, 440,4 (M+H)<+>, 206,4.

bl ( Z)- 2- etoksy- 3- { 4- f2-( 2- fluor- fenvl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl- fenyl} - akrylsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel la f] ble (Z)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-akrylsyre-etylester behandlet med NaOH for å oppnå (Z)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-akrylsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 412,4 (M+H)<+>.

cl ( S")- 2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 2- fluor- fenvl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl- fenvl}-propionsvre

I et sikkerhetsskap (02-innhold < 2 ppm) ble en 185 ml rustfritt stål autoklav fylt med 11,5 g (Z)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-akrylsyre (28,0 mmol), 35 ml diklormetan, 35 ml metanol, 2,5 ml av en 30 % vandig NaOH-løsning (14,0 mmol) og 22,6 mg (0,028 mmol) [Ru(OAc)2((+)-TMBTP)]. TMBTP er 4,4'-bis(difenylfosfino)-2,2',5,5'-tetrametyl-3,3'-ditiofen, dens syntese som (R)- eller (S)-enantiomer er beskrevet i WO 96/01831 søknad til Italfarmaco Sud og i T. Benincori et al, J. Org. Chem. 2000, 65, 2043. Komplekset [Ru(OAc)2((+)-TMBTP)] er syntetisert analogt med en generell prosedyre angitt i N. Feiken et al, Organometallics 1997, 16, 537,31P-NMR (CDC13): 61,4 ppm (s). Autoklaven ble lukket og hydrogenering ble kjørt under omrøring ved 40°C under 60 bar hydrogen. Etter 16 timer ble autoklaven åpnet og den gulbrune løsning ble rotasjonsinndampet til tørrhet (50°C/5 mbar). Residuet ble oppløst i 60 ml etylacetat, 60 ml vann og 3 ml vandig saltsyre (25 %). Det organiske laget ble separert og inndampet til tørrhet (50°C/5 mbar), hvilket ga 12 g råprodukt som et fast stoff med en enantiomer renhet på 92 % og en kjemisk renhet på >99 % i henhold til HPLC. Råproduktet ble oppløst i diklormetan, (S)-fenyletylamin (4,12 ml, 31,1 mmol) ble tilsatt og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det brune residuet ble krystallisert fra etylacetat for å oppnå fargeløse krystaller som ble suspendert i isvann/etylacetat 1/1. pH i suspensjonen ble regulert til 1 med 1 M vandig saltsyre, lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert to ganger til med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med isvann/saltvann 1/1, tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernet i vakuum for å oppnå fargeløse krystaller som ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga 8,45 g (20,4 mmol, 73 %) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. I henhold til chiral HPLC (Chiralcel-ODH kolonne, 25 cm x 4,6 mm, 97 % heptan / 3 % isopropanol med 0,15 % trifluoreddiksyre, strømning ved 0,7 ml/min, 25°C, 274 nm. Retensjonstider: R-syre 30,2 min, S-syre 32,8 min, a,p-umettet Z-syre 39,1 min), var enantiomert overskudd 100 %.

MS: 412,0 (M-H)\

Eksempel 7

al ( S)- 4- benzvl- 3- r( 2S)- 3-( 4- benzvloksv- 2- metvl- fenvl)- 2- etoksv- propionyll-oksazolidin- 2- on

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 c] ble (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on

(eksempel 1 a]) behandlet med trietylsilan i trifluoreddiksyre, hvilket ga tittelforbindelsen som fargeløs væske.

MS: 496,2 (M+Na)<+>, 491,3 (M+NH4>+, 474,2 (M+H)<+>, 428,3, 352,3, 251,2, 175,2.

bl ( SV4- benzvl- 3- r( 2SV2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 2- metvl- fenvn- propionyll- oksazolidin-2- on

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 d] ble (S)-4-benzyl-3-[(2S)-3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionyl]-oksazolidin-2-on hydrogenert over 10% palladium på trekull, hvilket ga tittelforbindelsen som gul væske.

MS: 382,1 (M-H)', 324,9, 305,1, 282,9, 261,8, 255,2,221,4,175,6.

cl ( S)- 4- benzvl- 3- IY2SV3-( 4-{ 242-( 4- klor- fenvl)- 5- metvl- oksazol- 4- vll- etoksvi- 2-metvl- fenvl>- 2- etoksv- propionyll- oksazolidin- 2- on

Til en iskald løsning av (S)-4-benzyl-3-[(2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionyl]-oksazolidin-2-on (100 mg, 260^mol), 2-[2-(4-klor-fenyi)-5-metyl-oksazol-4-yl]-etanol (93 mg, 390^mol) (fremstilt fra metyl-3-oksopentanoat og 4-klor-benzamid analogt med sekvensen beskrevet for syntese av 2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etanol i M. Scalone, PCT WO 01/79202 Al) og trifenylfosfin (103 mg, 390^mol) i tetrahydrofuran (2,5 ml) ble satt dietyl-azodikarboksylat (61^1, 390^mol). Kjølebadet ble fjernet og omrøring ble fortsatt i 12 timer. Avdampning av løsningsmidlet under redusert trykk ga en gul olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan/AcOEt), hvilket ga 70 mg (120^mol, 45 %) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.

MS: 626,3 (M+Na)<+>, 603,2 (M)<+>, 557,2, 479,3, 381,2, 351,1, 273,2, 187,2.

dl ( S)- 3-( 4-| 2- r2-( 4- klor- fenvl)- 5- metvl- oksazol- 4- vll- etoksy}- 2- metvl- fenvn- 2-etoksy- propionsvre

(S)-4-benzyl-3-[(2S)-3-(4-{2-[2-(4-klor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionyl]-oksazolidin-2-on (70 mg, 120^mol) ble oppløst i isavkjølt THF (0,7 ml) og behandlet med IN NaOH (0,3 ml, 300^mol) ved 0°C i 2 timer.

Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, ekstrahert to ganger med dietyleter og de samlede organiske lag ble vasket med isvann. De samlede vandige lag ble surgjort med IN HC1 og ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet ga 47 mg (110^mol, 91 %) av tittelforbindelsen som gul væske.

MS: 442,1 (M-H)', 396,1, 362,0, 223,6, 176,4.

Eksempel 8

al l- etyl- 3-( fenylmetoksv)- benzen

Til en suspensjon av kaliumkarbonat (17 g, 123 mmol) i N,N-dimetylformamid (40 ml) ble satt en løsning av 3-etyl-fenol (14,8 ml, 123 mmol) i N,N-dimetylformamid (40 ml) ved 2°C under en argonatmosfære. Etter omrøring i 50 min ved 2°C ble benzylbromid (14,6 ml, 123 mmol) tilsatt over en periode på 15 min ved 2°C. Suspensjonen ble omrørt i ytterligere 30 min ved 2°C og i 12 timer ved omgivelsestemperatur. Etter tilsetning av isvann (250 ml) ble løsningen ekstrahert to ganger med dietyleter. De samlede ekstrakter ble vasket to ganger med saltvann og tørket over natriumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet ga en gul olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan), hvilket ga 24,3 g (114 mmol, 93 %) av tittelforbindelsen som gul væske.

MS: 212,2 (M+H)<+>, 183,1, 91,2, 65,1.

bl 1 - brom- 2- etvl- 4-( fenylmetoksv)- benzen

Til en løsning av l-etyl-3-(fenylmetoksy)-benzen (15 g, 71 mmol) i THF (200 ml) ble satt N-bromsuccinimid (16,3 g, 92 mmol) og konsentrert svovelsyre (2,4 ml). Løsningen ble omrørt i 5 timer ved omgivelsestemperatur. Natriumbikarbonat (3,6 g) og 10 % vandig NaHS03-løsning (400 ml) ble tilsatt under isavkjøling. Den resulterende blandingen ble omrørt i 10 min og deretter hellet i etylacetat. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med isvann og saltvann og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga en gul olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan), hvilket ga 17,1 g (58,7 mmol, 83 %) av tittelforbindelsen som fargeløs væske.

MS: 292,0 (M)<+>, 290,0 (M)<+>, 212,2, 91,1, 65,2.

cl 4- benzyloksv- 2- etyl- benzaldehvd

En 1,6 M løsning av n-BuLi i heksan (44,4 ml, 69,9 mmol) ble i løpet av 10 min satt til en omrørt avkjølt (-85°C) løsning av l-brom-2-etyl-4-(fenylmetoksy)-benzen (18,5 g, 63,5 mmol) i tørr THF (22 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time ved -85°C under en argonatmosfære. N,N-dimetylformamid (25,5 ml, 330,4 mmol) ble tilsatt og temperaturen fikk stige langsomt til romtemperatur. En vandig mettet NFLiCl-løsning (70 ml) ble tilsatt under isavkjøling. Blandingen ble ekstrahert to ganger med diklormetan, de samlede ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga en gul olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan/AcOEt), hvilket ga 11,9 g (49,5 mmol, 78 %) av tittelforbindelsen som gul olje.

MS: 240,1 (M+H)<+>, 91,1, 77,1, 65,2.

dl ( S)- 4- benzvl- 3- r( 2S. 3R)- 3-( 4- benzvloksv- 2- etvl- fenvn- 2- etoksv- 3- hvdroksv-propionvH- oksazolidin- 2- on

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 a] ble (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on (for fremstilling av (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on se: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) omsatt med 4-benzyloksy-2-etyl-benzaldehyd i nærvær av trietylamin og di-n-butylboron-triflat, hvilket ga (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-etyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on som gult skum. I henhold til ]H-NMR spektroskopi er én av de fire isomerer sterkt dominerende. Konfigurasjonen ble tentativt betegnet som 2S,3R i henhold til D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.

MS: 526,3 (M+Na)<+>, 521,3 (M+NH4)+, 486,2, 381,2, 309,2, 281,2,253,3,178,1.

el ( 2S, 3R)- 3-( 4- benzvloksv- 2- etvl- fenvl)- 2- etoksv- 3- hvdroksv- propionsvre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 b] ble (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-etyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on behandlet med natriummetoksyd i metanol, hvilket ga (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-etyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske. I henhold til ]H-NMR spektroskopi ble én enkel diastereomer oppnådd.

MS: 381,2 (M+Na)<+>, 376,3 (M+NH4><+>, 341,3,295,3,253,2,225,3.

fl ( 2S)- 3-( 4- benzvloksv- 2- etvl- fenvl>- 2- etoksv- propionsvre- metylester Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 c] ble (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-etyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester behandlet med trietylsilan i trifluoreddiksyre, hvilket ga (2S)-3-(4-benzyloksy-2-etyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 365,2 (M+Na)<+>, 360,2 (M+NH4><+>, 297,3,283,2,237,2,209,3,181,2.

gl ( 2S>- 2- etoksv- 3-( 2- etvl- 4- hvdroksv- fenvlVpropionsvre- metylester Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 d] ble (2S)-3-(4-benzyloksy-2-etyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester hydrogenert over 10% palladium på trekull, hvilket ga (2S)-2-etoksy-3-(2-etyl-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 275,2 (M+Na)<+>, 270,3 (M+NH4><+>, 253,3 (M+H)<+>, 207,2, 175,2,165,3,147,2.

hl ( S")- 2- etoksv- 3- r2- etvl- 4-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksv")- fenvll- propionsvre-metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(2-etyl-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-metylester omsatt med 4-klormetyl-5-metyl-2-fenyl-oksazol i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-[2-etyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 446,3 (M+Na)<+>, 424,3 (M+H)<+>, 378,3, 213,3, 172,3.

il ( S)- 2- etoksy- 3- r2- etyl- 4-( 5- me1vl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksv')- fenvll- propionsvre Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-[2-etyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-[2-etyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre som fargeløst skum.

MS: 408,2 (M-H)', 362,0, 318,2, 236,7, 190,0.

Eksempel 9

al ( S")- 2- etoksv- 3-{ 2- etvl- 4- r2-( 4- fluor- 3- metvl- fenvl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl-fenyl} - propionsyre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(2-etyl-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 8 g]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol (eksempel 5 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-{2-etyl-4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 478,3 (M+Na)<+>, 456,3 (M+H)<+>, 371,3,271,3,245,3, 204,2.

bl ( S")- 2- etoksv- 3-{ 2- etvl- 4- r2-( 4- fluor- 3- metvl- fenvl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl-fenyl} - propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-{2-etyl-4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-{2-etyl-4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 440,3 (M-H)', 393,9, 350,1,255,2,237,4,203,6.

Eksempel 10

al ( S")- 2- etoksv- 3- { 2- eM- 4- r2-( 2- fluor- fenylV5- me1yl- oksazol- 4- vlmetoksvl- fenvl}-propionsyre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(2-etyl-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 8 g]) omsatt med 4-klormetyl-2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 2-fluor-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 5 a] og 2 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-{2-etyl-4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 464,2 (M+Na)<+>, 459,3 (M+NH4>+, 442,2 (M+H)<+>, 396,2, 231,2, 190,3.

bl ( SV2- etoksy- 3- { 2- etvl- 4- r2-( 2- fluor- fenvlV5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- fenyl}-propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-{2-etyl-4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-{2-etyl-4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre som fargeløs væske.

MS: 450,2 (M+Na)<+>, 428,3 (M+H)<+>, 382,2,231,2,190,3.

Eksempel 11

al ( S")- 2- etoksv- 3- r2- etvl- 4-( 5- metvl- 2- o- tolvl- oksazol- 4- vlmetoksv")- fenvll-propionsvre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(2-etyl-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 8 g]) omsatt med 4-klormetyl-5-metyl-2-o-tolyl-oksazol (eksempel 1 e]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-[2-etyl-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 460,2 (M+Na)<+>, 438,3 (M+H)<+>, 407,2,227,2,186,3.

bl ( SV2- etoksv- 3- r2- e1yl- 4-( 5- me1yl- 2- o- tolvl- oksazol- 4- vlrnetoksvVfenvll- propionsvre Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-[2-etyl-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-[2-etyl-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre som fargeløs væske.

MS: 446,2 (M+Na)<+>, 424,3 (M+H)<+>, 372,4,230,2,186,3.

Eksempel 12

al ( S")- 2- etoksv- 3-{ 2- etvl- 4- r2-( 4- isopropoksv- fenvl>- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl-fenvl} - propionsyre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(2-etyl-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 8 g]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol (eksempel 2 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-{2-etyl-4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl} -propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 504,4 (M+Na)<+>, 482,4 (M+H)<+>, 271,2,230,2,188,3.

bl ( S")- 2- etoksv- 3-{ 2- etyl- 4- r2-( 4- isopropoksv- fenvl>- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl-fenyl} - propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-{2-etyl-4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-{2-etyl-4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre som fargeløs væske.

MS: 490,2 (M+Na)<+>, 468,2 (M+H)<+>, 416,1, 371,4, 323,3, 271,3, 230,2, 188,3.

Eksempel 13

al 1 - brom- 2- fluor- 4-( fenvlmetoksvVbenzen

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 8 b] ble l-fluor-3-(fenylmetoksy)-benzen (for fremstilling av l-fluor-3-(fenylmetoksy)-benzen se: A. A. Durrani, J. H. P. Tyman, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1979, 8,2079-2087) behandlet med N-bromsuccinimid i nærvær av konsentrert svovelsyre, hvilket ga l-brom-2-fluor-4-(fenylmetoksy)-benzen som fargeløs olje.

bl 4- benzvloksv- 2- lfuor- benzaldehvd

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 8 c] ble l-brom-2-fluor-4-(fenylmetoksy)-benzen behandlet med n-BuLi og N,N-dimetylformamid i tørr tetrahydrofuran, hvilket ga 4-benzyloksy-2-fluor-benzaldehyd som gråhvite krystaller.

MS: 230,1 (M)<+>,91,0, 65,2.

cl ( SV4- benzvl- 3- r( 2S. 3RV3-( 4- benzvloksv- 2- fluor- fenvlV2- etoksv- 3- hvdroksv-propionvll- oksazolidin- 2- on

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 a] ble (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on (for fremstilling av (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on se: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) omsatt med 4-benzyloksy-2-fluor-benzaldehyd i nærvær av trietylamin og di-n-butylboron-triflat, hvilket ga (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on som fargeløst skum. I henhold til ]H-NMR spektroskopi var én av de fire isomerer sterkt dominerende. Konfigurasjonen ble tentativt betegnet som 2S,3R i henhold til D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.

MS: 516,2 (M+Na)<+>, 476,2,435,3,419,3, 387,1,330,2,279,1,227,2,203,1.

dl ( 2S, 3R)- 3-( 4- benzvloksv- 2- fluor- fenvl)- 2- etoksv- 3- hvdroksv- propionsvre- metylester Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 b] ble (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on behandlet med natriummetoksyd i metanol, hvilket ga (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-2-

etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske. I henhold til !H-NMR spektroskopi ble én enkel diastereomer oppnådd.

MS: 371,3 (M+Na)<+>, 331,3, 303,2, 279,2, 242,2.

el ( 2S")- 3-( 4- benzvloksv- 2- fluor- fenvl")- 2- etoksv- propionsvre- metvlester Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 c] ble (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester behandlet med trietylsilan i trifluoreddiksyre, hvilket ga (2S)-3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 355,2 (M+Na)<+>, 350,3 (M+NH4>+, 333,3 (M+H)<+>, 287,2, 273,3, 245,3.

fl ( 2SV2- etoksv- 3-( 2- fluor- 4- hvdroksv- fenvlVpropionsvre- metylester Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 d] ble (2S)-3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester hydrogenert over 10% palladium på trekull, hvilket ga (2S)-2-etoksy-3-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 265,2 (M+Na)<+>, 260,2 (M+NH4>+, 243,3 (M+H)<+>, 197,1, 183,2, 155,3.

gl ( SV2- etoksv- 3- r2- fluor- 4-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksvVfenyll-propionsyre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-metylester omsatt med 4-klormetyl-5-metyl-2-fenyl-oksazol i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-[2-fluor-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 436,2 (M+Na)<+>, 414,2 (M+H)<+>, 354,4, 213,3, 172,3.

hl ( S")- 2- etoksv- 3- r2- fluor- 4-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksv")- fenvll- propionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-[2-fluor-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-[2-fluor-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 422,2 (M+Na)<+>, 400,4 (M+H)<+>, 304,0, 269,2, 241,3, 213,3, 187,3, 172,3.

Eksempel 14

al ( S")- 2- etoksy- 3- { 2- fluor- 4- r2-( 2- fluor- fenvl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksv1- fenvl}-propionsyre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 13 fj) omsatt med 4-klormetyl-2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 2-fluor-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 5 a] og 2 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-{2-fluor-4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 454,3 (M+Na)<+>, 449,3 (M+NH4><+>, 432,4 (M+H)<+>, 371,4, 304,2, 269,0, 231,3.

bl ( SV2- etoksv- 3- | 2- fluor- 4- r2-( 2- fluor- fenvlV5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksv1- fenyli-propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-{2-fluor-4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-{2-fluor-4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl} -propionsyre som fargeløs væske.

MS: 416,2 (M-H)', 370,1, 326,2,255,3,227,2.

Eksempel 15

al ( SV4- benzvl- 3- r( 2S. 3RV3-( 4- benzvloksv- 2- klor- fenvn- 2- etoksv- 3- hvdroksv-propionvH- oksazolidin- 2- on

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 a] ble (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on (for fremstilling av (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on se: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) omsatt med 4-benzyloksy-2-klor-benzaldehyd (for fremstilling av 4-benzyloksy-2-klor-benzaldehyd se: T. Kimachi, M. Kawase, S. Matsuki, K. Tanaka, F. Yoneda, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1990, 253-256) i nærvær av trietylamin og di-n-butylboron- triflat, hvilket ga (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-klor-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on som fargeløs væske. I henhold til !H-NMR spektroskopi, er én av de fire isomerer sterkt dominerende. Konfigurasjonen ble tentativt betegnet som 2S,3R i henhold til D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.

MS: 532,3 (M+Na)<+>, 527,2 (M+NH4)<+>, 446,1, 381,2, 315,1, 287,2,243,2,178,2.

bl ( 2S, 3R)- 3-( 4- benzvloksv- 2- klor- fenvl)- 2- etoksv- 3- hvdroksv- propionsvre- metylester Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 b] ble (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-klor-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on behandlet med natriummetoksyd i metanol, hvilket ga (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-klor-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske. I henhold til ]H-NMR spektroskopi ble én enkel diastereomer oppnådd.

MS: 387,1 (M+Na)<+>, 382,2 (M+NH4)<+>, 328,2, 319,2, 279,2, 203,2.

cl ( 2S")- 3-( 4- benzvloksv- 2- klor- fenvl)- 2- etoksv- propionsvre- metylester Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 c] ble (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-klor-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester behandlet med trietylsilan i trifluoreddiksyre, hvilket ga (2S)-3-(4-benzyloksy-2-klor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 371,4 (M+Na)<+>, 366,2 (M+NH4)+, 303,2, 269,2, 222,2, 187,2.

dl ( 2S)- 3-( 2- klor- 4- hvdroksv- fenvl)- 2- etoksv- propionsvre- metylester

Dimetylsulfid (5,8 ml, 79 mmol) og bortrifluorid-dietyleterat (46 % renhet, 4,3 ml, 16 mmol) ble satt til en iskald løsning av (2S)-3-(4-benzyloksy-2-klor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester (1,1 g, 3,2 mmol) i diklormetan (34 ml) under en argonatmosfære. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved omgivelsestemperatur, hellet i isvann/saltvann 1/1 og ekstrahert to ganger med diklormetan. De samlede ekstrakter ble vasket med isvann/saltvann 1/1 og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga en fargeløs olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan/AcOEt), hvilket ga 0,6 g (2,3 mmol, 74 %) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.

MS: 281,0 (M+Na)<+>, 276,1 (M+NH4)<+>, 251,3, 213,3, 187,2.

el ( S)- 3- r2- klor- 4-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksv)- fenvll- 2- etoksv- propionsyre-metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-3-(2-klor-4-hydroksy-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester omsatt med 4-klormetyl-5-metyl-2-fenyl-oksazol i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-3-[2-klor-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 452,3 (M+Na)<+>, 430,3 (M+H)<+>, 251,3,213,3,172,2.

fl ( S)- 3- r2- klor- 4-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksv)- fenvll- 2- etoksv- propionsyre Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-3-[2-klor-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-3-[2-klor-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 438,0 (M+Na)<+>, 416,1 (M+H)<+>, 371,4, 304,1,263,1, 213,3,172,3.

Eksempel 16

al ( S)- 3-{ 2- klor- 4- r2-( 4- fluor- 3- metvl- fenvl)- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- fenyl>- 2-etoksy- propionsyre- metvlester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-3-(2-klor-4-hydroksy-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester (eksempel 15 d]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol (eksempel 5 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-3-{2-klor-4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 484,2 (M+Na)<+>, 462,2 (M+H)<+>, 345,1, 245,3, 204,2, 166,4.

bl ( SV3-{ 2- klor- 4- r2-( 4- fluor- 3- metvl- fenvlV5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- fenvli- 2-etoksy- propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-3-{2-klor-4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-3-{2-klor-4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 470,0 (M+Na)<+>, 448,2 (M+H)<+>, 371,4, 275,2, 245,3, 204,2, 187,3.

Eksempel 17

al ( S)- 3-{ 2- klor- 4- r2-( 4- isopropoksv- fenvl)- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- fenyl} - 2-etoksy- propionsyre- metvlester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-3-(2-klor-4-hydroksy-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester (eksempel 15 d]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol (eksempel 2 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-3-{2-klor-4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 510,3 (M+Na)<+>, 488,3 (M+H)<+>, 271,3, 230,2, 188,3.

bl ( SV3-{ 2- klor- 4- r2-( 4- isopropoksv- fenvl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- fenvl}- 2-etoksy- propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-3-{2-klor-4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-3-{2-klor-4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløst skum.

MS: 496,1 (M+Na)<+>, 474,2 (M+H)<+>, 424,3, 271,2, 230,2, 188,3, 172,2.

Eksempel 18

al ( S")- 3- { 2- klor- 4- r2-( 2- fluor- fenvl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksv1- fenvl} - 2- etoksv-propionsvre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-3-(2-klor-4-hydroksy-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester (eksempel 15 d]) omsatt med 4-klormetyl-2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 2-fluor-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 5 a] og 2 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-3-{2-klor-4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 470,1 (M+Na)<+>, 448,2 (M+H)<+>, 269,1, 231,2, 190,3, 163,3.

bl ( SV3-{ 2- klor- 4- r2-( 2- fluor- fenvl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksv1- fenvl}- 2- etoksv-propionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-3-{2-klor-4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-3-{2-klor-4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 456,1 (M+Na)<+>, 434,2 (M+H)<+>, 428,3, 382,1, 279,1, 231,2, 190,3.

Eksempel 19

al ( SV3- r2- klor- 4-( 5- metvl- 2- o- tolvl- oksazol- 4- vlmetoksv")- fenvll- 2- etoksv-propionsvre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-3-(2-klor-4-hydroksy-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester (eksempel 15 d]) omsatt med 4-klormetyl-5-metyl-2-o- tolyl-oksazol (eksempel 1 e]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-3-[2-klor-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 444,2 (M+H)<+>, 319,3, 279,2,227,3,186,3,181,2,166,3.

bl ( S")- 3- r2- klor- 4-( 5- metvl- 2- o- tolvl- oksazol- 4- vlmetoksv")- fenvll- 2- etoksv- propionsvre Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-3-[2-klor-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-3-[2-klor-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-2-etoksy-propionsyre som fargeløs væske.

MS: 430,3 (M+H)<+>, 390,2, 349,3, 292,4, 279,2, 186,3,176,2,161,3.

Eksempel 20

al ( S")- 3-{ 2- klor- 4- r2-( 2- metoksv- fenvl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- fenvl}- 2-etoksy- propionsyre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-3-(2-klor-4-hydroksy-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester (eksempel 15 d]) omsatt med 4-klormetyl-2-(2-metoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 2-metoksy-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 5 a] og 2 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-3-{2-klor-4-[2-(2-metoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 482,2 (M+Na)<+>, 360,2 (M+H)<+>, 391,2, 330,3, 284,1, 254,2, 202,2.

bl ( SV3-{ 2- klor- 4- r2-( 2- metoksv- fenvlV5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- fenvli- 2-etoksy- propionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-3-{2-klor-4-[2-(2-metoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-3-{2-klor-4-[2-(2-metoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløst skum.

MS: 468,1 (M+Na)<+>, 446,2 (M+H)<+>, 371,4, 329,2, 269,2, 202,1.

Eksempel 21

al 1 - brom- 2- trifluormetvl- 4-( fenvlmetoksv")- benzen

En løsning av l-trifluormetyl-3-(fenylmetoksy)-benzen (5,7 g, 22,6 mmol) i iseddik (25 ml) med natriumacetat (2,7 g, 32,5 mmol) ble avkjølt til 0°C og brom (1,6 ml, 31,7 mmol) ble tilsatt langsomt med omrøring. Et kalsiumklorid beskyttelsesrør ble montert og blandingen ble omrørt i mørke, ved romtemperatur, i 24 timer. Den resulterende oppslemningen ble fortynnet med diklormetan og vasket med 10% vandig natrium-tiosulfat, vandig kaliumkarbonat og vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en gul olje, som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan), hvilket ga 6 g av en fargeløs olje. I henhold til ]H-NMR består oljen av en 1/1 blanding av utgangsmateriale og av tittelforbindelsen. Denne blandingen ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

bl 4- benzvloksv- 2- trifluormetyl- benzaldehvd

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 8 c] ble l-brom-2-trifluormetyl-4-(fenylmetoksy)-benzen behandlet med n-BuLi og N,N-dimetylformamid i tørr tetrahydrofuran, hvilket ga 4-benzyloksy-2-trifluormetyl-benzaldehyd som fargeløs væske.

MS: 298,3 (M+NH4)<+>, 281,1 (M)<+>, 236,1, 224,3,181,2.

cl ( S)- 4- benzvl- 3- r( 2S. 3R)- 3-( 4- benzvloksv- 2- trifluormetvl- fenyl)- 2- etoksv- 3-hvdroksv- propionvll- oksazolidin- 2- on

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 a] ble (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on (for fremstilling av (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on se: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) omsatt med 4-benzyloksy-2-trifluormetyl-benzaldehyd i nærvær av trietylamin og di-n-butylboron-triflat, hvilket ga (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-trifluormetyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on som fargeløs væske. I henhold til !H-NMR spektroskopi er én av de fire isomerer sterkt dominerende. Konfigurasjonen ble tentativt betegnet som 2S,3R i henhold til D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.

MS: 566,3 (M+Na)<+>, 561,4 (M+NH4)<+>, 526,3,458,2, 349,3, 301,3.

dl ( 2S, 3R)- 3-( 4- benzvloksv- 2- trifluormetvl- fenvl)- 2- etoksv- 3- hydroksv- propionsvre-metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 b] ble (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-trifluormetyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on behandlet med natriummetoksyd i metanol, hvilket ga (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-trifluormetyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske. I henhold til ]H-NMR spektroskopi ble én enkel diastereomer oppnådd.

MS: 421,2 (M+Na)<+>, 416,2 (M+NH4)<+>, 381,3, 353,2, 313,3, 222,2, 192,4.

el ( 2S")- 3-( 4- benzvloksv- 2- trifluormetvl- fenvl")- 2- etoksv- propionsvre- metvlester Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 c] ble (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-trifluormetyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester behandlet med trietylsilan i trifluoreddiksyre, hvilket ga (2S)-3-(4-benzyloksy-2-trifluormetyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 405,4 (M+Na)<+>, 400,4 (M+NH4)+, 337,2, 269,2.

fl ( 2S)- 2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 2- trifluormetvl- fenvl)- propionsvre- metylester Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 d] ble (2S)-3-(4-benzyloksy-2-trifluormetyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester hydrogenert over 10% palladium på trekull, hvilket ga (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester som gult fast stoff.

MS: 291,1 (M-H)-, 255,2, 206,0, 174,1, 141,1.

gl ( S>2- etoksv- 3- r4-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol^ propionsyre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester omsatt med 4-klormetyl-5-metyl-2-fenyl-oksazol i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-[4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-2-trifluormetyl-fenyl]-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 486,3 (M+Na)<+>, 464,3 (M+H)<+>, 411,0, 371,4, 304,2, 279,3.

hl ( S")- 2- etoksv- 3- r4-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksv")- 2- trifluormetvl- fenvn-propionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-[4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-2-tirfluormetyl-fenyl]-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-[4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-2-trifluormetyl-fenyl]-propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 448,2 (M-H)', 431,1, 402,2, 277,2, 231,1.

Eksempel 22

al ( S")- 2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 2- fluor- fenvl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- trifluormetvl-fenyl} - propionsyre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 21 fj) omsatt med 4-klormetyl-2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 2-fluor-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 5 a] og 2 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fiuor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-tirfluormetyl-fenyl}-propionsyre-metylester som fargeløst, fast stoff.

MS: 504,3 (M+Na)<+>, 482,3 (M+H)<+>, 428,5, 345,2, 303,8, 269,2,231,2.

bl ( Sy2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 2- fluor- fenvlV5- mety^ fenyl I - propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-me1yl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-trifluormetyl-fenyl}-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-trifluormetyl-fenyl}-propionsyre som fargeløs væske.

MS: 466,3 (M-H)', 420,1, 376,3, 316,9,277,1,231,2.

Eksempel 23

al 2- hvdroksv- 4- r2-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vl")- etoksvl- benzaldehvd En løsning av 2,4-dihydroksy-benzaldehyd (2 g, 14,5 mmol) i 20 ml THF ble avkjølt til 0°C. Til denne løsningen ble satt trifenylfosfin (9,7 g, 37 mmol), 2-(2-fenyl-5-metyl-oksazol-4-yl)-etanol (2,84 g, 14 mmol) og til slutt i løpet av 0,75 time en løsning av di-tert-butyl-azodikarboksylat (8,52 g, 37 mmol) i 20 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, inndampet til tørrhet, renset ved kromatografi (Si02; AcOEt/heptan) og produktet ble krystallisert fra AcOEt/eter/heptan, hvilket ga 2,2 g (46 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff.

bl 2- rdimetvl-( l, l, 2- trimetvl- propvl)- silanvloksvl- 4- r2-( 5- metvl- 2- fenyl- oksazol- 4- vl)-etoksvl- benzaldehyd

Til en løsning av 2-hydroksy-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-benzaldehyd (540 mg, 1,67 mmol) i 8 ml N,N-dimetylformamid avkjølt til 0°C, ble satt 398 mg (5,85 mol) imidazol og 1,1 ml (5,85 mmol) texyl-dimetylklorsilan. Reaksjonsblandingen ble omrørt 50 minutter ved 0°C, fortynnet med AcOEt, vasket med vann/is, HC1 (IM) / is og saltvann og det vandige laget ble ekstrahert med AcOEt. De samlede organiske lag ble tørket over Na2S04og inndampet. Kromatografi (Si02; AcOEt/heptan) ga 346 mg (45 %) av tittelforbindelsen som en olje.

MS: (M+H<+>)<+>466,3.

cl ( S)- 4- benzyl- 3-(( 2S. 3R)- 3- { 2- rdimetyl-( 1. 1. 2- trimetvl- propylVsilanvloksvl- 4- r2-( 5-me1yl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlVetoksvl- fenvl}- 3- hvdroksv- 2- metoksv- propionylV oksazolidin- 2- on

1,8 g (7,21 mmol) (S)-4-benzyl-3-metoksyacetyl-oksazolidin-2-on (for fremstilling av (S)-4-benzyl-3-metoksyacetyl-oksazolidin-2-on se: D. Hunziker, N. Wu, K. Kenoshita, D. E. Cane, C. Khosla, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 635-638) ble oppløst under en argonatmosfære i 10 ml CH2CI2og behandlet med 1,44 ml (8,42 mmol) Hunig's base. Etter avkjøling til -78 °C ble nBu2BOTf tilsatt langsomt (7,21 ml IM løsning i CH2C12) og enolborinat-dannelse fikk løpe i 0,25 time ved -78°C og i 1 time ved 0°C. Etter avkjøling påny til -78 °C, ble en løsning av 2,8 g (6 mmol) 2-[dimetyl-(l,l,2-trimetyl-propyl)-silanyloksy]-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-benzaldehyd i 10 ml CH2CI2tilsatt via dryppetrakt i løpet av 90 minutter og blandingen holdt i 95 minutter ved -78°C og i én time ved 0°C. Helling på knust is, to ganger ekstraksjon med AcOEt, vasking med saltvann og vann, tørking over magnesiumsulfat og avdampning av løsningsmidlene, fulgt av kromatografi (silikagel, heptan/AcOEt) ga til slutt 2,905 g (67 %) av tittelforbindelsen som en gul olje. I henhold til ]H-NMR spektroskopi var én av de fire isomerer sterkt dominerende. Konfigurasjonen ble tentativt betegnet som 2S,3R i henhold til D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10,1353-1367.

MS: (M+Na<+>)<+>737,3, (M+H<+>)<+>715,3.

dl ( S)- 4- benzvl- 3-( 3-{ 2- rdimetvl-( 1. 1. 2- trimetvl- propvl)- silanvloksvl- 4- r2-( 5- metyl- 2-fenvl- oksazol- 4- vl)- etoksv1- fenvl}- 2-( 2S)- metoksv- propionyl)- oksazolidin- 2- on

Det ovenfor fremstilte (S)-4-benzyl-3-((2S,3R)-3-{2-[dimetyl-(l,l,2-trimetyl-propyl)-silanyloksy]-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-3-hydroksy-2-metoksy-propionyl)-oksazolidin-2-on (2,8 g, 3,91 mmol) ble oppløst i 10 ml trifluoreddiksyre, behandlet ved 0°C med 10 ml trietylsilan og deretter holdt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i knust is/AcOEt/NaOH (IM), det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. "Flash" kromatografi (SiC«2, heptan/AcOEt) ga 1,6 g (58 %) av tittelforbindelsen (renhet -80 %) som et gult skum.

MS: 596,4 (M)<+>.

el ( S)- 4- benzyl- 3-( 3-{ 2- hvdroksv- 4- r2-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlVetoksvl- fenyl}-( 2S)- 2- metoksv- propionyl)- oksazolidin- 2- on

Til en løsning av (S)-4-benzyl-3-(3-{2-[dimetyl-(l,l,2-trimetyl-propyl)-silanyloksy]-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-2-(2S)-metoksy-propionyl)-oksazolidin-2-on (1,6 g, 2,29 mmol) i 10 ml metanol ble satt NH4F (169 mg,

4,58 mmol) og reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble deretter fortynnet med AcOEt, vasket med vann/is og saltvann, det vandige laget ble ekstrahert med AcOEt, de samlede organiske lag tørket over Na2S04og inndampet. Råproduktet (1,22 g) ble funnet å være en blanding av tittelforbindelsen og (S)-3-{2-hydroksy-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-2-metoksy-propionsyre-metylester og ble anvendt uten rensning for siste trinn.

fl ( S)- 3-{ 2- hvdroksv- 4- r2-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vl)- etoksvl- fenyl>- 2- metoksv-propionsvre

1,22 g av blandingen fremstilt ovenfor ble oppløst i 5 ml THF og behandlet med 5 ml IN NaOH. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C natten over. Deretter ble den vasket to ganger med eter. Det vandige laget ble surgjort (pH 3 med HC1 (lM)/is), ekstrahert to ganger med AcOEt, de organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet,

hvilket ga et råprodukt, som ble renset ved krystallisering fra AcOEt/heptan for å fjerne det chirale hjelpemiddel. Derved ble 0,240 g (27 %) av tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt, fast stoff. I henhold til chiral HPLC (Chiralpak-AD), ble enantiomert overskudd på nær 100 % observert.

MS: 396,2 (M-H)\

Eksempel 24

al ( SV4- benzvl- 3- r( 2S, 3RV3-( 4- benzvloksv- 2- rnetoksv- fenvlV2- etoksv- 3- hydroksv-propionvll- oksazolidin- 2- on

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 a] ble (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on (for fremstilling av (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on se: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) omsatt med 4-benzyloksy-2-metoksy-benzaldehyd i nærvær av trietylamin og di-n-butylboron-triflat, hvilket ga (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksy-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on som lysegult fast stoff. I henhold til ]H-NMR spektroskopi var én av de fire isomerer sterkt dominerende. Konfigurasjonen ble tentativt betegnet som 2S,3R i henhold til D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.

MS: 528,3 (M+Na)<+>, 523,3 (M+NH4)<+>, 488,3, 442,4, 311,2, 239,3.

bl ( 2S, 3R)- 3-( 4- benzvloksv- 2- metoksv- fenvl)- 2- etoksv- 3- hydroksv- propionsvre-metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 b] ble (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksy-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on behandlet med natriummetoksyd i metanol, hvilket ga (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksy-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske. I henhold til ]H-NMR spektroskopi ble én enkel diastereomer oppnådd.

MS: 383,2 (M+Na)<+>, 378,2 (M+NH4)<+>, 343,2, 311,2,283,2,239,3,163,2.

cl ( 2SV2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 2- metoksv- fenvlVpropionsvre- metvlester En løsning av (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksy-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester (100 mg, 200^mol) og oksalsyre-dihydrat (150 mg, 1,2 mmol) i isopropanol (2 ml) ble hydrogenert ved et trykk på 50 atmosfærer over 10 % palladium på trekull (20 mg) ved omgivelsestemperatur i 6,5 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i isvann/vandig natriumbikarbonat-løsning 1/1 og ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket to ganger med isvann/saltvann 1/1 og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en gul væske som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan/AcOEt), hvilket ga 43 mg (170^mol, 85 %) av tittelforbindelsen som lysegul væske.

MS: 277,1 (M+Na)<+>, 209,2, 195,3, 181,2, 177,2,167,2.

dl ( S)- 2- etoksv- 3- r2- metoksv- 4-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksv)- fenyll-propionsvre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metoksy-fenyl)-propionsyre-metylester omsatt med 4-klormetyl-5-metyl-2-fenyl-oksazol i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-[2-metoksy-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 448,2 (M+Na)<+>, 426,3 (M+H)<+>, 380,2, 319,2, 213,3, 172,2.

el ( S)- 2- etoksv- 3- r2- metoksv- 4-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksv)- fenyll-propionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-[2-metoksy-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-[2-metoksy-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 410,6 (M-H)-, 369,9, 304,2, 285,2, 261,3, 238,9,229,6,191,3.

Eksempel 25

al ( SV2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- isopropvl- fenylV5- me1yl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metoksv-fenyl} - propionsyre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metoksy-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 24 c]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 4-isopropyl-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 5 a] og 2 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl}-propionsyre-metylester som oransje væske.

MS: 490,2 (M+Na)<+>, 468,2 (M+H)<+>, 344,3, 311,2, 255,2, 214,4, 198,4.

bl ( S")- 2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- isopropvl- fenvl")- 5- metyl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metoksv-fenyl} - propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl}-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl}-propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 476,2 (M+Na)<+>, 454,3 (M+H)<+>, 404,5, 255,2, 214,3.

Eksempel 26

al ( S")- 2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- fluor- 3- metvl- fenvl>- 5- metvl- oksazol- 4- ylmetoksvl- 2-metoksv- fenyll- propionsvre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metoksy-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 24 c]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol (eksempler 5 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl} -propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 480,4 (M+Na)<+>, 458,3 (M+H)<+>, 412,2,245,3,204,2, 177,2.

bl ( SV2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- fluor- 3- meWl- fenvl)- 5- meWl- oksazol- 4- ylmetoksvl- 2-metoksv- fenvl} - propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl}-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl}-propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 466,1 (M+Na)<+>, 444,2 (M+H)<+>, 392,1, 365,2, 297,3, 245,3, 204,2.

Eksempel 27

al ( S")- 2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- isopropoksv- fenvl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2-metoksv- fenyll- propionsvre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metoksy-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 24 c]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol (eksempler 2 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl}-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 506,5 (M+Na)<+>, 484,3 (M+H)<+>, 323,3, 271,3, 230,2, 188,3.

bl ( SV2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- isopropoksv- fenvl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2-metoksy- fenyl} - propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl}-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl}-propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 492,2 (M+Na)<+>, 470,2 (M+H)<+>, 357,2, 335,2, 279,2, 235,2, 187,3.

Eksempel 28

al ( SV3- { 4- r2-( 3- klor- fenylV5- me1yl- oksazol- 4- vlrnetoksvl- 2- metoksv- fenyl}- 2-etoksv- propionsvre- metvlester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metoksy-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 24 c]) omsatt med 4-klormetyl-2-(3-klor-fenyl)-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 3-klor-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 5 a] og 2 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-3-{4-[2-(3-klor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 482,2 (M+Na)<+>, 460,2 (M+H)<+>, 414,1, 357,2, 335,3, 279,2,235,2,206,1.

bl ( S")- 3-{ 4- r2-( 3- klor- fenyl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metoksv- fenvl}- 2-etoksy- propionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-3-{4-[2-(3-klor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-3-{4-[2-(3-klor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløs væske.

MS: 468,1 (M+Na)<+>, 446,1 (M+H)<+>, 394,2, 352,2, 302,2, 269,2,206,1,149,1.

Eksempel 29

al 4- benzyloksv- 2, 6- dimetyl- benzaldehvd

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 8 a] ble 4-hydroksy-2,6-dimetyl-benzaldehyd omsatt med benzylbromid i nærvær av kaliumkarbonat, hvilket ga 4-benzyloksy-2,6-dimetyl-benzaldehyd som oransje væske.

MS: 241,2 (M+H)<+>, 181,0.

bl ( SV4- benzvl- 3- r( 2S, 3RV3-( 4- benzvloksv- 2, 6- dimetvl- fenvn- 2- etoksv- 3- hydroksv-propionvH- oksazolidin- 2- on

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 a] ble (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on (for fremstilling av (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on se: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) omsatt med 4-benzyloksy-2,6-dimetyl-benzaldehyd i nærvær av trietylamin og di-n-butylboron-triflat, hvilket ga (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on som fargeløs væske. I henhold til ]H-NMR spektroskopi var én av de fire isomerer sterkt dominerende. Konfigurasjonen ble tentativt betegnet som 2S,3R i henhold til D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10,1353-1367.

MS: 526,3 (M+Na)<+>, 486,3, 425,3, 358,2, 309,1,281,2,253,1, 237,2, 178,2.

cl ( 2S, 3R)- 3-( 4- benzvloksv- 2, 6- dimetvl- fenvl)- 2- etoksv- 3- hvdroksv- propionsyre-metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 b] ble (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on behandlet med natriummetoksyd i metanol, hvilket ga (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske. I henhold til ]H-NMR spektroskopi ble én enkel diastereomer oppnådd.

MS: 381,2 (M+Na)<+>, 376,3 (M+NH4)<+>, 341,2, 313,2,269,2,213,3,187,2.

dl ( 2S)- 3-( 4- benzvloksv- 2, 6- dimetvl- fenvn- 2- etoksv- propionsvre- metylester Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 c] ble (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester behandlet med trietylsilan i trifluoreddiksyre, hvilket ga (2S)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 360,3 (M+NH4)<+>, 284,1,269,2,201,1,163,3.

el ( 2SV2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 2. 6- dimetvl- fenvlVpropionsvre- metylester Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 d] ble (2S)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester hydrogenert over 10% palladium på trekull, hvilket ga (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 275,2 (M+Na)<+>, 270,3 (M+NH4><+>, 253,3 (M+H)<+>, 207,2, 165,3.

fl ( S")- 3- r2, 6- dimetvl- 4-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksv>- fenyll- 2- etoksv-propionsyre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre-metylester omsatt med 4-klormetyl-5-metyl-2-fenyl-oksazol i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-3-[2,6-dimetyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 446,4 (M+Na)<+>, 357,0, 275,0, 169,1.

gl ( S)- 3- r2, 6- dimetvl- 4-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksv)- fenyll- 2- etoksv-propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-3-[2,6-dimetyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-3-[2,6-dimetyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 432,2 (M+Na)<+>, 410,2 (M+H)<+>, 355,0, 329,4, 293,4, 244,3, 174,3, 166,3.

Eksempel 30

al ( S)- 2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- isopropoksv- fenvl)- 5- metvl- oksazol- 4- ylmetoksvl- 2, 6-dimetvl- fenyll- propionsvre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 29 e]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4- isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol (eksempel 2 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl}-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 504,3 (M+Na)<+>, 482,3 (M+H)<+>, 299,3,271,2,230,2, 188,3,161,3.

bl ( S)- 2 - etoksy- 3- { 4- r2-( 4- isopropoksv- fenvD- 5- metyl- oksazol- 4- ylmetoksvl- 2, 6-dimetyl- fenyll - propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl}-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl} -propionsyre som fargeløst skum.

MS: 490,2 (M+Na)<+>, 468,2 (M+H)<+>, 416,2, 305,2, 271,3, 230,2, 188,3.

Eksempel 31

al ( SV2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- isopropvl- fenvn- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2, 6- dimetyl-fenvl} - propionsyre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 29 e]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 4-isopropyl-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 5 a] og 2 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl}-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 488,3 (M+Na)<+>, 466,3 (M+H)<+>, 255,2,214,4,187,3.

bl ( SV2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- isopropvl- fenvn- 5- metyl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2, 6- dimetyl-fenyl} - propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl}-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl} -propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 474,2 (M+Na)<+>, 452,3 (M+H)<+>, 400,4, 357,1, 279,2, 214,4.

Eksempel 32

al ( SV3- 14- r2-( 3- klor- fenvlV5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2. 6- dimetvl- fenyl} - 2-etoksy- propionsyre- metvlester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 29 e]) omsatt med 4-klormetyl-2-(3-klor-fenyl)-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 3-klor-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 5 a] og 2 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-3-{4-[2-(3-klor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 480,3 (M+Na)<+>, 458,3 (M+H)<+>, 412,2, 330,2, 302,2, 247,2,206,1.

bl ( SV3-{ 4- r2-( 3- klor- fenvlV5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2. 6- dimetvl- fenyl}- 2-etoksy- propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-3-{4-[2-(3-klor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-3-{4-[2-(3-klor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl} -2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 466,2 (M+Na)<+>, 444,2 (M+H)<+>, 380,2, 305,2,287,2, 254,3,215,3,206,2,198,2.

Eksempel 33

al ( S")- 2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- fluor- 3- metvl- fenvl>- 5- metvl- oksazol- 4- ylmetoksvl- 2, 6-dimetyl- fenvU- propionsvre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 29 e]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol (eksempel 5 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl}-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 478,3 (M+Na)<+>, 456,3 (M+H)<+>, 371,4, 339,1, 304,1, 245,3, 222,2, 204,2.

bl ( SV2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- fluor- 3- metvl- fenvl>- 5- metyl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2. 6-dimetyl- fenyl} - propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-3-mety 1-fenyl)-5 -metyl- oksazol-4-y lmetoksy ] -2,6-dimetyl-feny 1} -propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl} -propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 464,2 (M+Na)<+>, 442,3 (M+H)<+>, 349,3, 285,1, 266,2, 245,4, 225,3, 187,2.

Eksempel 34

al 3-( 4- benzyloksv- 2- metvl- fenyl')- 2( Z, E')- etoksv- akrylsvre- etylester

En suspensjon av (l,2-dietoksy-2-oksoetyl)trifenylfosfoniumklorid [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] (35,5 g, 82,9 mmol) og DBU (13,6 ml, 91,2 mmol) i THF

(60 ml) ble omrørt i 10 min ved omgivelsestemperatur. 4-benzyloksy-2-metyl-benzaldehyd (12,5 g, 55,2 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Løsningsmidlet ble konsentrert ved redusert trykk, residuet ble tatt opp i AcOEt og vasket med mettet vandig NILiCl-løsning og saltvann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet renset ved kolonnekromatografi (silikagel, heksan/AcOEt), hvilket ga 14,5 g (42,6 mmol, 77 %) av tittelforbindelsen som gul væske.

MS: 340,2 (M)<+>, 249,2,147,1, 91,1.

bl [ rac1- 2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 2- metvl- fenvl)- propionsvre- etylester

En løsning av 3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester (lg, 2,9 mmol) i etanol (50 ml) ble hydrogenert over 10 % palladium på trekull (250 mg) ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, hvilket ga 600 mg (2,4 mmol, 81 %) av tittelforbindelsen som gul væske som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

MS: 270,4 (M+NH4)+, 253 (M)<+>, 207,2,165,3.

cl Tracl- 3-{ 4- r2-( 3, 5- diklor- fenvl)- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl- fenyl}- 2-etoksy- propionsyre- etvlester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyi)-propionsyre-etylester omsatt med 4-klormetyl-2-(3,5-diklor-fenyl)-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 3,5-diklor-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 2 a] og b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(3,5-diklor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester som fargeløs væske.

MS: 493,3 (M+H)<+>, 453,3, 375,4, 331,4,275,2,240,2,200,2.

dl ( S)- 3-{ 4- r2-( 3. 5- diklor- fenvl)- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl- fenvl|- 2-etoksy- propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble [rac]-3-{4-[2-(3,5-diklor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester behandlet med LiOH for å oppnå [rac]-3-{4-[2-(3,5-diklor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløs væske, som kan separeres i dens antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l-naftalen-1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen.

MS: 486,1 (M+Na)<+>, 466,1 (M+H)<+>, 464,2 (M+H)<+>, 433,1, 351,0, 293,2, 269,2, 187,2.

Eksempel 35

al fracl- 3-{ 4- r2-( 3, 5- dimetyl- fenvl>5- mety^ - 2-etoksv- propionsyre- etylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 34 b]) omsatt med 4-klormetyl-2-(3,5-dimetyl-fenyl)-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 3,5-dimetyl-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 2 a] og b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester som fargeløs væske.

MS: 474,2 (M+Na)<+>, 452,3 (M+H)<+>, 431,4, 375,3, 331,3, 275,2, 241,3, 200,2.

bl ( SV3-{ 4- r2-( 3. 5- dimetvl- fenvlV5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl- fenvli- 2-etoksy- propionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester behandlet med LiOH for å oppnå [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløs væske, som kan separeres i dens antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l-naftalen-1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.

MS: 422,3 (M-H)', 375,9, 339,2, 319,3, 305,6, 282,2,255,4,222,9.

Eksempel 36

al rrac1- 2- etoksv- 3-{ 2- metvl- 4- r5- metvl- 2-( 2- trifluormetvl- fenvlVoksazol- 4-ylmetoks vi - fenyl} - propionsyre- etylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 34 b]) omsatt med 4-klormetyl-5-metyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-oksazol (fremstilt fra 2-trifluormetyl-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 5 a] og 2 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[5-metyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester som fargeløs væske.

MS: 514,2 (M+Na)<+>, 492,2 (M+H)<+>, 448,2,407,2, 322,2, 281,1,266,3,240,2.

bl ( SV2- etoksv- 3-{ 2- metyl- 4- r5- metyl- 2-( 2- trifluormetvl- fenvl')- oksazol- 4- vlmetoksvl-fenylj - propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[5-metyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester behandlet med LiOH for å oppnå [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[5-metyl-2-(2-trifluormetyl-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre som fargeløs væske, som kan separeres i dens antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l-naftalen-1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.

MS: 462,2 (M-H)', 416,4, 372,1, 353,4, 337,3, 309,5,255,0,223,0.

Eksempel 37

al rrac1- 2- etoksy- 3-{ 2- metvl- 4- r5- metvl- 2-( 3- trifluormetvl- fenylVoksazol- 4-ylmetoks v] - fenyl} - propionsyre- etylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 34 b]) omsatt med 4-klormetyl-5-metyl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-oksazol (fremstilt fra 3-trifluormetyl-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 5 a] og 2 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-

{2-mety 1-4-[5-metyl-2-(3-trifluomety propionsyre-etylester som fargeløs væske.

MS: 514,3 (M+Na)<+>, 509,4 (M+NH4><+>, 492,2 (M+H)<+>, 446,1, 281,1, 240,2.

bl ( SV2- etoksv- 3-{ 2- me1yl- 4- r5- me1yl- 2-( 3- tirfluormetvl- fenvl')- oksazol- 4- vlmetoksvl-fenyl} - propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[5-metyl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester behandlet med LiOH for å oppnå [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[5-metyl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre som fargeløst, fast stoff, som kan separeres i dets antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l -naftalen- 1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.

MS: 462,1 (M-H)', 404,8, 387,0, 353,2, 319,0, 282,9,268,7,255,2, 241,0, 226,9.

Eksempel 38

al rrac1- 2- etoksy- 3- { 4- r2-( 4- fluor- fenvl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl- fenvl} - propionsyre- etylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 34 b]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 4-fluor-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 2 a] og b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre-etylester som fargeløs væske.

MS: 442,2 (M+H)<+>, 391,2, 319,3,231,2,198,2,190,3,181,2,166,3.

bl ( SV2- etoksv- 3- | 4- r2-( 4- fluor- fenylV5- melYl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl- fenvl|-propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre-etylester behandlet med LiOH for å oppnå [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -propionsyre som fargeløs væske, som kan separeres i dens antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l-naftalen-1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.

MS: 412,2 (M-H)', 366,0, 322,3, 303,1, 283,3, 254,8,222,9,194,6.

Eksempel 39

al rrac1- 2- etoksv- 3-{ 2- metvl- 4- r5- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl")- oksazol- 4-ylmetoks vi - fenyl} - propionsyre- etylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyi)-propionsyre-etylester (eksempel 34 b]) omsatt med 4-klormetyl-5-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-oksazol (fremstilt fra 4-trifluormetyl-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 2 a] og b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[5-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester som fargeløs væske.

MS: 514,2 (M+Na)<+>, 509,4 (M+NH4><+>, 492,2 (M+H)<+>, 446,2, 418,2, 281,1, 240,2, 172,2.

bl ( S')- 2- etoksv- 3-{ 2- metyl- 4- r5- metyl- 2-( 4- trifluormetyl- fenvl')- oksazol- 4- vlmetoksvl-fenyl} - propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[5-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester behandlet med LiOH for å oppnå [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[5-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre som fargeløst, fast stoff, som kan separeres i dets antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l -naftalen- 1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.

MS: 462,2 (M-H)', 416,2, 399,1, 372,3, 341,7, 317,1,255,4.

Eksempel 40

al rrac1- 2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- isopropvl- fenvl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl-fenyl} - propionsyre- etylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyi)-propionsyre-etylester (eksempel 34 b]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 4-isopropyl-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 5 a] og 2 b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre-etylester som fargeløs væske.

MS: 488,3 (M+Na)<+>, 466,2 (M+H)<+>, 422,3, 391,2, 279,2, 214,4.

bl ( S")- 2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- isopropvl- fenvl")- 5- metyl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metyl-fenyl} - propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre-etylester behandlet med LiOH for å oppnå [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre som fargeløs væske, som kan separeres i dens antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l-naftalen-1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.

MS: 436,2 (M-H)', 410,9, 389,8, 363,3, 328,7, 305,0,282,9,254,9, 222,8.

Eksempel 41

al rrac1- 2- etoksv- 3-{ 2- metvl- 4- r5- metvl- 2-( 3, 4, 5- trimetoksv- fenvl")- oksazol- 4-ylmetoks vi - fenyl} - propionsyre- etylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyi)-propionsyre-etylester (eksempel 34 b]) omsatt med 4-klormetyl-5-metyl-2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-oksazol (fremstilt fra 3,4,5-trimetoksy-benzaldehyd og diacetyl- monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 2 a] og b]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[5-metyl-2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester som gul væske.

MS: 536,3 (M+Na)<+>, 514,3 (M+H)<+>, 470,2, 340,0, 303,2, 262,2, 214,3, 168,2.

bl ( SV2- etoksv- 3-{ 2- metvl- 4- r5- metvl- 2-( 3. 4. 5- trimetoksv- fenylVoksazol- 4-ylmetoks vi - fenyl} - propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[5-metyl-2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester behandlet med LiOH for å oppnå [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[5-metyl-2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre som fargeløst, fast stoff, som kan separeres i dets antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l-naftalen-1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.

MS: 485,3 (M)\

Eksempel 42

al |" rac1- 2- etoksy- 3-( 4-{ 2- r2-( 2- etoksv- 4- fluor- fenvl)- 5- metvl- oksazol- 4- vll- etoksv}- 2-metyl- fenvD- propionsvre- etylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 7 c] ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyi)-propionsyre-etylester (eksempel 34 b]) omsatt med 2-[2-(2-etoksy-4-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra 4-fluor-2-hydroksy-benzaldehyd [J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1994), (13), 1823-31] ved i) behandling med etyljodid, kaliumkarbonat i N,N-dimetylformamid, hvilket ga 2-etoksy-4-fluor-benzaldehyd; ii) omdannelse av 2-etoksy-4-fluor-benzaldehyd til 4-klormetyl-2-(2-etoksy-4-fluor-fenyi)-5-metyl-oksazol analogt med metodene beskrevet i eksempler 2 a] og b]; iii) omdannelse av 4-klormetyl-2-(2-etoksy-4-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol til 2-[2-(2-etoksy-4-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-yl]-etanol ved behandling med natriumcyanid i DMSO fulgt av hydrolyse av nitrilfunksjonen med natriumhydroksyd i etanol/vann ved tilbakeløp og reduksjon av syren dannet med BH3XTHF i tetrahydrofuran ved romtemperatur) i nærvær av trifenylfosfin og dietyl-azodikarboksylat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(4- {2-[2-(2-etoksy-4-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester som lysegul væske.

MS: 522,2 (M+Na)<+>, 500,3 (M+H)<+>, 456,3, 426,3, 398,2, 248,2, 220,2, 149,1.

bl ( S)- 2- etoksv- 3-( 4-{ 2- r2-( 2- etoksv- 4- fluor- fenvD- 5- metvl- oksazol- 4- yll- etoksv} - 2-metyl- fen<y>D-<p>ropionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester behandlet med LiOH for å oppnå [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(2-etoksy-4-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-propionsyre som fargeløst, fast stoff, som kan separeres i dets antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l-naftalen-1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.

MS: 470,1 (M-H)-, 424,2, 387,0, 326,5, 281,1, 255,0,204,9.

Eksempel 43

al rrac1- 2- etoksy- 3- { 2- metvl- 4- r3-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vD- propoksvl- fenyl} - propionsyre- etylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 7 c] ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyi)-propionsyre-etylester (eksempel 34 b]) omsatt med 3-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-propan-l-ol (J. L. Collins, M. Dezube, J. A. Oplinger, A. Jeffrey, T. M. Willson, Internasjonal Patentsøknad, Publikasjon nr. WO0008002(Al), 2000) i nærvær av trifenylfosfin og dietyl-azodikarboksylat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[3-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-propoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester som gul væske.

MS: 474,3 (M+Na)<+>, 452,5 (M+H)<+>, 382,4, 241,3.

bl ( S)- 2- etoksv- 3-{ 2- metyl- 4- r3-( 5- metyl- 2- fenvl- oksazol- 4- vl)- propoksvl- fenvl}-propionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[3-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-propoksy]-fenyl} -propionsyre-etylester behandlet med LiOH for å oppnå [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[3-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-propoksy]-fenyl}-propionsyre som fargeløs væske, som kan separeres i dens antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l-naftalen-1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.

MS: 422,3 (M-H)', 376,3,299,1.

Eksempel 44

al ( S)- 2- etoksv- 3- r2- metvl- 4-( 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksv)- fenyll- propionsvre-metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyi)-propionsyre-etylester (eksempel 1 d]) omsatt med 4-klormetyl-2-fenyl-oksazol [fremstilt fra benzamid og 1,3-dikloraceton som beskrevet i Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044] i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-metylester som fargeløs væske.

MS: 418,2 (M+Na)<+>, 396,2 (M+H)<+>, 350,2, 336,3, 308,1, 251,2, 186,3, 158,2.

bl ( S")- 2- etoksv- 3- r2- metvl- 4-( 2- fenvl- oksazol- 4- vlmetoksv")- fenvll- propionsvre Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå

(S)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre som fargeløst, fast stoff.

MS: 404,3 (M+Na)<+>, 382,2 (M+H)<+>, 325,2, 293,2, 250,2, 212,3, 172,3, 158,2.

Eksempel 45

al fracl- 3-{ 4- r2-( 2- klor- fenvl)- oksazol- 4- vlmetoksv1- 2- metvl- fenyl}- 2- etoksy-propionsyre- etylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 34 b]) omsatt med 4-klormetyl-2-(2-klor-fenyl)-oksazol [fremstilt fra 2-klor-benzamid og 1,3-dikloraceton analogt med metoden beskrevet for syntese av 4-klormetyl-2-fenyl-oksazol i Bioorg. Med. Chem. Lett.

(2000), 10(17), 2041-2044] i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(2-klor-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester som fargeløs væske.

MS: 466,1 (M+Na)<+>, 444,2 (M+H)<+>, 371,4, 327,0, 192,2, 163,4.

bl ( S)- 3-{ 4-[ 2-( 2- klor- fenvl)- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl- fenvl|- 2- etoksv-propionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble [rac]-3-{4-[2-(2-klor-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -2-etoksy-propionsyre-etylester behandlet med LiOH for å oppnå [rac]-3-{4-[2-(2-klor-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløs væske, som kan separeres i dens antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l-naftalen-1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.

MS: 438,2 (M+Na)<+>, 416,1 (M+H)<+>, 340,4, 280,2, 220,4, 192,2, 173,1.

Eksempel 46

al rrac1- 2- etoksv- 3- { 4- r2-( 3- metoksy- fenvl")- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl- fenvl} - propionsyre- etylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 34 b]) omsatt med 4-klormetyl-2-(3-metoksy-fenyl)-oksazol [fremstilt fra 3-metoksy-benzamid og 1,3-dikloraceton analogt med metoden beskrevet for syntese av 4-klormetyl-2-fenyl-oksazol i Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044] i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre-etylester som fargeløs væske.

MS: 462,2 (M+Na)<+>, 440,2 (M+H)<+>, 394,2, 366,2, 291,4.

bl ( S)- 2- etoksy- 3-{ 4-[ 2-( 3- metoksv- fenvl)- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- metyl- fenyl}-propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre-etylester behandlet med LiOH for å oppnå [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre som fargeløs væske, som kan separeres i dens antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l-naftalen-1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.

MS: 434,3 (M+Na)<+>, 412,2 (M+H)<+>, 360,1, 304,1, 261,2, 229,2, 188,3, 160,3.

Eksempel 47

al rrac1- 3-( 4- benzvloksv- 2- etoksv- fenvlV2- etoksv- 3- hvdroksv- propionsvre- etylester rblanding av diastereomerenel

LD A ble fremstilt ved tilsetning av 13,3 ml n-BuLi (1,5 M, heksan) til en løsning av 2,85 ml (20,0 mmol) diisopropylamin i 90 ml abs. THF ved -5°C. Etter avkjøling til -78°C ble 2,81 ml (20,0 mmol) etyletoksyacetat, oppløst i 10 ml abs. THF tilsatt og blandingen holdt i 15 minutter ved den temperatur for å sikre fullstendig deprotonering. 2,05 g (8,0 mmol) 4-benzyloksy-2-etoksy-benzaldehyd [fremstilt fra 2-hydroksy-4-benzyloksy-benzaldehyd og etyljodid analogt med metoden beskrevet for 4-benzyloksy-2-isopropoksy-benzaldehyd i Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1998), 46(2), 222-230: 2-hydroksy-4-benzyloksy-benzaldehyd, isopropylbromid, kaliumjodid, kaliumkarbonat, N,N-dimetylformamid, 100°C], oppløst i 20 ml abs. THF, ble deretter tilsatt. Etter omrøring i 30 minutter ved tørris-temperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med ammoniumkloird-løsning, oppvarmet til 0°C, deretter ekstrahert to ganger med AcOEt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. "Flash" kromatografi (Si02, heksan/AcOEt = 9:1 til 1:1) ga 3,09 g (99 % av teoretisk) av [rac]-3-(4-benzyloksy-2-etoksy-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-etylester [blanding av diastereomerene] som lysegul olje.

MS: 371,4 [(M+H)<+->H20].

bl 3-( 4- benzvloksv- 2- etoksv- fenvl")- 2( Z, E)- etoksv- akrvlsvre- etvlester

3,26 g (8,39 mmol) [rac]-3-(4-benzyloksy-2-etoksy-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-etylester [blanding av diastereomerene] og 0,15 g (0,84 mmol) 4-toluensulfonsyre ble omrørt i 200 ml benzen ved tilbakeløp i 30 minutter. Inndampning til tørrhet fulgt av "flash" kromatografi (Si02, heksan/AcOEt = 95:5 til 4:1) ga 2,12 g (68% av teoretisk) av 3-(4-benzyloksy-2-etoksy-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester som lysegul olje.

MS: 370,1 (M)<+>.

cl [ rac1- 2- etoksv- 3-( 2- etoksv- 4- hvdroksv- fenvn- propionsvre- etylester 0,90 g Pd/C (10%) ble tilsatt under argon til 4,49 g (12,1 mmol) 3-(4-benzyloksy-2-etoksy-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester oppløst i 80 ml etanol. Atmosfæren ble

deretter erstattet med H2og suspensjonen ble raskt omrørt ved romtemperatur i to timer. Filtrering over dicalite og avdampning av løsningsmidlene ga 4,23 g av en lysebrun olje. "Flash" kromatografi (Si02, heksan/AcOEt = 95:5 til 1:1) ga 3,41 g (99 % av teoretisk) av [rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester som lysegul olje.

MS: 281,0 (M-H)\

dl ( SV3-| 4- r2-( 4- tert- butvl- fenvl)- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- etoksv- fenvl|- 2-etoksv- propionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble [rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester omsatt med 2-(4-tert-butyl-fenyl)-4-klormetyl-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 4-tert-butyl-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 5 a] og 2 b]) i N,N-dimetylformamid i nærvær av kaliumkarbonat, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-etoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g], hvilket ga [rac]-3- {4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-etoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløst amorft fast stoff, som kan separeres i dets antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l-naftalen-1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.

MS: 480,4 (M-H)\

Eksempel 48

( S)- 2- etoksv- 3-{ 2- etoksv- 4- r2-( 4- isopropoksv- fenvn- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl-fenyl} - propionsyre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble [rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 47 c]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol (eksempel 2 b]) i N,N-dimetylformamid i nærvær av kaliumkarbonat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre som fargeløst, fast stoff, som kan separeres i dets antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l-naftalen-1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.

MS: 482,3 (M-H)\

Eksempel 49

( S")- 3-{ 4-[ 2-( 3- klor- fenyl")- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksv]- 2- etoksv- fenvl}- 2- etoksv-propionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble [rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 47 c]) omsatt med 4-klormetyl-2-(3-klor-fenyl)-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 3-klor-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 5 a] og 2 b]) i N,N-dimetylformamid i nærvær av kaliumkarbonat, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(3-klor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-etoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g], hvilket ga [rac]-3- {4-[2-(3-klor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-etoksy-fenyl} - 2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff, som kan separeres i dets antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l-naftalen-1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.

MS: 458,2 (M-H)\

Eksempel 50

( SV2- etoksv- 3-{ 2- etoksv- 4- r2-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vl")- etoksvl- fenvl}-propionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 7 c] ble [rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 47 c]) omsatt med 2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etanol i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DBAD (di-tert-butyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre som fargeløs olje, som kan separeres i dens antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l-naftalen-1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.

MS: 438,2 (M-H)\

Eksempel 51

( SV2- etoksv- 3-{ 2- etoksv- 4- r3-( 5- metvl- 2- fenvl- oksazol- 4- vlVpropoksv1- fenyl}-propionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 7 c] ble [rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 47 c]) omsatt med 3-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-propan-l-ol (J. L. Collins, M. Dezube, J. A. Oplinger, A. Jeffrey, T. M. Willson, Internasjonal Patentsøknad, Publikasjon nr. WO0008002(Al), 2000) i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DBAD (di-tert-butyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[3-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-propoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[3-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-propoksy]-fenyl}-propionsyre som fargeløs olje, som kan separeres i dens antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l-naftalen-1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.

MS: 452,2 (M-H)\

Eksempel 52

a] [ racl- 3-( 4- benzvloksv- 2- isopropoksv- fenvD- 2- etoksv- 3- hvdroksv- propionsyre-etylester [ blanding av diastereomerenel

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 47 a] ble 4-benzyloksy-2-isopropoksy-benzaldehyd [Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1998), 46(2), 222-230] omsatt med enolatet av etyl-etoksyacetat, hvilket ga [rac]-3-(4-benzyloksy-2-isopropoksy-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-etylester som en blanding av diastereomerene i form av en lysegul olje.

MS: 402,0 (M)<+>.

bl [ rac1- 2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 2- isopropoksv- fenvl)- propionsvre- etylester 0,80 g Pd/C (10%) og 6,0 g oksalsyre-dihydrat ble under argon satt til 3,20 g (7,95 mmol) [rac]-3-(4-benzyloksy-2-isopropoksy-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-etylester [blanding av diastereomerene] oppløst i 60 ml isopropanol. Denne løsningen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur og 50 bar H2. Filtrering over dicalite og avdampning av løsningsmidlene, fulgt av "flash" kromatografi (SiC>2, heksan/AcOEt = 9:1 til 1:1) ga 0,69 g (29 % av teoretisk) av [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-isopropoksy-fenyl)-propionsyre-etylester som gul olje.

MS: 295,2 (M-H)\

cl ( SV3- { 4-[ 2-( 4- tert- butvl- fenvl)- 5- metvl- oksazol- 4- vlmetoksvl- 2- isopropoksv- fenyl} - 2- etoksy- propionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-isopropoksy-fenyl)-propionsyre-etylester omsatt med 2-(4-tert-butyl-fenyl)-4-klormetyl-5-metyl-oksazol (fremstilt fra 4-tert-butyl-benzaldehyd og diacetyl-monoxym fulgt av behandling med POCI3analogt med metodene beskrevet i eksempler 5 a] og 2 b]) i N,N-dimetylformamid i nærvær av kaliumkarbonat, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-isopropoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g], hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-isopropoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløs viskøs olje, som kan separeres i dens antipoder ved metoder kjent på området, så som separering av antipodene via diastereomere salter ved krystallisering med optisk rene aminer så som f.eks. (R)- eller (S)-l-fenyl-etylamin, (R)- eller (S)-l-naftalen-1-yl-etylamin, brucin, kinin og kinidin eller ved separering av antipodene ved spesifikke kromatografiske metoder ved anvendelse av enten chiral adsorbens eller et chiralt elueringsmiddel, hvilket gir tittelforbindelsen.

MS: 494,3 (M-H)\

Eksempel 53

al ( SV2- etoksv- 3- r2- fluor- 4-( 5- metvl- 2- o- tolvl- oksazol- 4- vlmetoksvVfenyll-propionsvre- metylester

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 f] ble (2S)-2-etoksy-3-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 13 fj) omsatt med 4-klormetyl-5-metyl-2-o-tolyl-oksazol (eksempel 1 e]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-[2-fluor-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-metylester som fargeløs olje.

MS: 450,4 (M+Na)<+>, 445,4 (M+NH4>+, 428,5 (M+H)<+>, 391,4, 279,3, 227,4, 186,3.

bl ( S")- 2- etoksv- 3- r2- fluor- 4-( 5- metvl- 2- o- tolvl- oksazol- 4- vlmetoksv")- fenvll-propionsvre

Analogt med metoden beskrevet i eksempel 1 g] ble (S)-2-etoksy-3-[2-fluor-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-metylester behandlet med LiOH for å oppnå (S)-2-etoksy-3-[2-fluor-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre som fargeløs væske.

MS: 412,2 (M-H)', 366,2.

Eksempel A

Tabletter inneholdende de følgende bestanddeler kan fremstilles på konvensjonell måte:

Eksempel B

Kapsler inneholdende de følgende bestanddeler kan fremstilles på konvensjonell måte:

Eksempel C

Injeksjonsløsninger kan ha den følgende sammensetning:

Claims

1. Forbindelse,karakterisert vedformel (I)

hvor R<1>er fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy, halogen og fluor-lavere-alkyl; R<2>er hydrogen eller lavere-alkyl; R<3>og R<4>uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksy, halogen, lavere-alkyl, fluor- lavere-alkyl eller lavere-alkoksy, hvor minst én av R<3>og R<4>ikke er hydrogen; R<5>er lavere-alkoksy; R<6>er hydrogen eller lavere-alkyl; n er 1; og farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable estere derav, hvor betegnelsen "lavere" betyr en gruppe bestående av fra en til syv karbonatomer og betegnelsen "farmasøytisk akseptable estere" betyr derivater hvor en karboksygruppe er omdannet til en ester.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er fenyl eventuelt substituert med 1 til 2 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, lavere-alkoksy og halogen.

3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 2,karakterisertv e d at R1 er fenyl, 2-metyl-fenyl, 4-isopropoksy-fenyl, 4-fluor-3-metyl-fenyl, 2-fluor-fenyl, 4-isopropyl-fenyl, 2-etoksy-4-fluor-fenyl, 3-metoksy-fenyl eller 4-tert-butyl-fenyl.

4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisertved at R<2>er hydrogen eller metyl.

5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisertved at R<3>er hydrogen eller metyl.

6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5,karakterisertved at R<4>er metyl, etyl, fluor, klor, trifluormetyl, hydroksy, metoksy, etoksy eller isopropoksy.

7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisertved at R<5>metoksy eller etoksy.

8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7,karakterisertved at R<6>er hydrogen.

9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8,karakterisertv e d R<1>er fenyl substituert med metyl og/eller fluor, R<2>er lavere-alkyl, R<3>er hydrogen, R<4>er lavere-alkyl, R<5>er lavere-alkoksy og R<6>er hydrogen.

10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisertved at R<1>er 2-metyl-fenyl eller 2-fluor-fenyl, R<2>er metyl,R<3>er hydrogen, R<4>er metyl, R<5>er etoksy og R<6>er hydrogen.

11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10,karakterisertv e d at den er valgt fra gruppen bestående av (S)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-o-tolyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre, (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropoksy-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -propionsyre, (S)-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre, (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -propionsyre, (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre, (S)-2-etoksy-3-{2-etyl-4-[2-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl} -propionsyre, (S)-2-etoksy-3-[2-fluor-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre, (S)-3-[2-klor-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-2-etoksy-propionsyre, (S)-3-{2-Mor-4-[2-(4-fluor-3-me1yl-fenyl)-5-me1yl-oksazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre, (S)-3-{2-klor-4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylrnetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre, (S)-2-etoksy-3-[4-(5-me1yl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-2-trifluorrnetyl-fenyl]-propionsyre, (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl} -propionsyre, (S)-3-[2,6-dimetyl-4-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-2-etoksy-propionsyre, (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl} -propionsyre, (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre, (S)-3-{4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-etoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre og (S)-3-{4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-isopropoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre, og farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable estere derav.

12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11,karakterisertv e d at den er (S)-2-etoksy-3-{4-[2-(2-fluor-fenyl)-5-metyl-oksazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre og farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable estere derav.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12,karakterisert vedat den omfatter fjerning av en beskyttelsesgruppe i en forbindelse med formel (II)

hvor R<1>, R<2>,R3,R4,R<5>og n er som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 12 og PG er en beskyttelsesgruppe.

14. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller adjuvans.

15. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 for anvendelse som terapeutisk aktive substanser.

16. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 for anvendelse som terapeutisk aktive substanser for behandling og/eller forebygging av sykdommer som blir modulert av PPARa- og/eller PPARy-agonister.

17. Anvendelse av forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 for fremstilling av medikamenter for behandling og/eller forebygging av sykdommer som blir modulert av PPARa- og/eller PPARy-agonister.

18. Anvendelse og/eller metode ifølge hvilket som helst av kravene 16 til 17 hvor sykdommen er diabetes, ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, forhøyet blodtrykk, økede lipid- og kolesterol-nivåer, aterosklerotiske sykdommer, metabolsk syndrom, endotel-dysfunksjon, prokoagulerende tilstand, dyslipidemi, polycystisk eggstokk syndrom, inflammatoriske sykdommer eller proliferative sykdommer.