JP2006504709A - キラルなオキサゾール−アリールプロピオン酸誘導体及びｐｐａｒアゴニストとしてのこれらの使用 - Google Patents

キラルなオキサゾール−アリールプロピオン酸誘導体及びｐｐａｒアゴニストとしてのこれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ1〜Ｒ6及びｎは、明細書及び請求の範囲と同義である］の化合物、並びにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルに関する。本化合物は、例えば、II型糖尿病のような、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防に有用である。

Description

本発明は、新規なオキサゾール誘導体、その製造法及び医薬としてのその使用に関する。詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2006504709
［式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、又はフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒ3及びＲ4は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、又は低級アルケニルであり（ここで、Ｒ3及びＲ4の少なくとも一方は、水素ではない）；
Ｒ5は、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フルオロ−低級アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール−低級アルコキシ、又はアリール−フルオロ−低級アルコキシであり；
Ｒ6は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物、並びにその薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステルに関する。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptors）（ＰＰＡＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、これらは、遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である。その種々のサブタイプが同定及びクローン化されている。これらは、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδとしても知られている）、及びＰＰＡＲγを含む。ＰＰＡＲγには少なくとも２つの主要なアイソホームが存在する。ＰＰＡＲγ１は、多くの組織において至るところで発現するが、長い方のアイソホームであるＰＰＡＲγ２は、ほぼ例外なく含脂肪細胞において見い出される。これとは対照的に、ＰＰＡＲαは、大体は肝臓、腎臓及び心臓において発現する。ＰＰＡＲは、ブドウ糖−及び脂質−ホメオスタシス、細胞分化、炎症性応答並びに心血管系イベントを含む、種々の体内応答を調節する。
糖尿病は、患者が、インスリンの作用に適正に応答する能力を部分的に喪失しているために、血中ブドウ糖レベルを制御する患者の能力が障害されている疾患である。しばしばインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と呼ばれる、先進国では全糖尿病患者の８０〜９０％が罹患しているII型糖尿病（Ｔ２Ｄ）では、膵臓のランゲルハンス島がまだインスリンを産生している。しかし、標的臓器である、主として筋肉、肝臓及び脂肪組織は、インスリン刺激に対して著しい抵抗を示し、そして身体は、非生理的高レベルのインスリンを産生することにより補償する。しかし疾患の後期には、膵臓の消耗のためにインスリン分泌は低下する。これに加えて、Ｔ２Ｄは、代謝性−心血管性症候群である。Ｔ２Ｄに合併する疾患には、例えば、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高血圧、内皮機能不全及び炎症性アテローム動脈硬化がある。
現行の糖尿病の一次治療は、一般に低脂肪（及びブドウ糖）食と運動を含む。しかし、コンプライアンスはせいぜい中程度であり、疾患が進行するにつれ、血糖降下薬、例えば、スルホニル尿素又はメトホルミンでの治療が必要になる。患者自身のインスリンに対して患者を再感作させる、有望な新しい分類の薬物が近年導入されており（インスリン感作物質）、これによって血中ブドウ糖及びトリグリセリドレベルを正常に戻し、そして外来のインスリンに対する要求をなくすか、又は少なくとも減少させる。ピオグリタゾン（アクトス（登録商標））及びロシグリタゾン（アバンディア（登録商標））は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）類のＰＰＡＲγ−アゴニストに属しており、そして数カ国でＮＩＤＤＭに関して承認された最初の代表的物質であった。しかしこれらの化合物は、稀ではあるが重篤な肝毒性（トログリタゾンで見られるような）を含む副作用を持ち、そしてこれらはヒトで体重を増大させる。したがって、ＮＩＤＤＭの治療用の新しく、より良好で、かつより有効な薬物が至急必要とされている。最近の研究は、ＰＰＡＲαとＰＰＡＲγへの同時アゴニズムにより、治療ポテンシャルが強化された化合物が得られるはずであるという証拠を提供している、即ち、このような化合物は、ブドウ糖−及びインスリン−レベルの正常化の他に脂質プロフィールを改善する（KellerとWahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296、MacdonaldとLane: Current Biology Vol. 5 pp. 618-621 (1995)）。最近の観察では更に、脂質の減少に続発して生じうる、インスリン感作に及ぼす独立のＰＰＡＲα介在性作用が存在することが示唆されている（Guerre-Milloら; J Biol Chem 2000; 275:16638-16642）。したがって、ＰＰＡＲγアゴニストへのＰＰＡＲα活性の取り込みは、糖尿病の治療及び／又は予防用のより有効な薬物を生み出すことが期待される。
本発明の新規な化合物は、ＰＰＡＲαとＰＰＡＲγの両方に同時かつ非常に効率的に結合し、かつこれらを活性化するため、当該分野の既知の化合物よりも優れている。したがって、これらの化合物は、ＰＰＡＲγ活性化の抗血糖作用を、ＰＰＡＲα活性化の抗異常脂質血症作用と併せ持つ。結果として、血漿ブドウ糖及びインスリンが減少（＝インスリン感作）し、トリグリセリドが低下して、ＨＤＬコレステロールが上昇（＝脂質プロフィールの改善）する。更に、このような化合物はまた、ＬＤＬコレステロールを低下させ、血圧を下げて、炎症性アテローム動脈硬化を阻止する。Ｔ２Ｄ症候群の複合的様相が、ＰＰＡＲα及びγの共通アゴニストにより対処されるため、当該分野において既知の化合物に比較して、これらは治療ポテンシャルが強化されていることが期待される。
本発明の化合物は更に、既知の化合物に比較して薬理学的特性の改善を示す。
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を記述するために使用される種々の用語の意味と範囲を説明及び規定するために述べられる。
本明細書において「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するために使用される。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
「保護基」という用語は、例えば、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シリル、又はイミン誘導体のような、官能基の反応性を一時的にブロックするために使用される基を意味する。周知の保護基は、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル又はジフェニルメチレン（これらは、アミノ基の保護に使用することができる）、あるいは低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−及びβ−トリクロロエチル−エステル類（これらは、カルボキシ基の保護に使用することができる）である。
単独又は他の基と組合せられた「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
単独又は他の基と組合せられた「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価のアルキル基を意味する。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基が典型例になる。
「フルオロ−低級アルキル」という用語は、フッ素で単置換又は多置換されている低級アルキル基を意味する。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＨ2及び（ＣＦ3）2ＣＨである。
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’がアルキルである、Ｒ’−Ｏ−基を意味する。「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’が低級アルキルである、Ｒ’−Ｏ−基を意味する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシである。
「フルオロ−低級アルコキシ」という用語は、Ｒ”がフルオロ−低級アルキルである、Ｒ”−Ｏ−基を意味する。フルオロ−低級アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦ3−Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2−Ｏ及び（ＣＦ3）2ＣＨ−Ｏである。
単独又は組合せられた「低級アルケニル」という用語は、オレフィン結合と、８個以下、好ましくは６個以下、特に好ましくは４個以下の炭素原子を含む、直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
「低級アルケニルオキシ」という用語は、Ｒ”が低級アルケニルである、Ｒ”−Ｏ−基を意味する。低級アルケニルオキシ基の例は、ブテニルオキシ、特にブタ−３−エニルオキシである。
「フルオロ−低級アルケニルオキシ」という用語は、フッ素で単置換又は多置換されている、上記と同義の低級アルケニルオキシ基を意味する。フルオロ−低級アルケニルオキシ基の例は、例えば、（Ｚ）又は（Ｅ）の４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エン−１−イルである。
「アリール」という用語は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル及び／又はフェニルオキシにより、単置換又は多置換（特に、単置換、二置換又は三置換）されていてもよい、フェニル又はナフチル基（好ましくはフェニル基）に関する。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル及び／又は低級アルコキシである。
「ヘテロアリール」という用語は、フリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルのような、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含んでいてもよい、芳香族５員又は６員環を意味する。「ヘテロアリール」という用語は更に、例えば、インドール又はキノリンのような、２個の５員又は６員環を含む二環式芳香族基（ここで、一方又は両方の環は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含んでいてもよい）、あるいは例えば、インドリニルのような、部分的に水素化されている二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、「アリール」という用語に関連して前述されているような置換パターンであってもよい。好ましいヘテロアリール基は、例えば、場合により、好ましくはハロゲン、ＣＦ3、低級アルキル及び／又は低級アルコキシで上述のように置換されていてもよい、チエニル及びフリルである。
「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、アルカリ塩、例えば、Ｎａ及びＫ塩、アルカリ土類塩、例えば、Ｃａ及びＭｇ塩、並びにアンモニウム又は置換アンモニウム塩（例えば、トリメチルアンモニウム塩）のような、式（Ｉ）の化合物と薬剤学的に許容しうる塩基との塩を包含する。
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば水和されていてもよい。溶媒和は、製造過程において達成されるか、又は例えば、最初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こりうる（水和）。薬剤学的に許容しうる塩という用語はまた、薬剤学的に許容しうる溶媒和物も含む。
「薬剤学的に許容しうるエステル」という用語は、カルボキシ基がエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが、好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルが、特に好ましい。「薬剤学的に許容しうるエステル」という用語は更に、ヒドロキシ基が、生命体に対して非毒性である無機又は有機酸（硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との対応するエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物を包含する。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2006504709
［式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、又はフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒ3及びＲ4は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、又は低級アルケニルであり（ここで、Ｒ3及びＲ4の少なくとも一方は、水素ではない）；
Ｒ5は、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フルオロ−低級アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール−低級アルコキシ、又はアリール−フルオロ−低級アルコキシであり；
Ｒ6は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３である］で示される化合物、並びにその薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステルに関する。
好ましいものは、式（Ｉ）：
Figure 2006504709
［式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、又はフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒ3及びＲ4は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、又は低級アルケニルであり（ここで、Ｒ3及びＲ4の少なくとも一方は、水素ではない）；
Ｒ5は、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フルオロ−低級アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール−低級アルコキシ、又はアリール−フルオロ−低級アルコキシであり；
Ｒ6は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、１である］で示される化合物、並びにその薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステルである。
上記と同義の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ5に近接した不斉炭素を含む。Ｒ5が結合している炭素原子は、カーン−インゴールド−プレローグ則（Cahn-Ingold-Prelog-Convention）によるＳ立体配置である。
Ｒ1がアリールである、上記と同義の式（Ｉ）の化合物が好ましい。Ｒ1が、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及びフルオロ−低級アルキルよりなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニルである化合物も好ましく、Ｒ1が、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンよりなる群から独立に選択される、１〜２個の置換基で場合により置換されているフェニルである化合物は更に好ましく、そしてＲ1が、フェニル、２−メチル−フェニル、４−イソプロポキシ−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、又は４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルである化合物は特に好ましい。Ｒ1が、メチル及び／又はフッ素で置換されているフェニル、特に２−メチル−フェニル又は２−フルオロ−フェニルである化合物が好ましい。
更に、Ｒ2が水素又は低級アルキルである、上記と同義の化合物が好ましく、水素又はメチルであるものが特に好ましい。水素及びメチルは、別々の好ましい実施態様を個々に構成する。Ｒ2が低級アルキル、好ましくはメチルである化合物も好ましい。
Ｒ3及びＲ4が、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、又は低級アルコキシである（ここで、Ｒ3及びＲ4の少なくとも一方は、水素ではない）、式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の好ましい実施態様に関連する。Ｒ3が水素又はメチルである化合物が好ましい。水素及びメチルは、本発明の好ましい実施態様に個々に関係する。Ｒ4が、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、又はイソプロポキシである、上記と同義の化合物は、特に好ましい。好ましくは、Ｒ3は水素であり、そしてＲ4は低級アルキル、特にメチルである。
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ5が低級アルコキシ、更に好ましくはメトキシ又はエトキシ、更に好ましくはエトキシである、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。他の好ましい化合物は、Ｒ6が水素であるものである。
好ましい化合物は、Ｒ1が、メチル及び／又はフッ素で置換されているフェニルであり、Ｒ2が低級アルキルであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が低級アルキルであり、Ｒ5が低級アルコキシであり、そしてＲ6が水素であるものである。更に好ましい化合物は、Ｒ1が２−メチル−フェニル又は２−フルオロ−フェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4がメチルであり、Ｒ5がエトキシであり、そしてＲ6が水素であるものである。
ｎが１、２又は３である、式（Ｉ）の化合物は、本発明の好ましい実施態様に個々に関連する。
式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩及び式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうるエステルは、本発明の好ましい実施態様を個々に構成する。特に好ましいものは、式（Ｉ）の化合物である。
好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、下記：
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−エチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−エチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−フルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−フルオロ−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［２，６−ジメチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エトキシ−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エトキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エトキシ−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−イソプロポキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、及び
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−フルオロ−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
よりなる群から選択されるもの、並びにその薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステルである。
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、下記：
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−フルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［２，６−ジメチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、及び
（Ｓ）−３−｛４−［２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−イソプロポキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
よりなる群から選択されるもの、並びにその薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステルである。
他の特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、下記：
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−フルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−［２，６−ジメチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
（Ｓ）−３−｛４−［２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、及び
（Ｓ）−３−｛４−［２−（４−tert−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−イソプロポキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
よりなる群から選択されるもの、並びにその薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステルである。
上述の化合物のそれぞれ、特に（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸並びにその薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステルは、本発明の好ましい実施態様を個々に構成している。好ましい個々の化合物の別の例は、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸並びにその薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステルである。薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステルではない、上述のような化合物が好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有しており、そして光学的に純粋なエナンチオマー、光学的に純粋なジアステレオ異性体又はジアステレオ異性体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤でのクロマトグラフィー）により入手することができる。本発明は、Ｒ5が結合している不斉炭素がＳ立体配置である、全ての形を包含する。
当然ながら、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、官能基を誘導体化することによって、インビボで親化合物へと変換して戻すことができる誘導体を与えることができる。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、生理学的に許容でき、かつ代謝不安定な誘導体もまた、本発明の範囲に含まれる。
本発明の更に別の態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
Figure 2006504709
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは、前記と同義であり、そしてＰＧは、保護基である］で示される化合物中の保護基を脱離することを特徴とする方法である。
式（II）の化合物中の考えられる保護基ＰＧは、例えば、低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−及びβ−トリクロロエチル−エステル類であり、そしてこれらは、対応するカルボキシ基の保護に使用することができる。低級アルキル−エステル保護基は、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような塩基の存在下で、例えば、Ｈ2Ｏ、エタノール、テトラヒドロフラン、若しくはジオキサンのような溶媒中、又はこのような溶媒の混合物中で、例えば、１０〜５０℃の温度範囲で脱離することができる。β−トリクロロエチル−エステル保護基は、酢酸中のＺｎの存在下で、例えば、１０〜５０℃の温度範囲で脱離することができる。β−トリメチルシリルエチル−エステル保護基は、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で、例えば、２０〜６５℃の温度範囲で脱離することができる。上記と同義の式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換する方法は、当該分野において知られている。
本発明は更に、上記と同義の方法により製造される、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
上述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。このような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質及び高コレステロールレベル、アテローム動脈硬化症、代謝症候群、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（例えば、クローン病、炎症性腸疾患、結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁うっ滞／線維症、及びアルツハイマー病又は障害された／改善可能な認知機能のような炎症性構成要素を持つ疾患など）及び増殖性疾患（例えば、脂肪肉腫、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌及び乳癌のような癌）である。インスリン非依存性糖尿病の治療及び／又は予防用の医薬としての使用が好ましい。
よって本発明はまた、上記と同義の化合物並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする、薬剤組成物に関する。
更に、本発明は、治療活性物質として、特にＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための上記と同義の化合物に関する。このような疾患の例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質及び高コレステロールレベル、アテローム動脈硬化症、代謝症候群、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患及び増殖性疾患、好ましくはインスリン非依存性糖尿病である。
別の実施態様において、本発明は、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法に関する。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質及び高コレステロールレベル、アテローム動脈硬化症、代謝症候群、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患及び増殖性疾患であり、好ましくはインスリン非依存性糖尿病の治療及び／又は予防用である。
本発明は更に、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、上記と同義の化合物の使用に関する。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質及び高コレステロールレベル、アテローム動脈硬化症、代謝症候群、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患及び増殖性疾患であり、好ましくはインスリン非依存性糖尿病である。
更に、本発明は、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の化合物の使用に関する。このような疾患の好ましい例は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質及び高コレステロールレベル、アテローム動脈硬化症、代謝症候群、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患及び増殖性疾患であり、好ましくはインスリン非依存性糖尿病である。このような医薬は、上記と同義の化合物を含むことを特徴とする。
式（Ｉ）の化合物は、以下に与えられる方法により、実施例に与えられる方法により又は同様の方法により、製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に与えられる方法と同様の方法により、本文若しくは実施例に引用される参考文献に記載される方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
式（Ｉ）のホモキラル化合物（スキーム１の化合物（１０）及び（１１）、並びにスキーム３の化合物（６）及び（７））は、スキーム１及び３に図解される方法により、又は同様の方法により調製することができる。
式（Ｉ）の化合物のラセミ体［スキーム２の化合物（９）及び化合物（１０）、並びにスキーム４の化合物（９）及び（１１）］は、例えば、スキーム２若しくは４に図解される方法により、又は同様の方法により合成することができる。そして光学的に純粋な（Ｓ）エナンチオマーは、式（Ｉ）の化合物のラセミ体から、例えば、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンのような光学的に純粋なアミンと一緒の結晶化によるジアステレオマー塩を介する対掌体の分離、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離剤のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法により調製することができる。
Figure 2006504709
式（１０）のホモキラルなアルファ−アルコキシ−フェニル−プロピオン酸エステル及び式（１１）の遊離酸は、スキーム１に図解される方法により、又は当該分野において既知の同様の方法により調製することができる。
周知のキラル助剤（２）［（Ｓ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン］は、塩化アルコキシ−アセチル（１）と、ｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、約−７８℃の温度で縮合させることにより、構成単位（３）が生成する（工程ａ）。次に後者は、先行文献［Tetrahedron Asymmetry (1999), 10, 1353-1367］により、ジクロロメタン中でジブチルホウ素−トリフラート及びトリエチルアミンのような第３級アミンで処理することにより、対応するホウ素エノラートを生成し、これを次に、低温でアルデヒド（４）（スキーム５に略述されるように調製）と反応させて、化合物（５）が生じる（工程ｂ）。これらのアルドール生成物（５）において、全部で４つの可能な立体異性体のうちの１つが非常に支配的である（ベンジル位に関して厳格な証明なしに示される立体化学）。化合物（５）は、以下を包含する３工程法によりフェノール性中間体（８）に変換される：ｉ）−２０℃〜室温の範囲の温度で、溶媒として対応するアルコール中又はテトラヒドロフラン若しくはジオキサンのような溶媒中の最小限過剰量のアルコラートを用いる慎重に制御されたエステル形成（エステル化合物（６）が得られる）（工程ｃ）；ii）ルイス酸（ホウ素−トリフラートなど）又はプロトン酸（トリフルオロ酢酸など）の存在下での、トリフルオロ酢酸自体又はジクロロメタンのような適切な溶媒中での、０℃〜６０℃の間での、例えば、トリエチルシランのような還元剤による（６）中のベンジルヒドロキシ基の脱離（保護フェノール化合物（７）が得られる）（工程ｄ）；iii）次の、標準法（例えば、水素とパラジウムのような触媒を用いる接触水素化）による、又は室温と溶媒の還流温度の間でジクロロメタンのような溶媒中の硫化ジメチル及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートを用いることによる、保護基（例えば、ベンジル基）の脱離（フェノール性化合物（８）が得られる）（工程ｅ）；３つの反応工程ｃ、ｄ、ｅの順序は、交換可能であり、そして接触水素化はまた、好ましくはパラジウム担持活性炭を触媒として使用して、シュウ酸のような酸の存在下で、アルコール類のような溶媒中で、室温ぐらいの温度で、かつ１００bar以下の水素圧での、ベンジルヒドロキシ官能基とベンジル保護基の同時脱離のために使用することができる。
アリール−オキサゾール化合物（９）（スキーム６及び７に略述されるように調製）は、フェノール（８）と、周知の手順により縮合させる；Ｒ7が、ヒドロキシ基を表すならば、例えば、試薬としてトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ジイソプロピル又はジエチルとの光延反応を介して；この変換は、好ましくはトルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で周囲温度で行われる。あるいは、Ｒ7が、ハロゲン化物、メシラート又はトシラート基を表すならば、アリール−オキサゾール化合物（９）は、フェノール（８）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン又はメチルエチルケトンのような溶媒中で、炭酸セシウム又はカリウムのような弱塩基の存在下で、室温〜１４０℃の範囲の温度（好ましくは約５０℃）で反応させることにより、エーテル化合物（１０）を得ることができる（工程ｆ）。これらは、場合により標準法により、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中での、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物での処理により、加水分解して、カルボン酸（１１）にすることができる（工程ｇ）。実験の部に詳述されるように慎重に制御された反応条件が適用されるならば、この反応系においてラセミ化が起こることはほとんどない。化合物（１０）及び（１１）の光学純度は、キラルＨＰＬＣ又は１−（９−アントリル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールのようなキラル溶媒の存在下での1Ｈ−ＮＭＲ分光法により求めることができ、そして例示された全ての場合に９５％を超えることが判明した。
Figure 2006504709
アルデヒド（１）（スキーム５に略述されるように調製）は、塩化（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウム又は臭化（１，２−ジメトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムのようなウィッティッヒ（Wittig）塩（２）と、イソプロパノール、ジクロロメタン若しくはテトラヒドロフラン又はこれらの混合物のような溶媒中で、炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，１，３，３−テトラメチル−グアニジンのような塩基の存在下で、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度の間で反応させることにより、アクリル酸エステル（３）をＥ及び／又はＺ異性体として得ることができる（工程ａ）。パラジウム担持活性炭を触媒として用いる、好ましくは室温及び１気圧の水素での、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸、ジクロロメタン及びこれらの混合物のような溶媒中でのアクリル酸エステル（３）の水素化により、ラセミ体エステル（７）が得られる（保護基が、還元的に開裂することができるという条件で）（工程ｅ）。
あるいは、アルデヒド（１）をアルコキシ−酢酸エステル（４）のエノラート（好ましくは、−７８℃で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中でリチウムジイソプロピルアミドのような非求核性強塩基での（４）の処理により調製した、リチウム−エノラート）と、好ましくは約−７８℃の温度で、テトラヒドロフランのような溶媒中で反応させることにより、アルドール生成物（５）がジアステレオマーの混合物として得られる（工程ｂ）。スキーム１において化合物（６）から化合物（７）への変換のために上述されたように、ベンジルヒドロキシ基の脱離により、ラセミ体エステル（６）が生成する（工程ｄ）；次に保護基、例えば、ベンジル基の脱離を、スキーム１において化合物（７）から化合物（８）への変換について記載されたような標準法により行うことによって、フェノール性化合物（７）が得られる（工程ｇ）。１工程でベンジル保護ヒドロキシ化合物（５）をフェノール性化合物（７）に変換するために、スキーム１において化合物（６）から化合物（８）への変換について記載されたように、接触水素化も利用することができる（工程ｆ）。保護官能基の開裂はまた、ベンジルヒドロキシ基の脱離の前に行うこともできる；このような場合には、ベンジルヒドロキシ基の脱離のために、化合物（５）の変換について丁度記載されたのと同様の反応条件を選択することができる。
代替法として、化合物（５）は、触媒量のパラトルエンスルホン酸のような酸で、ベンゼン又はトルエンのような溶媒中で、好ましくは生成した水を除去できる条件下で（例えば、デーン−シュタークのトラップによるか、又はモレキュラーシーブの存在下で）、室温〜溶媒の還流温度の間の温度で処理することにより、アクリル酸エステル（３）を生成することができる（工程ｃ）。
フェノール性中間体（７）からエステル（９）及び／又は酸（１０）への変換は、スキーム１においてホモキラルなフェノール性中間体（８）について記載されたのと全く同様に実施することができる（工程ｈ及びｉ）。
Figure 2006504709
式（６）のホモキラルなアルファ−アルコキシ−フェニル−プロピオン酸エステル及び式（７）の遊離酸はまた、スキーム３に図解される線形合成系により調製することができる。即ち、スキーム１において既に記載された反応タイプを、アリール−オキサゾールシントン（１）（スキーム６及び７に略述されるように調製）とフェノール（２）（スキーム５に略述されるように調製）との縮合から開始して、アルデヒド残基を持つエーテル化合物（３）が得られる、異なる順序で使用する（工程ａ）。Ｒ3及び／又はＲ4が、後の反応工程と適合できない官能基を含む場合、例えば、Ｒ3及び／又はＲ4が、フェノール性ＯＨ官能基である場合、このような官能基に保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル残基）を結合させるべきである。このような保護基は次に、反応系の後の適切な段階で脱離することができる。
これらのエーテル化合物（３）は次に、キラルシントン（スキーム１における化合物（３））と反応させることにより、アルドール−付加物（４）が生成する（工程ｂ）。化合物（４）中のベンジルヒドロキシ官能基の脱離により、化合物（５）が得られ（工程ｃ）、これを、それぞれスキーム１及び２における同様の反応について記載されたように、対応するエステル（６）（工程ｄ）又は酸（７）（工程ｅ）に変換することができる。
場合により、エステル化合物（６）は、酸（７）に加水分解することができる（工程ｆ）。化合物（６）及び（７）の光学純度は、キラルＨＰＬＣ又は１−（９−アントリル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールのようなキラル溶媒の存在下での1Ｈ−ＮＭＲ分光法により求めることができ、そして例示された全ての場合に９５％を超えることが判明した。
Figure 2006504709
Figure 2006504709
アリール−オキサゾール化合物（２）（スキーム６及び７に略述されるように調製）は、フェノール（１）又はアルデヒド（６）（スキーム５に略述されるように調製）と、スキーム１においてホモキラルなフェノール性中間体（８）及びアリール−オキサゾール化合物（９）について記載されたのと全く同様に縮合させる；こうしてエーテル化合物（３）又はアルデヒド（５）が得られる（工程ａ）。前者は次に、例えば、トリオキサン及びＨＢｒ（好ましくは６２％ＨＢｒ水溶液）での不活性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中での、好ましくは０℃での処理により、ブロモメチル化に付すことによって、非常に反応性でしばしば相当に不安定な求電子物質（４）が得られる（工程ｂ）。この求電子物質（４）は、（７）をリチウムジイソプロピルアミドのような非求核性強塩基で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で処理することにより−７８℃で調製される、アルコキシ−酢酸エステル（７）（Ｒ6＝低級アルキル）のエノラート、好ましくはリチウム−エノラートをアルキル化するのに適しており、エステル（９）が得られる（工程ｄ）。エノラート求核物質の反応性を増大させるために、反応は、好ましくはヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）のような共溶媒の存在下で行われる。
あるいは、アルデヒド化合物（５）は、これもエーテル中間体（３）からフィルスマイヤー（Vilsmeier）のホルミル化により、又は四塩化チタンの存在下での、好ましくはジクロロメタン中で−７８℃〜溶媒の還流温度の間の温度でのジクロロメチルメチルエーテルによるホルミル化により入手可能である（工程ｃ）が、これをスキーム２における化合物（１）及び化合物（４）の同様の反応について記載されたように、アルコキシ−酢酸エステル（７）のエノラートと反応させることによって、ジアステレオマーの混合物としてアルドール生成物（８）が得られる（工程ｅ）。化合物（８）中のベンジルヒドロキシ基の脱離により、それぞれスキーム１、２及び３における同様の反応について記載されたように、ラセミ体エステル（９）が生成する（工程ｆ）。
あるいは、アルデヒド（５）は、スキーム２における化合物（１）から化合物（３）への変換について記載されたように、ウィッティッヒ（Wittig）塩と反応させることにより、Ｅ及び／又はＺ異性体としてアクリル酸エステル（１０）を得ることができる（工程ｇ）。スキーム２における同様の反応について記載されたように、アクリル酸エステル（１０）の水素化により、化合物（９）が生成する（工程ｈ）。ラセミ体エステル化合物（９）の加水分解は、スキーム１におけるホモキラル化合物（１０）について記載されたのと全く同様に実施することにより、カルボン酸（１１）を生成することができる（工程ｉ）。
アルデヒド（４）（スキーム１）、アルデヒド（１）（スキーム２）、アルデヒド（２）（スキーム３）、及びアルデヒド（６）（スキーム４）は、既知であるか、又は当該分野において既知の方法により合成することができる。これらの重要な中間体の可能な合成の例は、スキーム５に示す。
Figure 2006504709
既知のフェノール（１）は、例えば、酸性条件下で（例えば、硫酸の存在下で、又は好ましくはトリフルオロ酢酸を溶媒として０℃〜トリフルオロ酢酸の還流温度の間で）ヘキサメチレンテトラミンでの処理による、フィルスマイヤーのホルミル化のような既知のホルミル化反応によるか、又は四塩化チタンの存在下で、好ましくはジクロロメタン中で−７８℃〜溶媒の還流温度の間の温度でのジクロロメチルメチルエーテルでのホルミル化により、アルデヒド（３）に変換することができる（工程ａ）か；あるいは、２工程法を利用することができる：例えば、Ｎ−ブロモ−又はＮ−ヨード−スクシンイミドの使用による、例えば、濃硫酸とテトラヒドロフランとの混合物中での、好ましくは周囲温度での、パラ位へのハロゲン原子の導入と、これに続く、好ましくは約−７８℃の温度で、ｎ−ブチルリチウムのようなアルキル−リチウム試薬での処理、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−ホルミル−ピペリジンのようなホルミル転移試薬での生じたアリール−Ｌｉのクエンチングにより実現される、金属ハロゲン交換（工程ｂ及びｃ）。あるいは、工程ｃにおけるホルミル基の導入のために、例えば、ギ酸ナトリウム、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）及びＣＯガスの、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、好ましくは約１００℃の温度での使用による、カルボニル化反応を利用することができる。
Figure 2006504709
アルデヒド（１）は、市販されているか、又は知られている。これらは、ジケト−モノオキシム（２）と、先行文献（Diels, O.; Riley, K.; Chem Ber (1915), 48, 897）により、強酸（典型的にはＨＣｌ）の存在下で、ＡｃＯＨのような極性溶媒中で縮合させることによって、オキサゾール−Ｎ−オキシド（３）が生成する（工程ａ）。次に還流下ジクロロメタン中のＰＯＣｌ3で処理することにより、対応する第１級塩化物（４）が得られる（Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Pharm Bull (1971), 19, 2050、工程ｂ）。第１級塩化物（４）は、それ自体で使用するか、充分に確立した方法により対応する第１級アルコールに変換するかのいずれかである［例えば、ヨウ化ナトリウム、炭酸カリウムの存在下で高温で、酢酸により、及びこれに続く生成したアセタートの鹸化（例えば、エタノール／水中で室温で、水酸化リチウムにより）］。あるいは、第１級塩化物（４）は、ＮａＣＮとのＳN２−反応を介して更に合成し、ニトリル（５）（工程ｃ）、完全加水分解（工程ｄ）及び還元（工程ｅ）（例えば、テトラヒドロフラン中のボランにより）を介して、構成単位（７）が得られる。ヒドロキシ−エチル化合物（７）又は第１級塩化物（４）から調製したヒドロキシメチル化合物は、化合物（９）（スキーム１）、（８）（スキーム２）、（１）（スキーム３）又は（２）（スキーム４）に相当するか、あるいは例えば、ジクロロメタン中でメタンスルホニルクロリドでの、トリエチルアミンのような塩基の存在下での、好ましくは−２０℃〜室温の間の温度範囲での処理によるか、又は四塩化炭素若しくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンとの、テトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間の温度範囲での反応により、これらに変換することができ；こうして化合物（９）（スキーム１）、（８）（スキーム２）、（１）（スキーム３）又は（２）（スキーム４）が、それぞれメタンスルホナート、塩化物又は臭化物として得られる。
Ｒ2が水素に等しい、４−クロロメチル−２−アリール又は２−ヘテロアリール−オキサゾール（４）は、好ましくは対応するアリール又はヘテロアリールカルボキサミド及び１，３−ジクロロアセトンから、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044に記載されるように調製される。
Figure 2006504709
Ｎ−アシル−グリシンエステル（１）は、市販されているか、知られているか、又はＮ−アシル化の標準操作により調製することができる。モノ−アリル化エステル（２）は、ＬｉＨＭＤＳのような非求核性強塩基での、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中での、典型的には−７８℃での、（１）の二重の脱プロトン化と、これに続く臭化アリルでの処理により容易に入手することができ、選択的にＣ−アルキル化生成物（２）が生成する（工程ａ）。標準的加水分解により、中間体の酸（３）が生成し（工程ｂ）、次にこれを、定評のある先行文献（J. Med. Chem. (1996), 39, 3897）により、化合物（４）に変換する（工程ｃ）。トリフルオロ−酢酸及びトリフルオロ−酢酸無水物又はバージェス（Burgess）試薬（メチル−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−カルバマート）を用いるオキサゾールへの閉環により、重要な中間体（５）が生成し（工程ｄ）、そして最後にこれを、例えば、ＴＨＦ中の９−ＢＢＮでのヒドロホウ素化と、次のＨ2Ｏ2及びＮａＯＨでの酸化処理を介して、標的のアルコール（６）へと合成する（工程ｅ）。アルコール（６）は、化合物（９）（スキーム１）、（８）（スキーム２）、（１）（スキーム３）又は（２）（スキーム４）に相当するか、あるいは例えば、ジクロロメタン中でメタンスルホニルクロリドでの、トリエチルアミンのような塩基の存在下での、好ましくは−２０℃〜室温の間の温度範囲での処理によるか、又は四塩化炭素若しくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンとの、テトラヒドロフランのような溶媒中の、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間の温度範囲での反応により、これらに変換することができ；こうして化合物（９）（スキーム１）、（８）（スキーム２）、（１）（スキーム３）又は（２）（スキーム４）が、それぞれメタンスルホナート、塩化物又は臭化物として得られる。
式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために、以下の試験を実施した。
実施測定法に関する背景情報は、Nichols JSら「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマリガンド結合ドメインのシンチレーション近似測定法の開発（Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain）」, (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119に見い出すことができる。
ヒトＰＰＡＲα及びマウスＰＰＡＲγの完全長ｃＤＮＡクローンは、それぞれヒト脂肪及びマウス肝ｃＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲにより入手して、プラスミドベクター中にクローン化し、そしてＤＮＡ配列決定により検証した。グルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、並びにＰＰＡＲγ（ａａ１７４〜４７６）及びＰＰＡＲα（ａａ１６７〜４６９）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合したＧａｌ４ ＤＮＡ結合ドメインタンパク質を産生するために、細菌及び哺乳動物発現ベクターを作成した。これを達成するために、ＬＢＤをコードするクローン化配列の部分を完全長クローンからＰＣＲにより増幅し、次にプラスミドベクター中にサブクローン化した。最後のクローンは、ＤＮＡ配列解析法により検証した。
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現及び精製は、大腸菌（E. coli）株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞で標準法により実施した（参考文献：「分子生物学における最新プロトコール（Current Protocols in Molecular Biology）」、Wiley Press, Ausubelら編）。
放射性リガンド結合測定法
ＰＰＡＲα受容体結合は、ＴＫＥ１０（１０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM ＫＣｌ、２mM ＥＤＴＡ、０．１mg/ml脂肪酸フリーＢＳＡ及び１０mM ＤＴＴ）中で測定した。それぞれ９６ウェルについて、２．４ug当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ融合タンパク質及び放射性リガンド、例えば、４００００dpm ２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を１００ul容量中でＲＴで２時間インキュベートした。結合リガンドは、製造業者の推奨により８０ulのＳＧ２５を充填したマルチスクリーン（MultiScreen）プレート（ミリポア（Millipore））を用いる固相分離により、非結合リガンドから取り出した。
ＰＰＡＲγ受容体結合は、ＴＫＥ５０（５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM ＫＣｌ、２mM ＥＤＴＡ、０．１mg/ml脂肪酸フリーＢＳＡ及び１０mM ＤＴＴ）中で測定した。それぞれ９６ウェルの反応について、１４０ng当量のＧＳＴ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ融合タンパク質は、１０ugのＳＰＡビーズ（ファルマシア・アマシャム（Pharmacia Amersham））に５０ulの最終容量中で振盪により結合させた。生じたスラリーは、ＲＴで１時間インキュベートして、１３００ｇで２分間遠心分離した。非結合タンパク質を含む上清を除去して、受容体でコートされたビーズを含む半乾燥のペレットを５０ulのＴＫＥに分散させた。放射性リガンド結合には、例えば、１００００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を５０ulとして加え、この反応液をＲＴで１時間インキュベートして、シンチレーション近似係数を実施した。全ての結合測定法は、９６ウェルプレート中で行い、結合リガンドの量は、オプティプレート（OptiPlates）（パッカード（Packard））を用いるパッカード・トップカウント（Packard TopCount）で測定した。非特異結合は、１０−4Ｍの非標識化合物の存在下で測定した。用量作用曲線は、三重測定で１０−10Ｍ〜１０−4Ｍの濃度の範囲内で達成した。
ルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子測定法
仔ハムスター腎細胞（ＢＨＫ２１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ１０）を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で、３７℃で９５％Ｏ2：５％ＣＯ2雰囲気中で培養した。細胞は、６ウェルプレートに、１０5細胞／ウェルの密度で接種して、次にｐＦＡ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ又はｐＦＡ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ発現プラスミドのいずれか＋レポータープラスミド、並びに正規化対照として分泌型のアルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）をコードする発現プラスミドで一時的にバッチトランスフェクトした。トランスフェクションは、提唱されるプロトコールにしたがい、ヒュージーン（Fugene）６試薬（ロシュ分子生化学品（Roche Molecular Biochemicals））により達成した。トランスフェクションの６時間後、細胞はトリプシン処理により回収して、９６ウェルプレートに１０4細胞／ウェルの密度で接種した。細胞を付着させるために２４時間後、培地を除去して、試験物質又は対照リガンドを含む（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）１００ulのフェノールレッド不含培地で置換した。細胞を物質と一緒に２４時間インキュベート後、５０ulの上清を回収して、ＳＥＡＰ活性を分析した（ロシュ分子生化学品）。上清の残りは廃棄して、１ウェル当たり５０ulのＰＢＳを加え、続いて１容量のルシフェラーゼ一定光試薬（Luciferase Constant-Light Reagent）（ロシュ分子生化学品）を加えることにより、細胞を溶解して、ルシフェラーゼ反応を開始させた。ＳＥＡＰ及びルシフェラーゼの両方のルミネセンスをパッカード・トップカウントで測定した。ルシフェラーゼ活性は、ＳＥＡＰ対照に対して正規化して、試験物質の存在下での転写活性化は、物質の非存在下でインキュベートした細胞に対する活性化倍率として表した。ＥＣ50値は、ＸＬフィットプログラム（ＩＤビジネスソリューションズ（ID Buisiness Solutions Ltd.）、英国）を用いて算出した。
本発明の化合物の遊離酸（Ｒ6が水素である）は、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγに対して０．１nM〜５０μM、好ましくは１nM〜１０μMのＩＣ50値を示す。本化合物は更に、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγに対して０．１nM〜５０μM、好ましくは１nM〜１０μMのＥＣ50値を示す。Ｒ6が水素ではない化合物は、インビボでＲ6が水素である化合物に変換される。下記の表は、本発明の幾つかの選択された化合物及び当該分野において既に知られている化合物（例えば：ロシグリタゾン（Rosiglitazone）、Drugs 1999, Vol 57(6), 921-930）の測定値を示す。
Figure 2006504709
式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルは、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の形で、医薬として使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液又は点滴液の剤形で非経口的に、あるいは例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。
製剤の製造は、当該分野に熟練の当業者が精通しているであろう方法で、前述の式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルを、適切な非毒性の不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質、及び所望であれば通常の製剤補助剤と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることにより、達成することができる。
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用に適している担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造用に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤及び酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢と個々の症状及び投与の様式に応じて広い限界内で変化させることができ、そして当然にそれぞれ具体的な症例における個々の要求に適合させられる。成人患者には、約０．１mg〜約１０００mg、特に約０．１mg〜約１００mgの１日用量が考慮される。用量によっては、１日用量を数回の用量単位で投与するのが便利である。
本製剤は、好都合には約０．０５〜５００mg、好ましくは０．０５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために与えられる。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
実施例
略語：
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＡｃＯＨ＝酢酸、ｎＢｕ2ＢＯＴｆ＝ジブチルホウ素トリフラート、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＤＢＡＤ＝アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ｅｑ．＝当量、ｈ＝時間、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ｍｉｎ＝分、ＰＯＣｌ3＝オキシ塩化リン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
実施例１
ａ］ （Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（１２．４５ｇ、４７mmol）（（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製については、D. Haigh, H.C. Birrell, B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367を参照のこと）を無水ジクロロメタン（２７０ml）にアルゴン雰囲気下で溶解して、この溶液を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（７．９８ml、５７mmol）を加え、続いてジ−ｎ−ブチルホウ素トリフラート（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液、５０ml、５０mmol）を、反応温度が−７０℃未満を保持するように、約２０分間かけてゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、冷却浴を氷浴に置き換え、この混合物を０℃で更に５０分間撹拌し、次に−７８℃に再冷却した。無水ジクロロメタン（１３０ml）中の４−ベンジルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド（１０．７ｇ、４７mmol）の溶液を、反応温度が−７０℃未満を維持するように、約４５分間かけて加えた。生じた混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、−７８℃から０℃まで温め、０℃で更に１．５時間撹拌した。この反応混合物を氷浴／食塩水に注ぎ入れて、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出液は、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物２２．３ｇ（４５．６mmol、９６％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、４つの異性体のうちの１つが非常に支配的である。立体配置は、D. Haighら, Tetrahderon: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367により、暫定的に２Ｓ，３Ｒが割り当てられた。
ＭＳ：５１２．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４７２．３、４４７．２、３８７．２、３２７．２、２９５．３、２６７．３、２３２．１、１７５．１。
ｂ］ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
ナトリウムメトキシドの５．４Ｍ溶液（７．３ml、３９．５mmol）を、無水メタノール（８７ml）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン（１７．６ｇ、３６mmol）の氷冷撹拌懸濁液に加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、希塩酸水溶液（１．０Ｍ）の添加によりクエンチ及び中和した。この溶液を減圧下で濃縮して、残渣を氷水／酢酸エチル（１／１）に溶解した。層を分離して、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を氷水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物８．６ｇ（２５mmol、６９％）を明黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、単一のジアステレオマーが得られた。
ＭＳ：３６７．２（Ｍ＋Ｎａ）+、３６２．２（Ｍ＋ＮＨ4）+、３２７．３、２９９．３、２３９．３、２１１．２。
ｃ］ （２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
トリエチルシラン（２３ml、１４５mmol）を、トリフルオロ酢酸（８４ml）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（５ｇ、１４．５mmol）の激しく撹拌している氷冷溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を０℃で３０分間、そして周囲温度で更に２時間撹拌した。この溶液を砕氷に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去することにより、無色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物２．１５ｇ（６．５mmol、４５％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：３５１．２（Ｍ＋Ｎａ）+、３４６．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、２８３．２、２７６．２、２２３．２、１９５．５。
ｄ］ （２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
メタノール（３００ml）中の（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル（３．６ｇ、１１mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（１ｇ）で周囲温度で２時間水素化した。触媒を濾別して、溶媒を減圧下で留去することにより、標題化合物２ｇ（８．４mmol、７７％）を黄色の液体として得たが、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ：２６１．２（Ｍ＋Ｎａ）+、２５６．１（Ｍ＋ＮＨ4）+、２３９．３（Ｍ＋Ｈ）+、１９３．２、１５１．１。
ｅ］ ４−クロロメチル−５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール
２−メチル−ベンズアルデヒド（１９．３ml、１６６mmol）を酢酸（１７５ml）に溶解して、ジアセチルモノオキシム（１６．８ｇ、１６６mmol）で処理した。乾燥ＨＣｌのストリームにより、０℃で２時間及び周囲温度で更に２時間この溶液をバブリングした（わずかに発熱）。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出液を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ８に調整されるまで）及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶液を約１００mlの容量まで濃縮した。クロロホルム（２００ml）を加え、減圧下でこの溶液を約１００mlの容量にした。クロロホルム（１００ml）を加え、粗４，５−ジメチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール３−オキシドの溶液を０℃に冷却した。クロロホルム（１７５ml）中のオキシ塩化リン（１６．７ml、１８３mmol）の溶液を１０分以内に加えた。反応混合物を１２時間加熱還流し、０℃に冷却して、濃ＮＨ3水溶液を慎重に加えることにより塩基性（ｐＨ１０）にした。この懸濁液を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出液を氷水／食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去することにより、黄色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物２９ｇ（１３１mmol、７９％）を黄色の油状物として得たが、静置によりこれは凝固した。
ＭＳ：２２１．１（Ｍ）+、１８６．１、１１８．０、８９．０、４３．１。
ｆ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（８０mg、０．３４mmol）、４−クロロメチル−５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール（８２mg、０．３７mmol）、炭酸セシウム（１２０mg、０．３７mmol）及び痕跡量のヨウ化カリウムの混合物をアセトン（８ml）に懸濁した。この懸濁液を５時間加熱還流し、溶媒を減圧下で留去して、残渣を２Ｎ ＨＣｌ／氷水（１／１）及び酢酸エチルに溶解した。層を分離して、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で２回洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物１００mg（０．２４mmol、７０％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４４６．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４２４．３（Ｍ＋Ｈ）+、３４５．１、２６９．２、２２９．２、２１５．４、１８６．３。
ｇ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
ＴＨＦ／メタノール（２／１）（１．５ml）中の（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（１００mg、０．２４mmol）の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１．４ml、１．４mmol）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、氷冷下で１Ｎ ＨＣｌ水溶液により中和し、そして減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ／氷水（１／１）及び酢酸エチルに溶解し、層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を氷水／食塩水（１／１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を真空で留去することにより、標題化合物（８８mg、０．２１mmol、９１％）をオフホワイト色の固体として得て、これをジクロロメタン／ヘキサンから結晶化することにより、無色の結晶を得た。対応するメチルエステルのキラルＨＰＬＣ（キラルセル−ＯＤＨ（Chiralcel-ODH））によると、エナンチオマー過剰率は９８．６％に達する。
ＭＳ：４０８．５（Ｍ−Ｈ）−、３６２．３、３０５．４、２８０．９、２５５．１、２１６．６。
実施例１ａ
ａ］ ３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（立体異性体の混合物）
ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（１５２．４ml）中のリチウムジイソプロピルアミド（３０５mmol）の−７８℃の冷２Ｍ溶液に、テトラヒドロフラン（２４０ml）中のエトキシ−酢酸エチルエステル（４５．２ml、３３１mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下で１．５時間以内に加えた。この混合物を３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（４２０ml）中の４−ベンジルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド（３０ｇ、１３２．６mmol）の溶液を５０分かけて滴下により加えた。この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、氷水／塩化アンモニウム水溶液（１／１）に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液は、氷水／食塩水（１／１）で３回洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物４８．８ｇ（１３６．２mmol）を立体異性体の混合物として黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３７６．４（Ｍ＋ＮＨ4）+、３４１．４、１８６．５。
ｂ］ （Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ml）中の３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（立体異性体の混合物；４８．８ｇ、１３６．２mmol）の溶液に、硫酸（１９．６ml、９６％）を加えた。この反応混合物を１００℃に２．５時間加熱し、周囲温度に冷却し、氷水／飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１／１）に注ぎ入れて、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を氷水／食塩水（１／１）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去することにより、粗（Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−アクリル酸エチルエステル４６．１ｇ（１３５．４mmol）を得たが、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ：３５８．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、３４１．４（Ｍ＋Ｈ）+、２９２．４、２２２．４、１８７．４。
ｃ］ （Ｚ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
ジクロロメタン（５００ml）中の（Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−アクリル酸エチルエステル（４６．１ｇ、１３５．４mmol）の溶液に、ＢＦ3・ＯＥｔ2（１８６ml、６７７mmol、４６％）及び硫化ジメチル（１４９ml、２．０３mol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、氷水に注ぎ入れて、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出液を氷水／食塩水（１／１）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物２３．１ｇ（９２．３mmol、３工程で６８％）を黄色の結晶として得た。
ＭＳ：２４８．９（Ｍ＋Ｈ）+、２１９．９。
ｄ］ （Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（Ｚ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステルを、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール（実施例１ｆ］）と反応させることにより、（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−アクリル酸エチルエステルを無色の結晶として得た。
ＭＳ：４５８．４（Ｍ＋Ｎａ）+、４３６．４（Ｍ＋Ｈ）+、２９１．５、１８７．５。
ｅ］ （Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−アクリル酸
ＴＨＦ／メタノール（２／１）（１０２ml）中の（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（６．８ｇ、１５．６mmol）の溶液に、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２６ml、７８mmol）を加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、氷水で希釈して１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性にした。酢酸エチルで２回抽出し、次に合わせた抽出液を氷水／食塩水（１／１）で洗浄（３回）して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物をジクロロメタン／ｎ−ヘプタンから結晶化することにより、標題化合物（６．３ｇ、１５．５mmol、９９％）を無色の結晶として得た。
ＭＳ：４０６．３（Ｍ−Ｈ）−、３３４．２、２５５．２。
ｆ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
実施例６ａ ｃ］に記載された手順と同様に、（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−アクリル酸を、水素６０barで４０℃でジクロロメタン／メタノール／３０％ ＮａＯＨ水溶液（１／１／０．０４）中で［Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（＋）−ＴＭＢＴＰ）］触媒を用いて１６時間水素化することにより、処理後に、ＨＰＬＣによるエナンチオマー純度９３％及び化学純度＞９９％を持つ黒色の固体を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ／ＡｃＯＨ、２回）により精製することによって、褐色の結晶を得て、これを酢酸エチルから再結晶することにより、標題化合物をオフホワイト色の結晶として得た。キラルＨＰＬＣ（キラルセル−ＯＤＨカラム、２５cm×４．６mm、９７％ヘプタン／３％イソ−プロパノール（０．１５％トリフルオロ酢酸を含む）、流量０．８ml/分、２５℃、２７４nm、保持時間：Ｒ酸１９．３分、Ｓ酸２１．６分、α，β−不飽和Ｚ酸２８．２分）によると、エナンチオマー過剰率は９９．８％に達する。
ＭＳ：４０８．３（Ｍ−Ｈ）−、３６２．２。
実施例２
ａ］ ２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−オキサゾール３−オキシド；塩酸塩
酢酸（１０ml）中のジアセチルモノオキシム（１ｇ、９．９mmol）及び４−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド（１．６ｇ、９．９mmol）の懸濁液に、乾燥塩化水素で氷冷下３０分間及び周囲温度で更に４５分間バブリングした。反応混合物を０℃に冷却して、ジエチルエーテル（２５ml）を５分以内に加え、生成した沈殿物を濾別して、氷冷ジエチルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（２．５ｇ、８．８mmol、８９％）を無色の結晶として得た。
ＭＳ：２４７．２（Ｍ−ＨＣｌ）+、２０５．１、１８８．１、１２１．２、９３．２、４３．３。
ｂ］ ４−クロロメチル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール
クロロホルム（１２ml）中の２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−４，５−ジメチル−オキサゾール３−オキシド；塩酸塩（２．５ｇ、８．８mmol）の溶液に、クロロホルム（１２ml）中のオキシ塩化リン（１ml、１１mmol）の溶液を５分以内に加えた。この反応混合物を４５分間加熱還流して、０℃に冷却して、濃ＮＨ3水溶液を慎重に加えることにより塩基性（ｐＨ１０）にした。この懸濁液を氷水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出液を氷水／食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去することにより、褐色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）により精製することによって、標題化合物１．６ｇ（６mmol、６０％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：２６６．３（Ｍ＋Ｈ）+、２２４．２、１８８．３。
ｃ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１ｄ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４９０．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４６８．２（Ｍ＋Ｈ）+、２６９．２、２３０．２、１８８．３。
ｄ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４５２．３（Ｍ−Ｈ）−、３４３．０、２８３．３、２４６．８、２１８．７。
実施例３
ａ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１ｄ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールと反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４３２．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４１０．３（Ｍ＋Ｈ）+、２９３．２、２６９．２、１８７．２、１７２．２。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸を無色の固体として得て、これをヘキサン／ジクロロメタンから結晶化することにより、無色の結晶を得た。対応するメチルエステルのキラルＨＰＬＣ（キラルセル−ＯＪ）によると、エナンチオマー過剰率は９９．０％に達する。
ＭＳ：３９４．２（Ｍ−Ｈ）−、３４８．２、２９３．２、２２３．１。
実施例３ａ
ａ］ （Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（Ｚ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（実施例１ａ ｃ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール（実施例３ａ］）と反応させることにより、（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−アクリル酸エチルエステルを無色の固体として得た。
ＭＳ：４４４．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４２２．５（Ｍ＋Ｈ）+、２６７．５、２１３．５。
ｂ］ （Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−アクリル酸
実施例１ａ ｆ］に記載された手順と同様に、（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−アクリル酸エチルエステルをＮａＯＨで処理することにより、（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−アクリル酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：３９４．３（Ｍ＋Ｈ）+、２７９．３、２４９．３。
ｃ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
実施例６ａ ｃ］に記載された手順と同様に、（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−アクリル酸を、６０barの水素圧で４０℃で、ジクロロメタン／メタノール／３０％ ＮａＯＨ水溶液（１／１／０．０３）中で［Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（＋）−ＴＭＢＴＰ）］触媒を用いて３５mlオートクレーブ中で１６時間水素化することにより、処理後に、ＨＰＬＣによるエナンチオマー純度９３％及び化学純度＞９９％を持つ黒色の固体を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ／ＡｃＯＨ、２回）により精製することによって、褐色の結晶を得て、これを酢酸エチルから再結晶することにより、標題化合物を無色の結晶として得た。キラルＨＰＬＣ（キラルセル−ＯＪＨカラム、２５cm×４．６mm、８０％ヘプタン／２０％エタノール（１．５％トリフルオロ酢酸を含む）、流量０．８ml/分、２５℃、２７５nm、保持時間：Ｒ酸２６．４分、Ｓ酸２９．１分、α，β−不飽和Ｚ酸３２．６分）によると、エナンチオマー過剰率は９９．２％に達する。
ＭＳ：３９４．２（Ｍ−Ｈ）−、３４８．２。
実施例４
ａ］ （Ｓ）−３−｛４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１ｄ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例２ａ］及びｂ］に記載された手順と同様に、３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、（Ｓ）−３−｛４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４９２．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４７０．１（Ｍ＋Ｈ）+、２７３．２、２３２．１、２０５．２、１６４．２。
ｂ］ （Ｓ）−３−｛４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−｛４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−３−｛４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４５４．３（Ｍ−Ｈ）−、４０８．２、３６４．１、３０５．０、２５５．０、２２３．１。
実施例５
ａ］ ２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジメチル−オキサゾール３−オキシド
酢酸（１００ml）中のジアセチルモノオキシム（１１ｇ、１０８．６mmol）及び４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒド（１５ｇ、１０８．６mmol）の懸濁液に、乾燥塩化水素で、氷冷下３０分間及び周囲温度で更に４５分間バブリングした。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を氷水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ８に調整されるまで）及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を除去することにより、標題化合物（１２．３ｇ、５５．６mmol、５１％）を黄色の結晶として得た。
ＭＳ：２２２．１（Ｍ＋Ｈ）+、２０５．１、１７６．１、１３７．１、１０９．１。
ｂ］ ４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール
実施例２ｂ］に記載された手順と同様に、２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジメチル−オキサゾール３−オキシドをクロロホルム中のオキシ塩化リンで処理することにより、４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールを無色の固体として得た。
ＭＳ：２３９．０（Ｍ）+、２０４．１、１３６．１、４３．２。
ｃ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１ｄ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾールと反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４６４．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４４２．２（Ｍ＋Ｈ）+、３４９．１、３１７．０、２８０．２、２４５．２、２０４．１。
ｄ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４２６．１（Ｍ−Ｈ）−、３４８．４、２６３．２、１７４．８。
実施例６
ａ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１ｄ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例５ａ］及び２ｂ］に記載された手順と同様に、２−フルオロ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４０５．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４２８．３（Ｍ＋Ｈ）+、３６８．０、２３１．２、１９０．３。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得て、これをヘキサン／ジクロロメタンから結晶化することにより、無色の結晶を得た。対応するメチルエステルのキラルＨＰＬＣ（キラルセル−ＯＤＨ）によると、エナンチオマー過剰率は９９．４％に達する。
ＭＳ：４１２．３（Ｍ−Ｈ）−、３６６．５、２７８．４、２５４．９、２２３．１。
実施例６ａ
ａ］ （Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（Ｚ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（実施例１ａ ｃ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例６ａ］）と反応させることにより、（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−アクリル酸エチルエステルを無色の結晶として得た。
ＭＳ：４６２．４（Ｍ＋Ｎａ）+、４４０．４（Ｍ＋Ｈ）+、２０６．４。
ｂ］ （Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−アクリル酸
実施例１ａ ｆ］に記載された手順と同様に、（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−アクリル酸エチルエステルをＮａＯＨで処理することにより、（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−アクリル酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４１２．４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
グローブボックス（Ｏ2含量≦２ppm）内で、１８５mlのステンレス鋼オートクレーブに（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−アクリル酸１１．５ｇ（２８．０mmol）、ジクロロメタン３５ml、メタノール３５ml、３０％ ＮａＯＨ水溶液２．５ml（１４．０mmol）及び［Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（＋）−ＴＭＢＴＰ）］２２．６mg（０．０２８mmol）を充填した。ＴＭＢＴＰは、４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’，５，５’−テトラメチル−３，３’−ジチオフェンであり、その（Ｒ）又は（Ｓ）エナンチオマーとしての合成法は、WO 96/01831（イタルファルマコ・スッド（Italfarmaco Sud）出願）及びT. Benincoriら, J. Org. Chem. 2000, 65, 2043に記載されている。錯体［Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（＋）−ＴＭＢＴＰ）］は、N. Feikenら, Organometallics 1997, 16, 537に報告されている一般的手順と同様に合成されている、31Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６１．４ppm（ｓ）。オートクレーブを密閉して、撹拌下４０℃で水素６０barの下で水素化を行った。１６時間後、オートクレーブを開いて、黄褐色の溶液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固した（５０℃／５mbar）。残渣を酢酸エチル６０ml、水６０ml及び塩酸水溶液（２５％）３mlに溶解した。有機層を分離して、蒸発乾固（５０℃／５mbar）することにより、粗生成物１２ｇを、ＨＰＬＣによるエナンチオマー純度９２％及び化学純度＞９９％を持つ固体として得た。この粗生成物をジクロロメタンに溶解して、（Ｓ）−フェニルエチルアミン（４．１２ml、３１．１mmol）を加えて、減圧下で溶媒を除去した。褐色の残渣を酢酸エチルから結晶化することにより、無色の結晶を得て、これを氷水／酢酸エチル（１／１）に懸濁した。１Ｍ塩酸水溶液により、この懸濁液のｐＨを１に調整して、層を分離し、水層を酢酸エチルで更に２回抽出した。合わせた抽出液を氷水／食塩水（１／１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で溶媒を除去することにより、無色の結晶を得て、これを酢酸エチルから再結晶することにより、標題化合物８．４５ｇ（２０．４mmol、７３％）を無色の結晶として得た。キラルＨＰＬＣ（キラルセル−ＯＤＨカラム、２５cm×４．６mm、９７％ヘプタン／３％イソ−プロパノール（０．１５％トリフルオロ酢酸を含む）、流量０．７ml/分、２５℃、２７４nm、保持時間：Ｒ酸３０．２分、Ｓ酸３２．８分、α，β−不飽和Ｚ酸３９．１分）によると、エナンチオマー過剰率は１００％に達する。
ＭＳ：４１２．０（Ｍ−Ｈ）−。
実施例７
ａ］ （Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
実施例１ｃ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン（実施例１ａ］）をトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで処理することにより、標題化合物を無色の液体として得た。
ＭＳ：４９６．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４９１．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、４７４．２（Ｍ＋Ｈ）+、４２８．３、３５２．３、２５１．２、１７５．２。
ｂ］ （Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
実施例１ｄ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンを１０％パラジウム担持活性炭で水素化することにより、標題化合物を黄色の液体として得た。
ＭＳ：３８２．１（Ｍ−Ｈ）−、３２４．９、３０５．１、２８２．９、２６１．８、２５５．２、２２１．４、１７５．６。
ｃ］ （Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ）−３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（２．５ml）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン（１００mg、２６０μmol）、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール（９３mg、３９０μmol）（３−オキソペンタン酸メチル及び４−クロロ−ベンズアミドから、M. Scalone, PCT WO 01/79202 A1に２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エタノールの合成について記載された順序と同様に調製）及びトリフェニルホスフィン（１０３mg、３９０μmol）の氷冷溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（６１μl、３９０μmol）を加えた。冷却浴を取り去り、撹拌を１２時間続けた。減圧下で溶媒を留去することにより、黄色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物７０mg（１２０μmol、４５％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：６２６．３（Ｍ＋Ｎａ）+、６０３．２（Ｍ）+、５５７．２、４７９．３、３８１．２、３５１．１、２７３．２、１８７．２。
ｄ］ （Ｓ）−３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸
（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ）−３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン（７０mg、１２０μmol）を、氷冷ＴＨＦ（０．７ml）に溶解して、１Ｎ ＮａＯＨ（０．３ml、３００μmol）で０℃で２時間処理した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで２回抽出して、合わせた有機層を氷水で洗浄した。合わせた水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性にして、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の留去により、標題化合物４７mg（１１０μmol、９１％）を黄色の液体として得た。
ＭＳ：４４２．１（Ｍ−Ｈ）−、３９６．１、３６２．０、２２３．６、１７６．４。
実施例８
ａ］ １−エチル−３−（フェニルメトキシ）−ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ml）中の炭酸カリウム（１７ｇ、１２３mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ml）中の３−エチル−フェノール（１４．８ml、１２３mmol）の溶液を２℃でアルゴン雰囲気下で加えた。２℃で５０分間撹拌後、臭化ベンジル（１４．６ml、１２３mmol）を２℃で１５分間かけて加えた。この懸濁液を２℃で更に３０分間及び周囲温度で１２時間撹拌した。氷水（２５０ml）を添加後、この溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた抽出液を食塩水で２回洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の留去により、黄色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン）により精製することによって、標題化合物２４．３ｇ（１１４mmol、９３％）を黄色の液体として得た。
ＭＳ：２１２．２（Ｍ＋Ｎａ）+、１８３．１、９１．２、６５．１。
ｂ］ １−ブロモ−２−エチル−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼン
ＴＨＦ（２００ml）中の１−エチル−３−（フェニルメトキシ）−ベンゼン（１５ｇ、７１mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６．３ｇ、９２mmol）及び濃硫酸（２．４ml）を加えた。この溶液を周囲温度で５時間撹拌した。重炭酸ナトリウム（３．６ｇ）及び１０％ ＮａＨＳＯ3水溶液（４００ml）を氷冷下で加えた。生じた混合物を１０分間撹拌し、次に酢酸エチルに注ぎ入れた。相を分離して、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を氷水及び食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去することにより、黄色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン）により精製することによって、標題化合物１７．１ｇ（５８．７mmol、８３％）を無色の液体として得た。
ＭＳ：２９２．０（Ｍ）+、２９０．０（Ｍ）+、２１２．２、９１．１、６５．２。
ｃ］ ４−ベンジルオキシ−２−エチル−ベンズアルデヒド
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（４４．４ml、６９．９mmol）を１０分以内に、無水ＴＨＦ（２２ml）中の１−ブロモ−２−エチル−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼン（１８．５ｇ、６３．５mmol）の撹拌冷却（−８５℃）溶液に加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で−８５℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．５ml、３３０．４mmol）を加え、温度をゆっくり室温まで上昇させた。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（７０ml）を氷冷下で加えた。この混合物をジクロロメタンで２回抽出して、合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去することにより、黄色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物１１．９ｇ（４９．５mmol、７８％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２４０．１（Ｍ＋Ｈ）+、９１．１、７７．１、６５．２。
ｄ］ （Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
実施例１ａ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製については、D. Haigh, H.C. Birrell, B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367を参照のこと）を、トリエチルアミン及びジ−ｎ−ブチルホウ素トリフラートの存在下で４−ベンジルオキシ−２−エチル−ベンズアルデヒドと反応させることにより、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンを黄色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、４つの異性体のうちの１つが非常に支配的である。立体配置は、D. Haighら, Tetrahderon: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367により、暫定的に２Ｓ，３Ｒが割り当てられた。
ＭＳ：５２６．３（Ｍ＋Ｎａ）+、５２１．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、４８６．２、３８１．２、３０９．２、２８１．２、２５３．３、１７８．１。
ｅ］ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｂ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンをメタノール中のナトリウムメトキシドで処理することにより、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、単一のジアステレオマーが得られた。
ＭＳ：３８１．２（Ｍ＋Ｎａ）+、３７６．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、３４１．３、２９５．３、２５３．２、２２５．３。
ｆ］ （２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｃ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルをトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで処理することにより、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：３６５．２（Ｍ＋Ｎａ）+、３６０．２（Ｍ＋ＮＨ4）+、２９７．３、２８３．２、２３７．２、２０９．３、１８１．２。
ｇ］ （２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｄ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−エチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを１０％パラジウム担持活性炭で水素化することにより、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：２７５．２（Ｍ＋Ｎａ）+、２７０．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、２５３．３（Ｍ＋Ｈ）+、２０７．２、１７５．２、１６５．３、１４７．２。
ｈ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−エチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールと反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−エチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４４６．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４２４．３（Ｍ＋Ｈ）+、３７８．３、２１３．３、１７２．３。
ｉ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−エチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−エチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−エチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸を無色の泡状物として得た。
ＭＳ：４０８．２（Ｍ−Ｈ）−、３６２．０、３１８．２、２３６．７、１９０．０。
実施例９
ａ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例８ｇ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例５ｂ］）と反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４７８．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４５６．３（Ｍ＋Ｈ）+、３７１．３、２７１．３、２４５．３、２０４．２。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４４０．３（Ｍ−Ｈ）−、３９３．９、３５０．１、２５５．２、２３７．４、２０３．６。
実施例１０
ａ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例８ｇ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例５ａ］及び２ｂ］に記載された手順と同様に、２−フルオロ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４６４．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４５９．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、４４２．２（Ｍ＋Ｈ）+、３９６．２、２３１．２、１９０．３。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４５０．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４２８．３（Ｍ＋Ｈ）+、３８２．２、２３１．２、１９０．３。
実施例１１
ａ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−エチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例８ｇ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール（実施例１ｅ］）と反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−エチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４６０．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４３８．３（Ｍ＋Ｈ）+、４０７．２、２２７．２、１８６．３。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−エチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−エチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−エチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４４６．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４２４．３（Ｍ＋Ｈ）+、３７２．４、２３０．２、１８６．３。
実施例１２
ａ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例８ｇ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例２ｂ］）と反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：５０４．４（Ｍ＋Ｎａ）+、４８２．４（Ｍ＋Ｈ）+、２７１．２、２３０．２、１８８．３。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４９０．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４６８．２（Ｍ＋Ｈ）+、４１６．１、３７１．４、３２３．３、２７１．３、２３０．２、１８８．３。
実施例１３
ａ］ １−ブロモ−２−フルオロ−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼン
実施例８ｂ］に記載された手順と同様に、１−フルオロ−３−（フェニルメトキシ）−ベンゼン（１−フルオロ−３−（フェニルメトキシ）−ベンゼンの調製については、A.A. Durrani, J.H.P. Tyman, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1979, 8, 2079-2087を参照のこと）を濃硫酸の存在下でＮ−ブロモスクシンイミドで処理することにより、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼンを無色の油状物として得た。
ｂ］ ４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド
実施例８ｃ］に記載された手順と同様に、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼンを、無水テトラヒドロフラン中のｎ−ＢｕＬｉ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理することにより、４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドをオフホワイト色の結晶として得た。
ＭＳ：２３０．１（Ｍ）+、９１．０、６５．２。
ｃ］ （Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
実施例１ａ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製については、D. Haigh, H.C. Birrell, B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367を参照のこと）を、トリエチルアミン及びジ−ｎ−ブチルホウ素トリフラートの存在下で４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドと反応させることにより、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンを無色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、４つの異性体のうちの１つが非常に支配的である。立体配置は、D. Haighら, Tetrahderon: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367により、暫定的に２Ｓ，３Ｒが割り当てられた。
ＭＳ：５１６．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４７６．２、４３５．３、４１９．３、３８７．１、３３０．２、２７９．１、２２７．２、２０３．１。
ｄ］ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｂ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンをメタノール中のナトリウムメトキシドで処理することにより、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、単一のジアステレオマーが得られた。
ＭＳ：３７１．３（Ｍ＋Ｎａ）+、３３１．３、３０３．２、２７９．２、２４２．２。
ｅ］ （２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｃ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルをトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで処理することにより、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：３５５．２（Ｍ＋Ｎａ）+、３５０．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、３３３．３（Ｍ＋Ｈ）+、２８７．２、２７３．３、２４５．３。
ｆ］ （２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｄ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを１０％パラジウム担持活性炭で水素化することにより、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：２６５．２（Ｍ＋Ｎａ）+、２６０．２（Ｍ＋ＮＨ4）+、２４３．３（Ｍ＋Ｈ）+、１９７．１、１８３．２、１５５．３。
ｇ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−フルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールと反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−フルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４３６．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４１４．２（Ｍ＋Ｈ）+、３５４．４、２１３．３、１７２．３。
ｈ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−フルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−フルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−フルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４２２．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４００．４（Ｍ＋Ｈ）+、３０４．０、２６９．２、２４１．３、２１３．３、１８７．３、１７２．３。
実施例１４
ａ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−フルオロ−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１３ｆ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例５ａ］及び２ｂ］に記載された手順と同様に、２−フルオロ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−フルオロ−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４５４．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４４９．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、４３２．４（Ｍ＋Ｈ）+、３７１．４、３０４．２、２６９．０、２３１．３。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−フルオロ−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−フルオロ−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−フルオロ−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４１６．２（Ｍ−Ｈ）−、３７０．１、３２６．２、２５５．３、２２７．２。
実施例１５
ａ］ （Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
実施例１ａ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製については、D. Haigh, H.C. Birrell, B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367を参照のこと）を、トリエチルアミン及びジ−ｎ−ブチルホウ素トリフラートの存在下で４−ベンジルオキシ−２−クロロ−ベンズアルデヒド（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−ベンズアルデヒドの調製については、T. Kimachi, M. Kawase, S. Matsui, K. Tanaka, F. Yoneda, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 253-256を参照のこと）と反応させることにより、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、４つの異性体のうちの１つが非常に支配的である。立体配置は、D. Haighら, Tetrahderon: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367により、暫定的に２Ｓ，３Ｒが割り当てられた。
ＭＳ：５２３．３（Ｍ＋Ｎａ）+、５２７．２（Ｍ＋ＮＨ4）+、４４６．１、３８１．２、３１５．１、２８７．２、２４３．２、１７８．２。
ｂ］ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｂ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンをメタノール中のナトリウムメトキシドで処理することにより、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、単一のジアステレオマーが得られた。
ＭＳ：３８７．１（Ｍ＋Ｎａ）+、３８２．２（Ｍ＋ＮＨ4）+、３２８．２、３１９．２、２７９．２、２０３．２。
ｃ］ （２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｃ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルをトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで処理することにより、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：３７１．４（Ｍ＋Ｎａ）+、３６６．２（Ｍ＋ＮＨ4）+、３０３．２、２６９．２、２２２．２、１８７．２。
ｄ］ （２Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
硫化ジメチル（５．８ml、７９mmol）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（純度４６％、４．３ml、１６mmol）を、ジクロロメタン（３４ml）中の（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル（１．１ｇ、３．２mmol）の氷冷溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。この混合物を周囲温度で５時間撹拌し、氷水／食塩水（１／１）に注ぎ入れ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出液を氷水／食塩水（１／１）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去することにより、無色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物０．６ｇ（２．３mmol、７４％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：２８１．０（Ｍ＋Ｎａ）+、２７６．１（Ｍ＋ＮＨ4）+、２５１．３、２１３．３、１８７．２。
ｅ］ （Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールと反応させることにより、（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４５２．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４３０．３（Ｍ＋Ｈ）+、２５１．３、２１３．３、１７２．２。
ｆ］ （Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４３８．０（Ｍ＋Ｎａ）+、４１６．１（Ｍ＋Ｈ）+、３７１．４、３０４．１、２６３．１、２１３．３、１７２．３。
実施例１６
ａ］ （Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例１５ｄ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例５ｂ］）と反応させることにより、（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル無色の液体として得た。
ＭＳ：４８４．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４６２．２（Ｍ＋Ｈ）+、３４５．１、２４５．３、２０４．２、１６６．４。
ｂ］ （Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４７０．０（Ｍ＋Ｎａ）+、４４８．２（Ｍ＋Ｈ）+、３７１．４、２７５．２、２４５．３、２０４．２、１８７．３。
実施例１７
ａ］ （Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例１５ｄ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例２ｂ］）と反応させることにより、（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：５１０．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４８８．３（Ｍ＋Ｈ）+、２７１．３、２３０．２、１８８．３。
ｂ］ （Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の泡状物として得た。
ＭＳ：４９６．１（Ｍ＋Ｎａ）+、４７４．２（Ｍ＋Ｈ）+、４２４．３、２７１．２、２３０．２、１８８．３、１７２．２。
実施例１８
ａ］ （Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例１５ｄ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例５ａ］及び２ｂ］に記載された手順と同様に、２−フルオロ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４７０．１（Ｍ＋Ｎａ）+、４４８．２（Ｍ＋Ｈ）+、２６９．１、２３１．２、１９０．３、１６３．３。
ｂ］ （Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４５６．１（Ｍ＋Ｎａ）+、４３４．２（Ｍ＋Ｈ）+、４２８．３、３８２．１、２７９．１、２３１．２、１９０．３。
実施例１９
ａ］ （Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例１５ｄ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール（実施例１ｅ］）と反応させることにより、（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４４４．２（Ｍ＋Ｈ）+、３１９．３、２７９．２、２２７．３、１８６．３、１８１．２、１６６．３。
ｂ］ （Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４３０．３（Ｍ＋Ｈ）+、３９０．２、３４９．３、２９２．４、２７９．２、１８６．３、１７６．２、１６１．３。
実施例２０
ａ］ （Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例１５ｄ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例５ａ］及び２ｂ］に記載された手順と同様に、２−メトキシ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４８２．２（Ｍ＋Ｎａ）+、３６０．２（Ｍ＋Ｈ）+、３９１．２、３３０．３、２８４．１、２５４．２、２０２．２。
ｂ］ （Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の泡状物として得た。
ＭＳ：４６８．１（Ｍ＋Ｎａ）+、４４６．２（Ｍ＋Ｈ）+、３７１．４、３２９．２、２６９．２、２０２．１。
実施例２１
ａ］ １−ブロモ−２−トリフルオロメチル−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼン
酢酸ナトリウム（２．７ｇ、３２．５mmol）を含む氷酢酸（２５ml）中の１−トリフルオロメチル−３−（フェニルメトキシ）−ベンゼン（５．７ｇ、２２．６mmol）の溶液を０℃に冷却して、撹拌しながら臭素（１．６ml、３１．７mmol）をゆっくり加えた。塩化カルシウムガードチューブを取り付け、この混合物を室温で２４時間暗所で撹拌した。生じたスラリーをジクロロメタンで希釈して、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を除去することにより、黄色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン）により精製することによって、無色の油状物６ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲによると、この油状物は、出発物質と標題化合物との１／１混合物からなる。この混合物を更に精製することなく次の工程に使用した。
ｂ］ ４−ベンジルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
実施例８ｃ］に記載された手順と同様に、１−ブロモ−２−トリフルオロメチル−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼンを、無水テトラヒドロフラン中のｎ−ＢｕＬｉ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理することにより、４−ベンジルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを無色の液体として得た。
ＭＳ：２９８．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、２８１．１（Ｍ）+、２３６．１、２２４．３、１８１．２。
ｃ］ （Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
実施例１ａ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製については、D. Haigh, H.C. Birrell, B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367を参照のこと）を、トリエチルアミン及びジ−ｎ−ブチルホウ素トリフラートの存在下で４−ベンジルオキシ−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドと反応させることにより、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、４つの異性体のうちの１つが非常に支配的である。立体配置は、D. Haighら, Tetrahderon: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367により、暫定的に２Ｓ，３Ｒが割り当てられた。
ＭＳ：５６６．３（Ｍ＋Ｎａ）+、５６１．４（Ｍ＋ＮＨ4）+、５２６．３、４５８．２、３４９．３、３０１．３。
ｄ］ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｂ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンをメタノール中のナトリウムメトキシドで処理することにより、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、単一のジアステレオマーが得られた。
ＭＳ：４２１．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４１６．２（Ｍ＋ＮＨ4）+、３８１．３、３５３．２、３１３．３、２２２．２、１９２．４。
ｅ］ （２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｃ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルをトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで処理することにより、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４０５．４（Ｍ＋Ｎａ）+、４００．４（Ｍ＋ＮＨ4）+、３３７．２、２６９．２。
ｆ］ （２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｄ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを１０％パラジウム担持活性炭で水素化することにより、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを黄色の固体として得た。
ＭＳ：２９１．１（Ｍ−Ｈ）−、２５５．２、２０６．０、１７４．１、１４１．１。
ｇ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールと反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４８６．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４６４．３（Ｍ＋Ｈ）+、４１１．０、３７１．４、３０４．２、２７９．３。
ｈ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４４８．２（Ｍ−Ｈ）−、４３１．１、４０２．２、２７７．２、２３１．１。
実施例２２
ａ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２１ｆ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例５ａ］及び２ｂ］に記載された手順と同様に、２−フルオロ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の固体として得た。
ＭＳ：５０４．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４８２．３（Ｍ＋Ｈ）+、４２８．５、３４５．２、３０３．８、２６９．２、２３１．２。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４６６．３（Ｍ−Ｈ）−、４２０．１、３７６．３、３１６．９、２７７．１、２３１．２。
実施例２３
ａ］ ２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンズアルデヒド
ＴＨＦ ２０ml中の２，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２ｇ、１４．５mmol）の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、トリフェニルホスフィン（９．７ｇ、３７mmol）、２−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エタノール（２．８４ｇ、１４mmol）及び最後に０．７５時間でＴＨＦ ２０ml中のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．５２ｇ、３７mmol）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により精製して、生成物をＡｃＯＥｔ／エーテル／ヘプタンから結晶化することにより、標題化合物２．２ｇ（４６％）を無色の固体として得た。
ｂ］ ２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンズアルデヒド
０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ml中の２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンズアルデヒド（５４０mg、１．６７mmol）の溶液に、イミダゾール３９８mg（５．８５mol）及びテキシル−ジメチルクロロシラン１．１ml（５．８５mmol）を加えた。この反応混合物を０℃で５０分間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水／氷、ＨＣｌ（１Ｍ）／氷及び食塩水で洗浄して、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）により、標題化合物３４６mg（４５％）を油状物として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ+）+、４６６．３。
ｃ］ （Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン
（Ｓ）−４−ベンジル−３−メトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（（Ｓ）−４−ベンジル−３−メトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製については、D. Hunziker, N. Wu, K. Kenoshita, D.E. Cane, C. Khosla, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 635-638を参照のこと）をアルゴン雰囲気下でＣＨ2Ｃｌ2 １０mlに溶解して、ヒューニッヒ塩基（Huenig's base）１．４４ml（８．４２mmol）で処理した。−７８℃に冷却後、ｎＢｕ2ＢＯＴｆをゆっくり加え（ＣＨ2Ｃｌ2中の１Ｍ溶液、７．２１ml）、エノールボリナートの生成を−７８℃で０．２５時間及び０℃で１時間進行させた。−７８℃に再冷却後、ＣＨ2Ｃｌ2 １０ml中の２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンズアルデヒド２．８ｇ（６mmol）の溶液を滴下ロートを介して９０分間で加え、この混合物を−７８℃で９５分間及び０℃で１時間保持した。砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、食塩水及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去し、次にクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）に付すと、最後に標題化合物２．９０５ｇ（６７％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、４つの異性体のうちの１つが非常に支配的である。立体配置は、D. Haighら, Tetrahderon: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367により、暫定的に２Ｓ，３Ｒが割り当てられた。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ+）+７３７．３、（Ｍ＋Ｈ+）+７１５．３。
ｄ］ （Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−｛２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（２Ｓ）−メトキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン
上で調製した（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン（２．８ｇ、３．９１mmol）をトリフルオロ酢酸１０mlに溶解し、０℃でトリエチルシラン１０mlで処理し、次に周囲温度で３時間保持した。この反応混合物を次に砕氷／ＡｃＯＥｔ／ＮａＯＨ（１Ｍ）に注ぎ入れ、有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により、標題化合物（純度〜８０％）１．６ｇ（５８％）を黄色の泡状物として得た。
ＭＳ：５９６．４（Ｍ）+。
ｅ］ （Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−（２Ｓ）−２−メトキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン
メタノール１０ml中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−｛２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（２Ｓ）−メトキシ−プロピオニル）−オキサゾリジン−２−オン（１．６ｇ、２．２９mmol）の溶液に、ＮＨ4Ｆ（１６９mg、４．５８mmol）を加え、この反応混合物を室温で２時間保持した。次にこれをＡｃＯＥｔで希釈し、水／氷及び食塩水で洗浄し、水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。粗生成物（１．２２ｇ）は、標題化合物と（Ｓ）−３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルとの混合物であることが判ったが、精製することなく最後の工程に使用した。
ｆ］ （Ｓ）−３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
上で調製した混合物１．２２ｇをＴＨＦ ５mlに溶解して、１Ｎ ＮａＯＨ ５mlで処理した。この反応混合物を０℃で一晩保持した。次に、これをエーテルで２回洗浄した。水層を酸性にし（ＨＣｌ（１Ｍ）／氷でｐＨ３）、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去することにより、粗生成物を得て、これをＡｃＯＥｔ／ヘプタンからの結晶化により精製することによって、キラル助剤を除去した。こうして標題化合物０．２４０ｇ（２７％）を白色の固体として得た。キラルＨＰＬＣ（キラルパック−ＡＤ（Chiralpak-AD））によると、１００％に近いエナンチオマー過剰率が観測された。
ＭＳ：３９６．２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例２４
ａ］ （Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
実施例１ａ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製については、D. Haigh, H.C. Birrell, B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367を参照のこと）を、トリエチルアミン及びジ−ｎ−ブチルホウ素トリフラートの存在下で４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドと反応させることにより、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンを明黄色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、４つの異性体のうちの１つが非常に支配的である。立体配置は、D. Haighら, Tetrahderon: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367により、暫定的に２Ｓ，３Ｒが割り当てられた。
ＭＳ：５２８．３（Ｍ＋Ｎａ）+、５２３．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、４８８．３、４４２．４、３１１．２、２３９．３。
ｂ］ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｂ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンをメタノール中のナトリウムメトキシドで処理することにより、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、単一のジアステレオマーが得られた。
ＭＳ：３８３．２（Ｍ＋Ｎａ）+、３７８．２（Ｍ＋ＮＨ4）+、３４３．２、３１１．２、２８３．２、２３９．３、１６３．２。
ｃ］ （２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
イソプロパノール（２ml）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（１００mg、２００μmol）及びシュウ酸二水和物（１５０mg、１．２mmol）の溶液を、５０気圧の圧力で１０％パラジウム担持活性炭（２０mg）で周囲温度で６．５時間水素化した。触媒を濾別して、溶媒を減圧下で留去した。残渣を氷水／重炭酸ナトリウム水溶液（１／１）に溶解して、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を氷水／食塩水（１／１）で２回洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去することにより、黄色の液体を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物４３mg（１７０μmol、８５％）を明黄色の液体として得た。
ＭＳ：２７７．１（Ｍ＋Ｎａ）+、２０９．２、１９５．３、１８１．２、１７７．２、１６７．２。
ｄ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールと反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４４８．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４２６．３（Ｍ＋Ｈ）+、３８０．２、３１９．２、２１３．３、１７２．２。
ｅ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４１０．６（Ｍ−Ｈ）−、３６９．９、３０４．２、２８５．２、２６１．３、２３８．９、２２９．６、１９１．３。
実施例２５
ａ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２４ｃ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例５ａ］及び２ｂ］に記載された手順と同様に、４−イソプロピル−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを橙色の液体として得た。
ＭＳ：４９０．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４６８．２（Ｍ＋Ｈ）+、３４４．３、３１１．２、２５５．２、２１４．４、１９８．４。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４７６．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４５４．３（Ｍ＋Ｈ）+、４０４．５、２５５．２、２１４．３。
実施例２６
ａ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２４ｃ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例５ｂ］）と反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４８０．４（Ｍ＋Ｎａ）+、４５８．３（Ｍ＋Ｈ）+、４１２．２、２４５．３、２０４．２、１７７．２。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４６６．１（Ｍ＋Ｎａ）+、４４４．２（Ｍ＋Ｈ）+、３９２．１、３６５．２、２９７．３、２４５．３、２０４．２。
実施例２７
ａ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２４ｃ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例２ｂ］）と反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：５０６．５（Ｍ＋Ｎａ）+、４８４．３（Ｍ＋Ｈ）+、３２３．３、２７１．３、２３０．２、１８８．３。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４９２．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４７０．２（Ｍ＋Ｈ）+、３５７．２、３３５．２、２７９．２、２３５．２、１８７．３。
実施例２８
ａ］ （Ｓ）−３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２４ｃ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例５ａ］及び２ｂ］に記載された手順と同様に、３−クロロ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、（Ｓ）−３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４８２．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４６０．２（Ｍ＋Ｈ）+、４１４．１、３５７．２、３３５．３、２７９．２、２３５．２、２０６．１。
ｂ］ （Ｓ）−３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４６８．１（Ｍ＋Ｎａ）+、４４６．１（Ｍ＋Ｈ）+、３９４．２、３５２．２、３０２．２、２６９．２、２０６．１、１４９．１。
実施例２９
ａ］ ４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−ベンズアルデヒド
実施例８ａ］に記載された手順と同様に、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ベンズアルデヒドを炭酸カリウムの存在下で臭化ベンジルと反応させることにより、４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−ベンズアルデヒドを橙色の液体として得た。
ＭＳ：２４１．２（Ｍ＋Ｈ）+、１８１．０．
ｂ］ （Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン
実施例１ａ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オン（（Ｓ）−４−ベンジル−３−エトキシアセチル−オキサゾリジン−２−オンの調製については、D. Haigh, H.C. Birrell, B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367を参照のこと）を、トリエチルアミン及びジ−ｎ−ブチルホウ素トリフラートの存在下で４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−ベンズアルデヒドと反応させることにより、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、４つの異性体のうちの１つが非常に支配的である。立体配置は、D. Haighら, Tetrahderon: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367により、暫定的に２Ｓ，３Ｒが割り当てられた。
ＭＳ：５２６．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４８６．３、４２５．３、３５８．２、３０９．１、２８１．２、２５３．１、２３７．２、１７８．２。
ｃ］ （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｂ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オンをメタノール中のナトリウムメトキシドで処理することにより、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ分光法によると、単一のジアステレオマーが得られた。
ＭＳ：３８１．２（Ｍ＋Ｎａ）+、３７６．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、３４１．２、３１３．２、２６９．２、２１３．３、１８７．２。
ｄ］ （２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｃ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルをトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランで処理することにより、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：３６０．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、２８４．１、２６９．２、２０１．１、１６３．３。
ｅ］ （２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｄ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを１０％パラジウム担持活性炭で水素化することにより、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：２７５．２（Ｍ＋Ｎａ）+、２７０．３（Ｍ＋ＮＨ4）+、２５３．３（Ｍ＋Ｈ）+、２０７．２、１６５．３。
ｆ］ （Ｓ）−３−［２，６−ジメチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールと反応させることにより、（Ｓ）−３−［２，６−ジメチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４４６．４（Ｍ＋Ｎａ）+、３５７．０、２７５．０、１６９．１。
ｇ］ （Ｓ）−３−［２，６−ジメチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−［２，６−ジメチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−３−［２，６−ジメチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４３２．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４１０．２（Ｍ＋Ｈ）+、３５５．０、３２９．４、２９３．４、２４４．３、１７４．３、１６６．３。
実施例３０
ａ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９ｅ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例２ｂ］）と反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：５０４．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４８２．３（Ｍ＋Ｈ）+、２９９．３、２７１．２、２３０．２、１８８．３、１６１．３。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸を無色の泡状物として得た。
ＭＳ：４９０．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４６８．２（Ｍ＋Ｈ）+、４１６．２、３０５．２、２７１．３、２３０．２、１８８．３。
実施例３１
ａ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９ｅ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例５ａ］及び２ｂ］に記載された手順と同様に、４−イソプロピル−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４８８．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４６６．３（Ｍ＋Ｈ）+、２５５．２、２１４．４、１８７．３。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４７４．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４５２．３（Ｍ＋Ｈ）+、４００．４、３５７．１、２７９．２、２１４．４。
実施例３２
ａ］ （Ｓ）−３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９ｅ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例５ａ］及び２ｂ］に記載された手順と同様に、３−クロロ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、（Ｓ）−３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４８０．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４５８．３（Ｍ＋Ｈ）+、４１２．２、３３０．２、３０２．２、２４７．２、２０６．１。
ｂ］ （Ｓ）−３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４６６．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４４４．２（Ｍ＋Ｈ）+、３８０．２、３０５．２、２８７．２、２５４．３、２１５．３、２０６．２、１９８．２。
実施例３３
ａ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９ｅ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例５ｂ］）と反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４７８．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４５６．３（Ｍ＋Ｈ）+、３７１．４、３３９．１、３０４．１、２４５．３、２２２．２、２０４．２。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４６４．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４４２．３（Ｍ＋Ｈ）+、３４９．３、２８５．１、２６６．２、２４５．４、２２５．３、１８７．２。
実施例３４
ａ］ ３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
ＴＨＦ（６０ml）中の塩化（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウム［Tetrahedron 50(25), 7543-56 (1994)］（３５．５ｇ、８２．９mmol）及びＤＢＵ（１３．６ml、９１．２mmol）の懸濁液を周囲温度で１０分間撹拌した。４−ベンジルオキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド（１２．５ｇ、５５．２mmol）を加え、この反応混合物を１６時間加熱還流した。減圧して溶媒を濃縮して、残渣をＡｃＯＥｔにとり、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製することによって、標題化合物１４．５ｇ（４２．６mmol、７７％）を黄色の液体として得た。
ＭＳ：３４０．２（Ｍ）+、２４９．２、１４７．１、９１．１。
ｂ］ ［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
エタノール（５０ml）中の３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル（１ｇ、２．９mmol）の溶液を１０％パラジウム担持活性炭（２５０mg）で周囲温度で２時間水素化した。触媒を濾別して、減圧下で溶媒を留去することにより、標題化合物６００mg（２．４mmol、８１％）を黄色の液体として得たが、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ：２７０．４（Ｍ＋ＮＨ4）+、２５３（Ｍ）+、２０７．２、１６５．３。
ｃ］ ［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例２ａ］及びｂ］に記載された手順と同様に、３，５−ジクロロ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４９３．３（Ｍ＋Ｈ）+、４５３．３、３７５．４、３３１．４、２７５．２、２４０．２、２００．２。
ｄ］ （Ｓ）−３−｛４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の液体として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４８６．１（Ｍ＋Ｎａ）+、４６６．１（Ｍ＋Ｈ）+、４６４．２（Ｍ＋Ｈ）+、４３３．１、３５１．０、２９３．２、２６９．２、１８７．２。
実施例３５
ａ］ ［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例３４ｂ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例２ａ］及びｂ］に記載された手順と同様に、３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４７４．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４５２．３（Ｍ＋Ｈ）+、４３１．４、３７５．３、３３１．３、２７５．２、２４１．３、２００．２。
ｂ］ （Ｓ）−３−｛４−［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の液体として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４２２．３（Ｍ−Ｈ）−、３７５．９、３３９．２、３１９．３、３０５．６、２８２．２、２５５．４、２２２．９。
実施例３６
ａ］ ［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例３４ｂ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−５−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（実施例５ａ］及び２ｂ］に記載された手順と同様に、２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：５１４．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４９２．２（Ｍ＋Ｈ）+、４４８．２、４０７．２、３２２．２、２８１．１、２６６．３、２４０．２。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を無色の液体として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４６２．２（Ｍ−Ｈ）−、４１６．４、３７２．１、３５３．４、３３７．３、３０９．５、２５５．０、２２３．０。
実施例３７
ａ］ ［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例３４ｂ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（実施例５ａ］及び２ｂ］に記載された手順と同様に、３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：５１４．３（Ｍ＋Ｎａ）+、５０９．４（Ｍ＋ＮＨ4）+、４９２．２（Ｍ＋Ｈ）+、４４６．１、２８１．１、２４０．２。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４６２．１（Ｍ−Ｈ）−、４０４．８、３８７．０、３５３．２、３１９．０、２８２．９、２６８．７、２５５．２、２４１．０、２２６．９。
実施例３８
ａ］ ［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例３４ｂ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例２ａ］及びｂ］に記載された手順と同様に、４−フルオロ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４４２．２（Ｍ＋Ｈ）+、３９１．２、３１９．３、２３１．２、１９８．２、１９０．３、１８１．２、１６６．３。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸を無色の液体として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４１２．２（Ｍ−Ｈ）−、３６６．０、３２２．３、３０３．１、２８３．３、２５４．８、２２２．９、１９４．６。
実施例３９
ａ］ ［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例３４ｂ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（実施例２ａ］及びｂ］に記載された手順と同様に、４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：５１４．２（Ｍ＋Ｎａ）+、５０９．４（Ｍ＋ＮＨ4）+、４９２．２（Ｍ＋Ｈ）+、４４６．２、４１８．２、２８１．１、２４０．２、１７２．２。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４６２．２（Ｍ−Ｈ）−、４１６．２、３９９．１、３７２．３、３４１．７、３１７．１、２５５．４。
実施例４０
ａ］ ［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例３４ｂ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例５ａ］及び２ｂ］に記載された手順と同様に、４−イソプロピル−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４８８．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４６６．２（Ｍ＋Ｈ）+、４２２．３、３９１．２、２７９．２、２１４．４。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸を無色の液体として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４３６．２（Ｍ−Ｈ）−、４１０．９、３８９．８、３６３．３、３２８．７、３０５．０、２８２．９、２５４．９、２２２．８。
実施例４１
ａ］ ［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例３４ｂ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾール（実施例２ａ］及びｂ］に記載された手順と同様に、３，４，５−トリメトキシ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを黄色の液体として得た。
ＭＳ：５３６．３（Ｍ＋Ｎａ）+、５１４．３（Ｍ＋Ｈ）+、４７０．２、３４０．０、３０３．２、２６２．２、２１４．３、１６８．２。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４８５．３（Ｍ）−。
実施例４２
ａ］ ［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
実施例７ｃ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例３４ｂ］）を、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で２−［２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド［J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1994), (13), 1823-31］から以下のとおり調製：ｉ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でヨウ化エチル、炭酸カリウムでの処理により、２−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを入手；ii）実施例２ａ］及びｂ］に記載された手順と同様に２−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの４−クロロメチル−２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールへの変換；iii）ＤＭＳＯ中シアン化ナトリウムでの処理と、これに続く還流エタノール／水中での水酸化ナトリウムによるニトリル官能基の加水分解、そしてテトラヒドロフラン中で室温でＢＨ3ｘＴＨＦによる生成した酸の還元による、４−クロロメチル−２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾールの２−［２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノールへの変換）と反応させることにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを明黄色の液体として得た。
ＭＳ：５２２．２（Ｍ＋Ｎａ）+、５００．３（Ｍ＋Ｈ）+、４５６．３、４２６．３、３９８．２、２４８．２、２２０．２、１４９．１。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−｛２−［２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸を無色の固体として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４７０．１（Ｍ−Ｈ）−、４２４．２、３８７．０、３２６．５、２８１．１、２５５．０、２０４．９。
実施例４３
ａ］ ［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例７ｃ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例３４ｂ］）を、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロパン−１−オール（J.L. Collins, M. Dezube, J.A. Oplinger, A. Jeffrey, T.M. Willson, 国際特許出願, 公開番号WO 0008002(A1), 2000）と反応させることにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを黄色の液体として得た。
ＭＳ：４７４．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４５２．５（Ｍ＋Ｈ）+、３８２．４、２４１．３。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−メチル−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を無色の液体として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４２２．３（Ｍ−Ｈ）−、３７６．３、２９９．１。
実施例４４
ａ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１ｄ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−フェニル−オキサゾール［Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044に記載されたように、ベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから調製］と反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４１８．２（Ｍ＋Ｎａ）+、３９６．２（Ｍ＋Ｈ）+、３５０．２、３３６．３、３０８．１、２５１．２、１８６．３、１５８．２。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸を無色の固体として得た。
ＭＳ：４０４．３（Ｍ＋Ｎａ）+、３８２．２（Ｍ＋Ｈ）+、３２５．２、２９３．２、２５０．２、２１２．３、１７２．３、１５８．２。
実施例４５
ａ］ ［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例３４ｂ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（２−クロロ−フェニル）−オキサゾール［Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044に４−クロロメチル−２−フェニル−オキサゾールの合成について記載された手順と同様に、２−クロロ−ベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから調製］と反応させることにより、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４６６．１（Ｍ＋Ｎａ）+、４４４．２（Ｍ＋Ｈ）+、３７１．４、３２７．０、１９２．２、１６３．４。
ｂ］ （Ｓ）−３−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の液体として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４３８．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４１６．１（Ｍ＋Ｈ）+、３４０．４、２８０．２、２２０．４、１９２．２、１７３．１。
実施例４６
ａ］ ［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例３４ｂ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール［Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10(17), 2041-2044に４−クロロメチル−２−フェニル−オキサゾールの合成について記載された手順と同様に、３−メトキシ−ベンズアミド及び１，３−ジクロロアセトンから調製］と反応させることにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
ＭＳ：４６２．２（Ｍ＋Ｎａ）+、４４０．２（Ｍ＋Ｈ）+、３９４．２、３６６．２、２９１．４。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸を無色の液体として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４３４．３（Ｍ＋Ｎａ）+、４１２．２（Ｍ＋Ｈ）+、３６０．１、３０４．１、２６１．２、２２９．２、１８８．３、１６０．３。
実施例４７
ａ］ ［ｒａｃ］−３−（４−ベンジルオキシ−２−エトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル［ジアステレオマーの混合物］
ｎ−ＢｕＬｉ（１．５Ｍ、ヘキサン）１３．３mlを、無水ＴＨＦ ９０ml中のジイソプロピルアミン２．８５ml（２０．０mmol）の溶液に−５℃で加えることにより、ＬＤＡを調製した。−７８℃に冷却後、無水ＴＨＦ １０mlに溶解した、エトキシ酢酸エチル２．８１ml（２０．０mmol）を加え、そして完全な脱プロトン化を確保するために、この混合物をこの温度で１５分間保持した。無水ＴＨＦ ２０mlに溶解した、４−ベンジルオキシ−２−エトキシ−ベンズアルデヒド［Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1998), 46(2), 222-230に４−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドについて記載された手順（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド、臭化イソプロピル、ヨウ化カリウム、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１００℃）と同様に、２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド及びヨウ化エチルから調製］２．０５ｇ（８．０mmol）を次に加えた。ドライアイス温度で３０分間撹拌後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、０℃に温め、次にＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１〜１：１）により、［ｒａｃ］−３−（４−ベンジルオキシ−２−エトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル［ジアステレオマーの混合物］３．０９ｇ（理論値の９９％）を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３７１．４［（Ｍ＋Ｈ）+−Ｈ2Ｏ］。
ｂ］ ３−（４−ベンジルオキシ−２−エトキシ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
［ｒａｃ］−３−（４−ベンジルオキシ−２−エトキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル［ジアステレオマーの混合物］３．２６ｇ（８．３９mmol）及び４−トルエンスルホン酸０．１５ｇ（０．８４mmol）を、ベンゼン２００ml中で３０分間還流しながら撹拌した。蒸発乾固と、これに続くフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜４：１）により、３−（４−ベンジルオキシ−２−エトキシ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル２．１２ｇ（理論値の６８％）を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３７０．１（Ｍ）+。
ｃ］ ［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．９０ｇをアルゴン下で、エタノール８０mlに溶解した３−（４−ベンジルオキシ−２−エトキシ−フェニル）−２（Ｚ，Ｅ）−エトキシ−アクリル酸エチルエステル４．４９ｇ（１２．１mmol）に加えた。次に雰囲気をＨ2で置換して、この懸濁液を室温で２時間急速に撹拌した。ディカライト（dicalite）で濾過して、溶媒を留去することにより、明褐色の油状物４．２３ｇが残った。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜１：１）により、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル３．４１ｇ（理論値の９９％）を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２８１．０（Ｍ−Ｈ）−。
ｄ］ （Ｓ）−３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを、炭酸カリウムの存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール（実施例５ａ］及び２ｂ］に記載された手順と同様に、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、これを、実施例１ｇ］に記載された手順と同様に更に鹸化することにより、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の無定形固体として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４８０．４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例４８
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エトキシ−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例４７ｃ］）を、炭酸カリウムの存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−クロロメチル−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例２ｂ］）と反応させることにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−エトキシ−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、これを、実施例１ｇ］に記載された手順と同様に更に鹸化することにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−エトキシ−４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を無色の固体として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４８２．３（Ｍ−Ｈ）−。
実施例４９
（Ｓ）−３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例４７ｃ］）を、炭酸カリウムの存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−クロロメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（実施例５ａ］及び２ｂ］に記載された手順と同様に、３−クロロ−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、これを、実施例１ｇ］に記載された手順と同様に更に鹸化することにより、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の固体として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４５８．２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例５０
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エトキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
実施例７ｃ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例４７ｃ］）を、トリフェニルホスフィン及びＤＢＡＤ（アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）の存在下でテトラヒドロフラン中の２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エタノールと反応させることにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−エトキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、これを、実施例１ｇ］に記載された手順と同様に更に鹸化することにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−エトキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を無色の油状物として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４３８．２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例５１
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エトキシ−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
実施例７ｃ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例４７ｃ］）を、トリフェニルホスフィン及びＤＢＡＤ（アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）の存在下でテトラヒドロフラン中の３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロパン−１−オール（J.L. Collins, M. Dezube, J.A. Oplinger, A. Jeffrey, T.M. Willson, 国際特許出願, 公開番号WO 0008002(A1), 2000）と反応させることにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−エトキシ−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルを得て、これを、実施例１ｇ］に記載された手順と同様に更に鹸化することにより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−｛２−エトキシ−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸を無色の油状物として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４５２．２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例５２
ａ］ ［ｒａｃ］−３−（４−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル［ジアステレオマーの混合物］
実施例４７ａ］に記載された手順と同様に、４−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド［Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1998), 46(2), 222-230］を、エトキシ酢酸エチルのエノラートと反応させることにより、［ｒａｃ］−３−（４−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステルをジアステレオマーの混合物として明黄色の油状物の形態で得た。
ＭＳ：４０２．０（Ｍ）+。
ｂ］ ［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．８０ｇ及びシュウ酸二水和物６．０ｇをアルゴン下で、イソプロパノール６０mlに溶解した［ｒａｃ］−３−（４−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル［ジアステレオマーの混合物］３．２０ｇ（７．９５mmol）に加えた。この溶液を室温及び５０bar Ｈ2で２４時間撹拌した。ディカライトで濾過して、溶媒を留去し、次にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９：１〜１：１）に付すことより、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル０．６９ｇ（理論値の２９％）が黄色の油状物として残った。
ＭＳ：２９５．２（Ｍ−Ｈ）−。
ｃ］ （Ｓ）−３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−イソプロポキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、［ｒａｃ］−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを、炭酸カリウムの存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−クロロメチル−５−メチル−オキサゾール（実施例５ａ］及び２ｂ］に記載された手順と同様に、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒド及びジアセチルモノオキシムから調製し、次にＰＯＣｌ3で処理）と反応させることにより、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−イソプロポキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得て、これを、実施例１ｇ］に記載された手順と同様に更に鹸化することにより、［ｒａｃ］−３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−イソプロポキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸を無色の粘性油状物として得たが、これは、光学的に純粋なアミン類（例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン及びキニジンなど）との結晶化によるジアステレオマー塩を介しての対掌体の分離、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離剤のいずれかを用いた特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離のような、当該分野において既知の方法によりその対掌体に分離して、標題化合物を得ることができる。
ＭＳ：４９４．３（Ｍ−Ｈ）−。
実施例５３
ａ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−フルオロ−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
実施例１ｆ］に記載された手順と同様に、（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１３ｆ］）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で４−クロロメチル−５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール（実施例１ｅ］）と反応させることにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−フルオロ−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：４５０．４（Ｍ＋Ｎａ）+、４４５．４（Ｍ＋ＮＨ4）+、４２８．５（Ｍ＋Ｈ）+、３９１．４、２７９．３、２２７．４、１８６．３。
ｂ］ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−フルオロ−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
実施例１ｇ］に記載された手順と同様に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−フルオロ−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理することにより、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−フルオロ−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸を無色の液体として得た。
ＭＳ：４１２．２（Ｍ−Ｈ）−、３６６．２。
実施例Ａ
以下の成分を含む錠剤は、従来法で製造することができる：
成分 １錠当たり
式（Ｉ）の化合物 １０．０〜１００．０mg
乳糖 １２５．０mg
トウモロコシデンプン ７５．０mg
タルク ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．０mg
実施例Ｂ
以下の成分を含むカプセル剤は、従来法で製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
実施例Ｃ
注射液は、以下の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終ｐＨ７が得られるまで
注射液用の水 １．０mlまで

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2006504709
    ［式中、
    Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり；
    Ｒ2は、水素、低級アルキル、又はフルオロ−低級アルキルであり；
    Ｒ3及びＲ4は、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、又は低級アルケニルであり（ここで、Ｒ3及びＲ4の少なくとも一方は、水素ではない）；
    Ｒ5は、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フルオロ−低級アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール−低級アルコキシ、又はアリール−フルオロ−低級アルコキシであり；
    Ｒ6は、水素又は低級アルキルであり；
    ｎは、１である］で示される化合物、並びにその薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステル。
  2. Ｒ1が、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及びフルオロ−低級アルキルよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニルである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ1が、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンよりなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている、フェニルである、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
  4. Ｒ1が、フェニル、２−メチル−フェニル、４−イソプロポキシ−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、又は４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ2が、水素又は低級アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ2が、水素又はメチルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ3及びＲ4が、相互に独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、又は低級アルコキシである（ここで、Ｒ3及びＲ4の少なくとも一方は、水素ではない）、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ3が、水素又はメチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ｒ4が、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、又はイソプロポキシである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. Ｒ5が、低級アルコキシである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  11. Ｒ5が、メトキシ又はエトキシである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  12. Ｒ6が、水素である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  13. Ｒ1が、メチル及び／又はフッ素で置換されているフェニルであり、Ｒ2が、低級アルキルであり、Ｒ3が、水素であり、Ｒ4が、低級アルキルであり、Ｒ5が、低級アルコキシであり、そしてＲ6が、水素である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
  14. Ｒ1が、２−メチル−フェニル又は２−フルオロ−フェニルであり、Ｒ2が、メチルであり、Ｒ3が、水素であり、Ｒ4が、メチルであり、Ｒ5が、エトキシであり、そしてＲ6が、水素である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  15. （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
    （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
    （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
    （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
    （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
    （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛２−エチル−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
    （Ｓ）−２−エトキシ−３−［２−フルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸、
    （Ｓ）−３−［２−クロロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
    （Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
    （Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
    （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−プロピオン酸、
    （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸、
    （Ｓ）−３−［２，６−ジメチル−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−エトキシ−プロピオン酸、
    （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸、
    （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸、
    （Ｓ）−３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−エトキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、及び
    （Ｓ）−３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−イソプロポキシ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸、
    よりなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステル。
  16. （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩及び／又は薬剤学的に許容しうるエステル。
  17. 請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、式（II）：
    Figure 2006504709
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎは、請求項１〜１６のいずれか１項と同義であり、そしてＰＧは、保護基である］で示される化合物中の保護基を脱離することを特徴とする方法。
  18. 請求項１７記載の方法により製造される、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
  19. 請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む薬剤組成物。
  20. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
  21. ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
  22. ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法。
  23. ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物の使用。
  24. ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγアゴニストにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物の使用。
  25. 疾患が、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、高血圧、高脂質及び高コレステロールレベル、アテローム動脈硬化症、代謝症候群、内皮機能不全、凝血促進状態、異常脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患又は増殖性疾患である、請求項２１〜２４のいずれか１項記載の使用及び／又は方法。
  26. 実質的に本明細書に前述される、新規な化合物、製造法及び方法、並びにこのような化合物の使用。
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