HRP20050212A2 - N-substituted-1h-indol-5-propionic acid compounds as ppar agonists useful for the treatment of diabetes - Google Patents

N-substituted-1h-indol-5-propionic acid compounds as ppar agonists useful for the treatment of diabetes Download PDF

Info

Publication number
HRP20050212A2
HRP20050212A2 HR20050212A HRP20050212A HRP20050212A2 HR P20050212 A2 HRP20050212 A2 HR P20050212A2 HR 20050212 A HR20050212 A HR 20050212A HR P20050212 A HRP20050212 A HR P20050212A HR P20050212 A2 HRP20050212 A2 HR P20050212A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
indol
phenyl
ethoxy
propanoic acid
Prior art date
Application number
HR20050212A
Other languages
English (en)
Inventor
Binggeli Alfred
Grether Uwe
Hilpert Hans
Humm Roland
Iding Hans
Kuhn Bernd
Maerki Hans-Peter
Meyer Markus
Mohr Peter
Wirz Beat
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of HRP20050212A2 publication Critical patent/HRP20050212A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Spojevi formule (I), kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i esteri, pri čemu R1 do R8, A, A1 i n imaju značenje dano u patentnom zahtjevu 1, mogu se upotrijebiti u obliku farmaceutskih pripravaka.

Description

Ovaj izum bavi se novim derivatima indolila, korisnim kao senzitizatorima inzulina, posebno aktivatorima PPAR.
Izum se naročito bavi spojevima formule I
[image]
u kojoj
R1 je aril ili heteroaril;
R2 je vodik, alkil ili ciklolalkil;
R3 je ariloksi, alkeniloksi, alkoksi ili alkoksi supstituiran s jednim do tri atoma halogena;
R4 je vodik, alkil ili ciklolalkil;
pri čemu bilo koji od R5 i R6 je
[image]
a drugi je vodik, alkil ili ciklolalkil i, pri čemu je veza između ugljikovih atoma Ca i Cb jednostruka ili dvostruka veza ugljik ugljik;
R7 je vodik, alkil ili ciklolalkil;
R8 je vodik, alkil ili ciklolalkil;
pri čemu je bilo koji od A i A1 dušik a drugi je kisik ili sumpor;
n je 1, 2 ili 3;
i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima i esterima.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i esteri novi su i imaju vrijedna farmakološka svojstva. Oni su senzitizatori inzulina, posebno aktivatori PPAR. Receptori aktivacije proliferacije peroksisoma (PPAR-ovi) članovi su nadobitelji receptora za hormone koji djeluju u jezgri, koji su transkripcijski faktori aktivirani ligandom koji reguliraju ekspresiju gena. Njihovi različiti podtipovi su identificirani i klonirani. Oni uključuju PPARα, PPARβ (također poznat kao PPARδ), i PPARγ. Postoje barem dva glavna izoformna oblika PPARγ. Dok je PPARγ1 je široko ekspresiran u većini tkiva, dulji izoformni oblik PPARγ2 se gotovo isključivo nalaze u adipocitima. Nasuprot tome, PPARα je pretežno ekspresiran u jetri, bubregu i srcu. PPAR-ovi moduliraju mnoštvo tjelesnih odgovora uključujući homeostazu glukoze i lipida, staničnu diferencijaciju, upalne odgovore i kardiovaskularne događaje.
Dijabetes je bolest u kojoj je sposobnost pacijenta da kontrolira razine glukoze u krvi oslabljena, zato što je djelomično izgubio sposobnost pravilnog odgovora na djelovanje inzulina. U dijabetesu tipa II (T2D), koji se često spominje kao dijabetes mellitus neovisan o inzulinu (NIDDM), koji pogađa 80-90 % svih pacijenata oboljelih od dijabetesa u razvijenim zemljama, Langerhansovi otoci u pankreasu i dalje proizvode inzulin. Međutim, ciljni organi, uglavnom mišić, jetra i adipozno tkivo, pokazuju veliku otpornost prema podražaju inzulinom, i tijelo kompenzira proizvodeći nefiziološki visoke razine inzulina. U kasnijoj fazi bolesti, međutim, izlučivanje inzulina se smanjuje zbog iscrpljenosti pankreasa. Kao dodatak tome T2D je sindrom metaboličke-kardiovaskularne bolesti. Među popratnim bolestima povezanim s T2D su primjerice otpornost prema inzulinu, dislipidemija, hipertenzija, endotelna disfunkcija i upalna ateroskleroza.
Trenutačna prva linija liječenja za dijabetes općenito uključuje prehranu siromašnu mastima i glukozom te tjelovježbu. Međutim, privola pacijenata može biti skromna i kako bolest napreduje, postaje neophodno liječenje hipoglikemicima, npr. sulfonilureama ili metforminom. Nedavno je predstavljen obećavajući novi razred lijekova koji resenzitizira pacijente na njihov vlastiti inzulin (senzitizatori inzulina), vraćajući pri tome razine glukoze u krvi i triglicerida na normalu, i tako ukidajući, ili barem smanjujući, potrebu za egzogenim inzulinom. Pioglitazon (Actos™) i roziglitazon (Avandia™) pripadaju tiazolidindionima (TZD) razredu PPARγ-agonista i bili su prvi predstavnici koji su u nekoliko zemalja odobreni za NIDDM. Ti spojevi, međutim, izazivaju nuspojave uključujući rijetku ali ozbiljnu toksičnost za jetru (kako je opažena s triglitazonom) te izazivaju povišenje tjelesne mase u ljudi. Prema tome, hitno su potrebni novi, bolji i djelotvorniji lijekovi za liječenje NIDDM. Sadašnje studije donose dokaz da bi istovremeno agonističko djelovanje na PPARα i PPARγ rezultiralo spojevima s poboljšanim terapeutskim potencijalom, tj. takvi spojevi bi trebali poboljšati lipidni profil uz normalizaciju razine glukoze i inzulina (Kellerand Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4: 291-296, Macdonald and Lane: Current Biologv Sv. 5 str. 618-621 (1995)).
Novi spojevi iz predloženog izuma nadmašuju spojeve koji su poznati u struci, budući da se vežu i aktiviraju i, PPARα i
PPARγ, istovremeno i vrlo djelotvorno. Prema tome, ti spojevi kombiniraju antiglikemički učinak aktivacije PPARγ s antidislipidemičkim učinkom aktivacije PPARα. Kao posljedica toga, glukoza u plazmi i inzulin su smanjeni (= inzulinska senzitizacija), trigliceridi su smanjeni i HDL kloesterol povišen (= poboljšani lipidni profil). Dodatno, takvi spojevi mogu sniziti LDL kolesterol, smanjiti krvni tlak djelovati protiv upalne ateroskleroze. Budući su mnogi aspekti T2D sindroma bolesti adresirani istovremenim PPARα i γ agonistima, očekuje se da imaju poboljšani terapeutski potencijal u usporedbi sa spojevima koji su već poznati u struci.
Prema tome, spojevi formule I mogu se upotrijebiti u profilaksi i/ili liječenju dijabetesa, naročito dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu, povišenog krvnog tlaka, povišenih razina lipida i kolesterola, aterosklerotičnih bolesti ili metaboličkog sindroma.
Predmeti predloženog izuma su spojevi formule I i njihove prethodno spomenute farmaceutski prihvatljive soli i esteri sami za sebe te njihova uporaba kao terapeutski aktivnih tvari, proces proizvodnje spomenutih spojeva, intermedijara, farmaceutskih pripravaka, lijekova koji obuhvaćaju takve spojeve, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i estera, uporaba spomenutih spojeva, estera i soli za profilaksu i/ili liječenje bolesti, naročito u liječenju i/ili profilaksi dijabetesa, dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu, povišenog krvnog tlaka, povišenih razina lipida i kolesterola, aterosklerotičnih bolesti ili metaboličkog sindroma i naročito za profilaksu i/ili liječenje dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu, i uporaba spomenutih spojeva, soli i estera za proizvodnju lijekova za liječenje i/ili profilaksu bolesti, posebno u liječenju i/ili profilaksi dijabetesa, dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu, povišenog krvnog tlaka, povišenih razina lipida i kolesterola, aterosklerotičnih bolesti ili metaboličkog sindroma.
U ovom opisu, pojam "alkil", pojedinačno ili u kombinaciji, označava alkilnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca s 1 do 8 ugljikovih atoma, poželjno alkilnu skupinu s 1 do 6 ugljikovih atoma, još povoljnije jednim do deset ugljikovih atoma i naročito povoljno alkilnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca s 1 do 4 ugljikova atoma. Primjeri C1-C8 alkilnih skupina ravnog ili razgranatog lanca su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert -butil, izomerni pentili, izomerni heksili, izomerni heptili i izomerni oktili, poželjno metil i etil i najviše poželjno metil.
Pojam "cikloalkil", sam ili u kombinaciji, označava cikloalkilni prsten s 3 do 8 ugljikovih atoma, a poželjno cikloalkilni prsten s 3 do 6 ugljikovih atoma. Primjeri C3-C8 cikloalkila su ciklopropil, metil-ciklopropil, dimetilciklopropil, ciklobutil, metil-ciklobutil, ciklopentil, metil-ciklopentil, cikloheksil, metil-cikloheksil, dimetil-cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil, poželjno ciklopropil.
Pojam "alkoksi", sam ili u kombinaciji, označava skupinu formule alkil-O- u kojoj pojam "alkil" ima prethodno dano značenje, kao što je metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sec. butoksi i tert. butoksi, 2-hidroksi etoksi, 2-metoksi etoksi, poželjno metoksi i etoksi i najviše poželjno metoksi.
Pojam "alkenil", sam ili u kombinaciji, označava alkenilnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca s 2 do 8 ugljikovih atoma koja uključuje dvostruku vezu ugljik ugljik, poželjno alkenilnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca s 2 do 6 ugljikovih atoma i naročito poželjno alkenilnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca s 2 do 4 ugljikova atoma.
Primjeri C2-C8 alkenilnih skupina ravnog ili razgranatog lanca etenil, propenil, izopropenil, butenil, izobutenil, izoraerni pentenili, izomerni heksenili, izomerni heptenili i izomerni oktenili.
Pojam "alkeniloksi" sam ili u kombinaciji, označava skupinu formule alkenil-O-, pri čemu je pojam alkenil definiran kao prije. Primjeri su eteniloksi, propeniloksi, penteniloksi i poželjno buteniloksi.
Pojam "aril", sam ili u kombinaciji, označava fenilnu ili naftilnu skupinu, poželjno fenilnu skupinu koja može nositi jedan ili više supstituenata, povoljno jedan do tri,od kojih je svaki nezavisno izabran između npr. halogena, amino, alkila, alkoksi, alkilkarbonila, cijano, karbamoila, alkoksikarbamoila, metilendioksi, karboksi, alkoksikarbonila, aminokarbonila, alkilaminokarbonila, dialkilaminokarbonila, hidroksi, nitro, alkila supstituiran s jednim do tri atoma halogena npr. trifluorometila; kao što je fenil, fluorofenil, klorofenil, metoksifenil, izopropoksifenil, etilfenil, izopropilfenil, tert-butilfenil, fenil supstituiran s trifluorometilom, fenil supstituiran s dvije metilne skupine, fenil supstituiran s dvije metoksi skupine, fenil supstituiran s dva fluoro atoma, fenil supstituiran s dva kloro atoma, fenil supstituiran metilom i fluoro ili fenil supstituiran s tri metoksi skupine.
Pojam "ariloksi" sam ili u kombinaciji, označava aril-O-skupinu, pri čemu je pojam aril definiran kao prije. Povoljni primjer je feniloksi.
Pojam "aralkil", sam ili u kombinaciji, označava alkilnu ili ciklolalkilnu skupinu kako je prije definirana, u kojoj je jedan ili više, povoljno jedan vodikov atom, zamijenjen arilnom skupinom kako je prije definirana. Povoljni su benzil, benzil supstituiran s hidroksi, alkoksi ili halogenom, poželjno fluorom. Posebno povoljan je benzil.
Pojam "amino", sam ili u kombinaciji, označava primarnu, sekundarnu ili tercijarnu amino skupinu vezanu preko dušikova atom, pri čemu sekundarna amino skupina nosi alkilni ili ciklolalkilni supstituent i tercijarna amino skupina nosi dva slična ili različita alkilna ili ciklolalkilna supstituenta ili dva dušikova supstitutenta koji zajedno oblikuju prsten, kao što je, na primjer,-NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirolidin-1-il ili piperidino itd., poželjno amino, dimetilamino i dietilamino i naročito primarni amino.
Pojam "halogen", sara ili u kombinaciji, označava fluor, klor, brom ili jod, a poželjno fluor, klor ili brom.
Pojam "karbonil", sam ili u kombinaciji, označava skupinu C(O)-.
Pojam "cijano", sam ili u kombinaciji, označava skupinu -CN.
Pojam "heteroaril", sam ili u kombinaciji, označava aromatski 5- do 10-člani heterocikl koji sadrži jedan ili više, povoljno jedan ili dva hetero atoma izabrana između dušika, kisika i sumpora, pri čemu je povoljniji sumpor. Ako se želi, može biti supstituiran na jednom ili više ugljikovih atoma halogenom.
alkilom, alkoksi, cijano, haloalkilom i/ili trifluorometilom. Povoljni heteroarilni prsteni su piridinil ili tiofen-2-il koji može biti supstituiran s jednim ili više, poželjno jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana između halogena, alkila, alkoksi, cijano, haloalkila i trifluorometial. Posebno povoljan je tiofen-2-il.
Pojam "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku djelotvornost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu nepoželjne na biološki ili neki drugi način. Soli se oblikuju s anorganskim kiselinama kao što su klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, nitratna kiselina, fosforna kiselina i slično, poželjno klorovodična kiselina, i organskim kiselinama kao što su octena kiselina, propan kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cinaminska kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluenesulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein i slično. Dodatno se ove soli mogu se pripraviti dodavanjem anorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Soli dobivene iz anorganske baze uključuju, ali nisu ograničene na, natrijeve, kalijeve, litijeve, amonijeve, kalcijeve, magnezijeve soli i slično. Soli dobivene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na soli primarnih, sekundarnih, i tercijarnih amina, supstituiranih amina iuključujući supstituirane amine koji se pojavljuju prirodno, cikličke araine i bazične ionske izmjenične smole, kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliminske smole i slično. Spoj formule I također može biti prisutan u obliku zwitteriona. Naročito povoljne farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule I su natrijeve soli.
Spojevi formule I također mogu postojati u obliku solvata, npr. hidrata. Solvatacija se može izvesti tijekom procesa proizvodnje ili se može dogoditi npr. kao posljedica higroskopnih svojstava početno bezvodnog spoja formule I (hidracija). Pojam farmaceutski prihvatljivih soli također uključuje fiziološki prihvatljive solvate.
"Farmaceutski prihvatljivi esteri" znači da se spojevi opće formule (I) mogu izvesti na funkcionalnim skupinama kako bi se dobili derivati koji se mogu in vivo pretvoriti natrag u roditeljske spojeve. Primjeri takvih spojeva uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne esterne derivate, kao što su metoksimetil esteri, metiltiometil esteri i pivaloiloksimetil esteri. Daljnji povoljni farmaceutski prihvatljivi esteri su alkil, hidroksi-alkil, alkoksi-alkil, amino-alkil, mono- ili di-alkil-amino-alkil, morfolino-alkil, pirolidino-alkil, piperidino-alkil, piperazino-alkil, alkil-piperazino-alkil i aralkil esteri.
Dodatno, bilo koji fiziološki prihvatljivi ekvivalenti spojeva opće formule (I), slično metabolički labilnim esterima, koji mogu in vivo proizvesti roditeljske spojeve opće formule (I), nalaze se unutar dosega ovog izuma.
Pojam "inhibitor lipaze" odnosi se na spojeve koji mogu inhibirati djelovanje lipaza, primjerice želučane i pankreasne lipaze. Na primjer, orlistat i lipstatin kako su opisani u U.S. Patent Br. 4,598,089 su moćni inhibitori lipaza. Lipstatin je prirodni produkt mikrobiološkog porijekla, a orlistat je rezultat hidrogemacije lipstatina. Ostali inhibitori lipaze uključuju razred spojeva koji se uobičajeno nazivaju panklicini. Panklicini su analogoni orlistata (Mutoh et al, 1994). Pojam "inhibitor lipaze" odnosi se također na polimerno vezane inhibitore lipaze na primjer opisane u Međunarodnoj Patentnoj Prijavi W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Ti polimeri su karakterizirani time da su supstituirani s jednom ili više skupina koje inhibiraju lipaze. Pojam "inhibitor lipaze" također uključuje farmaceutski prihvatljive soli tih spojeva. Pojam "inhibitor lipaze" naročito se odnosi na orlistat.
Orlistat je poznati spoj koristan za kontrolu ili spriječavanje pretilosti i hiperlipidemije. Vidi, U.S. Patent Br. 4,598,089, izdan 1. srpnja, 1986, koji također iznosi procese pripravljanja orlistata i U.S. Patent Br. 6,004,996, koji iznosi odgovarajuće farmaceutske pripravke. Daljnji prikladni farmaceutski pripravci opisani su primjerice u Međunarodnim Patentnim Prijavama WO 00/09122 i WO 00/09123. Dodatni procesi pripravljanja orlistata izneseni su u Europskim Patentnim Prijavama Br. 185,359, 189,577, 443,449, i 524,495.
Povoljno je da se orlistat daje oralno od 60 do 720 mg dnevno u podijeljenim dozama dva do tri puta dnevno. Povoljno je kada se subjektu daje od 180 do 360 mg, najpovoljnije 360 mg dnevno inhibitora lipaze, poželjno u podijeljenim dozama dva ili, naročito tri puta dnevno. Subjekt je pretio ili prekomjereno težak čovjek, tj. čovjek s indeksom tjelesne mase od 25 ili više. Općenito, povoljno je da se inhibitor lipaze daje unutar približno jednog ili dva sata od uzimanja obroka koji sadržava masti. Općenito, za davanje inhibitora lipaze kako je definirano iznad povoljno je da se liječenje primjenuje na čovjeku koji u obitelji ima učestalu pojavu pretilosti i dosegao je indeks tjelesne mase od 25 ili više.
Orlistat se može davati ljudima u uobičajenim oralnim pripravcima, kao što su, tablete, obložene tablete, tvrde i mekane želatinske kapsule, emulzije ili suspenzije.
Primjeri prijenosnika koji se mogu upotrijebiti za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule su laktoza, ostali šećeri i šećerni alkoholi kao što je sorbitol, manitol, maltodekstrin, ili ostala punila; surfaktanti kao što je natrijev lauril sulfat, Brij 96, ili Tween 80; sredstva za razgradnju kao što je natrijev škrob glikolat, kukuruzni škrob ili njegovi derivati; polimeri kao što je povidon, crospovidon; talk; stearinska kiselina ili njezine soli i slično. Prikladni prijenosnici za mekane želatinske kapsule su, primjerice, biljna ulja, voskovi, masti, polukruti i tekući polioli i slično. Povrh toga, farmaceutski pripravci mogu sadržavati konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, sredstva za vlaženje, sredstva za eraulzičnost, sladila, boje, arome, soli za podešavanje osmotskog tlaka, pufere, sredstva za oblaganje i antioksidanse. Oni također mogu sadržavati ostale terapeutski vrijedne tvari. Formulacije mogu biti prikladno u jediničnom obliku doziranja i mogu se pripraviti bilo kojim postupcima koji su poznati u farmaceutskoj struci. Poželjno, orlistat se daje prema formulacijama prikazanim u primjerima i U.S. Patentu Br. 6,004,996, redom.
Povoljni su spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, naročito spojevi formule I.
Nadalje povoljni su spojevi formule I, u kojima je
R3 je alkoksi ili alkoksi supstituiran s jednim do tri halogena atoma;
R5 je
[image]
pri čemu je veza između ugljikovih atoma Ca i Cb jednostruka ili dvostruka veza ugljik ugljik;
R6 je vodik;
R7 je vodik;
R8 je vodik;
A je dušik.
Nadalje povoljni su oni spojevi u skladu s formulom I, u kojima je R1 tiofenil ili fenil koji oba mogu biti supstituirani s jednim do tri, poželjno jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana između halogena, alkoksi, alkila i alkila supstituiranog s jednim do tri halogena atoma. Povoljni su oni spojevi formule I iznad, u kojima je tiofenil tiofen-2-il.
Naročito povoljni su oni spojevi u skladu s formulom I, u kojima je R1 tiofenil, fenil ili fenil supstituiran s jednim do tri, poželjno jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana između fluoro, kloro, metoksi, etoksi, propiloksi, izopropiloksi, metila, etila, propila, izopropila, tert.-butila, i trifluorometila. Povoljni su oni spojevi formule I iznad, u kojima je tiofenil tiofen-2-il.
Još jedno povoljno ostvarenje ovog izuma su spojevi formule I, u kojima je R2 vodik, metil ili etil, poželjno vodik ili metil.
Naročito povoljni su oni spojevi formule Iu kojima je R2 metil.
Povoljni su spojevi formule I, u kojoima je R3 raetoksi, etoksi, propiloksi, izopropiloksi, fenoksi ili buteniloksi.
Također su povoljni spojevi formule I, u kojima je R3 metoksi ili etoksi.
Naročito povoljni su oni spojevi, u kojima je R3 etoksi. Nadalje povoljni su spojevi formule I, u kojoj je R4 metil.
Još jedan povoljan aspekt ovog izuma su spojevi formule I, u kojima je R4 vodik.
Povoljni su spojevi formule I, u kojima je R6
[image]
i R5 je vodik, alkil ili ciklolalkil i u kojima je veza između ugljikovih atoma Ca i Cb dvostruka veza ugljik ugljik, poželjno jednostruka veza ugljik ugljik.
Naročito povoljni su spojevi formule I, u kojima je R5
[image]
i R6 je vodik, alkil ili ciklolalkil i, u kojima je veza između ugljikovih atoma Ca i Cb dvostruka veza ugljik ugljik, poželjno jednostruka veza ugljik ugljik.
Također su povoljni spojevi formule I, u kojima je R6 vodik.
Daljnji povoljni su spojevi formule I, u kojima je R7 vodik.
Još jedan povoljni aspekt izuma su spojevi u skladu s formulom I, u kojima je R7 metil.
Daljnji povoljni su spojevi formule I, u kojima je R8 vodik.
Još jedan povoljni aspekt izuma su spojevi u skladu s formulom I, u kojima je R8 metil.
Povoljni su spojevi formule I, u kojima je n jednak 1, 2 ili 3. Nadalje povoljni su oni spojevi formule I, u kojima je n jednak 1 ili 2. Naročito povoljni su oni, u kojima je n jednak 1.
Također su povoljni spojevi formule I, u kojima je A sumpor. Naročito povoljni spojevi formule I su oni, u kojima je A kisik.
Povoljni su oni spojevi u skladu s formulom I, u kojima je ft dušik i A1 je kisik. Ti spojevi imaju sljedeću formulu:
[image]
pri čemu su R1 do R8 i n definirani kao prije.
Povoljni spojevi su oni u skladu s formulom I, u kojima je A dušik i A1 je sumpor. Ti spojevi imaju sljedeću formulu:
[image]
pri čemu su R1 do R8 i n definirani kao prije.
Daljnji povoljni spojevi su oni u skladu s formulom I, u kojima je A1 dušik i A je kisik. Ti spojevi imaju sljedeću formulu:
[image]
pri čemu su R1 do R8 i n definirani kao prije.
Daljnji povoljni spojevi su oni u skladu s formulom I, u kojima je A1 dušik i A je sumpor. Ti spojevi imaju sljedeću formulu:
[image]
pri čemu su R1 do R8 i n definirani kao prije.
Spojevi formule I mogu sadržavati nekoliko asimetričnih centara i mogu biti prisutni u obliku optički čistih enantiomera, smjesa enantiomera kao što su na primjer racemati, optički čistih dijastereoizomera, smjesa dijastereoizomera, dijastereoizomernih racemata ili smjesa dijastereoizoraernih racemata. Optički aktivni oblici mogu se dobiti na primjer razlučivanjem racemata, asimetričnom sintezom ili asimetričnom kromatografijom (kromatografijom s kiralnim adsorbensom ili eluensom).
Pojam "asimetrični ugljikov atom" znači ugljikov atom s četiri različita supstituenta. Prema Cahn-Ingold-Prelogovoj konvenciji asimetrični ugljikov atom može biti "R" ili "S" konfiguracije.
Povoljni su kiralni spojevi formule (I), u kojima je bilo koji od R5 i R6, poželjno R5 jednak
[image]
a drugi je vodik, alkil ili ciklolalkil i asimetrični ugljikov atom Ca je R konfiguracije.
Naročito povoljni su kiralni spojevi formule (I), u kojima je bilo koji od R5 i R6, poželjno R5 jednak
[image]
a drugi je vodik, alkil ili ciklolalkil i asimetrični ugljikov atom Ca je S konfiguracije.
Povoljni su spojevi u skladu sa sljedećom formulom (Ie)
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i esteri, pri čemu
R1 je aril ili heteroaril;
R2 je vodik, alkil ili ciklolalkil;
R3 je alkoksi ili alkoksi supstituiran s jednim do tri atoma halogena;
R4 je vodik, alkil ili ciklolalkil;
A je kisik ili sumpor;
n je 1,2 ili 3;
i pri čemu je veza između ugljikovih atoma Ca i Cb jednostruka ili dvostruka veza ugljik ugljik.
Daljnji povoljni su oni spojevi formule Ie, u kojima je veza između ugljikovih atoma Ca i Cb dvostruka veza ugljik ugljik. Ti spojevi imaju sljedeću formulu Ia
[image]
pri čemu su R1 do R3, A i n definirani kao prije.
Naročito povoljni su oni spojevi formule Ie, u kojima je veza između ugljikovih atoma Ca i Cb jednostruka veza ugljik ugljik. Ti spojevi imaju sljedeću formulu Ib
[image]
pri čemu su R1 do R4, A i n definirani kao prije. Povoljni su kiralni spojevi formule (Ic),
[image]
pri čemu su R1 do R4, A i n definirani kao prije i asimetrični ugljikov atom Ca je R konfiguracije.
Naročito povoljni su kiralni spojevi formule (Id),
[image]
pri čemu su R1 do R4, A i n definirani kao prije i asimetrični ugljikov atom Ca je S konfiguracije.
Primjeri povoljnih spojeva formule (I) su
1. (rac)-2-Etoksi-3-[1-(5-meti1-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina;
2. (S)-2-etoksi-3-[l-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina;
3. (rac)-2-Etoksi-3-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
4. (rac)-3-{1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilraetil]-1H-indol-5-il)-2-etoksi-propan kiselina;
5. (S)-3-{1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
6. (rac)-2-Etoksi-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina;
7. (rac)-2-Etoksi-3-{1-[2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il]-propan kiselina;
8. (S)-2-Etoksi-3-{1-[2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilraetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
9. (rac)-2-Etoksi-3-{1-[2-(2-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H- indol-5-il}-prcpan kiselina;
10. (rac)-3-{1-[2-(3-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
11.(rac)-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
12. (S)-2-Etoksi-3-(l-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
13. (R)-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
14 . (rac)-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
15. (rac)-3-(l-[2-(4-tert-Butil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
16. (rac)-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
17. (rac)-2-Etoksi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
18. (S)-2-Etoksi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H- indol-5-il}-propan kiselina;
19. (rac)-3-{1-[2-(3,5-Dimetil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
20. (rac)-3-{1-[2-(3,5-Dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilraetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
21. (S)-3-{1-[2- (3,5-Dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
22. (rac)-3-{1-[2-(3,5-Difluoro-fenil) -5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il)-2-etoksi-propan kiselina;
23. (rac)-3-(l-[2-(3,5-Dikloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
24. (rac)-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
25. (S) -2-Etoksi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
26. (rac)-2-Etoksi-3-[1-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina;
27.(rac)-2-Etoksi-3-{1-[2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5-raetil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
28. (rac)-2-Etoksi-3-[l-(2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina;
29. (rac)-2-Etoksi-3-[1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina;
30. rac-2-Etoksi-3-[l-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina;
31. (rac)-3-{1-[2-(4-Kloro-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
32. (Z)-2-Metoksi-3-[1-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-akrilna kiselina;
33. (rac)-2-Metoksi-3-[1-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina;
34. (Z)-2-Metoksi-3-{1-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-il}-akrilna kiselina;
35. (rac)-2-Metoksi-3-(1-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
36. rac-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
37. rac-2-Etoksi-3-{3-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
38. rac-3-(1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol~5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
39. rac-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
40. rac-2-Etoksi-3-{2-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
41. rac-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
42. rac-2-Etoksi-3-(l-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
43. rac-3-{1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
44. rac-2-Etoksi-3-[2-metil-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina;
45. rac-3-{1-[2-(4-tert-Butil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
46. rac-3-[1-(5-Metil-2-o-tolil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-2-propoksi-propan kiselina;
47. rac-3-{1-[2-(2-Metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-propoksi-propan kiselina;
48. rac-3-{1-[5-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-propoksi-propan kiselina;
49. rac-3-1-[5-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoksi-propan kiselina;
50. rac-3-{1-[2-(4-Izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoksi-propan kiselina;
51. rac-3-{1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoksi-propan kiselina;
52. rac-3-{1-[2-(4-Fluoro-3-metil~fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoksi-propan kiselina;
53. rac-2-Izopropoksi-3-[l-(5-metil-2-o-tolil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina;
54. rac-2-Izopropoksi-3-1-[2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
55. rac-3-{1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-izopropoksi-propan kiselina;
56. rac-2-Izopropoksi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
57. rac-2-But-3-eniloksi-3-[l-(5-metil-2-o-tolil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina;
58. rac-2-But-3-eniloksi-3-{1-[2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H- indol-5-il}-propan kiselina;
59. rac-2-But-3-eniloksi-3-fl-[2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
60. rac-2-But-3-eniloksi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il)-propan kiselina;
61. rac-2-Etoksi-3-{2-metil-1-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
62. rac-2-Etoksi-3-{2-metil-1-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
63. rac-2-Etoksi-3-(4-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
64. rac-2-Etoksi-3-(1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il)-propan kiselina;
65. rac-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
66. rac-3-{1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
67. rac-3-{1-[2-(3,5-Dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
68. rac-2-etoksi-3-1-[4-metil-2-(4-trifluororaetil-fenil)-tiazol-5-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
69. (Z) -3-(l-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-akrilna kiselina;
70. rac-2-etoksi-3-1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilraetil]-1H-indol-6-il}-propan kiselina;
71. rac-3-{1-[2-(3,5-Dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-6-il}-2-etoksi-propan kiselina i
72. rac-2-etoksi-3-1- [2-(4-izopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1H-indol-6-il}-propan kiselina.
Primjeri naročito povoljnih spojeva fcrmule (I) su
(S)-3-{1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
(S)-2-Etoksi-3-1-[2-(2-metoksi-fenil)-5-raetil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
(S) -2-Etoksi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
(S)-3-(1-[2-(3,5-Dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-lH-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
(S)-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Primjeri naročito povoljnih spojeva formule (I) su
(S)-3-{1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
(S)-2-Etoksi-3-1-[2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
(S)-2-Etoksi-3-(l-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
(S)-3-{1-[2-(3,5-Dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
(S)-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
rac-2-Etoksi-3-{3-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
rac-3-{1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina;
rac-2-Etoksi-3-1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
rac-3-{1-[5-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-propoksi-propan kiselina;
rac-2-Izopropoksi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluororaetil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina;
rac-2-But-3-eniloksi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina; i
rac-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-propan kiselina.
Poželjan je spoj (S)-3-{1-[2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina i njegove farmaceutski prihvatljive soli i esteri. Naročito je poželjan spoj (S)-3-{1-[2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-i1}-2-etoksi-propan kiselina.
Procesi za proizvodnju spojeva formule I predmet su izuma.
Supstituenti i indeksi korišteni u sljedećem opisu procesa imaju značenja dana iznad osim ako nije drugačije naznačeno. Spojevi opće formule (I), naročito spojevi prema formuli (If) ili (Ig), u kojima su R1 do R8, A, A1 i n definirani kao ranije mogu se pripraviti prema shemi I.
Shema I
[image]
Analogna reakcijska shema s istim reakcijskim slijedovima primjenjuje se za serije izomernih spojeva što dovodi do spojeva opće formule (I), naročito spojeva prema formuli (Ih) ili (Ii),
[image]
noseći supstituent
[image]
na poziciji 6 indola.
Aldehidi (1) mogu reagirati s Wittigovom soli [kako je npr. opisano u Tetrahedron (1994), 50 (25), 7543-56] kao što je (1,2-dietoksi-2-oksoetil)-trifenil-fosfonij klorid ili (1-metoksi-2-benziloksi-oksoetil)-trifenil-fosfonij klorid u otapalima kao što je izopropanol, diklorometan ili tetrahidrofuran ili njihove smjese u prisutnosti baze kao što je kalijev karbonat ili tetrametil gvanidin, poželjno između 0°C i refluksne temperature otapala, dajući akrilne estere (2) kao E i/ili Z izomere. N-alkilacija indola (2) s heterociklima (3) može se postići u otapalu kao što je N,N-dimetilformamid ili N-metil-pirolidon u prisutnosti baze kao što je natrijev hidrid ili kalijev tert-butilat, poželjno između 0°C i sobne temperature zatim hidrolizom esterne skupine, poželjno s LiOH ili NaOH u smjesama otapala kao što je dioksan/voda, tetrahidrofuran ili etanol/voda poželjno između 0°C i sobne temperature dovodeći do akrilnih kiselina (If). Alternativno, in situ oblikovanje akrilnih kiselina (If) može se postići obradom indola (2) s heterociklima (3) u prisutnosti KOH u DMSO između 0°C i 80°C poželjno na 22°C.
Katalitička hidrogenacija spojeva (If) s paladijem na drvenom ugljenu u otapalima kao što je metanol, etanol, diklorometan ili tetrahidrofuran ili njihove smjese dovodi do indol propan kiselina (Ig).
Alternativno, spojevi opće formule (Ig) , u kojima su R1 do R8, A, A1 i n kako je prethodno defnirano mogu se pripraviti prema shemi II:
Shema II
[image]
Analogna reakcijska shema s istim reakcijskim slijedovima primjenjuje se za serije izomernih spojeva što dovodi do spojeva opće formule (I), naročito spojeva prema formuli (Ii),
[image]
noseći supstituent
[image]
na poziciji 6 indola.
Povoljno je primijeniti alternativno pripravljanje (Ig) prema shemi II, kada su R3, R4, R5, R6, R7 i R8 fiksni i R1, R2 i A, A1 i n promjenljivi i kada su sintetizirani homokiralni spojevi; slijedi isti tip reakcija kako je opisano u shemi I. Nadalje, in situ oblikovanje spojeva (Ig) može se izvesti obradom smjese indola (4) i heterocikala (3) sa suviškom natrijeva hidrida u otapalu kao što je N,N-dimetilformamid između 0°C i sobne temperature dovodeći izravno do kiselina (Ig). Homokiralne kiseline (Ig) mogu se pripraviti pripravljanjem optički čistih ili optički obogaćenih intermedijara (npr. enzimatskim razlučivanjem racemskih estera (4) pomoću npr. Lipaze, razlučena kiselina se nakon odvajanja esterificira) i daljnjim pretvaranjem takvih optički čistih ili optički obogaćenih estera (4) u optički čiste ili optički obogaćene kiseline (Ig). Alternativno, racemske ili optički obogaćene kiseline (Ig) mogu se razdvojiti na njihove antipode postupcima koji su poznati u struci, kao što je odvajanje antipoda dijastereomernim solima kristalizacijom s optički čistim aminima kao što je npr. (R) ili (S)-1-fenil-etilamin, (R) ili (S)-1-naftalen-1-il-etilamin, brucin, kvinin ili kvinidin ili odvajanje antipoda specifičnim kromatografskim postupcima pomoću bilo kiralnih adsorbensa ili kiralnog eluensa.
Spojevi opće formule (I), naročito spojevi u kojima je R3 promjenljiv, mogu se pripraviti prema shemi III:
Shema III
[image]
Analogna reakcijska shema s istim reakcijskim slijedovima primjenjuje se za serije izomernih spojeva što dovodi do spojeva opće formule (I), naročito spojeva prema formuli (Ii),
[image]
noseći supstituent
[image]
na poziciji 6 indola.
Formil indoli (5) koji nose prikladnu zaštitnu funkciju (Prot.) na indol dušikovoj skupini, npr. 2-trimetilsilanil-etoksimetil (SEM)-skupina ili benzensulfonilna skupina mogu reagirati s enolatima estera alkoksi-, alkeniloksi ili ariloksi-octene kiseline (poželjno pripravljenima na -78°C u otapalu poput tetrahidrofurana s bazom kao što je litij diizopropilamid) na niskoj temperaturi kako bi se dobili spojevi aldola (6) kao smjese dijastereomernih racemata. Spojevi (6) mogu se pretvoriti u indol propan kiseline (4) različitim sintetičkim putevima ovisno o upotrijebljeno] zaštitnoj skupini i o prirodi R3. Ako R3 sadrži dvostruku vezu i ako je benzensulfonilna skupina upotrijebljena kao zaštitna skupina indola, tada se povoljno upotrebljava sljedeća procedura u dva koraka: i) eliminacija vode obradom s para-toluensulfonskom kiselinom u otapalu kao što je benzen, poželjno na refluksu; ii) reakcija s magnezijem u metanolu na refluksu kako bi se istodobno reducirala dvostruka veza i uklonila zaštitna funkcija. Ako R3 ne sadrži dvostruku vezu, i ako je 2-trimetilsilanil-etoksimetil (SEM)-skupina je upotrijebljena kao zaštitna skupina indola, onda se povoljno upotrebljava sljedeća procedura u pet koraka: i) obrada s metansulfonil kloridom u otapalu kao što je diklorometan nakon čega slijedi obrada npr. s 1,8-diazabiciklo[5.4.0.]undec-7-ene(1,5, 5) u otapalu kao što je tetrahidrofuran poželjno na povišenoj temperaturi kako bi se dobili spojevi nezasićenih estera kao smjese E i/ili Z izomera; ii) hidrogenacija dvostruke veze s npr. paladijera na drvenom ugljenu u otapalu kao što je etanol; iii) saponifikacija esterne funkcije uz uporabu standardnih uvjeta; iv) uklanjanje zaštitne funkcije s npr.tetra-butilamonij fluoridom (kao otopinom u tetrahidrofuranu) u otapalu poput N,N-dimetilformaraida u prisutnosti etilen diamina u povoljnom rasponu temperature između 50°C i 80°C; v) reesterifikacija uporabom npr. metiljodida, natrijevog hidrogen karbonata u N,N-dimetilforraamidu. Pretvaranje spojeva (4) u spojeve (Ig) kondenzacijom s heterociklima (3) može se onda izvesti kako je opisano u Shemama I i II.
5-Formil indoli (1), u kojima Rδ predstavlja vodik, alkil ili ciklolalkil, ili odgovarajući analogoni 6-formila, u kojima R5 predstavlja vodik, alkil ili ciklolalkil, upotrijebljeni kao početni materijali u Shemi I, poznati su ili se mogu sintetizirati postupcima poznatima u struci. Odabrani sintetički pristupi 5-formil indolima (1), koji su također primjenljivi za sintezu 6-formil indola, prikazani su u Shemi IV.
Shema IV
[image]
R znači alkil;
R' znači vodik ili alkil;
Pretvaranje halogen indola (7) u formil indole (1) može se izvesti npr. obradom odgovarajućih bromo- ili jodo-indola s alkil litij reagensom, npr. n-butil litijem, u otapalu poput tetrahidrofurana, poželjno na -78°C poslije čega slijedi obrada s N,N-dimetilformamidom ili karbonilacijom halogen indola (7) s ugljikovim raonoksidom na tlakovima sve do 30 do 50 bara u otapalima kao što je toluen ili benzen u prisutnosti prikladnog katalizatora (npr. paladijevog katalizatora) na temperaturama između sobne temperature i 200° C [usporedi npr. Angew Chem, Int Ed Engl 1989, 28 (10),1386] (korak c). Alternativno, formil indoli (1) with (??) mogu se pripraviti iz indola supstituiranih halogenom indola (7) ili 2-karboksi halo indola (8) obradom pomoću bakrenog (I) cijanida u kinolinu na temperaturama između 200°C i 270°C (usporedi Liebigs Ann. Chem. 1975,160-194) nakon čega slijedi redukcija tako oblikovanih nitrila s natrijevim hipofosfitom i Ranevevim niklom, povoljno u smjesi vode, octene kiseline i piridina na temperaturama u rasponu između sobne temperature i 60°C [usporedi Helvetica Chimica Acta 51, 1616-1628 (1968)] (korak b ili c). Indoli supstituirani halogenom (7) s R7 = H mogu se pripraviti iz 2-karboksi halo indola (8) u otapalu poput kinolina u prisutnosti dekarboksilacijskog katalizatora kao što je bakreni prah na temperaturama između 200°C i 270°C (korak a). Formil indoli (1) s R7 = H mogu se transformirati u odgovarajuće analogone s R7 = alkil pomoću procedura kako je naznačeno u Shemi IV: i) uvođenje protektivne skupine kod dušika u indolu, npr. benzensulfonilne skupine (npr. upotrebljavajući benzensulfonil klorid, tetrabutilamonij hidrogensulfat u toluenu/50% vodenom natrijevom hidroksidu); ii) zaštitna aldehidna skupina, npr. u obliku dialkil acetala (korak d); iii) uvođenje supstituenta R7 pomoću obrade najprije s npr. tert-butil litijem u otapalu kao što je tetrahidrofuran na temperaturama između -70°C i sobne temperature nakon čega slijedi reakcija s alkil halidom na temperaturama između -70°C i sobne temperature (korak e); iv) uklanjanje aldehidne zaštitne funkcije nakon čega slijedi redukcija do odgovarajućeg primarnog alkohola; v) uklanjanje indolne zaštitne skupine, npr. uklanjanje benzensulfonilne skupine pomoću kalijevog hidroksida u metanolu na povišenim temperaturama; vi) reoksidacija primarnog alkohola do aldehidne skupine, npr. primjenom Swernovih uvjeta (oksalil klorid/dimetilsulfoksid/trietilamin u diklorometanu, -78°C do sobne temperature) (korak f).
Moguće sinteze 2-karboksi halo indola (8) prikazane su u Shemama XII i XIII.
Polazni spojevi formule (3), u kojima je A kisik i A1 je dušik, a n je 1 ili 2 mogu se dobiti npr. u skladu sa Shemom V.
Shema V
[image]
Aldehidi (la) tržišno su dostupni ili poznati. Oni su kondenzirani s diketo-monoksimiraa (2a) u skladu s prethodnicima iz literature (Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Pharra Buli (1971), 19, 2050) u prisutnosti jake kiseline, tipično HC1, u polarnom otapalu poput AcOH čime se dobivaju oksazol-N-oksidi (3a) (korak a). Potom obrada s POC13 u diklorometanu pod refluksom daje odgovarajuće primarne kloride (4a) (Goto, Y.; Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem Pharm Buli (1971),19, 2050, korak b). Ovi intermedijari ili se upotrebljavaju kao takvi, transformirani u skladu s ustaljenim postupcima u odgovarajuće alkohole ili aktivirane alkohole poput mezilata ili tozilata ili u bromide ili jodide, ili se konačno dalje razrađuju putem SN2-reakcije s NaCN kako bi, putem nitrila 5a (korak c), iscrpljujuće hidrolize (korak d) i redukcije (korak e), npr. s boranom u tetrahidrofuranu, građevne blokove (7a). Konačno, alkoholi (7a) mogu se pretvoriti u spojeve formule (3) npr. obradom s metansulfonil kloridom u diklorometanu u prisutnosti baze kao što je trietilamin poželjno u rasponu temperature između -20°C i sobne temperature ili putem reakcije s ugljik tetrakloridom ili ugljik tetrabromidom i trifenilfosfinom u otapalima poput tetrahidrofurana poželjno u rasponu temperature između sobne temperature i refluksne temperature otapala; čime se dobivaju spojevi formule (3) kao metansulfonati, kloridi ili bromidi, redom.
4-Klorometil-2-aril ili 2-heteroaril-oksazoli (4a) s R2 jednakim vodiku povojno se pripravljaju iz odgovarajućih arilnih ili heteroarilnih karboksamida i 1,3-dikloroacetona kako je opisano npr. u Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10 (17), 2041-2044.
Polazni spojevi formule (3), u kojoj je A kisik i A1 je dušik, i n je 3 mogu se dobiti npr. u skladu sa Shemom VI:
Shema VI
[image]
N-Acil-glicinski esteri (1b) ili su tržišno dostupni, poznati ili se mogu pripraviti standardnim operacijama N-aciliranja. Mono-alilirani esteri (2b) mogu se lako dobiti dvostrukim deprotoniranjem (1b) pomoću jake, nenukleofilne baze kao što je LiHMDS u aprotičnom otapalu kao štc je THF, tipično na -78°C, nakon čega slijedi obrada s alil bromidom čime se selektivno dobivaju C-alkilirani produkti (2b) (korak a). Standardna hidroliza generira intermedijarne kiseline (3b) (korak b) , koje se zatim transformiraju, slijedeći ustaljene postupke iz literature (J. Med. Chem. (1996), 39, 3897), u spojeve (4b) (korak c).
Zatvaranje prstena u oksazol upotrebljavajući trifluoro-octenu kiselinu i trifluoro-octeni anhidrid kao reagense generira ključne intermedijare (5b) (korak d), koji se, konačno, are dorađuju putem hidroboriranja u ciljne alkohole (6b), npr. s 9-BBN u THF i zatim oksidacijskom obradom s H2O2 i NaOH (korak e). Konačno, alkoholi (6b) mogu s epretvoriti u spojeve formule (3) npr. obradom s metansulfonil kloridom u diklorometanu u prisutnosti baze kao što je trietilamin, poželjno u rasponu temperature između -20°C i sobne temperature ili putem reakcije s ugljik tetrakloridom ili ugljik tetrabromidom i trifenilfosfinom u otapalima kao što je tetrahidrofuran, poželjno u rasponu temperature između sobne temperature i refluksne temperature otapala; čime se dobivaju spojevi formule (3) kao metansulfonati, kloridi ili bromidi, redom.
Polazni spojevi formule (3), u kojima je A sumpor i A1 je dušik i n je 1 mogu se dobiti npr. u skladu sa Shemom VII:
Shema VII
[image]
Tioamidi (lc) su poznati ili se mogu pripraviti postupcima poznatim u struci, npr. obradom odgovarajućeg karboksamida s fosfornim pentasulfidom ili s Lawessonovim Reagensom [2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid] u otapalu poput toluena na temperaturama povoljno između 60°C i refluksne temperature otapala. Tioamidi (1c) se mogu kondenzirati s 1,3-dikloroacetonom u otapalima poput acetona ili acetonitrila između sobne temperature i refluksne temperature otapala, nakon čega slijedi obrada jakom kiselinom, npr. koncentriranom sumpornom kiselinom, povoljno na temperaturi okoliša, što daje klorometilne spojeve (3c) (korak a). Alternativno, tioamidi (lc) kondenziraju se s alfa-bromo ili alfa-kloro ketonima (4c) u otapalu poput etanola, poželjno na refluksnoj temperaturi, što daje aril-tiazole (5c) koji nose metilnu skupinu na položaju 4 (korak b) [EP 207453 A2]. Obradom ovih aril-tiazola (5c) s N-klorosukcinimidom u otapalima poput like acetonitrila, poželjno na refluksnoj temperaturi, dobivaju se (korak c) klorometilni spojevi (6c) [usporedi WO 0119805 Al].
Polazni spojevi formule (3), u kojima je A sumpor i A1 je dušik i n je 2 ili 3, mogu se dobiti npr. u skladu sa Shemom VIII:
Shema VIII
[image]
Kondenzacija tioamida (1d) s prikladnim bis-elektrofilom, npr. metil 4-bromo- ili 4-kloro-3-okso-alkanoatima (2d), poželjno u otapalu kao što je toluen na povišenim temperaturama (npr. na refluksnoj temperaturi), daje tiazol (3d) koji nosi skupinu estera octene kiseline na položaju 4 (korak a) [usporedi W097/31907 A1].4-Bromo-3-okso-alkanoati (2d) poznati su ili se mogu pripraviti postupcima poznatima u struci [usporedi WO01/79202 Al]. Tiazoli (3d) mogu se onda reducirati, npr. s litijevim aluminij hidridom, u tiazole (4d) (korak b). Tada se, ako se želi, može izvesti produljenje bočnog lanca standardnim postupcima, kao što je transformacija alkoholne skupine u izlaznu skupinu, npr. mezilat, za čim slijedi obrada s cijanidom, saponifikacija i redukcija, čime se dobivaju tiazoli (5d) s hidroksi-propilnom skupinom vezanom na položaj 4 (korak c). Konačno, alkoholi (4d) i (5d) mogu se aktivirati u mezilate ili tozilate primjenom dobro poznatih standardnih procedura.
Polazni spojevi formule (3), u kojima je A1 sumpor i A je dušik i n je 1, mogu se dobiti npr. u skladu sa Shemom IX.
Shema IX
[image]
Tioamidi (1e) su poznati ili se mogu pripraviti postupcima poznatim u struci, npr. obradom odgovarajućeg karboksamida s fosfornim pentasulfidom ili s Lawessonovim Reagensom [2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid] u otapalu poput toluena na temperaturama povoljno između 60°C i refluksne temperature otapala.
Tioamidi (1e) mogu reagirati s alkil 2-halo acetoacetatima (2e) u otapalima poput etanola, povoljno na refluksnoj temperature, čime se dobivaju tiazol-karboksilni esteri (3e) (korak a). Redukcija tih estera (3e), poželjno upotrebljavajući litij aluminij hidrid u otapalu poput etera ili tetrahidrofurana, poželjno između 0°C i sobne temperature, daje primarne alkohole (4e) (korak b), koji se mogu upotrebljavati kao takvi ili se mogu pretvoriti u odgovarajuće halide (5e), npr. obradom s metansulfonil kloridom u diklorometanu u prisutnosti 2,6-lutidina, poželjno između -20°C i refluksne temperature diklorometana [usporedi WO 02/28433], obradom s tionil kloridom u otapalu kao što je diklorometan ili kloroform, poželjno na temperaturama između -20°C i +50°C ili obradom s tetrabromometanom, trifenilfosfinom u otapalima kao što je tetrahidrofuran na temperaturama između 0°C i refluksne temperature tetrahidrofurana (korak c).
Polazni spojevi formule (3), u kojima je A1 kisik i A je dušik i n je 1 mogu se dobiti npr. u skladu sa Shemom X.
Shema X
[image]
4-Supstituirani 2-ariloksazol-5-karboksilati (2f)(R2 jednako alkilna ili ciklolalkilna skupina) može se dobiti iz N-aroil-amino kiselina (lf) kako je opisano u [J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1995, 2335-2336]: i) N-aroil-amino kiseline (lf) obraduju se s oksalil kloridom u otapalima kao što je benzen, diklorometan ili tetrahidrofuran poželjno na sobnoj temperaturi za čime slijedi uparavanje uz dodavanje toluena; ii) tako dobiveni sirovi intermedijari obrađuju se s trietilaminom i alkoholom, poželjno između 0°C i sobne temperature (korak a). Redukcija esterne skupine u spojevima (2f) dobro poznatim postupcima npr. s diizobutil aluminij hidridom u otapalu kao što je tetrahidrofuran daje primarne alkohole (3f) (korak b). Konačno, alkoholi (3f) mogu se pretvoriti u spojeve formule (3) npr. obradom s metansulfonil kloridom u diklorometanu u prisutnosti baze kao što je trietilamin poželjno u rasponu temperature između -20°C i sobne temperature ili reakcijom s ugljikovim tetrakloridom ili ugljikovim tetrabromidom i trifenilfosfinom u otapalima poput tetrahidrofurana poželjno u rasponu temperature između sobne temperature i refluksne temperature otapala; čime se dobivaju spojevi formule (3) kao metansulfonati, kloridi ili bromidi, redom.
Polazni spojevi formule (3), u kojim je n jednak 2 ili 3 mogu se dobiti iz polaznih spojeva formule (3), u kojima je n jednak 1 ili 2, npr. u skladu sa Shemom XI.
Shema XI
[image]
Aril-oksazol alkanoli ili aril-tiazol alkanoli (1g) s duljinom lanca od n ugljikovih atoma mogu se postupcima koji su dobro poznati u struci (Shema XI) pretvoriti u analogone s duljinom lanca od n+1 ugljikovih atoma, npr. pretvaranjem primarne alkoholne funkcije u odgovarajuću izlaznu skupinu, npr. Halid (korak a), reakcijom s cijanidnim ionom (korak b), saponifikacijom (korak c) zatim redukcijom oblikovane kiseline (spojevi (4g)) u primarne alkohole (5g), npr. pomoću diborana u tetrahidrofuranu (korak d). Konačno, alkoholi (5g) mogu se pretvoriti u spojeve formule (3) npr. obradom s metansulfonil kloridom u diklorometanu u prisutnosti baze kao što je trietilamin poželjno u temperaturnom rasponu od -20°C i sobne temperature ili reakcijom s ugljik tetrakloridom ili ugljik tetrabromidom i trifenilfosfinom u otapalima kao što je tetrahidrofuran poželjno u temperaturnom rasponu između sobne temperature i refluksne temperature otapala; dajući tako spojeve formule (3) redom kao metansulfonate, kloride ili bromide. Početni spojevi formule (8) mogu se dobiti npr. prema shemi XII ili shemi XIII: Pripravljanje 2-karboksi halo indola (8), u kojima R6 predstavlja vodik, alkil ili ciklolalkil, Fischerovom reakcijom sinteze indola prikazano je u shemi XII; shema opisuje sintezu 5-halo indola, ali je jednako primjenljiva na onu 6-halo indola, u kojima R5 predstavlja vodik, alkil ili ciklolalkil:
Shema XII (dio a)
[image]
R znači alkil;
Shema XII (dio b)
[image]
R znači alkil;
Halo-anilini (1H) mogu se pretvoriti u diazo Meldrumove kiseline (3h) dijazotizacijom halo-anilina (1H) s npr. natrijevim nitritora u vodenoj kiselini na temperaturama oko 0°C zatim reakcijom s Meldrumovom kiselinom (2h) u smjesama otapala kao što je etanol/voda poželjno blizu neutralnog pH i u temperaturnom rasponu između 0°C i 60°C (usporedi Organic Process Research & Development (1998), 2, 214-220) (korak a). Obrada spojeva (3h) s alkoholatom, poželjno natrijevim etilatom, u odgovarajućem alkoholu, poželjno na sobnoj temperaturi daje hidrazone (6h) (usporedi Organic Process Research S Development (1998), 2, 214-220) (korak b). Alternativno, halo-anilini (IH) mogu se pretvoriti u hidrazine (4h) npr. obradom s natrijevim nitritom u klorovodičnoj kiselini poželjno na temperaturama između -10°C i sobne temperature zatim daljnjom redukcijom diazonijeve soli oblikovane s npr. kositar(II)-kloridom poželjno u sličnom temperaturnom rasponu (korak c). Hidrazini (4h) mogu se zatim obraditi s derivatima piruvinske kiseline (5h) u otapalu kao što je diklorometan ili toluen poželjno na temperaturnom rasponu između sobne temperature i refluksne temperature otapala moguće uz uklanjanje vode oblikovane s molekularnim sitima ili uporabom Dean Stark aparata dajući hidrazone (6h) (korak d). Oblikovanje indola može se zatim izvesti obradom hidrazona (6h) s npr. jakom kiselinom kao što je vodena sulfatna kiselina ili s p-toluensulfonskom kiselinom u otapalu kao što je toluen ili ksilen poželjno na povišenoj temperaturi sve do refluksne temperature otapala ili s poli-fosfatnom kiselinom kao reagensom i otapalom poželjno na temperaturama između 150°C i 200°C (usporedi J. Chem. Soc. 1955, 3499-3503) (korak e). Počevši od nesimetričnih halo-anilina (1H), oblikovani su indol izomeri 7h i 7'h. Dva izomera mogu se odvojiti postupcima koji su poznati u struci, npr. kromatografijom ili kristalizacijom. Izomer 7h i izomer 7'h mogu poslužiti kao intermedijari za pripravljanje željenih 2-karboksi halo indola (8), koji su dobiveni saponifikacijom indol estera (7h ili 7'h) npr. s litijevim hidroksidom u smjesi dioksana i vode na temperaturnom rasponu između sobne temperature i 80°C (korak f).
Pripravljanje 2-karboksi halo indola (8), u kojima R6 predstavlja vodik, alkil ili ciklolalkil, počevši s derivatima orto nitro benzaldehida prikazano je u shemi XIII; shema opisuje sintezu 5-halo indola, ali je jednako primjenljiva na onu 6-halo indola, u kojima R5 predstavlja vodik, alkil ili ciklolalkil:
Shema XIII
[image]
R znači alkil;
Derivati orto nitro benzaldehida (li) reagiraju s Wittigovom soli kao što je (1,2-dietoksi-2-oksoetil)-trifenil-fosfonij klorid u otapalima kao što je izopropanol, diklorometan ili tetrahidrofuran ili njihovim smjesama u prisutnosti baze kao što je kalijev karbonat ili tetrametil gvanidin, poželjno između 0°C i refluksne temperature otapala, dajući nitro-fenil akrilne estere (2i) kao E i/ili Z izomere (korak a). Redukcija nitro-fenil akrilnih estera (2i) npr. s željezovim prahom u otapalu kao što je octena kiselina poželjno između 60°C i 100°C daje amino-fenil akrilne estere (3i) (korak b). Acetiliranje amino-fenil akrilnih estera (3i) u standardnim uvjetima (npr. acetil klorid, trietilamin u diklorometanu između 0°C i sobne temperature) (korak c), daje spojeve (4i), koji su podvrgnuti oblikovanju indola obradom s jakom kiselinom kao što je p-toluenesulfonska kiselina u otapalu kao što je toluen poželjno na refluksnoj temperaturi otapala (korak d). Saponifikacija indol estera (5i) npr. s litijevim hidroksidom u smjesi dioksana i vode u temperaturnom rasponu između sobne temperature i 80°C daje zatim 2-karboksi halo indole (8, R4 = H) (korak e) .
Pretvaranje spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol može se izvesti obradom takvog spoja s anorganskom kiselinom, na primjer halovodičnom kiselinom, kao što je, na primjer, klorovodična kiselina ili bromovodična kiselina, sulfatna kiselina, nitratna kiselina, fosfatna kiselina itd., ili s organskom kiselinom, kao što je, na primjer, octena kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina ili p-toluensulfonska kiselina. Odgovarajuće karboksilatne soli također se mogu pripraviti iz spojeva formule I obradom s fiziološki kompatibilnim bazama kao što je natrijev ili kalijev hidroksid ili tercijarni amin kao što je trietilamin.
Pretvaranje spojeva formule I u farmaceutski prihvatljive estere ili amide može se izvesti npr. obradom odgovarajućih amino ili hidroksilnih skupina prisutnih u molekulama s karboksilnom kiselinom kao što je octena kiselina, s kondenzacijskim reagensom kao što je benzotriazol-1-iloksitris (dimetilamino) fosfonij heksafluorofosfat (BOP) ili N,N-dicikloheksilkarbodiimid (DCCI) kako bi se proizveo karboksilni ester ili karboksilni amid.
Povoljno je da se pretvaranje spojeva formule I u farmaceutski prihvatljive estere može npr. izvesti obradom spojeva formule (I) u prisutnosti kondenzacijskog reagensa kao što je benzotriazol-1-iloksitris (dimetilamino) fosfonijheksafluorofosfat (BOP) ili N,N-dicikloheksilkarbodiimid (DCCI) i 4-dimetilamino-piridin s odgovarajućim alkoholom u otapalima kao što je npr. N,N-dimetilformamid prema postupcima koji su dobro poznati u struci.
Povoljan je proces pripravljanja spoja prema formuli I koji uključuje jednu od sljedećih reakcija: a) reakciju spoja prema formuli
[image]
u prisutnosti spoja prema formuli
[image]
b) reakciju spoja prema formuli
[image]
u prisutnosti spoja prema formuli
[image]
c) hidrogenaciju spoja prema formuli
[image]
u kojem je R3 alkoksi ili alkoksi supstituiran s jednim do tri halogena atoma;
R5 je
[image]
pri čemu je veza između ugljikovih atoma Ca i Cb jednostruka ili dvostruka veza ugljik ugljik; R6 je vodik; R7 je vodik; R8 je vodik; A je kisik ili sumpor; A' je dušik; X je halogen ili CH3SO3 i R je alkil, aril ili aralkil.
Daljnji povoljan je proces pripravljanja spoja prema formuli I koji uključuje jednu od sljedećih reakcija:
a) reakciju spoja prema formuli
[image]
u prisutnosti spoja prema formuli
[image]
pri čemu je bilo koji od R5 i R6
[image]
i drugi je vodik, alkil ili ciklolalkil i, pri čemu je veza između ugljikovih atoma Ca i Cb jednostruka ili dvostruka veza ugljik ugljik; X je halogen ili CH3SO3; R je alkil, aril ili aralkil; R1 do R4, R7, R8, A, A1 i n su definirani kao ranije. Povoljna je gornja reakcija u otapalu kao što je N,N-dimetilformamid ili N-metil-pirolidon u prisutnosti baze kao što je npr. natrijev hidrid ili kalijev tert-butilat, poželjno između 0°C i sobne temperature zatim hidroliza esterne skupine, poželjno s LiOH ili NaOH u smjesama otapala kao što je dioksan/voda, tetrahidrofuran ili etanol/voda poželjno između 0°C i sobne temperature. Daljnja povoljna je gornja reakcija u prisutnosti KOH u DMSO između 0°C i 80°C poželjno na 22°C.
b) hidrogenaciju spoja prema formuli
[image]
pri čemu je bilo koji od R5 i R6 je
[image]
i drugi je vodik, alkil ili ciklolalkil; i pri čemu je veza između ugljikovih atoma Ca i Cb je dvostruka veza ugljik ugljik; R1 do R4, R7, R8, A, A1 i n su definirani kao ranije. Povoljna je gornja hidrogenacija u prisutnosti paladija na drvenom ugljenu u otapalima kao što je metanol, etanol, diklorometan ili tetrahidrofuran ili njihovim smjesama.
Povoljni intermedijari su:
etil ester (Z)-2-etoksi-3-(lH-indol-5-il)-akrilne kiseline; etil ester rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline; (S)-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiselina; metil ester (S)-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline; etil ester (R)-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline; benzil ester (Z)-3-(1H-indol-5-il)-2-metoksi-akrilne kiseline; etil ester rac-2-etoksi-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline;
etil ester rac-2-etoksi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline;
metil ester rac-3-(1H-indol-5-il)-2-propoksi-propan kiseline;
metil ester rac-3-(1H-indol-5-il)-2-fenoksi-propan kiseline;
rac-3-(1H-indol-5-il)-2-izopropoksi-propan kiselina metil ester;
metil ester rac-2-but-3-eniloksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline;
etil ester rac-2-etoksi-3-(4-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline i
etil ester rac-2-etoksi-3-(1H-indol-6-il)-propan kiseline.
Primjeri takvih bolesti su dijabetes, naročito dijabetes mellitus neovisan o inzulinu, povišeni krvni tlak, povišene razine lipida i kolesterola, aterosklerotične bolesti, metabolički sindrom, endotelna disfunkcija, prokoagulantsko stanje, dislipidemija, sindrom policističnih jajnika, upalne bolesti (kao što je npr. "crown" bolest, upalna bolest crijeva, kolitis, pankreatitis, kolestaza/fibroza jetre, i bolesti koje imaju upalnu komponentu kao što je npr. Alzheimerova bolest ili oslabljena/popravljiva kognitivna funkcija) i proliferacijske bolesti (karcinomi kao što je npr. liposarkom, karcinom kolona, karcinom prostate, karcinom pankreasa i karcinom dojke). Povoljna je uporaba kao lijeka za
liječenje i/ili sprječavanje dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu.
Daljnji predmet izuma su spojevi formule I kako su opisani iznad za uporabu kao terapeutski aktivne tvari. Povoljna je uporaba kao terapeutski aktivnih tvari za profilaksu i/ili liječenje dijabetesa, dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu, povišenog krvnog tlaka, povišene razine lipida i kolesterola, aterosklerotičnih bolesti ili metaboličkog sindroma i naročito dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu.
Također su predmet izuma spojevi opisani iznad za pripravljanje lijekova za profilaksu i/ili liječenje bolesti koje su modulirane agonistima PPARα i/ili PPARγ, posebno za proizvodnju lijekova za profilaksu i/ili liječenje dijabetesa, dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu, povišenog krvnog tlaka, povišene razine lipida i kolesterola, aterosklerotičnih bolesti ili metaboličkog sindroma i naročito dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu.
Isto tako su predmet izuma farmaceutski pripravci koji uključuju spoj formule I opisan iznad i terapeutski inertni prijenosnik. Drugi predmet predloženog izuma je gornji farmaceutski pripravak koji dalje uključuje terapeutski djelotvornu količinu inhibitora lipaze naročito kada je inhibitor lipaze orlistat.
Predmet izuma također je uporaba spojeva opisanih iznad za proizvodnju lijekova, posebno za liječenje i/ili profilaksu bolesti koje su modulirane agonistima PPARα i/ili PPARγ, posebno dijabetesa, dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu, povišenog krvnog tlaka, povišene razine lipida i kolesterola, aterosklerotičnih bolesti ili metaboličkog sindroma i naročito dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu.
Daljnji predmet predloženog izuma je uporaba spoja formule I u proizvodnji lijeka za liječenje i/ili profilaksu bolesti koje su modulirane agonistima PPARα i/ili PPARγ u pacijenta koji se također liječi s inhibitorom lipaze. Povoljna je gornja uporaba u kojoj je inhibitor lipaze orlistat. Naročito povoljna je gornja primjena za liječenje i/ili profilaksu bolesti, pri čemu su bolesti dijabetes, dijabetes mellitus neovisan o inzulinu, povišeni krvni tlak, povišena razina lipida i kolesterola, aterosklerotične bolesti ili metabolički sindrom i naročito dijabetes mellitus neovisan o inzulinu.
Daljnji predmet izuma uključuje spojeve koji su proizvedeni prema jednom od opisanih procesa.
Daljnji predmet izuma je postupak za liječenje i/ili profilaksu bolesti koje su modulirane agonistima PPARα i/ili PPARγ, posebno dijabetesa, dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu, povišenog krvnog tlaka, povišene razine lipida i kolesterola, aterosklerotičnih bolesti ili metaboličkog sindroma i naročito dijabetes mellitusa neovisnog o inzulinu, pri čemu se daje djelotvorna količina spoja formule I. Drugi predmet predloženog izuma je gornji postupak koji dalje uključuje davanje čovjeku terapeutski djelotvorne količine inhibitora lipaze, posebno, kada je inhibitor lipaze orlistat.
Također je predmet izuma gornji postupak za istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje.
Procedure ispitivanja
Informacija pozadini izvedenih ispitivanja može se pronaći u: Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisorae proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.
Klonovi cDNA pune duljine za humani PPARα i mišji PPARγ dobiveni su pomoću RT-PCR redom iz cRNA humanog adipoznog tkiva i mišje jetre, klonirani su u plazmidne vektore i verificirani sekvenciranjem DNA. Ekspresijski vektori bakterije i sisavca konstruirani su kako bi se proizvela glutation-s-transferaza (GST) i proteini domene vezanja Ga14 DNA kondenzirani na domene vezanja liganda (LBD) PPARγ (aa 174 do 476) i PPARα (aa 167 do 469). Kako bi se ovo postiglo, obroci kloniranih sekvenci koji kodiraju LBDs pojačani su iz klonova pune duljine pomoću PCR i zatim subklonirani u plazmidne vektore. Konačni klonovi verificirani su analizom DNA sekvence.
Indukcija, ekspresija, i pročišćavanje GST-LBD fuzijskih proteina izvedeni su u stanicama soja E. coli BL21 (pLγsS) standardnim postupcima (Ref: Current Protocols in Molecular Biologv, Wiley Press, urednik Ausubel et al.).
Ispitivanja vezanja radioaktivnog liganda
Vezanje PPARα receptora ispitano je u TKE10 (10 mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2mM EDTA, 0.1 mg/ml masne kiseline-slobodne od BSA i 10 mM DTT). Za svaku od 96 jažica 2.4 ug ekvivalenta GST-PPARα-LBD fuzijskog proteina i radioaktivnog liganda, npr. 40000 dpm 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditricijo-2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan kiseline, inkubirano je u 100 ul volumenu na RT 2 sata. Vezani ligand uklonjen je od nevezanog Uganda separacijom čvrste faze pomoću MultiScreen ploča (Millipore) napunjenih s 80 ul SG25 prema preporukama proizvođača.
Vezanje PPARγ ispitano je u TKE50 (50mM Tris-HCl, f 8, 50mM KC1, 2mM EDTA, 0.1 mg/ml masne kiseline-slobodne od BSA i 10 mM DTT). Za svaku reakciju u 96 jažica 140 ng ekvivalenta GST-PPARα-LBD fuzijskog proteina tresenjem je vezano na 10 μg SPA slojeva (Farmacia Amersham) u konačnom volumenu od 50 μl. Rezultirajući mulj je inkubiran Ih na RT i centrifugiran 2 min na 1300g. Supernatant koji je sadržavao nevezani protein je uklonjen i polusuhi pelet koji je sadržavao receptorom-obložene slojeve razlučen je u 50 μl TKE. Za vezanje radioaktivnog liganda dodano je npr. 10000 dpm 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditricijo-2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propan kiseline u 50 μl reakcija je inkubirana na RT Ih te je izvedeno mjerenje scintilacijskim brojačem. Sva ispitivanja vezanja izvedena su na pločama s 96 jažica i količina vezanog liganda izmjerena na Packard TopCount pomoću OptiPlates (Packard). Nespecifično vezanje određeno je u prisutnosti 10-4 M neoznačenog spoja. Krivulje odgovora na dozu načinjene su trostruko unutar raspona koncentracije od 10-10 M do 10-4 M.
Ispitivanja Transkripcijskog Reporterskog Gena Luciferaze
Stanice iz bubrega mladunčadi hrčka (BHK21 ATCC CCL10) uzgojene su u DMEM mediju koji je sadržavao 10% FBS na 37°C u atmosferi 95%O2:5%CO2. Stanice su posađene na ploče sa 6 jažica gustoćom od 105 satnica/jažici i zatim u šarži transfektirane bilo s pFA-PPARγ-LBD ili pFA-PPARα-LBD ekspresijskim plazmidima plus reporeterskim plazmidom i ekspresijskim plazmidom koji kodira izlučivi spoj alkalin fosfata (SEAP) kao normalizacijsku kontrolu. Transfekcija je postignuta s Fugene 6 reagensom (Roche Molecular Biochemicals) prema predloženom protokolu. Šest sati nakon transfekcije, stanice su skupljene tripsinizacijom i posađene u ploče s 96 jažica gustoćom od 104 stanice/jažici. Nakon 24 sata kako bi se omogućilo vezanje stanica, medij je uklonjen i stavljen u 100 ul fenola bez crvenog medija koji je sadržavao testne tvari ili kontrolne Ugande (konačna DMSO koncentracija: 0.1%). Nakon inkubacije stanica 24 sata s tvarima, 50 ul supernatanta je oporavljeno i analizirano na SEAP aktivnost (Roche Molecular Biochemicals). Preostali supernatant je obačen, po jažici je dodano 50 ul PBS zatim jedan volumen "Luciferase Constant-Light" reagensa (Roche Molecular Biochemicals) kako bi se analizirale stanice i započela reakcija luciferaze. Luminiscencija i za SEAP i za luciferazu mjerena je na Packard TopCount. Aktivnost luciferaze je normalizirana na SEAP kontrolu i transkripcijska aktivacija u prisutnosti testne tvari izražena kao kratnost aktivacije u stanicama inkubiranim u odsutnosti tvari. Vrijednosti EC50 izračunate su pomoću XLfit programa (ID Business Solutions Ltd. UK).
Spojevi iz predloženog izuma pokazuju vrijednosti IC50 od 0.1 nM do 50 μM, poželjno 1 nM do 10 μM, posebno 1-3500 nM, još povoljnije 20 do 1000 nM, za PPARα i PPARγ. Spojevi dalje pokazuju vrijednosti EC50 od 0.1 nM do 50 μM, poželjno 1 nM do 10 μM, još povoljnije 1-3500 nM, posebno 20 do 1000 nM, za PPAR α i PPAR γ.
Sljedeća tablica pokazuje izmjerene vrijednosti za neke odabrane spojeve iz ovog izuma i za spoj već poznat u struci (npr.: Rosiglitazone, Drugs 1999, Vol 57 (6), 921-930).
[image]
Spojevi formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i esteri mogu se upotrebljavati kao lijekovi, npr. u obliku farmaceutskih pripravaka za enteralno, parenteralno ili površinsko davanje. Mogu se davati, na primjer, peroralno, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekanih želatinskih kapsula, otopina, emulzija ili suspenzija, rektalno, npr. u obliku supozitorija, parenteralno, npr. u obliku injekcijskih otopina ili infuzijskih otopina, ili površinski, npr. u obliku masti, krema ili ulja.
Proizvodnja farmaceutskih pripravaka može se izvesti na način koji je poznat bilo kojoj osobi vičnoj struci dovođenjem opisanih spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u galenski oblik za davanje zajedno s prikladnim, netoksičnim, inertnim, terapeutski kompatibilnim čvrstim ili tekućim materijalima za prijenosnike i, ako se želi, uobičajenim farmaceutskim pomoćnim tvarima.
Prikladni materijali za prijenosnike nisu samo anorganski materijali za prijenosnike, već također i organski materijali za prijenosnike. Prema tome, kao materijali za prijenosnike ta tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule mogu se upotrijebiti na primjer, laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njezine soli. Prikladni materijali za prijenosnike za mekane želatinske kapsule su, na primjer, biljna ulja, voskovi, masti i polučvrsti i tekući polioli (međutim, ovisno o prirodi aktivnog sastojka nisu potrebni nikakvi prijenosnici u slučaju mekanih želatinskih kapsule). Prikladni materijali za prijenosnike za proizvodnju otopina i sirupa su, na primjer, voda, polioli, sukroza, invertni šećer i slično. Prikladni materijali za injekcijske otopine su, na primjer, voda, alkoholi, polioli, glicerol i biljna ulja. Prikladni materijali za prijenosnike za supozitorije su, na primjer, prirodna ili očvrsnuta ulja, voskovi, masti i polutekući ili tekući polioli. Prikladni materijali za prijenosnike za površinske pripravke su gliceridi, polusintetički i sintetički gliceridi, hidrogenirana ulja, tekući voskovi, tekući parafini, tekući masni alkoholi, steroli, polietilenglikoli i derivati celuloze.
Kao farmaceutske pomoćne tvari u obzir dolaze uobičajeni stabilizatori, konzervansi, sredstva za vlaženje i emulzičnost, sredstva za poboljšanje konzistencije, sredstva za poboljšanje arome, soli za podešavanje osmotskog tlaka, puferne tvari, solubilizatori, boje, sredstva za prikrivanje i antioksidansi.
Doziranje spojeva formule (I) može varirati unutar širokih granica ovisno o bolesti koju treba kontrolirati, dobi i individualnom stanju pacijenta te načinu davanja, i podesit će se, naravno, individualnim zahtjevima u svakom pojedinom slučaju. Za odrasle pacijente u razmatranje dolazi dnevna doza od oko 0.1 mg do oko 1000 mg, naročito oko 0.1 mg do oko 100 mg. Daljnje povoljne dnevne doze za odrasle pacijente su od oko 1 mg do oko 1000 mg, naročito oko 1 mg do oko 100 mg. Ovisno o doziranju prikladno je davati dnevnu dozu u nekoliko jedinica doziranja.
Farmaceutski pripravci prikladno sadrže oko 0.05-500 mg, poželjno 0.05-100 mg spoja formule I. Povoljni farmaceutski pripravci uključuju oko 0.5-500 mg, poželjno 0.5-100 mg spoja formule I.
Sljedeći primjeri služe kako bi se detaljnije ilustrirao predloženi izum. Njima, međutim, nije svrha ograničiti njegov doseg na bilo koji način.
Primjeri
a) Pripravljanje intermedijara:
Pripravak 1
etil ester rac-2-etoksi-3-(lH-indol-5-il)-propan kiseline
a) Etil ester (Z)-2-etoksi-3-(lH-indol-5-il)-akrilne kiseline
Otopini 25.73 g (1,2-di etoksi-2-oksoetil)trifenil fosfonij klorida u 200 ml diklorometana dodano je na 0°C 8.0 ml tetrametil gvanidina te je smjesa ugrijana do 22°C. Smjesa je obrađena s 5.81 g 5-formil-indola te je miješanje nastavljeno na 40°C 16 h. Smjesa je ponovo obrađena s 25.73 g Wittigove soli i 8.0 ml tetrametil gvanidina te je miješanje nastavljeno na 40°C 24 h nakon čega je pretvaranje završeno. Smjesa je uparena i ostatak razdijeljen između AcOEt i vode. Organski sloj je isušen, uparen i ostatak kromatografiran na silikagelu (n-heksan/AcOEt, 2:1) čime je dobiveno 9.80 g spoja iz naslova kao ulja koje je očvrsnulo čuvanjem na 22°C čime je dobivena blijedožuta krutina. MS: (M)+ 259.2.
b) etil ester rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline Suspenzija 9.7 g etil estera (Z)-2-etoksi-3-(lH-indol-5-il)-akrilne kiseline u 100 ml EtOH i 1.0 g Pd/C (10%) hidrogenirana je na 22°C 2 h nakon čega je prekinuto prihvaćanje vodika. Suspenzija je profiltrirana, filtrat uparen i ostatak kromatografiran na silikagelu (n-heksan/AcOEt, 2:1) čime je dobiveno 8.7 g spoja iz naslova kao bijele krutine.
MS: (M)+ 261.2.
Pripravak 2
Etil ester (R)-2-etoksi-3-(lH-indol-5-il)-propan kiseline i metil ester (S)-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline
Otopina 5.00 g etil estera rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline u 170 ml t-butil metil etera emulzificirana je snažnim miješanjem s 675 ml 0.1 M natrijeva klorida, 3mM natrijeva fosfata pH 7. Dodano je 200 mg Chirazγme L-6 (tržišno dostupan od Roche Diagnostics) i pH održavan na 7.0 kontroliranim dodavanjem 0.1 N otopine natrijeva hidroksida (pH-stat) uz snažno miješanje. Nakon utroška 81.6 ml (43% pretvaranje; 5.7 h) reakcijska smjesa je ekstrahirana (2x500ml diklorometana) čime je dobiven (R)-obogaćeni etil ester. Vodena faza je zakiseljena do pH 2.5 i ekstrahirana (3x500 ml diklorometana) čime je dobiveno 1.64 g (S)-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline kao žućkaste pjene, ee = 94% (Chiralcel-OJ, 25cm x 4.6mm; 80% heptan / 20%(EtOH +1.5% TFA). MS: (M)+ 233.1. [α]D = - 30.0° (1.1% u EtOH).
Miješana otopina 0.70 g (S)-kiseline u 6 ml metanola i 0.6 ml vode obrađena je s 0.6 M otopinom diazometana u etileteru sve dok nije prestalo razvijanje plina (15 ml). Smjesa je uparena i ostatak kromatografiran na RP-18 (CH3CN/H2O, 1:1) čime je dobiveno 0.37 g metil estera (S)-2-etoksi-3-(lH-indol-5-il)-propan kiseline kao smedeg ulja. MS: (M+H)+ 248.2.
(R)-obogaćeni ester (2.91 g, 81% ee) podvrgnut je drugoj, analognoj enzimatskoj hidrolizi (100 ml t-butil metil eter, 400 ml pufer, 30 mg Chirazvme L-6). Nakon utroška 12.4 ml titracijskog sredstva (45 h) reakcijska smjesa je ekstrahirana (3x500 ml diklorometana) čime je dobiveno 2.45 g etil estera (R)-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline kao smedeg ulja, ee = 96% (uvjeti, vidi iznad).
MS: (M+H)+ 262.1, (M+NH4)+ 279.1. [α]D = +10.5 (1.1% u EtOH).
Pripravak 3
benzil ester (Z)-3-(1H-indol-5-il)-2-metoksi-akrilne kiseline
U otopinu 3.70 g (1-metoksi-2-benziloksi-oksoetil) trifenil fosfonij klorida u 60 ml diklorometana dodano je na 0°C 1.07 ml tetrametil gvanidina te je smjesa ugrijana do 22°C. Smjesa je obrađena s 2.25 g 5-formil-indola te je miješanje nastavljeno na 40°C 16 h. Smjesa je ponovo obrađena s 3.70 g Wittigove soli i 1.07 ml tetrametil gvanidina te je miješanje nastavljeno na 40° 24 h nakon čega je pretvaranje završeno. Smjesa je uparena i ostatak razdijeljen između AcOEt i vode. Organski sloj je isušen, uparen i ostatak kromatografiran na silikagelu (n-heksan/AcOEt, 4:1) čime je dobiveno 1.67 g spoja iz naslova kao blijedožutog ulja.
MS: (M+H)+ 308.2.
Pripravak 4
Etil ester rac-2-etoksi-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline
Po analogiji s procedurom opisanom u pripravku 1 a) i 1 b), 3-metil-1H-indol-5-karbaldehid [Helv. Chim. Acta (1968), 51 (7), 1616-28] reagirao je s (1,2-dietoksi-2-oksoetil)trifenil fosfonij kloridom u diklorometanu u prisutnosti tetrametil gvanidina čime je dobiven etil ester (Z)-2-etoksi-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-akrilne kiseline, koji je dalje hidrogeniran čime je dobiven spoj iz naslova kao bezbojno ulje.
MS:(M+H)+ 276.3.
Pripravak 5
Etil ester rac-2-etoksi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline
a) 2-Metil-1H-indol-5-karbaldehid
Smjesa 3.9 g 2-metil-1H-indol-5-karbonitrila [Journal of Organic Chemistrγ (1994), 9 (21), 6372-7], 7.22 g natrij hipofosfit monohidrata i 2.60 g Raney-Nickel-a u 110 ml octene kiseline (50%)/piridina 1:1 miješana je na 45°C for 75 min. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa je profiltrirana (dicalite), zatim filtrat uliven u ledenu-vodu i ekstrahirana 3 puta s EtOAc. Kombinirane organske faze isprane su s vodom, isušene preko magnezijeva sulfata i uparene. Ostatak je kristalizirao iz n-heptana čime je dobiveno 3.19 g 2-metil-1H-indol-5-karbaldehida kao svijetlocrvene krutine.
MS: (M)+ 159.1.
b) etil ester rac-2-etoksi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline
Po analogiji s procedurom opisanom u pripravku 1 a) i 1 b), reagirao je s (1,2-dietoksi-2-oksoetil)trifenil fosfonij kloridom u diklorometanu u prisutnosti tetrametil gvanidina čime je dobiven etil ester (Z)-2-etoksi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-akrilne kiseline, koji je dalje hidrogeniran čime je dobiven spoj iz naslova kao bezbojno ulje.
MS:(M+H)+ 276. 3.
Pripravak 6
Metil ester rac-3-(lH-Indol-5-il)-2-propoksi-propan kiseline
a) 1-(2-Trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-5-karbaldehid 0 miješanu suspenziju 5.45 g natrijeva hidrida (55% u mineralnom ulju) u 100 ml N,N-dimetilformamida dodana je na 0-5°C otopina 16.8 g indol-5-karboksaldehida u 100 ml N,N-dimetilforraamida zatim 24.46 ml 2-(trimetilsilil)-etoksimetil klorida. Reakcijska smjesa je zatim zagrijana sve do sobne temperature te je miješanje nastavljeno 16 sati. Zatim je izlivena na led, neutralizirana do pH 4 s HCl (1N) i ekstrahirana 3 puta s etil acetatom. Kombinirane organske faze su isprane s vodom, isušene preko magnezijeva sulfata i uparene čime je dobiveno smeđe ulje, koje je pročišćeno kromatografijom (silikagel, eluens: gradijent n-heptan/EtOAc) čime je dobiveno 25.52 g 1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-5-karbaldehida kao svijetložutog ulja.
MS: (M)+ 275.2.
b) Etil ester 3-hidroksi-2-propoksi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil) -1H-indol-5-il]-propan kiseline (smjesa dijasteromera)
U otopinu 30 mmol litij-diizopropilamida u 50 ml tetrahidrofurana dodano je na -78°C 4.39 g etil estera propoksi-octene kiseline [Journal of the American Chemical Societγ (1996), 118 (41), 9901-9907] otopljeno u 25 ml tetrahidrofurana; nakon 30 min. miješanja na - 78°C, dodana je otopina 3.31 g 1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-5-karbaldehida u 30 ml tetrahidrofurana i nakon dodatnih 30 min. reakcijska smjesa je ugašena s 25 ml H2O i zatim zagrijana sve do temperature okoliša. Zatim je ekstrahirana s etil acetatom i kombinirane organske faze isprane s vodom, isušene preko magnezijeva sulfata i uparene čime je dobiveno svijetlosmeđe ulje koje je pročišćeno kromatografijom (silikagel, eluens: gradijent n-heptan/EtOAc) čime je dobiveno 4.65 g etil estera 3-hidroksi-2-propoksi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-5-il]-propan kiseline (smjese dijastereomera) kao žutog ulja.
MS: (M+NH4)+ 439.4.
c) Etil ester 2-propoksi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil) -1H-indol-5-il]-(Z,E)-akrilne kiseline
3.67 g etil estera 3-hidroksi-2-propoksi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-5-il]-propan kiseline (smjese dijastereomera) otopljeno je u 100 ml diklorometana i ohlađeno do 0°C; zatim obrađeno s 1.40 ml trietilamina zatim s 0.67 ml metansulfonil klorida. Nakon dva sata miješanja na 0°C, reakcijska smjesa je ulivena u hladnu otopinu natrijeva hidrogenkarbonata u vodi i ekstrahirana s etil acetatom čime je dobiveno nakon sušenja preko magnezijeva sulfata i uparavanja 3.65 g sirovog etil estera 3-kloro-2-propoksi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-5-il]-propan kiseline (smjese dijastereomera). Taj sirovi intermedijar je otopljen u 100 ml tetrahidrofuana i obrađen s 3.82 g 1,8-diazabiciklo [5.4.0.]undek-7-ena(1,5,5). Reakcijska smjesa je zatim miješana 8 sati na 50°C; zatim izlivena na led, neutralizirana do pH 4 s HC1 (1N) i ekstrahirana 3 puta s etil-acetatom. Kombinirane organske faze su isprane s vodom, isušene preko magnezijeva sulfata i uparene čime je dobiveno svijetlosmeđe ulje koje je pročišćeno kromatografijom (silikagel, eluens: gradijent n-heptan/EtOAc) čime je dobiveno 1.84 g etil estera 2-propoksi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-5-il]-(Z,E)-akrilne kiseline kao svijetložutog ulja.
MS: (M+H)+ 404.5.
d) etil ester rac-2-propoksi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil) -1H-indol-5-il]-propan kiseline
1.81 g etil estera 2-propoksi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-5-il]-(Z,E)-akrilne kiseline hidrogenirano je s 0.45 g Pd-C 10% u 75 ml etanola; nakon 90 min., reakcijska smjesa je profiltrirana i uparena čime je dobiveno 1.67 g sirovog produkta koji je pročišćen kromatografijom (silikagel, eluens: gradijent n-heptan/EtOAc) čime je dobiveno 1.43 g etil estera rac-2-propoksi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-5-il]-propan kiseline kao svijetložutog ulja. MS:(M+H)+ 406.4.
e) rac-2-Propoksi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina
1.23 g etil estera rac-2-propoksi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-5-il]-propan kiseline otopljeno je u 40 ml dioksana, zatim obrađeno s 7.6 ml otopine litijeva hidroksida (1 molarna u vodi) i miješano 16 sati na temperaturi okoliša. Ekstrakcija reakcijske smjese s H2O/HC1 i diklorometanom, zatim sušenje organske faze s natrijevim sulfatom i uparavanje, dali su 1.27 g sirovog produkta, koji je pročišćen kromatografijom (silikagel, eluens: gradijent n-heptana/ EtOAc) čime je dobiveno 0.98 g rac-2-propoksi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-5-il]-propan kiseline kao svijetložutog ulja.
MS: (M-H)- 376.3.
f) rac-3-(1H-Indol-5-il)-2-propoksi-propan kiselina
0.96 g rac-2-propoksi-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-5-il]-propan kiseline otopljeno je u 40 ml N,N-dimetilformaraida. Dodano je 0.94 ml etilen diamina, zatim7.63 ml otopine tetra-butilamonijeva fluorida (1 molarna u tetrahidrofuranu); reakcijskoj smjesi zatim je dodana mala količina molekularnih sita i smjesa ugrijana do 80°C. Nakon 6 sati, smjesa je ohlađena do r.t., profiltrirana i filtrat uliven u ledenu vodu i ekstrahiran 3 puta s diklorometanom. Organske faze su isprane s vodom, isušene preko MgSO4, ponovo profiltrirane i uparene. Sirova rac-3-(1H-indol-5-il)-2-propoksi-propan kiselina upotrijebljena je u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
g) Metil ester rac-3-(1H-indol-5-il)-2-propoksi-propan kiseline
Sirova rac-3-(1H-indol-5-il)-2-propoksi-propan kiselina otopljena je u 5 ml N,N-dimetilformamida, dodano je 0,54 g natrijeva hidrogenkarbonata, zatim 0.32 ml metiljodida. Smjesa je miješana na r.t. 7 sati, zatim ulivena u ledenu vodu i ekstrahirana 3 puta s etil acetatom; nakon sušenja preko MgSO4 i uparavanja, sirovi produkt je pročišćen kroraatografijom (silikagel, eluens: gradijent n-heptan/etil acetat) čime je dobiveno 0.47 g metil estera rac-3-(1H-indol-5-il)-2-propoksi-propan kiseline kao svijetložutog ulja.
MS: (M)+ 261.1
Pripravak 7
Metil ester rac-3-(1H-lndol-5-il)-2-fenoksi-propan kiseline
Po analogiji s procedurama opisanim u pripravcima 6b) do 6 g), spoj iz naslova dobiven je iz 1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-5-karbaldehida [pripravak 6 a)] i etil estera fenoksi-octene kiseline kao bezbojno ulje. MS: (M+H)+ 296.2.
Pripravak 8
Metil ester rac-3-(1H-Indol-5-il)-2-izopropoksi-propan kiseline
Po analogiji s procedurama opisanim u pripravcima 6b) do 6 g) , spoj iz naslova dobiven je iz 1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indol-5-karbaldehida [pripravak 6 a)] i etil estera izopropoksi-octene kiseline [Tetrahedron (1982), 38 (17),2733-9] kao svijetložuta krutina.
MS: (M+H)+ 262.1.
Pripravak 9
Metil ester rac-2-but-3-eniloksi-3-(lH-indol-5-il)-propan kiseline
a) 1-Benzensulfonil-1H-indol-5-karbaldehid
15.8 g Indol-5-karboksaldehida otopljeno je u 300 ml tetrahidrofurana i ohlađeno do 0°C. Zatim je u malim obrocima dodano 5.12 g natrijeva hidrida (55% u mineralnom ulju) zatim se slijedilo polagano, kap po kap dodavanje 15.2 ml benzensulfonil klorida. Reakcijska smjesa zatim je zagrijana sve do temperature okoliša te je nastavljeno miješanje 16 sati. Zatim je izlivena na led, neutralizirana do pH 4 s HCl (1N) i ekstrahirana 3 puta s etil-acetatom. Kombinirane organske faze su isprane s vodom, isušene preko magnezijeva sulfata i uparene čime je dobiven sirovi produkt koji je pročišćen kromatografijom (silikagel, eluens: gradijent n-heptan/etil acetat) čime je dobiveno 4.09 g 1-benzensulfonil-1H-indol-5-karbaldehida kao ružičaste krutine.
MS:(M)+ 285.1.
b) Etil ester 3-(1-benzenesulfonil-1H-indol-5-il)-2-but-3-eniloksi-3-hidroksi-propan kiseline (smjesa dijastereomera)
U otopinu 17.7 ml litijeva diizopropilamida (2 molarna u tetrahidrofuranu) u 40 ml tetrahidrofurana dodana je otopina 5.61 g etil estera but-3-eniloksi-octene kiseline [Tetrahedron (1982), 38 (17), 2733-9] u 30 ml tetrahidrofurana na -78°C. Nakon 30 min. miješanja, dodana je otopina 4.05 g 1-benzensulfonil-1H-indol-5-karbaldehida u 30 ml tetrahidrofurana te je miješanje na -78°C nastavljeno dodatnih 30 min. Zatim je reakcijska smjesa ugašena s 50 ml zasićene otopine amonijeva klorida u vodi i ugrijana do temperature okoliša. Zatim je ekstrahirana s etil acetatom i kombinirane organske faze isprane s vodom, isušene preko magnezijeva sulfata i uparene čime je dobiven sirovi produkt koji je pročišćen kromatografijom (silikagel, eluens: gradijent n-heptan/etil acetat) čime je dobiveno 4.37 g etil estera 3-(1-benzenesulfonil-1H-indol-5-il)-2-but-3-eniloksi-3-hidroksi-propan kiseline (smjese dijastereomera) kao bezbojnog ulja. MS:(M)+ 443.2.
c) etil ester 3-(1-benzensulfonil-1H-indol-5-il)-2-but-3-eniloksi-(Z,E)-akrilne kiseline
3.87 g etil estera 3-(1-benzenesulfonil-1H-indol-5-il)-2-but-3-eniloksi-3-hidroksi-propan kiseline (smjese dijastereomera) otopljeno je u 200 ml benzena te je dodano 0.16 g p-toluen sulfonske kiseline; zatim je smjesa miješana na 80°C 16 sati. Nakon uparavanja otapala, ostatak je pročišćen kromatografijom (silikagel, eluens: gradijent n-heptana/diklorometana) čime je dobiveno 3.28 g etil estera 3-(1-benzenesulfonil-1H-indol-5-il)-2-but-3-eniloksi-(Z,E)-akrilne kiseline kao svijetložutog ulja.
MS: (M+H)+ 426.1.
d) Metil ester rac-2-but-3-eniloksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline
2.97 g etil estera 3-(1-benzenesulfonil-1H-indol-5-il)-2-but-3-eniloksi-(Z,E)-akrilne kiseline otopljeno je u 100 ml metanola. Zatim je dodano 1.70 g magnezija(O) i reakcijska smjesa zagrijana do 60°C. Nakon 15 min., ohlađena je do temperature okoliša i miješanje nastavljeno 4 sata. Zatim je otapalo upareno i ostatak izliven na led, neutraliziran do pH
4 s HC1 (1N) i ekstrahiran 3 puta s etil-acetatom. Kombinirane organske faze su isprane s vodom, isušene preko magnezijeva sulfata i uparene čime je dobiven sirovi produkt koji je pročišćen kromatografijom {silikagel, eluens: gradijent n-heptana/etil acetata) čime je dobiveno 1.60 g metil estera rac-2-but-3-eniloksi-3-(lH-indol-5-il)-propan kiseline kao svijetložutog ulja.
MS: (M+H)+ 274.2.
Pripravak 10 Etil ester rac-2-etoksi-3-(4-metil-1H-indol-5-propan kiseline
a) Etil ester 3-(3-bromo-2-metil-6-nitro-fenil)-2-etoksi-(Z,E)-akrilne kiseline
Po analogiji s procedurom opisanom u pripravku 1 a), 3-bromo-2-metil-6-nitro-benzaldehid [Eur. Pat. Prij. (1982), EP 54180 A2] reagirao je s (1,2-dietoksi-2-oksoetil)trifenil fosfonij kloridom u diklorometanu u prisutnosti tetrametil gvanidina čime je dobiven etil ester 3-(3-bromo-2-metil-6-nitro-fenil)-2 (Z,E)-etoksi-akrilne kiseline kao svijetložuto ulje.
MS: (M+H)+ 358.0; 360.0.
b) Etil ester 3-(6-amino-3-bromo-2-metil-fenil)-2-etoksi-(Z,E)-akrilne kiseline
14.25 g (39.8 mmol) etil estera 3-(3-bromo-2-metil-6-nitro-fenil)-2 (Z,E)-etoksi-akrilne kiseline otopljeno je u 150 ml octene kiseline. U malim obrocima dodano je 6.67 g (119.4 mmol) željezovog praha i reakcijska smjesa zatim miješana 16 sati. Kako bi se završila reakcija, smjesa je zagrijavana na 80°C dodatnih 2 sata, zatim ohlađena do sobne temperature i ulivena u otopinu natrijeva hidrogenkarbonata u H2O. Dodano je 150 ml etil acetata i smjesa snažno miješana 30 minuta, zatim profiltrirana (dicalite) i ekstrahirana (dva puta) s etil acetatom. Kombinirane organske faze su isprane s vodom, isušene preko magnezijeva sulfata i uparene čime je dobiven sirovi produkt koji je pročišćen kromatografijom (silikagel, eluens: gradijent n-heptana/etil acetata) čime je dobiveno 7.11 g etil estera 3-(6-amino-3-bromo-2-metil-fenil)-2-etoksi-(Z,E)-akrilne kiseline kao narančaste krutine.
MS: (M+H)+ 328.1; 330.1.
c) Etil ester 3-(6-acetilamino-3-bromo-2-metil-fenil)-2-etoksi-(Z,E)-akrilne kiseline
6.7 g (20.4 mmol) etil estera 3-(6-amino-3-bromo-2-metil-fenil)-2-etoksi-(Z,E)-akrilne kiseline otopljeno je u 100 ml diklorometana; zatim je uz miješanje dodano 7.11 ml (51.0 mmol) trietilamina. Smjesa je dalje ohlađena do 5°C i kap po kap dodan 1.61 ml (22.5 mmol) acetil klorida. Zatim je ugrijana do temperature okoliša. Nakon 90 minuta miješanja, reakcijska smjesa ulivena je u ledenu vodu i ekstrahirana 3 puta s diklorometanom. Kombinirane organske faze su isprane s vodom, isušene preko magnezijeva sulfata i uparene dajući sirovi produkt koji je pročišćen kromatografijom (silikagel, eluens: gradijent n-heptana/etil acetata) čime je dobiveno 7.76 g etil estera 3-(6-acetilamino-3-bromo-2-metil-fenil)-2-etoksi-(Z,E)-akrilne kiseline kao svijetložutog ulja.
MS:(M-C2H5)+ 340.0; 342.0.
d) Etil ester 5-bromo-4-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline
7.63 g (20.6 mmol) etil estera 3-(6-acetilamino-3-bromo-2-metil-fenil)-2-etoksi-(Z,E)-akrilne kiseline otopljeno je u 300 ml toluena; zatim je dodano 0.36 g (2.06 mmol) p-toluen sulfonske kiseline i reakcijska smjesa miješana 18 sati na refluksu. Nakon uparavanja otapala, ostatak je otopljen u diklorometanu, dodana je voda i pH podešen do pH 8-9. Zatim je smjesa 3 puta ekstrahirana s diklorometanom. Kombinirane organske faze su isprane s vodom, isušene preko magnezijeva sulfata i uparene čime je dobiveno 5.43 g sirovog etil estera 5-bromo-4-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline kao svijetložute krutine.
MS: (M)+ 281.0; 283.0.
e) 5-Bromo-4-metil-1H-indol-2-karboksilna kiselina
5.37 g (19.0 mmol) etil estera 5-bromo-4-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline otopljeno je u 150 ml dioksana; zatim je dodan 38.1 ml (38.1 mmol) otopine litijeva hidroksida (1 molarna u vodi) i reakcijska smjesa miješana 60 sati na sobnoj temperaturi. Nakon uparavanja otapala, ostatak je otopljen u diklorometanu; dodana je voda i pH podešen do pH 2-3; zatim je smjesa 3 puta ekstrahirana s diklorometanom. Kombinirane organske faze su isprane s vodom, isušene preko magnezijeva sulfata i uparene čime je dobiveno 4.82 g sirove 5-bromo-4-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline kao sivobijele krutine.
MS: (M-H)- 252.0; 254.0.
f) 4-Metil-1H-indol-5-karbonitril
4.71 g (18.5 mmol) 5-bromo-4-metil-1H-indol-2-karboksilne kiseline i 5.03 g (56.2 mmol) bakrovog cijanida otopljeno je u 35 ml kinolina i otopina zagrijavana na 230°C 90 minuta. Reakcijska smjesa zatim je ohlađena do temperature okoliša i izlivena na razmrvljeni led. pH je podešen do pH 2-3 i smjesa dalje 3 puta ekstrahirana s eterom. Kombinirane organske faze su isprane s vodom, isušene preko magnezijeva sulfata i uparene čime je dobiven sirovi produkt koji je pročišćen kromatografijom (silikagel, eluens: gradijent n-heptana/etil acetata) dajući 2.36 g 4-metil-1H-indol-5-karbonitrila kao svijetlosmeđe krutine.
MS: (M+H)+ 157.2.
g) 4-Metil-1H-indol-5~karbaldehid
Po analogiji s procedurom opisanom u pripravku 5 a), 4-metil-1H-indol-5-karbonitril reagirao je s natrijevim hipofosfit monohidratom i Raney-Nickelom u octenoj kiselini/piridinu čime je dobiven 4-metil-1H-indol-5-karbaldehid kao svijetložuta krutina.
MS: (M+H)+ 160.2.
h) Etil ester rac-2-etoksi-3-(4-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline
Po analogiji s procedurama opisanim u pripravku 1 a) i 1 b), 4-metil-1H-indol-5-karbaldehid reagirao je s (1,2-dietoksi-2-oksoetil)trifenilfosfonij kloridom u diklorometanu u prisutnosti tetrametil gvanidina čime je dobiven etil ester (Z,E)-2-etoksi-3-(4-metil-1H-indol-5-il)-akrilne kiseline, koji je dalje hidrogeniran čime je dobiven spoj iz naslova kao svijetlosmeđa krutina.
MS: (M+NH4)+ 293.2.
Pripravak 11
Etil ester rac-2-etoksi-3-(1H-indol-6-il)-propan kiseline
Po analogiji s procedurama opisanim u pripravku 1 a) i 1 b), 1H-indol-6-karbaldehid reagirao je s (1,2-dietoksi-2-oksoetil)trifenilfosfonij kloridom u diklorometanu u prisutnosti tetrametil gvanidina čime je dobiven etil ester (Z,E)-2-etoksi-3-(4-metil-1H-indol-5-il)-akrilne kiseline, koji je dalje hidrogeniran čime je dobiven spoj iz naslova kao bezbojna krutina.
MS: (M+H)+ 262.2.
b) Pripravljanje konačnih spojeva
Opći opis za alkiliranje indola zatim in situ hidrolizu (primjeri 1-32, 34)
U otopinu 1 mmol indola u 7 ml DMSO dodano je na 22CC 4 mmol KOH u prahu, miješanje je nastavljeno 15 min za čim je slijedilo dodavanje otopine 1.7 mmol klorida ili mezilata u 1 ml DMSO i miješanje nastavljeno sve do završetka pretvaranja (preko noći). Tamna smjesa je zakiseljena do pH = 3 pomoću mravlje kiseline zatim je razdijeljena između AcOEt i zasićene vodene NH4Cl. Vodeni sloj je nekoliko puta ekstrahiran s AcOEt i organski slojevi nekoliko puta isprani s vodom. Kombinirani organski slojevi su isušeni, upareni i ostatak kromatografiran na silikagelu ili na RP-18 redom pomoću AcOEt/n-heksana ili CH3CN/H2O različitih omjera dajući spojeve karakterizirane u sljedećim prmjerima.
Primjer 1
rac-2-etoksi-3-[1-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(lH-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-fenil-5-metil-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 64% donosu kao blijedožuta krutina.
MS: (M-H)-403.3.
Primjer 2
(S)-2-etoksi-3-[1-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina
Počevši s metil esterom (S)-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-fenil-5-metil-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 64 % donosu kao bezbojno ulje.
MS: (M-H)-403.3.
Primjer 3
rac-2-etoksi-3-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(lH-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(2-fluoro-fenil)-5-metil-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 47% donosu kao žuta krutina. MS:(M+H)+ 423.3.
Primjer 4
rac-3-{1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il)-2-etoksi-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 31% donosu kao žuta krutina.
MS: (M+H)+ 439.3.
Primjer 5
(S)-3-{1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il)-2-etoksi-propan kiselina
Počevši s metil esterom (S)-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 56% donosu kao blijedosmeda amorfna krutina. MS: (M-H)- 437.2.
Primjer 6
rac-2-etoksi-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-ill-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-5-metil-2-o-tolil-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 43% donosu kao blijedosmeđa krutina.
MS: (M+H)+ 419.3.
Primjer 7
rac-2-etoksi-3-{1-[2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 56% donosu kao blijedožuta krutina.
MS: (M+H)+ 435.3.
Primjer 8
(S) -2-etoksi-3-{1-[2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Počevši s metil esterom (S)-2-etoksi-3-(lH-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 66% donosu kao blijedožuta krutina.
MS:(M-H)- 433.2.
Primjer 9
rac-2-Etoksi-3-(1-[2-(2-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(2-izopropoksi-fenil)-5-metil-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 60% donosu kao smeđe ulje.
MS: (M+H)+ 463.3.
Primjer 10
rac-3-{1-[2-(3-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(lH-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(3-kloro-fenil)-5-metil-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 21% donosu kao žuta krutina.
MS: (M+H)+ 439.3.
Primjer 11
rac-2-etoksi-3-{1-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 41% donosu kao žuta krutina.
MS: (M+H)+ 433.4.
Primjer 12
(S)-2-etoksi-3-{1-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il)-propan kiselina
Počevši s metil esterom (S)-2-etoksi-3-(lH-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 47% donosu kao bezbojna krutina. MS:(M-H)- 431.3.
Primjer 13
(R)-2-etoksi-3-(l-[2-(4-etil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Počevši s etil esterom (R)-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 60% donosu kao blijedožuta krutina.
MS: (M-H)- 431.2.
Primjer 14
rac-2-etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 48% donosu kao žuta krutina.
MS: (M+H)+ 447.4.
Primjer 15
rac-3-{1-[2-(4-tert-Butil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(4-tert-butil-fenil)-5-metil-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 50% donosu kao smeđe ulje.
MS: (M+H)+ 461.3.
Primjer 16
rac-2-etoksi-3-{1-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-11}-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 39% donosu kao bezbojna krutina.
MS: {M+H)+ 423.3.
Primjer 17
rac-2-etoksi-3-f1-[5-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetill-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 27% donosu kao žuta krutina.
MS: (M+H)+ 473.2.
Primjer 18
(S)-2-Etoksl-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Počevši s metil esterom (S)-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 50% donosu kao blijedožuta krutina. MS:(M-H)- 471. 1.
Primjer 19
rac-3-(1-[2-(3,5-Dimetil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(lH-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-oksazolom, dobiven je spoj iz naslova u 45% donosu kao blijedožuta krutina..
MS: (M+H)+ 433.4.
Primjer 20
rac-3-{1-[2-(3,5-Dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazolom, spoj iz naslova dobiven je u 50% donosu kao bezbojna krutina.
MS: (M-H)- 463.2.
Primjer 21
(S)-3-{1-[2-(3,5-Dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina
Počevši s metil esterom (S)-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(3, 5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazolom, spoj iz naslova dobiven je u 43% donosu kao blijedocrvena krutina.
MS: (M-H)- 463.2.
Primjer 22
rac-3-{1-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il)-2-etoksi-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(lH-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-oksazolom, spoj iz naslova dobiven je u 20% donosu kao smeđe ulje.
MS: (M+H)+ 441.3.
Primjer 23
rac-3-U-[2-(3,5-Dikloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(3,5-dikloro-fenil)-5-metil-oksazolom, spoj iz naslova dobiven je u 4% donosu kao blijedožuta krutina.
MS: (M+H)+ 473.1 i 475.2.
Primjer 24
rac-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il]-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazolom, spoj iz naslova dobiven je u 48% donosu kao bezbojna krutina.
MS: (M+H)+ 437.3.
Primjer 25
(S)-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Počevši s metil esterom (S)-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazolom, spoj iz naslova dobiven je u 58% donosu kao blijedožuta krutina.
MS: (M-H)- 435.2.
Primjer 26
rac-2-Etoksi-3-[1-(5-metil-2-tiofen-2-il-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-5-metil-2-tiofen-2-il-oksazolom, spoj iz naslova dobiven je u 31% donosu kao žuta krutina.
MS: (M+H)+ 411.2.
Primjer 27
rac-2-Etoksi-3-{1-[2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-5-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-oksazolom, spoj iz naslova dobiven je u 3% donosu kao bijela krutina.
MS: (M+H)+ 495.2.
Primjer 28
rac-2-Etoksi-3-[1-(2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-fenil-oksazolom, spoj iz naslova dobiven je u 80% donosu kao smeđe ulje.
MS: (M+H)+ 391.1.
Primjer 29
rac-2-Etoksi-3-[1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-klorometil-2-fenil-tiazolom, spoj iz naslova dobiven je u 64% donosu kao smeđe ulje.
MS: (M+H)+ 407.3.
Primjer 30
rac-2-Etoksi-3-[i-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-bromometil-5-metil-2-fenil-tiazolom, spoj iz naslova dobiven je u 1% donosu kao žuto ulje.
MS: (M+H)+ 421.2.
Primjer 31
rac-3-{1-[2-(4-Kloro-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina
Počevši s etil esterom rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline i 4-(klorometil)-2-(p-klorofenil)tiazolom, spoj iz naslova dobiven je u 23% donosu kao smeđe ulje.
MS: (M+H)+ 441.3.
Primjer 32
(Z)-2-Metoksi-3-[1-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-akrilna kiselina
Počevši s benzil esterom (Z)-3-(lH-indol-5-il)-2-metoksi-akrilne kiseline i 4-klorometil-2-fenil-5-metil-oksazolom, spoj iz naslova dobiven je u 75% donosu kao sivkastobijela krutina.
MS: (M+H)+ 389.2.
Primjer 33
rac-2-Metoksi-3-[1-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il] propan kiselina
Suspenzija 80 mg (Z)-2-metoksi-3-[1-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-akrilne kiseline u 5 ml metanola i 2 ml diklorometana i 30 mg Pd/C (10%) hidrogenirana je na 22°C i 1 bara sve dok nije prestalo prihvaćanje vodika (3 h Smjesa je profiltrirana, filtrat uparen i talog je pročišćen preparativnom HPLC (RP-18, CH3CN/H2O, gradijent) čime je dobiveno 49 mg spoja iz naslova kao žuto ulje.
MS: (M-H)- 389.1.
Primjer 34
(Z)-2-Metoksi-3-{1-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-il}-akrilna kiselina
Počevši s benzil esterom (Z)-3-(lH-indol-5-il)-2-metoksi-akrilne kiseline i 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil esterom metansulfonske kiseline, spoj iz naslova dobiven je u 5% donosu kao bezbojna krutina.
MS: (M+H)+ 403.4.
Primjer 35
rac-2-Metoksi-3-U-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il) -etil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Suspenzija 9 mg (Z)-2-Metoksi-3-{1-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-il}-akrilne kiseline u 2ml metanola i 1 ml diklorometana i 6 mg Pd/C 10%) hidrogenirana je na 22°C i 1 bara sve dok nije prestalo prihvaćanje vodika {2 h). Smjesa je profiltrirana, filtrat uparen i talog je pročišćen pomoću HPLC (RP-18, CH3CN/H2O, gradijent) čime je dobiveno 7 mg spoja iz naslova kao bezbojnog ulja.
MS: (M-H)- 403.3.
Primjer 36
rac-2-etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-propan kiselina
a) Etil ester rac-2-etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-propan kiseline 0.28 g (1.0 mmol) etil estera rac-2-etoksi-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline (pripravak 4) i 0.30 g (1.2 mmol) 4-klorometil-2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazola otopljeno je pod argonom u 5.0 ml N,N-dimetilformamida; dodano je 0.048 g( 1.1 mmol) natrijeva hidrida (55% u mineralnom ulju) i zatim je reakcijska smjesa miješana 48 sati na temperaturi okoliša. Tada je razrijeđena s vodom i ekstrahirana s eterom. Kombinirane organske faze su isušene preko MgSO4 i uparene. Talog je pročišćen flash-kromatografijom (silikagel; eluens: gradijent heksana i etil acetata) čime je dobiveno 0.32 g (67%) etil estera rac-2-etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-propan kiseline kao bezbojno ulje.
MS: (M+H)+ 489. 5.
b) rac-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Etil ester rac-2-etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-propan kiseline (310 mg, 0.63 mmol) otopljen je u 5ml dioksana; zatim je 0.95 ml LiOH-otopine (1N u vodi) polagano dodano na sobnoj temperaturi. Rezultirajuća smjesa miješana je 48 sati na sobnoj temperaturi i onda izlivena na led, neutralizirana do pH 4 s HCl (1N) i ekstrahirana 3 puta s diklorometanom. Kombinirane organske faze isprane su vodom, isušene preko magnezijeva sulfata i uparene; sirovi produkt was pročišćen je kromatografijom (silikagel, eluens: gradijent diklorometan/metanola) čime je dobiveno 210 mg (72%) rac-2-etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline kao bezbojne krutine.
MS: (M-H)- 459.4.
Primjer 37
rac-2-etoksi-3-{3-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Po analogiji s procedurama opisanim u primjerima 36 a) i 36 b), etil ester rac-2-etoksi-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline (pripravak 4) reagirao je s 4-klorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazolom čime je dobiven etil ester rac-2-etoksi-3-{3-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiseline, koji je zatim saponificiran kako bi se dobio spoj iz naslova kao bezbojno ulje.
MS: (M-Hr 485.4.
Primjer 38
rac-3-{1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina
Po analogiji s procedurama opisanim u primjerima 36 a) i 36 b), etil ester rac-2-etoksi-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline (pripravak 4) reagirao je s 4-klorometil-2-(2-kloro-fenil) -5-metil-oksazolorn čime je dobiven etil ester rac-3-{1-[2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il)-2-etoksi-propan kiseline, koji je zatim saponificiran kako bi se dobio spoj iz naslova kao bezbojna krutina.
MS: (M-H)- 451.2.
Primjer 39
rac-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Po analogiji s procedurama opisanim u primjerima 36 a) i 36 b), etil ester rac-2-etoksi-3-(3-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline (pripravak 4) reagirao je s 4-klorometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oksazolom čime je dobiven etil ester rac-2-etoksi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline, koji je zatim saponificiran kako bi se dobio spoj iz naslova kao bezbojna krutina.
MS: (M-H)- 449.3.
Primjer 40
rac-2-Etoksi-3-{2-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Po analogiji s procedurama opisanim u primjerima 36 a) i 36 b), etil ester rac-2-etoksi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline (pripravak 5) reagirao je s 4-klorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazolom čime je dobiven etil ester rac-2-etoksi-3-{2-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilraetil]-1H-indol-5-il}-propan kiseline, koji je zatim saponificiran kako bi se dobio spoj iz naslova kao bezbojno ulje.
MS: (M-H)~ 485.4.
Primjer 41
rac-2-Etoksi-3-{l-[2- (4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Po analogiji s procedurama opisanim u primjerima 36 a) i 36 b), etil ester rac-2-etoksi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline (pripravak 5) reagirao je s 4-klorometil-2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazolom čime je dobiven etil ester rac-2-etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan kiseline, koji je zatim saponificiran čime je dobiven spoj iz naslova kao bezbojno ulje.
MS: (M-H)-459.4.
Primjer 42
rac-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Po analogiji s procedurama opisanim u primjerima 36 a) i 36 b), etil ester rac-2-etoksi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline (pripravak 5) reagirao je s 4-klorometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil) -5-metil-oksazolom čime je dobiven etil ester rac-2~etoksi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-propan kiseline, koji je zatim saponificiran čime je dobiven spoj iz naslova kao bezbojno ulje.
MS: (M+H)+ 451.3
Primjer 43
rac-3-11-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina
Po analogiji s procedurama opisanim u primjerima 36 a) i 36 b), etil ester rac-2-etoksi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline (pripravak 5) reagirao je s 4-klorometil-2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazolom čime je dobiven etil ester rac-3-{1-[2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiseline, koji je zatim saponificiran kako bi se dobio spoj iz naslova kao bezbojne krutina solid.
MS: (M-H)- 451.2
Primjer 44
rac-2-Etoksi-3-[2-metil-1-(2-fenil-tiazol-4-llmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina
0.28 g (1.0 mmol) etil estera rac-2-etoksi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline (pripravak 5) reagiralo je s 0.23 g (1.1 mmol) 4-klorometil-2-fenil-tiazola u 5 ml N,N-dimetilforraamida u prisutnosti 0.09 g (2.0 mmol) natrijeva hidrida (55% u mineralnom ulju) na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa tada je razrijeđena s vodom i ekstrahirana s diklorometanom. Kombinirane organske faze isušene su preko MgSO4 i uparene. Nastali talog pročišćen je flash-kromatografijom (silikagel; eluens: gradijent n-heptana i etil acetata) čime je dobiveno 0.38 g (90%) rac-2-etoksi-3-[2-metil-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiseline kao svijetlosmeđe krutine.
MS: (M-H)- 419.2.
Primjer 45
rac-3-{1-[2-(4-tert-Butil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, etil ester rac-2-etoksi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline (pripravak 5) reagirao je s 2- (4-tert-butil-fenil)-4-klorometil-oksazolom čime je dobivena rac-3-(1-[2-(4-tert-butil-fenil) -oksazol-4-ilmetil]-2-metil-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina kao svijetlosmeđa krutina.
MS: (M-H)- 459.4.
Primjer 46
rac-3-[1-(5-Metil-2-o-tolil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-2-propoksi-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, metil ester rac-3-(1H-indol-5-il)-2-propoksi-propan kiseline (pripravak 6) reagirao je s 4-klorometil-5-metil-2-o-tolil-oksazolom čime je dobivena rac-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-2-propoksi-propan kiselina kao svijetlosmeđe ulje.
MS: (M-H)- 431.3.
Primjer 47
rac-3-{1-[2-(2-Metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-propoksi-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, metil ester rac-3-(lH-indol-5-il)-2-propoksi-propan kiseline (pripravak 6) reagirao je s 4-klorometil-2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazolom čime je dobivena rac-3-{1-[2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-propoksi-propan kiselina kao svijetložuta krutina.
MS:(M-H)- 447.3.
Primjer 48
rac-3-{1-[5-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-propoksi-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, metil ester rac-3-(1H-indol-5-il)-2-propoksi-propan kiseline (pripravak 6) reagirao je s 4-klorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazolom čime je dobivena rac-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-propoksi-propan kiselina kao svijetložuta krutina.
MS: (M-H)- 485.4.
Primjer 49
rac-3-{5-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetill-1H-indol-5-ill-2-fenoksi-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, metil ester rac-3-(1H-indol-5-il)-2-fenoksi propan kiseline (pripravak 7) reagirao je s 4-klorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazolom čime je dobivena rac-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoksi-propan kiselina kao bezbojna krutina.
MS:(M-H)- 519.4.
Primjer 50
rac-3-{1-[2-(4-Izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoksi-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, metil ester rac-3-(1H-indol-5-il)-2-fenoksi-propan kiseline(pripravak 7) reagirao je s 4-klorometil-2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazolom čime je dobivena rac-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metiloksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoksi-propan kiselina kao sivkastobijela krutina.
MS: (M-H)- 493.3
Primjer 51
rac-3-{1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoksi-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, metil ester rac-3-(1H-indol-5-il)-2-fenoksi-propan kiseline (pripravak 7) reagirao je s 4-klorometil-2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazolom čime je dobivena rac-3-{1-[2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-ilJ-2-fenoksi-propan kiselina kao sivkastobijela krutina.
MS: (M-H)- 485.3.
Primjer 52
rac-3-{1-[2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoksi-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, metil ester rac-3-(1H-indol-5-il)-2-fenoksi-propan kiseline (pripravak 7) reagirao je s 4-klorometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazolom čime je dobivena rac-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-fenoksi-propan kiselina kao sivkastobijela krutina. MS: (M-H)- 483.3.
Primjer 53
rac-2-Izopropoksi-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, metil ester rac-3-(1H-indol-5-il)-2-izopropoksi-propan kiseline (pripravak 8) reagirao je s 4-klorometil-5-metil-2-o-tolil-oksazolom čime je dobivena rac-2-izopropoksi-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina kao sivkastobijela krutina.
MS: (M-H)- 431.3.
Primjer 54
rac-2-Izopropoksi-3-{1-[2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, metil ester rac-3-(1H-indol-5-il)-2-izopropoksi-propan kiseline (pripravak 8) reagirao je s 4-klorometil-2-(2 metoksi-fenil)-5-metil-oksazolom čime je dobivena rac-2-izopropoksi-3-{1-[2-(2-metoksi- fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il)-propan kiselina kao bezbojna krutina.
MS:(M-H)- 447.3.
Primjer 55
rac-3-{1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-izopropoksi-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, metil ester rac-3-(1H-indol-5-il)-2-izopropoksi-propan kiseline (pripravak 8) reagirao je s 4-klorometil-2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazolom čime je dobivena rac-3-{1-[2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-izopropoksi-propan kiselina kao svijetlosmeda krutina.
MS:(M-H)- 451.2.
Primjer 56
rac-2-Izopropoksi-3-{1-[5-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, metil ester rac-3-(1H-indol-5-il)-2-izopropoksi-propan kiseline (pripravak 8) reagirao je s 4-klorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -oksazolom čime je dobivena rac-2-izopropoksi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina kao bezbojna krutina.
MS: (M-H)- 485.4.
Primjer 57
rac-2-But-3-eniloksi-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, metil ester rac-2-but-3-eniloksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline (pripravak 9) reagirao je s 4-klorometil-5-metil-2-o-tolil-oksazolom čime je dobivena rac-2-but-3-eniloksi-3-[1-(5-metil-2-o-tolil-oksazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-il]-propan kiselina kao svijetlosmeda krutina.
MS: (M-H)- 443.3.
Primjer 58
rac-2-But-3-eniloksi-3-{1-[2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, metil ester rac-2-but-3-eniloksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline (pripravak 9) reagirao je s 4-klorometil-2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazolom čime je dobivena rac-2-but-3-eniloksi-3-{1-[2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina kao svijetlosmeđe ulje.
MS: (M-H)- 459.3.
Primjer 59
rac-2-But-3-eniloksi-3-{1-[2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il)-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, metil ester rac-2-but-3-eniloksi-3-(lH-indol-5-il)-propan kiseline (pripravak 9) reagirao je s 4-klorometil-2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazolom čime je dobivena rac-2-but-3-eniloksi-3-1-[2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina kao svijetložuta krutina.
MS: (M-H)- 463.2.
Primjer 60
rac-2-But-3-eniloksi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, metil ester rac-2-but-3-eniloksi-3-(lH-indol-5-il)-propan kiseline (pripravak 9) reagirao je s 4-klorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazolom čime je dobivena rac-2-but-3-eniloksi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina kao svijetložuta krutina.
MS: (M-H)- 497.3.
Primjer 61
rac-2-Etoksi-3-{2-metil-1-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, etil ester rac-2-etoksi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propan kiselina (pripravak 5) reagirao je s 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil esterom metansulfonske kiseline čime je dobivena rac-2-etoksi-3-{2-metil-1-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina kao svijetložuto viskozno ulje. MS: (M+H)+ 433.3.
Primjer 62
rac-2-etoksi-3-{2-metil-1-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, etil ester rac-2-etoksi-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline (pripravak 5) reagirao je s 3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil esterom metansulfonske kiseline čime je dobivena rac-2-etoksi-3-{2-metil-1-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina kao narančasto viskozno ulje.
MS: (M-H)- 445.3.
Primjer 63
rac-2-etoksi-3-{4-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, etil ester rac-2-etoksi-3-(4-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline [pripravak 10 h)] reagirao je s 4-klorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazolom čime je dobivena rac-2-etoksi-3-{4-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina kao žuta krutina.
MS: (M-H)- 485.3.
Primjer 64
rac-2-etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisnom u primjeru 44, etil ester rac-2-etoksi-3-(4-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline [pripravak 10 h)] reagirao je s 4-klorometil-2-(4-izopropil-fenil) -5-metil-oksazolom čime je dobivena rac-2-etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-propan kiselina kao svijetložuta krutina.
MS: (M-H)- 459.3.
Primjer 65
rac-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, etil ester rac-2-etoksi-3-(4-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline [pripravak 10 h)] reagirao je s 4-klorometil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazolom čime je dobivena rac-2-etoksi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-propan kiselina kao žuta krutina.
MS: (M-H)- 449.3.
Primjer 66
rac-3-{1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, etil ester rac-2-etoksi-3-(4-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline [pripravak 10 h)] reagirao je s 4-klorometil-2-(2-kloro-fenil) -5-metil-oksazol čime je dobiven rac-3-{1-[2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina as žuta krutina.
MS: (M-H)- 451.2.
Primjer 67
rac-3-{1-[2-(3,5-Dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, etil ester rac-2-etoksi-3-(4-metil-1H-indol-5-il)-propan kiseline [pripravak 10 h)] reagirao je s 4-klorometil-2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazolom čime je dobivena rac-3-{1-[2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina kao žuta krutina.
MS: (M-H)- 477.2.
Primjer 68
rac-2-Etoksi-3-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina
Po analogiji s procedurama opisanim u primjerima 36 a) i 36 b), etil ester rac-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-propan kiseline [pripravak 1] reagirao je s 5-klorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazolom [PCT Međunar. Prijava (2001), WO01/00603 Al] čime je dobiven etil ester rac-2-etoksi-3-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiseline, koji je zatim saponificiran kako bi se dobio spoj iz naslova kao žuta krutina.
MS: (M-H)- 487.3.
Primjer 69
(Z)-3-{1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-akrilna kiselina
Po analogiji s procedurama opisanim u primjerima 36 a) i 36 b), etil ester (Z)-2-etoksi-3-(1H-indol-5-il)-akrilne kiseline [pripravak 1 a)] reagirao je s 4-klorometil-2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazolom čime je dobiven etil ester (Z)-3-{1-[2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-akrilne kiseline, koji je zatim saponificiran kako bi se dobio spoj iz naslova kao bezbojna krutina.
MS: (M+H)+ 437.2; (M+Na)+ 459.2
Primjer 70
rac-2-Etoksi-3-{1-(2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-6-il}-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, etil ester rac-2-etoksi-3-(lH-indol-6-il)-propan kiseline (pripravak 11) reagirao je s 4-klorometil-2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazolom čime je dobivena rac-2-etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil) -5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-6-il}-propan kiselina kao svijetložuto viskozno ulje.
MS: (M-H)- 445.4.
Primjer 71
rac-3-{1-[2-(3,5-Dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-6-il}-2-etoksi-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, etil ester rac-2-etoksi-3-(1H-indol-6-il)-propan kiseline (pripravak 11) reagirao je s 4-klorometil-2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazolom čime je dobivena rac-3-{1-[2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-6-il}-2-etoksi-propan kiselina kao žuta krutina.
MS: (M-H)- 463.3.
Primjer 72
rac-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1H-indol-6-il}-propan kiselina
Po analogiji s procedurom opisanom u primjeru 44, etil ester rac-2-etoksi-3-(1H-indol-6-il)-propan kiseline (pripravak 11) reagirao je s 4-klorometil-2-(4-izopropil-fenil)-tiazolom čime je dobivena rac-2-etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetil]-1H-indol-6-il}-propan kiselina kao žuto viskozno ulje.
MS: (M-H)- 447.2.
Primjer A
Tablete koje sadrže sljedeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
Sastojci Po tableti
Spoj formule I 10.0-100.0 mg
Laktoza 125.0 mg
Kukuruzni škrob 75.0 mg
Talk 4.0 mg
Magnezijev stearat 1.0 mg
Primjer B
Kapsule koje sadrže sljedeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
Sastojci Po kapsuli
Spoj formule I 25.0 mg
Laktoza 150.0 mg
Kukuruzni škrob 20.0 mg
Talk 5.0 mg
Primjer C
Injekcijske otopine koje sadrže sljedeće sastojke mogu se proizvesti na uobičajeni način:
Spoj formule I 3.0 mg
Želatina 150.0 mg
Natrijev karbonat tako da se dobije konačni pH od 7
Fenol 4.7 mg
Voda za injekcijske otopine ad 1.0 ml

Claims (38)

1. Spojevi, naznačeni time, da imaju formulu [image] u kojoj R1 je aril ili heteroaril; R2 je vodik, alkil ili ciklolalkil; R3 je ariloksi, alkeniloksi, alkoksi ili alkoksi supstituiran s jednim do tri atoma halogena; R4 je vodik, alkil ili ciklolalkil; pri čemu bilo koji od R5 i R6 je [image] a drugi je vodik, alkil ili ciklolalkil i, pri čemu je veza između ugljikovih atoma Ca i Cb jednostruka ili dvostruka veza ugljik ugljik; R7 je vodik, alkil ili ciklolalkil; R8 je vodik, alkil ili ciklolalkil; pri čemu je bilo koji od A i A1 dušik a drugi je kisik ili sumpor; n je 1, 2 ili 3; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i esteri.
2. Spojevi u skladu sa zahtjevom 1, naznačeni time, da je R alkoksi ili alkoksi supstituiran s jednim do tri atoma halogena; R5 je [image] pri čemu je veza između ugljikovih atoma Ca i Cb jednostruka ili dvostruka veza ugljik ugljik; R6 je vodik; R7 je vodik; R8 je vodik; A je kisik ili sumpor; i A1 je dušik.
3. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 ili 2, naznačeni time, da je R1 je tiofenil ili fenil od kojih oba mogu biti supstituirani s jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih između halogena, alkoksi, alkila i alkila supstituiranog s jednim do tri atoma halogena.
4. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da je R1 tiofenil ili fenil supstituiran s jednim do tri supstituenta nezavisno izabranih između fluoro, kloro, metoksi, etoksi, propiloksi, izopropiloksi, metila, etila, propila, izopropila, tert-butila, i trifluorometila.
5. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačeni time, da je R2 vodik, metil ili etil.
6. Spojevi u skladu sa zahtjevom 5, naznačeni time, da je R2 metil.
7. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 6, naznačeni time, da je R3 metoksi, etoksi, propiloksi, izopropiloksi, fenoksi ili buteniloksi.
8. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 7, naznačeni time, da je R4 metoksi ili etoksi.
9. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 8, naznačeni time, da je R4 vodik.
10. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 8, naznačeni time, da je R4 metil.
11. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 10, naznačeni time, da je je veza između ugljikovih atoma Ca i Cb jednostruka ili dvostruka veza ugljik ugljik.
12. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11, naznačeni time, da je R6 vodik.
13. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačeni time, da je R7 vodik.
14. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačeni time, da je R7 metil.
15. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 14, naznačeni time, da je R8 vodik.
16. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 14, naznačeni time, da je R8 metil.
17. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 16, naznačeni time, da je A je kisik ili sumpor i A1 je dušik.
18. Spojevi u skladu sa zahtjevom 17, naznačeni time, da je A kisik.
19. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 18, naznačeni time, da je n jednak 1.
20. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 19, naznačeni time, da su izabrani između sljedećih: (S)-3-{1-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina; (S)-2-Etoksi-3-1-[2-(2-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina; (S)-2-Etoksi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina; (S)-3-(l-[2-(3,5-Dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-lH-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina; (S)-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina; rac-2-Etoksi-3-{3-metil-1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina; rac-3-(l-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina; rac-2-Etoksi-3-1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-3-metil-1H-indo1-5-il}-propan kiselina; rac-3-(l-[5-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-propoksi-propan kiselina; rac-2-Izopropoksi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il(-propan kiselina; rac-2-But-3-eniloksi-3-{1-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-propan kiselina; i rac-2-Etoksi-3-{1-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-4-metil-1H-indol-5-il}-propan kiselina.
21. Spoj u skladu sa zahtjevom 20, naznačen time, da je taj spoj (S)-3-{1-[2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-1H-indol-5-il}-2-etoksi-propan kiselina.
22. Proces za pripravljanje spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 21, naznačen time, da obuhvaća jednu od sljedećih reakcija a) reakciju spoja u skladu s formulom [image] U prisutnosti spoja u skladu s formulom [image] pri čemu bilo koji od R5 i R6 je [image] A drugi je vodik, alkil ili ciklolalkil i pri čemu je veza između ugljikovih atoma Ca i Cb jednostruka ili dvostruka veza ugljik ugljik; X je halogen ili CHaSOs; R je alkil, aril ili aralkil; R1 do R4, R7, R8, A, A1 i n definirani su kao u zahtjevu 1; b) hidrogenaciju spona u skladu s formulom [image] pri čemu bilo koji od R5 i R6 je [image] a drugi je vodik, alkil ili ciklolalkil; i i pri čemu je veza između ugljikovih atoma Ca i Cb dvostruka veza ugljik ugljik; R1 do R4, R7, R8, A, A1 i n definirani su kao u zahtjevu 1.
23. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 21, naznačeni, time, da su za uporabu kao terapeutski aktivna tvar.
24. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 21, naznačeni time, da su za pripravljanje lijekova za profilaksu i/ili terapiju bolesti koje su modulirane agonistima za PPARα i/ili PPARγ.
25. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 21 i terapeutski inertni prijenosnik.
26. Farmaceutski pripravak iz zahtjeva 25, naznačen time, da nadalje sadrži terapeutski djelotvornu količinu inhibitora lipaze.
27. Farmaceutski pripravak u skladu sa zahtjevom 26, naznačen time, da je inhibitor lipaze orlistat.
28. Uporaba spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 21, naznačena time, da je za pripravljanje lijekova za liječenje i/ili profilaksu bolesti koje su modulirane agonistima za PPARα i/ili PPARγ.
29. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 21, naznačen time, da je proizveden prema procesu iz zahtjeva 22.
30. Postupak za liječenje i/ili profilaksu bolesti koje su modulirane agonistima za PPARα i/ili PPARγ, naznačen time, da obuhvaća davanje djelotvorne količine spoja kako je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 21.
31. Postupak u skladu sa zahtjevom 30, naznačen time, da nadalje obuhvaća davanje čovjeku terapeutski djelotvorne količine inhibitora lipaze.
32. Postupak u skladu sa zahtjevom 31, naznačen time, da je inhibitor lipaze orlistat.
33. Postupak u skladu s bilo kojim od zahtjeva 31 ili 32, naznačen time, da je za istovremeno, odvojeno ili uzastopno davanje.
34. Uporaba spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 21, naznačena time, da je u proizvodnji lijeka za liječenje i/ili profilaksu bolesti koje su modulirane agonistima za PPARα i/ili PPARγ u pacijenta koji također prima liječenje inhibitorom lipaze.
35. Uporaba u skladu sa zahtjevom 34, naznačena time, da je inhibitor lipaze orlistat.
36. Uporaba i/ili postupak u skladu s bilo kojim od zahtjeva 23 do 35, naznačena time, da je bolest dijabetes, dijabetes melitus neovisan o inzulinu, povišeni krvni tlak, povećane razine lipida i kolesterola, aterosklerotične bolesti ili metabolički sindrom.
37. Uporaba i/ili postupak iz zahtjeva 36, naznačen time, da je bolest dijabetes melitus neovisan o inzulinu.
38. Izum, naznačen time, kako je ovdje prethodno opisan.
HR20050212A 2002-09-12 2005-03-04 N-substituted-1h-indol-5-propionic acid compounds as ppar agonists useful for the treatment of diabetes HRP20050212A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02020477 2002-09-12
PCT/EP2003/009819 WO2004024726A1 (en) 2002-09-12 2003-09-04 N-substituted-1h-indol-5-propionic acid compounds as ppar agonists useful for the treatment of diabetes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050212A2 true HRP20050212A2 (en) 2006-05-31

Family

ID=31985028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050212A HRP20050212A2 (en) 2002-09-12 2005-03-04 N-substituted-1h-indol-5-propionic acid compounds as ppar agonists useful for the treatment of diabetes

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6890947B2 (hr)
EP (1) EP1539746B1 (hr)
JP (1) JP4286782B2 (hr)
KR (1) KR100645684B1 (hr)
CN (1) CN100577660C (hr)
AR (1) AR041218A1 (hr)
AT (1) ATE345340T1 (hr)
AU (1) AU2003267041B2 (hr)
BR (1) BR0314261A (hr)
CA (1) CA2494601C (hr)
DE (1) DE60309719T2 (hr)
DK (1) DK1539746T3 (hr)
ES (1) ES2275105T3 (hr)
GT (1) GT200300194A (hr)
HR (1) HRP20050212A2 (hr)
MX (1) MXPA05002704A (hr)
MY (1) MY135646A (hr)
NO (1) NO20050667L (hr)
NZ (1) NZ537979A (hr)
PA (1) PA8581701A1 (hr)
PE (1) PE20050050A1 (hr)
PL (1) PL375878A1 (hr)
PT (1) PT1539746E (hr)
RU (1) RU2296759C2 (hr)
SI (1) SI1539746T1 (hr)
TW (1) TWI248933B (hr)
UY (1) UY27975A1 (hr)
WO (1) WO2004024726A1 (hr)
ZA (1) ZA200501273B (hr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10022925A1 (de) * 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
ES2273282T3 (es) * 2003-04-17 2007-05-01 Kalypsys, Inc. (3-(3-(2,4-bis-trifluorometil-bencil)-(5-etil-pirimidin-2-il)-amino)-propoxi)-fenil)-acetico y compuestos afines como moduladores de ppars y metodos de tratamiento de trastornos metabolicos.
US20050203151A1 (en) * 2003-12-19 2005-09-15 Kalypsys, Inc. Novel compounds, compositions and uses thereof for treatment of metabolic disorders and related conditions
US7405236B2 (en) * 2004-08-16 2008-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Indole derivatives comprising an acetylene group
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
NO20083270L (no) * 2008-07-23 2010-01-25 Thia Medica As Indolforbindelser
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4011326A (en) * 1975-07-29 1977-03-08 Merck & Co., Inc. 2-Substituted oxazolo[4,5-b]pyridine anti-inflammatory agents
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
CA1270837A (en) 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones
CA1328881C (en) 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
CA2035972C (en) 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
US5274143A (en) 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
PL176885B1 (pl) 1992-07-03 1999-08-31 Smithkline Beecham Plc Kompozycja farmaceutyczna
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE4317320A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel
GB9326171D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
IL117208A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
JPH11503445A (ja) * 1995-04-10 1999-03-26 藤沢薬品工業株式会社 ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤としてのインドール誘導体
JPH09176162A (ja) * 1995-12-22 1997-07-08 Toubishi Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体及びその製造法並びにそれを含む医薬組成物
GB9600464D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
EP0904079B1 (en) * 1996-02-02 2004-03-24 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
WO1998025606A1 (en) * 1996-12-10 1998-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran, and benzodioxane melatonergic agents
US6004996A (en) * 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
DE19711616A1 (de) * 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen
US6121397A (en) * 1997-07-14 2000-09-19 Xerox Corporation Polymerization processes using oligomeric compound, monomer and surfactant
HN1998000118A (es) 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
EP0903343B1 (en) 1997-09-19 2003-05-28 SSP Co., Ltd. Alpha-Substituted phenylpropionic acid derivative and medicine containing the same
DE69828445D1 (de) 1998-04-23 2005-02-03 Reddys Lab Ltd Dr Heterozyklische verbindungen,und deren verwendung in arzneimittel,verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
GB9817118D0 (en) 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
ATE293970T1 (de) 1998-08-14 2005-05-15 Hoffmann La Roche Lipasehemmer enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
CN1152680C (zh) 1998-08-14 2004-06-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有脂酶抑制剂和壳聚糖的药物组合物
GB9914977D0 (en) 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2258431T3 (es) * 1999-08-02 2006-09-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso para la preparacion de derivados de benzotiofeno.
JP2004513076A (ja) * 2000-07-25 2004-04-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病治療で有用なｎ−置換インドール類
CA2418104A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
DE10117090B4 (de) * 2001-04-06 2013-08-14 Dr. Ing. H.C. F. Porsche Aktiengesellschaft Wassergekühlte, mehrzylindrige Brennkraftmaschine
WO2003004458A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Biovitrum Ab New compounds
EP1442028A4 (en) * 2001-11-06 2009-11-04 Bristol Myers Squibb Co SUBSTITUTED ACID DERIVATIVES, WHICH APPRECIATE AS ANTIDIBILICS AND AGENTS AGAINST OBESITAS, AND METHODS
WO2003053976A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Biovitrum Ab PIPAZOLO [1,5-a] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF PPAR

Also Published As

Publication number Publication date
ES2275105T3 (es) 2007-06-01
JP2006503029A (ja) 2006-01-26
EP1539746B1 (en) 2006-11-15
US6890947B2 (en) 2005-05-10
AU2003267041B2 (en) 2007-03-29
TW200418845A (en) 2004-10-01
CN1681808A (zh) 2005-10-12
ATE345340T1 (de) 2006-12-15
PL375878A1 (en) 2005-12-12
WO2004024726A1 (en) 2004-03-25
JP4286782B2 (ja) 2009-07-01
TWI248933B (en) 2006-02-11
NO20050667L (no) 2005-06-08
RU2296759C2 (ru) 2007-04-10
KR20050042809A (ko) 2005-05-10
MXPA05002704A (es) 2005-05-05
MY135646A (en) 2008-06-30
EP1539746A1 (en) 2005-06-15
CA2494601C (en) 2009-09-29
PA8581701A1 (es) 2004-04-23
CN100577660C (zh) 2010-01-06
RU2005110921A (ru) 2006-01-20
DE60309719D1 (de) 2006-12-28
CA2494601A1 (en) 2004-03-25
ZA200501273B (en) 2006-08-30
UY27975A1 (es) 2004-03-31
BR0314261A (pt) 2005-07-26
AU2003267041A1 (en) 2004-04-30
GT200300194A (es) 2004-04-15
NZ537979A (en) 2007-08-31
US20040053979A1 (en) 2004-03-18
DE60309719T2 (de) 2007-09-20
PE20050050A1 (es) 2005-02-18
KR100645684B1 (ko) 2006-11-15
SI1539746T1 (sl) 2007-04-30
PT1539746E (pt) 2007-02-28
DK1539746T3 (da) 2007-03-26
AR041218A1 (es) 2005-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050212A2 (en) N-substituted-1h-indol-5-propionic acid compounds as ppar agonists useful for the treatment of diabetes
US6642389B2 (en) Oxazole derivatives
JP4551222B2 (ja) Ｐｐａｒアゴニストとしての置換４−アルコキシオキサゾール誘導体
AU2003292030B2 (en) Indolyl derivatives
US6747049B2 (en) Oxazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20080822

Year of fee payment: 6

OBST Application withdrawn