TWI248933B - Indolyl derivatives - Google Patents

Description

1248933 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎吲哚基衍生物，其可作為胰島素敏化劑 ’特別是PPAR活化劑使用。 本發明尤其是關於式I化合物

R1為芳基或雜芳基； r2為氫、烷基或環烷基； 至三個卣原子取代之 r3為芳氧基、烯氧基、烷氧基或被一 烷氧基； R4為氫、燒基或環燒基； 其中R5與R6之任一個為

而另一個為氫、烷基或環烷基， 之鍵結為碳-碳單或雙鍵； 且其中介於碳原子Ca與Cb間 而另一個為氧或硫; R7為氫、烷基或環烷基； R8為氳、烷基或環烷基； 其中A與A1之任一個為氮 87496 1248933 η為1、2或3 ; 及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 式I化合物及其藥學上可接受之鹽類與酯類係為新穎的， 且具有有價值之藥理學性質。其係為胰島素敏化劑，特別 是PPAR活化劑。 【先前技術】 過氧化物酶體增生子活化受體（ppAR)係為核激素受體超族 群（成員，其係為調節基因表現之配位體活化轉錄因子。 其各種亞型已被確認及無性繁殖。其包括1>伙11^、PPAR^( 斫稱為PPAR5 )及PPARr。現有PPARr之至少兩種主要異構 重組物。雖然PPAR71係遍佈地表現於大部份組織中，但較 j異構重組物PPARr2幾乎只在脂肪細胞中發現。對照上而 言，PPARa主要係表現於肝臟、腎臟及心臟中。ppAR會調 制多種身體回應，包括葡萄糖_與脂質_等穩性、細胞分化 、炎性回應及心與血管事件。 糖尿病為一種其中病患控制血液中葡萄糖含量之能力被減 弱之疾病，因其已部份失去適當地回應胰島素作用之能力 。於經常被稱為非胰島素依賴性糖尿病^NIDDM)之第π型糖 尿病（T2D)中，其係苦惱著已開發國家中全部糖尿病患者之 80-90/，胰臟中之Langerhan氏小島仍然會製造騰島素。但是 ‘的菇έ，主要為肌肉、肝臟及脂肪組織，係顯示對胰 島素刺激之深遠抵柷性，而身體則經由產生非生理學上高 含量之胰島素作彌補。但是，在疾病之後期階段，胰島素 分泌係由於胰腺耗盡而減少。除了以上之外，T2D又為代謝 87496 1248933 -心與血管疾病徵候簇。在與T2D有關聯之共發病中，特別 是例如胰島素抗藥性、脂血症障礙、高血壓、内皮機能障 礙及炎性動脈粥瘤硬化。 對糖尿病之現行第一線治療，一般係涉及低脂肪-與葡萄 糖-膳食療法及運動。但是，順應性可能是溫和的，且當疾 病進展時，以血糖過少藥物例如續酸基脲類或二甲雙胍 (metformin)之治療，變得必要。最近已引進一種有希望之新 穎藥物種類，其係使病患對其自有之胰島素再敏化（胰島素 敏化劑），藉以使血糖與甘油三酯含量回到正常，且因此廢 止或至少降低對外源胰島素之需要。皮歐葛塔宗（pioglitazone) (ActosTM)與若西葛塔宗（rosiglitazone)(AvandiaTM)係歸屬於 PPARt^-催動劑之噻唑啶二酮（TZD)種類，且為已在數個國家中經許 可用於NIDDM之第一個代表物。但是，此等化合物遭遇到一 些副作用，包括少有但嚴重之肝臟毒性（如關於卓葛塔宗 (troglitazone)所見及者），且其會增加人類體重。因此，迫切 需要關於治療NIDDM之新穎、更良好及更有效之藥物。最近 之研究提供証據顯示，對PPARa與PPARr之共催動作用會造 成具有加強治療潛力之化合物，意即具有加上葡萄糖-與胰 島素-含量正常化作用之經改良脂質作用形態效果（Keller與 Wahli : Trends Endocrin.Metab· 1993 ; 4 : 291-296，Macdonald 與 Lane :現代生物學（Current Biology)，第 5 卷，第 618_621 頁（1995))。 【發明内容】 本發明之新穎化合物超過此項技藝中已知之化合物，因此 其係同時且極有效地結合並活化PPAR α與PPAR 7兩者。因此 87496 1248933 此等化a物係結合pPAR T活化作用之抗血糖作用，與 α活化作用之抗^血症障礙作用。結果，血漿葡萄糖與騰島 素被降低（胰島素敏化作用），甘油三酉旨減低，而膽固 醇增加('經改良之脂質作用形態）。此外，此種化合物亦可 減低LDL膽固醇’降低血壓及抵抗炎性動脈粥瘤硬化。由於 T2D疾病徵候縘之多重面象係藉由ppARa與/共催動劑尋求 解決故與此項技藝中已知之化合物比較，預期其具有加 強之治療潛力。 因此式I化合物可用於預防及/或治療糖尿病，特別是 非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、增加之脂質與膽固醇含 量、動脈粥瘤硬化性疾病或代謝徵候簇。 " 、本發明 < 目的係為式！化合物及其前文所提及之藥學上可 接受之鹽類與酉旨類本身，以及其作為治療活性物質之用途 ，該化合物、中間4勿、醫藥組合物，包含該化合物、其藥 學上可接受之鹽類與酯類之藥劑之製造方法，該化八物、 酉旨類與鹽類預防及/或治療疾病之用途，尤其以於㈣及 /或預防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、增加之 月曰=與膽固_含量、動脈粥瘤硬化性疾病或代謝徵候鎮， 特別是預防及/或治療非胰島素依賴性糖尿病，及該化合 2鹽類與酯類供藥劑製造之用途，該藥劑係用於治療及/ =防疾病’尤其是治療及/或預防糖尿病、非騰島素依賴 唐尿病、向血壓、增加之脂質與膽固醇含量、動脈粥瘤 硬化性疾病或代謝徵候簇。 於本說明文中，"燒基"一詞，單獨或併用，係表示具有工 87496 -10- 1248933 個人原子之直鏈或分枝鏈烷基，較佳為具有1至6個碳原 子之直鏈或分枝鏈燒基，且特佳為具有1至4個碳原子之直 鏈或分枝鏈燒基。直鏈與分枝狀^%燒基之實例為甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三_ 丁基、異構戊 基類、異構己基類、異構庚基類及異構辛基類，較佳為甲 基與乙基，且最佳為甲基。 "環烷基"一詞，單獨或併用，係表示具有3至8個碳原子 之環烷基環，且較佳為具有3至6個碳原子之環烷基環。A· 。8環烷基之實例為環丙基、甲基_環丙基、二甲基環丙基、 % 丁基、甲基-環丁基、環戊基、甲基環戊基、環己基、 甲基-%己基、二甲基-環己基、環庚基及環辛基，較佳為 壤丙基。 "烷氧基”一詞，單獨或併用，係表示式烷基之基團， 其中Μ烷基”一詞具有先前所予之意義，譬如甲氧基、乙氧 基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、第二 丁氧基與第三丁氧基、2-羥乙氧基、2·甲氧基乙氧基，較佳 為甲氧基與乙氧基，且最佳為甲氧基。 ”烯基”一詞，單獨或併用，係表示具有2至8個碳原子且 包3蛟-奴雙鍵之直鏈或分枝鏈烯基，較佳為具有2至6個碳 原子之直鏈或分枝鏈晞基，且特佳為具有2至4個碳原子之 直鏈或分枝鏈晞基。直鏈與分枝狀C2_Cs烯基之實例為乙烯 基、丙烯基、I丙缔基、丁埽基、異丁烯基、異構戊烯基 類、異構己烯基類、異構庚晞基類及異構辛缔基類。 烯氧基” 一詞，單獨或併用，係表示式烯基_〇_之基團， 87496 -11- 1248933 其中烯基一同係如前文定義。實例為乙埽基氧基、丙烯基 氧基、戊缔基氧基，而較佳為丁婦基氧基。 万基闷，單獨或併用，係表示苯基或萘基，較佳為視 情況帶有一或多個取代基之苯基，較佳為一至三個，取代 基各獨立選自例如齒素、胺基”完基、烷氧基、烷羰基、 氰基、胺甲醯基、烷氧基胺甲醯基、亞甲二氧基、羧基、 燒氧羰基、胺基談基、燒胺基羰基、二燒胺基羰基、經基 硝基，被一至二個自原子取代之烷基，例如三氟甲基； ㊂如苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧苯基、異丙氧基苯基、 乙基苯基、兴丙基苯基、第三-丁基苯基、被三氟甲基取代 <苯基、被兩個甲基取代之苯基、被兩個甲氧基取代之苯 基被兩個氟原子取代之苯基'被兩個氯原子取代之苯基 被甲基與氟基取代之苯基或被三個甲氧基取代之苯基。 万氧基”一詞，單獨或併用，係表示芳基_〇_基團，其中 芳基一詞係如前文定義。較佳實例為苯基氧基。 "芳烷基”一詞，單獨或併用，係表示如前文定義之烷基或 衣虼基，其中一或多個，較佳為一個氫原子已被如前文定 我〈芳基取代。較佳為宇基，被㈣、垸氧基或函素（較佳 為氟）取代之苄基。特佳為苄基。 胺基一闲，單獨或併用，係表示經由氮原子結合之一級 、二級或三級胺基，其中二級胺基帶有烷基或環烷基取代 基而二級胺基帶有兩個同樣或不同烷基或環烷基取代基 或兩個氮取代基-起形成環，例如_丽2、f胺基、乙胺基、 -甲胺基、二乙胺基、甲基_乙胺基、㈣氫批嘻小基或六氫 87496 -12- 1248933 峨淀基等，較佳為胺基、二甲胺基及二乙胺基，且特別是 一級胺基。 白素4 ’單獨或併用，係表示氟、氯、溴或碘，而較 佳為氟、氯或溴。 "羰基”―詞，單獨或併用，係表示-c(o)-基團。 ”氰基"一詞，單獨或併用，係表示-CN基團。 雜^基—§司，單獨或併用，係表示芳族5-至10-員雜環 ’、口有或夕個，較佳為一或兩個雜原子，選自氮、氧 及硫，其中較佳為硫。若需要，其可在—或多個碳原子上 ’被齒素、燒基、燒氧基、氰基、i燒基及/或三氣甲基取 代。較佳雜芳基環為吡啶基或嘍吩_2_基，視情況被一或多 個’較佳為-或兩個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、 烷基、烷氧基、氰基、鹵烷基及三氟甲基。特佳為嘧吩_2_ 基。 "藥學上可接受之鹽類"-詞，係指保持自由態驗或自由態 酸之生物有效性與性質之鹽類’其不會在生物學上或在其 他方面是不期望的。此鹽類係與無機酸及有機酸形成，無 機酸譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，較佳為鹽 酸’而有機酸譬如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙嗣酸、氧酸: 順丁晞二酸、丙二酸、琥㈣、反丁埽二酸、酒石酸、粹 檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲㈣酸、乙燒續酸 、對甲苯械、柳酸、Ν·乙醯基半胱胺酸等4外，此等 鹽可製自將無機驗或有機驗添加至自由態酸中。衍生自無 機鹼之鹽，包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等:、 87496 -13- 1248933 衍生自有機鹼之鹽，包括但不限於一級、二級及三級胺類 ，經取代之胺類，包括天然生成之經取代胺類，環狀胺類 及驗性離子义換樹脂，譬如異丙胺、三甲胺、二乙胺、 三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基六氫 吡啶、六氫吡啶、聚胺樹脂等之鹽。式〗化合物亦可以兩性 離子之形式存在。式〗化合物之特佳藥學上可接受之鹽為鈉 yt/e. 聰 〇 式I化合物亦可被溶劑化合，例如被水合。溶劑化合作用 可在製程期間内達成，或可例如由於式〗之最初無水化合物 夂吸濕性質之結果而發生（水合作用）。藥學上可接受之鹽 類一詞，亦包括生理學上可接受之溶劑合物。 ”藥學上可接受之酯類”係意謂通式(1)化合物可在官能基處 被衍化，以提供能夠在活體内轉化回復成母體化合物之衍 生物。此種化合物之實例包括生理學上 安定之醋衍生物，譬如甲氧基甲基酷類、甲硫基= 及二甲基乙醯基氧基甲基酯類。其他較佳藥學上可接受之 酯類為烷基、羥基-烷基、烷氧基-烷基、胺基_垸基、單-或 一 I基-胺基成基、嗎福啉基_烷基、四氫吡咯基_烷基、六 氫咐淀基-燒I、六氫t井基·燒基、燒基_六氫t井基-垸基 及芳烷基酯類。 土 此外’通式（I)化合物之任何生理學上可接受之相當物，類 似代謝上不安^酯類，其能夠在活體内產生通式①母體化 合物，係在本發明之範圍内。 κ ”脂肪酶抑制劑”—詞係指能夠抑制脂㈣例如胃與姨脂肪 87496 •14- 1248933 酶作用d物。例如，在美國專利4,598，G89中所述之奥麗 斯特__與制脂菌素，係為脂肪酶之有效抑制劑。制脂 囷素為微生物來源《天然產物，而奥麗斯特為制脂菌素氯 化作用《、，、„果。其他脂肪酶抑制劑，包括—種常被稱為盤 可立辛bandidn)之化合物。盤可立辛為奥麗斯特之類似物 (Mutoh等人，1994)。”脂肪酶抑制劑"一詞亦指聚合體結合之 脂肪酶抑制劑’例如國際專利申請案獅翅傷中所描述者 (Geltex醫藥公司）。此等聚合體之特徵在於其已被一或多個 ^抑制脂肪酶之基團取代。”脂肪酶抑制劑” 一詞亦包括此 等化口物之藥學上可接受鹽類。，，脂肪酶抑制劑"一詞較佳 係指奥麗斯特。 奥麗斯特為一種已知可用於控制或預防肥胖與血脂肪過多 之化合物。參閱1986年7月1日頒予之美國專利4,598,〇89，其 亦揭π製造奥麗斯特之方法，與美國專利6,〇〇4,996，其係揭 不適當醫藥組合物。更適當醫藥組合物係描述於例如國際 專利申請案W0 00/09122與W0 00/09123中。製備奥麗斯特之其 他方去係揭示於歐洲專利申請案公報185,359、189,577、443,449 及 524,495 中。 奥麗斯特較佳為每天60至720毫克，以分離劑量經口投予 ’每天二至三次。較佳為其中每天18〇至360毫克，最佳為36〇 毫克之脂肪酶抑制劑，投予病患，較佳為分離劑量，每天 一或特別是三次。病患較佳為肥胖或過重人類，意即具有 身體質量指數為25或更大之人類。一般而言，較佳係在攝 食含有脂肪之餐飲約一或兩小時内，投予脂肪酶抑制劑。 87496 -15- 1248933 一般而言，對如卜 a、，、 又疋義乏脂肪酶抑制劑投藥而言，治療 佳係投厨-J > 八強肥胖家族病歷，與已獲得身體質量指數 為25或更大之人類。 麗斤特可以3用口服組合物投予人類，譬如片劑、塗層 片^硬與敕明膠膠囊、乳化液或懸浮液。可用於片劑、 塗曰片训糖衣錠及硬明膠膠囊之載劑實例，為乳糖、其 他糖4及糖醇類，例如花楸醇、甘露醇、麥芽糖糊精或其 、 1面/舌性劑，例如月桂基硫酸鈉、Brij 96或Tween 80 ，崩解浏，例如澱粉羥基乙酸鈉、玉米澱粉或其衍生物； 氷合體，例如波威酮&〇vid〇ne)、交聯波威酮㈣印峨·);滑 石；硬脂酸或其鹽等。供軟明膠膠囊用之適當載劑為例如 植物油、蠟類、脂肪類、半固體與液體多元醇等。再者， 此醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、安定劑、潤濕劑、乳 化力]立曰甜劑、著色劑、矯味劑、用以改變滲透壓之鹽、 、、爰衝J &覆劑及抗乳化劑。其亦可含有又其他治療上有 價值之物質。此等配方可合宜地以單位劑量形式呈現，且 可藉醫藥技藝上已知之任何方法製成。奥麗斯特較佳係個 別根據實例及美國專利6,004,996中所示之配方投藥。 較佳為式I化合物及其藥學上可接受之鹽類，特別是式j化 合物。 其他較佳者為式I化合物，其中 R為燒氧基或被一至三個_原子取代之燒氧基； R5為 1 〇 f ^—CrnrC— 87496 -16- 1248933 其中圮為氫。 本發明之另一較佳方面為式I化合物 較佳式I化合物為其中R6為

〇 且R5為氫、燒基或環燒基，及其中介於碳原子dcb間之 結為碳-碳雙鍵，較佳為碳-碳單鍵。 特佳式I化合物為其中R5為

〇 且R6為氫、燒基或環燒基’ 1其中介於碳原子0與0間之鋼 結為碳-碳雙鍵，較佳為碳_碳單鍵。 亦較佳為根據式I之化合物，其中R6為氫。 其他較佳者為根據式I之化合物，其中R7為氳。 本發明之另一較佳方面為式I化合物，其中R7為甲基。 其他較佳者為式1化合物，其中R8為氫。 本發明之另一較佳方面為根據式I之化合物，其中圮為甲 較佳為其中n為1、2或3之式1化合物。其他較佳者為其 η為1或2之式1化合物。特佳為其中η為1者。 中 亦較佳為其中Α為硫之式 A為氧者。 I化合物。特佳式I化合物為其 中 此等 車乂佳為根據式1之化合物，其中A為氮，且A1為氧 化合物具有下式： 87496 -18 - 1248933

其中R1至R8及η均如前文定義。 較佳為根據式I之化合物，其中Α為氮，且Α1為硫。此等 化合物具有下式：

其中R1至R8及η均如前文定義。 其他較佳者為根據式I之化合物，其中Α1為氮，且Α為氧 。此等化合物具有下式：

87496 - 19- 1248933 其中R1至R8及 其中Α1為氮，且a為硫 幻“、杜—如則文定羲。 其他較佳者為根據式!之化合4 。此等化合物具有下式：

其"i至R8及η均如前文定義。 式I化合物可含有數個不對 显槿物，Α ^ 且可以光學上純對I ::Γ 異構物之混合物，例如外消旋物，光學上: =映異構物，非對映異構物之混合物，料映異構外、 捉物或非對映異構外消旋物混合物之形式存在。光學活姓 =式可褚由例如外消旋物之解析，藉由不對稱合成或不對 稱層析（具有對掌性吸附劑或溶離劑之層析）而獲得。 不對稱碳原子” 一詞係意謂具有四個不同取代基之碳原子 。根據Cahn-Ingold-Prelog-慣例，不對稱碳原子可具有”R，，或，，s，， 組態。 較佳為式（I)之對掌性化合物，其中R5與R6之任一個，較佳 是R5為

87496 -20- 1248933 而另一個為氫、烷基或環烷基’且不對稱碳原子Ca具有R組 態。 特佳為式（I)之對掌性化合物，其中R5與R6之任一個，較佳 是R5為

而另一個為氫、燒基或環燒基’且不對稱碳原子〇具有s 態。 較佳為根據下式（Ie)之化合物

及其藥學上可接受之鹽類與酯類，其中 R1為芳基或雜芳基； R2為氫、烷基或環烷基； R3為烷氧基或被一至三個_原子取代之烷氧基； R4為氫、燒基或環燒基； A為氧或硫； η為1、2或3 ; 87496 -21 - 1248933 且，其中介於碳原子〇與cb間之鍵結為碳-碳單或雙键。 其他較佳者為式Ie化合物，其中介於碳原子(^與（^間之鍵 結為碳-碳雙键。此等化合物具有下式la 〇

其中R1至R4、A及η均如前文定義。 特佳為式Ie化合物，其中介於碳原子Ca與Cb間之鍵結為碳 -碳單鍵。此等化合物具有下式lb 人 1 R°

FT (lb) 其中R1至R4、A及n均如前文定義。 較佳為式（Ic)之對掌性化合物， 87496 -22- 1248933

其中R1至R4、入及!1均如前文定義，且不、對稱碳原子ca係具 有R組態。 “ 特佳為式（Id)之對掌性化合物， 〇

其中R1至R4、A及η均如前文定義，且不對稱碳原子ca係具 有S組態。 較佳式（I)化合物之實例為 1·(外消旋）-2-乙氧基各[1-(5-甲基-2-苯基-p号也-4_基甲基）-1Η-β丨 ρ朵-5-基]-丙酸， 2. (S)-2-乙氧基各[1-(5-甲基-2-苯基-崎唑-4-基甲基哚-5-基 ]-丙酸； 87496 -23- 1248933 3.(外消旋）-2-乙氧基-3-{1-[2-(2·氟苯基）-5-甲基·吟峻冰基甲基]· 1H-吲哚-5-基}-丙酸； 4·(外消旋）_3_{1-[2-(2_氯苯基）-5-甲基-崎峻-4-基甲基]-1Η-Θ丨噪 基}-2-乙氧基丙酸； 5. (S)-3-{H2-(2-氯苯基）-5-甲基-吟唑-4-基甲基]·1Η_吲哚-5-基卜2- 乙氧基丙酸； 6·(外消旋）-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-鄰-甲苯基-嘮唑-4_基甲基）一 1Η-吲哚-5-基]-丙酸； 7·(外消旋）-2_乙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基）-5•甲基-噚唑冰基 甲基]-1Η-4卜朵-5-基}-丙酸； 8. (S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基）-5-甲基号口坐-4-基甲基]_ 1H-吲哚-5·基卜丙酸； 9·(外/肖旋）-2-乙氧基-3-{1-[2-(2·異丙氧基-苯基>5-甲基-π号吨冰 基甲基HH-啕哚-5-基卜丙酸； 1〇·(外消旋）各{1-[2·(3-氯苯基）_5_甲基』号唑冰基甲基]j 基}-2-乙氧基丙酸； 11·(外消旋）-2-乙氧基-3_{l-[2-(4_乙基-苯基）_5_甲基号唑冰基甲 基]-ΙΗ-β丨嗓-5-基卜丙酸； 12. (S)-2_乙氧基-3-{1-[2-(4-乙基-苯基）-5-甲基』号嗤_4_基甲基]_ijj 4丨嗓-5-基卜丙酸； 13· (R)-2-乙氧基_3-{l-[2-(4-乙基-苯基）-5-曱基-τ»号υ坐_4_基甲基]_uj Η丨嗓-5-基卜丙酸； 14·(外消旋乙氧基各{1_[2-(4_異丙基苯基甲基吨_4_基 甲基ΗΗ-β丨嗓_5_基}_丙酸； 87496 -24- 1248933 15. (夕卜消旋）_3-{l-[2-(4-弟二丁基苯基）_5_甲基-号味_4_基甲基]_ 1H-4卜木_5-基}-2·乙氧基丙酸； 16. (外消旋）-2_乙氧基-3-{l-[2-(4-氣苯基）·5_甲基号。坐_4_基〒基]_ 1Η-Θ丨嗓-5-基卜丙酸； Π·(外消旋）-2-乙氧基_3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）_噚唑冰 基甲基]·1Η-啕哚-5_基卜丙酸； 18.⑸-2-乙氧基-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟1甲基-苯基号峻_4_基甲基 ]-1Η-Η丨哚-5-基}-丙酸； 19·(外消旋）_3-{1-[2-(3,5-二甲基-苯基）-5-甲基』号峻冰基甲基]_ιη_ 啕哚-5-基卜2-乙氧基丙酸； 20·(外消旋）-3_{1-[2-(3,5_二甲氧基苯基）-5-甲基#唑_4_基甲基]_ 1H-啕哚_5_基}-2-乙氧基丙酸； 21· (S)-3-{l_[2-(3,5·二甲氧基-苯基）-5-甲基』号吐_4_基甲基]-1H-TT弓丨 哚-5-基卜2-乙氧基丙酸； 22.(夕卜消旋）-3-{1-[2-(3,5-二氣-苯基）_5-甲基』亏吐-4_基甲基]-1H-K丨 哚-5-基卜2_乙氧基丙酸； 23_ (外消旋）-3-{1_[2-(3,5-二氯-苯基）-5-甲基』号唑冰基甲基]-1H-W 哚-5_基}-2-乙氧基丙酸； 24. (外消旋）-2-乙乳基_3-{1-[2-(4-氣基-3-甲基-苯基）-5-甲基-π号唆· 4-基甲基]-1Η-吲哚-5-基卜丙酸； 25. (S)-2-乙氧基-3_{1-[2-(4-氟基；甲基-苯基）-5-甲基_呤唑斗基甲 基]·1Ηβ丨哚-5-基卜丙酸； 26. (外消旋）-2-乙氧基-3-[1-(5-甲基-2-噻吩-2·基-哼唑-4-基甲基）_ 1Η_吲嗓-5-基]-丙酸； 87496 -25- 1248933 27_ (外消旋）-2-乙氧基各{1-[2-(3,4,5-三甲氧基·苯基）-5_甲基』号峻_ 4- 基甲基]-ΐΗ-β丨噪-5-基}-丙酸， 28·(外消旋）-2_乙氧基-3-[1-(2-苯基-号峻_4·基甲基卜朵_5_基 ]-丙酸； 29.(外消旋）-2-乙氧基-3-[1-(2-苯基-ρ塞嗅_4_基甲基）_ιη_η卜朵_5_基 ]-丙酸； 30·外消旋_2_乙氧基_3-[1_(5-甲基_2_苯基塞峻冰基甲基丨嗓 -5-基]-丙酸； 31.(外消旋）-3-{1-[2-(4-氯苯基）-ρ塞吐_4_基甲基]丨噪-5-基}-2_ 乙氧基丙酸； 32· (Ζ)-2-甲氧基-3_[1-(5-甲基-2-苯基-吟唆-4-基甲基）-ΐΗ·θ丨嗓-5_基 ]-丙烯酸； 33_ (外消旋）-2-甲氧基-3-[1-(5-甲基-2-苯基#唑_4_基甲基）_1Hw丨 嗓-5-基]-丙酸； 34. (Ζ)-2-甲氧基_3-{1-[2-(5甲基-2-苯基号吐-4-基）-乙基]-ΐΗ-β卜朵· 5- 基卜丙烯酸； 35·(外消旋）-2-甲氧基-3-{1-[2-(5-甲基-2-苯基号唆_4·基）_乙美] 1H-W哚-5-基}-丙酸； 、 36·外消旋-2-乙氧基各{1-[2_(4-異丙基-苯基）-5_甲基唑冰基甲 基]-3-甲基-1Η-4丨嗓-5-基}-丙酸； 37·外消旋-2-乙氧基-3_{3-甲基-Η5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）^号 吐-4-基甲基]-lH-p引嗓-5-基卜丙酸； 38·外消旋-3-{l-[2-(2-氯苯基）-5-甲基号咬-4-基甲基]各甲基 p弓丨嗓-5-基}-2-乙氧基丙酸； 87496 •26- 1248933 39.外消旋-2-乙氧基_3-{1·[2-(4-氟基_3_甲基-苯基）_5_f基』号唆_4· 基甲基]-3-甲基_1Η-吲哚_5-基}_丙酸； 40·外消旋-2-乙氧基-3_{2-甲基小[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基y号 唑-4-基甲基]-1Η-吲哚-5_基}-丙酸； 41_外消旋-2-乙乳基-3_{1-[2-(4-異丙基-苯基）-5-甲基』号峻_4_基甲 基]-2-甲基_1H_啕哚-5-基}-丙酸； 42.外消旋-2-乙乳基-3_{1-[2_(4_氟基·3_甲基-苯基）_5·甲基_τ»号峻_4_ 基甲基]-2-甲基-1Η-吲哚-5-基}_丙酸； 43·外消旋-3-{1-[2-(2-氯苯基）-5-甲基·崎峻-4-基甲基]_2_甲基 吲哚-5-基}-2-乙氧基丙酸； 44.外消旋-2-乙氧基-3-[2_甲基-1-(2-苯基-ρ塞也_4_基甲基）-ΐΗ_4丨嗓 -5-基]-丙酸； 45·外消旋-3-{1-[2-(4-第三-丁基-苯基）』号吐_4_基甲基]-2-甲基_ιη_ 4丨嗓-5-基}-2-乙氧基丙酸； 46. 外消旋各[Η5-甲基·2·鄰-甲苯基·$唑-4-基甲基>1Η_巧哚_5_ 基]-2-丙氧基-丙酸； 47. 外消旋-3-{1-[2-(2-甲氧基·苯基）-5-甲基-吟唑冬基甲基]-1Η-4丨 嗓-5-基}-2-丙氧基-丙酸； 48·外消旋_3-{1_[5-甲基_2_(4_三氟甲基苯基）-呤唑_4_基甲基Hh_ Θ卜朵-5-基卜2-丙氧基-丙酸； 49. 外消旋各{1_[5_甲基-2-(4-三氟甲基苯基）_噚唑冰基甲基Hh_ 啕哚-5-基卜2-苯氧基-丙酸； 50. 外消旋各{1-[2_(4-異丙基苯基）_5_甲基·吟唑-4-基甲基]_1Η_β丨 嗓-5-基}_2_苯氧基-丙酸； 87496 -27- 1248933 51·外消旋各{l_[2-(2-鼠苯基）_5_甲基号峻—4-基甲基]_1凡4卜朵_5_ 基卜2-笨氧基-丙酸； 52_外消旋各{H2_(4·氟基-3-甲基-苯基）-5-甲基-吟唑冰基甲基]· ΙΗ-β丨嗓基卜2-苯氧基-丙酸； 53·外消旋-2-異丙氧基-3-[1-(5-甲基-2-鄰-甲苯基^号唑冰基甲基）_ ΙΗ-β丨嗓-5-基]-丙酸； 54·外消旋-2-異丙氧基-3-{1-[2-(2-甲氧基-苯基）_5•甲基-号唑冰基 甲基]-1Η-吲哚-5-基卜丙酸； 55·外消旋_3-{1-[2-(2_氯苯基）_5_甲基-号峻_4_基甲基]_ih_W嗓_5_ 基}-2-異丙氧基-丙酸； 56·外消旋-2-異丙氧基-3-{l_[5-甲基-2-(4-三氟甲基·苯基）_噚唑_4_ 基甲基]-1H_啕哚-5-基卜丙酸； 57.外消旋-2-丁 -3-烯基氧基-3-[l-(5-甲基-2-鄰·甲苯基-崎唑_4_基 甲基）-1Η-4卜朵-5-基]-丙酸； 58·外消旋-2-丁 -3-烯基氧基-3_{l-[2-(2-甲氧基-苯基甲基·号唑 -4-基甲基]·1Η_β卜朵-5-基}_丙酸； 59·外消旋-2-丁 ·3_晞基氧基-3_{1_[2·(2_氯苯基）_5-甲基』号Κ基 甲基]_5-基}丙酸； 60·外消旋·2-丁 -3-埽基氧基-3_{1-[5_甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）_嘮 。坐-4_基甲基]-ΙΗ-β丨嗓-5_基}-丙酸； 61·外消旋-2-乙氧基-3-{2-甲基-1-[2-(5-甲基-2-苯基_嘮唑-4-基）-乙 基]-1Η-吲哚-5-基}-丙酸； 62.外消旋-2_乙氧基_3_{2_甲基-1-[3_(5_甲基-2-苯基-噚唑_4_基）_丙 基]-1Η-啕哚-5-基卜丙酸； 87496 -28 - 1248933 63·外消旋-2-乙氧基-3-{4-甲基-1-[5·甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噚 ττ坐-4-基甲基]-1Η-ρ5丨嗓-5_基}-丙酸； 64·外消旋-2-乙氧基-3_{l_[2-(4-異丙基-苯基）-5-甲基-吟咬-4-基甲 基]-4-甲基-1H-啕哚-5-基卜丙酸； 65_外消旋-2-乙氧基-3-{1·[2-(4_氟基-3_甲基苯基）-5_甲基』号唆_4_ 基甲基]-4_甲基-1Η-吲哚-5_基}_丙酸； 66. 外消旋_3-{1_[2-(2-氯苯基）-5-甲基』号哇-4-基甲基]-4-甲基-1Η_ 丨口朵-5-基}-2-乙氧i基丙酸， 67. 外消旋-3-{1-[2-(3,5-二甲乳基-苯基）-5-甲基』号吐-4-基甲基]-4-甲基_1Η-β丨嗓-5-基}-2-乙氧基丙酸； 68. 外消旋-2-乙氧基-3_{1-[4-甲基_2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧唑-5-基 甲基]-1Η-啕哚-5-基}-丙酸； 69· (Ζ)-3-{1-[2-(2-氯苯基）-5-甲基』号唑_4_基甲基]-1Η_吲哚-5-基}-2- 乙氧基丙晞酸； 7〇·外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2_(4_異丙基-苯基）_5_甲基4唑-4·基甲 基]-1Η-啕哚-6_基卜丙酸； 71·外消旋-3-{1-[2-(3,5_二甲氧基-苯基）-5-甲基，号峻-4-基甲基]-1H-吲哚-6-基}-2-乙氧基丙酸，及 72·外消旋_2_乙氧基-3-{l-[2-(4-異丙基苯基）_嘧唑冰基甲基；μΗ- 吲哚-6-基卜丙酸。 特佳式（I)化合物之實例為 ⑻；{1-[2-(2-氯苯基）-5-甲基4唑冰基甲基]-1Η-吲哚-5-基卜2-乙 氧基丙酸； (S)-2-乙氧基各{1-[2-(2-甲氧基-苯基）-5-甲基·哼唑冰基甲基]4H- 87496 -29- 1248933 岣哚-5-基}-丙酸； ⑻-2-乙乳基-3-{1_[5_甲基-2-(4-二氟甲基_苯基）_pr号也_4_基甲基]_ 1H-啕哚-5_基}-丙酸； (S)-3_{H2-(3,5-二甲氧基-苯基）-5-甲基-崎唑冰基甲基]朵_5_ 基}-2_乙氧基丙酸；及 (S)-2-乙氧基-3-{l-[2-(4-氟基-3-甲基-苯基）-5-甲基·，号吐4-基甲基]_ 1H-啕哚-5_基卜丙酸。 特佳式（I)化合物之實例為 ⑸-3-{l-[2_(2-氯苯基）_5_甲基-吟嗤_4_基甲基]-1H-4丨嗓_5_基卜2_乙 氧基丙酸； ⑸-2-乙氧基_3-{1-[2_(2·甲氧基·苯基）_5_甲基-π号吐_4·基甲基] 喇哚-5-基卜丙酸； (S)-2_乙氧基-3-{l-[5-甲基-2_(4-三氟甲基·苯基p号唑冰基甲基 1H-啕哚_5_基丨-丙酸；

(S)-3-{l-[2-(3,5-二甲氧基-苯基）-5-甲基』号峻_4_基甲基]-iH-W 基}-2-乙氧基丙酸； (S)-2-乙氧基-3-{l-[2-(4-氟基-3-甲基·苯基）_5_甲基^号唑_4_基甲基]· 1H-吲哚-5-基卜丙酸； 外消旋-2·乙氧基-3-{3-甲基-l-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基p号唑_ 4-基甲基]-1H-H丨嗓-5-基卜丙酸； 外消旋-3-{l-[2-(2-氟冬基）-5-甲基号嗤_4_基甲基]_3*«甲基-出-⑼ 哚-5-基}-2-乙氧基丙酸； 外消旋-2-乙氧基_3-{1-[2-(4•氟基各甲基-苯基）-5-甲基-呤唑冰基 甲基]-3-甲基_1H-啕哚-5-基卜丙酸； 87496 •30- 1248933 外消旋-3-{l-[5_甲基-2_(4·三氟甲基-苯基）·号峻冰基甲基]•瓜吲 哚-5-基}-2-丙氧基-丙酸； 外消旋1異丙氧基各{1-[5_甲基_2_(4_三氟甲基_苯基”号唑斗基 甲基ΗΗ-吲哚-5-基卜丙酸； 外消旋-2-丁 _3_浠基氧基各{Η5_甲基_2_(4_三氟甲基_苯基）_呤唑-4-基甲基哚_5_基卜丙酸，·及 外消狹-2-乙氧基_3-{1-[2_(4_異丙基-苯基>5_甲基_噚唑冰基甲基 ]-4-甲基-1H-啕哚_5-基}_丙酸。 口 $佳為化合物（S>HW2-(2_氯苯基>5_甲基4唑冰基甲基]_ih_ 基卜2-乙氧基丙酸，及其藥學上可接受之鹽類與酿類 特佳為化合物齡{1傳氯苯基）_5_ f基_ ㈣嗓.5-基卜2_乙氧基丙酸。 基甲基]_ 製造式I化合物之方法係為本發明之一項目的。 ▽於下文方法說明中所使用之取代基與指標，均 Τ之意義，除非有相反之指示。 、 又 至:式Γ::’特別是根據式(if)_之化合物，… 則又疋義，可根據圖式I製成。 87496 ^ 31 - 1248933 圖式i 0 R8 d4

R〇〇C、^PPh3+ Cl- -R, + T

(2) R =烷基、芳基或芳烷基 ，較佳為乙基或芊基

具有相同反應順序之類似反應圖式，係適用於異構化合物 系列，導致通式（I)化合物，特別是根據式（Ih)或（Ii)之化合物，

〇 87496 •32- 1248933 取代基，在吲哚6位置處。 ®:類⑴可與 Wittig 鹽[例如在 Tetrahedron (1994)，50(25)，7543_56 中 所述者]，譬如氯化（1，2-二乙氧基-2-酮基乙基）_三苯基—鳞或氯 化（1-甲氧基-2-苄氧基-酮基乙基y三苯基_鱗，在溶劑中，例 如異丙醇、二氯甲烷或四氫呋喃或其混合物，於鹼存在下 ，例如碳酸鉀或四甲基胍，較佳在〇t：與溶劑回流溫度之間 反應，獲得丙晞酸酯類（2)，為E及/或Z異構物。啕哚⑺以 雜環（3)之N-烷基化作用，可在溶劑中，例如N，N-:甲基甲 醯胺或N-甲基-四氫吡咯酮，於鹼存在下，例如氫化鈉或第 三-丁酸鉀，較佳在(TC與室溫之間達成，接著是酯官能基之 水解，較佳係使用LiOH或NaOH，在溶劑混合物中，例如二 氧陸圜/水、四氫呋喃或乙醇/水，較佳係於〇。。與室溫之 間，導致丙稀酸⑼。或者，丙晞酸⑽之當場形成^經:以 雜環（3)處理吲哚（2)，於K〇H存在下，在DMS〇中，介於〇艽 與80°C之間，較佳在22°C下達成。 在溶劑中，例如甲醇、乙醇、二氯甲燒或四氯咬喃或其混 :物，化合物(If)以鈀/炭之催化氫化作用，會導致•二 A及η均如前文 或者’通式（Ig)化合物，其中Ri至R8、A 定義，可根據圖式II製成： 87496 -33- 1248933

圖式II

Hg/Pd/C

R〇〇C

(4) x =鹵素，ch3 so3

具有相同反應順序之類似反應圖式，係適用於異構化合物 系列，導致通式（I)化合物，特別是根據式（Π)之化合物， R8 R4

其帶有

87496 -34- 1248933 取代基，在啕哚6位置處。 當 R3、R4、R5、R6 及R為固定，且Ri、r2 為不同時，及當合成间每 及 Αί4η it R -V ττ> ^ ，旱性化合物時，優先被使用之根 據圖式π之（ig)替代製備法 ^ τ 文…、如圖式I中所述之相同及 應類型。此外，化合物之合 田琢形成，可經由將吲哚（4)與 料⑶c合物’以過量氫仙處理，在溶劑中，例如祕 -甲基甲缝，於Gc與室溫之間進行，直接導致酸⑽ 對掌性酸（Ig)可經由製備光學 予上、、也 ' 光學上冨含中間物（例如 藉外消旋目旨類（4)之酵素解析，使㈣如脂㈣，於分離後 使經解析之酸酿化），及進—步使此種光學上純或光學上富 含酿類(4)轉變成光學上純或光學上富含酸⑽而製成。或者 ，外消旋或光學上富含㉟(Ig)可藉此項&藝中已知之方法， =分離成其對映體，譬如以光學上純胺類，譬如⑻或（s>i_ 苯基-乙胺、（R)或（S>1-莕-1-基-乙胺、番木鰲鹼、奎寧或奎尼 定，藉結晶化作用，經由非對映異構物鹽分離對映體，或 藉由特足層析方法，使用無論是對掌性吸附劑或對掌性溶 離劑，分離對映體。 通式（I)化合物，特別是其中R3為不同之化合物，可根據圖 式ΙΠ製成： 87496 -35- 1248933

圖式III

(丨 g) r2 具有相同反應順序之類似反應圖式，係適用於異構化合物 系列，導致通式（I)化合物，特別是根據式（Π)之化合物， R8 R4

87496 -36- 1248933 其帶有

取代基，在吲哚6位置處。 在⑼嗓氮基處帶有適當保護性官能基(Prot)例如2_三甲基砍 烷基-乙氧基甲基（SEM)-基團或苯磺醯基之甲醯基吲哚⑸， 可於低溫下，與燒氧基_、埽氧基或芳氧基_醋酸酯類之埽 醇化物（較佳係於-78t：下，在例如四氳呋喃之溶劑中，使用 鹼例如鋰二異丙基胺製成）反應，獲得醛醇化合物（6)，為非 對映異構外消旋物之混合物。可使化合物⑹藉由不同合成 途徑轉變成吲哚丙酸（4)，依所使用之保護基與RS之性質而 定。若R3含有雙鍵，且若苯磺醯基係作為吲哚保護性官能 基使用，則較佳係使用下列兩步驟程序：〇經由以對-甲苯 磺酸處理而脫除水，在例如苯之溶劑中，較佳係於回流下 ;ϋ)與鎂在甲醇中，於回流下反應，㈣時還原雙鍵，並奉 除保護性官能基。若R3未含有雙鍵，且若2_三甲基料基< 氧基甲基(SEM>基團係作為♦朵保護性官能基使用，則較卷 係使用下列五步驟程序：i)以氯化甲料_，在例如二氯甲 燒之溶劑中處理，接著以例如Μ.二氮雙環并[5.4.0.]十一 _7_鮮 (U’5) ’在溶劑巾’例如四氫吱喃，較佳料高溫下處理， =得不飽和酯化合物’為E及/或Z異構物之混合物；i〇名 /合片J中如J如乙醇，以例如飽/炭使雙鍵氯化；出)使用^ 準條件’使时能基4化；lv)以例如氟化四_ 丁基按（作成: 87496 -37- 1248933 四氫呋喃中之溶液）移除保護性官能基，在溶劑中，例如N，N_ 二甲基甲醯胺，於乙二胺存在下，在5〇°C與80°C間之較佳溫 度範圍下；v)使用例如碘化甲烷、碳酸氫鈉，在N，N_二甲基 甲醯胺中再酯化。化合物（4)經由與雜環（3)縮合而轉變成化 合物（Ig)，可接著按圖式I與II中所概述進行。 於圖式I中作為起始物質使用之5_曱酿基p引嗓⑴，其中R6 表示氫、燒基或環燒基，或其相應之6_甲醯基類似物，复中 r5表示氫m我基，“已知，或可藉此項技藏中 已知之方法合成。5-甲酿基·朵⑴之經選擇合成途二 亦可應用於6-甲醯基料之合成，係心_式 /、 87496 -38- 1248933

圖式IV R8

(9) R意謂烷基； R意謂氫或燒基； ，、 自素吲哚⑺轉化成甲醯基吲哚⑴，町以下述方式進行， 例如經由將相應之漠·或蛾-吲嗓，以燒基鋰試劑例如正· 丁基鋰，在溶劑中，例如四氫呋喃，較佳係於-78它下處理 接著以N，N-二甲基甲醯胺處理，或經由以一氧化碳使鹵素 87496 -39- 1248933 ?丨木⑺羰基化，於高達30至50巴之壓力下，在溶劑中，例 甲表或表’於適當觸媒（例如兔觸媒）存在下，在室溫與2⑻ C 間乏溫度下[比較例如 Angew Chem· Int Ed Engl 1989, 28 (10)，1386] (步驟c)。或者，甲醯基啕哚⑴，其可製自鹵素取代之啕哚⑺ 或2-羧基鹵基啕哚⑻，其係經由以氰化銅①處理，在喹啉 中於 200 C 與 270 C 間之溫度下（比較 Liebigs Ann· Chem. 1975, 160_ )接著以次磷故鋼與阮尼鎳，使如此形成之腈類還原， 車乂佳係在水、醋故及？比淀之混合物中，於室溫與⑼它間之溫 度範圍下[比較 Helvetica Chimica Acta 51，1616-1628 (1968)](步騾 b 或 c)。具有R7=H之鹵素取代之吲哚⑺，可視情況製自2_羧基 鹵基吲哚⑻，在溶劑中，例如喹啉，於脫羧觸媒存在下， 例如銅粉，在20(TC與27(TC間之溫度下（步騾a)。可使具有R7 = H 之甲醯基啕哚⑴，藉由如圖SIV中所指示之程序，轉變成 具有R7=烷基之相應類似物：i)引進保護性官能基在啕哚氮 上，例如苯磺醯基（例如使用在甲苯/ 5〇%氫氧化鈉水溶液 中之氯化苯磺醯、氫硫酸四丁基銨）；抝醛官能基之保護， 例如呈二燒基縮酸之形式（步驟d);邱引進R7取代基，其方 式是首先以例如第三-丁基鋰處理，在溶劑中，例如四氫呋 喃，於-7(TC與室溫間之溫度下，接著與烷基自化物反應， 在_7〇 C與室溫間之溫度下（步驟e) ; iv)移除醛保護性官能基 ，接著還原成其相應之一級醇；v)移除吲哚保護性官能基， 例如於高溫下，以氫氧化鉀在甲醇中移除苯磺醯基；叫使 一級醇再氧化成醛官能基，例如使用Swem條件（二氯甲烷中 之氯化草醯/二甲亞楓/三乙胺，_78〇c至室溫）（步騾幻。 87496 -40- 1248933 2-羧基鹵基啕哚⑻之可行合成，係描繪於圖式XII與XIII中。 式（3)起始化合物，其中A為氧，且A1為氮，及η為1或2， 可根據例如圖式V獲得。

圖式V

醛類（la)係為市購可得或已知。根據文獻程序（Goto, Υ.; Yamazaki，M·; Hamana，M. ; Chem. PharmBull(1971)，19,2050)，使其 與二酮基-單肪（2a)縮合，於強酸存在下，典型上為HC1，在 極性溶劑中，例如八〇011，而產生。号^1坐-乂氧化物（3&)(步驟&) 。於回流下，在二氯甲烷中，以P0C13之後續處理，提供其 相應之一級氯化物（4a)(Goto, Y· ; Yamazaki，M. ; Hamana，M. ; Chem. 87496 -41 - 1248933

PharmBull (1971)，19, 2050，步驟b)。此等中間物無論是以本身使 用，根據經良好建立之方法，轉變成相應醇類或經活化醇 類，例如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯，或成為溴化物或碘化 物，或最後進一步精巧地經由與NaCNiSN孓反應，經由腈 步驟c)，徹底水解（步騾d)及還原作用（步騾e)，例如以硼烷 在四氫呋喃中，獲得結構單位（7a)。最後，可使醇類（7a)轉 化成式（3)化合物，例如經由以氯化甲烷磺醯處理，在二氯 甲烷中，於鹼存在下，例如三乙胺，較佳係在_2〇t與室溫 間之溫度範圍下，或經由與四氯化碳或四溴化碳及三苯膦 反應，在溶劑中，例如四氫呋喃，較佳係在室溫與溶劑回 流溫度間之溫度範圍下；因此，產生式⑶化合物，個別為 甲烷磺酸酯、氯化物或溴化物。 具有R2等於氫之4-氯基甲基-2-芳基或2-雜芳基巧唑(4a)，較 佳係按例如在 Bioorg· Med· Chem. Lett. (2000)，1〇(1乃，2〇41·2044 中所 述者，製自其相應之芳基或雜芳基羧醯胺與二氯丙酮。 式（3)起始化合物，其中a為氧，且A1為氮，及η為3，可 根據例如圖式VI獲得： 87496 42- 1248933

圖式VI

N-酿基-甘胺酸酯類（lb)係為無論是市購可得，已知或可藉 由N-醯化作用之標準操作製成。單·晞丙基化酯類（2扮可容 易地經由以強非親核性鹼，例如LiHMDS，在非質子性溶劑 中，例如THF，典型上係於_78。〇下，使（lb)雙重去質子化， 接著以L溴丙晞處理，以選擇性地產生C-烷基化產物（2b)(步 a)而獲得。標準水解作用會產生中間物酸（处)（步驟的，然 ， 妾…I良好建王之文獻程序（J· Med· Chem· (1996)，39, 3897) 使其轉變成化合物（4b)(步驟c)。使用三氟_醋酸與三氟-醋 87496 -43- 1248933 合成w ’產生主要中間物(5b)(步驟 /、係經由氫硼化反應，精巧地製成標的醇類 ，例如使用9細，在THF中，接著使用H2〇2與Na0H進行氧 化處理（步驟e)。i後，可使醇類⑽轉化成式⑺化合物， 例如經由以氯化甲烷磺醯在二氯甲烷中處理，於鹼存在下 一例如一乙胺，較佳係在俄與室溫間之溫度範圍下，或 、工由W四氯化碳或四溴化碳及三苯膦反應，在溶劑中，例 々四氫夫喃’較佳係在罜溫與溶劑回流溫度間之溫度範圍 下，因此，產生式（3)化合物，個別為甲烷磺酸酯、氯化物 或溴化物。

式⑶起始化合物，其巾A為硫，且Al為氮，及η4ι，可 根據例如圖式VII獲得： 圖式VII

(4c)

Cl^c, 87496 R1

c (5c)

(6〇) -44- 1248933 硫醯胺（lc)係為已知 例如經由以五硫化磷：精此項技藝中已知之方法製成’ 1，3_二硫-2,4-二磷四圜_2 4 a·8011氏試劑[2,4.雙（4_甲氧苯基> 劑中，例如甲苯，幹佳:硫化物]處理相應之羧酸胺，在溶 。可使硫醯胺⑽二3 :在广與溶劑回流溫度間之溫度下 η，* 一虱丙酮縮合，在溶劑中，例如丙 :=，於室溫與溶劑回流溫度之間，㈣以強酸例如 “A ί里’較佳係於環境溫度下，因此獲得氯基〒基化 合物(3c)(步驟a)。或者，使硫简c)與…溴基或…氯基酮 4 (4c) ’ 口 ’在洛劑巾’例如乙醇，較佳係於回流溫度下， 獲得芳基-嘧唑類（5c)，帶有甲基官能基在位置4 (步驟的 [7453 A2]。經由將此等芳基-漆峻類（5c)以N-氯基琥珀醯 亞胺處理，在溶劑中，例如乙腈，較佳係於回流溫度下， 獲得氯基甲基化合物（6c)(步騾c)[比較wo 〇1198〇5 A1]。 式（3)起始化合物，其中a為硫，且A1為氮，及η為2或3， 可根據例如圖式VIII獲得：

R2

(5d) 87496 ν

-45- 1248933 硫疏胺⑽與適當雙-親電子劑，例如導或4氯基侧基-I§m(2d)，t , ? 例如在回流溫度下）縮合，獲爯 後传嗔峻類（3d)，帶有醋酸酯官 能基在位置4 (步騾a)[比較w〇 97/Ή Qn7 a 11 奴ννυ 97/31907 A1]。4-溴基各酮基燒 酸酿類㈣係為已知或可藉此項技藝中已知之方法製成[比 較刪麵2A1]。然後，可使心類㈣還原，例如使 化㈣H塞峻類（4d)(步驟b)。接著，視情況而定， 之伸長可藉由標準方法進杆，链i 、 &丁，譬如使醇官能基轉變成脫離 基，例如甲燒磧酸根，拉裟士 y 者進仃使用氰化物之處埋，惠化 作用及還原作用，提供嘧岫起〜、^ ^ 伢塞唑類(5d) ’具有羥基-丙基官能基 連接至位置4 (步驟c)。盖& ^ ^ 、不）取後，可使用習知標準程序，使醇 (4d)與(5d)活化成甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯。 ’ 式（3)起始化合物，其中Α1 ρ Λ ^ ^ 為屯l，且Α為氮，及η為丨，可 根據例如圖式IX獲得。

圖式IX Λ R1 νη2 Cl/Br、

1248933 硫醱胺(le)係為已知’或可藉此項 ，例如經由將相應之羧賴以五硫製成 Μ雙（4-甲氧苯基H 31 2 4 1馬化舞或以氏試劑 ,, —瓜-2,4-—磷四圜44-二硫化物]處理， 在洛劑中，例如甲苯，較佳#名 产下。可侍石…w '、在〇C舁落劑回流溫度間之溫 度下。可使硫醯胺G)盥 _ m ^基乙醯醋酸烷酯（2e)反應，在溶 釗中，例如乙醇，較佳係於回流溫 步驟a)。此等酯峰)之還斥心獲㈣°"_竣酿類网 士、、 推）^原作㈤，較佳錢用氫化麵銘， 在溶劑中，例如醚或四氣+杰 岐及四虱呋喃，較佳係於〇t：與室溫之間， 獲得一級醇（4e)(步驟b)，其可太 以本身使用，或可被轉化成其 相應之函化物㈣’例如經由以氯化甲燒績醯處理，在二氯 甲燒中’於2’6-二甲基峨淀存在下，較佳係在-2(TC與二氯甲 燒回流溫度之間[比較w〇麵433]，經由以二氯化亞硫酿處 里在/合d中，例如二氯甲烷或氯仿，較佳係在_2〇〇c與+5〇 t:間之溫度下，或經由以四溴甲烷、三苯膦處理，在溶劑中 例如四氫呋喃，於01與四氫呋喃回流溫度間之溫度下（步 驟C) 〇 式（3)起始化合物，其中Al為氧，且A為氮，及，可 根據例如圖式X獲得。

圖式X

4-取代< 2-芳基噚唑羧酸酯（2f)(R2等於烷基或環烷基）可 87496 -47- 1248933 按[J. Chem· Soc·，Chem. Commun.，1995,2335_2336]中所述，得自 N 芳 醯基-胺基酸（lf)·· i)將芳醯基胺基酸（If)以氯化草醯處理方 在溶劑中，例如苯 '二氯甲燒或四氫吱喃，較佳係於室溫 下，接著藉由添加甲苯進行蒸發；抝將如此獲得之粗製中間 物以二乙胺與醇處理，較佳係在〇。〇與室溫之間（步驟幻。化 合物（2f)中之酯官能基藉習知方法之還原，例如以氫化二異 丁基鋁，在溶劑中，例如四氫呋喃，獲得一級醇類汉步騾 b)。最後，可使醇類⑼轉化成式⑶化合物，例如經由以氯 化甲燒、醯處理，在二氯甲烷中，於鹼存在下，例如三乙 胺’較佳係在·2〇°〇與室溫間之溫度範圍下，或經由與四氯 化碳或四 >臭化碳及三苯膦反應，在溶劑中，例如四氫呋喃 ’較佳係於室溫與溶劑回流溫度間之溫度範圍下；因此， 產生式（3)化合物，個別為甲烷磺酸酯、氯化物或溴化物。 式（3)起始化合物，其中η為2或3，可根據例如圖式XI，得 自式（3)起始化合物，其中^為1或2。

圖式XI

(4g) (5g) 87496 -48- 1248933 万土輯或芳基+找輪），具“個碳原子 可精此項技藝中所習知之方法，被轉化成類似物，具 n+l個礙原子之鏈長（圖式χι)，例如經由一級醇官能基: 轉化成通當脫離基，例如商化物（步驟a)，與氰化物離子反 應（步驟b)’琶化作用（步驟c)，接著使所形成之酸（化合物⑽ 還成-級醇類(5g)，例如利用四氫呋喃中之二硼烷(步驟句 。最後，可使醇類（5g)轉化成式（3)化合物，例如經由以氯化 甲烷磺醯處理，在二氯甲烷中，於鹼存在下，例如三乙胺 ，較佳係於-2(TC與室溫間之溫度範圍，或經由與四氯化碳 或四溴化碳及三苯膦反應，在溶劑中，例如四氫呋喃，較 佳係於室溫與溶劑回流溫度間之溫度範圍下；因此，產生 式（3)化合物，個別為甲燒橫酸酯、氯化物或溴化物。 式⑻起始化合物可根據例如圖式XII或圖式ΧΠΙ獲得： 藉由Fischer吲嗓合成反應，製備2-羧基鹵基啕嗓⑻，其中r6 表示氫、燒基或環院基，係描繪於圖式XII中；此圖式係說 明5-自基p?卜朵之合成，但同樣地適用於6- _基4丨嗓，其中r5 表示氫、烷基或環烷基： 87496 49- 1248933 圖式XII (部份a)

R意謂燒基， 87496 50- 1248933 圖式XII (部份b)

R意謂烷基； 鹵基苯胺（lh)可被轉化成重氮基Meldrum式酸（3h)，其方式 是以例如亞硝酸鈉，使_基苯胺（lh)重氮化，在含水酸中， 於約〇°C之溫度下，接著與Meldrum氏酸（2h)反應，在溶劑混 合物中’例如乙醇/水，較佳係在接近中性pH值下，及在〇 °C與60°C間之溫度範圍下（比較有機方法研究&發展（199幻，2, 214-220)(步驟a)。將化合物（3h)以醇化物（較佳為乙醇鈉）處理 ，在其相應之醇中，較佳係於室溫下，獲得腙類（61认比較有 機方法研究&發展（1998)，2, 214-220)(步驟b)。或者，齒基苯胺（lh) 可被轉化成肼（4h)，例如經由以亞硝酸鈉處理，在鹽酸中， 較佳係於-l〇°C與室溫間>、、w命丁 ^ ^ 至恤間 狐度下，接著使所形成之重氮鹽 ，以例如氯化鋅（II)還屌，鲈佔仅从η &、 帛較佳係於冋樣溫度範圍下（步驟C) 87496 -51 - 1248933 。然後’可將肼（4h)以丙酮酸衍生物㈣處理，在溶劑中， :如：氯甲燒或甲苯’較佳係於室溫與溶劑回流溫度間之 溫度範園·f，視情況使用分子篩或利用DeanStark集氣瓶，移 除所形成之水，獲得腙類（6h)(步驟d)。接著"㈣之形成可 經由將腙類(6h)以例如強酸，例如硫酸水溶液，或以對-甲 苯績酸處理，纟溶劑中，例如甲苯或二甲苯，較佳係於高 達落劑回流溫度之高溫下’或以多磷酸作為試劑與溶劑， 較佳係在150 C與200 C間之溫度下進行（比較j Chem s〇c 1955, 3499-3503)(步驟e)。自不對㈣基苯胺⑽㈣，形成㈤嗓異 構物7h與7'h。可將此兩種異構物藉此項技藝中已知之方法 分離，例如藉層析或結晶化作用。異構物7h與異構物Th可 充作製備所要2-羧基鹵基吲哚⑻之中間物，其係經由使啕 哚酯類（7h或7fh)以例如氫氧化鋰皂化，在二氧陸圜與水之混 合物中’於室溫與80°C間之溫度範圍下獲得（步騾〇。 自鄰位硝基苯甲醛衍生物開始，製備2_羧基鹵基啕哚⑻， 其中R6表示氫、烷基或環烷基，係描繪於圖式xm中；此圖 式係說明5-卣基吲哚之合成，但同樣地適用於孓自基吲哚， 其中R5表示氫、烷基或環烷基： 87496 52- 1248933

圖式XIII

R意謂烷基； 使鄰位硝基苯甲醛衍生物（li)與wittig鹽，譬如氯化（1 2 一 氧基-2-酮基乙基）-二苯基-鱗反應，在溶劑中，例如異丙醇 二氯甲烷或四氫呋喃或其混合物，於鹼存名 伃在下，例如碳酸 鉀或四甲基胍，較佳係在〇°C與溶劑回流溫度之間，脾得硝 基-苯基丙烯酸酯類（2i)，為E及/或Z異構物（步驟a)肖基_ 苯基丙晞酸酯類（2i)，以例如鐵粉，在溶劑中，例如#酸， 較佳係於6(TC與l〇〇°C之間還原’獲得胺基-苯基丙埽^酿類 87496 -53- 1248933 之4化’在二氧陸圜與水之混合物中，於室溫與8叱間之溫 度範圍下，於是獲得2-羧基鹵基《(8，R4 = H)(步驟e)。 式I化合物轉化成藥學上可接受之鹽，可經由將此種化合 ⑼(步驟b)。胺基_苯基丙埽酸酯類⑼在標準條件下（例如在 二氯甲烷中之氯化乙醯、三乙胺’於〇t與室溫之間)之乙醯 化(步驟C)，獲得化合物(41)，其係在以強酸譬如對-甲苯績 酸處理時，於溶劑中，例如甲苯，較佳係於溶劑之回流溫 度下，接受+朵形成（步驟d)。+朵酿類⑻以例域氧化麵 物以無機酸’例如氫_ ’例如鹽酸或氳溴酸、硫酸、硝 酸、磷酸等’或以有機酸，例如醋酸、檸檬酸、順丁缔二 酸、反丁烯二酸、酒石酸、甲烷磺酸或對-甲苯磺酸處理而 進行。其相應之羧酸鹽#可經由以生理學上可相容驗處理 ，譬如氫氧化鈉或鉀，或三級胺，譬如三乙胺，製自式j化 合物。 式I化合物轉化成藥學上可接受之酯類或醯胺類，可以下 述方式進行，例如經由以羧酸，譬如醋酸，以縮合試劑， 譬如六氟磷酸苯并三唑小基氧基參（二甲胺基）鱗（B0P)或N，N_ 二環己基碳化二亞胺（DCCI)，處理存在於分子中之合適胺基 或羥基，以產生羧酸酯或羧醯胺。 較佳情況是’式I化合物轉化成藥學上可接受之酯類，可 經由例如將式（I)化合物，於縮合試劑存在下，譬如六氟磷 酸苯并三唑小基氧基參（二甲胺基）鱗（B0P)或N，N_二環己基碳 化一亞胺（DCCI)及4-二甲胺基-12比淀，以其相應之醇處理，在 落劑中，譬如N，N-二甲基甲醯胺，根據此項技藝中所習知之 87496 -54- 1248933 方法進行。 其包括下列反應 較佳為一種製備根據式I化合物之方法， 之一： a)根據下式之化合物

COOR

於根據下式之化合物存在下之反應

(3丨) b)根據下式之化合物

COOR

於根據下式之化合物存在下之反應

X C)根據下式化合物之氫化作用 87496 -55- (3，) 1248933

其中 R3為烷氧基或被一至三個i原子取代之烷氧基；R5為 其中介於碳原子Ca與Cb間之鍵結為碳-碳單或雙鍵；R6為氫 ;R7為氫；R8為氫；A為氧或硫；A1為氮；X為鹵素或CH3S03 ，及R為烷基、芳基或芳烷基。 進一步較佳為一種製備根據式I化合物之方法，其包括下 列反應之一： a)根據下式之化合物

於根據下式之化合物存在下之反應 R1

1248933 其中R5與R6之任一個為 R〇 R3 ^-Crrr^C— 〇 而另個為氫 '烷基或環烷基，且其中介於碳原子Ca與Cb 門之鍵〜為奴-碳單或雙鍵；χ為鹵素或cH3 s〇3 ; R為烷 基二T基或芳燒基；^至^、r7、r8、A、Al&n均如前 又足義。較佳為上述反應在溶劑中，譬如N，N_二甲基甲 醯月*或N-甲基-四氫峨略酉同，於驗存在下，譬如氯化納或 第三-丁酸鉀，較佳係在〇t與室溫之間，接著為酯官能 基 < 水解，較佳係使用Li〇H或Na〇H，在溶劑混合物中， 例如二氧陸圜/水、四氫吱喃或乙醇/水，較佳係於吖 與室溫之間。進—步較佳為上述反應，於dms〇中之刪 存在下，在0 C與80°C之間，較佳係於22^下。 b)根據下式化合物之氫化作用

(Ik) 其中R5與R6之任一個為 而另 八 R3

一個為氫、虎基或環虎基；且其中介於碳原 子Ca與Cb 87496 -57- 1248933 間之鍵結為竣-碳雙鍵；R1至R4、R7、R8、A、A1及η均如 前文定義。較佳為上述氫化作用係於鈀/炭存在下，在 溶劑中，例如甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氫吱喃或其混 合物。 較佳中間物為： (Z)-2-乙氧基·3-(1Η-吲哚-5-基）-丙稀酸乙酯； 外消旋-2-乙氧基-3·(1Η_吲哚-5-基）-丙酸乙酯； (S)-2-乙氧基-3-(1Η-吲哚-5-基丙酸； (S)-2-乙乳基卜朵-5-基）-丙酸甲酉旨； ⑻-2-乙氧基-3_(1H-吲哚-5-基）-丙酸乙酯； (Ζ)-3-(1Η_4卜朵-5·基）_2_甲氧基-丙浠酸爷酯； 外消旋-2_乙氧基-3-(3_甲基·1H-吲嗓-5-基）-丙酸乙酉旨； 外消旋-2-乙氧基·3-(2-甲基_1H-吲嗦-5-基）·丙酸乙醋； 外消旋丨嗓-5-基）-2-丙氧基·丙酸甲酉旨； 外消旋-3-(1Η-4丨嗓-5-基）-2-苯氧基-丙酸甲酉旨； 外消旋_3-(lH_K卜朵-5-基）-2-異丙氧基-丙酸甲酯； 外消旋-2-丁 -3-晞基氧基_3-(1Η-吲嗓-5_基）_丙酸甲醋； 外消旋-2-乙氧基_3-(4•甲基-ΙΗβ丨哚-5-基）-丙酸乙酯，及 外消旋-2-乙氧基_3-(1Η-吲哚-6-基）-丙酸乙醋。 如上文所述，本發明之式（I)化合物可作為治療及/或預防 藉由PPARa及/或PPAR7催動劑調制之疾病之藥劑使用。此 種疾病之實例為糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病， 咼血壓、增加之脂質與膽固醇含量、動脈粥瘤硬化性疾病 、代謝徵候簇、内皮機能障礙、促凝狀態、脂血症障礙、 87496 -58- 1248933 多囊卵巢徵候族、炎性疾病（譬如冠狀疾病、炎性腸疾病、 結腸炎、胰腺炎、膽汁鬱滞/肝臟之纖維變性，及具有炎性 成份之疾病，譬如阿耳滋海默氏疾病或減弱/可改善之認知 功能），及增生疾病（癌症，譬如脂肉瘤、結腸癌、前列腺 癌、胰癌及乳癌）。作為治療及/或預防非胰島素依賴性糖 尿病藥劑之用途為較佳。 上述式I化合物作為治療活性物質之用途，係為本發明之 另一項目的。較佳為作為治療活性物質之用途，以預防及/ 或治療糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、增加之 脂質與膽固醇含量、動脈粥瘤硬化性疾病或代謝徵候簇， 而特佳為非胰島素依賴性糖尿病。 本發明之一項目的，亦為上文所述之化合物用於製備藥劑 ，以預防及/或治療藉由PPARa&/或PPARt催動劑調制之 疾病，較佳係用於製造藥劑，以預防及/或治療糖尿病、非 胰島素依賴性糖尿病、高血壓、增加之脂質與膽固醇含量 、動脈粥瘤硬化性疾病或代謝徵候簇，且特佳為非胰島素 依賴性糖尿病。 同樣地，本發明之一項目的係為醫藥組合物，其包含上述 式I化口物與γ台療上惰性之載齊〗。本發明之另—項目的係為 上”述醫藥組合物，其進一步包含治療上有效量之脂肪酶抑 制^，特定j《，其中脂肪酶抑制劑為奥麗斯特㈣㈣。 本1明之項目的，亦為上述化合物於藥劑製造上之用途 ’特別是用於治療及/或預防藉由PMRa及/或ppARr催動 劑調制之疾病，較佳為糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、 87496 -59- 1248933 ^血壓、增加之脂f與膽固醇含量、動脈粥瘤硬化性疾病 ’代謝徵候蔟，且特佳為非胰島素依賴性糖尿病。 本發明之另一項目的係為式I化合物於藥劑製造上之用珍 :該藥劑係在亦正接受脂肪酶抑制劑治療之病二冶= 或預防藉由PPARa及/或ppARr催動劑調制之疾冑。較佳為 上述用途，其中脂肪酶抑制劑為奥麗斯特。特佳為關於治 療及/或預防疾病之上述用途，其中疾病為糖尿病、非騰島 素依賴性糖尿病、高血壓、增加之脂質與膽固醇含量、動 脈粥瘤硬化性疾病或代謝徵候簇，且特佳為非胰島素依賴 性糖尿病。 本發明之進一步目的係包括根據上述方法之一所製成之化 合物。 本發明之進一步目的為一種治療及/或預防藉由ppARQ及 /或PPARr催動劑碉制之疾病之方法，該疾病較佳為糖尿病 、非胰島素依賴性糖尿病、高血廢、增加之脂質與膽固醇 含量、動脈粥瘤硬化性疾病或代謝徵候簇，且特佳為非胰 島素依賴性糖尿病，其中係投予有效量之式〗化合物。本發 明之另一項目的係為上述方法，其進一步包括對該人類投 丁治療上有效量之脂肪酶抑制劑，特定言之，其中脂肪酶 抑制劑為奥麗斯特。關於同時、個別或相繼投藥之上述方 法，亦為本發明之一項目的。 檢測程庠 下述試驗可用以測定式I化合物之活性。 關於所進行檢測之背景資訊可參閱：Nichols JS等人，”關於 87496 -60- 1248933 過氧化物酶體增生子活化受體r配位體結合功能部位之閃燦 親近檢測之發展"，（1998) Anal. Biochem. 257 : 112-119。 關於人類PPARa與老鼠PPARt之全長cDNA無性繁殖系，係 藉RT-PCR，個別得自人類脂肪與老鼠肝臟cRNA，經無性繁 殖於質粒載體中，並藉DNA定序作確認。建構細菌與哺乳 動物表現載體，以產生谷胱甘肽-s-轉移酶(GST)與Gal4DNA結 合功能部位蛋白質，經稠合至PPAR r (aa 174至476)與PPARa (aa 167至469)之配位體結合功能部位（LBD)。為達成此目的， 故將用於使LBD編碼之無性繁殖順序部份，藉PCR自全長無 性繁殖系放大，然後次代無性繁殖於質粒載體中。將最後 無性繁殖系藉DNA順序分析作確認。 藉由標準方法，在大腸桿菌菌株BL21 (pLysS)細胞中，進行 GST-LBD融合蛋白質之謗發、表現及純化（參考資料：於分 子生物學上之現行擬案，Wiley出版社，由Ausubel等人編著）。 放射配位體結合檢刺 PPARa 受體結合係在 TKE10(10mMTris-HCl，pH8,50mMKCl， 2 mM EDTA，0·1毫克/毫升不含脂肪酸之Bsa及10 mM DTT)中 檢測。對各96井，係將2.4微克當量之GST-PPARa-LBD融合蛋 白質與放射配位體，例如40000 dpm2(S)-(2-苯甲醯基-苯基胺基 )-3-{4-[1，1-二氖-2-(5-甲基-2-苯基·噚唑-4-基）-乙氧基]-苯基卜丙酸 ，以100微升體積，於室溫下培養2小時。藉由固相分離， 根據製造者建議，使用裝填80微升SG25之Multiscreen板 (Millipore)，將已結合之配位體移離未結合之配位體。 PPARr 受體結合係在 TKE50(50mMTris-HCl，pH8,50mMKCl， 87496 -61 - 1248933 2 mM EDTA，0.1毫克/毫升不含脂肪酸之BSA及ι〇應DTT)中 檢測。對各96井反應物，藉由振盪，使14〇毫微克當量之 GST-PPAR τ-LBD融合蛋白質結合至微克spa珠粒（Pharmacia Amersham)，在最後體積50微升中。使所形成之漿液於室溫 下培養1小時，並在1300克下離心2分鐘。移除含有未結合 蛋白質之上層清液’並使含有經受體塗覆珠粒之半乾燥顆 粒，再溶於50微升TKE中。為進行放射配位體結合，例如以 50微升添加10000 dpm 2(S)_(2-苯甲酿基-苯基胺基；[_二氣_ 2-(5•甲基·2-苯基-噚唑-4-基）_乙氧基苯基卜丙酸，使反應物於 室溫下培養1小時，並進行閃爍親近計數。所有結合檢測均 在96井板中進行，而結合配位體之量係在packard TopCount上 ，使用OptiPlates (Packard)度量。非專一性結合係於i〇_4m未標 識化合物存在下測定。劑量回應曲線係以一式三份，在10·10M 至1(Τ4Μ之濃度範圍内達成。 蟲勞光素酶轉錄報告子基因檢測 使大頰鼠嬰兒之腎臟細胞（ΒΗΚ21 ATCC CCL10)，於37°C下， 在95% 02 : 5% C02氣層中，於含有10% FBS之DMEM培養基中 生長。將細胞在105個細胞/井之密度下，接種於6井板中’ 然後短暫地分批轉染，無論是使用pFA-PPARr-LBD或pFA-PPAR α-LBD表現質粒，加上pFR-luc報告子質粒，及使驗性磷酸酶 之可分泌形式（SEAP)編碼之表現質粒作為正常化對照組。轉 移感染係以Fugene 6試劑（Roche分子生物化學品），根據所建 議之擬案達成。在轉移感染後六小時，藉由胰蛋白酶化作 用採集細胞，並在104個細胞/井之密度下，接種於96井板 87496 -62- 1248933 中。使細胞連附24小時後，移除培養基，並以含有待測物 質或對照配位體之100微升不含酚紅培養基置換（最後為0.1% DMSO) 〇在以物質使細胞培養24小時之後，回收50微升上層 清液，並分析SEAP活性（Roche分子生物化學品）。拋棄上層 清液之其餘部份，每井添加50微升PBS，接著是一體積之蟲 螢光素酶恒定光試劑（Roche分子生物化學品），以使細胞溶 解，並引發蟲螢光素酶反應。關於SEAP與蟲螢光素酶兩者 之發光，係於Packard TopCount上度量。使蟲螢光素酶活性對 SEAP對照組正規化，而於待測物質存在下之轉錄活化作用 ，係以超過該物質不存在下所培養之細胞之倍數活化作用 表示。使用XLfit程式（英國ID Business Solutuins公司）計算EC50 值。 本發明化合物對PPARa與PPARy顯示IC5〇值為0.1 nM至50 // M，較佳為InM至10 //M，特別是1-3500ηΜ，更佳為20至1000nM 。此等化合物對PPARa與PPARy進一步顯示EC5〇值為0.1 nM 至50 //Μ，較佳為1 nM至10 μΜ，更佳為1-3500ηΜ，特別是20 至 1000nM。 下表係顯示關於本發明之一些經選擇化合物與此項技藝中 已知化合物之度量值（例如：若西葛塔宗（rosiglitazone)，Drugs 1999, 第 57(6)卷，921-930)。 87496 -63- 1248933

一醫藥製劑之製造可以任何熟諳此藝者所熟悉之方式達成， -由使亡迷式I化合物及其藥學上可接受之鹽類與酯類成為 :仏才又藥形式’伴隨著適當、無毒性、惰性、治療上可相 4固&或液⑻載劑物質’及若需要時使用之常用醫藥佐劑。 L田U物貝不僅為無機載劑物質，亦為有機載劑物質。 並 例如乳糖、玉米殿粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或 '、可作為關於片劑、塗層片劑、糖衣錠及硬明膠膠囊 之載劑物質使用。對軟明膠膠囊之適當載劑物質為例如植 87496 -64- 1248933 ^由、義、脂肪類及半固體與液體多元醇（但是，依活性 成份：：質而定，在軟明勝膠囊之情況中’不需要裁劑卜 用於製造落液與糖漿之適當載劑物質為例如上 、 4 夕疋醇、 蔑糖、轉化糖等。對注射溶液之適當載劑物質為例如水、 醇類、多元醇、甘油及植物油。對栓劑之適當載劑物質為 例如天然或硬化油類、蠟類、脂肪類及半液體或液體多元 醇。對局部製劑之適當載劑物質為甘油酯、半合成=合成 甘油酯、氫化油類、液體壤類、液體石壞、液體脂肪:、 硬脂醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 常用安定劑、防腐劑、潤濕與乳化劑、稠度改良劑、味道 改良劑、用以改變渗透壓之鹽、緩衝物質、增溶劑、著色 J人掩蔽 >彳及扰氧化劑，均納入考量，作為醫藥佐劑。 、、式I化合物之劑量’可在寬廣範圍内改變，依欲被控制之 疾:、m年齡與個別狀況及投藥模式而定，及當然係 =合各特定病例中之個別要求條件。對成年病患而言了約〇ι ^克土約1_晕克之日服劑量，尤其是約毫克至約卿毫 } _^係、’人考量。對成年病患而言’其他較佳每日劑量為 旦毛克至約1000耄克，尤其是約丨毫克至約1〇〇毫克。依劑 而走以數個劑量單位投予日服劑量是合宜的。 ^ 0.05.500 ¾^ , l^i^O.OMOO :克式1化合4匆。較佳醫藥製劑包含約〇·5·，毫{，較佳為 ⑻毫克之式〗化合物。 、&例係用以更詳細地說明本發明。但是，其並非意欲 以任何方式限制其範圍。 87496 -65- 1248933 【實施方式】 實例 a)中間物之製備： 製備1 外消旋-2-乙氧基丨嗓-5-基V丙酸乙酯 a) (Ζ)-2-乙乳基-3_(1Η_4卜朵-5_基）_丙稀酸乙酉旨 於25.73克鼠化（1，2_二乙氧基-2-酮基乙基）三苯基鱗在2〇〇毫 升'一氣甲^元中之落液内’在〇C下，添加8·0毫升四甲基胍， 並使混合物溫熱至22°C。將混合物以5.81克5-甲酸基β丨嗓處 理’並於40 C下持續揽拌16小時。將混合物再一次以25.73克 Wittig鹽與8.0毫升四甲基胍處理，並於4〇。(：下持續攪拌24小 時’在此段時間後，轉化已完成。蒸發混合物，並使殘留 物於AcOEt與水之間作分液處理。使有機層脫水乾燥，蒸發 ’並使殘留物於石夕膠上層析（正-己燒/ AcOEt 2 : 1)，而得9.80 克標題化合物，為油狀物，其係在22°C下儲存時固化，獲得 淡黃色固體。MS : 259.2. b) 外消旋-2-乙氧基-3-(1Η-吲哚-5-基）-丙酸乙酯 使9.7克（Ζ)_2-乙氧基·3-(1Η-β丨嗓-5-基）-丙缔酸乙酯在1〇〇毫升 EtOH與1.0克Pd/C (10% )中之懸浮液，於22°C下氫化2小時，於 此段時間後，氫吸收停止。將此懸浮液過濾，蒸發濾液， 並使殘留物於矽膠上層析（正己烷/ AcOEt 2 : 1)，而得8.7克 標題化合物，為白色固體。MS : (M)+261.2. 製備2 (R):2-乙氧基各(1H-啕哚-5-某V丙酸乙酯輿（SV2-乙氣暮-3-ΠΗ41 87496 -66 - 1248933 嗓-5-基）-丙酸甲酉旨 使5.00克外消旋_2-乙氧基丨嗓-5-基）·丙酸乙酉旨在170毫 升第三·丁基甲基醚中之溶液，經由激烈攪拌，以675毫升 〇·1 Μ氯化納、3 mM磷酸鈉pH 7.0進行乳化。添加200毫克 Chirazyme L-6 (可市購得自R〇che診斷劑公司），並在激烈攪拌 下’藉由控制添加0·1 N氫氧化鋼溶液（pH-控制），將pH值保 持在7.0下。於81.6毫升消耗後(43%轉化率；5.7小時），萃取 反應混合物（2x500毫升二氯甲烷），獲得（R)_富含之乙酯。使 水相酸化至ρΗ2·5，並萃取（3x500毫升二氯甲烷），獲得丨.64克 (S)-2-乙氧基-3-(1Η-θ丨嗓-5-基）-丙酸，為帶黃色泡沫物，ee：=94 % (Chiralcel-OJ，25 公分 χ4·6 毫米；80% 庚烷 / 20% (EtOH+ 1.5% TFA)。MS: (M)+233.1.[a]D = -30.0〇(l.l%，在 EtOH中）。 將0.70克（S)-酸在6毫升甲醇與〇·6毫升水中之經攪拌溶液， 以重氮甲烷在乙醚中之〇·6 Μ溶液處理，直到停止氣體釋出 為止（15毫升）。蒸發混合物，並使殘留物於rp]8上層析 (CH3CN/H20, 1 : 1)，而得 0_37 克（S)-2-乙氧基-3·(1Η-Η丨嗓-5-基）-丙 酸甲酯，為褐色油。MS : (Μ+Η)+248.2. 使（R)-富含之酯（2.91克，81% ee)接受第二次類似酶促水解 (100 Φ升第三-丁基甲基醚，400毫升緩衝劑，30毫克Chirazyme L-6)。於12.4毫升滴定劑消耗後（45小時），萃取反應混合物 (3x500毫升二氯甲烷），獲得2.45克（R)-2-乙氧基-3-(1Η·吲哚_5_基 )-丙酸乙酯，為褐色油ee = 96% (條件參閱上文）。MS ·· (Μ+Η)+ 262.1，如+_4)+279丄[〇^ = +1〇.5。(1.1%，在 EtOH 中）。 製備3 87496 -67- 1248933 〇3:(11^卜^4^-甲氯甚_雨嫌酸芊酯 於3.70克氯化（ι_甲氧基_2_芊氧基_酮基乙基）三苯基鳞在6〇毫 升二氯甲烷中之溶液内，在〇。€下，添加L07毫升四甲基胍， 並使混合物溫熱至22°C。將混合物以2.25克5-甲醯基吲哚處 理’並於40°C下持續攪拌16小時。將混合物再一次以3·7〇克 Wittig鹽與1.07毫升四甲基胍處理，並於4(rc下持續攪拌24小 時，在此段時間後，轉化完成。蒸發混合物，並使殘留物 於AcOEt與水之間作分液處理。使有機層脫水乾燥，蒸發， 並使殘留物於矽膠上層析（正-己烷/ Ac0Et，4 ··丨），獲得167 克標題化合物，為淡黃色油。MS : (M+HQ+308.2· 製備4 外消旋-2-乙氧基-3-(3-甲基·1Η-啕哚-5-某V丙酸乙酯 類似製備1 a)與1 b)中所述之程序，使3_甲基―丨私吲嗓-5_羧甲 醛[Hely· Chim. Acta (1968)，51(7)，1616-28]與氯化（ι，2·二乙氧基 _2_酮 基乙基）二本基鱗在一氯甲燒中，於四甲基胍存在下反應， 而得（Z)-2-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基）-丙晞酸乙酯，接著使 其氫化，產生標題化合物，為無色油。 MS ： (M+H)+276.3. 製備5 外消旋乙氧基-3-_(2-甲碁-1¾-吲嗓-5-某V丙_ Λ啤 &)2-甲基-出4丨哚-5-羧甲醛 將3.9克2-甲基-ΙΗ-吲？木_5_甲腈[有機化學期刊（1994)，9(21)， 6372-7]、7.22克次磷酸鈉單水合物及2.6〇克阮尼鎳在丨1〇毫升 醋酸（50% )/ 11比咬1 . 1中之混合物，於45°c下攪掉75分鐘。 87496 -68- 1248933 在冷卻至室溫後，過濾反應混合物（代卡利特秒藻土），然 後將濾液倒入冰水中，並以EtOAc萃取3次。將合併之有機 相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發。使殘留物自正_ 庚燒結晶’獲得3.19克2-甲基-1H-W卜朵-5-幾甲酸，為淡紅色固 體。 MS ： (M)+159.1. b)外消旋-2-乙氧基-3-(2-甲基_1H-峭哚基）-丙酸乙酉旨 類似製備1 a)與1 b)中所述之程序，使氯化2-甲基-1H-吲嗓-5-羧甲醛與（1，2-二乙氧基冬酮基乙基）三苯基鳞在二氯甲烷中， 於四甲基胍存在下反應，而得（Z)-2-乙氧基-3-(2-甲基·1Η_吲哚_ 5-基）-丙烯酸乙酯，接著使其氫化，產生標題化合物，為無 色油。 MS ： (M+H)+276.3. 製備6 1L消旋-3-(1Η-吲哚-5-某丙氫篡-丙酸甲酯 a) 1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）_1H-吲哚羧甲醛 於5.45克氫化鈉（在礦油中之55% )在1〇〇毫升n，N-二甲基甲 酿胺中之經攪拌懸浮液内，在〇_5。〇下，添加16·8克吲哚I幾 酸在100毫升Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之溶液，接著是24·46毫升2_ (二甲基碎燒基）-乙氧基氯化甲烷。然後，使反應混合物溫熱 至環境溫度，並持續攪拌16小時。接著，將其傾倒在冰上 ，以HC1 (1Ν)中和至ΡΗ4，並以醋酸乙酯萃取3次。將合併之 有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發，而得褐色 油’使其藉層析純化（矽膠，溶離劑：正-庚烷/ Et〇Ac之梯 87496 -69- 1248933 度液）’而產生25.52克1-(2-三甲基碎燒基_乙氧基甲基丨 嗓-5-叛甲酸’為淡黃色油。 MS ： (M)+275.2. b) 3-喪基-2-丙氧基-3-[l_(2-三甲基石夕燒基-乙氧基甲基）-ΐΗ-κ丨噪_ 5-基]-丙酸乙酯（非對映異構物之混合物） 於30毫莫耳鍾一^兴丙基胺在50愛升四氯咬喃中之溶液内， 在-78°C下’添加已溶於25毫升四氫呋喃中之4.39克丙氧基-醋酸乙酯[美國化學學會期刊（1996)，118(41)，9901-9907] ; 30分鐘 後，於-78°C下攪拌，添加3.31克1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲 基）-1Ηβ丨嗓-5-羧甲醛在30毫升四氫呋喃中之溶液，並在又3〇 分鐘後，以25毫升％ Ο使反應混合物淬滅，然後溫熱至環境 溫度。接著，將其以醋酸乙酯萃取，並將合併之有機相以 水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發，而得淡褐色油，使 其藉層析純化（矽膠，溶離劑：正-庚烷/ Et〇Ac之梯度液）， 而產生4.65克3-羥基_2_丙氧基_3-[1-(2_三甲基矽烷基-乙氧基甲 基）-1Η-β丨哚-5-基]-丙酸乙酯（非對映異構物之混合物），為黃 色油。 MS ： (M+NH4)+439.4. c) 2-丙氧基-3-[l_(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基哚-5-基]-(Z，；E)-丙晞酸乙酯 使3.67克3-羥基-2-丙氧基各[1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-ΙΗβ丨哚-5-基]-丙酸乙酯（非對映異構物之混合物）溶於1〇〇毫 升二氯甲烷中，並冷卻至〇。〇;然後以ι·4〇毫升三乙胺，接著 以〇·67毫升氯化甲烷磺醯處理。於〇〇c下攪拌兩小時後，將反 87496 -70- 1248933 應混合物倒入破酸氫鈉在水中之冷溶液内，並以醋酸乙醋 萃取，以硫酸鎂脫水乾燥並蒸發後，產生3.65克粗製3-氯基_ 2-丙乳基-3-[l_(2-三甲基石夕燒基-乙氧基甲基丨嗓-5-基]-丙 酸乙酯（非對映異構物之混合物）。使此粗製中間物溶於1〇〇 毫升四氫呋喃中，並以3.82克1，8-二氮雙環并[5·4·0·]十一 -7-烯 (1，5,5)處理。然後，將反應混合物於5〇°C下攪拌8小時；接著 傾倒在冰上，以HC1 (1N)中和至pH4，並以醋酸乙酯萃取3次 。將合併之有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發 ’而得淡褐色油，使其藉層析純化（梦膠，溶離劑：正·庚 说/ EtOAc之梯度液），而產生1.84克2-丙氧基-3_[1-(2·三甲基硬 纪基-乙氧基甲基丨嗓-5-基]_(Ζ，Ε)-丙烯酸乙酯，為淡黃色 油。 MS ： (M+H)+404.5. d) 外消旋-2-丙氧基_3-[1-(2_三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-iH-吲哚-5-基]•丙酸乙酉旨 使1.81克2-丙氧基-3-[l-(2-三甲基矽烷基·乙氧基甲基）_iH-吲 哚-5-基;KZ，E)-丙締酸乙酯，以75毫升乙醇中之10% 0.45克Pd-C 氫化；90分鐘後，將反應混合物過濾，並蒸發，而產生167 克粗產物，使其藉層析純化（矽膠，溶離劑：正-庚烷/ Et〇Ac 之梯度液），獲得1·43克外消旋-2-丙氧基各[1-(2-三甲基矽烷基 -乙氧基甲基卜朵-5-基]-丙酸乙酿，為淡黃色油。 MS ： (M+H)+406.4. e) 外消旋_2_丙氧基各[1-(2-三甲基矽烷基·乙氧基甲基）-1ΚΜ丨哚-5-基]-丙酸 87496 -71 - 1248933 使1.23克外消旋-2-丙氧基 二甲基矽烷基-乙氧基甲基

乙氧基甲基）-1Η-θ丨哚-5-基]-丙酸，為淡黃色油。 MS: (Μ-Η)·376·3· f) 外消旋-3_(1Η4丨哚-5_基）-2-丙氧基_丙酸 使0.96克外消旋-2-丙氧基-3-[1·(2-三甲基碎燒基_乙氧基甲基 )-1Η-吲哚-5-基]-丙酸溶於40毫升Ν，Ν-二甲基甲醯胺中。添加 0.94毫升乙二胺，接著是7.63毫升氟化四_丁基銨溶液（1莫耳 $辰度’在四氫咬喃中），然後將少量分子蒒添加至反應混合 物中，並將其加熱至80°C。6小時後，使混合物冷卻至室溫 ，過濾，並將濾液倒入冰水中，且以二氯甲烷萃取3次。將 有機相以水洗滌，以MgS04脫水乾燥，再一次過濾，及蒸發 。將粗製外消旋丨嗓-5-基）-2-丙氧基-丙酸使用於下一步 驟，無需純化。 g) 外消旋-3-(1Η-θ卜朵-5-基)-2-丙氧基-丙酸甲酉旨 使粗製外消旋-3-(1Η-吲哚-5-基）-2-丙氧基-丙酸溶於5毫升 N，N-二甲基甲醯胺中，添加0.54克碳酸氫鈉，接著是0.32毫 升碘化甲烷。將混合物於室溫下攪拌7小時，然後倒入冰水 中，並以醋酸乙酯萃取3次；以MgS04脫水乾燥及蒸發後， 87496 -72- 1248933 使粗產物藉層析純化（矽膠，溶離劑：梯度液正-庚垸/醋酸 乙酉旨）’而產生0.47克外消旋·3-(1Η-ρ?ί p朵-5·基）-2-丙氧基-丙酸甲 酉旨，為淡黃色油。 MS ·· (Μ)+261·1 製備7 外消旋哚-5_基）-2-苽氧基·丙酸甲酯 類似製備6b)至6g)中所述之程序，標題化合物已得自卜仏 三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-1Η_吲哚-5-羧甲醛[製備6 a)]與苯 氧基-醋酸乙酯，為無色油。 MS ： (M+H)+296.2. 製備8 外消旋-3-aH_W哚·5-基）_2_異丙氣某-¾ _甲酯 類似製備6b)至6 g)中所述之程序，標題化合物已得自1β(2_ 三甲基石夕燒基-乙氧基甲基）-1Η-θ卜朵-5-羧甲酸[製備6 a)]與異 丙氧基醋酸乙酯[Tetrahedron (1982)，38(17)，2733-9]，為淡黃色固 體。 MS ： (M+H)+262.1. 製備9 外消旋-2-丁 -3-烯基氧基嗓-5-基V丙酸甲酿 a) 1-苯績酸基-ΙΗ-ρ引嗓_5_叛甲酸 使15.8克吲嗓-5-叛溶於300毫升四氫咬喃中，並冷卻至〇 °C。然後，以少量分次添加5.12克氫化鈉（在礦油中之55%) ，接著緩慢逐滴添加15.2毫升氯化苯磺醯。然後，使反應混 合物溫熱至環境溫度，並持續攪拌16小時。接著將其傾倒 87496 -73- 1248933 在冰上’以HCl (IN)中和至pH4，並以醋酸乙酯萃取3次。將 合併之有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發，而 得粗產物’使其藉層析純化（矽膠，溶離劑：正-庚烷/醋酸 乙酉旨之梯度液），而產生4.09克1-苯磺醯基-1H-啕哚-5-羧甲醛 ’為薔薇色固體。 MS ： (M)+285.1. b) 3-(1_苯續醯基-1H·吲哚-5-基）-2-丁 -3-烯基氧基-3-羥基·丙酸乙 酉旨（非對映異構物之混合物） 於Π·7毫升鍾二異丙基胺（2莫耳濃度，在四氫呋喃中）在4〇 笔升四氫呋喃中之溶液内，在_78。〇下，添加5.61克丁 _3晞基 氧基-醋酸乙酯[Tetrahedron (1982)，38(17)，2733·9]在30毫升四氫呋 喃中之溶液。攪拌30分鐘後，添加4.05克1-苯磺醯基-1Η-嘀哚 幾甲酸在30毫升四氫呋喃中之溶液，並於-78°C下再攪拌30 >鐘°然後’以5〇毫升飽和氯化銨在水中之溶液使反應混 合物泮滅，並溫熱至環境溫度。接著，將其以醋酸乙酯萃 取’並將合併之有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及 蒸發’而得粗產物，使其藉層析純化（矽膠，溶離劑：正-庚燒4 /醋酸乙酯之梯度液），獲得4.37克3-(1-苯磺醯基-1H-吲 口木-5-基>2-丁 -3-晞基氧基各羥基-丙酸乙酯（非對映異構物之混 合物），為無色油。 MS ： (Μ)+443.2. c) 3_(1-苯績酸基-1H_吲哚_5_基片丁 _3_烯基氧基仏办丙烯酸乙酯 使3.87克3-(1-苯磺醯基_m-吲哚_5_基丁士烯基氧基_3_羥基_ 丙酸乙醋（非對映異構物之混合物）溶於2〇〇毫升苯中，並添 87496 -74- 1248933 加〇·16克對_甲苯磺酸；然後將混合物在8〇(3c下攪拌％小時。 蒸發落劑後，使殘留物藉層析純化（矽膠，溶離劑：正-庚 烷/二氯甲烷之梯度液），而產生3.28克3-(1-苯磺醯基_1Ηβ丨 木-5-基）_2_丁 _3_烯基氧基_(Ζ，Ε)_丙晞酸乙酯，為淡黃色油。 MS ： (M+H)+426.1. d)外消旋-2-丁 -3-晞基氧基卜朵-5_基）_丙酸甲酉旨 使2.97克3-(1·苯磺醯基-1H_W哚_5_基）-2-丁 -3-烯基氧基_(z，E)·丙 烯酸乙酯溶於1〇〇毫升甲醇中。然後添加17〇克鎂⑼，並將 反應混合物加熱至60°C。15分鐘後，使其冷卻降至環境溫度 ，並持續攪拌4小時。接著蒸發溶劑，並將殘留物傾倒在冰 上’以HC1 (1N)中和至pH4，及以醋酸乙酯萃取3次。將合併 之有機相以水洗;條’以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發，而得粗 產物，使其藉層析純化（矽膠，溶離劑：正-庚烷/醋酸乙酿 之梯度液），而產生L60克外消旋-2-丁 -3_晞基氧基-3-(1Η-吲味_ 5-基）-丙酸甲酯，為淡黃色油。 MS ： (M+H)+274.2. 製備10 外消旋-2-乙氧基-3-(4-甲基_1Η-4丨嗓-5-基V丙酸乙酉旨 a) 3-(3-溴基-2-甲基-6-硝基-苯基）-2_乙氧基(z，E)-丙晞酸乙酯 類似製備1 a)中所述之程序，將3-溴基-2-甲基-6-硝基-苯甲 醛[Eur. Pat· Appl. (1982)，EP 54180 A2]與氯化（l，2-二乙氧基-2-酮基 乙基）三苯基鳞在二氯甲烷中，於四甲基胍存在下反應，而 產生3-(3-溴基-2_甲基-6_硝基-笨基）-2(Z，E)_乙氧基丙婦酸乙酯， 為淡黃色油。 87496 -75- 1248933 MS: (Μ+Η)+358·0; 360.0. b) 3-(6-胺基-3-溴基-2-甲基_苯基>2_乙氧基(Z，E)_丙烯酸乙酯 使14.25克（39.8 φ莫耳）3-(3·溴基_2_甲基各硝基_苯基）-2-(Z3)- 乙氧基丙婦酸乙酯溶於150毫升醋酸中。以少量分次添加6.67 克（119.4毫莫耳）鐵粉，然後將反應混合物攪拌％小時。為完 成反應，將其在80°C下再加熱2小時，接著冷卻至室溫，並 倒入碳酸氫鈉在氏0中之溶液内。添加150毫升醋酸乙酯， 並將混合物激烈攪拌30分鐘，然後過濾（代卡利特矽藻土） ，及以醋酸乙酯萃取（兩次）。將合併之有機相以水洗滌， 以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發，而得粗產物，使其藉層析純 化（矽膠，溶離劑：正-庚烷/醋酸乙酯之梯度液），而產生711 克3-(6-胺基-3-溴基-2-甲基-苯基>2_乙氧基(Z，E>丙烯酸乙酯，為 橘色固體。 MS ： (M+H)4· 328.1 ； 330.1. c) 3_(6_乙醯胺基各溴基_2•甲基苯基）_2_乙氧基（Z，E)_丙晞酸乙酯 使6.7克（20.4毫莫耳）3-(6-胺基-3-溴基-2-甲基-苯基>2-乙氧基 (Z，E)-丙晞酸乙酯溶於1〇〇毫升二氯甲烷中；然後添加7 ΐι毫 升（51.0毫莫耳）三乙胺，同時攪拌。接著使混合物冷卻至5艺 ，並添加逐滴1.61毫升（22.5毫莫耳）氯化乙醯。然後使其溫 熱至環境溫度。在攪拌90分鐘後，將反應混合物倒入冰水 中，並以二氯甲烷萃取3次。將合併之有機相以水洗滌，以 &酸鎂脫水乾燥，及蒸發，而得粗產物，使其藉層析純化（ 矽膠，落離劑：正-庚烷/醋酸乙酯之梯度液），而產生7.76 克M6-乙醯胺基各溴基_2甲基-苯基>2-乙氧基(Z，E)_丙婦酸乙酯 87496 -76- 1248933 ，為淡黃色油。 MS： (M-C2 H5)+340.0 ； 342.0. d) 5-溴基冰甲基-1H_吲哚-2-羧酸乙酯 使7·63克（20.6當莫耳）3-(6-乙酸胺基臭基-2-甲基-苯基）-2-乙 氧基（ZJE)-丙烯酸乙酯溶於300毫升甲苯中；然後添加0.36克 (2.06晕莫耳）對-甲苯績酸，並將反應混合物在回流下揽拌18 小時。蒸發溶劑後，使殘留物溶於二氯甲烷中，添加水， 並將pH值調整至PH 8-9。接著以二氯甲烷將混合物萃取3次 。將合併之有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發 ，而得5.43克粗製5-溴基斗甲基_1H_吲哚冬羧酸乙酯，為淡黃 色固體。 MS： (M)+281.0； 283.0. e) 5-溴基-4-甲基-1H_吲哚-2-羧酸 使5.37克（19.0毫莫耳）5_溴基_4_甲基-1H-⑼哚-2-羧酸乙酯溶於 150毫升二氧陸圜中；然後添加381毫升（381毫莫耳）氫氧化 麵落液（1莫耳濃度，在水中），並將反應混合物於室溫下攪 拌60小時。蒸發溶劑後，使殘留物溶於二氯甲烷中；添加 水’並將pH值調整至pH 2-3 ;接著以二氯甲烷將混合物萃取 3次。將合併之有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸 發’而得4·82克粗製5-溴基斗甲基_1H_吲哚-2-羧酸，為灰白色 固體。 MS: (M-H)_252.〇; 254.0. 甲基-1H-吲嗓·5_甲月膏 使4.71克（18.5毫莫耳）5_溴基冰甲基哚冬羧酸與5 〇3克 87496 -77- 1248933 (毛莫耳）氰化亞銅溶於35毫升口奎p林中，並將溶液在挪。c 下加…90刀4里。然後，使反應混合物冷卻至環境溫度，並 ’、在卒冰上。將pH值碉整至pH 2_3，接著以醚將混合物萃 =3次。將合併之有機相以水洗務，以硫酸鍰脫水乾燥，及 瘵發’而得粗產物，使其藉層析純化(矽膠，溶離劑··正_ 庚烷/醋酸乙酯之梯度液），而產生2·36克‘甲基·出_吲哚 甲腈’為淡褐色固體。 MS： (M+H)+157.2. g) 4-甲基哚-5_幾甲駿 類似製備5 a)中所述程序，使屯甲基_m-吲哚_5_甲腈與次磷 酞鈉單水合物及阮尼鎳在醋酸/吡啶中反應，獲得本甲基 喇哚-5-羧甲醛，為淡黃色固體。 MS ： (M+H)+160.2. h) 外消旋-2-乙氧基各(4-甲基·1Η-啕哚-5_基）·丙酸乙酯 類似製備1 a)與1 b)中所述之程序，使氯化4_甲基-吲哚_5· 羧甲醛與（1，2-二乙氧基_2_酮基乙基）三苯基鱗在二氯甲烷中， 於四甲基胍存在下反應，而得（Z，E)_2-乙氧基·3_(4•甲基 哚-5-基）-丙晞酸乙酯，接著使其氫化，產生標題化合物，為 淡褐色固體。 MS ： (M+NH4)+293.2. 製備11 外消旋-2·乙氧基-3_ΠΗ_β卜朵-6·某V丙酸乙酯 類似製備1 a)與1 b)中所述之程序，使氯化ιη_吲哚各羧甲醛 與（1，2-二乙氧基_2_酮基乙基）三苯基鱗在二氯甲烷中，於四甲 87496 -78- 1248933 基狐存在下反應，獲得（Z，E)-2_乙氧基-3-(1Η-吲哚各基）_丙晞酸 乙醋，接著使其氫化，產生標題化合物，為無色固體。 MS ： (M+H)+262.2. b)最後化合物之製備 IL於㈤嗦之垸基化|用，接薯常場水解之一般描ijiu眘例^ 134) 於1晕莫耳吲嗓在7毫升DMSO中之溶液内，在22°C下，添 加4毫莫耳粉末狀KOH，持續攪拌15分鐘，接著添加1.7毫莫 耳該氯化物或甲烷磺酸酯在1毫升DMS〇中之溶液，並持續 揽拌，直到轉化完成為止（過夜）。使用甲酸，接著於Ac〇Et 與飽和NH4 Cl水溶液之間作分液處理，而使暗色混合物酸化 至pH = 3。將水層以AcOEt萃取數次，並以水將有機層洗滌數 次。使合併之有機層脫水乾燥，蒸發，並使殘留物於矽膠 上’或於RP-18上層析，個別使用不同比例之Ac〇Et /正-己烷 或CH3 CN/H2 Ο，獲得化合物，其係在下述實例中經特徵鑒定。 實例1 处消旋-2-乙氧基-3-|~1-(5·甲基-2-茉某峻_4_基甲基峭嗓-5- 基1-丙酸 自外消旋-2-乙氧基-3_(1H-吲哚_5_基）-丙酸乙酯與4_氯基甲基· 2-苯基-5-甲基-吟唑開始，獲得標題化合物，64%產率，為淡 黃色固體。MS : (M-Hy403.3. 實例2 (g):2-乙氧基-3-「Η5-甲基-2-苯基_啤峻_4·某甲基）_ιΗ_啕嗓-某ι_ 丙酸 87496 -79- 1248933 自（S)-2-乙氧基-3-(1Η-吲嗓-5-基）-丙酸甲酯與4-氯基甲基_2_苯 基-5-甲基-吟唑開始，獲得標題化合物，64%產率，為無色 油。MS ·· (Μ-Η)·403.3· 實例3

自外消旋-2-乙氧基-3-(1Η4丨哚_5_基）-丙酸乙酯與4_氣基甲基 2-(2-氟苯基）-5-甲基-吟峻開始，獲得標題化合物，47%產率， 為黃色固體。MS : (M+H)+423.3. 實例4 止疲·祿氯笨基）-5-甲基吟吨_4_基甲基卜朵某卜 2-乙氧基丙酸 自外消旋-2-乙氧基-3-(1Η-啕哚-5_基）-丙酸乙酯與4-氯基甲基_ 2-(2-氯苯基）-5-甲基-噚唑開始，獲得標題化合物，31%產率， 為黃色固體。MS : (M+H)+439.3. 實例5 (各):上11:.[2_(2_乳苯基V5-甲基-4峻-4-1甲基卜朵-5-基乙 氧基丙酸 自（S)-2-乙氧基各(1H-啕哚-5·基）-丙酸甲酯與4_氯基甲基_2_(2_ 氯苯基）_5_甲基-嘮唑開始，獲得標題化合物，56%產率，為 淡褐色非晶質固體。MS : (M-H)_ 437.2. 實例6 外消旋_2_乙氧基-341-(5-甲基-2_鄭·曱苯某』等唑_4_基甲甚V1H_㈣ 哚-5-基1-丙酸 87496 -80- Ϊ248933 自外消旋-2-乙氧基-3-(1Η-啕哚-5-基）-丙酸乙酯與4_氯基甲基一 5-甲基_2_鄰-甲苯基·嘮唑開始，獲得標題化合物，產率 ，為淡褐色固體。MS : (M+H)+419.3. 實例7 生氧基-3-{l_「2-(2-甲氧基-苯基V5-甲其 丨嗓-5-基卜丙酸 自外消旋-2-乙氧基-3-(1Η-啕哚-5-基）_丙酸乙酯與4-氯基甲基_ 甲氧基-苯基）-5-甲基-哼唑開始，獲得標題化合物，允％ 產率，為淡黃色固體。MS : (M+H)+435.3. 實例8 乙氧基-3_{1-「2·Γ2-甲氪盡苯基）·5_甲某-呤岫 -5_基}-丙酸 自⑻-2-乙氧基-3-(1Η-β丨哚-5-基）-丙酸甲酯與4-氯基甲基_2_(2_ 甲氧基-苯基）-5-甲基-呤唑開始，獲得標題化合物，66%產率 ’為淡黃色固體。MS ·· (M-H)_433.2. 實例9 处丄肖旋-2:Α氧基^1-「2-(2-異丙氧基-苯基）-5-甲甚』 基HH-W哚-5-某丨·丙酸 自外消旋-2-乙氧基-3-(1Η·^丨嗓_5·基）-丙酸乙酯與4-氯基甲其 2-(2-異丙氧基-苯基）-5-甲基-呤唑開始，獲得標題化合物，6〇 %產率，為褐色油。MS : (M+H)+463.3. 實例10 外消i疋乳苯某）-5-甲基·p亏也-4-基甲某1·ιη_ηΙ p朵其\ 2-乙氲基丙酸 87496 -81 - 1248933 自外消旋1乙氧基-3-(1Ηβ丨哚_5-基丙酸乙酯與4_氯基甲基 2-(3-氯苯基）-5-甲基-嘮唑開始，獲得標題化合物，21%產率， 為黃色固體。MS : 〇M+H)+439.3. 實例11

丨嗓-5-基丨·丙酸 自外消旋-2-乙乳基-3-(1Η-θ丨噪-5-基）-丙酸乙酉旨與‘氯基甲基 2-(4-乙基-苯基）—5_甲基_嘮唑開始，獲得標題化合物，“％產 率，為黃色固體。MS : (M+H)+433.4. 實例12

嗓-5-某丨-丙酸 自（S)_2-乙氧基-3-(1Η_㈤哚-5-基）-丙酸甲酯與4_氯基甲基_2_(4_ 乙基-苯基）-5-甲基-噚唑開始，獲得標題化合物，47%產率， 為無色固體。MS : (M-H)-431.3. 實例13

嗓-5-基丨-丙酸 自（R)-2-乙氧基-3-(lH-W嗓-5-基）-丙酸乙酉旨與本氯基甲基_2_(4_ 乙基-苯基）-5-甲基-嘮唑開始，獲得標題化合物，6〇%產率， 為淡黃色固體。MS : (M-H)_431.2. 實例14

1-1H-吲嘴-5-某卜丙醢 87496 -82- 1248933 自外消旋-2-乙氧基-3-(1Η-啕哚-5-基）-丙酸乙酯與4-氯基甲基-2-(4-異丙基-苯基）-5-甲基-噚唑開始，獲得標題化合物，48% 產率，為黃色固體。MS ·· (M+H)+447.4. 實例15 外消旋-3-{142-(4-第三-丁基-笨基）_5-甲基等冲-4-基甲基1-1H-, 嗓_5-基丨·2_乙氧基丙酸 自外消旋-2-乙氧基-3-(1Η-啕嗓-5-基）-丙酸乙酯與4-氯基甲基-2-(4-第三-丁基-苯基）-5-甲基-吟唑開始，獲得標題化合物，5〇 %產率，為褐色油。MS : (M+H)+461.3. 實例16 夕卜—消旋-2_乙氧基_3_丨1-「2_(4_乱苯基）_5_甲基号峻·4_基甲基ι·ιη_ 口弓1哚_5·某}-丙_ 自外消旋-2-乙氧基_3-(1Η-β丨嗓-5-基）-丙酸乙酉旨與4-氯基甲基_ 2_(4~氟苯基）-5_甲基唑開始，獲得標題化合物，39%產率， 為無色固體。MS : (Μ+Η)+423.3. 實例17 jjljA旋-2-乙氧基-3-{l-f5_甲基-2-(4-三氟甲基·苯基号味冰基甲 吲哚-5-某丨-丙_ 自外消旋-2-乙氧基-3-(111-4丨嗓-5-基）-丙酸乙@旨與4-氯基甲基_ ^甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噚唑開始，獲得標題化合物，27 %產率，為黃色固體。MS: (M+H)+473.2. 實例18 乙；基-3-{l-『5_甲基-2-(4-三氟甲基-笨基口坐冰甚甲基ι_ 111^丨哚-5-某}-丙_ 87496 -83- 1248933 自（S)-2-乙氧基-3-(1Η-β丨嗓-5-基）-丙酸甲酉旨與4-氯基甲基-5-甲 基-2-(4-三氟甲基-苯基）-崎唑開始，獲得標題化合物，50%產 率，為淡黃色固體。MS : (Μ-Η)_4Ή·1· 實例19 外消-3-{1_[2_(3,5-二甲基-苯基）-5•甲基等吐-4-某甲基ι_ΐΗ-吲嗓 ϋΐ：2-乙氧基丙酸 自外消旋-2-乙氧基-3-(1Η-吲哚-5-基）-丙酸乙酯與4-氯基甲基-2-(3,5-二甲基-苯基）-5-甲基-”号峻開始，獲得標題化合物，45% 產率，為淡黃色固體。MS : (M+H)—433.4. 實例20 外消旋-3-{l-[2-(3,5-二甲^氧基-笨基）-5•甲甚-崎吨_4_基甲基1-1Η-Θ丨 唤-5-基丨_2-乙氣某丙醴 自外消旋-2-乙氧基-3-(1Η-啕哚-5-基）_丙酸乙酯與4-氯基甲基-2-(3,5-二甲氧基-苯基）-5-甲基^号唑開始，獲得標題化合物，50 %產率，為無色固體。MS: (M_H)-463.2. 實例21 (g)_-3_{l-「2-(3,5-二甲氧基苯基）_5_甲基—噚唑_4·某甲某哚-5-基丨-2-乙氧基丙酸 自（S)-2-乙氧基-3-(1Η-吲哚-5-基）-丙酸甲酯與4-氯基甲基-2-(3,5-二甲氧基-苯基）-5-甲基-噚唑開始，獲得標題化合物，43%產 率，為淡紅色固體。MS : (M-H)·463.2. 實例22 处消旋-3-{l_f2-(3,5_一乱-笨基）_5·甲基-吟也_4-基甲某"ΐ-ΐΗ-β卜朵-5_ 羞卜乙氧某丙酸 87496 -84- 1248933 自外消旋-2-乙氧基-3-(1Η-钏哚-5-基）-丙酸乙酯與4-氯基甲基-2-(3,5-二氟-苯基）-5-甲基-嘮唑開始，獲得標題化合物，20%產 率，為褐色油。MS ·· (M+H)+441.3. 實例23 之L；’肖旋-3-{l-「2-(3,5-二氯·苯基）_5_甲基-吟吱-4·某甲基丨嗓-5- 基丨-2-乙氣某丙酸 自外消旋-2-乙乳基-3-(1Η-ρ5丨嗓-5-基）-丙酸乙酉旨與4-氯基甲基_ 2-(3,5-二氯-苯基）·5-甲基-吟唑開始，獲得標題化合物，々％產 率，為淡黃色固體。MS : (Μ+Η)+473.1與475.2. 實例24 外消旋-2-乙乳基-3-{1-「2-(4-氣基-3_甲基-笨基）-5-甲基-崎峻-4-基 甲基哚-5-某i-丙_ 自外消旋-2-乙氧基-3-(1Η-4丨嗓-5·基）-丙酸乙酯與4_氯基甲基_ 2-(4-氟基-3-甲基-苯基）-5-甲基-吟唆開始，獲得標題化合物，48 %產率，為無色固體。MS: (M+H)+437.3. 實例25 (8)_2-乙氧基-3-{1_「2-〔4-氟基-3-甲基-笨基）-5_甲某_喝毗_4_基甲基1_ ΙΗ-Κ丨嗓-5-基丙酸 自（S)-2·乙氧基啕哚-5-基）丙酸甲酯與4-氯基甲基·2_(4· 氟基-3-甲基-苯基）_5_甲基-吟唑開始，獲得標題化合物，％% 產率，為淡黃色固體。MS ·· (Μ-Η)-435.2. 實例26

87496 -85 - 1248933 自外消旋-2-乙氧基-3-(1Η-θ丨哚-5-基）-丙酸乙酯與4-氯基甲基-5-甲基-2-嘍吩-2-基4唑開始，獲得標題化合物，31%產率， 為黃色固體。MS : (M+H)+411.2. 實例27 乙氧基_3_(1-Γ2-(3,4,5-三甲氣基·笨某V5·甲某巧吨斗某 哚_5_甚卜而齡 自外消旋-2-乙氧基-3-(1Η-吲哚_5_基）-丙酸乙酯與4-氯基甲基-5-甲基-2-(3,4,5-三甲氧基_苯基）-p号唑開始，獲得標題化合物， 3%產率，為白色固體。MS: (M+H)+495.2. 實例28 处消旋-2-乙氧基-3-fl-(2·苯基吟唑_4_某甲基V1H-㈣哚-5-基1-丙酸 自外消旋-2-乙氧基·3·(1Η-吲哚-5-基）-丙酸乙酯與4_氯基甲基-2-冬基·吃峻開始’獲得標題化合物，產率，為褐色油。 MS: (Μ+Η)+391·1· 實例29 止消旋-2-4 _氧基-3_「1·(2-苯基-歧唑冰基甲基ΗΗ_^唼-5-基1-丙酸 自外消旋-2-乙氧基-3-(1Η-吲嗓-5-基）-丙酸乙酯與4_氯基甲基· 2-苯基-遠唑開始，獲得標題化合物，在64%產率，為褐色油 。MS : (Μ+Η)+407.3· 實例30 外消旋-2-乙氧基-3-『1-(5-甲基-2_苯基-τι塞也_4_某甲某νΐΗ·Η卜朵-5_ 基1-丙酸 自外消旋-2-乙氧基_3-(1Η-吲哚_5_基）_丙酸乙酯與4_溴基甲基_ 5_甲基-2-冬基μ塞吐開始’獲得標題化合物，1%產率，為黃 87496 -86- 1248933 色油。MS : (M+H)+421.2. 實例31 外消.旋·3_{1-「2-(4-氯苯基V嘍唑_4_某甲某1-1H-吲哚-5-某卜2_Λ 基丙酸 自外消旋-2-乙氧基-3-(1Η-吲哚-5-基）-丙酸乙酯與4-(氯基甲基 )-2-(對-氯苯基 >塞唑開始，獲得標題化合物，23%產率，為褐 色油。MS : (M+H)+441.3. 實例32 .g)_2-甲氧基-3-「l-(5-甲基_2_笨某·崎唑_4_基甲基V1H_吲唤4莘]^ 丙婦酸 自（Ζ)·3-(1Η_吲哚-5-基）-2-甲氧基·丙烯酸苄酯與4_氯基甲基_2_ 苯基-5·甲基-吟唑開始，獲得標題化合物，75%產率，為灰 白色固體。MS : (M+H)+389.2. 實例33 外消旋-2-甲氧基-3-「l-(5-甲基_2_笨基-吟峻-4-基甲基VlH-β卜朵人 基Ί-丙酸 使80毫克（Z)-2-甲氧基-3-[l-(5-甲基-2-苯基-5 ρ坐_4_基甲基 4丨嗓-5-基]-丙烯酸在5毫升甲醇與2毫升二氯甲燒及3〇毫克 Pd/C (10% )中之懸浮液，在22°C及1巴下氫化，直到停止氣吸 收為止（3小時）。將混合物過濾，蒸發濾液，並使殘留物醉 預備之HPLC純化（RP-18，CH3CN/H2〇梯度液），獲得49毫克標 題化合物，為黃色油。MS: (Μ-Η)_389.1· 實例34 甲氧基.Ί.{142-ί3：·甲基·2-苯基-吟。坐-4-基 | i-n#丨^^ 87496 -87- 1248933 基丨-丙烯酸 自（Ζ)-3-(1Η-4丨噪-5-基）-2-甲氧基-丙晞酸字酉旨與甲燒續酸2_(5_ 甲基冬苯基·嘮唑-4-基）-乙酯開始，獲得標題化合物，5%產 率，為無色固體。MS : (M+H)+403.4. 實例35 外消旋-2-甲氧基-3-{l-「2-(5-甲基·2·笨基-吟竣—4-某V Λ基丨 哚-5-某丨-丙酸 使9毫克（Ζ)-2·甲氧基-3_{1_[2-(5_甲基-2·苯基4唑冰基）_乙基]_ 1Η-吲哚-5-基卜丙烯酸在2毫升甲醇與1毫升二氯甲烷及6毫克 Pd/C (10% )中之懸浮液’在22°C及1巴下氫化，直到停止氫吸 收為止（2小時）。將混合物過濾，蒸發濾液，並使殘留物藉 HPLC純化（RP-18, CH3 CN/H2 Ο梯度液），而得7毫克標題化合物 ，為無色油。MS : (M-H)·403.3. 貴例36

1-3-甲基-lH-β丨嗓-5-基丙酸 a)外消旋-2-乙氧基-3-{1-|>(4-異丙基_苯基）_5_甲基_噚唑_4•基甲 基]-3-甲基-1Η-4丨嗓-5-基卜丙酸乙酯 於氬氣下，使〇·28克（1.〇毫莫耳）外消旋_2-乙氧基_3_(3•甲基_ 1Η4丨哚-5-基）-丙酸乙酯（製備4)與〇·3〇克（1·2毫莫耳）4_氯基甲 基-2-(4-異丙基-苯基）-5-甲基-噚唑溶於5〇毫升Ν，Ν•二甲基甲醯 胺中；添加0.048克（U毫莫耳）氫化鈉（在礦油中之55%)，然 後將反應混合物在環境溫度下攪掉48小時。接著將其以水 稀釋，並⑼醚萃取。使合併之有力幾相以MgS〇4脫水乾燥，並 87496 -88- 1248933 条發使所形成之殘留物藉急驟式層析純化（矽膠；溶離劑 :己烷與醋酸乙酯之梯度液），獲得0.32克（67%)外消旋-2-乙 氧基-3-{1_〇(4_異丙基-苯基）_5-甲基^号唑冰基甲基]_3_甲基·出_ β丨嗓-5-基卜丙酸乙酉旨，為無色油。 MS : (Μ+Η)+489.5. b)外消旋-2-乙氧基-3-{1_[2-(4-異丙基-苯基）_5_甲基-呤唑—4-基甲 基]-3-甲基_1H-吲嗓_5-基}•丙酸 使外消旋-2-乙氧基_3-{1_[2-(4_異丙基-苯基）_5•甲基唑冰基 甲基]-3-甲基-1H-吲哚-5_基卜丙酸乙酯（31〇毫克，〇·63毫莫耳） 落於5耄升二氧陸圜中；然後，在室溫下，慢慢添加〇·95毫 升LiOH落液（1Ν，在水中）。將所形成之混合物於室溫下攪 拌48小時，接著傾倒在冰上，以HC1 (1N)中和至pH4，並以 二氯甲烷萃取3次。將合併之有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥，及詻發，使粗產物藉層析純化（矽膠，溶離劑：二 氯甲烷/甲醇之梯度液），而產生21〇毫克（72% )外消旋_2_乙 氧基-3_{1-[2_(4·異丙基-苯基）_5_甲基嘮唑冰基甲基]_3_甲基_1H_ 朵-5-基}-丙酸，為無色固體。 MS ： (M-H)· 459.4. tMll 外消旋盖基-3-{3-甲基士基_2_(4_三氟甲基-笨基p号唑· 4-基甲基丨嗓-5-基}•丙酸 類似實例36a)與36 b)中所述之程序，使外消旋冬乙氧基各(3一 甲基-1H-吲哚-5-基）-丙酸乙酯（製備句與冬氯基甲基士甲基-2—(4_ 三氟甲基-苯基）-崎唑反應，獲得外消旋·2·乙氧基_3_{3-甲基小 87496 -89- 1248933 [5甲基-2-(4-二氟甲基·苯基 唑_4_基甲基>1H_吲哚_5_基卜丙酸 乙酯，接著將其皂化，產生標題化合物，為無色油。 MS ： (M-H)·485.4. 實例38

逢二^基丨-2-乙氳某而鹼 類似貫例36 a)與36 b)中所述之程序，使外消旋_2_乙氧基-3_(3_ 甲基-1H-吲哚-5-基丙酸乙酯（製備4)與4_氯基甲基_2_仏氯苯基 )-5-甲基-吟唑反應，而得外消旋氯苯基甲基-吟唑 •4-基甲基]_3_甲基-1Η-吲哚-5-基}-2_乙氧基丙酸乙酯，接著使其 息化，產生標題化合物，為無色固體。 MS ： (M-Η)'451.2. 實例39 ill消旋-2-乙乳基·3-{1_「2·(4-氟基·3_甲基-策某V5_甲基H4-基 甲基1-3-甲基-1Η-Θ1嗓-5-基卜丙酸 類似實例36 a)與36 b)中所述之程序，使外消旋_2_乙氧基各(3_ 甲基-1H-啕哚-5-基）-丙酸乙酯（製備4)與4_氯基甲基ι(4_氟基j 甲基-苯基）-5-甲基-噚唑反應，獲得外消旋-2_乙氧基_3·{η2_(4_ 氟基-3-甲基-苯基）-5-甲基·呤唑-4-基甲基]-3-甲基-1Η_吲哚-5-基}- 丙fe乙酉曰’接奢使其皂化，產生標題化合物，為無色固體。 MS ： (M-Η)" 449.3. 實例40 外消益-2'乙氧基_3_丨2_甲基_1-「5·甲墓-2-Γ4-三氟甲基-笨某V咩岫_ 4-基甲基1-1H-W哚-5-基卜丙_ 87496 -90 - 1248933 類似實例36 a)與36 b)中所述之程序，使外消旋-2-乙氧基各(2-甲基-1H-吲哚-5-基）-丙酸乙酯（製備5)與4-氯基甲基-5-甲基·2_(4_ 三氟甲基-苯基）-嘮唑反應，而得外消旋_2_乙氧基-3-{2-甲基-μ [5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）_噚唑冰基甲基]—in-吲哚-5-基}-丙酸 乙酯，接著使其皂化，產生標題化合物，為無色油。 MS ： (M-Η)'485.4. 實例41 消旋-2-乙氧基-3-丨H2-(4-異丙基-笨某V5-甲基』号唑_4_基甲某 1-2-甲基-1H·吲哚_5_甚卜雨齡 類似實例36a)與36 b)中所述之程序，使外消旋冬乙氧基-3-(2· 甲基-1Η-吲哚-5-基）-丙酸乙酯（製備5)與4_氯基甲基_2_(4_異丙基 -苯基）-5-甲基-巧唑反應，獲得外消旋_2_乙氧基-3_{1β[2_(4-異丙 基-苯基）-5-甲基·吟唑_4_基甲基]_2_甲基_1Η-啕哚-5_基}-丙酸乙 酉旨，接著使其皂化，產生標題化合物，為無色油。 MS ： (M-H)· 459.4. 實例42 处,消旋_2_乙氧基_3_{1-「2_(4·氟基各甲基_苯基）_5•甲某崎唑冰某 甲基1_2•甲基丨嗓-5-基丨-丙酸 類似貫例36 a)與36 b)中所述之程序，使外消旋乙氧基-3-(2- 甲基-1H-W丨哚-5-基）-丙酸乙酯（製備5)與4-氯基甲基_2_(4_氟基各 甲基-笨基）-5-甲基^号峻反應，而得外消旋_2_乙氧基 氟基_3·甲基_苯基）_5_甲基』号唑冰基甲基]-2-甲基-1H-^哚净基卜 丙酸乙酯，接著使其皂化，產生標題化合物，為無色油。 MS ： (M+H)+451.3 87496 -91- 1248933 實例43 止消旋-3-{l-「2-(2_氯苯基V;5-甲某-喝唑_4_基甲某1-2-甲基-1Η-Θ丨 嗓-5-基丨-2-乙氧基丙酸 類似實例36 a)與36 b)中所述之程序，使外消旋_2_乙氧基-3-(2-甲基·1Η-吲哚_5-基）-丙酸乙酯（製備5)與4_氯基甲基_2_(2_氯苯基 )-5-甲基4唑反應，獲得外消旋氯苯基）_5_甲基4唑 _4_基甲基]-2-甲基-1Η-吲哚-5-基}-2-乙氧基丙酸乙酯，接著使其 皂化’產生標題化合物，為無色固體。 MS ： (M-H)'451.2 實例44 1消旋-2-乙氧基-3_「2-甲基小(2_笨某吨-4-基甲基V1H-吲哚-5-基1-丙酸 於室溫下，使0.28克（1.0毫莫耳）外消旋-2-乙氧基-3-(2-甲基· 1H-啕哚-5-基）-丙酸乙酯（製備5)與〇·23克（1.1毫莫耳）4-氯基甲 基-2-苯基^塞唑在5毫升N，N-二甲基甲醯胺中，於〇·〇9克（2.0毫 莫耳）氫化鈉（在礦油中之55% )存在下，反應16小時。然後 將反應混合物以水稀釋，並以二氯甲燒萃取。使合併之有 機相以MgS〇4脫水乾燥，並蒸發。使所形成之殘留物藉急驟 式層析純化（矽膠；溶離劑：正-庚烷與醋酸乙酯之梯度液） ，而得0.38克（90% )外消旋-2-乙氧基各[2_甲基-1·(2-苯基^塞唑· 4-基甲基丨嗓-5-基]-丙酸，為淡褐色固體。 MS ： (M-Η)'419.2. 實例45 lb消旋-3-丨1-「2_(4-第三-丁基笨基峻·4-基甲基1-2_甲基-ΐΗ-βΙ 87496 -92- 1248933 哚-5-基丨-2-乙氣某 類似貫例44中所述之程序，使外消旋_2_乙氧基斗(2_甲基·lH_ 啕哚-5-基）-丙酸乙酯（製備5)與2_…第三_丁基—苯基氯基甲 基4唑反應’獲得外消旋•第三_丁基—苯基 >噚唑_4· 基甲基]-2-甲基-1Η-吲哚_5_基}·2-乙氧基丙酸，為淡褐色固體。 MS ： (M-H)· 459.4. 實例46 1消旋各口气5·甲基甲苯某-噚唑-4-基甲某V1H-吲哚_5_某1- 2-丙氧基丙酸 類似實例44中所述之程序，使外消旋-3·(1Η_吲哚-5_基>2·丙 氧基-丙酸甲酯（製備6)與4-氯基甲基-5-甲基-2-鄰-甲苯基^号唑 反應’而得外消旋·3·[1-(5-甲基-2-鄰-甲苯基-嘮唑-4-基甲基ΗΗ-吲嗓-5_基]-2-丙氧基-丙酸，為淡褐色油。 MS ： (Μ-Η)·431.3. 實例47 外消旋甲氣基_笨基）-5•甲基-噚唑_4_基甲某1-1Η-吲唼-5-基丨-2-丙氧基-丙酸 類似實例44中所述之程序，使外消旋-3-(1Η-啕哚·5-基）-2-丙 氧基-丙酸甲酯（製備6)與4-氯基甲基-2-(2-甲氧基-苯基）-5-甲基_ 口亏咬反應’獲仔外消旋-3-{l-[2-(2-甲乳基-苯基）-5-甲基-11号峻 基甲基]-1H-4丨嗓-5-基}-2-丙氧基-丙酸，為淡黃色固體。 MS ： (M-H)· 447.3. 實例48 外消旋-3-U45-甲某-2-(4-三氟甲基-笨基V7号唑-4-基甲某丨 87496 -93- 1248933 嗓-5-基丨-2-丙氧基-丙酸 類似貫例44中所述之程序，使外消旋_3-(ΐΗ-β卜朵_5-基）-2-丙 氧基-丙酸甲酯（製備6)與4-氯基甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基_苯 基）-啰唑反應，而得外消旋_3-{1_[5-甲基-2_(4-三氟甲基-苯基 $峻冰基$基]-1H-岣哚_5_基卜2-丙氧基-丙酸，為淡黃色固體。 MS ： (M-H)·485.4. 實例49 止消旋-3_{1|甲基_2-(4_三氟甲基-笨基）嘮唑斗甚^基 哚-5-基卜2_茉氣基-丙酸 類似實例44中所述之程序，使外消旋_3-(1H_吲哚j基）_2_苯 氧基-丙酸甲酯（製備7)與4-氯基甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基_苯 基）-噚唑反應，獲得外消旋-3-{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基 吟吐_4_基甲基]丨嗓_5-基}-2-苯氧基-丙酸，為無色固體。 MS： (Μ-Η)'519.4. 實例50 外消旋_-3-{Η2-(4-異丙基-笨基）-5-甲基^等峻_4_某甲基1-1Η-Η卜吳· 5-基丨-2-苯氧基-丙酸 類似實例44中所述之程序，使外消旋_3_(1Η•吲哚净基片苯 乳基-丙fei甲酯（製備7)與4-氯基甲基-2-(4-異丙基-苯基）_5-甲基_ 嘮唑反應’而得外消旋-3_{1-[2-(4_異丙基-苯基>5_甲基-嘢唑_4_ 基甲基]-1H-蚓哚-5_基}_2-苯氧基-丙酸，為灰白色固體。 MS ： (M-Η)'493.3 實例51 外消旋_3-{1-「2-(2-氯苯基）_5_甲基』号峻-4-基甲甚ΐ-ΐΗ_β丨嗓-5-1 } 87496 -94- 1248933 本乳基_而齡 類似實例44中所述之程序，使外消旋-3·(1Η-吲哚-5-基）_2_苯 氧基-丙酸甲酯（製備7)與4-氯基甲基-2-(2-氯苯基）-5-甲基-嘮嗤 反應’獲得外消旋-3_{1-[2·(2_氯苯基）-5-甲基-吟唑冰基甲基]_1H_ 吲哚-5·基卜2-苯氧基-丙酸，為灰白色固體。 MS ： (M-H)'485.3. 實例52 之卜消旋-3-{l-「2_(4-氟基-3-甲基-笨基）-5-甲基-4也-4_甚甲基 基卜2-茉氫某-丙醴 類似實例44中所述之程序，使外消旋-3-(1Η_吲哚基>2_苯 氧基-丙酸甲酯（製備7)與4-氯基甲基-2-(4-氟基-3-甲基-苯基>5_ 甲基-噚唑反應，而得外消旋_3-{1_[2-(4-氟基-3-甲基-苯基）_5_甲 基-崎吐冰基甲基]-1H-吲哚-5-基}-2-苯氧基·丙酸，灰白色固體。 MS ： (M-H)·483.3. 實例53 1L消旋_2_異呑氧基-3-「1-(5•甲基冬粼-甲笨某#岫土基甲某vm 吲哚-5-基1-丙_ 類似實例44中所述之程序，使外消旋_3_(1Η-吲噪_5•基）_2_異 丙氧基-丙酸甲酯（製備8)與4-氯基甲基_5_甲基_2•鄰_甲苯基 吐反應，獲得外消旋_2·異丙氧基-3-[Κ5·甲基-2_鄰_甲苯基# 嗤-4-基甲基）-1Η-4丨嗓-5-基]-丙酸，為灰白色固體。 MS : (Μ-Η)_431.3. 實例54

87496 -95- 1248933 基ΗΗ-W哚-5-某丨-丙酸 類似實例44中所述之程序，使外消旋-3_(1Η·吲哚_5_基）-2-異 丙氧基-丙酸甲酯（製備8)與4-氯基甲基-2-(2-甲氧基-苯基）-5-甲 基4唑反應，而得外消旋-2-異丙氧基-3-{1-[2-(2_甲氧基—苯基）_ 5-甲基-哼唑_4_基甲基]-1H-啕哚-5-基卜丙酸，為無色固體。 MS ： (M-H)'447.3. 實例55 外消旋-3·ίΗ2-(2-氪苯某）-5-甲基-噚吨-4-基甲基1_1H_吲唤其卜 2-異丙氣基-丙酸 類似實例44中所述之程序，使外消旋-3-(1Η-吲哚-5_基）-2-異 丙氧基-丙酸甲酯（製備8)與4-氯基甲基-2-(2-氯苯基）-5-甲基-噚 唑反應，獲得外消旋_3-{1-[2-(2-氯苯基）-5-甲基-嘮唑-4-基甲基]· 1H-4丨哚-5-基}-2-異丙氧基-丙酸，為淡褐色固體。 MS : (Μ·Η)_ 451.2. 實例56

類似實例44中所述之程序，使外消旋吲哚_5_基）_2_異 丙氧基-丙酸甲酯（製備8)與4_氯基甲基_5_甲基冬(4_三氟甲基 苯基：K亏唑反應，而得外消旋1異丙氧基各屮[5_甲基_2_⑷三 氟甲基-苯基）-呤唑斗基甲基]_1H-啕哚_5_基卜丙酸，為無色固 體。 MS： (M-H)'485.4. 實例57 87496 -96- 1248933 处·1¾旋-2-丁 -3-締甲基_2·鄰-甲茉某毗丄芊甲 基HH-啕哚_5_基1-丙_ 類似實例44中所述之程序，使外消旋_2•丁_3_稀基氧基-3_(ιη_ 吲哚-5-基）-丙酸甲酯（製備9)與4_氯基甲基_5_甲基_2_鄰-甲苯基 哼唑反應，獲得外消旋_2_丁 _3_晞基氧基_3-[1_(5_甲基_2_鄰·甲苯 基-噚唑斗基甲基）_1Η-吲哚·5_基]-丙酸，為淡褐色固體。 MS : (Μ-Η)·443·3· 實例58 外·消旋-2_丁 _3_埽幕j基_3-{1_Γ2-(2-甲氫基-笨某V5-甲其』罢Α丄 基甲基l-ΙΗ-β丨噪-5-基丨-丙酸 類似實例44中所述之程序，使外消旋-2-丁 _3_烯基氧基_3_(1Η_ 吲哚-5-基）-丙酸甲酯（製備9)與4-氯基甲基-2-(2-甲氧基-苯基）-5-甲基-崎唑反應，而得外消旋-2-丁 -3-晞基氧基-3-{l-[2-(2-甲氧 基-苯基）-5-甲基·^号咏_4·基甲基]-1H-啕嗓-5-基卜丙酸，為淡褐 色油。 MS ： (M-H)·459.3. 實例59 外消旋·2_丁 -3_烯基氫某-3_Π-「2-(2-氣笨基V5-甲甚-嘮唑斗基甲 某哚-5_基丨-丙酩 類似實例44中所述之程序，使外消旋-2叮·3_晞基氧基-3-(1Η· 啕哚-5-基）-丙酸甲酯（製備9)與4-氯基甲基-2-(2-氯苯基）-5-甲基-哼唑反應，獲得外消旋-2-丁 -3-烯基氧基_3-{1-[2_(2_氯苯基）-5-甲 基』号吐-4-基甲基]_1Η-β丨嗓-5-基}-丙酸，為淡黃色固體。 MS ： (M-H)'463.2. 87496 -97- 1248933 實例60 外消旋-2-丁 -3:屋基氣盖「5_甲某_2_(4_三氟甲基·笨基p等唑_ 4-某甲基 朵 類似實例44中所述之程序，使外消旋_2•丁各烯基氧基_3_(1H_ 吲哚-5-基 > 丙酸甲酯（製備9)與4-氯基甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲 基基）0坐反應’而得外消旋_2—丁 -3-稀基氧基-3-{l-[5-甲基_ 2-(4-三氟甲基-苯基）-唠唑-4-基甲基]—1H-啕哚-5-基}•丙酸，為淡 黃色固體。 MS ： (M-Η)'497.3. 實例61 处1氧^基-1_「2彳5-甲H蒎基嘮唑-4-基）-乙基1-1H-口?丨口朵-5-基丙酸 類似實例44中所述之程序，使外消旋-2_乙氧基_3_(2_甲基_1H_ 朵-5-基）-丙酸乙酿（製備5)與甲烷磺酸2_(5_甲基4苯基^号唑_ 4-基）-乙醋反應’獲得外消旋1乙氧基_3_{2_甲基小[2_(5_甲基_2_ 苯基-吟峻-4-基）-乙基]_1H_吲哚·5_基卜丙酸，為淡黃色黏稠油。 MS ： (M+H)+433.3. 實例62

1H-4丨嗓_5·基卜雨齡 類似實例44中所述之程序，使外消旋丨乙氧基_3_(2_甲基_1Η_ ⑼> -5-基）-丙酸乙醋（製備5)與甲烷磺酸3_(5_甲基_2_苯基-哼唑_ 4基）丙基@曰反應，而得外消旋乙氧基_3_{2_甲基小甲基 2苯基唑·4_基）_丙基]_1Η_吲哚_5_基卜丙酸，為橘色黏稠油。 87496 -98- 1248933 MS： (M-H)·445.3. 實例63 外消旋-2-乙氣基-3-丨4_甲甚-l-「5_甲某-2-(4-三氟甲基-苯基）·崎t 4-基甲基1-ΙΗ-βΙ嗓-5-農}•丙酸 類似實例44中所述之程序，使外消旋-2-乙氧基-3-(4-甲基-1H-啕哚-5-基）_丙酸乙酯[製備1〇 h)]與各氯基甲基-5-甲基_2_(4_三氟 甲基-苯基）·呤唑反應，獲得外消旋_2_乙氧基-3-{4-曱基-l-[5-甲 基-2-(4-三氟甲基-苯基）^号唆_4_基甲基]-lH-β丨嗓-5-基}_丙酸， 為黃色固體。 MS ： (M-H)*485.3. 實例64 止....消旋_2_乙氧基-3-{l-「2-(4-異丙某-黎某V5-甲基-吟峻-4-基甲見 甲基-1H-吲哚_5-某μ而酩 類似實例44中所述之程序，使外消旋_2_乙氧基-3-(4-甲基-1Η-啕哚-5-基）-丙酸乙酯[製備1〇邱與羾氯基甲基·2_(4-異丙基-苯基 )-5-甲基-噚峻反應，而得外消旋-2_乙氧基各{1_[2_(4_異丙基-苯 基）-5-甲基·号唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-蜊哚-5-基}-丙酸，為淡黃 色固體。 MS ： (M-H)~459.3. 實例65 生.消旋-2_乙氧基各{1-「2_(4_擧.基-3-甲基-苯基）_5_甲基-吟唑冰甚^ 甲基-1H-吲哚_5_篡丨-兩紿 類似貫例44中所述之程序，使外消旋_2_乙氧基_3·(4_甲基-1H-⑼噪-5-基）-丙酸乙酯[製備1〇 h)]與本氯基甲基冬(4_氟基各甲基一 87496 -99- 1248933 苯基）-5•甲基4唑反應，獲得外消旋-2-乙氧基-3-{l_[2-(4_氟基_3-甲基-苯基）-5-甲基-嘮唑-4-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-5-基}-丙酸 ，為黃色固體。 MS ： (M-Η)'449.3. 實例66 外消旋-3-U-「2-(2-氯苯基V5-甲基-噚唑-4-基甲基1-4•甲某-1H-KI 味-5-基丨-2-乙氧基丙酸 類似實例44中所述之程序，使外消旋-2-乙氧基_3-(4-甲基-1H-蚓哚-5-基）-丙酸乙酯[製備1〇 h)]與4-氯基甲基-2-(2-氯苯基）-5-甲 基-噚唑反應，而得外消旋-3-{l-[2-(2-氯苯基）_5_甲基-噚唑-4-基 甲基]-4-甲基-1Η-Θ丨嗓-5-基}-2_乙氧基丙酸，為黃色固體。 MS : (M-Η). 451.2. 實例67 外消旋-3-{l-「2-(3,5-二甲氧基-苽某）-5_甲基-噚唑冰甚甲其1丄τ 基-1H-吲噪-5-基丨·2_乙氧基丙酸 類似實例44中所述之程序，使外消旋-2_乙氧基-3-(4-甲基-1Η-吲哚-5-基）_丙酸乙酯[製備1〇 h)]與4-氯基甲基-2_(3,5-二甲氧基-苯基）-5-甲基-吟峻反應，獲得外消旋-3-{l-[2-(3,5-二甲氧基-苯 基）-5-甲基-呤唑-4-基甲基]冬甲基-1H_啕哚-5-基}-2-乙氧基丙酸 ，為黃色固體。 MS ： (M-H)'477.2. 實例68 1L··消旋_2_乙氣基-3-{l_|"4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基味-5-基甲 基1-1H-W丨嗓-5-基丨·丙酸 87496 -100· 1248933 類似實例36 a)與36 b)中所述之程序，使外消旋-2-乙氧基-3-(1H_啕哚_5·基）_丙酸乙酯[製備丨]與5_氯基甲基冰甲基_2·(4_三氟 甲基-苯基）-嘧唑[PCTInt.Appl.(2001)，WO 01/00603 Α1]反應，而得 外消旋-2-乙氧基-3-{l-[4-甲基_2-(4-三氟甲基苯基）-嘧唑-5-基甲 基]-1H-吲嗓-5-基卜丙酸乙酯，接著使其皂化，產生標題化合 物，為黃色固體。 MS : (M-H)·487.3. 實例69 氣苯基）-5-甲某-吟唑冰某甲墓1-1H-#丨哚-5_基丨-2-乙 氧基丙烯酸 類似實例36 a)與36 b)中所述之程序，使(z)-2-乙氧基-3-(1Η-吲 嗓-5-基）-丙烯酸乙酯[製備1切與4-氯基甲基_2-(2-氯苯基）-5-甲 基峙吃反應，獲得（Ζ)_3-{1_[2-(2-氯苯基>5-甲基唑冰基甲基 ]-1Η-吲哚-5-基卜2-乙氧基丙晞酸乙酯，接著使其皂化，產生 標題化合物，為無色固體。 MS ： (M+H)+437.2 ； (M+Na)+459.2 實例70 外消旋-2-乙氧基-3]H2-(4-異丙基-苯基）-5·甲基-哪π坐·4_|甲某 1_1Η·⑼口朵-6-基丙酸 類似實例44中所述之程序，使外消旋-2-乙氧基-3_(1Η4丨嗓各 基）-丙酸乙酯（製備11)與4-氯基甲基-2-(4-異丙基-笨基）_5_甲基_ 哼唑反應，而得外消旋-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-異丙基_苯基）甲 基-吟a坐·4·基甲基]_ιη-啕嗓-6-基}-丙酸，為淡黃色黏稠油。 MS ： (Μ-Η)'445.4. 87496 -101- 1248933 實例71 外消旋-3-{l-「2-(3,5-二甲氫基-苯基甲基^亏峡_4_基甲基1-1Η_β丨 哚-6-基卜2-乙氣基丙酸 類似實例44中所述之程序，使外消旋-2-乙氧基-3·(1Η-啕哚-6-基）-丙酸乙酯（製備11)與4-氯基甲基-2-(3,5-二甲氧基-苯基）-5-甲 基-嘮唑反應，獲得外消旋-3-{l-[2-(3,5-二甲氧基-苯基）-5-甲基· 噚唑-4-基甲基]-1Η-啕哚-6-基}-2-乙氧基丙酸，為黃色固體。 MS ： (M-H)'463.3. 實例72 外消旋-2_乙氧基_3-Π·Γ2_(4-異丙某-笨基）_嘧唑-4_基甲基1-1H-啕 口来-6-基卜丙fet 類似實例44中所述之程序，使外消旋冬乙氧基-3-(lH-W哚-6-基）-丙酸乙酯（製備11)與4-氯基甲基-2-(4-異丙基-苯基）-嘧唑反 應，而得外消旋-2-乙氧基_3_{1-[2_(4-異丙基-苯基）-嘧唑_4_基甲 基]-1H-啕哚-6-基卜丙酸，為黃色黏稠油。 MS ： (M-H)" 447.2.

實例A 包含下列成份之片劑可以習用方式製造： 每片劑 10.0-100.0 毫克 125.0毫克 75.0毫克 4.0毫克 1.0毫克 成份 式I化合物 乳糖 玉未殿粉 滑石 硬脂酸鎂 87496 -102- 1248933

實例B 包含下列成份之膠囊可以習用方式製造： 成份 每膠囊 式I化合物 25.0毫克 乳糖 150.0毫克 玉米澱粉 20.0毫克 滑石 5.0毫克

實例C 包含下列成份之注射溶液可以習用方式製造： 3.0毫克 150.0毫克 以獲得最後pH值為7 4.7毫克 至1.0毫升 式I化合物 白明膠 碳酸鈉 酚 注射用水溶液 87496 103-

Claims (1)

1. r-_________ 拾、申請專利範圍： ι· 一種下式化合物，

   R2 (I) 其中 R1為噻吩基或苯基，兩者均視情況被一至三個取代基取代 ，取代基獨立選自蟲素、eves烷氧基、d-q烷基及被一 至三個鹵原子取代之Cl_C8烷基； R2為氫或cvc8烷基； ❻苯氧基、C2-C8稀氧基、Ci_C8燒氧基或被—至三個齒 原子取代之（:广匕烷氧基； R4為氫或Ci-Cs烷基； 其中R5與R6之任一個為 VLc 而另一個為氫，且复中入 碳單或雙鍵；/、1原子caMb間之鍵結為碳 R7為氫或烷基； R8為氫或c「c8烷基； 其中A與A1之任一個為 “而另一個為氧或硫； 87496-940715.doc 1248933 η為1、2或3 ; 及其藥學上可接受之鹽類與酯類。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 烧氧基或被一至三個鹵原子取代之Cle>C8烧氧基； R5為

   其中介於碳原子Ca與Cb間之鍵結為碳-碳單或雙鍵； R6為氫； R7為氫； R8為氫； A為氧或硫；及 A1為氮。 3. 根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中R1為噻吩基、 苯基或被一至三個取代基取代之苯基，取代基獨立選自氟 基、氣基 '甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、甲基 、乙基、丙基、異丙基、第三-丁基及三氟甲基。 4. 根據申請專利範圍第％項之化合物，其中r2為氯、甲基 或乙基0 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R2為甲美。 6. 根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，丨中:3:甲氧基 乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、苯氧基或丁絲氧基。 7. 根據申請專利範圍第…項之化合物，其中r3㈣氧基; 87496-940715.doc 1248933 乙氧基。 其中R4為氫。 其中R4為甲基。 ’其中介於碳原子 其中R6為氫。 其中R7為氫。 其中R7為甲基。 其中R8為氫。 其中R8為甲基。 其中A為氧或硫， 8·根據申請專利範圍第1或2項之化合物 9.根據中請專利範圍第…項之化合物 1〇.根據申請專利範圍第1或2項之化合物 ca與Cb間之鍵結為碳碳單鍵。 U.根據巾請專利_第1或2項之化合物 12. 根據中請專利範圍第lsiu項之化合物 13. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物, 14. 根據中請專利_第1或2項之化合物： 15. 根據中請專㈣圍第1或2項之化合物; 16. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物， 且A1為氮。 17. 根據中請專利範圍第16項之化合物，其中A為氧。 18. 根據申請專利範圍第…項之化合物，纟中n為卜 19. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係選自 (S)-3-{l-[2-(2-氣苯基）-5_甲基_噚唑_4•基甲基]_1Η-吲哚·5_基卜2 乙氧基丙酸-； (S)-2-乙氧基_3-{ΐ-[2-(2-甲氧基_苯基）甲基^号唑+基甲基 丨嗓_5-基}-丙酸； (S)-2·乙氧基-3-{l-[5-甲基-2_(4-三氟甲基-苯基）_唠唑_4•基甲基 ]-1Η-啕哚·5-基卜丙酸； ⑸_3·{1-[2-(3,5-二甲氧基-苯基）-5_甲基号唑冰基甲基]·1Η_⑼ 嗓-5-基}-2-乙氧基丙酸； (S)-2-乙氧基-3-{1-[2-(4-氟基-3-甲基-苯基）-5甲基唑+基甲 87496-940715.doc 1248933 基]-1H-4丨嗓-5-基}_丙酸； 外消旋_2_乙氧基_3_{3-f基小[5-甲基冬三氟甲基·苯基）·号 嗤-4_基甲基]_1H-啕哚-5-基}-丙酸； 外消旋_3_{1-[2_(2_氣苯基）_5_ $基^号唑_4_基甲基]·3_甲基_出_ 啕哚-5-基}-2-乙氧基丙酸； 外消旋-2-乙氧基_3·{ΐ_[2-(4-氟基·3_甲基-苯基）_5_甲基，唾冰 基甲基]_3·甲基-1Η·吲嗓-5-基}•丙酸； 外消旋-3-{1·[5·甲基冬(4-三氟甲基-苯基）_嘮唑斗基甲基]_你 啕哚-5·基卜2-丙氧基-丙酸； 外消旋-2·異丙氧基冬{1-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)_呤唾+ 基曱基]-1Η_4丨味-5-基}-丙酸； 外消旋-2·丁 -3_烯基氧基-3-{l-[5-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)』号 唑-4-基甲基]·1Η_吲哚_5-基}-丙酸；及 外消旋-2_乙氧基-3·{1-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-唠唑_4_基甲 基]-4-甲基-1H_啕哚_5_基卜丙酸。 20·根據申請專利範圍第1 9項之化合物，其中化合物為 (S)-3_{l-[2-(2·-氣苯基）_5·甲基-十坐-4.基甲基]_1Ηβ卜朵j基^ 乙氧基丙酸。 21· —種製備根據申請專利範圍第1或2項之化合物之方法 其包括下列反應之一 ^ a)根據下式之化合物 87496-940715.doc -4 - 1248933

   FT 於根據下式之化合物存在下之反應 ‘(ch2)

   A (3) 其中R5與R6之任一個為 RO R ^~CrrrrC~ 0 而另一個為氫，且其中介於碳原子Ca與Cb間之鍵結為碳 -碳單或雙鍵；X為鹵素或CH3S〇3;R為烷基、芳基或芳 mlR4、R7、R8、m，”__ 第1項中_之定義； b)根據下式之化合物之氫化作用 Rc

   R1 (Ik) 其中R5與R6之任一個為 87496-940715.doc 1248933

   ㈣風’且w介於碳原子ca與心之鍵結 -碳雙鍵 HR4、R7、R8、A、AlhM" 圍第1項中之定義。 22.根據申請專利範圍第“戈2項之化合#，其係用於製備藥 劑’以預防及/或治療藉由ppARa及/或pp脚催動劑調 制之疾病。 23. 一種根據申請專利範圍第i或2項之化合物於藥劑製備上 之用途，該藥劑係用於治療及/或預防藉由ppARa及/或 PPART催動劑調制之疾病。 24·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，當根據申請專利 範圍第2 1項之方法製造時。 25· —種治療及/或預防藉由ppARa及/或ppARy催動劑調 制之疾病之醫藥組合物，此醫藥組合物包含有效量之根據 申請專利範-圍第1項或2之化合物。 26.根據申請專利範圍第2 5項之醫藥組合物，其進一步包含 治療上有效量之脂肪酶抑制劑。 27·根據申請專利範圍第2 6項之醫藥組合物，其中脂肪酶抑 制劑為奥麗斯特（〇rlistat)。 28.根據申請專利範圍第26或2 7項之醫藥組合物，其係同時、 個別或相繼投藥。 29·根據申請專利範圍第2 3項之用途，該藥劑係使用於亦正 87496-940715.doc -6 - 1248933 預防藉由 接受脂肪酶抑制劑治療之病患中治療及/或 ppARa及/或PPARr催動劑調制之疾病。 其中脂肪酶抑制劑為 3〇·根據申請專利範圍第2 9項之用途 奥麗斯特（Orlistat)。 31·根據申請專利範圍第23、29及3〇項中任一項之用途，其 中疾病為糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、增加 之脂質與膽固醇含量、動脈粥瘤硬化性疾病或代謝徵候^。 32.申凊專利範圍第”項之用途，其中疾病為非胰島素依賴 性糖尿病。 33·根據申請專利範圍第2 5至27項中任一項之醫藥組合物，其 中疾病為糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、高血壓、增加 之脂質與膽固醇含量、動脈粥瘤硬化性疾病或代謝徵候簇。 34·根據申請專利範圍第3 3項之醫藥組合物，其中疾病為非 騰島素依賴性糖尿病。 87496-940715.doc