JP4629106B2 - Ppar活性化因子としての、アセチレン基を含むインドール誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、水素又はC1-7−アルキルであり;
R2及びR3は、互いに独立して、水素、C1-7−アルキル及びC1-7−アルキル−C1-7−アルコキシからなる群より選択され;
R4及びR5は、互いに独立して、水素、C1-7−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ハロゲン、C1-7−アルコキシ−C1-7−アルキル、C2-7−アルケニル、C2-7−アルキニル、フルオロ−C1-7−アルキル、フルオロ−C1-7−アルコキシ、シアノ−C1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択され;
R6、R7、R8及びR9は、互いに独立して、水素、C1-7−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ハロゲン、C1-7−アルコキシ−C1-7−アルキル、C2-7−アルケニル、C2-7−アルキニル、フルオロ−C1-7−アルキル、フルオロ−C1-7−アルコキシ、シアノ−C1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択され;
かつR6、R7、R8及びR9の一つは、
下記:
Xは、S、O、NR13、(CH2)PNR13CO及び(CH2)PCONR13からなる群より選択され、
R13は、水素、C1-7−アルキル、C3-7−シクロアルキル、フルオロ−C1-7−アルキル、ヒドロキシ−C2-7−アルキル及びC1-7−アルコキシ−C2-7−アルキルからなる群より選択され;
R10は、C1-7−アルキル、C3-7−シクロアルキル、フルオロ−C1-7−アルキル及びC1-7−アルコキシ−C1-7−アルキルからなる群より選択され;
R11は、水素、C1-7−アルキル及びC1-7−アルコキシ−C1-7−アルキルからなる群より選択されるか、
あるいはR10及びR11は、それらが結合する炭素原子と共にC3-6−シクロアルキル環を形成し;
R12は、アリール又はヘテロアリールであり;
mは、0、1又は2であり;oは、0、1又は2であり;pは、0、1又は2であり;nは、0、1、2又は3であり;m、n及びoの合計は、1〜5である)で示される〕で示される新規なインドリル誘導体、ならびにその薬剤学的に許容される塩及びエステルに関するものである。
R1は、水素又はC1-7−アルキルであり;
R2及びR3は、互いに独立して、水素、C1-7−アルキル及びC1-7−アルキル−C1-7−アルコキシからなる群より選択され;
R4及びR5は、互いに独立して、水素、C1-7−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ハロゲン、C1-7−アルコキシ−C1-7−アルキル、C2-7−アルケニル、C2-7−アルキニル、フルオロ−C1-7−アルキル、フルオロ−C1-7−アルコキシ、シアノ−C1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択され;
R6、R7、R8及びR9は、互いに独立して、水素、C1-7−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ハロゲン、C1-7−アルコキシ−C1-7−アルキル、C2-7−アルケニル、C2-7−アルキニル、フルオロ−C1-7−アルキル、フルオロ−C1-7−アルコキシ、シアノ−C1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択され;
かつR6、R7、R8及びR9の一つは、
下記:
Xは、S、O、NR13、(CH2)PNR13CO及び(CH2)PCONR13からなる群より選択され;
R13は、水素、C1-7−アルキル、C3-7−シクロアルキル、フルオロ−C1-7−アルキル、ヒドロキシ−C2-7−アルキル及びC1-7−アルコキシ−C2-7−アルキルからなる群より選択され;
R10は、C1-7−アルキル、C3-7−シクロアルキル、フルオロ−C1-7−アルキル及びC1-7−アルコキシ−C1-7−アルキルからなる群より選択され;
R11は、水素、C1-7−アルキル及びC1-7−アルコキシ−C1-7−アルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR10及びR11は、それらが結合する炭素原子と共にC3-6−シクロアルキル環を形成し;
R12は、アリール又はヘテロアリールであり;
m、o、pは、0、1又は2であり;nは0、1、2又は3でありかつm、n及びoの合計は1〜5である)で示される〕で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び/又はエステルに関する。
X、R1〜R5、R10〜R12、m、n及びoは、本明細書において前記と同義であり:
R6、R7及びR9は、互いに独立して、水素、C1-7−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ハロゲン、C1-7−アルコキシ−C1-7−アルキル、C2-7−アルケニル、C2-7−アルキニル、フルオロ−C1-7−アルキル、フルオロ−C1-7−アルコキシ、シアノ−C1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択される)で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び/又はエステルである。
X、R1〜R5、R10〜R12、m、n及びoは、本明細書において前記と同義であり;
R6、R8及びR9は、互いに独立して、水素、C1-7−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ハロゲン、C1-7−アルコキシ−C1-7−アルキル、C2-7−アルケニル、C2-7−アルキニル、フルオロ−C1-7−アルキル、フルオロ−C1-7−アルコキシ、シアノ−C1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択される)を有する式Iの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び/又はエステルも好ましい。
X、R1〜R5、R10〜R12、m、n及びoは、本明細書において前記と同義であり;
R7、R8及びR9は、互いに独立して、水素、C1-7−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ハロゲン、C1-7−アルコキシ−C1-7−アルキル、C2-7−アルケニル、C2-7−アルキニル、フルオロ−C1-7−アルキル、フルオロ−C1-7−アルコキシ、シアノ−C1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択される)を有する式Iの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び/又はエステルも好ましい。
X、R1〜R5、R10〜R12、m、n及びoは、本明細書において前記と同義であり;
R6、R7及びR8は、互いに独立して、水素、C1-7−アルキル、C3-7−シクロアルキル、ハロゲン、C1-7−アルコキシ−C1-7−アルキル、C2-7−アルケニル、C2-7−アルキニル、フルオロ−C1-7−アルキル、フルオロ−C1-7−アルコキシ、シアノ−C1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択される)を有する式Iの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び/又はエステルも更に好ましい。
{6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{6−〔5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{6−〔5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{6−〔5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{4−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{5−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{6−〔2,2−ジメチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
(6−{メチル−〔5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イノイル〕−アミノ}−インドール−1−イル)−酢酸、
{6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルアミノ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
(6−{メチル−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イノイル〕−アミノ}−インドール−1−イル)−酢酸、
{7−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
〔rac〕−2−{6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−プロピオン酸、
(6−{〔3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパ−2−イニルカルバモイル〕−メチル}−インドール−1−イル)−酢酸、
(6−{〔3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパ−2−イニルカルバモイル〕−メチル}−インドール−1−イル)−酢酸、
〔6−({メチル−〔5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イノイル〕−アミノ}−メチル)−インドール−1−イル〕−酢酸、
〔6−({メチル−〔3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパ−2−イニル〕−カルバモイル}−メチル)−インドール−1−イル〕−酢酸、
〔rac〕−{6−〔1−メチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
ならびにその薬剤学的に許容される塩及び/又はエステルである。
{6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{6−〔5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{5−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルアミノ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
(6−{メチル−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イノイル〕−アミノ}−インドール−1−イル)−酢酸、
2−{6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−プロピオン酸、
〔rac〕−{6−〔1−メチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
ならびにその薬剤学的に許容される塩及び/又はエステルである。
{6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{6−〔5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
ならびにその薬剤学的に許容される塩及び/又はエステルである。
a)式:
式:
式:
あるいは、
b)式:
式:
式:
下記:
場合によりエステル基を加水分解して、式I(式中、R1は、水素である)で示される化合物を得るか;
あるいは、
c)式:
式:
式:
下記:
あるいは、
d)式:
式:
式:
化合物、特に式Ibの化合物を誘導する。
PPARδ受容体結合を、HNM10(50mM Hepes、pH7.4、10mM NaCl、5mM MgCl2、0.15mg/ml脂肪酸フリーBSA、及び15mM DTT)中でアッセイした。96ウエルの各反応につき、500ng相当のGST−PPARδ−LBD融合タンパク質及び放射性リガンド、例えば20000dpmの{2−メチル−4−〔4−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−5−イル−ジトリチオメチルスルファニル〕−フェノキシ}−酢酸を、SPAビーズ(Pharmacia Amersham)10μgに、最終容積50μl中で振とうすることにより結合させた。得られたスラリーをRTで1時間インキュベートし、1300gで2分間、遠心分離した。非結合タンパク質を含有する上澄み液を除去し、受容体でコーティングしたビーズを含有する半乾燥ペレットを、HNM 50ul中に再懸濁した。放射性リガンドを添加し、反応物をRTで1時間インキュベートして、被験化合物存在下でのシンチレーション・プロキシミティーの計数を測定した。全ての結合アッセイは96ウエルプレートで行い、結合リガンド量は、OptiPlates (Packard)を用いてPackard TopCountで測定した。10-10M〜10-4Mの濃度範囲で、3つの用量反応曲線を作成した。
ベビーハムスター腎細胞(BHK21 ATCC CCL10)を、10%FBSを含有するDMEM培地で、37℃、95%O2:5%CO2環境下で増殖させた。細胞を6ウエルプレートに105細胞/ウエル密度で播種し、次に、pFA−PPARδ−LBD、pFA−PPARγ−LBD、若しくはpFA−PPARα−LBD発現プラスミドのいずれかをレポータープラスミドと共に加えて、バッチでトランスフェクトした。トランスフェクションは、Fugene6試薬(Roche Molecular Biochemicals)を用いて、推奨プロトコルにしたがい達成した。トランスフェクションの6時間後に、トリプシン処理により細胞を回収し、96ウエルプレートに104細胞/ウエル密度で播種した。細胞を24時間かけて付着させた後、培地を取り除き、被験物質又は対照リガンド(最終DMSO濃度:0.1%)を含有するフェノールレッド・フリーの培地100ulで置き換えた。細胞を被験物質と共に24時間インキュベートした後、上澄み液50μlを捨て、続いてLuciferase Constant-Light Reagent(Roche Molecular Biochemicals)50μlを加えて細胞を溶解し、ルシフェラーゼ反応を開始した。ルシフェラーゼ発光は、Packard TopCountで測定した。被験物質存在下での転写活性化は、該物質不在下でインキュベートした細胞の活性化に比べ、倍の発現量であった。EC50値は、XLfitプログラム(ID Business Solutions Ltd. UK)を用いて計算した。
AcOEt=酢酸エチル、DIBAL−H=水素化ジイソブチルアルミニウム、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMPU=1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン、DMSO=ジメチルスルホキシド、h=時間、HMDS=ヘキサメチルジシラザン、HMPA=ヘキサメチルホスホルトリアミド、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、PdCl2(Ph3P)2=ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、Pd(Ph3P)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、quant.=定量、RT=室温、THF=テトラヒドロフラン。
a〕 5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン−1−オール
ピペリジン(130ml)中の1−ヨード−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(5g、17mmol)、Pd(PPh3)4(973mg、1mmol)とヨウ化第一銅(160mg、1mmol)との混合物を、30分間50℃でアルゴン雰囲気下で撹拌した。4−ペンチン−1−オール(2.13g、25mmol)を50℃で60分以内に加えた。温度を80℃まで上げ、混合物をこの温度で3時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、10%KHSO4飽和水溶液/氷水 1/1の溶液に注ぎ入れ、tertブチルメチルエーテルで2回抽出した。合わせた抽出物を水及びブライン(2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/AcOEt)により精製して、標記化合物3.4g(13.9mmol、83%)を橙色の油状物として得た。
MS:244.2(M)+。
DMF(10ml)中の6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール(1g、4.04mmol)及び炭酸セシウム(1.45g、4.45mmol)の氷冷溶液に、ブロモ−酢酸エチルエステル(490μl、4.45mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を自然に室温まで温め、14時間撹拌し、1N HCl/氷水 1/1に注ぎ入れ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/AcOEt)により精製して、標記化合物1.2g(3.6mmol、89%)を黄色の油状物として得た。
MS:334.3(M+H)+。
THF(11.5ml)中の〔6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−イル〕−酢酸エチルエステル(1.15g、3.45mmol)の氷冷溶液に、THF(3.45ml、3.45mmol)中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1M溶液を15分以内に加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、1N HCl/氷水 1/1に注ぎ入れ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブライン/氷水 1/1で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/AcOEt)により精製して、標記化合物590mg(2.7mmol、78%)を無色の結晶として得た。
MS:219.0(M)+、146.0。
テトラヒドロフラン(10ml)中の(6−ヒドロキシ−インドール−1−イル)−酢酸エチルエステル(100mg、455μmol)、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン−1−オール(111mg、455μmol)及びトリブチルホスフィン(160μl、546μmol)の氷冷溶液に、N,N,N′,N′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド(94mg、546μmol)を加えた。冷却浴を取り外し、撹拌を14時間続けた。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/AcOEt)により精製して、標記化合物65mg(150μmol、32%)を無色の油状物として得た。
MS:446.0(M+H)+。
THF/メタノール 2/1(1.5ml)中の{6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸エチルエステル(30mg、67μmol)の溶液に、1N LiOH水溶液(400μl)を加えた。反応混合物を周囲温度で14時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を1N HCl/氷水 1/1及び酢酸エチルに溶解し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発して、標記化合物(28mg、67μmol、定量)を褐色の結晶として得た。
MS:418.3(M+H)+。
a〕 5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン−1−オール
実施例1a〕に記載された手順と同様にして、1−ヨード−3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを、Pd(PPh3)4及びヨウ化第一銅の存在下で、4−ペンチン−1−オールと反応させて、標記化合物を赤色の油状物として得た。
MS:245.3(M+H)+。
実施例1d〕のために記載された手順と同様にして、(6−ヒドロキシ−インドール−1−イル)−酢酸エチルエステル(実施例1c〕)を、N,N,N′,N′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下で、5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン−1−オールと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS:446.1(M+H)+。
実施例1e〕のために記載された手順と同様にして、{6−〔5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸エチルエステルをLiOHで処理して、標記化合物を緑色の結晶として得た。
MS:418.4(M+H)+。
a〕 5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イン−1−オール
実施例1a〕に記載された手順と同様にして、1−ヨード−4−トリフルオロメチル−ベンゼンを、Pd(PPh3)4及びヨウ化第一銅の存在下で、4−ペンチン−1−オールと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS:228.2(M)+。
実施例1d〕のために記載された手順と同様にして、(6−ヒドロキシ−インドール−1−イル)−酢酸エチルエステル(実施例1c〕)を、N,N,N′,N′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下で、5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イン−1−オールと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS:430.5(M+H)+。
実施例1e〕のために記載された手順と同様にして、{6−〔5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸エチルエステルをLiOHで処理して、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。
MS:402.5(M+H)+。
a〕 5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イン−1−オール
実施例1a〕に記載された手順と同様にして、1−ヨード−3−トリフルオロメチル−ベンゼンを、Pd(PPh3)4及びヨウ化第一銅の存在下で、4−ペンチン−1−オールと反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。
MS:228.2(M)+。
実施例1d〕のために記載された手順と同様にして、(6−ヒドロキシ−インドール−1−イル)−酢酸エチルエステル(実施例1c〕)を、N,N,N′,N′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下で、5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イン−1−オールと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS:430.5(M+H)+。
実施例1e〕のために記載された手順と同様にして、{6−〔5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸エチルエステルをLiOHで処理して、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。
MS:402.3(M+H)+。
a〕 〔4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−イル〕−酢酸エチルエステル
実施例1b〕に記載された手順と同様にして、4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドールを、炭酸セシウムの存在下で、ブロモ−酢酸エチルエステルと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
実施例1c〕に記載された手順と同様にして、〔4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−イル〕−酢酸エチルエステルを、THF中のフッ化テトラブチルアンモニウムで処理して、標記化合物を無色の結晶として得た。
MS:220.4(M+H)+。
実施例1d〕のために記載された手順と同様にして、(4−ヒドロキシ−インドール−1−イル)−酢酸エチルエステルを、N,N,N′,N′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下で、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン−1−オールと反応させて、標記化合物を無色の結晶として得た。
MS:446.1(M+H)+。
実施例1e〕のために記載された手順と同様にして、{4−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸エチルエステルをLiOHで処理して、標記化合物を無色の結晶として得た。
MS:416.4(M−H)−。
a〕 5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール
DMF(50ml)中の5−ヒドロキシ−インドール(5g、38mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(6.13g、39.4mmol)及びイミダゾール(5.37g、68.1mmol)の溶液を、室温で20時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、混合物を1N HCl及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール9.4g(38mmol、定量)を得た。
MS:248.1(M+H)+。
DMF(140ml)中の5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール(9.2g、37.2mmol)、ブロモ酢酸エチル(4.79ml、40.9mmol)及び炭酸セシウム(36.4g、111.5mmol)の懸濁液を、室温で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、混合物を1N HCl及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル相を減圧下で濃縮して、〔5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−イル〕−酢酸エチルエステル12.9g(定量)を得て、これを更に精製しないで次の反応工程に使用した。
MS:334.1(M+H)+。
THF(130ml)中の〔5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−イル〕−酢酸エチルエステル(12.9g、38.7mmol)の氷冷溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物(12.5g、38.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、1N HCl及び水で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発して、(5−ヒドロキシ−インドール−1−イル)−酢酸エチルエステル7.07g(32.2mmol、83%)を得た。
MS:220.1(M+H)+。
実施例1d〕のために記載された手順と同様にして、(5−ヒドロキシ−インドール−1−イル)−酢酸エチルエステルを、N,N,N′,N′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下で、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン−1−オールと反応させて、標記化合物を黄色の結晶として得た。
MS:446.1(M+H)+。
実施例1e〕のために記載された手順と同様にして、{5−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸エチルエステルをLiOHで処理して、標記化合物を赤色の結晶として得た。
MS:418.1(M+H)+。
a〕 2,2−ジメチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン−1−オール
ピペリジン(40ml)中の1−ヨード−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(3.56g、12mmol)、Pd(PPh3)4(578mg、0.5mmol)及びヨウ化第一銅(95mg、0.5mmol)との混合物を、脱気し(Ar)、アルゴン雰囲気下で50℃にて30分間撹拌した。ピペリジン(20ml)中の2,2−ジメチル−ペンタ−4−イン−1−オール(1.25g、10mmol、純度90%)〔Magnus, Philip; Slater, Martin J.; Principe, Lawrence M. Journal of Organic Chemistry (1989), 54(21), 5148-5153〕を、50℃で60分以内に加えた。添加中、油浴の温度を30分後から始めてゆっくりと80℃まで上げた。混合物をこの温度で2時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、10%KHSO4水溶液/氷水 1/1の溶液に注ぎ入れ、エーテルで2回抽出した。合わせた抽出物を10%KHSO4水溶液及び10%NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/AcOEt 2:1〜1:1)により精製して、標記化合物1.91g(7mmol、70%)を黄色の油状物として得た。
MS:272.2(M)+。
ジクロロメタン(180μl)中の2,2−ジメチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン−1−オール(50mg、0.18mmol)の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(30μl、0.2mmol)及び2,6−ジ−tert−ブチルピリジン(50μl、0.22mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。温度が0℃から周囲温度まで上がる間、反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル(0.6ml)に溶解した。得られた溶液を、アセトニトリル(1.2ml)中の(6−ヒドロキシ−インドール−1−イル)−酢酸エチルエステル(40mg、0.18mmol;実施例1c〕)及び炭酸セシウム(126mg、0.39mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を、周囲温度で12時間、還流条件下で1時間撹拌した。残渣を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で乾燥し、残渣をジクロロメタンに溶解した。溶媒を減圧下で除去し、残留の褐色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/AcOEt)により精製して、標記化合物35mg(70μmol、40%)を無色の油状物として得た。
MS:474.3(M+H)+。
実施例1e〕のために記載された手順と同様にして、{6−〔2,2−ジメチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸エチルエステルをLiOHで処理して、標記化合物を褐色の油状物として得た。
MS:446.3(M+H)+。
a〕 5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン酸ベンジルエステル
アセトニトリル(30ml)中の1−ヨード−3−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(0.54ml、3mmol)の脱気(Ar)した溶液に、ペンタ−4−イン酸ベンジルエステル(719mg、4mmol;A. Rosowsky, R. A. Forsch, F. S. Queener, J. Med. Chem. 2003, 46, 1726-1736)、PdCl2(Ph3P)2(122mg、0.17mmol)、ヨウ化第一銅(33mg、0.17mmol)及びトリエチルアミン(1.45ml、10mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で2.5時間撹拌し、10%KHSO4水溶液/氷水 1/1の溶液に注ぎ入れ、エーテルで2回抽出した。合わせた抽出物を10%KHSO4水溶液及び10%NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/AcOEt)により精製して、標記化合物1.13g(3.2mmol、93%)を黄色の油状物として得た。
MS:349.5(M+H)+。
THF/メタノール 2/1(13.5ml)中の5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン酸ベンジルエステル(500mg、1.4mmol)の溶液に、1N LiOH水溶液(8.6ml)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を1N NaOH/氷水 1/1及び酢酸エチルに溶解し、層を分離した。水層を1N HClを用いてpH 1にし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン 1/1で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、標記化合物(370mg、1.4mmol、定量)を無色の結晶として得た。
MS:257.0(M−H)−。
ジクロロメタン(1.5ml)中の(6−アミノ−インドール−1−イル)−酢酸エチルエステル(100mg、0.46mmol;WO 2003041714 A1)、5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン酸(115mg、0.44mmol)、1−〔3−(ジメチルアミノ)−プロピル〕−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(90mg、0.46mmol)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(57mg、0.46mmol)との混合物を、周囲温度で14時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次、1N HCl、ブライン、1N NaOH及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製(シリカゲル、ヘプタン/AcOEt)して、標記化合物152mg(0.33mmol、72%)をオフホワイトの結晶として得た。
MS:459.4(M+H)+。
{6−〔5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イノイルアミノ〕−インドール−1−イル}−酢酸エチルエステル(50mg、0.11mmol)を、テトラヒドロフラン(1.5ml)中の水素化ナトリウム(9mg、0.22mmol)の懸濁液に0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、ヨウ化メチル(30μl、0.44mmol)を加え、撹拌を周囲温度で14時間続けた。懸濁液を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(13mg、0.33mmol)及びヨウ化メチル(45μl、0.66mmol)を加え、混合物を周囲温度で4時間撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を順次、ブライン、1N HCl/氷水 1/1及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物42mg(0.09mmol、82%)を黄色の固体として得た。
MS:445.4(M+H)+。
a〕 メタンスルホン酸5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルエステル
ジクロロメタン(100ml)中の5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン−1−オール(2.02g、8.3mmol;実施例1a〕)及びEt3N(1.73ml、12.4mmol)の氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.67ml、8.7mmol)を、温度を0〜10℃に維持しながら15分以内に加えた。反応混合物を室温で1時間15分間撹拌した。水を加え、5分後、反応物をエーテルと水に分配した。水層をエーテル(2×)で再び抽出し、有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、標記化合物2.5g(7.7mmol、93%)を明褐色の油状物として得た。
MS:322.1(M)+。
DMF(1ml)中の(6−アミノ−インドール−1−イル)−酢酸エチルエステル(50mg、0.23mmol、WO 2003041714 A1)、メタンスルホン酸5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルエステル(148mg、0.46mmol)及び炭酸カリウム(63mg、0.46mmol)の懸濁液を、周囲温度で3時間、70℃で14時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル/氷水 1/1に注ぎ入れ、層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/AcOEt)により精製して、標記化合物16mg(0.03mmol、15%)を黄色の油状物として得た。
MS:445.4(M+H)+。
実施例1e〕のために記載された手順と同様にして、{6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルアミノ〕−インドール−1−イル}−酢酸エチルエステルをLiOHで処理し、標記化合物を緑色の固体として得た。
MS:415.2(M−H)−。
a〕 5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン酸メチルエステル
実施例8a〕のために記載された手順と同様にして、ペンタ−4−イン酸メチルエステル(W. D. Wulff, S. J. McCallum, F. A. Kunng, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7419-7434)を、PdCl2(Ph3P)2及びヨウ化第一銅の存在下で、1−ヨード−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンと反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。
MS:272.1(M)+。
実施例1e〕のために記載された手順と同様にして、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン酸メチルエステルをLiOHで処理して、標記化合物を褐色の結晶として得た。
MS:256.9(M−H)−。
実施例8c〕に記載された手順と同様にして、(6−アミノ−インドール−1−イル)−酢酸エチルエステル(WO 2003041714 A1)を、1−〔3−(ジメチルアミノ)−プロピル〕−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド及び4−(ジメチルアミノ)ピリジンの存在下で、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン酸と反応させて、標記化合物を褐色の結晶として得た。
MS:459.5(M+H)+。
実施例8d〕に記載された手順と同様にして、{6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イノイルアミノ〕−インドール−1−イル}−酢酸エチルエステルを、水素化ナトリウムの存在下で、ヨウ化メチルと反応させて、標記化合物を褐色の液体として得た。
MS:443.4(M−H)−。
a〕 〔7−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−イル〕−酢酸エチルエステル
実施例6b〕に記載された手順と同様にして、7−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1H−インドール(EP 206225 A2)を、アセトニトリル中の炭酸セシウムの存在下で、ブロモ酢酸エチルと反応させて、標記化合物を無色の液体として得た。
MS:334.1(M+H)+。
実施例6c〕に記載された手順と同様にして、〔7−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−インドール−1−イル〕−酢酸エチルエステルを、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物で処理して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS:220.1(M+H)+。
アセトニトリル(2.5ml)中の(7−ヒドロキシ−インドール−1−イル)−酢酸エチルエステル(50mg、0.23mmol)、メタンスルホン酸5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルエステル(74mg、0.23mmol;実施例9a〕)、炭酸セシウム(82mg、0.25mmol)及び微量のヨウ化カリウムの懸濁液を、周囲温度で14時間、50℃で4時間撹拌した。反応混合物を1N HCl/氷水 1/1に注ぎ入れ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/AcOEt)により精製して、標記化合物16mg(0.04mmol、16%)を無色の油状物として得た。
MS:446.3(M+H)+。
実施例1e〕のために記載された手順と同様にして、{7−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸エチルエステルをLiOHで処理して、標記化合物を褐色の液体として得た。
MS:418.1(M+H)+。
a〕 〔rac〕−2−{6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステル
実施例11c〕に記載された手順と同様にして、〔rac〕−2−(6−ヒドロキシ−インドール−1−イル)−プロピオン酸エチルエステル(GB 2253848 A1)を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で、メタンスルホン酸5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルエステル(実施例9a〕)と反応させて、標記化合物を無色の液体として得た。
MS:460.4(M+H)+。
実施例1e〕のために記載された手順と同様にして、〔rac〕−2−{6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステルをLiOHで処理して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS:432.5(M+H)+。
a〕 2−(1H−インドール−6−イル)−N−プロパ−2−イニル−アセトアミド
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(614mg、4.5mmol)、4−エチルモルホリン(320μl、2.5mmol)、プロパルギルアミン(160μl、2.5mmol)及び1−〔3−(ジメチルアミノ)−プロピル〕−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(523mg、2.7mmol)を、テトラヒドロフラン(6.4ml)中の(1H−インドール−6−イル)−酢酸(640mg、2.2mmol、US 4894386 A)の氷冷溶液に加えた。溶液を自然に周囲温度まで温め、14時間撹拌した。氷水/ブライン 1/1を加え、混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた抽出物を順次、1N HCl、ブライン、1N NaOH及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、褐色の固体を得、これをヘプタン/ジクロロメタンから再結晶化して、標記化合物380mg(1.8mmol、80%)を無色の結晶として得た。
MS:213.4(M+H)+。
実施例8a〕のために記載された手順と同様にして、2−(1H−インドール−6−イル)−N−プロパ−2−イニル−アセトアミドを、PdCl2(Ph3P)2及びヨウ化第一銅の存在下で、4−(トリフルオロメトキシ)−ヨードベンゼンと反応させて、標記化合物を無色の結晶として得た。
MS:373.0(M+H)+。
実施例1b〕のために記載された手順と同様にして、2−(1H−インドール−6−イル)−N−〔3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパ−2−イニル〕−アセトアミドを、アセトニトリル中の炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で、ブロモ−酢酸エチルエステルと還流条件下にて反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS:459.1(M+H)+。
実施例1e〕のために記載された手順と同様にして、(6−{〔3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパ−2−イニルカルバモイル〕−メチル}−インドール−1−イル)−酢酸エチルエステルをLiOHで処理して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS:431.4(M+H)+。
a〕 2−(1H−インドール−6−イル)−N−〔3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパ−2−イニル〕−アセトアミド
実施例8a〕のために記載された手順と同様にして、2−(1H−インドール−6−イル)−N−プロパ−2−イニル−アセトアミド(実施例13a〕)を、PdCl2(Ph3P)2及びヨウ化第一銅の存在下で、4−ヨードベンゾトリフルオリドと反応させて、標記化合物を無色の結晶として得た。
MS:357.1(M+H)+。
実施例1b〕のために記載された手順と同様にして、2−(1H−インドール−6−イル)−N−〔3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパ−2−イニル〕−アセトアミドを、アセトニトリル中の炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で、ブロモ−酢酸エチルエステルと還流条件下にて反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS:443.5(M+H)+。
実施例1e〕のために記載された手順と同様にして、(6−{〔3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパ−2−イニルカルバモイル〕−メチル}−インドール−1−イル)−酢酸エチルエステルをLiOHで処理して、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。
MS:415.3(M+H)+。
a〕 5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イン酸ベンジルエステル
実施例8a〕のために記載された手順と同様にして、ペンタ−4−イン酸ベンジルエステル(Rosowsky, Andre; Forsch, Ronald A.; Queener, Sherry F., Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(9), 1726-1736)を、PdCl2(Ph3P)2及びヨウ化第一銅の存在下で、4−ヨードベンゾトリフルオリドと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS:332.1(M)+。
実施例1e〕のために記載された手順と同様にして、5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イン酸ベンジルエステルをLiOHで処理して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS:241.2(M−H)−。
実施例13a〕のために記載された手順と同様にして、5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イン酸を、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、4−エチルモルホリン及び1−〔3−(ジメチルアミノ)−プロピル〕−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドの存在下で、6−アミノエチル−1H−インドールと反応させて、標記化合物を無色の結晶として得た。
MS:371.1(M+H)+。
実施例1b〕のために記載された手順と同様にして、5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イン酸(1H−インドール−6−イルメチル)−アミドを、アセトニトリル中の炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で、ブロモ−酢酸エチルエステルと還流条件下にて反応させて、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。
MS:457.5(M+H)+。
実施例8d〕に記載された手順と同様にして、(6−{〔5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イノイルアミノ〕−メチル}−インドール−1−イル)−酢酸エチルエステルを、水素化ナトリウムの存在下で、ヨウ化メチルと反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS:443.5(M+H)+。
a〕 〔3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパ−2−イニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例8a〕のために記載された手順と同様にして、tert−ブチル2−プロピニルカルバメートを、PdCl2(Ph3P)2及びヨウ化第一銅の存在下で、1−ヨード−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンと反応させて、標記化合物を黄色の結晶として得た。
MS:315.2(M)+。
〔3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパ−2−イニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル(500mg、1.6mmol)を、DMF(5ml)中のヨードメタン(100μl、1.7mmol)及び水素化ナトリウム(73mg、1.7mmol;鉱油中55%懸濁物)の氷冷溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で5時間撹拌し、0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で注意深くクエンチした。氷水/酢酸エチル 1/1を加え、層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/AcOEt)により精製して、標記化合物258mg(0.8mmol、49%)を黄色の油状物として得た。
MS:330.2(M+H)+。
ジオキサン(330μl、1mmol)中のHClの4M溶液を、ジクロロメタン(0.5ml)中のメチル−〔3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパ−2−イニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50mg、0.15mmol)の溶液に周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン/ヘプタンから結晶化して、標記化合物20mg(90μmol、57%)を褐色の結晶として得た。
MS:230.3(M+H)+。
実施例13a〕のために記載された手順と同様にして、(1H−インドール−6−イル)−酢酸(US 4894386 A)を、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、4−エチルモルホリン及び1−〔3−(ジメチルアミノ)−プロピル〕−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドの存在下で、メチル−〔3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパ−2−イニル〕−アミンと反応させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。
MS:387.1(M+H)+。
実施例1b〕のために記載された手順と同様にして、2−(1H−インドール−6−イル)−N−メチル−N−〔3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパ−2−イニル〕−アセトアミドを、アセトニトリル中の炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で、ブロモ−酢酸エチルエステルと還流条件下にて反応させて、標記化合物を橙色の結晶として得た。
MS:473.0(M+H)+。
実施例1e〕のために記載された手順と同様にして、〔6−({メチル−〔3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパ−2−イニル〕−カルバモイル}−メチル)−インドール−1−イル〕−酢酸エチルエステルをLiOHで処理して、標記化合物を黄色の結晶として得た。
MS:443.4(M−H)−。
a〕 5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン酸メトキシ−メチル−アミド
CH2Cl2(50ml)中の5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン酸(1.0g、3.87mmol;実施例10b〕)の溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.45g、4.65mmol)及びN−メチルモルホリン(0.55ml、5mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(0.97g、5mmol)を加えた。反応溶液を自然に周囲温度まで温め、一晩撹拌し、10% KHSO4水溶液/エーテル(3回)に分配した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、10%NaCl水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、標記化合物1.165g(3.86mmol、定量)を褐色の油状物として得た。
MS:302.1(M+H)+。
エーテル(4ml)中のメチルマグネシウムブロミド(1.11ml、3.32mmol;エーテル中の3M溶液)の溶液を、エーテル(4ml)中の5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イン酸メトキシ−メチル−アミド(0.77g、2.56mmol)の氷冷溶液に滴下した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、エーテルで希釈し、NH4Cl氷冷飽和水溶液、10%KHSO4水溶液及び10%NaCl水溶液で洗浄した。水相をエーテル(2回)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発して、標記化合物0.68g(定量)を黄色の油状物として得、これを更に精製しないで次の反応工程に使用した。
MS:256.1(M+H)+。
DIBAL−H(1.46ml、1.75mmol;トルエン中の1.2M溶液)を、THF(4ml)中の6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサ−5−イン−2−オン(0.23g、0.88mmol)のドライアイス冷却(−30℃)溶液に15分以内に滴下した。反応物を1時間10分間かけて0℃まで温め、10%KHSO4水溶液で中和した。混合物をエーテル(3回)で抽出し、合わせた有機層を10%NaCl水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発して、標記化合物0.24g(定量)を明褐色の油状物として得た。
MS:258.1(M)+。
実施例1d〕のために記載された手順と同様にして、(6−ヒドロキシ−インドール−1−イル)−酢酸エチルエステル(実施例1c〕)を、N,N,N′,N′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下で、〔rac〕−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサ−5−イン−2−オールと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS:460.4(M+H)+。
実施例1e〕のために記載された手順と同様にして、〔rac〕−{6−〔1−メチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸エチルエステルをLiOHで処理して、標記化合物を褐色の結晶として得た。
MS:430.3(M−H)−。
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドンK30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルム:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射剤は下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ゼラチン 150.0mg
フェノール 4.7mg
炭酸ナトリウム 最終pH 7を得るため
注射用水 全量を1.0mlにする量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる:
カプセル剤
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分的硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル剤の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
酸化鉄黄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (30)
- 式:
R1は、水素又はC1-7−アルキルであり;
R2及びR3は、互いに独立して、水素、C1-7−アルキル及びC1-7−アルキル−C1-7−アルコキシからなる群より選択され;
R4及びR5は、水素であり;
R6、R7、R8及びR9は、水素であり;
ただしR6、R7、R8及びR9の一つは、
下記:
Xは、S、O、NR13、(CH2)PNR13CO及び(CH2)PCONR13からなる群より選択され、
R13は、水素、C1-7−アルキル、C3-7−シクロアルキル、フルオロ−C1-7−アルキル、ヒドロキシ−C2-7−アルキル及びC1-7−アルコキシ−C2-7−アルキルからなる群より選択され;
R10は、C1-7−アルキル、C3-7−シクロアルキル、フルオロ−C1-7−アルキル及びC1-7−アルコキシ−C1-7−アルキルからなる群より選択され、
R11は、水素、C1-7−アルキル及びC1-7−アルコキシ−C1-7−アルキルからなる群より選択され;
R12は、アリール又はヘテロアリールであり、
m、o、pは、0、1又は2であり;nは、0、1、2又は3でありかつm、n及びoの合計は、1〜5である)で示される〕で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩。 - 式:
X、R1〜R5、R10〜R12、m、n及びoは、前記と同義であり;
R6、R7及びR9は、水素である)を有する、請求項1記載の式Iの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩。 - 式:
X、R1〜R5、R10〜R12、m、n及びoは、前記と同義であり;
R6、R8及びR9は、水素である)を有する請求項1記載の式Iの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩。 - 式:
X、R1〜R5、R10〜R12、m、n及びoは、前記と同義であり;
R7、R8及びR9は、水素である)を有する、請求項1記載の式Iの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩。 - 式:
X、R1〜R5、R10〜R12、m、n及びoは、前記と同義であり、
R6、R7及びR8は、水素である)を有する、請求項1記載の式Iの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩。 - R1が水素である、請求項1〜5のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R2及びR3が、互いに独立して水素又はメチルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- Xが、S、O又はNR13であり、ここで、R13は、水素、C1-7−アルキル、C3-7−シクロアルキル、フルオロ−C1-7−アルキル、ヒドロキシ−C2-7−アルキル又はC1-7−アルコキシ−C2-7−アルキルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- XがOである、請求項1〜8のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- Xが、(CH2)PNR13CO又は(CH2)PCONR13であり、ここで、R13は、水素、C1-7−アルキル、C3-7−シクロアルキル、フルオロ−C1-7−アルキル、ヒドロキシ−C2-7−アルキル又はC1-7−アルコキシ−C2-7−アルキルから選択され、そしてpは、0、1又は2である、請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- mが0である、請求項1〜10のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- mが0であり、そしてnとoの合計が1、2又は3である、請求項11記載の式Iの化合物。
- nとoの合計が、2又は3である、請求項11記載の式Iの化合物。
- R12が、非置換フェニル、又はC1-7−アルキル、C1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−C1-7−アルキル、フルオロ−C1-7−アルコキシ及びシアノから選択された1〜3個の基で置換されているフェニルである、請求項1〜13のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R12が、ハロゲン、C1-7−アルコキシ、フルオロ−C1-7−アルキル又はフルオロ−C1-7−アルコキシで置換されているフェニルである、請求項1〜14のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- {6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{6−〔5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{6−〔5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{6−〔5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{4−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{5−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{6−〔2,2−ジメチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
(6−{メチル−〔5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イノイル〕−アミノ}−インドール−1−イル)−酢酸、
{6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルアミノ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
(6−{メチル−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イノイル〕−アミノ}−インドール−1−イル)−酢酸、
{7−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
〔rac〕−2−{6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−プロピオン酸、
(6−{〔3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパ−2−イニルカルバモイル〕−メチル}−インドール−1−イル)−酢酸、
(6−{〔3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパ−2−イニルカルバモイル〕−メチル}−インドール−1−イル)−酢酸、
〔6−({メチル−〔5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イノイル〕−アミノ}−メチル)−インドール−1−イル〕−酢酸、
〔6−({メチル−〔3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−プロパ−2−イニル〕−カルバモイル}−メチル)−インドール−1−イル〕−酢酸、
〔rac〕−{6−〔1−メチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸
からなる群より選択される、請求項1記載の式Iの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩。 - {6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{6−〔5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{5−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
{6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルアミノ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
(6−{メチル−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イノイル〕−アミノ}−インドール−1−イル)−酢酸、
2−{6−〔5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−プロピオン酸、
〔rac〕−{6−〔1−メチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ペンタ−4−イニルオキシ〕−インドール−1−イル}−酢酸、
からなる群より選択される、請求項1記載の式Iの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩。 - 請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
式:
式:
式:
- 請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
式:
式:
式:
下記:
場合によりエステル基を加水分解して、式I(式中、R1は、水素である)で示される化合物を得ることを含む、方法。 - 請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
式:
式:
式:
下記:
- 請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
式:
式:
式:
- 請求項1〜17のいずれか一項記載のR 1 が水素である式Iの化合物、ならびに薬剤学的に許容される担体及び/又は補助剤を含有する医薬組成物。
- PPARδ及び/又はPPARα作動薬により調節される疾病の治療及び/又は予防のための、請求項22記載の医薬組成物。
- 治療的に活性な物質として使用するための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- PPARδ及び/又はPPARα作動薬により調節される疾病の治療及び/又は予防用の治療的に活性な物質として使用するための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- PPARδ及び/又はPPARα作動薬により調節される疾病の治療及び/又は予防用の医薬を製造するための、請求項1〜17のいずれか一項記載のR 1 が水素である式Iの化合物の使用。
- 糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロール値上昇、アテローム性動脈硬化症、メタボリック症候群(症候群X)、肥満症、血圧上昇、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患及び増殖性疾患の治療ならびに/又は予防用の医薬を製造するための、請求項1〜17のいずれか一項記載のR 1 が水素である式Iの化合物の使用。
- 低HDLコレステロール値、高LDLコレステロール値、高トリグリセリド値、及びメタボリック症候群(症候群X)の治療ならびに/又は予防用の医薬を製造するための、請求項1〜17のいずれか一項記載のR 1 が水素である式Iの化合物の使用。
- 糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロール値上昇、アテローム性動脈硬化症、メタボリック症候群(症候群X)、肥満症、血圧上昇、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患及び増殖性疾患の治療ならびに/又は予防のための、請求項22記載の医薬組成物。
- 低HDL−コレステロール、高LDL−コレステロール又は高トリグリセリド値の治療及び/又は予防のための、請求項22記載の医薬組成物。
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