ES2331371T3 - Derivados de indol que comprenden un grupo acetileno como activadores de ppar. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula **(Ver fórmula)** en donde R1 es hidrógeno o alquil-C1-7; R2 y R3 independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C1-7 y alquil-C1-7-alcoxi-C1-7; R4 y R5 independientemente uno de otro se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C1-7, cicloalquil- C3-7, halógeno, alcoxi-C1-7-alquil-C1-7 alquenil-C2-7, alquinil-C2-7, fluoro-alquil-C1-7, fluoro-alcoxi-C1-7, cianoalquil- C1-7 y ciano; R6, R7, R8 y R9 independientemente uno de otro son selecciondos del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C1-7, cicloalquil-C3-7, halógeno, alcoxi-C1-7-alquil-C1-7, alquenil-C2-7, alquinil-C2-7, fluoro-alquil-C1-7, fluoro-alcoxi-C1-7, ciano-alquil-C1-7 y ciano; y uno de R6, R7, R8 y R9 es **(Ver fórmula)** en donde X es seleccionado del grupo que consiste de S, O, NR13, (CH2)PNR13CO y (CH2)PCONR13, R13 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C1-7, cicloalquil-C3-7, fluoro-alquil-C1-7, hidroxialquil- C2-7 y alcoxi-C1-7-alquil-C2-7; R10 es seleccionado del grupo que consiste de alquil-C1-7, cicloalquil-C3-7, fluoro-alquil-C1-7 y alcoxi-C1-7-alquil- C1-7; R11 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquil-C1-7 y alcoxi-C1-7-alquil-C1-7; o R10 y R11 junto con el átomo de carbono se unen para formar un anillo cicloalquil-C3-6; R12 es aril o heteroaril; m, o, p es 0, 1 ó 2; n es 0, 1, 2 ó 3 y la suma de m, n y o es de 1 a 5; y sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de indol que comprenden un grupo
acetileno como activadores de PPAR.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de indolilo de la fórmula
y sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en
donde
R^{1} es hidrógeno o
alquilo-C_{1-7};
R^{2} y R^{3} independientemente uno de otro
son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno,
alquil-C_{1-7} y
alquil-C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7}-;
R^{4} y R^{5} independientemente uno de otro
son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno,
alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7}, halógeno,
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{1-7},
alquenil-C_{2-7},
alquinil-C_{2-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
fluoro-alcoxi-C_{1-7},
ciano-alquil-C_{1-}7 y ciano;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
independientemente uno de otro son seleccionados del grupo que
consiste de hidrógeno,
alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7}, halógeno,
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C-_{1-7},
alquenil-C_{2-7},
alquinil-C_{2-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
fluoro-alcoxi-C_{1-7},
ciano-alquil-C_{1-7}
y ciano;
y uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
es
en
donde
X es seleccionado del grupo que consiste de S,
O, NR^{13}, (CH_{2})_{P}NR^{13}CO y
(CH_{2})_{P}CONR^{13},
R^{13} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
hidroxi-alquil-C_{2-7}-
y alcoxi-C_{1-7}-
alquil-C_{2-7};
R^{10} es seleccionado del grupo que consiste
de alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7},
fluoro-alquil-C_{1-7}
y
alcoxi-C_{1-7}-alquil
C_{1-7};
R^{11} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquil-C_{1-7} y
alcoxi
C_{1-7}-alquil-C_{1-7};
ó R^{10} y R^{11} junto con el átomo de carbono al que están
unidos forman un anillo de
cicloalquil-C_{3-6};
R^{12} es arilo o heteroarilo;
m es 0, 1 ó 2; o es 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; n
es 0, 1, 2 ó 3; y la suma de m, n y o es 1 a 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado que los compuestos de la
fórmula I son útiles como moduladores de lípidos y sensibilizadores
de insulina. Particularmente, los compuestos de la fórmula I son
activadores de PPAR.
Los Receptores Activados por el Proliferador de
Peroximas (PPAR) son miembros de la superfamilia receptora nuclear
de hormona. Los PPAR son factores de transcripción de
ligandos-activados que regulan la expresión del gen
y controlan rutas metabólicas múltiples. Se han descrito tres
subtipos que son PPAR\alpha, PPAR\delta (también conocido como
PPAR\beta), y PPAR\gamma. El PPAR\delta es expresado
ubicuamente. El PPAR\alpha es expresado predominantemente en el
hígado, riñón y corazón. Existen por lo menos dos isoformas
importantes de PPAR\gamma. El PPAR\gamma1 es expresado en la
mayoría de los tejidos, y es la isoforma más larga, el
PPAR\gamma2 es expresado casi exclusivamente en el tejido adiposo.
Los PPAR modulan una variedad de respuestas fisiológicas incluyendo
la regulación de la homeostasis de glucosa y lípidos y el
metabolismo, balance energético, diferenciación de células,
inflamación y eventos cardiovasculares.
Aproximadamente la mitad de todos los pacientes
con la enfermedad de la arteria coronaria tienen concentraciones
bajas de colesterol HDL en plasma. La función ateroprotectiva de HDL
primero fue destacada hace casi 25 años y estimuló la exploración
de la genética y los factores ambientales que influencian los
niveles de HDL. La función protectora de HDL viene de su papel en
un proceso llamado transporte reverso de colesterol. El HDL media
la eliminación de colesterol de las células en tejidos periféricos
incluyendo aquellos en las lesiones ateroscleróticas de la pared
arterial. El HDL entonces libera su colesterol al hígado y a los
órganos metabolizantes-de-esterol
para la conversión a bilis y eliminación. Los datos del estudio de
Framingham han mostrado que los niveles de HDL-C
son predictivos de riesgo de la enfermedad de la arteria coronaria
independientemente de los niveles de LDL-C. La
prevalencia estimada de la edad-ajustada entre
americanos de edad 20 y mayores quiénes tienen
HDL-C menor que 35 mg/dl es 16% (varones) y 5.7%
(mujeres). Un aumento substancial de HDL-C es
alcanzado actualmente por el tratamiento con niacin en varias
formulaciones. Sin embargo, los efectos-secundarios
substanciales limitan el potencial terapéutico de este
acercamiento.
En los Estados Unidos de América, tanto como el
90% de los 14 millones que se diagnosticaron como pacientes
diabéticos tipo 2 tienen exceso de peso o son obesos, y una
proporción elevada de pacientes diabéticos tipo 2 tienen
concentraciones anormales de lipoproteínas. El predominio del
colesterol total > 240 mg/dl es el 37% en hombres diabéticos y
el 44% en mujeres. Los índices respectivos para
LDL-C > 160 mg/dl son 31% y 44%,
respectivamente, y para HDL-C < 35 mg/dl 28% y
11%, respectivamente. La diabetes es una enfermedad en la cual es
disminuida la capacidad de un paciente de controlar los niveles de
glucosa en la sangre debido a la debilitación parcial de respuesta
a la acción de la insulina. La diabetes tipo II (T2D) también es
llamada diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM, por
sus siglas en inglés) y aflige al 80-90% de todos
los pacientes diabéticos en países desarrollados. En T2D, los
islotes pancreáticos de Langerhans continúan produciendo insulina.
Sin embargo, los órganos del objetivo para la acción de la insulina,
principalmente músculo, hígado y tejido adiposo, exhibe una
resistencia profunda al estímulo de la insulina. El cuerpo continúa
compensando al producir no fisiológicamente niveles altos de
insulina, lo cuál disminuye en última instancia en una fase
posterior de la enfermedad, debido al agotamiento y a la falla de la
capacidad pancreática de producir-insulina. Así la
T2D es un síndrome metabólico-cardiovascular
asociado con múltiples comorbilidades incluyendo resistencia a la
insulina, dislipidemia, hipertensión, disfunción endotelial y
aterosclerosis inflamatoria.
La primera línea de tratamiento para la
dislipidemia y la diabetes implica generalmente una dieta con
poca-grasa y de baja-glucosa,
ejercicio y pérdida de peso. Sin embargo, la adaptabilidad puede ser
moderada, y como la enfermedad progresa, el tratamiento de las
diferentes deficiencias metabólicas llega a ser necesario con por
ejemplo agentes de
modulación-de-lípidos tales como
estatinas y fibratos para la dislipidemia y medicamentos
hipoglicémicos, por ejemplo sulfonilureas o metformina para la
resistencia de insulina. Una nueva clase prometedora de
medicamentos se ha introducido recientemente que resensibiliza a los
pacientes a su propia insulina (sensibilizadores de insulina), de
tal modo que restaura niveles de glucosa y triglicéridos en la
sangre a normales, y en muchos casos, evitando o reduciendo el
requerimiento para la insulina exógena. La Pioglitazona
(Actos^{TM}) y la rosiglitazona (Avandia^{TM}) pertenecen a la
clase de tiazolidinediona (TZD) de
agonistas-PPAR\gamma y fueron los primeros en su
clase en ser aprobados para la NIDDM en varios países. Estos
compuestos, sin embargo, sufren de efectos secundarios, incluyendo
toxicidad del hígado rara pero severa (de acuerdo a lo observado
con troglitazona). También aumentan el peso corporal en pacientes.
Por lo tanto, se necesitan urgentemente medicamentos más eficaces,
nuevos, con mayor seguridad y efectos secundarios menores. Los
estudios recientes proporcionan evidencia de que el agonismo del
PPAR\delta podría resultar en compuestos con potencial terapéutico
mejorado, en este caso tales compuestos deben mejorar el perfil del
lípido, con un efecto superior sobre el aumento de
HDL-C comparado a los tratamientos actuales y con
efectos positivos adicionales sobre la normalización de los
niveles-de-insulina (Oliver et
al; Proc Acad. Nacional Sci USA 2001; 98:
5306-11). Recientes observaciones también sugieren
que hay un efecto mediado del PPAR\alpha independiente sobre la
sensibilización-de-la-insulina
además de su papel bien conocido en la reducción de los
trigliceridos (Guerre-Millo et al; J Biol
Chem 2000; 275: 16638-16642). De esta forma los
agonistas PPAR\delta selectivos o los agonistas PPAR\delta con
la actividad PPAR\alpha adicional pueden mostrar eficacia
terapéutica superior sin los efectos-secundarios
tales como el aumento de peso observado con los agonistas
PPAR\gamma.
Los nuevos compuestos de la presente invención
exceden los compuestos conocidos en el estado previo de la técnica,
considerando que se unen a y selectivamente activan el PPAR\delta
o coactivan el PPAR\delta y al PPAR\alpha simultáneamente y muy
eficientemente, y con características farmacocinéticas muy
mejoradas. Por lo tanto, estos compuestos combinan los efectos
anti-dislipidémicos y
anti-glicemicos de la activación del PPAR\delta y
del PPAR\alpha sin efecto sobre el PPAR\gamma. Por consiguiente,
el colesterol HDL es incrementado, los triglicéridos disminuidos
(=perfil de lípidos mejorado) y la glucosa y la insulina del plasma
son reducidas (=sensibilización de insulina). Además, tales
compuestos pueden también bajar el colesterol LDL, disminuir la
presión sanguínea y contrarrestar la aterosclerosis inflamatoria.
Además, tales compuestos pueden también ser útiles para tratar
enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide,
osteoartritis, y psoriasis. Debido a que facetas múltiples de la
dislipidemia combinada y el síndrome de la enfermedad T2D son
conducidos por los agonistas de
PPAR\delta-selectivos y PPAR\delta y coagonists
\alpha, es de esperar que tengan un potencial terapéutico
mejorado comparado con los compuestos ya conocidos en el estado
previo de la técnica.
Los compuestos de la presente invención además
muestran las propiedades farmacológicas mejoradas comparadas a los
compuestos conocidos.
A menos que se indique lo contrario las
definiciones siguientes son dispuestas para ilustrar y para definir
el significado y el alcance de los diferentes términos usados aquí
para describir la invención.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático
saturado monovalente de cadena lineal o ramificado de uno a veinte
átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de
carbono, más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" o
"alquilo-C_{1-7}", solo o en
combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo
monovalente de cadena lineal o ramificado de uno a siete átomos de
carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este
término es ejemplificado más a adelante por radicales tales como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo y los grupos aquí ejemplificados
específicamente.
El término "halógeno" se refiere al flúor,
cloro, bromo y yodo.
El término "fluoro alquilo inferior" o
"fluoro-alquil-C_{1-7}"
se refiere a grupos alquilo inferior que son mono- o múltiplemente
sustituidos con flúor. Ejemplos de los grupos
fluoro-alquilo inferior son por ejemplo -CF_{3},
-CH_{2}CF_{3}, -CH (CF_{3})_{2} y los grupos
ejemplificados aquí específicamente.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
R'-O-, en donde R' es alquilo. El término
"alcoxi-inferior" o
"alcoxi-C_{1-7}" se refiere
al grupo R'-O-, en donde R' es
alquilo-inferior. Ejemplos de grupos
alcoxi-inferior son por ejemplo metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi. Los grupos
preferidos son los grupos alcoxi-inferior
ejemplificados aquí específicamente.
El término "fluoro-alcoxi
inferior" o
"fluoro-alcoxi-C_{1-7}-"
se refiere a grupos alcoxi inferior que son mono o múltiplemente
sustituidos con flúor. Ejemplos de grupos
fluoro-alcoxi inferior son por ejemplo -OCF_{3},
-OCH_{2}CF_{3}, -O-CH (CF_{3})_{2} y
los grupos ejemplificados aquí específicamente.
El término "alquenilo inferior" o
"alquenil-C_{2-7}", solo o en
combinación, significa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal
o ramificado que comprende un enlace olefínico y hasta 7,
preferiblemente hasta 6, particularmente preferido hasta 4 átomos
de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo son etenilo,
1-propenil, 2-propenil, isopropenil,
1-butenil, 2-butenil,
3-butenil e isobutenil. Un ejemplo preferido es el
2-propenil.
El término "alquinilo inferior" o
"alquinil-C_{2-7}", solo o en
combinación, significa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal
o ramificado que comprende un enlace triple y hasta 7,
preferiblemente hasta 6, particularmente preferido hasta 4 átomos
de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo son etinilo,
1-propinil, o 2-propinil.
El término "cicloalquilo" o
"cicloalquil-C_{3-7}" denota
un grupo carbocíclico saturado que contiene desde 3 hasta 7 átomos
de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "arilo" se refiere al fenilo o
grupo naftílico, preferiblemente el grupo fenilo, el cuál puede
opcionalmente ser mono- o múltiplemente-sustituido,
particularmente mono- o di-sustituido por halógeno,
hidroxi, CN, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, N(H,
alquilo-inferior),
N(alquilo-inferior)_{2}, carboxi,
aminocarbonilo, alquilo-inferior, fluoro
inferior-alquilo, alcoxi-inferior,
fluoro inferior-alcoxi, arilo y/o ariloxi. Los
sustituyentes preferidos son halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo
inferior y/o alcoxi-inferior. Son preferidos los
grupos arilo ejemplificados específicamente.
El término "heteroarilo" se refiere a un
anillo aromático con 5 ó 6 miembros que puede comprender 1, 2 ó 3
átomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno y/o azufre tal como
furil, piridil, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinil, tienil,
isoxazolil, oxazolil, imidazolil, o pirrolil. El término el
"heteroarilo" refiere además a los grupos aromáticos
bicíclicos que comprenden dos anillos con 5- o
6-miembros, en los cuáles uno o ambos anillos pueden
contener 1, 2 ó 3 átomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno o
azufre tal como por ejemplo indol o quinolina, o grupos aromáticos
bicíclicos parcialmente hidrogenados tales como por ejemplo
indolinil. Un grupo heteroarilo puede tener un patrón de
substitución como se describió anteriormente con respecto al término
"arilo". Los grupos preferidos heteroarilo son por ejemplo
tienil y furil los cuales opcionalmente pueden ser substituidos
opcionalmente como se describió anteriormente, preferiblemente con
halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo-inferior y/o
alcoxi-inferior.
El término "grupo de protección" se refiere
a grupos tales como por ejemplo acil, alcoxicarbonil,
ariloxicarbonil, silil, o
derivados-de-imina, los cuáles son
utilizados para bloquear temporalmente la reactividad de grupos
funcionales. Los grupos de protección bien conocidos son por ejemplo
t-butiloxicarbonil, benciloxicarbonil,
fluorenilmetiloxicarbonil o difenilmetileno que se pueden utilizar
para la protección de grupos amino, o un
alquilo-inferior,
\beta-trimetilsililetil- y
\beta-tricloroetil-ésteres, los cuales pueden ser
utilizados para la protección de los grupos carboxi.
Los "isómeros" son compuestos que tienen
fórmulas moleculares idénticas pero que difiere en la naturaleza o
la secuencia de la unión de sus átomos o en el arreglo de sus átomos
en el espacio. Los isómeros que difieren en el arreglo de sus
átomos en el espacio son llamados "estereoisómeros". Los
estereoisómeros que no son imágenes de espejo de uno con otro son
llamadas "diaestereoisómeros", y los estereoisómeros que son
imágenes de espejo que no se pueden superponer son llamados
"enantiomeros", o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de
carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos es llamado
"centro quiral".
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" incluye las sales de los compuestos de la fórmula (I)
con bases farmacéuticamente aceptables tales como sales álcali, por
ejemplo Sales de Na- y de K-, sales de tierra alcalina, por ejemplo
sales de Ca y Mg-, y amonio o sales substituidas de amonio, tal como
por ejemplo sales de trimetilamonio. El término "sales
farmacéuticamente aceptables" también se relacionan a tales
sales.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden también
estar solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación puede ser
efectuada en el curso del proceso de manufacturación o puede ocurrir
por ejemplo como una consecuencia de las propiedades higroscópicas
de un compuesto inicialmente anhidro de la Fórmula (I)
(hidratación). El término sales farmacéuticamente aceptables
también incluye solvatos farmacéuticamente aceptables.
El término "ésteres farmacéuticamente
aceptables" incluye derivados de los compuestos de la fórmula
(I), en los cuáles un grupo carboxi se ha convertido a un éster.
Los esteres alquilo-inferior,
hidroxi-alquilo-inferior,
alcoxi-inferior-alquilo-inferior,
amino-alquilo-inferior, mono- o
di-alquilo-inferior-amino-alquilo-inferior,
morfolino-alquilo-inferior,
pirrolidino-alquilo-inferior,
piperidino-alquilo-inferior,
piperazino-alquilo-inferior,
alquilo-inferior-piperazino-alquilo-inferior
y ésteres de aralquilo son ejemplos de ésteres apropiados. Los
ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo son ésteres
preferidos. Los ésteres de metilo y etilo son especialmente
preferidos. El término "ésteres farmacéuticamente aceptables"
además incluyen los compuestos de la fórmula (I) en los cuales los
grupos hidroxi se han convertido en los ésteres correspondientes con
ácidos inorgánicos u orgánicos tales como, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
metanosulfonico, ácido p-toluenosulfonico y
similares, los cuáles son no tóxicos para los organismos vivos.
En detalle, la presente invención se refiere a
los compuestos de la fórmula (I)
en
donde
R^{1} es hidrógeno o
alquil-C_{1-7};
R^{2} y R^{3} independientemente uno de otro
son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno,
alquil-C_{1-7} y
alquil-C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7};
R^{4} y R^{5} independientemente uno de otro
se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno,
alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7}, halógeno,
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{1-7}
alquenil-C_{2-7},
alquinil-C_{2-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
fluoro-alcoxi-C_{1-7},
ciano-alquil-C_{1-7}
y ciano;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
independientemente uno de otro son selecciondos del grupo que
consiste de hidrógeno,
alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7}, halógeno,
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{1-7},
alquenil-C_{2-7},
alquinil-C_{2-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
fluoro-alcoxi-C_{1-7},
ciano-alquil-C_{1-7}
y ciano;
y uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
es
en
donde
X es seleccionado del grupo que consiste de S,
O, NR^{13}, (CH_{2})_{P}NR^{13}CO y
(CH_{2})_{P}CONR^{13},
R^{13} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
hidroxi-alquil-C_{2-7}
y
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{2-7};
R^{10} es seleccionado del grupo que consiste
de alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7},
fluoro-alquil-C_{1-7}
y
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{1-7};
R^{11} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquil-C_{1-7} y
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{1-7};
o R^{10} y R^{11} junto con el átomo de
carbono se unen para formar un anillo
cicloalquil-C_{3-6};
R^{12} es aril o heteroaril;
m, o, p es 0, 1 ó 2; n es 0, 1, 2 ó 3 y la suma
de m, n y o es de 1 a 5; y
sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula I de la
presente invención son compuestos de la fórmula
en
donde
X, R^{1} a R^{5}, R^{10} a R^{12}, m, n
y o son como se definió aquí anteriormente;
R^{6}, R^{7} y R^{9} independientemente
uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno,
alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7}, halógeno,
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{1-7},
alquenil-C_{2-7},
alquinil-C_{2-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
fluoro-alcoxi-C_{1-7},
ciano-alquil-C_{1-7}
y ciano; y
sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferidos son los compuestos de la fórmula
I-A de acuerdo con la presente invención, en donde
R^{6}, R^{7} y R^{9} son hidrógeno.
También son preferidos los compuestos de la
fórmula I que tienen la fórmula
en
donde
X, R^{1} a R^{5}, R^{10} a R^{12}, m, n
y o son como se definió aquí anteriormente;
R^{6}, R^{8} y R^{9} independientemente
uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno,
alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7}, halógeno,
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{1-7},
alquenil-C_{2-7},
alquinil-C_{2-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
fluoro-alcoxi-C_{1-7},
ciano-alquil-C_{1-7}
y ciano; y
sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos especialmente los compuestos de
la fórmula I-B, en donde R^{6}, R^{8} y R^{9}
son hidrógeno.
Los compuestos también preferidos de la fórmula
I tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X, R^{1} a R^{5}, R^{10} a R^{12}, m, n
y o son como se definió aquí anteriormente;
R^{7}, R^{8} y R^{9} independientemente
uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno,
alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7}, halógeno,
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{1-7},
alquenil-C_{2-7},
alquinil-C_{2-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
fluoro-alcoxi-C_{1-7},
ciano-alquil-C_{1-7}
y ciano; y
sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferidos son los compuestos de la fórmula
I-C, en donde R^{7}, R^{8} y R^{9} son
hidrógeno.
Adicionalmente los compuestos preferidos de la
fórmula I tienen la fórmula
\newpage
en
donde
X, R^{1} a R^{5}, R^{10} a R^{12}, m, n
y o son como se definió aquí anteriormente;
R^{6}, R^{7} y R^{8} independientemente
uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno,
alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7}, halógeno,
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{1-7},
alquenil-C_{2-7},
alquinil-C_{2-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
fluoro-alcoxi-C_{1-7},
ciano-alquil-C_{1-7}
y ciano; y
sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferidos son los compuestos de la fórmula
I-D, en donde R^{7}, R^{8} y R^{9} son
hidrógeno.
Además, son preferidos los compuestos de la
fórmula I, en donde R^{1} es hidrógeno.
También son preferidos los compuestos de la
fórmula I, en donde R^{2} y R^{3} independientemente uno de
otro son hidrógeno o metilo. Son especialmente preferidos los
compuestos de la fórmula I, en donde R^{2} y R^{3} son
hidrógeno.
Además son preferidos los compuestos de la
fórmula I, en donde R^{4} es hidrógeno.
También son preferidos los compuestos de la
fórmula I, en donde R^{5} es hidrógeno,
alquil-C_{1-7} o halógeno. Son
especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde
R^{5} es hidrógeno.
Adicionalmente son preferidos los compuestos de
la fórmula I de acuerdo con la presente invención, en donde X es S,
O ó NR^{13} y en donde R^{13} es hidrógeno,
alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
hidroxi-alquil-C_{2-7},
ó
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{2-7}.
Más preferidos son los compuestos de la fórmula
I, en donde X es S.
Especialmente son preferidos los compuestos de
la fórmula I, en donde X es O.
Además, también son preferidos los compuestos de
la fórmula I de la presente invención, en donde X es
(CH_{2})_{p}
NR^{13}CO o (CH_{2})_{p}CONR^{13} y en donde R^{13} es seleccionado del hidrógeno, alquil-C_{1-7}, cicloalquil-C_{3-7}, fluoro-alquil-C_{1-7}, hidroxi-alquil-C_{2-7}, o alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{2-7} y p es 0, 1 ó 2.
NR^{13}CO o (CH_{2})_{p}CONR^{13} y en donde R^{13} es seleccionado del hidrógeno, alquil-C_{1-7}, cicloalquil-C_{3-7}, fluoro-alquil-C_{1-7}, hidroxi-alquil-C_{2-7}, o alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{2-7} y p es 0, 1 ó 2.
Son preferidos especialmente dentro de este
grupo los compuestos, en donde X es
(CH_{2})_{p}NR^{13}CO, R^{13} es hidrógeno o metilo
y p es 0. También son preferidos los compuestos, en donde X es
(CH_{2})_{p}NR^{13}CO, R^{13} es hidrógeno o metilo
y p es 1.
El número entero m es 0, 1 ó 2. Son
especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I de acuerdo a
la presente invención, en donde m es 0.
El número entero n es 0, 1, 2 ó 3, o es 0, 1 ó
2, y p es 0, 1 ó 2, con la condición de que la suma de m, n y o es
1 a 5.
Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en
donde m es 0 y la suma de n y de o sea 1, 2 ó 3.
También son preferidos los compuestos de la
fórmula I, en donde la suma de n y o sea 2 ó 3.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I,
en donde R^{12} es arilo. Son más preferidos aquellos compuestos
de la fórmula I, en donde R^{12} es fenilo sin sustituir o fenilo
substituido con uno a tres grupos seleccionados de
alquil-C_{1-7},
alcoxi-C_{1-7}, halógeno,
fluoro-alquil-C_{1-7},
fluoro-alcoxi-C_{1-7}
y ciano, con los compuestos, en donde R^{12} es fenilo
substituido con halógeno, siendo particularmente preferidos
fluoro-alquil-C_{1-7}
o
fluoro-alcoxi-C_{1-7}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos preferidos de la
fórmula I son los siguientes:
Ácido
{6-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{6-[5-(3-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{6-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{6-[5-(3-trifluorometil-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{4-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{5-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{6-[2,2-dimetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
(6-{metil-[5-(3-trifluorometox-fenil)-pent-4-inolil]-amino}-indol-1-il)-acético,
Ácido
{6-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inilamino]-indol-1-il}-acético,
Ácido
(6-{metil-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inoil]-amino}-indol-1-il)-acético,
Ácido
{7-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
[rac]-2-{6-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-propionico,
Ácido
(6-{[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-2-inilcar-bamoil]-metil}-indol-1-il)-acético,
Ácido
(6-{[3-(4-trifluorometil-fenil)-prop-2-inilcar-bamoil]-metil}-indol-1-il)-acético,
Ácido
[6-({metil-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pent-4-inoil]-amino}-metil)-indol-1-il]-acético,
Ácido
[6-({metil-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-2-inil]-carbamoil}-metil)-indol-1-il]-acético,
Ácido
[rac]-{6-[l-metil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
y
sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos particularmente preferidos de la
fórmula I de la presente invención son los siguientes:
Ácido
{6-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{6-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{5-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{6-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inilamino]-indol-
1-il}-acético,
Ácido
(6-{metil-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inoil]-amino}-indol-1-il)-acético,
Ácido
2-{6-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-propionico,
Ácido
[rac]-{6-[1-metil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
y
sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos también los
compuestos siguientes de la fórmula I de la presente invención:
Ácido
{6-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{6-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
y sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, las sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de la fórmula I y de los ésteres farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen
individualmente modalidades preferidas de la presente
invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno
o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en la forma de
enantiomeros ópticamente puros, mezclas de enantiomeros tal como,
por ejemplo, racematos, diastereoisomeros ópticamente puros,
mezclas de diastereoisomeros, racematos diastereoisomericos o
mezclas de racematos diastereo-isomericos. Las
formas ópticamente activas se pueden obtener por ejemplo por la
resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por
cromatografía asimétrica (cromatografía con adsorbentes o eluyentes
quirales). La invención incluye todas estas formas.
Será apreciado, que los compuestos de la fórmula
general I en esta invención pueden ser derivatizados en grupos
funcionales para proporcionar derivados los cuales son capaces de
reconversión al compuesto madre in vivo. Los derivados
metabólicamente lábiles y fisiológicamente aceptables, los cuáles
son capaces de producir los compuestos madre de la fórmula general
I in vivo están también dentro del alcance de esta
invención.
Un aspecto adicional de la presente invención es
el proceso para la manufacturación de compuestos de la fórmula (I)
como se definió anteriormente, cuyo proceso comprende
a) reaccionar un compuesto de la fórmula
en donde R^{1} es
alquil-C_{1-7}, R^{2} a R^{9}
son como se definió aquí anteriormente y uno de R^{6}, R^{7},
R^{8} ó R^{9} es seleccionado de -OH, -SH ó -NHR^{13}, en
donde R^{13} es como se definió aquí anteriormente, con un
compuesto de la
fórmula
en donde R^{10}, R^{11},
R^{12}, n, m y o son como se definio en la reivindicación 1 y
R^{14} es -OH, -Cl, -Br, -I u otro grupo saliente, para obtener
un compuesto de la
fórmula
en donde uno de R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9}
es
y en donde X es O, S, ó -NR^{13},
R^{1} es alquil-C_{1-7}- y X,
R^{2} a R^{13} son como se definió aquí
anteriormente,
y opcionalmente hidrolizando el grupo éster para
obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R^{1} es
hidrógeno;
o, alternativamente,
b) reaccionar un compuesto de la fórmula
en donde R^{1} es
alquil-C_{1-7}, R^{2} a R^{9}
son como se definió aquí anteriormente y uno de R^{6}, R^{7},
R^{8} ó R^{9} es
-(CH_{2})_{p}-NHR^{13}, en donde
R^{13} y p son como se definió aquí
anteriormente,
con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{10}, R^{11},
R^{12}, m, n y o son como se definió aquí
anteriormente,
para obtener un compuesto de la fórmula
en donde uno de R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y en donde X es
-(CH_{2})_{p}-NR^{13}CO, R^{1} es
alquilo-C_{1-7} y R^{2} a
R^{13} y m, n, o y p son como se definió aquí
anteriormente,
y opcionalmente hidrolizando el grupo éster para
obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R^{1} es
hidrógeno;
o, alternativamente,
c) reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es
alquilo-C_{1-7}, R^{2} a R^{9}
son como se definió aquí anteriormente y uno de R^{6}, R^{7},
R^{8} o R^{9} es -(CH_{2})_{p}-COOH,
y p es como se definió aquí
anteriormente,
con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, m, n y o son como se definió aquí
anteriormente,
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde uno de R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y en donde X es
-(CH_{2})_{p}-NR^{13}CO, R^{1} es
alquilo-C_{1-7} y R^{2} a
R^{13} y m, n, o y p son como se definió aquí
anteriormente,
y opcionalmente hidrolizando el grupo éster para
obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R^{1} es
hidrógeno;
o, alternativamente,
d) reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{4} a R^{9} son como
se definió aquí
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es
alquil-C_{1-7}, R^{2} y R^{3}
son como se definió aquí anteriormente y R^{15} es halógeno,
triflato u otro grupo
saliente,
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde es R^{1}
alquil-C_{1-7} y R^{2} a R^{9}
son como se definió aquí
anteriormente,
y opcionalmente hidrolizando el grupo éster para
obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R^{1} es
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se describió anteriormente, los compuestos
de la fórmula (I) de la presente invención pueden ser utilizados
como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de las
enfermedades que son moduladas por agonistas PPAR\delta y/o
PPAR\alpha. Ejemplos de tales enfermedades son diabetes,
particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina,
niveles incrementados de lípidos y de colesterol, particularmente
colesterol-HDL bajo, colesterol-LDL
alto, o altos niveles de trigliceridos, enfermedades
ateroscleróticas, síndrome metabólico (síndrome X), presión
sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante,
dislipidemia, síndrome de ovario policístico, enfermedades
inflamatorias (tal como por ejemplo enfermedad de Crohn, enfermedad
inflamatoria del intestino, colitis, pancreatitis,
colestosis/fibrosis del hígado, artritis reumatoide, osteoartritis,
psoriasis y otros desórdenes de la piel, y enfermedades que tienen
un componente inflamatorio tal como por ejemplo enfermedad de
Alzheimer o función cognoscitiva deteriorada/mejorable) y
enfermedades proliferativas (cánceres tales como por ejemplo
liposarcoma, cáncer de colon, cáncer de la próstata, cáncer
pancreático y cáncer de pecho). Es preferido el uso como
medicamento para el tratamiento de los niveles bajos de colesterol
HDL, altos niveles de colesterol LDL, altos niveles de
triglicéridos, y el síndrome metabólico (síndrome X).
La invención por lo tanto también se refiere a
las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se
definió anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable y/o
adyuvante.
Además, la invención se refiere a los compuestos
como se definió anteriormente para el uso como sustancias
terapéuticamente activas, particularmente como sustancias activas
terapéuticamente para el tratamiento y/o prevención de las
enfermedades que son moduladas por agonistas PPAR\delta y/o
PPAR\alpha. Ejemplos de tales enfermedades son diabetes,
particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina,
niveles incrementados de lípidos y de colesterol, particularmente
colesterol-HDL bajo, colesterol-LDL
alto, o altos niveles de trigliceridos, enfermedades
ateroscleróticas, síndrome metabólico (síndrome X), presión
sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante,
dislipidemia, síndrome de ovario policístico, enfermedades
inflamatorias tal como artritis reumatoide, osteoartritis,
psoriasis y otros desórdenes de la piel, y enfermedades
proliferativas.
Un método para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades las cuales son moduladas por agonistas PPAR\delta
y/o PPAR\alpha, comprende administrar un compuesto de la fórmula
(I) a un humano o a un animal. Ejemplos preferidos de tales
enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no
dependiente de insulina, niveles acrecentados de lípidos y de
colesterol, particularmente colesterol-HDL bajo,
colesterol-LDL alto, o altos niveles de
triglicéridos, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico
(síndrome X), presión sanguínea elevada, disfunción endotelial,
estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario policístico,
enfermedades inflamatorias tal como artritis reumatoide,
osteoartritis, psoriasis y otros desórdenes de la piel, y
enfermedades proliferativas.
Los compuestos como se definió anteriormente
pueden utilizarse para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
las cuales son moduladas por agonistas PPAR\delta y/o
PPAR\alpha. Ejemplos preferidos de tales enfermedades son
diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de
insulina, niveles acrecentados de lípidos y de colesterol,
particularmente colesterol-HDL bajo,
colesterol-LDL alto, o altos niveles de
triglicéridos, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico
(síndrome X), presión sanguínea elevada, disfunción endotelial,
estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario policístico,
enfermedades inflamatorias tal como artritis reumatoide,
osteoartritis, psoriasis y otros desórdenes de la piel, y
enfermedades proliferativas.
Además, la invención se refiere al uso de
compuestos como se definió anteriormente para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las
cuales son moduladas por agonistas PPAR\delta y/o PPAR\alpha.
Ejemplos preferidos de tales enfermedades son diabetes,
particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina,
niveles acrecentados de lípidos y de colesterol, particularmente
colesterol-HDL bajo, colesterol-LDL
alto, o altos niveles de triglicéridos, enfermedades
ateroscleróticas, síndrome metabólico (síndrome X), presión
sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado procoagulante,
dislipidemia, síndrome de ovario policístico, enfermedades
inflamatorias tal como artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis
y otros desórdenes de la piel, y enfermedades proliferativas. Tales
medicamentos comprenden un compuesto como se definió
anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser
manufacturados por los métodos dados más adelante, por los métodos
dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de
reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son
conocidas para una persona experimentada en el estado previo de la
técnica. Cualquiera de los materiales de inicio están disponibles
comercialmente o pueden ser preparados por los métodos análogos por
los métodos dados más adelante, por los métodos descritos en las
referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o por los
métodos conocidos en el estado previo de la técnica.
La síntesis de compuestos con la estructura
general I de la presente invención, particularmente los compuestos
de acuerdo con la fórmula Ia (esquema de reacción 1) con X igual a
oxígeno pueden ser llevados a cabo de acuerdo con el esquema de
reacción 1.
\newpage
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los 6-hidroxiindoles 1 y los
regioisomericos 4-, 5- y 7-hidroxiindoles están
comercialmente disponibles, son conocidos o pueden ser sintetizados
por los métodos conocidos en el estado previo de la técnica. La
función hidroxi de los compuestos 1 puede ser protegida por los
métodos descritos en la literatura, por ejemplo tratándolos con
cloruro de ter-butildimetilsilil en presencia de
imidazol, preferiblemente a temperatura ambiente en solventes como
N,N-dimetilformamida, para obtener los éteres de
ter-butildimetilsilil 2 correspondientes (paso a).
La N-Alquilación de los intermedios 2 con los
ésteres de ácido carboxílico 3, en donde R^{5} puede ser igual a
por ejemplo cloro, bromo, triflato, u otro grupo saliente, libera
los indoles 4 y puede ser llevado a cabo por tecnología estándar;
por ejemplo en presencia de K_{2}CO_{3} o de Cs_{2}CO_{3} a
temperaturas entre 10ºC y la temperatura de reflujo del solvente en
un solvente como acetonitrilo o acetona o en presencia de hidruro
de sodio a temperaturas entre -10ºC y 50ºC en un solvente como
N,N-dimetilformamida (paso b). Los derivados de
éster 3 están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados
por los métodos conocidos en el estado previo de la técnica. La
desprotección de indoles 4 por los métodos descritos en la
literatura, por ejemplo por el tratamiento con fluoruro de
tetrabutil amonio a temperaturas entre -15ºC y la temperatura
ambiente en un solvente como tetrahidrofurano, siempre que el grupo
de protección sea un silil éter, de los hidroxiindoles 5 (paso c).
Los compuestos de alquino 6 (preparados conforme a los esquemas de
reacción 5 a 7) son condensados con los hidroxiindoles 5 de acuerdo
con procedimientos bien conocidos: si R^{14} representa un grupo
hidroxi por ejemplo por medio de la
reacción-Mitsunobu, con trifenilfosfina y
di-ter-butil-, diisopropil- o
dietil-azodicarboxilato como reactivos, o por el uso
de tributilfosfina y N,N,N',N'-tetrametil
azodicarboxamida; preferiblemente esta transformación es llevada a
cabo en un solvente como tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano
a temperatura ambiente. Alternativamente, si R^{14} representa una
haluro, mesilato o fracción de tosilato, los compuestos de alquino
6 pueden ser reaccionados con los hidroxiindoles 5 en solventes como
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona o
metil-etil cetona en presencia de una base como
carbonato de cesio o de potasio en una temperatura que varía desde
la temperatura ambiente hasta 140ºC, preferiblemente aproximadamente
50ºC, para producir los compuestos de éter Ia (paso d). Los
alquinos 6 con R^{14} = OH también pueden ser transformados in
situ a los triflatos correspondientes por el tratamiento con
anhídrido de
trifluorometanosulfonico/2,6-di-ter-butilpiridina
en diclorometano a 0ºC a temperatura ambiente. Los triflatos
después son reaccionados con hidroxinoles 5 en solventes como
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxida,
acetonitrilo, acetona o metil etil cetona en presencia de una base
como carbonato de cesio o potasio a una temperatura que varía desde
la temperatura ambiente hasta 140ºC, preferiblemente
aproximadamente 50ºC para producir compuestos de éter Ia (paso d).
Los esteres de ácido carboxílico Ia alternativamente pueden ser
sintetizados por medio de condensación regioselectiva de los
alquinos 6 con hidroxiindoles 1 bajo las condiciones dadas en el
paso d (paso e) y la subsecuente N-alquilación de
los ésteres 7 obtenidos con los reactivos de alquilación 3 como se
describió para la síntesis de ésteres 4 en el paso b (paso f).
Además, los indoles 7 ó los ésteres Ia con R^{12} igual al
hidrógeno pueden estar sujetos a las condiciones de acoplamiento de
Sonogashira (por ejemplo ver las descripciones en los esquemas de
reacción 5 y 6 o Natchus, Michael G.; Bookland, Roger G.;
Laufersweiler, Matthew J.; Pikul, Staszek; Almstead, Neil G.; De,
Biswanath; Janusz, Michael J.; Hsieh, Lily C.; Gu, Fei; Pokross,
Matthew E.; Patel, Vikram S.; Garver, Susan M.; Peng, Sean X.;
Branch, Todd M.; King, Selane L.; Baker, Timothy R.; Foltz, David
J.; Mieling, Glen E. Journal of Medicinal Chemistry (2001),
44(7), 1060-1071) para dar los alquinos 7 con
R^{12} \neq H o los compuestos finales Ia, respectivamente. Los
ésteres de la fórmula Ia pueden ser hidrolizados opcionalmente de
acuerdo a los procedimientos estándares, por ejemplo por el
tratamiento con un hidróxido álcali como LiOH o NaOH en una mezcla
de solvente polar como tetrahidrofurano/etanol/agua que conducen a
los ácidos carboxílicos Ia. Si los compuestos alquino 6 (preparado
como se describió en los esquemas de reacción 5 a 7) y/o los
hidroxiindoles 5 contienen centros quirales, los compuestos de
éster Ia y los ácidos carboxílicos Ia pueden ser obtenidos como
mezclas de diastereomeros o de enantiomeros, los cuales pueden ser
separados por métodos bien conocidos en el estado previo de la
técnica, por ejemplo HPLC (quiral) o cristalización.
Un esquema de reacción análogo con las mismas
secuencias de reacción aplica para la serie de compuestos isoméricos
que conduce a los compuestos de la fórmula general I,
particularmente los compuestos de acuerdo con la fórmula Ib:
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los compuestos con la estructura
general I, particularmente los compuestos con X igual a S se puede
llevar a cabo en estrecha analogía a la síntesis de los análogos
correspondientes con X igual a oxígeno. Se conocen los intermedios
que contienen azufre apropiado, que pueden ser preparados por
métodos conocidos en el estado previo de la técnica (comparar por
ejemplo M. Matsumoto, N. Watanabe, Heterocycles 1987, 26,
913-916 ó E. Piers, V. B. Haarstadt, R. J. Cushley,
R. K. Brown, Canadian Journal of Chemistry 1962, 40,
511-517) o pueden ser preparados de intermedios
apropiados que implican una función hidroxi aromática. En tales
intermedios, opcionalmente al llevar una o más funciones
protectoras, el grupo aromático OH puede ser substituido por la
función aromática SH correspondiente por los métodos conocidos en el
estado previo de la técnica. Por ejemplo por una secuencia de tres
pasos como se describió en J. Labelled Compounds &
Radiopharmaceuticals 43 (7), 683-691, (2000): i)
transformación de la fracción hidroxi aromática en su
trifluorometanosulfonato (anhídrido tríflico, trietilamina,
diclorometano, a baja temperatura, preferible-mente
aproximadamente -30ºC); ii) tratamiento de triflato con
triisopropilsilanotiolato, tetrakis
(trifenilfosfina)-paladio (0) en mezclas de
solventes como tolueno y tetrahidrofurano en un intervalo de
temperatura entre 60ºC y 150ºC; iii) tratamiento del sulfuro de
sililo con cloruro de hidrógeno en metanol preferiblemente
aproximadamente 0ºC para liberar la fracción aromática SH.
La síntesis de compuestos con la estructura
general I, particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula Ic,
con X igual a nitrógeno, puede ser llevada a cabo de acuerdo con el
esquema de reacción 2.
\newpage
Esquema de reacción
2
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Los 6-Aminoindoles 1 y los
regioisomericos 4-, 5- y 7-aminoindoles están
disponibles comercialmente, son conocidos o pueden ser sintetizados
por métodos conocidos en el estado previo de la técnica, por ejemplo
a partir de los hidroxiindoles análogos. En tales intermedios,
opcionalmente se llevan una o más funciones protectoras, el grupo
aromático hidroxi puede ser substituido por una función amino, por
ejemplo al aplicar la siguiente secuencia de tres pasos descrita en
Tetraedron letters 43(42), 7617-7619 (2002):
i) transformación de la fracción de hidroxiindole en su
trifluoro-metanosulfonato (anhídrido tríflico,
2,6-lutidina,
4-dimetilaminopiridina, dicloromatano, 0ºC a
temperatura ambiente; ii) tratamiento del triflato con imina de
benzofenona, complejo de
di-paladio-tris
(dibencili-deneacetona),
S-(-)-2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil,
carbonato de cesio, tolueno, en un tubo de Schlenk a una
temperatura de aproximadamente 120ºC; iii) tratamiento con
cantidades catalíticas de ácido hidroclórico en tetrahidrofurano
acuoso preferiblemente a temperatura ambiente para liberar la
fracción aromática NH_{2}. Esta función amino de los compuestos 1
puede ser protegida por los métodos descritos en la literatura, por
ejemplo por el tratamiento con
di-ter-butilo dicarbonato
opcionalmente en presencia de una base como por ejemplo
trietilamina, preferiblemente a temperatura ambiente en solventes
como metanol, tetrahidrofurano o diclorometano, para producir los
indoles 2 (paso a). La alquilación de los intermedios 2 al
nitrógeno en la posición 1 con el éster de ácido carboxílico 3, en
donde R^{15} puede ser igual a por ejemplo cloro, bromo, triflato
u otro grupo salinte, libera los indoles 4 y puede ser llevada a
cabo por tecnología estándar; por ejemplo en la presencia de
K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3} a temperaturas entre 10ºC y la
temperatura de reflujo del solvente en un solvente como
acetonitrilo, acetona o N,N-dimetilformamida (paso
b). Retirar del grupo de protección bajo condiciones estándares, por
ejemplo al utilizar ácido hidroclórico en acetato de etilo,
preferiblemente a temperaturas entre 0ºC y la temperatura ambiente,
produce las aminas 5 con R^{13} que es igual al hidrógeno (paso
c). Los intermedios 4 opcionalmente pueden ser alquilados en el
nitrógeno en la posición 6 utilizando hidruro de sodio y halogenuro
de alquilo reactivo/mesilato o triflato para dar los compuestos 6
(paso d) los cuales pueden ser desprotegidos como se describió en el
paso c para obtener las aminas 5 con R13 \neq hidrógeno (paso e).
La reacción de los aminoindoles 5 con los alquinos 7 (preparados
conforme a los esquemas de reacción 5 a 7) que utilizan hidruro de
sodio o sodio, carbonato de potasio o cesio en
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxida,
dimetilacetamida o tetrahidrofurano, a una temperatura que varía
desde 0ºC hasta 140ºC, preferiblemente a temperatura ambiente,
conduce a los compuestos Ic (paso f). Alternativamente, los
alquinos 7 con R^{14} = OH pueden ser transformados in situ
a los triflatos correspondientes por el tratamiento con
trifluorometano-anhídrido
sulfonico/2,6-di-ter-butilpiridina
en diclorometano a 0ºC. Estos triflatos reaccionan luego con las
aminas 5 en presencia de una base tal como hidruro de sodio en
solventes como nitrometano a temperaturas entre la temperatura
ambiente y 60ºC para producir los compuestos Ic [siguiendo un
procedimiento de Belostotskii, Anatoly M., Hassner, A., Tetrahedron
Lett. 1994, 35(28), 5075-6] (paso f).
Además, los pasos d y f pueden ser intercambiados para sintetizar
los compuestos Ic con R^{13} \neq hidrógeno y los pasos f y c
pueden ser intercambiados para sintetizar los compuestos Ic con
R^{13} que es igual a hidrógeno. Además, las aminas secundarias
Ic (R^{13}=H) pueden ser metilados por reducción con una solución
acuosa de NaH_{2}PO_{3} y formaldehído a temperaturas entre la
temperatura ambiente y 65ºC [Loibner, H., Pruckner, A., Stuetz, A.,
Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2535-2536] para dar los
compuestos Ic con R^{13} = Me. Alternativamente, los ésteres Ic
con R^{12} igual a hidrógeno pueden estar sujetos a las
condiciones de acoplamiento de Sonogashira (por ejemplo ver las
descripciones en los esquemas de reacción 5 y 6 o Natchus, Michael
G.; Bookland, Roger G.; Laufersweiler, Matthew J.; Pikul, Staszek;
Almstead, Neil G.; De, Biswanath; Janusz, Michael J.; Hsieh, Lily
C; Gu, Fei; Pokross, Matthew E.; Patel, Vikram S.; Garver, Susan M.;
Peng, Sean X.; Branch, Todd M.; King, Selane L; Baker, Timothy R.;
Foltz, David J.; Mieling, Glen E. Journal of Medicinal Chemistry
(2001), 44(7), 1060-1071) para dar los
compuestos finales Ic. Los ésteres Ic pueden además ser
sintetizados a partir de aminoindoles 1- opcionalmente utilizando
uno o más grupos de protección - al aplicar la siguiente secuencia
de reacción: i) protección del grupo amino como se describió en el
paso a; ii) manipulaciones del grupo de protección e introducción
de R^{13} como se describió en los pasos c, d y e; iii) reacción
con los bloques de construcción 7 como se describió en el paso f (si
R^{13} es igual hidrógeno los pasos i) y ii) pueden ser
omitidos); iv) la alquilación del átomo indol 1N con los ésteres de
ácido carboxílico 3 como se describió en el paso b. Los ésteres de
la fórmula Ic opcionalmente pueden ser hidrolizados de acuerdo a
procedimientos estándares, por ejemplo por el tratamiento con un
hidróxido de álcali como LiOH o NaOH en una mezcla solvente polar
como tetrahidrofurano/etanol/agua que conduce a los ácidos
carboxílicos Ic. Si los compuestos de alquino 7 (preparados como se
describió en los esquemas de reacción 5 a 7) y/o los aminoindoles 5
contienen centros quirales, los compuestos de éster Ic y los ácidos
carboxílicos Ic pueden ser obtenidos como mezclas de diastereomeros
o enantiomeros, los cuales pueden ser separados por métodos bien
conocidos en el estado previo de la técnica, por ejemplo HPLC
(quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden ser por
ejemplo separados dentro de sus antípodas por medio de sales
diastereomericas por cristalización con aminas ópticamente puras
tales como por ejemplo (R) o
(S)-1-fenil-etilamaina,
(R) o
(S)-1-naftaleno-1-il-etilamina,
brucina, quinina o quinidina o por la separación de antípodas por
métodos cromatográficos específicos utilizando ambos un adsorbente
quiral o un eluyente quiral.
Un esquema de reacción análogo con las mismas
secuencias de reacción es aplicable para la serie de compuesto
isomérico que conduce a los compuestos de la fórmula general I,
particularmente compuestos de acuerdo a la fórmula 1d:
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\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de compuestos con la estructura
general I, particularmente los compuestos de acuerdo con la fórmula
Ie y If, con X igual a (CH_{2})_{p}NR^{13}CO, o
(CH_{2})_{p}CONR^{13} pueden ser llevadas a cabo de
acuerdo al esquema de reacción 3.
\newpage
Esquema de reacción
3
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Los Nitrilos 1 y los aldehídos 2 pueden ser
preparados de los ciano- o formil-indoles
correspondientes (los cuales son conocidos, disponibles
comercialmente o pueden ser preparados por métodos conocidos en el
estado previo de la técnica) por la reacción con ésteres que tienen
un grupo saliente en la posición alfa (los compuestos 3 en los
esquemas de reacción 1 y 2) en presencia de una base como carbonato
de potasio o cesio en solventes como acetona, metil etil cetona,
acetonitrilo o N,N-dimetilformamida en un rango de
temperatura entre la temperatura ambiente y 140ºC. La hidrogenación
de los compuestos nitrilo 1, por ejemplo usando cantidades
catalíticas de dióxido de platino en una mezcla de etanol y
cloroformo, conduce a los compuestos 3 con p = 1 (paso a). La
preparación de los compuestos 3 con p = 0 se ha descrito en el
esquema de reacción 2 (compuestos 5, esquema de reacción 2). Los
compuestos 3 con p = 2 pueden ser preparados de los compuestos 2 en
un procedimiento de dos etapas: i) tratamiento con
nitro-metano y acetato de amonio a una temperatura
aproximadamente de 110ºC para formar los compuestos de nitro
estireno correspondientes; ii) reducción a los indoles
substituidos-de-aminoetil por
métodos conocidos en el estado previo de la técnica (paso b). Para
introducir los sustituyentes R^{13} \neq H, por ejemplo
protección-BOC de los compuestos 3, seguido por la
alquilación y la extracción subsecuente del grupo BOC puede ser
llevado a cabo de forma similar como se describió en el esquema de
reacción 2.
Los compuestos 4 con p = 0 pueden ser preparados
al oxidar los aldehídos 2 bajo condiciones estándares a los ácidos
aromáticos 4 (por ejemplo con clorito de sodio,
dihidrogeno-fosfato de sodio en una mezcla de
ter-butanol y agua y en presencia de
3-metil-2-buteno a
temperaturas aproximadas a la temperatura ambiente) (paso c).
Alternativamente, los ácidos 4 con p = 0 pueden ser sintetizados de
los derivados de ácidos
1H-indol-7-carboxílico
(los cuales son conocidos, disponibles comercialmente o pueden ser
preparados por métodos conocidos en el estado previo de la técnica)
reaccionándolos con ésteres que tienen un grupo saliente en la
posición alfa (los compuestos 3 en los esquemas de reacción 1 y 2)
- opcionalmente utilizando uno o más grupos de protección - en
presencia de una base como el carbonato de potasio o cesio en
solventes como acetona, metil-etil cetona,
acetonitrilo o N,N-dimetilformamida en un intervalo
de temperaturas entre la temperatura ambiente y 140ºC. Los
compuestos 4 con p = 1 pueden ser preparados de los compuestos 2 por
una reacción de Wittig utilizando cloruro de
trifenilfosfonio-(metoximetil) como reactivo, la transformación de
los éteres de enol resultantes a los aldehídos correspondientes y
la oxidación subsecuente a los ácidos 4 (paso c). Los compuestos 4
con p = 2 pueden ser preparados de los compuestos 2 por ejemplo por
una reacción de
Horner-Wadsworth-Emmons utilizando
dimetil (benciloxi-carbonil) metil fosfonato,
seguido por la reducción selectiva del enlace doble y la disociación
de la función estérica al aplicar los métodos bien conocidos en el
estado previo de la técnica (paso c). La condensación de las aminas
3 o de los ácidos 4 con los ácidos 5 o las aminas 6 (preparadas
conforme a los esquemas de reacción 5 a 7) puede ser llevada a cabo
aplicando los procedimientos estándares de la literatura para la
formación de la amida, tal como el uso de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
y 4-dimetilamino-piridina en
diclorometano a temperaturas entre 0ºC y temperatura ambiente que
producen los compuestos Ie (paso d) o If (paso e).
Alternativamente, las aminas 3 o los ácidos 4 pueden ser condensados
con los alquinos 5 ó 6 con R^{12} = H (preparado conforme a los
esquemas de reacción 5 a 7) para dar los alquinos Ie (R^{12} = H)
(paso d) o If (R^{12} = H) (paso e). Los intermedios Ie (R^{12}
= H) o If (R^{12} = H) pueden además ser procesados por medio del
acoplamiento de Sonogashira como se describió en los esquemas de
reacción 5 y 6 a los compuestos finales Ie [por ejemplo ver la
descripción en los esquemas de reacción 5 y 6 o Natchus, Michael
G.; Bookland, Roger G.; Laufersweiler, Matthew J.; Pikul, Staszek;
Almstead, Neil G.; De, Biswanath; Janusz, Michael J.; Hsieh, Lily
C; Gu, Fei; Pokross, Matthew E.; Patel, Vikram S.; Garver, Susan
M.; Peng, Sean X.; Branch, Todd M.; King, Selane L.; Baker, Timothy
R.; Foltz, David J.; Mieling, Glen E. Journal of Medicinal
Chemistry (2001), 44(7), 1060-1071]. Los
ésteres Ie y If pueden ser sintetizados alternativamente a partir
de ciano-1H-indoles en lugar de a
partir de los nitrilos 1 o a partir de
formil-1H-indoles en lugar de a
partir de los aldehídos 2 al aplicar las rutas sintéticas descritas
en el esquema de reacción 3, al utilizar opcionalmente grupos de
protección (comparar por ejemplo la Patente Norteamericana 4378368;
ciano- y formil-indoles son conocidos, disponibles
comercialmente o pueden ser preparados por métodos conocidos en el
estado previo de la técnica). Utilizando esta estrategia sintética,
la reacción con los ésteres que tienen un grupo saliente en la
posición alfa (compuestos 3 en los esquemas de reacción 1 y 2) en
presencia de una base como carbonato de potasio o cesio en
solventes como acetona, metil etil cetona, acetonitrilo o
N,N-dimetilformamida en un intervalo de temperatura
entre la temperatura ambiente y 140ºC se cumple después de los pasos
de la formación de enlace de amida d ó e, para obtener los
compuestos finales Ie o If, respectivamente. Los ésteres de la
fórmula Ie o If pueden opcionalmente ser hidrolizados de acuerdo con
los procedimientos estándares, por ejemplo por el tratamiento con
un hidróxido de álcali como LiOH o NaOH en una mezcla del solvente
polar como tetrahidrofu-rano/etanol/agua, dando
ácidos carboxílicos Ie o If. Si los compuestos de alquino 5 y 6
(preparados como se describió en los esquemas de reacción 5 a 7)
y/o los indoles 3 y 4 contienen centros quirales, Los compuestos de
éster Ie y If y los ácidos carboxílicos Ie y If pueden ser
obtenidos como mezclas de diastereómeros o de enantiomeros, los
cuales pueden ser separados por métodos bien conocidos en el estado
previo de la técnica, por ejemplo HPLC (quiral) o
cristalización.
Un esquema de reacción análogo con las mismas
secuencias de la reacción aplica para la serie de compuestos
isoméricos que conducen a los compuestos de la fórmula general I,
particularmente los compuestos de acuerdo a la fórmula Ig y Ih:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los 6-Hidroxiindoles 1 (esquema
de reacción 1) y O-protegidos
6-hidroxiindoles 2 (esquema de reacción 1) así como
sus análogos regioisomericos 4-, 5- y
7-hidroxiindole son conocidos o pueden ser
sintetizados por métodos conocidos en el estado previo de la
técnica. Los ejemplos para las síntesis posibles de estos
intermedios clave (compuestos 6 y 7 en el esquema de reacción 4) se
dan en el esquema de reacción 4 para R^{8} en I que es igual a
hidroxi o hidroxi protegido. Los intermedios clave análogos en donde
R^{6}, R^{7} o R^{9} es igual a hidroxi o hidroxi lleva un
grupo de protección que puede ser sintetizado aplicando la misma
secuencia de reacción.
\newpage
Esquema de reacción
4
La introducción de un grupo de protección en el
átomo de nitrógeno de los indoles 1 se puede llevar a cabo bajo
condiciones estándares, por ejemplo por la deprotonación con una
base como n-butilitio, preferiblemente a -78ºC, y
la adición subsecuente de por ejemplo cloruro de
ter-butildimetilsilil a temperaturas entre -78ºC y
la temperatura ambiente en solventes como tetrahidrofurano (paso a).
La halogenación de los indoles protegidos 2, por ejemplo a través
de la reacción con N-halosuccinimidas a temperaturas
entre -78ºC y la temperatura ambiente en solventes como el
tetrahidrofurano libera 3-halo indoles 3 (paso
b).
Los compuestos 3 pueden - siguiendo el
intercambio de halógeno metal, preferiblemente con
ter-butilitio a -78ºC en solventes como
tetrahidrofurano - hacerse reaccionar con los reactivos de
alquilación 4 siendo Y, por ejemplo un átomo de cloro, bromo o
yodo, preferiblemente con yoduros de alquilo, a temperaturas entre
-78ºC y temperatura ambiente en solventes como tetrahidrofurano,
para formar los indoles 5 que producen un sustituyente en la
posición 3 (paso c). La N-desprotección o la N- y
O-desprotección simultánea de los compuestos 5 que
conducen a los bloques de construcción 6 se pueden llevar a cabo
por los métodos descritos en la literatura, por ejemplo el
tratamiento con tetrabutil fluoruro de amonio a temperaturas entre
-15ºC y la temperatura ambiente en un solvente como
tetrahidrofurano, siempre que los grupos de protección sean silil
éteres y/o indoles sililados (paso d).
Los bloques de construcción 7 que llevan un
sustituyente cloro, bromo o yodo en la posición 3 pueden ser
sintetizados por la halogenación de los indoles 1, opcionalmente
llevando un grupo de protección a la función hidroxi, por ejemplo
por la reacción con N-clorosuccinimida a
temperaturas entre -15ºC y la temperatura de reflujo del solvente
en solventes como diclorometano o cloroformo (paso e).
Alternativamente, los mismos halo-indoles 7 pueden
ser obtenidos por medio de N-deprotection o N- y
O-deprotection de indoles 3 como se describió en el
paso d (paso f).
Usando grupos de protección apropiados, la
síntesis de los derivados de hidroxiindol 6 y 7 descritos en el
esquema de reacción 4 pueden ser transferidos a la síntesis de los
4-, 5-, 6- ó 7-tioindol correspondientes o a los
análogos, 4-, 5-, 6-, ó 7-aminoindol,
respectivamente.
Los esquemas de reacción 5 a 7 describen la
síntesis de los bloques de construcción del alquino 6 (esquema de
reacción 1), idéntico a los compuestos 7 (esquema de reacción 2), y
el ácido- 5 y los bloques de construcción de-amina
6 (esquema de reacción 3).
Esquema de reacción
5
Los alquinos hidroxi 1 (R^{14} = OH) o los
amino alquinos 1 (R^{14} = NHR^{13} o NR^{13}
N-protegido) o los ésteres de alquino 1 (R^{14} =
COOalquil) son conocidos o pueden ser preparados por los métodos
conocidos en el estado previo de la técnica. Los Alquinos 1
experimentan reacciones de unión mediadas de paladio- y cobre con
halo arilos o halo heteroarilos para dar los alquinos 2 (paso a) en
donde R^{12} es arilo o heteroarilo. Estos acoplamientos de
Sonogashira se llevan a cabo preferiblemente usando cantidades
catalíticas de pd(PPh_{3})_{4}/CuI de 45ºC a 80ºC
en piperidina, en analogía a un procedimiento de la literatura
[Stara, Irena G.; Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply, Filip;
Saman, David; Fiedler, Pavel. Collect. Czech. Chem. Común. (1999),
64(4), 649-672],
Pd(PPh_{3})_{4}CuI/Et_{3}N a temperatura
ambiente en DMF [Natchus, Michael G.; Bookland, Roger G.;
Laufersweiler, Matthew J.; Pikul, Staszek; Almstead, Neil G.; De,
Biswanath; Janusz, Michael J.; Hsieh, Lily C.; Gu, Fei; Pokross,
Matthew E.; Patel, Vikram S.; Garver, Susan M.; Peng, Sean X.;
Branch, Todd M.; Rey, Selane L; Baker, Timothy R.; Foltz, David J.;
Mieling, Glen E. Journal of Mecianal Chemistry (2001),
44(7), 1060-1071]
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}/CuI/Et_{3}N a
temperatura ambiente en acetonitrilo o THF [Thorand, Stephan;
Krause, Norbert Journal of Orgánic Chemistry (1998), 63(23),
8551-8553] (paso a). Finalmente, los alcoholes 2
(R^{14} = OH) del esquema de reacción 5 pueden ser convertidos en
compuestos de la fórmula 3 (R^{14} = OMesilato,
Op-Tosilato, Haluro o Triflato), por ejemplo por el
tratamiento con cloruro de metanosulfonil o cloruro de
p-toluenosulfonil en diclorometano en presencia de
una base como trietilamina preferiblemente en un intervalo de
temperaturas entre -20ºC y temperatura ambiente o por el tratamiento
con el cloruro de tionil en diclorometano de 0ºC a la temperatura
ambiente o por la reacción con tetracloruro de carbono o
tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en solventes como
tetrahidrofurano, preferiblemente en un intervalo de temperaturas
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los
solventes o por el tratamiento con anhídrido tríflico,
2,6-lutidina y
4-dimetilaminopiridina en diclorometano entre -30ºC
y la temperatura ambiente; dando así compuestos de la fórmula 3
como metan-sulfonatos,
p-toluen-sulfonatos, cloruros,
bromuros o triflatos, respectivamente (paso b). La desprotección de
los ésteres 2 (R^{14} = COOalquil) o de las aminas 2 (R^{14} =
NR^{13} N-protegido) produce los ácidos 3
(R^{14} = COOH) o las aminas 3 (R^{14} = NHR^{13}) y se puede
llevar a cabo usando los procedimientos bien conocidos en el estado
de la técnica (paso b). Todas las reacciones descritas en el
esquema de reacción 5 son compatibles con los alquinos terminales,
por lo tanto en el esquema 5 de reacción R^{12} también puede ser
un átomo de hidrógeno.
Esquema de reacción
6
Los ésteres alfa mono o
di-substituidos 2 (R^{10} y/o R^{11} \neq H)
pueden ser sintetizados por medio del tratamiento de ésteres 1
(R^{16} \neq H) con una base como LDA o HMDS en solventes como
tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, seguido por
la adición de una o secuencialmente dos diferentes haluros de
alquilo y un haluro de alquino (o > 0) - opcionalmente llevando
un grupo de protección - a temperaturas entre -78ºC y la
temperatura ambiente, opcionalmente utilizando DMPU o HMPA como
cosolventes (paso a). Para sintetizar los alquinos 2 con o que
tienen derivados de ácidos 0,3-butinoico -
opcionalmente llevando un grupo de protección - pueden ser
alquilados en el átomo de carbono alfa con R^{10} - y/o haluros de
alquilo R^{11} - por los métodos conocidos en el estado previo de
la técnica. Si es necesaria la desprotección, aplicar los métodos
conocidos para una persona experimentada en la técnica, y el
acoplamiento de Sonogashira como se describió en el paso a del
esquema de reacción 5 proporciona los alquinos 3 (paso b).
Alternativamente, los compuestos 3 pueden ser sintetizados al
reaccionar los enolatos de los compuestos 1 con los compuestos 3 del
esquema de reacción 5 con R^{14} que es un grupo saliente, por
ejemplo un haluro. La hidrólisis de los ésteres 3 da acceso a los
ácidos 3 (R^{16} = H; bloque de construcción del ácido 5 utilizado
en el esquema de reacción 3). Los compuestos 3 pueden ser quirales
y pueden estar separados opcionalmente dentro de antipodas
ópticamente puros por métodos bien conocidos en el estado previo de
la técnica, por ejemplo por cromatografía en una columna de HPLC
quiral, o si R^{16} es igual hidrógeno por la derivatización con
un alcohol ópticamente puro para formar los ésteres, los cuales
pueden ser separados por cromatografía convencional HPLC y después
convertir nuevamente al ácido enantiomericamente puro. Además, los
compuestos 1 pueden ser convertidos en amidas quirales que pueden
ser utilizadas para las reacciones asimétricas de alquilación que
son bien conocidas para una persona experimentada en la técnica.
Los ésteres 3 pueden ser reducidos con hidruro de litio y aluminio a
temperaturas en el intervalo de -78ºC hasta 0ºC, preferible a -20ºC
en solventes como THF para dar los alcoholes 4 (R^{10'} =
R^{11'} = H) (paso c). Los ésteres 3 (R^{16} \neq H) además se
pueden convertir en los alcoholes terciarios 4 con R^{10'} =
R^{11'} a través de la reacción con los reactivos organometálicos
de alquilo, preferiblemente usando los compuestos alquilo de
Grignard en un solvente como tetrahidrofurano o éter,
preferiblemente entre -15ºC y la temperatura de reflujo del
solvente (paso c); R^{10'} y R^{11'} representan sustituyentes
como se definió aquí anteriormente para R^{10} y R^{11}. Los
alcoholes 4 con R^{10'} que no es igual a R^{11'} pueden ser
preparados por un procedimiento secuencial: i) saponificación de los
ésteres 3 a los ácidos correspondientes; ii) tratamiento con
LiR^{10'}, opcionalmente en presencia de una sal de Cu(I),
en éter o tetrahidrofurano para producir alquil cetonas -
COR^{10}; iii) reacción subsecuente con LiR^{11'} o hidruro de
litio y aluminio en éter o tetrahidrofurano (paso c). Además, los
ésteres 3 pueden ser convertidos a los alcoholes secundarios 4
(R^{10'} \neq H; R^{11'} = H) por un procedimiento de dos
etapas: i) reducción a los aldehídos correspondientes por los
métodos conocidos en el estado previo de la técnica, por ejemplo por
el tratamiento con hidruro de diisobutilaluminio preferiblemente a
temperaturas aproximadamente de -70ºC; ii) conversión de los
aldehídos a los alcoholes secundarios correspondientes 4 a través de
la reacción con los compuestos organometálicos de alquilo,
preferiblemente bajo condiciones dadas para la transformación de los
ésteres 3 a los alcoholes terciarios 4 descritos anteriormente
(paso c); este paso opcionalmente se puede llevar a cabo de modo
enantioselectivo o diastereoselectivo usando los métodos bien
conocidos para una persona experimentada en la técnica.
Alternativamente, los alquinos 2 pueden ser primero reducidos con el
hidruro de litio y aluminio para formar los alcoholes 5 (paso d),
los cuáles experimentan reacciones de acoplamiento de Sonogashira
como se describió en el paso a del esquema de reacción 5 para
producir los bloques de construcción 4 (paso e). Los alcoholes 4 y
5 pueden ser convertidos a los bloques de construcción activados de
la fórmula 6 (R^{16} = OMesilato, Op-Tosilato,
Haluro o Triflato), por ejemplo por el tratamiento con cloruro de
metanosulfonil o cloruro del p-toluenosulfonil en
diclorometano en presencia de una base como trietilamina o piridina,
preferiblemente en un intervalo de temperatura entre -20ºC y la
temperatura ambiente seguido posiblemente por la reacción de
Finkelstein con el yoduro de sodio en 2-butanona a
la temperatura de reflujo o por el tratamiento con anhídrido
trifluorometanosulfonico/2,6-di-ter-butilpiridina
en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC para dar los compuestos 6, como
metano-sulfonatos,
p-tolueno-sulfonatos, yoduros o
triflatos, respectivamente (paso f). Los compuestos de la fórmula 6
además pueden ser convertidos a las aminas 7 en solventes como DMA,
DMF o diclorometano por medio del tratamiento con aminas
R^{13}NH_{2} que usan opcionalmente un grupo de protección y una
base adicional por ejemplo hidruro de sodio si se utilizan aminas
BOC-protegidas (paso g). Todas las reacciones
descritas en el esquema de reacción 6 son compatibles con los
alquinos terminales, por lo tanto en el esquema de reacción 6
R^{12} también puede ser un átomo de hidrógeno.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
7
Los alcoholes 1 (alcoholes 2 en el esquema 5 de
reacción y alcoholes 4 en el esquema de reacción 6) que comprenden
una longitud de cadena m, n y o se pueden convertir en análogos con
una longitud de cadena de los átomos de carbono m+1 o n+1 por los
métodos bien conocidos en el estado previo de la técnica, por
ejemplo por la conversión del grupo hidroxi primario de 1 en un
grupo saliente apropiado, por ejemplo un haluro 2 (paso a), seguido
por la reacción con cianuro para formar los nitrilos 3 (paso b) y la
saponificación para producir los ácidos 4 (paso c). Los ácidos 4
además pueden ser transformados en alcoholes primarios 5 (R^{10'}
= R^{11'} = H), por ejemplo por medio de la esterificación y la
reducción subsecuente de hidruro de litio y amonio (paso d).
Opcionalmente, los alcoholes 5 pueden ser alargados a una longitud
de cadena de átomos de carbono n+1 al repetir la secuencia de
reacción descrita para la síntesis de los alcoholes 5 de los
alcoholes 1. Los compuestos 5 del alcohol que contienen unos o más
centros quirales pueden ser separados opcionalmente dentro de los
enantiomeros o diastereomeros ópticamente puros por los métodos
bien conocidos en el estado previo de la técnica, por ejemplo por
medio de la cromatografía HPLC, cromatografía en una columna HPLC
quiral, o por la derivatización con un ácido ópticamente puro para
formar los ésteres, los cuales pueden ser separados por
cromatografía HPLC convencional. Los ácidos alfa mono- o
di-substituidos 6 (R^{10'} y/o R^{11'} \neq H)
pueden ser sintetizados por medio de los ácidos que se transforman
4 en los ésteres correspondientes, tratándolos con una base como
LDA o HMDS en solventes como tetrahidrofurano o
1,2-dimetoxietano, seguido por la adición de uno o
secuencialmente dos diferentes haluros de alquilo, una reacción
llevada a cabo preferiblemente entre -78ºC y la temperatura
ambiente seguido por la hidrólisis del éster para obtener los ácidos
6 (paso e). Los ésteres correspondientes de los ácidos 6 pueden
servir como materiales de inicio para la introducción de los
sustituyentes adicionales R^{10'} y R^{11'} como se describió
en el paso c del esquema de reacción 6.
Los compuestos 6 pueden contener uno o más
estereocentros y pueden opcionalmente ser separados dentro de los
enantiomeros o los diastereomers ópticamente puros por los métodos
bien conocidos en estado previo de la técnica, por ejemplo por
cromatografía HPLC (quiral), o por la derivatización con un alcohol
ópticamente puro para formar los ésteres, los cuales pueden ser
separados por cromatografía HPLC convencional y después convertir
nuevamente a los ácidos enantiomericamente puros 6. Además, los
compuestos 4 pueden ser convertidos en amidas quirales las cuales
pueden ser utilizadas para las reacciones de alquilación asimétricas
que son bien conocidas para una persona experimentada en la
técnica. La esterificación de los ácidos 6 y de la reducción
subsecuente del hidruro de litio y aluminio da los alcoholes 5
(paso f). Los alcoholes 5 pueden ser convertidos a los bloques de
construcción activados de la fórmula 7 (R^{16} = OMesilato,
Op-Tosilato, Haluro o Triflato), por ejemplo por el
tratamiento con cloruro de metanosulfonil o cloruro de
p-toluenosulfonil en diclorometano en presencia de
una base como trietilamina o piridina preferiblemente en un
intervalo de temperatura entre -20ºC y la temperatura ambiente,
seguido opcionalmente por la reacción de Finkelstein con yoduro de
sodio en 2-butanona a la temperatura de reflujo o
por el tratamiento con anhídrido
trifluorometansulfonico/2,6-di-ter-butilpiridina
en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC para dar los compuestos 7 como
metano-sulfonatos,
p-tolueno-sulfonatos, yoduros o
triflatos, respectivamente (paso g). Los compuestos de la fórmula 7
además pueden ser convertidos a las aminas 8 en solventes como DMA,
DMF o diclorometano por medio del tratamiento con aminas R^{13}NH2
que usan opcionalmente una estrategia del grupo de protección (paso
h). Las aminas 8 también pueden ser sintetizadas de los ácidos 4 ó
6 por medio de la formación de la amida correspondiente la cual es
reducida posteriormente usando los métodos bien conocidos para una
persona experimentada en la técnica (paso i). Todas las reacciones
descritas en el esquema de reacción 7 son compatibles con los
alquinos terminales (R^{12} = H) a excepción del paso e en donde
los alquinos terminales necesitan ser protegidos aplicando los
métodos bien conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo el
uso de un grupo de protección trimetilsilil.
Las pruebas siguientes fueron llevadas a cabo
para determinar la actividad de los compuestos de la fórmula
(I).
La información de los antecedentes sobre los
análisis realizados pueden ser encontrados en: Nichols JS et
al. El "Development of a scintillation proximity assay for
peroxime proliferator-activated receptor gamma
ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257:
112-119.
Los clones cADN en toda su longitud se
reproducen para los seres humanos PPAR\delta y PPAR\alpha y para
el ratón PPAR\gamma fueron obtenidos por RT-PCR
del adiposo humano y cRNA del hígado del ratón, respectivamente,
clonado en vectores del plásmido y verificado por la secuenciación
de ADN. Los vectores de expresión bacterianos y mamíferos fueron
construidos para producir
glutationa-s-transferasa (GST) y las
proteínas de dominio de unión de Gal4 a ADN fundidas a los dominios
de unión al ligando (LBD, por sus siglas en inglés) de PPAR\delta
(aa 139 a 442), PPAR\gamma (aa 174 a 476) y PPAR\alpha (aa 167 a
469). Para lograr esto, las porciones de secuencias que codifican
el LBDs fueron amplificadas de los clones en toda su longitud por
PCR y después subclonados en vectores del plásmido. Los clones
finales fueron verificados por el análisis de secuencia del
ADN.
La inducción, la expresión, y la purificación de
las proteínas de la fusión GST-LBD fueron llevadas a
cabo en las células de la cepa de E. Coli BL21 (pLysS) por
los métodos estándares (referencia: Current Protocols in Molecular
Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al).
\vskip1.000000\baselineskip
La unión del receptor PPAR\delta fue analizada
en HNM10 (50mM de Hepes, pH 7.4, 10 mM de NaCl, 5 mM de MgCl_{2},
0.15 mg/ml de BSA sin ácido graso y 15 mM DTT). Por cada 96 pozos de
reacción de un equivalente de 500 ng de la proteína de fusión de
GST-PPAR\delta-LBD y el
radioligando, por ejemplo 20000 dpm ácido
{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il-ditritiometilsulfanil-]fenoxi}-acético,
fue unido a 10 \mug de perlas SPA (PharmaciaAmersham) en un
volumen final de 50 \mul por agitación. La suspensión resultante
fue incubada por 1 hora a temperatura ambiente y centrifugado por 2
minutos en 1300 g. El sobrenadante que contenía la proteína no
unida fue extraído y la pella semiseca que contenía las
perlas-revestidas de receptor fue resuspendida en
50 ul de HNM. El radioligando fue agregado y la reacción incubada a
temperatura ambiente por 1 hora y fue determinado el recuento de
proximidad de centelleo llevado a cabo en presencia de compuestos
de la prueba. Todos los ensayos de unión fueron llevados a cabo en
placas de 96 pozos y la cantidad de ligandos de unión fue medida en
un contador Packard TopCount usando placas OptiPlates (Packard). Las
curvas de dosis de respuesta fueron hechas por triplicado dentro de
un intervalo de concentración de 10^{-10} M a 10^{-4} M.
La unión del receptor PPAR\delta fue analizada
en TKE50 (50mM de Tris-HCl, pH 8, 50 mM de KCl, 2mM
de EDTA, 0.1 mg/ml de BSA sin ácido graso y 10 mM DTT). Por cada 96
pozos de reacción un equivalente de 140 ng de la proteína de fusión
de GST-PPAR\alpha-LBD fue unido a
10 \mug de perlas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de
50 \mul por agitación. La suspensión resultante se incubó por 1
hora a temperatura ambiente y centrifugada por 2 minutos en 1300g.
El sobrenadante que contenía la proteína no unida fue extraído y la
pella semiseca que contenía las perlas revestidas de receptor fue
resuelta en 50 \mul de TKE. Para la unión del radioligando fueron
agregados por ejemplo 10000 dpm de acido
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionico
o ácido
2,3-ditritio-2(S)-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propionico
en 50 ul, y la reacción incubada a temperatura ambiente por 1 hora
y fue llevado a cabo el recuento de proximidad de centelleo. Todos
los ensayos de unión fueron llevados a cabo en placas de 96 pozos y
la cantidad de ligandos de unión fue medida en un contador Packard
TopCount usando placas OptiPlates (Packard). La unión no especifica
fue determinada en presencia de un compuesto sin etiquetar 10^{-4}
M. Las curvas de dosis de respuesta fueron hechas por triplicado
dentro de un intervalo de concentración de 10^{-10} M a 10^{-4}
M.
La unión del receptor PPAR\delta fue analizada
en TKE50 (50 mM de Tris-HCl, pH 8, 50 mM de KCl, 2
mM de EDTA, 0.1 mg/ml de BSA sin ácido graso y 10 mM DTT). Por cada
96 pozos de reacción un equivalente de 140 ng de la proteína de
fusión de GST-PPAR\alpha-LBD fue
unido a 10 \mug de perlas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen
final de 50 ul por agitación. La suspensión resultante fue incubado
por 1 hora a temperatura ambiente y centrifugada por 2 minutos en
1300g. El sobrenadante que contenía la proteína no unida fue
extraído y la pella semiseca que contenía las perlas revestidas de
receptor fue resuelta en 50 ul de TKE. Para la unión del
radioligando fueron agregados por ejemplo 10000 dpm de ácido
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionico
50 \mul, y la reacción incubada a temperatura ambiente por 1 hora
y fue llevado a cabo el recuento de proximidad de centelleo. Todos
los ensayos de unión fueron llevados a cabo en placas de 96 pozos y
la cantidad de ligandos de unión fue medida en un contador Packard
TopCount usando placas OptiPlates (Packard). La unión no especifica
fue determinada en presencia de un compuesto sin etiquetar 10^{-4}
M. Las curvas de dosis de respuesta fueron hechas por triplicado
dentro de un intervalo de concentración de 10^{-10} M a
10-^{4} M.
\vskip1.000000\baselineskip
Células del riñón de un hámster bebé (BHK21 ATCC
CCLl0) fueron desarrolladas en un medio DMEM que contenía FBS al
10% a 37ºC en una atmósfera de 95%O2:5%CO_{2}. Las células fueron
sembradas en placas de 6 pozos a una densidad de 10^{5}
células/pozo y luego la partida es transfectada con cualquiera de
los plásmidos de expresión
pFA-PPAR\delta-LBD,
pFA-PPAR\gamma-LBD ó
pFA-PPAR\alpha-LBD más un plásmido
indicador. La transfección fue llevada a cabo con el reactivo
Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) de acuerdo con el protocolo
sugerido. Seis horas después de la transfección, las células fueron
cosechadas por tripsinización y sembradas en placas de 96 pozos a
una densidad de 10^{4} células/pozo. Después de 24 horas para
permitir la unión de las células, el medio fue extraído y
substituido por 100 ul del medio libre- de rojo de fenol que
contenía las sustancias de prueba o los ligandos del control (la
concentración final de DMSO: 0.1%). Después la incubación de las
células por 24 horas con sustancias, 50 \mul del supernadante fue
desechado y después fueron agregados 50 \mul del reactivo de
Luciferasa de Luz-Constante (Roche Molecular
Biochemicals) para lisar las células e iniciar la reacción de
luciferasa. La luminescencia para la luciferasa fue medida en un
contador Packard TopCount. La activación transcripcional en
presencia de una sustancia de prueba fue expresada como veces de
activación sobre las células incubadas en ausencia de la sustancia.
Los valores EC50 fueron calculados usando el programa de XLfit (ID
Bisiness Solutions Ltd. UK).
Los ácidos libres de los compuestos de la
presente invención (R^{1} es hidrógeno) exhiben los valores
IC_{50} de 0.1 nM a 10 \muM, preferiblemente 1 nM a 500 nM para
los valores PPAR\delta y/o IC_{50} de 1 nM a 10 \muM,
preferiblemente de 10 nM a 500 nM para PPAR\alpha. Los compuestos,
en los cuales R^{1} no es hidrógeno son convertidos in
vivo a los compuestos en los cuales R^{1} es hidrógeno. La
siguiente tabla muestra los valores medidos para algunos compuestos
seleccionados de la presente invención.
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Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados como
medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas
para administración enteral, parenteral o tópica. Pueden ser
administrados, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en la forma de
comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina
duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente,
por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo
en forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión, o
tópicamente, por ejemplo en la forma de ungüentos, cremas o
aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
puede ser efectuada de una forma la cual será familiar para
cualquier persona experimentada en el estado previo de la técnica al
producir los compuestos descritos de la fórmula (I) y de sus sales
y ésteres farmacéuticamente aceptables, en una forma de
administración galénica junto con materiales portadores sólidos o
líquidos convenientes, no tóxicos, inertes, terapéuticamente
compatibles y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
Los materiales portadores apropiados no son
solamente materiales portadores inorgánicos, sino también materiales
portadores orgánicos. De esta forma, por ejemplo, la lactosa, el
almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o
sus sales pueden ser utilizadas como materiales portadores para
comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina
dura. Los materiales apropiados portadores para las cápsulas de
gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y
polioles semisólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del
ingrediente activo no hay portadores, sin embargo, es requerido en
el caso de cápsulas de gelatina blanda). Los materiales portadores
apropiados para la producción de soluciones y jarabes, son por
ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invetido y similares. Los
materiales portadores convenientes para las soluciones de inyección
son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites
vegetales. Los materiales portadores apropiados para los
supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos,
ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos.
Los materiales portadores apropiados para las preparaciones tópicas
son glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites
hidrogenados, ceras líquidas, líquido de parafina, alcoholes grasos
líquidos, esteroles, glicoles de polietileno y derivados de la
celulosa.
Los estabilizadores generalmente, preservativos,
agentes humectantes y emulsificantes, agentes que mejoran la
consistencia, agentes que mejoran-el sabor, sales
para variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras,
solubilizadores, colorantes y agentes secuestrantes y antioxidantes
entran en consideración como coadyuvantes farmacéuticos.
La dosificación de los compuestos de la fórmula
(I) puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la
enfermedad a ser controlada, la edad y la condición individual del
paciente y el modo de administración, y se ajustan, por supuesto, a
las exigencias individuales en cada caso particular. Para los
pacientes adultos una dosificación diaria de aproximadamente 1 mg
hasta aproximadamente 1000 mg, especialmente aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 100 mg, entra en consideración. Dependiendo de la
dosificación es conveniente administrar la dosificación diaria en
varias unidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen
convenientemente aproximadamente 0.1-500 mg,
preferiblemente 0.5-100 mg, de un compuesto de la
Fórmula (I).
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención en más detalle.
Sin embargo no tienen la intención de limitar su
alcance en ninguna forma.
\vskip1.000000\baselineskip
AcOEt = acetato de etilo,
DIBAL-H = hidruro de diisobutilaluminio, DMF =
N,N-dimetilformamida, DMPU =
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(IH)-pirimidinona,
DMSO = dimetil sulfoxida, h = hora(s), HMDS = hexametil
disilazano, HMPA = hexametilfosfortriamida, HPLC = cromatografía
líquida de alto rendimiento, LDA = diisopropilamida de litio,
PdCl_{2} (Ph_{3}P)_{2} = diclorobis (trifenilfosfina)
de paladio (II), Pd(Ph_{3}P)_{4} =
tetrakis(trifenilfosfina)paladio, cuant,. =
cuantitativo, RT = temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
1-iodo-4-trifluorometoxi-benceno
(5 g, 17 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (973 mg, 1 mmol)
y yoduro cuproso (160 mg, 1 mmol) en piperidina (130 ml) fue agitado
durante 30 minutos a 50ºC bajo una atmósfera de argón. Se adicionó
4-pentin-1-ol (2.13
g, 25 mmol) durante 60 minutos a 50ºC. La temperatura fue elevada a
80ºC y la mezcla fue agitada por 3 h a esta temperatura. La mezcla
de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, empobrecida en una
solución de KHSO_{4} al 10% acuosa saturada/agua helada 1/1 y se
extrajo dos veces con metil ter butil-éter. Los extractos
combinados fueron lavados con agua y salmuera (dos veces) y secado
sobre sulfato de sodio. El solvente fue extraído bajo presión
reducida y el residuo purificado por cromatografía en columna (gel
de sílice, heptano, AcOEt) para dar 3.4 g (13.9 mmol, 83%) del
compuesto del título como aceite anaranjado.
EM: 244.2 (M)^{+}.
A una solución enfriada en hielo de
6(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
(1 g, 4.04 mmol) y carbonato de cesio (1.45 g, 4.45 mmol) en DMF
(10 ml) bajo una atmósfera de argón fue agregado éster etílico del
ácido bromo-acético (490 \mul, 4.45 mmol). La
mezcla fue calentada de forma natural a temperatura ambiente,
agitada por 14 h, vertida sobre HCl 1N/agua helada 1/1 y extraída
dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas
fueron lavadas con agua y secadas sobre sulfato de sodio. El
solvente fue extraído bajo presión reducida y el residuo purificado
por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar
1.2 g (3.6 mmol, 89 %) del compuesto del título como aceite
amarillo.
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EM: 334.3 (M+H)^{+}.
A una solución enfriada en hielo de éster
etílico del ácido
[6(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético
(1.15 g, 3.45 mmol) en THF (11.5 ml) fue agregada una solución 1M
de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (3.45 ml, 3.45 mmol) durante
15 Min. La mezcla de reacción fue agitada por 1 h a temperatura
ambiente, vertida sobre HCl 1N/agua helada 1/1 y extraída dos veces
con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas
con salmuera/agua helada 1/1 y secadas sobre sulfato de sodio. El
solvente fue extraído bajo presión reducida y el residuo purificado
por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar
a 590 mg (2.7 mmol, 78%) del compuesto del título como cristales
incoloros.
EM: 219.0 (M)^{+}, 146.0.
A una solución enfriada en hielo de éster
etílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(100 mg, 455 \mumol),
5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-in-1-ol
(111 mg, 455 \mumol) y tributilfosfina (160 \mul, 546 \mumol)
en tetrahidrofurano (10 ml) fue agregado
N,N,N'N'-tetrametil azodicarboxamida (94 mg, 546
\mumol). El baño de enfriamiento fue retirado y la agitación
continuó por 14 h. La mezcla fue filtrada sobre celite y el solvente
fue extraído bajo presión reducida para dar un aceite amarillo que
fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice,
heptano/AcOEt) para obtener 65 mg (150 \mumol, 32%) del compuesto
del título como aceite incoloro.
EM: 446.0 (M+H)^{+}.
A una solución de éster etílico del ácido
{6-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético
(30 mg, 67 \mumol) en THF/metanol 2/1 (1.5 ml) fue agregada una
solución de LiOH acuosa 1N (400 \mul). La mezcla de reacción fue
agitada por 14 h a temperatura ambiente y concentrada bajo presión
reducida. El residuo fue disuelto en HCl 1N/agua helada 1/1 y
acetato de etilo, las capas fueron separadas y la capa acuosa fue
extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron
lavadas con agua helada/salmuera 1/1, secado sobre sulfato de sodio
y el solvente fue evaporado en vacío para dar el compuesto del
título (28 mg, 67 \mumol, cuant.) como cristales pardos.
EM: 418.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a], el
1-yodo-3-trifiuorometoxi-benceno
fue reaccionado con el
4-pentin-1-ol en
presencia de pd (PPh_{3})_{4} y yoduro cuproso para dar
el compuesto del título como aceite rojo.
EM: 245.3 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 d], el éster etílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 1 c]) fue reaccionado con
5-(3-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-in-1-ol
en presencia de N,N,N',N'-tetrametil
azodicarboxamida y tributilfosfina para dar el compuesto del título
como aceite incoloro.
EM: 446.1 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 e], el éster etílico del ácido
{6-[5-(3-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético
fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como
cristales verdes.
EM: 418.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a], el
1-yodo-4-trifluorometil-benceno
fue reaccionado con
4-pentin-1-ol en
presencia de pd(PPh_{3})_{4} y yoduro cuproso para
dar el compuesto del título como aceite amarillo.
EM: 228.2 (M)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 d], éster etílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 1 c]) fue reaccionado con
5-(4-trifluorometil-fenil)-pent-4-in-1-ol
en presencia de N,N,N',N'-tetrametil
azodicarboxamida y tributilfosfina para dar el compuesto del título
como aceite amarillo.
EM: 430.5 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 e], el éster etílico del ácido
{6-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético
fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como
cristales blanco mate.
EM: 402.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a], el
1-yodo-3-trifluorometil-benceno
fue reaccionado con
4-pentin-1-ol en
presencia de pd(PPh_{3})_{4} y yoduro cuproso para
dar el compuesto del título como aceite pardo.
EM: 228.2 (M)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 d], el éster etílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 1 c]) fue reaccionado con
5-(3-trifluorometil-fenil)-pent-4-in-1-ol
en presencia de N,N,N',N'-tetrametil
azodicarboxamida y tributilfosfina para dar el compuesto del título
como aceite amarillo.
EM: 430.5 (MH+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 e], Éster etílico del ácido
{6-[5-(3-trifluorometil-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético
fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como
cristales blanco mate.
EM: 402.3 (MH+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 b], el
4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
fue reaccionado con el éster etílico del ácido
bromo-acético en presencia de carbonato de cesio
para dar el compuesto del título como aceite amarillo.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 1 c], el éster etílico del ácido
[4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético
fue tratado con fluoruro de tetrabutilamonio en THF para dar el
compuesto del título como cristales incoloros.
EM: 220.4 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 d], el éster etílico del ácido
(4-hidroxi-indol-1-il)-acético
fue reaccionado con
5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-in-1-ol
en presencia de N,N,N',N'-tetrametil
azodicarboxamida y tributilfosfina para dar el compuesto del título
como cristales incoloros.
EM: 446.1 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 e], el éster etílico del ácido
{4-[5-(4-Trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético
fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como
cristales incoloros.
\global\parskip0.900000\baselineskip
EM: 416.4
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5-hidroxi-indol (5 g, 38 mmol),
cloruro ter-butildimetilsilil (6.13 g, 39.4 mmol) e
imidazol (5.37 g, 68.1 mmol) en DMF (50 ml) fue agitado por 20 h a
temperatura ambiente. El dietil éter fue agregado y la mezcla fue
lavada con HCl 1N y agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato
de sodio y concentrada bajo presión reducida para dar 9.4 g (38
mmol, cuant.)
5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol.
EM: 248.1 (M+H)^{+}.
Una suspensión de
5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
(9.2 g, mmol 37.2) bromoacetato de etilo (4.79 ml, 40.9 mmol) y
carbonato de cesio (36.4 g, 111.5 mmol) en DMF (140 ml) fue agitado
por 3 horas a temperatura ambiente. Fue agregado dietil éter y la
mezcla fue lavada con HCl 1N y agua, y secado sobre sulfato de
sodio. La fase de éter fue concentrada bajo presión reducida para
dar 12.9 g (cuant.) de éster etílico del ácido
[5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético
que fue utilizado en el paso siguiente sin la purificación
adicional.
EM: 334.1 (M+H)^{+}.
A una solución enfriada en hielo de éster
etílico del ácido
[5-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético
(12.9 g, 38.7 mmol) en THF (130 ml) fue agregado hidrato de
fluoruro tetrabutilamonio hidratado (12.5 g, 38.7 mmol). La mezcla
de reacción fue agitada por 1 h a temperatura ambiente, diluida con
dietil éter y lavado con HCl 1N y agua. La evaporación del solvente
bajo presión reducida dio 7.07 g (32.2 mmol, 83%) de éster etílico
del ácido
(5-hidroxi-indol-1-il)-acético.
EM: 220.1 (MH+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por
ejemplo el 1 d], el éster etílico del ácido
(5-hidroxi-indol-1-il)-acético
fue reaccionado con
5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-in-1-ol
en presencia de N,N,N',N'-tetrametil
azodicarboxamida y tributilfosfina para dar el compuesto del título
como cristales amarillos.
EM: 446.1 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por
ejemplo el 1 e], éster etílico del ácido
{5-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético
fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como
cristales rojos.
EM: 418.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-yodo-4-trifluorometoxi-benceno
(3.56 g, 12 mmol), Pd (PPh_{3})_{4} (578 mg, 0.5 mmol) y
yoduro cuproso (95 mg, 0.5 mmol) en piperidina (40 ml) fueron
desgasificados (Ar) y agitados por 30 minutos a 50ºC bajo una
atmósfera de argón. El compuesto
2,2-Dimetil-pent-4-in-1-ol
(1.25 g, 10 mmol, 90% de pureza) [Magnus, Philip; Slater, Martin
J.; Principe, Lawrence M. Journal of organic Chemistry (1989),
54(21), 5148-5153] en piperidina (20 ml) fue
agregado durante 60 minutos en 50ºC. Durante la adición la
temperatura del baño de aceite fue elevada lentamente a 80ºC que
inicia después de 30 min. La mezcla fue agitada por 2 h a esta
temperatura. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura
ambiente, vertida en una solución de KHSO_{4} al 10% acuosa
saturada/agua helada 1/1 y extraída dos veces con éter. Los
extractos combinados fueron lavados con KHSO_{4} acuosa al 10% y
NaCl acuoso al 10% y secado sobre sulfato de sodio. El solvente fue
extraído bajo presión reducida y el residuo purificado por
cromatografía instantánea (gel de sílice, heptano/AcOEt 2:1 a 1:1)
para dar 1.91 g (7 mmol, 70%) del compuesto del título como aceite
amarillo.
EM: 272.2(M)^{+}.
A una solución enfriada en hielo de
2,2-dimetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-in-1-ol
(50 mg, 0.18 mmol) en diclorometano (180 \mul) fue agregado
anhídrido de trifluorometanosulfonico (30 \mul, 0.2 mmol) y 2,6
di-ter-butilpiridina (50 \mul,
0.22 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción fue
agitada por 2 h mientras que la temperatura subió desde 0ºC hasta
la temperatura ambiente. El solvente fue extraído bajo presión
reducida y el residuo disuelto en acetonitrilo (0.6 ml). La solución
obtenida fue agregada a una suspensión de éster etílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(40 mg, 0.18 mmol; ejemplo 1 c]) y carbonato de cesio (126 mg, 0.39
mmol) en acetonitrilo (1.2 ml). La mezcla de reacción fue agitada
por 12 h a temperatura ambiente y por 1 h bajo condiciones de
reflujo. El residuo fue separado por filtración y lavado con
acetonitrilo. El filtrado fue llevado a sequedad bajo presión
reducida y el residuo fue disuelto en diclorometano. El solvente
fue extraído bajo presión reducida y el aceite pardo restante fue
purificado por cromatografía instantánea (gel de silíce,
heptano/AcOEt) para dar 35 mg (70 \mumol, 40%) del compuesto del
título como aceite incoloro.
EM: 474.3 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 e], el éster etílico del acido
{6-[2,2-dimetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético
fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como
aceite pardo.
EM: 446.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución desgasificada (Ar) de
1-yodo-3-trifluorometoxi-benceno
(0.54 ml, 3 mmol) en acetonitrilo (30 ml) fue agregado éster
bencílico del ácido pent-4-inoico
(719 mg, 4 mmol; A. Rosowsky, R. A. Forsch, F. S. Queener, j. Med.
Chem. 2003, 46, 1726-1736), PdCl_{2}
(Ph_{3}P)_{2} (122 mg, 0.17 mmol), yoduro cuproso (33
mg, 0.17 mmol) y trietilamina (1.45 ml, 10 mmol). La mezcla de
reacción fue agitada por 2.5 h a temperatura ambiente, vertida en
una solución de KHSO_{4} acuosa saturada al 10%/agua helada 1/1 y
extraída dos veces con éter. Los extractos combinados fueron
lavados con KHSO_{4} acuosa al 10% y NaCl acuoso al 10% y secados
sobre sulfato de sodio. El solvente fue extraído bajo presión
reducida y el residuo purificado por cromatografía instantánea (gel
de sílice, heptano/AcOEt 2:1 a 1:1) para dar 1.13 g (3.2 mmol, 93%)
del compuesto del título como aceite amarillo.
EM: 349.5 (M+H)^{+}.
A una solución de éster bencílico del ácido
5-(3-triflorometoxi-fenil)-pent-4-inoico
(500 mg, 1.4 mmol) en THF/el metanol 2/1 (13.5 ml) fue agregada una
solución acuosa de LiOH 1N (8.6 ml). La mezcla de reacción fue
agitada por 2 h a temperatura ambiente y concentrada bajo presión
reducida. El residuo fue disuelto en NaOH 1N/agua helada 1/1 y
acetato de etilo y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue
llevada a un pH 1 con HCl 1N y extraída dos veces en acetato de
etilo. Los extractos combinados fueron lavados con agua
helada/salmuera 1/1, secados sobre sulfato de sodio y el solvente
fue evaporado en vacío para dar el compuesto del título (370 mg,
1.4 mmol, cuant.) como cristales incoloros.
EM: 257.0
(M-H)^{-}.
Una mezcla de éster etílico del ácido
(6-amino-indol-1-il)-acético
(100 mg, 0.46 mmol; WO 2003041714 A1), ácido
5-(3-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inoico
(115 mg, 0.44 mmol), clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida
(90 mg, 0.46 mmol) y 4-(dimetilamino)-piridina (57
mg, 0.46 mmol) en diclorometano (1.5 ml) fueron agitados por 14 h a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con
diclorometano, sucesivamente, lavada con HCl 1N, salmuera, NaOH 1N
y salmuera, y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue
extraído bajo presión reducida y el residuo purificado por
cromatografía instantánea (el gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar
a 152 mg (0.33 mmol, 72%) del compuesto del título como cristales
blanco mate.
EM: 459.4 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El éster etílico del ácido
{6-[5-(3-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inoilamino]-indol-1-il}-acético
(50 mg, 0.11 mmol) fue agregado a una suspensión de hidruro de
sodio (9 mg, 0.22 mmol) en tetrahidrofurano (1.5 ml) a 0ºC. La
mezcla fue agitada por 30 minutos a 0ºC, fue agregado yoduro de
metilo (30 \mul, 0.44 mmol) y la agitación continuó por 14 h a
temperatura ambiente. La suspensión fue enfriada a 0ºC, hidruro de
sodio (13 mg, 0.33 mmol) y yoduro de metilo (45 \mul, 0.66 mmol)
fueron agregados y la mezcla fue agitada por 4 h a temperatura
ambiente. Fue agregado acetato de etilo, la solución fue lavada
sucesivamente con salmuera, HCl 1N/agua helada 1/1 y salmuera y
secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue extraído bajo presión
reducida para dar 42 mg (0.09 mmol, 82 %) del compuesto del título
como sólido amarillo.
EM: 445.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de
5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-in-1-ol
(2.02 g, 8.3 mmol; ejemplo 1 a]) y Et_{3}N (1.73 ml, 12.4 mmol)
en diclorometano (100 ml) fue agregado cloruro de metanosulfonil
(0.67 ml, 8.7 mmol) durante 15 min conservando la temperatura a
0-10ºC. La mezcla de reacción fue agitada a
temperatura ambiente por 1 h 15 min. Se agregó agua y después de 5
minutos, la reacción fue dividida entre el éter y el agua. La capa
acuosa fue extraída otra vez con éter (2x), las fases orgánicas
fueron lavadas con NaCl acuoso al 10%, secadas (Na_{2}SO_{4}) y
concentradas para producir 2.5 g (7.7 mmol, 93%) del compuesto del
título como aceite pardo claro.
EM: 322.1 (M)^{+}.
Una suspensión de éster etílico del ácido
(6-amino-indol-1-il)-acético
(50 mg, 0.23 mmol, WO 2003041714 A1), éster del ácido
metanesulfonico
5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inil
(148, 0.46 mmol) y carbonato de potasio (63 mg, 0.46 mmol) en DMF
(1 ml) fue agitada por 3 h a temperatura ambiente y por 14 h a 70ºC.
La mezcla de reacción fue vertida sobre acetato de etilo/agua
helada 1/1, las capas fueron separadas y la capa acuosa fue
extraída dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados
fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de sodio y el
solvente fue extraído bajo presión reducida. El residuo fue
purificado por cromatografía instantánea (gel de sílice,
heptano/AcOEt) para dar 16 mg (0.03 mmol, 15%) del compuesto del
título como aceite amarillo.
EM: 445.4 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 e], el éster etílico del ácido
{6-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inilamino]-indol-1-il}-acético
fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como
sólido verde.
EM: 415.2
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 8 a], el éster metílico del ácido
pent-4-inoico (W. D. Wulff, S. J.
McCallum, F. A. Kunng, J. Am. Chem 1988, 110,
7419-7434) fue reaccionado con
1-yodo-4-trifluorometoxi-benceno
en presencia de PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} y yoduro
cuproso para dar el compuesto del título como aceite pardo.
EM: 272.1 (M)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 e], éster metílico del ácido
5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inoico
fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como
cristales pardos.
EM: 256.9
(M-H)^{-}.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 8 c], el éster etílico del ácido
(6-amino-indol-1-il)-acético
(WO 2003041714 A1) fue reaccionado con ácido
5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inoico
en presencia de clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida
y 4-(dimetilamino)-piridina para dar el compuesto
del título como cristales pardos.
EM: 459.5 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento describió en el
ejemplo 8 d], el éster etílico del ácido
{6-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inoilamino]-indol-1-il}-acético
fue reaccionado con yoduro de metilo en presencia de hidruro de
sodio para dar el compuesto del título como líquido pardo.
EM: 443.4
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 6 b],
7-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-indol
(EP 206225 A2) fue reaccionado con bromoacetato de etilo en
presencia de carbonato de cesio en acetonitrilo para dar el
compuesto del título como líquido incoloro.
EM: 334.1 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 6 c], el éster etílico del ácido acético
[7-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-indol-1-il]-acético
fue tratado con fluoruro de tetrabutilamonio hidratado para dar el
compuesto del título como sólido incoloro.
EM: 220.1 (M+H)^{+}.
Una suspensión de éster etílico del ácido
(7-hidroxi-indol-1-il)-acético
(50 mg, 0.23 mmol), éster del ácido metanosulfonico
5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inil
(74 mg, 0.23 mmol; ejemplo 9 a]), carbonato de cesio (82 mg, 0.25
mmol) y un vestigio de yoduro de potasio en acetonitrilo (2.5 ml)
fueron agitados por 14 h a temperatura ambiente y por 4 h a 50ºC.
La mezcla de reacción fue vertida sobre HCl 1N/agua helada 1/1 y
extraída dos veces con el acetato etilo. Los extractos combinados
fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato de sodio y el
solvente fue extraído bajo presión reducida. El residuo fue
purificado por cromatografía instantánea (gel de sílice,
heptano/AcOEt) para dar 16 mg (0.04 mmol, 16%) del compuesto del
título como aceite incoloro.
EM: 446.3 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 e], el éster etílico del ácido
{7-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético
fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como
líquido pardo.
EM: 418.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 11 c], el éster etílico del ácido
[rac]-2-(6-hidroxi-indol-1-il)-propionico
(GB 2253848 Al) fue reaccionado con el éster del ácido
metanosulfonico
5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inil
(ejemplo 9 a]) en presencia de carbonato de cesio y del yoduro del
potasio para dar el compuesto del título como líquido incoloro.
EM: 460.4 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por
ejemplo 1 e], el éster etilico del ácido
[rac]-2-{6-[5(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-propionico
fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como
aceite amarillo.
EM: 432.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Fueron agregados
1-Hidroxibenzotriazol (614mg, 4.5 mmol),
4-etilmorfolina (320 \mul, 2.5 mmol),
propargilamina (160 \mul, 2.5 mmol) y
1-[3(dimetilamino)-propil]-3-clorhidrato
de etilcarbodiimida (523 mg, 2.7 mmol) a una solución enfriada con
hielo de
(1H-indol-6-il)-
ácido acético (640 mg, 2.2 mmol; US 4894386 A) en tetrahidrofurano
(6.4 ml). La solución fue calentada de forma natural a temperatura
ambiente y agitada por 14 H. Se adicionó agua helada/salmuera 1/1 y
la mezcla fue extraída dos veces con diclorometano. Los extractos
combinados sucesivamente fueron lavados con HCl 1N, salmuera, NaOH
1N y salmuera, y secados sobre sulfato de sodio. El solvente fue
extraído bajo presión reducida para dar los cristales pardos que
fueron recristalizados del heptano/diclorometano para dar 380 mg
(1.8 mmol, 80%) del compuesto del título como cristales
incoloros.
EM: 213.4 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 8 a], la
2-(1H-indol-6-il)-N-prop-2-inil-acetamida
fue reaccionada con 4-(trifluorometoxi)-iodobenceno
en presencia de PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} y yoduro
cuproso para dar el compuesto del título como cristales
incoloros.
EM: 373.0 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 b], la
2-(1H-indol-6-il)-N-[3(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-2-inil]-acetamida
fue reaccionada con el éster etílico del ácido
bromo-acético en presencia de carbonato de cesio y
de yoduro de potasio en acetonitrilo bajo condiciones de reflujo
para dar el compuesto del título como sólido blanco mate.
EM: 459.1 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 e], el éster etílico del ácido
(6-{[3-4-trifluorometoxi-fenil)-prop-2-inilcarbamoil]-metil}-indol-1-il-acético)
fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como
sólido blanco mate.
EM: 431.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 8 a], la
2-(1H-indol-6-il)-N-prop-2-inil-acetamida
(ejemplo 13 a]) fue reaccionada con
4-iodobenzotrifluoruro en presencia de
PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} y yoduro cuproso para dar
el compuesto del título como cristales incoloros.
EM: 357.1 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 b], la
2-(1H-indol-6-il)-N-[3-(4-trifluorometil-fenil)-prop-2-inil]-acetamida
fue reaccionada con éster etílico del ácido
bromo-acético en presencia carbonato de cesio y
yoduro de potasio en acetonitrilo bajo condiciones de reflujo para
dar el compuesto del título como aceite incoloro.
EM: 443.5 (M+H)^{+}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 e], el éster etílico del ácido
(6{[3-(4-trifluorometil-fenil-prop-2-inilcarbamoil-metil-indol-1-il)-acético
fue tratado con LiOH para obtener el compuesto de título como
cristales blanco mate.
EM: 415.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 8 a], el éster bencilico del ácido de
pent-4-inoico (Rosowsky, Andre;
Forsch, Ronald A.; Queener, Sherry F., Journal of Medicinal
Chemistry (2003), 46(9), 1726-1736) fue
reaccionado con 4-iodobenzotrifluoruro en presencia
de PdCl_{2}(Ph_{3}P)_{2} y yoduro cuproso para
dar el compuesto del título como aceite amarillo.
EM: 332.1 (M)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 e], el éster bencílico del ácido
5-(4-trifluorometil-fenil)-pent-4-inoico
fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como
sólido blanco mate.
EM: 241.2
(M-H)^{-}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 13 a], el ácido
5-(4-trifluorometil-fenil)-pent-4-inoico
fue reaccionado con
6-aminoetil-1H-indol
en presencia de 1-hidroxibenzotriazol,
4-etilmorfolina y clorhi-drato de
1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbo-diimida
para dar el compuesto del título como cristales incoloros.
EM: 371.1 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 b], la
(1H-indol-6-ilmetil)-amida
del ácido
5-(4-trifluorometil-fenil)-pent-4-inoico
fue reaccionada con el éster etílico del ácido
bromo-acético en presencia de carbonato de cesio y
de yoduro de potasio en acetonitrilo bajo condiciones de reflujo
para dar el compuesto del título como cristales blanco mate.
EM: 457.5 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 8 d], el éster etílico del ácido [6-({Metilo
[5-(4-trifluorometil-fenil)-pent-4-inoilamino}-metil)-indol-1-il]-acético
fue reaccionado con yoduro de metilo en presencia de hidruro de
sodio para dar el compuesto del título como espuma amarilla.
EM: 443.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 8 a], el
ter-butil-2-propinilcarbamato
fue reaccionado con
1-iodo-4-trifluorometoxi-benceno
en presencia de PdCl_{2} (Ph_{3}P)_{2} y yoduro cuproso
para dar el compuesto del título como cristales amarillos.
EM: 315.2 (M)^{+}.
El éster ter-butílico del ácido
[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-2-inil]-carbamico
(500 mg, 1.6 mmol) fue agregado a una solución enfriada con hielo
de iodometano (100 \mul, 1.7 mmol) e hidruro de sodio (73 mg, 1.7
mmol; suspensión al 55% en aceite mineral) en DMF (5 ml). La mezcla
de reacción fue agitada por 5 h a temperatura ambiente, enfriada a
0ºC y apagada cuidadosamente con la solución saturada de cloruro de
amonio acuosa. Se agregegaron agua helada/acetato de etilo 1/1, las
capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída dos veces con
acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con
salmuera y secados sobre sulfato de sodio. El solvente fue extraído
bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía
instantánea (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 258 mg (0.8
mmol, 49%) del compuesto del título como aceite amarillo.
EM: 330.2 (M+H)^{+}.
Una solución de HCl 4M en dioxano (330 \mul, 1
mmol) fue agregada a temperatura ambiente a una solución de éster
ter-butílico del ácido
metil-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-2-inil]-carbamico
(50 mg, 0.15 mmol) en diclorometano (0.5 ml). La mezcla de reacción
fue agitada por 3 h a temperatura ambiente. El solvente fue
extraído bajo presión reducida y el residuo se cristalizó del
diclorometano/heptano para producir 20 mg (90 \mumol, 57%) del
compuesto del título como cristales pardos.
EM: 230.3 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 13 a], el ácido
(1H-indol-6-il)-acético
(US 4894386 A) fue reaccionado con
metil-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-2-inil]-amina
en presencia de 1-hidroxibenzotriazol,
4-etilmorfolina y clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida
para dar el compuesto del título como aceite anaranjado.
EM: 387.1 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 b], la
2-(1H-indol-6-il)-N-metil-N[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-2-inil]-acetamida
fue reaccionada con éster etílico del ácido
bromo-acético en presencia de carbonato de cesio y
yoduro de potasio en acetonitrilo bajo condiciones de reflujo para
dar el compuesto de título como cristales anaranjados.
EM: 473.0 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 e], el éster etílico del ácido
[6-({metil-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-2-inil]-carbamoil}-metil)-indol-1-il]-acético
fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como
cristales amarillos.
EM: 443.4
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inoico
(1.0 g, 3.87 mmol; ejemplo 10 b]) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml)
fueron agregados clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxilamina (0.45 g, 4.65 mmol) y
N-metilmorfolina (0.55 ml, 5 mmol). La mezcla fue
enfriada a 0ºC y se agregó clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(0.97 g, 5mmol). La solución de la reacción fue calentada de modo
natural a temperatura ambiente, agitada toda la noche y repartida
entre KHSO_{4}/éter al 10% acuoso (tres veces). Las fases
orgánicas fueron lavadas con NaHCO_{3} saturado acuoso, NaCl al
10% acuoso y secado (Na_{2}SO_{4}) para dar 1.165 g (3.86 mmol,
cuant.) del compuesto del título como aceite pardo.
EM: 302.1 (M+H)^{+}.
A una solución de bromuro de metil magnesio
(1.11 ml, 3.32 mmol; La solución 3M en éter) en éter (4 ml) fue
agregada gota a gota a una solución enfríada en hielo de
metoxi-metil-amida del ácido
5-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-pent-4-inoico
(0.77 g, 2.56 mmol) en éter (4 ml). La mezcla de reacción fue
agitada por 3 h a 0ºC, diluida con el éter y lavada con una
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl enfriada en hielo, KHSO_{4}
acuoso al 10% y una solución de NaCl acuosa al 10%. Las fases de
agua fueron extraídas con el éter (dos veces), las capas orgánicas
combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para
dar 0.68 g (cuant.) del compuesto del título como aceite amarillo
el cual fue utilizado en el paso siguiente sin la purificación
adicional.
EM: 256.1 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El DIBAL-H (1.46 ml, 1.75 mmol;
solución 1.2 M en tolueno) fue agregado gota a gota durante 15
minutos a una solución seca enfriada con hielo (-30ºC) de
6-(4-trifluorometoxi-fenil)-hex-5-in-2-ona
(0.23 g, 0.88 mmol) en THF (4 ml). La reacción fue calentada a 0ºC
en un período de tiempo de 1 hora 10 minutos y neutralizada con la
solución acuosa KHSO_{4} al 10%. La mezcla fue extraída con éter
(tres veces), las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con la
solución acuosa de NaCl al 10%, secadas (Na_{2}SO_{4}) y
evaporadas para dar 0.24 g (cuant.) del compuesto del título como
aceite pardo claro.
EM: 258.1 (M)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 d], el éster etílico del ácido
(6-hidroxi-indol-1-il)-acético
(ejemplo 1 c]) fue reaccionado con
[rac]-6-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-hex-5-in-2-ol
en presencia de N,N,N',N'-tetrametil
azodicarboxamida y tributilfosfina para dar el compuesto del título
como aceite incoloro.
EM: 460.4 (M+H)^{+}.
En analogía al procedimiento descrito por el
ejemplo 1 e], el éster etílico del ácido
[rac]-{6-[1-metil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi}-indol-1-il}-acético
fue tratado con LiOH para obtener el compuesto del título como
cristales pardos.
EM: 430.3
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Las comprimidos revestidos de una película que
contienen los ingredientes siguientes pueden ser manufacturadas de
una manera convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El ingrediente activo es tamizado y mezclado con
celulosa microcristalina y la mezcla es granulada con una solución
de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con
glicolato de almidón de sodio y estereato de magnesio y se comprime
para producir núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos
se laquean con una solución acuosa/suspensión de revestimiento de
película mencionado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas que contienen los ingredientes
siguientes pueden ser fabricadas de una manera convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se tamizan y se mezclan y se
envasan en cápsulas del tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones de la inyección pueden tener la
composición siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Las cápsulas blandas de gelatina que contienen
los ingredientes siguientes se pueden fabricar de una manera
convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se disuelve en una fusión
caliente de los otros ingredientes y la mezcla se envasa en
cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de
gelatina blanda envasadas se tratan de acuerdo a los procedimientos
usuales.
\newpage
Los sobres que contienen los ingredientes
siguientes se pueden fabricar de una manera convencional:
El ingrediente activo se mezcla con lactosa,
celulosa microcristalina y celulosa carboximetil de sodio y se
granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado
se mezcla con el estearato de magnesio y los aditivos de
aromatización y se envasan en los sobrecitos.
Claims (31)
1. Compuestos de la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} es hidrógeno o
alquil-C_{1-7};
R^{2} y R^{3} independientemente uno de otro
son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno,
alquil-C_{1-7} y
alquil-C_{1-7}-alcoxi-C_{1-7};
R^{4} y R^{5} independientemente uno de otro
se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno,
alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7}, halógeno,
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{1-7}
alquenil-C_{2-7},
alquinil-C_{2-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
fluoro-alcoxi-C_{1-7},
ciano-alquil-C_{1-7}
y ciano;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
independientemente uno de otro son selecciondos del grupo que
consiste de hidrógeno,
alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7}, halógeno,
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{1-7},
alquenil-C_{2-7},
alquinil-C_{2-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
fluoro-alcoxi-C_{1-7},
ciano-alquil-C_{1-7}
y ciano;
y uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X es seleccionado del grupo que consiste de S,
O, NR^{13}, (CH_{2})_{P}NR^{13}CO y
(CH_{2})_{P}CONR^{13},
R^{13} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
hidroxi-alquil-C_{2-7}
y
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{2-7};
R^{10} es seleccionado del grupo que consiste
de alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7},
fluoro-alquil-C_{1-7}
y
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{1-7};
R^{11} es seleccionado del grupo que consiste
de hidrógeno, alquil-C_{1-7} y
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{1-7};
o R^{10} y R^{11} junto con el átomo de
carbono se unen para formar un anillo
cicloalquil-C_{3-6};
R^{12} es aril o heteroaril;
m, o, p es 0, 1 ó 2; n es 0, 1, 2 ó 3 y la suma
de m, n y o es de 1 a 5; y
sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1 que tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X, R^{1} a R^{5}, R^{10} a R^{12}, m, n
y o son como se definió aquí anteriormente;
R^{6}, R^{7} y R^{9} independientemente
uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno,
alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7}, halógeno,
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{1-7},
alquenil-C_{2-7},
alquinil-C_{2-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
fluoro-alcoxi-C_{1-7},
ciano-alquil-C_{1-7}
y ciano; y
sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula I-A
de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R^{6},
R^{7} y R^{9} son hidrógeno.
4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1 que tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X, R^{1} a R^{5}, R^{10} a R^{12}, m, n
y o son como se definió aquí anteriormente;
R^{6}, R^{8} y R^{9} independientemente
uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno,
alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7}, halógeno,
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{1-7},
alquenil-C_{2-7},
alquinil-C_{2-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
fluoro-alcoxi-C_{1-7},
ciano-alquil-C_{1-7}
y ciano; y
sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula I-B
de confiormidad con las reivindicaciones 1 ó 4, en donde R^{6},
R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
6. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1 que tienen la fórmula
en
donde
X, R^{1} a R^{5}, R^{10} a R^{12}, m, n
y o son como se definió aquí anteriormente;
R^{7}, R^{8} y R^{9} independientemente
uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno,
alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7}, halógeno,
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{1-7},
alquenil-C_{2-7},
alquinil-C_{2-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
fluoro-alcoxi-C_{1-7},
ciano-alquil-C_{1-7}
y ciano; y
sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos de la fórmula I-C
de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 6, en donde R^{7},
R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
8. Compuestos de la fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1 que tienen la fórmula
en
donde
X, R^{1} a R^{5}, R^{10} a R^{12}, m, n
y o son como se definió aquí anteriormente;
R^{6}, R^{7} y R^{8} independientemente
uno de otro son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno,
alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7}, halógeno,
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{1-7},
alquenil-C_{2-7},
alquinil-C_{2-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
fluoro-alcoxi-C_{1-7},
ciano-alquil-C_{1-7}
y ciano; y
sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos de la fórmula I-D
de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 8, en donde R^{6},
R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
10. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R^{1}, es
hidrógeno.
11. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R^{2} y
R^{3} independientemente uno de otro son hidrógeno o metilo.
12. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R^{4}, es
hidrógeno.
13. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R^{5}, es
hidrógeno, alquil-C_{1-7} o
halógeno.
14. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde X es S , O
ó NR^{13} y en donde R^{13} es hidrógeno ,
alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7} fluoro-
alquil-C_{1-7},
hidroxi-alquil-C_{2-7},
o
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{2-7}.
15. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde X es O.
16. Los compuestos de la fórmula I de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13,
caracterizados porque X es
(CH_{2})_{p}NR^{13}CO o
(CH_{2})_{p}CONR^{13} y en donde R^{13} es
seleccionado del hidrógeno,
alquil-C_{1-7},
cicloalquil-C_{3-7},
fluoro-alquil-C_{1-7},
hidroxi-alquil-C_{2-7},
o
alcoxi-C_{1-7}-alquil-C_{2-7}
y p es 0, 1 ó 2.
17. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde m es 0.
18. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 17, en donde m es 0 y la suma de n y o es 1,
2 ó 3.
19. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 17, en donde la suma de n y o es 2 ó 3.
20. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde R^{12} es
fenilo sin sustituir o fenilo substituido con uno a tres grupos
seleccionados de alquil-C_{1-7},
alcoxi-C_{1-7}, halógeno,
fluoro-alquil-C_{1-7},
fluoro-alcoxi-C_{1-7}
y ciano.
21. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde R^{12} es
fenilo substituido con halógeno,
alcoxi-C_{1-7}
fluoro-alquil-C_{1-7}
o
fluoro-alcoxi-C_{1-7}.
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22. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste
de
Ácido
{6-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{6-[5-(3-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{6-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{6-[5-(3-trifluorometil-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{4-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{5-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{6-[2,2-dimetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
(6-{metil-[5-(3-trifluorometox-fenil)-pent-4-inolil]-amino}-indol-1-il)-acético,
Ácido
{6-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inilamino]-indol-1-il}-acético,
Ácido
(6-{metil-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inoil]-amino}-indol-1-il)-acético,
Ácido
{7-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
[rac]-2-{6-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-propionico,
Ácido
(6-{[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-2-inilcarbamoil]-metil}-indol-1-il)-acético,
Ácido
(6-{[3-(4-trifluorometil-fenil)-prop-2-inilcarbamoil]-metil}-indol-1-il)-acético,
Ácido
[6-({metil-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pent-4-inoil]-amino}-metil)-indol-1-il]-acético,
Ácido
[6-({metil-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-2-inil]-carbamoil}-metil)-indol-1-il]-acético,
Ácido
[rac]-{6-[1-metil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
y
sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Compuestos de la fórmula I de conformidad
con la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste
de
Ácido
{6-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{6-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{5-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
Ácido
{6-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inilamino]-indol-
1-il}-acético,
Ácido
(6-{metil-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-inoil]-amino}-indol-1-il)-acético,
Ácido
2-{6-[5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-propionico,
Ácido
[rac]-{6-[1-metil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pent-4-iniloxi]-indol-1-il}-acético,
y
sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un proceso para la fabricación de los
compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 23, cuyo proceso comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
en donde R^{1} es
alquil-C_{1-7}, R^{2} a R^{9}
son como se definió en la reivindicación 1 y uno de R^{6},
R^{7}, R^{8} ó R^{9} es seleccionado de -OH, -SH ó
-NHR^{13}, en donde R^{13} es como se definió en la
reivindicación 1, con un compuesto de la
fórmula
en donde R^{10}, R^{11},
R^{12}, n, m y o son como se definió en la reivindicación 1 y
R^{14} es -OH, -Cl, -Br, -I u otro grupo saliente, para obtener
un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde uno de R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y en donde X es O, S, ó -NR^{13},
R^{1} es alquil-C_{1-7}- y
R^{2} a R^{13} son como se definió en la reivindicación 1, y
opcionalmente hidrolizando el grupo éster para obtener un compuesto
de la fórmula I, en donde R^{1} es
hidrógeno;
o, alternativamente,
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es
alquil-C_{1-7}, R^{2} a R^{9}
son como se definió en la reivindicación 1 y uno de R^{6},
R^{7}, R^{8} ó R^{9} es -(CH_{2})_{p}-
NHR^{13}, en donde R^{13} y p son como se definió en la reivindicación 1,
NHR^{13}, en donde R^{13} y p son como se definió en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{10}, R^{11},
R^{12}, m, n y o son como se definió en la reivindicación
1,
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde uno de R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9}
es
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y en donde X es
-(CH_{2})_{p}-NR^{13}CO, R^{1} es
alquilo-C_{1-7} y R^{2} a
R^{13} y m, n, o y p son como se definió en la reivindicación
1,
y opcionalmente hidrolizando el grupo éster para
obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R^{1} es
hidrógeno;
o, alternativamente,
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es
alquilo-C_{1-7}, R^{2} a R^{9}
son como se definió en la reivindicación 1 y uno de R^{6},
R^{7}, R^{8} o R^{9} es -(CH_{2})_{p}-
COOH, y p es como se definió en la reivindicación 1,
COOH, y p es como se definió en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, m, n y o son como se definió en la
reivindicación
1,
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde uno de R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9}
es
\vskip1.000000\baselineskip
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y en donde X es
-(CH_{2})_{p}-CONR^{13}, R^{1} es
alquilo-C_{1-7} y R^{2} a
R^{13} y m, n, o y p son como se definió en la reivindicación
1,
y opcionalmente hidrolizar el grupo éster para
obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R^{1} es
hidrógeno;
o, alternativamente,
d) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{4} a R^{9} son como
se definió en la reivindicación
1,
con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
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en donde R^{1} es
alquil-C_{1-7}, R^{2} y R^{3}
son como se definió aquí anteriormente y R^{15} es halógeno,
triflato u otro grupo
saliente,
para obtener un compuesto de la fórmula
en donde R^{1} es
alquil-C_{1-7} y R^{2} a R^{9}
son como se definió en la reivindicación
1,
y opcionalmente hidrolizar el grupo éster para
obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R^{1} es
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1 a 23 así como un portador y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
26. Composiciones farmacéuticas de conformidad
con la reivindicación 26 para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades que son moduladas por los agonistas PPAR\delta y/o
PPAR\alpha.
27. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 23 caracterizados porque para el
uso como substancias terapéuticamente activas.
28. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 23 para el uso como substancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades las cuales son moduladas por los agonistas PPAR\delta
y/o PPAR\alpha.
29. El uso de los compuestos de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las
cuales son moduladas por los agonistas PPAR\delta y/o
PPAR\alpha.
30. El uso de conformidad con la reivindicación
29 para el tratamiento y/o prevención de diabetes, diabetes
mellitus no dependiente de insulina, niveles incrementados de
lípidos y de colesterol, particularmente
colesterol-HDL bajo, colesterol-LDL
alto, o altos niveles de trigliceridos, enfermedades
ateroscleróticas, síndrome metabólico (síndrome X), obesidad,
presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado
procoagulante, dislipidemia, sín-drome de ovario
policístico, enfermedades inflamato-rias, y
enfermedades proliferativas.
31. El uso de conformidad con la reivindicación
30 para el tratamiento y/o prevención de niveles de colesterol HDL
bajo, niveles de colesterol LDL alto, o altos niveles de
trigliceridos, y el síndrome metabólico (síndrome X).
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