CN101001837A - 作为ppar活化剂的包含乙炔基的吲哚衍生物 - Google Patents

作为ppar活化剂的包含乙炔基的吲哚衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101001837A
CN101001837A CNA2005800273224A CN200580027322A CN101001837A CN 101001837 A CN101001837 A CN 101001837A CN A2005800273224 A CNA2005800273224 A CN A2005800273224A CN 200580027322 A CN200580027322 A CN 200580027322A CN 101001837 A CN101001837 A CN 101001837A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
phenyl
indoles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2005800273224A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101001837B (zh
Inventor
J·阿克曼
J·埃比
A·宾杰利
U·格雷特尔
B·库恩
H-P·梅尔基
M·迈尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101001837A publication Critical patent/CN101001837A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101001837B publication Critical patent/CN101001837B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R6、R7、R8和R9中的一个是式(II)，并且X、R1到R12、m、n和o如说明书中所定义，以及其药用盐和/或酯。本发明还涉及含有这样的化合物的药物组合物，它们的制备方法以及用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的用途。

Description

作为PPAR活化剂的包含乙炔基的吲哚衍生物
本发明涉及下式I的新型吲哚基衍生物：
Figure A20058002732200141
及其药用盐和酯，其中
R1为氢或者C1-7-烷基；
R2和R3彼此独立地选自：氢、C1-7-烷基和C1-7-烷基-C1-7-烷氧基；
R4和R5彼此独立地选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；
R6、R7、R8和R9彼此独立地选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；
并且R6、R7、R8和R9中的一个为
Figure A20058002732200142
其中
X选自：S、O、NR13、(CH2)PNR13CO和(CH2)PCONR13，
R13选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、氟代-C1-7-烷基、羟基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；
R10选自：C1-7-烷基、C3-7-环烷基、氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R11选自：氢、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
或者R10和R11与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基环；
R12为芳基或者杂芳基；
m为0、1或者2；o为0、1或者2；p为0、1或者2；n为0、1、2或者3；并且m、n和o之和为1至5。
已经发现式I化合物可用作脂质调节剂和胰岛素敏化剂。特别地，式I化合物是PPAR活化剂。
过氧化物酶体增生剂活化的受体(PPARs)是核激素受体超家族的成员。PPARs是调节基因表达和控制多条代谢途径的配体-活化的转录因子。据描述有三种亚型，即PPARα、PPARδ(也已知为PPARβ)和PPARγ。PPARδ是普遍表达的。PPARα主要表达在肝、肾和心中。至少有两种主要的PPARγ同工型。PPARγ1在大多数组织中表达，是较长的同工型，而PPARγ2几乎只在脂肪组织中表达。PPARs调节多种生理响应，包括调节葡萄糖-和脂质体内稳态和代谢、能量平衡、细胞分化、炎症和心血管事件。
接近半数患有冠心病的患者的血浆HDL胆甾醇浓度低。HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective function)是在大约25年前被首次强调的，并且刺激了影响HDL水平的基因和环境因子的探索。HDL的保护作用来自其在称作反相胆甾醇运输过程中所起的作用。HDL介导了从外周组织，包括动脉壁的动脉粥样硬化病灶的细胞中的清除胆甾醇。HDL然后将其胆甾醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并排出。Framingham研究的数据显示，HDL-C水平是独立于LDL-C水平的冠心病风险的前兆。在HDL-C小于35mg/dl的20岁及20岁以上美国人中经过年龄调整过的估计发病率为16％(男性)和5.7％(女性)。目前通过各种制剂形式的烟酸治疗实现了HDL-C相当大的提高。但是，其相对大的副作用限制了该方法的治疗潜力。
在US的一千四百万确诊的II型糖尿病患者中，多达90％超重或者肥胖，并且高比例的II型糖尿病患者脂蛋白浓度异常。总胆甾醇＞240mg/dl的发病率在男性糖尿病患者中为37％，女性为44％。LDL-C＞160mg/dl时，各自的比率分别为31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl时分别为28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发展中国家有80-90％的糖尿病患者受其折磨。在T2D中，郎格罕氏胰岛持续产生胰岛素。但是，胰岛素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织，却对胰岛素刺激表现出极度的抗性。机体通过产生非生理性的高水平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种共发病(comorbidities)相关的心血管-代谢综合征，所述共发病包括胰岛素抗性、血脂异常、高血压、内皮功能紊乱和炎性动脉粥样硬化。
最早的血脂异常和糖尿病治疗通常包括低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和减轻体重。但是，顺从性可能是温和的，并且随着疾病的进展，多种代谢不足的治疗变得必需起来，所用药物例如，用于血脂异常的脂质调节剂，如statins和抑制素，以及用于胰岛素抗性的低血糖药，例如磺酰脲类或二甲双胍。最近提出了新的一类有希望的药物，该药物使患者对其自身的胰岛素重新敏感(胰岛素敏化剂)，从而使血液葡萄糖和甘油三酯水平恢复正常，在许多情况下，消除或减小对外源性胰岛素的需求。吡格列酮(ActosTM)和罗西格列酮(AvandiaTM)属于噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂，并且在这类物质中首先在几个国家被批准用于NIDDM。但是，这些化合物，副作用大，包括少有但却严重的肝毒性(如使用曲格列酮时所见的)。它们还增加了患者的体重。因此，迫切需要更安全且副作用影响较低的新的更加有效的药物。最近的研究提供了以下证据：PPARδ的促效将导致化合物具有提高的治疗潜力，即这种化合物将改善脂质分布，对HDL-C升高具有优于目前治疗的效果，并且对胰岛素水平的正常化有额外的积极效果(Oliver等；Proc Nat Acad Sci USA 2001；98：5306-11)。最近的观察还显出除了其已知的降低甘油三酯作用外，还对胰岛素敏化有独立的PPARα介导的效果(Guerre-Millo等；J Biol Chem 2000；275：16638-16642)。因此，选择性PPARδ激动剂或者具有另外的PPARα活性的PPARδ激动剂可以在没有诸如在使用PPARγ激动剂时看到的体重增加的副作用情况下，显示优良的治疗效力。
本发明的新型化合物超越了本领域已知的化合物，因为它们结合到并且选择性地活化PPARδ或者将PPARδ和PPARα同时且非常有效地共同活化，并且具有极大改善的药代动力学性质。因此，这些化合物在对PPARγ没有影响的情况下，结合了PPARδ和PPARα活化的抗血脂异常和抗升血糖(anti-glycemic)效果。因而，HDL胆甾醇增加，甘油三酯下降(＝改善的脂质分布)，并且血浆葡萄糖和胰岛素降低(＝胰岛素敏化)。另外，这种化合物还可以降低LDL胆甾醇、降低血压和抵消炎性动脉粥样硬化。此外，这种化合物还可以用于治疗诸如类风湿性关节炎、骨关节炎和牛皮癣的炎性疾病。由于PPARδ-选择性激动剂以及PPARδ和α共激动剂针对的是血脂异常和T2D疾病综合征合在一起的多个方面，据期这些化合物与本领域已知的化合物相比，具有提高的治疗潜力。
本发明的化合物还显示出比已知化合物改善的药理学性质。
除非另有说明，列出下列定义来举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
单独或和其它基团组合的术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7个碳原子、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基团，以及本文具体示例的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“氟代-低级烷基”或“氟代-C1-7-烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例为，例如-CF3、-CH2CF3和-CH(CF3)2以及本文具体示例的基团。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”或“ C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。优选的是本文具体示例的低级烷氧基。
术语“氟代-低级烷氧基”或“氟代-C1-7-烷氧基”是指被氟单-或多取代的低级烷氧基。氟代-低级烷氧基的实例为，例如-OCF3，-OCH2CF3和-O-CH(CF3)2以及本文具体示例的基团。
单独或组合的术语“低级链烯基”或“C2-7-链烯基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含烯键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子。链烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基。优选的实例是2-丙烯基。
单独或组合的术语“低级炔基”或“C2-7-炔基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含三键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子。炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3到7个碳原子的饱和碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，该基团可以被以下基团任选单-或多取代，特别是单-或二取代：卤素、羟基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低级-烷基)、N(低级-烷基)2、羧基、氨基羰基、低级-烷基、低级氟代-烷基、低级-烷氧基、低级氟代-烷氧基、芳基和/或芳氧基。优选的取代基是卤素、CF3、OCF3、低级-烷基和/或低级-烷氧基。优选的是具体示例的芳基。
术语“杂芳基”是指可含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元环，例如呋喃基、吡啶基、1，2-、1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。术语“杂芳基”还指包含两个5-或6-元环的双环芳族基团，其中一个或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氢化的双环芳族基团，例如二氢吲哚基。杂芳基可以具有如先前和术语“芳基”相关的描述中所述的取代模式。优选的杂芳基为，例如噻吩基和呋喃基，这些基团可以任选如上所述地被取代，优选被卤素、CF3、OCF3、低级烷基和/或低级烷氧基所取代。
术语“保护基”是指例如酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基或亚胺-衍生物的基团，这些基团用于临时封闭官能团的反应性。公知的保护基为，例如可用于保护氨基的叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴基甲氧羰基或二苯亚甲基，或可用于保护羧基的低级烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯。
“异构体”是具有相同分子式但是特性或原子结合顺序或它们的原子空间排列不同的化合物。它们的原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而镜像不重叠的立体异构体称作“对映异构体”，或者有时称作光学异构体。结合四个不全同取代基的碳原子称作“手性中心”。
术语“药用盐”包括式(I)化合物和药用碱的盐，如碱金属盐，例如Na-和K-盐，碱土金属盐，例如Ca-和Mg-盐，以及铵或取代铵盐，例如三甲基铵盐。术语“药用盐”同样涉及这样的盐。
还可以将式(I)化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式(I)化合物吸湿性的结果而发生(水合)。术语药用盐也包括药用溶剂化物。
术语“药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中已经将羧基转化成酯。低级-烷基、羟基-低级-烷基、低级-烷氧基-低级-烷基、氨基-低级-烷基、单-或二-低级-烷基-氨基-低级-烷基、吗啉代-低级-烷基、吡咯烷子基-低级-烷基、哌啶子基-低级-烷基、哌嗪子基-低级-烷基、低级-烷基-哌嗪子基-低级-烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯是优选的酯。甲酯和乙酯是特别优选的。术语“药用酯”还包括这样的式(I)化合物，其中已经用对活体无毒的无机或有机酸，如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，将羟基转化成相应的酯。
详细地，本发明涉及式(I)的化合物：
Figure A20058002732200191
其中
R1为氢或者C1-7-烷基；
R2和R3彼此独立地选自：氢、C1-7-烷基和C1-7-烷基-C1-7-烷氧基；
R4和R5彼此独立地选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；
R6、R7、R8和R9彼此独立地选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；
并且R6、R7、R8和R9中的一个为
Figure A20058002732200201
其中
X选自：S、O、NR13、(CH2)PNR13CO和(CH2)PCONR13，
R13选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、氟代-C1-7-烷基、羟基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；
R10选自：C1-7-烷基、C3-7-环烷基、氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R11选自：氢、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
or R10和R11与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基环；R12为芳基或者杂芳基；
m、o、p为0、1或者2；n为0、1、2或者3，并且m、n和o之和为1至5；以及
其药用盐和/或酯。
本发明优选的式I化合物是下式I-A的化合物：
Figure A20058002732200211
其中
X、R1至R5、R10至R12、m、n和o如上面所定义；
R6、R7和R9彼此独立地选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；以及
其药用盐和/或酯。
更优选的是根据本发明的式I-A的那些化合物，其中R6，R7和R9为氢。
同样优选的是具有式I-B的式I化合物：
Figure A20058002732200212
其中
X、R1至R5、R10至R12、m、n和o如上面所定义；
R6、R8和R9彼此独立地选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；以及
其药用盐和/或酯。
特别优选的是式I-B的化合物，其中R6，R8和R9为氢。
同样优选的是具有式I-C的式I化合物：
Figure A20058002732200221
其中
X、R1至R5、R10至R12、m、n和o如上面所定义；
R7、R8和R9彼此独立地选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；以及
其药用盐和/或酯。
更优选的是式I-C的那些化合物，其中R7、R8和R9为氢。
还优选的式I化合物具有下式I-D：
其中
X、R1至R5、R10至R12、m、n和o如上面所定义；
R6、R7和R8彼此独立地选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；以及
其药用盐和/或酯。
更优选的是式I-D的那些化合物，其中R7、R8和R9为氢。
此外，优选式I的化合物，其中R1为氢。
还优选式I的化合物，其中R2和R3彼此独立地为氢或者甲基。特别优选的是式I的化合物，其中R2和R3为氢。
再优选的是式I的化合物，其中R4为氢。
还优选式I的化合物，其中R5为氢，C1-7-烷基或者卤素。特别优选的是式I的化合物，其中R5为氢。
再优选的是根据本发明的式I化合物，其中X为S、O或者NR13，并且其中R13为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、氟代-C1-7-烷基、羟基-C2-7-烷基或者C1-7-烷氧基-C2-7-烷基。
更优选的是式I的化合物，其中X为S。
特别优选的是式I的化合物，其中X为O。
此外，还优选本发明的式I化合物，其中X为(CH2)PNR13CO或者(CH2)PCONR13，并且其中R13选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、氟代-C1-7-烷基、羟基-C2-7-烷基或者C1-7-烷氧基-C2-7-烷基，并且p为0、1或者2。
在此组中特别优选的是那些化合物，其中X为(CH2)PNR13CO，R13为氢或者甲基，并且p为0。还优选化合物，其中X为(CH2)PNR13CO，R13为氢或者甲基，并且p为1。
整数m为0、1或者2。特别优选的是根据本发明的式I化合物，其中m为0。
整数n为0、1，2或者3，o为0、1或者2，并且p为0、1或者2，条件是m、n和o之和为1至5。
优选的是式I的化合物，其中m为0，并且n和o之和为1、2或者3。
还优选的是式I的化合物，其中n和o之和为2或者3。
优选式I的化合物，其中R12为芳基。更优选式I的那些化合物，其中R12为未取代的苯基或者被选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基和氰基中的1至3个基团所取代的苯基，其中特别优选那些化合物，其中R12为被卤素、氟代-C1-7-烷基或者氟代-C1-7-烷氧基取代的苯基。
优选的式I化合物的实例为下列：
{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{5-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
(6-{甲基-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰基]-氨基}-吲哚-1-基)-乙酸、
{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸、
(6-{甲基-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰基]-氨基}-吲哚-1-基)-乙酸、
{7-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
[rac]-2-{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-丙酸、
(6-{[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基氨基甲酰基]-甲基}-吲哚-1-基)-乙酸、
(6-{[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基氨基甲酰基]-甲基}-吲哚-1-基)-乙酸、
[6-({甲基-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔酰基]-氨基}-甲基)-吲哚-1-基]-乙酸、
[6-({甲基-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-氨基甲酰基}-甲基)-吲哚-1-基]-乙酸、
[rac]-{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，
以及
其药用盐和/或酯。
本发明特别优选的式I化合物为下列：
{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{5-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸、
(6-{甲基-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰基]-氨基}-吲哚-1-基)-乙酸、
2-{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-丙酸、
[rac]-{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，
以及
其药用盐和/或酯。
特别优选的也是本发明的下列式I化合物：
{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，以及其药用盐和/或酯。
此外，式I化合物的药用盐和式I化合物的药用酯也各自构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得光学活性形式的化合物。本发明包括所有这些形式。
应当理解，可以将本发明中的通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的再一方面是用于制造如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
a)使式II的化合物
Figure A20058002732200251
其中R1为C1-7-烷基、R2至R9如上面所定义，并且R6、R7、R8或R9中的一个选自：-OH、-SH或者-NHR13，其中R13如上面所定义，
与式III的化合物反应：
Figure A20058002732200261
其中R10、R11、R12、n、m和o如权利要求1中所定义，并且R14为-OH，-Cl，-Br，-I或者另一种离去基团，得到式I-1的化合物：
Figure A20058002732200262
其中R6，R7，R8和R9中的一个为
并且其中X为O、S或者-NR13，R1为C1-7-烷基，并且X，R2至R13如上面所定义，
并且任选水解酯基，得到式I的化合物，其中R1为氢；
或者，备选地，
b)使式IV的化合物
其中R1为C1-7-烷基，R2至R9如上面所定义，并且R6、R7、R8或R9中的一个为-(CH2)P-NHR13，其中R13和p如上面所定义，
与式V的化合物反应：
Figure A20058002732200272
其中R10、R11、R12、m、n和o如上面所定义，
得到式I-2的化合物：
Figure A20058002732200273
其中R6，R7，R8和R9中的一个为
Figure A20058002732200274
并且其中X为-(CH2)P-NR13CO-，R1为C1-7-烷基，并且R2至R13和m、n、o和p如上面所定义，
并且任选水解酯基，得到式I的化合物，其中R1为氢；
或者，备选地，
c)使式VI的化合物
其中R1为C1-7-烷基，R2至R9如上面所定义，并且R6、R7、R8或R9中的一个为-(CH2)P-COOH，并且p如上面所定义，
与式VII的化合物反应
Figure A20058002732200282
其中R10、R11、R12、R13、m、n和o如上面所定义，
得到式I-3的化合物：
其中R6，R7，R8和R9中的一个为
并且其中X为-(CH2)P-CONR13，R1为C1-7-烷基，并且R2至R13和m、n、o和p如上面所定义，
并且任选水解酯基，得到式I的化合物，其中R1为氢；
或者，备选地，
d)使式VIII的化合物
Figure A20058002732200291
其中R4至R9如上面所定义，
与式IX的化合物反应
Figure A20058002732200292
其中R1为C1-7-烷基，R2和R3如上面所定义，并且R15为卤素、三氟甲磺酸根或者另一种离去基团，
得到式I的化合物：
Figure A20058002732200293
其中R1为C1-7-烷基和R2至R9如上面所定义，
并且任选水解酯基，得到式I的化合物，其中R1为氢。
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用作治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的药物。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态(procoagulant state)；血脂异常；多囊卵巢综合征；炎性疾病(例如局限性回肠炎、炎性肠病、结肠炎、胰腺炎、胆汁郁积/肝的纤维化、类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病，以及具有炎性成分的疾病，例如阿尔茨海默氏病或削弱/可改善的认知功能)；以及增殖疾病(癌症，例如脂肉瘤、结肠癌、前列腺癌、胰癌和乳腺癌)。作为治疗低HDL甾醇水平、高LDL胆甾醇水平、高甘油三酯水平和代谢综合征(综合征X)的药物的用途是优选的。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或佐剂的药物组合物。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，这些化合物用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的治疗活性物质。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的方法，该方法包括将式(I)化合物向人或动物给药。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。
本发明还涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的用途。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。
另外，本发明涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。这样的药物包含如上定义的化合物。
可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式(I)化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过下面所给方法的类似方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备。
可以根据方案1，完成本发明通用结构式I的化合物的合成，特别是其中X等于氧的根据式Ia(方案1)的化合物的合成。
方案1
6-羟基吲哚1和区域异构的4-、5-和7-羟基吲哚是可商购的、已知的或者可以用本领域已知方法合成的。化合物1的羟基官能团可以用文献中所述的方法加以保护，例如在咪唑存在下，优选在室温下，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，将它们用叔丁基二甲基甲硅烷基氯进行处理，获得相应的叔丁基二甲基甲硅烷基醚2(步骤a)。中间体2用羧酸酯3的N-烷基化，其中R15可以等于例如氯、溴、三氟甲磺酸根或另一离去基团，得到吲哚4，并且可以用标准技术：例如在K2CO3或Cs2CO3存在下，在如乙腈或丙酮的溶剂中，在10℃和溶剂回流温度之间的温度下，或者在氢化钠存在下，在-10℃和50℃之间的温度下，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，进行所述的N-烷基化(步骤b)。酯衍生物3是可商购的或可以用本领域已知的方法合成。吲哚4的去保护方法是文献中所述的方法，例如倘若保护基是甲烷硅基醚，则在-15℃和环境温度之间的温度下，在如四氢呋喃的溶剂中，用氟化四丁铵进行处理，得到羟基吲哚5(步骤c)。按照公知的程序，将炔烃化合物6(如方案5至7略述所制备)和羟基吲哚5缩合：如果R14表示羟基，例如通过Mitsunobu反应，用三苯膦和二叔丁基-、二异丙基-或二乙基-偶氮二羧酸酯作为试剂，或者通过使用三丁基膦和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺；这步转换优选在如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中，在环境温度下进行。备选地，如果R14表示卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分，则可以在如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮的溶剂中，在如碳酸铯或碳酸钾的碱存在下，在从室温至140℃的温度下，优选在约50℃下，将炔烃化合物6和羟基吲哚5反应，得到醚化合物Ia(步骤d)。还可以在0℃至室温，用在二氯甲烷中的三氟甲磺酸酐/2，6-叔丁基吡啶处理，将其中R14＝OH的炔烃6原位转化为相应的三氟甲磺酸酯。然后，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙酮或者甲基乙基酮中，在碱如碳酸铯或碳酸钾存在下，在从室温至140℃的温度，优选在约50℃，三氟甲磺酸酯与羟基吲哚5反应，得到醚化合物Ia(步骤d)。备选地，可以通过炔烃6与羟基吲哚1在步骤d中给出的条件下区域选择缩合(步骤e)，然后如对于步骤b中酯4的合成所述，用烷基化试剂3对得到的酯7进行N-烷基化(步骤f)，合成羧酸酯Ia。此外，可以使其中R12等于氢的吲哚7或者酯Ia经受Sonogashira偶合条件(例如，参见以下中的说明：方案5和6或者Natchus，Michael G.；Bookland，Roger G.；Laufersweiler，Matthew J.；Pikul，Staszek；Almstead，Neil G.；De，Biswanath；Janusz，Michael J.；Hsieh，Lily C.；Gu，Fei；Pokross，Matthew E.；Patel，Vikram S.；Garver，Susan M.；Peng，Sean X.；Branch，Todd M.；King，Selane L.；Baker，Timothy R.；Foltz，David J.；Mieling，Glen E.Journal ofMedicinal Chemistry (2001)，44(7)，1060-1071)，分别得到其中R12≠H的炔烃7或者最终的化合物Ia。可以将式Ia的酯任选按照标准程序进行水解，例如在如四氢呋喃/乙醇/水的极性溶剂混合物中，用如LiOH或NaOH的碱金属氢氧化物进行处理，得到羧酸Ia。如果炔烃化合物6(如方案5至7所述制备)和/或羟基吲哚5含有手性中心，获得的酯化合物Ia和羧酸Ia可以是非对映异构体或对映异构体的混合物，该混合物可以用本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC色谱法或结晶法。
具有相同反应次序的类似反应方案应用于异构体化合物系列，得到通式I的化合物，特别是根据式Ib的化合物：
Figure A20058002732200341
可以近似于其中X等于氧的相应的类似物的合成，完成通式I的化合物的合成，特别是其中X等于S的化合物的合成。适宜的含硫中间体是已知的，可以通过本领域中已知的方法(比较，例如M.Matsumoto，N.Watanabe，heterocycles 1987，26，913-916或者E.Piers，V.B.Haarstadt，R.J.Cushley，R.K.Brown，Canadian Journal of Chemistry 1962，40，511-517)制备的，或者可以由带有芳族羟基官能团的适宜中间体制备的。在任选带有一个或多个保护性官能团的这样的中间体中，可以由本领域中已知的方法，由相应的芳族SH官能团代替芳族OH基团。例如通过如J.Labelled Compounds &Radiopharmaceuticals 43(7)，683-691，2000描述的三步顺序：i)将该芳族羟基部分转化成其三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酐、三乙胺、二氯甲烷，在低温下，优选大约-30℃)；ii)在溶剂混合物如甲苯和四氢呋喃中、60℃至150℃的温度下，用三异丙基硅烷硫醇盐、四(三苯膦)-钯(0)处理三氟甲磺酸酯；iii)优选在大约0℃，用在甲醇中的氯化氢处理甲硅烷基硫，释放出芳香SH基部分。
可以根据方案2，完成通用结构式I的化合物的合成，特别是其中X等于氮的根据式Ic的化合物的合成。
方案2
Figure A20058002732200351
6-氨基吲哚1和区域异构的4-、5-和7-氨基吲哚是可商购的、已知的或者可以用本领域已知方法合成的，例如由类似的羟基吲哚开始。在这种任选地带有一个或多个保护性官能团的中间体中，可以通过氨基官能团置换芳族羟基基团，例如通过采用在Tetrahedron Letters 43(42)，7617-7619(2002)中描述的三步顺序：i)将羟基吲哚部分转化成其三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酐、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二氯甲烷，0℃至室温；ii)在Schlenk管中、大约120℃的温度，用二苯甲酮亚胺、二-钯-三(二亚苄基丙酮)复合物、S-(-)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘、碳酸铯、甲苯处理该三氟甲磺酸酯；iii)优选在室温，用催化量的盐酸在湿四氢呋喃中处理，释放出芳族NH2部分。化合物1的此氨基官能团可以用文献中所述的方法加以保护，例如，任选在碱如三乙胺存在下，优选在环境温度，在溶剂如甲醇、四氢呋喃或者二氯甲烷中，用二碳酸二叔丁酯处理，得到吲哚2(步骤a)。中间体2在位置1中的氮处用羧酸酯3的烷基化，其中R15可以等于例如氯、溴、三氟甲磺酸酯或另一离去基团，得到吲哚4，并且可以用标准技术：例如在K2CO3或Cs2CO3存在下，在10℃和溶剂回流温度之间的温度下，在如乙腈、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，进行所述的烷基化(步骤b)。在标准条件下去除保护基团，例如通过使用在乙酸乙酯中的盐酸，优选在0℃和环境温度之间的温度，提供胺5，其中R13等于氢(步骤c)。任选地，可以使用氢化钠和活性烷基卤/甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，在6位的氮处烷基化中间体4，得到化合物6(步骤d)，可以将化合物6如在步骤c中所述脱保护，得到其中R13≠氢的胺5(步骤e)。使用氢化钠或者碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，在N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺或者四氢呋喃中，在0℃至140℃的温度，优选在环境温度，氨基吲哚5与炔烃7(如方案5至7略述所制备)反应，得到化合物Ic(步骤f)。备选地，还可以在0℃，用在二氯甲烷中的三氟甲磺酸酐/2，6-叔丁基吡啶处理，将其中R14＝OH的炔烃7原位转化为相应的三氟甲磺酸酯。然后，在碱如氢化钠存在下，在溶剂如硝基甲烷中，在环境温度和60℃之间的温度，这些三氟甲磺酸酯与胺5反应，得到化合物Ic[根据Belostotskii，Anatoly M.，Hassner，A.，TetrahedronLett.1994，35(28)，5075-6的程序](步骤f)。此外，步骤d和f可以交换，以合成化合物Ic，其中R13≠氢，并且步骤f和c可以交换，以合成化合物Ic，其中R13等于氢。此外，可以用NaH2PO3和甲醛的水溶液，在环境温度和65℃之间的温度，将仲胺Ic(R13＝H)还原性甲基化[Loibner，H.，Pruckner，A.，Stuetz，A.，Tetrahedron Lett.1984，25，2535-2536]，得到化合物Ic，其中R13＝Me。备选地，可以使其中R12等于氢的酯Ic经受Sonogashira偶合条件(例如，参见以下中的说明：方案5和6或者Natchus，Michael G；Bookland，Roger G；Laufersweiler，Matthew J.；Pikul，Staszek；Almstead，NeilG；De，Biswanath；Janusz，Michael J.；Hsieh，Lily C.；Gu，Fei；Pokross，Matthew E.；Patel，Vikram S.；Garver，Susan M.；Peng，Sean X.；Branch，ToddM.；King，Selane L.；Baker，Timothy R.；Foltz，David J.；Mieling，Glen E.Journal of Medicinal Chemistry(2001)，44(7)，1060-1071)，得到最终的化合物Ic。还可以合成酯Ic：开始于氨基吲哚1-任选使用一个或多个保护基团-采用下面的反应顺序：i)如步骤a中所述保护氨基；ii)如步骤c，d和e中所述保护基团处理和引入R13；iii)如步骤f中所述与构成体(buildingblocks)7反应(如果R13等于氢，可以省去步骤i)和ii))；iv)如步骤b中所述羧酸酯3在吲哚1N-原子处烷基化。可以将式Ic的酯任选按照标准程序进行水解，例如在如四氢呋喃/乙醇/水的极性溶剂混合物中，用如LiOH或NaOH的碱金属氢氧化物进行处理，得到羧酸Ic。如果炔烃化合物7(如方案5至7所述制备)和/或氨基吲哚5含有手性中心，可以以非对映异构体或对映异构体的混合物形式获得酯化合物Ic和羧酸Ic，该混合物可以用本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC色谱法或结晶法。例如，通过非对映异构体盐，用光学纯的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺、(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺、番木鳖碱、奎宁或奎尼丁结晶，或通过应用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法进行对映体分离，可以将外消旋化合物分离成其对映体。
具有相同反应次序的类似反应方案应用于异构体化合物系列，得到通式I的化合物，特别是根据式Id的化合物：
Figure A20058002732200371
可以根据方案3，完成通用结构式I的化合物的合成，特别是根据式Ie和If的化合物合成，其中X等于(CH2)PNR13CO或者(CH2)PCONR13。
方案3
Figure A20058002732200381
由相应的氰基-或者甲酰基-吲哚(其是已知的，可商购的，或可以由本领域中已知的方法制备)，在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下，在溶剂如丙酮、甲基乙基酮、乙腈或者N，N-二甲基甲酰胺中，在室温和140℃之间的温度，通过在α位具有离去基团的酯(方案1和2中的化合物3)反应，可以制备腈1和醛2。例如，使用催化量的二氧化铂，在乙醇和氯仿的混合物中，腈化合物1的氢化，得到化合物3，其中p＝1(步骤a)。在方案2(化合物5，方案2)中已经描述了其中p＝0的化合物3的制备。可以以两步程序由化合物2制备其中p＝0的化合物3：i)在约110℃的温度，用硝基甲烷和乙酸铵处理，生成相应的硝基苯乙烯化合物；ii)由本领域中已知的方法，还原为氨基乙基取代的吲哚(步骤b)。例如，为了引入取代基R13≠H，可以如方案2中所述，类似地进行化合物3的BOC-保护、接着烷基化，然后去除BOC基团。
通过在标准条件下将醛2氧化为芳族酸4(例如，用亚氯酸钠、磷酸二氢钠，在叔丁醇和水的混合物中，并且在3-甲基-2-丁烯存在下，在约室温的温度)(步骤c)，可以制备其中p＝0的化合物4。备选地，由1H-吲哚-7-羧酸衍生物(其是已知的，可商购的，或可以由本领域中已知的方法制备)，通过它们与在α位具有离去基团的酯(方案1和2中的化合物3)反应-任选使用一个或多个保护基团-在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下，在溶剂如丙酮、甲基乙基酮、乙腈或者N，N-二甲基甲酰胺存在下，在室温和140℃的温度，可以合成其中p＝0的化合物4。可以由Wittig反应，使用(甲氧基甲基)-三苯基氯化鏻作为试剂，将得到的烯醇醚转化为相应的醛，然后氧化为酸4(步骤c)，可以制备其中p＝1的化合物4。可以由化合物2，例如，通过Horner-Wadsworth-Emmons反应，使用磷酸二甲基(苄氧基-羰基)甲酯，接着选择性还原双键，并且采用本领域中周知的方法裂开酯官能团(步骤c)，可以制备其中p＝2的化合物4。
采用于用于酰胺形成的标准文献程序，可以进行胺3或者酸4与酸5或者胺6(如方案5至7略述所制备)的缩合，如使用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐和4-二甲基氨基-吡啶，在二氯甲烷中，在0℃和室温之间的温度，得到化合物Ie(步骤d)或者If(步骤e)。备选地，胺3或者酸4可以与其中R12＝H的炔烃5或者6(如方案5至7略述所制备)缩合，得到炔烃Ie(R12＝H)(步骤d)或者If(R12＝H)(步骤e)。中间体Ie(R12＝H)或者If(R12＝H)还可以通过Sonogashira偶合，如方案5和6中所述，进一步处理为最终的化合物Ie或者If[例如，参见以下中的说明：方案5和6或者Natchus，Michael G；Bookland，Roger G；Laufersweiler，Matthew J.；Pikul，Staszek；Almstead，Neil G；De，Biswanath；Janusz，Michael J.；Hsieh，Lily C.；Gu，Fei；Pokross，Matthew E.；Patel，Vikram S.；Garver，Susan M.；Peng，Sean X.；Branch，Todd M.；King，Selane L；Baker，Timothy R.；Foltz，David J.；Mieling，Glen E.Journal of Medicinal Chemistry(2001)，44(7)，1060-1071]。备选地，可以如下合成酯Ie和If：由氰基-1H-吲哚开始代替由腈1开始，或者由甲酰基-1H-吲哚开始代替由醛2开始，采用在方案3中所述的合成路线，任何使用保护基团(比较，例如US 4378368；氰基-和甲酰基-吲哚是已知的，可商购的，或可以由本领域中已知的方法制备)。采用此合成策略，在酰胺键生成步骤d或者e之后，在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下，在溶剂如丙酮、甲基乙基酮、乙腈或者N，N-二甲基甲酰胺中，在室温和140℃之间的温度，进行与在α位具有离去基团的酯(方案1和2中的化合物3)的反应，分别得到最终的化合物Ie或者If。可以将式Ie或者If的酯任选按照标准程序进行水解，例如在如四氢呋喃/乙醇/水的极性溶剂混合物中，用如LiOH或NaOH的碱金属氢氧化物进行处理，得到羧酸Ie或者If。如果炔烃化合物5和6(如方案5至7所述制备)和/或吲哚3和4含有手性中心，可以以非对映异构体或对映异构体的混合物形式获得酯化合物Ie和If和羧酸Ie和If，该混合物可以用本领域公知的方法分离，例如(手性)HPLC色谱法或结晶法。
具有相同反应次序的类似反应方案应用于异构体化合物系列，得到通式I的化合物，特别是根据式Ig和Ih的化合物：
Figure A20058002732200401
6-羟基吲哚1(方案1)和O-保护的6-羟基吲哚2(方案1)以及它们的区域异构体4-、5-和7-羟基吲哚类似物是已知的，或者可以由本领域中已知的方法合成。对于I中的R8等于羟基或者保护的羟基，在方案4中给出了这些关键中间体(方案4中的化合物6和7)的可能合成实例。其中R6、R7或者R9等于羟基或者带有保护基的羟基的类似关键中间体可以采用相同的反应顺序来合成。
方案4
Figure A20058002732200411
在吲哚1的氮原子处引入保护基团可以在标准条件下进行，例如，优选在-78℃，用碱如正丁基锂脱质子化，然后，在-78℃和环境温度之间的温度，在溶剂如四氢呋喃中，加入例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯(步骤a)。在-78℃和环境温度之间的温度，在溶剂如四氢呋喃中，卤化保护的吲哚2，例如通过与N-卤代琥珀酰亚胺反应，得到3-卤代吲哚3(步骤b)。化合物3可以-按照卤素金属交换，优选在-78℃，在溶剂如四氢呋喃中，用叔丁基锂-在-78℃和环境温度之间的温度，在溶剂如四氢呋喃中，与烷基化试剂4反应，其中Y例如是氯、溴或碘，优选与烷基碘反应，生成在3位带有取代基的吲哚5(步骤c)。可以通过在文献中所述的方法，进行化合物5的N-脱保护或同时进行N-和O-脱保护，得到构成体6，例如，通过在-15℃和环境温度之间的温度，在溶剂如四氢呋喃中，用氟化四丁铵处理，条件是保护基是甲硅烷基醚和/或甲硅烷基化的吲哚(步骤d)。
在3位带有氯、溴或者碘取代基的构成体7可以通过卤化吲哚1来合成，所述的吲哚1任选在羟基官能团处带有保护基团，例如，通过在-15℃和溶剂的回流温度之间的温度，在溶剂如二氯甲烷或者氯仿中，与N-氯琥珀酰亚胺反应(步骤e)。备选地，通过如步骤d中所述的吲哚3的N-脱保护或N-和O-脱保护，可以得到相同的卤代-吲哚7。
使用适宜的保护基团，可以将在方案4中所述的羟基吲哚衍生物6和7的合成分别转到相应的4-、5-、6-或者7-硫代吲哚或者4-、5-、6-或者7-氨基吲哚类似物的合成。
方案5至7描述了与化合物7(方案2)相同的炔烃构成体6(方案1)，以及酸-5和胺-构成体6(方案3)的合成。
方案5
Figure A20058002732200421
羟基炔烃1(R14＝OH)或者氨基炔烃1(R14＝NHR13或者N-保护的NR13)或者炔烃酯1(R14＝COO烷基)是已知的，或可以由本领域中已知的方法制备。炔烃1与卤代芳基或者卤代杂芳基进行钯-和铜介导的偶合反应，得到炔烃2(步骤a)，其中R12为芳基或者杂芳基。这些Sonogashira偶合优选如下进行：在45℃至80℃，在哌啶中，类似于文献程序，使用催化量的Pd(PPh3)4/CuI[Stara，Irena G；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，Filip；Saman，David；Fiedler，Pavel.Collect.Czech.Chem.Commun.(1999)，64(4)，649-672]；在室温，在DMF中，Pd(PPh3)4/CuI/Et3N[Natchus，Michael G；Bookland，Roger G；Laufersweiler，Matthew J；Pikul，Staszek；Almstead，NeilG；De，Biswanath；Janusz，Michael J.；Hsieh，Lily C.；Gu，Fei；Pokross，Matthew E.；Patel，Vikram S.；Garver，Susan M.；Peng，Sean X.；Branch，ToddM.；King，Selane L.；Baker，Timothy R.；Foltz，David J.；Mieling，Glen E.Journal of Medicinal Chemistry(2001)，44(7)，1060-1071]；或者，在室温，在乙腈或者THF中，Pd(PPh3)2Cl2/CuI/Et3N[Thorand，Stephan；Krause，Norbert Journal of Organic Chemistry(1998)，63(23)，8551-8553](步骤a)。最后，可以将方案5的醇2(R14＝OH)转化为式3的化合物(R14＝O甲磺酸酯、O对甲苯磺酸酯、卤化物或者三氟甲磺酸酯)，例如通过，在二氯甲烷中，在碱如三乙胺存在下，优选在-20℃和室温之间的温度，用甲磺酰氯或者对甲苯磺酰氯处理，或者通过在二氯甲烷中，在0℃至室温，用亚硫酰氯处理，或者通过在溶剂如四氢呋喃中，优选在室温和溶剂的回流温度之间的温度，用四氯化碳或者四溴化碳和三苯膦处理，或者通过在二氯甲烷中，在-30℃和室温之间的温度，用三氟甲磺酸酐、2，6-二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶处理；由此分别得到式3化合物，其形式为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、氯化物、溴化物或三氟甲磺酸酯(步骤b)。酯2(R14＝COO烷基)或者胺2(R14＝N-保护的NR13)的脱保护得到酸3(R14＝COOH)或者胺3(R14＝NHR13)，并且可以使用本领域中周知的程序进行(步骤b)。方案5中所述的全部反应适合于末端炔烃，因此，在方案5中，R12也可以为氢原子。
方案6
Figure A20058002732200431
可以通过下面的方法合成α单-或者双-取代的酯2(R10和/或R11≠H)：在溶剂如四氢呋喃或者1，2-二甲氧基乙烷中，用碱如LDA或者HMDS处理酯1(R16≠H)，接着，在-78℃和室温之间的温度，任选使用DMPU或者HMPA作为共溶剂，加入一种或相继加入两种不同的烷基卤和一种炔烃卤化物(o＞0)-它们任选带有保护基团(步骤a)。为了合成其中o为0的炔烃2，可以由本领域中已知的方法，用R10-和/或R11-烷基卤在α碳原子处烷基化3-丁炔酸衍生物-其任选带有保护基团。如果需要，采用本领域中技术人员已知的方法脱保护，以及如方案5中的步骤a所述的Sonogashira偶合，提供炔烃3(步骤b)。备选地，可以通过用其中R14是离去基团如卤化物的方案5的化合物3与化合物1的烯醇化物反应，合成化合物3。酯3的水解得到酸3(R16＝H；在方案3中的酸构体成5)。化合物3可以是手性的，并且可以任选由本领域中周知的方法分离成光学纯的对映体，例如，通过手性HPLC柱色谱，或者如果R16等于氢，通过用光学纯的醇衍生化，形成酯，所述的酯可以由常规的HPLC色谱分离，然后转变回对映体纯的酸。此外，可以将化合物1转变成为手性酰胺，所述的手性酰胺可以用于本领域中的技术人员周知的不对称烷基化反应。在-78℃至0℃之间的温度，优选在-20℃，在溶剂如THF中，可以用氢化铝锂还原酯3，得到醇4(R10’＝R11’＝H)(步骤c)。在溶剂如四氢呋喃或者醚中，优选在-15℃和溶剂的回流温度，通过与有机金属试剂的反应，优选使用烷基格利雅化合物，还可以将酯3(R16≠H)转化为其中R10’＝R11’的叔醇4(步骤c)；R10’和R11’表示如上面对于R10和R11定义的取代基。通过以下连续的程序，可以制备其中R10’不等于R11’的醇4：i)将酯3皂化为相应的酸；ii)用R10’Li处理，任选在Cu(I)盐存在下，在醚或四氢呋喃中，得到烷基酮-COR10’；iii)随后在醚或者四氢呋喃中，与R11’Li或者氢化铝锂反应(步骤c)。此外，可以通过下面的两步程序将酯3转化为仲醇4(R10’≠H；R11’＝H)：i)由本领域中已知的方法还原为相应的醛，例如通过在优选约-70℃的温度，用氢化二异丁基铝处理；ii)优选在对于上面所述的酯3转化为叔醇4所给出的条件下，通过与烷基有机金属化合物的反应，将醛转变为相应的仲醇4(步骤c)；此步骤可以任选使用本领域中技术人员周知的方法以对映体选择性或非对映体选择性的方式进行。备选地，可以首先将炔烃2用氢化铝锂还原，生成醇5(步骤d)，所述的醇5进行如方案5的步骤a中所述的Sonogashira偶合反应，得到构成体4(步骤e)。可以将醇4和5转化为活性的式6构成体(R16＝O甲磺酸酯、O对甲苯磺酸酯、卤化物或者三氟甲磺酸酯)，例如通过在二氯甲烷中，在碱如三乙胺或者吡啶存在，优选在-20℃和室温之间的温度，用甲磺酰氯或者对甲苯磺酰氯处理，之后可能的是，在2-丁酮中，在回流温度，与碘化钠进行Finkelstein反应，或者在CH2Cl2中，在0℃，用三氟甲磺酸酐/2，6-二-叔丁基吡啶进行处理，得到化合物6，其形式分别为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、卤化物或者三氟甲磺酸酯(步骤f)。在溶剂如DMA、DMF或者二氯甲烷中，通过用任选使用保护基的胺R13NH2和另外的碱，例如如果使用BOC-保护的胺，另外的碱为氢化钠，进行处理，可以进一步将式6的化合物转化为胺7(步骤g)。方案6中所述的全部反应适合于末端炔烃，因此，在方案6中，R12也可以为氢原子。
方案7
Figure A20058002732200461
由本领域中周知的方法，可以将包含链长度为m、n和o的醇1(方案5中的醇2和方案6中的醇4)转化为m+1或者n+1个碳原子链长度的类似物，例如通过将1的伯羟基转化为适宜的离去基团，例如卤化物2(步骤a)，接着与氰化物反应，生成腈3(步骤b)，并且皂化，得到酸4(步骤c)。可以进一步将酸4转变为伯醇5(R10’＝R11’＝H)，例如通过酯化，然后氢化铝锂还原(步骤d)。任选地，通过重复对于由醇1合成醇5的所述的反应顺序，可以将醇5延长至n+1个碳原子的链长度。任选地，可以由本领域中周知的方法，将含有一个或多个手性中心的醇化合物5分离成为光学纯的对映异构体或非对映异构体，例如通过HPLC色谱、手性HPLC柱色谱，或者通过用光学纯的酸衍生，生成酯，所述的酯可以通过常规HPLC色谱分离。可以通过以下方法合成α单-或者双-取代的酸6(R10’和/或R11’≠H)：将酸转变为相应的酯，在溶剂如四氢呋喃或者1，2-二甲氧基乙烷中，用碱如LDA或者HMDS处理它们，接着加入一种或相继加入两种不同的烷基卤，反应优选在-78℃和室温之间进行，接着酯水解，得到酸6(步骤e)。如方案6中的步骤c所述，对于另外的取代基R10’和R11’的引入，可以将相应的酸6的酯用作原料。
化合物6可以含有一个或多个立体中心，并且可以任选由本领域中周知的方法分离成光学纯的对映异构体或者非对映异构体，例如，通过(手性)HPLC色谱，或者通过用光学纯的醇衍生化，形成酯，所述的酯可以由常规的HPLC色谱分离，然后转变回对映体纯的酸6。此外，可以将化合物4转变成为手性酰胺，所述的手性酰胺可以用于本领域中的技术人员周知的不对称烷基化反应。酸6的酯化，随后氢化铝锂还原，得到醇5(步骤f)。可以将醇5转化为活性的式7构成体(R16＝O甲磺酸酯、O对甲苯磺酸酯、卤化物或者三氟甲磺酸酯)，例如通过在二氯甲烷中，在碱如三乙胺或者吡啶存在，优选在-20℃和室温之间的温度，用甲磺酰氯或者对甲苯磺酰氯处理，之后任选地，在2-丁酮中，在回流温度，与碘化钠进行Finkelstein反应，或者在CH2Cl2中，在0℃，用三氟甲磺酸酐/2，6-二-叔丁基吡啶进行处理，得到化合物7，其形式分别为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、碘化物或者三氟甲磺酸酯(步骤g)。在溶剂如DMA、DMF或者二氯甲烷中，通过用任选使用保护基的胺R13NH2进行处理，可以进一步将式7的化合物转化为胺8(步骤h)。还可以由酸4或6，通过形成相应的酰胺，随后使用本领域技术人员公知的方法还原该酰胺，合成胺8(步骤i)。除了需要采用本领域中周知的方法保护末端炔烃的步骤e，例如使用三甲代甲硅烷基保护基团之外，方案7中所述的全部反应适合于末端炔烃(R12＝H)。
进行如下测试是为了确定式(I)化合物的活性。
在以下文献中可以找到所进行的试验的背景信息：Nichols JS等，“Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”，(1998)Anal.Biochem.257：112-119。
通过RT-PCR，分别从克隆到质粒载体并且经过DNA序列验证的人脂肪和小鼠肝cRNA获得人PPARδ和PPARa以及小鼠PPARγ的全长cDNA克隆。构建细菌和哺乳动物表达载体，以得到融合到PPARδ(aa 139至442)、PPARγ(aa 174至476)和PPARα(aa 167至469)的配体结合结构域(LBD)的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)和Gal4 DNA结合结构域蛋白。为了达到这一目的，通过PCR从全长克隆中将编码LBDs的克隆序列部分放大，然后亚克隆到质粒载体中。最后的克隆用DNA序列分析验证。
GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和纯化是在E.coli株BL21(pLysS)细胞中用标准方法进行的(参考：Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等编辑)。
放射性配体结合分析
在HNM10(50mM Hepes，pH7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2，0.15mg/ml不含脂肪酸的BSA和15mM DTT)中分析PPARδ受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将500ng当量的GST-PPARδ-LBD融合蛋白和放射性配体，例如20000dpm{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基-二曲硫甲硫基(ditritiomethylsulfanyl)]-苯氧基}-乙酸，结合到10μg SPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1小时，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片再次悬浮在50μl HNM中。加入放射性配体，并将反应物在RT下温育1小时，测定在测试化合物存在下进行的闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARα受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将140ng当量的GST-PPARα-LBD融合蛋白结合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片溶解在50μl TKE中。为了进行放射性配体结合，例如加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸或2，3-二曲硫-2(S)-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，将反应物在RT下温育1h，进行闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在PackardTopCount上测量的。非特异性结合是在10-4M未标记化合物存在下测定的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARγ受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将140ng当量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白结合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片溶解在50μl TKE中。为了进行放射性配体结合，例如，加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，将反应物在RT下温育1h，进行闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。非特异性结合是在10-4M未标记化合物存在下测定的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
荧光素酶转录受体基因分析
将新生仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)在37℃下，在95％O2：5％CO2气氛下，在含有10％FBS的DMEM培养液中生长。将细胞以105细胞/孔的密度接种到6孔板上，然后用pFA-PPARδ-LBD，pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表达质粒加报道质粒进行批转染。用Fugene 6试剂(Roche Molecμlar Biochemicals)根据建议的草案完成转染。转染6小时后，通过胰酶消化收集细胞，并以104细胞/孔的密度接种到96孔板上。在细胞附着24小时后，除去培养液，换上100μl含有相应测试物或对照配体的不含酚红的培养液(最终的DMSO浓度：0.1％)。在将细胞和上述物质温育24小时后，抛弃50μl上清液，然后加入50μl Luciferase Constant-LightReagent(Roche Molecular Biochemicals)以溶解细胞，并且开始荧光素酶反应。荧光素酶的发光是在Packard TopCount上测量的。测试物质存在下的转录激活是以超过该物质不存在时温育的细胞的激活倍数(fold-activation)表示的。EC50值是使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算的。
本发明化合物(R1是氢)的游离酸对于PPARδ显示出的IC50值为0.1nM到10μM，优选1nM到500nM，和/或对于PPARα，IC50值为1nM到10μM，优选10nM到500nM。其中R1不是氢的化合物在体内转化成R1是氢的化合物。
下表显示了一些选出的本发明化合物的测量值。
     PPARαIC50(μmol/l)      PPARγIC50(μmol/l)       PPARδIC50(μmol/l)
  实施例2      0.317      ＞10       0.149
  实施例6      0.074      ＞10       0.301
可以将式(I)化合物和它们的药用盐和酯用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油形式。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物和它们的药用盐和酯和合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物佐剂一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物佐剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量分成几个剂量单位给药是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。
如下实施例起到更详细地说明本发明的作用，而不是以任何方式限制其范围。
实施例
简写：
AcOEt＝乙酸乙酯，DIBAL-H＝二异丁基氢化铝，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，DMSO＝二甲亚砜，h＝小时，HMDS＝六甲基二硅氮烷，HMPA＝六甲替磷酰三胺，HPLC＝高效液相色谱，LDA＝二异丙基氨基锂，PdCl2(Ph3P)2＝二氯双(三苯膦)钯(II)，Pd(Ph3P)4＝四(三苯膦)钯，quant.＝定量的，RT＝室温，THF＝四氢呋喃。
实施例1
a]5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1醇
于50℃，在氩气气氛下，将1-碘-4-三氟甲氧基-苯(5g，17mmol)，Pd(PPh3)4(973mg，1mmol)和碘化亚铜(160mg，1mmol)在哌啶(130ml)中的混合物搅拌30min。于50℃，在60min内，加入4-戊炔-1醇(2.13g，25mmol)。将温度升高至80℃，并且在此温度，将混合物搅拌3h。将反应混合物冷却至环境温度，倾倒入10％KHSO4饱和水溶液/冰水1/1的溶液中，用叔丁基甲基醚萃取两次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤(两次)，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，并且剩余物由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到3.4g(13.9mmol，83％)的标题化合物，为橙色油。
MS：244.2(M)+。
b][6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基(silanyloxy))-吲哚-1-基]-乙酸乙酯
向在氩气气氛下的6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲哚(1g，4.04mmol)和碳酸铯(1.45g，4.45mmol)在DMF(10ml)中的冰冷却溶液中，加入溴-乙酸乙酯(490μl，4.45mmol)。将混合物自然温热至室温，搅拌14h，倾倒在1NHCl/冰水1/1上，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，并且剩余物由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到1.2g(3.6mmol，89％)的标题化合物，为黄色油。
MS：334.3(M+H)+。
c](6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯
向[6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯(1.15g，3.45mmol)在THF(11.5 ml)中的冰冷却溶液中，于15min内，加入1M氟化四丁铵在THF中的溶液(3.45ml，3.45mmol)。将反应混合物于环境温度搅拌1h，倾倒在1N HCl/冰水1/1上，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水/冰水1/1洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，并且剩余物由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到590mg(2.7mmol，78％)的标题化合物，为无色晶体。
MS：219.0(M)+，146.0。
d] {6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
向(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(100mg，455μmol)、5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1醇(111mg，455μmol)和三丁膦(160μl，546μmol)在四氢呋喃(10ml)中的冰冷却溶液中，加入N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺(94mg，546μmol)。去除冷却浴，并且继续搅拌14h。将混合物用硅藻土过滤，并且在减压下去除溶剂，得到黄色油，其由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到65mg(150μmol，32％)的标题化合物，为无色油。
MS：446.0(M+H)+。
e]{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
向{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯(30mg，67μmol)在THF/甲醇2/1(1.5ml)中的溶液中，加入1N LiOH水溶液(400μl)。将反应混合物于环境温度搅拌14h，并且在减压下浓缩。将剩余物溶解于1N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯，进行层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空中蒸发溶剂，得到标题化合物(28mg，67μmol，quant.)，为褐色晶体。
MS：418.3(M+H)+。
实施例2
a]5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊4-炔-1-醇
类似于在实施例1a]中所述的程序，在Pd(PPh3)4和碘化亚铜存在下，1-碘-3-三氟甲氧基-苯与4-戊炔-1醇反应，得到标题化合物，为红色油。
MS：245.3(M+H)+。
b]{6-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例1d]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例1c])与5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1醇反应，得到标题化合物，为无色油。
MS：446.1(M+H)+
c]{6-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1e]所述的程序，{6-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH处理，得到标题化合物，为绿色晶体。
MS：418.4(M+H)+。
实施例3
a]5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔-1-醇
类似于在实施例1a]中所述的程序，在Pd(PPh3)4和碘化亚铜存在下，1-碘-4-三氟甲基-苯与4-戊炔-1醇反应，得到标题化合物，为黄色油。
MS：228.2(M)+。
b]{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例1d]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例1c])与5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔-1醇反应，得到标题化合物，为黄色油。
MS：430.5(M+H)+。
c]{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1e]所述的程序，{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH处理，得到标题化合物，为灰白色晶体。
MS：402.5(M+H)+。
实施例4
a]5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔-1-醇
类似于在实施例1a]中所述的程序，在Pd(PPh3)4和碘化亚铜存在下，1-碘-3-三氟甲基-苯与4-戊炔-1-醇反应，得到标题化合物，为褐色油。
MS：228.2(M)+。
b]{6-[5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例1 d]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例1c])与5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔-1-醇反应，得到标题化合物，为黄色油。
MS：430.5(M+H)+。
c]{6-[5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1e]所述的程序，{6-[5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH处理，得到标题化合物，为灰白色晶体。
MS：402.3(M+H)+。
实施例5
a][4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯
类似于实施例1b]中所述的程序，在碳酸铯存在下，4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲哚与溴-乙酸乙酯反应，得到标题化合物，为黄色油。
b](4-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯
类似于实施例1c]中所述的程序，将[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯用在THF中的氟化四丁铵处理，得到标题化合物，为无色晶体。
MS：220.4(M+H)+。
c]{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例1d]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，(4-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯与5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇反应，得到标题化合物，为无色晶体。
MS：446.1(M+H)+。
d][4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1e]所述的程序，{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯用LiOH处理，得到标题化合物，为无色晶体。
MS：416.4(M-H)-。
实施例6
a]5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲哚
于RT，将5-羟基-吲哚(5g，38mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(6.13g，39.4mmol)和咪唑(5.37g，68.1mmol)在DMF(50ml)中的溶液搅拌20h。加入乙醚，并且将混合物用1N HCl和水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并且减压下浓缩，得到9.4g(38mmol，quant.)5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲哚。
MS：248.1(M+H)+。
b][5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯
于RT，将5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲哚(9.2g，37.2mmol)、溴乙酸乙酯(4.79ml，40.9mmol)和碳酸铯(36.4g，111.5mmol)在DMF(140ml)中的悬浮液搅拌3h。加入乙醚，并且将混合物用1N HCl和水洗涤，并且用硫酸钠干燥。将乙醚相在减压下浓缩，得到12.9g(quant.)[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯，其在没有进一步纯化下用于下一步骤。
MS：334.1(M+H)+。
c](5-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯
向[5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯(12.9g，38.7mmol)在THF(130ml)中的冰冷却溶液中，加入氟化四丁铵水合物(12.5g，38.7mmol)。将反应混合物于RT搅拌1h，用乙醚稀释，并且用1N HCl和水洗涤。在减压下蒸发溶剂，得到7.07g(32.2mmol，83％)(5-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯。
MS：220.1(M+H)+。
d]{5-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例1d]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，(5-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯与5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇反应，得到标题化合物，为黄色晶体。
MS：446.1(M+H)+。
e]{5-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1e]所述的程序，{5-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯与LiOH反应，得到标题化合物，为红色晶体。
MS：418.1(M+H)+。
实施例7
a]2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇
将1-碘-4-三氟甲氧基-苯(3.56g，12mmol)，Pd(PPh3)4(578mg，0.5mmol)和碘化亚铜(95mg，0.5mmol)在哌啶(40ml)中的混合物脱气(Ar)，并且于50℃，在氩气气氛下搅拌30min。于50℃，在60min内，加入在哌啶(20ml)中的2，2-二甲基-戊-4-炔-1醇(1.25g，10mmol，90％纯度)[Magnus，Philip；Slater，Martin J.；Principe，Lawrence M.Journal of OrganicChemistry(1989)，54(21)，5148-5153]。在加入过程中，在30min后开始将油浴的温度慢慢地升高到80℃。将混合物于此温度搅拌2h。将反应混合物冷却至环境温度，倾倒入10％KHSO4的水溶液/冰水1/1的溶液中，并且用乙醚萃取两次。将合并的萃取物用10％KHSO4水溶液和10％NaCl水溶液洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，并且剩余物由快速色谱(硅胶，庚烷/AcOEt 2∶1至1∶1)纯化，得到1.91g(7mmol，70％)的标题化合物，为黄色油。
MS：272.2(M)+
b]{6-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}- 乙酸乙酯
在氩气气氛下，向2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1醇(50mg，0.18mmol)在二氯甲烷(180μl)中的冰冷却溶液中，加入三氟甲磺酸酐(30μl，0.2mmol)和2，6-二-叔丁基吡啶(50μl，0.22mmol)。将反应混合物搅拌2h，同时将温度从0℃升高至环境温度。减压下除去溶剂，并且将剩余物溶解于乙腈(0.6ml)。将得到的溶液加入至(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(40mg，0.18mmol；实施例1c])和碳酸铯(126mg，0.39mmol)在乙腈(1.2ml)中的悬浮液。将反应混合物于环境温度搅拌12h，并且在回流条件下搅拌1h。将剩余物过滤出，并且用乙腈洗涤。使滤液在减压下干燥，并且将剩余物溶解于二氯甲烷。减压下除去溶剂，并且将残留的褐色油由快速色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到35mg(70μmol，40％)的标题化合物，为无色油。
MS：474.3(M+H)+。
c]{6-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}- 乙酸
类似于对于实施例1e]所述的程序，用LiOH处理{6-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，得到标题化合物，为褐色油。
MS：446.3(M+H)+。
实施例8
a]5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸苄酯
向1-碘-3-三氟甲氧基-苯(0.54ml，3mmol)在乙腈(30ml)中的脱气(Ar)溶液中，加入戊-4-炔酸苄酯(719mg，4mmol；A.Rosowsky，R.A.Forsch，F.S.Queener，J.Med.Chem.2003，46，1726-1736)，PdCl2(Ph3P)2(122mg，0.17mmol)、碘化亚铜(33mg，0.17mmol)和三乙胺(1.45ml，10mmol)。将反应混合物于环境温度搅拌2.5h，倾倒入10％KHSO4水溶液/冰水1/1的溶液中，并且用乙醚萃取两次。将合并的萃取物用10％KHSO4水溶液和10％NaCl水溶液洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，并且剩余物由快速色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到1.13g(3.2mmol，93％)的标题化合物，为黄色油。
MS：349.5 (M+H}+。
b]5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸
向5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸苄酯(500mg，1.4mmol)在THF/甲醇2/1(13.5ml)中的溶液中，加入1N LiOH水溶液(8.6ml)。将反应混合物于环境温度搅拌2h，并且在减压下浓缩。将剩余物溶解于1N NaOH/冰水1/1和乙酸乙酯，并且进行层分离。用1N HCl使水层为pH1，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空中蒸发溶剂，得到标题化合物(370mg，1.4mmol，quant.)，为无色晶体。
MS：257.0(M-H)-。
c]{6-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
将(6-氨基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(100mg，0.46mmol；WO 2003041714A1)、5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸(115mg，0.44mmol)，1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(90mg，0.46mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(57mg，0.46mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的混合物于环境温度搅拌14h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，相继用1N HCl、盐水、1N NaOH和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，并且剩余物由快速色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到152mg(0.33mmol，72％)的标题化合物，为灰白色晶体。
MS：459.4(M+H)+。
d](6-{甲基-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰基]-氨基}-吲哚-1-基)- 乙酸
于0℃，将{6-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯(50mg，0.11mmol)加入到氢化钠(9mg，0.22mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的悬浮液。将混合物于0℃搅拌30min，加入甲基碘(30μl，0.44mmol)，并且于环境温度继续搅拌14h。将悬浮液冷却至0℃，加入氢化钠(13mg，0.33mmol)和甲基碘(45μl，0.66mmol)，并且将混合物于环境温度搅拌4h。加入乙酸乙酯，将溶液相继用盐水、1N HCl/冰水1/1和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到42mg(0.09mmol，82％)的标题化合物，为黄色固体。
MS：445.4(M+H)+。
实施例9
a]甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基酯
在15min内，保持温度于0-10℃，向5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇(2.02g，8.3mmol；实施例1a])和Et3N(1.73ml，12.4mmol)在二氯甲烷(100ml)中的冰冷却溶液中，加入甲磺酰氯(0.67ml，8.7mmol)。将反应混合物于RT搅拌1h 15min。加入水，并且在5min后，将反应混合物在乙醚和水之间分配。将水层再用乙醚萃取(2x)，将有机相用10％NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩，得到2.5g(7.7mmol，93％)的标题化合物，为淡褐色油。
MS：322.1(M)+。
h]{6-]5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
将(6-氨基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(50mg，0.23mmol，WO 2003041714A1)、甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基酯(148mg，0.46mmol)和碳酸钾(63mg，0.46mmol)在DMF(1ml)中的悬浮液于环境温度搅拌3h，并且于70℃搅拌14h。将反应混合物倾倒在乙酸乙酯/冰水1/1上，进行层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压下除去溶剂。将剩余物由快速色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到16mg(0.03mmol，15％)的标题化合物，为黄色油。
MS：445.4(M+H)+。
c]{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1e]所述的程序，用LiOH处理{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，得到标题化合物，为绿色固体。
MS：415.2(M-H)-。
实施例10
a]5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸甲酯
类似于对于实施例8a]所述的程序，在PdCl2(Ph3P)2和碘化亚铜存在下，戊-4-炔酸甲酯(W，D，Wulff，S，J，McCallum，F，A，Kunng，J.Am，Chem，Soc，1988，110，7419-7434)与1-碘-4-三氟甲氧基-苯反应，得到标题化合物，为褐色油。
MS：272.1(M)+。
b]5-(4-三氰甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸
类似于对于实施例1e]所述的程序，用LiOH处理5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸甲酯，得到标题化合物，为褐色晶体。
MS：256.9(M-H)-。
c]{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
类似在实施例8c]中所述的程序，在1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-(二甲基氨基)吡啶存在下，(6-氨基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(WO 2003041714 A1)与5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸反应，得到标题化合物，为褐色晶体。
MS：459.5(M+H)+。
d](6-{甲基-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰基]-氨基}-吲哚-1-基)- 乙酸
类似在实施例8d]中所述的程序，在氢化钠存在下，{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯与甲基碘反应，得到标题化合物，为褐色液体。
MS：443.4(M-H)-。
实施例11
a][7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯
类似在实施例6b]中所述的程序，在乙腈中的碳酸铯存在下，7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲哚(EP 206225 A2)与溴乙酸乙酯反应，得到标题化合物，为无色液体。
MS：334.1(M+H)+。
b](7-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯
类似在实施例6c]中所述的程序，用氟化四丁铵水合物处理[7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯，得到标题化合物，为无色固体。
MS：220.1(M+H)+。
c]{7-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯
将(7-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(50mg，0.23mmol)、甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基酯(74mg，0.23mmol；实施例9a])，碳酸铯(82mg，0.25mmol)和痕量碘化钾在乙腈(2.5ml)中的悬浮液于环境温度搅拌14h，并且于℃搅拌4h。将反应混合物倾倒在1N HCl/冰水1/1上，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压下除去溶剂。将剩余物由快速色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到16mg(0.04mmol，16％)的标题化合物，为无色油。
MS：446.3(M+H)+。
d]{7-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸
类似于对于实施例1e]所述的程序，用LiOH处理{7-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，得到标题化合物，为褐色液体。
MS：418.1(M+H)+。
实施例12
a][rac]-2-{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-丙酸 乙酯
类似在实施例11c]中所述的程序，在碳酸铯和碘化钾存在下，[rac]-2-(6-羟基-吲哚-1-基)-丙酸乙酯(GB 2253848 A1)与甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基酯(实施例9a])反应，得到标题化合物，为无色液体。
MS：460.4(M+H)+。
b][rac]-2-{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-丙酸
类似于对于实施例1e]所述的程序，用LiOH处理[rac]-2-{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-丙酸乙酯，得到标题化合物，为黄色油。
MS：432.5(M+H)+。
实施例13
a]2-(1H-吲哚-6-基)-N-丙-2-炔基-乙酰胺
将1-羟基苯并三唑(614mg，4.5mmol)、4-乙基吗啉(320μl，2.5mmol)，炔丙胺(160μl，2.5mmol)和1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(523mg，2.7mmol)加入到(1H-吲哚-6-基)-乙酸(640mg，2.2mmol；US 4894386 A)在四氢呋喃(6.4ml)中的冰冷却溶液中。将溶液自然温热至环境温度，并且搅拌14h。加入冰水/盐水1/1，并且将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物相继用1N HCl、盐水、1N NaOH和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到褐色晶体，其从庚烷/二氯甲烷中重结晶，得到380mg(1.8mmol，80％)的标题化合物，为无色晶体。
MS：213.4(M+H)+。
b]2-(1H-吲哚-6-基)-N-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-乙酰胺
类似于对于实施例8a]所述的程序，在PdCl2(Ph3P)2和碘化亚铜存在下，2-(1H-吲哚-6-基)-N-丙-2-炔基-乙酰胺与4-(三氟甲氧基)-碘苯反应，得到标题化合物，为无色晶体。
MS：373.0(M+H)+。
c](6-{[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基氨基甲酰基]-甲基}-吲哚-1- 基)-乙酸乙酯
类似于对于实施例1b]所述的程序，在乙腈中的碳酸铯和碘化钾存在下，在回流条件下，2-(1H-吲哚-6-基)-N-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-乙酰胺与溴-乙酸乙酯反应，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS：459.1(M+H)+。
d](6-{[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基氨基甲酰基]-甲基}-吲哚-1- 基)-乙酸
类似于对于实施例1e]所述的程序，用LiOH处理(6-{[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基氨基甲酰基]-甲基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS：431.4(M+H)+。
实施例14
a]2-(1H-吲哚-6-基)-N-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-乙酰胺
类似于对于实施例8a]所述的程序，在PdCl2(Ph3P)2和碘化亚铜存在下，2-(1H-吲哚-6-基)-N-丙-2-炔基-乙酰胺(实施例13a])与4-碘三氟甲苯反应，得到标题化合物，为无色晶体。
MS：357.1(M+H)+。
b](6-{[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基氨基甲酰基]-甲基}-吲哚-1-基)- 乙酸乙酯
类似于对于实施例1b]所述的程序，在乙腈中的碳酸铯和碘化钾存在下，在回流条件下，2-(1H-吲哚-6-基)-N-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基]-乙酰胺与溴-乙酸乙酯反应，得到标题化合物，为无色油。
MS：443.5(M+H)+。
c](6-{[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基氨基甲酰基]-甲基}-吲哚-1-基)- 乙酸
类似于对于实施例1e]所述的程序，用LiOH处理(6-{[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基氨基甲酰基]-甲基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯，得到标题化合物，为灰白色晶体。
MS：415.3(M+H)+。
实施例15
a]5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔酸苄酯
类似于对于实施例8a]所述的程序，在PdCl2(Ph3P)2和碘化亚铜存在下，戊-4-炔酸苄酯(Rosowsky，Andre；Forsch，Ronald A.；Queener，SherryF.，Journal of Medicinal Chemistry(2003)，46(9)，1726-1736)与4-碘三氟甲苯反应，得到标题化合物，为黄色油。
MS：332.1(M)+。
b]5-(4-三氰甲基-苯基)-戊-4-炔酸
类似于对于实施例1e]所述的程序，用LiOH处理5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔酸苄酯，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS：241.2(M-H)-。
c]5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔酸(1H-吲哚-6-基甲基)-酰胺
类似于对于实施例13a]所述的程序，在1-羟基苯并三唑，4-乙基吗啉和1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下，5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔酸与6-氨基乙基-1H-吲哚反应，得到标题化合物，为无色晶体。
MS：371.1(M+H)+。
d](6-{[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔酰基氨基]-甲基}-吲哚-1-基)-乙酸 乙酯
类似于对于实施例1b]所述的程序，在乙腈中的碳酸铯和碘化钾存在下，在回流条件下，5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔酸(1H-吲哚-6-基甲基)-酰胺与溴-乙酸乙酯反应，得到标题化合物，为灰白色晶体。
MS：457.5(M+H)+。
e][6-({甲基-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔酰基]-氨基}-甲基)-吲哚-1- 基]-乙酸
类似在实施例8d]中所述的程序，在氢化钠存在下，(6-{[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔酰基氨基]-甲基}-吲哚-1-基)-乙酸乙酯与甲基碘反应，得到标题化合物，为黄色泡沫。
MS：443.5(M+H)+。
实施例16
a][3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-氨基甲酸叔丁基酯
类似于对于实施例8a]所述的程序，在PdCl2(Ph3P)2和碘化亚铜存在下，2-丙炔基氨基甲酸叔丁酯与1-碘-4-三氟甲氧基-苯反应，得到标题化合物，为黄色晶体。
MS：315.2(M)+。
b]甲基-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-氨基甲酸叔丁基酯
将[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-氨基甲酸叔丁基酯(500mg，1.6mmol)加入至碘代甲烷(100μl，1.7mmol)和氢化钠(73mg，1.7mmol；55％在矿物油中的悬浮液)在DMF(5ml)中的冰冷却溶液中。将反应混合物于环境温度搅拌5h，冷却至0℃，并且小心地用饱和氯化铵水溶液猝灭。加入冰水/乙酸乙酯1/1，进行层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，并且将剩余物由快速色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到258mg(0.8mmol，49％)的标题化合物，为黄色油。
MS：330.2(M+H)+。
c]甲基-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-胺
于环境温度，将4M HCl的二噁烷溶液(330μl，1mmol)加入至甲基-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.15mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中。将反应混合物于环境温度搅拌3h。减压下除去溶剂，并且剩余物从二氯甲烷/庚烷中结晶，得到20mg(90μmol，57％)的标题化合物，为褐色晶体。
MS：230.3(M+H)+。
d]2-(1H-吲哚-6-基)-N-甲基-N-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-乙 酰胺
类似于对于实施例13a]所述的程序，在1-羟基苯并三唑、4-乙基吗啉和1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下，(1H-吲哚-6-基)-乙酸(US 4894386 A)与甲基-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-胺反应，得到标题化合物，为橙色油。
MS：387.1(M+H)+。
e][6-({甲基-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-氨基甲酰基}-甲基)- 吲哚-1-基]-乙酸乙酯
类似于对于实施例1b]所述的程序，在乙腈中的碳酸铯和碘化钾存在下，在回流条件下，2-(1H-吲哚-6-基)-N-甲基-N-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-乙酰胺与溴-乙酸乙酯反应，得到标题化合物，为橙色晶体。
MS：473.0(M+H)+。
f][6-({甲基-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-氨基甲酰基}-甲基)- 吲哚-1-基]-乙酸
类似于对于实施例1e]所述的程序，用LiOH处理[6-({甲基-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-氨基甲酰基}-甲基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯，得到标题化合物，为黄色晶体。
MS：443.4(M-H)-。
实施例17
a]5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸甲氧基-甲基-酰胺
向5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸(1.0g，3.87mmol；实施例10b])在CH2Cl2(50ml)中的溶液中，加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.45g，4.65mmol)和N-甲基吗啉(0.55ml，5mmol)。将混合物冷却至0℃，并且加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.97g，5mmol)。将反应溶液自然温热至环境温度，搅拌过夜，并且在10％KHSO4水溶液/乙醚之间分配(三次)。将有机相用饱和NaHCO3水溶液，10％NaCl水溶液洗涤，并且干燥(Na2SO4)，得到1.165g(3.86mmol，quant.)的标题化合物，为褐色油。
MS：302.1(M+H)+。
b]6-(4-三氟甲氧基-苯基)-己-5-炔-2-酮
将甲基镁化溴(1.11ml，3.32mmol；3M的乙醚溶液)在乙醚(4ml)中的溶液滴加至5-(4-三氟-甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸甲氧基-甲基-酰胺(0.77g，2.56mmol)在乙醚(4ml)中的冰冷却溶液中。将反应混合物于0℃搅拌3h，用水稀释，用冰冷却的饱和NH4Cl水溶液、10％KHSO4水溶液和10％NaCl水溶液洗涤。将水相用乙醚萃取(两次)，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并且蒸发，得到0.68g(quant.)的标题化合物，为黄色油，其在没有进一步纯化下用于下一步骤。
MS：256.1(M+H)+。
c][rac]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-己-5-炔-2醇
将DIBAL-H(1.46ml，1.75mmol；1.2M的甲苯溶液)在15min内滴加到6-(4-三氟甲氧基-苯基)-己-5-炔-2-酮(0.23g，0.88mmol)在THF(4ml)中的干冰冷却(-30℃)的溶液中。将反应在1h 10min时间内温热至0℃，并且用10％KHSO4水溶液中和。将混合物用乙醚萃取(三次)，将合并的有机层用10％NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发，得到0.24g(quant.)的标题化合物，为淡褐色油。
MS：258.1(M)+。
d][rac]-{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1- 基}-乙酸乙酯
类似于对于实施例1d]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，(6-羟基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(实施例1c))与[rac]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-己-5-炔-2-醇反应，得到标题化合物，为无色油。
MS：460.4(M+H)+。
e][rac]-{6-[1-甲基-5-(4-三氰甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1- 基}-乙酸
类似于对于实施例1e]所述的程序，用LiOH处理[rac]-{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸乙酯，得到标题化合物，为褐色晶体。
MS：430.3(M-H)-。
实施例A
可以根据常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分                              每片
核：
式(I)化合物                      10.0mg  200.0mg
微晶纤维素                       23.5mg  43.5mg
含水乳糖                         60.0mg  70.0mg
聚乙烯基吡咯烷酮K30              12.5mg  15.0mg
淀粉羟乙酸钠                     12.5mg  17.0mg
硬脂酸镁                         1.5mg   4.5mg
(核重)                           120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素                  3.5mg   7.0mg
聚乙二醇6000                      0.8mg   1.6mg
滑石                              1.3mg   2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄)            0.8mg   1.6mg
二氧化钛                          0.8mg   1.6mg
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且该混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。将所述颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以根据常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分                           每个胶囊
式(I)化合物                    25.0mg
乳糖                           150.0mg
玉米淀粉                       20.0mg
滑石                           5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)化合物                    3.0mg
明胶                           150.0mg
苯酚                           4.7mg
碳酸钠                         使最终pH为7.0
注射液用水                     补足1.0ml
实施例D
可以根据常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物               5.0mg
黄蜡                      8.0mg
氢化大豆油                8.0mg
部分氢化的植物油          34.0mg
大豆油                    110.0mg
胶囊内容物重量            165.0mg
明胶胶囊
明胶                      75.0mg
甘油85％                  32.0mg
Karion 83                 8.0mg(干物质)
二氧化钛                  0.4mg
氧化铁黄                  1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并将该混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊根据通常的程序进行处理。
实施例E
可以根据常规方式制造含有如下成分的小药囊：
式(I)化合物                     50.0mg
乳糖，细粉                      1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)       1400.0mg
羧甲基纤维素钠                  14.0mg
聚乙烯基吡咯烷酮K30             10.0mg
硬脂酸镁                        10.0mg
香味添加剂                      1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将所述颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (35)

1.下式I的化合物：
其中
R1为氢或者C1-7-烷基；
R2和R3彼此独立地选自：氢、C1-7-烷基和C1-7-烷基-C1-7-烷氧基；
R4和R5彼此独立地选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；
R6、R7、R8和R9彼此独立地选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；
并且R6、R7、R8和R9中的一个为
其中
X选自：S、O、NR13、(CH2)pNR13CO和(CH2)pCONR13、
R13选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、氟代-C1-7-烷基、羟基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；
R10选自：C1-7-烷基、C3-7-环烷基、氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R11选自：氢、C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
或者R10和R11与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基环；
R12为芳基或者杂芳基；
m、o、p为0、1或者2；n为0、1、2或者3，并且m、n和o之和为1至5；以及
其药用盐和/或酯。
2.根据权利要求1的式I化合物，其具有式I-A：
Figure A2005800273220003C1
其中
X、R1至R5、R10至R12、m、n和o如上面所定义；
R6、R7和R9彼此独立地选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；以及
其药用盐和/或酯。
3.根据权利要求1或者2的式I-A化合物，其中R6、R7和R9为氢。
4.根据权利要求1的式I化合物，其具有式I-B：
其中
X、R1至R5、R10至R12、m、n和o如上面所定义；
R6、R8和R9彼此独立地选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；以及
其药用盐和/或酯。
5.根据权利要求1或者4的式I-B化合物，其中R6、R8和R9为氢。
6.根据权利要求1的式I化合物，其具有式I-C：
Figure A2005800273220004C2
其中
X、R1至R5、R10至R12、m、n和o如上面所定义；
R7、R8和R9彼此独立地选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；以及
其药用盐和/或酯。
7.根据权利要求1或者6的式I-C化合物，其中R7、R8和R9为氢。
8.根据权利要求1的式I化合物，其具有式I-D：
Figure A2005800273220005C1
其中
X、R1至R5、R10至R12、m、n和o如上面所定义；
R6、R7和R8彼此独立地选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、C2-7-链烯基、C2-7-炔基、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基、氰基-C1-7-烷基和氰基；以及
其药用盐和/或酯。
9.根据权利要求1或者8的式I-D化合物，其中R6、R7和R8为氢。
10.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中R1为氢。
11.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中R2和R3彼此独立地为氢或者甲基。
12.根据权利要求1至11中任何一项的式I化合物，其中R4为氢。
13.根据权利要求1至12中任何一项的式I化合物，其中R5为氢，C1-7-烷基或者卤素。
14.根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物，其中X为S、O或者NR13，并且其中R13为氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、氟代-C1-7烷基、羟基-C2-7烷基或者C1-7-烷氧基-C2-7-烷基。
15.根据权利要求1至14中任何一项的式I化合物，其中X为O。
16.根据权利要求1至13中任何一项的式I化合物，其中X为(CH2)pNR13CO或者(CH2)pCONR13，并且其中R13选自：氢、C1-7-烷基、C3-7-环烷基、氟代-C1-7-烷基、羟基-C2-7-烷基或者C1-7-烷氧基-C2-7-烷基和p为0、1或者2。
17.根据权利要求1至16中任何一项的式I化合物，其中m为0。
18.根据权利要求17的式I化合物，其中m为0，并且n和o之和为1、2或者3。
19.根据权利要求17的式I化合物，其中n和o之和为2或者3。
20.根据权利要求1至19中任何一项的式I化合物，其中R12为未取代的苯基或者被选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基和氰基中的1至3个基团所取代的苯基。
21.根据权利要求1至20中任何一项的式I化合物，其中R12为被卤素、C1-7-烷氧基、氟代-C1-7-烷基或者氟代-C1-7-烷氧基取代的苯基。
22.根据权利要求1的式I化合物，其选自：
{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{5-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
(6-{甲基-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰基]-氨基}-吲哚-1-基)-乙酸、
{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸、
(6-{甲基-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰基]-氨基}-吲哚-1-基)-乙酸、
{7-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
[rac]-2-{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-丙酸、
(6-{[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基氨基甲酰基]-甲基}-吲哚-1-基)-乙酸、
(6-{[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基氨基甲酰基]-甲基}-吲哚-1-基)-乙酸、
[6-({甲基-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔酰基]-氨基}-甲基)-吲哚-1-基]-乙酸、
[6-({甲基-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-氨基甲酰基}-甲基)-吲哚-1-基]-乙酸、
[rac]-{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，以及
其药用盐和/或酯。
23.根据权利要求1的式I化合物，其选自：
{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{5-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸、
{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氨基]-吲哚-1-基}-乙酸、
(6-{甲基-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰基]-氨基}-吲哚-1-基)-乙酸、
2-{6-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-丙酸、
[rac]-{6-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-吲哚-1-基}-乙酸，以及
其药用盐和/或酯。
24.一种制备根据权利要求1至23中任何一项的化合物的方法，该方法包括：
a)使式II的化合物：
Figure A2005800273220008C1
其中R1为C1-7-烷基，R2至R9如权利要求1中所定义，并且R6、R7、R8或R9中的一个选自：-OH，-SH或者-NHR13，其中R13如权利要求1中所定义，与式III的化合物反应：
Figure A2005800273220008C2
其中R10、R11、R12、n、m和o如权利要求1中所定义，并且R14为-OH、-Cl、-Br、-I或者另一种离去基团，得到式I-1的化合物：
Figure A2005800273220008C3
其中R6，R7，R8和R9中的一个为：
并且其中X为O、S或者-NR13，R1为C1-7-烷基，并且R2至R13如权利要求1中所定义，
和任选水解酯基，得到式I的化合物，其中R1为氢；
或者，备选地，
b)使式IV的化合物
Figure A2005800273220009C1
其中R1为C1-7-烷基，R2至R9如权利要求1中所定义，并且R6、R7、R8或R9中的一个为-(CH2)p-NHR13，其中R13和p如权利要求1中所定义，
与式V的化合物反应：
Figure A2005800273220009C2
其中R10，R11，R12，m，n和o如权利要求1中所定义，
得到式I-2的化合物：
Figure A2005800273220009C3
其中R6、R7、R8和R9中的一个为
Figure A2005800273220009C4
并且其中X为-(CH2)p-NR13CO-，R1为C1-7-烷基，并且R2至R13和m、n、o和p如权利要求1中所定义，
和任选水解酯基，得到式I的化合物，其中R1为氢；
或者，备选地，
c)使式VI的化合物
Figure A2005800273220010C1
其中R1为C1-7-烷基，R2至R9如权利要求1中所定义，并且R6、R7、R8或R9中的一个为-(CH2)p-COOH，并且p如权利要求1中所定义，
与式VII的化合物反应：
Figure A2005800273220010C2
其中R10、R11、R12、R13、m，n和o如权利要求1中所定义，
得到式I-3的化合物：
其中R6、R7、R8和R9中的一个为
Figure A2005800273220010C4
并且其中X为-(CH2)p-CONR13，R1为C1-7-烷基，并且R2至R13和m、n、o和p如权利要求1中所定义，
和任选水解酯基，得到式I的化合物，其中R1为氢；
或者，备选地，
d)使式VIII的化合物
其中R4至R9如权利要求1中所定义，
与式IX的化合物反应：
其中R1为C1-7-烷基，R2和R3如权利要求1中所定义，并且R15为卤素、三氟甲磺酸根或者另一种离去基团，
得到式I的化合物，
Figure A2005800273220011C3
其中R1为C1-7-烷基和R2至R9如权利要求1中所定义，
和任选水解酯基，得到式I的化合物，其中R1为氢。
25.用根据权利要求24的方法制造的根据权利要求1至23中任何一项的化合物。
26.药物组合物，其包含根据权利要求1至23中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
27.用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的根据权利要求26的药物组合物。
28.用作治疗活性物质的根据权利要求1至23中任何一项的化合物。
29.用作治疗活性物质的根据权利要求1至23中任何一项的化合物，所述治疗活性物质用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病。
30.根据权利要求1至23中任何一项的化合物用于制备用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的药物的用途。
31.根据权利要求30的用途，其用于治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平、动脉粥样硬化疾病、代谢综合征(综合征X)、肥胖、升高的血压、内皮功能紊乱、促凝血状态、脂血异常、多囊卵巢综合征、炎性疾病、以及增殖疾病。
32.根据权利要求31的用途，其用于治疗和/或预防低HDL胆甾醇水平、高LDL胆甾醇水平、高甘油三酯水平、和代谢综合征(综合征X)。
33.一种治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的方法，该方法包括将根据权利要求1至23中任何一项的化合物给药到人或动物。
34.根据权利要求33的方法，其用于治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平、动脉粥样硬化疾病、代谢综合征(综合征X)、肥胖、升高的血压、内皮功能紊乱、促凝血状态、脂血异常、多囊卵巢综合征、炎性疾病、以及增殖疾病。
35.基本上如上所述的新型化合物、过程和方法，以及这样的化合物的用途。
CN2005800273224A 2004-08-16 2005-08-08 作为ppar活化剂的包含乙炔基的吲哚衍生物 Expired - Fee Related CN101001837B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04019378.1 2004-08-16
EP04019378 2004-08-16
PCT/EP2005/008571 WO2006018174A1 (en) 2004-08-16 2005-08-08 Indole derivatives comprising an acetylene group as ppar activators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101001837A true CN101001837A (zh) 2007-07-18
CN101001837B CN101001837B (zh) 2012-11-07

Family

ID=35079154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800273224A Expired - Fee Related CN101001837B (zh) 2004-08-16 2005-08-08 作为ppar活化剂的包含乙炔基的吲哚衍生物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7405236B2 (zh)
EP (1) EP1781608B1 (zh)
JP (1) JP4629106B2 (zh)
KR (1) KR100860758B1 (zh)
CN (1) CN101001837B (zh)
AT (1) ATE446284T1 (zh)
AU (1) AU2005274467A1 (zh)
BR (1) BRPI0514412A (zh)
CA (1) CA2576091A1 (zh)
DE (1) DE602005017282D1 (zh)
ES (1) ES2331371T3 (zh)
MX (1) MX2007001840A (zh)
RU (1) RU2387639C2 (zh)
WO (1) WO2006018174A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010514804A (ja) 2006-12-29 2010-05-06 ザ・ソーク・インスティチュート・フォー・バイオロジカル・スタディーズ 運動能力を高めるための方法
KR101898610B1 (ko) 2010-08-31 2018-09-14 서울대학교산학협력단 ＰＰＡＲδ 활성물질의 태자 재프로그래밍 용도
WO2013115457A1 (ko) * 2012-01-31 2013-08-08 인제대학교 산학협력단 ＮｅｃｒｏＸ를 함유하는 암 전이 억제용 조성물
KR101400346B1 (ko) 2012-01-31 2014-05-30 인제대학교 산학협력단 ＮｅｃｒｏＸ를 함유하는 암 전이 억제용 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4378368A (en) 1981-11-04 1983-03-29 Purdue Research Foundation Use of 4-(2-di-n-propylaminoethyl)indole or a salt thereof as a presynaptic dopamine autoreceptor stimulant
TWI311133B (en) * 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
WO2002098840A1 (fr) 2001-06-04 2002-12-12 Eisai Co., Ltd. Derive de l'acide carboxylique et medicament comprenant un sel ou un ester dudit derive
BR0210190A (pt) * 2001-06-07 2004-04-06 Lilly Co Eli Moduladores de receptores ativados de proliferador de peroxissomo
WO2003018553A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-06 Warner-Lambert Company Llc Oral antidiabetic agents
US6867224B2 (en) 2002-03-07 2005-03-15 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
CN100577660C (zh) * 2002-09-12 2010-01-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为ppar激动剂用于治疗糖尿病的n-取代-1h-吲哚-5-丙酸化合物
EP1581491A1 (en) 2003-01-06 2005-10-05 Eli Lilly And Company Indole derivatives as ppar modulators
MXPA06004642A (es) * 2003-11-05 2006-06-27 Hoffmann La Roche Derivados de heteroaril como activadores de los receptores activados de proliferadores de peroxisoma (ppar).
RU2375357C2 (ru) * 2004-03-09 2009-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиразолилиндолила в качестве активаторов ppar
BRPI0512951A (pt) * 2004-07-01 2008-04-15 Hoffmann La Roche compostos, processo para sua fabricação, composições farmacêuticas contendo os mesmos, uso e método para tratamento e/ou prevenção de doenças que são moduladas pelos agonistas de ppar(delta) e/ou ppar(alpha)

Also Published As

Publication number Publication date
EP1781608B1 (en) 2009-10-21
CN101001837B (zh) 2012-11-07
JP2008509947A (ja) 2008-04-03
EP1781608A1 (en) 2007-05-09
CA2576091A1 (en) 2006-02-23
RU2387639C2 (ru) 2010-04-27
ATE446284T1 (de) 2009-11-15
RU2007109481A (ru) 2008-09-27
BRPI0514412A (pt) 2008-06-10
DE602005017282D1 (de) 2009-12-03
MX2007001840A (es) 2007-03-28
US20060035956A1 (en) 2006-02-16
AU2005274467A1 (en) 2006-02-23
KR20070035079A (ko) 2007-03-29
US7405236B2 (en) 2008-07-29
WO2006018174A1 (en) 2006-02-23
JP4629106B2 (ja) 2011-02-09
KR100860758B1 (ko) 2008-09-29
ES2331371T3 (es) 2009-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1875002B (zh) 作为ppar激动剂的苯基衍生物
CN100509802C (zh) 作为ppar激活剂的杂芳基衍生物
CN108473468A (zh) Ret的抑制剂
CN101001837B (zh) 作为ppar活化剂的包含乙炔基的吲哚衍生物
CN1997619A (zh) 包含乙炔基的苯基衍生物
CN101119974A (zh) 作为ppar活化剂的酰胺衍生物
CN100467463C (zh) 作为ppar活化剂的吡唑基吲哚基衍生物
CN107667107A (zh) 乙炔基衍生物
CN1816550B (zh) 噻唑环取代的吲哚基衍生物以及其作为ppar调节剂的用途
KR100802864B1 (ko) Ｐｐａｒ 활성화제로서 피라졸릴 인돌릴 유도체
MXPA06010190A (es) Derivados de pirazolil indolilo como activadores de los receptores activados de proliferadores de peroxisoma (ppar)
CN103933032A (zh) 作为抗癌药物的吡唑类衍生物的使用方法和用途
CN102300853A (zh) 含有噻唑环的羧酸衍生物及其药学用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20121107

Termination date: 20130808