CN102300853A - 含有噻唑环的羧酸衍生物及其药学用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中R1和R2各自是氢原子、烷基等，R3是氢原子、烷基等，R4是氢原子、烷基等，m是0-3的整数，X是键、氧原子或硫原子，Y是羰基或羟基亚甲基等，以及Z是卤素原子、烷基、芳基、杂芳基等，其具有优异的PPARα激动作用和脂质降低作用，并且可用作高脂血症等的预防或治疗药物。

Description

含有噻唑环的羧酸衍生物及其药学用途
技术领域
本发明涉及含有噻唑环的新型羧酸衍生物以及含有该衍生物作为活性成分的药剂。
背景技术
过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)是在1990年作为对过氧化物酶体增殖物响应的受体而克隆的核受体，与其他核受体，类视黄醇X受体（RXR）形成了杂二聚物，并且作为转录因子活化各种靶基因。PPAR包括三种亚型 (PPARα,β(δ),γ)，并且已经弄清楚，作为高脂血症的治疗药物贝特（fibrate）起着PPARα的配体的作用，且作为胰岛素增敏剂的噻唑烷衍生物起着PPARγ的配体的作用。
贝特是广泛用作高脂血症治疗药物的药剂，且氯贝丁酯、安妥明铝盐、双贝特、克利贝特等在以前已经使用。目前，被称为第二代的苯扎贝特(Bezatol SR(注册商标)、降脂苯酰(注册商标))和非诺贝特(Lipidil (注册商标)、Tricor(注册商标))已经普遍地使用。
已知贝特通过活化PPARα而调节与脂肪酸的代谢有关的基因（乙酰辅酶A合酶、脂蛋白脂肪酶、脂肪酸转运蛋白等）和涉及甘油三酯（TG）和胆固醇代谢的载脂蛋白（AI、AII、AV、CIII）基因的表达，降低TG和LDL胆固醇，且提高HDL胆固醇。因此，已知贝特作为高脂血症治疗药物是卓有成效的。
然而，因为传统的贝特显示了μmol/L级（不低于30 μmol/L）的弱PPARα激动活性(EC50)，因此其剂量需要高达200-1500 mg/日。另外，已经报告了各种副作用例如消化系统症状如胃痛、恶心感等，皮肤症状如皮疹等，肝功能障碍和胰脏炎（以上来自lipantil (注册商标)包装说明书），因此具有PPARα激动作用的药剂具有进一步改进的空间。
从上可知，通过发明相比于传统贝特类能特异性活化PPARα的化合物，则可预期其作为在基于PPARα活化的药理作用上优异（TG降低作用、LDL-C降低作用、HDL-C增高作用、抗动脉粥样化作用等）的化合物的药物用途。
鉴于以上背景，关于PPARα激动剂近年来已经报告了多种羧酸衍生物。例如，专利文献1、非专利文献1和非专利文献2公开了(苯硫基)乙酸衍生物，专利文献2和非专利文献3公开了3-苯基丙酸衍生物，专利文献3和非专利文献4公开了苯氧基乙酸衍生物，专利文献4公开了苯氧基乙酸衍生物，专利文献5和非专利文献5公开了2,2-二氯烷烃羧酸衍生物，专利文献6公开了1,3-二                                                烷-2-羧酸衍生物，专利文献7公开了苯氧基乙酸衍生物，且专利文献8公开了(1,3-噻唑-2-基)-硫代乙酸衍生物。
专利文献1: WO00/23407
专利文献2: WO00/75103
专利文献3: WO02/38553
专利文献4: WO02/28821
专利文献5: WO96/15784
专利文献6: WO01/90087
专利文献7: WO02/096894
专利文献8: WO2006/049232
非专利文献1: J. Med. Chem., 42, 3785 (1999)
非专利文献2: Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 1225 (2001)
非专利文献3: Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 333 (2002)
非专利文献4: J. Med. Chem., 46, 5121 (2003)
非专利文献5: Am. J. Physiol., 283 (3,Pt.2), H949 (2002)。
发明内容
本发明的目的是提供具有PPARα激动作用的化合物，其可用作预防和/或治疗高脂血症的药物，以及可用其中间体的化合物。
在开发可用作预防和/或治疗高脂血症的药剂的药物的尝试中，本发明人注意到与脂质代谢有关的PPARα的作用并且进行了深入研究。结果，以下式(I)表示的化合物具有优异的PPARα激动作用和脂质降低作用，并且发现了可用作该化合物的合成中间体的化合物，由此，完成了本发明。
相应地，本发明提供下列技术方案。
[1] 下式(I)所示的含有噻唑环的羧酸衍生物，或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物：
Figure 131965DEST_PATH_IMAGE002
其中：
R1和R2是相同或不同的，且各自是氢原子或任选具有取代基的烷基，或者R1和R2相互键合形成任选具有取代基的环烷基；
R3是氢原子或任选具有取代基的烷基；
R4是氢原子、任选具有取代基的烷基或任选具有取代基的芳基；
m是0-3的整数；
X是键、氧原子或硫原子；
Y是羰基或以-CH(OR5)-表示的基团，其中R5是氢原子或任选具有取代基的烷基；和
Z是：
卤素原子，
任选具有取代基的烷基，
任选具有取代基的环烷基，
任选具有取代基的芳基，
任选具有取代基的芳烷基，
任选具有取代基的芳基烯基，
任选具有取代基的芳氧基烷基，
任选具有取代基的杂芳基或
任选具有取代基的杂芳基烷基；
[2] 根据第[1]项所述的羧酸衍生物，或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其以下式(I’)表示：
Figure 869893DEST_PATH_IMAGE003
其中R1、R2、R3、R4、m、X、Y和Z如以上所定义；
[3] 根据第[1]或[2]项所述的羧酸衍生物，或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中R1和R2是相同或不同的，且各自是C1-15烷基，
R3 是氢原子或C1-15 烷基；
R4 是氢原子；
m是0；
X是键或氧原子；
Y是羰基或以-CH(OR5)-表示的基团，其中R5是氢原子或C1-15烷基；以及
Z是卤素原子、C1-15烷基、任选具有取代基的C6-14芳基或任选具有取代基的杂芳基；
[4] 根据第[1]或[2]项所述的羧酸衍生物，或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中R1和R2是相同或不同的，且各自是C1-6烷基，
R3 是氢原子或C1-6烷基；
R4 是氢原子；
m 是0；
X 是键或氧原子；
Y是羰基或以-CH(OR5)-表示的基团，其中R5是氢原子或C1-6烷基；以及
Z 是：
(1) 卤素原子，
(2) C1-6 烷基，
(3) 任选具有1-3个选自下组的取代基的C6-14芳基：
(i) C1-6烷基，
(ii) 卤代-C1-6烷基，
(iii) C6-14芳基，以及
(iv) 卤代-C6-14芳基，
或者
(4) 任选具有1-3个选自下组的取代基的杂芳基：
(i) C1-6烷基，
(ii) 卤代-C1-6烷基，
(iii) C6-14芳基，以及
(iv) 卤代-C6-14芳基；
[5] 根据第[1]-[3]项的任一项所述的羧酸衍生物，或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中，在式(I)或式(I’)中，
用于Z的任选具有取代基的芳基或任选具有取代基的杂芳基以选自下式(Za-Zn）中的取代基来表示：
其中：
R6、R7、R8、R9和R10 是相同或不同的，且各自是氢原子、C1-6烷基、卤代-C1-6 烷基、C6-14芳基或卤代-C6-14芳基，以及
E1是氧原子、硫原子或-NR20-，其中R20是氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C6-14芳基-C1-6烷基或杂芳基-C1-6 烷基；
[6] 羧酸，或者其衍生物或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其为：
2-[(4-{[(4’-氟联苯-4-基)氧基]乙酰基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；
2-[(4-{2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；
2-[(4-{[(4’-氯联苯-4-基)氧基]乙酰基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；
2-[(4-{2-[(4’-氯联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；
2-[(4-｛2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-甲氧基乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；
2-{[4-(2-{[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]氧基}-1-羟乙基)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸；
2-[(4-{(1S)-2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；或2-[(4-{(1R)-2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；
[7] 用于选自高脂血症、糖尿病继发的高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病和糖尿病中的疾病的预防和/或治疗药物，其包括第[1]-[6]项的任一项所述的羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物作为活性成分；
[8] 第[1]-[6]项的任一项所述的羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物在制备用于预防和/或治疗选自高脂血症、糖尿病继发的高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病和糖尿病中的疾病的药物中的用途；
[9] 药物组合物，其包括第[1]-[6]项的任一项所述的羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物，和药学上可接受的载体；
[10] 预防和/或治疗选自高脂血症、糖尿病继发的高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病和糖尿病中的疾病的方法，其包括将第[1]-[6]项的任一项所述的羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物给药于需要其的对象；和
[11] 根据第[1]-[6]项的任一项所述的羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物，其用于预防和/或治疗选自高脂血症、糖尿病继发的高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病和糖尿病中的疾病。
本发明可以提供具有PPARα激动作用并且可用作预防和/或治疗高脂血症的药物的化合物。另外，本发明可以提供可用于合成上述化合物的中间体。
具体实施方式
下面详细解释本发明。
上述化合物(I)中的每一个基团的具体例子如下所示。
用于R1或R2的“任选具有取代基的烷基”的“烷基”一般表示具有1-15的碳数的直链或支链烷基(C1-15烷基)，例如可以提到甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基等。优选地，可以提到C1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基等。更优选的是甲基和乙基，并且最优选的是甲基。
上述“任选具有取代基的烷基”可具有的取代基的实例包括：
(1) 卤素原子，
(2) C1-15烷基 (优选C1-6烷基)，
(3) 卤代-C1-15烷基，
(4) 任选具有1-3个选自下组的C6-14芳基：
(i) 卤素原子，
(ii) 羟基，
(iii) 硝基，
(iv) 氰基，
(v) 氨基，
(vi) C1-15烷基，
(vii) 卤代-C1-15烷基，
(viii) C1-15烷氧基，以及
(ix) 卤代-C1-15烷氧基，
(5) 任选具有1-3个选自下组的取代基的杂芳基：
(i) 卤素原子，
(ii) 羟基，
(iii) 硝基，
(iv) 氰基，
(v) 氨基，
(vi) C1-15烷基，
(vii) 卤代-C1-15烷基，
(viii) C1-15烷氧基，以及
(ix) 卤代-C1-15烷氧基，
(6) C1-15烷氧基，
(7) 卤代-C1-15烷氧基，等等。
这里，在本说明书中，“卤素原子”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
在本说明书中，“C1-15烷氧基”的实例包括甲氧基和乙氧基。另外，在本说明书中，“卤代-C1-15烷氧基”的实例包括被卤素原子取代的上述C1-15烷氧基。
用于R1或R2的“任选具有取代基的环烷基”的“环烷基”的实例包括具有3-7的碳数的环烷基 (C3-7环烷基)，具体例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。优选地，可以提到环丙基、环丁基、环戊基和环己基，更优选可以提到环丙基和环丁基。该“任选具有取代基的环烷基”可具有的取代基的实例包括与用于R1或R2的“任选具有取代基的烷基”可具有的取代基类似的基团。
用于R3的“任选具有取代基的烷基”的“烷基”的实例包括与用于R1或R2的“任选具有取代基的烷基”的“烷基”类似的基团。优选地，可以提到C1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基等。更优选的是甲基、乙基和叔丁基，并且最优选的是叔丁基。另外，该基团可具有的取代基的实例包括与用于R1或R2的“任选具有取代基的烷基”可具有的取代基类似的基团。
用于R4的“任选具有取代基的烷基”的“烷基”的实例包括与用于R1或R2的“任选具有取代基的烷基”的“烷基”类似的基团。优选的是C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等，且更优选的是甲基。另外，该基团可具有的取代基的实例包括与用于R1或R2的“任选具有取代基的烷基”可具有的取代基类似的基团。
用于R4的“任选具有取代基的芳基”的“芳基”是指具有6-14的碳数的芳基 (C6-14芳基)，例如可以提到苯基、萘基或具有8-10个环原子的邻位稠合双环基团，其中至少一个环是芳族环(例如，茚基等)等。另外，该基团可具有的取代基的实例包括与用于R1或R2的“任选具有取代基的烷基”可具有的取代基类似的基团。
用于R5的“任选具有取代基的烷基”的“烷基”的实例包括与用于R1或R2的“任选具有取代基的烷基”的“烷基”类似的基团。优选的是具有1-6的碳数的烷基(C1-6烷基)，并且更优选的是甲基。另外，该基团可具有的取代基的实例包括与用于R1或R2的“任选具有取代基的烷基”可具有的取代基类似的基团。
用于Z的“卤素原子”的实例包括氟原子、溴原子、氯原子和碘原子。优选的是溴原子和氯原子。
用于Z的“任选具有取代基的烷基”的“烷基”的实例包括与用于R1或R2的“任选具有取代基的烷基”中的“烷基”类似的基团。优选的是具有1-6的碳数的烷基(C1-6烷基)，并且更优选的是甲基。另外，该基团可具有的取代基的实例包括与用于R1或R2的“任选具有取代基的烷基”可具有的取代基类似的基团。
用于Z的“任选具有取代基的环烷基”中的“环烷基”的实例包括与用于R1或R2的“任选具有取代基的环烷基”中的“环烷基”类似的基团。优选的是环己基。另外，该基团可具有的取代基的实例包括与用于R1或R2的该“任选具有取代基的烷基”可具有的取代基类似的基团。
用于Z的“任选具有取代基的芳基”的“芳基”是指具有6-14的碳数的芳基 (C6-14芳基)，例如可以提到苯基、萘基或具有8-10个环原子并且至少有一个芳族环的邻位稠合双环基团(例如，茚基等)等。优选的是苯基和萘基，更优选的是苯基。
该芳基可具有的取代基的实例除了用于R1或R2的“任选具有取代基的烷基”可具有的取代基(1)-(7)以外还包括选自以下之中的取代基：
(8) 氰基基团，
(9) 硝基基团，
(10)-NR11R12，
(11)-NR13COR14，
(12)-CONR15R16，
(13)-OR17，
(14)-COR18，以及
(15)-C≡CR19
其中，
R11、R12、R13、R14、R15和R16 是相同或不同的，并且各自是氢原子、C1-15 烷基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C6-14芳基-C1-6 烷基，杂芳基或杂芳基-C1-6烷基，或R11和R12，以及R13和R14 相互键合，形成任选具有碳原子和杂原子的杂环；以及
R17、R18和R19 各自独立地是氢原子、C1-15烷基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C6-14 芳基-C1-6 烷基、杂芳基或杂芳基-C1-6烷基。优选的是任选具有1-3个选自下组的取代基的C6-14芳基：
(i) 卤素原子，
(ii) 羟基，
(iii) 硝基，
(iv) 氰基，
(v) 氨基，
(vi) C1-15烷基，
(vii) 卤代-C1-15烷基，
(viii) C1-15烷氧基，以及
(ix) 卤代-C1-15烷氧基，
且更优选的是任选被卤代-C6-14芳基取代的C6-14芳基。
在用于Z的“任选具有取代基的芳烷基”的“芳烷基”中，该芳基部分相当于用于Z的“任选具有取代基的芳基”的“芳基”，并且该烷基部分是具有1-8的碳数的直链或支链烷基。其实例包括C6-14芳基-C1-8烷基，例如苄基，二苯甲基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，苯基丙基，苯基丁基，苯基戊基，苯基己基，萘基甲基，萘基乙基等。优选的是苄基和萘基甲基。另外，该基团可具有的取代基的实例包括与用于Z的“任选具有取代基的芳基”可具有的取代基类似的基团。
用于Z的“任选具有取代基的芳基烯基”的“芳基烯基”是指其中用于Z的“任选具有取代基的芳基”的“芳基”键合于具有2-6的碳数的烯基的基团。其具体例子包括C6-14芳基-C2-6烯基，例如1-苯基乙烯基，2-苯基乙烯基，1-苯基-1-丙烯基，2-苯基-1-丙烯基，3-苯基-1-丙烯基，1-苯基-2-丙烯基，2-苯基-2-丙烯基，3-苯基-2-丙烯基，1-苯基-1-丁烯基，2-苯基-1-丁烯基，3-苯基-2-丁烯基，4-苯基-2-丁烯基，3-苯基-2-丙烯基，2-苯基-1-戊烯基，2-苯基-3-戊烯基，2-苯基-1-己烯基等。另外，该基团可具有的取代基的实例包括与用于Z的“任选具有取代基的芳基”可具有的取代基类似的基团。
用于Z的“任选具有取代基的芳氧基烷基”的“芳氧基烷基”是指其中用于Z的“任选具有取代基的芳基”的“芳基”经由氧原子键合于具有1-8的碳数的直链或支链烷基的基团。其具体例子包括C6-14芳氧基-C1-8烷基，例如(苯基氧基)甲基，(1-萘氧基)甲基，(2-萘氧基)甲基，1-(苯基氧基)乙基，2-(苯基氧基)乙基，1-(1-萘氧基)乙基，2-(1-萘氧基)乙基，1-(苯基氧基)丙基，2-(苯基氧基)丙基，3-(苯基氧基)丙基，4-(苯基氧基)丁基，5-(苯基氧基)戊基，6-(苯基氧基)己基等。另外，该基团可具有的取代基的实例包括与用于Z的“任选具有取代基的芳基”可具有的取代基类似的基团。
用于Z的“任选具有取代基的杂芳基”的“杂芳基”的实例包括具有碳和1-4个杂原子(氧，硫或氮)的5-或6-元环基团，或者由此产生的具有8-10个环原子的邻位稠合双环杂芳基，特别是苯并衍生物，或者通过将亚丙基、三亚甲基或四亚甲基与之其稠合而产生的基团，其稳定的N-氧化物等。其具体例子包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，
Figure 17158DEST_PATH_IMAGE001
唑基，异
Figure 839620DEST_PATH_IMAGE001
唑基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，1,3,5-
Figure 44337DEST_PATH_IMAGE001
二唑基，1,2,4-
Figure 243237DEST_PATH_IMAGE001
二唑基，1,3,4-
Figure 912116DEST_PATH_IMAGE001
二唑基，1,2,4-噻二唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，1,2,4-三嗪基，1,2,3-三嗪基，1,3,5-三嗪基，苯并唑基，苯并异
Figure 597492DEST_PATH_IMAGE001
唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑基，
Figure 272187DEST_PATH_IMAGE001
唑并吡啶基（oxazolopyridyl），咪唑并哒嗪基（imidazopyridazinyl），硫茚基，异硫茚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，色烯基，异氮杂茚基，吲哚基，二氢吲哚基，吲唑基，异喹啉基，喹啉基，2,3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，2,1,3-苯并
Figure 795572DEST_PATH_IMAGE001
二唑基，苯并
Figure 225417DEST_PATH_IMAGE001
嗪基等。另外，该基团可具有的取代基的实例包括与用于Z的“任选具有取代基的芳基”可具有的取代基类似的基团。
用于Z的“任选具有取代基的杂芳基烷基”的“杂芳基烷基”是其中该杂芳基部分是与用于Z的“任选具有取代基的杂芳基”的“杂芳基”类似的基团，且该烷基部分是具有1-3的碳数的直链或支链烷基。这种基团的实例包括杂芳基-C1-3烷基，例如2-吡咯基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-噻吩基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(2-吡咯基)丙基，4-咪唑基甲基等。
R1 的优选实例是C1-15烷基。更优选的是C1-6 烷基，且最优选的是甲基。
R2 的优选实例是C1-15烷基。更优选的是C1-6 烷基，且最优选的是甲基。
R3 的优选实例是氢原子或C1-15烷基。更优选的是氢原子或C1-6烷基，且最优选的是氢原子或叔丁基。
R4 的优选实例是氢原子、C1-15烷基或C6-14芳基。更优选的是氢原子。
m的优选实例是0-3的整数。更优选的是0或1，且最优选的是0。
X的优选实例是键、氧原子或硫原子。更优选的是键或氧原子。
Y的优选实例是羰基或以-CH(OR5)-表示的基团(R5的优选实例是氢原子或C1-15烷基。更优选的是氢原子或C1-6烷基，并且最优选的是氢原子或甲基)。
Z的优选实例是：
(1) 卤素原子，
(2) 任选具有取代基的C1-15烷基，
(3) 任选具有取代基的C3-7 环烷基，
(4) 任选具有取代基的C6-14芳基，
(5) 任选具有取代基的C6-14芳基-C1-8烷基，
(6) 任选具有取代基的C6-14芳基-C2-6 烯基，
(7) 任选具有取代基的C6-14芳氧基-C1-8烷基，
(8) 任选具有取代基的杂芳基，或
(9) 任选具有取代基的杂芳基-C1-3烷基，更优选，
(1) 卤素原子，
(2) C1-15烷基，
(3) 任选具有取代基的C6-14芳基，或者
(4) 任选具有取代基的杂芳基，进一步优选，
(1) 卤素原子，
(2) C1-6烷基，
(3) 任选具有1-3个选自下组的取代基的C6-14芳基：
(i) C1-6烷基，
(ii) 卤代-C1-6烷基，
(iii) C6-14芳基，以及
(iv) 卤代-C6-14芳基，
以及
(4) 任选具有1-3个选组之中的取代基的杂芳基：
(i) C1-6烷基，
(ii) 卤代-C1-6烷基，
(iii) C6-14芳基，以及
(iv) 卤代-C6-14芳基。
最优选的是氯原子、溴原子、甲基、氟联苯基、氯联苯基或氟苯基-吡啶基。
当 Z是任选具有取代基的芳基或任选具有取代基的杂芳基时，这些基团优选选自下式（Za-Zn）：
Figure 404725DEST_PATH_IMAGE005
其中，
R6、R7和R8 是相同或不同的，且各自是：
(1) 氢原子，
(2) 卤素原子，
(3) C1-6烷基，
(4) 卤代-C1-6烷基，
(5) 任选具有1-3个选自下组的取代基的C6-14芳基：
(i) 卤素原子，
(ii) 羟基，
(iii) 硝基，
(iv) 氰基，
(v) 氨基，
(vi) C1-15烷基，
(vii) 卤代-C1-15烷基，
(viii) C1-15烷氧基，以及
(ix) 卤代-C1-15烷氧基，
(6) 任选具有1-3个选自下组的取代基的杂芳基：
(i) 卤素原子，
(ii) 羟基，
(iii) 硝基，
(iv) 氰基，
(v) 氨基，
(vi) C1-15烷基，
(vii) 卤代-C1-15烷基，
(viii) C1-15烷氧基，以及
(ix) 卤代-C1-15烷氧基，
(7) C1-6烷氧基，
(8) 卤代-C1-6烷氧基，
(9) 氰基基团，
(10) 硝基基团，
(11) -NR11R12，
(12) -NR13COR14,
(13) -CONR15R16
其中：
R11、R12、R13、R14、R15和R16 是相同或不同的，且各自是氢原子，C1-6烷基，C3-7 环烷基，C6-14芳基，C6-14芳基-C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基-C1-6烷基，或者
R11和R12，且R13和R14相互键合，形成杂环），
(14) -OR17，
(15) -COR18，或
(16) -C≡CR19
其中R17、R18和R19 各自独立地是氢原子，C1-6烷基，C3-7环烷基，C6-14芳基，C6-14 芳基-C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基-C1-6烷基；
R9是氢原子，卤素原子，C1-6烷基，C3-7 环烷基，卤代-C1-6 烷基，C6-14芳基，卤代-C6-14芳基，杂芳基，氰基基团或硝基基团；
R10是氢原子，C1-6烷基，C3-7环烷基，卤代-C1-6烷基，C6-14芳基，卤代-C6-14 芳基，C6-14 芳基-C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基-C1-6 烷基；以及
E1 是氧原子、硫原子或-NR20-，其中R20 是氢原子，C1-6烷基，C3-7环烷基，C6-14 芳基，C6-14芳基-C1-6烷基或杂芳基-C1-6烷基。
用于R6、R7或R8 的 C1-6 烷基的实例包括与用于R1或R2的C1-6烷基类似的基团。
用于R6、R7或R8 的卤素原子的实例包括氟原子、溴原子、氯原子和碘原子。
用于R6、R7或R8的卤代-C1-6烷基的实例包括被卤素原子取代的C1-6烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。
用于R6、R7或R8的C6-14芳基的实例包括与用于R4的“任选具有取代基的芳基”的“芳基”类似的基团，优先选择苯基。
用于R6、R7或R8的杂芳基的实例包括与用于Z的“任选具有取代基的杂芳基”的“杂芳基”类似的基团，优先选择吡啶基和嘧啶基。
用于R6、R7或R8的烷氧基的实例包括C1-15烷氧基，特别地是甲氧基或乙氧基。
用于R6、R7或R8的卤代烷氧基的实例包括被卤素原子取代的上述烷氧基，例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基等。
用于R9的卤素原子的优选实例包括氯原子和溴原子。
用于R9或R10的 C1-6 烷基的实例包括与用于R1或R2的C1-6烷基类似的基团。
用于R9或R10的C3-7 环烷基的实例包括与用于R1或R2的C3-7环烷基类似的基团，优选环己基。
用于R9或R10的卤代-C1-6烷基的实例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，2,2,2-三氟乙基，五氟乙基等。
用于R9或R10的C6-14芳基的实例包括与用于R4的芳基类似的基团，优选苯基。
用于R9或R10的卤代-C6-14芳基的优选实例包括氯苯基和溴苯基。
用于R9或R10的杂芳基的实例包括与用于Z的杂芳基类似的基团，优选吡啶基和嘧啶基。
用于R10的C6-14芳基-C1-6 烷基的实例包括与用于Z的C6-14芳基-C1-8 烷基类似的基团。
用于R10 的杂芳基-C1-6 烷基的实例包括与用于Z的杂芳基-C1-3 烷基类似的基团。
用于R11、R12、R13、R14、R15或R16 的C1-6 烷基的实例包括与用于R1或R2的C1-烷基类似的基团。
用于R11、R12、R13、R14、R15 或R16 的C3-7 环烷基的实例包括与用于R1或R2的C3-7 环烷基类似的基团，优选环己基。
用于R11、R12、R13、R14、R15或R16 的C6-14芳基的实例包括与用于R4的芳基类似的基团，优选苯基。
用于R11、R12、R13、R14、R15或R16 的 C6-14芳基-C1-6 烷基的实例包括与用于Z的C6-14 芳基-C1-6 烷基类似的基团。
用于R11、R12、R13、R14、R15或R16 的杂芳基的实例包括与用于Z的杂芳基类似的基团，优选吡啶基和嘧啶基。
用于R11、R12、R13、R14、R15或R16 的杂芳基-C1-6 烷基的实例包括与用于Z的杂芳基烷基类似的基团。
用于R11或R12以及R13或R14 的杂环的实例包括具有2-10个碳原子的非芳族杂环基团，作为除了碳原子以外的成环原子，其含有1-3个选自氧原子、硫原子和氮原子中的杂原子。例如可以提到氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、1,2,5,6-四氢吡啶基、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基（oxothiomorpholino）、二氧代硫代吗啉基（dioxothiomorpholino）、3-氮杂螺[5,5]十一烷基、1,3,8-三氮杂螺 [4,5]癸基等。
用于R17、R18、R19或R20 的C1-6烷基的实例包括与用于R1或R2的C1-6烷基类似的基团。
用于R17、R18、R19或R20 的C3-7 环烷基的实例包括与用于R1的C3-7 环烷基类似的基团，优选环己基。
用于R17、R18、R19或R20 的C6-14 芳基的实例包括与用于R4的C6-14芳基类似的基团，优选苯基。
用于R17、R18、R19或R20的C6-14芳基-C1-8烷基的实例包括与用于Z的C6-14 芳基-C1-8 烷基类似的基团。
用于R17、R18 或R19 的杂芳基的实例包括与用于Z的杂芳基类似的基团，优选吡啶基和嘧啶基。
用于R17、R18、R19或R20的杂芳基-C1-6 烷基的实例包括与用于Z的杂芳基-C1-3烷基类似的基团。
尤其优选作为R6、R7、R8、R9或R10 的是氢原子、C1-6烷基、卤代-C1-6 烷基、C6-14 芳基或卤代-C6-14芳基。
化合物(I)的优选实例包括以式(I)表示的羧酸衍生物，其中，
R1和R2 是相同或不同的，且各自是C1-15烷基，
R3 是氢原子或C1-15烷基；
R4 是氢原子；
m 是0；
X 是键或氧原子；
Y是羰基或以-CH(OR5)-表示的基团，其中R5 是氢原子或C1-15烷基；以及
Z 是卤素原子，C1-15烷基，任选具有取代基的C6-14 芳基或任选具有取代基的杂芳基。
化合物(I)的更优选的实例包括以式(I)表示的羧酸衍生物，其中，
R1和R2 是相同或不同的，且各自是C1-6烷基，
R3 是氢原子或C1-6 烷基；
R4 是氢原子；
m 是0；
X是键或氧原子；
Y是羰基或以-CH(OR5)-表示的基团，其中R5是氢原子或C1-6烷基；以及
Z是：
(1) 卤素原子，
(2) C1-6烷基，
(3) 任选具有1-3个选自下组的取代基的C6-14芳基：
(i) C1-6 烷基，
(ii) 卤代-C1-6烷基，
(iii) C6-14 芳基，以及
(iv) 卤代-C6-14芳基，或
(4) 任选具有1-3个选自下组的取代基的杂芳基：
(i) C1-6烷基，
(ii) 卤代-C1-6烷基，
(iii) C6-14 芳基，以及
(iv) 卤代-C6-14芳基。
另外，本发明的优选的实施方案是含有噻唑环的羧酸衍生物，其以式(II)来表示：
Figure 679849DEST_PATH_IMAGE006
其中R1、R2、R3、R4和m 是与上述类似的基团，且Hal是类似于上述的卤素原子（下文描述为化合物(II)）或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物。
此外，本发明的优选的实施方案是含有噻唑环的羧酸衍生物，其以式(IV)来表示：
其中R1、R2、R3、R4和m 是与上述类似的基团（下文描述为化合物(IV)）或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物。
化合物(I)的药学上可接受的盐包括任何盐，且它们的实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸等的盐，与有机酸的盐，与碱金属的盐，与有机碱的盐和与氨基酸的盐。
在本发明中，化合物(I)或其药学上可接受的盐包括任何溶剂化物(例如，水合物)，通过在体内代谢转化为化合物(I)或其药学上可接受的盐的前药，以及上述化合物(I)的活性代谢物。
本发明的化合物(I)可以例如通过以下方法来合成；然而，其制备方法不限于此。
在化合物(I)中，其中Y部分是羰基的式(I-1)所示的化合物(以下称为化合物(I-1))以及(I-2)所示的化合物 (以下称为化合物(I-2))例如可以通过以下方法(制备方法1)来制备。
[制备方法1]
在烷基链上具有离去基团的式(II-1)所示的化合物(以下称为化合物(II-1)等，合成法在以下提到)与式(III-1)所示的醇(硫醇)衍生物 (以下称为化合物(III-1)等)在碱的存在下反应，得到化合物(I-1)，其是醚(硫醚)化合物(步骤1)。此外，该化合物可以通过脱酯（步骤2）转化成化合物(I-2)，其是羧酸化合物。作为起始化合物的化合物(III-1)一般可容易地通过已知方法来合成。
Figure 596169DEST_PATH_IMAGE008
其中R1、R2、R4和m 如以上所定义，R3a 是烷基，Xa 是氧原子或硫原子，Z1 是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，且Hal1 是卤素原子。
这里，用于R3a的“烷基”的实例包括与用于R3的“任选具有取代基的烷基”的“烷基”类似的基团。
用于Z1的“任选被取代的芳基”的实例包括与用于Z的“任选具有取代基的芳基”的“芳基”类似的基团。
用于Z1的“任选被取代的杂芳基”的实例包括与用于Z的“任选具有取代基的杂芳基”的“杂芳基”类似的基团。
步骤1一般在碱的存在下，在对反应没有不利影响的溶剂中进行。作为碱，例如使用碱金属碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等，碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等，碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等，金属氢化物，例如氢化钾、氢化钠等，胺类，例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、N,N-二甲苯胺、4-二甲基氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。所使用的碱的量优选相对于化合物(II-1)为1-5摩尔当量。该反应一般可以在-50到200℃，优选-10到100℃下进行。作为对反应没有不利影响的溶剂，使用醚类如二乙醚、四氢呋喃、二
Figure 262774DEST_PATH_IMAGE001
烷等，卤代烃如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等，烃类如己烷、苯、甲苯等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等，亚砜如二甲亚砜等，醇类例如甲醇、乙醇等，酮类如丙酮等，腈例如乙腈、丙腈等，水等。这些溶剂可以按适当比率混合，并作为混合物使用。当使用水和上述溶剂的混合溶剂作为溶剂时，可以使用相转移催化剂例如四丁基碘化铵等。所使用的化合物(III-1)的量一般相对于化合物(II-1)为0.5-5当量，优选0.9-1.1当量。
步骤2一般在酸或碱的存在下在含水溶剂中进行。作为该酸，例如使用甲酸、盐酸、硫酸、乙酸、氢溴酸、三氟乙酸等。作为碱，例如使用碱金属碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸钠等，碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠等，碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。该酸或碱一般相对于化合物(I-1)以过量使用。优选地，所使用的酸的量相对于化合物(I-1)为2-100摩尔当量，且所使用的碱的量相对于化合物(I-1)为1.2-5摩尔当量。作为含水溶剂，例如，使用选自醇类如甲醇、乙醇等，醚类如四氢呋喃、二
Figure 341588DEST_PATH_IMAGE001
烷等，二甲亚砜、丙酮等中的一种或多种溶剂和水的混合溶剂等。当 R3是叔丁基时，在含水溶剂中，除了上述反应以外，还能够进行酸性分解。作为用于该酸性分解的酸，例如使用甲酸、盐酸、硫酸、乙酸、氢溴酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。在这种情况下，溶剂可以按适当的比率混合。作为此类溶剂，使用卤代烃如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等。所使用的酸的量一般相对于化合物(I-1)以过量使用。优选地，所使用的酸的量相对于化合物(I-1)2-100摩尔当量。反应温度一般是-20到150℃，优选-10到100℃。
另外，式(I-1)的化合物还可以例如通过以下方法（制备方法2）来制备。
[制备方法2]
式(I-1)所示的醚(硫醚)化合物还可以通过使在烷基链上具有离去基团的式(II-1)所示的化合物（合成法在以下提到）与式(III-2)所示的金属醇盐衍生物在碱的存在下反应(步骤3)来获得。一般，化合物(III-2) (起始化合物)可容易地按照已知的方法来合成。
Figure 839566DEST_PATH_IMAGE009
其中R1、R2、R3a、R4、m、Hal1、Xa 和Z1 如以上所定义，且M是金属如钠、钾、钙、铯、银等。
步骤3一般可以在-50到200℃，优选-10到100℃下在对反应没有不利影响的溶剂中进行。对反应没有不利影响的溶剂的实例包括醇类如甲醇、乙醇等，酮类如丙酮等，腈类如乙腈、丙腈等，烃类如苯、甲苯等，水等。这些溶剂可以按适当比率混合，并作为混合物使用。所使用的化合物(III-2)的量一般相对于化合物(II-1)为0.5-5当量，优选1-2当量。
在式(I)所示的化合物中，其中Y部分是-CH(OH)-的式(I-3)所示的化合物（下文称为化合物(I-3)等）和式(I-4)所示的化合物 (以下称为化合物(I-4))例如可以根据下列方法(制备方法3)制备。
[制备方法3]
醇化合物(化合物(I-3))通过将在制备方法1或2 (步骤4)中获得的化合物(I-1)还原来获得。此外，该化合物可以通过脱酯(步骤5)转化成羧酸化合物(化合物(I-4))。
Figure 545966DEST_PATH_IMAGE010
其中R1、R2、R3a、R4、m、X和Z1 如以上所定义。
步骤4在还原剂的存在下，在对反应没有不利影响的溶剂中进行。作为该还原剂，使用金属硼氢化物化合物例如硼氢化钠、硼氢化锂等。所使用的还原剂的量优选相对于化合物(I-1)为1-5摩尔当量。反应温度一般是-50到150℃，优选-10 到 50℃。作为对反应没有不利影响的溶剂，使用醇类如甲醇、乙醇等。这些溶剂可以按适当比率混合，并作为混合物使用。除了使步骤2中的化合物(I-1)变为化合物(I-3)之外，步骤5可以以与步骤2相同的方式进行。
在式(I)的化合物中，其中Z是芳基或杂芳基且在该芳基或杂芳基的环上存在芳基或杂芳基的式(I-6)所示的化合物(以下称为化合物(I-6))、式(I-7)所示的化合物 (以下称为化合物(I-7))、式(I-8)所示的化合物 (以下称为化合物(I-8))以及式(I-9)所示的化合物(以下称为化合物(I-9))例如还可以通过除了以上制备方法1-3中所示方法以外的以下方法(制备方法4)来制备。
[制备方法4]
式(I-5)所示的化合物(以下称为化合物(I-5))，其是其中Z是芳基或杂芳基且离去基团如卤素原子、三氟甲烷磺酰氧基等存在于芳基或杂芳基的环上的式(I)所示的化合物，与式(III-3)所示的硼化合物 (以下称为化合物(III-3))或式(III-4)所示的锡化合物 (以下称为化合物(III-4))在金属催化剂的存在下反应，得到引入了芳基或杂芳基的化合物(I-6)(步骤6)。而且，该化合物可以通过脱酯（步骤7）转化成化合物(I-7)，其是羧酸化合物。按照与制备方法3相同的方式，它可以转化成化合物(I-8) (醇化合物) (步骤8)，并且可通过脱酯转化为化合物(I-9) (羧酸化合物)(步骤9)。一般，作为起始化合物的化合物(III-3)和化合物(III-4)可以容易地通过已知方法来合成。
其中R1、R2、R3a、R4、X和m 如以上所定义，Z2 是芳基或杂芳基，Hal2是卤素原子或三氟甲烷磺酰氧基，Ra是芳基或杂芳基，Rb 是氢原子或烷基，或两个Rb 一起形成邻-亚苯基、亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基或1,3-亚丙基，且Rc是烷基。
在这里，用于Z2或Ra的“芳基”的实例包括与用于Z的“任选具有取代基的芳基”的“芳基”类似的基团。
用于Z2或Ra 的“杂芳基”的实例包括与用于Z的“任选具有取代基的杂芳基”类似的基团。
用于Rb或Rc 的“烷基”的实例包括与用于R1或R2的“任选具有取代基的烷基”的“烷基”类似的基团。
步骤6一般在金属催化剂的存在下，在对反应没有不利影响的溶剂中进行。在这种情况下，还可以添加碱。该金属催化剂的实例包括零价钯催化剂、二价钯催化剂、零价镍催化剂等。这里，零价钯催化剂的实例包括四(三苯基膦)合钯、三(二苄叉基丙酮)二钯等，二价钯催化剂的实例包括乙酸钯、二氯双(三苯基膦)合钯等，以及零价镍催化剂的实例包括1,1’-双(二苯基膦基) 二茂铁镍等。另外，在这些催化剂中可以添加单齿配体例如三苯基膦、三(邻-甲苯基)膦等，二齿配体如二苯基膦基丙烷、二苯基膦基丁烷等。碱的实例包括碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠等，碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾等，碱金属磷酸盐例如磷酸三钾等。对于与化合物(III-4)的反应，不需要使用碱。所使用的金属催化剂的量相对于化合物(I-5)例如为0.01-1摩尔当量，优选为0.05-0.5摩尔当量。所使用的碱的量相对于化合物(I-5)例如为1-20摩尔当量，优选为1-10摩尔当量。反应温度一般是0℃到溶剂的回流温度。作为对反应没有不利影响的溶剂，使用醚类如四氢呋喃、二
Figure 316793DEST_PATH_IMAGE001
烷等，芳族烃如苯、甲苯等，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等，醇类如甲醇、乙醇等，水等。这些溶剂可以按适当比率混合，并在混合物中使用。与化合物(III-4)的反应优选在非水溶剂中进行。所使用的化合物(III-3)或化合物(III-4)的量相对于化合物(I-5)例如为1-5摩尔当量，优选1-3摩尔当量。
除了将制备方法1的步骤2中的化合物(I-1)分别变为化合物(I-6)和化合物(I-8)之外，步骤7和9可以以与步骤2相同的方式进行。
步骤8可以按照与制备方法3的步骤4相同的方式进行。
式(I-10)所示的化合物 (以下称为化合物(I-10))，其是其中Y部分是-CH(OR5’)-（其中R5’是具有1-6的碳数的烷基）的式(I)所示的化合物，以及式(I-11)所示的化合物 (以下称为化合物(I-11))例如可以通过下列方法(制备方法5)来制备。
[制备方法5]
化合物(I-10)可以通过将在制备方法3中获得的化合物(I-3)的羟基进行烷基化来获得(步骤10)。而且，将该化合物脱酯，获得化合物(I-11) (步骤11)。
Figure 669277DEST_PATH_IMAGE012
其中R5’是烷基，且R1、R2、R3a、R4、X、m 和Z1如以上所定义。
用于R5’ 的“烷基”的实例包括与用于R1或R2的“任选具有取代基的烷基”的“烷基”类似的基团。
步骤10一般通过使烷基化试剂在碱的存在下，在对反应没有不利影响的溶剂中反应来进行。作为该碱，使用金属氢化物如氢化钠、氢化钾等以及碱金属醇盐例如叔丁醇钾等。所使用的碱的量相对于化合物(I-3)例如为0.5-10摩尔当量，优选为1-2摩尔当量。作为该烷基化试剂，使用烷基卤化物例如甲基碘、乙基溴等，烷基磺酸酯类例如硫酸二甲酯等。所使用的烷基化试剂的量相对于化合物(I-3)例如为0.5-10摩尔当量，优选为1-3摩尔当量。该反应一般在-50℃到200℃，优选0℃到 100℃下进行。作为对反应没有不利影响的溶剂，可以提到四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。这些溶剂可以按适当比率混合，并在混合物中使用。
除了将步骤2中的化合物(I-1)变为化合物(I-10)之外 ，步骤11可以以与步骤2相同的方式进行。
式(I-14)所示的化合物(以下称为化合物(I-14))和式(I-15)所示的化合物(以下称为化合物(I-15))，其是其中Y部分为-CH(OH)-且具有旋光活性的式(I)所示的化合物，例如可以通过下列方法(制备方法6、7)来制备。
[制备方法6]
在制备方法3的步骤4中获得的化合物(I-3)的醇部分使用旋光活性羧酸或其衍生物转化成作为酯的式(I-12)所示的化合物 (以下称为化合物(I-12)) (步骤12)，将所得非对映异构体混合物拆分(步骤13)，并且将该酯离解，获得旋光活性醇化合物(式(I-14)所示的化合物；以下称为化合物(I-14)) (步骤14)。而且，将该化合物脱酯，获得羧酸化合物(式(I-15)所示的化合物；以下称作化合物(I-15)) (步骤15)。步骤14和步骤15可以按反序进行或者同时进行。
Figure 549508DEST_PATH_IMAGE013
其中R1、R2、R3a、R4、X、Z1和m 如以上所定义，式A-C(=O)-B所示的化合物是可用于酯化的旋光活性羧酸衍生物(以下称作“旋光活性羧酸衍生物”)。
在步骤12中，选择适合于所使用的旋光活性羧酸衍生物的已知条件。当例如使用酰氯例如(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯等作为旋光活性羧酸衍生物时，该步骤在碱的存在下在对反应没有不利影响的溶剂中进行。作为在该情况下的碱，使用有机碱例如4-二甲基氨基吡啶、吡啶、三乙胺等。所使用的碱的量一般相对于化合物(I-3)为0.1-10摩尔当量。反应温度一般是-20℃到100℃，优选0℃到 50℃。作为对反应没有不利影响的溶剂，使用醚类如二乙醚、四氢呋喃、二
Figure 987443DEST_PATH_IMAGE001
烷等，卤代烃如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等，烃类如己烷、苯、甲苯等。另外，还可以使用作为碱的吡啶作为溶剂。这些溶剂可以按适当比率混合，并在混合物中使用。另外，所使用的衍生物的量相对于化合物(I-3)一般为0.1-5摩尔当量，优选为0.5-2摩尔当量。
步骤13中的拆分可以根据化合物(I-12)、非对映异构混合物的性质通过传统有机合成中的纯化方法例如结晶、柱色谱法等及其组合来进行。除了将步骤2中的化合物(I-1)变为化合物(I-13)和/或化合物(I-14)之外，步骤14和步骤15可以以与步骤2相同的方式进行。步骤14和步骤15可以按反序进行或者同时进行。
[制备方法7]
作为旋光活性醇化合物的化合物(I-14)，还可以通过使制备方法1的步骤1中获得的化合物(I-1)进行不对称还原(步骤16)来获得。而且，化合物(I-14)可以通过脱酯（步骤17）转化成化合物(I-15)，其为羧酸化合物。
其中R1、R2、R3a、R4、Xa、Z1和 m如以上所定义。
步骤16能够通过例如在非专利文献(The Chemical Society of Japan 第4版 Jikken Kagaku Kouza 26 organic synthesis VIII 第23-68页, 第5版 Jikken Kagaku Kouza 19 organic compound synthesis VII, 第65-170页)等中所述的羰基的非对称还原的已知方法来进行。例如，步骤16可以在对反应没有不利影响的溶剂中使用还原剂和不对称配体的组合来进行。作为该还原剂，使用硼烷络合物例如硼烷-四氢呋喃络合物、硼烷-二甲基硫醚络合物等。所使用的还原剂的量优选相对于化合物(I-1)为1-5摩尔当量。该不对称配体的实例包括(S)-(-)-2-甲基-CBS-
Figure 818313DEST_PATH_IMAGE001
唑硼烷(oxazaborolidine)等，且其用量相对于化合物(I-1)为0.001-10摩尔当量，优选0.01-0.5摩尔当量。反应温度一般是-50到150℃，优选-10 到 50℃。作为对反应没有不利影响的溶剂，使用醚类如二乙醚、四氢呋喃、二
Figure 931762DEST_PATH_IMAGE001
烷等，卤代烃如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等，烃类如己烷、苯、甲苯等。这些溶剂可以按适当比率混合，并在混合物中使用。
除了将步骤2中的化合物(I-1)变为化合物(I-14)之外，步骤17可以以与步骤2相同的方式进行。
通过制备方法6或7获得的化合物(I-15)的光学纯度可以通过传统有机合成中已知的方法，例如用手性柱色谱法纯化，或者用旋光活性有机胺例如(S)或(R)-苯乙胺等转化为盐以及结晶，来提高。
以下示出了起始化合物的代表性制备方法。
以上制备方法中使用的化合物(II-1)可以根据以下制备方法8或9中所示的方法，使用例如以下式（V）所示的具有硫醇基的化合物（以下称为化合物（V））作为起始原料来制备。化合物(V)可以按照WO2006/049232中所述的方法来制备。
[制备方法8]
卤代酮(II-1)可以通过作为羧酸的化合物(V)的卤甲基化来获得(步骤18)。
Figure 794676DEST_PATH_IMAGE015
其中R1、R2、R3a、R4、Hal1 和m如以上所定义。
步骤18可以通过已知的方法进行，例如描述在非专利文献 (J. Org. Chem. 20(1955), 38)中的经由重氮酮的方法；描述在非专利文献(Tetrahedron Lett.42 (2001), 5887)中的方法，该方法包括使由羧酸获得的酯和二卤代甲烷在碱如二异丙基胺基锂等的存在下反应；描述在非专利文献 (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, 969)中的方法，该方法包括使由羧酸获得的酯与卤化甲基锂反应；在专利文献(WO96/23756)中所述的方法，该方法包括使由羧酸获得的酯与由卤代乙酸或其盐制备的金属烯醇化物反应，随后脱羧基，等等。
由卤代乙酸或其盐制备金属烯醇化物的反应可以通过将卤代乙酸或其盐、Grignard试剂如正丁基氯化镁等和二异丙胺加入到能够通过文献中已知的方法容易地由化合物(V)合成的低级烷基酯如甲酯或乙酯等中来进行。其用量可以通过本领域普通技术人员来适当地确定。该反应一般可以在不影响反应的溶剂中在-50℃到100℃，优选-10℃到50℃下进行。作为不影响反应的溶剂包括例如醚类如四氢呋喃、二乙醚等。
[制备方法9]
式(VI)所示的化合物(以下称为化合物(VI))是由化合物(V)制备的 (步骤19)，且该化合物进行卤化，得到卤代酮 (II-1) (步骤20)。
其中 R1、R2、R3a、R4、Hal1和m如以上所定义。
步骤19可以例如通过使作为羧酸的化合物(V)或其适合的衍生物与有机金属试剂反应来进行。该适合的衍生物的实例包括能够通过已知方法合成的异羟肟酸酯等。该有机金属试剂的实例包括Grignard试剂例如甲基溴化镁等和烷基锂试剂例如甲基锂等。所使用的该有机金属试剂的量一般相对于化合物（V）或其适合的衍生物为1-10摩尔当量，优选3-5摩尔当量。该反应可以在对反应没有不利影响的溶剂中一般在-50℃到100℃，优选-20℃到30℃下进行。作为对反应没有不利影响的溶剂，可以提到醚类如四氢呋喃、二乙醚等。
步骤20可以在卤化剂例如苯基三甲基三溴化铵等的存在下在对反应没有不利影响的溶剂中，一般在-50℃到100℃，优选-10℃到40℃下进行。作为对反应没有不利影响的溶剂，可以提到醚类如四氢呋喃、二乙醚等，卤代烃如氯仿、四氯化碳等。所使用的该卤化剂的量一般相对于该化合物为0.5-5摩尔当量，优选为0.9-2摩尔当量。
其中Z是环烷基、芳烷基、芳氧基烷基或杂芳基的化合物也可以通过上述方法以相同的方式来制备。
这样制备的本发明的化合物(I)可以通过已知分离和纯化工序例如浓缩、萃取、色谱法、再沉淀、重结晶等处理至具有任何纯度。
这样制备的化合物(I)可以在需要时通过用无机酸如盐酸、氢溴酸等，有机酸如三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸等，碱金属如钠、钾、钙等，有机碱如二环己基胺等，氨基酸如赖氨酸、精氨酸等处理而转化成其盐。
本发明的化合物(I)可有效用于预防和/或治疗高脂血症、动脉硬化和缺血性心脏病，并且可用作高度安全的高脂血症的预防和/或治疗药物。
此外，本发明的化合物(I)还可用作糖尿病继发的高脂血症的预防和/或治疗药物。糖尿病继发的高脂血症是糖尿病患者并发的高脂血症，并且有时被称为糖尿病性高脂血症。
在本说明书中，“发生了糖尿病继发的高脂血症的糖尿病患者的病状”是指其中通过糖尿病治疗观察到血糖水平改善效果，但TG值、LDL-C值、HDL-C值等不正常的病状。本发明的药物可为了治疗目的而应用于这种病状。还可以将本发明的药物应用于治疗或预防显示了在正常范围内的TG值、LDL-C值、HDL-C值等的糖尿病患者或具有复发风险的患者。
在本说明书中，“发生了糖尿病继发的高脂血症的患者”是指其中通过糖尿病治疗显示了血糖水平改善效果，但TG值、LDL-C值、HDL-C值等在正常值以外的患者。可以将本发明的药物给药于这种患者。
以脂蛋白表型为基础分类高脂血症的WHO分类法是已知的。显示高甘油三酯水平的表型包括I型高脂血症、IIb型高脂血症、III型高脂血症、IV型高脂血症、V型高脂血症等。在这些类型中，显示了特别高的血清TG水平和/或低HDL水平的高度疑似患糖尿病的个体以及具有不可否认的糖尿病可能性的个体是本发明药物的有效应用对象。不用说，还可以将本发明的药物应用于属于其他分类且诊断有糖尿病继发的高脂血症的患者。而且，可以应用本发明的药物于治疗或预防显示了在正常值范围内的TG值、LDL-C值、HDL-C值等的糖尿病患者或具有复发风险的患者。
此外，本发明的化合物(I)还可用作糖尿病的预防和/或治疗药物。
这里，糖尿病表示不低于126 mg/dL的空腹血糖水平，或不低于200 mg/dL的75 g葡萄糖负荷试验2小时值。另外，不低于200 mg/dL的随机血糖水平也包括在糖尿病中。
本发明的化合物(I)可以与其他抗高血脂药等以同时或交互的方式给药于单个对象。作为抗高脂血剂，可以提到属于胆固醇合酶抑制剂的他汀类化合物，鲨烯合酶抑制剂，具有甘油三酯降低作用的贝特化合物等。当本发明的化合物与多种药剂组合使用时，其混合比可以根据给药对象、给药对象的年龄和体重、症状、给药时间、剂型、给药方法、组合等来适当地确定。
优选的本发明的化合物，特别是实施例12的化合物，其不涉及被CYP代谢，因此与涉及被CYP代谢的药物(例如，氟伐他汀等)组合使用是有效的。因此，它能够是高度安全的、高脂血症等的优异的预防或治疗药物。
当使用本发明的化合物(I)或其酸加成盐作为上述药物时，它可以直接或以粉末、颗粒、片剂、胶囊、注射等的形式在与适当的药学上可接受的载体混合之后口服或胃肠外给药。该药学上可接受的载体的实例包括稀释剂、粘结剂(糖浆，阿拉伯树胶，明胶，山梨糖醇（sorbit），黄蓍胶，聚乙烯吡咯烷酮)、赋型剂(乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钾，山梨糖醇，甘氨酸)、润滑剂(硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅石)、崩解剂(马铃薯淀粉)和润湿剂(十二烷基硫酸钠)等。上述制剂含有有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐的剂量根据给药途径、目标疾病、症状、患者的体重和年龄以及所要使用的化合物而变化，并且可以根据给药的目的来适当确定。一般，对于口服给药于成年人，其优选按照0.01-1000 mg/kg体重/天，优选0.05-500 mg/kg体重/天每日给药一次到几次。
实施例
以下通过参照实施例来详细说明本发明，但这些实施例不解释为是限制性的。
1H-NMR的化学位移使用四甲基硅烷(TMS)作为内标以相对δ (delta)值的百万分率（ppm）来表示。耦合常数用赫兹(Hz)表示，并且明显的多重性通过s (单峰)，d (双峰)，T (三重峰)，q (四重峰)，quint(五重峰)，m (多重峰)，dd(双二重峰)，td(三双重峰)，brs(宽单峰)等表示。质谱结果通过高效液相色谱-质谱联用法(电喷雾方法)表示为M+H)+ 值。
实施例1
2-{[4-(氯乙酰基)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔丁酯
Figure 80481DEST_PATH_IMAGE017
将2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基-乙硫基)-噻唑-4-甲酸溶于二氯甲烷(1200 mL)中，添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(191.70 g)、4-二甲基氨基吡啶(5.86 g)和甲醇(19.47 mL)，并将该混合物在室温下搅拌一夜。将该混合物用稀盐酸(约0.5 mol/l)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(各500 mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，并将该残留物再次溶解在乙酸乙酯(700 mL)中，用稀盐酸(约0.2 mol/l)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(各300 mL)相继洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，所得固体用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(10:1，约500 mL)洗涤，并通过过滤收集固体。将溶剂从滤液中蒸发，残留物通过硅胶柱色谱法(使用500 g的Fuji Silysia BW-300，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 3/1)纯化。所得固体用己烷洗涤，再与早先获得的固体合并，获得2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基-乙硫基)-噻唑-4-甲酸甲酯(94.6 g)。
向二异丙胺(75 mL)和THF 100 mL的混合溶液中滴加氯化正丁基镁(2M，THF溶液，250 g)，并且将该混合物在热水浴中在40℃下搅拌2小时10分钟(溶液A)。另外地，将前面获得的2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基-乙硫基)-噻唑-4-甲酸甲酯(39.04 g)和氯乙酸(17.43 g)溶于THF 150 mL中，并将该混合物在冰冷却下搅拌1小时 (溶液B)。用10分钟将前面制备的溶液A滴加到溶液B中。在滴加结束之后，移走冰浴，并将该混合物进一步搅拌1小时。将反应溶液再次冰冷却，添加1N盐酸水溶液，将溶液的pH调节至大约3。该混合物用乙酸乙酯(500 mL和200 mL)萃取，相继用饱和碳酸氢钠水溶液(300 mL，两次)和饱和氯化钠水溶液(300 mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，残留物通过柱色谱法纯化（第一次，使用Fuji Silysia BW-300 (500 g)除去高极性组分；其后，通过使用60μm，规格200的Moritex Corporation Purif Pack SI纯化两次，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 95/5 →65/35），从而得到作为棕色油状物质的标题化合物(12.38 g)。以相同的规模再次进行类似操作，获得目标产物(11.49 g)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ:1.45(9H,s),1.66(6H,s),4.88(2H,s),8.26(1H,s)。
LC-MS：280(M-tBu+H)+。
实施例2
2-[(4-{2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
实施例2-1
2-[(4-｛[(4’-氟联苯-4-基)氧基]乙酰基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
Figure 302515DEST_PATH_IMAGE018
将实施例1中获得的2-{[4-(氯乙酰基)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔丁酯(23.8 g)和4’-氟联苯基-4-醇(12.00 g)溶于甲苯(650 mL)中，添加氢氧化钠水溶液(1 mol/l，71 mL)、四丁基碘化铵(2.62 g)和水(71 mL)，并将该混合物在回流下加热3小时，使之冷却，进行分配。有机层用1 mol/L氢氧化钠水溶液(300 mL)洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液(200 mL)洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，所得残留物通过柱色谱法纯化(使用Moritex Corporation Purif Pack SI 60μm，规格200。洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 95/151→70/30)，得到作为浅黄色油状物质的标题化合物(1.128 g)。
1H-NMR (CDCl3,300MHz)δ:1.43(9H,s),1.68(6H,s),5.45(2H,s),6.91-7.13(4H,m),7.45-7.51(4H,m),8.29(1H,s)。
LC-MS:432(M-tBu+H)+。
实施例2-2
2-[(4-{2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
将实施例2-1中获得的967mg 2-[(4-{[(4’-氟联苯-4-基)氧基]乙酰基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯溶于乙醇(10 mL)中，并且在冰冷却下，添加硼氢化钠(75 mg)，并将该混合物搅拌2小时30分钟。添加水(10 mL)，用盐酸水溶液（1 mol/L）将pH调节到约3，并将该混合物用乙酸乙酯(50 mL)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，所得残留物通过柱色谱法纯化(使用Moritex Corporation Purif Pack SI 60μm，规格200。洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 9/1→6/4)，得到作为浅黄色油状物质的标题化合物(907 mg)。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ:1.43(9H,s), 1.59(6H,s), 2.99(1H,d,J=4.5Hz), 4.19 (1H,dd, J=7.5Hz, 9.6Hz), 4.42(1H,d,J=3.9Hz,9.6Hz), 5.25(1H,m), 6.99(2H,d,J=6.6Hz), 7.10(2H,t,J=6.9Hz), 7.42-7.51(5H,m)。
LC-MS:490(M+H)+。
实施例2-3
2-[(4-{2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
将实施例2-2中获得的2-[(4-{2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(877 mg)溶于二氯甲烷(3 mL)中，添加三氟乙酸(3 mL)，并将该混合物在室温下搅拌一夜。将溶剂蒸发，并将所得残留物溶于乙酸乙酯(30 mL)中，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，所得残留物进行柱色谱法纯化(使用Moritex Corporation Purif Pack SI 60μm，规格200。洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 7/3→0/10)。由得到的含有目标产物的级分中蒸发溶剂。将其在加热下溶解在己烷和乙酸乙酯的混合溶剂中，并将该混合物冷却，使固体沉淀，获得标题化合物(450.6 mg)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.61(3H,s), 1.64(3H,s), 4.23(1H,dd,J=6.8Hz,9.6Hz), 4.39(1H,dd,J=3.72Hz,9.6Hz), 5.26(1H,m), 6.97(2H,d,J=8.8Hz), 7.10(2H,t,J=8.8Hz), 7.43-7.50(5H,m)。
LC-MS:434(M+H)+。
实施例3
2-[(4-{[(4’-氟联苯-4-基)氧基]乙酰基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
通过类似于实施例2-3的操作并使用实施例2-1中获得的2-[(4-{[(4’-氟联苯-4-基)氧基]乙酰基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(124 mg)，获得标题化合物(69 mg)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.69(6H,s),5.35(2H,s), 7.01(2H,d,J=8.7Hz), 7.09(2H,t,J=8.7Hz), 7.44-7.50(4H,m), 8.25(1H,s)。
LC-MS:432(M+H)+。
实施例4
2-[(4-{[(4’-氯联苯-4-基)氧基]乙酰基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure 989662DEST_PATH_IMAGE022
通过类似于实施例2-1的操作并使用实施例1中获得的2-{[4-(氯乙酰基)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔丁酯(561 mg)和4’-氯联苯-4-醇(307 mg)，获得2-[(4-{[(4’-氯联苯-4-基)氧基]乙酰基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(129 mg)。此外，通过类似于实施例2-2和2-3的操作，获得标题化合物(36 mg)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.70(6H,s), 5.36(2H,s), 7.04(2H,d,J=8.7Hz), 7.37(2H,d,J=8.7Hz), 7.44-7.50(4H,m),8.26(1H,s)。
LC-MS:446(M+H)+。
实施例5
2-[(4-{2-[(4’-氯联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure 889485DEST_PATH_IMAGE023
通过类似于实施例2-1的操作并使用实施例1中获得的2-{[4-(氯乙酰基)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔丁酯(1.49 g)和4’-氯联苯-4-醇(772 mg)，获得2-[(4-{[(4’-氯联苯-4-基)氧基]乙酰基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(864 mg)。通过类似于实施例2-2和2-3的连续操作，使用568 mg的以上产物，获得标题化合物(299 mg)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.61(3H,s), 1.64(3H,s), 4.24(1H,dd,J=6.8Hz,9.5Hz), 4.39(1H,dd,J=3.72Hz,9.6Hz),5.27(1H,m),6.99(2H,d,J=8.7Hz),7.36-7.49(6H,m)。
LC-MS:450(M+H)+。
实施例6
2-[(4-{2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-甲氧基乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
将氢化钠(60%油悬浮液，24 mg)悬浮于DMF (5 mL)中，并添加实施例2-2中获得的2-[(4-{2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(331 mg)在DMF (1.5 mL)中的溶液。在停止起泡之后，添加甲基碘(0.12 mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。添加水(20 mL)，并将该混合物搅拌，用乙酸乙酯(50 mL)萃取，用饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，残留物通过柱色谱法纯化(使用Fuji Silysia silica gel BW300。洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 9/1-7/3)，得到标题化合物的叔丁酯(222 mg)。通过类似于实施例2-3的操作并使用该化合物，获得标题化合物(177 mg)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.61(3H,s), 1.64(3H,s), 3.51(3H,s), 4.32(1H,d,J=5.1Hz), 4.81(1H,t,J=8.6Hz),6.96(2H,d,J=8.7Hz),7.08(2H,t,J=8.6Hz),7.38-7.50(5H,m)。
LC-MS:448(M+H)+。
实施例7
2-{[4-(2-{[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]氧基}-1-羟乙基)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure 692017DEST_PATH_IMAGE025
实施例7-1
2-[(4-{[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-乙酰基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
Figure 52591DEST_PATH_IMAGE026
将5-溴-2-羟基吡啶(1.795 g)溶于甲醇(60 mL)中，添加硝酸银(1.752 g)在水(40 mL)中的溶液，并将该混合物搅拌。添加氨水，沉淀通过过滤收集，获得5-溴-2-羟基吡啶银盐(2.68 g)。将该盐(2.37 g)和实施例1中获得的2-{[4-(氯乙酰基)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔丁酯(2.364 g)溶于乙醇(50 mL)中，并在加热回流下将该混合物搅拌46小时。将反应混合物用硅藻土过滤，再蒸发溶剂。将该残留物再次溶解在乙酸乙酯(100 mL)中，并将混合物相继地用0.5 mol/L盐酸水溶液和饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，残留物通过柱色谱法纯化 (Yamazen HI-FLASHTM COLUMN规格3L, 洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=9/1-6/4) ，获得标题化合物(247 mg)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.43(9H,s), 1.68(6H,s), 5.67(2H,s) 6.85(1H,d,J=8.6Hz), 7.69(1H,dd,J=2.4Hz,8.6Hz),8.05(1H,d,J=2.4Hz),8.21(1H,s)。
实施例7-2
2-{[4-(2-{[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]氧基}-1-羟乙基)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure 377394DEST_PATH_IMAGE027
将实施例7-1中获得的2-[(4-{[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-乙酰基}-1,3-噻唑-2-基)硫代2-甲基丙酸叔丁酯(242 mg)溶于THF (2 mL)中，添加4-氟苯基硼酸(107 mg)、四(三苯基膦)合钯(58 mg)和2 mol/L碳酸钠水溶液(2 mL)，并将该混合物在加热回流下搅拌3.5小时。将水和乙酸乙酯加入到反应混合物中。将该混合物搅拌，分配，并用饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，所得残留物通过柱色谱法纯化(Yamazen HI-FLASHTM COLUMN规格2L，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 9/1-6/4)，得到2-{[4-(2-{[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]氧基}-1-乙酰基)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔丁酯(140 mg)。通过类似于实施例2-2和2-3的连续操作，使用该产物，获得标题化合物(58 mg)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.66(6H,s), 4.68(1H,dd,J=6Hz,12.3Hz), 4.78(1H,dd,J=2.4Hz,12Hz), 5.26(1H,m), 6.86(1H,d,J=8.4Hz), 7.15(2H,t,J=8.7Hz), 7.38(1H,s),7.44-7.49(2H,m), 7.79(1H,dd,J=2.7Hz,9Hz),8.29(1H,d,J=2.7Hz)。
LC-MS:435(M+H)+。
实施例8
2-{[4-乙酰基-1,3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔丁酯
Figure 747195DEST_PATH_IMAGE028
在冰冷却下，将2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基-乙硫基)-1,3-噻唑-4-羧酸(30.34 g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(19.17 g)和1-羟基苯并三唑(13.35 g)溶于二甲基甲酰胺(550 mL)中，并将该混合物加热至室温，搅拌1小时30分钟。另外地，将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(14.63 g)悬浮于四氢呋喃(50 mL)，添加20%碳酸钾水溶液(50 mL)，将其转换为游离胺，进行分配。将有机层用硫酸钠干燥。在除去干燥剂之后的溶液加入到以上二甲基甲酰胺反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌一夜。向反应混合物中添加水(500 mL)，将该混合物搅拌，并用乙酸乙酯(500 mL)萃取两次。将萃取物相继地用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(各500 mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。除去干燥剂，将溶剂蒸发，所得残留物通过柱色谱法纯化(Yamazen HI-FLASHTM COLUMN规格3L，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 4/1-5/5，进行两次)，得到2-[(4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(32.56 g)。将30.54 g的该化合物溶于四氢呋喃(400 mL)中，并用30分钟在冰冷却下滴加甲基溴化镁(1.4 mol/L，甲苯/四氢呋喃= 75/25溶液) (68 mL)。在 1小时25分钟以后，添加甲基溴化镁溶液(5 mL)，并将该混合物搅拌1小时10分钟。通过薄层色谱法证实了起始原料的消失，添加0.5 mol/L盐酸水溶液(200 mL)，将该混合物搅拌，并用乙酸乙酯萃取(500 mL)。将有机层连续用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液(各200 mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，所得残留物通过柱色谱法纯化(Yamazen HI-FLASHTM COLUMN规格3L，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 95/5-50/50，进行3次)，得到标题化合物(21.89 g)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.43(9H,s),1.71(6H,s),2.66(3H,s),8.13(1H,s)。
LC-MS:301(M+H)+。
实施例9
2-{[4-溴乙酰基-1,3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔丁酯
将实施例8中获得的2-{[4-乙酰基-1,3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔丁酯(15.90 g)溶于四氢呋喃(150 mL)中，按小份用15分钟添加苯基三甲基三溴化铵(21.81 g)，并将该混合物在室温下搅拌一夜。将沉淀的固体滤出，蒸发溶剂，并将残留物溶于乙酸乙酯(200 mL)中。将溶液相继地用水和饱和氯化钠水溶液(各100 mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，所得残留物通过柱色谱法纯化(Yamazen HI-FLASHTM COLUMN规格3L，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 90/10-50/50，进行5次)，得到标题化合物(12.28 g)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.43(9H,s),1.63(6H,s),4.69(2H,s),8.26(1H,s)。
LC-MS:324(M-tBu+H)+。
实施例10
2-[(4-{(1S)-2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
实施例10-1
2-[(4-｛[(4’-氟联苯-4-基)氧基]乙酰基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
将实施例9中获得的溴酮化合物(10.462 g)溶于丙酮(300 mL)中，添加4’-氟联苯-4-醇(5.17 g)和碳酸钾(3.80 g)，并将该混合物在回流下加热6小时20分钟。滤出固体，并将滤液的溶剂蒸发。将该残留物溶于甲苯(100 mL)中，用氢氧化钠水溶液(1 mol/L) (50 mL)洗涤三次，用饱和盐水(50 mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，残留物通过柱色谱法纯化（分三次。使用Moritex Corporation purif pakTM Si 60 μm,  规格200 。洗脱液：己烷/乙酸乙酯=90/10-60/40)，获得标题化合物 (7.36 g)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.43(9H,s),1.68(6H,s), 5.4(2H,s),7.00-7.13(4H,m), 7.45-7.55(4H,m), 8.29(1H,s)。
实施例10-2
2-[(4-{(1S)-2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
将(S)-(-)-2-甲基-CBS-
Figure 372528DEST_PATH_IMAGE001
唑硼烷(410 mg)和硼烷-二甲硫醚络合物(1 mol/L二氯甲烷溶液) (11.84 mL)溶于二氯甲烷(30 mL)中，在室温下用35分钟滴加实施例2-1中获得的酮化合物(7.21 g)在二氯甲烷(20 mL)中的溶液，并将该混合物搅拌3小时25分钟。按小份添加1 mol/L盐酸水溶液(50 mL)，将该混合物搅拌1小时，并将反应混合物分配，相继用1 mol/L盐酸水溶液和饱和盐水(各50 mL)洗涤。将该混合物用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，并将残留物再次溶于四氢呋喃(50 mL)中。添加10%碳酸钾水溶液(50 mL)，并将该混合物搅拌1小时，用乙酸乙酯(100 mL和50 mL)萃取，用饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，残留物通过柱色谱法纯化（分2次。使用Moritex Corporation purif pakTM Si 60 μm, 规格200。洗脱液：己烷/乙酸乙酯=90/10-50/50)，获得标题化合物(5.80 g)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.43(9H,s), 1.64(6H,s), 2.99(1H,d,J=4.5Hz), 4.19(1H,dd,J=7.5Hz,9.6Hz),4.42(1H,d,J=3.9Hz,9.6Hz),5.25(1H,m),6.99(2H,d,J=6.6Hz),7.10(2H,t,J=6.9Hz),7.42-7.51(5H,m)。
实施例10-3
2-[(4-{(1S)-2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
将实施例10-2中获得的2-[(4-{(1S)-2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(904 mg)溶于二
Figure 981364DEST_PATH_IMAGE001
烷(5 mL)中，添加浓盐酸(0.5 mL)，并将该混合物在95℃的油浴温度下搅拌3小时30分钟。将反应混合物冷却，添加氢氧化钾水溶液(1 mol/L，15 mL)，并将混合物搅拌。将其用己烷和四氢呋喃的混合溶剂(2/1)洗涤。用1 mol/L盐酸水溶液将水层调节至约pH 1，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，用饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，残留物通过柱色谱法纯化(Yamazen HI-FLASHTM规格 3L，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 70/30-0/100)，得到作为粗产物的目标羧酸(624 mg)。用醇化合物(4.89 g)重复类似反应，得到作为粗产物的目标羧酸(3.68 g)。将所得羧酸(4.33 g)溶于己烷(60 mL)和乙酸乙酯(50 mL)的混合溶剂中，添加(R)-苯乙胺(1.27 mL)，将该混合物静置过夜。过滤出沉淀的固体(异构体混合比73.46:26.54，异构体比较通过使用由Daicel制备的Chiralpak AD-H(4.6×250 mm，洗脱溶剂：己烷/异丙醇/三氟乙酸= 70/30/0.1)的分析测定)，蒸发滤液的溶剂(异构体混合比99.4:0.6)。将该残留物在加热下再次溶解在己烷(30 mL)和乙酸乙酯(20 mL)的混合溶剂中，进一步添加己烷(10 mL)，将混合物在室温下静置过夜。通过过滤收集沉淀的固体，获得盐(3.137 g) (异构体比率99.79:0.21)。
将上述拆分步骤中获得的盐溶于水(30 mL)和乙醇(10 mL)的混合溶剂中，并且用1 mol/L盐酸水溶液该混合物调节到约pH 1。蒸发溶剂，该混合物用乙酸乙酯(100 mL)萃取，用饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，残留物通过柱色谱法纯化(Yamazen HI-FLASHTM规格L，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 70/30-0/100)，得到羧酸(2.19g，转化为盐之前的回收率50.5%)。由此取486 mg，在加热下溶于己烷(10 mL)和乙酸乙酯(4 mL)中，使混合物冷却。通过过滤收集沉淀的晶体，获得作为白色晶体的目标羧酸(357 mg，回收率73.5%)。类似地，将剩余羧酸处理，得到白色晶体(1.235 g，回收率74.1%)。将2次获得的晶体合并，并从己烷(35 mL)和乙酸乙酯(20 mL)中重结晶，得到标题化合物(1.305 g)。该绝对结构被确定为S形式，因为特定旋光度的符号与通过实施例12的方法获得的化合物的符号匹配。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.62(3H,s), 1.64(3H,s), 4.24(1H,dd,J=6.9Hz,9.6Hz), 4.39(1H,dd,J=3.6Hz,9.6Hz), 5.27(1H,m), 6.98(2H,d,J=9.0Hz), 7.10(2H,t,J=9.0Hz), 7.44-7.51(5H,m)。
LC-MS:434(M+H)+
旋光度：[α]D 20=+51.0° (0.058 g, 乙醇, 10 mL, 100 mm)
光学纯度：不低于99.8%ee [Chiralpak AD-H (4.6×250 mm), 洗脱溶剂：己烷/异丙醇/三氟乙酸= 70/30/0.1, 检测波长260 nm]。
实施例11
2-[(4-{(1R)-2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
通过与实施例10类似的反应并使用(R)-(+)-2-甲基-CBS-
Figure 92540DEST_PATH_IMAGE001
唑硼烷代替 (S)-(-)-2-甲基-CBS-
Figure 103221DEST_PATH_IMAGE001
唑硼烷，获得标题化合物(791 mg)。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:1.62(3H,s), 1.64(3H,s), 4.24(1H,dd,J=6.6Hz,9.6Hz), 4.39(1H,dd,J=3.6Hz,9.6Hz),5.27(1H,m),6.98(2H,d,J=8.7Hz),7.10(2H,t,J=8.4Hz),7.44-7.51(5H,m)。
LC-MS:434(M+H)+
旋光度：[α]D 20=-51.0° (0.044 g, 乙醇, 10 mL, 100 mm)
光学纯度： 99.8% [Chiralpak AD-H (4.6×250 mm), 洗脱溶剂：己烷/异丙醇/三氟乙酸= 70/30/0.1，检测波长 260 nm]。
实施例12
2-[(4-{(1S)-2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
实施例12-1
1-{2-[(2-叔丁氧基-1,1-二甲基-2-氧代乙基)硫代]-1,3-噻唑-4-基}-2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]乙基(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸
将接续地进行实施例2-1、2-2所获得的2-[(4-{2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(2.32 g)溶于吡啶(20 mL)中，添加(S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯(1.8 g，7.13 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.16 g，9.5 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加水(50 mL)，该混合物用乙酸乙酯(100 mL)萃取，用1N盐酸水溶液(20 mL)洗涤两次，并且用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水(各40 mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，所得残留物通过柱色谱法纯化(柱：Moritex purif-pak SI 60，200 g；洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 4/1→6/4)，得到非对映异构体混合物(3.29 g)。将其从己烷(50 mL)中重结晶，得到晶体A (1.179 g)。然后，将该滤液浓缩，所得残留物从己烷(40 mL)中重结晶，得到晶体B (0.845 g)。根据X射线晶体结构分析，发现晶体B的绝对构型是(1R)异构体。因此，晶体A的绝对构型被确定是(1S)异构体。
NMR(CDCl3,300 MHz)
晶体A
δ:1.42(9H,s), 1.59(3H,s), 1.60(3H,s), 3.50(3H,s), 4.42-4.55(2H,m), 6.59(1H,m), 6.90(2H,d,J=8.7Hz), 7.07(2H,t,J=8.7Hz), 7.34-7.55(10H,m)。
LC-MS:706(M++1)
晶体B
δ:1.41(9H,s), 1.58(3H,s), 1.62(3H,s), 3.62(3H,s), 4.41-4.59(2H,m), 6.62(1H,m), 6.97(2H,d,J=8.7Hz), 7.07-7.13(3H,m), 7.45-7.58(9H,m)。
实施例12-2
2-[(4-{(1S)-2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
将实施例12-1中获得的晶体A(900 mg)溶于四氢呋喃(10 mL)中，添加1 mol/L氢氧化钠水溶液(1.9 mL)，并将该混合物在回流下加热2小时10分钟。因为根据TLC发现该酰基化合物(起始原料)保留在其中，添加氢氧化钠水溶液(0.6 mL)，并将混合物进一步在回流下加热7小时30分钟。将该混合物冷却，添加水(10 mL)，并且混合物用乙醚(20 mL)萃取，相继用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，所得残留物通过柱色谱法纯化(柱：Moritex purif-pak SI 60，60 g；洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 4/1→6/4)，得到醇化合物(623 mg)。将其581 mg)溶于二氯甲烷(1 mL)中，添加三氟乙酸(1 mL)，并将混合物搅拌一夜。将溶剂蒸发，残留物通过柱色谱法纯化(柱：Moritex purif-pak Si 30，60 g；洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯= 6/4→仅乙酸乙酯)，得到标题化合物(311 mg)。
H-NMR (CDCl3,300MHz)δ:1.62(3H,s), 1.64(3H,s), 4.23(1H,dd,J=6.8Hz,9.6Hz), 4.40(1H,dd,J=3.72Hz,9.6Hz), 5.27(1H,m), 6.98(2H,d,J=8.8Hz), 7.10(2H,t,J=8.8Hz), 7.43-7.50(5H,m)。
LC-MS:434(M+H)+
旋光度：[α]21.8 D +47.75 (c 1.00, EtOH)。
实施例13
2-[(4-{(1R)-2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
以与实施例12-2相同的方式并使用实施例12-1中获得的晶体B (800 mg)，获得标题化合物(310 mg)。
NMR(CDCl3,300 MHz)δ:1.61(3H,s), 1.64(3H,s), 4.24(1H,dd,J=6.8Hz,9.6Hz), 4.40(1H,dd,J=3.72Hz,9.6Hz), 5.27(1H,m), 6.98(2H,d,J=8.8Hz), 7.11(2H,t,J=8.8Hz), 7.43-7.50(5H,m)。
LC-MS:434(M+H)
旋光度 [α]22.3 D-51.07 (c 1.00,EtOH)。
[实验例 1]
人过氧化物酶体增殖物活化受体 (PPAR)α的反式激活试验
使用Lipofectamine 2000 (由Invitrogen生产)，对于含有10%胎牛血清（FBS）的达尔伯克改良伊格尔培养基（Dulbecco’s Modified Eagle Medium）（DMEM）中培养的CV-1细胞 (CCL-70, 由Dainippon Pharma Co., Ltd.生产)，转染表达酵母转录因子（GAL4）的DNA结合区和人PPARα 配体结合区 (GAL4-hPPARαLBD, 根据Diabetes 47: 1841-1847, 1998制备)的融合蛋白的pBIND载体 (由 Promega生产) 、内标海肾荧光素酶以及表达报告萤火虫荧光素酶的GAL4 响应性TK 载体（由Promega生产）。24小时之后，将培养基更换为含有试验化合物的无血清培养基，测定24小时之后的荧光素酶活性。
结果在表1中示出。
表1
实施例 反式激活作用 (EC50, nmol/l)
2 8.4
3 4.7
12 3.1
化合物A 10.41
化合物A：2-[(4-{2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
结果揭示，本发明的化合物对于人PPARα具有强烈的转录活化作用。
从上可知，已经弄清楚，本发明的化合物具有人PPARα激动剂作用。
如上表所示，在本实验例中，化合物A的转录活化作用是10.41 nmol/l，且本发明的优选化合物，尤其是实施例12的化合物显示了3倍或更强的活性。
[实验例2]
体内脂质降低作用
1) 正常大鼠中的血液甘油三酯(TG) 降低作用
7-9周龄雄性SD大鼠 (由SEAC Yoshitomi, Ltd.生产)用于本试验。将试验化合物和对照化合物 (GW-9578: J. Med. Chem. 1999, 42, 3785-3788) 溶于或悬浮于1% 乙醇中，添加0.05% Tween80 (终浓度)和0.5% 羟丙基甲基纤维素(HPMC)，调节至给定浓度。将制备的溶液口服给药一天一次，共4天。在给药4天之后，在非空腹条件下从颈静脉采集血样，通过酶法测定血液TG。降低率通过测定从载体给药组的平均血液TG减去药物给药组的平均血液TG所获得的值与载体给药组的平均血液TG的比率来计算。
结果示于表2中。
表2
实施例 TG 降低率
GW-9578 50-60 (%, 0.3 mg/kg, p.o.)
2 56 (%, 0.3 mg/kg, p.o.)
12 52 (%, 0.1 mg/kg, p.o.)
结果揭示，本发明的化合物具有优异的血液降低甘油三酯作用。
实施例12的化合物通过给药0.01 mg/kg而显示了15.1%的TG降低作用，而化合物A在相同剂量下几乎没有显示TG降低作用（TG降低作用：0.7%）。因此，与化合物A相比，发现实验例12的化合物从小剂量起即显示了优异的TG降低作用。
2) 对高胆固醇饮食处理的大鼠的血清脂质的影响
从试验化合物给药前一周到给药的最后一天，用添加了1%胆固醇、2%橄榄油和0.2%胆酸的标准饮食CE-2（由Japan Clea，Inc.生产）喂饲8周龄雄性SD大鼠(由SEAC Yoshitomi, Ltd.生产)。将试验化合物和对比化合物(GW-9578)溶解或悬浮在1%乙醇和0.05% Tween80 (最终浓度)中，并添加0.5%羟丙基甲基纤维素(HPMC)，调节至给定浓度。将制备的溶液口服给药一天一次，共5天。在给药5天之后，在非空腹条件下从颈静脉采集血样，通过酶法测定血液脂质。降低率通过测定从载体给药组的平均血液甘油三酯（TG）（或平均血液总胆固醇（TC））减去药物给药组平均血液TG（或平均血液TC）所获得的值与载体给药组的平均血液TG（或平均血液TC）的比率来计算。
结果示于表3中。
表3
结果揭示，本发明的化合物具有优异的血液脂质（TG、TC）降低作用。
从上结果可知，已经弄清楚，本发明的化合物具有优异的脂质降低作用。
[实验例3]
代谢同种型鉴定试验(通过微粒体氧化代谢)
作为用于CYP同种型鉴定的反应混合物，制备含有微粒体[14C-标记的试验化合物 (2 μmol/L)、微粒体 (0.5 mg 蛋白/mL的人肝微粒体或以50 pmol CYP/mL 表达CYP的微粒体 (对照微粒体，CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1或CYP3A4))、EDTA (0.05 mmol/L)和Na-K 磷酸盐缓冲液 (pH 7.4, 0.1 mol/L)] 的反应混合物，在37℃下预孵育5分钟之后，添加NADPH产生体系 [β-NADP+(0.5 mmol/L)、葡萄糖-6-磷酸 (G-6-P) (5.0 mmol/L)、氯化镁 (5.0 mmol/L)和G-6-P DH (1.0 unit/mL)] 的溶液，以启动反应。对于用于CYP2A6和CYP2C9的CYP 表达微粒体，使用Tris-HCl缓冲液(pH 7.4, 0.1 mol/L)代替Na-K磷酸盐缓冲液 (pH 7.4, 0.1 mol/L)。
另一方面，作为用于研究抑制剂的反应混合物，制备[14C-标记的试验化合物 (0.2 μmol/L和2 μmol/L)、抑制剂溶液 (磺胺苯吡唑) (10 μmol/L)、人肝微粒体 (0.5 mg 蛋白/mL), EDTA (0.05 mmol/L)和Na-K磷酸盐缓冲液 (pH 7.4, 0.1 mol/L)]，在37℃下预孵育5分钟之后，将NADPH产生体系的溶液加入到其中，以启动反应。
将这些反应混合物在37℃下孵育20分钟，并添加3倍量的乙醇到反应混合物中以终止反应。向该反应混合物中添加预定量的未标记代谢物混合溶液，并将该混合物搅拌（大约5分钟），离心（4℃、3000rpm，10分钟），收集上清液。向该残留物中添加相对于反应混合物为3倍量的乙醇，并将该混合物搅拌(约5分钟)，再离心(4℃，3000 rpm，10分钟)。收集上清液，与早先收集的上清液合并，再在氮气流下在约40℃下蒸发溶剂。向该残留物中添加预定量的HPLC流动相或适合的溶剂，并且将该混合物搅拌，用作HPLC样品。将样品注入到HPLC中，获得放射色谱图。由所获得的放射色谱图计算14C-标记的试验化合物的代谢活性和代谢物产生活性。
结果阐明，化合物A主要被CYP2C9代谢，还被CYP3A4、CYP2C8和CYP2C19代谢。相反，实施例12的化合物被人肝微粒体氧化代谢不能被证实。
因为在人肝微粒体中观察到化合物A的氧化代谢，进行使用抑制剂的研究。从使用抑制剂的研究还证实，主要涉及化合物A的代谢的酶是CYP2C9。
产业应用性
根据本发明，能够提供具有PPARα激动作用且可用作预防和/或治疗高脂血症的药物的高度安全的化合物。根据本发明，而且可以提供可用于合成上述化合物的中间体。
本申请是以在日本提交的专利申请No. 2008-306803(申请日：2008年12月1日)为基础的，其内容全文并入到此处。

Claims (11)

1.下式(I)所示的含有噻唑环的羧酸衍生物，或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物：
Figure 50823DEST_PATH_IMAGE001
其中，
R1和R2是相同或不同的，且各自是氢原子或任选具有取代基的烷基，或者R1和R2相互键合形成任选具有取代基的环烷基；
R3是氢原子或任选具有取代基的烷基；
R4是氢原子、任选具有取代基的烷基或任选具有取代基的芳基；
m是0-3的整数；
X是键、氧原子或硫原子；
Y是羰基或以-CH(OR5)-表示的基团，其中R5是氢原子或任选具有取代基的烷基；和
Z是：
卤素原子，
任选具有取代基的烷基，
任选具有取代基的环烷基，
任选具有取代基的芳基，
任选具有取代基的芳烷基，
任选具有取代基的芳基烯基，
任选具有取代基的芳氧基烷基，
任选具有取代基的杂芳基或
任选具有取代基的杂芳基烷基。
2.根据权利要求1所述的羧酸衍生物，或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其以下式(I’)表示：
Figure 802879DEST_PATH_IMAGE002
其中R1、R2、R3、R4、m、X、Y和Z如以上所定义。
3.根据权利要求1或2所述的羧酸衍生物，或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中R1和R2是相同或不同的，且各自是C1-15烷基，
R3 是氢原子或C1-15 烷基；
R4 是氢原子；
m是0；
X是键或氧原子；
Y是羰基或以-CH(OR5)-表示的基团，其中R5是氢原子或C1-15烷基；和
Z是卤素原子、C1-15烷基、任选具有取代基的C6-14芳基或任选具有取代基的杂芳基。
4.根据权利要求1或2所述的羧酸衍生物，或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中R1和R2是相同或不同的，且各自是C1-6烷基，
R3 是氢原子或C1-6烷基；
R4 是氢原子；
m 是0；
X 是键或氧原子；
Y是羰基或用-CH(OR5)-表示的基团，其中R5是氢原子或C1-6烷基；和
Z 是：
(1) 卤素原子，
(2) C1-6 烷基，
(3) 任选具有1-3个选自下组的取代基的C6-14芳基：
(i) C1-6烷基，
(ii) 卤代-C1-6烷基，
(iii) C6-14芳基，以及
(iv) 卤代-C6-14芳基，
或者
(4) 任选具有1-3个选自下组的取代基的杂芳基：
(i) C1-6烷基，
(ii) 卤代-C1-6烷基，
(iii) C6-14芳基，以及
(iv) 卤代-C6-14芳基。
5.根据权利要求1-3的任一项所述的羧酸衍生物，或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其中，在式(I)或式(I’)中，
用于Z的任选具有取代基的芳基或任选具有取代基的杂芳基以选自下式(Za-Zn）中的取代基来表示：
Figure 625341DEST_PATH_IMAGE003
其中，
R6、R7、R8、R9和R10 是相同或不同的，且各自是氢原子、C1-6烷基、卤代-C1-6 烷基、C6-14芳基或卤代-C6-14芳基，以及
E1是氧原子、硫原子或-NR20-，其中R20是氢原子、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C6-14芳基-C1-6烷基或杂芳基-C1-6 烷基。
6.羧酸，或者其衍生物或其药学上可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，其为：
2-[(4-{[(4’-氟联苯-4-基)氧基]乙酰基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；
2-[(4-{2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；
2-[(4-{[(4’-氯联苯-4-基)氧基]乙酰基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；
2-[(4-{2-[(4’-氯联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；
2-[(4-｛2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-甲氧基乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；
2-{[4-(2-{[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]氧基}-1-羟乙基)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸；
2-[(4-{(1S)-2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸；或
2-[(4-{(1R)-2-[(4’-氟联苯-4-基)氧基]-1-羟乙基}-1,3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸。
7.用于选自高脂血症、糖尿病继发的高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病和糖尿病中的疾病的预防和/或治疗药物，其包括根据权利要求1-6的任一项所述的羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物作为活性成分。
8.根据权利要求1-6的任一项所述的羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物在制备用于预防和/或治疗选自高脂血症、糖尿病继发的高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病和糖尿病中的疾病的药物中的用途。
9.药物组合物，其包括根据权利要求1-6的任一项所述的羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体。
10.预防和/或治疗选自高脂血症、糖尿病继发的高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病和糖尿病中的疾病的方法，其包括将根据权利要求1-6的任一项所述的羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物给药于需要其的对象。
11.根据权利要求1-6的任一项所述的羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物，其用于预防和/或治疗选自高脂血症、糖尿病继发的高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病和糖尿病中的疾病。
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