CN101213184B - 包含不饱和或环状连接基团的杂芳基取代的酰胺及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的N-烷基酰胺，
Figure 200680023822.5_AB_0
其中A、Het、X、R1、R2和R3具有权利要求书中所示含义，其调节内皮氧化氮(NO)合酶的转录并且是有用的药物活性化合物。具体地说，式I的化合物上调酶内皮NO合酶的表达并且可适用于其中要求增加所述酶的表达或者增加NO水平或使降低的NO水平正常化的情况中。本发明另外涉及了式I的化合物的制备方法、包含它们的药物组合物和式I的化合物用于制备刺激内皮NO合酶表达的药物或治疗包含心血管病症例如动脉粥样硬化、血栓症、冠心病、高血压和心功能不全的各种疾病的用途。

Description

包含不饱和或环状连接基团的杂芳基取代的酰胺及其作为药物的用途
本发明涉及式I的N-烷基酰胺，
Figure S2006800238225D00011
其中A、Het、X、R1、R2和R3具有下文所示含义，其调节内皮氧化氮(NO)合酶的转录并且是有用的药物活性化合物。具体地说，式I的化合物上调酶内皮NO合酶的表达并且可适用于其中要求增加所述酶的表达或者增加NO水平或使降低的NO水平正常化的情况中。本发明另外涉及了式I的化合物的制备方法、包含它们的药物组合物和式I的化合物用于制备刺激内皮NO合酶的表达用药剂或治疗包含心血管病症例如动脉粥样硬化、血栓症、冠心病、高血压和心功能不全等各种疾病的用途。
内皮NO合酶(eNOS，NOS-III)属于三种同功酶的组，所述同功酶通过氧化精氨酸来产生氧化氮(一氧化氮，NO)。内皮释放的NO在大量关键的心血管机制中是至关重要的。它具有血管舒张效应并抑制血小板的聚集、白细胞与内皮的粘连和内膜平滑肌细胞的增殖。
内皮NO合酶在转录和转录后水平上都进行生理与病理调节。已经存在于内皮中的酶通过特定氨基酸的磷酸化、以及通过与特定蛋白质的直接相互作用而发生依赖钙和不依赖钙的活化。这种NO释放(通常是短暂的)的刺激物是细胞外精氨酸、17β-雌激素和由血流施加于内皮腔表面的机械刺激(剪切应力)。后者另外引起对eNOS在转录水平上的调节。因此，例如，Sessa等(Cire.Research 74(1994)349)能够借助运动训练和与之相关的剪切应力增加而获得eNOS的显著增加。
尚没有明确证实转录后水平的调节在体内是否有关。因此例如，在施用大剂量精氨酸之后，冠心病患者的内皮-依赖性血管舒张仅有短暂的改善。
另一方面，eNOS蛋白上调的意义在科学上已获得公认。因而，有发现显示HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀(simvastatin)的保护性质除了归因于降脂以外，还可以在部分程度上归因于体内eNOS表达的增加(Endres等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(1998)8880)。另外已知，在日本人群中eNOS基因的5’-旁侧区(“eNOS启动子”)中的单点突变以及与此有关的eNOS基因转录的比率的降低与冠状动脉痉挛危险性的增加有关(Nakayama等，Circulation 99(1999)2864)。
因此，目前假设eNOS调节的转录与转录后机理在大量病症中，尤其在心血管病症中被严重干扰。即使在多种心血管病症的非常早期阶段，血管内层内皮(endothelium lining)的这种类型的机能障碍也有可能引起生物活性NO的缺乏，这表现为呈可检测到的病理生理学与形态学改变形式的病症进展。因此，早期动脉粥样硬化形成中的关键步骤因内皮NO释放减少而加速，例如低密度脂蛋白的氧化，血管内膜中单核细胞的补充与沉积和内膜细胞的增殖。动脉粥样硬化形成的后果是血管内侧斑块的生成，这反过来又可以通过减少剪切应力继而引起内皮NO释放的进一步减少和病理学的进一步恶化。由于内皮NO也是一种血管舒张剂，它的减少还经常引起高血压，这作为一种独立性危险因素可能导致进一步的器官损害。
因此，治疗这些病症的疗法的目的必须是通过增加内皮NO表达而中断这一连串的事件。体外引起预先损伤的血管中NO合酶过度表达的基因转移实验事实上能够对抗上述过程并因此证明了这种方法的正确性(Varenne等，Hum.Gene Ther.11(2000)1329)。
文献中已公开了一些低分子量化合物，它们在细胞培养物中可以对eNOS转录和表达产生直接影响。对于已被提及的他汀类，其可能在体内显示出上述eNOS的增加作为副作用。但是，考虑到这类物质的副作用的已知范围，还不清楚在毒理学上没有问题的剂量下这种效应能到何种程度。Liao等在WO 99/47153和WO 00/03746中要求保护rhoGTPase抑制剂和影响肌动蛋白细胞骨架的组织化的药剂用于增加内皮细胞中的eNOS和用于治疗各种病症例如中风或肺动脉高压的用途，不过没有指明实现这一目的具体方式。WO 02/064146、WO 02/064545、WO 02/064546、WO02/064565、WO 2004/014369、WO 2004/014372和WO 2004/014842中已描述了上调内皮NO合酶表达的某些酰胺衍生物，特别是其中环烷基环稠合到苯环或杂芳环上的N-环烷基酰胺。WO 2004/094425中已描述了上调内皮NO合酶表达的某些三氮杂-和四氮杂-蒽二酮衍生物。仍存在对上调内皮NO合酶表达并具有有利的性能特征和用于治疗各种疾病例如动脉粥样硬化、冠心病或心功能不全的药物的另外的化合物的需要。令人惊奇的是，现在已发现式I的化合物是内皮NO合酶转录的调节剂并且特别的说是刺激或上调eNOS的表达，并且对于治疗各种疾病例如上述心血管病症而言是有用的。
本发明的主题是呈其任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物或其生理学上可接受的盐的形式的式I的化合物，
Figure S2006800238225D00031
其中
A选自-CH＝CH-CH2-、-C≡C-CH2-，所述基团经双键或三键的末端原子键接到基团Het上，式II的基团，该基团经环原子键接到基团Het上，和式III的基团，
Figure S2006800238225D00032
其中在式II和III中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子和起始于基团(CH2)r的直线来描述，并且其中所有的基团A可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代；
Het为5-元或6-元、单环芳族基团，所述基团含有选自N、NR13、O和S的一个或两个相同或不同的杂环部分(hetro ring member)并且可由一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
X选自直接的键、CH2、O和NH；
R1和R2彼此独立地选自(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-烯基、(C3-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-和杂芳基-CnH2n-，并且R2另外可以是氢，其中基团(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C6)-烯基和(C3-C6)-炔基均可由一个或多个相同或不同的取代基R6取代，并且基团CnH2n均可由选自氟和(C1-C4)-烷基的一个或多个相同或不同的取代基取代，并且所有的苯基和杂芳基可彼此独立地由一个或多个相同或不同的取代基R7取代，
或者R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成4-元至10-元单环或双环、饱和或不饱和的环，所述环除了作为N-CO基团部分的环氮原子以外还可含有选自N、NR12、O、S、SO和SO2的一个或两个另外的杂环部分，其可相同或不同，条件是来自系列O、S、SO和SO2的两个环部分(ringmember)不能存在于相邻的环位置，其中由R1和R2与带有它们的N-CO基团形成的环可由一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3选自苯基、萘基和杂芳基，其均可由选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C2)-亚烷基二氧、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-的一个或多个相同或不同的取代基取代；
R4选自(C1-C4)-烷基和氟；
R5选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R6选自氟、OH、氧、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巯基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN和CF3；
R7选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C2)-亚烷基二氧、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C2)-亚烷基二氧、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-，其中所有的苯基和杂芳基可彼此独立地由选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一个或多个相同或不同的取代基取代；
R12选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、杂芳基-CnH2n-CO-、((C1-C4)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，其中所有的苯基和杂芳基可彼此独立地由选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一个或多个相同或不同的取代基取代；
R13选自氢、(C1-C4)-烷基和苯基-CnH2n-，其中苯基可由选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所有的基团R13彼此独立并且可相同或不同；
杂芳基为含有选自N、NR13、O和S的一个、两个或三个相同或不同的杂环部分的5-元或6-元单环芳族基团；
n为0、1或2，其中所有的数字n彼此独立并且可相同或不同；
q为1、2、3、4或5；
r为0或1；
s为1、2、3或4。
本发明的另一个主题是呈其任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物或其生理学上可接受的盐的形式的式Ia的化合物用于制备刺激内皮NO合酶表达的药物和用于治疗其中要求所述刺激或增加NO水平的疾病，例如心血管病症如动脉粥样硬化、冠心病或心功能不全或在此上面或下面所述的任何其它疾病的用途
Figure S2006800238225D00061
其中
A选自-CH＝CH-CH2-、-C≡C-CH2-，所述基团经双键或三键的末端原子键接到基团Het上，式II的基团，该基团经环原子键接到基团Het上，和式III的基团，
其中在式II和III中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子和起始于基团(CH2)r的直线来描述，并且其中所有的基团A可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代；
Het为5-元至10-元的单环或双环芳族基团，所述基团含有选自N、NR13、O和S的一个或多个相同或不同的杂环部分并且可由一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
X选自直接的键、CH2、O、S、NH和N((C1-C4)-烷基)，或者X不存在并且在该情况下表示基团R3的苯基、萘基或杂芳基稠合到基团Het上；
R1和R2彼此独立地选自(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-烯基、(C3-C10)-炔基、(C3-C10)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、萘基-CnH2n-和杂芳基-CnH2n-，并且R2另外可以是氢，其中基团(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-烯基和(C3-C10)-炔基均可由一个或多个相同或不同的取代基R6取代，并且CnH2n均可由选自氟和(C1-C4)-烷基的一个或多个相同或不同的取代基取代，并且所有的苯基和杂芳基可彼此独立地由一个或多个相同或不同的取代基R7取代，
或R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成4-元至10-元单环或双环、饱和或不饱和的环，所述环除了作为N-CO基团部分的环氮原子以外还可含有选自N、NR12、O、S、SO和SO2的一个或两个另外的杂环部分，其可相同或不同，条件是来自系列O、S、SO和SO2的两个环部分不能存在于相邻的环位置，其中由R1和R2与带有它们的N-CO基团形成的环可由一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3选自苯基、萘基和杂芳基，其均可由选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、OH、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C3)-亚烷基二氧、(C1-C6)-烷基巯基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-、H2NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-的一个或多个相同或不同的取代基取代；
R4选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧；
R5选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、苯基-CnH2n-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C3)-烷基-、OH、(C1-C6)-烷基巯基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中苯基可由选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一个或多个相同或不同的取代基取代；
R6选自氟、OH、氧、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基巯基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN和CF3；
R7选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C3)-烷基-、OH、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C3)-亚烷基二氧、(C1-C6)-烷基巯基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2-、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-；
R8选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C3)-烷基-、OH、氧、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C3)-亚烷基二氧、(C1-C6)-烷基巯基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中所有的苯基和杂芳基可彼此独立地由选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一个或多个相同或不同的取代基取代；
R12选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、((C1-C6)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、杂芳基-CnH2n-CO-、((C1-C6)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，其中所有的苯基和杂芳基可彼此独立地由选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一个或多个相同或不同的取代基取代；
R13选自氢、(C1-C4)-烷基和苯基-CnH2n-，其中苯基可由选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所有的基团R13彼此独立并且可相同或不同；
杂芳基为含有选自N、NR13、O和S的一个或多个相同或不同的杂环部分的5-元至10-元单环或双环芳族基团；
n为0、1、2或3，其中所有的数字n彼此独立并且可相同或不同；
q为1、2、3、4或5；
r为0或1；
s为1、2、3或4。
如果在式I和Ia的化合物中任何基团、取代基、杂环部分、数字或其它特征例如R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、烷基、数字n等可出现多次，则它们均可彼此独立地具有任一种所示含义并且在每种情况下可彼此相同或不同。例如，在二烷基氨基中，烷基可相同或不同。
烷基、烯基和炔基可以是线形的，即直链，或支化的。这在它们是其它基团，例如烷氧基(＝烷氧基，即烷基-O-基团)、烷氧基羰基或烷基取代的氨基的一部分时或者在它们被取代时也是适用的。取代的烷基、烯基和炔基可由一个或多个，例如一个、两个、三个、四个或五个相同或不同的取代基取代，所述取代基可位于任何所需位置。烷基的实例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、上述基团的n-异构体、异丙基、异丁基、异戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基或3，3-二甲基丁基。烯基和炔基优选分别含有一个双键或三键，其可存在于基团的任何所需位置。烯基和炔基的实例为丙-1-烯基、丙-2-烯基(＝烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、4-甲基己-4-烯基、癸-3-烯基、癸-9-烯基、丙-2-炔基(＝炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。
只要可以适用，关于烷基、烯基和炔基的前述解释相应地适用于二价烷基、烯基和炔基，即可存在于基团A中和二价亚烷基二氧基团例如-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-的烷二基和亚烷基、烯二基和亚烯基、和炔二基和亚炔基，例如亚甲基-CH2-和基团-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-、亚丙烯基-CH＝CH-CH2-和亚丙炔基-C≡C-CH2-、和基团CnH2n。只要可以适用，这些基团还可以是直链或支化的和/或可以由一个或多个，例如一个、两个、三个、四个或五个相同或不同的取代基取代，所述取代基可位于任何所需位置，包括作为双键和三键的一部分的碳原子。当然，取代基的数量通常不能超过未取代的母体体系中可由取代基替换的氢原子的数量，并且例如在CH2基团的情况下可以仅为一个或两个。其中数字n为1、2或3的基团CnH2n的实例是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-。如果基团CnH2n中的数字n或基团(CH2)r中的数字r为0(＝零)，连接到基团CnH2n或(CH2)r上的两个基团直接经单键彼此连接。类似地，如果基团X为直接的键，则基团R3和Het直接经单键彼此连接。
环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。取代的环烷基可由一个或多个，例如一个、两个、三个、四个或五个相同或不同的取代基取代，所述取代基可位于任何所需位置。通常，除了任何其它规定的取代基以外，所有的环烷基还可带有一个或多个，例如一个、两个、三个、四个或五个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基，例如甲基取代基，所述取代基可位于任何所需位置。烷基取代的环烷基的实例为4-甲基环己基、4-叔丁基环己基或2，3-二甲基环戊基。
前面关于环烷基的解释相应地适用于二价环烷基，即环烷二基和亚环烷基，例如式III的基团和存在于式II的基团中并且在数字r为0的情况下表示式II的基团的环状子基团。这些基团还可由一个或多个，例如一个、两个、三个、四个或五个相同或不同的取代基取代，所述取代基可位于任何所需位置。当然，取代基的数量通常不能超过未取代的母体体系中可由取代基替换的氢原子的数量。经位置1和2中的两个环原子键接到相邻基团上的存在于式II的基团中或表示式II的基团的二价环状子基团的实例为环丙-1，2-二基、环丁-1，2-二基、环戊-1，2-二基、环己-1，2-二基、环庚-1，2-二基。经位置1和3中的两个环原子键接到相邻基团上的式III的二价基团的实例为环丁-1，3-二基、环戊-1，3-二基、环己-1，3-二基、环庚-1，3-二基。
如果可未被取代或被取代的象苯基、萘基和杂芳基的基团由一个或多个取代基所取代，则通常它可带有例如一个、两个、三个、四个或五个相同或不同的取代基。取代基可位于任何所需位置。取代的杂芳基可在环碳原子和/或适当的环氮原子，即在母体环体系内带有氢原子的环氮原子上被取代，其中如果不另外指出，在所述取代的环氮原子上的优选取代基为烷基，例如(C1-C4)-烷基。适合的环氮原子，例如吡啶环或喹啉环中的环氮原子还可作为N-氧化物或季盐存在，后者优选具有衍生自生理学上可接受的酸的反阴离子。在单取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位上。在二取代的苯基中，取代基可位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位上。在三取代的苯基中，取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位上。萘基可以为萘-1-基或萘-2-基。在单取代的萘-1-基中，取代基可位于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位上。在单取代的萘-2-基中，取代基可位于1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位上。在二取代的萘基中，取代基同样可存在于经其键接萘基的环上和/或其它环上的任何所需位置。
杂芳基优选为5-元或6-元单环芳族杂环基团或9-元或10-元双环芳族杂环基团，其中双环基团含有稠合到5-元上的6-元环或两个稠合的6-元环。在双环杂芳基中，一个或两个环可以为芳族的并且一个或两个环可含有杂环部分。优选杂芳基和其它杂环基含有一个、两个或三个，例如一个或两个相同或不同的环杂环部分。杂芳基和其它杂环基中的杂环部分或环杂原子通常选自N、O和S，其中N包括如在5-元芳族杂环例如吡咯、吡唑或咪唑的情况下带有氢原子或任何取代基的环氮原子。杂芳基和其它杂环基中的杂环部分可位于任何所需位置，条件是所得到的杂环体系是本领域已知的和稳定的并且适合作为药物中的子基团。例如，通常来自系列O和S的两个原子不能存在于相邻的环位置上。杂芳基和其它杂环基的母体体系杂环的实例为吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、唑(＝1，3-
Figure 2006800238225_2
唑)、异
Figure 2006800238225_3
唑(＝1，2-唑)、噻唑(＝1，3-噻唑)、异噻唑(＝1，2-噻唑)、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、1，3-苯并二
Figure 2006800238225_5
唑(＝1，2-亚甲基二氧苯)、1，3-苯并
Figure 2006800238225_6
唑、1，3-苯并噻唑、苯并咪唑、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、1，4-苯并二烷(＝1，2-亚乙基二氧苯)、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、噻吩并噻吩(thienothiophene)、1，8-二氮杂萘(1，8-naphthyridine)和二氮杂萘(naphthyridine)、吖啶或蝶啶。杂芳基和其它杂环基可经任何所需适合的环碳原子和，在氮杂环的情况下，环氮原子键接。优选它们经环碳原子键接。例如，苯硫基(＝噻吩基)可以为噻吩-2-基或噻吩-3-基，吡啶基可以为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，咪唑基可以为，例如1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基或1H-咪唑-5-基，喹啉基可以为喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基。在单取代的吡啶-2-基中，取代基可位于3-位、4-位、5-位或6-位上，在单取代的吡啶-3-基中，取代基可位于2-位、4-位、5-位或6-位上，在单取代的吡啶-4-基中，取代基可位于2-位或3-位上。
只要可以适用，前面关于杂芳基的解释相应地适用于二价杂芳基，即杂亚芳基，即式I和Ia中的基团Het。通常，二价杂芳基可经包括环碳原子和/或，在氮杂环的情况下，环氮原子的任意两个所需要的适合的环原子键接到相邻的基团上。优选它们经任意两个环碳原子键接，特别是在基团Het的情况下。在二价双环杂芳基的情况下，经其将它键接到相邻的基团上的位置可以位于相同的环上或不同的环上。在衍生自例如呋喃或噻吩的二价基团的情况下，可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位或3，4-位上键接相邻的基团。衍生自1，3-噻唑的二价基团可以是1，3-噻唑-2，4-二基、1，3-噻唑-2，5-二基或1，3-噻唑-4，5-二基。衍生自吡啶的二价基团可以是吡啶-2，3-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基、吡啶-2，6-二基、吡啶-3，4-二基或吡啶-3，5-二基。在不对称二价基团的情况下，本发明包括所有的位置异构体，即在例如吡啶-2，5-二基的情况下，它包括其中一个相邻的基团存在于2-位上并且另一个相邻的基团存在于5-位上的化合物以及其中一个相邻的基团存在于5-位上并且另一个相邻的基团存在于2-位上的化合物。取决于化合物命名法中相邻基团的等级次序，在化合物的命名中，相邻基团的位置的编号可与所指出的不同，并且，例如吡啶-2，5-二基可命名为吡啶-3，6-二基。
只要可以适用，以上解释还相应地适用于在基团X不存在的情况下通过基团R3稠合到基团Het上形成的芳族杂环。在式Ia的各个化合物中，还可命名为R3-X′-Het-以使其与式I的化合物中的R3-X-Het-区别开的式Ia中表示R3-X-Het-残基的所得到的多环杂芳基是双环或三环或四换体系，优选双环或三环体系，更优选双环体系，并且含有选自N、NR13、O和S的一个或多个，例如一个、两个、三个或四个相同或不同的杂环部分。表示R3的苯基或萘基或杂芳基可经R3中的任何适合的键和基团Het中任何适合的键稠合到或缩合到(condensed to)基团Het上，条件是所得到的多环杂芳基在本领域已知是稳定地并且适合作为药物中的子基团并且在所得到的基团中至少键接到A上的环可以是芳环，即在5-元或6-元单环的情况下含有6个共轭π电子。例如，如果式Ia的化合物中的基团Het为吡啶环，则X不存在并且R3为苯基，后面的碳环可稠合到吡啶环中位置2与3之间的键上或位置3与4之间的键上，并且表示R3-X-Het-残基的所得到的多环杂芳基为喹啉基或异喹啉基。如果表示R3的萘基稠合到表示Het的吡啶环上，则表示R3-X-Het-残基的所得到的多环杂芳基为氮杂蒽基或氮杂菲基。在X不存在的情况下存在的多环杂芳基可经任何适合的环原子，优选在源于基团Het的芳环中的环碳原子，键接到基团A上，并且可由以上针对单独的基团R3和Het所列的取代基所取代。
可由R1和R2与带有R1和R2的式I和Ia中所描述的N-CO基团一起形成的杂环(该环为内酰胺环)可以是4-元、5-元、6-元、7-元、8-元、9-元或10-元的，并且可以是饱和的，即在环内不含有双键，或不饱和的，包括部分不饱和的和芳族的，特别是部分不饱和的，并且在环内含有例如一个、两个、三个或四个双键，条件是各个环体系在本领域已知是稳定的并且适合作为药物中的子基团。由R1和R2与N-CO基团一起形成的杂环残基(该残基经所述式I和Ia中所描述的N-CO基团中的氮原子键接到基团A上)的实例为2-氧-氮杂环丁烷-1-基、2-氧-吡咯烷-1-基、2-氧-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、2-氧-哌啶-1-基、2-氧-1，2，3，4-四氢吡啶-1-基、2-氧-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、2-氧-1，2-二氢吡啶-1-基、2-氧-azepan-1-基、2-氧-azocan-1-基、2-氧-azecan-1-基、2-氧-八氢环五[b]吡咯-1-基、2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、2-氧-八氢-1H-吲哚-1-基、1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、1-氧-八氢-1H-异吲哚-2-基、2-氧-1，2-二氢喹啉-1-基、2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、2-氧-十氢喹啉-1-基、1-氧-1，2-二氢异喹啉-2-基、3-氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1-氧-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1-氧-十氢异喹啉-2-基、3-氧-十氢异喹啉-2-基、4-氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基、6-氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基、3-氧-吡唑烷-2-基、2-氧-咪唑烷-1-基、5-氧-咪唑烷-1-基、2-氧-六氢嘧啶-1-基、6-氧-六氢嘧啶-1-基、2-氧-1，2-二氢嘧啶-1-基、2-氧-哌嗪-1-基、2-氧-[1，3]diazepan-1-基、7-氧-[1，3]diazepan-1-基、2-氧-[1，4]diazepan-1-基、7-氧-[1，4]diazepan-1-基、2-氧-
Figure 2006800238225_8
唑烷-3-基、2-氧-[1，3]嗪-3-基、2-氧-[1，3]oxazepan-3-基、3-氧-吗啉-4-基、3-氧-[1，4]oxazepan-4-基、5-氧-[1，4]oxazepan-4-基、2-氧-噻唑烷-3-基、2-氧-[1，3]噻嗪烷-3-基、3-氧-硫代吗啉-4-基、3-氧-3，4-二氢-2H-[1，4]噻嗪-4-基、2-氧-[1，3]thiazepan-3-基、3-氧-[1，4]thiazepan-4-基、5-氧-[1，4]thiazepan-4-基。如通常针对可由R1和R2与N-CO基团一起形成的环所适用，杂环基的所有列出的实例可未被取代或如上所述被例如R8取代。例如，它们可在一个或多个，例如一个、两个或三个，优选一个或两个，更优选一个环碳原子上被除了所列名称中所提及的氧基以外另外的氧基，和/或被一个或多个，例如一个、两个、三个或四个，优选一个或两个相同或不同的烷基例如甲基取代，和/或在一个或多个环氮原子上被表示R12的(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基-CO-例如甲基或乙酰基取代。由另外的氧基取代的上述基团的实例包括2，5-二氧-吡咯烷-1-基、2，6-二氧-哌啶-1-基、2，5-二氧-咪唑烷-1-基、2，6-一二氧-六氢嘧啶-1-基、1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基(＝1，3-二氧-异吲哚-2-基)和2，4-二氧-噻唑烷-3-基。此外，如针对通常由R1和R2与N-CO基团一起形成的环所适用的，所列杂环基中的环硫原子可带有一个或两个氧基，即双键键接的氧原子，并因此成为SO或SO2基团，即亚砜或砜基团或S-氧化物或S，S-二氧化物。例如，3-氧-硫代吗啉-4-基基团中的硫原子可带有一个或两个氧基，并且除了3-氧-硫代吗啉-4-基基团以外，基团1，3-二氧-硫代吗啉-4-基和1，1，3-三氧-硫代吗啉-4-基也可存在于本发明的化合物中。
卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
当键接到碳原子上时氧基可代替母体体系碳原子上的两个氢原子。因此，如果CH2基团由氧取代，即由双键键接的氧原子取代，它成为CO基团。显然，氧基不能作为芳环中碳原子上的取代基存在。
本发明包括式I和Ia的化合物的所有立体异构形式及其盐。关于各个手性中心，与任何其它手性中心无关，式I和Ia的化合物可以S构型或基本上为S构型、或以R构型或基本上为R构型、或作为S异构体和R异构体以任意比例的混合物存在。本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体和两种或多种立体异构体的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体以所有比例的混合物。因此，根据本发明可作为对映异构体存在的化合物可以对映异构上纯的形式，作为左旋对映体和作为右旋对映体、和以两种对映异构体以所有比例的混合物包括消旋物的形式存在。在例如双键或环，包括基团-CH＝CH-CH2-中的双键和表示基团A的式II和III或其中存在的基团中的环烷烃环上，在E/Z同分异构、或顺式/反式异构的情况下，本发明包括E形和Z形、或顺式和反式、以及这些形式以任意比例的混合物。在本发明的优选实施方案中，可以两种或多种立体异构形式存在的化合物是纯的、或基本上是纯的单一立体异构体。单一立体异构体的制备可例如通过用惯用方法，例如用色谱或结晶分离异构体混合物、通过在合成中使用立体化学一致的起始原料、或通过立体选择性合成进行。任选地，可在立体异构体的分离之前进行衍生。分离立体异构体混合物可在合成过程中式I或Ia的化合物阶段或在起始原料或中间体阶段进行。本发明还包括式I和Ia的化合物的所有互变异构形式及其盐。
在式I和Ia的化合物含有一个或多个酸性和/或碱性基团，即形成盐的基团的情况下，本发明还包括相应的生理学上或毒理学上可接受的盐，即无毒盐类，特别是它们的制药学上可接受的盐。因此，含有酸性基团的式I和Ia的化合物可存在于上述基团上，并且根据本发明可例如以碱金属盐、碱土金属盐或铵盐使用。上述盐的更具体的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、季铵盐例如四烷基铵盐、或酸与氨或有机胺例如乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸的加成盐。含有碱性基团，即可被质子化的基团的式I和Ia的化合物可存在于所述基团上并且根据本发明可例如以其与无机或有机酸的加成盐的形式使用。适合的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、醋酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和其它本领域技术人员已知的酸。如果式I和Ia的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团时，除了所提及的盐形式以外本发明还包括内盐或甜菜碱或两性离子。式I和Ia的化合物的盐可通过本领域技术人员已知的通用方法，例如通过在溶剂或稀释剂中使式I或Ia的化合物与有机或无机酸或碱接触，或通过由另一种盐的阴离子交换或阳离子交换获得。本发明还包括式I的化合物的所有盐，所述盐由于低的生理相容性不适于直接用在药物中，但其可例如作为用于化学反应或用于制备生理学上可接受的盐的中间体使用。
本发明进一步包括式I和Ia的化合物的所有溶剂化物，例如水合物或与醇的加合物、式I和Ia的化合物的活性代谢物、以及式I和Ia的化合物的药物前体和衍生物，其在体外可以不必显示出药理活性，但其在体外被转化成药理活性化合物，例如羧酸基的酯或酰胺。
在式I和Ia的化合物中基团A优选选自-CH＝CH-CH2-、-C≡C-CH2-，所述基团经双键或三键的末端原子键接到基团Het上，和式II的基团，该基团经环原子键接到基团Het上，
Figure S2006800238225D00171
其中在式II中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子和起始于基团(CH2)r的直线来描述，并且其中所有的基团A可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代。更优选在式I和Ia的化合物中基团A选自-C≡C-CH2-，该基团经三键的末端原子键接到基团Het上，和式II的基团，该基团经环原子键接到基团Het上，其中在式II中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子和起始于基团(CH2)r的直线来描述，并且其中所有的基团A可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代。特别优选在式I和Ia的化合物中基团A为式II的基团，该基团经环原子键接到基团Het上，其中在式II中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子和起始于基团(CH2)r的直线来描述，并且其中式II的基团可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代。在本发明的一个实施方案中，基团A选自-CH＝CH-CH2-和-C≡C-CH2-，所述基团经双键或三键的末端原子键接到基团Het上并且该基团可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代。在本发明的另一个实施方案中，基团A选自式II的基团，该基团经环原子键接到基团Het上，和式III的基团，其中在式II和III中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子和起始于基团(CH2)r的直线来描述，并且其中式II和III的基团可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代。
在式II的基团中数字q优选为1、2或3，更优选1或2。在本发明的一个实施方案中，数字q为1、3或4。在本发明的另一个实施方案中，数字q为1并因此在式I和Ia中表示基团A的式II的所得到的基团为包含环丙烷环的式IIa的基团，
Figure S2006800238225D00181
其经环原子键接到基团Het上，并且其中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子和起始于基团(CH2)r的直线来描述，并且其中式IIa的基团可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代。式II和IIa中存在的r优选为零，并且式II或IIa的所得到的基团，即表示基团A的式IIb和IIc的基团经单键直接键接到基团NR2上。在式IIb和IIc中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子的直线来描述。式IIb和IIc的基团可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代。在本发明的一个实施方案中，在式I和Ia的化合物中基团A为基团IIc，其中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子的直线来描述并且其可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代。在本发明的另一个实施方案中，基团A为式IIb的基团。式III中存在的数字s为1或2，更优选1。在本发明的一个实施方案中，s为2或3。在本发明的一个实施方案中，基团A未被取代，即未被取代基R4取代。在本发明的另一个实施方案中，键接到表示基团A的基团-CH＝CH-CH2-中-CH＝CH-残基上的基团R3-X-Het-和-CH2-N(R2)-CO-R1相对于彼此以E-位(＝反位)存在。在本发明的另一个实施方案中，在数字r为零的情况下，在表示基团A的式II、IIa、IIb、IIc的基团中键接到环烷烃环上的基团R3-X-Het-和-CH2-N(R2)-CO-R1，或基团R3-X-Het-和-N(R2)-CO-R1相对于彼此以E-位(＝反位)存在。在本发明的另一个实施方案中，在表示基团A的式III的基团中键接到环烷烃环上的基团R3-X-Het-和-N(R2)-CO-R1相对于彼此以E-位(＝反位)存在。
在式Ia的化合物中二价基团Het优选如式I的化合物中所定义。即，本发明的一个实施方案涉及如上所示定义的式I的化合物，其呈其任何立体异构形式或立体异构形式以任意比例的混合物，或其生理学上可接受的盐的用途，用于制备刺激内皮NO合酶表达的药物，和用于治疗其中要求上述刺激或增加NO水平的疾病，例如心血管病症例如动脉粥样硬化、冠心病或心功能不足或本文上面或下面提及的任何其它疾病。
更优选，式I和Ia的化合物中二价基团Het为式IV的二价芳族基团
Figure S2006800238225D00191
其中G选自N和CH且L选自S、O、NR13、CH＝CH、CH＝N和N＝CH，并且其可由一个或多个相同或不同的取代基R5取代，即其中一个或多个环碳原子可带有取代基R5代替式IV中所描述碳原子上存在的氢原子或其在基团G和L的定义中所规定，条件是式IV中所描述的环体系包括至少一个杂环部分，即基团NR13或N、S或O原子作为环部分。在式IV的环体系中R5和R13如以上关于式I和Ia的化合物所述进行定义。特别优选式I和Ia的化合物中的基团Het和式IV的基团选自杂亚芳基吡啶二基、噻唑二基、
Figure 2006800238225_10
唑二基、咪唑二基和噻吩二基，即吡啶、噻唑、
Figure 2006800238225_11
唑、咪唑和噻吩的二价残基，其均可由一个或多个相同或不同的取代基R5取代并且其中咪唑二基的环氮原子之一(其表示在基团L的定义中基团NR13中的氮原子)带有选自氢和(C1-C4)-烷基的基团。更特别优选式I和Ia的化合物中的基团Het和式IV的基体选自杂亚芳基吡啶二基、噻唑二基、咪唑二基和噻吩二基，特别优选吡啶二基和噻唑二基，其均可由一个或多个相同或不同的取代基R5取代并且其中咪唑二基的环氮原子之一(其表示在基团L的定义中基团NR13中的氮原子)带有选自氢和(C1-C4)-烷基的基团。在本发明的一个实施方案中，式I和Ia的化合物中的基团Het和式IV的基团为吡啶二基，其可由一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
表示式I和Ia的化合物中的基团Het(包括经其连接到两个相邻基团R3-X和A的键由贯穿环侧的直线表示的式IV的基团)的优选基团可经任两个环碳原子键接到相邻基团R3-X和A上。优选表示Het或式IV的基团的吡啶二基经吡啶环的位置3和6键接到相邻基团上，取决于键接到吡啶环的基团的等级序列，该位置还可分别编号为位置5和2，其中每一个基团R3-X和A可存在于每一个位置上。即，在经位置3和6键接的上述的吡啶二基中，基团R3-X可存在于位置3上并且基团A存在于位置6上，以及基团R3-X可存在于位置6上并且基团A存在于位置3上，并且优选基团R3-X存在于位置6上并且基团A存在于位置3上。
优选表示Het或式IV的基团并且其中L为O、S或NR13的式IVa的
Figure S2006800238225D00201
基团，即其为唑二基、噻唑二基或咪唑二基，经位置2和5或位置2和4，特别优选经位置2和4键接到相邻基团上，其中每一个基团R3-X和A可存在于每一个位置上，并且优选基团R3-X存在于位置4上且基团A存在于位置2上。
优选表示Het或式IV的基团的噻吩二基经位置2和5或位置2和4，后者位置还可编号为位置5和3，特别优选经位置2和4键接到相邻的基团上，其中每一个基团R3-X和A可存在于每一个位置上并且优选基团R3-X存在于位置4上且基团A存在于位置2上。
因此优选的基团Het或式IV的基团包括下式Va-Vg中所描述的二价杂芳基，其表示式I和Ia的化合物中的结构残基R3-X-Het-A-的优选实施方案，并且其中杂芳基可未被取代或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
Figure S2006800238225D00211
特别优选的基团Het或式IV的基团包括式Vb、Ve和Vg中所描述的二价杂芳基，特别是式Vb中所描述的基团，其表示式I和Ia的化合物中的结构残基R3-X-Het-A-的特别且尤其优选的实施方案。
在式Ia的化合物中基团X优选选自直接的键、CH2、O和NH，或X不存在并且在该情况下表示基团R3的苯基或杂芳基稠合到基团Het。特别优选式I和/或Ia的化合物中的基团X选自直接的键和O，或者在式Ia的化合物中基团X不存在，并且更特别优选式I和/或Ia的化合物中的基团X是直接的键和O。在本发明的一个实施方案中，式I和/或Ia的化合物中的基团X选自直接的键。在本发明的另一个实施方案中，式Ia的化合物中基团X不存在，并且在该实施方案中表示基团R3的苯基、萘基或杂芳基稠合到基团Het上。在本发明的又一个实施方案中，式Ia的化合物中基团X不能不存在，即在该实施方案中式Ia的化合物中的基团X选自直接的键、CH2、O、S、NH和N((C1-C4)-烷基)。在其中X不存在的所有情况下，表示基团R3的苯基、萘基或杂芳基稠合到基团Het或含有基团G和L的式IV中所描述的环体系上。在X可以不存在的情况下，在本发明的特别优选的实施方案中，式I和Ia的化合物中的结构残基R3-X-Het-为双环杂芳基，其包括表示基团Het并且基团A键接到其上的单环5-元或6-元杂芳环和稠合到所述杂芳环体系上并且表示基团R3的苯环，其中杂芳环可由一个或多个相同或不同的取代基R5取代并且苯环可如以上关于R3所示被取代。在X不存在的情况下，所述结构残基R3-X-Het-更特别优选选自喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并噻吩基，特别优选选自喹啉基、苯并咪唑基和苯并噻唑基，其均可经杂环环键接到基团A上并且其可如所示的被取代。
如果可由基团R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成的环为单环体系，它优选是饱和的或部分不饱和的，并且更优选它是饱和的或在环内含有一个或两个双键，并且特别优选它为饱和的或在环内含有一个双键，并且尤其优选它为饱和的。如果所述环为双环体系，基团A键接到其上的环体系的特定环优选是饱和的或者是部分不饱和的，并且更优选它在环内含有一个或两个双键，所述双环之一为两个环所共有，并且环体系的第二个环优选为饱和的或芳环，更优选芳环例如苯环。优选，由基团R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成的单环含有4、5、6或7个环部分且双环体系含有9或10个环部分。可由基团R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成的环优选为单环体系。除了作为N-CO基团部分的环氮原子以外，可由基团R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成的环优选可含有另一个杂环部分，即环杂原子或杂原子基团，其选自N、NR12、O、S、SO和SO2并且优选选自NR12、S、SO和SO2并且更优选选自NR12和S。如果由基团R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成的杂环可由一个或多个相同或不同的取代基R8取代，除了式I和Ia中所描述的氧基和/或除了环硫原子上的氧基和/或可存在的环氮原子上的基团R12以外，它优选由一个、两个、三个、四个或五个，更优选由一个、两个、三个或四个，特别优选由一个、两个或三个，更特别优选一个或两个相同或不同的取代基R8取代。
如果R1和R2与带有它们的式I和Ia中所描述的N-CO基团一起形成环，它们优选形成饱和或不饱和的单环4-元至7-元环，例如5-元或6-元环，所述环除了作为N-CO基团部分的环氮原子以外，还可含有选自N、NR12、O、S、SO和SO2的一个另外的杂环部分，其中由基团R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成的环可由一个或多个相同或不同的取代基R8取代。在由基团R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成的环中存在的另外的杂环部分优选选自NR12、O和S，更优选选自NR12和S。特别优选另外的杂环部分为基团NR12。如果R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成环，所得到的式I和Ia中的基团-N(R2)-CO-R1更优选选自2-氧-氮杂环丁烷-1-基、2-氧-吡咯烷-1-基、2-氧-哌啶-1-基、2-氧-1，2-二氢吡啶-1-基、2-氧-azepan-1-基、2-氧-咪唑烷-1-基、2-氧-六氢嘧啶-1-基、2-氧-1，2-二氢嘧啶-1-基、2-氧-哌嗪-1-基、2-氧-[1，3]diazepan-1-基、2-氧-[1，4]diazepan-1-基、7-氧-[1，4]diazepan-1-基、2-氧-
Figure 2006800238225_13
唑烷-3-基、2-氧-[1，3]
Figure 2006800238225_14
嗪-3-基、2-氧-[1，3]oxazepan-3-基、3-氧-吗啉-4-基、3-氧-[1，4]oxazepan-4-基、5-氧-[1，4]oxazepan-4-基、2-氧-噻唑烷-3-基、2-氧-[1，3]噻嗪烷-3-基、3-氧-硫代吗啉-4-基、3-氧-3，4-二氢-2H-[1，4]噻嗪-4-基、2-氧-[1，3]thiazepan-3-基、3-氧-[1，4]thiazepan-4-基和5-氧-[1，4]thiazepan-4-基，即选自下式所描述的基团
Figure S2006800238225D00231
其中基团经其连接到基团A上的键由起始于环氮原子的直线描述。如果R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成环，特别优选所得到的基团选自2-氧-氮杂环丁烷-1-基、2-氧-吡咯烷-1-基、2-氧-哌啶-1-基、2-氧-1，2-二氢吡啶-1-基、2-氧-azepan-1-基、2-氧-咪唑烷-1-基、2-氧-六氢嘧啶-1-基、2-氧-[1，3]diazepan-1-基、2-氧-噻唑烷-3-基、3-氧-硫代吗啉-4-基、3-氧-3，4-二氢-2H-[1，4]噻嗪-4-基，即选自下式所描述的基团。
Figure S2006800238225D00241
所有由R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成的特定的环可在碳原子上由一个或多个相同或不同的取代基R8取代，和/或在未键接到基团A上的环氮原子上可带有基团R12，和/或可在环硫原子上带有一个或两个氧基，以便提供如上所示的取代基。作为在碳原子上由氧基或在硫原子上由一个或两个氧基取代，并且在式I和Ia中表示基团-N(R2)-CO-R1和其中基团经其连接到基团A上键由起始于环氮原子的直线描述的上述基团的实例，可以提及2，5-二氧-吡咯烷-1-基、2，6-二氧-哌啶-1-基、2，5-二氧-咪唑烷-1-基、2，6-二氧-六氢嘧啶-1-基、2，4-二氧-噻唑烷-3-基、1，3-二氧-硫代吗啉-4-基和1，1，3-三氧-硫代吗啉-4-基，即下式的基团，
Figure S2006800238225D00251
其均可另外在碳原子上由一个或多个相同或不同的取代基R8取代和/或其可在未键接到基团A上的环氮原子上带有基团R12。
如果R1和R2未与带有它们的N-CO基团一起形成环，它们优选彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-和杂芳基-CnH2n-，更优选选选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-、苯基、苯基-CH2-、杂芳基和杂芳基-CH2-，特别优选选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-、苯基-和杂芳基-，并且在各种情况下R2另外可以是氢，其中基团(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基均可由一个或多个相同或不同的取代基R6取代，并且基团苯基和杂芳基均可由一个或多个相同或不同的取代基R7取代。如果R1和R2未与带有它们的N-CO基团一起形成环，在本发明的一个实施方案中R2为氢且R1如所示定义。如果R2为烯基或炔基，优选带有R2的氮原子不与双键或三键共轭，即优选带有R2的氮原子不直接键接到作为双键或三键部分的烯基或炔基内的碳原子上。
在式Ia的化合物中，基团R1和R2优选彼此独立地选自(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-烯基、(C3-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-和杂芳基-CnH2n-，并且R2另外可以为氢，其中基团(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C6)-烯基和(C3-C6)-炔基均可由一个或多个相同或不同的取代基R6取代，并且基团CnH2n均可由选自氟和(C1-C4)-烷基的一个或多个相同或不同的取代基取代，并且所有的苯基和杂芳基均可由一个或多个相同或不同的取代基R7取代，
或者R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成4-元至10-元的单环或双环、饱和或不饱和的环，所述环除了作为N-CO基团部分的环氮原子以外还可含有选自N、NR12、O、S、SO和SO2的一个或两个另外的杂环部分或杂原子基团，其可相同或不同，条件是来自系列O、S、SO和SO2的两个环部分不能存在于相邻的环位置，其中由R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成的环可由一个或多个相同或不同的取代基R8取代。
在式I和Ia的化合物中，特别优选基团R1和R2选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-和杂芳基-CnH2n-，并且R2另外可以是氢，其中基团(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基均可由一个或多个相同或不同的取代基R6取代，并且所有的苯基和杂芳基可由一个或多个相同或不同的取代基R7取代，
或者R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成4-元至7-元单环饱和或不饱和的环，所述环除了作为N-CO基团部分的环氮原子以外还可含有一个选自N、NR12、O、S、SO和SO2的另外的杂环部分，其中由R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成的环可由一个或多个相同或不同的取代基R8取代。
在本发明的一个实施方案中，R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成4-元至10-元单环或双环、饱和或不饱和的环，所述环除了作为N-CO基团部分的环氮原子以外还可含有选自N、NR12、O、S、SO和SO2的一个或两个另外的杂环部分，其可相同或不同，条件是来自系列O、S、SO和SO2的两个环部分不存在于相邻的环位置，其中由R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成的环可由一个或多个相同或不同的取代基R8取代，并且其中该实施方案的优选特征如上所述。例如，在该实施方案的优选特征中，由R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成的环为饱和或不饱和的单环4-元至7-元环，例如5-元或6-元环，所述环除了作为N-CO基团部分的环氮原子以外还可含有一个另外的杂环部分基团，所述基团优选选自NR12、O和S，更优选选自NR12和S，且特别优选为基团NR12，并且其在碳原子上可由氧基取代。
在式Ia的化合物，基团R3优选选自苯基、萘基和杂芳基，其均可由选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C2)-亚烷基二氧、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-的一个或多个相同或不同的取代基取代。在式I和Ia的化合物中，特别优选基团R3选自苯基、萘基和杂芳基，并且优选为苯基或杂芳基，且更优选为苯基，其均可由选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷基巯基、((C1-C4)-烷基)氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-的一个或多个相同或不同的取代基取代。优选基团R3上的任选取代基选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基和CF3、(C1-C4)-烷基，更优选选自卤素和(C1-C4)-烷基。特别优选R3为苯基，其可由选自卤素、(C1-C4)-烷基和CF3的一个或多个相同或不同的取代基取代。特别优选R3为苯基，其由选自卤素原子和(C1-C4)-烷基，特别是选自氟原子、氯原子、甲基和乙基的一个或多个相同或不同的取代基取代。表示R3的苯基优选为取代的苯基。在取代的基团R3中，取代基的数量优选为一个、两个、三个、四个或五个，更优选一个、两个、三个或四个，特别优选一个、两个或三个，更特别优选一个或两个。在本发明的一个实施方案中，基团R3为碳环基团，即苯基或萘基，并且在本发明的另一个实施方案中，基团R3为单环基团，即苯基或单环杂芳基，例如噻吩基，并且在本发明的另一个实施方案中，R3为苯基、萘基或单环杂芳基，例如噻吩基，其中所有上述基团可如所述的被取代。
在式Ia的化合物中，基团R4优选选自(C1-C4)-烷基、氟和氧，更优选选自(C1-C4)-烷基和氟。在式Ia的化合物中表示R4的卤素原子优选选自氟和氯。当在式Ia的化合物中存在两个表示R4的卤素原子时，其中它们可相对于彼此存在于相邻位置。在式I和Ia的化合物中，特别优选基团R4选自甲基和氟，并且特别优选R4为氟。在例如可以是一个、两个、三个、四个、五个或六个的取代的基团A中取代基R4的总数优选为一个、两个、三个或四个，更优选一个或两个。
在式Ia的化合物中，基团R5优选选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-。在式I和Ia的化合物中，特别优选基团R5选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-，更特别优选选自卤素、(C1-C4)-烷基和CF3。在式I和Ia的化合物中特别优选基团Het由一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氟、氯、甲基和CF3，特别是氟、氯和甲基，例如氟取代基，并且更特别优选基团Het是未取代的。取代的基团Het上存在的取代基R5的数量优选为一个、两个、三个或四个，更优选一个、两个或三个，特别优选一个或两个，更特别优选一个。
在式Ia的化合物中，基团R6优选选自氟、OH、氧、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巯基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN和CF3。在式I和Ia的化合物中特别优选基团R6选自氟、(C1-C4)-烷氧基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH和CF3，更特别优选选自氟、((C1-C4)-烷氧基)羰基-和COOH，尤其优选选自((C1-C4)-烷氧基)羰基-和COOH。取代基R6的数量优选为一个、两个或三个，更优选一个或两个，特别优选一个。
在式Ia的化合物中，基团R7优选选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C2)-亚烷基二氧、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-。在式I和Ia的化合物中特别优选基团R7选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C2)-亚烷基二氧、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-，更特别优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-和CF3，尤其优选选自氟、氯、甲基、NH2和CF3。取代基R7的数量优选为一个、两个、三个或四个，更优选一个、两个或三个，特别优选一个或两个，更特别优选一个。
在式Ia的化合物中，基团R8优选选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C2)-亚烷基二氧、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-，其中所有的苯基和杂芳基可彼此独立地由选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一个或多个相同或不同取代基取代。在式I和Ia的化合物中特别优选基团R8选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C2)-亚烷基二氧、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、CONH2、CN和CF3，其中所有的苯基和杂芳基可彼此独立地由选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一个或多个相同或不同取代基取代。在式I和Ia的化合物中更特别优选基团R8选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、氧、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C2)-亚烷基二氧、(C1-C4)-烷基巯基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-和CF3，特别优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、氧、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基和CF3，更特别优选选自卤素、(C1-C4)-烷基、氧和CF3。存在于由R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成的杂环中的非芳环中，特别是含有所述N-CO基团的环中，例如由R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成的非芳族单环杂环中的取代基R8优选选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基和((C1-C4)-烷基)-CONH-，更优选选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-和氧，特别优选选自(C1-C4)-烷基和氧，其中所有的苯基和杂芳基可彼此独立地由选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一个或多个相同或不同取代基取代。取代基R8的数量优选为一个、两个、三个、四个或五个，更优选一个、两个、三个或四个，特别优选一个、两个或三个，更特别优选一个或两个。
在式Ia的化合物中，基团R12优选选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、杂芳基-CnH2n-CO-、((C1-C4)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，其中所有的苯基和杂芳基可由选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一个或多个相同或不同取代基取代。在式I和Ia的化合物中特别优选基团R12选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-、((C1-C4)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，更特别优选选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-和((C1-C4)-烷基)-O-CO-，特别优选选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CnH2n-，更特别优选选自氢和(C1-C4)-烷基。在本发明的一个实施方案中，基团R12为氢。
在式I和Ia的化合物中，基团R13优选选自氢和(C1-C4)-烷基，并且更优选选自氢和甲基。特别优选R13为氢。
在式Ia的化合物中，杂芳基优选为含有选自N、NR13、O和S的一个、两个或三个相同或不同的杂环部分的5-元或6-元单环芳基。在式I和Ia的化合物中，特别优选杂芳基为含有选自N、NR13、O和S的一个或两个相同或不同的杂环部分的5-元或6-元单环芳基。
在式Ia的化合物中，数字n优选为0、1或2，其中所有的数字n彼此独立并且可以相同或不同。在式I和Ia的化合物中，特别优选数字n为0或1，其中所有的数字n彼此独立并且可以相同或不同。
在本发明的优选实施方案中，在式I和Ia的化合物中所包含的一个或多个或所有的基团可彼此独立地具有以上规定的基团的优选定义的任一种或者由基团定义所包含的和以上所规定的具体名称的任一种或一些，优选定义和/或具体名称的所有组合为本发明的主题。而且就所有优选的实施方案而言，本发明包括呈立体异构形式和以任意比例的立体异构形式的混合物的形式的式I和Ia的化合物及其生理学上可接受的盐，以及其互变异构形式。
例如，本发明的一个上述实施方案涉及呈其任何立体异构形式或以任意比例的立体异构形式的混合物的形式的式I和Ia的化合物或其生理学上可接受的盐，其中同时地
A选自-CH＝CH-CH2-、-C≡C-CH2-，所述基团经双键或三键的末端原子键接到基团Het上，和式IIa的基团，该基团经环原子键接到基团Het上，
Figure S2006800238225D00311
其中在式IIa中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子和起始于基团(CH2)r的直线来描述，并且其中所有的基团A可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代；
Het选自吡啶二基、噻唑二基、
Figure 2006800238225_15
唑二基、咪唑二基和噻吩二基，其均可由一个或多个相同或不同的取代基R5取代并且其中咪唑二基的环氮原子之一带有选自氢和(C1-C4)-烷基的基团；
X选自直接的键和O；
R1和R2彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、和杂芳基-CnH2n-，并且R2可另外为氢，其中基团(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基均可由一个或多个相同或不同的取代基R6取代，并且所有的苯基和杂芳基可由一个或多个相同或不同的取代基R7取代，
或者R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成4-元至7-元单环饱和或不饱和的杂环，所述杂环除了作为N-CO基团部分的环氮原子以外还可含有选自N、NR12、O、S、SO和SO2的一个另外的杂环部分，其中由R1和R2与带有它们的N-CO基团形成的环可由一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3为苯基，其可由选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-的一个或多个相同或不同的取代基取代；
R4选自甲基和氟；
R5选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R6选自氟、(C1-C4)-烷氧基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH和CF3；
R7选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C2)-亚烷基二氧、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C2)-亚烷基二氧、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、CONH2、CN和CF3，其中所有的苯基和杂芳基可彼此独立地由选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一个或多个相同或不同的取代基取代；
R12选自H、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-和((C1-C4)-烷基)-O-CO-；
R13选自氢和(C1-C4)-烷基；
杂芳基为含有选自N、NR13、O和S的一个或两个相同或不同的杂环部分的5-元或6-元单环芳族基团；
n为0或1，其中所有的数字n彼此独立并且可相同或不同；
r为0或1；
本发明的另一个所述实施方案涉及呈其任何立体异构形式或以任意比例的立体异构形式的混合物的形式的式I和Ia的化合物或其生理学上可接受的盐，其中同时地
A为式IIa的基团，其经环原子键接到Het上，
Figure S2006800238225D00331
其中在式IIa中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子和起始于基团(CH2)r的直线来描述，并且其中式IIa的基团可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代；
Het选自吡啶二基、噻唑二基、
Figure 2006800238225_16
唑二基、咪唑二基和噻吩二基，其均可由一个或多个相同或不同的取代基R5取代；并且其中咪唑二基的环氮原子之一带有选自氢和(C1-C4)-烷基的基团；
X选自直接的键和O；
R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成4-元至7-元环、单环、饱和或不饱和的杂环，所述杂环除了作为N-CO基团部分的环氮原子以外还可含有选自NR12、O和S的一个另外的杂环部分，其中由R1和R2与带有它们的N-CO基团形成的环可由一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3为苯基，其可由选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-的一个或多个相同或不同的取代基取代；
R5选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8选自(C1-C4)-烷基和氧；
R12选自H和(C1-C4)-烷基-；
r为0或1。
本发明的另一个所述实施方案涉及呈其任何立体异构形式或以任意比例的立体异构形式的混合物的形式的式Ia的化合物或其生理学上可接受的盐，其中同时地
A为式IIa的基团，其经环原子键接到Het上，
Figure S2006800238225D00341
其中在式IIa中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子和起始于基团(CH2)r的直线来描述，并且其中式IIa的基团可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代；
Het选自吡啶二基、噻唑二基、
Figure 2006800238225_17
唑二基、咪唑二基和噻吩二基，其均可由一个或多个相同或不同的取代基R5取代；并且其中咪唑二基的环氮原子之一带有选自氢和(C1-C4)-烷基的基团；
X不存在并且表示R3的苯基稠合到基团Het上；
R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成4-元至7-元单环饱和或不饱和的杂环，所述杂环除了作为N-CO基团部分的环氮原子以外还可含有选自NR12、O和S的一个另外的杂环部分，其中由R1和R2与带有它们的N-CO基团形成的环可由一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3为苯基，其可由选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-的一个或多个相同或不同的取代基取代；
R5选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8选自(C1-C4)-烷基和氧；
R12选自H和(C1-C4)-烷基-；
r为0或1。
除了前面定义的其中基团X不存在的式Ia的化合物用于制备刺激内皮NO合酶的表达用药物和用于治疗其中要求所述刺激或增加NO水平的疾病，例如心血管病症如动脉粥样硬化、冠心病或心功能不全或在此上面或下面所述的任何其它疾病的用途，前面定义的其中基团X不存在的式Ia的化合物本身，即本身新的化合物，也是本发明的主题。
如同在本发明的任一个实施方案中一样，在含有根据本发明的化合物的典型定义的前述实施方案中，一个或多个或所有的基团可具有其上面规定的优选定义的任一个或者由其定义所包含的和上面规定的具体名称的任一个或一些。
本发明的另外的实施方案涉及式I和Ia的单独化合物的任一个，所述化合物在本文明确公开，包括呈相应的游离的化合物的形式以及呈其通常生理学上可接受的盐的形式，和如果公开了具体的盐，呈所述具体的盐的形式的下面描述的所有实施例的化合物，以及如果存在互变形式，涉及游离的化合物的所有互变形式及其盐。即，所述实施方案包括本文具体公开的任一个单独化合物的通常生理学上可接受的盐，与化合物是否具体公开为游离的化合物或具体的盐无关。例如，关于具体公开为游离的化合物的化合物1-(3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烯丙基)吡咯烷-2，5-二酮，本发明的主题为“1-(3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烯丙基)吡咯烷-2，5-二酮”和“1-(3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烯丙基)吡咯烷-2，5-二酮或其生理学上可接受的盐”。关于具体公开为其三氟乙酸盐的化合物1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)哌啶-2，6-二酮，本发明的主题为“1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)哌啶-2，6-二酮”、“1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)哌啶-2，6-二酮或其生理学上可接受的盐”和“1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)哌啶-2，6-二酮三氟乙酸盐”。
本发明的另一个主题为可获得式I和Ia的化合物或其盐的制备方法。存在多种通过适合的结构单元连接在一起制备化合物的方法。根据所述方法之一，基团A为基团-CH＝CH-CH2-或基团-C≡C-CH2-的式I和Ia的化合物，即基团Het、X、R1、R2和R3如式I和Ia的化合物中所定义的式Ib和Ic的化合物由式VI的化合物分别与氮原子上所描述的取代基内的包含末端双键或三键的式VII和VIII的酰胺采用偶联反应合成。
Figure S2006800238225D00371
在式VI、VII和VIII的化合物中，基团Het、X、R1、R2和R3如式I和Ia的化合物中所定义并且，另外，任一个官能团可呈被保护的形式或呈后来转化为所需基团的前体基团的形式存在。象式I和Ia的化合物中的基团A一样，式VII和VIII的化合物中的烯烃和炔烃残基可任选由适合的取代基，例如烷基取代基取代。在式VI的化合物中基团L1为由烯烃或炔烃残基取代的离去基团，例如卤素，例如氯、溴或碘，或磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基。式VI的化合物与式VII或VIII的化合物的反应分别在公知的Heck反应和Sonogashira反应的条件下进行(参见de Meijere等，Angew.Chem.Int.Ed.33(1994)2379)。通常反应在过渡金属催化剂，例如钯催化剂，如在膦(phosphane)存在下的醋酸钯如三苯基膦或三(邻甲苯基)膦或二(三苯基膦)氯化钯或四(三苯基膦)钯和，在Sonogashira反应的情况下，铜助催化剂例如碘化铜，和碱，例如胺，例如叔胺象三乙胺，在惰性溶剂，例如烃或氯化烃，例如甲苯、氯苯、二氯甲烷、醚，例如1，2-二甲氧基乙烷(＝DME)、四氢呋喃(＝THF)、二氧六环、酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺(＝DMF)、N-甲基吡咯烷-2-酮(＝NMP)、腈，例如丙腈、胺，例如三乙胺，或两种或多种溶剂的混合物中在温度为约20℃-约110℃下，优选在约40℃-约100℃下进行。通常，包括溶剂、碱、温度、摩尔比和其它参数的具体制备的详细条件由本领域技术人员根据起始化合物和目标化合物的性质常规选择。
代替通过引入-N(R2)-CO-R1残基的相同的结构单元将基团A引入到式I和Ia的化合物中，基团A还可通过引入R3-X-Het-残基的结构单元引入。例如，式Ib和Ic的化合物还可分别由式XI和XV的化合物与式XII的化合物采用烷基化反应合成。在式XI、XII和XV的化合物中，基团Het、X、R1、R2和R3如式I和Ia的化合物中所定义，并且另外任何官能团可呈被保护的形式或呈前体基团的形式存在。式VI的化合物中的基团如上定义。
Figure S2006800238225D00381
在式XI和XV的化合物中基团L2为可由式XII的化合物亲核取代的离去基团。适合的离去基团L2的实例是卤素，特别是氯和溴，和芳基磺酰氧基和烷基磺酰氧基例如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、硝基苯磺酰氧基、甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。
式XI和XV的化合物可由式VI的化合物通过首先使其与式IX或式XIII的不饱和的酯采用过渡金属催化的Heck偶联反应反应分别产生式X和XIV的中间体制备，其中基团Het、X和R3如式I和Ia的化合物中所定义，并且另外任何官能团可呈被保护的形式或呈前体基团的形式存在。在式IX、X、XIII和XIV的酯中基团R可以是烷基例如(C1-C4)-烷基。象式I和Ia的化合物中的基团A一样，式IX、X、XI、XIII、XIV和XV的化合物中的烯烃和炔烃残基任选可由适合的取代基，例如烷基取代基取代。以上对Heck反应和Sonogashira反应的解释相应地适用于式X和XIV的化合物的制备。其后式X和XIV的中间体中酯基可在标准条件下例如借助于络合物硼氢化物或铝氢化物例如硼氢化锂、硼氢化钠或二异丁基铝氢化物在溶剂例如醇，如甲醇或乙醇，或醚如四氢呋喃或二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷，或烃或氯化烃，如甲苯、己烷或二氯甲烷，或两种或多种溶剂的混合物中还原以分别产生式R3-X-Het-CH＝CH-CH2-OH和R3-X-Het-C≡C-CH2-OH的醇。随后所述醇中的羟基可例如通过采用适合的卤化剂或磺化剂，在标准条件下处理转化为离去基团L2，例如卤素原子或磺酰氧基，以在叔胺例如三乙胺的存在下，在惰性溶剂中，例如通过采用三溴化磷处理或通过采用甲磺酰氯处理，产生式XI和XV的化合物。
式XI和XV的化合物与式XII的化合物的烷基化反应同样可在本领域技术人员公知的标准条件下进行。在烷基化反应中为了结合式L2-H的析出的酸和/或提高式XII的化合物的亲核性，通常有利的是使用适合的碱例如胺，例如叔胺如三乙胺、乙基二异丙基胺、吡啶、氨化物盐(amide salt)，例如、氨基钠或二异丙基氨基锂，有机金属化合物，例如有机锂化合物如正丁基锂、碱金属或碱土金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠或氢化钙、碱金属或碱土金属氢氧化物或氢氧化季铵，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化苯基三甲基铵，碱金属或碱土金属烷氧化物，例如甲氧基钠、乙氧基钠、甲氧基钾、乙氧基钾、叔丁氧基钾或另一个碱性碱金属或碱土金属化合物，例如碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾、或另一种碱性盐或两种或多种碱的混合物。碱可在进行实际的烷基化反应之前使用以便将式XII的化合物转化成其相应的盐。式XI和XV的化合物与式XII的化合物的反应通常在惰性溶剂中进行，所述溶剂可以是质子的或非质子的和含水的或非水的，例如烃或氯代烃，例如正庚烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、醚，例如二乙醚、二异丙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氧六环、酯，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、腈，例如丙腈、醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、或另一种溶剂，例如水、吡啶、二甲基亚砜(＝DMSO)或包括水和与水混溶或不混溶的有机溶剂的两种或多种溶剂的混合物。式XI和XV的化合物与式XII的化合物的反应可在宽的温度范围内进行。通常有利的是在温度为约-20℃至约所用溶剂的沸点，优选约0℃-约100℃下进行反应。
式X的中间体还可由式XVI的杂芳族醛获得，其中基团Het、X和R3如式I和Ia的化合物中所定义，并且另外任何官能团可呈被保护的形式或呈前体基团的形式存在，以及式XVII的化合物，在标准条件下的Knoevenagel反应或Wittig反应或Wittig-Horner反应中。
Figure S2006800238225D00401
象式I和Ia的化合物中的基团A一样，式XVI和XVII的化合物中的CHO残基和CH2残基任选可由适合的取代基，例如烷基取代基取代。在目标化合物中邻近基团Het的碳原子带有烷基取代基的情况下，式XVI的起始化合物因此还可以是酮代替醛。式XVII的化合物中的基团R可以是烷基例如(C1-C4)-烷基。在进行Knoevenagel反应的情况下，式XVII的化合物可以是丙二酸衍生物并且基团U可以是例如基团COOH。在这种情况下，基团R还可以是氢并因此式XVII的化合物是马来酸，并且如果需要用于后面的反应，可使所得到的基团R为H的式X的化合物酯化以获得其中R为(C1-C4)-烷基的式X的化合物。在进行Wittig反应或Wittig-Horner反应的情况下，式XVII的化合物可以是
Figure 2006800238225_18
盐，例如((C1-C4)-烷氧基)羰基甲基三苯基
Figure 2006800238225_19
卤化物或膦酸酯，例如二((C1-C4)-烷基)((C1-C4)-烷氧基)羰基甲基膦酸酯，并且基团U为具有卤素阴离子作为反离子的三苯基磷
Figure 2006800238225_20
基或二((C1-C4)-烷基)
Figure 2006800238225_21
酰基。代替使用((C1-C4)-烷氧基)羰基甲基三苯基卤化物并使其去质子化，可在与式XVI的醛反应中直接使用稳定的磷内盐，即((C1-C4)-烷氧基)羰基亚甲基三苯基膦。
在合成式Ib的化合物的另一个方法中，式XI的中间体可由式VI的化合物与式XVIII的烯丙基化合物在Heck偶联反应的条件下经式XIX的中间体制备。
Figure S2006800238225D00411
在式XIX的化合物中基团Het、X和R3如式I和Ia的化合物中所定义，并且另外任何官能团可呈被保护的形式或呈前体基团的形式存在。在式VI的化合物中各基团如上定义。在式XVII和XIX中基团V可以是羟基OH或受保护的羟基例如酯化、醚化或甲硅烷基化的羟基，并且式XVIII的起始化合物可因此为烯丙基醇或受保护的烯丙基醇。象式I和Ia的化合物中的基团A和式XI的化合物中的烯烃残基一样，式XVIII和XIX的化合物中的烯烃残基任选可由适合的取代基，例如烷基取代基取代。以上针对式VI和VII的化合物的Heck反应的解释相应地适用于式VI和XVIII的化合物的反应。那么其中基团V为羟基的式XIX的化合物可在如上所解释的标准条件下转化为式XI的化合物，其中基团L2为如上所述的离去基团。在式XIX的化合物中基团V为受保护的羟基的情况下，首先在标准条件下进行脱保护。
用于制备式I和Ia的化合物的另外的合成方法包括由起始化合物的成环反应中的基团Het的组合，所述起始化合物可含有基团R3-X-和-A-N(R2)-CO-R1或这些基团的一部分或被保护的形式或其前体，所述前体可随后在后面的步骤中改变。例如，其中基团Het为噻唑环、基团X为直接的键且基团A为基团-CH＝CH-CH2-的式I和Ia的化合物，即就式I和Ia的化合物而言基团R1、R2和R3如上所述定义的式Id的化合物可由式XX的2-溴-1-R3-桥亚乙酮(ethanone)(其中CH2基团任选可由适合的取代基，例如烷基取代基取代)与式XXI的2，2-二((C1-C4)-烷氧基)硫代乙酰胺，例如2，2-二乙氧基硫代乙酰胺反应得到式XXII的化合物，即噻唑-2-碳醛(carbaldehyde)的缩醛制备。反应可通过在溶剂，例如醇如甲醇或乙醇中在温度约20℃-约60℃下，例如在室温下搅拌起始化合物进行。则将式XXII的缩醛可通过采用稀酸，例如盐酸处理转化为式XVIa的醛。
Figure S2006800238225D00431
式XX、XXII、XVIa和XIa中的基团R3如式I和Ia的化合物中所定义，并且另外任何官能团可呈被保护的形式或呈前体基团的形式存在。如上所述，式XXI和XXII的化合物中的基团R可以是(C1-C4)-烷基，例如乙基。式XVIa的醛可以如以上通常关于式XVI的醛所列用在Knoevenagel反应或Wittig反应或Wittig-Horner反应得到式X的化合物，其中基团R3-X-Het-为4-R3-取代的噻唑-2-基，在以上后面的化合物中，酯基团COOR可还原为醇基团CH2-OH并且所述醇基团可转化为基团CH2-L2以获得以上通常关于式X的化合物所列的式XIa的化合物。最后，其中离去基团L2如以上在式XI的化合物中所定义的式XIa的化合物可与如上定义的式XII的化合物采用烷基化反应反应获得式Id的化合物。以上针对式XI与XII的化合物的烷基化反应的解释相应地适用于式XIa与XII的化合物的反应。象上述式I和Ia的化合物和起始化合物和中间体中的基团A一样，式XXI、XXII和XVIa的化合物中的缩醛残基和醛残基和式XIa的化合物以及式Id的化合物中的烯烃残基，以及式Id的化合物，任选可由适合的取代基，例如烷基取代基取代。
式VI、VII、VIII、IX、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XX和XXI的起始化合物以及用于制备此处所讨论的本发明的化合物的其它起始化合物可商购获得或可根据或类似根据文献中所述且本领域技术人员所熟知的方法制备。用于制备起始化合物的有用的反应类型具体包括过渡金属催化的偶联反应和催化的和未催化的亲核取代反应。例如其中基团X为O、S、NH或N((C1-C4)-烷基)的式VI和XVI的化合物可由式R3-X-H的各个化合物与适合的含离去基团例如卤素原子的杂芳族化合物采用亲核芳族取代反应获得。其中基团X为CH2的式VI和XVI的化合物可通过含有基团Het的金属化杂芳族化合物与引入R3-CH2-残基的烷基化试剂的反应，或通过含有R3-CO-Het-或R3-CH(OH)-Het-残基的化合物(其反过来可通过酰化反应获得)的还原或者通过醛与金属化杂芳族化合物的反应获得。其中基团X为直接的键的式VI和XVI的化合物可由含有基团Het的卤素取代的杂芳族化合物与硼酸衍生物采用过渡金属催化的Suzuki偶联反应或Suzuki-Miyaura偶联反应获得。所述偶联反应有利地是在钯催化剂，例如醋酸钯或四(三苯基膦)钯的存在下在含水或非水溶剂中进行。关于还可有利地在制备本发明的化合物的其它方法中使用的硼酸衍生物的所述偶联反应和用于此的中间体的详细情况在例如Kotha等人，Tetrahydron 58(2002)9633；Miyaura，Topics in Current Chemistry 219(2002)11；或Walker等人，Angew.Chem.Ind.Ed.43(2004)1871中进行解释。
代替使用已经包含所有的基团R3、X和Het并因此将作为整体的基团R3-X-Het-引入到目标化合物的式VI和XVI的起始化合物，还可以由仅包含例如基团Het或基团Het和X的化合物开始，并且在合成顺序的后期引入基团R3或残基R3-X-。因此，例如当制备式Ib或Ic的化合物时，可使用式XXIII的化合物代替式VI的化合物作为起始原料用于式VII、VIII、IX、XIII或XVIII的化合物的反应中。下面，采用式XXIII的化合物与式IX的化合物的反应作为实例。
Figure S2006800238225D00451
式XXIII和XXIV的化合物中的基团Het如式I和Ia的化合物中所定义，并且另外任何官能团可呈被保护的形式或呈前体基团的形式存在。式IX、X、XXIII和XXIV的化合物中的基团L1和R如上定义。式XXIII和XXIV的化合物中的基团L3为可采用基团R3-X-代替的离去基团。适合的离去基团L3的实例为卤素，例如氯、溴或碘，和磺酰氧基例如三氟甲磺酰氧基。基团L3可与式XXIII的化合物中的基团L1相同或不同。代替离去基团，基团L3还可以是离去基团的被保护的形式或在随后步骤中转化为离去基团的离去基团的前体，例如羟基或受保护的羟基，其后面可通过采用三氟甲磺酸酐转化为三氟甲磺酰氧基离去基团。如果式XXIII的化合物中的L1和L3均为离去基团，则所需产品的形成可通过使用适合的反应条件，或通过使用含有具有不同反应性的两个离去基团L1和L3的式XXIII的化合物，或通过利用在L1和L3相同的情况下存在于基团Het的不同位置上的不同反应性的离去基团获得。后面的情况适用于化合物诸如2，5-二溴吡啶，例如其中在2-位上的溴原子比5-位上的溴原子更有反应性并且首先反应获得中间体，其中5-位上的溴原子随后可反应(参见Tilley等人，J.Org.Chem.53(1988)386)。
式XXIV的化合物可由式XXIII的化合物与式IX的化合物采用Heck反应获得。以上针对式VI和VII的化合物的Heck反应的解释相应地适用于式XXIII和IX的化合物的反应。在随后的步骤中，式XXIV的化合物中的基团L3可随后采用基团R3-X-代替以获得式X的化合物。以上针对包含残基R3-X-Het-的起始化合物的制备的解释相应地适用于上述代替。例如，如果基团X为直接的键，式XXIV的化合物转化为式X的化合物可通过与硼酸衍生物，例如式R3-B(OH)2的硼酸的反应获得，其中在钯催化剂的存在下在Suzuki偶联反应的条件下R3如式I和Ia的化合物中所定义，并且另外任何官能团可呈被保护的形式或呈前体基团的形式存在。式X的化合物随后可转化为式XI的化合物，并且如上所述后面的化合物可转化为式Ib的化合物。
式XXIV的化合物还可由式XXV的醛与式XVII的化合物采用如上所述的Knoevenagel反应或Wittig反应或Wittig-Horner反应获得。式XXV的化合物中的基团Het和L3如式XXIII的化合物中所定义。象式I和Ia的化合物和上述起始化合物和中间体中的基团A一样，式XXV的化合物中的醛残基、式XVII的化合物中的CH2残基和式IX和XXIV的化合物中的烯烃残基，以及式X和XI的化合物，任选可由适合的取代基，例如烷基取代基取代。
除了在式XXIV的化合物的阶段以外，通过上述方法采用基团R3-X-代替离去基团L3还可在合成的其它阶段进行。例如，可将式XXIV的化合物还原以获得如上关于式X的化合物所述的式L3-Het-CH＝CH-CH2-OH的醇，在所述醇中基团L3可采用基团R3-X-代替，或者其可转化为式L3-Het-CH＝CH-CH2-L2的化合物，其中L2如上所述为离去基团。在后面的化合物中，基团L3可采用基团R3-X-代替以获得式X的化合物，或者后面的化合物可与式XII的化合物反应获得式L3-Het-CH＝CH-CH2-N(R2)-CO-R1的化合物，其中在合成式Ib的化合物的最后步骤中基团L3可采用基团R3-X-代替。目标化合物组合中的合成变形相应地适用于本发明的其它类型的化合物，并且允许本领域技术人员为制备化合物针对特定情况修改合成方案。
式VII、VIII和XII的起始化合物可分别通过式H2C＝CH-CH2-NHR2、HC≡C-CH2-NHR2和R2-NH2的胺与式R1-COOH的羧酸或其反应性衍生物，例如酰氯或酸酐的酰化获得，其中在所述化合物中基团R1和R2如式I和Ia的化合物中所定义，并且另外任何官能团可呈被保护的形式或呈前体基团的形式存在。式VII和VIII的化合物还可通过式XII的化合物与烯丙基卤或炔丙基卤的烷基化获得。在R1和R2与带有它们的N-CO基团形成环的情况下，式VII、VIII和XII的化合物还可由适合的双官能起始化合物例如由氨基取代的羧酸通过环化或由二羧酸通过转化为酰亚胺获得。
其中基团A为式II的基团且数字q和r为1的式I和Ia的化合物，即基团Het、X、R1、R2和R3如式I和Ia的化合物中所定义的式Ie的化合物可由式Ib的化合物通过双键与环丙烷化试剂的环丙烷化制备。
Figure S2006800238225D00481
代替使用式Ib的化合物进行环丙烷化反应，还可使用在合成式Ib的化合物中存在的中间体，例如式X的化合物，其在双键的环丙烷化时产生式XXVI的化合物。类似于以上关于式X的化合物转化为式Ib的化合物所述，式XXVI的化合物可转化为式Ie的化合物，即式XXVI的化合物中的酯基可还原获得含有基团CH2-OH代替基团COOR的醇，其中羟基可转化为离去基团L2以获得式XXVII的化合物，其随后可与式XII的化合物采用烷基化反应反应以获得式Ie的化合物。以上针对这些反应的解释相应地适用于式XXVI的化合物转化为式Ie的化合物。在另一个合成方法中，式XXVI的酯或相应的羧酸，即含有羧酸基团COOH代替基团COOR并且可容易地由酯获得的化合物，或其反应性衍生物例如羧酰氯，首先在标准条件下转化为含有基团CONHR2，或具体地为CONH2代替基团COOR的酰胺。酰胺随后可例如通过络合物硼氢化物或铝氢化物还原为式XXVIII的胺，并且后者可在以下更详细解释的标准条件下转化为式Ie的化合物。式XXVI、XXVII和XXVIII的化合物中的基团Het、X、R2和R3如式I和Ia的化合物中所定义，并且另外任何官能团可呈被保护的形式或呈前体基团的形式存在。即，其中式XXVII的化合物中的基团R2可以为氢。式XXVI和XXVII的化合物中可以是烷基例如(C1-C4)-烷基的基团R和离去基团L2如式XI和IX的化合物中所定义。象式I和Ia的化合物中的基团A一样，式XXVI、XXVII和XXVIII的化合物中以及式Ie的化合物中的环丙烷残基和CH2残基任选可由适合的取代基，例如烷基取代基取代。
式XXVIII的胺可根据制备酰胺和内酰胺的标准方法转化为式Ie的化合物，在所述胺中基团R2可具有以上关于式I和Ia的化合物所述的包括氢的含义。例如，为了引入式R1-CO-的酰基，胺可与式R1-CO-Cl的羧酰氯或式(R1-CO)2O的酸酐，或与式R1-COOH的羧酸反应，其中在所述化合物中基团R1如式I和Ia的化合物中所定义，并且另外任何官能团可呈被保护的形式或呈前体基团的形式存在。式R1-COOH的酸的酰化通常借助于在制备酰胺中通常使用的活化剂或偶联剂进行。适合的所述试剂包括碳化二亚胺例如N，N′-二环己基碳化二亚胺(＝DCC)或二异丙基碳化二亚胺(＝DIC)、O-((氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure 2006800238225_24
四氟硼酸盐(O-((cyano(ethoxycarbonyl)methylene)amino)-1，1，3，3-tetramethyluroniumtetrafluoroborate)(＝TOTU)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲
Figure 2006800238225_25
六氟磷酸盐(N，N，N′，N′-tetramethyl-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)uronium hexafiuorophosphate)(＝HATU)、丙膦酸酐(PPA)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)和氯甲酸烷基酯例如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯。酰化通常在溶剂例如甲苯、二氯甲烷、THF、二氧六环、DMF、NMP的溶剂中在碱例如三乙胺、乙基二异丙基胺、碳酸钠的存在下在温度约0℃-约80℃下，例如在室温下进行。在基团R2为氢的情况下，式XXVIII的化合物中的NH2基团还可引入环中，如通过R1和R2与带有它们的N-CO基团可在式I和Ia的化合物中形成的那样，例如通过与ω-卤素取代的烷羧酸衍生物例如4-氯丁酸衍生物反应以获得2-氧代吡咯烷-1-基环体系或与5-氯戊酸衍生物以获得2-氧代哌啶-1-基环体系，或与α，ω-二羧酸衍生物例如琥珀酸酐或邻苯二甲酸酐以分别获得2，5-二氧吡咯烷-1-基环体系或1，3-二氧异吲哚-2-基环体系。作为另一个实例，可提及的是将式XXVIII中的R2为氢的式XXVIIIa的化合物中的NH2基团引入咪唑烷二酮环体系。为了制备各个咪唑烷二酮衍生物，式XXVIIIa的化合物可与异氰酸根合链烷酸烷基酯(isocyanatoalkanoic acid alkyl ester)(其还可称为烷氧基羰基烷基异氰酸酯)，例如异氰酸根合乙酸(C1-C4)-烷基酯，即基团R为烷基例如(C1-C4)-烷基的式XXIX的化合物，例如异氰酸根合乙酸乙酯在惰性溶剂，例如醚例如THF、二氧六环或DME或烃或氯代烃中反应以获得其中基团R为烷基例如(C1-C4)-烷基的式XXX的化合物。
Figure S2006800238225D00501
式XXX的化合物可通过采用酸或碱，例如盐酸在水溶液中处理环化以获得式If的咪唑烯二酮衍生物，其中基团Het、X和R3如式I和Ia的化合物中所定义。式XXVIIIa和XXX的化合物中的基团Het、X和R3如式I和Ia的化合物中所定义，并且另外任何官能团可呈被保护的形式或呈前体基团的形式存在。象式I和Ia的化合物中的基团A一样，式XXVIIIa和XXX的化合物中以及式If的化合物中的环丙烷残基和CH2残基可任选由适合的取代基，例如烷基取代基取代。
可用于将式Ib和X的化合物分别转化为式Ie和XXVI的化合物的环丙烷化试剂产生加成到双键上的卡宾或卡宾体。所述试剂包括在锌铜偶(zinc-copper couple)或锌化合物例如二乙基锌存在下的重氮化合物和二碘甲烷CH2I2，即公知的Simmons-Smith试剂。Simmons-Smith环丙烷化(其可认为是不涉及游离的卡宾而是锌卡宾体)可在惰性溶剂例如醚，例如二乙醚或氯代烃，例如二氯甲烷中进行。优选的环丙烷化试剂为三甲基碘化亚砜(CH3)2S(OCH3)+I-(其还可称为三甲氧基锍碘化物)和相应的三甲基氧化锍氯化物，其在采用强碱，例如碱金属氢化物例如氢化钠或二甲基亚砜碳负离子钠盐，即二甲基亚砜的钠盐(其又可由二甲基亚砜和氢化钠获得)处理时提供二甲基锍氧内盐(dimethylsulfoxonium methylide)，其还可称作二甲基氧锍内
Figure 2006800238225_27
盐(dimethyloxosulfonium methylide)(参见Corey等人，J.Am.Chem Soc.87(1965)1353)。所述硫内盐容易地将亚甲基基团CH2转移到适合的双键上以生产相应的环丙烷衍生物。反应可有利地在惰性溶剂，例如醚例如四氢呋喃或二氧六环中或在二甲基亚砜中在温度约0℃-约30℃下，例如在室温下进行。
类似于制备式Ib的化合物的上述方法，其中基团A为式II的基团、数字q大于1且数字r为1的式I和Ia的化合物可例如由式VI和VII的化合物或由式VI、IX和XII的化合物或由式XXIII、IX和XII的化合物通过使用式VII和IX的起始化合物的环状类似物制备。如上面所指出的，式I和Ia的化合物中的基团A可由表示基团R4的烷基取代，并且象式I和Ia的化合物中的基团A一样，用于其合成的起始化合物中和合成的中间体中的相应的结构残基可由烷基取代基取代。如果存在于起始化合物或中间体中双键的邻近位置中的两个所述烷基取代基形式上通过单键键接在一起并且一起因此表示二价烷二基或亚烷基取代基，所得到的环状化合物是用于合成式I和Ia的预期化合物的起始化合物或中间体的起始化合物或中间体，并且通过上述方法提供所述化合物，为了将双键转化为单键需要附加的氢化步骤，例如在钯催化剂例如木炭上的钯的存在下的催化氢化。把上述由式VI、IX和XII的化合物合成式Ib的化合物作为实例，合成其中A为式II的基团的式I和Ia的预期化合物可由式VI的化合物和式IX的化合物的类似物开始，在所述式IX的化合物的类似物中双键的两个碳原子的每一个由二价烷二基取代基的末端碳原子取代并因此双键为环烯烃环的一部分。因此用于合成预期化合物的式IX的化合物的类似物是环烯烃-1-羧酸酯例如环己烯-1-羧酸酯。在可如上所述获得的式X的化合物的类似物、含有CH2OH基团代替COOH基团的相应的化合物的类似物、式XI的化合物的类似物和式Ib的化合物的类似物中，双键也是由所述双键和二价烷二基取代基形成的环烯烃环的一部分。在式X的化合物的类似物的步骤中，或者在后面的中间体的步骤中，或者在式Ib的化合物的类似物的步骤中，可进行双键的氢化，其提供了存在于式II的基团中的饱和的环烷烃。
其中基团A为式II的基团且数字r为0的式I和Ia的化合物的制备可由用于制备其中基团A为式II的基团且数字r为1的式I和Ia的化合物的适合的中间体开始，所述中间体使得可分裂在后面的化合物中提供残基(CH2)r的碳原子。适合的所述中间体为式XXVI的化合物及其环同系物，即前述式X的化合物的类似物，其中双键为环烯烃的一部分并且其中双键已通过氢化转化为单键。将其中基团A为式II的基团、数字q为1且数字r为0的式I和Ia的化合物，即其中基团Het、X、R1、R2和R3如式I和Ia的化合物中所述的式Ig的化合物的制备作为实例，
式XXVI的酯可在标准条件下，例如在酸或碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化锂的溶液中水解以获得式XXXI的羧酸，所述式XXXI的羧酸可容易地转化为含有少一个碳原子的式XXXIV的胺。所述转化可在公知的例如Hofmann重排或Curtius重排或Schmidt反应的条件下实现。式XXXI的酸可例如通过转化为酰氯活化、与氨反应获得羧酰胺，并且后者可采用碱金属次氯酸盐或次溴酸盐，例如次溴酸钠处理以获得式XXXIV的胺。
所述酰氯还可与叠氮化合物例如叠氮化钠或三甲基甲硅烷基叠氮反应以获得酰基叠氮，所述酰基叠氮在加热时根据反应条件提供式XXXII的异氰酸酯或式XXXIII的氨基甲酸酯或式XXXIV的胺。式XXXI的酸与叠氮酸在Schmidt反应条件下的反应提供了式XXXIV的胺。用于将式XXXI的酸转化为式XXXIV的胺或式XXXIII的氨基甲酸酯的有利的方法包括酸与二苯基磷酰基叠氮(苯基-O)2P(O)-N3通过在醇，例如叔丁醇中在叔胺例如三乙胺的存在下将组分加热至例如约80℃的反应。例如在氨基甲酸叔丁酯的情况下采用例如氯化氢或三氟乙酸处理在上述情况下获得的式XXXIII的氨基甲酸酯则产生式XXXIII的胺。式XXXI、XXXII、XXXIII和XXXIV的化合物中的基团Het、X和R3如式I和Ia的化合物中所定义，并且另外任何官能团可呈被保护的形式或呈前体基团的形式存在。式XXXIII的化合物中的基团R可以是烷基基团例如(C1-C4)-烷基。象式I和Ia的化合物中的基团A一样，式XXXI、XXXII、XXXIII和XXXIV的化合物中以及式Ig的化合物中的环丙烷残基任选可由适合的取代基，例如烷基取代基取代。
式XXXIV的胺可根据以上关于式XXVII和XXVIIa的化合物转化为式Ie和If的化合物所述的用于制备酰胺和内酰胺的标准方法转化为式Ig的化合物。因此，例如，为了引入式R1-CO-的酰基，胺可与式R1-CO-Cl的羧酰氯或式(R1-CO)2O的酸酐，或者与式R1-COOH的羧酸在上述活化剂或偶联剂的存在下反应，其中在所述化合物中基团R1如式I和Ia的化合物中所定义，并且另外任何官能团可呈被保护的形式或呈前体基团的形式存在。正是如此，可将式XXXIV的化合物中的NH2基团引入到环(其可通过R1和R2与带有它们的N-CO基团在式I和Ia的化合物中形成)中，例如通过与ω-卤素取代的烷羧酸衍生物例如4-氯代丁酸衍生物反应以获得2-氧代吡咯烷-1-基环体系或与5-氯代戊酸衍生物反应获得2-氧代哌啶-1-基环体系，或者与α，ω-二羧酸衍生物例如琥珀酸酐或邻苯二甲酸酐反应分别获得2，5-二氧吡咯烷-1-基环体系或1，3-二氧异吲哚-2-基环体系，或者通过与异氰酸根合链烷酸烷基酯，例如式XXVIV的异氰酸根合乙酸(C1-C4)-烷基酯反应并且随后使式XXXV的脲衍生物例如在盐酸的存在下在醇例如乙醇中在温度约60℃-约100℃下，例如在约90℃下环化以获得式Ih的咪唑烷二酮衍生物，其中Het、X和R3如式I和Ia的化合物中所定义。式XXXV的化合物中的基团Het、X和R3如式I和Ia的化合物中所定义，并且另外任何官能团可呈被保护的形式或呈前体基团的形式存在。式XXXV的化合物中的基团R可以是烷基例如(C1-C4)-烷基。象式I和Ia的化合物中的基团A一样，式XXXV的化合物中以及式Ih的化合物中的环丙烷残基任选可由适合的取代基，例如烷基取代基取代。
类似于上述制备式Ib的化合物的方法，其中基团A为式III的基团的式I和Ia的化合物可例如由式VI和VII的化合物或由式VI和XVIII的化合物通过利用式VII和XVIII的起始化合物的环状类似物制备。如上所述，式I和Ia的化合物中的基团A可由表示基团R4的烷基取代，并且象式I和Ia的化合物中的基团A一样，用于其合成的起始化合物中和合成的中间体中的各个结构残基可由烷基取代基取代。如果在起始化合物或中间体的烯丙基残基中相对于彼此存在于位置1和3的两个所述烷基取代基形式上通过单键连接在一起并因此表示二价烷二基或亚烷基取代基，所得到的环状化合物为用于合成式I和Ia的预期化合物的起始化合物或中间体，并且通过上述方法提供所述化合物，为了将双键转化为单键需要外加的氢化步骤，例如在钯催化剂例如在木炭上的钯的存在下的催化氢化。将上述由式VI、XVIII和XII的化合物合成式Ib的化合物作为实例，合成其中基团A为式III的基团的式I和Ia的预期化合物可由式VI的化合物与式XVIII的化合物的类似物开始，其中双键和CH2基团的末端碳原子由二价烷二基取代基的末端碳原子取代并因此双键为环烯烃环的一部分。用于合成预期化合物的式XVIII的化合物的类似物因此是环-2-烯-1-醇或其羟基保护的衍生物，例如环己-2-烯-1-醇。在如上所述获得的式XIX的化合物的类似物、式XI的化合物的类似物和式Ib的化合物的类似物中，双键同样为环烯烃环的一部分，所述环通过所述双键、基团CH2和二价烷二基取代基形成。在式XIX的化合物的类似物的步骤中或者在后面的中间体的类似物的步骤中或者在式Ib的化合物的类似物的步骤中，可进行双键的氢化，其可提供存在于式III的基团中的饱和环烷烃环。
如以上关于合成式Ib和Ic的化合物以及关于包括式Ie、If、Ig和Ih的化合物的式I和Ia的所有其它化合物所解释的，可以不使用已经包含所有的基团R3、X和Het并因此将基团R3-X-Het-作为整体引入到目标化合物的起始化合物，而是由仅包含例如基团Het或基团Het和X的化合物开始并在合成顺序的后面步骤中将基团R3或残基R3-X-引入。作为在组合目标化合物的合成方案的另一个实例，下面概述了制备式Ig和Ih的化合物的方法，其中在合成的最后步骤中引入基团R3。根据所有以上针对各个反应的解释相应地适用的这种方法，其中L3为如上所述的离去基团，例如卤素或磺酰氧基的式XXV的化合物可例如采用如上所述的三甲基碘化亚砜和氢化钠作为碱进行环丙烷化以获得式XXXVI的化合物，其可水解产生式XXXVII的羧酸。酸可经式XXXVIII的氨基甲酸酯例如通过如上所述采用二苯基磷酰基叠氮在醇例如叔丁醇中处理转化为式XXXIX的胺。随后胺可通常转化为式XL的化合物，或者可特别地采用式XXIX的化合物经式XLI的化合物转化为式XLII的化合物，如以上关于式XXXIV的化合物转化为式Ig和Ih的化合物所述。在最后的步骤中，式XL和XLII的化合物中的基团L3可随后采用基团R3-X-代替以获得以上关于将基团R3-X-引入式XXIV的化合物和起始化合物所述的式Ig和Ih的化合物。例如，如果基团X为直接的键，将基团R3-X-引入式XL和XLII的化合物中可通过于式R3-B(OH)2的硼酸在Suzuki偶联反应的条件下在钯催化剂的存在下实现。
Figure S2006800238225D00571
式XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI和XLII的化合物中的基团Het、R1和R2如式I和Ia的化合物中所定义，并且另外任何官能团可呈被保护的形式或呈前体基团的形式存在。式XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI和XLII的化合物中的基团L3为可采用基团R3-X-代替的离去基团，例如卤素，例如氯、溴或碘，或磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基。离去基团L3还可以为离去基团的被保护的形式或在随后的步骤中转化为离去基团的离去基团的前体，例如羟基，或后面转化为三氟甲磺酰氧基离去基团的保护的羟基。式XLI的化合物中的基团R可以为烷基基团例如(C1-C4)-烷基。象式I和Ia的化合物中的基团A一样，式XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI和XLII的化合物中的环丙烷残基任选可由适合的取代基，例如烷基取代基取代。
包括式Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物的式I和Ia的化合物中及其合成前体中的酰胺残基-N(R2)-CO-R1可在标准条件下水解以获得式XLIII的氨基化合物或者，根据基团R2的含义，式XLIV的氨基化合物。
Figure S2006800238225D00581
在式XLII和XLIII的化合物中，基团A、Het、X、R2和R3如式I和Ia的化合物中所定义，并且另外任何官能团可呈被保护的形式或呈前体基团的形式存在。上述水解可通过采用稀酸，例如盐酸或碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠溶液处理式I或Ia的化合物，例如其中基团R1为甲基且基团R2为氢的式I或Ia的化合物进行。在式I或Ia的化合物中R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成1，3-二氧异吲哚-1-基(＝苯二甲酰亚氨基)的情况下，转化为式XLIII的化合物可有利地通过采用肼例如在溶剂例如乙醇中在回流下处理进行，即类似于公知的胺的Gabriel合成。如以上关于式XXVIII和XXXIV的化合物所述，通常式XLIII和XLIV的氨基化合物可再次转化为式I和Ia的另外的化合物并因此为有价值的中间体化合物。转化可根据上述制备酰胺和内酰胺的标准方法，例如借助于制备酰胺中通用的活化剂或偶联剂通过与式R1-CO-Cl的羧酰氯或式(R1-CO)2O的酸酐反应或与式R1-COOH的羧酸反应进行。同样，式XLIII的化合物中的NH2基团还可引入到环中，其可通过上述方法在式I和Ia的化合物中通过R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成。
式I和Ia的另外的化合物可由根据上述方法制备的适合的化合物通过根据标准方法的所含官能团的官能化或改性，例如通过酯化、酰胺化、水解、醚化、烷基化、酰化、磺酰化、还原、氧化、转化为盐等及其它获得。
在上述合成式I和Ia的化合物所用的所有反应本身对于本领域技术人员而言是公知的并且可根据或类似于文献中，例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有机化学方法)，Thiem-Verlag，Stuttgart，或Organic Reactions，John Wiley&Sons，New York中所述的方法在标准条件下进行。只要可以适用，用于上述合成的所有起始化合物和中间体还可以盐的形式使用，并且所有的中间体和最终的目标化合物还可以盐的形式获得。如以上已述，根据各个情况的条件，为了避免在合成化合物过程中不需要的反应过程或副反应，通常有必要或有利的是通过引入保护基团暂时使官能团封闭并在合成的后期将其脱保护，或者以后面转化为所需官能团的前体基团的形式引入官能团。作为保护基团的实例，可以提及的是氨基保护基团，其可以是酰基或烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基(＝Boc)(其可采用三氟乙酸(＝TFA)处理除去)、苄氧基羰基(其可采用催化氢化除去)或芴-9-基甲氧基羰基(其可通过采用哌啶处理除去)，和羧酸基团的保护基团，其可作为酯基团，例如叔丁酯(其可采用三氟乙酸处理脱保护)或苄基酯(其可通过催化氢化脱保护)被保护。作为前体基团的实例，可以提及的是硝基，其可通过还原，例如通过催化氢化转化为氨基。在特定情况下适合的保护基团和前体基团和所述合成策略对于本领域技术人员而言是已知的。如果需要，获得的式I和Ia的化合物以及任何中间体化合物可通过常规的纯化方法，例如通过重结晶或色谱纯化。
式I和Ia的化合物是有用的药理活性或制药活性的化合物，其调节了内皮NO合酶的表达，并且更具体地说下调或刺激了内皮NO合酶的表达或转录，并且其可用作用于治疗各种疾病的药物、药剂的活性成分。在本发明的范围内，治疗理解为包含包括减轻和治愈疾病和病症的治疗和抑制和预防疾病和病症，例如抑制哮喘病病症的出现或抑制心肌梗塞或染病病人中的心肌再梗塞。疾病或病症可以是急性的或慢性的。可采用式I和Ia的化合物治疗的疾病包括，例如心血管疾病例如稳定和不稳定的心绞痛、冠心病、冠状动脉病、变异型心绞痛(Prinzmetal angina)(spasm)、急性冠状动脉症候群、心功能不全、心力衰竭、心肌梗塞、中风、血栓症、外周动脉闭塞病(＝PAOD)、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、再狭窄、PTCA(＝经皮的经腔内冠状动脉成形术，percutaneous transluminal coronaryangioplasty)后内皮损伤、包括原发性高血压、肺动脉高血压和继发性高血压(肾血管性高血压、慢性肾小球肾炎)的高血压、勃起功能障碍和室律不齐。另外，式I和Ia的化合物降低了绝经后妇女或服用避孕药后的心血管危险性。另外式I和Ia的化合物可用于治疗，包括治愈和预防糖尿病和糖尿病并发症例如肾病或视网膜病、血管新生(angiogenesis)、支气管哮喘、慢性肾衰竭、肝硬化、骨质疏松症、记忆力差(restricted memoryperformance)或学习能力低下(restricted ability to learn)。优选的适应症是稳定的心绞痛、冠心病、高血压、内皮机能障碍、动脉粥样硬化和糖尿病并发症。
式I和Ia的化合物还可用于与其它药物活性化合物或药物，优选能增强根据式I和Ia的化合物的效力的化合物联用。所述化合物的实例包括他汀类；ACE抑制剂；ATI拮抗剂；精氨酸酶抑制剂；PDEV抑制剂；钙拮抗剂；α阻断剂；β阻断剂；metimazol和类似化合物；精氨酸；四氢生物蝶呤；维生素，特别是维生素C和维生素B6；烟酸(niacine)。
式I和Ia的化合物及其生理学上可接受的盐，任选与其它药物活性化合物联用，可以药物本身、以与彼此的混合物或以药物组合物的形式施用于动物，优选哺乳动物，并且特别是人。因此，本发明的另一个主题是式I和Ia的化合物及其生理学上可接受的盐作为药物的用途、它们例如在要求在患者中增加所述酶的表达或增加NO水平或降低NO水平的标准化的条件下作为表达或转录内皮NO合酶的调节剂，且更特别是刺激剂或上调剂的用途，并且特别是它们在治疗，包括治愈和预防上述疾病或综合症中的用途以及它们用于制备或制造用于此目的药品的用途。此外，本发明的主题是药物组合物或药物制剂，其包括有效剂量的至少一种式I和Ia的化合物和/或其生理学上可接受的盐和药用可接受的载体，即一种或多种药用可接受的载体物质和/或添加剂。
根据本发明的药物可以丸剂、片剂、包衣片剂、糖衣片剂、颗粒、硬和软胶囊、水、醇或油溶液、糖浆、乳液或悬浮物的形式口服给药或例如以栓剂的形式直肠给药。还可以进行肠胃外给药，例如以注射或输注用溶液的形式皮下、肌内或静脉内给药。其它适合的给药方式是例如经皮或局部给药，例如以软膏、酊剂、喷雾剂或经皮治疗系统的形式给药，以鼻喷雾剂或气雾剂混合物的形式吸入给药，或以例如微胶囊、植入剂或棒剂的形式给药。其中优选的给药形式特别取决于例如被治疗疾病及其严重程度。
存在于药物组合物中的式I或Ia的化合物和/或其生理学上可接受的盐的量通常为每剂约0.2-约800mg，优选约0.5-约500mg，特别是约1-约200mg，但根据药物组合物的类型，该量还可以更高。药物组合物通常含有约0.5-约90重量％的式I或Ia的化合物和/或其生理学上可接受的盐。药物组合物的生产可采用本身已知的方式进行。为此，将一种或多种式I或Ia的化合物和/或其生理学上可接受的盐连同一种或多种固体或液体的药物载体物质(或携带物)和/或添加剂(或辅助物质)和，如果要求为组合药物，其它具有治疗或预防作用的药物活性化合物一起制成可随后用作人用或兽用药的给药形式或剂量形式。
为了生产丸剂、片剂、糖衣片剂和硬胶囊，可以使用例如乳糖、淀粉，例如玉米淀粉、淀粉衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等等。软胶囊和栓剂可包含例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等等。适用于制备溶液，例如注射用溶液或乳液或糖浆的载体为，例如水、生理氯化钠溶液、醇例如乙醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、甘露醇、植物油等。还可以将式I和Ia的化合物及其生理学上可接受的盐冷冻干燥，并且将形成的冷冻干燥物用于例如制备注射或输注用组合物。适用于微胶囊、植入剂或棒剂的载体为例如乙醇酸与乳酸的共聚物。除了根据本发明的化合物和载体物质以外，药物组合物还可含有添加剂例如填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、溶剂、增溶剂、用于达到储库效果的物质、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧剂。
所要施用的式I或Ia的化合物和/或其生理学上可接受的盐的剂量取决于个体情况，并且通常必须要适合于个体的情况以达到最佳效果。因此，其取决于被治疗病症的性质和严重程度，并且还取决于性别、年龄、体重和被治疗的人或动物的个体反应，取决于所用的化合物的效能和作用持续时间、取决于是用于治疗急性或慢性的疾病或是预防性的，或者取决于除了式I或Ia的化合物以外是否施用其它活性化合物。通常，对于体重为约75kg的成人，适当地是每日剂量为约0.01mg/kg-约100mg/kg，优选约0.1mg/kg-约10mg/kg，特别是约0.3mg/kg-约5mg/kg(在所有情况下均为mg/kg体重)以便获得所需效果。每日剂量可以单次剂量的形式给药，或者特别是当给药量较大时，可分为多次，例如两次、三次或四次单个剂量。在某些情况下，根据个体反应，可能需要向上或向下偏离给定的每日剂量。
除了前面所述，式I和Ia的化合物还可用于其它目的。非限制性实例包括用作诊断，例如用在确定生物试样中内皮NO合酶的活性的方法中、用作生物化学的工具和用作制备其它化合物的中间体，例如其它药物活性化合物。
实施例
使用含有三氟乙酸的洗脱液通过制备HPLC纯化的含有碱性基团的化合物部分以与三氟乙酸(TFA)的酸加成盐的形式获得，其未在实施例中的分子式中描述。化合物通过分析用高压液相色谱(HPLC)和/或质谱(MS)和/或核磁共振谱(NMR)表征。MS数据通过电子喷雾离子化(ESI)获得。HPLC条件如下。
方法HPLC A：柱材料：参见具体实施例。洗脱液：含有0.1％TFA的异丙醇。柱尺寸和流速：对于制备分离为250×50mm和50ml/min，对于保留时间的分析测定为250×4.6mm和0.3ml/min。
方法HPLC B：柱材料：参见具体实施例。洗脱液：含有0.1％二乙胺的庚烷/甲醇/乙醇3∶1∶1。柱尺寸和流速：对于制备分离为250×50mm和50ml/min，对于保留时间的分析测定为250×4.6mm和1ml/min。
方法HPLC C：柱材料：参见具体实施例。洗脱液：含有0.1％二乙胺的乙醇/甲醇1∶1。柱尺寸和流速：对于制备分离为250×50mm和50ml/min，对于保留时间的分析测定为250×4.6mm和1ml/min。
方法HPLC D：柱材料：参见具体实施例。洗脱液：含有0.1％二乙胺的庚烷/异丙醇4∶1。柱尺寸和流速：对于制备分离为250×50mm和50ml/min，对于保留时间的分析测定为250×4.6mm和1ml/min。
方法HPLC E：柱材料：参见具体实施例。洗脱液：含有0.1％二乙胺的庚烷/甲醇/异丙醇5∶1∶1。柱尺寸和流速：对于制备分离为250×50mm和50ml/min，对于保留时间的分析测定为250×4.6mm和1ml/min。
实施例1
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)哌啶-2-酮三氟乙酸盐
将544mg(3.96mmol)1-(丙-2-炔基)哌啶2-酮、500mg(1.98mmol)5-溴-2-(2-氟苯基)吡啶、38mg碘化铜(I)和139mg双(三苯基膦)氯化钯(II)溶解在20ml三乙胺中并且在50℃下将混合物搅拌8h。通过蒸发除去溶剂，并且通过制备HPLC(RP-18，含有0.01％TFA的丙腈/水)纯化残余物。产量：152mg。
MS：M+H+＝309。
实施例2
1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)哌啶-2，6-二酮三氟乙酸盐
Figure S2006800238225D00641
该化合物类似于实施例1由599mg(3.96mmol)1-(丙-2-炔基)哌啶-2，6-二酮制备。产量：130mg。
MS：M+H+＝323。
实施例3
1-(3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烯丙基)-1H-吡啶-2-酮
a)4-(4-氟苯基)噻唑-2-碳醛
将5g(23.04mmol)2-溴-1-(4-氟苯基)-桥亚乙酮和3.76g(23.04mmol)2，2-二乙氧基硫代乙酰胺在100ml乙醇中于室温下搅拌2h。浓缩后，采用乙酸乙酯加热残余物，将不溶物滤出，并且将滤液蒸发。将获得的乙缩醛(6.2g)采用50ml丙酮、50ml水和1ml 2N盐酸在室温下搅拌4h。蒸发混合物产生4.22g(88％)的目标化合物。
MS：M+H+＝207.2。
b)3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基))丙烯醛
将1g(4.82mmol)4-(4-氟苯基)噻唑-2-碳醛和1.76g(5.79mmol)2-(三苯基亚正膦)乙醛在40ml的THF中于室温下搅拌5h。将混合物蒸发，并且通过制备HPLC(RP18，含有0.1％TFA的丙腈/水)纯化残余物。产量：743mg(66％)。
c)3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙-2-烯-1-醇
将692mg(2.97mmol)3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙烯醛和224.5mg(5.93mmol)硼氢化钠在50ml乙醇中于室温下搅拌3h。加入水，并将混合物浓缩。残余物用水和乙酸乙酯处理。将有机相分离出来并使其蒸发。残余物通过制备HPLC(RP18，含有0.1％TFA的丙腈/水)纯化。产量：280mg(40％)。
d)2-(3-氯丙烯基)4-(4-氟苯基)噻唑
将258μl(3.3mmol)甲磺酰氯在室温下缓慢添加到在10ml二氯甲烷中的265mg(1.12mmol)3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙-2-烯-1-醇和456mg(4.5mmol)三乙胺中并将混合物搅拌3h。在室温下静置1周末之后，用碳酸氢钠溶液萃取混合物。使有机相蒸发产生280mg目标化合物。
e)1-(3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烯丙基)-1H-吡啶-2-酮
将23.7mg(0.54mmol)氢化钠(在矿物油中55％)添加到在8ml DMF中的60.4mg(0.54mmol)1H-吡啶-2-酮中。将混合物在室温下搅拌1h，加入92mg(0.36mmol)2-(3-氯丙烯基)-4-(4-氟苯基)噻唑，并将混合物在室温下搅拌另外4h并且随后在50℃下搅拌2h。浓缩之后，添加水并将产物用乙酸乙酯萃取。蒸发有机相并且通过制备HPLC(RP18，含有0.1％TFA的丙腈/水)纯化残余物。产量：26mg(23％)。
MS：M+H+＝313.0。作为副产物，获得8mg 2-(3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烯丙氧基)吡啶。
实施例4
3-(3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烯丙基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure S2006800238225D00661
类似于实施例3e)，该化合物由92mg(0.36mmol)2-(3-氯丙烯基)-4-(4-氟苯基)噻唑和54.4mg(0.54mmol)咪唑烷-2，4-二酮制备。产量：31mg(27％)。
MS：M+H+＝318.2。
实施例5
1-(3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烯丙基)吡咯烷-2，5-二酮
类似于实施例3e)，该化合物由100mg(0.39mmol)2-(3-氯丙烯基)-4-(4-氟苯基)噻唑和46.8mg(0.47mmol)吡咯烷-2，5-酮制备。产量：24mg(17％)。
MS：M+H+＝317.0。
实施例6
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)哌啶-2，6-二酮三氟乙酸盐
Figure S2006800238225D00663
a)3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙烯酸甲基酯
将2980mg(12.31mmol)3-(6-溴吡啶-3-基)丙烯酸甲基酯、2067mg(14.77mmol)4-氟苯基硼酸、138.2mg(0.61mmol)乙酸钯(II)、322.9mg(1.23mmol)三苯基膦和在73ml甲苯和20ml乙醇中的14.7ml 1M碳酸钠溶液的混合物在回流下加热1.5h。冷却之后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相蒸发并用色谱法(硅胶，正庚烷/乙酸乙酯5∶1)纯化残余物。产量：2.4g(76％)。
b)3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇
将520mg(2mmol)3-(6-(4-氟苯基)吡啶3-基)丙烯酸甲酯溶解在40ml二氯甲烷中并冷却至-70℃。在氩气下，缓慢添加4.65ml氢化二异丁基铝在己烷中的1M溶液。将混合物在-70℃下搅拌3h，用硫酸钠溶液淬灭并加热至室温。在硅藻土(Celite)上过滤之后，将有机相分离出来并蒸发。产量：430mg(93％)
MS：M+H+：230.1。
c)5-(3-氯丙烯基)-2-(4-氟苯基)吡啶
将436mg(3.8mmol)甲磺酰氯在室温下缓慢添加到在20ml二氯甲烷中的513mg(2.24mmol)3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇和679mg(6.71mmol)三乙胺中。将混合物在室温下搅拌6h并用碳酸氢钠溶液萃取。将有机相蒸发以产生550mg目标化合物。MS：M+H+＝248.1。
d)1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)哌啶-2，6-二酮三氟乙酸盐
将20.9mg(0.48mmol)氢化钠(在矿物油中的55％悬浮物)添加到在5mlDMF中的35mg(0.31mmol)哌啶-2，6-二酮中，并将混合物在室温下搅拌1h。加入64mg(0.25mmol)of 5-(3-氯丙烯基)-2-(4-氟苯基)吡啶，并将混合物搅拌1h并使其静置过夜。浓缩之后，加入水并用乙酸乙酯萃取产物。将有机相蒸发并通过制备HPLC(RP18，含有0.1％TFA的丙腈/水)纯化残余物。产量：10mg(9％)。
MS：M+H+＝325.0。
实施例7
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)哌啶-2-酮三氟乙酸盐
Figure S2006800238225D00681
类似于实施例6d)，该化合物由47.5mg(0.48mmol)哌啶-2-酮和99mg(0.4mmol)5-(3-氯丙烯基)-2-(4-氟苯基)吡啶制备。产量：8mg(5％)。
MS：M+H+＝311.0。
实施例8
3-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐
Figure S2006800238225D00682
类似于实施例6d)，该化合物由48mg(0.48mmol)咪唑烷-2，4-二酮和99mg(0.4mmol)5-(3-氯丙烯基)-2-(4-氟苯基)吡啶制备。产量：24mg(14％)。
MS：M+H+＝312.0。
实施例9
1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)吡咯烷-2，5-二酮三氟乙酸盐
类似于实施例6d)，该化合物由47.5mg(0.48mmol)吡咯烷-2，5-二酮和99mg(0.4mmol)5-(3-氯丙烯基)-2-(4-氟苯基)吡啶制备。产量：51mg(30％)。
MS：M+H+＝311.0。
实施例10
3-(3-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)烯丙基)咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐
将400mg(1.59mmol)2-溴-5-(4-氟苯基)吡啶、335mg(2.39mmol)3-烯丙基咪唑烷-2，4-二酮、88mg(0.39mmol)乙酸钯(II)和119mg(0.39mmol)三(邻甲苯基)膦溶解在5ml三乙胺、10ml丙腈和2ml DMF的混合物中并将其在90℃下加热6h。将溶剂蒸发，将残余物用水处理并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并通过制备HPLC(RP18，含有0.01％TFA的丙腈/水)纯化残余物。产量：23mg。
MS：M+H+＝312。
实施例11
3-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐
Figure S2006800238225D00692
将500mg(2.0mmol)5-溴-2-(4-氟苯基)吡啶、588mg(3.5mmol)3-烯丙基-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮、112mg(0.5mmol)乙酸钯(II)和152mg(0.5mmol)三(邻甲苯基)膦溶解在5ml三乙胺中并在90℃下加热1h。将溶剂蒸发，将残余物用水处理并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并蒸发，并且通过制备HPLC(RP18，含有0.01％TFA的丙腈/水)纯化残余物。产量：750mg。
MS：M+H+＝340。
实施例12
3-((E)-3-(6-(4-氟苯基氨基)吡啶-3-基)烯丙基)咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐
Figure S2006800238225D00701
a)(5-溴吡啶-2-基)-(4-氟苯基)胺
将5g(21.1mmol)2，5-二溴吡啶、4.4ml4-氟苯胺、4.10g(42.3mmol)叔丁酸钠、200mg(0.8mmol)乙酸钯(II)和200mg(0.3mmol)R-(+)-BINAP溶解在60ml二氧六环中并将其在回流温度下搅拌1h。将混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并蒸发，并且通过柱色谱法(硅胶，正庚烷/乙酸乙酯5∶2)纯化残余物。产量：2.10g。
b)3-((E)-3-(6-(4-氟苯基氨基)吡啶-3-基)烯丙基)咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐
类似于实施例11，该化合物由300mg(1.12mmol)(5-溴吡啶-2-基)-(4-氟苯基)胺、276mg(1.97mmol)3-烯丙基-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮、63mg(0.28mmol)乙酸钯(II)和86mg(0.28mmol)三(邻甲苯基)膦(在3.75ml三乙胺中)制备。产量：17mg。
MS：M+H+＝327。
实施例13
1-(3-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)烯丙基)-1H-吡啶-2-酮三氟乙酸盐
Figure S2006800238225D00702
类似于实施例11，该化合物由323mg(2.39mmol)1-烯丙基-1H-吡啶-2-酮。产量：8mg。
MS：M+H+＝307。
实施例14
(E)-3-(2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure S2006800238225D00711
和
Figure S2006800238225D00712
a)(E)-3-(6-溴吡啶-3-基)丙烯酸甲酯
将5.045g(27.12mmol)6-溴吡啶-3-碳醛溶解到50ml THF中。加入9.068g(27.12mmol)2-(三苯基亚正膦)乙酸甲酯并将混合物在RT下搅拌4小时。蒸发之后，用甲醇搅拌残余物并将固体过滤出来。将滤液蒸发并通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯/正庚烷1∶4)纯化残余物。产量：5.01g(76.3％)
MS：M+H+＝242.02。
b)(E)-3-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯
将1.0g(4.13mmol)(E)-3-(6-溴吡啶-3-基)丙烯酸甲酯、782.8mg(4.95mmol)2，4-二氟苯基硼酸、108.4mg(0.413mmol)三苯基膦、46.38mg(0.2mmol)乙酸钯(II)和1.75g(5.37mmol)碳酸铯在40ml二氧六环和15ml水中在氩气下于100℃下搅拌6h。将混合物过滤、蒸发并将残余物溶解在甲醇中。通过采用磺酰氯处理，将部分皂化的甲酯再酯化。蒸发之后，通过色谱法(RP18，含有0.1％TFA的丙腈/水)纯化粗产物。产量：434mg(25％)。
MS：M+H+＝276.05。
c)(E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙烷羧酸甲酯
将438.2mg(1.99mmol)三甲基碘化亚砜和77.24mg(1.77mmol)氢化钠(在矿物油中55％)在氩气氛下混合。在搅拌的情况下缓慢添加4ml干燥的DMSO，并将混合物搅拌30min以获得澄清溶液。缓慢添加在6ml干燥的DMSO中的406mg(1.475mmol)(E)-3-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯，并将混合物搅拌1.5h。在采用冰水水解之后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相蒸发并通过色谱法(RP18，含有0.1％TFA的丙腈/水)纯化残余物。产量：161mg(37.7％)。
MS：M+H+＝290.10。
d)(E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙烷羧酸
将161mg(0.557mmol)(E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙烷羧酸甲酯与在10ml THF和2ml水中的26.66mg(1.11mmol)氢氧化锂在室温下搅拌5h。蒸发之后将混合物采用盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取以产生186mg目标化合物(含有一些盐)。
MS：M+H+＝276.05。
e)(E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基胺三氟乙酸盐
将273mg(0.99mmol)(E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙烷羧酸、764.6mg(2.78mmol)二苯基磷酰基叠氮和393μl(2.82mmol)三乙胺在20ml叔丁醇中在回流下加热8小时。将混合物蒸发并将残余物用水处理和用乙酸乙酯萃取。将有机相蒸发并将获得的粗(2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯与5ml 90％三氟乙酸在室温下搅拌。蒸发并通过色谱法(RP18，含有0.1％TFA的丙腈/水)纯化产生128mg(35.8％)目标化合物。
MS：M+H+＝247.10
f)(3-((E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)脲基)乙酸乙酯
将44.08mg(0.34mmol)异氰酸根合乙酸乙酯在室温下缓慢添加到在5ml THF中的123mg(0.34mmol)(E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基胺三氟乙酸盐和190μl(1.37mmol)三乙胺中。5h之后将混合物蒸发并在水和乙酸乙酯中处理残余物。将有机层蒸发以产生107mg(83.5％)目标化合物。
MS：M+H+＝376.15。
g)3-((E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
将107mg(0.285mmol)(3-((E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)脲基)乙酸乙酯与1ml乙醇和5ml 4N盐酸在90℃下加热5小时。将混合物蒸发，并通过色谱法(RP18，含有0.1％TFA的丙腈/水)纯化残余物以产生(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的两种对映体的外消旋混合物。
针对手性状态通过HPLC分离对映体的外消旋混合物(方法HPLC A，柱：Daicel Chiralpak AD/H)分别产生4mg和5mg纯的对映体，其中之一为3-((1R，2S)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮，并且其中另一个为3-((1S，2R)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
对映体2(实施例14-1)：保留时间＝14.27min。MS：M+H+＝330.11。
对映体2(实施例14-2)：保留时间＝16.97min。MS：M+H+＝330.11。
实施例15
3-((E)-2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
类似于实施例14，制备(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的两种对映体的外消旋混合物。
针对手性状态通过HPLC分离对映体的外消旋混合物(方法HPLC A，柱：Daicel Chiralpak AD/H)分别产生4mg和5mg纯的对映体，其中之一为3-((1R，2S)-2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮，并且其中另一个为3-((1S，2R)-2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
对映体1(实施例15-1)：保留时间＝16.49min。MS：M+H+＝346.08。
对映体2(实施例15-2)：保留时间＝18.97min。MS：M+H+＝346.10。
实施例16
3-((E)-2-(6-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
类似于实施例14，制备(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的两种对映体的外消旋混合物。
针对手性状态通过HPLC分离对映体的外消旋混合物(方法HPLC A，柱：Daicel Chiralcel OJ/H)各产生14mg纯的对映体，其中之一为3-((1R，2S)-2-(6-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮，并且其中另一个为3-((1S，2R)-2-(6-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
对映体1(实施例16-1)：保留时间＝17.69min。MS：M+H+＝330.14。
对映体2(实施例16-2)：保留时间＝21.55min。MS：M+H+＝330.13。
实施例17
3-((E)-2-(6-(2，3-二氯苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure S2006800238225D00751
类似于实施例14，制备(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的两种对映体的外消旋混合物。
针对手性状态通过HPLC分离对映体的外消旋混合物(方法HPLC A，柱：Daicel Chiralcel OD/H)分别产生17mg和15mg纯的对映体，其中之一为3-((1R，2S)-2-(6-(2，3-二氯苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一个为3-((1S，2R)-2-(6-(2，3-二氯苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
对映体1(实施例17-1)：保留时间＝16.28min。MS：M+H+＝362.10。
对映体2(实施例17-2)：保留时间＝18.18min。MS：M+H+＝362.09。
实施例18
3-((E)-2-(6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure S2006800238225D00761
类似于实施例14，制备(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的两种对映体的外消旋混合物。
针对手性状态通过HPLC分离对映体的外消旋混合物(方法HPLC A，柱：Daicel Chiralcel AD/H)各产生6mg纯的对映体，其中之一为3-((1R，2S)-2-(6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一个为3-((1S，2R)-2-(6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
对映体1(实施例18-1)：保留时间＝5.22min。MS：M+H+＝326.23。
对映体2(实施例18-2)：保留时间＝13.68min。MS：M+H+＝326.24。
实施例19
3-((E)-2-(6-(3，4-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
类似于实施例14，制备(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的两种对映体的外消旋混合物。
针对手性状态通过HPLC分离对映体的外消旋混合物(方法HPLC A，柱：Daicel Chiralcel AD/H)分别产生4mg和5mg纯的对映体，其中之一为3-((1R，2S)-2-(6-(3，4-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一个为3-((1S，2R)-2-(6-(3，4-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
对映体1(实施例19-1)：保留时间＝15.54min。MS：M+H+＝330.11。
对映体2(实施例19-2)：保留时间＝17.63min。MS：M+H+＝330.12。
实施例20
3-((E)-2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure S2006800238225D00771
类似于实施例14，制备(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的两种对映体的外消旋混合物，即3-((1R，2S)-2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮和3-((1S，2R)-2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮的外消旋混合物。
实施例21
3-((E)-2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure S2006800238225D00772
a)6-溴吡啶-3-碳醛
将40.1ml 2M正丁基氯化镁在THF中的溶液(80.2mmol)在-10℃-0℃下在0.5h内添加到在50ml甲苯和50ml THF中的100.2ml 1.6M正丁基锂在己烷中的溶液(160.41mmol)中，并将混合物在-10℃下搅拌0.5h。在保持混合物的温度低于-5℃的同时在1h内逐滴添加50g(211mmol)2，5-二溴吡啶在200ml甲苯和200ml THF中的溶液。将所得到的悬浮物在-10℃下搅拌2.5h，然后在0.5h内转移到21.2ml DMF(274.3mmol)在100ml甲苯和100mlTHF中的冷却(-10℃)溶液中。将混合物在-10℃至-5℃下静置0.5h，然后用400ml水淬灭。在20℃下将混合物搅拌10min之后，分离有机层并将水层各用400ml乙酸乙酯萃取三次。将混合的萃取物在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯9∶1)纯化残余物以获得23.9g(60.8％)作为白色固体的目标化合物。
Mp.(熔点)：106℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.6(d，1H)，7.95(d，1H)，8.75(s，1H)，10(s，1H)。
b)3-(6-溴吡啶-3-基)丙烯酸甲酯
在0℃下将20g(59.8mmol)2-(三苯基亚正膦)乙酸甲酯分部分添加到11.1g(59.8mmol)6-溴吡啶-3-碳醛在无水THF中的溶液中。将混合物在0℃至室温下搅拌4h。在真空中除去溶剂并通过色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯95∶5)纯化残余物以获得13.1g(90.4％)作为白色固体的目标化合物(反式/顺式比95∶5)。
Mp.：150℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝3.75(s，3H)，6.4(d，1H)，7.45(d，1H)，7.52(d，1H)，7.6(d，1H)，8.4(s，1H)。
c)(E)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙烷羧酸甲酯
将80ml无水二甲基亚砜在15分钟内添加到在冰浴中冷却的0.76g(19mmol)氢化钠(在矿物油中60％)和4.9g(38.34mmol)三甲基碘化亚砜的混合物中。除去冰浴，并将得到的悬浮物搅拌另外30min。将4g(16.5mmol)3-(6-溴吡啶-3-基)丙烯酸甲酯在50ml无水二甲基亚砜中的溶液在10min内加入到混合物中。将所得到的均匀黄色溶液在室温下搅拌2h并倒入到200ml冷水中。将溶液各用300ml乙酸乙酯萃取三次，并将混合的萃取物用500ml盐水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯95∶5)纯化残余物以获得2.9g(68.8％)作为米色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.35(m，1H)，1.7(m，1H)，1.95(m，1H)，2.55(m，1H)，3.8(s，3H)，7.25(d，1H)，7.45(d，1H)，8.25(s，1H)。
d)(E)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙烷羧酸
将1.04g(24.9mmol)氢氧化锂添加到2.9g(11.3mmol)(E)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙烷羧酸甲酯在5ml THF、5ml水和2.5ml乙醇的混合物中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌18h。在真空中除去溶剂。将残余物溶解在3ml水中并将所得到的溶液在0℃下用1N盐酸水溶液中和。沉淀物通过过滤收集、用二乙醚洗涤并在五氧化二磷上干燥以获得2.3g作为白色固体的目标化合物。
Mp.：166℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.5(m，2H)，2(m，1H)，2.5(m，1H)，7.6(dd，2H)，8.4(s，1H)，12.1(m，1H；COOH)。
e)((E)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将10g(41.3mmol)(E)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙烷羧酸在100ml叔丁醇、10.7ml(47.5mmol)二苯基磷酰基叠氮和6.6ml(47.5mmol)三乙胺中的溶液在80℃下搅拌3h。在真空中除去溶剂，并将残余物溶解在乙酸乙酯中。将所得到的溶液用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯8∶2)纯化残余物以获得10.5g(81％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.25(m，2H)，1.5(s，9H)，2.1(m，1H)，2.75(m，1H)，4.9(m，1H-NH)，7.45(d，2H)，8.3(s，1H)。
f)(E)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙基胺二氢氯化物
将41.9ml氯化氢在二氧六环中的4N溶液(167.6mmol)在室温下加入到10.5g(33.5mmol)((E)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯在100ml二氯甲烷的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜并在真空中除去溶剂。将残余物溶解在二乙醚中。将沉淀物过滤出来，用二乙醚洗涤三次并在五氧化二磷上干燥以获得9.5g(定量产量)粗目标化合物。
Mp.：190℃。
g)(3-((E)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙基)脲基)乙酸乙酯
向9.5g(33.5mmol)(E)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙基胺二氢氯化物在100ml干燥的THF中的溶液中加入15.4ml(110.65mmol)三乙胺，随后加入3.83ml(33.5mmol)异氰酸根合乙酸乙酯。将混合物在室温下搅拌2h。在真空中除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤四次。将有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩以获得11g(定量产量)粗目标化合物。
Mp.：164℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.25(t，3H)，1.3(m，2H)，2.05(m，1H)，2.65(m，1H)，3.9(q，2H)，4.15(q，2H)，5.3(m，2H；NH)，7.3(d，1H)，7.35(d，1H)，8.2(s，1H)。
h)3-((E)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
将10.7g(31.2mmol)(3-((E)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙基)脲基)乙酸乙酯在63.6ml 5N盐酸水溶液和14ml乙醇中的溶液在回流下加热3h。在真空中除去溶剂。将残余物溶解在乙醇中并在真空中除去溶剂。上述操作重复三次。将所得到的白色固体在五氧化二磷上干燥过夜以获得10.3g目标化合物。
Mp.：198℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.55(m，1H)，1.65(m，1H)，2.35(m，1H)，2.75(m，1H)，3.9(s，2H)，7.6(s，2H)，8.35(s，1H)，10.4(m，1H；NH)。
i)3-((E)-2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
在氩气氛下将0.13g(0.39mmol)3-((E)-2-(6-溴吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮、0.136g(0.78mmol)3-氯-4-氟苯基硼酸、0.162g(1.17mmol)碳酸钾和9mg(0.0078mmol)四(三苯基膦)钯在2ml DME和1ml水中的溶液在85℃下加热5h。将7ml盐水加入到混合物中。将所得到的溶液装载到ChemElut
Figure 2006800238225_29
柱上并用二氯甲烷提取。在真空中除去溶剂。通过色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯/乙醇5∶5∶0.01-5∶5∶0.1)纯化残余物以获得0.082g(60％)作为米色固体的(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物，即3-((1R，2S)-2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮和3-((1S，2R)-2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮的外消旋混合物。
Mp.：172℃。MS：M+H+＝346。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.5(m，1H)，1.7(m，1H)，2.5(m，1H)，2.7(m，1H)，3.9(s，2H)，5.4(s，1H；NH)，7.25(m，1H)，7.6(m，2H)，7.75(m，1H)，7.95(m，1H)，8.55(s，1H)。
根据实施例21i)中所述方法，通过用式R50-B(OH)2的相应的硼酸代替实施例21中使用的3-氯-4-氟苯基硼酸，制备实施例22-40的3-((E)-2-(6-R50-吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮，即其中芳族或杂芳族基团R50如表1中所规定的E-构型(＝反式构型)的式Ik的化合物，其为式Im和In的3-((1R，2S)-2-(6-R50-吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮和3-((1S，2R)-2-(6-R50-吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮的外消旋混合物。
实施例22-40的化合物的名称通过用表1中所给出的R50的含义代替式Ik的化合物的通用名称3-((E)-2-(6-R50-吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮中的标识符R50获得，任选根据命名规则对名称进行修改。例如，在其中R50为喹啉-6-基的实施例25的情况下，所制备的式Ik的化合物因此为3-((E)-2-(6-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮，并且在其中R50为3-氰基-4-氟苯基的实施例28的情况下，所制备的化合物为3-((E)-2-(6-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮，其还可命名为5-(5-((E)-2-(2，5-二氧咪唑烷-1-基)环丙基)吡啶-2-基)-2-氟苄腈。
表1.式Ik的实例化合物
  实施例编号     R50     MSM+H+
    22232425262728293031323334353637383940     4-氟-2-甲基苯基4-氟萘-1-基3，5-二氟苯基喹啉-6-基2，3，4-三氟苯基3，4，5-三氟苯基3-氰基-4-氟苯基3，5-二氯苯基3，5-二甲基苯基2，3-二甲基苯基喹啉-5-基萘-1-基萘-2-基3，4-二氯苯基4-氯-3-氟苯基3-氟4-甲基苯基4-氰基-3-氟苯基4-三氟甲基苯基5-甲基噻吩-2-基     326362330345348348337362322322345344344362346326337362314
实施例41
3-((E)-2-(6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure S2006800238225D00831
针对手性状态通过HPLC分离实施例22中获得的(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的对映体的外消旋混合物(方法HPLC D，柱：Daicel ChiralcelOD/H)产生纯的对映体，其中之一为3-((1R，2S)-2-(6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一个为3-((1S，2R)-2-(6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
对映体1(实施例41-1)：保留时间＝18.97min。MS：M+H+＝326。
对映体2(实施例41-2)：保留时间＝20.78min。MS：M+H+＝326。
实施例42
3-((E)-2-(6-(3，5-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
和
Figure S2006800238225D00842
针对手性状态通过HPLC分离实施例24中获得的(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的对映体的外消旋混合物(方法HPLC B，柱：Daicel ChiralcelOJ/H)产生纯的对映体，其中之一为3-((1R，2S)-2-(6-(3，5-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一个为3-((1S，2R)-2-(6-(3，5-二氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
对映体1(实施例42-1)：保留时间＝8.66min。MS：M+H+＝330。
对映体2(实施例42-2)：保留时间＝10.76min。MS：M+H+＝330。
实施例43
3-((E)-2-(6-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure S2006800238225D00851
和
Figure S2006800238225D00852
针对手性状态通过HPLC分离实施例25中获得的(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的对映体的外消旋混合物(方法HPLC C，柱：Daicel ChiralcelOJ)产生纯的对映体，其中之一为3-((1R，2S)-2-(6-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一个为3-((1S，2R)-2-(6-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
对映体1(实施例43-1)：保留时间＝10.48min。MS：M+H+＝345。
对映体2(实施例43-2)：保留时间＝14.51min。MS：M+H+＝345。
实施例44
3-((E)-2-(6-(2，3，4-三氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure S2006800238225D00853
和
Figure S2006800238225D00854
针对手性状态通过HPLC分离实施例26中获得的(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的对映体的外消旋混合物(方法HPLC B，柱：Daicel ChiralcelOJ)产生纯的对映体，其中之一为3-((1R，2S)-2-(6-(2，3，4-三氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一个为3-((1S，2R)-2-(6-(2，3，4-三氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
对映体1(实施例44-1)：保留时间＝9.34min。MS：M+H+＝348。
对映体2(实施例44-2)：保留时间＝13.13min。MS：M+H+＝348。
实施例45
3-((E)-2-(6-(3，4，5-三氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure S2006800238225D00861
和
Figure S2006800238225D00862
针对手性状态通过HPLC分离实施例27中获得的(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的对映体的外消旋混合物(方法HPLC B，柱：Daicel ChiralcelOJ)产生纯的对映体，其中之一为3-((1R，2S)-2-(6-(3，4，5-三氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一个为3-((1S，2R)-2-(6-(3，4，5-三氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
对映体1(实施例45-1)：保留时间＝11.19min。MS：M+H+＝348。
对映体2(实施例45-2)：保留时间＝14.84min。MS：M+H+＝348。
实施例46
5-(5-((E)-2-(2，5-二氧咪唑烷-1-基)环丙基)吡啶-2-基)-2-氟苄腈
Figure S2006800238225D00863
和
Figure S2006800238225D00864
针对手性状态通过HPLC分离实施例28中获得的(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的对映体的外消旋混合物(方法HPLC C，柱：Daicel ChiralcelOJ)产生纯的对映体，其中之一为5-(5-((1R，2S)-2-(2，5-二氧咪唑烷-1-基)环丙基)吡啶-2-基)-2-氟苄腈并且其中另一个为5-(5-((1S，2R)-2-(2，5-二氧咪唑烷-1-基)环丙基)吡啶-2-基)-2-氟苄腈。
对映体1(实施例46-1)：保留时间＝10.08min。MS：M+H+＝337。
对映体2(实施例46-2)：保留时间＝12.17min。MS：M+H+＝337。
实施例47
3-((E)-2-(6-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure S2006800238225D00871
和
Figure S2006800238225D00872
针对手性状态通过HPLC分离实施例30中获得的(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的对映体的外消旋混合物(方法HPLC C，柱：Daicel ChiralcelOJ/H)产生纯的对映体，其中之一为3-((1R，2S)-2-(6-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一个为3-((1S，2R)-2-(6-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
对映体1(实施例47-1)：保留时间＝9.89min。MS：M+H+＝322。
对映体2(实施例47-2)：保留时间＝14.77min。MS：M+H+＝322。
实施例48
3-((E)-2-(6-(2，3-二甲基苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure S2006800238225D00873
和
Figure S2006800238225D00874
针对手性状态通过HPLC分离实施例31中获得的(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的对映体的外消旋混合物(方法HPLC E，柱：Daicel ChiralcelOD/H)产生纯的对映体，其中之一为3-((1R，2S)-2-(6-(2，3-二甲基苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一个为3-((1S，2R)-2-(6-(2，3-二甲基苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
对映体1(实施例48-1)：保留时间＝9.55min。MS：M+H+＝322。
对映体2(实施例48-2)：保留时间＝11.08min。MS：M+H+＝322。
实施例49
3-((E)-2-(6-(3，4-二氯苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure S2006800238225D00881
和
Figure S2006800238225D00882
针对手性状态通过HPLC分离实施例35中获得的(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的对映体的外消旋混合物(方法HPLC B，柱：Daicel ChiralcelOJ)产生纯的对映体，其中之一为3-((1R，2S)-2-(6-(3，4-二氯苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一个为3-((1S，2R)-2-(6-(3，4-二氯苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
对映体1(实施例49-1)：保留时间＝16.06min。MS：M+H+＝362。
对映体2(实施例49-2)：保留时间＝21.22min。MS：M+H+＝362。
实施例50
3-((E)-2-(6-(4-氯-3-氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure S2006800238225D00883
和
Figure S2006800238225D00884
针对手性状态通过HPLC分离实施例36中获得的(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的对映体的外消旋混合物(方法HPLC C，柱：Daicel ChiralcelOJ)产生纯的对映体，其中之一为3-((1R，2S)-2-(6-(4-氯-3-氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一个为3-((1S，2R)-2-(6-(4-氯-3-氟苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
对映体1(实施例50-1)：保留时间＝7.82min。MS：M+H+＝346。
对映体2(实施例50-2)：保留时间＝10.42min。MS：M+H+＝346。
实施例51
3-((E)-2-(6-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure S2006800238225D00891
和
针对手性状态通过HPLC分离实施例37中获得的(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的对映体的外消旋混合物(方法HPLC C，柱：Daicel ChiralcelOJ/H)产生纯的对映体，其中之一为3-((1R，2S)-2-(6-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一个为3-((1S，2R)-2-(6-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
对映体1(实施例51-1)：保留时间＝9.89min。MS：M+H+＝326。
对映体2(实施例51-2)：保留时间＝14.77min。MS：M+H+＝326。
实施例52
3-((E)-2-(6-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮
和
Figure S2006800238225D00894
针对手性状态通过HPLC分离实施例37中获得的(E)-构型(＝反式构型)的目标化合物的对映体的外消旋混合物(方法HPLC C，柱：Daicel ChiralcelOJ)产生纯的对映体，其中之一为3-((1R，2S)-2-(6-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一个为3-((1S，2R)-2-(6-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-基)环丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
对映体1(实施例52-1)：保留时间＝12.82min。MS：M+H+＝314。
对映体2(实施例52-2)：保留时间＝18.72min。MS：M+H+＝314。
生物活性的测定
A)eNOS转录的活化
ENOS转录的活化按Li等人在“Activation of protein kinase C alphaand/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxidesynthasegene”，Mol.Pharmacol.53(1998)630中的详细描述的测定。简要地说，将ENOS基因起始密码子的3.5kB长片断5’克隆、测序并克隆到萤火虫荧光素酶表达质粒中，以通过报道基因的活性监测eNOS启动子的活化。将稳定转染并表达该启动子-报道基因构建体的人内皮细胞来进行化合物测试。将细胞和化合物一起培养18小时。
事先将所有化合物溶解在无菌二甲基亚砜(DMSO)中。完全培养基中的最终浓度允许为0.5％DMSO。用标准荧光素酶测试体系(Promega，Cat.No.E150)根据生产商的说明书测定这些细胞中的报道基因表达的诱导。将用化合物培养的细胞中的荧光素酶的诱导作用与单独用溶剂培养的细胞的相比较。将两种活性的比值(转录诱导比，TIR)对化合物的浓度作图。通常，TIR值从低浓度下的比值1开始(该比值表示没有化合物的效果)，逐渐达到最大的TIR值(TIR(max)，该值表示eNOS转录的增加)。通过作图测定与化合物浓度有关的转录诱导比值的EC50值。
通过上述试验测试本发明的众多化合物并且发现增加了蛋白质转录。通常，所测试的化合物表现出的EC50值少于约50μM。优选的化合物，包括例如实施例2、3、11、32、38的化合物，表现出的EC50值为约5M-约0.5μM。更优选的化合物，包括例如实施例14-2、15-1、16-1、17-2、18-1、19-1、21、25、28、34、40的化合物，表现出的EC50值少于约0.5μM。
化合物对eNOS转录的效果在第二个基于eNOS蛋白检测的试验中证实。分离初级人脐静脉内皮细胞(HUVEC)并按照标准方法培养。用化合物将融合(confluent)细胞培养18小时，并通过定量蛋白质印迹法测定在eNOS蛋白表达上的效果。用化合物培养之后，将HUVEC在含有10mMTris-HCL，pH8.0、1％SDS和蛋白酶抑制剂的冰冷的溶解缓冲液中溶解。对溶解产物进行标准的变性聚丙烯酰胺凝胶电泳，并印迹(blot)到硝化纤维膜上，使用特定的初级单克隆抗体(Transduction Laboratories，UK)和碱性磷酸酶标记的次级抗体(Jackson Labs)，目测特定的eNOS蛋白带并基于化学荧光检测法进行定量。
式I和Ia的化合物的效果还可采用如下动物模型进行研究(动物试验根据德国动物保护法和美国国家卫生研究院的实验室动物看护及使用指南中所给出的试验动物的使用准则进行)。
动物和治疗(试验B-D)
使用ApoE和eNOS缺乏的鼠(C57BL/6J背景，Jackson Laboratory，Bar Harbor，Me)。所有动物均为10-12周大并且体重为22-28克。手术之前三天将鼠分成4组(apoE对照组，n＝10-12；使用测试化合物的apoE组，n＝10-12；eNOS对照组，n＝10-12；使用测试化合物的eNOS组，n＝10-12)并接受标准啮齿动物食物(含有4％脂肪和0.001％胆固醇；在下面指定为安慰剂组)或标准啮齿动物食物+测试化合物(10或30mg/kg/天口服)。
B)在ApoE击昏鼠中的抗高血压效果
使用计算机化的尾部套系统(Visitech Systems，Apex，Nc)测定有意识的鼠的血压。在对ApoE缺乏的鼠和eNOS缺乏的鼠用试验化合物治疗之后，将血压与用安慰剂治疗获得的结果相比较。
C)对新内膜形成(neointima formation)和动脉粥样硬化形成的抑制作用(股动脉套)
用相应的化合物(10mg/kg/天，压入食物中)对ApoE缺乏的鼠治疗3天后，通过腹膜内注射戊巴比妥(60mg/kg)并接着肌肉注射赛拉嗪(xylazin)(2mg/kg)使动物麻醉，然后按照Moroi等人所述(J Clin.Invest.101(1998)1225)围绕股动脉放置套。简单地说，剖开左侧股动脉。围绕动脉安置一个由PE 50管(内径0.56mm，外径0.965mm，Becton dickinson，Mountain View，Ca)制成的非闭合的2.0mm聚乙烯套并用两根7-0线固定。从围绕的组织中分离出右侧股动脉，但不安置套。手术后用相应的化合物连续治疗14天。然后处死动物，取出主动脉，通过定量蛋白质印迹法进行血管eNOS表达的测定。采集左右两侧的股动脉，在福尔马林中固定并包埋在石蜡中。从左侧股动脉安置套的部分和右动脉的相应部分切20个横向的切片(10μm)。对切片进行标准苏木精和曙红染色。使用图像分析计算机程序(LeicaQWin，Leica Imaging Systems，Cambridge，GB)进行形态测定分析。对每个横切面测定管腔(lumen)、新内膜(neointima)和中膜(media)的面积。为此目的，将新内膜定义为管腔和内部弹性层之间的区域，将中膜定义为在内部和外部弹性层之间的区域。新内膜的面积和中膜的面积之间的比值表示为新内膜/中膜的比值。将化合物组中获得的结果与安慰剂组中获得的结果相比较。
D)在长期治疗中预防动脉粥样硬化斑的形成
将ApoE缺乏的鼠用压入食物中的相应化合物治疗16周，然后处死。从各个鼠中取出主动脉，在福尔马林中固定并包埋在石蜡中。通过主动脉(从主动脉弓到横隔膜)中脂质损伤(lipid lesion)的形成测定斑块的形成并通过油红O染色进行分析。在该实验中，使用股动脉来定量相应化合物对血管eNOS表达的影响。将化合物组中获得的结果与安慰剂组中获得的结果相比较。
D)在患病的ApoE缺乏的鼠中改善冠状动脉功能
在实验中使用老年雄性野生型C57BL/6J鼠(Charles River WigaGmbH，Sulzfeld)和6个月大的、重28-36克的apoE缺乏的鼠(C57BL/6Jbackground，Jackson Laboratory，Bar Harbor，Me)。将鼠分成3组(C57BL/6J，n＝8；apoE对照组，n＝8；使用相应化合物的apoE组，n＝8)并接受8周的标准啮齿动物食物(含有4％脂肪和0.001％胆固醇)或标准啮齿动物食物+相应的化合物(30mg/kg/天口服)。用戊巴比妥钠(100mg/kg腹膜内)麻醉鼠，迅速切除心脏并置于冰冷的灌注缓冲液中。将导管插入主动脉并连接到灌注器上(Hugo Sachs Electronics，Freiburg，德国)，立即开始以60mmHg的恒定灌注压力灌注。以逆行的方式用改性的Krebs碳酸氢盐缓冲液(用95％O2和5％CO2平衡并保持在37.5℃)灌注心脏。用带斜面的小管(PE 50)经过肺静脉进入左心室并拉过心室壁，通过带凹槽端在顶端固定，并连接尖端-微测压计(Millar 1.4 French)。将导管通过相同的肺静脉插入左心房，并将心脏在恒定的10mmHg的前负荷压力和60mmHg后负荷压力的情况下转为工作模式。使用超声流量探针(HSE/Transonic SystemsInc.)连续测定主动脉流出量和心房流入量(atrial inflow)。通过心房流量和主动脉流量之差计算冠状血流量。以1000Hz的采样率将所有血液动力学数据数字化并用专门设计的软件(HEM，Notocord)在PC机上记录。
使心脏稳定30分钟，在稳定状态期间及在容量和压力负荷期间测定所有功能性血液动力学数据。通过改变前负荷压力构建左心室功能曲线。为了获得前负荷曲线，将后负荷曲线设置为60mmHg并使前负荷以5mmHg的步幅在5-25mmHg的范围内调节。在压力负荷和容量负荷之间，使心脏在基线条件下稳定化。

Claims (22)

1.呈其任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的形式的式Ⅰ的化合物或其生理学上可接受的盐，
Figure FSB00000177683500011
其中
A选自-CH＝CH-CH2-、-C≡C-CH2-，所述基团经双键或三键的末端原子键接到基团Het上，式Ⅱ的基团，该基团经环原子键接到基团Het上，和式Ⅲ的基团，
其中在式Ⅱ和Ⅲ中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子和起始于基团(CH2)r的直线来描述，并且其中所有的基团A可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代；
Het为为吡啶二基或噻唑二基基团基团，所述基团可由一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
X选自直接的键、CH2、O和NH；
R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成4-元至10-元单环或双环、饱和或不饱和的环，所述环除了作为N-CO基团部分的环氮原子以外还可含有选自N、NR12、O、S、SO和SO2的一个或两个另外的杂环部分，其可相同或不同，条件是来自系列O、S、SO和SO2的两个环部分不能存在于相邻的环位置，其中由R1和R2与带有它们的N-CO基团形成的环可由一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3选自苯基、萘基和杂芳基，其均可由选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C2)-亚烷基二氧、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-的一个或多个相同或不同的取代基取代；
R4选自(C1-C4)-烷基和氟；
R5选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C2)-亚烷基二氧、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-，其中所有的苯基和杂芳基可彼此独立地由选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一个或多个相同或不同的取代基取代；
R12选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、杂芳基-CnH2n-CO-、((C1-C4)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，其中所有的苯基和杂芳基可彼此独立地由选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一个或多个相同或不同的取代基取代；
杂芳基为苯硫基；
n为0、1或2，其中所有的数字n彼此独立并且可相同或不同；
q为1、2、3、4或5；
r为0或1；
s为1、2、3或4。
2.如权利要求1中所要求的化合物或其生理学上可接受的盐，其中A选自-CH＝CH-CH2-、-C≡C-CH2-，所述基团经双键或三键的末端原子键接到基团Het上，和式IIa的基团，该基团经环原子键接到基团Het上，
Figure FSB00000177683500031
其中在式IIa中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子和起始于基团(CH2)r的直线来描述，并且其中所有的基团A可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代。
3.如权利要求1和2的任一项中所要求的化合物或其生理学上可接受的盐，其中A选自-CH＝CH-CH2-和-C≡C-CH2-，所述基团经双键或三键的末端原子键接到基团Het上。
4.如权利要求1和2的任一项中所要求的化合物或其生理学上可接受的盐，其中A为式IIc的基团，
其中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子的直线来描述。
5.如权利要求1和2的任一项中所要求的化合物或其生理学上可接受的盐，其中R3为苯基，其可由选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基)氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-的一个或多个相同或不同的取代基取代。
6.如权利要求1和2的任一项中所要求的呈其任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的形式的化合物或其生理学上可接受的盐，其中
A为式IIa的基团，其经环原子键接到Het上，
Figure FSB00000177683500041
其中在式IIa中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子和起始于基团(CH2)r的直线来描述，并且其中式IIa的基团可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代；
Het选自吡啶二基和噻唑二基，其均可由一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
X选自直接的键和O；
R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成4-元至7-元环、单环、饱和或不饱和的杂环，所述杂环除了作为N-CO基团部分的环氮原子以外还可含有选自NR12、O和S的一个另外的杂环部分，其中由R1和R2与带有它们的N-CO基团形成的环可由一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3为苯基，其可由选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷基巯基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-的一个或多个相同或不同的取代基取代；
R5选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷基巯基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8选自(C1-C4)-烷基和氧；
R12选自H和(C1-C4)-烷基-；
r为0或1。
7.如权利要求1和2的任一项中所要求的化合物或其生理学上可接受的盐，其中X为直接的键。
8.如权利要求1和2的任一项中所要求的化合物或其生理学上可接受的盐，其中Het为吡啶二基，其可由一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
9.如权利要求1-8的任一项中所要求的化合物或其生理学上可接受的盐的制备方法，其中A为-CH＝CH-CH2-(式Ib)，该方法包括使式Ⅵ的化合物与式Ⅶ的化合物反应，
Figure FSB00000177683500051
其中Het、X、R1、R2和R3如权利要求1-9中所定义，并且另外任一个官能团可呈被保护的形式存在，并且L1为可亲核取代的离去基团。
10.如权利要求1-8的任一项中所要求的化合物或其生理学上可接受的盐，其用作药物。
11.一种药物组合物，其包含有效剂量的至少一种如权利要求1-8的任一项中所要求的化合物和/或其生理学上可接受的盐和药用可接受的载体。
12.呈其任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的形式的式Ia的化合物或其生理学上可接受的盐用于制备刺激内皮NO合酶表达的药物的用途，
Figure FSB00000177683500052
其中
A选自-CH＝CH-CH2-、-C≡C-CH2-，所述基团经双键或三键的末端原子键接到基团Het上，式Ⅱ的基团，该基团经环原子键接到基团Het上，和式Ⅲ的基团，
Figure FSB00000177683500061
其中在式Ⅱ和Ⅲ中基团连接到相邻基团的键由起始于环原子和起始于基团(CH2)r的直线来描述，并且其中所有的基团A可由一个或多个相同或不同的取代基R4取代；
Het为吡啶二基或噻唑二基基团基团，所述基团可由一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
X选自直接的键、CH2、O、S、NH和N((C1-C4)-烷基)，或者X不存在并且在该情况下表示基团R3的苯基、萘基或杂芳基稠合到基团Het上；
R1和R2与带有它们的N-CO基团一起形成4-元至10-元单环或双环、饱和或不饱和的环，所述环除了作为N-CO基团部分的环氮原子以外还可含有选自N、NR12、O、S、SO和SO2的一个或两个另外的杂环部分，其可相同或不同，条件是来自系列O、S、SO和SO2的两个环部分不能存在于相邻的环位置，其中由R1和R2与带有它们的N-CO基团形成的环可由一个或多个相同或不同的取代基R8取代；
R3选自苯基、萘基和杂芳基，其均可由选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、OH、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C3)-亚烷基二氧、(C1-C6)-烷基巯基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-、H2NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-的一个或多个相同或不同的取代基取代；
R4选自(C1-C6)-烷基、卤素和氧；
R5选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、苯基-CnH2n-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C3)-烷基-、OH、(C1-C6)-烷基巯基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中苯基可由选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一个或多个相同或不同的取代基取代；
R8选自卤素、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C3)-烷基-、OH、氧、可由一个或多个氟原子取代的(C1-C3)-亚烷基二氧、(C1-C6)-烷基巯基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中所有的苯基和杂芳基可彼此独立地由选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一个或多个相同或不同的取代基取代；
R12选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、杂芳基-CnH2n-、((C1-C6)-烷基)-CO-、(C3-C7)-环烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、杂芳基-CnH2n-CO-、((C1-C6)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，其中所有的苯基和杂芳基可彼此独立地由选自卤素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一个或多个相同或不同的取代基取代；
杂芳基为苯硫基或喹啉基；
n为0、1、2或3，其中所有的数字n彼此独立并且可相同或不同；
q为1、2、3、4或5；
r为0或1；
s为1、2、3或4。
13.如权利要求12中所定义的化合物或其生理学上可接受的盐的用途，用于制备治疗心血管疾病、勃起功能障碍、室律不齐、肾病、视网膜病、血管新生、支气管哮喘、肝硬化、骨质疏松症、记忆力差、学习能力低下或者降低绝经后妇女或服用避孕药后的心血管危险性的药物。
14.如权利要求13中所要求的用途，其中心血管疾病为稳定和不稳定的心绞痛、冠心病、冠状动脉病、急性冠状动脉综合症、心功能不全、心力衰竭或心肌梗塞。
15.如权利要求13中所要求的用途，其中心血管疾病为变异型心绞痛。
16.如权利要求13中所要求的用途，其中肾病为慢性肾小球肾炎或慢性肾衰竭。
17.如权利要求12中所定义的化合物或其生理学上可接受的盐的用途，用于制备治疗中风、血栓症、外周动脉闭塞病、内皮机能障碍或动脉粥样硬化的药物。
18.如权利要求12中所定义的化合物或其生理学上可接受的盐的用途，用于制备治疗再狭窄或PTCA后内皮损伤的药物。
19.如权利要求12中所定义的化合物或其生理学上可接受的盐的用途，用于制备治疗高血压的药物。
20.如权利要求19中所要求的用途，其中高血压为原发性高血压、肺动脉高血压、继发性高血压或肾血管性高血压。
21.如权利要求12中所定义的化合物或其生理学上可接受的盐的用途，用于制备治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物。
22.如权利要求12-15的任一项中所要求的用途，其中式Ia的化合物为如权利要求1-8的任一项中所定义的式Ⅰ的化合物或其生理学上可接受的盐。
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