KR20080039348A - 불포화되거나 사이클릭 링커 그룹을 포함하는 헤테로아릴치환된 아미드 및 약제로서의 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 내피 산화질소(NO) 합성효소의 전사를 조절하고 유용한 생화학적 활성 화합물인 화학식 I의 N-알킬아미드에 관한 것이다. 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 효소 내피 NO 합성효소의 발현을 상향 조절하고, 효소의 발현 증가 또는 NO 수준 증가 또는 감소된 NO 수준의 정상화가 요구되는 상태에 적용될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 내피 NO 합성효소의 발현을 자극하거나, 심혈관 질환, 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 고혈압 및 심부전증을 포함하는 다양한 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007094604329-PCT00103
위의 화학식 I에서,
A, Het, X, R1, R2 및 R3은 특허청구범위에 기재된 의미를 갖는다.
내피 산화질소, N-알킬아미드, NO 합성효소, 심혈관 질환, 고혈압, 심부전증, 아테롬성 동맥경화증, 관상 동맥 질환.

Description

불포화되거나 사이클릭 링커 그룹을 포함하는 헤테로아릴 치환된 아미드 및 약제로서의 이들의 용도{Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals}
본 발명은, 내피 산화질소(NO) 합성효소의 전사를 조절하고 유용한 생화학적 활성 화합물인 화학식 I의 N-알킬아미드에 관한 것이다.
Figure 112007094604329-PCT00001
위의 화학식 I에서,
A, Het, X, R1, R2 및 R3은 특허청구범위에 기재된 의미를 갖는다.
구체적으로, 화학식 I의 화합물은 효소 내피 NO 합성효소의 발현을 상향 조절하고, 효소의 발현 증가 또는 NO 수준 증가 또는 감소된 NO 수준의 정상화가 요구되는 상태에 적용될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 내피 NO 합성효소의 발현을 자극하거나, 심혈관 질환, 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 고혈압 및 심 부전증을 포함하는 다양한 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
내피 NO 합성효소(eNOS, NOSIII)은 아르기닌의 산화에 의해 산화질소(일산화질소, NO)를 생성하는 3개 이소엔자임 그룹에 속한다. 내피 방출된 NO는 다수의 주요 심혈관 메카니즘에 중요하다. 이는 혈괄이완 효과를 갖고, 혈소판의 응집, 내피에 대한 백혈구의 부착 및 내막 평활근 세포의 증식을 억제한다.
내피 NO 합성효소는 전사 수준 및 전사후 수준 모두에서 생리학적 및 병리생리학적 조절을 받는다. 내피에 이미 존재하는 효소는 특정한 아미노산의 포스포릴화를 통해, 또한 특정한 단백질과의 직접적인 상호작용에 의해 칼슘 의존적 및 칼슘 독립적 활성화를 경험할 수 있다. 통상적으로 일시적인 이러한 NO 방출의 자극인자는 세포외 아르기닌, 17β-에스트로겐, 및 혈류(전단 응력)에 의해 내피의 루미날 표면 위에서 발휘된 기계적 자극이다. 후자는 추가로 전사 수준에서 eNOS의 조절을 유도한다. 따라서, 예를 들면, 세싸[Sessa, et al., Circ. Research 74 (1994) 349)] 등은 연습 훈련 및 이와 관련된 전단 응력의 증가에 의해 eNOS의 현저한 증가를 수득할 수 있었다.
전사후 수준의 조절이 생체내에서 관련되는지의 여부는 명백하게 증명되었다. 따라서, 예를 들면, 고도 아르기닌 용량의 투여는 관상 심장 질환 환자에서 내피 의존성 혈관이완의 일시적 개선만이 수반된다.
한편, eNOS 단백질의 상향 조절의 중요성은 충분히 인정되어 있다. 따라서, HMG-CoA 리덕타제 억제제 심바스타틴의 보호 특성이, 지질 저하 이외에, 생체내 eNOS 발현의 증가에 부분적으로 관여할 수 있음을 나타내는 발견이 존재한다[참조: Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880]. 추가로, eNOS 유전자("eNOS 프로모터")의 5'-플랜킹 영역에서 단일 점 돌연변이 및 일본인 모집단에서 이와 관련된 eNOS 유전자 전사 속도의 감소가 관상 경련의 위험 증가와 관련되어 있다는 것이 공지되어 있다[참조: Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864].
따라서, 현재의 가설은, eNOS 조절의 전사 및 전사후 메카니즘이 다수의 질환, 특히 심혈관 질환에서 중대하게 장애가 되고 있다. 다양한 심혈관 질환의 초기 단계에서도, 혈관을 구별하는 내피에서 이러한 종류의 장애가 생물활성 NO의 결함을 유도할 수 있고, 이는 당해 질환이 측정가능한 병리생리학적 및 형태학적 변화 형태로 진행됨에 따라 명백해진다. 따라서, 초기 아테롬성 동맥경화증의 중요한 단계는 내피 NO 방출의 감소, 예를 들면, 저밀도 지단백질의 산화, 혈관 내막에서 단핵구의 보충 및 침착, 및 내막 세포의 증식에 의해 가속화된다. 아테롬성 동맥경화증의 결과는 혈관 내부에 플라크의 형성이고, 이는 전단 응력의 감소를 통해 내피 NO 방출의 추가의 감소 및 병인학에서의 추가의 열화를 유도할 수 있다. 내피 NO는 또한 혈관이완제이기 때문에, 이의 감소는 또한 종종, 독립적 위험 인자로서 추가의 조직 손상을 유발할 수 있는 고혈압을 유도할 수 있다.
따라서, 이들 질환의 치료에 대한 치료 방법의 목적은 내피 NO 발현을 증가 시킴으로써 이러한 연쇄 발생을 차단하는 것이어야 한다. 시험관내에서 이미 손상된 혈관에서 NO 합성효소의 과발현을 유도하는 유전자 전사 실험은 사실 상술한 방법을 방해할 수 있고, 따라서 이러한 방법의 수정 증거가 존재한다[참조: Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329].
세포 배양물에서 eNOS 전사 및 발현에 대한 직접적인 효과를 유도할 수 있는 일부 저분자량 화합물은 문헌에 기재되어 있다. 이미 언급되어 있는 스타틴의 경우, 부작용으로서 생체내에서 eNOS의 이러한 증가를 나타낼 수 있다. 그러나, 이러한 물질 부류의 공지된 부작용 범위에 비추어, 이러한 효과의 사용이 어떻게 독성학적으로 문제가 없는 용량으로 제조될 수 있는지는 불명확하다. 리아오(Liao et al.) 등은 국제 공개공보 제WO99/47153호 및 제WO00/03746호에서 rhoGTPase 억제제, 및 내피 세포에서 eNOS를 증가시키고 발작 또는 폐 고혈압 등의 다양한 질환을 치료하기 위한, 액틴 세포골격의 조직에 영향을 미치는 약제를 청구하지만, 이를 달성하는 구체적인 방법은 제시하지 않는다. 내피 NO 합성효소의 발현을 상향 조절하는 특정한 아미드 유도체, 특히 사이클로알킬 환이 벤젠 환 또는 헤테로방향족 환에 융합되는 N-사이클로알킬 아미드는 국제 공개공보 제WO 02/064146호, 제WO 02/064545호, 제WO 02/064546호, 제WO 02/064565호, 제WO 2004/014369호, 제WO 2004/014372호 및 제WO 2004/014842호에 기재되어 있다. 내피 NO 시스템의 발현을 상향 조절하는 특정한 트리아자- 및 테트라아자-안트라센디온 유도체는 국제 공개공보 제WO 2004/094425호에 기재되어 있다. 내피 NO 합성효소의 발현을 상향 조절하고 바람직한 특성 프로파일을 가지며 아테롬성 동맥경화증, 관상 동맥 질환 또는 심부전증 등의 다양한 질환 치료용 약제로서 유용한 추가의 화합물이 여전히 요구되고 있다. 놀랍게도, 본 발명에 이르러, 화학식 I의 화합물이 내피 NO 합성효소의 전사 조절제이고, 특히 eNOS의 발현을 자극하거나 상향 조절하며, 상술한 심혈관 질환 등의 다양한 질환 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 대상은
입체이성체 형태 또는 소정 비의 입체이성체 형태의 혼합물로서의 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007094604329-PCT00002
위의 화학식 I에서,
A는 -CH=CH-CH2-, -C≡C-CH2-(여기서, 그룹들은 이중 결합 또는 삼중 결합의 말단 원자를 통해 그룹 Het에 결합된다), 환 원자를 통해 그룹 Het에 결합되는 화학식
Figure 112007094604329-PCT00003
(II)의 그룹 및 화학식
Figure 112007094604329-PCT00004
(III)의 그룹(화학식 II 및 화학식 II에서, 당해 그룹들이 인접한 그룹에 연결되는 결합은 환 원자 및 그룹 (CH2)r에서 출발하는 라인으로 도시된다)(여기서, 모든 그룹 A는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4로 치환될 수 있다)으로부터 선택되고,
Het는, N, NR13, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 그룹이고,
X는 직접 결합, CH2, O 및 NH로부터 선택되며,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-알케닐, (C3-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n- 및 헤테로아릴-CnH2n-[여기서, 그룹 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C6)-알케닐 및 (C3-C6)-알키닐은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 치환될 수 있고, 그룹 CnH2n은 모두 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있으며, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R7로 치환될 수 있다]로부터 선택되고, R2는 또한 수소일 수 있거나,
R1 및 R2는, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, N-CO 그룹의 일부인 환 질소 원자 이외에, N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로 환 원을 함유하고 동일하거나 상이할 수 있는 4원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 환을 형성하고, 단 O, S, SO 및 SO2 계열로부터의 2개의 환 원은 인접한 환 위치에 존재할 수 없으며, R1과 R2 및 이들을 함유하는 N-CO 그룹에 의해 형성된 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8로 치환될 수 있고,
R3은, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴로부터 선택되며,
R4는 (C1-C4)-알킬 및 불소로부터 선택되고,
R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되며,
R6은 불소, OH, 옥소, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN 및 CF3로부터 선택되고,
R7은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되며,
R8은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 옥소, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- 및 (C1-C4)-알킬-SO2-(여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되고,
R12는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, ((C1-C4)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO-, 페닐-CnH2n-CO-, 헤테로아릴-CnH2n-CO-, ((C1-C4)-알킬)-O-CO- 및 페닐-CnH2n-O-CO-(여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되며,
R13은 수소, (C1-C4)-알킬 및 페닐-CnH2n-(여기서, 페닐 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있고, 모든 그룹 R13은 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다)로부터 선택되고,
헤테로아릴은, N, NR13, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 함유하는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 그룹이며,
n은 0, 1 또는 2(여기서, 모든 수 n은 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
q는 1, 2, 3, 4 또는 5이며,
r은 0 또는 1이고,
s는 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 또 다른 대상은,
내피 NO 합성효소의 발현 자극용 약제, 및 이러한 자극 또는 NO 수준의 증가가 요구되는 질환, 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 관상 동맥 질환 또는 심부전증 또는 상기 또는 하기에 언급된 기타 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 입체이성체 형태 또는 소정 비의 입체이성체 형태의 혼합물로서의 화학식 Ia의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
Figure 112007094604329-PCT00005
위의 화학식 Ia에서,
A는 -CH=CH-CH2-, -C≡C-CH2-(여기서, 그룹들은 이중 결합 또는 삼중 결합의 말단 원자를 통해 그룹 Het에 결합된다), 환 원자를 통해 그룹 Het에 결합되는 화 학식
Figure 112007094604329-PCT00006
(II)의 그룹 및 화학식
Figure 112007094604329-PCT00007
(III)의 그룹(화학식 II 및 화학식 II에서, 당해 그룹들이 인접한 그룹에 연결되는 결합은 환 원자 및 그룹 (CH2)r에서 출발하는 라인으로 도시된다)(여기서, 모든 그룹 A는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4로 치환될 수 있다)으로부터 선택되고,
Het는, N, NR13, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5로 치환될 수 있는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 그룹이고,
X는 직접 결합, CH2, O, S, NH 및 N((C1-C4)-알킬)로부터 선택되거나 부재하며, 이 경우, 그룹 R3을 나타내는 페닐, 나프탈레닐 또는 헤테로아릴 그룹은 그룹 Het에 융합되고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 (C1-C10)-알킬, (C3-C10)-알케닐, (C3-C10)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 나프탈레닐-CnH2n- 및 헤테로아릴-CnH2n-[여기서, 그룹 (C1-C10)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-알케닐 및 (C3-C10)-알키닐은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 치환될 수 있고, 그룹 CnH2n은 모두 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치 환체로 치환될 수 있으며, 모든 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R7로 치환될 수 있다]로부터 선택되고, R2는 또한 수소일 수 있거나,
R1 및 R2는, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, N-CO 그룹의 일부인 환 질소 원자 이외에, N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로 환 원을 함유하고 동일하거나 상이할 수 있는 4원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 환을 형성하고, 단 O, S, SO 및 SO2 계열로부터의 2개의 환 원은 인접한 환 위치에 존재할 수 없으며, R1과 R2 및 이들을 함유하는 N-CO 그룹에 의해 형성된 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8로 치환될 수 있고,
R3은, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C6)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, NH2, (C1-C6)-알킬아미노, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, ((C1-C6)-알킬)NHSO2-, 디((C1-C6)-알킬)NSO2-, H2NSO2- 및 (C1-C6)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴로부터 선택되며,
R4는 (C1-C6)-알킬, 할로겐 및 옥소로부터 선택되고,
R5는 할로겐, (C1-C6)-알킬, 페닐-CnH2n-, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, NH2, (C1-C6)-알킬아미노, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2-, ((C1-C6)-알킬)NHSO2-, 디((C1-C6)-알킬)NSO2- 및 (C1-C6)-알킬-SO2-(여기서, 페닐 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되며,
R6은 불소, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN 및 CF3로부터 선택되고,
R7은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, NH2, (C1-C6)-알킬아미노, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, SF5, H2NSO2-, ((C1-C6)-알킬)NHSO2-, 디((C1-C6)-알킬)NSO2- 및 (C1-C6)-알킬-SO2-로부터 선택되며,
R8은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬-, OH, 옥소, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, NH2, (C1-C6)-알킬아미노, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, SF5, H2NSO2- 및 (C1-C6)-알킬-SO2-(여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되고,
R12는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, ((C1-C6)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO-, 페닐-CnH2n-CO-, 헤테로아릴-CnH2n-CO-, ((C1-C6)-알킬)-O-CO- 및 페닐-CnH2n-O-CO-(여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되며,
R13은 수소, (C1-C4)-알킬 및 페닐-CnH2n-(여기서, 페닐 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있고, 모든 그룹 R13은 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다)으로부터 선택되고,
헤테로아릴은, N, NR13, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 함유하는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 그룹이며,
n은 0, 1, 2 또는 3(여기서, 모든 수 n은 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
q는 1, 2, 3, 4 또는 5이며,
r은 0 또는 1이고,
s는 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서, 임의의 그룹, 치환체, 헤테로 환 원, 넘버 또는 기타 특징, 예를 들면, R4, R5, R6, R7, R8, R12, R13, 알킬 그룹, n의 수 등은 수회 발생하는 경우, 이들은 모두 서로 독립적으로 지시된 임의의 의미를 갖고, 각 경우에 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 디알킬아미노 그룹에서, 예를 들면, 알킬 그룹을 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 선형, 즉 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 이는 또한, 이들이 다른 그룹, 예를 들면, 알킬옥시 그룹 (= 알콕시 그룹, 즉 알킬-O- 그룹), 알킬옥시카보닐 그룹 또는 알킬 치환된 아미노 그룹인 경우, 또는 이들이 치환되는 경우에 적용된다. 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 임의의 바람직한 위치에 위치할 수 있는 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이들 그룹의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸 또는 3,3-디메틸부틸이다. 알케닐 그룹 및 알키닐 그룹은 바람직하게는 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 각각 함유하고, 이는 당해 그룹의 임의의 바람직한 위치에 위치할 수 있다. 알케닐 및 알키닐의 예는 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐 (= 알릴), 부트-2-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 4-메틸헥스-4-에닐, 데크-3-에닐, 데크-9-에닐, 프로프-2-이닐 (= 프로파길), 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 헥스-4-이닐 또는 헥스-5-이닐이다.
적용 가능한 경우, 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹에 관한 상기 설명은 2가 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹, 즉, 알칸디일 그룹 및 알킬렌 그룹, 알켄디일 그룹 및 알케닐렌 그룹, 및 알킨디일 그룹 및 알키닐렌 그룹, 예를 들면, 메틸렌 그룹 -CH2- 및 그룹 -CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-, 프로페닐렌 그룹 -CH=CH-CH2- 및 프로피닐렌 그룹 -C≡C-CH2-(이는 그룹 A 및 2가 알킬렌디옥시 그룹, 예를 들면, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-O-에서 발생할 수 있다) 및 그룹 CnH2n에도 상응하게 적용된다. 적용 가능한 경우, 이들 그룹은 또한 선형 또는 분지형일 수 있고/있거나, 이중 결합 또는 삼중 결합의 일부분인 탄소 원자를 포함하여, 임의의 바람직한 위치에 위치할 수 있는 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다. 물론, 치환체의 수는 일반적으로 치환체로 치환될 수 있는 비치환된 모 시스템 중의 수소원자 수를 초과할 수 없고, 예를 들면, CH2 그룹의 경우에 1 또는 2개 뿐일 수 있다. n의 수가 1, 2 또는 3인 그룹 CnH2n은 CH2, CH2CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, CH2CH(CH3)이다. 그룹 CnH2n 중의 n의 수 또는 그룹 (CH2)r 중의 r의 수가 0 (= 제로)인 경우, 그룹 CnH2n 또는 (CH2)r에 결합되는 2개의 그룹은 단일 결합을 통해 서로 직접 연결된다. 유사하게는, 그룹 X가 직접 결합인 경우, 그룹 R3 및 Het은 단일 결합을 통해 서로 직접 연결된다.
사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실이다. 치환된 사이클로알킬 그룹은 임의의 바람직한 위치에 위치할 수 있는 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다. 일반적으로, 임의의 기타 특정한 치환체 이외에, 모든 사이클로알킬 그룹은 또한 임의의 바람직한 위치에 위치할 수 있는 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3 4 또는 5개의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환체, 예를 들면, 메틸 치환체로 치환될 수 있다. 알킬 치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 4-메틸사이클로헥실, 4-3급-부틸사이클로헥실 또는 2,3-디메틸사이클로펜틸이다.
사이클로알킬 그룹에 관한 상기 설명은 2가 사이클로알킬 그룹, 즉 사이클로알칸디일 그룹 및 사이클로알켄 그룹, 예를 들면, 화학식 III의 그룹 및 화학식 II의 그룹에 존재하거나, r의 수가 0인 경우에 화학식 II의 그룹을 나타내는 사이클릭 아그룹에도 상응하게 적용된다. 이들 그룹은 또한 임의의 목적하는 위치에 위치할 수 있는 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다. 물론, 치환체 수는 일반적으로 치환체로 치환될 수 있는 비치환된 모 시스템 중의 수소원자 수를 초과할 수 없다. 위치 1 및 2에서 2개의 환 원자를 통해 인접한 그룹에 결합되는, 화학식 II의 그룹에 존재하거나 이를 나타내는 2가 사이클릭 아그룹의 예는 사이클로프로판-1,2-디일, 사이클로부탄-1,2-디일, 사이클로펜탄-1,2-디일, 사이클로헥산-1,2-디일, 사이클로헵탄-1,2-디일이다. 위치 1 및 3에서 2개의 환 원자를 통해 인접한 그룹에 결합되는 화학식 III의 2가 그룹의 예는 사이클로부탄-1,3-디일, 사이클로펜탄-1,3-디일, 사이클로헥산-1,3-디일, 사이클로헵탄-1,3-디일이다.
비치환되거나 치환될 수 있는 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴 등의 그룹이 하나 이상의 치환체로 치환되는 경우, 이들은 일반적으로, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 동일하거나 상이한 치환체를 포함할 수 있다. 당해 치환체는 임의의 바람직한 위치에 위치할 수 있다. 치환된 헤테로아릴 그룹은 환 탄소 원자 및/또는 적합한 환 질소 원자, 즉 모 환 시스템에서 수소원자를 포함하는 환 질소 원자 위에서 치환될 수 있고, 이러한 치환된 환 질소 원자 위의 바람직한 치환체는, 달리 명시하지 않는 한, 알킬 그룹, 예를 들면, (C1-C4)-알킬 그룹이다. 적합한 환 질소 원자, 예를 들면, 피리딘 환 또는 퀴놀린 환 중의 환 질소 원자는 또한 N-옥사이드 또는 4급 염으로서 존재할 수 있고, 후자는 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 산으로부터 유도되는 카운터 음이온을 갖는다. 일치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 위치할 수 있다. 이치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 위치할 수 있다. 삼치환된 페닐 그룹에서, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 위치할 수 있다. 나프탈레닐 (= 나프틸)은 나프탈렌-1-일 또는 나프탈렌-2-일일 수 있다. 일치환된 나프탈렌-1-일 그룹에서, 치환체는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 위치할 수 있고, 일치환된 나프탈렌-2-일 그룹에서 치환체는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 위치할 수 있다. 이치환된 나프탈레닐 그룹에서, 치환체는 나프탈레닐 그 룹이 결합되는 환 및/또는 기타 환 중의 임의의 바람직한 위치에서 발생할 수 있다.
헤테로아릴 그룹은 바람직하게는 바이사이클릭 그룹이 5원 환과 융합된 6원 환 또는 2개의 융합된 6원 환을 함유하는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹 또는 9원 또는 10원의 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹이다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹에서, 1개 또는 2개의 환은 방향족일 수 있고, 1개 또는 2개 환은 헤테로 환 원을 함유할 수 있다. 바람직하게는 헤테로아릴 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹은 1, 2 또는 3개, 예를 들면, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로 환 원을 함유한다. 헤테로아릴 그룹 및 기타 헤테로사이클릭 그룹 중의 헤테로 환 원 또는 환 헤테로원자는 일반적으로 N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 N은 피롤, 피라졸 또는 이미다졸 등의 5원 방향족 헤테로사이클의 경우와 같이 수소원자 또는 임의의 치환체를 함유하는 환 질소 원자를 포함한다. 헤테로아릴 그룹 및 기타 헤테로사이클릭 그룹 중의 헤테로 환 원은 임의의 바람직한 위치에 위치할 수 있고, 단 생성되는 헤테로사이클릭 시스템은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 약물 물질 중의 아그룹으로서 안정하고 적합해야 한다. 예를 들면, 일반적으로 O 및 S 부류로부터의 2개 원자는 인접한 환 위치에 존재할 수 없다. 헤테로아릴 그룹 및 기타 헤테로사이클릭 그룹의 모 헤테로사이클의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 옥사졸 (= 1,3-옥사졸), 이속사졸 (= 1,2-옥사졸), 티아졸 (= 1,3-티아졸), 이소티아졸 (= 1,2-티아졸), 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트 리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4,5-테트라진, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 1,3-벤조디옥솔 (= 1,2-메틸렌디옥시벤젠), 1,3-벤즈옥사졸, 1,3-벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로만, 이소크로만, 1,4-벤조디옥산 (= 1,2-에틸렌디옥시벤젠), 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈아진, 티오노티오펜, 1,8-나프티리딘 및 기타 나프티리딘, 아크리딘 또는 피리딘이다. 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 그룹은 임의의 바람직하고 적합한 환 탄소 원자를 통해 결합할 수 있고, 질소 헤테로사이클의 경우에 환 질소 원자를 통해 결합할 수 있다. 바람직하게는, 이들은 환 탄소 원자를 통해 결합한다. 예를 들면, 티오페닐 (= 티에닐)은 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일일 수 있고, 피리디닐 (= 피리딜)은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일일 수 있으며, 이미다졸은, 예를 들면, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일 또는 1H-이미다졸-5-일일 수 있고, 퀴놀리닐(= 퀴놀릴)은 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 또는 퀴놀린-8-일일 수 있다. 일치환된 피리딘-2-일의 경우, 치환체는 3-위치, 4-위치, 5-위치 또는 6-위치에 위치할 수 있고, 일치환된 피리딘-3-일의 경우, 치환체는 2-위치, 4-위치, 5-위치 또는 6-위치에 위치할 수 있으며, 일치환된 피리딘-4-일의 경우, 치환체는 2-위치 또는 3-위치에 위치할 수 있다.
적용 가능한 경우, 헤테로아릴 그룹에 관한 상기 설명은 2가 헤테로아릴 그룹, 즉 화학식 I 및 Ia 중의 그룹 Het 등의 헤테로아릴렌 그룹에도 상응하게 적용할 수 있다. 일반적으로, 2가 헤테로아릴 그룹은 환 탄소 원자를 포함하는 임의의 2개의 바람직하고 적합한 환 원자 및/또는 질소 헤테로사이클의 경우에 환 질소 원 자를 통해 인접한 그룹에 결합할 수 있다. 바람직하게는, 이들은 특히 그룹 Het의 경우에 2개의 환 탄소 원자를 통해 결합한다. 2가 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 경우, 인접한 그룹에 결합하는 위치는 동일한 환 또는 상이한 환에 위치할 수 있다. 푸란 또는 티오펜으로부터 유도된 2가 그룹의 경우, 인접한 그룹은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치 또는 3,4-위치에 위치할 수 있다. 1,3-티아졸로부터 유도된 2가 그룹은 1,3-티아졸-2,4-디일, 1,3-티아졸-2,5-디일 또는 1,3-티아졸-4,5-디일일 수 있다. 피리딘으로부터 유도된 2가 그룹은 피리딘-2,3-디일, 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리딘-2,6-디일, 피리딘-3,4-디일 또는 피리딘-3,5-디일일 수 있다. 비대칭 2가 그룹의 경우, 본 발명은 모든 위치 이성체를 포함하며, 예를 들면, 피리딘-2,5-디일 그룹의 경우, 이는 하나의 인접한 그룹이 2-위치에 위치하고 다른 인접한 그룹이 5-위치에 위치하는 화합물 뿐만 아니라, 하나의 인접한 그룹이 5-위치에 위치하고 다른 인접한 그룹이 2-위치에 위치하는 화합물을 포함한다. 화합물의 명명법에서 인접한 그룹의 우선 순위에 따라, 화합물 명칭에서 인접한 그룹의 위치 번호는 지시된 것과 상이할 수 있고, 예를 들면, 피리딘-2,5-디일은 피리딘-3,6-디일 그룹으로 지시될 수도 있다.
적용 가능한 경우, 상기 설명은 또한 그룹 X가 부재하는 그룹 Het에 그룹 R3의 융합에 의해 형성되는 방향족 헤테로사이클에도 상응하게 적용된다. 화학식 Ia의 각 화합물에서, 화학식 I의 화합물 중의 R3-X-Het- 잔기와 구별되도록 R3-X'-Het- 잔기로 지정될 수도 있는 화학식 Ia 중의 R3-X-Het- 잔기를 나타내는 생성된 폴리사이클릭 헤테로방향족 그룹은 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 환 시스템이고, N, NR13, O 및 S로부터 선택된 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 함유한다. R3을 나타내는 페닐 또는 나프탈레닐 또는 헤테로아릴 그룹은 R3 중의 임의의 적합한 결합 및 그룹 Het 중의 임의의 적합한 결합을 통해 그룹 Het과 융합되거나 축합될 수 있고, 단 생성되는 폴리사이클릭 헤테로방향족 그룹은 약물 물질 중의 아그룹으로서 안정하고 적합한 것으로 당해 기술분야에 공지되어 있어야 하고, 생성된 그룹에서 적어도 그룹 A에 결합된 환은 방향족 환일 수 있어야 하며, 즉 5원 또는 6원의 모노사이클릭 환의 경우에 6개의 공액 pi 전자를 함유해야 한다. 예를 들면, 화학식 Ia의 화합물 중의 그룹 Het가 피리딘 환인 경우, X는 부재하고 R3은 페닐이며, 후자 카보사이클릭 환은 피리딘 환 중의 위치 2와 3 사이의 결합 또는 위치 3과 4 사이의 결합과 융합될 수 있고, R3-X-Het- 잔기를 나타내는 생성되는 폴리사이클릭 헤테로방향족 그룹은 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹이다. R3을 나타내는 나프탈레닐 그룹이 Het를 나타내는 피리딘 환과 융합되는 경우, R3-X-Het- 잔기를 나타내는 생성되는 폴리사이클릭 헤테로방향족 그룹은 아자-안트라세닐 또는 아자-페난트레닐 그룹이다. X가 부재하는 경우에 존재하는 폴리사이클릭 헤테로방향 족은 그룹 Het로부터 유래하는 방향족 환 중의 임의의 적합한 환 원자, 바람직하게는 환 탄소 원자를 통해 그룹 A에 결합할 수 있고, 각각의 그룹 R3 및 Het에 대해 상기 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
R1 및 R2를 포함하는 화학식 I 및 Ia에 도시된 N-CO 그룹과 함께 R1 및 R2로 형성될 수 있는 헤테로사이클릭 환(여기서, 환은 락탐 환이다)은 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원일 수 있고, 포화(즉, 환 속에 이중 결합을 함유하지 않음) 또는 불포화(부분 불포화 및 방향족, 특히 부분 불포화 그룹을 포함하고, 예를 들면, 환 속에 1, 2, 3 또는 4개의 이중 결합을 함유할 수 있음)될 수 있으며, 단 각각의 환 시스템은 약물 물질 중의 아그룹으로서 안정하고 적합한 것으로 당해 기술분야에 공지되어 있어야 한다. 화학식 I 및 Ia에 도시된 상기 N-CO 그룹 중의 질소 원자를 통해 잔기가 그룹 A에 결합되는 N-CO 그룹과 함께 R1 및 R2로 형성되는 헤테로사이클릭 환 잔기의 예는 2-옥소-아제티딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-1-일, 2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일, 2-옥소-아제판-1-일, 2-옥소-아조칸-1-일, 2-옥소-아제칸-1-일, 2-옥소-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-1-일, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일, 2-옥소-옥타하이드로-1H-인돌-1-일, 1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일, 1-옥소-옥타하이드로-1H-이소인돌-2-일, 2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-1-일, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일, 2-옥소-데카하이드로퀴놀린-1-일, 1- 옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-2-일, 3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 1-옥소-데카하이드로이소퀴놀린-2-일, 3-옥소-데카하이드로이소퀴놀린-2-일, 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5-일, 6-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5-일, 3-옥소-피라졸리딘-2-일, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 5-옥소-이미다졸리딘-1-일, 2-옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일, 6-옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일, 2-옥소-1,2-디하이드로피리미딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 2-옥소-[1,3]디아제판-1-일, 7-옥소-[1,3]디아제판-1-일, 2-옥소-[1,4]디아제판-1-일, 7-옥소-[1,4]디아제판-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일, 2-옥소-[1,3]옥스아제판-3-일, 3-옥소-모르폴린-4-일, 3-옥소-[1,4]옥스아제판-4-일, 5-옥소-[1,4]옥스아제판-4-일, 2-옥소-티아졸리딘-3-일, 2-옥소-[1,3]티아지난-3-일, 3-옥소-티오모르폴린-4-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-[1,4]티아진-4-일, 2-옥소-[1,3]티아제판-3-일, 3-옥소-[1,4]티아제판-4-일, 5-옥소-[1,4]티아아제판-4-일이다. 일반적으로 N-CO 그룹과 함께 R1 및 R2로 형성될 수 있는 환에 적용할 때, 헤테로사이클릭 그룹의 모든 수록된 예는, 예를 들면, R8로 상기 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다. 예를 들면, 이들은 수록된 명칭에서 언급된 옥소 그룹 이외에 추가의 옥소 그룹에 의해 및/또는 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 알킬 그룹(예: 메틸 그룹)에 의해 하나 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개, 보다 바람직하게는 1개 의 환 탄소 원자 위에서 치환될 수 있고/있거나, (C1-C4)-알킬 그룹 또는 (C1-C4)-알킬-CO 그룹, 예를 들면, 당해 그룹이 R12를 나타내는 메틸 또는 아세틸에 의해 하나 이상의 질소 환 원자 위에서 치환될 수 있다. 추가의 옥소 그룹으로 치환되는 상술한 그룹의 예에는 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일, 2,6-디옥소-피페리딘-1-일, 2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 2,6-디옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일, 1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일 (= 1,3-디옥소-이소인돌-2-일) 및 2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일이 포함된다. 추가로, 일반적으로 N-CO 그룹과 함께 R1 및 R2로 형성될 수 있는 환에 적용될 때, 수록된 헤테로사이클릭 그룹 중의 환 황 원자는 1개 또는 2개의 옥소 그룹, 즉 이중 결합된 산소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 SO 또는 SO2 그룹, 즉 설폭사이드 또는 설폰 그룹 또는 S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 된다. 예를 들면, 3-옥소-티오모르폴린-4-일 그룹 중의 황 원자는 1개 또는 2개의 옥소 그룹을 포함할 수 있고, 3-옥소-티오모르폴린-4-일 그룹 이외에 그룹 1,3-디옥소-티오모르폴린-4-일 및 1,1,3-트리옥소-티오모르폴린-4-일이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
옥소 그룹은, 탄소 원자에 결합되는 경우, 모 시스템의 탄소 원자 위에서 2개의 수소원자를 대체한다. 따라서, CH2 그룹이 옥소, 즉 이중 결합된 산소 원자로 치환되는 경우, 이는 CO 그룹으로 된다. 결국, 옥소 그룹은 방향족 환 중의 탄소 원자 상의 치환체로서 존재할 수 없다.
본 발명은 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물 및 이들의 염의 모든 입체이성체 형태를 포함한다. 각각의 키랄 중심과 관련하여, 임의의 기타 키랄 중심과 독립적으로, 화학식 I 및 Ia의 화합물은 S 배위 또는 실질적으로 S 배위로 존재하거나, R 배위 또는 실질적으로 R 배위로 존재하거나, 소정 비의 S 이성체와 R 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 에난티오머 및 부분입체이성체 및 둘 이상의 입체이성체의 혼합물, 예를 들면, 모든 비의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 에난티오머로서 존재할 수 있는 본 발명에 따르는 화합물은 에난티오머적 순수한 형태(좌선성 또는 우선성 거울상체 둘 다) 및 라세미체를 포함하여 모든 비의 2개 에난티오머의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 그룹 -CH=CH-CH2- 중의 이중 결합 및 그룹 A를 나타내거나 그 속에 존재하는 화학식 II 및 화학식 III의 그룹 중의 사이클로알칸 환을 포함하여, 이중 결합 또는 환 위의 E/Z 이성체 또는 시스/트랜스 이성체의 경우, 본 발명은 E 형태 및 Z 형태 또는 시스 형태 및 트랜스 형태 뿐만 아니라 모든 비의 이들 형태의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 둘 이상의 입체이성체 형태로 발생할 수 있는 화합물은 순수하거나, 실질적으로 순수하거나, 개별적 입체이성체이다. 개개 입체이성체의 제조는, 예를 들면, 통상적인 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해, 합성시에 화학적으로 균질한 출발 물질의 사용에 의해 또는 입체선택적 합성에 의해 이성체 혼합물의 분리로 수행할 수 있다. 임의 로, 유도체화는 입체이성체의 분리 전에 수행할 수 있다. 입체이성체 혼합물의 분리는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 단계에서 또는 출발 물질 또는 합성 도중의 중간체의 단계에서 수행할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물 및 이들의 염의 모든 토우토머 형태를 포함한다.
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물이 하나 이상의 산성 및/또는 염기성 그룹, 즉 염 형성 그룹을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 이들의 상응하는 생리학적 또는 독성학적으로 허용되는 염, 즉 무독성 염, 특히 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 산성 그룹을 함유하는 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 이러한 그룹 위에 존재할 수 있고, 본 발명에 따라, 예를 들면, 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 보다 구체적인 예에는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 4급 암모늄 염, 예를 들면, 테트라알킬암모늄 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민과의 산 부가 염, 예를 들면, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산이 포함된다. 염기성 그룹, 즉 양성자화될 수 있는 그룹을 함유하는 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 이러한 그룹 위에 존재할 수 있고, 본 발명에 따라, 예를 들면, 무기 또는 유기 산과의 부가 염 형태로 사용될 수 있다. 적합한 산의 예에는 염산, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 및 당해 기 술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 기타 산이 포함된다. 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물이 산성 그룹 및 염기성 그룹을 분자 속에 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한, 언급된 염 형태 이외에, 내부 염 또는 베타인 또는 쯔비터 이온을 포함한다. 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물의 염은 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 용매 또는 희석제 속에서 유기 산 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시키거나 또 다른 염으로부터 음이온 교환 또는 양이온 교환시켜 수득할 수 있다. 본 발명은 또한, 낮은 생리학적 상용성으로 인해, 약제에서 직접 사용하기에는 적합하지 않지만, 예를 들면, 화학적 반응 또는 생리학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
본 발명은 또한, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들면, 수화물 또는 알콜과의 부가물, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물의 활성 대사물 및, 또한 시험관내에서는, 반드시는 아니지만, 약리학적 활성을 나타내지만 생체내에서는 약리학적 활성 화합물, 예를 들면, 카복실산 그룹의 에스테르 또는 아미드로 전환되는 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물의 프로드럭 및 유도체를 포함한다.
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 A는 바람직하게는 -CH=CH-CH2-, -C≡C-CH2-(여기서, 그룹들은 이중 결합 또는 삼중 결합의 말단 원자를 통해 그룹 Het에 결합된다), 환 원자를 통해 그룹 Het에 결합되는 화학식
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(II)의 그룹(화학식 II에서, 당해 그룹들이 인접한 그룹에 연결되 는 결합은 환 원자 및 그룹 (CH2)r에서 출발하는 라인으로 도시된다)(여기서, 모든 그룹 A는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4로 치환될 수 있다)으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 그룹 A는 -C≡C-CH2-(여기서, 그룹들은 삼중 결합의 말단 원자를 통해 그룹 Het에 결합된다), 환 원자를 통해 그룹 Het에 결합되는 화학식 II의 그룹(화학식 II에서, 당해 그룹들이 인접한 그룹에 연결되는 결합은 환 원자 및 그룹 (CH2)r에서 출발하는 라인으로 도시된다)(여기서, 모든 그룹 A는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4로 치환될 수 있다)이다. 특히 바람직하게는, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물 중의 그룹 A는 환 원자를 통해 그룹 Het에 결합되는 화학식 II의 그룹(화학식 II에서, 당해 그룹들이 인접한 그룹에 연결되는 결합은 환 원자 및 그룹 (CH2)r에서 출발하는 라인으로 도시된다)(여기서, 화학식 II의 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4로 치환될 수 있다)이다. 본 발명의 한 가지 양태에서, 그룹 A는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4로 치환될 수 있는 -CH=CH-CH2- 및 -C≡C-CH2-(여기서, 그룹들은 이중 결합 또는 삼중 결합의 말단 원자를 통해 그룹 Het에 결합된다)로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 그룹 A는 환 원자를 통해 그룹 Het에 결합되는 화학식 II의 그룹 및 화학식 III의 그룹(화학식 II 및 화학식 III에서, 당해 그룹들이 인접한 그룹에 연결되는 결합은 환 원자 및 그룹 (CH2)r에서 출발하는 라인으로 도시된다)(여기서, 화학식 II 및 화학식 III의 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4로 치환될 수 있다)으로부터 선택된다.
화학식 II의 그룹 중의 q의 수는 바람직하게는 1, 2 또는 3, 보다 바람직하게는 1 또는 2이다. 본 발명의 한 가지 양태에서, q의 수는 1, 3 또는 4이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, q의 수는 1이고, 화학식 I 및 화학식 Ia에서 그룹 A를 나타내는 화학식 II의 생성되는 그룹은, 환 원자를 통해 그룹 Het에 결합되는, 사이클로프로판 환을 포함하는 화학식
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(IIa)의 그룹, 화학식
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(IIb)의 그룹, 화학식
Figure 112007094604329-PCT00011
(IIc)의 그룹(여기서, 당해 그룹들이 인접한 그룹에 연결되는 결합은 환 원자 및 그룹 (CH2)r에서 출발하는 라인으로 도시되고, 화학식 IIa의 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4로 치환될 수 있다)이다. 화학식 II 및 화학식 IIa에서 발생하는 r의 수는 바람직하게는 0이고, 화학식 II 또는 화학식 IIa의 생성되는 그룹, 즉 그룹 A를 나타내는 화학식 IIb 및 화학식 IIc의 그룹은 단일 결합을 통해 그룹 NR2에 직접 결합한다. 화학식 IIb 및 IIc에서, 당해 그룹들이 인접한 그룹에 연결되는 결합은 환 원자에서 출발하는 라인으로 도시된다. 화학식 IIb 및 화학식 IIc의 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4로 치환될 수 있다. 본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 A는, 당해 그룹들이 인접한 그룹에 연결되는 결합이 환 원자에서 출발하는 라인으로 도시되고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4로 치환될 수 있는 그룹 IIc이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 그룹 A는 화학식 IIb의 그룹이다. 화학식 III에서 발생하는 s의 수는 바람직하게는 1 또는 2, 보다 바람직하게는 1이다. 본 발명의 한 가지 양태에서, s의 수는 2 또는 3이다. 본 발명의 한 가지 양태에서, 그룹 A는 비치환된, 즉 치환체 R4로 치환되지 않는다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 그룹 A를 나타내는 그룹 -CH=CH-CH2 중의 -CH=CH- 잔기에 결합된 그룹 R3-X-Het- 및 -CH2-N(R2)-CO-R1은 서로에 대해 E-위치(= 트랜스-위치)에 존재한다. 본 발명의 추가의 양태에서, r의 수가 O인 경우, 그룹 A를 나타내는 화학식 II, 화학식 IIa, 화학식 IIb 및 화학식 IIc의 그룹 중의 사이클로알칸 환에 결합되는 그룹 R3-X-Het- 및 -CH2-N(R2)-CO-R1 또는 그룹 R3-X-Het- 및 -N(R2)-CO-R1은 서로에 대해 E-위치 (= 트랜스-위치)에 존재한다. 본 발명의 추가의 양태에서, 그룹 A를 나타내는 화학식 III의 그룹에서 사이클로알칸에 결합된 그룹 R3-X-Het- 및 -N(R2)-CO-R1은 서로에 대해 E-위치 (= 트랜스-위치)에 존재한다.
화학식 Ia의 화합물에서, 2가 그룹 Het는 바람직하게는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다. 즉, 본 발명의 한 가지 양태는, 내피 NO 합성효소의 발현을 자극하거나, 이러한 자극 또는 NO 수준의 증가가 요구되는 질환, 예를 들면, 심혈관 질환, 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 고혈압 및 심부전증 또는 상기 및 하기에 언급되된 기타 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한, 상기 지시된 바와 같이 정의된, 입체이성체 형태 또는 소정 비의 입체이성체 형태의 혼합물로서의 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 2가 그룹 Het는 화학식 IV의 2가 방향족 그룹이다.
Figure 112007094604329-PCT00012
위의 화학식 IV에서,
G는 N 및 CH로부터 선택되고,
L은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5로 치환될 수 있는 S, O, NR13, CH=CH, CH=N 및 N=CH로부터 선택되며(즉, 하나 이상의 환 탄소 원자는 화학식 IV에서 도시된 탄소 원자 위에 존재하거나 그룹 G 및 L의 정의에서 명시된 수소 원자 대신에 치환체 R5를 포함할 수 있다),
단 화학식 IV에 도시된 환 시스템은 하나 이상의 헤테로 환 원, 즉 환 구성원으로서 그룹 NR13 또는 N, S 또는 O 원자를 포함한다. 화학식 IV의 환 시스템에서 R5 및 R13은 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물과 관련하여 상술한 바와 같이 정의된다. 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물 중의 그룹 Het 및 화학식 IV의 그룹은, 모 두가 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5로 치환될 수 있는, 헤테로아릴렌 그룹 피리딘디일, 티아졸디일, 옥사졸디일, 이미다졸디일 및 티오펜디일, 즉 피리딘, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸 및 티오펜의 2가 잔기로부터 선택되고, 그룹 L의 정의에서 그룹 NR13 중의 질소 원자를 나타내는 이미다졸디일 그룹의 환 질소 원자 중의 하나는 수소 및 (C1-C4) 알킬로부터 선택된 그룹을 포함한다. 보다 특히 바람직하게는, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물 중의 그룹 Het 및 화학식 IV의 그룹은, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5로 치환될 수 있는, 헤테로아릴렌 그룹 피리딘디일, 티아졸디일, 이미다졸디일 및 티오펜디일, 특히 바람직하게는 피리딘디일 및 티아졸디일로부터 선택되고, 그룹 L의 정의에서 그룹 NR13 중의 질소 원자를 나타내는 이미다졸디일 그룹의 환 질소 원자 중의 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 그룹을 포함한다. 본 발명의 한 가지 양태에서, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물 중의 그룹 Het 및 화학식 IV의 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5로 치환될 수 있는 피리딘디일 그룹이다.
2개의 인접한 그룹 R3-X 및 A에 연결되는 결합이 환 부분을 절단하는 라인으로 도시되는 화학식 IV의 그룹을 포함하는, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 Het를 나타내는 바람직한 그룹은 2개의 환 탄소 원자를 통해 인접한 그룹 R3-X 및 A에 결합될 수 있다. 바람직하게는, Het 또는 화학식 IV의 그룹을 나타내는 피 리딘디일 그룹은 피리딘 환의 위치 3 및 6을 통해 인접한 그룹에 결합되고, 당해 위치는 또한, 각각의 그룹 R3-X 및 A가 당해 위치 각각에 존재하는 경우, 피리딘 환에 결합된 그룹의 순위에 따라 각각 위치 5 및 2로서 넘버링될 수 있다. 즉, 위치 3 및 6을 통해 결합되는 상기 피리딘디일 그룹에서, 그룹 R3-X는 위치 3에 존재하고 그룹 A는 위치 6에 존재할 수 있고, 또한 그룹 R3-X는 위치 6에 존재하고 그룹 A는 위치 3에 존재할 수 있으며, 바람직하게는 그룹 R3-X는 위치 6에 존재하고 그룹 A는 위치 3에 존재한다.
바람직하게는, Het 또는 화학식 Iv의 그룹을 나타내고 L이 O, S 또는 NR13인 화학식
Figure 112007094604329-PCT00013
(IVa)의 그룹, 즉 옥사졸디일, 티아졸디일 또는 이미다졸디일 그룹은, 각각의 그룹 R3-X 및 A가 각각의 위치에 존재하고 바람직하게는 그룹 R3-X가 위치 4에 존재하고 그룹 A가 위치 2에 존재하는 경우, 위치 2와 5 또는 위치 2와 4, 특히 바람직하게는 위치 2와 4를 통해 인접한 그룹에 결합된다.
바람직하게는, Het 또는 화학식 IV의 그룹을 나타내는 티오펜디일 그룹은 위치 2와 5 또는 위치 2와 4(여기서 후자의 위치는 위치 5와 3으로 넘버링될 수 있다), 특히 바람직하게는, 각각의 그룹 R3-X 및 A가 각각의 위치에 존재, 바람직하게는 그룹 R3-X가 위치 4에 존재하고 그룹 A가 위치 2에 존재하는 경우, 특히 바람직 하게는 위치 2와 4를 통해 인접한 그룹에 결합한다.
바람직한 그룹 Het 또는 화학식 IV의 그룹은, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 구조 잔기 R3-X-Het-A-의 바람직한 양태를 나타내는 다음 화학식 Va 내지 Vg로 도시된 2가 헤테로방향족 그룹을 포함하고, 여기서 헤테로방향족 그룹은 비치환되거나 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5로 치환될 수 있다.
Figure 112007094604329-PCT00014
Figure 112007094604329-PCT00015
Figure 112007094604329-PCT00016
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특히 바람직한 그룹 Het 또는 화학식 IV의 그룹은 화학식 Vb, 화학식 Ve 및 화학식 Vg로 도시된 2가 헤테로방향족 그룹, 특히 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 구조 잔기 R3-X-A-의 특히 바람직한 양태를 나타내는 화학식 Vb로 도시된 그룹을 포함한다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 X는 바람직하게는 직접 결합, CH2, O 및 NH로부터 선택되거나, X는 부재하고, 이 경우 그룹 R3을 나타내는 페닐 또는 헤테로아릴 그룹은 그룹 Het와 융합된다. 특히 바람직하게는, 화학식 I 및/또는 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 X는 직접 결합 및 O로부터 선택되거나 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 X는 부재하고, 보다 특히 바람직하게는 화학식 I 및/또는 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 X는 직접 결합 및 O로부터 선택된다. 본 발명의 한 가지 양태에서, 화학 식 I 및/또는 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 X는 직접 결합이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 X는 부재하고, 이러한 양태에서 그룹 R3을 나타내는 페닐, 나프탈레닐 또는 헤테로아릴 그룹은 그룹 Het와 융합된다. 본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 X는 부재할 수 없으며, 즉 이러한 양태에서 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 X는 직접 결합, CH2, O, S, NH 및 N((C1-C4)-알킬)로부터 선택된다. X가 부재하는 모든 경우에, 그룹 R3을 나타내는 페닐, 나프탈레닐 또는 헤테로아릴 그룹은 그룹 Het와 융합되거나, 그룹 G 및 L을 함유하는 화학식 IV로 도시된 환 시스템과 융합된다. X가 부재할 수 있는 경우에, 본 발명의 특히 바람직한 양태에서 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 구조 잔기 R3-X-Het는, 그룹 Het를 나타내고 그룹 A가 결합되는 모노사이클릭 5원 또는 6원의 헤테로방향족 환, 및 헤테로방향족 환 시스템과 융합하고 그룹 R3을 나타내는 벤젠 환을 포함하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹(여기서, 헤테로방향족 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5로 치환될 수 있고, 벤젠 환은 R3에 대해서 상술한 바와 같이 치환될 수 있다)이다. X가 부재하는 경우, 상기 구조 잔기 R3-X-Het-는 보다 특히 바람직하게는, 상술한 바와 같이 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 환을 통해 그룹 A에 결합되는, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조티에닐, 특히 바람직하게는 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴 및 벤조티아졸릴 로부터 선택된다.
N-CO 그룹과 함께 그룹 R1 및 R2로 형성될 수 있는 환이 모노사이클릭 환 시스템인 경우, 이는 바람직하게는 포화되거나 부분 불포화되고, 보다 바람직하게는 포화되거나 환 속에 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하며, 특히 바람직하게는 포화되거나 환 속에 하나의 이중 결합을 함유하고, 특히 바람직하게는 포화된다. 상기 환이 바이사이클릭 환 시스템인 경우, 그룹 A가 결합되는 환 시스템의 특정한 환은 바람직하게는 포화되거나 부분 불포화되고, 보다 바람직하게는 이는 환 속에 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하며, 특히 바람직하게는 포화되거나 환 속에 하나의 이중 결합을 함유하고, 특히 바람직하게는 포화된다. 상기 환이 바이사이클릭 환 시스템인 경우, 그룹 A가 결합되는 환 시스템의 특정한 환은 바람직하게는 포화되거나 부분 불포화되고, 보다 바람직하게는 환 속에 1개 또는 2개의 이중 결합(이들 중의 하나는 양쪽 환에 공통적일 수 있다)을 함유하며, 환 시스템의 제2 환은 바람직하게는 포화되거나 방향족 환, 보다 바람직하게는 벤젠 환 등의 방향족 환이다. 바람직하게는 이들을 포함하는 N-CO와 함께 그룹 R1 및 R2에 의해 형성된 모노사이클릭 환은 4, 5, 6 또는 7개의 환 원을 함유하고, 바이사이클릭 환은 9 또는 10개의 환 원을 함유한다. N-CO 그룹과 함께 그룹 R1 및 R2에 의해 형성될 수 있는 환은 바람직하게는 모노사이클릭 환 시스템이다. N-CO 그룹의 일부인 환 질소 원자 이외에, 이들을 함유하는 N-CO 그룹과 함께 그룹 R1 및 R2에 의해 형성될 수 있는 환은 바람직하게는 1개의 추가 헤테로 환 원자, 즉 N, NR12, O, S, SO 및 SO2, 바람직하게는 NR12, S, SO 및 SO2 및 보다 바람직하게는 NR12 및 S로부터 선택된다. R1 및 R2에 의해 형성된 헤테로사이클 및 이들을 함유하는 N-CO 그룹이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8로 치환되는 경우, 이는 바람직하게는, 화학식 I 및 화학식 Ia에 도시된 옥소 그룹 및/또는 환 황 원자 위의 옥소 그룹 및/또는 존재할 수 있는 환 질소 원자 위의 그룹 R12 이외에, 환 탄소 원자 위에서 1, 2, 3, 4 또는 5개, 보다 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 특히 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 보다 특히 바람직하게는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R8로 치환된다.
이를 포함하는 화학식 I 및 화학식 Ia에 도시된 N-CO 그룹과 함께 R1 및 R2가 환을 형성하는 경우, 이들은 바람직하게는 포화되거나 불포화된 모노사이클릭 4원 내지 7원의 환, 예를 들면, 5원 또는 6원의 환을 형성하고, 이들 환은, N-CO 그룹의 일부인 환 질소 원자 이외에, N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1개의 추가 헤테로 환 원 그룹을 함유하며, 여기서 R1 및 R2 및 이를 함유하는 N-CO 그룹에 의해 형성된 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8로 치환될 수 있다. 이를 함유하는 N-CO 그룹과 함께 R1 및 R2에 의해 형성된 환 속에 존재하는 추가의 헤테로 환 원은 바람직하게는 NR12, O 및 S, 보다 바람직하게는 NR12 및 S로부터 선택된다. 특히 바람직하게는, 추가의 헤테로 환 원은 그룹 NR12이다. 이들을 함유하는 N-CO 그룹과 함께 R1 및 R2가 환을 형성하도록 하는 화학식 I 및 화학식 Ia 중의 그룹 -N(R2)-CO-R1은 보다 바람직하게는 2-옥소-아제티딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일, 2-옥소-아제판-1-일, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 2-옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일, 2-옥소-1,2-디하이드로피리미딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 2-옥소-[1,3]디아제판-1-일, 2-옥소-[1,4]디아제판-1-일, 7-옥소-[1,4]디아제판-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 2-옥소-[1,3]옥사지난-3-일, 2-옥소-[1,3]옥스아제판-3-일, 3-옥소-모르폴린-4-일, 3-옥소-[1,4]옥스아제판-4-일, 5-옥소-[1,4]옥스아제판-4-일, 2-옥소-티아졸리딘-3-일, 2-옥소-[1,3]티아지난-3-일, 3-옥소-티오모르폴린-4-일, 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-[1,4]티아진-4-일, 2-옥소-[1,3]티아제판-3-일, 3-옥소-[1,4]티아제판-4-일 및 5-옥소-[1,4]티아제판-4-일, 즉 다음 화학식
Figure 112007094604329-PCT00021
Figure 112007094604329-PCT00022
으로 도시된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 당해 그룹이 그룹 A에 연결되는 결합은 환 질소 원자에서 출발하는 라인으로 도시된다. 특히 바람직하게는, 이들을 함유하는 N-CO 그룹과 함께 R1 및 R2가 환을 형성하도록 하는 그룹은 2-옥소-아제티딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일, 2-옥소-아제판-1-일, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 2-옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일, 2-옥소-[1,3]디아제판-1-일, 2-옥소-티아졸리딘-3-일, 3-옥소-티오모르폴린-4-일, 3-옥 소-3,4-디하이드로-2H-[1,4]티아진-4-일, 즉 다음 화학식
Figure 112007094604329-PCT00023
으로 도시된 그룹으로부터 선택된다.
이들을 함유하는 N-CO 그룹과 함께 R1 및 R2에 의해 형성된 모든 명시된 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8로 탄소 원자 위에서 치환될 수 있고/있거나, 그룹 A에 결합되지 않는 환 질소 원자 위에 그룹 R12를 포함하고/하거나, 환 황 원자 위에 1 또는 2개의 옥소 그룹을 함유하여, 상기한 바와 같은 치환된 그룹을 제공할 수 있다. 탄소 원자 위에서 옥소 그룹에 의해 또는 황 원자 위에서 1 또는 2개의 옥소 그룹에 의해 치환되고, 화학식 I 및 화학식 Ia에서 그룹 -N(R2)-CO-R1을 나타내며 당해 그룹이 그룹 A에 연결되는 결합이 환 질소 원자에서 출발하는 라인으로 도시되는 이러한 그룹의 예로서는 그룹 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일, 2,6-디옥소-피페리딘-1-일, 2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일, 2,6-디옥소-헥사하이드로피리미딘-1-일, 2,4-디옥소-티아졸리딘-3-일, 1,3-디옥소-티오모르폴린-4-일 및 1,1,3-트리옥소-티오모르폴린-4-일, 즉 탄소 원자 위에서 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8로 추가로 치환될 수 있고/있거나 그룹 A에 결합되지 않는 환 질소 원자 위에 그룹 R12를 포함할 수 있는 다음 화학식
Figure 112007094604329-PCT00024
의 그룹이 언급될 수 있다.
R1 및 R2가 이들을 함유하는 N-CO 그룹과 함께 환을 형성하지 않는 경우, 이들은 바람직하게는 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n- 및 헤테로아릴-CnH2n-, 보다 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-, 페닐, 페닐-CH2-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-CH2-, 특히 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-, 페닐- 및 헤테로아릴-로부터 선택되고, R2가 또한 수소일 수 있는 경우, 그룹 (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬은 둘 다 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 치환될 수 있으며, 그룹 페닐 및 헤테로아릴은 둘 다 하나 이상의 동일하거나 상이한 R7로 치환될 수 있다. R1 및 R2가 이들을 함유하는 N-CO 그룹과 함께 환을 형성하지 않는 경우, 본 발명의 한 가지 양태에서 R2는 수소이고 R1은 지시된 바와 같이 정의된다. R2가 알케닐 그룹 또는 알키닐 그룹인 경우, 바람직하게는 R2를 포함하는 질소 원자는 이중 결합 또는 삼중 결합으로 연결되지 않으며, 즉 바람직하게는 R2를 포함하는 질소 원자는 이중 결합 또는 삼중 결합의 일부인 알케닐 그룹 또는 알키닐 그룹 중의 탄소 원자에 직접 결합되지 않는다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R1 및 R2는 바람직하게는 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-알케닐, (C3-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n- 및 헤테로아릴-CnH2n-로부터 선택되고, R2는 또한 수소일 수 있으며, 여기서 그룹 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C6)-알케닐 및 (C3-C6)-알키닐은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 치환될 수 있고, 그룹 CnH2n은 모두 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환 될 수 있으며, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R7로 치환될 수 있거나,
R1 및 R2는, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, N-CO 그룹의 일부인 환 질소 원자 이외에, N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로 환 원을 함유하고 동일하거나 상이할 수 있는 4원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 환을 형성하고, 단 O, S, SO 및 SO2 계열로부터의 2개의 환 원은 인접한 환 위치에 존재할 수 없으며, R1과 R2 및 이들을 함유하는 N-CO 그룹에 의해 형성된 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8로 치환될 수 있다.
특히 바람직하게는, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R1 및 R2는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n- 및 헤테로아릴-CnH2n-로부터 선택되고, R2는 또한 수소일 수 있으며, 여기서 그룹 (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 치환될 수 있고, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R7로 치환될 수 있거나,
R1 및 R2는, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, N-CO 그룹의 일부인 환 질소 원자 이외에, N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 하나의 추가 헤테로 환 원을 함유하는 4원 내지 7원의 모노사이클릭 포화 또는 불포화 환을 형성하고, R1과 R2 및 이들을 함유하는 N-CO 그룹에 의해 형성된 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8로 치환될 수 있다.
본 발명의 한 가지 양태에서, R1 및 R2는, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, N-CO 그룹의 일부인 환 질소 원자 이외에, N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로 환 원을 함유하고 동일하거나 상이할 수 있는 4원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 환을 형성하고, 단 O, S, SO 및 SO2 계열로부터의 2개의 환 원은 인접한 환 위치에 존재할 수 없으며, R1과 R2 및 이들을 함유하는 N-CO 그룹에 의해 형성된 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8로 치환될 수 있고, 이들 양태의 바람직한 특징은 상기 개시된 것들이다. 예를 들면, 이러한 양태의 바람직한 특징에서, R1과 R2 및 이들을 함유하는 N-CO 그룹에 의해 형성된 환은 포화되거나 불포화된 모노사이클릭 4원 내지 7원의 환, 예를 들면, N-CO 그룹의 일부인 환 질소 원자 이외에, 바람직하게는 NR12, O 및 S, 보다 바람직하게는 NR12 및 S, 특히 바람직하게는 그룹 NR12로부터 선택되는 하나의 추가 헤테로 환 원을 함유할 수 있고 탄소 원자 위에서 옥소 그룹으로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 환이다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R3은 바람직하게는, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 특히 바람직하게는, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 R3은 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 바람직하게는 페닐 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이며, 보다 바람직하게는 페닐 그룹이고, 이들 그룹들은 모두 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이 상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 그룹 R3 위의 임의의 치환체는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시 및 CF3, 보다 바람직하게는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된다. 특히 바람직하게는, R3은 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 CF3으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐 그룹이다. 특히 바람직하게는, R3은 할로겐 원자 및 (C1-C4)-알킬 그룹, 특히 불소 원자, 염소 원자, 메틸 그룹 및 에틸 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되는 페닐 그룹이다. R3을 나타내는 페닐 그룹은 바람직하게는 치환된 페닐 그룹이다. 치환된 그룹 R3에 있어서, 치환체의 수는 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 보다 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 특히 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 보다 특히 바람직하게는 1 또는 2개이다. 본 발명의 한 가지 양태에 있어서, 그룹 R3은 카복실 그룹, 즉 페닐 그룹 또는 나프탈레닐 그룹이고, 본 발명의 또 다른 양태에서 그룹 R3은 모노사이클릭 그룹, 즉 페닐 그룹 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹, 예를 들면, 티에닐 그룹이며, 본 발명의 또 다른 양태에서 R3은 페닐 그룹, 나프탈레닐 그룹 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹, 예를 들면, 티에닐 그룹이고, 여기서 모든 이들 그룹은 지시된 바와 같이 치환될 수 있다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R4는 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, 불소 및 옥소, 보다 바람직하게는 (C1-C4)-알킬 및 불소로부터 선택된다. 화학식 Ia의 화합물에서 R4를 나타내는 할로겐 원자는 바람직하게는 불소 및 염소로부터 선택된다. R4를 나타내는 2개의 할로겐 원자가 화학식 Ia의 화합물에 존재하는 경우, 이들은 그 중에서도 서로에 대해 인접한 위치에 존재할 수 있다. 특히 바람직하게는, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 R4는 메틸 및 불소로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 R4는 불소이다. 치환된 그룹 A 중의 치환체 R4의 전체 수는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개, 예를 들면, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개일 수 있다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R5는 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된다. 특히 바람직하게는, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-, 보다 특히 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 CF3로부터 선택된다. 특히 바람직하게는, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 Het는 치환되지 않거나, 불소, 염소, 메틸 및 CF3, 특히 바람직하게는 불소, 염소 및 메틸, 예를 들면, 불소 치환체로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되고, 보다 특히 바람직하게는 그룹 Het는 비치환된다. 치환된 그룹 Het 위에 존재하는 치환체 R5의 전체 수는 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 특히 바람직하게는 1 또는 2개, 보다 특히 바람직하게는 1개이다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R6은 바람직하게는 불소, OH, 옥소, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN 및 CF3으로부터 선택된다. 특히 바람직하게는, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 R6은 불소, (C1-C4)-알킬옥시, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH 및 CF3, 보다 특 히 바람직하게는 불소, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐- 및 COOH, 특히 바람직하게는 ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐- 및 COOH로부터 선택된다. 치환체 R6의 수는 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개, 특히 바람직하게는 1개이다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R7은 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된다. 특히 바람직하게는, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 R7은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-, 보다 특히 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH- 및 CF3, 특히 바람직하게는 불소, 염소, 메틸, NH2 및 CF3으로부터 선택된다. 치환체 R7의 수는 1, 2, 3 또는 4개, 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 특히 바람직하게는 1 또는 2개, 보다 특히 바람직하게는 1개이다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R8은 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 옥소, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고, 여기서 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다. 특히 바람직하게는, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 R8은 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 옥소, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불 소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, CONH2, CN 및 CF3으로부터 선택되고, 여기서 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다. 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 R8은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 옥소, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐- 및 CF3, 특히 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 옥소, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시 및 CF3, 보다 특히 바람직하게는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 옥소 및 CF3로부터 선택된다. 이들을 함유하는 N-CO 그룹과 함께 R1 및 R2에 의해 형성된 헤테로사이클, 특히 상기 N-CO 그룹을 함유하는 환, 예를 들면, N-CO 그룹과 함께 R1 및 R2에 의해 형성된 비방향족 모노사이클릭 헤테로사이클에서 비방향족 환에 존재하는 치환체 R8은 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페 닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 옥소, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노 및 ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 보다 바람직하게는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n- 및 옥소, 특히 바람직하게는 (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택되고, 여기서 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다. 치환체 R8의 수는 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개, 보다 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 특히 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 보다 특히 바람직하게는 1 또는 2개이다.
화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R12는 바람직하게는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, ((C1-C4)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO-, 페닐-CnH2n-CO-, 헤테로아릴-CnH2n-CO-, ((C1-C4)-알킬)-O-CO- 및 페닐-CnH2n-O-CO-로부터 선택되고, 여기서 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 특히 바람직하게는, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 R12는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, ((C1-C4)-알킬)- CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO-, ((C1-C4)-알킬)-O-CO- 및 페닐-CnH2n-O-CO-, 보다 특히 바람직하게는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, ((C1-C4)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO- 및 ((C1-C4)-알킬)-O-CO-, 특히 바람직하게는 수소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 보다 특히 바람직하게는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된다. 본 발명의 한 가지 양태에서, 그룹 R12는 수소이다.
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서, 그룹 R13은 바람직하게는 수소 및 (C1-C4)-알킬 및 보다 바람직하게는 수소 및 메틸로부터 선택된다. 특히 바람직하게는, R13은 수소이다.
화학식 Ia의 화합물에서, 헤테로아릴 그룹은 바람직하게는 N, NR13, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 함유하는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 그룹이다. 특히 바람직하게는, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 헤테로아릴 그룹은 N, NR13, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 함유하는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 그룹이다.
화학식 Ia의 화합물에서, n의 수는 바람직하게는 0, 1 또는 2이고, 여기서 모든 n의 수는 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다. 특히 바람직하게는, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 n의 수는 0 또는 1이고, 여기서 모든 n의 수는 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에 함유되는 하나 이상 또는 모든 그룹은 서로 독립적으로 상기 명시된 그룹의 임의의 바람직한 정의 또는 상기 명시된 그룹의 정의에 포함되는 임의의 하나 또는 일부 특정한 정의를 갖고, 여기서 바람직한 정의 및/또는 특정한 정의의 모든 조합도 본 발명의 대상이다. 또한, 모든 바람직한 양태와 관련하여, 본 발명은 모든 입체이성체 형태 및 소정 비의 입체이성체 형태의 혼합물로서의 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염, 또한 이들의 토우토머 형태를 포함한다.
예를 들면, 본 발명의 이러한 한 가지 양태는 동시에
A가 -CH=CH-CH2-, -C≡C-CH2-(여기서, 그룹들은 이중 결합 또는 삼중 결합의 말단 원자를 통해 그룹 Het에 결합된다), 및 환 원자를 통해 그룹 Het에 결합되는 화학식
Figure 112007094604329-PCT00025
(IIa)의 그룹(화학식 IIa에서, 당해 그룹들이 인접한 그룹에 연결되는 결합은 환 원자 및 그룹((CH2)r에서 출발하는 라인으로 도시된다)(여기서, 모든 그룹 A는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4로 치환될 수 있다)로부터 선택되고,
Het가 피리딘디일, 티아졸디일, 옥사졸디일, 이미다졸디일 및 티오펜디일(여 기서, 이들 모두는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5로 치환될 수 있고, 이미다졸디일 그룹의 환 질소 원자 중의 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 그룹을 포함한다)로부터 선택되며,
X가 직접 결합 및 O로부터 선택되고,
R1 및 R2가 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n- 및 헤테로아릴-CnH2n-[여기서, 그룹 (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 치환될 수 있고, 모든 페닐 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R7로 치환될 수 있다]로부터 선택되고, R2가 또한 수소일 수 있거나,
R1 및 R2가, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, N-CO 그룹의 일부인 환 질소 원자 이외에, N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1개의 추가 헤테로 환 원을 함유할 수 있는 4원 내지 7원의 모노사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하며, R1과 R2 및 이들을 함유하는 NCO 그룹에 의해 형성된 환이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8로 치환될 수 있고,
R3이, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐이며,
R4가 메틸 및 불소로부터 선택되고,
R5가 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고,
R6이 불소, (C1-C4)-알킬옥시, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH 및 CF3로부터 선택되고,
R7이 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되며,
R8이 할로겐, (C1-C4)-알킬, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 옥소, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, CONH2, CN 및 CF3(여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되고,
R12가 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, ((C1-C4)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO- 및 ((C1-C4)-알킬)-O-CO-로부터 선택되며,
R13이 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택되고,
헤테로아릴이, N, NR13, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 함유하는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 그룹이며,
n이 0 또는 1(여기서, 모든 n의 수는 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
r이 0 또는 1인, 입체이성체 형태 또는 소정 비의 입체이성체 형태의 혼합물 로서의 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 이러한 양태는 동시에
A가, 환 원자를 통하여 Het 그룹에 결합된 화학식
Figure 112007094604329-PCT00026
(IIa)의 그룹(여기서, 그룹이 인접 그룹에 연결되는 결합은 환 원자 및 (CH2)r 그룹에서 시작하는 라인으로 나타내고, 화학식 IIa의 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4에 의해 치환될 수 있다)이고,
Het가, 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있는 피리디일, 티아졸디일, 옥사졸디일, 이미다졸디일(이미다졸디일 그룹의 환 질소원자 중의 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 그룹을 포함한다) 및 티오펜디일로부터 선택되고,
X가 직접 결합 및 O로부터 선택되고,
R1 및 R2가 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, N-CO 그룹의 일부인 환 질소원자 외에 NR12, O 및 S로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로 환 원을 함유할 수 있는, 4원 내지 7원 환의 모노사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클(여기서, R1과 R2 및 이들을 포함하는 N-CO 그룹에 의해 형성된 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있다)을 형성하고,
R3이, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 하나 이상의 불소원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐이고,
R5가 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고,
R8이 (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택되고,
R12가 H 및 (C1-C4)-알킬-로부터 선택되고,
r이 0 또는 1인, 화학식 I 및 Ia의 화합물, 이들의 입체이성체 형태 중의 어느 하나 또는 이들의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 이러한 양태는 동시에,
A가 환 원자를 통하여 Het 그룹에 결합된 화학식
Figure 112007094604329-PCT00027
(IIa)의 그 룹(여기서, 그룹이 인접 그룹에 연결되는 결합은 환 원자 및 (CH2)r 그룹에서 시작하는 라인으로 나타내고, 화학식 IIa의 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4에 의해 치환될 수 있다)이고,
Het가, 모두 동일하거나 상이한 치환체 R5에 의해 치환될 수 있는 피리딘디일, 티아졸디일, 옥사졸디일, 이미다졸디일(이미다졸디일 그룹의 환 질소원자들 중의 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 그룹을 포함한다) 및 티오펜디일로부터 선택되고,
X가 부재하고 R3 그룹을 나타내는 페닐 그룹이 Het 그룹에 융합되고,
R1 및 R2가 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, N-CO 그룹의 일부인 환 질소원자 외에 NR12, O 및 S로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로 환 구성원을 함유할 수 있는, 4원 내지 7원 환의 모노사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클(여기서, R1과 R2 및 이들을 포함하는 N-CO 그룹에 의해 형성된 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8에 의해 치환될 수 있다)을 형성하고,
R3이, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 하나 이상의 불소원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알 킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐이고,
R5가 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고,
R8이 (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택되고,
R12가 H 및 (C1-C4)-알킬-로부터 선택되고,
r이 0 또는 1인, 화학식 I 및 Ia의 화합물, 이들의 입체이성체 형태 중의 어느 하나 또는 이들의 입체이성체 형태들의 임의 비율의 혼합물, 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
내피 NO 합성효소의 발현 자극용 약제를 제조하고, 이러한 자극 또는 NO 수준 상승이 필요한 질환, 예를 들면, 아테롬 경화증, 관상 동맥 질환 또는 심부전증 등의 심혈관 장애, 또는 위에서 또는 아래에 언급한 어느 다른 질환을 치료하기 위한, X 그룹이 부재한 위에서 정의한 화학식 Ia의 화합물의 용도 외에도, 또한 X가 부재한 위에서 정의한 화학식 Ia의 화합물 자체, 즉 신규한 화합물 자체는 본 발명의 주제이다.
본 발명의 임의 양태에서와 같이, 본 발명에 따르는 화합물의 예시적인 정의를 함유하는 선행 양태에서는, 하나 이상 또는 모든 그룹이 위에서 명시된 이의 바람직한 정의들 중의 어느 하나 또는 이의 정의가 포함하고 위에서 명시한 특정 지시 중의 어느 하나 또는 일부를 가질 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 각각의 유리 화합물 형태, 일반적으로 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 특정 염이 기재된 경우, 이러한 특정 염 형태, 유리 화합물의 모든 호변이성체 형태 및 호변이성체 형태가 존재하는 경우, 이의 염 형태의, 아래에 기재한 모든 실시예의 화합물을 포함하는, 본원에 구체적으로 기재된, 화학식 I 및 Ia의 개별적인 화합물들 중의 어느 하나에 관한 것이며, 즉, 당해 양태는 화합물이 유리 화합물로서 또는 특정 염으로서 구체적으로 기재되어 있는지에 상관 없이, 일반적으로 본원에 구체적으로 기재된 어떠한 개별적인 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 예를 들면, 유리 화합물로서 구체적으로 기재된 1-(3-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)알릴)피롤리딘-2,5-디온 화합물에 대하여, 본 발명의 주제는 "1-(3-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)알릴)피롤리딘-2,5-디온" 및 "1-(3-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)알릴)피롤리딘-2,5-디온 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염"이다. 이의 트리플루오로아세트산염으로서 구체적으로 기재된 1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)알릴)피페리딘-2,6-디온 화합물에 대하여, 본 발명의 주제는 "1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)알릴)피페리딘-2,6-디온", "1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)알릴)피페리딘-2,6-디온 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염" 및 "1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)알릴)피페리딘- 2,6-디온 삼플루오로아세트산 염"이다.
본 발명의 추가의 주제는 화학식 I 및 Ia의 화합물 또는 이들의 염이 수득되는 제조방법이다. 적합한 빌딩 블록을 함께 피싱(piecing)하여 화합물을 제조하는 몇 가지 방법이 존재한다. 공정들 중의 하나에 따르면, A 그룹이 -CH=CH-CH2- 또는 -C≡CH2- 그룹인 화학식 I 및 Ia의 화합물, 즉 Het, X, R1, R2 및 R3 그룹이 화학식 I 및 Ia의 화합물에서와 같이 정의된 화학식 Ib 및 Ic의 화합물은 각각 화학식 VI의 화합물과 질소원자 위에 표시한 치환체에 삼중 결합 또는 말단 삼중 결합을 포함한, 화학식 VII 및 VIII의 아미드로부터의 커플링 반응으로 합성한다.
Figure 112007094604329-PCT00028
화학식 VI, VII 및 VIII의 화합물에서, Het, X, R1, R2 및 R3 그룹은 화학식 I 및 Ia의 화합물에서와 같이 정의되고, 또한, 어떠한 관능 그룹이라도 이후에 목적하는 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태 또는 보호 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I 및 Ia의 화합물의 A 그룹과 같이, 화학식 VII 및 VIII의 화합물의 알켄 및 알킨 잔기는 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 화학식 VI의 화합물의 L1 그룹은 알켄 또는 알킨 잔기에 의해 치환될 수 있는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 트리플루오로메탄-설포닐옥시이다. 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII 또는 VIII의 화합물과의 반응은 각각 익히 공지된 헥크(Heck) 반응 및 소노가시라(Sonogashira) 반응의 조건하에 수행한다[참조: de Meijere et al., Angew. Chem. Int. Ed. 33 (1994) 2379]. 일반적으로 반응은 전이금속 촉매, 예를 들면, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트의 존재하에, 포스판, 예를 들면, 트리페닐포스판 또는 트리(오르토-톨릴)포스판 또는 비스(트리페닐포스판)팔라듐 클로라이드 또는 테트라키스-(트리페닐포스판)팔라듐의 존재하에, 소노가시라 반응의 경우, 구리 조촉매, 예를 들면, 요오드화구리와 염기, 예를 들면, 아민, 예를 들면, 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들면, 탄화수소 또는 염소화 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 에테르, 예를 들면, 1,2-디메톡시에탄(= DME), 테트라하이드로푸란(= THF), 디옥산, 아미드, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(= DMF), N-메틸피롤리딘-2-온(= NMP), 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴, 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 2종 이상의 용매의 혼합물 중에서, 20 내지 약 110℃, 바람직하게는 40 내지 약 100℃의 온도하에 수행한다. 통상적으로, 용매, 염기, 온도, 몰 비 및 기타 파라미터를 포함하는 특정 제조에 대한 상세한 조건은 출발 화합물 및 표적 화합물의 특성 면에서 당업자에 의해 관례대로 선택된다.
-N(R2)-CO-R1 잔기를 도입하는 동일한 빌딩 블록에 의해 A 그룹을 화학식 I 및 Ia의 화합물로 도입하는 대신, A 그룹은 또한 R3-X-Het- 잔기를 도입하는 빌딩 블록에 의해 도입될 수도 있다. 예를 들면, 화학식 Ib 및 Ic의 화합물은 또한 각각 화학식 XI 및 XV의 화합물 및 화학식 XII의 화합물로부터의 알킬화 반응으로 합성할 수도 있다. 화학식 XI, XII 및 XV의 화합물에서, Het, X, R1, R2 및 R3 그룹은 화학식 I 및 Ia의 화합물에서와 같이 정의되고, 또한, 어떠한 관능 그룹이라도 전구체 그룹의 형태 또는 보호 형태로 존재할 수 있다. 화학식 VI의 화합물의 그룹은 위와 같이 정의된다.
Figure 112007094604329-PCT00029
화학식 XI 및 XV의 화합물의 L2 그룹은 화학식 XII의 화합물에 의해 친핵성으로 치환될 수 있는 이탈 그룹이다. 적합한 이탈 그룹 L2의 예로는 할로겐, 특히 염소 및 브롬, 및 아릴설포닐옥시 그룹 및 알킬설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 벤젠설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시, 니트로벤젠설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 및 트리플루오로메탄설포닐옥시가 있다.
화학식 XI 및 XV의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 먼저 전이금속 촉매된 헥크 커플링 반응에서 화학식 IX 또는 화학식 XIII의 불포화 에스테르와 반응시켜 화 학식 X 및 XIV의 중간체(여기서, Het, X 및 R3 그룹은 화학식 I 및 Ia의 화합물에서와 같이 정의된다)를 각각 수득함으로써 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있으며, 또한, 어떠한 관능 그룹이라도 보호 형태 또는 전구체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 IX, X, XIII 및 XIV의 에스테르에서 R 그룹은 알킬 그룹, 예를 들면, (C1-C4)-알킬일 수 있다. 화학식 I 및 Ia의 화합물에서의 A 그룹과 같이, 화학식 IX, X, XI, XIII, XIV 및 XV의 화합물에서의 알켄 및 알킨 잔기는 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헥크 반응 및 소노가시라 반응에 대한 위의 설명은 화학식 X 및 XIV의 화합물의 제조에 상응하게 적용된다. 후속적으로, 화학식 X 및 XIV의 중간체의 에스테르 그룹은 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 또는 톨루엔, 헥산 또는 디클로로메탄과 같은 탄화수소 또는 염소화 탄화수소, 또는 2종 이상의 용매의 혼합물 등의 용매 중의 붕수소화리튬, 붕수소화나트륨 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 등의 복합 붕수소화물 또는 수소화알루미늄에 의하여 표준 조건하에 환원되어 각각 화학식 R3-X-Het-CH=CH-CH2-OH 및 R3-X-Het-C≡C-CH2-OH의 알콜을 생성한다. 당해 알콜 중의 하이드록실 그룹은 이어서 표준 조건하에 적합한 할로겐화제 또는 설포닐화제로 처리함으로써 이탈 그룹 L2, 예를 들면, 할로겐 원자 또는 설포닐옥시 그룹으로 전환시켜, 예를 들면, 삼브 롬화인으로 처리하거나 불활성 용매 중의 트리에틸아민 등의 3급 아민의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드로 처리함으로써 화학식 XI 및 XV의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 XI 및 XV의 화합물 및 화학식 XII의 화합물의 알킬화 반응은 또한 당업자에게 익히 공지된 표준 조건하에 수행할 수 있다. 화학식 L2-H의 유리 산을 결합시키고/시키거나 알킬화 반응에서의 화학식 XII의 화합물의 친색성을 강화시키기 위하여, 아민 등의 적합한 염기, 예를 들면, 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 피리딘, 아미드 염, 예를 들면, 나트륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드, 유기금속 화합물, 예를 들면, 오가노리튬 화합물, 예를 들면, n-부틸리튬, 알칼리 금속 또는 아랄리 토금속 수소화물, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼슘, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 4급 암모늄 하이드록사이드, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 또는 또 다른 염기성 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예를 들면, 탄산염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 하이드로겐카보네이트, 예를 들면, 나트륨 하이드로겐카보네이트, 칼륨 하이드로겐카보네이트, 또 다른 염기성 염, 또는 2종 이상의 염기의 혼합물을 사용하는 것이 종종 유리하다. 염기는 실제 알킬화 반응이 화학식 XII의 화합물을 이의 상응하는 염으로 전환시키기 위하여 수행되기 전에 사용할 수 있다. 화학식 XI 및 XV의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 반응은 통상적으로 양성자성 또는 비양성자성이고 수성 또는 비수성일 수 있는, 불활성 용매, 예를 들면, 탄화수소 또는 염소화 탄화수소, 예를 들면, n-헵탄, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아미드, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴, 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 또는 또 다른 용매, 예를 들면, 물, 피리딘, 디메틸설폭사이드(= DMSO), 또는 물과 혼화성 또는 불혼화성인 유기 용매와 물과의 혼합물을 포함하는 2종 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행한다. 화학식 XI 및 XV의 화합물과 화학식 XII의 화합물과의 반응은 넓은 온도 범위에서 수행할 수 있다. 통상적으로 약 -20℃ 내지 사용된 용매의 비점, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 유리하다.
화학식 X의 중간체는 또한 표준 조건하에 뇌베나겔 반응 또는 비티히 반응 또는 비티히-호르너 반응으로 Het, X 및 R3 그룹이 화학식 I 및 Ia의 화합물에서와 같이 정의되고, 또한 어떠한 관능 그룹도 보호 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있는, 화학식 XVI의 헤테로방향족 알데히드 및 화학식 XVII의 화합물로부터 수득할 수도 있다.
Figure 112007094604329-PCT00030
화학식 I 및 Ia의 화합물의 A 그룹과 같이, 화학식 XVI 및 XVII의 화합물의 CHO 잔기 및 CH2 잔기는 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 표적 화합물의 Het 그룹에 인접한 탄소원자가 알킬 치환체를 포함하는 경우, 화학식 XVI의 출발 화합물은 이에 따라 알데히드 대신 케톤일 수도 있다. 화학식 XVII의 화합물의 R 그룹은 알킬 그룹, 예를 들면, (C1-C4)-알킬일 수 있다. 뇌베나겔 반응이 수행되는 경우, 예를 들면, 화학식 XVII의 화합물은 말론산 유도체이고, U 그룹은 카복실산 그룹 COOH일 수 있다. 이러한 경우, R 그룹은 또한 수소일 수도 있으며, 이에 따라 화학식 XVII의 화합물은 말론산이고, R 그룹이 수소인 화학식 X의 수득한 화합물은 후속적인 반응에 대하여 필요한 경우, 에스테르화하여 R이 (C1-C4)-알킬인 화학식 X의 화합물을 수득할 수 있다. 비티히 반응 또는 비티히-호르너 반응이 수행되는 경우, 화학식 XVII의 화합물은 포스포늄 염, 예를 들면, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐메틸트리페닐-포스포늄 할라이드 또는 포스포네이트, 예를 들면, 디((C1-C4)-알킬) ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐메틸포스포네이트이고, U 그룹은 예를 들면, 대이온으로서 할라이드 음이온을 갖는 트리페닐포스포니오 그룹 또는 디(C1-C4)-알킬)포스포닐 그룹일 수 있다. ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐 메틸트리페닐-포스포늄 할라이드를 사용하고 이를 탈양성자화시키는 대신, 안정한 인 일리드, 즉 ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐메틸렌트리페닐포스판을 직접 화학식 XVI의 알데히드와의 반응으로 사용할 수 있다.
화학식 Ib의 화합물을 합성하기 위한 추가의 방법에서는, 화학식 XI의 중간체를 헥크 커플링 반응의 조건하에 화학식 XIX의 중간체를 통하여 화학식 VI의 화합물 및 화학식 XVIII의 알릴 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007094604329-PCT00031
화학식 XIX의 화합물의 Het, X 및 R3 그룹은 화학식 I 및 Ia의 화합물에서와 같이 정의되며, 또한 어떠한 관능 그룹이라도 보호 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 VI의 화합물의 그룹은 위에서 정의한 바와 같다. 화학식 XVII 및 XIX의 화합물의 V 그룹은 하이드록실 그룹 OH 또는 보호 하이드록실 그룹, 예를 들면, 에스테르화, 에테르화 또는 실릴화 하이드록실 그룹일 수 있고, 따라서 화학식 XVIII의 출발 화합물은 알릴 알콜 또는 보호 알릴 알콜일 수 있다. 화학식 I 및 Ia의 화합물의 A 그룹 및 화학식 XI의 화합물의 알켄 잔기와 같이, 화학식 XVIII 및 XIX의 화합물의 알켄 잔기는 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 화학식 VI 및 VII의 화합물의 헥크 반응에 대 한 위의 설명은 화학식 VI 및 VII의 화합물의 반응에 상응하게 적용된다. V 그룹이 하이드록실 그룹인 화학식 XIX의 화합물은 위에서 설명한 바와 같은 표준 조건하에 L2 그룹이 위에서 정의한 바와 같은 이탈 그룹인 화학식 XI의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 XIX의 화합물의 V 그룹이 보호 하이드록실 그룹인 경우, 먼저 표준 조건하에 탈보호를 수행한다.
화학식 I 및 Ia의 화합물의 추가의 합성 제조방법은 R3-X- 및 -A-N(R2)-CO-R1 그룹, 이들 그룹의 일부 또는 이어서 후속 반응 단계에서 개질되는 이들의 보호 형태 또는 전구체를 함유할 수 있는 출발 화합물로부터의 환 형성 반응의 Het 그룹의 어셈블리를 포함한다. 예를 들면, Het 그룹이 티아졸 환이고, X가 직접 결합이며, A 그룹이 -CH=CH-CH2- 그룹인 화학식 I 및 Ia의 화합물, 즉 R1, R2 및 R3 그룹이 화학식 I 및 Ia의 화합물에 대하여 위에서 정의한 바와 같은 화합물은 CH2 그룹이 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 화학식 XX의 2-브로모-1-R3-에탄온을 화학식 XXI의 2,2-디((C1-C4)-알킬옥시)티오아세트아미드, 예를 들면, 2,2-디에톡시티오아세트아미드와 반응시켜 화학식 XXII의 화합물, 즉 티아졸-2-카브알데히드의 아세탈을 수득함으로써 제조할 수 있다. 반응은 용매, 예를 들면, 알콜, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 중에서 출발 화합물을 20 내지 60℃, 예를 들면, 실온에서 교반하여 수행할 수 있다. 화학식 XXII의 아세탈은 이어서 희석산, 예를 들면, 하이드로클로르산으로 처리하여 화학식 XVIa의 알데히드 로 전환시킬 수 있다.
Figure 112007094604329-PCT00032
화학식 XX, XXII, XVIa 및 XIa의 화합물의 R3 그룹은 화학식 I 및 Ia의 화합물에서와 같이 정의되며, 또한, 어떠한 관능 그룹이라도 보호 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 XXI 및 XXII의 화합물의 R 그룹은 이미 위에서 기재한 바와 같이, (C1-C4)-알킬 그룹, 예를 들면, 에틸 그룹일 수 있다. 화학식 XVIa의 알데히드는 일반적으로 화학식 XVI의 알데히드에 대하여 개략한 바와 같이 뇌베나겔 반응, 비티히 반응 또는 비티히-호르너 반응으로 사용하여 R3-X-Het- 그룹이 4-R3-치환된 티아졸-2-일 그룹인 화학식 X의 화합물을 수득할 수 있다(여기서, 후자의 화합물 에스테르 그룹 COOR은 알콜 그룹 CH2-OH로 환원되고 알콜 그룹은 CH2-L2 그룹으로 전환되어 일반적으로 화학식 X의 화합물에 대하여 위에서 개략한 바와 같이 화학식 XIa의 화합물을 수득할 수 있다). 최종적으로, 이탈 그룹 L2가 위의 화학식 XI의 화합물에서와 같이 정의되는 화학식 XIa의 화합물은 위에서 정의한 바와 같은 화학식 XII의 화합물과의 알킬화 반응에서 반응하여 화학식 Id의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XI 및 XII의 화합물의 알킬화 반응에 대한 위의 설명은 화학식 XIa 및 XII의 화합물의 반응에 상응하게 적용된다. 화학식 I 및 Ia의 화합물 및 출발 화합물 및 위에서 언급한 중간체들의 A 그룹과 같이, 화학식 XXI, XXII 및 XVIa의 화합물의 아세탈 잔기 및 알데히드 잔기와 화학식 XIa의 화합물의 알켄 잔기, 및 화학식 Id의 화합물은 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 VI, VII, VIII, IX, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XX 및 XXI의 출발 화합물, 및 본원에서 논의된 본 발명의 화합물의 제조용의 기타 출발 화합물은 시판중이거나 문헌에 기재된 공정에 따라 또는 이와 유사하게 제조할 수 있으며 당업자에게 친숙하다. 출발 물질의 제조에 유용한 반응 유형은 특히 전이금속 촉매된 커플링 반응 및 촉매 및 비촉매 친핵성 치환 반응을 포함한다. 예를 들면, X 그룹이 O, S, NH 또는 N((C1-C4)-알킬)인 화학식 VI 및 XVI의 화합물은 화학식 R3-X-H의 반응성 화합물 및 할로겐 원자 등의 이탈 그룹을 함유하는 적합한 헤테로방향족 화합물로부터의 친핵성 방향족 치환 반응으로 수득할 수 있다. X 그룹이 CH2인 화학식 VI 및 XVI의 화합물은 Het 그룹을 포함하는 금속화 헤테로방향족 화합물과 알킬화제와의 반응에 의해, 또는 차례로 아실화 반응에 의해 또는 알데히드를 금속화 헤테로방향족 화합물과 반응시켜 수득할 수 있는, R3-CO-Het- 또는 R3-CH(OH)-Het- 잔기를 함유하는 화합물을 환원시켜 수득할 수 있다. X 그룹이 직접 결합인 화학식 VI 및 XVI의 화합물은 Het 그룹을 포함하는 할로겐 치환된 헤테로방향족 화합물 및 보론산 유도체로부터 전이금속 촉매 스즈키 커플링 반응 또는 스즈키 미야우라 커플링 반응에서 수득할 수 있다. 이러한 커플링 반응은 유리하게는 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 아세테이트 또는 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐의 존재하에 수성 또는 비수성 용매 중에서 수행한다. 본 발명의 화합물 및 이에 대한 중간체의 기타 제조공정에서도 유리하게 사용될 수 있는, 보론산 유도체의 이러한 커플링 반응에 대한 세부 사항은 예를 들면, 문헌[참조: Kotha et al., Tetrahedron 58 (2002) 9633; Miyaura, Topics in Current Chemistry 219 (2002) 11; or Walker et al., Angew. Chem. Ind. Ed. 43 (2004) 1871]에 설명되어 있다.
모든 R3, X 및 Het 그룹을 이미 포함하고 따라서 R3-X-Het- 그룹을 전체적으로 표적 화합물로 도입하는 화학식 VI 및 XVI의 출발 화합물을 사용하는 대신, 예를 들면, Het 그룹 또는 Het 및 X 그룹만을 포함하는 화합물로부터 출발하여 R3 그룹 또는 R3-X- 잔기를 합성 순서의 이후 단계에서 도입할 수도 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 Ib 또는 Ic의 화합물을 제조하는 경우, 화학식 VI의 화합물 대신 화학식 XXIII의 화합물을 출발 물질로서 화학식 VII, VIII, IX, XIII 또는 XVIII의 화합물과의 반응에 사용할 수 있다. 다음에, 화학식 XXIII의 화합물과 화학식 IX 의 화합물과의 반응을 예로 든다.
Figure 112007094604329-PCT00033
화학식 XXIII 및 XXIV의 화합물의 Het 그룹은 화학식 I 및 Ia의 화합물에서와 같이 정의되고, 또한, 관능 그룹은 보호 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 IX, X, XXIII 및 XXIV의 화합물의 L1 및 R 그룹은 위에서 정의한 바와 같다. 화학식 XXIII 및 XXIV의 화합물의 L3 그룹은 R3-X- 그룹으로 대체될 수 있는 이탈 그룹이다. 적합한 이탈 그룹인 L3의 예로는 할로겐, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 및 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 트리플루오로메탄설포닐옥시가 있다. L3 그룹은 화학식 XXIII의 화합물의 L1 그룹과 동일하거나 상이할 수 있다. 이탈 그룹인 대신, L3 그룹은 또한 이탈 그룹의 보호 형태 또는 후속적인 단계에서 이탈 그룹으로 전환되는 이탈 그룹의 전구체, 예를 들면, 하이드록실 그룹 또는 이후에 트리플루오로메탄설포닐 무수물로 처리하여 트리플루오로메탄설포닐옥시 이탈 그룹으로 전환되는 보호 하이드록실 그룹일 수도 있다. 화학식 XXIII의 화합물의 L1 및 L3이 둘 다 이탈 그룹인 경우, 목적하는 생성물의 형성은 적합한 반응 조건을 사용하거나, 상이한 반응도의 L1 및 L3 2개의 이탈 그룹을 함유하는 화학식 XXIII의 화합물을 사용하거나, L1 및 L3이 동일한 경우, Het 그룹의 상이한 위치에 존재하는 이탈 그룹의 상이한 반응도를 이용하여 달성될 수 있다. 이후의 상태는, 예를 들면, 2,5-디브로모피리딘 등의 화합물에 적용되는데, 여기서는 2위치의 브롬 원자가 5위치의 브롬 원자보다 더 반응성이고 먼저 반응하여 중간체를 생성하고 이어서 5위치의 브롬 원자가 반응할 수 있다[참조: Tilley et al., J. Org. Chem. 53 (1988) 386].
화학식 XXIII의 화합물 및 화학식 IX의 화합물로부터 화학식 XXIV의 화합물을 헥크 반응으로 수득할 수 있다. 화학식 VI 및 VII의 화합물의 헥크 반응에 대한 위의 설명이 화학식 XXIII 및 IX의 화합물의 반응에 상응하게 적용된다. 후속적인 단계에서, 화학식 XXIV의 화합물의 L3 그룹은 이어서 R3-X- 그룹으로 대체되어 화학식 X의 화합물을 생성할 수 있다. R3-X-Het- 잔기를 포함하는 출발 화합물의 제조에 대한 위의 설명은 상응하게 이러한 대체에 적용된다. 예를 들면, X 그룹이 직접 결합인 경우, 화학식 XXIV의 화합물을 화학식 X의 화합물로 전환시키는 것은 보론산 유도체, 예를 들면, 화학식 R3-B(OH)2의 보론산(여기서, R3은 화학식 I 및 Ia의 화합물에서와 같이 정의되고, 또한 어떠한 관능 그룹이라도 팔라듐 촉매의 존재하에 스크니 커플링 반응의 조건하에 보호 형태 또는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있다)와의 반응에 의해 달성될 수 있다. 화학식 X의 화합물은 이어서 화학식 XI의 화합물로 전환시킬 수 있으며, 위에서 개략한 바와 같이, 후자의 화합물을 화학식 Ib의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 XXIV의 화합물은 또한 위에서 개략한 바와 같이, 뇌베나겔 반응, 비티히 반응 또는 비티히-호르너 반응으로 화학식 XXV의 알데히드 및 화학식 XVII의 화합물로부터 수득할 수도 있다. 화학식 XXV의 화합물의 Het 및 L3 그룹은 화학식 XXIII의 화합물에서와 같이 정의된다. 화학식 I 및 Ia의 화합물, 출발 화합물 및 위에서 언급한 중간체의 A 그룹과 같이, 화학식 XVII의 화합물의 CH2 잔기 및 화학식 IX 및 XXIV의 화합물 및 화학식 X 및 XI의 화합물의 알켄 잔기는 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 XXIV의 화합물의 단계 외에, 이탈 그룹 L3을 위에서 언급한 공정에 의해 R3-X- 그룹으로 대체시키는 것은 또한 또 다른 합성 단계로 수행할 수도 있다. 예를 들면, 화학식 XXIV의 화합물은 환원시켜 화학식 X의 화합물에 대하여 위에서 개략한 바와 같은 화학식 L3-Het-CH=CH-CH2-OH의 알콜(여기서, L3 그룹은 R3-X- 그룹 으로 대체시킬 수 있다)을 제공할 수 있거나, 당해 알콜을 화학식 L3-Het-CH=CH-CH2-L2의 화합물(여기서, L2는 위에서 정의한 바와 같은 이탈 그룹이다)로 전환시킬 수 있다. 후자의 화합물에서 L3 그룹은 R3-X- 그룹으로 대체시켜 화학식 X의 화합물을 수득할 수 있거나, 후자의 화합물은 화학식 XII의 화합물과 반응하여 화학식 L3-Het-CH=CH-CH2-N(R2)-CO-R1의 화합물(여기서, L3은 화학식 Ib의 화합물의 최종 합성 단계에서 R3-X- 그룹으로 대체시킬 수 있다)을 수득할 수 있다. 표적 화합물의 어셈블리의 이러한 합성 변동성은 본 발명의 화합물의 기타 유형에 상응하게 적용되고, 당업자로 하여금 화합물을 제조하기 위한 합성 방법을 특정 경우의 특성에 적응시키도록 할 수 있다.
화학식 VII, VIII 및 XII의 출발 화합물은 각각 화학식 H2C=CH-CH2-NHR2, HC≡C-CH2-NHR2 및 R2-NH2의 아민을 화학식 R1-COOH의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체, 예를 들면, 이의 염화물 또는 무수물로 아실화시켜 수득할 수 있다(당해 화합물에서, R1 및 R2 그룹은 화학식 I 및 Ia의 화합물에서와 같이 정의되고, 추가로, 어떠한 관능성 그룹이라도 보호 형태 또는 전구체 형태로 존재할 수 있다). 화학식 VII 및 VIII의 화합물은 또한 화학식 XII의 화합물을 알릴 할라이드 또는 프로 파르길 할라이드로 알킬화시켜 수득할 수도 있다. R1 및 R2가 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께 화학식 VII, VIII 및 XIII의 환 화합물을 형성하는 경우, 화학식 VII, VIII 및 XII의 화합물은 또한, 예를 들면, 아미노 치환된 카복실산으로부터 환화에 의해 또는 디카복실산으로부터 이미드로의 전환에 의해 수득할 수도 있다.
A 그룹이 화학식 II의 그룹이고, q 및 r이 1인 화학식 I 및 Ia의 화합물, 즉 Het, X, R1, R2 및 R3 그룹이 화학식 I 및 Ia의 화합물에서와 같이 정의된 화학식 Ie의 화합물은 사이클로프로판화 시약으로 이중 결합을 사이클로프로판화하여 화학식 Ib의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007094604329-PCT00034
화학식 Ib의 화합물을 사이클로프로판화 반응에 사용하는 대신, 화학식 Ib의 화합물의 합성에서 나타나는 중간체, 예를 들면, 이중 결합의 사이클로프로판화시, 화학식 XXVI의 화합물을 생성하는 화학식 X의 화합물을 또한 사용할 수 있다. 화학식 XXVI의 화합물은 화학식 X의 화합물을 화학식 Ib의 화합물로 전환시키는 데 대하여 위에서 개략한 바와 유사하게 화학식 Ie의 화합물로 전환시킬 수 있다. 즉, 화학식 XXVI의 화합물의 에스테르 그룹은 환원되어 COOR 그룹 대신 CH2-OH 그룹을 함유하는 알콜을 생성할 수 있다(여기서, 하이드록시 그룹은 이탈 그룹 L2로 전 환되어 화학식 XXVII의 화합물을 생성하고, 이는 이어서 화학식 XII의 화합물과 알킬화 반응으로 반응하여 화학식 Ie의 화합물을 생성한다). 당해 반응에 대한 위의 설명은 화학식 XXVI의 화합물을 화학식 Ie의 화합물로 전환시키는 데에 상응하게 적용한다. 또 다른 합성 방법에서, 화학식 XXVI의 에스테르 또는 각각의 카복실산, 즉 COOR 그룹 대신 카복실산 그룹 COOH를 함유하고, 에스테르로부터 용이하게 수득할 수 있는 화합물 또는 이의 반응성 유도체, 예를 들면, 카복실산 클로라이드는 먼저 표준 조건하에 COOR 그룹 대신 CONHR2 그룹, 특히 CONH2 그룹을 함유하는 아미드로 전환된다. 이어서, 아미드는, 예를 들면, 복합 붕수소화물 또는 수소화알루미늄에 의하여 화학식 XXVIII의 아민으로 환원시킬 수 있으며, 후자는 아래에 보다 상세히 설명한 바와 같은 표준 조건하에 화학식 Ie의 화합물로 전환시킨다. 화학식 XXVI, XXVII 및 XXVIII의 화합물의 Het, X, R2 및 R3 그룹은 화학식 I 및 Ia의 화합물에서와 같이 정의되며, 또한 어떠한 관능 그룹이라도 보호 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 즉, 화학식 XXVIII의 화합물의 R2 그룹은 특히 수소일 수 있다. (C1-C4)-알킬 등의 알킬 그룹일 수 있는 R 그룹 및 화학식 XXVI 및 XXVII의 화합물의 이탈 그룹 L2는 화학식 XI 및 IX의 화합물에서와 같이 정의된다. 화학식 I 및 Ia의 화합물의 A 그룹과 같이, 화학식 XXVI, XXVII 및 XXVIII의 화합물, 및 화학식 Ie의 화합물의 사이클로프로판 잔기 및 CH2 잔기는 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬 치환체에 의해 치환될 수 있다.
R2 그룹이 수소를 포함하여 화학식 I 및 Ia의 화합물에 대하여 위에서 지시한 의미를 가질 수 있는 화학식 XXVIII의 아민은 아미드 및 락탐의 제조에 대한 표준 공정에 따르는 화학식 Ie의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 R1-CO-의 아실 그룹의 도입을 위하여 아민은 화학식 R1-CO-Cl의 카복실산 클로라이드 또는 화학식 (R1-CO)2O의 무수물과 반응할 수 있거나, 화학식 R1-COOH의 카복실산과 반응할 수 있다(당해 화합물에서, R1 그룹은 화학식 I 및 Ia의 화합물에서와 같이 정의되고, 또한 어떠한 관능 그룹이라도 보호 형태 또는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있다). 화학식 R1-COOH의 산으로의 아실화는 일반적으로 아미드의 제조에 통상적으로 사용되는 활성화제 또는 커플링제에 의해 수행한다. 이러한 적합한 시약은 카보디이미드, 예를 들면, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(= DCC) 또는 디이소프로필카보디이미드(= DIC), O-((시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(= TOTU), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(= HATU), 프로판포스폰산 무수물(PPA), N,N'-카보닐디이미다졸(CDI) 및 클로로포름산 알킬 에스테르, 예를 들면, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트를 포함한다. 아실화는 일반적으로 용매, 예를 들면, 톨루엔, 디클로로메탄, THF, 디옥산, DMF, NMP 등의 용매 중에서, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 탄산나트륨 등 의 염기의 존재하에, 약 0 내지 약 80℃에서, 예를 들면, 실온에서 수행한다. R2 그룹이 수소인 경우, 화학식 XXVIII의 화합물의 NH2 그룹은 또한 R1 및 R2에 의해 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, 예를 들면, 화학식 I 및 Ia의 화합물에서 형성될 수 있는 바와 같은 환으로 혼입되어, 예를 들면, 각각 ω-할로겐 치환된 알칸카복실산 유도체, 예를 들면, 4-클로로부티르산 유도체와의 반응에 의해 2-옥소피롤리딘-1-일 환 시스템을 생성하거나 5-클로로펜탄산 유도체와의 반응에 의해 2-옥소피페리딘-1-일 환 시스템을 생성하거나 α,ω-디카복실산 유도체, 예를 들면, 석신산 무수물 또는 프탈산 무수물과의 반응에 의해 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 환 시스템 또는 1,3-디옥소이소인돌-2-일 환 시스템을 생성할 수 있다. 또 다른 예로서, 화학식 XXVIIIa의 화합물의 NH2 그룹을 이미다졸리딘디온 환 시스템으로 혼입하는 것을 언급할 수 있다(여기서, 화학식 XXVIII의 R2는 수소이다). 각각의 이미다졸리딘디온 유도체의 제조를 위하여, 화학식 XXVIIIa의 화합물은 알킬옥시카보닐알킬이소시아네이트라고도 할 수 있는 이소시아네이토알칸산 알킬 에스테르, 예를 들면, 이소시아네이토아세트산 (C1-C4)-알킬 에스테르, 즉 R 그룹이 알킬 그룹, 예를 들면, (C1-C4)-알킬, 예를 들면, 이소시아네이토아세트산 에틸 에스테르일 수 있는 화학식 XXIX의 화합물과 불활성 용매, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, THF, 디옥산 또는 DME, 또는 탄화수소 또는 염소화 탄화수소 중에서 반응하여 R 그룹이 알킬 그 룹, 예를 들면, (C1-C4)-알킬일 수 있는 화학식 XXX의 화합물을 생성한다.
Figure 112007094604329-PCT00035
화학식 XXX의 화합물은 산 또는 염기, 예를 들면, 수용액 중의 염산으로 처리하여 환화시켜 화학식 If의 이미다졸리딘디온 유도체를 생성할 수 있다(여기서, Het, X 및 R3 그룹은 화학식 I 및 Ia의 화합물에서와 같이 정의된다). 화학식 XXVIIIa 및 XXX의 화합물의 Het, X 및 R3 그룹은 화학식 I 및 Ia의 화합물에서와 같이 정의되고, 또한 어떠한 관능 그룹이라도 보호 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I 및 Ia의 화합물의 A 그룹과 같이, 화학식 XXVIIIa 및 XXX의 화합물, 및 화학식 If의 화합물의 사이클로프로판 잔기 및 CH2 잔기는 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 Ib 및 X의 화합물을 각각 화학식 Ie 및 XXVI의 화합물로 전환시키는 데 사용될 수 있는 사이클로프로판화제는 이중 결합에 부가되는 카벤 또는 카베노이드를 생성한다. 이러한 시약은 아연-구리 커플 또는 아연 화합물, 예를 들면, 디에틸 아연, 즉 익히 공지된 시몬스-스미스(Simmons-Smith) 시약의 존재하에 디아조 화합물 및 디요오도메탄 CH2I2을 포함한다. 유리 카벤이 아니라 아연 카베노이드를 포함하는 것으로 간주되는 시몬스-스미스 사이클로프로판화는 불활성 용매, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 또는 염소화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 수행할 수 있다. 바람직한 사이클로프로판화제는 트리메틸옥소설포늄 요오다이드라고도 하는 트리메틸설폭소늄 요오다이드 (CH3)2S(OCH3)+ I-, 강염기, 예를 들면, 알칼리성 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 디메실 나트륨, 즉 디메틸설폭사이드 및 수소화나트륨으로부터 차례로 수득할 수 있는 디메틸설폭사이드의 나트륨 염으로 처리시 디메틸설폭소늄 메틸라이드를 생성하는, 디메틸옥소설포늄 메틸라이드라고도 할 수도 있는, 각각의 트리메틸설폭소늄 클로라이드이다[참조: Corey et al., J. Am. Chem Soc. 87 (1965) 1353]. 당해 황 일리드는 메틸렌 그룹 CH2를 적합한 이중 결합 위로 즉시 전달하여 각각의 사이클로프로판 유도체를 생성한다. 당해 반응은 약 0 내지 약 30℃, 예를 들면, 실온에서 불활성 용매, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 또는 디메틸설폭사이드 중에서 유리하게 수행할 수 있다.
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물(여기서, 그룹 A는 화학식 II의 그룹이고, q의 수는 1 초과이고, r의 수는 1이다)은 화학식 VII 및 화학식 IX의 출발 화합물의 사이클릭 유사체를 이용하여 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물의 제조 공정과 유사하게, 예를 들면, 화학식 VI 및 화학식 VII의 화합물, 또는 화학식 VI, 화학식 IX 및 화학식 XII의 화합물, 또는 화학식 XXIII, 화학식 IX 및 화학식 XII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 지적한 바대로, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 A는 그룹 R4를 나타내는 알킬 그룹으로 치환될 수 있고, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 A와 같이, 이들의 합성용 출발 화합물 및 합성 중간체에서 각각의 구조 잔기는 알킬 치환체로 치환될 수 있다. 출발 화합물 또는 중간체에서 두 개의 인접 위치에 존재하는 상기 2개의 알킬 치환체가, 단일 결합으로 함께 명백히 연결되고 이로써 함께 2가 알칸디일 또는 알킬렌 치환체를 나타낼 때, 수득된 사이클릭 화합물은 고안된 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물의 합성에 대한 출발 화합물 또는 중간체이고, 상기 기재된 공정에 의해 상기 화합물을 제공하고, 추가의 수소화 단계는 이중 결합의 단일 결합으로의 전환, 예를 들면, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 목탄상 팔라듐의 존재하에 촉매 수소화에 필요하다. 예로서 화학식 VI, 화학식 IX 및 화학식 XII의 화합물로부터 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물의 합성을 고려하여, 고안된 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물(여기서, A는 화학식 II의 그룹이다)의 합성은 화학식 VI의 화합물 및 화학식 IX의 화합물(여기서, 이중 결합의 각각의 2개의 탄소 원자는 2가 알칸디일 치환체의 말단 탄소 원자로 치환되므로, 이중 결합은 사이클로알켄 환의 일부이다)의 유사체로부터 시작할 수 있다. 따라서, 고안된 화합물의 합성을 위한 화학식 IX의 화합물의 유사체는, 예를 들면, 사이클로알켄-1-카복실산 에스테르, 예를 들면, 사이클로헥센-1-카복실산 에스테르이다. 화학식 X의 화합물의 유사체, COOR 그룹 대신에 CH2OH 그룹을 포함하는 각각의 화합물의 유사체, 화학식 XI의 화합물의 유사체 및 화학식 Ib의 화합물의 유사체(이들은 상기 기재된 바대로 수득될 수 있다)에서, 마찬가지로 이중 결합은 상기 이중 결합 및 2가 알칸디일 치환체에 의해 형성된 사이클로알켄 환의 일부이다. 화학식 X의 화합물의 유사체의 단계에서, 또는 차후 중간체의 유사체의 단계에서, 또는 화학식 Ib의 화합물의 유사체의 단계에서, 화학식 II의 그룹에 존재하는 포화된 사이클로알칸 환을 제공하는 이중 결합의 수소화를 수행할 수 있다.
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물(여기서, 그룹 A는 화학식 II의 그룹이고, r의 수는 0이다)의 제조는 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물(여기서, 그룹 A는 화학식 II의 그룹이고, r의 수는 1이다)의 제조를 위해 적합한 중간체로부터 시작할 수 있고, 중간체는 차후 화합물에서 잔기(CH2)r을 제공하는 탄소 원자를 분리한다. 적합한 상기 중간체는 화학식 XXVI의 화합물 및 이들의 환 동족체, 즉 상술한 화학식 X의 화합물(여기서, 두 개는 사이클로알켄 환의 일부이고, 이중 결합은 수소화에 의해 단일 결합으로 전환된다)의 유사체이다. 예로서 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물(여기서, 그룹 A는 화학식 II의 그룹이고, 수 q는 1이고, 수 r은 0이다), 즉 화학식 Ig의 화합물(여기서, 그룹 Het, X, R1, R2 및 R3은 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같다)의 제조를 고려하여, 화학식 XXVI의 에스테르는 표준 조건하에, 예를 들면, 산 또는 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화나트륨 또는 수산화리튬)의 용액 속에서 가수분해되어 화학식 XXXI의 카복실산을 제공할 수 있고, 이는 용이하게 1개의 탄소 원자를 함유하는 화학식 XXXIV의 아민으로 전환될 수 있 다.
Figure 112007094604329-PCT00036
상기 전환은, 예를 들면, 널리 공지된 호프만 재배열(Hofmann rearrangement), 또는 커티우스 재배열(Curtius rearrangement), 또는 슈미트 반응(Schmidt reaction)의 조건하에 성취할 수 있다. 화학식 XXXI의 산은, 예를 들면, 암모니아와 반응시켜 카복스아미드를 제공하는 산 클로라이드로의 전환에 의해 활성화되고, 차후에 알칼리 금속 차아염소산 또는 차아브롬산, 예를 들면, 차아브 롬산나트륨과 반응시켜 화학식 XXXIV의 아민을 제공한다. 산 클로라이드는 아지드(예: 나트륨 아지드 또는 트리메틸실릴 아지드)와 반응하여 가열시 반응 조건에 따라 화학식 XXXII의 이소시아네이트 또는 화학식 XXXIII의 카밤산 에스테르 또는 화학식 XXXIV의 아민를 제공하는 산 아지드를 제공할 수도 있다. 슈미트 반응의 조건하에 화학식 XXXI의 산과 하이드라조산과의 반응은 화학식 XXXIV의 아민을 제공한다. 화학식 XXXI의 산의 화학식 XXXIV의 아민 또는 화학식 XXXIII의 카밤산 에스테르로의 전환을 위한 유리한 방법은 성분들을 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에 알콜, 예를 들면, 3급-부탄올, 예를 들면, 약 80℃로 가열함으로써 산을 디페닐포스포릴 아지드(페닐-O)2P(O)-N3와 반응시킴을 포함한다. 이어서, 화학식 XXXIII의 카밤산 에스테르(이는 상기 조건하에, 예를 들면, 3급-부틸 카바메이트의 경우에 염화수소 또는 트리플루오로아세트산에 의해 수득된다)를 처리하면, 화학식 XXXIII의 아민이 생성된다. 화학식 XXXI, 화학식 XXXII, 화학식 XXXIII 및 화학식 XXXIV의 화합물에서의 그룹 Het, X 및 R3은 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같고, 또한 모든 관능성 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 XXXIII의 화합물에서 그룹 R은 알킬 그룹, 예를 들면,(C1-C4)-알킬일 수 있다. 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 A와 같이, 화학식 XXXI, 화학식 XXXII, 화학식 XXXIII 및 화학식 XXXIV의 화합물에서 및 화학식 Ig의 화합물에서 사이클로프로판 잔기는 임의로 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬 치환체로 치환될 수 있다.
화학식 XXXIV의 아민은 화학식 XXVII 및 화학식 XXVIIa의 화합물의 화학식 Ie 및 화학식 If의 화합물로의 전환에 대해 상기 기재된 바대로 아미드 및 락탐의 제조에 대한 표준 절차에 따라 화학식 Ig의 화합물로 전환시킬 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 R1-CO-의 아실 그룹의 도입에 대해 아민은 상기 기재된 활성화제 또는 커플링제(이들 화합물 그룹에서, R1은 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같다)의 존재하에 화학식 R1-CO-Cl의 카복실산 클로라이드 또는 화학식 (R1-CO)2O의 무수물, 또는 화학식 R1-COOH의 카복실산과 반응할 수 있고, 또한 모든 관능성 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 이렇게 하여, 화학식 XXXIV의 화합물에서 NH2 그룹은, 예를 들면, 각각 2-옥소피롤리딘-1-일 환 시스템을 제공하기 위한 ω-할로겐-치환된 알칸카복실산 유도체(예: 4-클로로부티르산 유도체)과의 반응 또는 2-옥소피페리딘-1-일 환 시스템을 제공하기 위한 5-클로로펜탄산 유도체와의 반응 또는 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 환 시스템 또는 1,3-디옥소이소인돌-2-일 환 시스템을 제공하기 위한 α, ω-디카복실산 유도체(예: 석신산 무수물 또는 프탈산 무수물)와의 반응, 또는 화학식 Ih의 이미다졸리딘디온 유도체(여기서, Het, X 및 R3은 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같다)를 제공하기 위한 이소시아나토알칸산 알킬 에스테르(예: 화학식 XXVIV의 이소시아나토아세트산(C1-C4)-알킬 에스테르)와의 반응, 및 약 60℃ 내지 약 100 ℃의 온도, 예를 들면, 약 90℃에서, 예를 들면, 알콜(예: 에탄올) 속의 염화수소산의 존재하에 화학식 XXXV의 우레아 유도체의 후속적인 폐환화에 의해 이들을 운반하는 N-CO 그룹과 함께 R1과 R2에 의해 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 형성되는 것처럼 환으로 도입될 수 있다. XXXV의 화합물에서 그룹 Het, X 및 R3은 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 정의한 바와 같고, 또한 모든 관능성 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 XXXV의 화합물에서 그룹 R은 알킬, 예를 들면, (C1-C4)-알킬일 수 있다. 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 A와 같이, 화학식 XXXV의 화합물, 및 화학식 Ih의 화합물에서 사이클로프로판 잔기는 임의로 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬 치환체로 치환될 수 있다.
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물(여기서, 그룹 A는 화학식 III의 그룹이다)은 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물의 제조 공정과 유사하게, 예를 들면, 화학식 VII 및 XVIII의 출발 화합물의 사이클릭 유사체를 이용하여 화학식 VI 및 화학식 VII의 화합물 또는 화학식 VI 및 XVIII의 화합물로부터 제조할 수 있다. 상기 지적한 바대로, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 A는 그룹 R4를 나타내는 알킬 그룹으로 치환될 수 있고, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 A와 같이, 이들의 합성용 출발 화합물 및 합성 중간체에서 각각의 구조 잔기는 알킬 치환체로 치환될 수 있다. 출발 화합물 또는 중간체의 알릴 잔기에서 서로에 대해 1위치 및 3위치에 존재하는 상기 2개의 알킬 치환체가, 단일 결합으로 함께 명백히 연결되고 이로써 함께 2가 알칸디일 또는 알킬렌 치환체를 나타낼 때, 수득된 사이클릭 화합물은 고안된 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물의 합성에 대한 출발 화합물 또는 중간체이고, 상기 기재된 공정에 의해 상기 화합물을 제공하고, 추가의 수소화 단계는 이중 결합의 단일 결합으로의 전환, 예를 들면, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 목탄상 팔라듐의 존재하에 촉매 수소화에 필요하다. 예로서 화학식 VI, 화학식 XVIII 및 화학식 XII의 화합물로부터 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물의 합성을 고려하여, 고안된 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물(여기서, A는 화학식 III의 그룹이다)의 합성은 화학식 VI의 화합물 및 화학식 XVIII의 화합물(여기서, 이중 결합의 말단 탄소 원자 및 CH2 그룹은 2가 알칸디일 치환체의 말단 탄소 원자로 치환되므로, 이중 결합은 사이클로알켄 환의 일부이다)의 유사체로부터 시작할 수 있다. 따라서, 고안된 화합물의 합성을 위한 화학식 XVIII 의 화합물의 유사체는, 예를 들면, 사이클로알크-2-엔-1-올 또는 이의 하이드록실-보호된 유도체, 예를 들면, 사이클로헥스-2-엔-1-올이다. 화학식 XIX의 화합물의 유사체, 화학식 XI의 화합물의 유사체 및 화학식 Ib의 화합물의 유사체(이들은 상기 기재된 바대로 수득될 수 있다)에서, 마찬가지로 이중 결합은 상기 이중 결합, CH2 그룹 및 2가 알칸디일 치환체에 의해 형성된 사이클로알켄 환의 일부이다. 화학식 X의 화합물의 유사체의 단계에서, 또는 차후 중간체의 유사체의 단계에서, 또는 화학식 Ib의 화합물의 유사체의 단계에서, 화학식 III의 그룹에 존재하는 포화된 사이클로알칸 환을 제공하는 이중 결합의 수소화를 수행할 수 있다.
화학식 Ib 및 화학식 Ic의 화합물의 합성에 대해, 또한 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig 및 화학식 Ih의 화합물을 포함하여 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물 이외의 모두에 대해 상기 기재된 바대로, 이미 그룹 R3, X 및 Het 모두를 포함하는 출발 화합물을 이용하여 그룹 R3-X-Het-를 전체적으로 표적 화합물로 도입할 수 없고, 예를 들면, 그룹 Het 또는 그룹 Het 및 X만을 포함하는 화합물로부터 출발하여 합성 순서에서 차후 단계에서 그룹 R3 또는 잔기 R3-X-를 도입할 수 있다. 화학식 Ig 및 화학식 Ih의 화합물의 제조에 대한 하기 절차에서 표적 화합물의 어셈블리에서 합성 변형의 또 다른 예로서 그룹 R3이 합성 최종 단계에서 도입되는 것으로 기술되어 있다. 각각의 반응에서 모든 상기 설명이 상응하게 적용되는 당해 절차에 따라, 화학식 XXV의 화합물(여기서, L3은 이탈 그룹 상기 정의된 바와 같고, 예를 들면, 할로겐 또는 설포닐옥시 그룹이다)은 상기 기재된 바대로 염기로서, 예를 들면, 트리메틸설폭소늄 요오다이드 및 수소화나트륨에 의해 고리부탄화되어, 화학식 XXXVI의 화합물을 제공할 수 있고, 이는 가수분해되어 화학식 XXXVII의 카복실산을 제공할 수 있다. 산은, 예를 들면, 상기 기재된 바대로 알콜(예: 3급-부탄올) 속의 디페닐포스포릴 아지드에 의한 처리에 의해 화학식 XXXVIII의 카밤산 에스테르를 통해 화학식 XXXIX의 아민으로 전환될 수 있다. 이어서 아민은 일반적으로 화학식 XL의 화합물로 전환될 수 있거나, 화학식 XXXIV의 화합물의 화학식 Ig 및 화 학식 Ih의 화합물로의 전환과 관련하여 상기 기재된 바대로 특별히 화학식 XXIX의 화합물에 의해 화학식 XLI의 화합물을 통해 화학식 XLII의 화합물로 전환될 수 있다. 최종 단계에서, 화학식 XL 및 화학식 XLII의 화합물에서 그룹 L3은 이어서 그룹 R3-X-로 대체되어 그룹 R3-X-의 화학식 XXIV의 화합물 및 출발 화합물로의 도입과 관련하여 상기 기재된 바대로 화학식 Ig 및 화학식 Ih의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 그룹 X가 직접 결합인 경우, 그룹 R3-X-의 화학식 XL 및 화학식 XLII의 화합물로의 도입은 팔라듐 촉매의 존재하에 스즈키 커플링 반응의 조건하에 화학식 R3-B(OH)2의 보론산과의 반응에 의해 성취할 수 있다.
Figure 112007094604329-PCT00037
화학식 XXXVI, 화학식 XXXVII, 화학식 XXXVIII, 화학식 XXXIX, 화학식 XL, 화학식 XLI 및 화학식 XLII의 화합물에서 그룹 Het, R1 및 R2는 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 정의한 바와 같고, 또한 모든 관능성 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 XXXVI, 화학식 XXXVII, 화학식 XXXVIII, 화학식 XXXIX, 화학식 XL, 화학식 XLI 및 화학식 XLII의 화합물에서 그룹 L3은 그룹 R3-X-에 의해 대체될 수 있는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 트리플루오로메탄설포 닐옥시이다. 그룹 L3은 이탈 그룹의 보호된 형태 또는 후속적인 단계에서 이탈 그룹으로 전환되는 이탈 그룹의 전구체, 예를 들면, 하이드록실 그룹, 또는 보호된 하이드록실 그룹일 수도 있고, 이는 나중에 트리플루오로메탄-설포닐옥시 이탈 그룹으로 전환될 수 있다. 화학식 XLI의 화합물에서 그룹 R은 알킬 그룹, 예를 들면, (C1-C4)-알킬일 수 있다. 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 그룹 A와 같이, 화학식 XXXVI, 화학식 XXXVII, 화학식 XXXVIII, 화학식 XXXIX, 화학식 XL, 화학식 XLI 및 화학식 XLII의 화합물에서 사이클로프로판 잔기는 임의로 적합한 치환체, 예를 들면, 알킬 치환체로 치환될 수 있다.
화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig 및 화학식 Ih의 화합물을 포함하는 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서의 아미드 잔기 -N(R2)-CO-R1, 및 이들의 합성 전구체는 표준 조건하에 가수분해되어 화학식 XLIII의 아미노 화합물 또는, 그룹 R2의 의미에 따라, 화학식 XLIV의 아미노 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112007094604329-PCT00038
화학식 XLII 및 화학식 XLIII의 화합물에서, 그룹 A, Het, X, R2 및 R3은 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같고, 또한 모든 관능성 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 가수분해는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물로 처리하여, 예를 들면, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물(여기서, 그룹 R1은 메틸 그룹이고, 그룹 R2는 수소이다)을 희석 산, 예를 들면, 염화수소산, 또는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 용액으로 처리하여 수행할 수 있다. R1과 R2가 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물에서 이들을 운반하는 N-CO 그룹과 함께 1,3-디옥소이소인돌-1-일 그룹(= 프탈이미노 그룹)을 형성하는 경우, 화학식 XLIII의 화합물로의 전환은 간편하게는 환류하에, 예를 들면, 용매, 예를 들면, 에탄올 속의 하이드라진에 의한 처리에 의해, 즉 아민의 널리 공지된 가브리엘 합성과 유사하게 수행할 수 있다. 화학식 XXVIII 및 화학식 XXXIV의 화합물과 관련하여 상기 기재된 바대로, 일반적으로 화학식 XLIII 및 화학식 XLIV의 아미노 화합물은 다시 추가로 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물로 전환될 수 있으므로, 귀중한 중간체 화합물이다. 전환은 아미드 제조시 일반적으로 이용되는 활성화제 또는 커플링제의 수단에 의해, 예를 들면, 화학식 R1-CO-Cl의 카복실산 클로라이드 또는 화학식(R1-CO)2O 의 무수물, 또는 화학식 R1-COOH의 카복실산과의 반응에 의해 상기 기재된 아미드 및 락탐 제조의 표준 절차에 따라 수행할 수 있다. 마찬가지로, 화학식 XLIII의 화합물에서 NH2 그룹은 이들을 운반하는 N-CO 그룹과 함께 R1과 R2에 의해 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물에서 형성되는 것처럼 환으로 도입될 수도 있다.
추가의 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 표준 절차, 예를 들면, 에스테르화, 아미드화, 가수분해, 에테르화, 알킬화, 아실화, 설포닐화, 환원, 산화, 염으로의 전환, 및 기타에 따라 함유된 관능성 그룹의 관능화 또는 개질에 의해 상기 기재된 공정에 따라 제조된 적합한 화합물로부터 수득할 수 있다.
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물의 상기 기재된 합성에서 사용된 모든 반응은 숙련된 당업자에게 그 자체로 널리 공지되어 있고 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, or Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York]에 기재된 절차에 따라 또는 이와 유사하게 표준 조건하에 수행할 수 있다. 이용 가능한 경우, 상기 기재된 합성법에 이용된 모든 출발 화합물 및 중간체는 또한 염의 형태로 이용될 수 있고, 모든 중간체 및 최종 표적 화합물은 또한 염의 형태로 이용될 수 있다. 이미 상기 기재된 바대로, 각각의 경우의 상황에 따라, 화합물의 합성 동안 반응 또는 부반응의 원치않는 과정을 피하기 위해, 일반적으로 일시적으로 보호 그룹을 도입함으로써 관능성 그룹을 차단하고 합성의 차후 단계에서 이들을 탈보호하거나, 목적하는 관능성 그룹으로 차후 전환될 전구체 그룹의 형태로 관능성 그룹을 도입하는 것이 필요하거나 유리할 수 있다. 보호 그룹의 예로서, 아미노-보호 그룹이 언급될 수 있고 이들은 아실 그룹 또는 알킬옥시카보닐 그룹, 예를 들면, 트리플루오로아세트산(= TFA)에 의한 처리로 제거될 수 있는 3급-부틸옥시카보닐 그룹(= Boc), 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질옥시카보닐 그룹, 또는 피페리딘에 의한 처리에 의해 제거될 수 있는 플루오렌-9-일메톡시카보닐 그룹, 및 에스테르 그룹으로서 보호될 수 있는 카복실산 그룹의 보호 그룹, 예를 들면, 트리플루오로아세트산에 의한 처리로 탈보호될 수 있는 3급-부틸 에스테르, 또는 촉매 수소화로 탈보호될 수 있는 벤질 에스테르일 수 있다. 전구체 그룹의 예로서, 니트로 그룹이 언급될 수 있고, 이들은 환원, 예를 들면, 촉매 수소화에 의해 아미노 그룹으로 전환될 수 있다. 특정한 경우에 적합한 이러한 합성 전략, 및 보호 그룹 및 전구체 그룹은 숙련된 당업자에게 공지되어 있다. 목적하는 경우, 수득한 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물, 및 모든 중간체 화합물는 통상적인 정제 절차, 예를 들면, 재결정화 또는 크로마토그래피로 정제될 수 있다.
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 내피 NO 합성효소의 발현을 조절하고, 보다 상세하게는 내피 NO 합성효소의 발현 또는 전사를 상향 조절하거나 촉진시키고, 다양한 질환의 치료를 위해 의약품, 또는 약제의 활성 성분으로서 이용될 수 있는 유용한 약리학적으로 활성, 또는 약제학적으로 활성 화합물이다. 본 발명의 문맥상, 치료는 질환 및 질환 증상의 완화 및 치료, 및 질환 및 질환 증상의 예방 및 예방책(예: 천식 질환 증상 발생의 예방 또는 관련 환자에서 심근경색증 또는 재심근경색증의 예방)을 포함하는 치료법 둘 다를 포함하는 것으로 이해된다. 질환 또는 질환 증상은 급성 또는 만성일 수 있다. 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물로 치료될 수 있는 질환은, 예를 들면, 안정한 및 불안정한 협심증, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥질환, 프린츠메탈 협심증(경련), 급성 관상동맥증후군, 심근경색증, 심부전, 심근경색증, 뇌졸증, 혈전증, 말초동맥폐색성 질환(= PAOD), 내피세포 기능 이상, 죽상동맥경화, 재발협착증, PTCA(= 경피적 관상동맥 성형술; percutaneous transluminal coronary angioplasty) 후 혈관내피세포 손상, 본태성 고혈압, 폐혈성 고혈압 및 2차 고혈압(신혈관성 고혈압, 만성 사구체신염)을 포함하는 고혈압, 발기불능, 및 심부전맥과 같은 심혈관 질환을 포함한다. 추가로, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 폐경후 여성 또는 피임약 섭취 후 여성의 심혈관 위험을 낮춘다. 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 추가로 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 예를 들면, 신병증 또는 망막병증, 혈관신생, 천식 기관지염, 만성 신부전, 간경화, 골다공증, 제한된 기억 성능 또는 제한된 학습 능력의 치료법 및 예방을 포함하는 치료에서 사용될 수 있다. 바람직한 적응증은 안정한 협심증, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 내피세포 기능 이상, 죽상동맥경화 및 당뇨병 합병증이다.
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 다른 약리학적으로 활성 화합물 또는 의약품, 바람직하게는 화학식 I 및 화학식 Ia에 따르는 화합물의 효과를 증강시킬 수 있는 화합물과 배합하여 사용할 수 있다. 이러한 다른 화합물의 예로는 스타틴; ACE 억제제; AT1 길항제; 아르기니나제 억제제; PDE V 억제제; 칼슘 길항제; 알파 차단제; 베타 차단제; 메티마졸 및 유사 화합물; 아르기닌; 테트라하이드로바이오프테린; 비타민, 특히 비타민 C 및 비타민 B6; 니아신을 포함한다.
임의로 다른 약리학적으로 활성 화합물과 배합되는 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 동물, 바람직하게는 포유류, 특히 인간, 그 자체의 의약품으로, 서로의 혼합물로, 또는 약제학적 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 목적은 또한 의약품으로 사용하기 위한 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 조절제로서의, 보다 상세하게는, 예를 들면, 당해 효소의 증가된 발현 또는 증가된 NO 수준 또는 환자에서 감소된 NO 수준의 정상화가 바람직한 조건에서 내피 NO 합성효소의 발현 또는 전사의 자극제 또는 상향 조절제로서의 이의 용도, 특히 상기 기재된 질환 또는 증후군의 치료법 및 예방을 포함하는 치료에서의 이의 용도, 및 당해 목적을 위한 약제의 제제 또는 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명의 목적은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 즉 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 물질 및/또는 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 약제학적 제형에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 의약품은, 예를 들면, 알약, 정제, 락커정, 코팅정, 산제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용제, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구로, 또는, 예를 들면, 좌제의 형태로 직장으로 투여할 수 있다. 투여는, 예를 들면, 주사 및 주입용 용액의 형태로 비경구로, 예를 들면, 피하로, 근육내로 또는 정맥내로 수행할 수도 있다. 다른 적합한 투여 형태는, 예를 들면, 연고, 팅크제, 스프레이 또는 경피 치료 시스템의 형태의, 예를 들면, 경피 또는 국소 투여, 또는 비강 스프레이 또는 에어로졸 혼합물, 또는, 예를 들면, 마이크로캡슐, 이식물 또는 봉의 형태의 흡입 투여이다. 바람직한 투여 형태는 무엇보다도 치료될 질환 및 이의 중증도에 좌우된다.
약제학적 조성물 속에 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 양은 일반적으로 1회 용량당 약 0.2 내지 약 800mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 500mg, 특히 약 1 내지 약 200mg의 범위이지만, 약제학적 조성물의 형태에 따라 이는 이보다 높을 수도 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 약 0.5 내지 약 90중량%를 포함한다. 약제학적 조성물의 제조는 그 자체로 공지된 방식으로 수행할 수 있다. 이를 위해, 하나 이상의 고체 또는 액체 약제학적 담체 물질(또는 비히클) 및/또는 첨가제(또는 보조 물질) 및, 배합 약제가 바람직한 경우, 치료학적 또는 예방학적 활동을 갖는 다른 약리학적으로 활성 화합물과 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은 인간 또는 수의 약제에서 의약품으로서 사용될 수 있는 적합한 투여 형태 또는 용량 형태로 된다.
알약, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 예를 들면, 락토즈, 전분, 예를 들면, 옥수수 전분, 전분 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제는, 예를 들면, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연유 또는 경화유 등을 포함할 수 있다. 용액, 예를 들면, 주사용수, 또는 에멀젼 또는 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 생리학적으로 나트륨 클로라이드 용액, 알콜, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 폴리올, 수크로즈, 전화당, 수크로즈, 만니톨, 식물성 오일 등이 있다. 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 동결 건조시키고, 예를 들면, 주사 또는 주입용 조성물을 제조하기 위한 수득된 동결 건조물을 사용할 수도 있다. 마이크로캡슐, 이식물 또는 봉에 적합한 담체는, 예를 들면, 글리콜산과 락트산의 공중합체가 있다. 본 발명에 따르는 화합물(들) 및 담체 물질 이외에, 약제학적 조성물은 첨가제, 예를 들면, 예를 들면, 충전제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정제, 유화제, 분산제, 보존제, 감미료, 착색제, 향신료, 방향제, 점증제, 희석제, 완충 물질, 용매, 용매화제, 데폿 효과를 성취하기 위한 제제, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 코팅제 또는 항산화제를 포함할 수도 있다.
투여될 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia의 용량 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은 각각의 경우에 따라 좌우되고, 통상적으로 최적 효과를 성취하기 위해 각각의 경우에 적합해야 한다. 따라서, 이는 사용이 급성 또는 만성 질환 또는 예방의 치료를 위한 것인지, 또는 다른 활성 화합물이 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia 이외에 투여되는지와 관련하여 치료된 장애의 성질 및 중증도, 및 또한 치료될 인간 또는 동물의 성별, 나이, 체중 및 각각의 반응도, 사용된 화합물의 효능 및 작용 기간에 따라 좌우된다. 일반적으로, 약 0.01mg/kg 내지 약 100mg/kg, 바람직하게는 약 0.1mg/kg 내지 약 10mg/kg, 특히 약 0.3mg/kg 내지 약 5mg/kg(각각의 경우에 체중 1kg당mg이다)의 1일 용량은 목적하는 결과를 수득하기 위해 약 75kg이 나가는 성인엑 투여시 적합하다. 1일 용량은 단일 용량으로 투여되거나, 특히 다량이 투여될 때, 몇회, 예를 들면, 2회, 3회 또는 4회 각각의 용량으로 세분될 수 있다. 몇몇 경우에, 각각의 반응에 따라, 이는 소정의 1일 용량을 초과하거나 이보다 적게 변경할 필요가 있을 수 있다.
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 상기한 기재한 바와 다른 목적으로 사용할 수도 있다. 비제한적인 예로 진단제로서의 용도, 예를 들면, 생물학적 샘플에 서 내피 NO 합성효소의 활성을 측정하기 위한 방법에서의 용도, 생화학 도구로서의 용도 및 추가의 화합물, 예를 들면, 추가의 약리학적으로 활성 화합물의 제조를 위한 중간체로서의 용도를 포함한다.
트리플루오로아세트산을 함유하는 용출제를 사용한 예비 HPLC로 정제한 염기성 그룹을 포함하는 화합물은 부분적으로 실시예들에서 화학식으로 도시되지 않은 트리플루오로아세트산(TFA)과의 산 부가 염의 형태로 제조된다. 당해 화합물들은 분석용 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및/또는 질량 분광법(MS) 및/또는 핵자기 공명 분광법(NMR)으로 구별된다. MS 데이타는 전자 분무 이온화(ESI)에 의해 수득된다. HPLC 조건은 하기와 같다.
방법 HPLC A: 컬럼 물질: 특정 실시예 참조. 용출제: 0.1% TFA를 포함하는 이소프로판올. 컬럼 면적 및 유동 속도: 예비 분리를 위해 250 ×50㎜ 및 50ml/min, 지연 시간의 분석용 측정을 위해 250 ×4.6㎜ 및 0.3ml/min.
방법 HPLC B: 컬럼 물질: 특정 실시예 참조. 용출제: 0.1% 디에틸아민을 포함하는 헵탄/메탄올/에탄올 3:1:1. 컬럼 면적 및 유동 속도: 예비 분리를 위해 250 ×50㎜ 및 50ml/min, 지연 시간의 분석용 측정을 위해 250 ×4.6㎜ 및 1ml/min.
방법 HPLC C: 컬럼 물질: 특정 실시예 참조. 용출제: 0.1% 디에틸아민을 포함하는 에탄올/메탄올 1:1. 컬럼 면적 및 유동 속도: 예비 분리를 위해 250 ×50㎜ 및 50ml/min, 지연 시간의 분석용 측정을 위해 250 ×4.6㎜ 및 1　ml/min.
방법 HPLC D: 컬럼 물질: 특정 실시예 참조. 용출제: 0.1% 디에틸아민을 포함하는 헵탄/이소프로판올 4:1. 컬럼 면적 및 유동 속도: 예비 분리를 위해 250 ×50㎜ 및 50ml/min, 지연 시간의 분석용 측정을 위해 250 ×4.6㎜ 및 1ml/min.
방법 HPLC E: 컬럼 물질: 특정 실시예 참조. 용출제: 0.1% 디에틸아민을 포함하는 헵탄/메탄올/이소프로판올 5:1:1. 컬럼 면적 및 유동 속도: 예비 분리를 위해 250 ×50㎜ 및 50ml/min, 지연 시간의 분석용 측정을 위해 250 ×4.6㎜ 및 1ml/min.
실시예 1
1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로프-2-인일)피페리딘-2-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094604329-PCT00039
1-(프로프-2-인일)피페리딘-2-온 544mg(3.96㎜ol), 5-브로모-2-(2-플루오로페닐)피리딘 500mg(1.98㎜ol), 요오드화구리(I) 38mg 및 비스-(트리페닐포스판)팔라듐(II)클로라이드 139mg을 트리에틸아민 20ml 속에 용해시키고 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반한다. 용매를 증발로 제거하고, 잔사를 예비 HPLC(RP-18, 0.01% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물)로 정제한다. 수율: 152mg.
MS: M+H+ = 309.
실시예 2
1-(3-(6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로프-2-인일)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094604329-PCT00040
당해 화합물을 1-(프로프-2-인일)피페리딘-2,6-디온 599mg(3.96㎜ol)으로부터 실시예 1과 유사하게 제조한다. 수율: 130mg.
MS: M+H+ = 323.
실시예 3
1-(3-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)알릴)-1H-피리딘-2-온
Figure 112007094604329-PCT00041
a) 4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-카브알데하이드
2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-에타논 5g(23.04㎜ol) 및 2,2-디에톡시티오아세트아미드 3.76g(23.04㎜ol)을 실온에서 2시간 동안 에탄올 100ml 속에서 교반한다. 농축 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 가열하고, 불용해물을 여과 제거하고, 여 액을 증발시킨다. 수득된 아세탈(6.2g)을 실온에서 4시간 동안 아세톤 50ml, 물 50ml 및 2N 염화수소산 1ml와 교반한다. 혼합물을 증발시키면, 표제 화합물 4.22g(88%)이 생성된다.
MS: M+H+ = 207.2.
b) 3-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일])프로펜알
4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-카브알데하이드 1g(4.82㎜ol) 및 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세트알데하이드 1.76g(5.79㎜ol)을 실온에서 5시간 동안 THF 40ml 속에서 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 예비 HPLC(RP18, 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물)로 정제한다. 수율: 743mg(66%).
c) 3-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-올
3-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)프로펜알 692mg(2.97㎜ol) 및 나트륨 보로하이드라이드 224.5mg(5.93㎜ol)을 실온에서 3시간 동안 에탄올 50ml 속에서 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 물 및 에틸 아세테이트 속에 채워 넣는다. 유기 상을 분리시키고 증발시킨다. 잔사를 예비 HPLC(RP18, 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물)로 정제한다. 수율: 280mg(40%).
d) 2-(3-클로로프로펜일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸
메탄설포닐 클로라이드 258㎕(3.3㎜ol)를 실온에서 디클로로메탄 10ml 속의 3-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-올 265mg(1.12㎜ol) 및 트리에틸아민 456mg(4.5㎜ol)에 천천히 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 실온에서 1주일에 걸쳐 정치시킨 후, 혼합물을 나트륨 수소카보네이트 용액으로 추출한다. 유기 상을 증발시키면, 표제 화합물 280mg이 생성된다.
e) 1-(3-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)알릴)-1H-피리딘-2-온
수소화나트륨(광유 속의 55%) 23.7mg(0.54㎜ol)을 DMF 8ml 속의 1H-피리딘-2-온 60.4mg(0.54㎜ol)에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 2-(3-클로로프로펜일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸 92mg(0.36㎜ol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 4시간 동안 실온에서 교반하고 후속적으로 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 농축 후, 물을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 증발시키고 잔사를 예비 HPLC(RP18, 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물)로 정제한다. 수율: 26mg(23%).
MS: M+H+ = 313.0. 부산물로서, 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)알릴옥시)피리딘 8mg이 수득된다.
실시예 4
3-(3-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)알릴)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00042
당해 화합물을 2-(3-클로로프로펜일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸 92mg(0.36㎜ol) 및 이미다졸리딘-2,4-디온 54.4mg(0.54㎜ol)으로부터 실시예 3e)와 유사하게 제조한다. 수율: 31mg(27%).
MS: M+H+ = 318.2.
실시예 5
1-(3-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)알릴)피롤리딘-2,5-디온
Figure 112007094604329-PCT00043
당해 화합물을 2-(3-클로로프로펜일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸 100mg(0.39㎜ol) 및 피롤리딘-2,5-디온 46.8mg(0.47㎜ol)으로부터 실시예 3e)과 유사하게 제조한다. 수율: 24mg(17%).
MS: M+H+ = 317.0.
실시예 6
1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)알릴)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094604329-PCT00044
a) 3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)아크릴산 메틸 에스테르
톨루엔 73ml 및 에탄올 20ml 속의 3-(6-브로모피리딘-3-일)아크릴산 메틸 에스테르 2980mg(12.31㎜ol), 4-플루오로페닐보론산 2067mg(14.77㎜ol), 팔라듐(II)아세테이트 138.2mg(0.61㎜ol), 트리페닐포스판 322.9mg(1.23㎜ol)과 1M 나트륨 카보네이트 용액 14.7ml와의 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 가열한다. 냉각 후, 혼합물을 물 속에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄/에틸 아세테이트 5:1)로 정제한다. 수율: 2.4g(76%).
b) 3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-올
3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)아크릴산 메틸 에스테르 520mg(2㎜ol)을 디클로로메탄 40ml 속에 용해시키고 -70℃로 냉각시킨다. 아르곤항, 헥산 속의 1M 디이소부틸할루미늄 하이드라이드 용액 4.65ml를 천천히 첨가한다. 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반하고, 황산나트륨 용액으로 퀀칭하고, 실온으로 가온시킨다. 셀라이트로 여과 후, 유기 상을 분리시키고 증발시킨다. 수율: 430mg(93%)
MS: M+H+: 230.1.
c) 5-(3-클로로프로펜일)-2-(4-플루오로페닐)피리딘
메탄설포닐 클로라이드 436mg(3.8㎜ol)을 실온에서 디클로로메탄 20ml 속의 3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-올 513mg(2.24㎜ol) 및 트리에틸아민 679mg(6.71㎜ol)에 천천히 첨가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 나트륨 수소카보네이트 용액으로 추출한다. 유기 상을 증발시켜 표제 화합물 550mg을 생성시킨다. MS: M+H+ = 248.1.
d) 1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)알릴)피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세트산 염
수소화나트륨(55% 광유 속의 현탁액) 20.9mg(0.48㎜ol)을 DMF 5ml 속의 피페리딘-2,6-디온 35mg(0.31㎜ol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 5-(3-클로로프로펜일)-2-(4-플루오로페닐)피리딘 64mg(0.25㎜ol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고 밤새 정치시킨다. 농축 후, 물을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 증발시키고 잔사를 예비 HPLC(RP18, 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물)로 정제한다. 수율: 10mg(9%).
MS: M+H+ = 325.0.
실시예 7
1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)알릴)피페리딘-2-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094604329-PCT00045
당해 화합물을 피페리딘-2-온 47.5mg(0.48㎜ol) 및 5-(3-클로로프로펜일)-2-(4-플루오로페닐)피리딘 99mg(0.4㎜ol)으로부터 실시예 6d)와 유사하게 제조한다. 수율: 8mg(5%).
MS: M+H+ = 311.0.
실시예 8
3-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)알릴)이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094604329-PCT00046
당해 화합물을 이미다졸리딘-2,4-디온 48mg(0.48㎜ol) 및 5-(3-클로로프로펜일)-2-(4-플루오로페닐)피리딘 99mg(0.4㎜ol)으로부터 실시예 6d)와 유사하게 제조한다. 수율: 24mg(14%).
MS: M+H+ = 312.0.
실시예 9
1-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)알릴)피롤리딘-2,5-디온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094604329-PCT00047
당해 화합물을 피롤리딘-2,5-디온 47.5mg(0.48㎜ol) 및 5-(3-클로로프로펜일)-2-(4-플루오로페닐)피리딘 99mg(0.4㎜ol)으로부터. 수율: 51mg(30%) 실시예 6d)와 유사하게 제조한다.
MS: M+H+ = 311.0.
실시예 10
3-(3-(5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)알릴)이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094604329-PCT00048
2-브로모-5-(4-플루오로페닐)피리딘 400mg(1.59㎜ol), 3-알릴이미다졸리딘-2,4-디온 335mg(2.39㎜ol), 팔라듐(II)아세테이트 88mg(0.39㎜ol) 및 트리(오르토-톨릴)포스판 119mg(0.39㎜ol)을 트리에틸아민 5ml, 아세토니트릴 10ml와 DMF 2ml와의 혼합물 속에 용해시키고 90℃에서 6시간 동안 가열한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물 속에 채워 넣고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고 증발시키고, 잔사를 예비 HPLC(RP18, 0.01% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물)로 정제한다. 수율: 23mg.
MS: M+H+ = 312.
실시예 11
3-(3-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)알릴)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094604329-PCT00049
5-브로모-2-(4-플루오로페닐)피리딘 500mg(2.0㎜ol), 3-알릴-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 588mg(3.5㎜ol), 팔라듐(II)아세테이트 112mg(0.5㎜ol) 및 트리(오르토-톨릴)포스판 152mg(0.5㎜ol)을 90℃에서 1시간 동안 가열된 트리에틸아민 5ml 속에 용해시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물 속에 채워 넣고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고 증발시키고, 잔사를 예비 HPLC(RP18, 0.01% TFA를 포함하는 아세토니트릴/물)로 정제한다. 수율: 750mg.
MS: M+H+ = 340.
실시예 12
3-((E)-3-(6-(4-플루오로페닐아미노)피리딘-3-일)알릴)이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094604329-PCT00050
a)(5-브로모피리딘-2-일)-(4-플루오로페닐)아민
2,5-디브로모피리딘 5g(21.1㎜ol), 4-플루오로아닐린 4.4ml, 나트륨-3급-부탄올레이트 4.10g(42.3㎜ol), 팔라듐(II)아세테이트 200mg(0.8㎜ol) 및 R-(+)-BINAP 200mg(0.3㎜ol)을 디옥산 60ml 속에 용해시키고 환류 온도에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수 속에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, n-헵탄/에틸 아세테이트 5:2)로 정제한다. 수율: 2.10g.
b) 3-((E)-3-(6-(4-플루오로페닐아미노)피리딘-3-일)알릴)이미다졸리딘-2,4-디온 트리플루오로아세트산 염
당해 화합물을 트리에틸아민 3.75ml 속의(5-브로모피리딘-2-일)-(4-플루오로페닐)아민 300mg(1.12㎜ol), 3-알릴-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 276mg(1.97㎜ol), 팔라듐(II)아세테이트 63mg(0.28㎜ol) 및 트리(오르토-톨릴)포스판 86mg(0.28㎜ol)으로부터 실시예 11과 유사하게 제조한다. 수율: 17mg.
MS: M+H+ = 327.
실시예 13
1-(3-(5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)알릴)-1H-피리딘-2-온 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007094604329-PCT00051
당해 화합물은 실시예 11과 유사하게 1-알릴-1H-피리딘-2-온 323mg(2.39mmol)으로부터 제조하였다. 수율: 8mg.
MS : M+H+ = 307.
실시예 14
(E)-3-(2-(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00052
및
Figure 112007094604329-PCT00053
a) (E)-3-(6-브로모피리딘-3-일)아크릴산 메틸 에스테르
6-브로모피리딘-3-카브알데히드 5.045g(27.12mmol)을 THF 50ml에 용해시켰 다. 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세트산 메틸 에스테르 9.068g(27.12mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후에, 잔사를 메탄올로 교반하고 고체를 여과제거하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:4)로 정제하였다. 수율: 5.01g(76.3%)
MS: M+H+ = 242.02.
b) (E)-3-(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)아크릴산 메틸 에스테르
(E)-3-(6-브로모피리딘-3-일)아크릴산 메틸 에스테르 1.0g(4.13mmol), 2,4-디플루오로페닐보론산 782.8mg(4.95mmol), 트리페닐포스판 108.4mg(0.413mmol), 팔라듐(II)아세테이트 46.38mg(0.2mmol) 및 탄산세슘 1.75g(5.37mmol)을 아르곤하에 100℃에서 6시간 동안 디옥산 40ml 및 물 15ml 속에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시킨 다음, 잔사를 메탄올에 용해시켰다. 염화티오닐로 처리함으로써, 부분적으로 비누화된 메틸 에스테르를 재에스테르화하였다. 증발시킨 후에, 조악한 생성물을 크로마토그래피(RP18 , 아세토니트릴/물 함유 0.1% TFA)로 정제하였다. 수율: 434mg(25%) .
MS: M+H+ = 276.05.
c) (E)-2-(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르
트리메틸설포옥소늄 요오다이드 438.2mg(1.99mmol) 및 수소화나트륨 77.24mg(1.77mmol)(광유 중의 55%)를 아르곤 대기하에 혼합하였다. 교반하면서 무수 DMSO 4ml를 서서히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 무수 DMSO 6ml 중의 (E)-3-(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)아크릴산 메틸 에스테르 406mg(1.475mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 빙수로 가수분해한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(RP18 , 아세토니트릴/물 함유 0.1% TFA)로 정제하였다. 수율: 161mg(37.7%) .
MS: M+H+ = 290.10.
d) (E)-2-(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로판카복실산
(E)-2-(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르 161mg(0.557mmol)을 실온에서 5시간 동안 THF 10ml 및 물 2ml 중의 수산화리튬 26.66mg(1.11mmol)과 함께 교반하였다. 증발시킨 후에, 혼합물을 염화수소산으로 산화시키고 에틸 아세테이트로 추출하여 표제 화합물(약간의 염을 함유함) 186mg을 수득하였다.
MS: M+H+ = 276.05.
e) (E)-2-(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필아민 트리플루 오로아세트산 염
(E)-2-(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로판-카복실산 273mg(0.99mmol), 디페닐포스포릴 아지드 764.6mg(2.78mmol) 및 트리에틸아민 393㎕(2.82mmol)를 환류하에 8시간 동안 3급-부탄올 20ml 속에서 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 증발시켜서 수득한 조악한 (2-(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)카밤산 3급-부틸 에스테르를 실온에서 90% 트리플루오로아세트산 5ml로 교반하였다. 증발시키고, 크로마토그래피(RP18, 아세토니트릴/물 함유 0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물 128mg(35.8%)을 수득하였다.
MS: M+H+ = 247.10.
f) (3-((E)-2-(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)우레이도)아세트산 에틸 에스테르
이소시아나토아세트산 에틸 에스테르 44.08mg(0.34mmol)을 실온에서 THF 5ml 중의 (E)-2-(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필아민 트리플루오로아세트산 염 123mg(0.34mmol) 및 트리에틸아민 190㎕(1.37mmol)에 서서히 첨가하였다. 5시간 후에, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 증빌시켜 표제 화합물 107mg(83.5%)을 수득하였다.
MS: M+H+ = 376.15.
g) 3-((E)-2-(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
(3-((E)-2-(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)우레이도)아세트산 에틸 에스테르 107mg(0.285mmol)을 90℃에서 5시간 동안 에탄올 1ml 및 4N 염화수소산 5ml와 함께 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(RP18 , 아세토니트릴/물 함유 0.1% TFA)하여 (E)-배열(= 트랜스-배열)된 표제 화합물의 두가지 에난티오머의 라세미 혼합물을 수득하였다.
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC A, 컬럼: 다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) AD/H]에 의해 에난티오머의 라세미 혼합물을 분리하여 순수한 에난티오머 중의 하나로 3-((1R,2S)-2-(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온 4mg을 수득하고, 그 나머지로 3-((1,2R)-2-(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온 5mg을 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 14-1): 체류 시간 = 14.27분. MS: M+H+ = 330.11.
에난티오머 2(실시예 14-2): 체류 시간 = 16.97분. MS: M+H+ = 330.11.
실시예 15
3-((E)-2-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00054
및
Figure 112007094604329-PCT00055
실시예 14와 유사하게, (E)-배열(= 트랜스-배열)된 표제 화합물의 두 가지 에난티오머의 라세미 혼합물을 제조하였다.
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC A, 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD/H]에 의해 에난티오머의 라세미 혼합물을 분리하여 순수한 에난티오머 중의 하나로 3-((1R,2S)-2-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온 4mg을 수득하고, 그 나머지로 3-((1S,2R)-2-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온 5mg을 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 15-1) : 체류 시간 = 16.49분. MS: M+H+ = 346.08.
에난티오머 2(실시예 15-2) : 체류 시간 = 18.97분. MS: M+H+ = 346.10.
실시예 16
3-((E)-2-(6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00056
및
Figure 112007094604329-PCT00057
실시예 14와 유사하게, (E)-배열(= 트랜스-배열)된 표제 화합물의 두 가지 에난티오머의 라세미 혼합물을 제조하였다.
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC A, 컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ/H]에 의해 에난티오머의 라세미 혼합물을 분리하여 순수한 에난티오머 중의 하나로 3-((1R,2S)-2-(6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온을, 그 나머지로 3-((1S,2R)-2-(6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온을 각각 14mg 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 16-1) : 체류 시간 = 17.69분. MS: M+H+ = 330.14 .
에난티오머 2(실시예 16-2) : 체류 시간 = 21.55분. MS: M+H+ = 330.13.
실시예 17
3-((E)-2-(6-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00058
및
Figure 112007094604329-PCT00059
실시예 14와 유사하게, (E)-배열(= 트랜스-배열)된 표제 화합물의 두 가지 에난티오머의 라세미 혼합물을 제조하였다.
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC A, 컬럼: 다이셀 키랄셀 OD/H]에 의해 에난티 오머의 라세미 혼합물을 분리하여 순수한 에난티오머 중의 하나로 3-((1R,2S)-2-(6-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온 17mg을 수득하고, 그 나머지로 3-((1S,2R)-2-(6-(2,3-디클로로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온 15mg을 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 17-1) : 체류 시간 = 16.28분. MS: M+H+ = 362.10.
에난티오머 2(실시예 17-2) : 체류 시간 = 18.18분. MS: M+H+ = 362.09.
실시예 18
3-((E)-2-(6-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00060
및
Figure 112007094604329-PCT00061
실시예 14와 유사하게, (E)-배열(= 트랜스-배열)된 표제 화합물의 두 가지 에난티오머의 라세미 혼합물을 제조하였다.
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC A, 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD/H]에 의해 에난티오머의 라세미 혼합물을 분리하여 순수한 에난티오머 중의 하나로 3-((1R,2S)-2-(6-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온을, 그 나머지로 3-((1S,2R)-2-(6-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-3-일)사이클로프로 필)이미다졸리딘-2,4-디온을 각각 6mg 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 18-1) : 체류 시간 = 5.22분. MS: M+H+ = 326.23.
에난티오머 2(실시예 18-2) : 체류 시간 = 13.68분. MS: M+H+ = 326.24.
실시예 19
3-((E)-2-(6-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00062
및
Figure 112007094604329-PCT00063
실시예 14와 유사하게, (E)-배열(= 트랜스-배열)된 표제 화합물의 두 가지 에난티오머의 라세미 혼합물을 제조하였다.
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC A, 컬럼: 다이셀 키랄팩 AD/H]에 의해 에난티오머의 라세미 혼합물을 분리하여 순수한 에난티오머 중의 하나로 3-((1R,2S)-2-(6-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온 4mg을 수득하고, 그 나머지로 3-((1S,2R)-2-(6-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온 5mg을 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 19-1) : 체류 시간 = 15.54분. MS: M+H+ = 330.11.
에난티오머 2(실시예 19-2) : 체류 시간 = 17.63분. MS: M+H+ = 330.12.
실시예 20
3-((E)-2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00064
실시예 14와 유사하게, (E)-배열(= 트랜스-배열)된 표제 화합물의 두 가지 에난티오머의 라세미 혼합물, 즉 3-((1R,2S)-2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온 및 3-((1 ,2R)-2-(6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온의 라세미 혼합물을 제조하였다.
실시예 21
3-((E)-2-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00065
a) 6-브로모피리딘-3-카브알데히드
THF(80.2mmol) 중의 2M 용액의 n-부틸마그네슘 클로라이드 40.1ml를 -10℃ 내지 0℃에서 0.5시간에 걸쳐 톨루엔 50ml 및 THF 50ml 속에서 헥산(160.41mmol) 중의 1.6M 용액의 n-부틸리튬 100.2 ml에 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 도안 교반하였다. 200ml 톨루엔 및 THF 200ml 중의 2,5-디브로모피리딘 50g(211mmol) 용액을, 혼합물의 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 -10℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 0.5시간에 걸쳐 톨루엔 100ml 및 THF 100ml 중의 DMF(274.3mmol) 21.2ml의 냉각(-10℃)된 용액으로 옮겼다. 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 0.5시간 동안 통과한 다음, 물 400ml로 퀀칭시켰다. 혼합물을 20℃ 이하에서 10분 동안 교반한 후에, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 매회 에틸 아세테이트 400ml로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 23.9g(60.8%)을 수득하였다.
Mp.(융점) : 106℃. 1H-NMR (400 MHz , CDCl3) : δ(ppm) = 7 .6 (d, 1H)) , 7 .95 (d, 1H)) , 8 .75 (s, 1H), 10 (s , 1H) .
b) 3-(6-브로모피리딘-3-일)아크릴산 메틸 에스테르
2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세트산 메틸 에스테르 20g(59.8mmol)을 0℃에서 무수 THF 중의 6-브로모피리딘-3-카브알데히드 11.1g(59.8mmol)의 용액에 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 95:5)로 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물(트랜스/시스 비 95:5) 13.1g(90.4%)을 수득하였다.
Mp.: 150℃. 1H-NMR (400 MHz , CDCl3) : δ(ppm) = 3 .75 (s , 3H), 6 .4 (d, 1H)) , 7.45 (d, 1H)) , 7.52 (d, 1H)) , 7.6 (d, 1H)), 8.4(s, 1H).
c) (E)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로판카복실산 메틸 에스테르
무수 디메틸 설폭사이드 80ml를 빙욕 속에서 냉각된 수소화나트륨(광유 중의 60%) 0.76g(19mmol)과 트리메틸설폭소늄 요오다이드 4.9g(38 .34mmol)와의 혼합물에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 생성된 현탁액을 추가의 30분 동안 교반하였다. 무수 디메틸 설폭사이드 50ml 중의 3-(6-브로모피리딘-3-일)아크릴산 메틸 에스테르 4g(16.5mmol) 용액을 10분에 걸쳐 혼합물에 첨가하였다. 생성된 균일한 황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 냉수 200ml에 부어넣었다. 용액을 매회 에틸 아세테이트 300ml로 3회 추출하고, 합한 추출물을 염수 500ml로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 95:5)로 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물 2.9g(68.8%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz , CDCl3) : δ(ppm) = 1.35 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 7.25 (d, 1H)) , 7.45 (d, 1H), 8.25 (s , 1H) .
d) (E)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로판카복실산
수산화리튬 1.04g(24.9mmol)을 THF 5ml, 물 5ml 및 에탄올 2.5ml의 혼합물 중의 (E)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로판카복실산 메틸 에스테 2.9g(11.3mmol) 교반액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물 3ml에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃에서 수성 1N 염화수소산을 사용하여 중화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 오산화인 상에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 2.3g을 수득하였다.
Mp.: 166℃. 1H-NMR (400 MHz , CDCl3) : δ(ppm) = 1.5 (m, 2H), 2 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 7.6 (dd , 2H), 8.4 (s, 1H), 12.1(m, 1H; COOH) .
e) ((E)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로필)카밤산 3급-부틸 에스테르
3급-부탄올 100ml, 디페닐포스포릴 아지드 10.7ml(47.5mmol) 및 트리에틸아민 6.6ml(47.5mmol) 중의 (E)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로판카복실산 10g(41.3mmol) 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 생성된 용액을 탄산수소나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 8:2)로 정제하여 표제 화합물 10.5g(81%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 1.25 (m, 2H), 1.5 (s , 9H), 2.1(m, 1H), 2.75(m, 1H), 4.9 (m, 1H-NH), 7.45 (d , 2H), 8.3 (s, 1H) .
f) (E)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로필아민 디하이드로클로라이드
디옥산(167.6mmol) 중의 4N의 염화수소 용액 41.9ml를 실온에서 디클로로메탄 100ml 중의 ((E)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로필)카밤산 3급-부틸 에스테르 10.5g(33.5mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시켰다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 3회 세척한 다음, 오산화인 상에서 건조시켜 조악한 표제 화합물 9.5g(정량적 수율)을 수득하였다.
Mp.: 190℃.
g) (3-((E)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로필)우레이도)아세트산 에틸 에스테르
무수 THF 100ml 중의 (E)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로필아민 디하이드로클로라이드 9.5g(33.5mmol) 용액에 트리에틸아민 15.4ml(110.65mmol)에 이어, 이소시아나토아세트산 에틸 에스테르 3.83ml(33.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 4회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조악한 표제 화합물 11g(정량적 수율)을 수득하였다.
Mp.: 164℃. 1H-NMR (400 MHz , CDCl3) : δ(ppm) = 1 .25 (t , 3H), 1 .3 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3 .9 (q, 2H), 4 .15 (q, 2H), 5 .3 (m, 2H;NH), 7 .3 (d, 1H)), 7.35 (d, 1H) , 8.2 (s, 1H) .
h) 3-((E)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
수성 5N 염화수소산 63.6ml 및 에탄올 14ml 중의 (3-((E)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로필)우레이도)-아세트산 에틸 에스테르 10.7g(31.2mmol) 용액을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 에탄올에 용해시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이러한 작업을 3회 반복하였다. 생성된 백색 고체를 오산화인 상에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 10.3g을 수득하였다.
Mp.: 198℃. 1H-NMR (400 MHz , CDCl3) : δ(ppm) = 1.55 (m, 1H), 1 .65 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.9 ( , 2H), 7.6 ( , 2H), 8.35 (s, 1H), 10 .4 (m, 1H ; NH)
i) 3-((E)-2-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
아르곤 대기하에, DME 2ml 및 물 1ml 중의 3-((E)-2-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온 0.13g(0.39mmol), 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 0.136g(0.78mmol), 탄산칼륨 0.162g(1.17mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐 9mg(0.0078mmol) 용액을 85℃에서 5시간 동안 가열하였다. 염수 7ml를 당해 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 ChemElut® 칼럼에 로딩시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트/에탄올 5:5:0.01 내지 5:5:0.1)하여 (E)-배열(= 트랜스-배열)된 표제 화합물, 즉 3-((1R,2S)-2-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온 및 3-((1S,2R)-2-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온의 라세미 혼합물을 베이지색 고체로서 0.082g(60%) 수득하였다.
Mp.: 172℃. MS: M+H+ = 346. 1H-NMR (400 MHz , CDCl3) : δ(ppm) = 1.5 (m, 1H), 1 .7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3 .9 (s, 2H), 5.4 (s, 1H; NH), 7.25 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8 .55 (s, 1H).
실시예 21에 사용된 3-클로로-4-플루오로페닐보론산을 화학식 R50-B(OH)2의 대표적인 보론산으로 대체시킴으로써 실시예 21i)에 기재되어 있는 방법에 따라서, 실시예 22 내지 40의 3-((E)-2-(6-R50-피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온을 제조하였다. 즉 화학식 Im 및 In의 3-((1R,2S)-2-(6-R50-피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온 및 3-((1 ,2R)-2-(6-R50-피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온의 라세미 혼합물인, E-배열(= 트랜스-배열)된 화학식 Ik의 화합물(여기서, 방향족 또는 헤테로방향족 그룹 R50은 표 1에 구체화된 바와 같다).
화학식 Ik
Figure 112007094604329-PCT00066
화학식 Im
Figure 112007094604329-PCT00067
화학식 In
Figure 112007094604329-PCT00068
실시예 22 내지 40의 화합물명은, 화학식 Ik의 화합물의 일반명 3-((E)-2-(6-R50-피리딘-3-일)사이클로프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온에서 식별자 R50을 표 1에 기재된 R50의 의미로 대체시킴으로써 수득하며, 임의로 명명 규칙에 따라 이름이 변경가능하도록 한다. 예를 들면, R50이 퀴놀린-6-일 그룹인 실시예 25의 경우, 이와 같이 제조된 화학식 Ik의 화합물은 3-((E)-2-(6-(퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온이고, R50이 3-시아노-4-플루오로페닐 그룹인 실시예 28의 경우, 제조된 화합물은 5-(5-((E)-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)사이클로프로필)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴로도 칭명될 수 있는 3-((E)-2-(6-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온이다.
화학식 Ik의 화합물
실시예 번호 R50 MS M+H+
22 4-플루오로-2-메틸페닐 326
23 4-플루오로나프탈렌-1-일 362
24 3 ,5-디플루오로페닐 330
25 퀴놀린-6-일 345
26 2,3,4-트리플루오로페닐 348
27 3,4,5-트리플루오로페닐 348
28 3-시아노-4-플루오로페닐 337
29 3,5-디클로로페닐 362
30 3,5-디메틸페닐 322
31 2,3-디메틸페닐 322
32 퀴놀린-5-일 345
33 나프탈렌-1-일 344
34 나프탈렌-2-일 344
35 3,4-디클로로페닐 362
36 4-클로로-3-플루오로페닐 346
37 3-플루오로-4-메틸페닐 326
38 4-시아노-3-플루오로페닐 337
39 4-트리플루오로메틸페닐 362
40 5-메틸티오펜-2-일 314
실시예 41
3-((E)-2-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00069
및
Figure 112007094604329-PCT00070
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC D, 컬럼: 다이셀 키랄셀 OD/H]에 의해 실시예 22에서 수득한 (E)-배열된(=트랜스-배열) 표제 화합물의 에난티오머의 라세미 혼합물을 분리하여, 하나가 3-((1R,2S)-2-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온이고 나머지가 3-((1S,2R)-2-(6-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온인 순수한 에난티오머를 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 41-1) : 체류 시간 = 18.97분. MS: M+H+ = 326.
에난티오머 2(실시예 41-2) : 체류 시간 = 20.78분. MS: M+H+ = 326.
실시예 42
3-((E)-2-(6-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00071
및
Figure 112007094604329-PCT00072
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC B, 컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ/H]에 의해 실시예 24에서 수득한 (E)-배열된(=트랜스-배열) 표제 화합물의 에난티오머의 라세미 혼합물을 분리하여, 하나가 3-((1R,2S)-2-(6-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온이고 나머지가 3-((1S,2R)-2-(6-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온인 순수한 에난티오머를 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 42-1) : 체류 시간 = 8.66분. MS: M+H+ = 330.
에난티오머 2(실시예 42-2) : 체류 시간 = 10.76분. MS: M+H+ = 330.
실시예 43
3-((E)-2-(6-(퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00073
및
Figure 112007094604329-PCT00074
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC C, 컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ]에 의해 실시예 25에서 수득한 (E)-배열된(=트랜스-배열) 표제 화합물의 에난티오머의 라세미 혼합물을 분리하여, 하나가 3-((1R,2S)-2-(6-(퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온이고 나머지가 3-((1S,2R)-2-(6-(퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온인 순수한 에난티오머를 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 43-1) : 체류 시간 = 10.48분. MS: M+H+ = 345.
에난티오머 2(실시예 43-2) : 체류 시간 = 14.51분. MS: M+H+ = 345.
실시예 44
3-((E)-2-(6-(2,3,4-트리플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00075
및
Figure 112007094604329-PCT00076
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC B, 컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ]에 의해 실시예 26에서 수득한 (E)-배열된(=트랜스-배열) 표제 화합물의 에난티오머의 라세미 혼합물을 분리하여, 하나가 3-((1R,2S)-2-(6-(2,3,4-트리플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온이고 나머지가 3-((1S,2R)-2-(6-(2,3,4-트리플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온인 순수한 에난티오머를 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 44-1) : 체류 시간 = 9.34분. MS: M+H+ = 348.
에난티오머 2(실시예 44-2) : 체류 시간 = 13.13분. MS: M+H+ = 348.
실시예 45
3-((E)-2-(6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00077
및
Figure 112007094604329-PCT00078
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC B, 컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ]에 의해 실시예 27에서 수득한 (E)-배열된(=트랜스-배열) 표제 화합물의 에난티오머의 라세미 혼합물을 분리하여, 하나가 3-((1R,2S)-2-(6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온이고 나머지가 3-((1S,R)-2-(6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온인 순수한 에난티오머를 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 45-1) : 체류 시간 = 11.19분. MS: M+H+ = 348.
에난티오머 2(실시예 45-2) : 체류 시간 = 14.84분. MS: M+H+ = 348.
실시예 46
5-(5-((E)-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)사이클로프로필)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴
Figure 112007094604329-PCT00079
및
Figure 112007094604329-PCT00080
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC C, 컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ]에 의해 실시예 28에서 수득한 (E)-배열된(=트랜스-배열) 표제 화합물의 에난티오머의 라세미 혼합물을 분리하여, 하나가 5-(5-((1R,2S)-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)사이클로프로필)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴이고 나머지가 5-(5-((1S,2R)-2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)사이클로프로필)피리딘-2-일)-2-플루오로벤조니트릴인 순수한 에난티오머를 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 46-1) : 체류 시간 = 10.08분. MS: M+H+ = 337.
에난티오머 2(실시예 46-2) : 체류 시간 = 12.17분. MS: M+H+ = 337.
실시예 47
3-((E)-2-(6-(3,5-디메틸페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00081
및
Figure 112007094604329-PCT00082
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC C, 컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ/H]에 의해 실시예 30에서 수득한 (E)-배열된(=트랜스-배열) 표제 화합물의 에난티오머의 라세미 혼합물을 분리하여, 하나가 3-((1R,2S)-2-(6-(3,5-디메틸페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온이고 나머지가 3-((1S,2R)-2-(6-(3,5-디메틸페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온인 순수한 에난티오머를 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 47-1) : 체류 시간 = 9.89분. MS: M+H+ = 322.
에난티오머 2(실시예 47-2) : 체류 시간 = 14.77분. MS: M+H+ = 322.
실시예 48
3-((E)-2-(6-(2,3-디메틸페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00083
및
Figure 112007094604329-PCT00084
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC E, 컬럼: 다이셀 키랄셀 OD/H]에 의해 실시예 31에서 수득한 (E)-배열된(=트랜스-배열) 표제 화합물의 에난티오머의 라세미 혼합물을 분리하여, 하나가 3-((1R,2S)-2-(6-(2,3-디메틸페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온이고 나머지가 3-((1S,2R)-2-(6-(2,3-디메틸페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온인 순수한 에난티오머를 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 48-1) : 체류 시간 = 9.55분. MS: M+H+ = 322.
에난티오머 2(실시예 48-2) : 체류 시간 = 11.08분. MS: M+H+ = 322.
실시예 49
3-((E)-2-(6-(3,4-디클로로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00085
및
Figure 112007094604329-PCT00086
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC B, 컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ]에 의해 실시예 35에서 수득한 (E)-배열된(=트랜스-배열) 표제 화합물의 에난티오머의 라세미 혼합물을 분리하여, 하나가 3-((1R,2S)-2-(6-(3,4-디클로로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온이고 나머지가 3-((1S,2R)-2-(6-(3,4-디클로로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온인 순수한 에난티오머를 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 49-1) : 체류 시간 = 16.06분. MS: M+H+ = 362.
에난티오머 2(실시예 49-2) : 체류 시간 = 21.22분. MS: M+H+ = 362.
실시예 50
3-((E)-2-(6-(4-클로로-3-플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00087
및
Figure 112007094604329-PCT00088
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC C, 컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ]에 의해 실시예 36에서 수득한 (E)-배열된(=트랜스-배열) 표제 화합물의 에난티오머의 라세미 혼합물을 분리하여, 하나가 3-((1R,2S)-2-(6-(4-클로로-3-플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온이고 나머지가 3-((1S,2R)-2-(6-(4-클로로-3-플루오로페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온인 순수한 에난티오머를 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 50-1) : 체류 시간 = 7.82분. MS: M+H+ = 346.
에난티오머 2(실시예 50-2) : 체류 시간 = 10.42분. MS: M+H+ = 346.
실시예 51
3-((E)-2-(6-(3-플루오로-4-메틸페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00089
및
Figure 112007094604329-PCT00090
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC C, 컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ/H]에 의해 실시예 37에서 수득한 (E)-배열된(=트랜스-배열) 표제 화합물의 에난티오머의 라세미 혼합물을 분리하여, 하나가 3-((1R,2S)-2-(6-(3-플루오로-4-메틸페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온이고 나머지가 3-((1S,2R)-2-(6-(3-플루오로-4-메틸페닐)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온인 순수한 에난티오머를 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 51-1) : 체류 시간 = 9.89분. MS: M+H+ = 326.
에난티오머 2(실시예 51-2) : 체류 시간 = 14.77분. MS: M+H+ = 326.
실시예 52
3-((E)-2-(6-(5-메틸티오펜-2-일)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112007094604329-PCT00091
및
Figure 112007094604329-PCT00092
키랄 상에서의 HPLC[방법 HPLC C, 컬럼: 다이셀 키랄셀 OJ]에 의해 실시예 37에서 수득한 (E)-배열된(=트랜스-배열) 표제 화합물의 에난티오머의 라세미 혼합물을 분리하여, 하나가 3-((1R,2S)-2-(6-(5-메틸티오펜-2-일)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온이고 나머지가 3-((1S,2R)-2-(6-(5-메틸티오펜-2-일)피리딘-3-일)사이클로프로필)이미다졸리딘-2,4-디온인 순수한 에난티오머를 수득하였다.
에난티오머 1(실시예 52-1) : 체류 시간 = 12.82분. MS: M+H+ = 314.
에난티오머 2(실시예 52-2) : 체류 시간 = 18.72분. MS: M+H+ = 314.
생물학적 활성 측정
A) eNOS 전사의 활성화
eNOS 전사의 활성화는 문헌[참조: Li et al., "Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 53 (1998) 630]에 상세히 기재된 바와 같이 측정한다. 요약하면, eNOS 유전자의 출발 코돈의 3.5kB 장 단편 5'를 클로닝하고, 서열 분석한 다음, 반딧불 루시퍼라제 발현 플라스미드에 클로닝시켜리포터 유전자 활성에 의해 eNOS의 활성화를 모니터링한다. 이러한 프로모터-리포터 작제물을 안정하게 형질감염시켜 이를 발현하는 사람 내피 세포주를 화합물 시험에 사용한다. 세포를 당해 화합물과 함께 18시간 동안 배양한다.
모든 화합물을 멸균 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시킨다. 완전 배지 중의 0.5% DMSO의 최종 농도가 허용된다. 이들 세포에서 리포터 유전자 발현의 유도는 제조업자의 지시에 따라 표준 루시퍼라제 분석 시스템[참조: Promega, Cat. No. E150]을 사용하여 측정한다. 당해 화합물과 함께 배양한 세포에서 루시퍼라제 유도를 용매 단독과 함께 배양한 것과 비교한다. 2개의 활성 비율(전사 유도 비, TIR)을 화합물 농도의 함수로서 플롯팅한다. 통상적으로, TIR 값은 비율 1의 저농도(이는 화합물 효과가 없음을 나타낸다)에서 출발하고, eNOS 전사의 증가를 나타내는 최대 TIR 값[TIR(max)]까지 증가시킨다. 화합물 농도의 함수로서 전사 유도 비율의 EC50 값을 그래프에 의해 측정한다.
본 발명의 다수의 화합물이 상술한 분석법으로 시험되었고, 단백질 전사를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 시험된 화합물은 약 5μM 미만의 EC50 값을 나타냈다. 예를 들면, 실시예 2, 3, 11, 32, 38의 화합물을 포함하는 바람직한 화합물은 약 5μM 내지 약 0.5μM의 EC50 값을 나타냈다. 예를 들면, 실시예 14-2, 15-1, 16-1, 17-2, 18-1, 19-1, 21, 25, 28, 34, 40의 화합물을 포함하는 보다 바람직한 화합물은 약 0.5μM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
eNOS-전사에 미치는 화합물의 효과는 eNOS 단백질 검출에 기초하는 2차 분석으로 확인된다. 원시 사람 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)를 분리하고, 표준 절차에 따라 배양한다. 컨플루언트 세포를 화합물과 함께 18시간 동안 배양하고, eNOS 단백질 발현에 미치는 효과를 정량적 웨스턴 블롯팅 절차에 의해 측정한다. 화합물 배양 후, HUVEC를 10mM 트리스-HCl(pH 8.0), 1% SDS 및 프로테아제 억제제를 함유하는 빙냉 용해 완충액에 용해시킨다. 용해물을 표준 변성 폴리아크릴아미드 겔 전기영동으로 처리하고, 니트로셀룰로즈 막에 블롯팅한다. 특이적 원시 모노클로날 항체(Transduction Laboratories, UK) 및 알칼리 인산염 표지된 2차 항체(Jackson Labs)를 사용하여, 특이적 eNOS 단백질 밴드를 시각화하고, 화학형광 검출 방법을 기초로 하여 정량한다.
화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물의 효과는 다음과 같은 동물 모델에서 또한 연구할 수 있다(동물 실험은 독일 동물 보호법 및 미국 국립의료원의 시험 동물의 관리 및 사용에 관한 규정으로 제공된 실험 동물의 이용 지침에 따라 수행한다).
동물 및 처리(실험 B 내지 D)
ApoE 및 eNOS 결핍 마우스(C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me)가 사용된다. 모든 동물들은 12주령이고, 중량이 22 내지 28g이다. 수술 3일 전에 마우스를 4개 그룹(apoE 대조군, n = 10 내지 12; 시험 화합물을 사용한 apeE, n = 10 내지 12; eNOS 대조군, n = 10 내지 12; 시험 화합물을 사용한 eNOS, n = 10 내지 12)으로 나누고, 표준 설치류 식이(지방 4% 및 콜레스테롤 0.001% 함유; 위약 그룹으로서 다음에 지시됨) 또는 표준 설치류 식이 + 시험 화합물(10 또는 30mg/kg/1일 경구)를 제공한다.
B) ApoE 녹다운 마우스에서 항고혈압 효과
컴퓨터 처리 꼬리-커프(cuff) 시스템(Visitech Systems, Apex, Nc)을 사용하여 의식 있는 마우스에서 혈압을 측정한다. ApoE 결핍 마우스 및 시험 화합물을 사용한 eNOS 결핍 마우스의 처리 후, 혈압을 위약 처리로 수득한 결과와 비교한다.
C) 신생혈관내막 형성 및 아테롬성 동맥경화의 억제(대퇴부 동맥 커프)
각각의 화합물(10mg/kg/1일 섭취)로 ApoE 결핍 마우스를 처리한 후, 동물을 펜토바비탈(60mg/kg)의 복강내 주입, 이어서 크실라진(1mg/kg)의 근육내 주입으로 마취시키고, 커프를 문헌[Moroi et al. (J Clin. Invest. 101 (1998) 1225)]에 기재된 바와 같이 좌측 대퇴부 동맥 주변에 배치한다. 요약하면, 좌측 대퇴부 동맥 을 절단한다. PE 50 튜빙(내부 직경 0.56mm, 외부 직경 0.965mm, Becton Dickinson, Mountain View, Ca)으로 제조한 비폐색 2.0mm 폴리에틸렌 커프를 동맥 주위에 배치하고, 2개의 7-0 봉합으로 묶는다. 우측 대퇴부 동맥을 주변 조직으로부터 분리하지만, 커프를 배치하지 않는다. 각 화합물을 사용한 처리는 수술 후 14일 동안 계속한다. 이어서, 동물을 희생시킨다. 대동맥을 채취하여 정량 웨스턴 블롯팅에 의해 혈관 eNOS 발현을 측정한다. 2개의 대퇴부 동맥을 수거하고, 포르말린으로 고정시키고, 파라핀에 삽입한다. 20개 절단부(10㎛)를 좌측 대퇴부 동맥의 커프 부분 및 우측 대퇴부의 상응하는 단편으로부터 절단한다. 절단부를 표준 헥사토실린 및 에오신 염색으로 처리한다. 형태 분석은 영상 분석 컴퓨터 프로그램(LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB)을 사용하여 수행한다. 각각의 단면부에 대해서 루멘, 신생혈관내막 및 중막의 부분을 측정한다. 이것 때문에, 신생혈관내막은 내부 및 외부 탄성 박편 사이의 부분으로서 정의된다. 신생혈관내막 부분과 중막 부분 사이의 비율은 신생혈관내막/중막 비율로서 나타낸다. 화합물 그룹에서 수득된 결과를 위약 그룹에서 수득된 결과와 비교한다.
D) 만성 치료에서 아테롬성 동맥경화증 플라크 형성의 예방
ApoE 결핍 마우스를 각 화합물을 섭취하게 하여 16주 동안 처리하고, 마지막으로 희생시킨다. 대동맥을 각 마우스로부터 제거하고, 포르말린으로 고정시키고, 파라핀에 삽입한다. 플라크 형성은 대동맥(대동맥호로부터 횡경막까지)에서 지질 병변에 의해 측정하고, 오일 적색 O 염색으로 분석한다. 혈관 eNOS 발현에 미치는 각 화합물의 효과를 정량화하기 위해, 대퇴부 동맥을 당해 실험에 사용한다. 화합물 그룹에서 수득한 결과를 위약 그룹에서 수득한 결과와 비교한다.
D) 감소된 ApoE 결핍 마우스에서 관상 기능의 향상
성숙한 수컷 야생형 C57BL/6J(Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld) 및 중량이 28 내지 36g인 6개월령의 apoE 결핍 마우스(C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me)를 당해 실험에 사용한다. 마우스를 3개 그룹(C57BL/6J, n = 8; apoE 대조군, n = 8; 각 화합물을 사용한 apoE, n = 8)으로 나누고, 8주 동안 표준 설치류 식이(지방 4% 및 콜레스테롤 0.001% 함유) 또는 표준 설치류 식이 + 각각의 화합물(30mg/kg/1일 경구)을 제공한다. 마우스를 나트륨 펜토바비탈(100mg/kg 복강내)로 마취시키고, 심장을 신속하게 제거하고, 빙냉 관류 완충액에 위치시킨다. 대동맥을 캐뉼러에 꽂고, 60mm Hg의 일정한 관류 압력에서 즉시 개시되는 관류 장치(Hugo Sachs Electronics, Freiburg, Germany)에 연결시킨다. 심장을 변형된 크렙 중탄산염 완충액으로 역행 방식으로 관류시키고, 95% O2 및 5% CO2로 평형시킨 다음, 37.5℃에서 유지시킨다. 사선형 소형 튜브(PE 50)를 폐 정맥을 통해 좌측 심실로 통과시키고, 심실 벽을 통해 잡아 당기며, 홈이 있는 말단부에 의해 정점에서 고정시키고, 팁-마이크로 압력계(Millar 1.4 French)에 연결한다. 좌측 심방을 동일한 폐 정맥을 통해 캐뉼라에 꽂고, 심장을 10mm Hg의 일정한 전하중 압력 및 60mm Hg의 후하중으로 작동 모드로 스위칭한다. 대동맥 유출 및 심방 유입은 초음파 유동 프로브(HSE/Transonic Systems Inc.)를 사용하여 연속적으로 측정한다. 관상 유동은 대동맥 유동과 심방 유동의 차이로서 계산된다. 모든 혈류역학 데이타를 1000Hz의 샘플링 속도에서 디지탈화하고, 전문 소프트웨어(HEM, Notocord)를 사용하여 PC에 기록한다.
심장을 30분 동안 안정하게 한다. 모든 기능적 혈류역학 데이타는 정지 상태 및 용적 및 압력 하중 동안 측정한다. 좌측 심실 함수 곡선은 전하중 압력을 변화시켜 작성한다. 전하중 곡선의 수득을 위해, 후하중을 60mm Hg로 설정하고, 전하중을 5 내지 25mm Hg의 범위에 걸쳐 5mm Hg 단계로 조정한다. 심장을 압력과 용적 하중 사이의 기준 조건에서 안정화시킨다.

Claims (15)

  1. 입체이성체 형태 또는 소정 비의 입체이성체 형태의 혼합물로서의 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007094604329-PCT00093
    위의 화학식 I에서,
    A는 -CH=CH-CH2-, -C≡C-CH2-(여기서, 그룹들은 이중 결합 또는 삼중 결합의 말단 원자를 통해 그룹 Het에 결합된다), 환 원자를 통해 그룹 Het에 결합되는 화학식
    Figure 112007094604329-PCT00094
    (II)의 그룹 및 화학식
    Figure 112007094604329-PCT00095
    (III)의 그룹(화학식 II 및 화학식 II에서, 당해 그룹들이 인접한 그룹에 연결되는 결합은 환 원자 및 그룹 (CH2)r에서 출발하는 라인으로 도시된다)(여기서, 모든 그룹 A는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4로 치환될 수 있다)으로부터 선택되고,
    Het는, N, NR13, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 그룹이고,
    X는 직접 결합, CH2, O 및 NH로부터 선택되며,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-알케닐, (C3-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n- 및 헤테로아릴-CnH2n-[여기서, 그룹 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C6)-알케닐 및 (C3-C6)-알키닐은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 치환될 수 있고, 그룹 CnH2n은 모두 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있으며, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R7로 치환될 수 있다]로부터 선택되고, R2는 또한 수소일 수 있거나,
    R1 및 R2는, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, N-CO 그룹의 일부인 환 질소 원자 이외에, N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로 환 원을 함유하고 동일하거나 상이할 수 있는 4원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 환을 형성하고, 단 O, S, SO 및 SO2 계열로부터의 2개의 환 원은 인접한 환 위치에 존재할 수 없으며, R1과 R2 및 이들을 함유하는 N-CO 그룹에 의해 형성된 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8로 치환될 수 있고,
    R3은, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R4는 (C1-C4)-알킬 및 불소로부터 선택되고,
    R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되며,
    R6은 불소, OH, 옥소, (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, 디((C1-C4)-알 킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN 및 CF3로부터 선택되고,
    R7은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되며,
    R8은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 옥소, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C2)-알킬렌디옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, 디((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C4)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- 및 (C1-C4)-알킬-SO2-(여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되고,
    R12는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, ((C1-C4)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO-, 페닐-CnH2n-CO-, 헤테로아릴-CnH2n-CO-, ((C1-C4)-알킬)-O-CO- 및 페닐-CnH2n-O-CO-(여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되며,
    R13은 수소, (C1-C4)-알킬 및 페닐-CnH2n-(여기서, 페닐 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있고, 모든 그룹 R13은 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다)로부터 선택되고,
    헤테로아릴은, N, NR13, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 함유하는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 그룹이며,
    n은 0, 1 또는 2(여기서, 모든 수 n은 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
    q는 1, 2, 3, 4 또는 5이며,
    r은 0 또는 1이고,
    s는 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 -CH=CH-CH2-, -C≡C-CH2-(여기서, 그룹들은 이중 결합 또는 삼중 결합의 말단 원자를 통해 그룹 Het에 결합된다), 및 환 원자를 통해 그룹 Het에 결합되는 화학식
    Figure 112007094604329-PCT00096
    (IIa)의 그룹(화학식 IIa에서, 당해 그룹들이 인접한 그룹에 연결되는 결합은 환 원자 및 그룹((CH2)r에서 출발하는 라인으로 도시된다)(여기서, 모든 그룹 A는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4로 치환될 수 있다)로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 -CH=CH-CH2- 및 -C≡C-CH2-(여기서, 그룹들은 이중 결합 또는 삼중 결합의 말단 원자를 통해 그룹 Het에 결합된다)로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 화학식
    Figure 112007094604329-PCT00097
    (IIc)의 그룹(여기서, 당해 그룹이 인접한 그룹에 연결되는 결합은 환 원자에서 출발하는 라인으로 도시된 다)인, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, N-CO 그룹의 일부인 환 질소 원자 이외에, N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로 환 원을 함유하고 동일하거나 상이할 수 있는 4원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 환을 형성하고, 단 O, S, SO 및 SO2 계열로부터의 2개의 환 원이 인접한 환 위치에 존재할 수 없으며, R1과 R2 및 이들을 함유하는 N-CO 그룹에 의해 형성된 환이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3이, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항, 제2항, 제5항 및 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A가 환 원자를 통해 그룹 Het에 결합되는 화학식
    Figure 112007094604329-PCT00098
    (IIa)의 그룹(여기서, 당해 그룹들이 인접한 그룹에 연결되는 결합은 환 원자 및 그룹 (CH2)r에서 출발하는 라인으로 도시되고, 화학식 IIa의 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4로 치환될 수 있다)이고,
    Het가 피리딘디일, 티아졸디일, 옥사졸디일, 이미다졸디일 및 티오펜디일(여기서, 이들 모두는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5로 치환될 수 있고, 이미다졸디일 그룹의 환 질소 원자 중의 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 그룹을 포함한다)로부터 선택되며,
    X가 직접 결합 및 O로부터 선택되고,
    R1 및 R2가, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, N-CO 그룹의 일부인 환 질소 원자 이외에, NR12, O 및 S로부터 선택된 1개의 추가 헤테로 환 원을 함유할 수 있는 4원 내지 7원의 모노사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하며, R1과 R2 및 이들을 함유하는 NCO 그룹에 의해 형성된 환이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8로 치환될 수 있고,
    R3이, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐이며,
    R5가 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬옥시-(C1-C2)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬옥시, (C1-C4)-알킬머캅토, NH2, (C1-C4)-알킬아미노, 디((C1-C4)-알킬)아미노, ((C1-C4)-알킬)-CONH-, CONH2, CN, CF3 및 (C1-C4)-알킬-SO2-로부터 선택되고,
    R8이 (C1-C4)-알킬 및 옥소로부터 선택되며,
    R12가 H 및 (C1-C4)-알킬-로부터 선택되고,
    r이 0 또는 1인, 입체이성체 형태 또는 소정 비의 입체이성체 형태의 혼합물로서의 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 직접 결합인, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, Het가, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5로 치환될 수 있는 피리딘디일 그룹인, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물(여기서, A는 -CH=CH-CH2-(화학식 Ib)이다) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    Figure 112007094604329-PCT00099
    위의 화학식에서,
    Het, X, R1, R2 및 R3은 제1항 내지 제9항에서 정의한 바와 같고,
    임의의 관능성 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 그룹 형태로 존재할 수 있으며,
    L1은 친핵성 치환된 이탈 그룹이다.
  11. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 유효량의 화합물 하나 이상 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 내피 NO 합성효소의 발현 자극용 약제를 제조하기 위한, 입체이성체 형태 또는 소정 비의 입체이성체 형태의 혼합물로서의 화학식 Ia의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 Ia
    Figure 112007094604329-PCT00100
    위의 화학식 Ia에서,
    A는 -CH=CH-CH2-, -C≡C-CH2-(여기서, 그룹들은 이중 결합 또는 삼중 결합의 말단 원자를 통해 그룹 Het에 결합된다), 환 원자를 통해 그룹 Het에 결합되는 화학식
    Figure 112007094604329-PCT00101
    (II)의 그룹 및 화학식
    Figure 112007094604329-PCT00102
    (III)의 그룹(화학식 II 및 화학식 II에서, 당해 그룹들이 인접한 그룹에 연결되는 결합은 환 원자 및 그룹 (CH2)r에서 출발하는 라인으로 도시된다)(여기서, 모든 그룹 A는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R4로 치환될 수 있다)으로부터 선택되고,
    Het는, N, NR13, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 함유하고 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R5로 치환될 수 있는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 그룹이고,
    X는 직접 결합, CH2, O, S, NH 및 N((C1-C4)-알킬)로부터 선택되거나 부재하며, 이 경우, 그룹 R3을 나타내는 페닐, 나프탈레닐 또는 헤테로아릴 그룹은 그룹 Het에 융합되고,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 (C1-C10)-알킬, (C3-C10)-알케닐, (C3-C10)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 나프탈레닐-CnH2n- 및 헤테로아릴-CnH2n-[여기서, 그룹 (C1-C10)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-알케닐 및 (C3-C10)-알키닐은 모두 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R6으로 치환될 수 있고, 그룹 CnH2n은 모두 불소 및 (C1-C4)-알킬로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있으며, 모든 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R7로 치환될 수 있다]로부터 선택되고, R2는 또한 수소일 수 있거나,
    R1 및 R2는, 이들을 포함하는 N-CO 그룹과 함께, N-CO 그룹의 일부인 환 질 소 원자 이외에, N, NR12, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로 환 원을 함유하고 동일하거나 상이할 수 있는 4원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 환을 형성하고, 단 O, S, SO 및 SO2 계열로부터의 2개의 환 원은 인접한 환 위치에 존재할 수 없으며, R1과 R2 및 이들을 함유하는 N-CO 그룹에 의해 형성된 환은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 R8로 치환될 수 있고,
    R3은, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C6)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, NH2, (C1-C6)-알킬아미노, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, ((C1-C6)-알킬)NHSO2-, 디((C1-C6)-알킬)NSO2-, H2NSO2- 및 (C1-C6)-알킬-SO2-로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있는 페닐, 나프탈레닐 및 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R4는 (C1-C6)-알킬, 할로겐 및 옥소로부터 선택되고,
    R5는 할로겐, (C1-C6)-알킬, 페닐-CnH2n-, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, NH2, (C1-C6)-알킬아미노, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2-, ((C1-C6)-알킬)NHSO2-, 디((C1-C6)-알킬)NSO2- 및 (C1-C6)-알킬-SO2-(여기서, 페닐 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되며,
    R6은 불소, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN 및 CF3로부터 선택되고,
    R7은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬-, OH, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, NH2, (C1-C6)-알킬아미노, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, SF5, H2NSO2-, ((C1-C6)-알킬)NHSO2-, 디((C1-C6)-알킬)NSO2- 및 (C1-C6)-알킬-SO2-로부터 선택되며,
    R8은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, (C1-C6)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬-, OH, 옥소, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬옥시, 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알킬머캅토, NH2, (C1-C6)-알킬아미노, 디((C1-C6)-알킬)아미노, ((C1-C6)-알킬)-CONH-, 디((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬)아미노카보닐-, ((C1-C6)-알킬옥시)카보닐-, COOH, CONH2, CN, CF3, SF5, H2NSO2- 및 (C1-C6)-알킬-SO2-(여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되고,
    R12는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-, 페닐-CnH2n-, 헤테로아릴-CnH2n-, ((C1-C6)-알킬)-CO-, (C3-C7)-사이클로알킬-CnH2n-CO-, 페닐-CnH2n-CO-, 헤테로아릴-CnH2n-CO-, ((C1-C6)-알킬)-O-CO- 및 페닐-CnH2n-O-CO-(여기서, 모든 페닐 그룹 및 헤테로아릴 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되며,
    R13은 수소, (C1-C4)-알킬 및 페닐-CnH2n-(여기서, 페닐 그룹은 할로겐, (C1-C4)-알킬, CF3 및 (C1-C4)-알킬옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있고, 모든 그룹 R13은 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다)으로부터 선택되고,
    헤테로아릴은, N, NR13, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 환 원을 함유하는 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 그룹이며,
    n은 0, 1, 2 또는 3(여기서, 모든 수 n은 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
    q는 1, 2, 3, 4 또는 5이며,
    r은 0 또는 1이고,
    s는 1, 2, 3 또는 4이다.
  14. 심혈관 질환, 안정한 또는 불안정한 협심증, 관상 심장 질환, 심장 동맥 질환, 프린츠메탈 협심증, 급성 심장 증후군, 심부전증, 심장 기능상실, 심근 경색증, 발작, 혈전증, 말초 동맥 폐색증, 내피 기능장애, 아테롬성 동맥경화, 재협착 증, PTCA 후의 내피 손상, 고혈압, 본태성 고혈압, 폐 고혈압, 이차 고혈압, 콩팥혈관 고혈압, 만성 사구체신염, 발기 기능장애, 심실 부정맥, 당뇨병, 당뇨 합병증, 신장병증, 망막병증, 혈관형성, 천식 기관지염, 만성 신부전증, 간경화, 골다공증, 제한된 기억 능력 또는 제한된 학습능을 치료하거나, 폐경후 여성 또는 피임약 복용 후의 심혈관 위험을 저하시키는 약제를 제조하기 위한, 제13항에 정의된 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물이 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염인, 용도.
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