JP2007521313A

JP2007521313A - 肝臓ｘ受容体モジュレーターとしてのピロール−２，５−ジチオン誘導体

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Publication number: JP2007521313A
Application number: JP2006520139A
Authority: JP
Inventors: ホルム，パトリック
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 2003-07-11
Filing date: 2004-07-08
Publication date: 2007-08-02
Also published as: TW200507836A; ZA200600229B; UY28407A1; NO20060080L; SA04250203B1; MXPA06000447A; CO5640134A2; GB0316237D0; BRPI0412479A; ES2308205T3; EP1646625A1; IL172759A0; CN1820003A; EP1646625B1; ATE399776T1; RU2006102129A; AR045720A1; CN100478340C; UA82108C2; CA2532068A1

Abstract

本発明は、式Ｉで示される、ある一定の新規な化合物、該化合物の製造方法、核内ホルモン受容体肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）α（ＮＲ１Ｈ３）及び／又はβ（ＮＲ１Ｈ２）の調節と、例えばアテローム硬化症のような心血管系疾患、炎症疾患、アルツハイマー病、インシュリン抵抗性に関連するか否かに拘らず、脂質障害（異脂血症）、２型糖尿病及び代謝症候群の他の発現を包含する臨床状態の治療における該化合物の使用、該化合物の治療使用方法、並びにそれらを含有する薬剤組成物に関する。

Description

本発明は、ある一定の新規な置換５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン及び１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン誘導体、このような化合物の製造方法、核内ホルモン受容体肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）α（ＮＲ１Ｈ３）及び／又はβ（ＮＲ１Ｈ２）の調節、例えばアテローム硬化症のような心血管系疾患、炎症状態、アルツハイマー病、インシュリン抵抗性に関連するか否かに拘らず、脂質障害（異脂血症（dyslipidemias））、２型糖尿病及び代謝症候群の他の発現を含めた臨床状態の治療におけるそれらの使用、それらの治療使用方法、並びにそれらを含有する薬剤組成物に関する。

種々な異脂血症として発現する、コレステロール及び脂肪酸のホメオスタシスの異常は、アテローム硬化症及びその結果としての心血管系疾患（ＣＶＤ）の原因である。この疾患は、先進工業国における重大な健康問題の１つであり、発展途上国の成人においても同じ罹患率に達している。大抵の研究は、スタチン類が低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールを２５〜３０％低下させ、冠動脈イベントの相対危険度を約３０％低下させることを示している。この有望な効果は重要であるが、治療した集団の事実上７０％が依然として変化しない危険度を有する。このことが、もし効果的に治療されたならば、現在のＣＶＤ療法の成果を改良することができると思われる、脂質代謝の他の一般的な異常を同定するための真剣な研究を促進している。

核内ホルモン受容体ＬＸＲα及びβは、ナチュラル・リガンドとしてオキシステロールを用いる。これらは、ＡＴＰ結合カセット運搬体Ａ１（ＡＢＣＡ１）及びａｐｏＥのような、マクロファージからのコレステロール流出のために必要とされる標的遺伝子並びに、コレステロール逆輸送における高密度リポタンパク質の機能のために必要とされる、コレステロール・エステル・トランスフェラーゼ・リポタンパク質（ＣＥＴＰ）及びリン脂質輸送タンパク質（ＰＬＴＰ）のような、遺伝子産物を有するコレステロール・センサーとして作用するように思われる。さらに、ＬＸＲは、肝臓及びマクロファージにおけるリポタンパク質リパーゼを、即ち、脂肪酸取り込みと超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）リモデリングとを刺激することができる機能をアップレギュレートする。肝臓では、ＬＸＲリガンドは、肝臓胆管コレステロール分泌を、ＡＢＣＧ５及びＡＢＣＧ８によって制御される経路を刺激するように思われる。同じコレステロール運搬体が、腸細胞内のコレステロール吸収を減じ、それ故、体内総コレステロール平衡に影響を与えるように思われる。ＬＸＲ刺激のこれらの効果が、幾つかの動物モデルで観察された、その顕著な抗アテローム硬化症特性を説明することができた。

最近、合成ＬＸＲリガンドＧＷ３９６５（Gulaxo）とＴ−０９０１３１７(Tularik)が、脂肪を与えられた肥満マウスにおいて糖耐性を高めると報告され、これは肝臓糖新生の低下と脂肪細胞における糖取り込みの上昇に起因すると解釈された。Lafitte BA et al. (Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Apr 29;100(9):5419-24)。ＬＸＲ’ｓの活性化は、肝臓及び脂肪組織における糖代謝の協調調節を通して糖耐性を改良する。

ＷＯ００／２１９２７は、ＧＳＫ−３阻害剤であるピロール−２，５−ジオンを開示しており、例えばアルツハイマー病のような痴呆、躁うつ病及び糖尿病の治療に有用であると主張している。これらの化合物がＬＸＲモジュレーターとしての活性を有することは、示唆されていない。

本明細書で用いる限り“ＬＸＲモジュレーター”なる用語は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβの生物学的活性を調節する小分子を意味する。より具体的には、このようなＬＸＲモジュレーターは、ＬＸＲの生物学的活性を強化するか又は阻害するかのいずれかである。このようなモジュレーターがＬＸＲの生物学的活性を部分的に又は完全に強化するならば、該モジュレーターはそれぞれ部分的又は完全なＬＸＲアゴニストである。ＬＸＲモジュレーターを提供することが、本発明の目的である。本発明の他の目的は、ＬＸＲアゴニストであるＬＸＲモジュレーター化合物を提供することである。

発明の説明
本発明の第１態様によると、式Ｉ：

で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物を提供する、
上記式中、
Ｒ^１は、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル［式中、フェニルは場合によっては（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル又は式：ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａとＲ^ｂは独立的にＨ若しくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す）で示される基によって置換される］；ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル［式中、ヘテロアリールは場合によっては（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又は式：ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａとＲ^ｂは独立的にＨ若しくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す）で示される基によって置換される］；又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基［これは、場合によっては、下記：フルオロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルチオ若しくは場合によっては１個以上のフルオロによって置換される（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシの１個以上によって置換される］から選択される；
Ｒ^２は、フェニルであり；
Ｒ^３は、フェニル、インドリル又はべンゾフラニルから選択され、これらの各々は場合によっては、下記：（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカノイル、場合によっては１個以上のフルオロによって置換される（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ；（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルチオ；又は式：ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａとＲ^ｂは独立的にＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル若しくは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカノイルを表すか、又はＲ^ａとＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と共にモルホリノを表す）で示される基の１個以上によって置換される；
ＸはＯ又はＳである。

ヘテロアリールなる用語は、ピリジル、フリル又はイソオキサゾリルを意味し、これらの各々は場合によっては下記：（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又は式：ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａとＲ^ｂは独立的にＨ若しくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す）で示される基の１個以上によって置換される。

式Ｉで示される化合物におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸの他の意味は、次に記載する。このような意味が、上文及び下文で定義された定義、請求項又は実施態様のいずれかで適当な場合に用いられうることは、理解されるであろう。

式Ｉで示される化合物の第１群では、ＸはＯである。
式Ｉで示される化合物の第２群では、ＸはＳである。
式Ｉで示される化合物の第３群では、Ｒ^１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル、２−メトキシエチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル又は６−アミノ−３−ピリジルメチルから選択され；Ｒ^２はフェニルであり；Ｒ^３は、４−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル又は４−モルホリノフェニルから選択され；ＸはＯ又はＳである。

式Ｉで示される化合物の第４群では、Ｒ^１は、メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル、３−ピリジルメチル又は６−アミノ−３−ピリジルメチルから選択され；Ｒ^２はフェニルであり；Ｒ^３は、４−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル又は４−モルホリノフェニルから選択され；ＸはＯ又はＳである。

式Ｉで示される化合物の第５群では、Ｒ^１は、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル、３−ピリジルメチル又は６−アミノ−３−ピリジルメチルから選択され；Ｒ^２はフェニルであり；Ｒ^３は、４−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル又は４−モルホリノフェニルから選択され；ＸはＯ又はＳである。

式Ｉで示される化合物の第６群では、Ｒ^１は、メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル又は４−ピリジルメチルから選択され；Ｒ^２はフェニルであり；Ｒ^３は、４−メトキシフェニルから選択され；ＸはＯ又はＳである。

式Ｉで示される化合物の第７群では、Ｒ^１は、２−メトキシエチル又は６−アミノ−３−ピリジルメチルから選択され；Ｒ^２はフェニルであり；Ｒ^３は、４−メトキシフェニル又は４−ジフルオロメトキシフェニルから選択され；ＸはＯ又はＳである。

式Ｉで示される化合物は、薬剤としての活性を有する。特に、式Ｉで示される化合物はＬＸＲアゴニストである。
具体的には、本発明は、下記から選択される化合物を提供する：
１−（２−メトキシエチル）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
１−（２−メトキシエチル）−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
１−ブチル−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
１−ブチル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
１−ベンジル−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
１−エチル−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
１−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−４−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−４−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；及び
１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
並びにこれらの製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物。

本発明のある一定の化合物は、互変異性体として存在しうる。本発明がこのような互変異性体の全てを包含することは、理解すべきである。

製造方法
本発明の化合物は、以下で概略を述べるように製造することができる。しかし、本発明はこれらの方法に限定される訳ではない。該化合物は、構造的に関連した化合物に関して先行技術に述べられたように製造することもできる。反応は、標準方法によって又は実験セクションに記載するように行なうことができる。

式Ｉ化合物は、式ＩＩ：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記で定義した通りである］
で示される化合物を硫化剤(sulphurating agent)、例えばLawesson試薬と、任意に不活性有機液体、例えば、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）の存在下、０℃〜２００℃の範囲内の温度において反応させることによって、製造することができる。ＸがＯである式Ｉ化合物は、ほぼモル当量の硫化剤を用いて製造することができる。ＸがＳである式Ｉ化合物は、ほぼ２モル当量の硫化剤を用いて製造することができる。

式ＩＩで示される化合物は、式ＩＩＩ：

［式中、Ｒ^２とＲ^３は、前記で定義した通りである］
で示される化合物を、式ＩＶ：

［式中、Ｒ^１は前記で定義した通りである］
で示される化合物と、ジアルキルアゾジカルボキシレート（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート）及びホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下、場合によっては、不活性有機液体、例えばエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下、０℃〜２００℃の範囲内の温度において反応させることによって製造することができる。

式ＩＩ化合物は、式Ｖ：

［式中、Ｒ^１とＲ^２は前記で定義した通りであり、Ｙは、例えばハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）のような脱離基である］
で示される化合物を、式ＶＩ：

［式中、Ｒ^３は前記で定義した通りである］
で示される化合物と、場合によっては、不活性有機液体、例えばジメチルホルムアミドの存在下及び場合によっては、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、０℃〜２５０℃の範囲内の温度において反応させることによって製造することができる。

式ＩＩＩ化合物は、式ＶＩＩ：

［式中、Ｒ^２は前記で定義した通りであり、Ｙは、例えばハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）のような脱離基である］
で示される化合物を、式ＶＩ：

［式中、Ｒ^３は前記で定義した通りである］
で示される化合物と、場合によっては、不活性有機液体、例えばジメチルホルムアミドの存在下及び場合によっては、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、０℃〜２５０℃の範囲内の温度において反応させることによって製造することができる。

式ＩＶで示される化合物と、式ＶＩで示される化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に知られた方法によって製造することができる。
式Ｖ化合物は、式ＶＩＩＩ：

［式中、Ｒ^２は前記で定義した通りであり、Ｙは、例えばハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）のような脱離基である］
で示される化合物を、式ＩＸ：

［式中、Ｒ^１は前記で定義した通りである］
で示される化合物と、場合によっては、有機液体、例えば氷酢酸の存在下で、０℃〜２００℃の範囲内の温度において反応させることによって製造することができる。

式Ｖ化合物はまた、式ＶＩＩ化合物を、式ＸＩＩ：

［式中、Ｒ^１は前記で定義した通りであり、Ｌは、例えばハロ（例えば、ブロモ）のような脱離基である］
で示される化合物と、不活性有機液体、例えばジメチルホルムアミドの存在下及び場合によっては、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、−７８℃〜２００℃の範囲内の温度において反応させることによっても、製造することができる。

式ＶＩＩ化合物は、式Ｘ：

［式中、Ｒ^２は前記で定義した通りである］
で示される化合物を、ハロゲン化剤、例えば塩化オキサリルと、場合によっては、不活性有機液体、例えばジクロロメタンの存在下及び場合によっては、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、０℃〜２００℃の範囲内の温度において反応させることによって、製造することができる。

式ＶＩＩＩ化合物は、式ＸＩ：

［式中、Ｒ^２は前記で定義した通りである］
で示される化合物を、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルと、場合によっては、不活性有機液体、例えばジクロロメタンの存在下及び場合によっては、塩基、例えばピリジンの存在下、０℃〜２００℃の範囲内の温度において反応させることによって、製造することができる。

式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩで示される化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に知られた方法によって製造することができる。
式ＩＩＩ及びＶで示される、ある一定の化合物は、式Ｉ化合物の製造における有用な中間体であり、新規であると考えられ、式Ｉ化合物の製造における有用な中間体として本明細書で特許請求する。

本発明の化合物は、それらの反応混合物から、慣用的な方法を用いて単離することができる。
本発明の化合物を代替的な、場合によっては、より簡便な方法で得るために、前述した、個々のプロセス工程を異なる順序で行なうことができる、及び／又は個々の反応を全体的経路の異なる段階で行なうことができる（即ち、前記で特定の反応に関連した中間体とは異なる中間体に化学的変換を行なうことができる）ことを、当業者は理解するであろう。

「不活性有機液体」なる表現は、所望の生成物の収率に不利に影響するような形式で、出発物質、試薬、中間体又は生成物と反応しない液体を意味する。

薬剤製剤(pharmaceutical preparation)
本発明の化合物は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下経路を介して又は他の注射可能な方法で、頬側、直腸、膣、経皮及び／又は鼻腔経路を介して及び／又は吸入を介して、製薬的に受容される投与形中に有効成分又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物を含む薬剤製剤の形態で、通常投与される。治療されるべき障害及び患者と投与形路に依存して、該組成物は種々な用量で投与することができる。

ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適当な１日量は、約０．０００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。
経口製剤は特に好ましくは、錠剤又はカプセル剤であり、これらは、０．７ｍｇ〜７００ｍｇの範囲内の、例えば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２５０ｍｇの用量の活性化合物を供給するように、当業者に知られた方法で製剤化することができる。

したがって、本発明の他の態様によると、本発明の化合物のいずれか、又はその製薬的に受容される誘導体を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤及び／又はキャリヤーとの混合物として含む薬剤製剤を提供する。

薬理学的性質
式Ｉ化合物は、コレステロール・ホメオスタシスの正常化、腸コレステロール吸収の減少、コレステロール逆輸送の改善、ＨＤＬ機能の改善、ＨＤＬコレステロール・レベルの上昇、ＬＤＬコレステロール・レベルの降下、ａｐｏＢ含有リポタンパク質のコレステロール含量の減少、血管細胞からのコレステロール流出の刺激及び／又は血管細胞の炎症反応の減少のために有用である。これらの性質の結果として、式Ｉ化合物は抗アテローム硬化症性効果を有すると期待される。

式Ｉ化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける心血管系疾患の予防又は治療に有用である。式Ｉ化合物は、哺乳動物、特にヒトにおけるアテローム硬化症の予防又は治療に有用である。心血管系疾患は、非限定的に、アテローム硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症、及び心血管系疾患の危険性を高める、他の種類の異脂血症に関連する状態を包含する。特に、式Ｉ化合物は、心血管系の疾患、とりわけ、アテローム硬化症及び高コレステロール血症を包含する心血管系疾患の治療又は予防に有用である。

式Ｉ化合物はさらに、狭心症、跛行、血管性雑音(bruits)のような臨床徴候によって明らかなアテローム硬化性疾患を有する患者、心筋梗塞若しくは一過性虚血発作を経験している患者、又は血管造影法、超音波検査法若しくはＭＲＩによって診断された患者における、例えばアテローム斑若しくは黄色腫のような、組織沈着としての脂質蓄積を予防する又はこのような組織沈着から脂質を除去するためにも役立つ。

式Ｉ化合物はまた、アテローム硬化症を発症する危険性のある又は既にアテローム硬化性疾患を有する、ヒトを含めた哺乳動物に、適切な場合には、式Ｉ化合物の予防的若しくは治療的有効量を投与することから成って、アテローム硬化症を発症する危険性の予防若しくは軽減に、並びに一度臨床的に顕性になったならばアテローム硬化性疾患の進行の中断若しくは遅延にも役立つ。

アテローム硬化症は、関連医療分野で活動している医師によって認識され、理解されている血管の疾患及び状態を包含する。血管再生処置後の再狭窄、冠動脈性心疾患（冠動脈疾患又は虚血性心疾患としても知られる）を含めたアテローム硬化性心血管系疾患、多発梗塞性痴呆を含めた脳血管疾患、及び勃起機能不全を含めた末梢血管疾患は全て、アテローム硬化症の臨床発現であり、それ故、「アテローム硬化症」及び「アテローム硬化性疾患」なる用語によって包含される。

本発明の式Ｉ化合物はまた、例えば生来若しくは誘発性の高コレステロール血症のようなアテローム硬化症並びに生来若しくは誘発性のインシュリン感受性低下（代謝症候群としても知られるインシュリン抵抗性症候群）及び関連代謝障害に付随する臨床状態の予防及び／又は治療のために有用である。これらの臨床状態は、非限定的に、全身肥満、腹部肥満、動脈性高血圧、高インシュリン血症、高血糖、２型糖尿病、及び特徴的にインシュリン抵抗性と共に出現する異脂血症を包含する。この異脂血症（アテローム形成性リポタンパク質プロフィル(atherogenic lipoprotein profile)としても知られる）は、適度に高い非エステル化脂肪酸、高いＶＬＤＬトリグリセリド富化粒子、高いＡｐｏＢレベル、小さい、濃密なＬＤＬ粒子、表現型Ｂの存在下での低いａｐｏＡＩ粒子レベルに関連した、低いＨＤＬレベルを特徴とする。

式Ｉ化合物は、代謝症候群の他の症状発現の有無に拘らず、複合若しくは混合高脂血症及び異脂血症、特に、低いＨＤＬレベルを有する患者の治療に有用であると期待される。
式Ｉ化合物による治療は、それらの抗異脂血症性並びに抗炎症性のために、アテローム硬化症に関連した心血管系の罹患率及び死亡率を低下させると期待される。心血管系の疾患状態は、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳血管疾患及び下肢の末梢動脈不全を惹起する、種々な内臓器官のマクロ脈管障害を包含する。式Ｉ化合物のインシュリン感作効果(insulin sensitizing effect)は、代謝症候群からの２型糖尿病及び妊娠の糖尿病の発生を予防する又は遅延させることが期待される。それ故、腎疾患、網膜障害及び下肢の末梢脈管疾患を惹起するミクロ脈管障害のような、糖尿病における慢性高血糖に関連した長期間合併症の発生が、遅延されると期待される。

さらに、式Ｉ化合物は、炎症疾患及び神経変性障害又は神経障害の予防又は治療に有用でありうる。したがって、本発明はさらに、ＣＮＳにおける炎症の予防若しくは治療方法、及びニューロン変性、ニューロン損傷又はＣＮＳにおける柔軟性損傷(impaired plasticity)若しくは炎症を特徴とする神経変性疾患若しくは障害の予防又は治療方法を提供する。ニューロン変性及び炎症を特徴とする神経変性疾患又は状態は、非限定的に、発作、アルツハイマー病、前頭側頭性痴呆(frontotemporal dementias)（タウパシー(taupathies)）、末梢神経障害、パーキンソン病、Ｌｅｗｙ体による痴呆、ハンチントン病、筋萎縮側索硬化症及び多発硬化症を包含する。

式Ｉ化合物は、炎症性状態又は疾患の予防又は治療に有用である。これらの疾患又は状態は、非限定的に、例えば狭心症及び心筋梗塞のようなアテローム硬化性疾患並びに、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎及び遠位直腸炎のような炎症性腸疾患又は状態を包含する。式Ｉ化合物はさらに、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、及び肺炎性気管支炎を含めた、肺の他の炎症状態に用いることもできる。その上、式Ｉ化合物は、多嚢胞性卵巣症候群、肥満及び癌のような、インシュリン抵抗性に関連するか否かに拘らず、心血管系外の種々な状態の治療に有用でありうる。

本発明は、異脂血症、インシュリン抵抗性症候群及び／又は代謝症候群（上記で定義した通り）の治療及び／又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物（特に、ヒト）に式Ｉ化合物を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、２型糖尿病の治療又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）に式Ｉ化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、心血管系疾患の治療又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）に式Ｉ化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、アテローム硬化症の治療又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）に式Ｉ化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、高コレステロール血症の治療又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）に式Ｉ化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、コレステロール逆輸送の改善の必要性に関連した状態の治療又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）に式Ｉ化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、腸コレステロール吸収の減少の必要性に関連した状態の治療又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）に式Ｉ化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、ＨＤＬコレステロール・レベル上昇の必要性に関連した状態の治療又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）に式Ｉ化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、ＬＤＬコレステロール・レベル降下の必要性に関連した状態の治療又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）に式Ｉ化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、炎症状態の治療又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）に式Ｉ化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、アルツハイマー病の治療又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）に式Ｉ化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、アテローム硬化症の治療又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）に式Ｉ化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、ＨＤＬ機能の改善の必要性に関連した状態の治療又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）に式Ｉ化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、高脂血症状態の治療又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物（特にヒト）に式Ｉ化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は、薬剤としての式Ｉ化合物の使用を提供する。

他の態様では、本発明は、異脂血症状態の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式Ｉ化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、インシュリン抵抗性症候群及び／又は代謝障害の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式Ｉ化合物の使用を提供する。

他の態様では、本発明は、心血管系疾患の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式Ｉ化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、アテローム硬化症の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式Ｉ化合物の使用を提供する。

他の態様では、本発明は、高コレステロール血症の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式Ｉ化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、コレステロール逆輸送の改善の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式Ｉ化合物の使用を提供する。

他の態様では、本発明は、腸コレステロール吸収の減少の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式Ｉ化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、ＨＤＬコレステロール・レベル上昇の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式Ｉ化合物の使用を提供する。

他の態様では、本発明は、ＬＤＬコレステロール・レベル降下の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式Ｉ化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、炎症状態の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式Ｉ化合物の使用を提供する。

他の態様では、本発明は、炎症状態の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式Ｉ化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、アルツハイマー病の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式Ｉ化合物の使用を提供する。

他の態様では、本発明は、動脈硬化症の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式Ｉ化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、２型糖尿病の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式Ｉ化合物の使用を提供する。

他の態様では、本発明は、ＨＤＬ機能の改善の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式Ｉ化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、高脂血症状態の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式Ｉ化合物の使用を提供する。

併用療法(combination therapy)
本発明の化合物は、例えば高血圧、高脂血症、異脂血症、糖尿病、炎症及び肥満のような、アテローム硬化症の発生及び進行に関連した障害の治療に有用である、他の治療剤と組み合わせることができる。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬ比率を低下させる他の治療剤、又はＬＤＬ−コレステロールの循環レベルを低下させる作用剤と組み合わせることができる。糖尿病患者においては、本発明の化合物を、ミクロ脈管障害に関連した合併症の治療に用いられる治療剤と組み合わせることもできる。

本発明の他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物を、コレステロール生合成阻害剤、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグと共に投与することができる。適当なコレステロール生合成阻害剤は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤及びスクアレン・エポキシダーゼ阻害剤を包含する。適当なスクアレン合成阻害剤はスクアレスタチン1であり、適当なスクアレン・エポキシダーゼ阻害剤はＮＢ−５９８である。本発明のこの態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物を、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグと共に投与することができる。適当には、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグは、当該技術分野で周知のスタチンである。特定のスタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニコスタチン、ニバスタチン、プラバスタチン及びシムバスタチン、又はそれらの製薬的に受容される塩、特にナトリウム塩若しくはカルシウム塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグから成る群から選択される。さらに特定のスタチンは、アトルバスタチン・カルシウム塩である。しかし、特に好ましいスタチンは、ロスバスタチン、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグである。好ましい特定のスタチンは、ロスバスタチン・カルシウム塩である。

本出願では、「コレステロール生合成阻害剤」なる用語はさらに、例えば、活性又は不活性に拘らず、エステル、プロドラッグ及び代謝産物のような、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤及びスクアレン・エポキシダーゼ阻害剤の化学修飾を包含する。

本発明の他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物は、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグと共に投与することができる。

ＩＢＡＴ阻害活性を有する、適当な化合物は開示されている、例えば、WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07449、WO 98/03818、WO 98/38182、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 00/62810、WO 01/68906、DE 19825804、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/68906、WO 01/66533、WO 02/32428、WO 02/50051、EP 864 582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595及びEP624596に記載されている化合物を参照のこと、これらの特許出願の内容は本明細書に援用される。

ＩＢＡＴ阻害活性を有する、他の適当な化合物は、WO 94/24087、WO 98/56757、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO 01/34570、WO 00/35889、WO 01/68637、WO 02/08211、WO 03/020710、WO 03/022825、WO 03/022830、WO 03/022286、WO 03/091232、WO 03/106482、JP 10072371、US 5070103、EP 251 315、EP 417 725、EP 869 121、EP 1 070 703 及びEP 597 107に記載されており、これらの特許の内容は、本明細書に援用される。本発明に用いるために適当な、特定の種類のＩＢＡＴ阻害剤は、ベンゾチエピンと、WO 00/01687、WO 96/08484及びWO 97/33882の請求項、特に請求項１に記載されている化合物であり、これらの特許は本明細書に援用される。他の適当な種類のＩＢＡＴ阻害剤は、１，２−ベンゾチアゼピン、１，４−ベンゾチアゼピン及び１，５−ベンゾチアゼピンである。他の適当な種類のＩＢＡＴ阻害剤は１，２，５−ベンゾチアジアゼピンである。

ＩＢＡＴ阻害活性を有する、特定の適当な化合物の１つは、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イルβ−Ｄ−グルコピラノシジュロン酸（(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxido-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-8-yl b-D-glucopyranosiduronic acid）(EP 864 582)である。ＩＢＡＴ阻害活性を有する、他の適当な化合物はＳ−８９２１(EP 597107)である。

本発明の他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物は、コレステロール吸収アンタゴニスト、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、例えばアゼチジノン、例えばエゼトロール（ゼチア、エゼチミベ(ezetimibe)）及び本明細書に援用されるUS 5,767,115に記載されているものと共に投与することができる。コレステロール吸収アンタゴニスト活性を有する、適当な化合物は開示されている、例えば、WO 02/50027、WO 02/66464、WO 04/005247、WO 04/000803、WO 04/000804及びWO 04/000805に記載されている化合物を参照のこと、これらの特許は本明細書に援用される。本発明の他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物は、胆汁酸金属イオン封鎖剤又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグと共に投与することができる。適当な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、コレスチラミン、コレスチポール(cholestipol)及び塩酸コセベラム(cosevelam hydrochloride)を包含する。

本発明の他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）調節剤と共に投与することができる。ＰＰＡＲ調節剤は、非限定的に、ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγ及び／又はδアゴニスト、又はそれらの製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグを包含する。適当なＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγ及び／又はδアゴニスト、又はそれらの製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグは、当該技術分野で周知である。これらは、WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、WO 04/000790、WO 04/000295、WO 04/000294、WO 03/051822、WO 03/051821、WO 02/096863、WO 03/051826、WO 02/085844、WO 01/40172、J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (特に、６３４頁に列挙された特許出願に記載された化合物)及びJ Med Chem, 2000, 43, 527に記載されている化合物を包含し、これらの文献は本明細書に援用される。特に、ＰＰＡＲα及び／又はγ及び／又はδアゴニストは、ムラグリタザール(BMS 298585)、リボグリタゾン(CS-011)、ネトグリタゾン(MCC-555)、バラグリタゾン(DRF-2593, NN-2344)、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブレート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、LY-818、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、MBX-102、ONO-5129、KRP-101、R-483 (BM131258)、TAK-559 又はTAK-654を意味する。特に、ＰＰＡＲα及び／又はγ及び／又はδアゴニストは、テサグリタザール（（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニル−オキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸）とその製薬的に受容される塩を意味する。本発明のさらに他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ・キナーゼ（ＰＤＫ）阻害剤、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグと共に、或いは例えばレテノイドＸ受容体（ＲＸＲ）のような、核内受容体のモジュレーター、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグと共に、投与することができる。

本発明の他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物は、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、例えば、本明細書に援用されるWO 00/38725、７頁２２行〜１０頁１７行に参照され、記載されているものと共に投与することができる。

本発明の他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物は、ミクロソーム転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、例えばイムプリパチド(implipatide)及びWO 03/004020、WO 03/002533、WO 02/083658及び WO 00/242291（これらの特許出願の内容は本明細書に援用される）に記載されているもの、並びにScience, 282, 751-54, 1998（本明細書に援用される）に記載されているものと共に投与することができる。

本発明の他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物は、ニコチン酸誘導体、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ（徐放性製品及び複合製品、例えば、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、ニコフラノス、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）及びニセリトロールを包含する）と共に投与することができる。

本発明の他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物は、アシル・コエンザイムＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、例えば、ＣＳ−５０５、エフルシミベ(eflucimibe)（Ｆ−１２５１１）及びＳＭＰ−７９７と共に投与することができる。

本発明のさらに他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物は、例えばファルネソイド(farnesoid)Ｘ受容体（ＦＸＲ）のような、核内受容体のモジュレーター、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグと共に、投与することができる。本発明の他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物は、フィトステロール化合物、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、例えばスタノールと共に投与することができる。

本発明の他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物は、代謝症候群又は２型糖尿病とその関連併発症の治療のための他の療法と共に投与することができ、これらの療法は、ビグアニアド薬物、例えばメトホルミン、フェンホルミン及びブホルミン、インシュリン（合成インシュリン類似体、アミリン）並びに経口抗高血糖薬（これらは、食事グルコース調節剤とα−グルコシダーゼ阻害剤とに分類される）を包含する。α−グルコシダーゼ阻害剤の例は、アカルボース(acarbose)又はボグリボース(voglibose)又はミグリトールである。食事グルコース調節剤の例は、レパグリニド又はナテグリニド(nateglinide)である。

本発明の他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物は、スルホニル尿素、例えば、グリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トルシラミド及びトラザミドと共に投与することができる。好ましくは、スルホニル尿素は、グリメピリド又はグリベンクラミド（グリブリド）である。より好ましくは、スルホニル尿素はグリメピリドである。それ故、本発明は、本発明の化合物を、このパラグラフに記載した既存の療法の１種類、２種類又はそれ以上と共に投与することを包含する。２型糖尿病とその関連併発症の治療のための他の既存療法の用量は、当該技術分野で知られており、取締り機関、例えばＦＤＡによって使用が認可されている用量であり、ＦＤＡによって刊行されたOrange Bookに見出すことができる。或いは、併用から生じる利益の結果として、より少ない用量を用いることができる。

本発明の他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物は、抗高血圧性化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性遮断薬、αアドレナリン作動性遮断薬、βアドレナリン作動性遮断薬、混合α／βアドレナリン作動性遮断薬、アドレナリン作動薬(andrenergic stimulant)、カルシウム・チャンネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩排泄利尿薬、利尿薬又は血管拡張薬、或いはその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグと共に投与することができる。式Ｉ化合物と組み合わせて用いることができる、特定のＡＣＥ阻害剤、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグは、活性代謝産物を含めて、非限定的に、下記化合物：アラセプリル、アラトリオプリル、アンコベニン、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリレート、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラノプリル、シラザプリル、シラザプリラート(cilazaprilat)、デラプリル、デラプリル二酸、エナラプリル、エナラプリラート(enalaprilat)、エナプリル、エピカプトプリル、ホロキシミチン、ホスフェノプリル、ホセノプリル、ホセノプリル・ナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリル・ナトリウム、ホシノプリラート、ホシノプリル酸(hosinoprilic acid)、ヘモルフィン−４、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラート、リシノプリル、リシウミンＡ(lyciumin A)、リシウミンＢ、モエキシプリル(moexipril)、モエキシプリラート(moexiprilat)、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラート、ピバロプリル、ピボプリル、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラート、スピロプリル、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラート、ゾフェノプリル及びゾフェノプリラートを包含する。本発明に用いるために好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラート、リシノプリル、エナラプリル及びエナラプリラートである。本発明に用いるためにより好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル及びラミプリラートである。式Ｉ化合物と組み合わせて用いるために、好ましいアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、その製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグは、非限定的に、化合物：カンデサルタン、カンデサルタン・シレキセチル(candesartan cilexetil)、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタンを包含する。本発明に用いるために、特に好ましいアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト又はその製薬的に受容される誘導体は、カンデサルタン及びカンデサルタン・シレキセチルである。

本発明の他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物は、肥満抑制性化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、例えば膵リパーゼ抑制剤、例えばオルリスタット(orlistat)(EP 129,748)、又は食欲（満腹）抑制物質、例えばシブトラミン(GB 2,184,122及びUS 4,929,629)、カンナビノイド１（ＣＢ１）アンタゴニスト若しくは逆アゴニスト、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、例えばリモナバント(EP 656354)とWO 01/70700に記載されているもの、或いはメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、例えばWO04/004726に記載されているものと共に投与することができる。

本発明の他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物は、例えばグルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）若しくは腸管抗炎症剤のような抗炎症薬、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグと共に投与することができる。適当なグルココルチコイドは、非限定的に、ベタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン及びベデソニドを包含する。適当な腸管抗炎症剤は、非限定的に、アミノサリチレート、例えばスルファサラジン、メサラジン、オルサラジン及びバルサラジドを包含する。

本発明の他の態様では、式Ｉ化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物は、コリンエステラーゼ阻害剤又はＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ、例えばドネペジル、リバスチグミン又はガランタミン又はメマンチンと共に投与することができる。

本発明のさらなる特徴では、代謝障害の治療を必要とする温血動物、例えばヒトにおける代謝障害の治療及び／又は予防方法であって、該動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物の有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる特徴では、異脂血症の治療を必要とする温血動物、例えばヒトにおける異脂血症の治療及び／又は予防方法であって、該動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物の有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる特徴では、インシュリン抵抗性症候群の治療を必要とする温血動物、例えばヒトにおけるインシュリン抵抗性症候群の治療及び／又は予防方法であって、該動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物の有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。

それ故、本発明のさらなる特徴では、２型糖尿病の治療を必要とする温血動物、例えば、ヒトにおける２型糖尿病及びその関連併発症の治療及び／又は予防方法であって、該動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物の有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。

それ故、本発明のさらなる特徴では、高脂血症状態の治療を必要とする温血動物、例えば、ヒトにおける高脂血症状態の治療及び／又は予防方法であって、該動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物の有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる特徴では、心血管系疾患の治療を必要とする温血動物、例えば、ヒトにおける心血管系疾患の治療及び／又は予防方法であって、該動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物の有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる特徴では、アテローム硬化症の治療を必要とする温血動物、例えばヒトにおけるアテローム硬化症の治療及び／又は予防方法であって、該動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物の有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる特徴では、高コレステロール血症の治療を必要とする温血動物、例えばヒトにおける高コレステロール血症の治療及び／又は予防方法であって、該動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物の有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる特徴では、コレステロール逆輸送の改善の必要性に関連した状態の治療を必要とする温血動物、例えばヒトにおけるコレステロール逆輸送の改善の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防方法であって、該動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物の有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる特徴では、腸コレステロール吸収の減少の必要性に関連した状態の治療を必要とする温血動物、例えばヒトにおける腸コレステロール吸収の減少の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防方法であって、該動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物の有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる特徴では、ＨＤＬコレステロール・レベル上昇の必要性に関連した状態の治療を必要とする温血動物、例えばヒトにおけるＨＤＬコレステロール・レベル上昇の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防方法であって、該動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物の有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる特徴では、ＬＤＬコレステロール・レベル降下の必要性に関連した状態の治療を必要とする温血動物、例えばヒトにおけるＬＤＬコレステロール・レベル降下の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防方法であって、該動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物の有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる特徴では、炎症状態の治療を必要とする温血動物、例えばヒトにおける炎症状態の治療及び／又は予防方法であって、該動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物の有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる特徴では、アルツハイマー病の治療を必要とする温血動物、例えばヒトにおけるアルツハイマー病の治療及び／又は予防方法であって、該動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物の有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる特徴では、動脈硬化症の治療を必要とする温血動物、例えばヒトにおける動脈硬化症の治療及び／又は予防方法であって、該動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物の有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる特徴では、ＨＤＬ機能の改善の必要性に関連した状態の治療を必要とする温血動物、例えばヒトにおけるＨＤＬ機能の改善の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防方法であって、該動物に式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物の有効量を、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で投与することを含む方法を提供する。

本発明の他の態様によると、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物と、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグとを、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。

本発明の他の態様によると、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物と、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグを含むキットを提供する。

本発明の他の態様によると、（ａ）第１単位投与形中の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物；（ｂ）第２単位投与形中の、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ；及び（ｃ）前記第１投与形と第２投与形を含有するための容器手段；を含むキットを提供する。

本発明の他の態様によると、（ａ）第１単位投与形中の、製薬的に受容される希釈剤若しくはキャリヤーと一緒の、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物；（ｂ）第２単位投与形中の、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグ；及び（ｃ）前記第１投与形と第２投与形を含有するための容器手段；を含むキットを提供する。

本発明の別の特徴によると、温血動物、例えばヒトにおける代謝障害の治療及び／又は予防に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物と、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグとの使用を提供する。

本発明の別の特徴によると、温血動物、例えばヒトにおける異脂血症状態の治療及び／又は予防に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物と、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグとの使用を提供する。

本発明の別の特徴によると、温血動物、例えばヒトにおける代謝症候群又は２型糖尿病とその関連併発症の治療及び／又は予防に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物と、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグとの使用を提供する。

本発明の別の特徴によると、温血動物、例えばヒトにおける高脂血症状態の治療及び／又は予防に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物と、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラックとの使用を提供する。

本発明の別の特徴によると、温血動物、例えばヒトにおける心血管系疾患の治療及び／又は予防に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物と、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラックとの使用を提供する。

本発明の別の特徴によると、温血動物、例えばヒトにおけるアテローム硬化症の治療及び／又は予防に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物と、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラックとの使用を提供する。

本発明の別の特徴によると、温血動物、例えばヒトにおける高コレステロール血症の治療及び／又は予防に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物と、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラックとの使用を提供する。

本発明の別の特徴によると、温血動物、例えばヒトにおけるコレステロール逆輸送の改善の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物と、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラックとの使用を提供する。

本発明の別の特徴によると、温血動物、例えばヒトにおける腸コレステロール吸収の減少の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物と、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラックとの使用を提供する。

本発明の別の特徴によると、温血動物、例えばヒトにおけるＨＤＬコレステロール・レベル上昇の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物と、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラックとの使用を提供する。

本発明の別の特徴によると、温血動物、例えばヒトにおけるＬＤＬコレステロール・レベル降下の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物と、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラックとの使用を提供する。

本発明の別の特徴によると、温血動物、例えばヒトにおける炎症状態の治療及び／又は予防に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物と、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラックとの使用を提供する。

本発明の別の特徴によると、温血動物、例えばヒトにおけるアルツハイマー病の治療及び／又は予防に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物と、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラックとの使用を提供する。

本発明の別の特徴によると、温血動物、例えばヒトにおける動脈硬化症の治療及び／又は予防に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物と、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラックとの使用を提供する。

本発明の別の特徴によると、温血動物、例えばヒトにおけるＨＤＬ機能の改善の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物又は該塩の溶媒和物と、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラックとの使用を提供する。

本発明の他の態様によると、場合によっては製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物の有効量を、場合によっては製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと一緒にした、この併用セクションに記載した他の化合物のいずれか又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、若しくはプロドラッグの有効量との同時、逐次又は別々の投与で、このような治療処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与することを含む併用治療を提供する。

略号
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
ＨＰＬＣ高性能液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ核磁気共鳴
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＵＶ紫外線
ｈ時間
ｍｉｎ分
ｒｔ室温
ｂｒ幅広い
ｂｓ幅広一重線
ｂｔ幅広三重線
ｄ二重線
ｄｄ二重の二重線
ｍ多重線
ｑ四重線
ｓ一重線
ｔ三重線

一般的実験方法
フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーは、順相シリカゲル６０（0.040-0.063mm,Merck）又はIST Isolute（登録商標）SPEカラム順相シリカゲルを用いた。精製は、ACE C8 5μm 250mm x 20mmカラムを装備した、ＵＶトリガ式画分回収装置(UV triggered fraction collector)付きGilson分取ＨＰＬＣ系で、又はACE C8 5μm 250mm x 50mmカラム若しくはACE C8 5μm 250mm x 20mmカラムを装備したWaters分取ＨＰＬＣ系で行なった。^１ＨＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ_３（内部基準として残留ＣＨＣｌ_３（δ_Ｈ7.23ppm））又はＤＭＳＯ−ｄ６（内部基準として残留ＤＭＳＯ（δ_Ｈ2.50ppm））中の溶液に対して、３００Ｋにおいて、内部Ｘコイル付き５ｍｍ交換可能なプローブを装備した、９．３Ｔで作動する、Varian Unity Plus,400MHzで得た。化学シフトは、ｐｐｍで記載する。マイクロ波加熱は、Personal Chemistry, Uppsala, Sweden からのSmith Creator 中での単一ノード加熱を用いて行なった。Lawesson試薬は２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィドである。

出発物質及び中間体の合成
３−クロロ−４−フェニルフラン−２，５−ジオン
塩化チオニル（６．０ｍｌ）中の無水フェニルマレイン酸(５．７４ｍｍｏｌ，１．０ｇ)の氷冷溶液に、ピリジン（１１．４ｍｍｏｌ，０．９ｇ）を滴加した。この反応混合物を０℃において６０分間撹拌してから、７５℃に２０分間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、塩化チオニルを真空下で除去した。未加工残渣をトルエン（１０ｍｌ）中に懸濁させて、１０分間還流させ、高温混合物を濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物１．１５ｇ（９６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05-8.00 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 3H).

３−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
氷酢酸（１ｍｌ）中の３−クロロ−４−フェニルフラン−２，５−ジオン（０．２０ｍｍｏｌ，４２ｍｇ）と２−メトキシエチルアミン（０．２０ｍｍｏｌ，１５ｍｇ）との溶液をマイクロ波反応器中で１２０℃において２分間加熱した。冷却後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を精製せずに用いた。

１−（２−メトキシエチル）−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
３−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．２０ｍｍｏｌ，５３ｍｇ）と４−メトキシアニリン（０．４８ｍｍｏｌ，５９ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解した。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃において５分間加熱した。冷却後に、反応混合物をＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物１５ｍｇ（２１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.27 (bs, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.61-6.50 (m, 4H), 3.80 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H).

３−クロロ−４−フェニル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
氷酢酸（４ｍｌ）中の３−クロロ−４−フェニルフラン−２，５−ジオン（１．００ｍｍｏｌ，２０９ｍｇ）と３−（アミノメチル）ピリジン（１．００ｍｍｏｌ，２６ｍｇ）との溶液を、マイクロ波反応器中で１２０℃において２分間加熱した。冷却後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を精製せずに用いた。

３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−クロロ−４−フェニル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．５０ｍｍｏｌ，１４９ｍｇ）の溶液に、４−メトキシアニリン（１．１０ｍｍｏｌ，１３５ｍｇ）を加えた。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃において５分間加熱した。冷却後に、反応混合物をＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物７７ｍｇ（４０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J₁=4.7 Hz, J₂=1.6 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.26 (dd, J₁=7.8 Hz, J₂=4.7 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.62-6.50 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).

３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．５０ｍｍｏｌ，１４７ｍｇ）、４−ヒドロキシメチルピリジン（０．７５ｍｍｏｌ，８２ｍｇ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．７５ｍｍｏｌ，１３１ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．７５ｍｍｏｌ，１９７ｍｇ）の混合物をマイクロ波反応器中で１２０℃において５分間加熱した。冷却後に、反応混合物をＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物５６ｍｇ（２９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.59 (bs, 2H), 7.35-7.29 (m, br, 2H), 7.25 (s, br, 1H), 7.17-7.06 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.63-6.53 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).

１−ブチル−３−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
氷酢酸（６０ｍｌ）中の３−クロロ−４−フェニルフラン−２，５−ジオン（２４．０ｍｍｏｌ，５．０ｇ）の溶液に、ブチルアミン（２４．０ｍｍｏｌ，１．７５ｇ）を１０分間にわたって滴加し、反応混合物を６０分間還流させた。この反応混合物を濃縮して、水とＥｔＯＡｃとに分配して、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を除去した後に、残留油状物を、予め充填したＳｉＯ_２カラム（２ｘ７０ｇ）を用いて精製して、ヘプタン（３００ｍｌ）、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（９５：５，４５０ｍｌ）及び最後にヘプタン：ＥｔＯＡｃ（９：１，４５０ｍｌ）によって溶離して、標題化合物２．６７ｇ（４２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.96-7.90 (m, 2H) 7.51-7.45 (m, 3H), 3.63 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H) 1.41-1.30 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H).

１−ブチル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
無水ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の１−ブチル−３−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１０．１ｍｍｏｌ，２．７ｇ）の溶液に、ｐ−メトキシアニリン（２０．０ｍｍｏｌ，２．４９ｇ）を１回で加え、混合物を４時間還流させた。混合物を室温に冷却して、沈殿を濾別し、氷冷ＥｔＯＨで数回洗浄し、固体生成物をＣａＣｌ_２上で乾燥させて、標題化合物２．３７ｇ（８０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (bs, 1H), 7.13-7.05 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.62-6.52 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H).

３−ヒドロキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
文献の方法：C. S. Rooney, et al; J. Med. Chem., Vol. 26 (1983) pp 700-714に従って製造。

３−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
窒素雰囲気下のジクロロメタン（６００ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２５．０ｇ，０．１３ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（３６ｍｌ）を加えた。この懸濁液を氷の温度に冷却し、塩化オキサリル（４０．０ｇ，０．３２ｍｏｌ）で処理した。続いて、反応混合物を一晩還流させた。室温に冷却した後に、シリカゲルを加えて、反応混合物を乾燥するまで蒸発させて、フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８０：２０）を受けさせた。ジクロロメタンと共に磨砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物１７．６ｇ（６４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.96-7.89 (m, 2H), 7.88-7.77 (bs, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H).

３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（４．８４ｍｍｏｌ，１．０ｇ）の溶液に、４−メトキシアニリン（４．８７ｍｍｏｌ，６００ｍｇ）を加え、反応混合物に、マイクロ波加熱シングル・ノード、１５０℃、１５分間、続いて１５０℃、１０分間を行なった。溶媒を蒸発させ、反応混合物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、残渣をＳｉＯ_２（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ３：１→２：１）上で乾燥させて、標題化合物４５７ｍｇ（３２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.62 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.09-6.99 (m, 3H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.65-6.60 (m, 2H), 6.52-6.47 (m, 2H) 3.58 (s, 3H).

３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２．１１ｍｍｏｌ，６２０ｍｇ）、ジエチル・アゾジカルボキシレート（２．１１ｍｍｏｌ，３６７ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．１１ｍｍｏｌ，５５３ｍｇ）の溶液を、密封反応器中で調製した。２，２，２−トリフルオロエタノール（２．１１ｍｍｏｌ，２１１ｍｇ）を加えた。この混合物を４０℃において１９時間撹拌した。若干のトリフェニルホスフィン・オキシドが沈殿するまで、アセトニトリルを加えた。この反応混合物を濾過して、ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物２６０ｍｇ（３３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30 (bs, 1H), 7.18-7.06 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.64-6.52 (m, 4H), 4.23 (q, J=8.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H).

１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．１７ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）、ベンジルアルコール（０．１７ｍｍｏｌ，１８ｍｇ）、ジエチル・アゾジカルボキシレート（０．１７ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．１７ｍｍｏｌ，４５ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１５０℃において６分間加熱した。冷却後に、反応混合物を、ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物３２ｍｇ（４９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46-7.42 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.17 (bs, 1H), 7.14-7.05 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.61-6.51 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).

３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．１７ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）、メタノール（０．１７ｍｍｏｌ，５ｍｇ）、ジエチル・アゾジカルボキシレート（０．１７ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．１７ｍｍｏｌ，４５ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１５０℃において６分間加熱した。冷却後に、反応混合物を、ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物３４ｍｇ（６５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.21 (s, br, 1H), 7.16-7.05 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.62-6.52 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.12 (s, 3H).

３−クロロ−１−エチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の３−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（３．００ｍｍｏｌ，６２３ｍｇ）、ヨウ化エチル（３．３０ｍｍｏｌ，５１５ｍｇ）及び炭酸カリウム（３．３０ｍｍｏｌ，４５６ｍｇ）の混合物を３．５時間還流させた。この混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に入れ、１Ｍ炭酸カリウムとブラインによって洗浄した。硫酸ナトリウムによって乾燥させ、減圧下で蒸発させて、目的生成物５８７ｍｇ（８３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.97-7.89 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 3H), 3.68 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H).

１−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
３−クロロ−１−エチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１．３４ｍｍｏｌ，３１５ｍｇ）、４−メトキシアニリン（１．４７ｍｍｏｌ，１８１ｍｇ）及びトリエチルアミン（１４７ｍｍｏｌ，１４９ｍｇ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）中に溶解した。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃において、反応が完了するまで加熱した。冷却後に、反応混合物を濃縮し、濾過した。ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物３１０ｍｇ（７２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.21 (bs, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.63-6.55 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).

ｔｅｒｔ−ブチル［５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］カルバメート
文献の方法：WO0066557 Linschoten, M. et al, Astrazeneca AB, Nov. 9, 2000に従って製造。

ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［（３−クロロ−２，５−ジオキソ−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバメート
３−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１．５５ｇ，７．４７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル［５−（ブロモメチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（２．１４ｇ，７．４７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水炭酸カリウム（１．０３ｇ，７．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１．５時間撹拌した後に、冷却浴を除去し、混合物をさらに２時間撹拌してから、１％ＨＣｌで中和した。水（１００ｍｌ）を加えて、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌｘ３）で抽出した。抽出物を一緒にして、水（１００ｍｌｘ２）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物（３．４１ｇ）をさらに精製せずに次の工程に用いた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.32 (d, J=2 Hz, 1H), 7.92-7.89 (m, 3H), 7.83 (bs, 1H), 7.72 (dd, J =9, 2 Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 3H), 4.71 (s, 2H) 及び 1.52 (s, 9H).

１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
ＤＭＦ（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛５−［（３−クロロ−２，５−ジオキソ−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバメート（０．７０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）と４−（ジフルオロメトキシ）アニリン（０．５４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１５０℃において８分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、予め充填したＳｉＯ_２カラム（Isolute（登録商標）SI、１０ｇ／７０ｍｌ）上で、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２を、その後ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：９９、２：９８、その後５：９５）を用いて精製して、標題化合物０．４ｇ（５４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.99 (bs, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 3H), 6.91 (d, J =8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=9 Hz, 2H), 6.63 (d, J=9 Hz, 2H), 6.33 (t, J=74 Hz, 1H) 及び 4.60 (s, 2H).

１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
ＤＭＦ（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛５−［（３−クロロ−２，５−ジオキソ−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバメート（０．８５ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）と４−モルホリノアニリン（０．７３ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１５０℃において１０分間加熱した。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５０ｘ２５０ｍｍ、６０％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：４０％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）を用いる精製によって、標題化合物０．３９ｇ（４２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.14 (bs, 1H), 7.55 (dd, J= 8, 2 Hz, 1H), 7.28-7.23 (br, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8, 2 Hz, 2H), 6.57-6.51 (m, 4H), 6.44 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.62-4.53 (br, 2H) 3.81-3.79(m, 4H) 及び 3.01-2.98 (m, 4H).

[実施例]
実施例１
１−（２−メトキシエチル）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン
トルエン（２．５ｍｌ）中の１−（２−メトキシエチル）−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．０７１ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）とLawesson試薬（０．０７１ｍｍｏｌ，２９ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃において１５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ中に再溶解して、ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物１６ｍｇ（６１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (bs, 1H), 7.13-6.96 (m, 5H), 6.65-6.60 (m, 2H), 6.56-6.51 (m, 2H), 4.16 (t, J=5.9, 2H), 3.72 (t, J=5.9, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).

実施例２
１−（２−メトキシエチル）−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン
トルエン（２．５ｍｌ）中の１−（２−メトキシエチル）−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．０７１ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）とLawesson試薬（０．１４ｍｍｏｌ，５８ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１８０℃において６０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ中に再溶解して、ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物１４ｍｇ（３７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41 (s, br, 1H), 7.13-6.93 (m, 5H), 6.64-6.57 (m, 2H), 6.48-6.42 (m, 2H), 4.58 (t, J=6.2, 2H), 3.75 (t, J=6.2, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.40 (s, 3H).

実施例３
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン
トルエン（２．５ｍｌ）中の３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．０６５ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）とLawesson試薬（０．０６５ｍｍｏｌ，２６ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃において１５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ中に再溶解して、ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物１９ｍｇ（７３％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (bs, 1H), 8.53 (d, br, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.14-7.03 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.63-6.59 (m, 2H), 6.55-6.50 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).

実施例４
３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン
トルエン（２．５ｍｌ）中の３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．０６５ｍｍｏｌ，２５ｍｇ）とLawesson試薬（０．１４ｍｍｏｌ，５８ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１８０℃において６０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ中に再溶解して、ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物２３ｍｇ（８５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.74 (d, br, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 7.81-7-76 (m, 1H), 7.41 (s, br, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.13-7.02 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.48-6.42 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.67 (s, 3H).

実施例５
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン
トルエン（２．５ｍｌ）中の３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．０７３ｍｍｏｌ，２８ｍｇ）とLawesson試薬（０．０７３ｍｍｏｌ，２９ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃において１５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ中に再溶解して、ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物９ｍｇ（３１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.57 (s, br, 2H), 7.76 (s, br, 1H), 7.32 (d, br, 2H), 7.14-7.05 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.65-6.60 (m, 2H), 6.56-6.51 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).

実施例６
３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン
トルエン（２．５ｍｌ）中の３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．０７３ｍｍｏｌ，２８ｍｇ）とLawesson試薬（０．１４ｍｍｏｌ，５９ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１８０℃において６０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ中に再溶解して、ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物４ｍｇ（１３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (dd, J₁=6.1 Hz, J₂=4.4 Hz, 2H), 7.41 (s, br, 1H), 7.28 (dd, J₁=6.1 Hz, J₂=4.4 Hz, 2H), 7.14-7.03 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.65-6.59 (m, 2H), 6.49-6.43 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.67 (s, 3H).

実施例７
１−ブチル−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン
トルエン（１．７ｍｌ）中の１−ブチル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．１２ｍｍｏｌ，４２ｍｇ）とLawesson試薬（０．１４ｍｍｏｌ，５８ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１２０℃において５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物２８ｍｇ（６４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (s, br, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.51-6.46 (m, 4H), 3.94 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H).

実施例８
１−ブチル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン
トルエン中の１−ブチル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．１２ｍｍｏｌ，４２ｍｇ）とLawesson試薬（０．２６ｍｍｏｌ，１０７ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃において２５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物２８ｍｇ（６１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (s, br, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.47-6.43 (m, 2H), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.7 Hz, 3H).

実施例９
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン
トルエン（２．５ｍｌ）中の３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．０５３ｍｍｏｌ，２０ｍｇ）とLawesson試薬（０．０５３ｍｍｏｌ，２１ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃において１５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ中に再溶解して、ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物１２ｍｇ（５８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (s, br, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.67-6.61 (m, 2H), 6.57-6.52 (m, 2H), 4.59 (q, J=8.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H).

実施例１０
３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン
トルエン（２．５ｍｌ）中の３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．０５３ｍｍｏｌ，２０ｍｇ）とLawesson試薬（０．１１ｍｍｏｌ，４３ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１８０℃において６０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ中に再溶解して、ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物１１ｍｇ（５１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (s, br, 1H), 7.15-7.02 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.64-6.59 (m, 2H), 6.48-6.43 (m, 2H), 5.08 (q, J=8.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H).

実施例１１
１−ベンジル−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン
トルエン（２．５ｍｌ）中の１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．０７５ｍｍｏｌ，２９ｍｇ）とLawesson試薬（０．０７５ｍｍｏｌ，３１ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃において１５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ中に再溶解し、ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物１５ｍｇ（５０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (s, br, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.14-7.04 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.64-6.59 (m, 2H), 6.56-6.50 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).

実施例１２
１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン
トルエン（２．５ｍｌ）中の１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．０７５ｍｍｏｌ，２９ｍｇ）とLawesson試薬（０．１５ｍｍｏｌ，６１ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１８０℃において６０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ中に再溶解し、ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物１８ｍｇ（５７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46-7.41 (m, 2H), 7.40 (s, br, 1H), 7.34-7.22 (m, 3H), 7.13-7.02 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.48-6.42 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.67 (s, 3H).

実施例１３
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン
トルエン（２．５ｍｌ）中の３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．０８８ｍｍｏｌ，２７ｍｇ）とLawesson試薬（０．０８８ｍｍｏｌ，３５ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃において１５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ中に再溶解し、ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物２０ｍｇ（７０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (s, br, 1H), 7.13-7.03 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.64-6.60 (m, 2H), 6.56-6.51 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (s, 3H).

実施例１４
３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン
トルエン（２．５ｍｌ）中の３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．０８８ｍｍｏｌ，２７ｍｇ）とLawesson試薬（０．１７ｍｍｏｌ，７１ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１８０℃において６０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ中に再溶解し、ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物２６ｍｇ（８７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41 (s, br, 1H), 7.13-7.02 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.48-6.42 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).

実施例１５
１−エチル−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン
トルエン（２．０ｍｌ）中の１−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．４０ｍｍｏｌ，１２８ｍｇ）とLawesson試薬（０．４０ｍｍｏｌ，１６１ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃において１５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ中に再溶解し、ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物９５ｍｇ（７１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (s, br, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.65-6.60 (m 2H), 6.56-6.51 (m, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H).

実施例１６
１−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン
トルエン（２．５ｍｌ）中の１−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（０．０９ｍｍｏｌ，２９ｍｇ）とLawesson試薬（０．１８ｍｍｏｌ，７３ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１８０℃において６０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦ中に再溶解し、ＨＰＬＣ（９５％０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：５％ＣＨ_３ＣＮ→１００％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、標題化合物１５ｍｇ（４８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (s, br, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.63-6.57 (m 2H), 6.47-6.42 (m, 2H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H).

実施例１７
１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−４−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン
トルエン（４ｍｌ）中の１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１２８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）とLawesson試薬（１１９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１５０℃において３５分間加熱した。この混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣をカラム（Isolute（登録商標）FLASH SI、７０ｇ／１５０ｍｌ）上で、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２を、その後ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２：９８、その後４：９６）を用いてクロマトグラフィーして、混合物を得た。この混合物をカラム（Isolute（登録商標）SI、５ｇ／２５ｍｌ）上で、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２を、その後ＣＨ_３ＣＮ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０：９０、その後２０：８０）を用いて再度クロマトグラフィーして、標題化合物５１ｍｇ（３８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (d, J=2 Hz, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.59 (dd, J =8.5, 2 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.77-6.73 (m, 2H), 6.66-6.62 (m, 2H), 6.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.33 (t, J=74 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H) 及び 4.46 (bs, 2H).

実施例１８
１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン
トルエン（４ｍｌ）中の１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１２８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）とLawesson試薬（１１９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１５０℃において３５分間加熱した。この混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣をカラム（Isolute（登録商標）FLASH SI、７０ｇ／１５０ｍｌ）上で、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２を、その後ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２：９８、その後４：９６）を用いてクロマトグラフィーして、油状混合物を得た。この油状物をカラム（Isolute（登録商標）SI、５ｇ／２５ｍｌ）上で、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２を、その後ＣＨ_３ＣＮ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０：９０、その後２０：８０）を用いて再度クロマトグラフィーして、２種類の生成物を得た。これらの一方をカラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）SI、１ｇ／６ｍｌ、ＣＨ_３ＣＮ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０：９０）によって溶出）によって、さらに精製して、標題化合物５ｍｇ（４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (d, J=2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J =8.5, 2 Hz, 1H), 7.33 (bs, 1H), 7.13-7.03 (m, 3H), 6.95-6.92(m, 2H), 6.68-6.62 (m, 4H), 6.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.31(t, J=74 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H) 及び 4.41 (bs, 2H).

実施例１９
１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−４−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン
トルエン（５０ｍｌ）中の１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）とLawesson試薬（１１５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、３日間還流させ、次に乾燥するまで蒸発させた。残渣をカラム（Isolute（登録商標）FLASH SI、５０ｇ／１５０ｍｌ）上で、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２を、その後ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２：９８、その後４：９６、次に８：９２）を用いてクロマトグラフィーして、混合物を得た。この混合物をカラム（Isolute（登録商標）SI、２０ｇ／７０ｍｌ）上で、溶離剤としてＣＨ_３ＣＮ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０：８０、その後５０：５０）を用いて再度クロマトグラフィーして、標題化合物４７ｍｇ（３５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 8, 2 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.58-6.49 (m, 4H), 6.42 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.47 (bs, 2H) 3.81-3.78(m, 4H) 及び 2.99-2.97 (m, 4H).

実施例２０
１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン
トルエン（４．５ｍｌ）中の１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１４０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）とLawesson試薬（２４９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１５０℃において２０分間加熱し、次に、乾燥するまで蒸発させた。残渣をカラム（Isolute（登録商標）FLASH SI、５０ｇ／１５０ｍｌ）上で、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２を、その後ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２：９８、その後４：９６、次に８：９２）を用いてクロマトグラフィーして、１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−４−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オンと痕跡量の目的生成物を含有する混合物を得た。この混合物を、トルエン（４ｍｌ）中のLawesson試薬（３０ｍｇ）で処理して、マイクロ波反応器中で１６０℃において３０分間加熱し、その後、乾燥するまで蒸発させた。残渣をカラム（Isolute（登録商標）FLASH SI、２０ｇ／７０ｍｌ）上で、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２を、その後ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２：９８、その後４：９６）を用いてクロマトグラフィーして、生成物４ｍｇを得た。これをカラム（Isolute（登録商標）FLASH SI、２０ｇ／７０ｍｌ）上で、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２と、ＣＨ_３ＣＮ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５：７５、次に５０：５０）を用いて再度クロマトグラフィーして、生成物３ｍｇを得た。これをもう１回、カラム（Isolute（登録商標）SI、１ｇ／６ｍｌ）上で、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２を、次にＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：９９）を用いて再度クロマトグラフィーして、標題化合物２ｍｇ（１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.25 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.57-6.53 (m, 2H), 6.44-6.41 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 4.44 (bs, 2H) 3.81-3.78(m, 4H) and 2.99-2.96 (m, 4H).

[生物学的活性]
コアクチベーター・リクルートメント・アッセイ(CO-ACTIVATOR RECRUITMENT ASSAY)
大腸菌(E coli)における組み換え方法によって、ヒトＬＸＲα(アミノ酸２０５〜４４７)とＬＸＲβ（アミノ酸２１６〜４６１）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を作製した。ヒト・ステロイド受容体コアクチベーター−１（ＳＲＣ−１）を合成ペプチドとして作製した。ユウロピウム（Ｅｕ^３＋）と結合した抗６Ｈｉｓ抗体を用いて、ＬＸＲ−ＬＢＤ上のＨｉｓタグを認識し、ストレプタビジンに結合したアロフィコシアニン（ＡＰＣ）を用いて、ビオチニル化ＳＲＣ−１を認識した。ＬＸＲα又はＬＸＲβに結合するアゴニストは、ＳＲＣ−１に対するＬＸＲのアフィニティを強化し、それによって、Ｅｕ^３＋とＡＰＣとを極めて接近させる。Ｅｕ^３＋は３３７ｎｍにおいて励起して、６２０ｎｍにおいて発光する。この発光は、極めて接近しているときに、ＡＰＣを励起させて、６６５ｎｍにおいて発光させる。

ＤＭＳＯ中の化合物を含む希釈プレートを、ＤＭＳＯ濃度を減ずるために、緩衝液｛２０ｍＭ［トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］ｐＨ７．５、０．１２５％ＣＨＡＰＳ｛３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート｝、２ｍＭＤＴＴ（ジチオトレイトール）及び０．０５％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）｝中でさらに、０．５μｌから１３．５μｌに希釈した。これに、アッセイ・ミックス６μｌを加えて、該プレート（３８４穴Ｖグルーブ・プレート）を室温において６０〜８０分間インキュベートした。このアッセイ・ミックスは、次の最終濃度を有する；ＬＸＲαミックス：緩衝液中、Ｅｕ標識抗６ｘＨｉｓ・Ａｂ０．０６μｇ／ｍｌ、ストレプタビジンＡＰＣ１．１５μｇ／ｍｌ、３０ｎＭＳＲＣ−１ペプチド及びＬＸＲα０．９μｇ／ｍｌ、及びＬＸＲβミックス：緩衝液中、Ｅｕ標識抗６ｘＨｉｓ・Ａｂ０．０６μｇ／ｍｌ、ストレプタビジンＡＰＣ１．１５μｇ／ｍｌ、９０ｎＭＳＲＣ−１ペプチド及びＬＸＲβ０．２μｇ／ｍｌ。時間分解蛍光読み取りはWallac Victor読み取り装置で６６５ｎｍで行ない、次に６１５ｎｍでの読み取りを行なった。ＬＸＲリガンド、５０μＭの２２−Ｒヒドロキシコレステロールを１００％対照として用いた。

トランスアクチベーション・アッセイ
ヒトＬＸＲα（アミノ酸２０５〜４４７）とＬＸＲβ（アミノ酸２１６〜４６１）のリガンド結合ドメインｃＤＮＡ（相補的ＤＮＡ）を、酵母ＧＡＬＡ転写因子に対して３’のＤＮＡ結合ドメイン(3’ to the yeast GALA transcription factor DNA binding domain)と、ポリオーマ・ウイルスのＴ抗原からの核局在化シグナルと共に、フレームとして、真核発現ベクターｐＳＧ５(Stratagene)中に挿入することによって、発現ベクターを作製した。得られた発現ベクターｐＳＧＧＡＬ−ＬＸＲαとｐＳＧＧＡＬ−ＬＸＲβを、最小ＳＶ４０プロモーターを含有するｐＧＬ３ルシフェラーゼ・リポーター・プラスミド及びＵＡＳＧＡＬ４認識部位の５コピーと共にコトランスフェクション実験に用いた。ｐＳＧＧＡＬ−ＬＸＲα又はβ ２．５μｇに、ＧＬ３５ｘＵＡＳ２５μｇとｐＢｌｕｓｃｒｉｐｔ２２．５μｇを、約４〜９milj．Ｕ２／ＯＳ骨肉種細胞を含有する氷冷ＰＢＳ０．９５ｍｌ中で混合した。氷上で５分間インキュベートした後に、細胞／ＤＮＡ混合物を０．４ｃｍキュベット中で９６０μＦ、２３０ＶにおいてBioRadエレクトロポレーターを用いてエレクトロポレーションして、完全ＤＭＥＭ（Dulbecco’s Modified Eagle Medium）培地(Gibco31966-021)中で０．３２milj細胞／ｍｌまで希釈した。異なるエレクトロポレーション間の変異を避けるために、少なくとも２回のエレクトロポレーションからの細胞をプールした。希釈し、エレクトロポレーションした細胞２５μｌを３８４穴プレート上に接種して（０．８ｘ１０^４細胞／穴）、細胞を細胞培養インキュベーター中で３７℃、５％ＣＯ_２において２時間付着させた。ＤＭＳＯ濃度を減ずるために、ＤＭＳＯ中の化合物を有する希釈プレートを、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）、１％ＰＥＳＴ（ペニシリン・ストレプトマイシン）、２０ｍＭＬ−グルタミン及び０．３６％グルコースを包含するＤＭＥＭｗ／ｏフェノールレッド（Gibco1 1880-028）中でさらに希釈した（２．５μｌから９７．５μｌに）。これの７μｌを、３８４穴プレート中のエレクトロポレーションした細胞に加えて、細胞培養インキュベーター中でインキュベーションを４８時間続けて、その後に、LucLiteルシフェラーゼ基質３２μｌ／穴を加えることによって、細胞を溶解した。室温において１５分間インキュベートした後に、Wallac Victor読み取り装置において「Luminescence 384 protocol」を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。ＬＸＲリガンド、Tularik T0901317を１μＭで、１００％対照として用いた。

式Ｉ化合物は、コアクチベーター・リクルートメント・アッセイ及び／又はレポーター遺伝子アッセイにおいてＬＸＲα及び／又はβに対して５０μｍｏｌ／Ｌ未満のＥＣ_５０を有する。例えば、実施例７及び１８の化合物は、コアクチベーター・リクルートメント・アッセイにおいて、それぞれ、０．０９μｍｏｌ／Ｌ及び０．１４μｍｏｌ／ＬのＥＣ_５０を有した。

さらに、本発明の化合物は、改善された物理的及び／又は化学的及び／又はＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）性質を示す、例えば、本発明の化合物は、改善されたin vitro代謝安定性を示し、及び／又は有利なin vivo薬理学的効果を示す。該化合物はさらに、有望な毒性学プロフィルを有する。

Claims

式Ｉ：

で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物、
上記式中、
Ｒ^１は、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル［式中、フェニルは場合によっては（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル又は式：ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａとＲ^ｂは独立的にＨ若しくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す）で示される基によって置換される］；ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル［式中、ヘテロアリールは場合によっては（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又は式：ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａとＲ^ｂは独立的にＨ若しくは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す）で示される基によって置換される］；又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基［これは、場合によっては、下記：フルオロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルチオ若しくは場合によっては１個以上のフルオロによって置換される（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、の１個以上によって置換される］から選択される；
Ｒ^２は、フェニルであり；
Ｒ^３は、フェニル、インドリル又はべンゾフラニルから選択され、これらの各々は場合によっては、下記：（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカノイル、場合によっては１個以上のフルオロによって置換される（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ；（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルチオ；又は式：ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａとＲ^ｂは独立的にＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル若しくは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカノイルを表すか、又はＲ^ａとＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と共にモルホリノを表す）で示される基、の１個以上によって置換される；
ＸはＯ又はＳである。
ＸがＯである、請求項１記載の化合物。
ＸがＳである、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル、４−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル又は６−アミノ−３−ピリジルメチルから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３が、４−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル又は４−モルホリノフェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１が、メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル、３−ピリジルメチル又は６−アミノ−３−ピリジルメチルから選択され、Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が、４−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル又は４−モルホリノフェニルから選択され、ＸがＯ又はＳである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１が、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル、３−ピリジルメチル又は６−アミノ−３−ピリジルメチルから選択され、Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が４−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル又は４−モルホリノフェニルから選択され、ＸがＯ又はＳである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１が、メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル又は４−ピリジルメチルから選択され、Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が４−メトキシフェニルから選択され、ＸがＯ又はＳである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^１が、２−メトキシエチル又は６−アミノ−３−ピリジルメチルから選択され、Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が、４−メトキシフェニル又は４−ジフルオロメトキシフェニルから選択され、ＸがＯ又はＳである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
下記化合物：
１−（２−メトキシエチル）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
１−（２−メトキシエチル）−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
１−ブチル−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
１−ブチル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
１−ベンジル−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
１−ベンジル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
１−エチル−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
１−エチル−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−４−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−４−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−３−フェニル−５−チオキソ−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−２−オン；
１−［（６−アミノピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジチオン；
又はこれらの製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物、又は該塩の溶媒和物
の１つ以上から選択される化合物。
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物（Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、請求項１で定義した通りである）の製造方法であって、式ＩＩ：

［式中、Ｒ^２とＲ^３は請求項１で定義した通りである］
で示される化合物を、硫化剤、例えばＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と、任意に不活性有機液体、例えば芳香族炭化水素、例えばトルエンの存在下、０℃〜２００℃の範囲内の温度において反応させる工程を含む方法。
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤及び／又はキャリヤーとの混合物として含む薬剤製剤。
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の、療法への使用。
核内ホルモン受容体ＬＸＲα及び／又はβの調節用薬剤を製造するための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
心血管系疾患の治療及び／又は予防用薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
アテローム硬化症の治療及び／又は予防用薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
高コレステロール血症の治療及び／又は予防用薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
コレステロール逆輸送の改善の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防用薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
腸コレステロール吸収の減少の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防用薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
ＨＤＬコレステロール・レベルの上昇の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防用薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
ＬＤＬコレステロール・レベルの降下の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防用薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
炎症状態の治療及び／又は予防用薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
アルツハイマー病の治療及び／又は予防用薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
動脈硬化症の治療及び／又は予防用薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
２型糖尿病の治療及び／又は予防用薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
ＨＤＬ機能の改善の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防用薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
インシュリン抵抗性が関連するか否かに拘らず、脂質障害（異脂血症）の治療及び／又は予防用薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
インシュリン抵抗性が関連するか否かに拘らず、脂質障害（異脂血症）の治療及び／又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物に請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
心血管系疾患の治療及び／又は予防方法であって、このような治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に請求項１〜１０のいずれかで定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
アテローム硬化症の治療及び／又は予防方法であって、それを必要とする哺乳動物に請求項１〜１０のいずれかで定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
高コレステロール血症の治療及び／又は予防方法であって、このような治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に請求項１〜１０のいずれかで定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
コレステロール逆輸送の改善の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防方法であって、このような治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に請求項１〜１０のいずれかで定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
腸コレステロール吸収の減少の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防方法であって、このような治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に請求項１〜１０のいずれかで定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
ＨＤＬコレステロール・レベルの上昇の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防方法であって、このような治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に請求項１〜１０のいずれかで定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
ＬＤＬコレステロール・レベルの降下の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防方法であって、このような治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に請求項１〜１０のいずれかで定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
炎症状態の治療及び／又は予防方法であって、このような治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に請求項１〜１０のいずれかで定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
アルツハイマー病の治療及び／又は予防方法であって、このような治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に請求項１〜１０のいずれかで定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
動脈硬化症の治療及び／又は予防方法であって、このような治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に請求項１〜１０のいずれかで定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
２型糖尿病の治療及び／又は予防方法であって、このような治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に請求項１〜１０のいずれかで定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
ＨＤＬ機能の改善の必要性に関連した状態の治療及び／又は予防方法であって、このような治療を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に請求項１〜１０のいずれかで定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
核内ホルモン受容体ＬＸＲα及び／又はβの調節の必要性と関連した状態の治療又は予防に用いるための薬剤製剤であって、有効成分としての請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混合物として含む薬剤製剤。
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を、例えば高血圧、異脂血症、高脂血症、高コレステロール血症、２型糖尿病、炎症、肥満並びにコレステロール逆輸送の改善及び／又は腸コレステロール吸収の減少の必要性に関連した状態のような、アテローム硬化症の発症及び進行に付随する状態又は障害の治療に有用である、他の治療剤と組み合わせて含む薬剤組成物。