MXPA06000447A

MXPA06000447A - Derivados de pirrole-2,5-ditiona en la forma de moduladores receptores de higado x.

Info

Publication number: MXPA06000447A
Application number: MXPA06000447A
Authority: MX
Inventors: Patrik Holm
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2003-07-11
Filing date: 2004-07-08
Publication date: 2006-04-07
Also published as: EP1646625B1; CO5640134A2; UY28407A1; KR20060034284A; IL172759A0; GB0316237D0; CA2532068A1; ES2308205T3; CN1820003A; AU2004256000A1; HK1088318A1; WO2005005416A1; NO20060080L; CN100478340C; US20060189663A1; UA82108C2; IS8291A; ZA200600229B; TW200507836A; JP2007521313A

Abstract

La presente invencion se refiere a ciertos compuestos novedosos de la formula l, a procesos para preparar dichos compuestos, a su utilidad en la modulacion del Receptor de Higado X de receptores de hormona nuclear (LXR) a (NR1H3) y/o ?? (NR1H2) y al tratamiento de condiciones clinicas incluyendo enfermedades cardiovasculares, tales como aterosclerosis; enfermedades inflamatorias, enfermedades de Alzheimer, padecimientos de lipidos (dislipidemia ) que esten asociadas o no con resistencia a insulina, diabetes tipo 2 y otras manifestaciones del sindrome metabolico, a metodos para su uso terapeutico y a composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE PIRROLE-2,5-DITIONA EN LA FORMA DE MODULADORES RECEPTORES DE HÍGADO X Campo del Invento La presente invención se refiere a ciertos derivados de 5-tioxo-1 ,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona y 1 H-pirrol-2,5-ditiona substituidos, novedosos, procesos para la preparación de dichos compuestos, a su utilidad en la modulación del receptor de Hígado X (LXR) a (NR1H3) y/o ß (NR1H2) de receptores de hormonas nucleares y al tratamiento de condiciones clínicas que incluyen enfermedades cardiovasculares tales como ateroesclerosis; enfermedades inflamatorias, enfermedad de Alzheimer, padecimientos de lípidos (dislipidemia) que estén asociados o no con resistencia a insulina, diabetes tipo 2 y otras manifestaciones del síndrome metabólico, a los métodos para su uso terapéutico y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Antecedentes del Invento Las anormalidades de colesterol y homeostasis de ácido graso, que se reflejan como dislipidemias diversas, son el origen de ateroesclerosis y enfermedad cardiovascular consecuente (CVD). Esta enfermedad es uno de los problemas de salud más importantes en países industrializados y está teniendo la misma importancia en adultos en naciones en desarrollo. La mayoría de los estudios muestran que las estatinas reducen el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en un 25 a 30% y el riesgo relativo de casos de coronaria en aproximadamente el 30%. Aunque este efecto benéfico es importante, efectivamente el 70% de los grupos tratados permanece con riesgo sin cambio. Esto ha impulsado a una intensa investigación con el objeto de identificar otras anormalidades comunes del metabolismo de lípidos, que si son tratadas en forma eficiente pueden mejorar los resultados de la terapia CVD actual. Los receptores de hormona nuclear LXR a y ß utilizan oxiteroles en la forma de ligantes naturales. Parecen actuar como sensores de colesterol con genes objetivo que son requeridos para el eflujo de colesterol de los macrófagos, al igual que el transportador de cinta de enlace ATP A1 (ABCA1) y apoE así como productos de gen, tipo proteína de transferasa de éster de colesterol (CETP) y proteína de transporte de fosfolípidos (PLTP) que se requieren para la función de lipoproteína de alta densidad (HDL) en el transporte de colesterol inverso. Además, LXR activa la lipasa de lipoproteína en el hígado y macrófagos, una función que puede estimular la captación de ácido graso y la remodelación de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). En el hígado, los ligantes LXR parecen estimular la secreción hepatobiliar de coiesterol, una trayectoria controlada por ABCG5 y ABCG8. Los mismos transportadores de coiesterol parecen reducir la absorción de coiesterol en enterocitos, influenciando de esta forma el equilibrio total de coiesterol en el cuerpo. Estos efectos de la estimulación de LXR, podrían explicar sus remarcables propiedades anti-ateroescleróticas observadas en varios modelos animales. Recientemente los ligantes LXR sintéticos GW3965 (Glaxo) y T-0901317 (Tularik), fueron reportados por incrementar la tolerancia de glucosa en ratones obesos con alimentación de grasa, lo cual se interpretó como resultado de la gluconeogenesis hepática reducida y la captación de glucosa incrementada en adipocitos, en la publicación de Lafitte BA y asociados (Proc. Nati. Acad. Sci. EL) A, 29 de abril de 2003; 100(9):5419-24). La activación de los LXR's mejora la tolerancia de glucosa a través de la regulación coordinada del metabolismo de glucosa en el hígado y tejido adiposo. La Publicación WO 00/21927 describe pirroIe-2,5-dionas las cuales son inhibidores GSK-3 y son reclamadas por ser útiles en el tratamiento de demencias tales como enfermedad de Alzheimer, depresión maniaca y diabetes. No existe sugerencia de que estos compuestos tengan actividad como moduladores LXR.

El término "modulador LXR" tal como se utiliza en la presente invención, significa una molécula pequeña que modula las actividades biológicas de LXR a y/ LXR ß. Más específicamente, dicho modulador LXR ya sea mejora o inhibe las utilidades biológicas de LXR. Si dicho modulador mejora en forma parcial o total las actividades biológicas de LXR, es un agonista LXR parcial o total, respectivamente. El objeto de la presente invención es proporcionar moduladores LXR. Otro objeto de la presente invención es proporcionar compuestos del modulador LXR que sea agonistas LXR. Sumario del Invento De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I: Fórmula I en donde: R1 se selecciona de fenil(1-4C)alquilo en donde el fenilo es opcionalmente substituido por (1-4C)alcoxicarbonilo ó un grupo de la fórmula NRaRb en donde Ra y Rb representan independientemente H ó (1 -4C)alquilo; heteroaril(1-4C)alquilo en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido por (1 -4C)alquilo o un grupo de la fórmula NRaR en donde Ra y Rb representan independientemente H ó (1-4C)alquilo; o un grupo (1-6C)alquilo el cual es opcionalmente substituido por uno o más de los siguientes: flúor, (1 -4C)alcoxicarbonilo, (1-3C)alquiltio, ó (1-3C)alcox¡ opcionalmente substituidos por uno o más fluoros; R2 es fenilo; R3 es seleccionado de fenilo, indolilo ó benzof uranilo substituidos opcionalmente cada uno por uno o más de los siguientes: (1 -3C)alcanoílo, (1-4C)alcoxi opcionalmente substituidos por uno o más flúors; (1 -3C)alquiltio; o un grupo de la fórmula NRaR en donde Ra y R representan independientemente H, (1 -3C)alquilo ó (1 -3C)alcanoílo ó Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual se adhieren representan morfolino; X es O ó S; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicha sal. El término heteroarilo significa piridilo, furilo o isoxazolilo cada uno de los cuales es opcionalmente substituido por uno o más de los siguientes: (1 -4C)alquilo ó un grupo de la fórmula NRaRb en donde Ra y Rb representan independientemente H ó (1 -4C)alquilo. Los valores adicionales de R1, R2, R3 y X en compuestos de la fórmula I se describen a continuación. Quedará entendido que dichos valores pueden utilizarse cuando sea adecuado con cualesquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas anteriormente o en lo sucesivo. En un primer grupo de compuestos de la fórmula I, X es O. En un segundo grupo de compuestos de la fórmula I, X es S. En un tercer grupo de compuestos de la fórmula I, R es seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, 2,2,2-trifluoroetilo, bencilo, 2-metoxietilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, ó 6-amino-3-p¡ridilmetilo; R2 es fenilo; R3 es seleccionado de 4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, ó 4-morfolinofenilo; X es O ó S. En un cuarto grupo de compuestos de la fórmula I, R1 es seleccionado de metilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, bencilo, 3-piridilmetilo, ó 6-am¡no-3-pirid¡lmetilo; R2 es fenilo; R3 es seleccionado de 4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, ó 4-morfolinofenilo; X es O ó S. En un quinto grupo de compuestos de la fórmula I, R1 es seleccionado de etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, bencilo, 3-piridilmetilo, 6-amino-3-piridilmetilo; R2 es fenilo; R3 es seleccionado de 4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, ó 4-morfolinofenilo; X es O ó S. En un sexto grupo de compuestos de la fórmula I, R es seleccionado de metilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo; R2 es fenilo; R3 es seleccionado de 4-metoxifenilo; X es O ó S. En un séptimo grupo de compuestos de la fórmula I, R1 es seleccionado de 2-metoxietilo, ó 6-amino-3-piridilmetilo; R2 es fenilo; R3 es seleccionado de 4-metoxifenilo ó 4-difluorometoxifenilo; X es O ó S. Los compuestos de la fórmula I tienen actividad como medicamentos. En particular los compuestos de la fórmula I son agonistas LXR. Específicamente, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de: 1 - (2-metoxietil)-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1 ,5- dihidro-2H-p¡rrol-2-ona; 1 - (2-metox¡et¡l)-3-[(4-metoxifen¡l)amino]-4-fen¡l-1 H -pirro I-2, 5-ditiona; 4-[(4-metox¡fen¡l)amino]-3-fenil-1 - (piridin-3-iImetil)-5-tioxo-1 ,5-dihidro-2H-pirroI-2-ona; 3- [(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(p¡ridin-3-ilmeti!)-1H-pirrol-2, 5-ditiona; 4- [(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-1 - (piridin-4-ilmetil)-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; 3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 - (piridin-4-ilmetil)-1 H-pirrol-2, 5-ditiona; 1 - butii-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1 ,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; 1-butil-3-[(4-metoxi fe nil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2, 5-ditiona; 4-[(4-mBtoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; 3- [(4-metoxifenil)amino]-4-fen¡!-1 - (2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrol-2, 5-ditiona; 1 - bencil-4-[(4-metoxifeniI)amino]-3-fen il-5-tioxo- 1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; 1 - bencil-3-[(4-me toxi fe nil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2, 5-ditiona; 4- [(4-metoxifenil)amino]-1-metil-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; 3-[ (4-metoxi fe n¡l)amino]-1-metil-4-fenil-1 H-pirrol-2, 5- ditiona; 1-etil-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; 1 - etil-3-[(4-metoxifen¡l)am¡no]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-ditiona; 1-[(6-aminop¡r¡d¡n-3-il)metil]-4-{[4- (difluorometoxi)fenil]amino}-3-feniI-5-tioxo-1 ,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; 1-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-{[4- (difluorometoxi)feniI]amino}-4-fenil-1 H~pirrol-2,5-ditiona; 1 - [(6-aminopiridin-3-il)metil]-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]- 3- fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; y 1 - [(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-morfolin-4-iIfenil)amino]- 4- fenil-1H-pirrol-2,5-ditiona; y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicha sal. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en la forma de tautomeros. Quedará entendido que la presente invención comprende todos de dichos tautomeros. Métodos de preparación Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados tal como se describirá más adelante. Sin embargo la presente invención no se limita a dichos métodos. Los compuestos también pueden ser preparados tal como se describe para compuestos estructuralmente relacionados en la técnica anterior. Las reacciones pueden llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos estándar, tal como se describe en la sección de experimentos. Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II: II en donde R1, R2, y R3 son tal como se definió previamente con un agente de sulfuración, por ejemplo reactivo de Lawesson opcionalmente en la presencia de un líquido orgánico inerte por ejemplo un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno, a una temperatura dentro del rango de 0°C a 200°C. Los compuestos de la fórmula I en donde X es O, pueden ser preparados utilizando un equivalente aproximadamente molar del agente de sulfuración. Los compuestos de la fórmula I en donde X es S pueden ser preparados utilizando aproximadamente dos equivalentes molares del agente de sulfuración. Los compuestos de la fórmula II, pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula III: III en donde 2 y R3 son tal como se definió previamente con un compuesto de la fórmula IV: R1OH IV en donde R es tal como se definió previamente en la presencia de un azodicarboxilato de dialquilo, por ejemplo azodicarboxilato de dietilo, y una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina, opcionalmente en la presencia de un líquido orgánico inerte, por ejemplo un éter, por ejemplo tetrahidrofurano a una temperatura dentro del rango de 0°C a 200°C. Los compuestos de la fórmula II también pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V: V en donde R1 y R2 son tal como se definió previamente y Y es un grupo de partida, por ejemplo halo, por ejemplo Cl, Br, ó I con un compuesto de la fórmula VI: R3NH2 VI en donde R3 es tal como se definió previamente, opcionalmente en la presencia de un líquido orgánico inerte por ejemplo dimetilformamida y opcionalmente en la presencia de una base por ejemplo carbonato de potasio a una temperatura dentro del rango de 0°C a 250°C. Los compuestos de la fórmula III pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VII: Vil en donde R2 es tal como se definió previamente y Y es un grupo de partida por ejemplo halo, por ejemplo Cl, Br, ó I con un compuesto de la fórmula VI: R3NH2 VI en donde R3 es tal como se definió previamente, opcionalmente en la presencia de un líquido orgánico inerte por ejemplo dimetilformamida y opcionalmente en la presencia de una base por ejemplo trietilamina a una temperatura dentro del rango de 0°C a 250°C. Los compuestos de las fórmulas IV y VI están comercialmente disponibles o pueden ser preparados través de métodos conocidos para los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula V pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VIII en donde R2 es tal como se definió previamente y Y es un grupo de partida por ejemplo halo, por ejemplo Cl, Br, ó I con un compuesto de la fórmula IX: R1NH2 IX en donde R es tal como se definió previamente opcionalmente en la presencia de un líquido orgánico, por ejemplo ácido acético glacial a una temperatura dentro del rango de 0°C a 200°C. Los compuestos de la fórmula V, también pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de ia fórmula VII con un compuesto de la fórmula XII: R L XII en donde R es tal como se definió previamente y L es un grupo de partida por ejemplo halo, por ejemplo bromo en la presencia de un líquido orgánico inerte por ejemplo dimetilformamida y opcionalmeníe en la presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio a una temperatura dentro del rango de -78°C a 200°C. Los compuestos de la fórmula VII pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula X en donde R2 es tal como se definió previamente con un agente de halogenación por ejemplo cloruro de oxalilo, opcionalmeníe en la presencia de un líquido orgánico inerte por ejemplo dicloromeíano y opcionalmeníe en la presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida a una temperaíura dentro del rango de 0°C a 200°C. Los compuestos de la fórmula VIII, pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XI: en donde R2 es tal como se definió previamente con un agente de halogenación, por ejemplo cloruro de tionilo opcionalmente en la presencia de un líquido orgánico inerte, por ejemplo diclorometano y opcionalmente en la presencia de una base por ejemplo piridina a una temperatura dentro del rango de 0°C a 200°C. Los compuestos de la fórmula IX, X, XI, y XII están comercialmente disponibles o se pueden ser preparados a través de los métodos conocidos para los expertos en la técnica. Ciertos compuestos de la fórmula III y V, son intermediarios útiles en la preparación de compuestos de la fórmula I, y se consideran como novedosos y se reclaman en la presente invención como Intermediarios útiles en la preparación de compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la presente invención, pueden ser aislados de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales. Los expertos en la técnica podrán apreciar que, con el objeto de obtener compuestos de la presente Invención como una alternativa y en algunas ocasiones, la forma más conveniente, los pasos del proceso individuales mencionados anteriormente pueden llevarse a cabo en un orden diferente y/o las reacciones individuales pueden llevarse a cabo en etapas diferentes en la ruta general (por ejemplo transformaciones químicas pueden llevarse a cabo en intermediarios diferentes a los asociados anteriormente con una reacción en particular). La expresión "líquido orgánico inerte" se refiere a un líquido que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, intermediarios o productos en una forma que afecte de manera adversa la producción del producto deseado. Preparaciones Farmacéuticas Los compuestos de la presente invención normalmente serán administrados a través de rutas orales, parenterales, intravenosas, intramusculares, subcutáneas, o en otras formas inyectables, rutas bucales, rectales, vaginales, transdérmicas y/o nasales y/o vía inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del padecimiento y paciente que serán tratados y de la ruta de administración, las composiciones se pueden administrar en dosis diversas. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la presente invención en tratamiento terapéutico de humanos, son de aproximadamente 0.0001-100 mg/kg de peso corporal, preferentemente 0.01-10 mg/kg de peso corporal.

Para formulaciones orales se prefieren particularmente tabletas o cápsulas las cuales pueden ser formuladas a través de los métodos conocidos para los expertos en la técnica, para proporcionar dosis del compuesto activo dentro del rango de 0.7 mg a 700 mg, por ejemplo 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, y 250 mg. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona por lo tanto una formulación farmacéutica que incluye cualesquiera de los compuestos de la presente invención, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en mezclas con adiciones con adyuvantes, diluyentes y/o transportadores farmacéuticamente aceptables. Propiedades Farmacológicas Los compuestos de la Fórmula I son útiles para la normalización de homeostasis de colesterol, disminución de absorción de colesterol intestinal, mejora de transporte de colesterol inverso, mejora de funcionalidad HDL, incremento de niveles de HDL-colesterol, disminución de niveles de LDL-colesterol, disminución de contenido de colesterol de lipoproteínas que contienen apoB, estimulación de emisión de colesterol de células vasculares y/o disminución de la respuesta inflamatoria de células vasculares. Como consecuencia de estas propiedades, se espera que los compuestos de la fórmula I tengan efecto anti- ateroescleróticos. Los compuestos de la fórmula I, son útiles en la prevención o tratamiento de enfermedad cardiovascular en un mamífero, particularmente un humano. Los compuestos de la fórmula I, son útiles en la prevención o tratamiento de ateroesclerosis en un mamífero, particularmente un humano. La enfermedad cardiovascular incluye pero no se limita a condiciones asociadas con ateroesclerosis, arterioesclerosis, hipercolesterolemia y otros tipos de dislipidemia que incrementan el riesgo de enfermedad cardiovascular. En particular, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedad cardiovascular, especialmente aquéllas que comprenden ateroesclerosis e hipercolesterolemia. Los compuestos de la fórmula I también sirven para prevenir acumulación de lípidos, o remover lípidos de depósitos de tejidos tales como placas o xantomas ateroescleróticas en un paciente con enfermedad ateroesclerótica manifestada por signos clínicos tales como angina, claudicación, ruidos, padecimiento de infarto al miocardio o ataque isquémico temporal, o diagnóstico mediante angiografía, sonografía ó MRI. Los compuestos de la fórmula I también sirven para evitar o reducir el riesgo de desarrollo de ateroesclerosis, así como para detener o hacer más lento el progreso de enfermedad ateroesclerótica, una vez que se ha vuelto clínicamente evidente, y el método comprende la administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva, según sea lo adecuado de un compuesto de la fórmula I a un mamífero, incluyendo un humano, quien está en riesgo de desarrollar ateroesclerosis o quien ya tiene enfermedad ateroesclerótica. La ateroesclerosis comprende enfermedades vasculares y condiciones que son reconocidas y consideradas por los especialistas en la práctica de los campos de medicina relevantes. La enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, incluyendo restenosis después de procedimientos de revascularización, enfermedad cardíaca coronaria (también conocida como enfermedad de arteria coronaria o enfermedad cardíaca isquémica) enfermedad cerebro vascular incluyendo demencia de multi-infartos y enfermedad de vasos periféricos incluyendo disfunción eréctil, son todas las manifestaciones clínicas de ateroesclerosis y por consiguiente están comprendidas en los términos "ateroesclerosis" y "enfermedad ateroesclerótica". Los compuestos de la fórmula I de la presente invención, también son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de condiciones clínicas asociadas con ateroesclerosis tales como hipercolesterolemia inherente o inducida, así como sensibilidad reducida inherente o inducida a insulina (síndrome de resistencia a insulina también conocida como síndrome metabólico) y padecimientos metabólicos asociados. Estas condiciones clínicas incluirán, pero no se limitarán a, obesidad general, obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperinsulinemia, hiperglicemia, diabetes tipo 2 y la dlslipidemía que aparece característicamente con la resistencia a insulina. Esta dislipidemia, también conocida como el perfil de lipoproteína aterogénico, está caracterizada por ácidos grasos no esterificados elevados moderadamente, partículas ricas en triglicérido VLDL elevado, niveles apo B altos, niveles HDL bajos asociados con niveles apoAl bajos en la presencia de partículas LDL, pequeñas, densas, fenotipo B. Los compuestos de la fórmula I, se espera que sean útiles para tratar pacientes con hiperl ipidemias y dislipidemias combinadas o mezcladas, especialmente bajos niveles de HDL con o sin otras manifestaciones del síndrome metabólico. El tratamiento con los compuestos de la fórmula I, se espera que disminuya la morbididad y mortalidad cardiovascular asociada con ateroesclerosis, debido a sus propiedades antidislipidémicas, así como anti-inflamatorias. Las condiciones de enfermedad cardiovascular incluyen macro-angiopatías de varios órganos internos que origina infarto al miocardio, falla cardíaca congestiva, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia de la arteria periférica de extremidades inferiores. El efecto de sensibilización a insulina de los compuestos de la fórmula I, también se espera que evite o retrase el desarrollo de diabetes tipo 2 del síndrome metabólico y diabetes por embarazo. Por consiguiente el desarrollo de complicaciones a largo plazo asociadas con hiperglicemia crónica en diabetes mellitus, tales como las micro-angiopatías que originan enfermedad renal, daño retinal y enfermedad vascular periférica de los limbos inferiores, se espera que sea retardado. Los compuestos de la fórmula I, también pueden ser útiles para la prevención o tratamiento de inflamación y enfermedades neurodegenerativas o desórdenes neurológicos. Por consiguiente, la presente invención también proporciona un método para prevenir o tratar la inflamación en CNS y un método para prevenir o tratar enfermedades o padecimientos neurodegenerativos caracterizados por degeneración neuronal, lesión neuronal, o plasticidad dañada o inflamación en la CNS. Las enfermedades o condiciones neurodegenerativas caracterizadas por degeneración e inflamación neuronal, incluirán pero no se limitarán a ataques, enfermedad de Alzheimer, demencias fronto-temporales (taupatías), neuropatía periférica, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos Lewy, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, y esclerosis múltiple. Los compuestos de la fórmula I son útiles para evitar o tratar condiciones o enfermedades inflamatorias. Estas enfermedades o condiciones incluirán pero no se limitarán a enfermedades ateroescleróticas tales como angina pectoris e infarto al miocardio, así como enfermedades o condiciones de intestino inflamatorio, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y proctitis distal. Los compuestos de la fórmula I también pueden ser utilizados en otras condiciones inflamatorias del pulmón incluyendo asma, síndrome de distensión respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y bronquitis neumonía. Además los compuestos de la fórmula I pueden ser útiles en el tratamiento de varias condiciones fuera del sistema cardiovascular, ya sea asociadas o no con resistencia a insulina, tipo o síndrome de ovario poliquístico, obesidad y cáncer. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir dislipidemias, el síndrome de resistencia a insulina y/o padecimientos metabólicos (tal como se definió anteriormente) que comprende la administración de un compuesto de la fórmula I a un mamífero (particularmente un humano) que necesita de los mismos.

La presente invención proporciona el método para tratar y/o prevenir diabetes tipo 2, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I a un mamífero (particularmente humano) que necesita del mismo. La presente invención proporciona el método para tratar y/o prevenir enfermedad cardiovascular, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I a un mamífero (particularmente humano) que necesita del mismo. La presente invención proporciona el método para tratar y/o prevenir ateroesclerosis, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I a un mamífero (particularmente humano) que necesita del mismo. La presente invención proporciona el método para tratar y/o prevenir hipercolesterolemia, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I a un mamífero (particularmente humano) que necesita del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir condiciones asociadas con la necesidad de mejorar el transporte de colesterol inverso, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I a un mamífero (particularmente humano) que necesita del mismo. La presente invención proporciona el método para tratar y/o prevenir condiciones asociadas con la necesidad de disminuir la absorción de colesterol intestinal, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I a un mamífero (particularmente humano) que necesita del mismo. La presente invención proporciona el método para tratar y/o prevenir condiciones asociadas con la necesidad de incrementar los niveles de HDL-colesterol, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I a un mamífero (particularmente humano) que necesita del mismo. La presente invención proporciona el método para tratar y/o prevenir condiciones asociadas con la necesidad de disminuir los niveles de LDL-colesterol, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I a un mamífero (particularmente humano) que necesita del mismo; La presente invención proporciona el método para tratar y/o prevenir condiciones inflamatorias, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula 1 a un mamífero (particularmente humano) que necesita del mismo. La presente invención proporciona el método para tratar y/o prevenir enfermedad de Alzheimer, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I a un mamífero (particularmente humano) que necesita del mismo. La presente invención proporciona el método para tratar y/o prevenir arterieesclerosis, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I a un mamífero (particularmente humano) que necesita del mismo. La presente invención proporciona el método para tratar y/o prevenir condiciones asociadas con la necesidad de mejorar la función HDL, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I a un mamífero (particularmente humano) que necesita del mismo. La presente invención proporciona el método para tratar y/o prevenir condiciones hiperlipidémicas, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I a un mamífero (particularmente humano) que necesita del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, en la forma de un medicamento. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones dislipidémicas. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de síndrome de resistencia a insulina y/o padecimientos metabóllcos. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad cardiovascular. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de ateroesclerosis. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de mejorar el transporte de colesterol inverso. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de disminuir la absorción de colesterol intestinal. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de incrementar los niveles HDL-colesterol. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de disminuir los niveles LDL-coIesterol. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones inflamatorias. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad de Alzheimer. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de arterieesclerosis. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes tipo 2. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de mejorar la función HDL. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de de condiciones hiperlipidémicas. Terapia de Combinación Los compuestos de la presente invención, pueden ser combinados con otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de padecimientos asociados con el desarrollo y progreso de ateroesclerosis, tales como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes, inflamación y obesidad. Los compuestos de la presente invención pueden ser combinados con otros agentes terapéuticos que disminuyen la proporción de LDL:HDL ó un agente que origina una disminución en los niveles en la circulación de LDL-colesterol. En pacientes con diabetes mellitus, los compuestos de la presente invención pueden ser combinados con agentes terapéuticos utilizados para tratar complicaciones relacionadas con micro-angiopatías. En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicha sal, pueden ser administrados en asociación con inhibidores de biosíntesis de colesterol o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de dichas sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores de la biosíntesis de colesterol adecuados incluyen inhibidores de reductasa HMG CoA, inhibidores de síntesis de escualeno e inhibidores de epoxidasa de escualeno. Un inhibidor de síntesis de escualeno adecuado es escualestatin 1 y un inhibidor de epoxidasa de escualeno adecuado es NB-598. En este aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o dicha sal puede ser administrada en asociación con un inhibidor de reductasa HMG CoA, o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. En forma adecuada el inhibidor de reductasa HMG CoA, o las sales, solvatos, solvatos de dicha sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, son estatinas bien conocidas en la técnica. Las estatinas particulares son seleccionadas del grupo que consiste en atorvastatina , fluvastatina , pitavastatina, lovastatina, mevastatina, nicostatina, nivastatina, pravastatina, y simvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente sodio o calcio, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo. Una estatina particular es atorvastatina, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. Una estatina más particular es sal de calcio de atorvastatina. Sin embargo una estatina preferida es rosuvastatina, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. Una estatina particular preferida es sal de calcio de rosuvastatina. En la presente solicitud, el término "inhibidores de biosíntesis de colesterol", también incluye modificaciones químicas de los inhibidores de reductasa HMG CoA, inhibidores de síntesis de escualeno e inhibidores de epoxidasa de escualeno, tales como ésteres, profármacos y metabolitos, ya sea activos o inactivos. En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato de dicha sal pueden administrarse en asociación con un inhibidor del sistema de transporte de ácido biliar ¡leal (inhibidor IBAT), o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables. Se han descrito compuestos adecuados que poseen la actividad inhibidora IBAT, ver por ejemplo el caso de los compuestos que se describen en las Publicaciones WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, en las Patentes EP 864,582, EP 489,423, EP 549,967, EP 573,848, EP 624,593, EP 624,594, EP 624,595, y EP 624,596, en donde los contenidos de dichas solicitudes de patente están incorporadas a la presente invención como referencia. Los compuestos adicionales adecuados que poseen actividad de inhibidor IBAT han sido descritos en las Publicaciones WO 94/24087, WO 98/56757, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 01/68637, WO 02/08211, WO 03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/022286, WO 03/091232, WO 03/106482, Patentes JP 10072371, US 5070103, EP 251,315, EP 417,725, EP 869,121, EP 1,070,703, y EP 597,107, en donde los contenidos de dichas solicitudes de patente están incorporados a la presente invención como referencia. Las clases particulares de inhibidores IBAT adecuados para utilizarse en la presente invención, son benzotiazepinas y los compuestos que se describen en las reivindicaciones, particularmente la reivindicación 1 de las Publicaciones WO 00/01687, WO 96/08484, y WO 97/33882 están incorporadas a la presente invención como referencia. Otras clases adecuadas de inhibidores IBAT son las 1 ,2-benzotiazepinas, 1,4-benzotiazepinas, y 1 ,5-benzotiazepinas. Una clase adecuada adicional de inhibidores IBAT es la 1,2,5-benzotiadiazepinas. Un compuesto adecuado particular que posee actividad de inhibidor IBAT es ácido (3 R,5R)-3-buti l-3-eti 1-1 , 1 -dióxido-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il ß-D-glucopiranosidurónico (EP 864,582). Un compuesto adecuado adicional que posee actividad de inhibidor IBAT es S-8921 (EP 597,107). En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, puede administrarse en asociación con un antagonista de absorción de colesterol, o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo azetidinonas tales como ezetrol (zetia, ezetimibe), y los que se describen en la Patente US 5,767,115, la cual está incorporada a la presente invención como referencia. Dichos compuestos adecuados que poseen actividad antagonística de absorción de colesterol han sido descritos, ver por ejemplo los pasos de los compuestos descritos en las Publicaciones WO 02/50027, WO 02/66454, WO 04/005247, WO 04/000803, WO 04/000804, y WO 04/000805, las cuales están incorporadas a la presente invención como referencia. En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable puede administrarse en asociación con un secuestrador de ácido biliar o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los secuestradores de ácido biliar adecuados incluyen colestiramina, colestipol y clorhidrato de cosevelam. En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, puede administrarse en asociación con un agente de modulación de receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR). Los agentes de modulación PPAR incluyen pero no se limitan a un agonista alfa y/o gamma y/o delta PPAR o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los agonistas alfa y/o gamma y/o delta PPAR adecuados, sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, son bien conocidos en la técnica. Estos incluyen los compuestos que se describen en las Publicaciones WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO 04/000790, WO 04/000295, WO 04/000294, WO 03/051822, WO 03/051821, WO 02/096863, WO 03/051826, WO 02/085844, WO 01/40172, J. Med. Chem., 1996, 39, 665, Expert Opinión on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (en particular los compuestos que se describen en las solicitudes de patente que se describen en la página 634) y J. Med. Chem., 2000, 43, 527, las cuales todas están incorporadas a la presente invención como referencia. Un agonista alfa y/o gamma y/o delta PPAR se refiere particularmente a muraglitazar (BMS 298585), rivoglitazona (CS-011), netoglitazona (MCC-555), balaglitazona (DRF-2593, NN-2344), clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato, piog litazona , rosiglitazona, AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945, DRF-4832, LY-518674, LY-818, LY-929, 641597, GW-590735, GW-677954, GW-5015 6, MBX-102, ONO-5129, KRP-101, R-483 (BM131258), TAK-559 ó TAK-654. Particularmente, un agonista alfa y/o gamma y/o delta PPAR se refiere a tesagl ¡tazar ((S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metansulfonil-oxifen¡l}etoxi)fen¡l]propanoico), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Aún en otro aspecto adicional, el compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, pueden administrarse en asociación con un inhibidor de cinasa de deshidrogenasa de piruvato (PDK), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, o moduladores de receptores nucleares tales como el receptor retenoide X (RXR), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, pueden administrarse en asociación con un inhibidor de proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo a los que se hace referencia y se describen en la Publicación WO 00/38725 página 7 línea 22 a página 10 línea 17, la cual está incorporada a la presente invención como referencia. En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicha sal pueden administrarse en asociación con inhibidor de proteína de transferencia microsomal (MTP), o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo implipatida y los que se describen en las Publicaciones WO 03/004020, WO 03/002533, WO 02/083658, y WO 002/242291, cuyos contenidos están incorporados a la presente invención como referencia, o los que se describen en la Publicación de Science, 282, 751-54, 1998, los cuales están incorporados como referencia. En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicha sal se pueden administrar en asociación con un derivado de ácido nicotínico, o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluyendo productos de liberación lenta y de combinación, por ejemplo, ácido nicotínico (niacin), acipimox, nicofuranosa, NIASPAN®, y niceritrol. En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o una sal o solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable puede ser administrado en asociación con un inhibidor de O-aci Itransferasa (ACAT) de colesterol: coenzimA de acilo, o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo CS-505, eflucimibe (F-12511), y S P-797. En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable puede ser administrado en asociación con moduladores de receptores nucleares tales como el receptor farnesoide X (FXR) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable pueden ser administrados en asociación con un compuesto de fitosterol, o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo estañóles. En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, se pueden administrar en asociación con otras terapias para el tratamiento de síndrome metabólico o diabetes tipo 2, y sus complicaciones asociadas, estos incluyen fármacos de biguanida, por ejemplo metformin, ferformin y buformin, insulina (análogos de insulina sintéticos, amilina) y antihiperglicémicos orales (estos se dividen en reguladores de glucosa prandial e inhibidores de alfa-glucosidasa). Un ejemplo de un inhibidor de alfa-glucosidasa es ascarbosa o voglibosa o miglitol. Un ejemplo de un regulador de glucosa prandial es repaglinida o nateglinida. En otro aspecto de la presente Invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable puede administrarse en asociación con una sulfonilurea, por ejemplo: glimepirida, glibenclamida (gliburida), glicazida, glipizida, gliquidona, cloropropamlda, tolbutamida, acetohexamida, glucopiramida, carbutamida, glibonurlda, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida, y tolazamida. Preferentemente la sulfonilurea es glimepirida ó glibenclamida (gliburida). Más preferentemente la sulfonilurea es glimepirida. Por consiguiente la presente invención incluye la administración de un compuesto de la misma junto con uno, dos o más terapias existentes que se describen en este párrafo. Las dosis de las otras terapias existentes para el tratamiento de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas, serán conocidas para los expertos en la técnica y serán aprobadas para utilizarse mediante cuerpos reguladores por ejemplo la FDA y pueden encontrarse en el Orange Book publicado por FDA. Como alternativa, se pueden utilizar dosis más pequeñas como resultado de los beneficios derivados de la combinación. En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable pueden administrarse en asociación con un compuesto antihipertensivo por ejemplo una angiotensina que convierte el inhibidor de enzimas (ACE), un antagonista de receptor de angiotensina II, un bloqueador adrenérgico, un bloqueador adrenérgico alfa, un bloqueador adrenérgico beta, un bloqueador adrenérgico alfa-beta mezclado, un estimulante adrenérgico, un bloqueador de canal de calcio, un bloqueador de AT-1, un salurético o diurético o vasodilatador, o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores ACE particulares o las sales como solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluyendo metabolitos activos que pueden utilizarse en combinación con un compuesto de la fórmula I, incluyen pero no se limitan a los siguientes compuestos: alacepril, alatriopril, ancovenin, benazepril, clorhidrato de benazepril, benazeprilat, benzoilcaptopril, captopril, captopril-cisteína, captopril-glutationa, ceranopril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sódico, fosinopril, fosinopril sódico, fosinoprilat, fosinoprilat ácido, hemorfin-4, imidapril, indolapril, indolaprilat, lisinopril, liciumin A, liciumin B, moexipril, moexiprilat, muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, clorhidrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, espirapril, clorhidrato de espirapril, espiraprilat, espiropril, clorhidrato de espiropril, temocapril, clorhidrato de temocapril, teprotida, trandolapril, trandolaprilat, zofenopril, y zofenoprilat. Los inhibidores ACE preferidos para utilizarse en la presente invención, son ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril, y enalaprilat. Los inhibidores ACE más preferidos para utilizarse en la presente invención son ramipril y ramiprilat. Los antagonistas del receptor de angiotensina II preferidos, sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables para utilizarse en combinación con un compuesto de la fórmula I, incluyen pero no se limitan a los compuestos: candesartan, cilexetil de candesartan, losarían, valsarían, irbesartan, telmisartan, y eprosartan. Los antagonistas del receptor de angiotensina II particularmente preferidos o los derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables para utilizarse en la presente invención, son candesartan y cilexetil de candesartan.

En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable puede ser administrado en asociación con un compuesto anti-obesidad, o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un inhibidor de lipasa pancreático, por ejemplo orlistat (EP 1290,748), o una substancia que controla el apetito (saciedad) por ejemplo sibutramina (GB 2,184,122 y US 4,929,629), un antagonista de canabinoid 1 (CB1) o agonista inverso, o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo rimonabant (EP 656354) y tal como se describe en el documento WO 01/70700 o un antagonista de hormona de concentración de melanina (MCH), sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos, por ejemplo tal como se describe en la Publicación WO 04/004726. En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden administrar en asociación con un agente anti-inflamatorio tal como glucocorticoides, agentes antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) o agentes anti-inflamatorios intestinales o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los glucocorticoides adecuados incluirán, pero no se limitan a, betametasona, dexametasona, prednisolona de metilo, prednisolona, prednisona, triamcinolona, hidrocortisona, cortisona y budenosid. Los agentes anti-inflamatorios no esferoidales adecuados incluirán, pero no se limitan a indometacina, diclofenac, ibuprofen así como ácido acetilsalicílico. Los agentes anti-inflamatorios intestinales incluirán, pero no se limitan a salicilatos de amino tales como sulfasalazina, mesalazina, olsalazina, y balsalazid. En otro aspecto de la presente invención, los compuestos de la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de dicha sal, se puede administrar en asociación con un inhibidor de colinesterasa, o un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, tales como donepezil, rivastigmin ó galantamin o memantin. En una característica adicional de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos metabólicos en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato de dicha sal, en administración simultánea, en secuencias o por separado con una cantidad efectiva de uno de otros compuestos que se describen en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En una característica adicional de la presente invención, se proporciona el método para el tratamiento y/o profilaxis de dislipidemia en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, en una administración simultánea, en secuencias o por separado con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos que se describen en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En una característica adicional de la presente invención, se proporciona el método para el tratamiento y/o profilaxis de síndrome de resistencia a insulina en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, en una administración simultánea, en secuencias o por separado con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos que se describen en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En una característica adicional de la presente invención, se proporciona el método para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, en una administración simultánea, en secuencias o por separado con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos que se describen en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En una característica adicional de la presente invención, se proporciona el método para el tratamiento y/o prevenir condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, en una administración simultánea, en secuencias o por separado con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos que se describen en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En una característica adicional de la presente invención, se proporciona el método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad cardiovascular en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, en una administración simultánea, en secuencias o por separado con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos que se describen en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En una característica adicional de la presente invención, se proporciona el método para el tratamiento y/o profilaxis de ateroesclerosis en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, en una administración simultánea, en secuencias o por separado con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos que se describen en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En una característica adicional de la presente Invención, se proporciona el método para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, en una administración simultánea, en secuencias o por separado con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos que se describen en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En una característica adicional de la presente invención, se proporciona el método para tratar y/o prevenir condiciones asociadas con la necesidad de mejorar el transporte de colesterol inverso en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, en una administración simultánea, en secuencias o por separado con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos que se describen en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En una característica adicional de la presente invención, se proporciona el método para tratar y/o prevenir condiciones asociadas con la necesidad de disminuir la absorción de colesterol intestinal en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, en una administración simultánea, en secuencias o por separado con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos que se describen en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En una característica adicional de la presente invención, se proporciona el método para tratar y/o prevenir condiciones asociadas con la necesidad de incrementar los niveles de H DL-colesterol en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, en una administración simultánea, en secuencias o por separado con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos que se describen en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En una característica adicional de la presente invención, se proporciona el método para tratar y/o prevenir condiciones asociadas con la necesidad de disminuir los niveles de LDL-coIesterol en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, en una administración simultánea, en secuencias o por separado con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos que se describen en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En una característica adicional de la presente invención, se proporciona el método para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones inflamatorias en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, en una administración simultánea, en secuencias o por separado con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos que se describen en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En una característica adicional de la presente invención, se proporciona el método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad de Alzheimer en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, en una administración simultánea, en secuencias o por separado con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos que se describen en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En una característica adicional de la presente invención, se proporciona el método para el tratamiento y/o profilaxis de arterioesclerosis en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, en una administración simultánea, en secuencias o por separado con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos que se describen en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En una característica adicional de la presente invención, se proporciona el método para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de mejorar la función HDL en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptables, en una administración simultánea, en secuencias o por separado con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos que se describen en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de dicha y uno de los otros compuestos que se describen en esta sección de combinación o una sal, solvato, o solvato de dicha sal o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o transportador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende: a) un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación por unidad; b) uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable; en una segunda forma de dosificación por unidad; y c) medios de contención para contener la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende: a) un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación por unidad; b) uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable; en una segunda forma de dosificación por unidad; y c) medios de contención para contener la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable y uno de los otros compuesto descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos metabólicos en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable y uno de los otros compuesto descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de dislipidemia en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable y uno de los otros compuesto descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de síndrome metabólico o diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable y uno de los otros compuesto descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable y uno de los otros compuesto descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad cardiovascular en un animal de sangre caliente, tal como un hombre.

De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable y uno de los otros compuesto descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de aterosclerosis en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable y uno de los otros compuesto descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otra característica de la presente invención, sé proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable y uno de los otros compuesto descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de una condición asociada con la necesidad de mejorar el transporte de colesterol inverso en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona ei uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable y uno de los otros compuesto descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de disminuir la absorción de colesterol intestinal en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable y uno de los otros compuesto descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de incrementar los niveles de HDL-colesterol en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable y uno de los otros compuesto descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de disminuir los niveles de LDL-colesterol en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable y uno de los otros compuesto descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de condiciones inflamatorias en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable y uno de los otros compuesto descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad de Alzheimer en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable y uno de los otros compuesto descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de arteriosclerosis en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o un solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable y uno de los otros compuesto descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de mejorar la función HDL en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de un cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo, o solvato de dicha sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable con administración simultánea, en secuencias o por separado de una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable a un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesita de dicho tratamiento terapéutico. Ejemplos Abreviaturas DMF N,N-dimetilformamida DIVISO dimetilsulfóxido EtOAc acetato de etilo EtOH etanol HPLC cromatografía líquida de alto desempeño NMR resonancia magnética nuclear THF tetrahidrofurano UV ultravioleta h horas m minutos rt temperatura ambiente br amplio bs singulete amplio bt triplete amplio d doblete dd doblete de dobletes m multiplete q cuarteto s singulete t triplete Procedimientos Experimentales Generales La cromatografía de columna instantánea empleó gel de sílice de fase normal (0.040-0.063 mm, Merck) o columnas IST lsolute®SPE de gel de sílice de fase normal. Las purificaciones se realizaron en cualquier sistema de HPLC preparativa de Gilson con un recolector de fracción disparado de UV, equipado con una columna AGE C8 5 pm 250 mm x 20 mm, o en un sistema de HPLC preparativa de Waters equipado con una columna ACE C8 5 µ?t? 250 mm x 50 mm o una columna ACE C8 5 pm 250 mm x 20 mm. Se obtuvieron espectros de RMN H en un aparato Varían Unity Plus, 400 Hz, que funciona a 9.3 T, equipado con una sonda conmutable de 5 mm con una bobina de rayos X, para soluciones en CDCI3 (CHCI3 residual (d? 7.23 ppm) como estándar interno), o DMSO-d6 (DMSO residual (d? 2.50 ppm) como estándar interno) a 300K. Se dan cambios químicos en ppm. El calentamiento en microondas se realiza utilizando calentamiento uninodal en un Smith Creator de Personal Chemistry, Uppsala, Suecia. El reactivo de Lawesson es 2l4-Bis(4-metox¡fen¡l)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro. Síntesis de Materiales de Partida e Intermediarios 3-Cloro-4-f enilf uran-2,5-diona A una solución enfriada con hielo de anhídrido fenilmaleico (5.74 mmol, 1.0 g) en cloruro de tionilo (6.0 mi) se agregó en gotas piridina (11.4 mmol, 0.9 g). La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos a 0°C, seguido por calentamiento a 75°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó in vacuo el cloruro de tionilo. El residuo crudo se suspendió en tolueno (10 mi), se llevó a reflujo durante 10 minutos, seguido por filtración de la mezcla caliente. El filtrado se concentró para dar 1.15 g (96%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.05-8.00 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 3H). 3-Cloro-1 - (2-metoxietil)-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona Una solución de 3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona (0.20 mmol, 42 mg) y 2-metoxietilamina (0.20 mmol, 15 mg) en ácido acético glacial (1 mi) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante dos minutos. Después del enfriamiento, se evaporó el solvente a presión reducida. El producto crudo se utilizó sin purificación. 1 -(2-Metoxietil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona 3-Cloro-1 -(2-metoxietil)-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (0.20 mmol, 53 mg) y 4-metoxianilina (0.48 mmol, 59 mg) se disolvieron en DMF (1 mi). La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante cinco minutos. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se purificó por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 15 mg (21%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 7.27 (bs, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.61-6.50 (m, 4H), 3.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (S, 3H). 3-Cloro-4-fenil-1 - (piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2,5-diona Una solución de 3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona (1.00 mmol, 209 mg) y 3-(am¡nometiI)pir¡dina (1.00 mmol, 26 mg) en ácido acético glacial (4 mi) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante dos minutos. Después del enfriamiento, se evaporó el solvente a presión reducida. El producto crudo se utilizó sin purificación. 3-[(4-Metoxifen¡l)amino]-4-fenil-1 -(piridin-3-ilmetil)-1H-pirroI-2,5-diona A una solución de 3-cloro-4-fenil-1 -(piridin-3-ilmetil)-1 H-pirrol-2,5-diona (0.50 mmol, 149 mg) en DMF (1 mi) se agregó 4-metoxianilina (1.10 mmol, 135 mg). La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante cinco minutos. Después del enfriamiento, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 77 mg (40%) del compuesto del título. R N H (400 MHz, C D C 13 ) : d 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, ^=4.7 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.26 (dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 4.7 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.98-6.94 (m, 3H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.62-6.50 (m 4H), 4.78 (s, 2H), 3.68 (s, 3H). 3-[(4- etoxifen¡l)amino]-4-fenil-1 -(piridin-4-ilmet¡l)-1H-pirrol-2,5-diona Una mezcla de 3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (0.50 mmol, 147 mg), 4-hidroximetilpiridina (0.75 mmol, 82 mg), azodicarboxilato de dietilo (0.75 mmol, 131 mg) y trifenilfosfina (0.75 mmol, 197 mg) en THF seco (2 mi) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante cinco minutos. Después del enfriamiento, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 56 mg (29%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 8.59 (bs, 2H), 7.35-7.29 (m, br, 2H), 7.25 (s, br, 1H), 7.17-7.06 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.63-6.53 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 3.70 (s, 3H). 1-Butil-3-cloro-4-fenil-1 -1H-pirrol-2,5-diona A una solución de 3-cloro-4-fenilfuran-2,5-diona (24.0 mmol, 5.0 g) en ácido acético glacial (60 mi) se agregó en gotas butilamina (24.0 mmol, 1.75 g) durante un período de 10 minutos y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 60 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre agua y EtOAc y la capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro. Después de la eliminación del solvente, se purificó aceite residual utilizando una columna de Si02 pre-envasada (2x70 g) eluida con heptano (300 mi), heptano: EtOAc (95:5, 450 mi), y finalmente heptano: EtOAc (9:1, 450 mi) para dar 2.67 g (42%) del compuesto del título (400 MHz, CDCI3) d 7.96-7.90 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 3H), 3.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 1 -Butil-3-[(4-metoxifen¡l)amino]-4-fenil-1 H -pirro 1-2,5-diona A una solución de 1 -butil-3-cloro-4-fenil-1 -1 H-pirrol- 2,5-diona (10.1 mmol, 2.7 g) en EtOH absoluto (30 mi) se agregó p-metoxianillna (20.2 mmol, 2.49 g) en una porción y la mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró el precipitado y se lavó con diversas porciones de EtOH enfriada con hielo, y el producto sólido se secó finalmente sobre CaCI2 para dar 2.37 g (80%) del compuesto del título. RMN H (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (bs, 1H), 7.13-7.05 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.62-6.52 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 3-Hidroxi-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona Preparado de acuerdo con el procedimiento de literatura: C. S. Rooney, y asociados; J. Med. Chem., Vol. 26 (1983) pp 700-714. 3-Cloro-4-feniI-1 H-pirrol-2,5-diona A una suspensión de 3-hidroxi-4-fenil-1 H-pi rrol-2 , 5-diona (25.0 g, 0.13 mol) en diclorometano (600 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó DMF (36 mi). La suspensión se enfrió a temperatura de hielo y se trató con cloruro de oxalilo (40.0 g, 0.32 mol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo subsecuentemente durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se agregó gel de sílice y la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se sometió a cromatografía instantánea (hexano: EtOAc 80:20). La trituración con diclorometano, la filtración y el secado dieron 17.6 g (64%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.96-7.89 (m, 2H), 7.88-7.77 (bs, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H). 3-[(4- etoxifenil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona A una solución de 3-cloro-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (4.84 mmol, 1.0 g) en D F seco (5 mi) se agregó 4-metoxianilina (4.87 mmol, 600 mg) y la mezcla de reacción se sometió a calentamiento de microondas uninodal a 150°C, 15 minutos, seguido por 150°C, 10 minutos. Se evaporó el solvente, y se dividió la mezcla cruda entre diclorometano y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró y el residuo se purificó sobre Si02 (Heptano-.EtOAc, 3:1 ? 2:1) para dar 457 mg (32%) del compuesto del título. RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d 10.62 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.09-6.99 (m, 3H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.65-6.60 (m, 2H), 6.52-6.47 (m, 2H), 3.58 (s, 3H). 3-[(4-Metoxifenil)am ino]-4-fenil-1 - (2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-2,5-diona Una solución de 3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (2.11 mmol, 620 mg), azodicarboxilato de dietilo (2.11 mmol, 367 mg) y trifenilfosfina (2.11 mmol, 553 mg) en THF seco (2 mi) se preparó en un recipiente de reacción sellado. Se agregó 2,2,2-trifluoroetanoI (2.11 mmol, 211 mg). La mezcla se agitó a 40°C durante 19 horas.

Se agregó acetonitrilo hasta que se precipitó algo de óxido de trifenilfosfina. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 260 mg (33%) del compuesto del título. R N 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.30 (bs, 1H), 7.18-7.06 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.64-6.52 (m, 4H), 4.23 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H). 1 - Bencil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fen¡l-1 H-pirro 1-2,5-diona Una mezcla de 3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (0.17 mmol, 50 mg), alcohol bencílico (0.17 mmol, 18 mg), azodicarboxilato de dietilo (0.17 mmol, 30 mg) y trifenilfosfina (0.17 mmol, 45 mg) en THF seco (1 mi) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 6 minutos. Después del enfriamiento, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 32 mg (49%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.46-7.42 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.17 (bs, 1H), 7.14-7.05 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.61-6.51 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 3.69 (s, 3H). 3-[(4- etoxifenil)amino]-1 -metil-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona Una mezcla de 3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (0.17 mmol, 50 mg), metanol (0.17 mmol, 5 mg), azodicarboxilato de dietilo (0.17 mmol, 30 mg) y trifenilfosfina (0.17 mmol, 45 mg) en THF seco (1 mi) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 6 minutos. Después del enfriamiento, se purificó la mezcla de reacción por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 34 mg (65%) del compuesto del título. R N 1H (400 MHz, CDCI3): d 7.21 (s, br, 1H), 7.16-7.05 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.62-6.52 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.12 (s, 3H). 3-Cloro-1 -etiI-4-fenil-1 H-p¡rrol-2,5-diona Una mezcla de 3-cloro-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (3.00 mmol, 623 mg), yoduro de etilo (3.30 mmol, 515 mg) y carbonato de potasio (3.30 mmol, 456 mg) en acetonitrilo (10 mi) se llevó a reflujo durante 3.5 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo se extrae en acetato de etilo, se lavó con una solución de carbonato de potasio 1 M y salmuera. El secado con sulfato de sodio y la evaporación bajo presión reducida dieron 587 mg (83%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.97-7.89 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 3H), 3.68 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 1 -Etil-3-[(4-metoxifen¡l)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona 3-Cloro-1 -eti l-4-f en i I - 1 H-pirrol-2,5-diona (1.34 mmol, 3.15 mg), 4-metoxianilina (1.47 mmol, 181 mg) y trietilamina (147 mmol, 149 mg) se disolvieron en acetonitrilo (4 mi). La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 150°C hasta que la reacción de completó. Después del enfriamiento, se concentró la mezcla de reacción y se filtró. La purificación por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) dio 310 mg (72%) del compuesto del título. R N 1H (400 MHz, C D C 13 ) : d 7.21 (bs, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.63-6.55 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [5-(Bromometil)piridin-2-il]carbamato de ter-butilo Preparado de acuerdo con el procedimiento de literatura: WO0066557 Linschoten, . y asociados, Astrazeneca AB, Nov. 9, 2000. {5-[(3-Cloro-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol- -il)metil]piridin-2-il}carbamato de ter-butilo 3-Cloro-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (1.55 g, 7.47 mmol) se disolvió en DMF (25 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó [5-(bromometil)piridin-2-il]carbamato de ter-butilo (2.14 g, 7.47 mmol) seguido por carbonato de potasio anhidro (1.03 g, 7.47 mmol). La mezcla se agitó durante 1.5 horas donde después se eliminó el baño con enfriamiento y la mezcla se agitó durante otras dos horas y luego se neutralizó con HCI al 1%. Se agregó agua (100 mi) y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (50 mi x 3). Los extractos se combinaron, se lavaron con agua (100 mi x 2), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo (3.41 g) se utilizó en la siguiente etapa sin otra purificación. RMN H (400 MHz, CDC ): d 8.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.92-7.89 (m, 3H), 7.83 (bs, 1H), 7.72 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 3H), 4.71 (s, 2H) y 1.52 (s, 9H). 1 -[(6-Aminopirid¡n-3-¡l)metil]-3-{[4- (difluorometoxi)fenil]amino}-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona Una mezcla de {5-[(3-cloro-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)metil]piridin-2-il}carbamato de ter-butilo (0.70 g, 1.7 mmol) y 4-(difluorometoxi)-anilina (0.54 g, 3.4 mmol) en DMF (4 mi) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante ocho minutos. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó sobre una columna de Si02 pre-envasada (Isolute® SI, 10 g/70 mi) utilizando CH2CI2 y luego CH3OH/CH2CI2 (1:99, 2:98 y luego 5:95) como eluyente para dar 0.4 g (54%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.99 (bs, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.33 (t, J = 74 Hz, 1 H) y 4.60 (s, 2H). 1-[(6-Amino ir¡din-3-¡l)metill-3-[(4-morfol¡n-4-ilfen¡l)amino]-4-fenil-1 H-p¡rrol-2,5-diona Una mezcla de {5-[(3-cloro-2,5-dioxo-4-fenil-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)metil]piridin-2-il}carbamato de ter- butilo (0.85 g, 2.06 mmol) y 4-morfolinoanilina (0.73 g, 4.12 mmol) en DMF (4 mi) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 10 minutos. La purificación utilizando HPLC preparativa (C18, 50x250 mm, 60% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M:40% de CH3CN ? 100% de CH3CN) dio 0.39 g (42%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.14 (bs, 1H), 7.55 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.28-7.23 (br, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8, 2 Hz, 2H), 6.57-6.51 (m, 4H), 6.44 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.62-4.53 (br, 2H), 3.81-3.79 (m, 4H) y 3.01-2.98 (m, 4H). Ejemplos Ejemplo 1 1 -(2-Metoxietil)-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-feni l-5-tioxo-1 ,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona Una mezcla de 1 -(2-metoxietil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (0.071 mmol, 25 mg) y un reactivo de Lawesson (0.071 mmol, 29 mg) en tolueno (2.5 mi) se calentó en un reactor de microondas a 140°C durante 15 minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se redisolvió en THF y se purificó por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 16 mg (61%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 7.78 (bs, 1H), 7.13-6.96 (m, 5H), 6.65-6.60 (m, 2H), 6.56-6.51 (m, 2H), 4.16 (t, J = 5.9, 2H), 3.72 (t, J = 5.9, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). Ejemplo 2 1 -(2- etoxietil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-ditiona Una mezcla de 1 -(2-metoxiet¡l)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fen¡l-1 H-p¡rrol-2,5-diona (0.071 mmol, 25 mg) y un reactivo de Lawesson (0.14 mmol, 58 mg) en tolueno (2.5 mi) se calentó en un reactor de microondas a 180°C durante 60 minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se redisolvió en THF y se purificó por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 14 mg (37%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.41 (s, br, 1H), 7.13-6.93 (m, 5H), 6.64-6.57 (m, 2H), 6.48-6.42 (m, 2H), 4.58 (t, J = 6.2, 2H), 3.75 (t, J = 6.2, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). Ejemplo 3 4-[(4-Metoxifenil)amino]-3-fenil-1 -(pindin-3-ílmetil)-5-tioxo-1 ,5-dihidro-2H-p¡rrol-2-ona Una mezcla de 3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 -(piridin-3-ilmetil)-1 H-pirrol-2,5-diona (0.065 mmol, 25 mg) y un reactivo de Lawesson (0.065 mmol, 26 mg) en tolueno (2.5 mi) se calentó en un reactor de microondas a 140°C durante 15 minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se redisolvió en THF y se purificó por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 19 mg (73%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.76 (bs, 1H), 8.53 (d, br, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.14-7.03 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.63-6.59 (m, 2H), 6.55-6.50 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.68 (s, 3H). Ejemplo 4 3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1 H-pirrol-2,5-ditiona Una mezcla de 3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fen¡l-1 -(piridin-3-ilmetil)-1 H-pirrol-2,5-diona (0.065 mmol, 25 mg) y un reactivo de Lawesson (0.14 mmol, 58 mg) en tolueno (2.5 mi) se calentó en un reactor de microondas a 180°C durante 60 minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se redisolvió en THF y se purificó por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 23 mg (85%) del compuesto del título. RMN H (400 MHz, CDCI3) d 8.74 (d, br, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.41 (s, br, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.13-7.02 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.48-6.42 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.67 (s, 3H). Ejemplo 5 4-[(4-Metoxifenil)amirto]-3-fenil-1 - (piridin-4-ilmetil)-5- tioxo-1 ,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona Una mezcla de 3-[(4-metoxifen¡l)amino]-4-fenil-1-(piridin-4-¡Imetil)-1 H-pirrol-2,5-diona (0.073 mmol, 28 mg) y un reactivo de Lawesson (0.073 mmol, 29 mg) en tolueno (2.5 mi) se calentó en un reactor de microondas a 140°C durante 15 minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se redisolvió en THF y se purificó por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 9 mg (31%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.57 (s, br, 2H), 7.76 (s, br, 1H), 7.32 (d, br, 2H), 7.14-7.05 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.65-6.60 (m, 2H), 6.56-6.51 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.69 (s, 3H). Ejemplo 6 3-[(4- etoxifenil)amino]-4-fenil-1-(pir¡din-4-ilmet¡l)-1H-pirrol-2,5-d ¡tiona Una mezcla de 3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 -(piridin-4-ilmetil)-1 H-pirrol-2,5-diona (0.073 mmol, 28 mg) y un reactivo de Lawesson (0.14 mmol, 59 mg) en tolueno (2.5 mi) se calentó en un reactor de microondas a 180°C durante 60 minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se redisolvió en THF y se purificó por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 4 mg (13%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.55 (dd, J-,=6.1 Hz, J2=4.4 Hz, 2H), 7.41 (s, br, 1H), 7.28 (dd, ^=6.1 Hz, J2 = 4.4 Hz, 2H), 7.14-7.03 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.65-6.59 (m, 2H), 6.49-6.43 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.67 (s, 3H). Ejemplo 7 1 -Butil-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1 ,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona Una mezcla de 1 -butil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (0.12 mmol, 42 mg) y un reactivo de Lawesson (0.14 mmol, 58 mg) en tolueno (1.7 mi) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante cinco minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. La purificación por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) dio 28 mg (64%) del compuesto del título. RMN H (400 MHz, CDCI3) d 7.79 (s, br, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.51-6.46 (m, 4H), 3.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H). Ejemplo 8 1 -Butil-3-[(4-metoxifenil)am'ino]-4-feniI-1 H - irro 1-2,5 -dítíona Una mezcla de 1 -butil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (0.12 mmol, 42 mg) y un reactivo de Lawesson (0.26 mmol, 107 mg) en tolueno se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 25 minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. La purificación por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) dio 28 mg (61%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.42 (s, br, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.47-6.43 (m, 2H), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.7 Hz, 3H). Ejemplo 9 4-[(4-Metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,5-dihidro-2H-p¡rrol-2-ona Una mezcla de 3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrol-2,5-diona (0.053 mmol, 20 mg) y un reactivo de Lawesson (0.053 mmol, 21 mg) en tolueno (2.5 mi) se calentó en un reactor de microondas a 140°C durante 15 minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se redisolvió en THF y se purificó por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 12 mg (58%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.74 (s, br, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.67-6.61 (m, 2H), 6.57-6.52 (m, 2H), 4.59 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H). Ejemplo 10 3-[(4-Metoxifenil)amino]-4-fenil-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrol-2,5-ditiona Una mezcla de 3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 - (2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrol-2,5-diona (0.053 mmol, 20 mg) y un reactivo de Lawesson (0.11 mmol, 43 mg) en tolueno (2.5 mi) se calentó en un reactor de microondas a 180°C durante 60 minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se redisolvió en THF y se purificó por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 11 mg (51%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.40 (s, br, 1H), 7.15-7.02 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.64-6.59 (m, 2H), 6.48-6.43 (m, 2H), 5.08 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H). Ejemplo 1 - Bencil-4-[(4-metoxifeni l)am i no]-3-fenil-5-tioxo- ,5-dihidro-2H-p¡rrol-2-ona Una mezcla de 1 -bencil-3-[(4-metoxifenil)amino]~4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (0.075 mmol, 29 mg) y un reactivo de Lawesson (0.075 mmol, 31 mg) en tolueno (2.5 mi) se calentó en un reactor de microondas a 140°C durante 15 minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se redisolvió en THF y se purificó por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 15 mg (50%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.77 (s, br, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.14-7.04 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.64-6.59 (m, 2H), 6.56-6.50 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).

Ejemplo 12 1 - Benc¡l-3-[(4-metoxifeniI)amino]-4-fenil-1 H - irro 1-2,5 -ditiona Una mezcla de 1 -bencil-3-[(4-metox¡fenil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (0.075 mmol, 29 mg) y un reactivo de Lawesson (0.15 mmol, 61 mg) en tolueno (2.5 mi) se calentó en un reactor de microondas a 180°C durante 60 minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se redisolvió en THF y se purificó por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 : 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 18 mg (57%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.46-7.41 (m, 2H), 7.40 (s, br, 1H), 7.34-7.22 (m, 3H), 7.13-7.02 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.48-6.42 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.67 (s, 3H). Ejemplo 13 4-[(4- etox¡fenil)amino]-1 -metil-3-fenil-5-tioxo-1 ,5-dihidro-2H-pírrol-2-ona Una mezcla de 3-[(4-metoxifenil)amino]-1 -metíl-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (0.088 mmol, 27 mg) y un reactivo de Lawesson (0.088 mmol, 35 mg) en tolueno (2.5 mi) se calentó en un reactor de microondas a 140°C durante 15 minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se redisolvió en THF y se purificó por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 20 mg (70%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.78 (s, br, 1H), 7.13-7.03 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.64-6.60 (m, 2H), 6.56-6.51 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). Ejemplo 14 3-[(4-Metoxifenil)amino]-1-metil-4-fenil-1H-pirrol-2,5-ditiona Una mezcla de 3-[(4-metoxifenil)amino]-1 -metil-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (0.088 mmol, 27 mg) y un reactivo de Lawesson (0.17 mmol, 71 mg) en tolueno (2.5 mi) se calentó en un reactor de microondas a 180°C durante 60 minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se redisolvió en THF y se purificó por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1 : 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 26 mg (87%) del compuesto del título. RMN H (400 MHz, CDCI3) d 7.41 (s, br, 1H), 7.13-7.02 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.48-6.42 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 3H). Ejemplo 15 1 - Etil-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1 ,5-d¡hidro-2H-pirro!-2-ona Una mezcla de 1 -etil-3-[(4-metoxifen¡l)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (0.40 mmol, 128 mg) y un reactivo de Lawesson (0.40 mmol, 161 mg) en tolueno (2.0 mi) se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 15 minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se redisolvió en THF y se purificó por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 95 mg (71%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.80 (s, br, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.65-6.60 (m, 2H), 6.56-6.51 (m, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Ejemplo 16 1-Etil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-ditiona Una mezcla de 1 -etil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (0.09 mmol, 29 mg) y un reactivo de Lawesson (0.18 mmol, 73 mg) en tolueno (2.5 ml) se calentó en un reactor de microondas a 180°C durante 60 minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. El residuo se redisolvió en THF y se purificó por HPLC (95% de amortiguador de acetato de amonio 0.1M: 5% de CH3CN ? 100% de CH3CN) para dar 15 mg (48%) del compuesto del título. RMN H (400 MHz, CDCI3) d 7.42 (s, br, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.47-6.42 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Ejemplo 17 1-[(6-Aminopiridin-3-¡l)metil]-3-{[4- (difluorometoxi)fenil]amino}-3-fenil-5-tioxo-1 , 5-dih'idro-2H-pirrol-2-ona Una mezcla de 1 -[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-4-fenil-1H-p¡rrol-2,5-diona (128 mg, 0.29 mmol) y un reactivo de Lawesson (119 mg, 0.29 mmol) en tolueno (4 mi) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 35 minutos. La mezcla se evaporó hasta sequedad. La cromatografía del residuo sobre una columna (Isolute® FLASH SI, 70 g/150 mi), utilizando CH2CI2 y luego CH3OH/CH2CI2 (2:98, luego 4:96) como eluyente, dio una mezcla. La re-cromatografía de la mezcla sobre una columna (Isolute® SI, 5 g/25 mi), utilizando CH2CI2 y luego CH3CN/CH2CI2 (10:90 y luego 20:80) como eluyente, dio 51 mg (38%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.23 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.77-6.73 (m, 2H), 6.66-6.62 (m, 2H), 6.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 74 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H) y 4.46 (bs, 2H). Ejemplo 18 1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-{[4- (difluorometoxi)fenil]amino}-4-fen¡l-1 H-pirrol-2,5-ditiona Una mezcla de 1 -[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (128 mg, 0.29 mmol) y un reactivo de Lawesson (119 mg, 0.29 mmol) en tolueno (4 mi) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 35 minutos. La mezcla se evaporó hasta sequedad. La cromatografía del residuo sobre una columna (Isolute® FLASH SI, 70 g/150 mi), utilizando CH2CI2 y luego CH3OH/CH2CI2 (2:98, luego 4:96) como eluyente, dio una mezcla de aceite. La re-cromatografía del aceite sobre una columna (Isolute® SI, 5 g/25 mi), utilizando CH2CI2 y luego CH3CN/CH2CI2 (10:90 y luego 20:80) como eluyente, dio dos productos. Uno de ellos fue purificado además por cromatografía de columna (Isolute® SI 1g/6 mi, eluido con CH3CN/CH2CI2 (10:90)) para dar 5 mg (4%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2 Hz, 1H), 7.33 (bs, 1H), 7.13-7.03 (m, 3H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.68-6.62 (m, 4H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 74 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H) y 4.41 (bs, 2H). Ejemplo 19 1 - [(6-Aminopiridin-3-il)metil]-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1 ,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona Una mezcla de 1 -[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (130 mg, 0.28 mmol) y un reactivo de Lawesson (115 mg, 0.28 mmol) en tolueno (50 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se llevó a reflujo durante 3 días y luego se evaporó hasta sequedad. La cromatografía del residuo sobre una columna (Isolute® FLASH SI, 50 g/150 mi), utilizando CH2CI2 y luego CH3OH/CH2CI2 (2:98, luego 4:96 y luego 8:92) como eluyente, dio una mezcla. La re-cromatografía de la mezcla sobre una columna (Isolute® SI, 20 g/70 mi), utilizando CH3CN/CH2CI2 (20:80, luego 50:50) como eluyente, dio 47 mg (35%) del compuesto del título. RMN H (400 MHz, CDC ) d 8.23 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.58-6.49 (m, 4H), 6.42 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.47 (bs, 2H), 3.81-3.78 (m, 4H) y 2.99-2.97 (m, 4H). Ejemplo 20 1-[(6-Aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-ditiona Una mezcla de 1 -[(6-aminopiridin-3-il)metil]-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona (140 mg, 0.31 mmol) y un reactivo de Lawesson (249 mg, 0.61 mmol) en tolueno (4.5 mi) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 20 minutos y luego se evaporó hasta sequedad. La cromatografía del residuo sobre una columna (Isolute® FLASH SI, 50 g/150 mi), utilizando CH2CI2 y luego CH3OH/CH2CI2 (2:98, luego 4:96 y luego 8:92) como eluyente, dio una mezcla que contiene 1 -[(6-aminopiridin-3-il)metil]-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)am¡no]-3-fenil-5-tioxo-1 , 5-dihidro-2H-pirrol-2-ona y una cantidad muy pequeña (trazas) de producto deseado. Esta mezcla se trató con un reactivo de Lawesson (30 mg) en tolueno (4 mi) y se calentó en un reactor de microondas a 160°C durante 30 minutos, y luego se evaporó hasta sequedad. La cromatografía del residuo sobre una columna (Isolute® FLASH SI, 20 g/70 mi), utilizando CH2CI2 y luego CH3OH/CH2CI2 (2:98, y luego 4:96) como eluyente, dio 4 mg de producto. La recromatografía de éste sobre una columna (Isolute® SI, 20 g/70 ml), utilizando CH2CI2 y CH3CN/CH2CI2 (25:75, luego 50:50) como eluyente, dio 3 mg de producto. La re-cromatografía de éste una vez de nuevo sobre una columna (Isolute® SI, 1g/6 ml), utilizando CH2CI2 y luego CH3OH/CH2CI2 (1:99) como eluyente, dio 2 mg (1%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.57-6.53 (m, 2H), 6.44-6.41 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 4.44 (bs, 2H), 3.81-3.78 (m, 4H) y 2.99-2.96 (m, 4H). ACTIVIDAD BIOLÓGICA ENSAYO DE RECLUTAMIENTO CO-ACTIVADOR El Dominio de Enlace de Ligando (LBD) LXRalfa de humano (aminoácidos 205-447) y LXRbeta (aminoácidos 216-461) se produjo mediante técnicas recombinantes E coli. Se produjo un fragmento del Co-Activador-1 del Receptor de Esteroides humano (SRC-1) en la forma de un péptido sintético. Se utilizó un anticuerpo-anti-6His acoplado con Europium (EU3 + ) para reconocer la marca-His en el LXR-LBD y se utilizó Aloficocianin (APC) acoplado a estreptavidin para reconocer el SRC-1 biotinilado. El enlace del agonista al LXRalfa o LXRbeta mejora la afinidad de LXR hacia SRC-1 y por lo tanto lleva Eu3+ y APC en proximidad cercana. EU3+ se excita a 337 nm y emite luz a 620 nm. Esta emisión, cuando está en proximidad cercana, excita APC para emitir luz a 665 nm. Las placas de dilución con los compuestos en D SO fueron diluidas en forma adicional en el regulador {20Mm[Tris(hidroximetil)aminometano] pH 7.5, 0.125% CHAPS {-[(3-Colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato}, 2mM DTT (Ditiotreitol) y 0.05% BSA (Albúmina de Suero de Bovino)} con el objeto de reducir la concentración de D SO, 0.5 µ? a 13.5 µ?. Para esto, se agregaron 6 µ? de la mezcla del ensayo y las placas (placas de 384 depósitos ranura-V) fueron incubadas a temperatura ambiente durante de 60 a 80 minutos. Esta mezcla del ensayo tiene las siguientes concentraciones finales; mezcla LXRalfa: 0.06 µg/mL etiquetado Eu anti-6x His Ab, 1.15 µg/mL de Estreptavidin APC, 30 nM SRC-1 péptido y 0.9 ?/??? de LXRalfa en regulador y mezcla LXRbeta; 0.06 µg/mL etiquetado Eu anti-6x His Ab, 1.15 µg/mL de Estreptavidin APC, 90 nM SRC-1 péptido y 0.2 µg/mL de LXRbeta en regulador. Las lecturas de fluorescencia resueltas con el tiempo se realizaron en un lector Wallac Víctor a 665 nm seguido de la lectura 615 nm. Se utilizó el ligando LXR 22-R Hidroxicolesterol en 50 µ? como el 100% de control. ENSAYO DE T RA NS ACTIVACIÓN Se prepararon vectores de expresión insertando el cADN de dominio de enlace de ligando (ADN complementario) de LXRalfa de humano (aminoácidos 205-447) y LXRbeta (aminoácidos 216-461) en estructura con, 3' para el dominio de enlace de ADN del factor de trascripción de levadura GAL4 y la señal de localización nuclear del T-antígeno del Virus de Polioma en el vector de expresión eucariótico pSG5 (Estratagen). Los vectores de expresión resultantes pSGGAL- LXRalfa y pSGGAL- LXRbeta fueron utilizados en experimentos de cotransfección junto con el plásmido reportero de luciferasa pGL3 que contiene un promotor SV40 mínimo y cinco copias del sitio de reconocimiento (JAS GAL4. Se mezclaron 2.5 g pSGGAL-LXRalfa o beta con 25 µg de pGL3 5xUAS y 22.5 µg de pBluscript en 0.95 mL de PBS enfriado con hielo que contiene aproximadamente 4 a 9 milj. U2/OS células de osteosarcoma. Después de cinco minutos de incubación en hielo, se electroporó la mezcla de célula/ADN en cubetas de 0.4 cm a 960 µ?, 230 V utilizando un electroporador BioRad y se diluyó a 0.32 milj células/mL en un medio DME (Medio Eagle Modificado por Dubelcco) (Gibco 31966-021). Las células de al menos dos electroporaciones fueron reunidas con el objeto de evitar variaciones entre diferentes electroporaciones. Se sembraron 25 µ? de células diluidas, electroporadas en placas de 384 depósitos (0.8 x 104 células/depósito) y las células se dejaron adherir durante 2 horas a una temperatura de 37°C, 5% C02 en un incubador de cultivo celular. Las placas de dilución con los compuestos en DMSO fueron diluidas en forma adicional en DMEM w/o rojo de fenol (Gibco 11880-028) que incluyen 10% de FBS (Suero de Bovino Fetal), 1% de PEST (Estreptomicin Penicilina), 20 mM Hepes, 2 mM L-Glutamina y 0.36% Glucosa (2.5 µ? a 97.5 µ?) con el objeto de reducir la concentración de DMSO. Se agregaron 7 µ? de esto a las células electroporadas en placas de 384 depósitos y se continuó con la incubación durante 48 horas en un incubador de cultivo celular, después de lo cual las células fueron lisadas agregando 32 µ?/depósito de sustrato de luciferasa LucLite. Se midió la actividad de luciferasa utilizando el "Protocolo de luminiscencia 384" en el lector Wallac Víctor después de 15 minutos de incubación a temperatura ambiente. El ligando LXR, Tularik T0901317, a 1µ? fue utilizado como el 100% de control. Los compuestos de la fórmula I tienen un EC so menor a 50µp???/? para LXRalfa y/o beta en ensayos de reclutamiento de coactivador y/o ensayos de gen reportero. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 7 y 18 fueron EC50's de 0.09 µ?t???/? y 0.14 µ????/? en ensayos de reclutamiento de coactivador, respectivamente. Además de que los compuestos de la presente invención exhiben propiedades físicas y/o químicas y/o DMPK (Metabolismo y Farmacocinéticas de Fármacos) mejoradas, por ejemplo, exhiben estabilidad metabólica mejorada in vitro, y/o exhiben efectos farmacológicos favorables in vivo. Los compuestos también tienen un perfil toxicológico prometedor.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S compuesto de la Fórmula I Fórmula I en donde: R1 se selecciona de fenil(1-4C)alquilo en donde el fenilo es opcionaimente substituido por (1-4C)alcoxicarbonilo ó un grupo de la fórmula NRaRb en donde Ra y Rb representan independientemente H ó (1 -4C)alquilo; heteroaril(1 -4C)alquilo en donde el heteroarilo es opcionaimente substituido por (1 -4C)alquilo o un grupo de la fórmula NRaRb en donde Ra y Rb representan independientemente H ó (1 -4C)alquilo; o un grupo (1-6C)alquilo el cual es opcionaimente substituido por uno o más de los siguientes: flúor, (1 -4C)alcoxicarbonilo, (1-3C)alquiltio, ó (1-3C)alcoxi opcionaimente substituidos por uno o más fluoros; R2 es fenilo; R3 es seleccionado de fenilo, indolilo ó benzofuranilo substituidos opcionaimente cada uno por uno o más de los siguientes: (1 -3C)alcanoílo, (1-4C)alcox¡ opcionaimente substituidos por uno o más flúors; (1 -3C)alquiltio; o un grupo de la fórmula NRaRb en donde Ra y Rb representan independientemente H, (1 -3C)alquilo ó (1 -3C)alcanoílo ó Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual se adhieren representan morfolino; X es O ó S; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicha sal. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es O. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es S. 4. - Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R es seleccionado de metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metoxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, bencilo, 4-piridilmetilo, 3-piridilmetilo o 6-amino-3-pirid¡lmetilo. 5. - Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R3 es 4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo o 4-morfolinofenilo. 6.- Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1 es seleccionado de metilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, bencilo, 3-piridilmetilo o 6-amino-3-piridilmetilo; R2 es fenilo; R3 es seleccionado de 4-metoxifenilo, 4- difluorometoxifenilo o 4-morfolinofenilo; X es O ó S. 7. - Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque R1 es seleccionado de etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, bencilo, 3-piridilmetilo o 6-amino-3-piridilmetilo; R2 es fenilo; R3es seleccionado de 4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo o 4-morfolinofenilo; X es O ó S. 8. - Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque R1 es seleccionado de metilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo o 4-piridilmetilo; R2 es fenilo; R3es seleccionado de 4-metoxifenilo; X es O ó S. 9. - Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque R es seleccionado de 2-metoxietilo o 6-amino-3-piridilmetilo; R2 es fenilo; R3 es seleccionado de 4-metoxifenilo o 4-difluorometoxifenilo; X es O ó S. 10.- Un compuesto seleccionado de uno o más de los siguientes: 1-(2-metoxietil)-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; 1-(2-metoxietil)-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fen¡l-1H-pirrol-2,5-ditiona; 4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-1 -(piridin-3-¡lmetil)-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; 3- [(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(piridin-3-ilmet¡l)-1H-pirrol-2,5-ditiona; 4- [(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-1 -(piridin-4-ilmetil)-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; 3- [(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 - (piridin-4-ilmetil)-1 H-pirrol-2,5-ditiona; 1 -butil-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1 ,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona ; 1 - butil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil - 1 H-pirrol-2, 5-ditiona; 4- [(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; 3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirrol-2, 5-ditiona; 1 - bencil-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1 ,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; 1 - bencil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fen¡l-1 H-pirrol-2, 5-ditiona; 4-[(4-metoxifenil)am¡no]-1 - metil-3-fenil-5-tioxo-1 ,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; 3-[(4-metoxifenil)amino]-1 -metil-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-ditiona; 1-etil-4-[(4-metoxifenil)amino]-3-fenil-5-tioxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; 1 -etil-3-[(4-metoxifenil)amino]-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-ditiona; 1 -[(6-aminopiridin-3-il)metil]-4-{[4- (difluorometoxi)fenil]amino}-3-fenil-5-t¡oxo-1,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona ; 1-[(6-aminopirid¡n-3-il)metil]-3-{[4- (difluorometoxi)fenil]amino}-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-d¡tiona; 1-[(6-aminopiridin-3-il)rnet¡l]-4-[(4-morfolin-4-ilfenil)am¡no]- 3- fenil-5-tioxo-1 ,5-dihidro-2H-pirrol-2-ona; y 1-[(6-aminop¡ridin-3-il)metil]-3-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]- 4- fenil-1 H-pirrol-2,5-ditiona; y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicha sal. 11.- Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque R1, R2 y R3 son tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 11 , II en donde R2y R3 son tal como se describe en la reivindicación 1, con un agente de sulfuración, por ejemplo un reactivo de Lawesson, opcionalmente en la presencia de un líquido orgánico inerte, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno, a una temperatura dentro del rango de 0°C a 200°C, 12. - Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10 en mezcla con adiciones con adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. 13. - El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10 en terapia. 14.- El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, para la fabricación de un medicamento para la modulación de los receptores de hormona nuclear LXR a y/o ß. uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad cardiovascular. 16. - El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de aterosclerosis. 17. - El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia. 18. - El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de mejorar el transporte de colesterol inverso. 19. - El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de disminuir la absorción de colesterol intestinal. 20. - El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de incrementar los niveles HDL-coiesterol. 21. - El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de condición asociada con la necesidad de disminuir los niveles de LDL-colesterol. 22. - El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones inflamatorias. 23.- El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad de Alzheimer. 24. - El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de arteriesclerosis. 25. - El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes tipo 2. 26. - El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de mejorar la función HDL. 27. - El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos de lípidos (dislipidemia) ya sea que estén asociados o no con resistencia a insulina. 28. - Un método para tratar y/o prevenir padecimientos de lípidos (dislipidemia) que estén asociados o no con resistencia a insulina, en donde el método comprende la administración de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10 a un mamífero que necesita del mismo. 29. - Un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a un mamífero, incluyendo un hombre, que necesita de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10. 30. - Un método para el tratar y/o prevenir aterosclerosis, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, a un mamífero que necesita del mismo. 31.- Un método para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia, en donde el método comprende administrar a un mamífero, incluyendo un hombre, que necesita de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10. 32. - Un método para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de mejorar el transporte de colesterol inverso en donde el método comprende administrar a un mamífero, incluyendo un hombre, que necesita de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10. 33. - Un método para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de disminuir la absorción de colesterol intestinal en donde el método comprende administrar a un mamífero, incluyendo un hombre, que necesita de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10. 34.- Un método para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de incrementar los niveles H DL-colesterol , en donde el método comprende administrar a un mamífero, incluyendo un hombre, que necesita de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10. 35. - Un método para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de disminuir los niveles de LDL-colesterol en donde el método comprende administrar a un mamífero, incluyendo un hombre, que necesita de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10. 36. - Un método para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones inflamatorias en donde el método comprende administrar a un mamífero, incluyendo un hombre, que necesita de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10. 37.- Un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad de Alzheimer en donde el método comprende administrar a un mamífero, incluyendo un hombre, que necesita de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10. 38.- Un método para el tratamiento y/o profilaxis de arteriosclerosis en donde el método comprende administrar a un mamífero, incluyendo un hombre, que necesita de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10. 39. - Un método para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes tipo 2, en donde el método comprende administrar a un mamífero, incluyendo un hombre, que necesita de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10. 40. - Un método para el tratamiento y/o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de mejorar la función HDL, en donde el método comprende administrar a un mamífero, incluyendo un hombre, que necesita de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10. 41.- Una formulación farmacéutica para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de condiciones asociadas con la necesidad de modular los receptores de hormona nuclear LXR a y/o ß, en donde la formulación farmacéutica comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en la forma del ingrediente activo en mezcla con adiciones con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 42.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, combinado con otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de condiciones o padecimientos asociados con el desarrollo y progreso de aterosclerosis, tal como hipertensión, dislipidemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, diabetes tipo 2, inflamación, obesidad, así como condiciones asociadas con la necesidad de mejorar el transporte de colesterol inverso y/o disminuir la absorción de colesterol intestinal.