ES2234300T3 - 3-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-4-(2-nitrofenil)-1h-pirrol-2,5-diona como inhibidor de glucogeno cinasa-3 (gsk-3)sintetasa. - Google Patents
3-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-4-(2-nitrofenil)-1h-pirrol-2,5-diona como inhibidor de glucogeno cinasa-3 (gsk-3)sintetasa.Info
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Abstract
3-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-4-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2, 5-diona o una de sus sales o solvatos farmacéuticmente aceptables. La presente invención proporciona el compuesto 3-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-4-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2, 5- diona o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, así como las composiciones farmacéuticas que comprenden este compuesto, así como su utilización para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas con una necesidad de inhibición de la glucógeno-sintetasa cinasa-3 (GSK-3), como por ejemplo en la diabetes, en particular la diabetes de tipo 2, la demencia, la enfermedad de Alzheimer, la depresión maníaca o el cáncer. Por consiguiente, el compuesto es útil para el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos del humor, tales como la esquizofrenia, en un mamífero, tal como el hombre, cuyo método comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un inhibidor de GSK-3. El compuesto esasimismo útil para el tratamiento de las enfermedades neurotraumáticas en un mamífero, tal como el hombre. La invención también proporciona la utilización de un inhibidor de GSK-3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos del humor, la esquizofrenia, las enfermedades neurotraumáticas, el cáncer o la caída del cabello. Un inhibidor de GSK-3 adecuado es un compuesto según la reivindicación 1 o un derivado farmacéuticamente aceptable de éste.
Description
3-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-4-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
como inhibidor de glucógeno cinasa-3
(GSK-3) sintetasa.
Esta invención se refiere a un nuevo método para
el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades relacionadas
con una necesidad de inhibición de la
glucógeno-sintetasa cinasa-3
(GSK-3), en especial en la diabetes, incluyendo las
enfermedades neurodegenerativas crónicas, que incluyen demencias
tales como la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades
neurotraumáticas, tales como la apoplejía aguda, trastornos del
humor tales como la esquizofrenia y la depresión maníaca y para el
tratamiento y/o la profilaxis de la pérdida del cabello y del cáncer
y para determinados nuevos inhibidores de GSK-3 para
su utilización en dicho método.
GSK-3 es una proteína con
serina/treonina cinasa compuesta de dos isoformas (\alpha y
\beta) que están codificadas por distintos genes.
GSK-3 es una de las varias proteína cinasas que
fosforila la glucógeno-sintetasa (GS) (Embi et
al. Eur. J. Biochem. (107) 519-527
(1980)). Las isoformas \alpha y \beta tienen una estructura
monomérica de 49 y 47 kD respectivamente y ambas se encuentran en
las células de los mamíferos. Ambas isoformas fosforilan la
glucógeno-sintetasa del músculo (Cross et al.
Biochemical Journal (303) 21-26
(1994)) y estas dos isoformas presentan buena homología entre las
especies (p. ej. la GSK-3\alpha del hombre y de
conejo son idénticas en el 96%).
La diabetes tipo II (o diabetes mellitus no
dependiente de insulina, NIDDM) es una enfermedad multifactorial. La
hiperglucemia es debida a la resistencia a la insulina en el hígado,
el músculo y otros tejidos acoplados con secreción inadecuada o
insuficiente de insulina en los islotes pancreáticos. El músculo
esquelético es el principal punto para la absorción de la glucosa
estimulada por la insulina y en este tejido, la glucosa eliminada de
la circulación es metabolizada mediante glucolisis y el ciclo del
TCA o almacenada como glucógeno. La deposición de glucógeno en el
músculo desempeña la función más importante en la homeostasis de la
glucosa y los individuos diabéticos de tipo II presentan un
almacenamiento de glucógeno en el músculo insuficiente.
La estimulación de la síntesis del glucógeno por
la insulina en el músculo esquelético procede de la desfosforilación
y activación de la glucógeno-sintetasa
(Villar-Palasi C. y Larner J. Biochim. Biophys.
Acta (39) 171-173 (1960), Parker P.J.
et al., Eur. J. Biochem. (130)
227-234 (1983), y Cohen P. Biochem. Soc.
Trans. (21) 555-567 (1993)). La
fosforilación y desfosforilación de la GS están mediadas por cinasas
y fosfatasas específicas. GSK-3 es responsable de la
fosforilación y desactivación de GS, mientras que el glucógeno
ligado a la proteína fosfatasa 1 (PP1G) desfosforila y activa la GS.
La insulina inactiva a ambas GSK-3 y activa a PP1G
(Srivastava A.K. y Pandey S.K. Mol. and Cellular Biochem.
(182) 135-141 (1998)).
Chen et al., Diabetes (43)
1234-1241 (1994) descubrió que no existe diferencia
en la abundancia de PP1G en ARNm entre los pacientes con diabetes de
tipo II y los pacientes con la referencia, lo que sugiere que un
aumento en la actividad de GSK-3 debe ser importante
en la diabetes de tipo II. Se ha demostrado también recientemente
que GSK-3 se sobreexpresa en el músculo diabético de
tipo II y que existe una correlación inversa entre la actividad de
GSK-3\alpha en el músculo esquelético y la acción
de la insulina (Nikoulina et al. Glycogen Synthase
Kinase-3 in Human Skeletal Muscle: Relationship To
Insulin Resistance in Type II Diabetes. Diabetes
(47(1)) 0028 página A7 (1998) (Oral presentation)). La
sobreexpresión de GSK-3\beta y de los mutantes de
GSK-3\beta (S9A, S9E) constitutivamente activos en
las células HEK-293 produjo la supresión de la
actividad de la glucógeno-sintetasa
(Eldar-Finkelman et al., PNAS
(93) 10228-10233 (1996)) y la
sobreexpresión de GSK-3\beta en células de CHO,
que expresan tanto al receptor de insulina como al sustrato receptor
de insulina (1RS-1), produjo una alteración de la
acción de la insulina (Eldar-Finkelman y Krebs
PNAS (94) 9660-9664 (1997)). La
demostración reciente de la implicación de la elevada actividad de
GSK-3 y el desarrollo de la resistencia de la
insulina y de la diabetes de tipo II en el tejido adiposo ha surgido
de los estudios emprendidos en ratones C57BL/6J propensos a la
diabetes y a la obesidad (Eldar-Finkelman et
al., Diabetes (48) 1662-1666
(1999)).
Se ha demostrado que GSK-3
fosforila otras proteínas in vitro incluyendo el factor de
iniciación eucariótico eIF-2B en
Serina^{540}(Welsh et al., FEBS Letts
(421) 125-130 (1998)). Esta fosforilación
produce una inhibición de la actividad de eIF-2B y
conduce a una reducción en esta etapa reguladora de la clave de
traslación. En los estados patológicos, tales como la diabetes, en
los que existe una elevada actividad de GSK-3 ésta
podría producir una reducción de la traducción y contribuir
potencialmente a la patología de la enfermedad.
Varios aspectos de las funciones y de la
regulación de GSK-3 además de la modulación de la
actividad de la glucógeno-sintetasa indican que los
activadores de esta enzima pueden ser eficaces en el tratamiento de
los trastornos del sistema nervioso central. La actividad de
GSK-3 está sometida a la fosforilación inhibidora
mediada por PI 3 cinasa o por las señales mediadas por Wnt de clase
1 que pueden simularse mediante el tratamiento con litio, un
inhibidor a baja mM de GSK-3 (Stambolic V., Ruel L.
y Woodgett J.R. Curr. Biol. 1996 6(12):
1664-8).
Los inhibidores de GSK-3 pueden
ser valiosos como neuroprotectores en el tratamiento de la apoplejía
aguda y de otras lesiones neurotraumáticas. Las funciones de
señalización de la PI 3-cinasa por PKB/akt para
favorecer la supervivencia de las células neuronales están bien
demostradas y GSK-3 es uno de los numerosos
sustratos de PKB/akt identificados que pueden contribuir a la
inhibición de la apoptosis a través de este conducto (Pap y Cooper,
(1998) J. Biol. Chem. 273:
19929-19932). Las pruebas sugieren que el glucógeno
astrocítico puede proporcionar una fuente de energía alternativa
para facilitar la supervivencia neuronal en condiciones de carencia
de glucosa (véase, por ejemplo, Ransom, B.R. y Fern, R. (1997)
Glia 21: 134-141 y referencias en
ésta). Es sabido que el litio protege de la muerte a las neuronas
del gránulo del cerebelo (D'Mello et al., (1994) Exp. Cell
Res. 211: 332-338 y Volonte et al.
(1994) Neurosci. Letts. 172: 6-10) y
el tratamiento con litio de larga duración ha demostrado eficacia en
el modelo de oclusión de la arteria cerebral media de la apoplejía
en roedores (Nonaka y Chiang, (1998) Neuroreport 9(9):
2081-2084). La prolongación y ramificación axonal
inducida por Wnt en los modelos de cultivo neuronales se ha
demostrado que están correlacionados con la inhibición de
GSK-3 (Lucas y Salinas, (1997) Dev. Biol.
192: 31-44) lo que sugiere un valor adicional
de los inhibidores de GSK-3 para favorecer la
regeneración neuronal tras el ataque neurotraumático.
Tau y \beta-catenina, dos
conocidos sustratos in vivo de GSK-3, son de
importancia directa en la consideración de aspectos adicionales del
valor de los inhibidores de GSK-3 en relación con el
tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas crónicas. La
hiperfosforilación de tau es un primer suceso en las enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (AD) y se
supone que favorece el desmontaje del microtúbulo. Se ha descrito
que el litio reduce la fosforilación de tau, aumenta la fijación de
tau a los microtúbulos y favorece el montaje del microtúbulo por
inhibición directa y reversible de la
glucógeno-sintetasa cinasa-3 (Hong
M., Chen D.C., Klein P.S. y Lee V.M. J. Biol. Chem. 1997
272 (40) 25326-32). GSK-3
fosforila la \beta-catenina como parte de un
complejo tripartito con axina, produciento
\beta-catenina que es elegida como objetivo para
la degradación (Ikeda et al., (1998) EMBO J.
17: 1371-1384). La inhibición de la actividad
de GSK-3 es un mecanismo clave mediante el cual se
estabilizan las concentraciones citosólicas de catenina y por
consiguiente favorecen la actividad de transcripción de
\beta-catenina-LEF-1/TCF
(Eastman, Grosschedl (1999) Curr. Opin. Cell Biol.
11:233). El comienzo rápido de las mutaciones de AD en
presenilina-1 (PS-1) se ha
demostrado que disminuye las reservas de
\beta-catenina citosólica en ratones transgénicos.
Otras pruebas sugieren que dicha reducción de
\beta-catenina disponible puede aumentar la
sensibilidad neuronal a la muerte mediada por el amiloide mediante
la inhibición de la regulación de la transcripción de
\beta-catenina-LEF-1/TCF
de los genes neuroprotectores (Zhang et al., (1998)
Nature 395: 698-702). Un mecanismo
probable es sugerido por el descubrimiento de que la proteína
PS-1 mutante otorga la disminución de inactivación
de GSK-3 comparada con la de PS-1
normal (Weihl, C.C., Ghadge, G.D., Kennedy, S.G., Hay, N., Miller,
R.J. y Roos, R.P. (1999) J. Neurosci. 19:
5360-5369).
El documento WO 97/41854 (Universidad de
Pensilvania) da a conocer que un fármaco eficaz para el tratamiento
de la depresión maníaca es el litio, pero que existen graves
inconvenientes relacionados con este tratamiento. Mientras que el
mecanismo exacto de acción de este fármaco para el tratamiento de la
depresión maníaca continúa estando totalmente definido, los modelos
actuales sugieren que la inhibición de GSK-3 es un
objetivo importante que contribuye a la modulación de la la
actividad de fijación de ADN a AP-1 observada con
este compuesto (véase Manji et al., (1999) J. Clin.
Psychiatry 60 (supl 2). 27-39 para
estudio).
Los inhibidores de GSK-3 también
pueden ser valiosos en el tratamiento de la esquizofrenia.
Concentraciones reducidas de \beta-catenina se han
descrito en pacientes esquizofrénicos (Cotter D., Kerwin R.,
alSarraji S., Brion J.P., Chadwich A., Lovestone S., Anderton B.,
Everall I., 1998 Neuroreport
9:1379-1383) y defectos en la inhibición
pre-impulso al exagerar la respuesta se han
observado en pacientes esquizofrénicos (Swerdlow et al.,
(1994) Arch. Gen. Psychiat.
51:139-154). Los ratones que carecen de
la proteína adapatadora desmelenada-1, mediador
esencial de la inhibición de GSK-3 inducida por Wnt,
presentan tanto un trastorno del comportamiento como defectos en la
inhibición del pre-impulso al exagerar la respuesta
(Lijam N., Paylor R., McDonald M.P., Crawley J.N., Deng C.X., Herrup
K., Stevens K.E., Maccaferri G., McBain C.J., Sussman D.J.,
Wynshaw-Boris A. (1997) Cell 90:
895-905). Estos descubrimientos implican
conjuntamente la desregularización de la actividad de
GSK-3 como contribuyente a la esquizofrenia. Por
consiguiente, las pequeñas moléculas inhibidoras de la actividad
catalítica de GSK-3 pueden ser eficaces en el
tratamiento de este trastorno del humor.
El descubrimiento de que la estabilización
transitoria de la \beta-catenina puede desempeñar
una función en el crecimiento del cabello (Gat et al.,
Cell (95) 605-614 (1998)) sugiere que
los inhibidores de GSK-3 podrían utilizarse en el
tratamiento de la calvicie.
Determinadas
3-amino-4-arilmaleimidas
sustituidas se dan a conocer en Tetrahedron (1998),
54(9), 1745-1752; Liebigs Annalen
1894, 282, 81; BE 659639; J Amer Chem Soc 1958, 80, 1385;
J. Prakt. Chem. (1979), 321(5),
787-96; Eur. J. Org. Chem. (1998), (7),
1467-1470: Chem. Heterocycl. Compd. (N.Y.)
(1997), 33(1), 69-73; J. Prakt. Chem.
(1987), 329(4), 587-91; Collect.
Czech. Chem. Commun. (1985), 50(6),
1305-11; Tetrahedron (1984), 40(18),
3499-502; J. Prakt. Chem. (1983),
325(2), 293-300; J. Prakt. Chem. 1983,
325 (2) 293-300: Tetrahedron (1980), 36,
1801-5; cuyos compuestos no han presentado utilidad
farmacéutica.
Determinadas
3-amino-4-arilmaleimidas
se dan a conocer en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995),
5(1), 67-72; J. Med. Chem.(1992),
35(1), 177-84; Tetrahedron Lett.
(1990), 31(36), 5201-4; EP 328026; Bioorg.
Med. Chem. Lett. (1994), 4(24), 2845-50,
cuyos compuestos se dan a conocer como inhibidores de la proteína
cinasa C o inhibidores de tripanotion-reductasa.
Determinadas
3-amino-4-arilmaleimidas
se dan a conocer en los documentos DE 4005969 y DE 4005970 como que
presentan actividad como antialérgicos e inmunoterapéuticos.
La patente de Estados Unidos número 3.335.147 da
a conocer determinadas
3-amino-4-arilmaleimidas
que presentan actividad anestésica tópica. El documento DE 19744257
da a conocer determinadas
3-amino-4-arilmaleimidas
como inhibidores de tirosina cinasa. Chem. Pharm. Bull.
(1998), 46(4), 707-710 da a conocer
determinadas
3-amino-4-arilmaleimidas
como inhibidores de tripanotiona reductasa. El documento SA 672268
da a conocer determinadas
3-amino-4-arilmaleimidas
como antimicrobianos.
Ninguna de las referencias mencionadas
anteriormente da a conocer que las
3-amino-4-arilmaleimidas
poseen actividad de inhibidor de GSK-3.
Hemos descubierto ahora que una serie de
determinadas
3-amino-4-arilmaleimidas
son particularmente potentes como inhibidores selectivos de
GSK-3. Estos compuestos están indicados para ser
útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades
relacionadas con una necesidad de inhibición de
GSK-3, tales como la diabetes, las enfermedades
neurodegenerativas crónicas, incluyendo las demencias tales como la
enfermedad de Alzheimer, la depresión maníaca, los trastornos del
humor, tales como la esquizofrenia, las enfermedades
neurotraumáticas, tales como la apoplejía aguda, la caída del
cabello y el cáncer. Determinados de estos compuestos son nuevos y
dichos compuestos comprenden otro aspecto de la invención. Además,
tal como se indicó anteriormente, se considera que los inhibidores
de GSK-3 por sí mismos son potencialmente útiles en
el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos del humor, tales
como la esquizofrenia, las enfermedades neurotraumáticas, tales como
la apoplejía aguda, y para el tratamiento y/o la profilaxis del
cáncer y de la caída del cabello.
La presente invención proporciona el compuesto
3-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-4-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, así como
las composiciones farmacéuticas que comprenden este compuesto, así
como su utilización para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades asociadas con una necesidad de
inhibición de la glucógeno-sintetasa
cinasa-3 (GSK-3), como por ejemplo
en la diabetes, en particular la diabetes de tipo 2, la demencia, la
enfermedad de Alzheimer, la depresión maníaca o el cáncer.
Tal como se indicó anteriormente se considera que
los inhibidores de GSK-3 por si mismos son
potencialmente útiles en el tratamiento y/o la profilaxis de los
trastornos del humor, tales como la esquizofrenia, las enfermedades
neurotraumáticas, tales como la apoplejía aguda, y para el
tratamiento y/o la profilaxis del cáncer y de la caída del
cabello.
Por consiguiente, el compuesto es útil para el
tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos del humor, tales
como la esquizofrenia, en un mamífero, tal como el hombre, cuyo
método comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente
aceptable de un inhibidor de GSK-3.
El compuesto es asimismo útil para el tratamiento
de las enfermedades neurotraumáticas en un mamífero, tal como el
hombre.
Las enfermedades neurotraumáticas incluyen tanto
los traumatismos craneales abiertos o penetrantes, tales como los
causados por la cirugía o una lesión traumática craneal cerrada, tal
como la causada por una lesión en la zona craneal, la apoplejía
isquémica, incluyendo la apoplejía aguda, en particular en el área
del cerebro, los ataques isquémicos transitorios después del
by-pass coronario y la disminución cognitiva
tras otros trastornos isquémicos transitorios.
El compuesto es asimismo útil en el tratamiento
y/o la profilaxis del cáncer o de la pérdida de cabello en un
mamífero, tal como el hombre.
Por lo tanto, la invención también proporciona la
utilización de un inhibidor de GSK-3 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis
de trastornos del humor, la esquizofrenia, las enfermedades
neurotraumáticas, el cáncer o la caída del cabello.
Un inhibidor de GSK-3 adecuado es
un compuesto según la reivindicación 1 o un derivado
farmacéuticamente aceptable de éste.
Los compuestos activos se administran normalmente
como medicamento exclusivo pero se pueden administrar en combinación
con otros medicamentos según aconseje la gravedad y el tipo de
enfermedad que se esté tratando. Por ejemplo en el tratamiento de la
diabetes, especialmente de la diabetes de tipo 2, se puede utilizar
un compuesto según la reivindicación 1, o se puede administrar en
combinación con la insulina un derivado farmacéuticamente aceptable
de éste, en combinación con otros medicamentos, especialmente los
agentes antidiabéticos tales como los secretágogos de insulina,
especialmente las sulfonil ureas, los sensibilizantes de insulina,
especialmente los sensibilizantes de glitazona insulina (por ejemplo
la tiazolidindionas) o con biguanidas o inhibidores de alfa
glucosidasa o el compuesto según la reivindicación 1 o un derivado
farmacéuticamente aceptable de éste.
Dicha combinación comprende la administración
conjunta de un compuesto según la reivindicación 1 o de un derivado
farmacéuticamente aceptable de éste y otro medicamento o la
administración sucesiva de un compuesto según la reivindicación 1 o
de un derivado farmacéuticamente aceptable de éste y otro
medicamento.
La administración conjunta incluye la
administración de una composición farmacéutica que contiene tanto un
compuesto según la reivindicación 1 como un derivado
farmacéuticamente aceptable de éste y otro medicamento o la
administración esencialmente simultánea de composiciones
farmacéuticas por separado de un compuesto según la reivindicación 1
o de un derivado farmacéuticamente aceptable de éste y otro
medicamento.
Las composiciones de la invención están adaptadas
preferentemente a la administración oral. Sin embargo, pueden estar
adaptadas a otros modos de administración.
Las composiciones pueden estar en forma de
comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, supositorios,
polvos redisolubles o preparaciones líquidas, tales como las
soluciones o suspensiones orales o parenterales esterilizadas.
Para conseguir la constancia de administración es
preferible que una composición de la invención esté en forma de
dosis unitaria.
Preferentemente la composición está en forma de
dosis unitaria. Una dosis unitaria contendrá generalmente de 0,1 a
1000 mg de compuesto activo.
En general la cantidad eficaz administrada de un
compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del
compuesto seleccionado, de la gravedad del trastorno que se esté
tratando y del peso del paciente. Sin embargo, los compuestos
activos se administrarán normalmente una o más veces al día, por
ejemplo, 2, 3 ó 4 veces al día, con dosis diarias totales
comprendidas en el intervalo de 0,1 a 800 mg/kg/día.
Las formas de dosificación adecuadas para la
administración oral pueden ser comprimidos y cápsulas y pueden
contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes,
por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o
polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón
de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para
producción de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio;
disgregadores, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, almidón
glicolato de sodio o celulosa microcristalina; o agentes humectantes
farmacéuticamente aceptables tales como el lauril sulfato de
sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden
preparar por métodos convencionales de mezclado, rellenado o
preparación de comprimidos. Se pueden utilizar operaciones de
mezclado repetidas para distribuir el agente activo en todas estas
composiciones que emplean grandes cantidades de carga. Dichas
operaciones son desde luego convencionales en la técnica. Los
comprimidos pueden estar recubiertos según métodos bien conocidos en
la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento
entérico.
Las preparaciones orales líquidas pueden estar en
forma, por ejemplo, de emulsiones, jarabes o elixires o se pueden
presentar como un producto anhidro para la redisolución con agua u
otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones
líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes
de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa,
gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de
estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes
emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o
acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco
fraccionado, ésteres aceitosos tales como los ésteres de glicerina,
propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo
p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido
sórbico; y si se desea potenciadores de sabor o agentes colorantes
convencionales.
Para administración parenteral, las formas de
dosificación unitaria fluidas se preparan utilizando el compuesto y
un vehículo esterilizado, y dependiendo de la concentración
utilizada, pueden estar en suspensión o disueltas en el vehículo. En
la preparación de las soluciones el compuesto se puede disolver en
agua para inyectables y esterilizada en filtros antes de rellenar un
vial o ampolla adecuados y del sellado. Los adyuvantes tales como un
anestésico local, un conservante y agentes tamponantes se pueden
disolver de forma ventajosa en el vehículo. Para aumentar la
estabilidad, se puede congelar la composición después del llenado en
el vial y eliminar el agua al vacío. Las suspensiones parenterales
se preparan prácticamente de la misma manera, excepto que se pone en
suspensión el compuesto en el vehículo en lugar de disolverse y la
esterilización no se puede realizar por filtración. El compuesto se
puede estabilizar mediante exposición a óxido de etileno antes de
ponerlo en suspensión en el vehículo esterilizado. Se incluye un
tensioactivo o un agente humectante de forma ventajosa en la
composición para facilitar la distribución uniforme del
compuesto.
Las formulaciones mencionadas en la presente
memoria se realizan utilizando métodos normalizados tales como los
descritos o citados en los textos de referencia tales como la
British y la U.S. Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical
Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia
(Londres, The Pharmaceutical Press) o las publicaciones mencionadas
anteriormente.
Los métodos adecuados de preparación y las dosis
unitarias adecuadas para el medicamento adicional, tal como el
agente antidiabético mencionado en la presente memoria incluyen los
métodos y dosificaciones descritas o citadas en los textos de
referencia mencionados anteriormente.
Los tipos de análisis con GSK-3
utilizados para analizar los compuestos de la invención incluyen los
siguientes:
Tipo
1
El péptido específico GSK-3
utilizado en este análisis procedía del punto de fosforilación de la
glucógeno-sintetasa y su secuencia es:
YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(S)EDEEE.
(S) está pre-fosforilada ya que es
glucógeno-sintetasa in vivo y los tres puntos
de consenso de la fosforilación específica de GSK-3
están subrayados. El tampón utilizado para preparar el péptido de
glucógeno-sintetasa y
[\gamma-^{33}P] ATP se componía de MOPS 25 mM,
EDTA 0,2 mM, acetato Mg 10 mM, Tween-20 al 0,01% y
mercaptoetanol 7,5 mM a pH 7,00.
Se disolvieron los compuestos en sulfóxido de
dimetilo (DMSO) hasta una concentración final de 100 mM. Se
prepararon varias concentraciones de DMSO y se mezclaron con la
solución del sustrato (péptido GSK-3) (hasta una
concentración final de 20 \muM) descrita en la sección anterior
junto con GSK-3\alpha y
GSK-3\beta de conejo o humana (concentración final
0,5 U/ml de enzima). Las reacciones se iniciaron con la adición de
[\gamma-^{33}P] ATP (500 cpm/pmol) enriquecido
en una mezcla de ATP (concentración final de 10 \muM). Después de
30 min a temperatura ambiente se terminó la reacción mediante la
adición de 10 \mul de H_{3}PO_{4}/Tween-20 al
0,01% (2,5%). Se depositó un volumen (10 \mul) de la mezcla en un
papel de fosfocelulosa P-30 (Wallac & Berthold,
EG&G Instruments Ltd, Milton Keynes). El papel se lavó cuatro
veces en H_{3}PO_{4} (0,5%), 2 minutos en cada lavado, se secó
al aire y se incorporó fosfato radioactivo en el péptido sintético
glucógeno-sintetasa, que se une al papel de
fosfocelulosa P-30, se hizo un recuento con un
contador de centelleo microbeta de Wallac.
Análisis de los datos: se calcularon los valores
de IC_{50} para cada inhibidor ajustando una curva logística de
cuatro parámetros al modelo: cpm =
inferior+(superior-inferior)/(1+(concentración/IC_{50})^{pendiente}).
Tipo
2
Este protocolo está basado en la capacidad de la
cinasa para fosforilar un péptido biotinilado de 26 elementos,
secuencia de la cual procede el punto de fosforilación de la
glucógeno-sintetasa y su secuencia es
Biot-YRRAAVPPSP
SLSRHSSPHQ(S)EDEEE, en la que (S) es una serina pre-fosforilada ya que es la glicógeno-sintetasa in vivo y los tres puntos de consenso para la fosforilación específica de GSK-3 están subrayados. Se captura a continuación el péptido biotinilado fosforilado sobre bolas de SPA (Amersham Technology) recubiertas de estreptavidina, en las que la señal procedente de 33P se amplifica mediante el centelleo contenido en las bolas.
SLSRHSSPHQ(S)EDEEE, en la que (S) es una serina pre-fosforilada ya que es la glicógeno-sintetasa in vivo y los tres puntos de consenso para la fosforilación específica de GSK-3 están subrayados. Se captura a continuación el péptido biotinilado fosforilado sobre bolas de SPA (Amersham Technology) recubiertas de estreptavidina, en las que la señal procedente de 33P se amplifica mediante el centelleo contenido en las bolas.
Se analizó la cinasa a una concentración de 10 nM
final en tampón MOPS 25 mM, pH 7,0 conteniendo 0,01% de
Tween-20, 2-mercaptoetanol 7,5 mM,
acetato de magnesio 10 mM y [\gamma^{-33}P] ATP 10 \muM.
Después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente, se
interrumpió la reacción mediante adición de solución de EDTA 50 mM
conteniendo las bolas de SPA recubiertas de estreptavidina para dar
0,5 mg finales de bolas por pocillo de análisis en un formato de
placa de microvaloración 384.
Se generaron soluciones madre 10 mM de los
compuestos de la invención en DMSO al 100% como primera etapa en el
proceso de identificación. La segunda etapa implica la creación de
placas de dosis-respuesta en las que estos
compuestos se diluyen a través de la placa cuando las
concentraciones baja y alta finales deben ser 0,008 y 10 \muM
finales en el análisis de cinasa. La tercera etapa implica la
creación de las placas de análisis. Ésta se consigue transfiriendo
los compuestos desde las placas de 96
dosis-respuesta a una placa de análisis 384 del
sistema Robocon Robolab. La cuarta etapa es para realizar el
análisis descrito y hacer el recuento de las placas resultantes en
el Trilux (contador por centelleo líquido y luminiscencia 1450
microbeta de Wallac). La etapa final consiste en la adquisición de
datos y análisis donde se generan los valores de IC_{50} para cada
compuesto por duplicado ajustando una curva logística de cuatro
parámetros al modelo: cpm =
inferior+(superior-inferior)/(1+(concentración/IC_{50})^{pendiente})
en discontinuo.
Los compuestos más potentes de la presente
invención presentan valores de IC_{50} comprendidos en el
intervalo entre 10 y 100 mM.
No son de esperar efectos toxicológicos adversos
para los compuestos de la invención cuando se administran según la
invención.
Compuesto
1
Se calentó a reflujo durante 40 horas una
solución de 3-bromoanilina (2,27 mL, 0,020 mol) y
3-cloro-4-(4-clorofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(2,02 g, 0,0083 mol; preparada de forma análoga a los métodos
descritos en el documento WO 97/34890 y Wiley, R.H. y Slaymaker,
S.C. J. Am. Chem. Soc. (80) 1385 (1958)) en metanol (50 mL),
se enfrió y se concentró. Se acidificó el residuo con ácido
clorhídrico acuoso (1 M, 200 mL) y se extrajo con acetato de etilo
(3 \times 20 mL). Se lavaron las soluciones orgánicas combinadas
con agua y salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se
evaporaron y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice
utilizando diclorometano-éter dietílico (gradiente de 100:0 a 95:5
v/v) como eluyente para dar el compuesto del título como un
sólido.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 6,70-7,30 (8H, m), \delta 9,65 (1H, br),
\delta 10,90 (1H, br).
MS (APCI +ve): [M+H]^{+} a m/z
377/379/381 (C_{16}H_{10}BrCIN_{2}O_{2} necesita
[M+H]^{+} a m/z 377/379/381).
\newpage
Compuesto
2
Se irradió en un reactor de microondas durante 12
minutos a 100 watios un tubo sellado (que comprende un tubo de
vidrio ensartado con tapa resellable) que contiene una mezcla de
4-aminobenzofenona (0,147 g, 0,75 mmol),
3-cloro-4-(4-clorofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(0,061 g, 0,25 mmol) y
1-metil-2-pirrolidinona
(0,5 mL). Se diluyó la mezcla con ácido clorhídrico acuoso (5 mL) y
se extrajo con acetato de etilo (2 \times 5 mL). Se evaporaron las
soluciones orgánicas combinadas y se cromatografió el residuo sobre
gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente para dar el
compuesto del título como un sólido.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 6,85 (2H, d), \delta 7,00 (2H, d), \delta 7,25 (2H, d),
\delta 7,35 (2H, d), \delta 7,50-7,70 (5H, m),
\delta 9,95 (1H, s), \delta 10,95 (1H, s).
MS (APCI-ve): [M]^{-} a
m/z 402/404 (C_{23}H_{15}CIN_{2}O_{3} necesita
[M]^{-} a m/z 402/404).
Compuesto
3
Se calentó en un baño de aceite a 200ºC durante
51 minutos una mezcla de
3-bromo-4-metilanilina
(0,220 g, 1,18 mmol),
3-cloro-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(0,100 g, 0,40 mmol) y
1-metil-2-pirrolidinona
(1,0 mL). Se diluyó la mezcla con ácido clorhídrico acuoso (5 mL) y
se extrajo con acetato de etilo (5 mL). Se evaporaron las soluciones
orgánicas combinadas y se cromatografió el residuo sobre gel de
sílice utilizando diclorometamo como eluyente para dar el compuesto
del título, sólido, después de disgregación con
diclorometano-hexano (90:10 v/v).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,24 (3H, s),
\delta 6,65-7,70 (7H, m, se reduce a 5H en
intercambio con D_{2}O) y \delta 8,05 (2H, m).
MS (APCI-ve):
[M-H]^{-} a m/z 400/402
(C_{17}H_{12}BrN_{3}O_{4} necesita
[M-H]^{-} a m/z 400/402).
Compuesto
4
Se calentó en un tubo sellado a 150ºC durante 24
horas una mezcla de
3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(103 mg, 0,5 mmol) y 4-metilanilina (59 mg, 0,55
mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(1 mL). Se disolvió la mezcla de reacción en acetato de etilo (20
mL) y se lavó con HCl 1N (2 \times 20 mL), agua (3 \times 20 mL)
y salmuera (20 mL). Se secó la solución sobre sulfato de magnesio,
se evaporó y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice
utilizando diclorometano-éter dietílico (gradiente de 100:0 a 90:10
v/v) como eluyente para dar el compuesto del título como un
sólido.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 2,35 (3H, s), \delta 6,50 (2H, d), \delta 6,64 (2H, d),
\delta 6,77 (2H, d), \delta 6,90 (2H, d), \delta 9,26 (1H,
br), \delta 9,44 (1H, br), \delta 10,64 (1H, br).
MS (APCI +ve): [M+H]^{+} a m/z 295
(C_{17}H_{14}N_{2}O_{3} necesita [M+H]^{+} a m/z
295).
Compuesto
5
Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla
de
3-(N-metil-N-fenilamino)-4-(indol-3-il)-1-metil-1H-pirrol-2,5-diona
(Tabla B, Ejemplo B1; 2,00 g, 0,006 mol), solución acuosa de
hidróxido de potasio (10% p/v, 2 L), etanol (50 mL) y
n-butanol (200 mL). La mezcla de reacción enfriada se filtró
y se acidificó el filtrado a pH 1 mediante adición de ácido
clorhídrico conc. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se filtró el sólido
resultante, se lavó con agua y se recristalizó en acetonitrilo para
dar el correspondiente anhídrido maleico. Este anhídrido (0,4 g,
1,25 mmol) se puso en suspensión en una mezcla de hidróxido de
amonio concentrado y DMF y se calentó en una bomba de acero
inoxidable a 130ºC durante 4 horas. Se diluyó la mezcla resultante
con agua y se extrajo con diclorometano y se evaporó la solución
orgánica seca para dar un sólido. Éste se cromatografió sobre gel de
sílice utilizando un gradiente de 0 a 5% (v/v) de metanol en
diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título,
sólido.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 3,07 (3H, s), \delta 6,75-7,45 (9H, m),
\delta 7,68 (1H, s), \delta 10,70 (1H, br) y \delta 11,70 (1H,
br).
MS (APCI +ve): [M+H]^{+} a m/z 318
(C_{19}H_{15}N_{3}O_{2} necesita [M+H]^{+} a m/z
318).
La elución posterior de la columna cromatográfica
dio
3-amino-4-(indol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona
(Tabla B, Ejemplo B2) como subproducto.
\newpage
Compuesto
6
Se hidrogenó, a temperatura y presión atmosférica
durante 2 horas,
3-(indan-5-ilamino)-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(Tabla A, Ejemplo A359; 0,3 g, 0,9 mmol) y Pd al 10%/C (60 mg) en
etanol (25 mL). Se filtró la mezcla de reacción a través de
Kieselguhr y se concentró el filtrado al vacío para dar un sólido
naranja. Se absorbió el producto en bruto en diclorometano (10 mL) y
se trató con dicarbonato de
di-terc-butilo (0,216 g, 1 mmol) y
se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
vertió la mezcla de reacción en bicarbonato de sodio acuoso saturado
(10 mL) y se extrajo en diclorometano (3 \times 10 mL). Se lavaron
los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. La
cromatografía sobre gel de sílice utilizando
diclorometano-metanol dio el producto amina como un
polvo naranja.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,85 (2H, quinteto), \delta 2,50 (2H, t), \delta 2,66
(2H, t), \delta 4,82 (2H, s), \delta 5,89 (1H, d), \delta 6,36
(2H, m), \delta 6,47 (1H, s), \delta 6,25 (2H, m), \delta 6,85
(1H, d), \delta 9,13 (1H, br) y \delta 10,58 (1H, br).
MS (APCI +ve): [M+H]^{+} a m/z 320
(C_{19}H_{17}N_{3}O_{2} necesita [M+H]^{+} a m/z
320).
Compuesto
7
Se hidrogenó, a temperatura y presión atmosférica
durante 2 horas,
3-(indan-5-ilamino)-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(Tabla A, Ejemplo A359; 0,3 g, 0,9 mmol) y Pd al 10%/C (60 mg) en
etanol (25 mL). Se filtró la mezcla de reacción a través de
Kieselguhr y se concentró el filtrado al vacío para dar un sólido
naranja. Se absorbió el producto en bruto en diclorometano (5 mL) y
se trató con anhídrido acético (85 \muL, 0,9 mmol) y se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. Se vertió la mezcla de
reacción en bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) y se
extrajo en acetato de etilo (3 \times 10 mL). Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. La
cromatografía sobre gel de sílice utilizando
diclorometano-metanol dio el producto amina como un
polvo naranja.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,83 (2H, quinteto), \delta 2,02 (3H, s), \delta 2,45
(2H, t), \delta 2,66 (2H, t), \delta 6,41 (2H, m), \delta 6,59
(1H, d), \delta 6,84 (2H, d), 6,90 (1H, t), 7,38 (1H, d), \delta
9,30 (1H, bs), 9,68 (1H, s) y \delta 10,61 (1H, bs).
MS (APCI-ve): [M+H]^{+}
a m/z 360 (C_{21}H_{19}N_{3}O_{3} necesita
[M+H]^{-} a m/z 360).
Compuesto
8
Se trató
3-(indan-5-ilamino)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(Tabla A, Ejemplo A599; 0,08 g, 0,3 mmol) en diclorometano (10 mL)
con isocianato de 3-fluorofenilo (0,038 mg, 0,3
mmol). Se agitó la mezcla en un agitador orbital durante 72 horas.
Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL), agitando en
continuo durante 5 minutos y la capa orgánica se transfirió
directamente a una columna de gel de sílice. La elución con
diclorometano dio el producto como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,78 (2H, quinteto), \delta 2,44 (2H, t), \delta 2,62
(2H, t), \delta 6,47 (2H, m), \delta 6,61 (1H, dd), \delta
6,83 (2H, m), \delta 6,93 (2H, m), \delta 7,09 (1H, dd),
\delta 7,28 (2H, m), \delta 7,45 (1H, dd), \delta 8,42 (1H,
br), \delta 8,72 (1H, br), \delta 9,30 (1H, br) y \delta 10,65
(1H, br).
MS (APCI-ve): [M]^{-} a
m/z 456 (C_{26}H_{21}FN_{4}O_{3} necesita [M]^{-} a
m/z 456).
Compuesto
9
Se añadió
3-(indan-5-ilamino)-4-(3-aminofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(Tabla A, Ejemplo A599; 0,100 g, 0,3 mmol) en diclorometano (3 mL)
auna solución de ácido benzoico (0,042 g, 0,33 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (0,047 g, 0,33 mmol) e
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,063 g, 0,33 mmol en diclorometano (5 mL). Se agitó la mezcla en
un agitador orbital durante 72 horas. Se añadió bicarbonato de sodio
acuoso saturado (5 mL), agitando en continuo durante 5 minutos y la
capa orgánica se transfirió directamente a una columna de gel de
sílice. La elución con diclorometano dio el producto como un sólido
amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,83 (2H, quinteto), \delta 2,43 (2H, t), \delta 2,57
(2H, t), \delta 6,42 (1H, s), \delta 6,30 (2H, m), \delta 6,83
(1H, d), \delta 7,02 (1H, t), \delta 7,22 (1H, s), \delta 7,56
(4H, m), \delta 7,86 (2H, dd), \delta 9,38 (1H, br), \delta
9,98 (1H, br) y \delta 10,68 (1H, bs).
MS (APCI-ve): [M]^{-} a
m/z 422 (C_{26}H_{21}N_{3}O_{3} necesita [M]^{-} a
m/z 422).
Compuesto
10
Se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente
una solución de
3-[4-[2-(t-butoxicarbonilamino)etil]fenilamino]-4-(2-metoxifenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(0,060 g, 0,13 mmol) y ácido trifluoroacético (4 gotas) en DCM
anhidro (5 mL). Se diluyó la suspensión con acetato de etilo (10
mL), se vertió sobre bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con
acetato de etilo (3 \times 10 mL). Se lavaron con salmuera las
soluciones orgánicas combinadas, se secaron con sulfato de magnesio,
se evaporaron y se disgregó el residuo con una mezcla de
hexano-diclorometano (95:5 v/v) para dar el
compuesto del título como un sólido naranja.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,52 (2H, br),
\delta 2,59 (2H, t), \delta 2,83 (2H, t), \delta 3,16 (3H, s),
\delta 6,44 (1H, d), \delta 6,58 (2H, d), \delta 6,79 (2H, d),
\delta 6,97-6,93 (1H, m), \delta
7,22-7,17 (3H, m) y \delta 7,33 (1H, d).
MS (APCI +ve): [M+H]^{+} a m/z 338
(C_{19}H_{19}N_{3}O_{3} necesita [M+H]^{+} a m/z
338).
Compuesto
11
Se colocó en un matraz de 50 mL con dos bocas de
fondo redondo una mezcla de
3-(3-fluoro-4-metilfenil-amino)-4-(4-yodofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(Ejemplo A705, 126 mg, 0,3 mmol), tetrakis(trifenil
fosfina)-paladio(0) (35 mg, 0,03 mmol) y
metanol (10 mL). Una boca del matraz se selló con un septum y en la
otra boca se colocó un condensador a reflujo, se coronó con una
llave multivía conectada respectivamente al vacío, a una botella de
monóxido de carbono y a un globo. Utilizando la llave multivía, se
evacuó alternativamente el matraz, se arrastró con monóxido de
carbono y se repitió el proceso varias veces para asegurar una
atmósfera de monóxido de carbono dentro del matraz. Se cargó el
globo con monóxido de carbono y éste se abrió a continuación al
matraz de reacción durante la duración de la reacción para mantener
una presión positiva ligera de monóxido de carbono dentro del
matraz. Se añadió trietilamina (100 \muL, 0,7 mmol) y se calentó
la mezcla a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla y se
diluyó con acetato de etilo y se lavó la solución resultante con
ácido clorhídrico acuoso (1 M, 50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50
mL). Se secó la solución orgánica sobre sulfato de magnesio y se
evaporó para dar un sólido. Éste se cromatografió sobre gel de
sílice utilizando diclorometano-éter (98:2 v/v) como eluyente para
dar el compuesto del título, sólido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,14 (3H, s),
\delta 3,90 (3H, s), \delta 6,35-7,30 (7H, m) y
\delta 7,82 (2H, m).
MS (APCI +ve): [M+H]^{+} a m/z 355
(C_{19}H_{15}FN_{2}O_{4} necesita [M+H]^{+} a
355).
Compuesto
12
Se añadió una solución de trietilamina (81 mg,
0,8 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 mL) a
una mezcla de
3-[4-[2-(hidroxicarbonil)etil]fenilamino]-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(Ejemplo A763, 152 mg, 0,4 mmol), hidrocloruro de
N-(6-aminohexil)acetamida (78 mg, 0,4 mmol),
hidrocloruro de
1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida
(77 mg, 0,4 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (54 mg,
0,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (25 mL) y
se lavó sucesivamente con agua (2 \times 25 mL), solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio (25 mL), agua (2 x 25 mL), salmuera
(25 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se
redisolvió el residuo en diclorometano-metanol (1:1
v/v), se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título como
una espuma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,10-1,40 (8H, m), \delta 1,77 (3H, s),
\delta 2,15 (2H, m), \delta 2,55 (2H, m), \delta 3,00 (4H, m),
\delta 6,62 (2H, d), \delta 6,77 (2H, d), \delta
7,20-7,90 (6H, m), \delta 9,80 (1H, br) y \delta
10,85 (1H, br).
MS (APCI +ve): [M+H]^{+} a m/z 522
(C_{27}H_{31}N_{5}O_{6} necesita [M+H]^{+} a
522).
Compuesto
13
Se calentó en un tubo sellado en una placa
caliente a 69ºC durante 28,5 horas una mezcla de ácido
trans-4-aminocinnámico (0,205 g, 1,26 mmol),
3-cloro-4-(4-clorofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(0,123 g, 0,51 mmol) y
1-metil-2-pirrolidinona
(1,0 mL). Se diluyó la mezcla con ácido clorhídrico acuoso (10 mL) y
se extrajo con acetato de etilo (2\times20 mL). Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con salmuera (2\times10 mL), se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron a
sequedad. Se disgregó el residuo con una mezcla de diclorometano y
acetato de etilo para dar el compuesto del título como un
sólido.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 6,35 (1H, d), 6,74 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,19 (2H, d),
7,35 (2H, d), 7,42 (1H, d), 9,76 (1H, br), 10,89 (1H, br) y \delta
12,23 (1H, br).
MS (APCI +ve): [M+H]^{+} a m/z 369/371
(C_{19}H_{13}N_{2}O_{4} necesita [M+H]^{+} a m/z
369/371).
Compuesto
14
Se disolvió
3-[4-[trans-2-(etoxicarbonil)etenil]fenilamino)-4-(4-clorofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(50 mg, 0,126
mmol) en amoniaco metanólico 2N (5 ml) y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 12 días. Se añadió amoniaco acuoso (d 0,88, 5 ml) y se dejó reposar la solución a temperatura ambiente durante otros 8 días. Se evaporó la mezcla a sequedad y se disgregó el residuo con metanol, a continuación con éter para dar el compuesto del título como un sólido.
mmol) en amoniaco metanólico 2N (5 ml) y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 12 días. Se añadió amoniaco acuoso (d 0,88, 5 ml) y se dejó reposar la solución a temperatura ambiente durante otros 8 días. Se evaporó la mezcla a sequedad y se disgregó el residuo con metanol, a continuación con éter para dar el compuesto del título como un sólido.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 10,75 (1H, br), \delta 9,7 (1H, br), \delta 7,44 (1H,
br), \delta 7,2 (5H, m), \delta 7,2 (3H, m), \delta 6,74 (2H,
d), \delta 6,41 (1H, d).
MS (APCI +ve): [M+H]^{+} a m/z 368/370
(C_{19}H_{14}CIN_{3}O_{3} necesita [M+H]^{+} a m/z
368/370).
Compuesto
15
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite mineral, 30 mg, 0,75 mmol) a una solución de indol (88 mg,
0,75 mmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla
durante 30 minutos antes de la adición de una solución de
1-(terc-butildimetilsilil)-3-cloro-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(método 1 del procedimiento, 180 mg, 0,5 mmol) en THF (1 mL). Se
agitó la mezcla durante 45 minutos, a continuación se diluyó con
acetato de etilo (80 mL), se lavó con ácido clorhídrico diluido (20
mL), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se cromatografió el
residuo sobre gel de sílice utilizando un gradiente de
hexano-acetato de etilo para dar el compuesto del
título, sólido.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 6,42 (1H, d),
6,77 (1H, d), 6,82 (1H, t), 7,00-7,60 (5H, m) y
8,05-8,25 (2H, m).
MS (APCI +ve): [M+H]^{+} a m/z 334
(C_{18}H_{11}N_{3}O_{4} necesita [M+H]^{+} a
334).
Compuesto
16
Se puso en suspensión
3-cloro-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(1,0 g, 4 mmol) en una mezcla de etanol (20 mL) y amoniaco 880
acuoso (5 mL) y se calentó la mezcla a 80ºC mientras se barboteaba
amoniaco gas a través de la mezcla durante 4 horas. Se enfrió la
mezcla y se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de
sílice utilizando como eluyente hexano-acetato de
etilo (gradiente de 1:1 v/v) para dar el compuesto del título como
sólido.
^{1}H RMN (CD_{3}COCD_{3}): \delta 6,77
(2H, br), 7,60 (1H, t), 8,04 (2H, m), 8,50 (1H, t) y 9,33 (1H,
br).
MS (APCI +ve): [M+H]^{+} a m/z 234
(C_{10}H_{7}N_{3}O_{4} necesita [M+H]^{+} a
234).
Compuesto
17
Se añadió una solución de
2-metoxietilamina en THF (0,32 M, 1 mL) a una mezcla
de
3-[4-(carboximetiltio)fenilamino]-4-(4-clorofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(Ejemplo A941, 117 mg, 0,3 mmol), hidrocloruro de
1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida
(57 mg, 0,3 mmol) y 1-hidrobenzotriazol (40 mg, 0,3
mmol) en THF anhidro (1 mL). Se agitó la solución resultante a
temperatura ambiente durante 57 horas, a continuación se diluyó con
acetato de etilo (50 mL) y se lavó con ácido clorhídrico diluido (1
M, 50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó. Se cromatografió la goma resultante sobre gel
de sílice utilizando como eluyente
diclorometano-etanol (98:2 v/v) para dar el
compuesto del título, sólido.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d 3,20
(3H, s), 3,21 (2H, m), 3,25 (2H, t), 3,50 (2H, s),
6,60-7,20 (8H, m), 8,10 (1H, t, intercambia con
D_{2}O), 9,65 (1H, br, intercambia con D_{2}O) y 10,82 (1H, br,
intercambia con D_{2}O).
MS (APCI +ve) [M+H]^{+} a m/z 446/448.
C_{21}H_{20}ClN_{3}O_{4}S necesita [M+H]^{+} a m/z
446/448).
Compuesto
18
Se agitó a temperatura ambiente durante 113 horas
una solución de
3-(3-fluoro-4-metilfenilamino)-4-(4-yodofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(Ejemplo A705, 126 mg, 0,3 mmol) y 2-metoxietilamina
(0,2 mL, 2,3 mmol) en DMF (2 mL) a continuación se diluyó con ácido
clorhídrico (0,5 M, 50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50
mL). Se lavó la solución de acetato de etilo con agua (2 \times 50
mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice utilizando
diclorometano-éter dietílico (99:1 v/v) como eluyente para dar el
compuesto del título, sólido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,25 (2H, m), 3,35 (3H,
s), 3,40 (2H, t), 5,67 (1H, br, intercambia con D_{2}O), 6,95 (1H,
br, intercambia con D_{2}O), 7,05 (2H, d) y 7,70 (2H, d).
MS (APCI +ve): [M+H]^{+} a m/z 373.
C_{13}H_{13}IN_{2}O_{3} necesita [M+H]^{+} a m/z
373).
Compuesto
19
Se calentó a 50ºC durante 2 horas una mezcla de
3-cloro-4-(4-clorofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(100 mg, 0,41 mmol) y 3-aminopiridina (42,7 mg, 0,45
mmol) en THF anhidro (2,5 mL) a continuación se agitó a temperatura
ambiente toda la noche. Se filtró la suspensión resultante y se lavó
el sólido con diclorometano (20 mL), a continuación con hexano (10
mL) para dar el compuesto del título como un sólido.
^{1}H RMN (DMSO): \delta 7,07 (2H, br),
\delta 7,43 (2H, d), \delta 7,61 (2H, d), \delta
7,93-7,81 (2H, m), \delta
8,10-8,07 (2H, m) y \delta 12,07 (1H, br).
MS (APCI +ve): [M+H]^{+} a m/z 301/303
(C_{15}H_{11}N_{3}O_{2}Cl necesita [M+H]^{+} a m/z
301/303).
Compuesto
20
Se calentó bajo argón a 65ºC durante 36 h una
solución de
3-cloro-4-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(100 mg, 0,44 mmol),
5-metoxi-6-[4-etilpiperazin-1-il]-indolina
(156 mg, 0,44 mmol) y trietilamina (0,12 mL, 0,88 mmol) en
1-metilpirrolidin-2-ona
anhidra (2 mL). Se dejó reposar la mezcla toda la noche a
temperatura ambiente, a continuación se diluyó con agua (80 mL) y se
extrajo con acetato de etilo (3 \times 60 mL). Se lavaron las
soluciones orgánicas combinadas con agua (2 \times 60 mL),
salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se evaporó y se disgregó
el residuo con una mezcla de diclorometano y hexano para dar el
compuesto del título como un sólido.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 10,80 (1H, br), \delta 7,23-7,17 (1H, m),
\delta 7,00 (1H, t), \delta 6,92-6,85 (3H, m),
\delta 5,44 (1H, s), \delta 4,42 (2H, t), \delta 3,71 (3H, s),
\delta 3,12 (2H, t), \delta 2,29 (10H, br, s), \delta 0,96
(3H, t).
MS (APCI +ve): [M+H]^{+} a m/z 451
(C_{25}H_{27}N_{4}O_{3}F necesita [M+H]^{+} a m/z
451).
Compuesto
21
Una solución de
3-[2-(hidroximetil)indolin-1-il]-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
racémica (Ejemplo D102, 30 mg) en acetona (1 ml) se separó en sus
dos enantiómeros mediante cromatografía líquida repetida a presión
alta de alícuotas de la solución. La cromatografía se realizó en un
instrumento waters 6000 equipado con una columna AD chiracel de 10
mm utilizando como eluyente hexano-etanol (85:15
v/v) a 5 ml min^{-1}. Se eliminó el disolvente a presión reducida
para dar los enantiómeros separados como sólidos. Enantiómero 1 (12
mg, pureza quiral del 100%), enantiómero 2 (11 mg, pureza quiral del
96%).
^{1}H RMN (MeOH): \delta
2,07-2,25 (2H, m), 2,48 (1H, dd), 2,65 (1H, dd),
4,10 (1H, hept), 4,45 (1H, d), 5,33 (1H, t), 5,52 (1H, t), 5,95 (1H,
d), 6,16 (1H, t), 6,42 (1H, d), 6,78 (1H, dd), 6,85 (1H, d).
MS (APCI +ve) [M+H]^{+} a m/z 366
(C_{19}H_{15}IN_{3}O_{5} necesita [M+H]^{+} a m/z
366).
Compuesto
22
Se calentó en un tubo sellado a 65ºC durante 8
días una solución de 3,5-difluoroanilina (161 mg,
0,00125 mol) y
3-cloro-4-(2,3-di-fluorofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(122 mg, 0,0005 mol) en metanol (2 mL). Se acidificó la mezcla con
ácido clorhídrico acuoso (1 M) y se extrajo con acetato de etilo. Se
lavaron las soluciones orgánicas combinadas con agua y salmuera, se
secaron con sulfato de magnesio, se evaporaron y se disgregó el
residuo con hexano-diclorometano (95:5 v/v) para dar
el compuesto del título como un sólido.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 6,40 (2H, m), \delta 6,75 (1H, m), \delta
7,00-7,40 (3H, m), \delta 10,00 (1H, br) y
\delta 11,00 (1H, br).
MS (APCI +ve): [M+H]^{+} a m/z 337
(C_{16}H_{8}F_{4}N_{2}O_{2} necesita [M+H]^{+} a
m/z 337).
Método 1 del
procedimiento
Se añadió trietilamina (1,1 mL, 8 mmol) a una
suspensión agitada de terc-butilclorodimetilsilano (0,66 g,
4,4 mmol) y
3-cloro-4-(3-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
(1,0 g, 4 mmol) en diclorometano (15 mL) a temperatura ambiente. Se
agitó la mezcla toda la noche, a continuación se cromatografió
directamente sobre gel de sílice utilizando un gradiente de
hexano-acetona para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,51 (6H, s),
0,98 (9H, s), 7,70 (1H, t), 8,27 (2H, m) y 8,80 (1H, m).
MS (APCI-ve):
[M-H]^{-} a m/z 366/368
(C_{16}H_{19}ClN_{2}O_{4} necesita
[M-H]^{-} a m/z 366/368).
Los siguientes procedimientos adicionales
(Métodos 2 y 3 del procedimiento) sirven para ilustrar una
preparación típica de una anilina no comercial, por un método
análogo al descrito en Synthesis 1994, 1413.
Método 2 del
procedimiento
Se trató una suspensión de carbonato de potasio
(18 g) en acetona (140 mL) a temperatura ambiente con ácido
3-mercaptobenzoico (10 g, 64,4 mmol, 1 eq) seguido
de 4-nitrofluorobenceno (18 g, 127,7 mmol, 2 eq). Se
agitó la mezcla resultante durante 18 h y a continuación se vertió
en bicarbonato de sodio saturado y se lavó con acetato de etilo. Se
acidificó la capa acuosa básica con HCl 5N y se extrajo en acetato
de etilo (3 \times 100 mL). Se secaron los extractos orgánicos
combinados con sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío
para dar el producto en forma sólida.
^{1}H RMN (DMSO): \delta 7,35 (2H, d), 7,66
(1H, t), 7,81 (1H, m), 8,06 (2H, m), 8,16 (2H, d) y 13,31 (1H,
bs).
MS (APCI-ve):
[M-H]^{-} a m/z 274
(C_{13}H_{9}NO_{4}S necesita
[M-H]^{-} a m/z 274).
Método 3 del
procedimiento
Se hidrogenó a temperatura y presión atmosféricas
durante 24 h una mezcla de ácido
3-[(4-nitrofenil)tio]benzoico (11,2 g,
40,7 mmol) y Pd al 10%/C (0,5 g) en etanol (250 mL. Se filtró la
mezcla a través de Celite y se concentró al vacío para dar la
anilina requerida en forma sólida.
^{1}H RMN (DMSO): \delta 5,59 (2H, bs), 6,64
(2H, d), 7,28 (3H, m), 7,37 (1H, t), 7,52 (1H, s), 7,65 (1H, d) y
12,32 (1H, bs).
MS (APCI +ve): [M+H]^{+} a m/z 246
(C_{13}H_{11}NO_{2}S necesita [M+H]^{+} a m/z
246).
Se preparó el Ejemplo A981 según los métodos
dados a conocer en la presente memoria, con particular referencia a
los compuestos 1 a 22 anteriores.
El Ejemplo A981 es
3-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-4-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
([M+H]^{+}: 4071409).
Claims (9)
1.
3-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-4-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. Una composición farmacéutica que comprende
3-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-4-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Utilización de
3-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-4-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2,5-diona
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de las
enfermedades relacionadas con una necesidad de inhibición de la
glucógeno-sintetasa cinasa-3.
4. Utilización según la reivindicación 3, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la
diabetes.
5. Utilización según la reivindicación 4, en la
que la diabetes es la diabetes de tipo 2.
6. Utilización según la reivindicación 3, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la
demencia.
7. Utilización según la reivindicación 6, en la
que la demencia es la enfermedad de Alzheimer.
8. Utilización según la reivindicación 6, en la
que la demencia es la depresión maníaca.
9. Utilización según la reivindicación 3, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
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