KR20140016245A - 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물 및 이의 응용 - Google Patents

키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물 및 이의 응용 Download PDF

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KR20140016245A
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씬산 강
웨이 롱
콘보 마
얀핑 왕
샤오얀 센
윤얀 후
페니어 탄
인샹 왕
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후지안 하이시 파머수티클스, 인코포레이티드
베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드
씬산 강
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 용해 화합물, 이의 킬레이트, 이의 비 공유 복합체 또는 상기 화합물들의 약물전구체(produgs) 또는 상술한 임의의 형태의 혼합물을 제공한다.
(화학식 1)
Figure pct00062

또한 본 발명은 당뇨병, 비만 및 이와 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 약제를 제조할 때 상기 화합물의 용도를 제공한다.

Description

키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물 및 이의 응용{Compound for Increasing Kinase Active and Application Thereof}
본 발명은 글루코키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물 및 의약 제조 시 이의 사용에 따른 용도에 관한 것이다.
글루코키나아제(GK)는 4개의 포유동물 헥소키나아제 중 하나(헥소키나아제 IV)이다. 헥소키나아제는 해당과정에서 제1단계 엔자임이고 글루코스에서 클루코스-6-인산으로의 반응을 촉매하는 효소이다. 이의 표현에 알 수 있는 바와 같이, 글루코키나아제는 근본적으로 간과 췌장 베타 세포에 한정되고, 이들 세포에서의 글루코스 대사의 속도 제한 단계를 조절하며, 이로 인해 체계적인 당류의 대사(saccharometabolism)에서 중요한 역할을 수행한다. 간에 있는 글루코키나아제와 췌장 베타 세포에 있는 글루코키나아제는 그들 사이의 스플라이싱에서 다르기 때문에 N-말단 15-아미노산 서열의 관점에서는 서로 다르지만 효소적 특성 관점에서는 동일하다. 글루코키나아제와 달리 다른 3개의 헥소키나아제(I, II, III)의 효소적 활성은 기껏해야 글루코스 농도 1 mM에서 포화되지만, 글루코스에 대한 글루코키나아제의 Km값은 8 mM로서 생리학의 혈당치에 근접한다. 식사 후 평균 혈당치(5 nM)에서 높은 혈당치(10 내지 15 mM)으로 상승됨에 따라 세포 내의 글루코스 대사는 글루코키나아제를 통해 촉진된다.
10년 전부터 글루코키나아제가 췌장 베타 세포와 간에서 글루코스 센서로 작용할 수 있다는 이론이 제안되어 오고 있다[예컨대, D. et al’s “Computer modeling identified glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells”, American Journal Physiology, V247 (3Pt2),1984,p527~536 참조]. 최근의 글루코키나아제 유전자 조작된 쥐를 통한 연구 결과는, 글루코키나아제가 체계적인 글루코스 항상성에서 실제적으로 중요한 역할을 한다는 것을 확인해 주고 있다. 글루코키나아제 유전자가 붕괴된 쥐들은 태어난 후에 바로 죽었지만, 이와 반대로 정상적인 쥐 또는 글루코키나아제 뭉치가 과도하게 발현된 당뇨병이 있는 쥐들은 낮은 혈당치를 가졌다. 글루코스 농도가 증가함에 따라, 간 세포와 췌장 베타 세포의 반응은 비록 각각 서로 다르지만 혈당치가 감소되는 쪽으로 일어났다. 췌장 베타 세포는 더 많은 인슐린을 분비하게 되고 간은 그 속의 글리코겐으로서 인슐린을 저장하기 위해 당을 흡수하고 동시에 당의 배출을 줄인다.
이러한 영향으로 글루코키나아제의 효소적 활성에서의 변화는 간과 췌장 베타 세포를 통해 포유동물 글루코스 항상성에서 중요한 역할을 한다. MODY2로 일컬어지는 소아 당뇨병의 경우에 글루코키나아제 유전자의 돌연변이가 발견되었고, 글루코키나아제 활성 감소는 혈당치를 증가시키는 원인으로 작용한다[예컨대, Vionnet N. et al’s “Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-indulin-dependent diabetes mellitus”, Nature Genetics, Vol, 356, 1992, pp.721-722 참조]. 이와 반대로, 글루코키나아제 활성을 증가시키는 돌연변이를 가지는 가계도가 발견되었고, 이들 가계의 가계도는 낮은 혈당치 증상을 보인다.
이들로부터, 글루코키나아제는 글루코스 센서로 작용하고 또한 인간의 글루코스 항상성에서 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다. 반대로, 글루코키나아제 센서 시스템을 사용함으로써 혈당치를 조절하는 것은 많은 타입-II 당뇨병 환자들에게 적용가능할 수 있다. 글루코키나아제-활성 물질은 췌장 베타 세포에서 인슐린 분비 촉진 효과를 가질 수 있고 간에서 당 흡수 촉진과 당 배출 억제 활성을 가질 수 있는 것으로 기대할 수 있다. 그러므로 글루코키나아제-활성 물질은 타입-II 당뇨병 환자들을 위한 치료제로서 매우 유용할 것이다.
최근, 췌장 베타 세포-타입의 글루코키나아제는 쥐의 뇌에서, 특히 그의 복내측 시상하부(VMH)에서 국부적으로 제한적으로 발현된다는 것이 점정 명확해 지고 있다. 복내측 시상하부의 약 20%의 신경 세포는 글루코스-응답성 뉴런이고, 지금까지는 글루코스-응답성 뉴런이 체중 조절에서 중요한 역할을 할 수 있을 것으로 여겨졌다. 글루코스가 쥐의 뇌에 투여되면, 글루코스는 음식물 등의 섭취량을 줄이지만 글루코스 유사물인 글루코사민의 뇌내의 투여를 통해 글루코스 대사가 늦어지면 과식증을 유발한다.
전기생리학적인 실험을 통해, 글루코스-응답성 뉴런은 생리학상의 글루코스 농도 변화(5-20mM)에 따라 활성이 된다고 알려져 있지만, 글루코스 대사가 글루코사민 또는 그와 유사한 것에 의해 방해를 받는다면, 글루코스-응답성 뉴런의 활성은 지연된다. VMH에 있는 글루코스 농도-감지 시스템에서 글루코스-매개 메커니즘은 췌장 베타 세포에서 인슐린 분비와 같은 것으로 기대된다. 따라서 간과 췌장 베타 세포에 더하여 VMH에서 글루코키나아제 활성을 위한 물질은 혈당치 교정뿐만 아니라 많은 타입-II 당뇨병 환자들에게 문제가 있는 비만의 해결에 효율적일 수 있다.
상술한 바와 같이, 글루코키나아제 활성 효과를 가지는 화합물은 당뇨병을 치료 및/또는 예방 또는 망막증, 신장질환, 노이로제, 국소 빈혈성 심장병 및 즉상동맥경화증와 같은 당뇨병의 만성 합병증을 치료 및/또는 예방 및 더 나아가서는 비만의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
D. et al’s "Computer modeling identified glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells", American Journal Physiology, V247 (3Pt2),1984,p527~536. Vionnet N. et al’s "Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-indulin-dependent diabetes mellitus", Nature Genetics, Vol, 356, 1992, pp.721-722.
본 발명은 동물 또는 인간의 글루코키나아제 수치 또는 활성을 조절할 수 있는 화합물을 제공하고 글루코키나아제 수치 또는 활성과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조할 때 이들 화합물을 사용하는 용도를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은 글루코키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물 및 의약 제조시 이의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 다음 화학식 1의 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 하기 화학식 1의 화합물, 약학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 용해 화합물, 이의 킬레이트, 이의 비 공유 복합체 또는 상기 화합물들의 약물전구체(produgs) 또는 상술한 임의의 형태의 혼합물을 포함한다.
(화학식 1)
Figure pct00001
여기서, W와 Y는 각각 N 또는 C로부터 선택되고;
X는 O 또는 S로부터 선택되며;
Z는 C, N, O 또는 S로부터 선택되고;
R1은 -H, 알카닐, 치환된 알카닐, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, C(=O)R5, SR5, SO2R5 또는 할로알킬로 구성된 그룹에서 선택되며; R5는 저급 알카닐, 치환된 저급 알카닐, 알콕시, 치환된 알콕시 또는 NR6R7로 구성된 그룹에서 선택되며; R6 및 R7은 각각 -H, 저급 알카닐, 치환된 저급 알카닐로 구성된 그룹에서 선택되거나 또는 R6 및 R7은 3 내지 6원자 고리 또는 치환된 3 내지 6 원자 고리를 형성하기 위해 함께 결합될 수 있으며;
R2는 -H, 알카닐, 치환된 알카닐, 할로겐 또는 할로알킬로 구성된 그룹에서 선택되며;
R3는 치환된 알카닐, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되며;
R4는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되며, 여기서 상기 화학식 1의 NH와 연결된 헤테로아릴의 적어도 하나의 오르쏘 원자는 N이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 W는 C이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시예에서, 상기 W는 C이고 상기 Y는 C이다. 본 발명의 더욱 바람직한 실시예에서, 상기 W는 C이고 상기 Y는 C이고, 상기 X는 O이다. 본 발명의 더 더욱 바람직한 실시예에서, 상기 W는 C이고 상기 Y는 C이고, 상기 X는 O이며, 상기 Z는 C이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, 상기 W는 C이고 상기 Y는 N이다. 더욱 바람직한 실시예에서, 상기 W는 C이고 상기 Y는 N이고 상기 X는 O이다. 본 발명의 더 더욱 바람직한 실시예에서, 상기 W는 C이고 상기 Y는 N이고 상기 X는 O이며 상기 Z는 C이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 W는 N이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시예에서, 상기 W는 N이고 상기 Y는 C이다. 본 발명의 더욱 바람직한 실시예에서, 상기 W는 N이고 상기 Y는 C이고, 상기 X는 O이다. 본 발명의 더 더욱 바람직한 실시예에서, 상기 W는 N이고 상기 Y는 C이고, 상기 X는 O이며, 상기 Z는 C이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, 상기 W는 N이고 상기 Y는 N이다. 더욱 바람직한 실시예에서, 상기 W는 N이고 상기 Y는 N이고 상기 X는 O이다. 본 발명의 더 더욱 바람직한 실시예에서, 상기 W는 N이고 상기 Y는 N이고 상기 X는 O이며 상기 Z는 C이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 X는 O이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 Y는 C이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 Y는 N이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 Z는 N이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시예에서, 상기 R1은 -H, 저급 알카닐, 치환된 저급 알카닐, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 치환된 저급 알키닐, C1-6 알콕시 또는 치환된 C1-6 알콕시에서 선택된 것을 특징으로 한다. 본 발명의 특히 바람직한 실시예에서, R1 은 -H, 저급 알카닐, 치환된 저급 알카닐, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 치환된 저급 알키닐, C1-6 알콕시 또는 치환된 C1-6 알콕시로 구성된 그룹에서 선택되고; 상기 R2는 -H이고; R3는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되며; R4는 5 또는 6원자 헤테로아릴로부터 선택된 것을 특징으로 한다. 더 더욱 바람직한 실시예에서, 상기 R1 은 하기 화학식 2 내지 화학식 6 중에서 선택되되,
(화학식 2)
Figure pct00002
(화학식 3)
Figure pct00003
(화학식 4)
Figure pct00004
(화학식 5)
Figure pct00005
(화학식 6)
Figure pct00006
이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시예에서, R3 는 -H, C1-3알카닐, 치환된 C1-3알카닐, C1-3알콕시 또는 치환된 C1-3알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, R1 은 -H인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, R1 은 C(=O)R5, SR5, SO2R5 또는 할로알킬에서 선택되고; 여기서 R5 는 C1-3알카닐, 치환된 C1-3알카닐, NR6R7, C1-6알콕시,또는 치환된 C1-6알콕시에서 선택된 것을 특징으로 한다. 특히 바람직한 실시예에서, R1 은 C(=O)R5, SR5, SO2R5 또는 할로알킬에서 선택되고; 여기서 R5 는 C1-3알카닐, 치환된 C1-3알카닐, C1-6알콕시,또는 치환된 C1-6알콕시에서 선택되고 여기서 R6 및 R7 는 각각 독립적으로 -H, 저급 알카닐 또는 치환된 저급 알카닐로부터 선택되고, 3원자 내지 6원자 고리 또는 치환된 3원자 내지 6원자 고리를 형성하기 위해 서로 결합될 수 있으며; R2 는 -H이고; R3 는 사이클로알카닐, 치환된 사이클로알카닐, 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬에서 선택되고; R4 는 5-원자 또는 6-원자 헤테로아릴에서 선택된 것을 특징으로 한다. 본 발명의 더욱 바람직한 실시예에서, 상기 R3는 하기 화학식 2 내지 화학식 6 중에서 선택되되,
(화학식 2)
Figure pct00007
(화학식 3)
Figure pct00008
(화학식 4)
Figure pct00009
(화학식 5)
Figure pct00010
(화학식 6)
Figure pct00011
인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 심지어 더욱 바람직한 실시예에서, R1 은 C(=O)R5이고 R5 는 NR6R7,이되, 여기서 R6 및 R7 는 각각 독립적으로 -H, 저급 알카닐 또는 치환된 저급 알카닐로부터 선택되거나, 또는 3원자 내지 6원자 고리 또는 치환된 3원자 내지 6원자 고리를 형성하기 위해 서로 결합될 수 있다. 본 발명의 다른 심지어 바람직한 실시예에서, R1 은 C(=O)R5이고 R5 는 C1-3알카닐이다.
본 발명의 다른 더욱 바람직한 실시예에서, R1 은 C(=O)R5, SR5, SO2R5 또는 할로알킬에서 선택되고; 여기서 R5 는 C1-3알카닐, 치환된 C1-3알카닐, NR6R7, C1-6알콕시 또는 치환된 C1-6알콕시에서 선택되고, 여기서 R6 및 R7 는 각각 독립적으로 -H, C1-4 알카닐 또는 치환된 C1-4 알카닐로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 심지어 더욱 바람직한 실시예에서, R1 은 C(=O)R5, SR5, SO2R5 또는 할로알킬에서 선택되고; 여기서 R5 는 C1-3알카닐, 치환된 C1-3알카닐, NR6R7, C1-6알콕시 또는 치환된 C1-6알콕시에서 선택되고, 여기서 R6 및 R7 는 3원자 내지 6원자 고리 또는 치환된 3원자 내지 6원자 고리를 형성하기 위해 서로 결합될 수 있다. 바람직하게는, 3원자 내지 6원자 고리 또는 치환된 3원자 내지 6원자 고리는 O 또는 S에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 헤테로 고리이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, R2 는 -H이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, R2 는 저급 알카닐 또는 치환된 저급 알카닐에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, R2 는 할로알킬이고, 더욱 바람직하게는 할로메틸, 할로에틸 또는 할로프로필이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, R3는 치환된 저급 알카닐, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 치환된 저급 알키닐에서 선택되고, 보다 바람직하게는 R3 는 치환된 C1-3알카닐, C2-4알케닐, 또는 치환된 C2-4알케닐로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, R3 는 사이클로알카닐, 치환된 사이클로알카닐, 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 R3는 하기 화학식 2 내지 화학식 6 중에서 선택되되,
(화학식 2)
Figure pct00012
(화학식 3)
Figure pct00013
(화학식 4)
Figure pct00014
(화학식 5)
Figure pct00015
(화학식 6)
Figure pct00016
이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, R4 는 5-원자 또는 6-원자 헤테로아릴인 것을 특징으로 한다.
가장 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 1-(2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; N-에틸-6-(4-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코틴아미드; 1-(2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-5-(5-페닐피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 6-(4-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코티노니트릴; 6-(4-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코틴산; 에틸 6-(4-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코티네이트; 1-(5-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-5-(피라진-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(5-(3-메틸-1,2,4-씨아디아졸-5-일아미노)-2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(5-(1H-이미다졸-4-일아미노)-2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(5-(5-메톡시피리딘-2-일아미노)-2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-5-(5-메틸씨아졸-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; N-에틸-6-(4-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코틴아미드; 1-(2-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-5-(5-페닐피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 6-(4-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코티노니트릴; 6-(4-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코틴산; 에틸 6-(4-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코티네이트; 1-(2-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-5-(5-메틸피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-5-(피라진-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-5-(3-메틸-1,2,4-씨아디아졸-5-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(5-(1H-이미다졸-4-일아미노)-2-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-5-(5-메틸씨아졸-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(모르폴리노설포닐)피리딘-3-일옥시)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; N-에틸-5-(2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-4-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일아미노)페녹시)피콜린아미드; 1-(2-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(5-클로로피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 에틸 6-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-3-((3-옥소사이클로펜틸)메틸)페닐아미노)니코티네이트; 3-(2-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-(5-메틸씨아졸-2-일아미노)벤질)사이클로펜타논; 3-(2-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-(피라진-2-일아미노)벤질)사이클로펜타논; 3-(5-(3-메틸-1,2,4-씨아디아졸-5-일아미노)-2-(4-(메틸설포닐)페녹시)벤질)사이클로펜타논; 3-(5-(1H-이미다졸-4-일아미노)-2-(4-(메틸설포닐)페녹시)벤질)사이클로펜타논; 3-(2-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)벤질)사이클로펜타논; N-(6-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일)피리딘-2-아민; N-에틸-6-(6-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일아미노)니코틴아미드; N-(6-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일)-5-페닐피리딘-2-아민; N-(6-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민; 6-(6-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일아미노)니코티노니트릴; 6-(6-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일아미노)니코틴산; 에틸 6-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐아미노)니코티네이트; N-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민; N-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)피라진-2-아민; 3-메틸-N-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)-1,2,4-씨아디아졸-5-아민; N-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-아민; 5-메틸-N-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)씨아졸-2-아민; 에틸 6-(3-((1-아세틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-(4-(메틸설포닐)페녹시)페닐아미노)니코티네이트; 1-(2-(2-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-1-일)에탄온; 1-(2-(2-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-(피라진-2-일아미노)벤질)피롤리딘-1-일)에탄온; 1-(2-(5-(3-메틸-1,2,4-씨아디아졸-5-일아미노)-2-(4-(메틸설포닐)페녹시)벤질)피롤리딘-1-일)에탄온;1-(2-(5-(1H-이미다졸-4-일아미노)-2-(4-(메틸설포닐)페녹시)벤질)피롤리딘-1-일)에탄온; 1-(2-(2-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-(5-메틸씨아졸-2-일아미노)벤질)피롤리딘-1-일)에탄온; 4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-N1-(피리딘-2-일)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠-1,3-디아민; 4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민; 4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-N1-(피리미딘-4-일)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠-1,3-디아민; 3-메틸-N-(4-(4-(메틸설포닐)페닐씨오)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-1,2,4-씨아디아졸-5-아민; N-(4-(4-(메틸설포닐)페닐씨오)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민; 5-메틸-N-(4-(4-(메틸설포닐)페닐씨오)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)씨아졸-2-아민; 에틸 6-(4-(4-(디메틸카바모일)페녹시)-3-((3-옥소사이클로펜틸)메틸)페닐아미노)니코티네이트; N,N-디메틸-4-(4-(5-메틸씨아졸-2-일아미노)-2-((3-옥소사이클로펜틸)메틸)페녹시)벤즈아미드; N,N-디메틸-4-(2-((3-옥소사이클로펜틸)메틸)-4-(피라진-2-일아미노)페녹시)벤즈아미드; N,N-디메틸-4-(4-(3-메틸-1,2,4-씨아디아졸-5-일아미노)-2-((3-옥소사이클로펜틸)메틸)페녹시)벤즈아미드; 4-(4-(1H-이미다졸-4-일아미노)-2-((3-옥소사이클로펜틸)메틸)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드; N,N-디메틸-4-(2-((3-옥소사이클로펜틸)메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)페녹시)벤즈아미드; N,N-디메틸-5-(2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-4-(피리딘-2-일아미노)페녹시)피콜린아미드; 5-(4-(5-(에틸카바모일)피리딘-2-일아미노)-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)-N,N-디메틸피콜린아미드; N,N-디메틸-5-(2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-4-(5-페닐피리딘-2-일아미노)페녹시)피콜린아미드; N,N-디메틸-5-(2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)페녹시)피콜린아미드; 5-(4-(5-시아노피리딘-2-일아미노)-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)-N,N-디메틸피콜린아미드; 6-(4-(6-(디메틸카바모일)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코틴산; 에틸 6-(4-(6-(디메틸카바모일)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코티네이트; N,N-디메틸-5-(4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)피콜린아미드; N,N-디메틸-5-(2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-4-(피라진-2-일아미노)페녹시)피콜린아미드; N,N-디메틸-5-(4-(3-메틸-1,2,4-씨아디아졸-5-일아미노)-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)피콜린아미드; 5-(4-(1H-이미다졸-4-일아미노)-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)-N,N-디메틸피콜린아미드; N,N-디메틸-5-(4-(5-메틸씨아졸-2-일아미노)-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)피콜린아미드; 2-(6-(4-(6-(디메틸카바모일)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)피리딘-3-일)아세트산; 3-(6-(4-(6-(디메틸카바모일)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)피리딘-3-일)프로피온산; 5-(4-(5-메톡시피리딘-2-일아미노)-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)-N,N-디메틸피콜린아미드; N,N-디메틸-4-(5-(피리딘-2-일아미노)-3-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-2-일옥시)벤즈아미드; 6-(6-(4-(디메틸카바모일)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일아미노)-N-에틸니코틴아미드; N,N-디메틸-4-(5-(5-페닐피리딘-2-일아미노)-3-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-2-일옥시)벤즈아미드; N,N-디메틸-4-(3-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일옥시)벤즈아미드; 4-(5-(5-시아노피리딘-2-일아미노)-3-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-2-일옥시)-N,N-디메틸벤즈아미드; 6-(6-(4-(디메틸카바모일)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일아미노)니코틴산; 6-(4-(4-(디메틸카바모일)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐아미노)니코틴산; N,N-디메틸-4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)페녹시)벤즈아미드; N,N-디메틸-4-(4-(피라진-2-일아미노)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페녹시)벤즈아미드; N,N-디메틸-4-(4-(3-메틸-1,2,4-씨아디아졸-5-일아미노)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페녹시)벤즈아미드; 4-(4-(1H-이미다졸-4-일아미노)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드; N,N-디메틸-4-(4-(5-메틸씨아졸-2-일아미노)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페녹시)벤즈아미드; 6-(3-((1-아세틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-(4-(디메틸카바모일)페녹시)페닐아미노)니코틴산; 4-(2-((1-아세틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드; 4-(2-((1-아세틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-(피라진-2-일아미노)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드; 2-(6-(6-(4-(디메틸카바모일)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)아세트산; 3-(6-(6-(4-(디메틸카바모일)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)프로피온산; 2-(6-(4-(4-(디메틸카바모일)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐아미노)피리딘-3-일)아세트산; 3-(6-(4-(4-(디메틸카바모일)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐아미노)피리딘-3-일)프로피온산; 2-(6-(3-((1-아세틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-(4-(디메틸카바모일)페녹시)페닐아미노)피리딘-3-일)아세트산; 3-(6-(3-((1-아세틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-(4-(디메틸카바모일)페녹시)페닐아미노)피리딘-3-일)프로피온산; 2-(6-(4-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)피리딘-3-일)아세트산; 3-(6-(4-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)피리딘-3-일)프로피온산; 2-(6-(4-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)피리딘-3-일)아세트산; 또는 3-(6-(4-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)피리딘-3-일)프로피온산에서 선택된 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명에 따른 임의의 화합물은 5 mM 글루코스 존재하에서 클루코키나아제 활성도 EC50값이 50 μM이하인 것을 특징으로 하고, 보다 바람직하게는, 5 mM 글루코스 존재하에서 클루코키나아제 활성도 EC50값이 5 μM이하인 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 적어도 하나의 화합물을 동물 또는 인간에게 투여함으로써 글루코키나아제 레벨 또는 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 1에 따른 화합물의 유효량(therapeutically effective amount)을 투여함으로써 타입-II 당뇨병 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 화학식 1에 따른 화합물의 유효량을 투여함으로써 타입-I 당뇨병 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 1에 따른 화합물의 유효량을 투여함으로써 비만 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 약제를 제조할 때 화학식 1에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 특히 본 발명은 동물 또는 인간에 있는 글루코키나아제 레벨 또는 활성을 조절하기 위한 약제를 제조할 때 화학식 1에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 타입-II 당뇨병 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조할 때 화학식 1에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 타입-I 당뇨병 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조할 때 화학식 1에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 비만 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조할 때 화학식 1에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 1에 따른 적어도 하나의 화합물의 유효량과 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 어드쥬번트(adjuvant) 또는 캐리어를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 약제를 제조할 때 상기 제약 조성물의 용도를 제공한다. 특히 본 발명은 동물 또는 인간에 있는 글루코키나아제 레벨 또는 활성을 조절하기 위한 약제를 제조할 때 사용되는 상기 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 타입-II 당뇨병 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조할 때 사용되는 상기 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 제약 조성물은 타입-I 당뇨병 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조할 때 사용되는 상기 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 제약 조성물은 비만 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조할 때 사용되는 상기 제약 조성물의 용도를 제공한다.
더욱이 본 발명은 또한 본 발명에 따른 상기 제약 조성물의 유효량을 동물 또는 인간에게 투여함으로써 글루코키나아제 레벨 또는 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 상기 제약 조성물의 유효량을 투여함으로써 타입-II 당뇨병 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 상기 제약 조성물의 유효량을 투여함으로써 타입-I 당뇨병 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 상기 제약 조성물의 유효량을 투여함으로써 비만 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 동물 또는 인간의 글루코키나아제 수치 또는 활성을 조절할 수 있는 화합물을 제공하고 글루코키나아제 수치 또는 활성과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조할 때 이들 화합물을 사용하는 용도를 제공할 수 있다. 이들 화합물은 다소 간단한 구조, 용이한 제조 및 현저한 약리 효과를 나타내는 특징을 가지고 있다. 본 발명은 낮은 비용과 편리하게 투여할 수 있는 강력한 약제이기 때문에 널리 적용될 수 있고 또한 환자의 질병을 치료하고 환자의 삶의 질을 개선하는데 많은 도움을 줄 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 당부하시험 결과를 도시한 그래프이다.
본 발명의 명세서에서 하기의 강조된 용어는 다음의 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다.
"Cm-n"(여기서 m 및 n 은 정수)는 탄소 원자 개수 m에서 탄소 원자 개수 n까지를 전부 통틀어서 포함하는 라디칼을 의미한다. 예컨대, C1-3 은 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 표시한다.
"n 원자(n membered)" 또는 "n-원자"(여기서 n은 정수)는 고리에 있는 원자 수를 나타낸다. 예컨대, 피리딜은 6원자 아릴이다.
용어 "알킬"은 모 알칸(parent alkane), 모 알켄(parent alkene) 또는 모 알킨(parent alkyne)의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 포화 또는 불포화된, 가지 달린 또는 직선형 사슬 1가의 탄화수소기를 나타낸다. 포화의 특정 수준을 일컬을 때, "알카닐", "알케닐" 또는 "알키닐" 이 사용된다. 일반적인 알킬기은 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, 프로판-1-일과 프로판-2-일 같은 프로필 및 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, tert-부틸과 같은 부틸 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 실시예에서, 알킬기는 1 내지 20의 탄소 원자를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 내지 6 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 일반적인 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, s-부틸, 펜틸, 네오펜틸 또는 헥실을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
"알콕시"는 "-OR"을 나타내는데, 여기서 R은 알킬이다. 일반적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 사용된 용어 "저급 알콕시" 는 1 내지 6 탄소 원자를 포함하는 알콕시기를 나타낸다.
"아릴"은 모 방향족 고리 구조(parent aromatic ring system)의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가의 방향족 탄화수소기를 나타낸다. 아릴은 5-원자 및 6-원자 탄소환의 방향족 고리, 예컨대 벤젠; 적어도 하나의 고리가 탄소환 및 방향족인 이중 고리 구조, 예컨대 나프탈렌, 인단 및 테트랄린; 및 적어도 하나의 고리가 탄소환 및 방향족인 삼중 고리 구조, 예컨대 플루오렌을 포함한다. 예컨대 아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원소를 포함하는 5-원자 내지 7-원자 헤테로사이클로알킬 고리에 결합된 5-원자 및 6-원자 탄소환의 방향족 고리를 포함한다. 바람직한 실시예에서 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 모 헤테로방향족 고리 구조의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가의 헤테로방향족기를 나타낸다. 헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의, 예컨대 1 내지 4, 또는 바람직한 실시예에서는, 1 내지 3의 헤테로 원자이고 나머지 고리 원자는 탄소를 포함하는 5-원자 내지 7-원자 방향족의 단일환형 고리; 및 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의, 예컨대 1 내지 4, 또는 바람직한 실시예에서, 1 내지 3의 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소이며 여기서 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리로 존재하는 다중고리 헤테로사이클로알킬 고리를 포함한다. 특히 바람직한 헤테로아릴기는 C3-C10 헤테로아릴이고 피롤일, 퓨라닐, 씨에닐, 피리딘일, 피라닐, 피라졸일, 피리미디닐, 이미다졸일, 씨아졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 인돌일, 벤조퓨라닐, 벤조씨에닐, 카바졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐 등을 포함하되 여기에 한정되는 것은 아니다.
그러나, 어떠한 경우에도, 헤테로아릴 및 아릴은 교차되지 않거나 또는 서로 포함하지 않는다. 따라서 상술한 정의에 따르면, 하나 또는 그 이상의 전부 탄소인 방향족 고리가 헤테로아릴과 결합된다면, 이는 헤테로아릴이지, 아릴은 아니다.
"사이클로알킬"은 포화된 또는 불포화되었지만, 비방향족인 사이클릭 알킬기를 나타낸다. 포화의 특정 레벨을 의미할때, 전문용어 "사이클로알카닐", "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알키닐" 이 사용된다. 일반적인 사이클로알킬기는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등으로부터 유도된 그룹을 포함하나 여기에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 실시예에서, 사이클로알킬기는 예컨대, C3-6의 사이클로알킬과 같은 C3-10의 사이클로알킬일 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 포화된 또는 불포화되었지만, 비방향족인 사이클릭 알킬기로서 하나 또는 그 이상의 탄소 원자(및 임의의 관련된 수소 원자)가 각각 동일한 또는 다른 헤테로원자와 이와 관련된 수소 원자로 적절한 곳에서 대체된 것을 나타낸다. 탄소 원자를 대체하는 일반적인 헤테로원자는 N, P, O, S, 및 Si를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 포화의 특정 레벨을 의미할때, 전문용어 "헤테로사이클로알카닐" 또는 "헤테로사이클로알케닐"이 사용된다. 일반적인 헤테로사이클로알킬기는 에폭사이드, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란 등으로부터 유도된 그룹을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 치환된 헤테로사이클로알킬은 또한 하나 또는 그 이상의 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-씨오모르폴리닐 및 1, 1-디옥소-1-씨오모르폴리닐과 같은 옥소(=O) 또는 옥사이드(-O-) 치환기로 치환된 고리 구조를 포함한다.
그러나, 어떠한 경우에도 헤테로사이클로알킬과 사이클로알킬은 교차하지 않거나 서로 포함하지 않는다. 따라서 상술한 정의에 따르면, 이중환 고리 또는 다중환 고리 또는 스피로환 고리를 형성하기 위해 하나 또는 그 이상의 전부 탄소인 탄화수소 고리가 헤테로사이클로알킬과 결합된다면, 이는 여전히 헤테로사이클로알킬로 정의된다.
"할로겐"은 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드 (I) 원자를 나타낸다.
"할로"는 플루오로기, 클로로기, 브로모기, 또는 요오드기를 나타낸다.
"치환된"은 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 동일한 또는 다른 치환기로 대체된 그룹을 나타낸다. 일반적인 치환기는 X, C3-20 사이클로알킬, -OR13, SR13, =O, =S, -C(O)R13, -C(S)R13, =NR13, -C(O)OR13, -C(S)OR13, -NR13R14, -C(O)NR13R14, 시아노, 니트로, -S(O)2R13, -OS(O2)OR13, -OS(O)2R13, -OP(O)(OR13)(OR14) 그룹을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 여기서 각각의 X는 독립적으로 할로겐(F, Cl, Br 또는 I)이고 R13 및 R14 는 각각 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 할로알킬로부터 선택된다. 바람직한 실시예에서 치환기는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 트리플루로메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소-프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시, -SCH3, -SC2H5, 포름알데리드기, -C(OCH3), 시아노, 니트로, CF3,-OCF3, 아미노, 디메틸아미노, 메틸씨오, 설포닐 및 아세틸로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 특히 바람직한 치환기는 -F, -Cl 또는 -Br이다.
본 명세서에 설명된 바와 같이, 본 발명에 따른 "화합물"은 화학식 1의 화합물 및 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 모든 형태를 포함한다. 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태는 염, 용해 화합물, 비공유 복합체, 킬레이트 또는 이의 약물전구체(produgs) 또는 상술한 임의의 형태의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 설명된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한"이란 의미는 동물 및 특히 인간에게 사용하는데 일반적으로 용인되는 것을 의미한다.
"유효량(Therapeutically effective amount)"은 질병 또는 적어도 하나의 질병 또는 장애에 대한 임상 증세를 치료하기 위해 투여될 때, 질병, 장애, 또는 증상을 위한 그러한 치료에 영향을 주기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "유효량"은 화합물, 질병, 장애 및/또는 질병 또는 장애의 증세, 질병, 장애 및/또는 질병 또는 장애의 증세의 심각도, 치료될 객체의 나이, 및/또는 치료될 객체의 체중에 따라서 다양할 수 있다. 주어진 임의의 상황에서 적절한 양은 당업자가 쉽게 알 수 있거나 또는 일반적인 실험으로 결정할 수 있다.
[실시예]
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 설명하는 하기의 실시예를 통해 본 발명을 보다 보다 상세히 설명하나, 여기에 한정되는 것은 아니다.
하기의 실시예들은 단지 당업자가 발명을 쉽게 이해할 수 있도록 본 발명에 따른 바람직한 실시예들을 개시하기 위해 사용된 것이고 본 발명의 사상이나 범위를 제한하는데 사용하는 것은 아니다. 본 발명의 실시예들에서 사용되는 접근방법이나 방법 또는 그와 유사한 것은 명세서에 없는 종래의 것이다. 본 발명에 따른 화합물들은 하기의 일반적인 반응 모델 중 하나 또는 그 이상의 모델을 통해 제조될 수 있으나, 여기에 한정되는 것은 아니다.
[일반적 반응 모델 1]
Figure pct00017
[일반적 반응 모델 2]
Figure pct00018
[실시예 1]
1-(2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온의 합성:
Figure pct00019
질소 가스 분위기하에서, 20g (144mmol, 1eq.)의 p-니트로페놀을 500 mL의 반응기 플라스크에 넣고 이황화탄소 200 mL에 용해시킨 다음, 20g(144mmol, 1eq.)의 무수 AlCl3 를 첨가하였다. 혼합물은 리플럭스되고 19.2g (144mmol, 1eq.)의 N-클로로메틸 사이클로부틸아미드가 천천히 적하되었다. 약 2시간 동안의 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 깨진 얼음에 붓고 저은 다음 필터링한다. 필터링된 물질은 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 12.1g의 흰색의 고체 2를 45%의 수율로 획득하였다.
236mg(1.0 mmol, 1eq.)의 고체 2와 20mL의 DMF 를 반응 플라스크에 넣은 다음, 71mg의 70% KH (1.2mmol, 1.2eq.)를 천천히 넣고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 다음으로 273mg(1.2mmol, 1.2eq.)의 5-클로로-2-메틸설포닐피리딘이 첨가되고 반응이 완성되기까지 하룻밤동안 교반한다. 반응의 완성은 TLC에 의해 확인된다. 다음으로 반응을 정지시키기 위해 반응 혼합물에10 mL의 50% 에탄올이 천천히 첨가된다. 용매는 진공 증류를 통해 제거되고 생성물질은 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되어 180mg의 화합물 3을 50%의 수율로 획득하였다.
400mg (1.02mmol, 1eq.)의 화합물 3, 40 mL의 에탄올과 70mg의 레이니니켈을 100 mL 수소 첨가 장치에 첨가하였다. 혼합물은 교반되고 질소 가스 교체가 2번, 다음으로 4기압으로 유지된 수소 압력을 가진 수소 가스 교체가 한번 이루어졌다. 반응 혼합물은 수소 가스가 더 이상 시스템으로 흡수되지 않을 때까지 50℃에서 유지되었다. 필터링에 의해 촉매를 그리고 진공 증류에 의해 용매를 제거한 후에 생성물질은 플래시 크로마토그래피를 통해 정제되어 221mg의 화합물 4를 60%의 수율로 획득하였다.
361mg (1.0 mmol, 1eq.) 의 화합물 4와 20 mL의 DMF를 반응 플라스크에 첨가한 다음 43mg의 70% NaH(1.2mmol, 1.2eq.)를 천천히 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음으로 반응 혼합물에 136mg(1.2mmol, 1.2eq.)의 2-클로로피리딘을 첨가하고 TLC에 의해 확인되는 반응이 종료 시까지 하룻동안 교반하였다. 반응을 정지시키기 위해 10 mL의 물을 천천히 첨가하였다. 용매는 진공 증류를 통해 제거되고 생성물질은 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되어 180mg의 최종 화합물 5를 40%의 수율로 획득하였다. 이의 LC-MS [M+H]-m / z는 439이다.
[실시예 35]
N-(6-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일)피리딘-2-아민의 합성:
Figure pct00020
344mg(2.0 mmol, 1eq.)의 3-메틸-5-니트로-2-클로로-피리딘과 20mL의 DMF를 반응 플라스크에 첨가하고, 86 mg의 70% NaH (2.4mmol, 1.2eq.)를 천천히 첨가하였다. 혼합물은 교반되고 90℃까지 가열되었다. 반응 1시간 후, 254mg (2.4mmol, 1.2eq.)의 3-클로로-테트라하이드로퓨란을 첨가하고 TLC에 의해 확인되는 반응이 종료 시까지 90℃에서 하룻동안 교반하였다. 다음으로 반응을 정지시키기 위해 10 mL의 50% 에탄올을 천천히 첨가하였다. 용매는 진공 증류를 통해 제거되고 생성물질은 플래시 크로마토그래피를 통해 정제되어 158mg의 화합물 1을 33%의 수율로 획득하였다.
질소 가스 분위기하에서, 1.9 g(11mmol, 1.1eq)의 o-메틸설포닐페놀, 2.24g (10mmol, 1eq.)의 화합물 1, 2.6 g(31.5mmol, 3eq.)의 NaHCO3 및 50 mL의 에탄올을 반응 플라스크에 첨가하고, TLC에 의해 확인되는 반응이 종료 시까지 교반하고 하룻동안 리펄럭스한다. 용매는 진공 증류에 의해 제거되고 나머지는 디클로로메탄으로 용해된 다음 불용성 물질을 제거하기 위해 필터링되고 용매를 제거하기 위해 진공에서 증류되며, 다음으로 액체 크로마토그래피에 의해 정제되어 1.3g의 노란색 고체 2를 수율 34%로 획득하였다.
400mg (1.06mmol, 1eq.)의 고체 2, 40 mL의 무수 에탄올 및 70mg의 레이니니켈을 100 mL 수소 첨가 장치에 첨가하였다. 혼합물은 교반되고 질소 가스 교체가 2번, 다음으로 4기압으로 유지된 수소 압력을 가진 수소 가스 교체가 한번 이루어졌다. 반응 혼합물은 수소 가스가 더 이상 시스템으로 흡수되지 않을 때까지 50℃에서 유지되었다. 필터링에 의해 촉매를 그리고 진공 증류에 의해 용매를 제거한 후에 생성물질은 플래시 크로마토그래피를 통해 정제되어 273mg의 화합물 3을 74%의 수율로 획득하였다.
348mg (1.0 mmol, 1eq.)의 화합물 3과 20 mL의 DMF를 반응 플라스크에 첨가하고, 43 mg의 70% NaH(1.2mmol, 1.2eq.)를 천천히 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음으로 반응 혼합물에 136mg (1.2mmol, 1.2eq.)의 2-클로로피리딘을 첨가하고TLC에 의해 확인되는 반응이 종료 시까지 하룻동안 교반한다. 반응을 종료시키기 위해 10 mL의 물을 천천히 첨가하였다. 용매는 진공 증류를 통해 제거되고 생성물질은 플래시 크로마토그래피를 통해 정제되어 182mg의 화합물 4를 43%의 수율로 획득하였다. 이의 LC-MS [M+H]-m / z는 427이다.
[실시예 53]
4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-N1-(피리딘-2-일)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠-1,3-디아민의 합성:
Figure pct00021
2g(11.6mmol, 1.1eq.)의 4-(메틸-설포닐)페놀, 2.1g(10.5mmol, 1eq.)의 1-클로로-2,4-디니트로벤젠, 2.6g(31.5mmol, 3eq.)의 NaHCO3 및 에탄올을 반응 플라스크에 첨가하고, 교반 및 하룻 밤동안 리펄럭스되었다. 반응이 완성된 후 반응 혼합물은 용매를 제거하기 위해 필터링되고 메틸렌 클로라이드를 사용하여 세척한 다음 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1.7g의 화합물 1을 수율 50%로 획득하였다.
253mg(3.2mmol, 1.1eq.)의 Na2S를1g(2.9mmol, 1eq.)의 화합물 1이 에탄올에 용해되어 있는 용액에 첨가한 후 실온에서 4시간 동안 교반하였다.
반응이 완성된 후 용매는 진공 증류에 의해 제거되고 생성물질은 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되어 455mg의 화합물 2를 50%의 수율로 획득하였다.
70 mg (1.76mmol, 1.1eq.)의 NaH를455 mg (1.4mmol, 1eq.)의 화합물 2가DMF에 용해되어 있는 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 211mg(1.76mmol, 1.1eq.)의 4-클로로-2H-테트라하이드로피란을 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후 물을 첨가하고 그런 다음 모든 용매가 필터링에 의해 제거되고 생성물질은 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되어 942 mg의 화합물 3을 60%수율로 획득하였다.
151mg (2.4mmol，2eq.)의 Zn과 133mg (1.2mmol, 1eq.)의 CaCl2 를 화합물 3의 500mg (1.2mmol，1eq.)이 에탄올에 용해되어 있는 용액에 첨가하고, 그런 다음 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매는 진공 증류에 의해 제거하고 생성물질은 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되어 230mg 의 화합물 4를 50%의 수율로 획득하였다.
80mg (1.98mmol，1.1eq.) 의 NaH을 200mg (1.8mmol，1eq.)의 화합물 4가 DMF에 용해되어 있는 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 223mg (1.98mmol,1.1eq.)의 2-클로로-2H-테트라하이드로피란을 첨가하고 하룻 밤동안 교반하였다. 반응을 완료한 후 물을 첨가하여 필터링을 통해 용매를 제거하였다. 생성물질은 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되어 100mg의 화합물 5를 40%의 수율로 획득하였다. 이의 LC-MS [M+H]-m/z 는 441이다.
[실시예 56]
3-메틸-N-(4-(4-(메틸설포닐)페닐씨오)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-1,2,4-씨아디아졸-5-아민의 합성:
Figure pct00022
440mg (12.7mmol，1.1eq.)의 NaH를 2g (11.5mmol，1eq.) 2-클로로-5-니트로페놀이DMF에 용해되어 있는 용액에 첨가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 1.5g (12.7mmol，1.1eq)의 4-클로로-2H-테트라하이드로피란을 첨가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 물을 첨가하고 필터링하여 용매를 제거하였다. 생성물질은 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되어 1.7g의 화합물 1을 70%의 수율로 획득하였다.
1g (3.9mmol，1.1eq.)의 4-(메틸설포닐) 페놀, 900mg (10.5mmol, 1eq.)의 1-클로로-0.3-디니트로벤젠, 882mg (10.5mmol，3eq.)의 NaHCO3 및 에탄올을 반응 플라스크에 첨가하고, 하룻 밤동안 교반하고 리플럭스시켰다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물은 용매를 제거하기 위해 필터링되고, 이로부터 생성된 고체는 메틸렌 클로라이드를 사용하여 2번 세척되고 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되어477mg 의 화합물 2를 30%의 수율로 획득하였다.
93mg (1.466mmol，2eq.)의 Zn 및 81mg (0.733mmol,1eq.)의 CaCl2 를 에탄올에 300mg (0.733mmol,1eq.)의 화합물 2가 용해되어 있는 용액에 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매는 진공 증류에 의해 제거되고 생성물질은 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되어 110mg의 화합물 3을 40%의 수율로 획득하였다.
12mg (0.29mmol，1.1eq.)의 NaH 를 100mg (0.26mmol，1eq.)의 화합물 3이 DMF에 용해되어 있는 용액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 267mg (1.98mmol，1.1eq.)의 3-클로로-2H-테트라하이드로피란을 첨가하고 하룻 밤동안 교반하였다. 반응을 완료한 후 물을 첨가하고 필터링을 통해 용매를 제거하였다. 생성물질은 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되어 75mg의 화합물 4를 수율 60%로 획득하였다. 이의 LC-MS [M+H]-m/z 는 479이다.
[실시예 65]
N,N-디메틸-5-(2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-4-(피리딘-2-일아미노)페녹시)피콜린아미드의 합성:
Figure pct00023
0℃에서 0.59g (70% 유분산)의 NaH를 40mL의 DMF에 용해되어 있는 2.2g 의 화합물 1에 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 2.45g의 2-클로로-5-니트로벤즈알데하이드를 0℃로 유지된 혼합물에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한 다음 얻어진 유기층을 생리식염수로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조하고 필터링한 후에 용매를 제거하고 생성물질은 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되어3.80g의 화합물 2를 수율 91%로 획득하였다.
실온에서, 0.50g의 NaBH4 를 200mL 메탄올에 용해되어 있는 3.80g의 화합물 2의 용액에 첨가하고 30분 동안 교반하였다.
용매 메탄올을 제거한 후 물을 첨가하고, 다음으로 에틸 아세테이트로 추출하고 얻어진 유기층을 생리식염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고 필터링한 후에 용매를 제거하여 2.64g의 화합물 3을 수율 69%로 획득하였다.
0.46g의 트리에틸아민을 20mL THF에 용해되어 있는 0.44g의 화합물 3의 용액에 첨가하고, 0.23mL의 메틸 설포닐클로라이드를 한방울씩 첨가한 다음 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 생리식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 필터링한 후 용매를 제거하여 0.60g의 화합물 4를 획득하였다.
143mg 의 NaH(70% 유분산)를 15mL DMF에 용해되어 있는 620mg의 피롤리돈 용액에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다.
위 혼합 용액을 0℃ 아래로 냉각시킨 다음 0.60g의 화합물 4를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 얻어진 유기층을 생리식염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨로 건조 및 필터링한 후 용매를 제거하고 생성물질은 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되어 0.39g의 화합물 5를 74%의 2단계 수율로 획득하였다.
0.39g의 화합물 5를 40mL 물에 있는 0.88g의 염화암모늄 용액에 떠 있게 한 후 90℃로 가열하고, 0.56g 의 철 입자를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, K2CO3 를 첨가한 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조하고 필터링한 후, 용매를 제거하고 생성물질은 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되어 0.28g의 화합물 6을 78%의 수율로 획득하였다.
210mg의 화합물 6, 130 mg의 2-브로모피리딘, 14mg 의 Pd2(dba)3, 3.21 mg의 BINAP, 147mg의 포타슘 tert-부탄올 및 2mL의 디옥산을 첨가하고 80℃의 질소 가스 하에서 하룻밤동안 반응시켰다. 용매는 증류를 통해 제거되었고, 생성물질은 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되어 51mg의 최종 화합물 7을 수율 20%로 획득하였다. 이의 LC-MS[M+H]-m/z는 432이다.
상술한 실시예의 제조방법과 유사한 방법을 통해 제조될 수 있는 화합물들을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
[실험예 A] 글루코키나아제 활성 분석
최종 분석량은 200 uL이고 이 분석에 사용된 최종 버퍼 상태는 다음과 같다.
25 mM HEPES, 5 mM 글루코스, 1 mM ATP, 2 mM MgCl2, 1 mM NAD, 1 mM DTT, 8.5 U/mL G6PDH, 100 nM 글루코키나아제, 및 25 mM KCl.
상기 버퍼 pH는 7.1이다. KCl, MgCl2, DTT 및 HEPES 버퍼 안에 글루코스를 포함하는 혼합물 A 를 최초로 제조하였다. NAD 및 ATP를 포함하는 혼합물 B 를 제조하였다. 먼저, DMSO 용액에 있는 테스트 화합물, 혼합물 A, 혼합물 B 및 G6PDH를 96-well plate에서 혼합하였다. 다음으로 반응을 개시시키기 위해 글루코키나아제를 첨가하고 340 nm에서의 흡광도를 매 5분마다 측정하였다. 글루코키나아제의 활성도는 글루코스-6-인산의 최초 생성 속도로 나타낼 수 있고, 이는 340 nm 대 그 시점(time point)에서의 흡광도 변경 곡선으로부터 기울기값을 구함으로써 계산될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 본 명세서에서 기술된 분석방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 50μM 미만의 EC50의 값을 갖는다. 화합물은 바람직하게는10nM 내지 10μM 범위에서, 더욱 바람직하게는 10nM 내지 1μM의 범위에서 EC50의 값을 갖는 것이 바람직하다. 본 발명의 몇몇 실시예에 따른 활성도 측정 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
EC50,글루코키나아제 활성도(μM)
실시예 6 2
실시예 13 2
실시예 65 5
실시예 78 1.5
[실험예 B] 당부하시험
공복 혈당치에 기초하여 쥐들을 그룹핑한 다음, 테스트 화합물30 mg/kg을 경구적 경구 투여하였다. 1시간 후, 혈당치를 측정한 다음 2 g/kg의 글루코스를 투여하여 30분, 60분 및 120분에 각각 혈당치를 모니터링하였다. 혈당치 대 그 시점을 계산하여 당 부하 성능을 나타내었다, 본 발명의 몇몇 실시예들에 따른 시험 결과를 도 1에 도시하였다.
비록 본 발명은 이의 임의의 바람직한 형태와과 관련하여 상당히 상세하게 설명되었지만, 다른 형태들도 가능할 것이다. 그러므로 본 발명의 사상과 범위는 본 명세서에 기재된 바람직한 형태의 설명으로 제한되어서는 안될 것이다. 요약과 도면을 포함하는 본 명세서에 서술된 모든 기술적 특징과 기술된 임의의 방법 또는 공정에서의 모든 단계들은 임의의 조합으로 결합될 수 있으며, 적어도 몇몇의 그러한 기술적 특징 및/또는 단계들이 상호 배타적인 경우의 조합은 제외된다. 요약과 도면을 포함하는 본 명세서에 서술된 각각의 기술적 특징은, 명확히 다른 내용으로 기재되어 있지 않은 한, 동일한, 상응하는 또는 유사한 목적을 달성하기 위해 대체할 수 있는 기술적 특징으로 변경될 수 있을 것이다. 따라서 명확히 다른 내용으로 기재되어 있지 않은 한, 개시된 각각의 기술적 특징은 상응하는 또는 유사한 기술적 특징의 포괄적인 시리즈들 중 단 하나의 예를 나타내는 것이다.
본 명세서에 기재된 변형 및 개선에 더하여 본 발명의 다양한 변형 내지 개선이 이루어질 수 있음은 상술한 명세서로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 변형 내지 개선은 또한 첨부된 특허청구범위의 권리범위에 속함은 물론이다. 본 발명에서 인용된 각 참조번호는 본 명세서 전체에 걸쳐 참조번호로 인용될 수 있다.

Claims (62)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 용해 화합물, 이의 킬레이트, 이의 비 공유 복합체 또는 상기 화합물들의 약물전구체(produgs) 또는 상술한 임의의 형태의 혼합물을 포함하되,
    (화학식 1)
    Figure pct00046

    여기서, W와 Y는 각각 N 또는 C로부터 선택되고;
    X는 O 또는 S로부터 선택되며;
    Z는 C, N, O 또는 S로부터 선택되고;
    R1은 -H, 알카닐, 치환된 알카닐, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, C(=O)R5, SR5, SO2R5 또는 할로알킬로 구성된 그룹에서 선택되며; R5는 저급 알카닐, 치환된 저급 알카닐, 알콕시, 치환된 알콕시 또는 NR6R7로 구성된 그룹에서 선택되며; R6 및 R7은 각각 -H, 저급 알카닐, 치환된 저급 알카닐로 구성된 그룹에서 선택되거나 또는 R6 및 R7은 3 내지 6원자 고리 또는 치환된 3 내지 6 원자 고리를 형성하기 위해 함께 결합될 수 있으며;
    R2는 -H, 알카닐, 치환된 알카닐, 할로겐 또는 할로알킬로 구성된 그룹에서 선택되며;
    R3는 치환된 알카닐, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되며;
    R4는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되며, 여기서 상기 화학식 1의 NH와 연결된 헤테로아릴의 적어도 하나의 오르쏘 원자는 N인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 W는 C인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 Y는 C인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 X는 O인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 Z는 C인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 Y는 N인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 X는 O인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 Z는 C인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 W는 N인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 Y는 C인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 X는 O인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 Z는 C인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 Y는 N인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 X는 O인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 Z는 C인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 X는 O인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 Y는 C인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 Y는 N인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 Z는 C인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 -H, 저급 알카닐, 치환된 저급 알카닐, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 치환된 저급 알키닐, C1-6 알콕시 또는 치환된 C1-6 알콕시에서 선택된 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 R2는 -H이고, R3는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹에서 선택되며; R4는 5 또는 6원자 헤테로아릴로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 R3는 하기 화학식 2 내지 화학식 6 중에서 선택되되,
    (화학식 2)
    Figure pct00047

    (화학식 3)
    Figure pct00048

    (화학식 4)
    Figure pct00049

    (화학식 5)
    Figure pct00050

    (화학식 6)
    Figure pct00051
    인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 은 -H, C1-3알카닐, 치환된 C1-3알카닐, C1-3알콕시 또는 치환된 C1-3알콕시로 구성된 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 은 -H인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물..
  25. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기서, R1 은 C(=O)R5, SR5, SO2R5 또는 할로알킬에서 선택되고;
    R5 는 C1-3알카닐, 치환된 C1-3알카닐, NR6R7, C1-6알콕시,또는 치환된 C1-6알콕시에서 선택된 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    R2 는 -H이고; R3 는 사이클로알카닐, 치환된 사이클로알카닐, 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬에서 선택되고; R4 는 치환된 5-원자 또는 6-원자 헤테로아릴에서 선택된 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 R3는 하기 화학식 2 내지 화학식 6 중에서 선택되되,
    (화학식 2)
    Figure pct00052

    (화학식 3)
    Figure pct00053

    (화학식 4)
    Figure pct00054

    (화학식 5)
    Figure pct00055

    (화학식 6)
    Figure pct00056
    인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    R1 은 C(=O)R5이고 R5 는 NR6R7 인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  29. 제27항에 있어서,
    R1 은 SO2R5이고 R5 은 C1-3알카닐에서 선택된 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  30. 제25항에 있어서,
    R6 및 R7 는 각각 독립적으로 -H, C1-4알카닐 또는 치환된 C1-4알카닐로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  31. 제25항에 있어서,
    R6 및 R7 은 3원자 내지 6원자 고리 또는 치환된 3원자 내지 6원자 고리를 형성하기 위해 서로 결합될 수 있는 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  32. 제31항에 있어서,
    3원자 내지 6원자 고리 또는 치환된 3원자 내지 6원자 고리는 O 또는 S에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  33. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 는 -H인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  34. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 는 저급 알카닐 또는 치환된 저급 알카닐로 이루어진 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  35. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 할로알킬은 할로메틸, 할로에틸 또는 할로프로필에서 선택된 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  36. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3은 저급 알카닐, 치환된 저급 알카닐, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 치환된 저급 알키닐로 이루어진 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  37. 제36항에 있어서,
    R3 는 C1-3알카닐, 치환된 C1-3알카닐, C2-4알케닐 또는 치환된 C2-4알케닐로 이루어진 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  38. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 는 사이클로알카닐, 치환된 사이클로알카닐, 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  39. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3는 하기 화학식 2 내지 화학식 6 중에서 선택되되,
    (화학식 2)
    Figure pct00057

    (화학식 3)
    Figure pct00058

    (화학식 4)
    Figure pct00059

    (화학식 5)
    Figure pct00060

    (화학식 6)
    Figure pct00061
    인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  40. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 는5-원자 또는 6-원자 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  41. 제1항에 있어서,
    1-(2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; N-에틸-6-(4-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코틴아미드; 1-(2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-5-(5-페닐피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 6-(4-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코티노니트릴; 6-(4-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코틴산; 에틸 6-(4-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코티네이트; 1-(5-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-5-(피라진-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(5-(3-메틸-1,2,4-씨아디아졸-5-일아미노)-2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(5-(1H-이미다졸-4-일아미노)-2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(5-(5-메톡시피리딘-2-일아미노)-2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-5-(5-메틸씨아졸-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; N-에틸-6-(4-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코틴아미드; 1-(2-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-5-(5-페닐피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 6-(4-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코티노니트릴; 6-(4-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코틴산; 에틸 6-(4-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코티네이트; 1-(2-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-5-(5-메틸피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-5-(피라진-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-5-(3-메틸-1,2,4-씨아디아졸-5-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(5-(1H-이미다졸-4-일아미노)-2-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-5-(5-메틸씨아졸-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 1-(2-(6-(모르폴리노설포닐)피리딘-3-일옥시)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; N-에틸-5-(2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-4-(5-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일아미노)페녹시)피콜린아미드; 1-(2-(5-클로로-6-메틸피리딘-3-일옥시)-5-(5-클로로피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-2-온; 에틸 6-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-3-((3-옥소사이클로펜틸)메틸)페닐아미노)니코티네이트; 3-(2-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-(5-메틸씨아졸-2-일아미노)벤질)사이클로펜타논; 3-(2-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-(피라진-2-일아미노)벤질)사이클로펜타논; 3-(5-(3-메틸-1,2,4-씨아디아졸-5-일아미노)-2-(4-(메틸설포닐)페녹시)벤질)사이클로펜타논; 3-(5-(1H-이미다졸-4-일아미노)-2-(4-(메틸설포닐)페녹시)벤질)사이클로펜타논; 3-(2-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)벤질)사이클로펜타논; N-(6-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일)피리딘-2-아민; N-에틸-6-(6-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일아미노)니코틴아미드; N-(6-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일)-5-페닐피리딘-2-아민; N-(6-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민; 6-(6-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일아미노)니코티노니트릴; 6-(6-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일아미노)니코틴산; 에틸 6-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐아미노)니코티네이트; N-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민; N-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)피라진-2-아민; 3-메틸-N-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)-1,2,4-씨아디아졸-5-아민; N-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-아민; 5-메틸-N-(4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)씨아졸-2-아민; 에틸 6-(3-((1-아세틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-(4-(메틸설포닐)페녹시)페닐아미노)니코티네이트; 1-(2-(2-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)벤질)피롤리딘-1-일)에탄온; 1-(2-(2-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-(피라진-2-일아미노)벤질)피롤리딘-1-일)에탄온; 1-(2-(5-(3-메틸-1,2,4-씨아디아졸-5-일아미노)-2-(4-(메틸설포닐)페녹시)벤질)피롤리딘-1-일)에탄온;1-(2-(5-(1H-이미다졸-4-일아미노)-2-(4-(메틸설포닐)페녹시)벤질)피롤리딘-1-일)에탄온; 1-(2-(2-(4-(메틸설포닐)페녹시)-5-(5-메틸씨아졸-2-일아미노)벤질)피롤리딘-1-일)에탄온; 4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-N1-(피리딘-2-일)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠-1,3-디아민; 4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민; 4-(4-(메틸설포닐)페녹시)-N1-(피리미딘-4-일)-N3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤젠-1,3-디아민; 3-메틸-N-(4-(4-(메틸설포닐)페닐씨오)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-1,2,4-씨아디아졸-5-아민; N-(4-(4-(메틸설포닐)페닐씨오)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-아민; 5-메틸-N-(4-(4-(메틸설포닐)페닐씨오)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)씨아졸-2-아민; 에틸 6-(4-(4-(디메틸카바모일)페녹시)-3-((3-옥소사이클로펜틸)메틸)페닐아미노)니코티네이트; N,N-디메틸-4-(4-(5-메틸씨아졸-2-일아미노)-2-((3-옥소사이클로펜틸)메틸)페녹시)벤즈아미드; N,N-디메틸-4-(2-((3-옥소사이클로펜틸)메틸)-4-(피라진-2-일아미노)페녹시)벤즈아미드; N,N-디메틸-4-(4-(3-메틸-1,2,4-씨아디아졸-5-일아미노)-2-((3-옥소사이클로펜틸)메틸)페녹시)벤즈아미드; 4-(4-(1H-이미다졸-4-일아미노)-2-((3-옥소사이클로펜틸)메틸)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드; N,N-디메틸-4-(2-((3-옥소사이클로펜틸)메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)페녹시)벤즈아미드; N,N-디메틸-5-(2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-4-(피리딘-2-일아미노)페녹시)피콜린아미드; 5-(4-(5-(에틸카바모일)피리딘-2-일아미노)-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)-N,N-디메틸피콜린아미드; N,N-디메틸-5-(2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-4-(5-페닐피리딘-2-일아미노)페녹시)피콜린아미드; N,N-디메틸-5-(2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)페녹시)피콜린아미드; 5-(4-(5-시아노피리딘-2-일아미노)-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)-N,N-디메틸피콜린아미드; 6-(4-(6-(디메틸카바모일)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코틴산; 에틸 6-(4-(6-(디메틸카바모일)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)니코티네이트; N,N-디메틸-5-(4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)피콜린아미드; N,N-디메틸-5-(2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-4-(피라진-2-일아미노)페녹시)피콜린아미드; N,N-디메틸-5-(4-(3-메틸-1,2,4-씨아디아졸-5-일아미노)-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)피콜린아미드; 5-(4-(1H-이미다졸-4-일아미노)-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)-N,N-디메틸피콜린아미드; N,N-디메틸-5-(4-(5-메틸씨아졸-2-일아미노)-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)피콜린아미드; 2-(6-(4-(6-(디메틸카바모일)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)피리딘-3-일)아세트산; 3-(6-(4-(6-(디메틸카바모일)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)피리딘-3-일)프로피온산; 5-(4-(5-메톡시피리딘-2-일아미노)-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)-N,N-디메틸피콜린아미드; N,N-디메틸-4-(5-(피리딘-2-일아미노)-3-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-2-일옥시)벤즈아미드; 6-(6-(4-(디메틸카바모일)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일아미노)-N-에틸니코틴아미드; N,N-디메틸-4-(5-(5-페닐피리딘-2-일아미노)-3-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-2-일옥시)벤즈아미드; N,N-디메틸-4-(3-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일옥시)벤즈아미드; 4-(5-(5-시아노피리딘-2-일아미노)-3-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-2-일옥시)-N,N-디메틸벤즈아미드; 6-(6-(4-(디메틸카바모일)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일아미노)니코틴산; 6-(4-(4-(디메틸카바모일)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐아미노)니코틴산; N,N-디메틸-4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)페녹시)벤즈아미드; N,N-디메틸-4-(4-(피라진-2-일아미노)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페녹시)벤즈아미드; N,N-디메틸-4-(4-(3-메틸-1,2,4-씨아디아졸-5-일아미노)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페녹시)벤즈아미드; 4-(4-(1H-이미다졸-4-일아미노)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드; N,N-디메틸-4-(4-(5-메틸씨아졸-2-일아미노)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페녹시)벤즈아미드; 6-(3-((1-아세틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-(4-(디메틸카바모일)페녹시)페닐아미노)니코틴산; 4-(2-((1-아세틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드; 4-(2-((1-아세틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-(피라진-2-일아미노)페녹시)-N,N-디메틸벤즈아미드; 2-(6-(6-(4-(디메틸카바모일)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)아세트산; 3-(6-(6-(4-(디메틸카바모일)페녹시)-5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)프로피온산; 2-(6-(4-(4-(디메틸카바모일)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐아미노)피리딘-3-일)아세트산; 3-(6-(4-(4-(디메틸카바모일)페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐아미노)피리딘-3-일)프로피온산; 2-(6-(3-((1-아세틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-(4-(디메틸카바모일)페녹시)페닐아미노)피리딘-3-일)아세트산; 3-(6-(3-((1-아세틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-(4-(디메틸카바모일)페녹시)페닐아미노)피리딘-3-일)프로피온산; 2-(6-(4-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)피리딘-3-일)아세트산; 3-(6-(4-(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)피리딘-3-일)프로피온산; 2-(6-(4-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)피리딘-3-일)아세트산; 또는 3-(6-(4-(6-(메톡시메틸)피리딘-3-일옥시)-3-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)페닐아미노)피리딘-3-일)프로피온산에서 선택된 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    5 mM 글루코스 존재하에서 클루코키나아제 활성도 EC50값이 50 μM이하인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  43. 제42항에 있어서,
    5 mM 글루코스 존재하에서 클루코키나아제 활성도 EC50값이 5 μM이하인 것을 특징으로 하는, 키나아제 활성을 증진시키기 위한 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 동물 또는 인간에게 투여함으로써 글루코키나아제 레벨 또는 활성을 조절하는 방법.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량(therapeutically effective amount)을 투여함으로써 타입-II 당뇨병 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량(therapeutically effective amount)을 투여함으로써 타입-I 당뇨병 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  47. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량(therapeutically effective amount)을 투여함으로써 비만 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  48. 약제를 제조할 때 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 용도.
  49. 제48항에 있어서,
    상기 화합물은 동물 또는 인간에 있는 글루코키나아제 레벨 또는 활성을 조절하기 위한 약제를 제조할 때 사용되는 것을 특징으로 하는, 화합물의 용도.
  50. 제48항에 있어서,
    상기 화합물은 타입-II 당뇨병 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조할 때 사용되는 것을 특징으로 하는, 화합물의 용도.
  51. 제48항에 있어서,
    상기 화합물은 타입-I 당뇨병 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조할 때 사용되는 것을 특징으로 하는, 화합물의 용도.
  52. 제45항에 있어서,
    상기 화합물은 비만 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조할 때 사용되는 것을 특징으로 하는, 화합물의 용도.
  53. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 유효량과 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 어드쥬번트(adjuvant) 또는 캐리어를 포함하는, 제약 조성물.
  54. 약제를 제조할 때 제53항에 따른 제약 조성물의 용도.
  55. 제54항에 있어서,
    상기 제약 조성물은 동물 또는 인간에 있는 글루코키나아제 레벨 또는 활성을 조절하기 위한 약제를 제조할 때 사용되는 것을 특징으로 하는, 제약 조성물의 용도.
  56. 제54항에 있어서,
    상기 제약 조성물은 타입-II 당뇨병 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조할 때 사용되는 것을 특징으로 하는, 제약 조성물의 용도.
  57. 제54항에 있어서,
    상기 제약 조성물은 타입-I 당뇨병 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조할 때 사용되는 것을 특징으로 하는, 제약 조성물의 용도.
  58. 제54항에 있어서,
    상기 제약 조성물은 비만 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조할 때 사용되는 것을 특징으로 하는, 제약 조성물의 용도.
  59. 제53항에 따른 제약 조성물의 유효량을 동물 또는 인간에게 투여함으로써 글루코키나아제 레벨 또는 활성을 조절하는 방법.
  60. 제53항에 따른 제약 조성물의 유효량을 투여함으로써 타입-II 당뇨병 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  61. 제53항에 따른 제약 조성물의 유효량을 투여함으로써 타입-I 당뇨병 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  62. 제53항에 따른 제약 조성물의 유효량을 투여함으로써 비만 또는 이와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
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