JP2014500252A - キナーゼ活性を増加させるための化合物とその応用 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物、そのキレート、その非共有錯体、又は上記の化合物のプロドラッグ、又は上記の任意の形態の混合物を含む。糖尿病、肥満および関連の疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における化合物の使用。

Description

本発明はグルコキナーゼ活性を増加させるための化合物と医薬の製造におけるその使用に関する。
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、４個の哺乳類のヘキソキナーゼの一つ（ヘキソキナーゼＩＶ）である。ヘキソキナーゼは解糖における第一段階の酵素であり、グルコースからグルコース六リン酸への反応を触媒する。その発現の際、グルコキナーゼは基本的に肝臓及び膵臓ベータ細胞に限られ、これらの細胞におけるグルコース代謝の律速段階を制御しており、それゆえ、全身の糖代謝において重要な役割を果たす。肝臓におけるグルコキナーゼと膵臓ベータ細胞のグルコキナーゼは、スプライシングの差異により、Ｎ末端１５アミノ酸配列に関して互いに異なるが、酵素特性に関しては同じである。グルコキナーゼ以外の他の３個のヘキソキナーゼ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）の酵素活性は、多くとも１ｍＭのグルコース濃度において飽和するが、グルコースに対するグルコキナーゼのＫｍは８ｍＭであり、生理学的血糖値に近い。正常な血糖値（５ｎＭ）から食後の増加した血糖値（１０から１５ｍＭ）への血糖値の変化に従って、細胞内グルコース代謝がグルコキナーゼによって加速される。
１０年前から、グルコキナーゼが膵臓ベータ細胞及び肝臓におけるグルコースセンサーとして作用し得るという仮説が提唱されている（例えば、Ｄ等の「膵臓ベータ細胞のグルコースセンサーとして同定されたグルコキナーゼのコンピュータモデリング」、American Journal Physiology, V247 (3Pt2), 1984, p527~536を参照されたい。）。最近のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスの結果は、グルコキナーゼが全身のグルコース恒常性において実際に重要な役割を果たすことを明らかにしている。グルコキナーゼ遺伝子を破壊されたマウスは誕生直後に死亡したが、他方、正常マウス又はグルコキナーゼが過度に発現している糖尿病マウスは、血糖値が低下している。グルコース濃度の増加に伴い、膵臓ベータ細胞の反応と肝臓細胞の反応は、お互いに異なるが、双方ともに血糖値の減少に向かう。膵臓ベータ細胞は、インスリンをより分泌するようになり、肝臓はそこでグリコゲンとして保存するために糖を取り込み、同時に糖放出を低下させる。
その趣旨で、グルコキナーゼの酵素活性の変化は、肝臓と膵臓ベータ細胞を回する哺乳類グルコース恒常性において重要な役割を果たす。若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ２）と呼ばれる若年性糖尿病の場合、グルコキナーゼ遺伝子の変異が見出され、グルコキナーゼ活性低下は血糖値増加を引き起します（例えば、Ｖｉｏｎｎｅｔ等、「グルコキナーゼ遺伝子におけるナンセンス変異が早期発症非インスリン依存性糖尿病を引き起す」、Nature Genetics, Vol, 356, 1992, pp.721-722を参照されたい）。他方、グルコキナーゼ活性を増加させる変異を有する家系が見出されており、その家系の人々は低血糖値兆候を示す。
これらから、グルコキナーゼはグルコースセンサーとして作用し、ヒトにおけるグルコース恒常性において重要な役割を果たす。他方、グルコキナーゼセンサー系を利用することによる血糖値の制御は、２型糖尿病患者の多くで可能であり得る。グルコキナーゼ活性化物質は膵臓ベータ細胞におてインスリン分泌促進効果を有すると期待され、肝臓における糖取り込みの加速と糖放出阻害作用を有する。したがって、それは、２型糖尿病患者にとって有用であり得る。
最近、膵臓ベータ細胞型グルコキナーゼが、ラットの脳、特に、視床下部腹内側部（ＶＭＨ）において局所的に限定的に発現することが明らかにされている。約２０％のＶＭＨにおける神経細胞はグルコース応答性ニューロンと呼ばれ、以前は体重制御において重要な役割を果たし得ると考えられていた。グルコースがラットの脳に投与された際、摂取量が低下する；しかし、グルコース代謝が、グルコサミン、グルコースアナログの脳内投与によって遅延する際、過食症を引き起こす。
電気生理学実験から、生理学的グルコース濃度変化（５から２０ｍＭ）に従って、グルコース応答性ニューロンが活性化されることが認められるが、グルコース代謝がグルコサミン等によって阻害される際、その作用が遅延する。ＶＭＨにおけるグルコース濃度感受性系では、膵臓ベータ細胞におけるインスリン分泌のようなグルコース媒介機構が期待される。したがって、肝臓と膵臓ベータ細胞に加え、ＶＨＭのグルコキナーゼ活性化のための物質は、血糖値の正常化だけでなく、２型糖尿病患者において問題である肥満の解決のために有効であり得る。
上記から、グルコキナーゼ活性化効果を有する化合物が糖尿病の治療及び／又は予防のため、又は網膜症、ネフロパシー、神経症、虚血性心筋症、動脈硬化症のような糖尿病の慢性合併症の治療及び／又は予防のため、更には肥満の治療及び／又は予防のために有用である。
本発明は、グルコキナーゼ活性の増加のための化合物と、医薬の製造におけるその使用を提供する。
本発明は下式（Ｉ）の化合物を提供する。該化合物は式（Ｉ）
Figure 2014500252
［上式中、
ＷとＹは独立してＮ又はＣから選択され；
ＸはＯ又はＳから選択され；
ＺはＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され；
Ｒ１は−Ｈ、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５又はハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ５は低級アルカニル、置換低級アルカニル、アルコキシ、置換アルコキシ又はＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；Ｒ６及びＲ７は−Ｈ、低級アルカニル、置換低級アルカニルからなる群から独立して選択されるか、又はＲ６及びＲ７は一緒になって３から６員環、又は置換された３から６員環であり；
Ｒ２は−Ｈ、アルカニル、置換アルカニル、ハロゲン又はハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４はヘテロアリール又は置換ヘテロアリールからなる群から選択され、式（Ｉ）中のＮＨに結合しているヘテロアリールの少なくとも１個のオルト原子がＮである］
の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物、そのキレート、その非共有錯体、又は上記の化合物のプロドラッグ、又は上記の任意の形態の混合物を含む。
本発明の好ましい実施態様では、ＷはＣである。
本発明の特に好ましい実施態様では、ＷはＣであり、ＹはＣである。本発明のより好ましい実施態様では、ＷはＣであり、ＹはＣであり、ＸはＯである。本発明の更により好ましい実施態様では、ＷはＣであり、ＹはＣであり、ＸはＯでありＺはＣである。
本発明の別の特に好ましい実施態様では、ＷはＣであり、ＹはＮである。本発明のより好ましい実施態様では、ＷはＣであり、ＹはＮであり、ＸはＯである。本発明の更により好ましい実施態様では、ＷはＣであり、ＹはＮであり、ＸはＯであり、ＺはＣである。
本発明の好ましい実施態様では、ＷはＮである。
本発明の特に好ましい実施態様では、ＷはＮであり、ＹはＣである。本発明のより好ましい実施態様では、ＷはＮであり、ＹはＣであり、ＸはＯである。本 発明の更により好ましい実施態様では、ＷはＮであり、ＹはＣであり、ＸはＯであり、ＺはＣである。
本発明の別の特に好ましい実施態様では、ＷはＮであり、ＹはＮである。本発明のより好ましい実施態様では、ＷはＮであり、ＹはＮであり、ＸはＯである。本発明の更により好ましい実施態様では、ＷはＮであり、ＹはＮであり、ＸはＯであり、ＺはＣである。
本発明の好ましい実施態様では、ＸはＯである。
本発明の好ましい実施態様では、ＹはＣである。
本発明の好ましい実施態様では、ＹはＮである。
本発明の好ましい実施態様では、ＺはＮである。
本発明のより好ましい実施態様では、Ｒ１は−Ｈ、低級アルカニル、置換低級アルカニル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ又は置換Ｃ１−６アルコキシから選択される。本発明の特に好ましい実施態様では、Ｒ１は−Ｈ、低級アルカニル、置換低級アルカニル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ又は置換Ｃ１−６アルコキシから選択される；Ｒ２は−Ｈであり；Ｒ３はシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される；及びＲ４は５−又は６−員環のヘテロアルキルである。
本発明のより好ましい実施態様では、Ｒ１は
Figure 2014500252
から選択される。
本発明のより好ましい実施態様では、Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１−３アルカニル、置換Ｃ１−３アルカニル、Ｃ１−３アルコキシル又は置換Ｃ１−３アルコキシルある。
本発明の更に別のより好ましい実施態様では、Ｒ１は−Ｈである。
本発明の更に別のより好ましい実施態様では、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５又はハロアルキルから選択され、Ｒ５はＣ１−３アルカニル、置換Ｃ１−３アルカニル、Ｃ１−６アルコキシ、置換Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲ６Ｒ７から選択される。本発明の特に好ましい実施態様では、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５又はハロアルキルから選択され；Ｒ５はＣ１−３アルカニル、置換Ｃ１−３アルカニル、Ｃ１−６アルコキシ、置換Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲ６Ｒ７から選択され、Ｒ６とＲ７は独立して、−Ｈ、低級アルカニル、置換低級アルカニルから選択され、又はＲ６とＲ７は一緒になって３から６員環又は置換された３から６員環を形成してもよく；Ｒ２は−Ｈであり；Ｒ３はシクロアルカニル、置換シクロアルカニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ４は５−又は６−員環のヘテロアリールである。本発明のより好ましい実施態様では、Ｒ３は
Figure 2014500252
から選択される。
本発明の更により好ましい実施態様では、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５はＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６とＲ７ は独立して−Ｈ、低級アルカニル、置換低級アルカニルから選択されるか、又はＲ６とＲ７は一緒になって３から員環又は置換された３から６員環を形成してもよい。本発明の別の更により好ましい実施態様では、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ５であり、Ｒ５はＣ１−３アルカニルである。
本発明の別のより好ましい実施態様では、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５又はハロアルキルから選択され、Ｒ５はＣ１−３アルカニル、置換Ｃ１−３アルカニル、Ｃ１−６アルコキシ、置換Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲ６Ｒ７から選択され、Ｒ６とＲ７は独立して−Ｈ、Ｃ１−４アルカニル又は置換Ｃ１−４アルカニルから選択される。
本発明の更に別の更により好ましい実施態様では、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５又はハロアルキルから選択され、Ｒ５はＣ１−３アルカニル、置換Ｃ１−３アルカニル、Ｃ１−６アルコキシ、置換Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲ６Ｒ７から選択され、Ｒ６とＲ７は一緒になって３から６員環又は置換された３から６員環を形成してもよい。好ましくは、３から６員環又は置換された３から６員環はＯ又はＳから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環である。
本発明のより好ましい実施態様では、Ｒ２は−Ｈである。
本発明のより好ましい実施態様では、Ｒ２は低級アルカニル又は置換低級アルカニルから選択される。
本発明のより好ましい実施態様では、Ｒ２はハロアルキルであり、より好ましくは、ハロメチル、ハロエチル又はハロプロピルである。
本発明のより好ましい実施態様では、Ｒ３は置換低級アルカニル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル又は置換低級アルキニルから選択される。好ましくは、Ｒ３は置換Ｃ１−３アルカニル、Ｃ２−４アルケニル又は置換Ｃ２−４アルケニルから選択される。
本発明のより好ましい実施態様では、Ｒ３はシクロアルカニル、置換シクロアルカニル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルから選択される。
本発明のより好ましい実施態様では、Ｒ３は
Figure 2014500252
から選択される。
本発明の別のより好ましい実施態様では、Ｒ４は５−又は６−員環ヘテロアリールである。
最も好ましくは、本発明の化合物は、
１−（２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
Ｎ−エチル−６−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチンアミド；
１−（２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−フェニルピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
１−（２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
６−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル；
６−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチン酸；
エチル ６−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチネート；
１−（５−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
１−（２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピラジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
１−（５−（３−メチル−１，２，４−チアゾール−５−イルアミノ）−２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
１−（５−（５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
１−（２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
１−（２−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
Ｎ−エチル−６−（４−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチンアミド；
１−（２−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−フェニルピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
１−（２−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
６−（４−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル；
６−（４−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチン酸；
エチル ６−（４−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチネート；
１−（２−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
１−（２−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピラジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
１−（２−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（３−メチル−１，２，４−チアゾール−５−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−２−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
１−（２−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
１−（２−（６−（モルホリノスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
Ｎ−エチル−５−（２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
１−（２−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
エチル ６−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（３−オキソシクロペンチル）メチル）フェニルアミノ）ニコチネート；
３−（２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ベンジル）シクロペンタノン；
３−（２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（ピラジン−２−イルアミノ）ベンジル）シクロペンタノン；
３−（５−（３−メチル−１，２，４−チアゾール−５−イルアミノ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンジル）シクロペンタノン；
３−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンジル）シクロペンタノン；
３−（２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）シクロペンタノン；
Ｎ−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−エチル−６−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−５−フェニルピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
６−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル；
６−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）ニコチン酸；
エチル ６−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチネート；
Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−アミン；
３−メチル−Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニル）−１，２，４−チアゾール−５−アミン；
Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン；
５−メチル−Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニル）チアゾール−２−アミン；
エチル ６−（３−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）フェニルアミノ）ニコチネート；
１−（２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
１−（２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（ピラジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
１−（２−（５−（３−メチル−１，２，４−チアゾール−５−イルアミノ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンジル）ピロリジン−１−イル）エタノン；１−（２−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンジル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
１−（２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ１−（ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン；
４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン；
４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ１−（ピリジン−４−イル）−Ｎ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン；
３−メチル−Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルチオ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−１，２，４−チアゾール−５−アミン；
Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルチオ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン；
５−メチル−Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルチオ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン；
エチル ６−（４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（（３−オキソシクロペンチル）メチル）フェニルアミノ）ニコチネート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（（３−オキソシクロペンチル）メチル）フェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（（３−オキソシクロペンチル）メチル）−４−（ピラジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（３−メチル−１，２，４−チアゾール−５−イルアミノ）−２−（（３−オキソシクロペンチル）メチル）フェノキシ）ベンズアミド；
４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−２−（（３−オキソシクロペンチル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（（３−オキソシクロペンチル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
５−（４−（５−（エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−（５−フェニルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
５−（４−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
６−（４−（６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチン酸；
エチル ６−（４−（６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチネート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピコリンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−（ピラジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−（３−メチル−１，２，４−チアゾール−５−イルアミノ）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピコリンアミド；
５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピコリンアミド；
２−（６−（４−（６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）酢酸；
３−（６−（４−（６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）プロピオン酸；
５−（４−（５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（ピリジン−２−イルアミノ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
６−（６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−エチルニコチンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（５−フェニルピリジン−２−イルアミノ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（５−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
６−（６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）ニコチン酸；
６−（４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチン酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（ピラジン−２−イルアミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェノキシ）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（３−メチル−１，２，４−チアゾール−５−イルアミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェノキシ）ベンズアミド；
４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェノキシ）ベンズアミド；
６−（３−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）フェニルアミノ）ニコチン酸；
４−（２−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−（２−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−（ピラジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−（６−（６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）酢酸；
３−（６−（６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロピオン酸；
２−（６−（４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）酢酸；
３−（６−（４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）プロピオン酸；
２−（６−（３−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）酢酸；
３−（６−（３−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）プロピオン酸；
２−（６−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）酢酸；
３−（６−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）プロピオン酸；
２−（６−（４−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）酢酸；
ｏｒ ３−（６−（４−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）プロピオン酸
から選択される。
我々は本発明の何れかの化合物が５ｍＭのグルコースの存在下、５０μＭ以下のグルコキナーゼ活性化ＥＣ５０値を有することを見出した。特に、本発明の化合物は、５ｍＭのグルコースの存在下、５μＭ以下のグルコキナーゼ活性化ＥＣ５０値を有する。
本発明はまた少なくとも一個の式（Ｉ）の化合物を検体に投与することにより動物又はヒトにおけるグルコキナーゼ値を調節する方法を提供する。
本発明は更に検体に式（Ｉ）の化合物の治療的有効量の化合物を投与することにより２型糖尿病又はその関連疾患を治療するための方法を提供する。本発明は更に検体に式（Ｉ）の化合物の治療的有効量の化合物を投与することにより１型糖尿病又はその関連疾患を治療するための方法を提供する。
本発明は更に検体に式（Ｉ）の化合物の治療的有効量の化合物を投与することにより肥満又はその関連疾患を治療するための方法を提供する。
本発明は医薬を製造における本発明の式（Ｉ）の化合物の使用をまた提供する。特に、本発明は、動物又はヒトにおけるグルコキナーゼ値又は活性を調節するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明は更に２型糖尿病又はその関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物に使用を提供する。
本発明は更に１型糖尿病又はその関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物に使用を提供する。
本発明は更に肥満又はその関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物に使用を提供する。
本発明はまた更に治療的有効量の一個以上の式（Ｉ）の化合物、及び少なくとも一個の薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント又は担体を含む薬学的組成物を提供する。
本発明は更に医薬の製造における薬学的組成物の使用を提供する。特に、本発明は更に動物又はヒトにおけるグルコキナーゼ値又は活性の調節のための医薬の製造における薬学的組成物の使用を提供する。
本発明は更に２型糖尿病及び／又はその関連疾患の治療又は予防のための医薬の製造における薬学的組成物の使用を提供する。
本発明は更に１型糖尿病及び／又はその関連疾患の治療又は予防のための医薬の製造における薬学的組成物の使用を提供する。
本発明は更に肥満び／又はその関連疾患の治療又は予防のための医薬の製造における薬学的組成物の使用を提供する。
更に、本発明はまた更に検体に治療的有効量の本発明の薬学的組成物を投与することにより動物又はヒトにおけるグルコキナーゼ値又は活性を調節する方法を提供する。
本発明はまた更に検体に治療的有効量の本発明の薬学的組成物を投与することにより、２型糖尿病又はその関連疾患を治療及び／又は予防するための医薬を提供する。
本発明はまた更に検体に治療的有効量の本発明の薬学的組成物を投与することにより、１型糖尿病又はその関連疾患を治療及び／又は予防するための医薬を提供する。
本発明はまた更に検体に治療的有効量の本発明の薬学的組成物を投与することにより、肥満又はその関連疾患を治療及び／又は予防するための医薬を提供する。
ここで使用する場合、以下の強調した用語は以下の意味を有することを意図する：
「Ｃｍ−ｎ」（ここで、ｍとｎは整数）は、炭素原子を包括的にｍ個からｎ個含む基を意味する。例えば、Ｃ１−３は１、２又は３個の炭素原子を含む基を意味する。
「ｎ員環」又は「ｎ−員環」（ｎは整数）は、環における原子数を意味する。例えば、ピリジルは６員環アリールである。
「アルキル」なる擁護は、親のアルカン、アルケン又はアルキンから単一の炭素原子から一個の水素原子を除くことにより誘導された、飽和又は不飽和、分岐又は直鎖の一価炭化水素基を意味する。飽和の具体的なレベルが意図される際は、「アルカニル」、「アルケニル」又は「アルキニル」との用語が使用される。典型的なアルキル基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロパン−１−イル及びプロパン−２−イルのようなプロピル、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル等のようなブチルを含む。特定の実施態様では、アルキル基は１から２０個の炭素原子を含む。ここで使用される場合、「低級アルキル」なる用語は、１から６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。典型的なアルキル基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル又はヘキシルを含む。
「アルコキシ」は、Ｒがアルキルである−ＯＲを意味する。典型的なアルコキシは、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を含む。ここで使用される場合、「低級アルコキシ」なる用語は、１から６個の原子を含むアルコキシ基を意味する。
「アリール」は親の芳香環系の単一の炭素原子から一個の水素原子を除くことにより誘導された一価の芳香族炭化水素基を意味する。アリールは５及び６員環の炭素環式芳香環、例えば、ベンゼン；少なくとも１個の環が炭素環式及び芳香族である２環式、例えば、ナフタレン、インダン、及びテトラリン；少なくとも１個の環が炭素環及び芳香族である３環式、例えば、フルオレンを含む。例えば、アリールは１以上のＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５から７員環ヘテロシクロアルキル環に縮合した５及び６員環の炭素環式芳香環を含む。特定の実施態様では、アリール基は６から１０個の炭素原子を含み得る。
「ヘテロアリール」は親の複素環式芳香環系の単一の原子から一個の水素原子を除くことにより誘導された一価の複素環式芳香族基を意味する。ヘテロアリールは、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環に存在する５から７員環の芳香族、一以上、例えば、１から４個、又は特定の実施態様では、１から３個のＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である単環式環；及び一以上、例えば、１から４個、又は特定の実施態様では、１から３個のＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である多環式ヘテロシクロアルキル環を含む。特に好ましいヘテロアリール基は、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールであり、限定されるものではないが、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル等を含む。
しかし、何れの場合でも、ヘテロアリールとアリールは混同されず、お互いを含まない。従って、上の定義に従えば、ヘテロアリールに縮合した一以上の完全な炭素芳香環はヘテロアリールであるが、アリールではない。
「シクロアルキル」は飽和又は不飽和であるが、非芳香族の環式アルキル基を意味する。飽和の特定のレベルが意図される場合、「シクロアルカニル」、「シクロアルケニル」又は「シクロアルキニル」なる用語が使用される。典型的なシクロアルキル基は、限定されるものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン等から誘導される基を含む。特定の実施態様では、シクロアルキル基は、例えば、Ｃ３−６シクロアルキルのようなＣ３−１０シクロアルキル基であり得る。
「ヘテロシクロアルキル」は、一個以上の炭素原子（及び任意に付随する水素原子）が独立して同一又は異なるヘテロ原子とそれに付随する水素原子と適切に置換されている飽和又は不飽和であるが、非芳香族の環式アルキル基を意味する。炭素原子を置換するための典型的なヘテロ原子は、限定されるものではないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、及びＳｉである。飽和の特定のレベルが意図される場合、「ヘテロシクロアルカニル」又は「ヘテロシクロアルケニル」なる用語が使用される。典型的なヘテロシクロアルキル基は、限定されるものではないが、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等から誘導される基を含む。置換されたヘテロシクロアルキルはまたピペリジニル−Ｎ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルのような、１以上のオキソ（＝Ｏ）又はオキシド（−Ｏ−）置換基を伴う環系を含む。
しかし、何れの場合でも、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、混同されず、お互いを含まない。従って、上の定義に従えば、２環又は多環又はスピロ環式環を形成するように、ヘテロシクロアルキルに縮合している一以上の完全な炭素炭化水素環は、依然ヘテロシクロアルキルとして定義される。
「ハロゲン」はフッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）原子を意味する。
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
「置換された」は１以上の水素原子が互いに独立して同一の又は異なる置換基で置換されている基を意味する。典型的な置換基は、限定されるものではないが、Ｘ、Ｃ３−２０シクロアルキル、−ＯＲ１３、ＳＲ１３、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、＝ＮＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＯＳ（Ｏ２）ＯＲ１３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）を含み；ここで、それぞれのＸは、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ ｏｒ Ｉ）であり、Ｒ１３とＲ１４は独立して−Ｈ、低級ａｌｋｙｌ、低級ハロアルキルから選択される。幾つかの実施態様では、置換基は独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、ホルムアルデヒド基、−Ｃ（ＯＣＨ３）、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、スルホニル及びアセチルからなる群から選択される。特に好ましい基は、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである。
ここで使用される場合、本発明の「化合物」は、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容可能な形態を含む。これらの化合物の薬学的に許容可能な形態は、塩、溶媒和物、非共有複合体、キレート、又はそのプロドラッグ、又は上記の任意の形態の混合物を含む。
ここで使用される場合、「薬学的に許容可能な」は、一般的に動物での使用のために、とりわけヒトにおいて使用されるために認識されているものを意味する。
「治療的有効量」は、疾患、又は疾患又は障害の臨床兆候の少なくとも一つを治療するために検体に投与される際に、疾患、障害、又は兆候のためのこのような治療に十分に影響を与える化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患、障害、及び／又は疾患又は障害の兆候、疾患、障害、及び／又は疾患又は障害の兆候の重大さ、治療される検体の年齢、及び／又は治療される検体の体重に依存して変化し得る。任意の例における適切な量は、当業者にとって明確なものであり得るか、又は常用の実験によって決定することができる。
本発明は、動物又はヒトにおけるグルコキナーゼ値を制御する化合物と、グルコキナーゼ値又は活性に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬を製造するためのこれらの化合物の使用を提供する。これらの化合物は、比較的単純な構造、簡便な調製及び際だった治療効果を特徴とする。本発明は低コストで簡易に投与される潜在的薬剤として、より広範囲に適用され得、患者の疾患の治療のための一助となり、生活の質を改善し得る。
本発明は、限定されるものではないが、更に本発明の式（Ｉ）の化合物の調製を例証する以下の実施例によって例示される。
以下の実施例は、単純に当業者が十分に理解する手がかりとなる本発明の好ましい実施態様を開示するためにのみ使用されるが、本発明の精神と範囲を限定するために使用されるのもではない。本発明の実施例では、アプローチ又は方法等は明細書がなくとも当該分野における慣例的なものである。本発明の化合物は、限定されるものではないが、以下の一般反応スキームの一以上によって調製される：
一般スキームＩ：
Figure 2014500252
一般スキームＩＩ：
Figure 2014500252
実施例１
１−（２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン：
Figure 2014500252
窒素ガス下、２０ｇ（１４４ｍｍｏｌ、１等量）のｐ−ニトロフェノールを５００ｍＬの反応フラスコに添加し、２００ｍＬの二硫化炭素に溶解し、次いで２０ｇ（１４４ｍｍｏｌ、１等量）の無水ＡｌＣｌ３を添加した。混合物を還流し、１９．２ｇ（１４４ｍｍｏｌ、１等量）のＮ−クロロメチルシクロブチルアミドをゆっくりと滴下しながら添加した。２時間後、反応が完了するまで、反応混合物を粉砕した氷に注ぎ、攪拌し、濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィーに通し、１２．１ｇの白色固体２を収率４５％で得た。
２３６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、１等量）の２と２０ｍＬのＤＭＦを反応フラスコ添加し、次いで、７１ｍｇの７０％のＫＨ（１．２ｍｍｏｌ、１．２等量）をゆっくりと添加し、１時間ｒｔ（室温）で攪拌した。２７３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、１．２等量）の５−クロロ−２−メチルスルホニルピリジンを次いで添加し、ＴＬＣで反応の完了を確認するまで終夜攪拌し、１０ｍＬの５０％エタノールをゆっくりと反応混合物に添加し、反応をクエンチした。溶媒を減圧蒸留によって除き、生成物をカラムクロマトグラフィーで生成し、１８０ｍｇの３を収率５０％で得た。
４００ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ、１等量）の３、４０ｍＬのエタノールと７０ｍｇのラネーニッケルを１００ｍＬの水素添加装置に添加した。混合物を攪拌し、窒素ガスを２回交換した後、水素圧を４ａｔｍに維持しながら一度水素ガスで置換した。水素ガスが系中に吸収されなくなるまで反応混合物を５０℃に保持した。濾過により触媒を、減圧蒸留により溶媒を除いた後、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２２１ｍｇの４を収率６０％で得た。
３６１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、１等量）の４と２０ｍＬのＤＭＦを反応フラスコに添加し、次いで４３ｍｇの７０％のＮａＨ（１．２ｍｍｏｌ、１．２等量）をゆっくりと添加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に次いで１３６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、１．２等量）の２−クロロピリジンを添加し、ＴＬＣで反応完了を確認するまで終夜攪拌した。１０ｍＬの水をゆっくりと添加し反応をクエンチした。溶媒を減圧蒸留により除き、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１８０ｍｇのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚが４７９の最終生成物５を収率４０％で得た。
実施例３５
Ｎ−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成：
Figure 2014500252
３４４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ、１等量）の３−メチル−５−ニトロ−２−クロロ−ピリジンと２０ｍＬのＤＭＦを反応フラスコに添加し、次いで８６ｍｇの７０％のＮａＨ（２．４ｍｍｏｌ、１．２等量）をゆっくりと添加した。混合物を攪拌し、温度が９０℃になるまで加熱した。反応１時間後、２５４ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ、１．２等量）の３−クロロテトラヒドロフランを添加し、ＴＬＣで反応完了を確認するまで９０℃で終夜攪拌した。１０ｍＬの５０％エタノールをゆっくりと添加し反応をクエンチした。溶媒を減圧蒸留により除き、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１５８ｍｇの１を収率３３％で得た。
窒素ガス下、１．９ｇ（１１ｍｍｏｌ、１．１等量）のｏ−メチルスルホニルフェノール、２．２４ｇ（１０ｍｍｏｌ、１等量）の１、２．６ｇ（３１．５ｍｍｏｌ、３等量）のＮａＨＣＯ３及び５０ｍＬのエタノールを反応フラスコに添加し、ＴＬＣで反応完了を確認するまで終夜攪拌し、還流した。溶媒を減圧蒸留により除き、残渣をジクロロメタンに溶解し、溶解しない物質を濾過して除き、減圧蒸留して溶媒を除き、更にカラムクロマトグラフィーで精製し、１．３ｇの黄色固体２を収率３４％で得た。
４００ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ、１等量）の２、４０ｍＬの無水エタノールと７０ｍｇのラネーニッケルを１００ｍＬの水素添加装置に添加した。混合物を攪拌し、窒素ガスを２回交換した後、水素圧を４ａｔｍに維持しながら一度水素ガスで置換した。水素ガスが系中に吸収されなくなるまで反応混合物を５０℃に保持した。濾過により触媒を、減圧蒸留により溶媒を除いた後、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２７３ｍｇの３を収率７４％で得た。
３４８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、１等量）の３と２０ｍＬのＤＭＦを反応フラスコに添加し、次いで４３ｍｇの７０％のＮａＨ（１．２ｍｍｏｌ、１．２等量）をゆっくりと添加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に次いで１３６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、１．２等量）の２−クロロピリジンを添加し、ＴＬＣで反応完了を確認するまで終夜攪拌した。１０ｍＬの水をゆっくりと添加し反応をクエンチした。溶媒を減圧蒸留により除き、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１８２ｍｇのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚが４２７の最終生成物４を収率４３％で得た。
実施例５３
４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ１−（ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンの合成：
Figure 2014500252
２ｇ（１１．６ｍｍｏｌ、１．１等量）の４−（メチル−スルホニル）フェノール、２．１ｇ（１０．５ｍｍｏｌ、１等量）の１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン、２．６ｇ（３１．５ｍｍｏｌ、３等量）のＮａＨＣＯ３とエタノールを反応フラスコに添加し、攪拌し、終夜還流した。反応が完了後、反応混合物を濾過し、溶媒を除き、塩化メチレンで洗浄し、カラムクロマトグラフィーで精製し１．７ｇの１を収率５０％で得た。
２５３ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ、１．１等量）のＮａ２Ｓをエタノール中の１ｇ（２．９ｍｍｏｌ、１等量）の１の溶液に添加し、室温で４時間攪拌した。反応が完了後、溶媒を減圧蒸留によって除き、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、４５５ｍｇの２を収率５０％で得た。
７０ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ、１等量）のＮａＨをＤＭＦ中の４５５ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、１等量）の２の溶液に添加し、室温で１時間攪拌した。２１１ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ、１．１等量）の４−クロロ−２Ｈ−テトラヒドロピランを次いで添加し、終夜攪拌した。反応が完了後、水を添加し、次いで全ての溶媒を濾過して除き、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、９４２ｍｇの３を収率６０％で得た。
１５１ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ、２等量）のＺｎと１３３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、１等量）のＣａＣｌ２をエタノール中の５００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に添加し、次いで４時間室温で攪拌した。溶媒を減圧蒸留で除き、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２３０ｍｇの４を収率５０％で得た。
８０ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ、１．１等量）のＮａＨをＤＭＦ中の２００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ、１等量）の４の溶液に添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、２２３ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ、１．１等量）の２−クロロ−２Ｈ−テトラヒドロピランを添加し、終夜攪拌した。反応が完了後、水を添加し、溶媒を濾過して除いた。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１００ｍｇのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚが４４１の５を収率４０％で得た。
実施例５６
３−メチル−Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルチオ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−１，２，４−チアゾール−５−アミンの合成：
Figure 2014500252
４４０ｍｇ（１２．７ｍｍｏｌ、１．１等量）のＮａＨをＤＭＦ中の２ｇ（１１．５ｍｍｏｌ、１等量）の２−クロロ−ニトロフェノールの溶液に添加し、室温で１時間攪拌した。１．５ｇ（１２．７ｍｍｏｌ、１．１等量）の４−クロロ−２Ｈ−テトラヒドロピランを次いで添加し、終夜攪拌した。反応が完了後、水を添加し、溶媒を濾過して除いた。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１．７ｇの１を収率７０％で得た。
１ｇ（３．９ｍｍｏｌ、１．１等量）の４−（メチルスルホニル）フェノール、９００ｍｇ（１０．５ｍｍｏｌ、１等量）の１−クロロ−０．３−ジニトロベンゼン、８８２ｍｇ（１０．５ｍｍｏｌ、３等量）のＮａＨＣＯ３とエタノールを反応フラスコに添加し、攪拌し、終夜還流した。反応が完了後、反応混合物を濾過し、溶媒を除き、塩化メチレンで得られた固体を２回洗浄し、カラムクロマトグラフィーで精製し４７７ｍｇの２を収率３０％で得た。
９３ｍｇ（１．４６６ｍｍｏｌ、２等量）のＺｎと８１ｍｇ（０．７３３ｍｍｏｌ、１等量）のＣａＣｌ２をエタノール中の３００ｍｇ（０．７３３ｍｍｏｌ、１等量）の２の溶液に添加し、次いで４時間室温で攪拌した。溶媒を減圧蒸留で除き、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１１０ｍｇの３を収率４０％で得た。
１２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、１．１等量）のＮａＨをＤＭＦ中の１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、１等量）の３の溶液に添加し、室温で１時間攪拌した。２６７ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ、１．１等量）の３−クロロ−２Ｈ−テトラヒドロピランを次いで添加し、終夜攪拌した。反応が完了後、水を添加し、溶媒を濾過して除いた。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、７５ｍｇのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚが４７９の４を収率６０％で得た。
実施例６５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピコリンアミドの合成：
Figure 2014500252
０℃で０．５９ｇ（７０％油分散）のＮａＯＨを４０ｍＬのＤＭＦ中の２．２ｇの化合物１に添加し、１５分間攪拌した。２．４５ｇの２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドを添加し、混合物を０度で保持し、３０分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、得た有機相を食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を除き、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、３．８０ｇの２を収率９１％で得た。
室温で、０．５０ｇのＮａＢＨ４を２００ｍＬのメタノール中の３．８０ｇの２の溶液に添加し、３０分間攪拌した。
溶媒のメタノールを除去後、水を添加し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を除き２．６４ｇの３を収率６９％で得た。
０．４６ｇのトリエチルアミンを２０ｍＬのＴＨＦ中の０．４４ｇの３の溶液に添加した後、０．２３ｍＬの塩化硫酸メチルを滴下して添加し、３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を除去し、０．６０ｇの４を得た。１４３ｍｇの（７０％油分散）のＮａＨを１５ｍＬのＤＭＦ中の６２０ｍｇのピロリドンの溶液に添加し、３０分間室温で攪拌した。
反応混合物を０℃より下まで冷却し、次いで０．６０ｇの４を添加し、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を除き、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、０．３９ｇの５を２段階の収率７４％で得た。
０．３９ｇの５を４０ｍＬの水中の０．８８ｇの塩化アンモニウム溶液中に懸濁し、次いで９０℃まで加熱し、０．５６ｇの鉄粉を加え、３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３を添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を除き、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、０．２８ｇの６を収率７８％で得た。
２１０ｍｇの６、１３０ｍｇの２−ブロモピリジン、１４ｍｇのＰｄ２（ｄｂａ）３、２１ｍｇのＢＩＮＡＰ、１４７ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノール及び２ｍＬのジオキサンを混合し、窒素ガス下、８０℃で終夜反応させた。溶媒を蒸留して除き、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、５１ｍｇのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］−ｍ／ｚが４３２の最終生成物７を収率２０％で得た。
表Ｉ中に列挙される以下の化合物は、上記の実施例に類似の手順によって調製することができる：
表１
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
Figure 2014500252
実施例Ａ：グルコキナーゼ活性化アッセイ
最終アッセイ容積は２００μＬであり、このアッセイで使用した最終バッファー条件は以下の通りであった：２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ グルコース、１ｍＭ ＡＴＰ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＮＡＤ、１ｍＭ ＤＴＴ、８．５Ｕ／ｍＬ Ｇ６ＰＤＨ、１００ｎＭ グルコキナーゼ、及び２５ｍＭ ＫＣｌ。バッファーのｐＨは７．１であった。混合物Ａは最初にＨＥＰＥＳバッファー中にＫＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ及びグルコースを含むように調製された。混合物Ｂは、ＮＡＤ及びＡＴＰを含むように調製された。ＤＭＳＯ溶液中の試験化合物、混合物Ａ、混合物Ｂ及びＧ６ＰＤＨを最初に９６ウェルプレートで混合した。グルコキナーゼを次いで添加し反応を開始し、３４０ｎｍにおける吸収を５分毎に監視した。グルコキナーゼの活性は、３４０ｎｍの吸収変化対時間点から得られる傾きの値から算出されるグルコース６ホスファターゼの初期生成速度によって表された。本発明の化合物はここに記載されるアッセイを使用して測定された５０μＭより小さいＥＣ５０値を有する。化合物は好ましくは１０ｎＭから１０μＭの範囲の、より好ましくは、１０ｎＭから１μＭの範囲のＥＣ５０を有する。幾つかの実施例の活性試験の結果を表ＩＩに示す。
Figure 2014500252
実施例Ｂ：耐糖試験
マウスを空腹時血糖値に基づいてグループ分けし、次いで３０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を経口投与した。１時間後、血糖値を測定し、次いで、２ｇ／ｋｇの投与量のグルコースを投与し、血糖値を３０分、６０分、１２０分の時点で監視した。血糖値対時間点から耐糖能が示された。本発明の幾つかの実施例の結果を図１に示す。
本発明は、その特定の好ましい場合を参照して非常に詳細に記載されたが、他の場合もあり得る。従って、本発明の精神と範囲はここに記載される好ましい場合の記載に限定されるべきではない。要旨と図面、及び開示される何れかの方法又は作業の全ての工程を含む、明細書に開示される全ての特徴は、このような特徴及び／又は工程の少なくとも幾つかが相互に排他的な組み合わせを除いた任意の組み合わせで組み合わせ得る。要旨と図面を含む明細書に開示されるそれぞれの特徴は、他に明示的に述べない場合、同一、等価、又は類似の目的に供される代替の特徴によって置換され得る。このように、他に明示的に述べない場合、開示されるそれぞれの特徴は、等価又は類似の特徴の包括的な系の単なる一つの例に過ぎない。ここで記載されるものに加え、本発明の種々の変形が前記から当業者に明確であろう。このような変形もまた添付の請求の範囲の範疇にあることが意図される。本発明のそれぞれの引用文献は、出典明示によりその全体がここに取り込まれる。
本発明の幾つかの実施例の結果を図１に示す。

Claims (62)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2014500252
    ［上式中、
    ＷとＹは独立してＮ又はＣから選択され；
    ＸはＯ又はＳから選択され；
    ＺはＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され；
    Ｒ１は−Ｈ、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５又はハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ５は低級アルカニル、置換低級アルカニル、アルコキシ、置換アルコキシ又はＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；Ｒ６及びＲ７は−Ｈ、低級アルカニル、置換低級アルカニルからなる群から独立して選択されるか、又はＲ６及びＲ７は一緒になって３から６員環、又は置換された３から６員環であり；
    Ｒ２は−Ｈ、アルカニル、置換アルカニル、ハロゲン又はハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３は置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４はヘテロアリール又は置換ヘテロアリールからなる群から選択され、式（Ｉ）中のＮＨに結合しているヘテロアリールの少なくとも１個のオルト原子がＮである］
    の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物、そのキレート、その非共有錯体、又は上記の化合物のプロドラッグ、又は上記の任意の形態の混合物。
  2. ＷはＣである、請求項１の化合物。
  3. ＹはＣである、請求項２の化合物。
  4. ＸはＯである、請求項３の化合物。
  5. ＺはＣである、請求項４の化合物。
  6. ＹはＮである、請求項２の化合物。
  7. ＸはＯである、請求項６の化合物。
  8. ＺはＣである、請求項７の化合物。
  9. ＷはＮである、請求項１の化合物。
  10. ＹはＣである、請求項９の化合物。
  11. ＸはＯである、請求項１０の化合物。
  12. ＺはＣである、請求項１１の化合物。
  13. ＹはＮである、請求項９の化合物。
  14. ＸはＯである、請求項１３の化合物。
  15. ＺはＣである、請求項１４の化合物。
  16. ＸはＯである、請求項１の化合物。
  17. ＹはＣである、請求項１の化合物。
  18. ＹはＮである、請求項１の化合物。
  19. ＺはＣである、請求項１の化合物。
  20. Ｒ１は−Ｈ、低級アルカニル、置換低級アルカニル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル、置換低級アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ又は置換Ｃ１−６アルコキシから選択される、請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ２は−Ｈであり；Ｒ３はシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ４は５又は６員環のヘテロアリールから選択される、請求項２０の化合物。
  22. Ｒ３は
    Figure 2014500252
    から選択される、請求項２１の化合物。
  23. Ｒ１は−Ｈ、Ｃ１−３アルカニル、置換Ｃ１−３アルカニル、Ｃ１−３アルコキシ又は置換Ｃ１−３アルコキシからなる群から選択される、請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ１は−Ｈである、請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＲ５、ＳＯ２Ｒ５又はハロアルキルから選択され；Ｒ５はＣ１−３アルカニル、置換Ｃ１−３アルカニル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−６アルコキシ又は置換Ｃ１−６アルコキシから選択される、請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ２は−Ｈであり；Ｒ３はシクロアルカニル、置換シクロアルカニル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ４は５−又は６−員環のヘテロアリールから選択される、請求項２５の化合物。
  27. Ｒ３は
    Figure 2014500252
    から選択される、請求項２６の化合物。
  28. Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ５であり；Ｒ５はＮＲ６Ｒ７である、請求項２７の化合物。
  29. Ｒ１はＳＯ２Ｒ５であり；Ｒ５はＣ１−３アルカニルから選択される、請求項２７の化合物。
  30. Ｒ６とＲ７は−Ｈ、Ｃ１−４アルカニル又は置換Ｃ１−４アルカニルから独立して選択される、請求項２５の化合物。
  31. Ｒ６とＲ７は一緒になって３から６員環又は置換された３から６員環を形成し得る、請求項２５の化合物。
  32. ３から６員環又は置換された３から６員環がＯ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む、請求項３１の化合物。
  33. Ｒ２は−Ｈである、請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ２は低級アルカニル又は置換低級アルカニルからなる群から選択される、請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
  35. ハロアルキルは、ハロメチル、ハロエチル又はハロプロピルから選択される、請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ３は低級アルカニル、置換低級アルカニル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級アルキニル又は置換低級アルキニルからなる群から選択される、請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ３はＣ１−３アルカニル、置換Ｃ１−３アルカニル、Ｃ２−４アルケニル又は置換Ｃ２−４アルケニルからなる群から選択される、請求項３６の化合物。
  38. Ｒ３はシクロアルカニル、置換シクロアルカニル、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ３は、
    Figure 2014500252
    から選択される、請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ４は５−又は６−員環のヘテロアリールである、請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
  41. 化合物が、
    １−（２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    Ｎ−エチル−６−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチンアミド；
    １−（２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−フェニルピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    １−（２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    ６−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル；
    ６−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチン酸；
    エチル ６−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチネート；
    １−（５−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    １−（２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピラジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    １−（５−（３−メチル−１，２，４−チアゾール−５−イルアミノ）−２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    １−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    １−（５−（５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    １−（２−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    １−（２−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    Ｎ−エチル−６−（４−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチンアミド；
    １−（２−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−フェニルピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    １−（２−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    ６−（４−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチノニトリル；
    ６−（４−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチン酸；
    エチル ６−（４−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチネート；
    １−（２−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    １−（２−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピラジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    １−（２−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（３−メチル−１，２，４−チアゾール−５−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    １−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−２−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    １−（２−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    １−（２−（６−（モルホリノスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    Ｎ−エチル−５−（２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
    １−（２−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−２−オン；
    エチル ６−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（３−オキソシクロペンチル）メチル）フェニルアミノ）ニコチネート；
    ３−（２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ベンジル）シクロペンタノン；
    ３−（２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（ピラジン−２−イルアミノ）ベンジル）シクロペンタノン；
    ３−（５−（３−メチル−１，２，４−チアゾール−５−イルアミノ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンジル）シクロペンタノン；
    ３−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンジル）シクロペンタノン；
    ３−（２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）シクロペンタノン；
    Ｎ−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
    Ｎ−エチル−６−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）ニコチンアミド；
    Ｎ−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−５−フェニルピリジン−２−アミン；
    Ｎ−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
    ６−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル；
    ６−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）ニコチン酸；
    エチル ６−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチネート；
    Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
    Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニル）ピラジン−２−アミン；
    ３−メチル−Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニル）−１，２，４−チアゾール−５−アミン；
    Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン；
    ５−メチル−Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニル）チアゾール−２−アミン；
    エチル ６−（３−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）フェニルアミノ）ニコチネート；
    １−（２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
    １−（２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（ピラジン−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
    １−（２−（５−（３−メチル−１，２，４−チアゾール−５−イルアミノ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンジル）ピロリジン−１−イル）エタノン；１−（２−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ベンジル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
    １−（２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ベンジル）ピロリジン−１−イル）エタノン；
    ４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ１−（ピリジン−２−イル）−Ｎ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン；
    ４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン；
    ４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ１−（ピリジン−４−イル）−Ｎ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン；
    ３−メチル−Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルチオ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−１，２，４−チアゾール−５−アミン；
    Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルチオ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン；
    ５−メチル−Ｎ−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニルチオ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン；
    エチル ６−（４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（（３−オキソシクロペンチル）メチル）フェニルアミノ）ニコチネート；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（（３−オキソシクロペンチル）メチル）フェノキシ）ベンズアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（（３−オキソシクロペンチル）メチル）−４−（ピラジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（３−メチル−１，２，４−チアゾール−５−イルアミノ）−２−（（３−オキソシクロペンチル）メチル）フェノキシ）ベンズアミド；
    ４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−２−（（３−オキソシクロペンチル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（（３−オキソシクロペンチル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
    ５−（４−（５−（エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−（５−フェニルピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
    ５−（４−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
    ６−（４−（６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチン酸；
    エチル ６−（４−（６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチネート；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピコリンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−（ピラジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピコリンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−（３−メチル−１，２，４−チアゾール−５−イルアミノ）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピコリンアミド；
    ５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ピコリンアミド；
    ２−（６−（４−（６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）酢酸；
    ３−（６−（４−（６−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）プロピオン酸；
    ５−（４−（５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（ピリジン−２−イルアミノ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
    ６−（６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−エチルニコチンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−（５−フェニルピリジン−２−イルアミノ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド；
    ４−（５−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    ６−（６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）ニコチン酸；
    ６−（４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニルアミノ）ニコチン酸；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）ベンズアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（ピラジン−２−イルアミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェノキシ）ベンズアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（３−メチル−１，２，４−チアゾール−５−イルアミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェノキシ）ベンズアミド；
    ４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェノキシ）ベンズアミド；
    ６−（３−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）フェニルアミノ）ニコチン酸；
    ４−（２−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    ４−（２−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−（ピラジン−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    ２−（６−（６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）酢酸；
    ３−（６−（６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）プロピオン酸；
    ２−（６−（４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）酢酸；
    ３−（６−（４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）プロピオン酸；
    ２−（６−（３−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）酢酸；
    ３−（６−（３−（（１−アセチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）プロピオン酸；
    ２−（６−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）酢酸；
    ３−（６−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）プロピオン酸；
    ２−（６−（４−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）酢酸；
    又は３−（６−（４−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イルオキシ）−３−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ピリジン−３−イル）プロピオン酸
    から選択される、請求項１の化合物。
  42. 化合物が５ｍＭのグルコースの存在下、５０μＭ以下のグルコキナーゼ活性化ＥＣ５０値を有する、請求項１から４１の何れか一項に記載の化合物。
  43. 化合物が５ｍＭのグルコースの存在下、５μＭ以下のグルコキナーゼ活性化ＥＣ５０値を有する、請求項４２に記載の化合物。
  44. 検体に少なくとも１個の請求項１から４３の何れか一項に記載の化合物を投与することにより、動物又はヒトにおけるグルコキナーゼレベル又は活性を調節する方法。
  45. 検体に治療的有効量の請求項１から４３の何れか一項に記載の化合物を投与することにより、２型糖尿病又はその関連疾患を治療及び／又は予防するための方法。
  46. 検体に治療的有効量の請求項１から４３の何れか一項に記載の化合物を投与することにより、１型糖尿病又はその関連疾患を治療及び／又は予防するための方法。
  47. 検体に治療的有効量の請求項１から４３の何れか一項に記載の化合物を投与することにより、肥満又はその関連疾患を治療及び／又は予防するための方法。
  48. 医薬の製造における請求項１から４３の何れか一項に記載の少なくとも１個の化合物の使用。
  49. 化合物が動物又はヒトにおけるグルコキナーゼレベル又は活性の調節のための医薬の製造において使用される、請求項４８の使用。
  50. 化合物が２型糖尿病又はその関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造において使用される、請求項４８に記載の使用。
  51. 化合物が１型糖尿病又はその関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造において使用される、請求項４８に記載の使用。
  52. 化合物が肥満又はその関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造において使用される、請求項４５に記載の使用。
  53. 治療的有効量の請求項１から４３の何れか一項に記載の少なくとも１個の化合物、及び少なくとも１個の薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント又は担体を含む薬学的組成物。
  54. 医薬の製造における請求項５３の薬学的組成物の使用。
  55. 薬学的組成物が動物又はヒトにおけるグルコキナーゼレベル又は活性の調節のための医薬の製造において使用される、請求項５４の使用。
  56. 薬学的組成物が２型糖尿病又はその関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造において使用される、請求項５４に記載の使用。
  57. 薬学的組成物が１型糖尿病又はその関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造において使用される、請求項５４に記載の使用。
  58. 薬学的組成物が肥満又はその関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造において使用される、請求項５４に記載の使用。
  59. 検体に治療的有効量の請求項５３の薬学的組成物を投与することにより、動物又はヒトにおけるグルコキナーゼレベル又は活性を調節する方法。
  60. 検体に治療的有効量の請求項５３の薬学的組成物を投与することにより、２型糖尿病又はその関連疾患を治療及び／又は予防するための方法。
  61. 検体に治療的有効量の請求項５３の薬学的組成物を投与することにより、１型糖尿病又はその関連疾患を治療及び／又は予防するための方法。
  62. 検体に治療的有効量の請求項５３の薬学的組成物を投与することにより、肥満又はその関連疾患を治療及び／又は予防するための方法。
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