JP2001226359A - 甲状腺受容体リガンドとしてのテトラゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】テトラゾール化合物並びにその組成物を用いた
肥満、糖尿病、アンテローム動脈硬化症、高血圧、冠動
脈性心疾患、高コレステロール血症、高脂質血症、甲状
腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能低下症、うつ病、緑内
障、心不整脈、うっ血性心不全及び骨粗鬆症の治療法の
提供。 【解決手段】一般式Ｉのテトラゾール化合物、その立体
異性体、薬学的に許容できる塩及びプロドラッグ、並び
にプロドラッグの薬学的に許容できる塩。 〔Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＣＦ_２、ＣＨ
Ｆ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＲ^ａ等であり；Ｘ
は、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｃ
Ｈ_２ＮＲ^ａ、ＮＲ^ａ又は単結合、であり；各Ｒ^ａは、独
立に水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又は、Ｃ_３−Ｃ_６シクロ
アルキルもしくはメトキシから選ばれる１個の置換基で
置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、甲状腺受容体リガ
ンドであるテトラゾール化合物に関する。また、本発明
は、テトラゾール化合物を含む組成物およびキット、な
らびにテトラゾール化合物を用いた肥満、糖尿病、アテ
ローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレス
テロール血症、高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、甲
状腺機能低下症、うつ病、緑内障、心不整脈、うっ血性
心不全および骨粗鬆症の治療法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】甲状腺
ホルモンは、正常な発育および代謝性恒常性を維持する
のに重要である。例えば、甲状腺ホルモンは、コレステ
ロールの胆汁酸への代謝を刺激し、他のホルモンに対す
る脂肪細胞の脂肪分解応答を増大させる。

【０００３】また、甲状腺ホルモンは、直接的および間
接的にの両方で、例えば、代謝率を増加させることによ
り心機能に影響する。例えば、瀕脈、増加した心拍出
量、増加した心係数、心肥大、減少した末梢血管抵抗お
よび増加した脈圧が、甲状腺機能亢進症の患者において
観察される。

【０００４】甲状腺の疾患は、一般に、天然に存在する
甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモンの作用を模倣する
類似体のいずれかを投与することにより治療する。この
ような類似体は、甲状腺ホルモン模倣薬または甲状腺受
容体リガンドと呼ばれる。

【０００５】２種の天然に存在する甲状腺ホルモン、即
ち、３，５，３´，５´−テトラヨード−Ｌ−チロニン
（゛Ｔ_４゛またはチロキシンとも呼ばれる）および３，
５，３´−トリヨード−Ｌ−チロニン（゛Ｔ_３゛とも呼ば
れる）を、下記に示す：

【０００６】

【化４】 Ｔ_３は、Ｔ_４より生物学的に活性であり、５´の沃素が
無いことによりＴ_４と異なる。Ｔ_３は、甲状腺で直接、
または末梢組織で、デヨージナーゼ（ｄｅｉｏｄｉｎａ
ｓｅ）酵素によるＴ_４の５´の沃素の除去により産生す
ることができる。甲状腺受容体リガンドは、構造的にＴ
_３に類似するように設計することができる。更に、Ｔ_３
の天然に存在する代謝物が、公知である。

【０００７】上記で考察したように、甲状腺ホルモン
は、例えば、心拍数の増加、よって酸素消費の増加を引
き起こすことにより心機能に影響する。酸素消費の増加
は、特定の望ましい代謝作用に帰すかもしれないが、そ
れでも尚、ある状況では、有害な副作用を起こしかねな
い心臓への余分な負担がかかる。それゆえ、脂質および
血清コレステロールを低下させるよう機能するが、不利
な心臓の作用は減少させた、甲状腺ホルモン類似体を合
成する努力が為されてきた。

【０００８】米国特許第４，７６６，１２１号；第４，
８２６，８７６号；４，９１０，３０５号；および５，
０６１，７９８号は、甲状腺ホルモン模倣薬、即ち、
３，５−ジブロモ−３´−［６−オキソ−３−（１Ｈ）
−ピリダジニルメチル］−チロニンを開示している。

【０００９】米国特許第５，２８４，９７１号は、甲状
腺ホルモン模倣コレステロール低下薬、即ち、４−（３
−シクロヘキシル−４−ヒドロキシまたは−メトキシ
フェニルスルホニル）−３，５−ジブロモ−フェニル酢
酸化合物を開示している。

【００１０】米国特許第５，６５４，４６８号および第
５，５６９，６７４号は、ラットの肝臓の核および細胞
膜調製物を用いた結合測定で放射性標識したＴ_３と競合
する特定の脂質低下薬、即ち、ヘテロ酢酸誘導体を開示
している。

【００１１】特定のオキサミン酸及びその誘導体は、当
業界で公知であり、例えば、米国特許第４，０６９，３
４３号は、即時型過敏反応を予防する特定のオキサミン
酸の使用法を述べており；米国特許第４，５５４，２９
０号は、動物および植物に対する害虫を防除する特定の
オキサミン酸の使用法を述べており；米国特許第５，２
３２，９４７号は、脳の傷害脳機能を改善する特定のオ
キサミン酸の使用法を述べており；そしてＥＰ５８０，
５５０として公開されたヨーロッパ特許明細書（また、
米国特許第５，４０１，７７２号も）は、血中コレステ
ロール低下薬としての特定のオキサミン酸誘導体を開示
している。

【００１２】加えて、甲状腺ホルモンの特定のオキサミ
ン酸誘導体は、当業界で公知である。例えば、Journal
of Medicinal Chemistry, 38 (4): 695-707 (1995)に発
表された論文でＮ．ヨコヤマ等は、Ｔ_３の天然に存在す
る代謝物の−ＣＨ_２基の−ＮＨ基での置換が−ＨＮＣＯ
ＣＯ_２Ｈに帰することを述べている。同様に、インター
ナショナル コングレッショナル サービス(Internation
al Congressional Service)(Atherosclerosis X) 106:
321-324 (1995)に発表された論文のＲ．Ｅ．スチール
(R. E. Steele)等および Atherosclerosis, 126: 53-63
(1996)に発表された論文のＺ．Ｆ．ステファン(Z.F. S
tephan)等は、不利な心臓活動を減少させた、脂質を低
下させる甲状腺ホルモン模倣薬として有用な特定のオキ
サミン酸誘導体を述べている。

【００１３】ヨーロッパ特許出願ＥＰ ２７６，０６４
は、抗炎症薬としてのロイコトリエンアンタゴニストで
あるテトラゾール化合物を開示している。同様に、米国
特許第５，３４７，０３６は、ロイコトリエン阻害物質
であるテトラゾール化合物を開示している。ＥＰ２７
６，０６４および米国特許第５，３４７，０３６号に開
示されているテトラゾール化合物は、本発明の化合物と
構造的に異なる。

【００１４】肥満は、悲惨な疾患である。肉体的健康を
害するのに加え、肥満は、最終的に他人と社会的に相互
作用する人としての能力に影響しかねない自尊心に影響
を及ぼすことから、肥満は、精神的健康をひどく損ない
かねない。不幸なことには、肥満は、充分理解されてお
らず、肥満に関する社会的定型および思い込みは、この
疾患の心理的影響をただ悪化させる傾向がある。個人個
人および社会に対する肥満の強い影響力故に、多大の努
力を払って肥満を治療する方法が探究されてきたが、肥
満の長期治療および／または防止にほとんど成功を収め
てこなかった。本発明は、肥満患者または肥満になる恐
れのある患者に治療上効果的な量の本発明の甲状腺ホル
モン模倣薬を投与することによる肥満の治療法を提供す
る。本発明の甲状腺ホルモン模倣薬は、エネルギー消費
を増加させ、従って体重減少を促進することにより肥満
を治療するよう作用すると考えられる。

【００１５】また、本発明の甲状腺ホルモン模倣薬は、
糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾
患、高コレステロール血症、高脂質血症、甲状腺疾患、
甲状腺癌、甲状腺機能低下症、うつ病、緑内障、心不整
脈、うっ血性心不全および骨粗鬆症を治療するのにも用
いることができる。

【００１６】インスリンの早い発見及び糖尿病の治療に
おける引き続き普及したその使用、ならびに経口血糖低
下薬としてのスルホニル尿素類、ビグアニド類およびト
ログリタゾン、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンの
ようなチアゾリデンジオン類の後の発見および使用にも
関わらず、糖尿病の治療は、決して満足とは言えないま
まである。

【００１７】現在、インスリンの使用は、通常、自分自
身での注射による毎日の複数回の投薬を必要とする。イ
ンスリンの適切な用量の決定は、しばしば、尿または血
中の糖の推定を必要とする。過剰量のインスリンの投与
は、低血糖を引き起こし、その影響の範囲は、血中グル
コースの軽い異常から昏睡、または死にさえ及ぶ。イン
スリン非依存型糖尿病（ＩＩ型糖尿病、ＮＩＤＤＭ）の
治療は、通常、食事、運動、経口血糖低下薬、例えばチ
アゾリデンジオン類、更に重症の場合にはインスリンの
組み合わせから成る。しかしながら、臨床的に入手可能
な血糖低下薬は、その使用が制限される副作用がありか
ねないし、または、薬物が、特定の患者に有効ではない
かもしれない。インスリン依存型糖尿病（Ｉ型）の場
合、インスリンは、通常、治療の主たる方針である。副
作用がより少ない、又は他の物が失敗する場合に成功す
る血糖低下薬が必要とされる。

【００１８】米国および西ヨーロッパにおいて、動脈の
疾患であるアテローム動脈硬化症は、死の主な原因であ
ると認識されている。アテローム動脈硬化症および閉塞
性心疾患に導く病理学的筋道は、周知である。この筋道
の最も初期の段階は、頚動脈、冠状動脈および脳動脈な
らびに大動脈における゛線状脂肪沈着物゛の形成である。
これらの疾患は、主に平滑筋細胞内ならびに、動脈およ
び大動脈の内膜層のマクロファージ内に見られる脂質堆
積物の存在のため、色が黄色い。更に、線状脂肪沈着物
内に見られる大部分のコレステロールが、順次、脂質を
貯留した、蓄積した内膜平滑筋細胞から成る、細胞外脂
質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカン類
により取り囲まれた゛繊維状プラーク゛の発生をもたらす
ことが想定される。細胞およびマトリックスは、細胞破
片及びより多くの細胞外脂質のより深い堆積物を覆う繊
維状キャップを形成する。脂質は、主として遊離および
エステル化コレステロールである。進行したアテローム
動脈硬化症を特徴付ける動脈閉塞および壁在血栓になり
やすい傾向および動脈筋痙攣の原因となる゛合併症゛に先
立ち、繊維状プラークが徐々にでき、やがて石灰化し壊
死すると考えられる。

【００１９】疫学的確証は、アテローム動脈硬化症によ
り心血管疾患（ＣＶＤ）を引き起こす主たる危険因子と
して高脂質血症を確固として決定した。近年、医業の先
導者たちは、ＣＶＤ予防の必須の方策として血漿コレス
テロール水準の低下、特に低濃度リポ蛋白質コレステロ
ールに新たに重きをおいてきた。現在では゛正常゛の上限
が、これまで考えられていたよりも著しく低いことが知
られている。結果として、欧米の人口の大部分が、今
や、特に高い危険にさらされていると考えられている。
このような独立した危険因子としては、非耐糖能、左心
室肥大、高血圧、および雄性であることが挙げられる。
心血管疾患は、少なくとも部分的にはその集団における
複数の独立した危険因子の存在ゆえに糖尿病患者の間で
特に広がっている。従って、一般的集団、特に糖尿病患
者における高脂質血症の成功した治療が、非常に医学的
に重要である。

【００２０】高血圧（即ち、高い血圧）は、腎動脈狭窄
症、クロム親和性細胞腫または内分泌腺疾患のような種
々の他の疾患の続発症としてヒト集団に起こる症状であ
る。しかしながら、高血圧は、原因物質または疾患が未
知である多くの患者においても実証されている。このよ
うな゛本態性゛高血圧は、しばしば、肥満、糖尿病および
高トリグリセリド血症のような疾患と関係しているが、
これらの疾患間の関係は、明確にされていない。更に、
疾患または障害の他の兆候が全くない多くの患者が、高
血圧の症状を示している。

【００２１】高血圧は、直接、心不全、腎不全および脳
卒中（脳出血）をもたらしかねないことが知られてい
る。これらの症状は、患者の死の原因になりかねない。
また、高血圧は、アテローム動脈硬化症および冠状動脈
疾患の発症に寄与することがある。これらの症状は、徐
々に患者を弱らせ、死をもたらしかねない。

【００２２】多数の要因が、その疾患の発症に寄与する
と考えられているが、本態性高血圧の正確な原因は、分
かっていない。このような要因には、ストレス、未制御
の情動、未調節のホルモン放出（レニン、アンギオテン
シン、アルドステロン系）、腎機能不全による過剰の塩
分および水分、狭窄血管に帰する血管系の壁肥厚および
肥大ならびに遺伝要因がある。

【００２３】本態性高血圧の治療は、前述の要因に留意
して行われてきた。かくて、広範なベータ−遮断薬、血
管収縮薬およびアンギオテンシン変換酵素阻害物質等
が、抗高血圧薬として開発され市販されてきた。これら
の化合物を用いた高血圧の治療は、心不全、腎不全およ
び脳出血のような短い間隔の死の予防に有益であること
を証明してきた。

【００２４】高血圧は、高インスリン血症として知られ
ている症状である高い血中インスリン水準と関係してき
た。主たる作用が、グルコースの利用、蛋白質合成なら
びに中性脂質の形成および貯蔵を促進することであるペ
プチドホルモンであるインスリンは、他にもあるが、血
管細胞の成長を促し、腎臓のナトリウム保持を増加させ
るようにも作用する。これらの後者の機能は、グルコー
ス水準に影響することなく達成することができ、高血圧
の公知の原因である。例えば、末梢血管系の成長は、ナ
トリウム保持が血液量を増加させている間に末梢毛細血
管の狭窄を引き起こしかねない。従って、高インスリン
血症者におけるインスリン水準の低下は、異常な血管の
成長および高インスリン水準によりもたらされる腎臓の
ナトリウム保持を阻止することができ、それにより高血
圧を緩和する。

【００２５】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式Ｉの化
合物

【００２６】

【化５】 その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およ
びプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容
することのできる塩を提供する［ここで、Ｗは、Ｏ、
Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＣＦ_２、ＣＨＦ、Ｃ（＝
Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＲ^ａまたは

【００２７】

【化６】 であり；Ｘは、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、
ＳＯ_２、ＣＨ_２ＮＲ^ａ、ＮＲ^ａまたは単結合であり；各
Ｒ^ａは、独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは、Ｃ
_３−Ｃ_６シクロアルキルもしくはメトキシから選ばれる
１個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^６は、独立に、水素、ハロゲ
ン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｏ
Ｃ_１−Ｃ_８アルキルまたは−ＣＮであり；Ｒ^４は、水
素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、［群Ｖから独立に選ばれる
１個から３個の置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_１２ア
ルキル］、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アル
キニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ
（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、アリール、ヘテロ
アリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ
^ｄ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ａＳ（＝
Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃである
か、またはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭
素原子と共に、一般式−（ＣＨ_２）_ｉ−の未置換もしく
は置換した炭素環式環、または−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｊ−お
よび−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｌ−から成る群か
ら選ばれる未置換もしくは置換した複素環式環｛ここ
で、Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^ａであり；ｉは、３、
４、５、６または７であり；ｊは、２、３、４、５また
は６であり；ｋおよびｌは、それぞれ独立に１、２、
３、４または５であり、そして４個までのいずれの置換
基も、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＲ^ｂ、オキソ、−Ｃ
Ｎ、フェニルまたはＮＲ^ａＲ^ｇから選ばれる｝を形成し
ても良く；Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、［群
Ｖから独立に選ばれる１個から３個の置換基で置換され
たＣ_１−Ｃ_１２アルキル］、アリール、ヘテロアリー
ル、Ｃ _３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆで
あり；Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１
−Ｃ_１２アルキル、［群ＶＩから独立に選ばれる１個か
ら３個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_１２アルキル］、
Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、ア
リール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ^ｃおよび
Ｒ^ｄは、それらが結合している原子と共に、Ｏ、Ｎ
Ｒ^ｅ、もしくはＳから選ばれる第二のヘテロ基を有して
も良い３−１０員の未置換もしくは置換した（ここで、
４個までのいずれの置換基も、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−
ＯＲ ^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェニル、または−ＮＲ^ａＲ
^ｇから選ばれる）複素環式環を形成しても良く；Ｒ
^５は、−ＯＨ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃであるか、または
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子と共に、
−ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ａ−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲ^ａ−ＮＨ−、−
ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ａ−Ｏ−、−ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ａ−Ｓ−、−Ｃ
Ｒ^ｃ＝Ｎ−ＮＨ−または−ＣＲ^ａ＝ＣＲ^ａ−ＣＲ^ａ＝Ｎ
−から成る群から選ばれる複素環式環を形成しても良
く；群Ｖは、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ヒドロ
キシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、アリー
ル、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−
Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、［−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｆ｛ここ
で、Ｒ^ａおよびＲ^ｆは、それらが結合している原子と共
に、Ｏ、ＮＲ^ｅ、またはＳから選ばれる第二のヘテロ基
を有しても良い３−８員の複素環式環を形成しても良
い｝］、−ＮＲ^ａＲ^ｇ、または［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ
^ｆ｛ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｆは、それらが結合している
原子と共に、Ｏ、ＮＲ^ｅ、またはＳから選ばれる第二の
ヘテロ基を有しても良い３−８員の複素環式環を形成し
ても良い｝］であり；群ＶＩは、ハロゲン、ヒドロキ
シ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アリール、ヘテロ
アリール、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、−ＣＮまたは−ＯＣＦ_３であり；Ｒ^ｅは、水
素、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、［群Ｖから独立に
選ばれる１個から３個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ
_１０アルキル］、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ
_１０アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ
^ａＲ^ｆ、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆであり；Ｒ^ｆは、水
素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、［群ＶＩから選ばれる１個
から３個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_１０アルキ
ル］、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ _１０アルコキ
シ、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、アリールまたはヘテロアリールであり；そしてＲ^ｇ
は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアル
キル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、
または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆであるが、但し、Ｒ^１および
Ｒ^２の両方が水素というわけではなく、更には、ＸがＣ
Ｈ_２であり、ＷがＮＲ^ａであり、Ｒ^３が水素であり、そ
してＲ^５が−ＯＨであるという条件では、Ｒ^６およびＲ
^４の両方が−Ｃ（ＣＨ_３）_３というわけではなく、更に
は、ＸがＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＷがＯであ
り、そしてＲ^３およびＲ ^６が水素であるという条件で
は、Ｒ^４は、ハロゲン、−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルではなく、更には、Ｒ
^３およびＲ^４が水素であり、そしてＷがＯであるという
条件では、Ｒ^６は、ハロゲン、−ＣＦ_３、Ｃ _１−Ｃ_６ア
ルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルではない］。

【００２８】一般式Ｉの化合物の好ましい態様におい
て、ＷはＯである。

【００２９】一般式Ｉの化合物の別の好ましい態様にお
いて、Ｘは、単結合、ＮＨまたはＣＨ_２である。

【００３０】一般式Ｉの化合物の別の好ましい態様にお
いて、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、Ｃ_１−Ｃ_８アルキ
ル、ハロゲン、または−ＣＮである。

【００３１】一般式Ｉの化合物の更に好ましい態様にお
いて、Ｒ^１およびＲ^２が、独立に、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル
またはハロゲンである場合、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル基は−
ＣＨ _３であり、そしてハロゲン基は、塩素、臭素または
沃素である。

【００３２】一般式Ｉの化合物の別の好ましい態様にお
いて、Ｒ^６は水素である。

【００３３】一般式Ｉの化合物の別の好ましい態様にお
いて、Ｒ^５は、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、または−
Ｆである。

【００３４】一般式Ｉの化合物の別の好ましい態様にお
いて、Ｗは、Ｏであり；Ｘは、単結合、ＮＨまたはＣＨ
_２であり；Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、−ＣＨ_３、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、またはＩであり；Ｒ^６は、水素であり；Ｒ^５
は、−ＯＨであり；Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ
_６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ _１−Ｃ_６ア
ルキルまたは−ＣＮであり；そしてＲ^４は、水素、Ｃ_１
−Ｃ_１２アルキル、［群Ｖから独立に選ばれる１個から
３個の置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_１２アルキ
ル］、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニ
ル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（＝
Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、アリール、ヘテロアリ
ール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃ
Ｒ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、
−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２
Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＲ^ｄ｛ここで、アリールは、未置換であ
るか又はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ア
ルコキシ、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（＝
Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアル
キル、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｆ、−ＮＲ^ａＲ^ｇ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−ＯＨ、もしくはＣ_１−Ｃ_４ペル
フルオロアルキルから選ばれる１個から４個の置換基で
置換されているかのいずれかであるフェニルまたはナフ
チルであり；ここで、ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、また
はＳから独立に選ばれる１個から３個のヘテロ原子を有
する未置換、一置換または二置換の５員または６員の芳
香族環（ここで、いずれの置換基も、ハロゲン、Ｃ_１−
Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、−ＣＦ_３、−Ｏ
Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｇ、−ＣＯ_２Ｒ^ｆから選ばれる）であるか
又は縮合ベンゾ基を形成し；そしてヘテロシクロアルキ
ルは、未置換であるか又はＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ
Ｈ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、フェニ
ル、または−ＮＲ^ａＲ^ｅから選ばれる１個から４個の置
換基で置換されているかのいずれかである｝であるか、
またはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原
子と共に、一般式−（ＣＨ_２）_ｉ−の炭素環式環、また
は−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｊ−および−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｑ−
（ＣＨ_２）_ｌ−｛ここで、ＱはＯ、Ｓ、またはＮＲ^ａで
あり；ｉは、３、４、５、６または７であり；ｊは、
２、３、４、５または６であり；ｋおよびｌは、それぞ
れ独立に１、２、３、４、５または６である｝から成る
群から選ばれる複素環式環を形成しても良い］。

【００３５】本発明は、一般式Ｉの化合物

【００３６】

【化７】 その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩およ
びプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容
することのできる塩を提供する［ここで、Ｗは、Ｏであ
り；Ｘは、単結合またはＮＨであり；Ｒ^１およびＲ
^２は、独立に、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_８アルキルであ
り；Ｒ^３およびＲ^６は、水素であり；Ｒ^５は、−ＯＨで
あり；Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ
Ｒ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、または−Ｓ（＝
Ｏ）_２Ｒ^ｃであり、そしてＲ^ｃおよびＲ^ｄは、独立に、
水素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアル
キル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、または置換されたシクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテ
ロアリールであるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それら
が結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキル
環または置換されたヘテロシクロアルキル環を形成す
る］。

【００３７】本発明は、以下の化合物を提供する：４−
［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フェノー
ル；４−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フ
ェノール；４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−（ピロリジ
ン−１−スルホニル）−フェノール；４−［２，６−ジ
クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェ
ノキシ］−２−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェ
ノール；４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−（３，３−ジ
メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−フェノール；
Ｎ−シクロプロピル−５−［２，６−ジクロロ−４−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２
−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド；５−［２，６
−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベ
ンゼンスルホンアミド；｛５−［２，６−ジクロロ−４
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−
２−ヒドロキシ−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−
メタノン；Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジクロロ
−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキ
シ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；Ｎ−シクロヘキ
シル−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベ
ンズアミド；｛５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロ
キシ−フェニル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル−５−
［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミ
ド；４−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−イソプロピ
ル−フェノール；５−［２−クロロ−６−メチル−４−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキ
シ］−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼン
スルホンアミド；Ｎ−シクロプロピル−５−［２，６−
ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミ
ノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホ
ンアミド；Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジメチル
−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェ
ノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミ
ド；２−シクロプロピルメタンスルホニル−４−［２，
６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルア
ミノ）−フェノキシ］−フェノール；並びにその立体異
性体、薬学的に許容することのできる塩およびプロドラ
ッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容することの
できる塩。

【００３８】また、本発明は、以下の化合物も提供す
る：２−シクロブチルメタンスルホニル−４−［２，６
−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミ
ノ）−フェノキシ］−フェノール；２−シクロブチルメ
タンスルホニル−４−［２，６−ジクロロール−４−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキ
シ］−フェノール；４−［２−クロロ−６−メチル−４
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキ
シ］−２−シクロブチルメタンスルホニル−フェノー
ル；２−シクロペンチルメタンスルホニル−４−［２，
６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルア
ミノ）−フェノキシ］−フェノール；２−シクロペンチ
ルメタンスルホニル−４−［２，６−ジクロロール−４
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキ
シ］−フェノール；４−［２−クロロ−６−メチル−４
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキ
シ］−２−シクロペンチルメタンスルホニル−フェノー
ル；２−シクロヘキシルメタンスルホニル−４−［２，
６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルア
ミノ）−フェノキシ］−フェノール；２−シクロヘキシ
ルメタンスルホニル−４−［２，６−ジクロロール−４
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキ
シ］−フェノール；４−［２−クロロ−６−メチル−４
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキ
シ］−２−シクロヘキシルメタンスルホニル−フェノー
ル；４−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−（４−フル
オロ−ベンゼンスルホニル）−フェノール；４−［２，
６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルア
ミノ）−フェノキシ］−２−（４−フルオロ−ベンゼン
スルホニル）−フェノール；４−［２−クロロ−６−メ
チル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−
フェノキシ］−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニ
ル）−フェノール；５−［２，６−ジクロロ−４−（２
Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；Ｎ−ブチ
ル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ
−ベンズアミド；５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ
−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２
−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド；５−
［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−
イルアミノ）−フェノキシ］−Ｎ−ヘプチル−２−ヒド
ロキシ−ベンズアミド；５−［２，６−ジクロロ−４−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキ
シ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−ノニルベンズアミド；５−
［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−
イルアミノ）−フェノキシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フ
ェニル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；Ｎ−シクロ
ペンチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テト
ラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒド
ロキシ−ベンズアミド；Ｎ−シクロヘキシル−５−
［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−
イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズ
アミド；Ｎ−シクロヘプチル−５−［２，６−ジクロロ
−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェ
ノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；Ｎ−シクロ
オクチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テト
ラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒド
ロキシ−ベンズアミド；５−［２，６−ジクロロ−４−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキ
シ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イソプロピル−２−
メチル−プロピル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロヘキシ
ルメチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テト
ラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒド
ロキシ−ベンズアミド；Ｎ−（Ｒ−１−シクロヘキシル
−エチル）−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒ
ドロキシ−ベンズアミド；Ｎ−（Ｓ−１−シクロヘキシ
ル−エチル）−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−
ヒドロキシ−ベンズアミド；Ｎ−シクロペンチル−５−
［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−
イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チル−ベンズアミド；Ｎ−シクロヘキシル−５−［２，
６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルア
ミノ）−フェノキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベ
ンズアミド；Ｎ−シクロヘプチル−５−［２，６−ジク
ロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−
フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズア
ミド；Ｎ−シクロオクチル−５−［２，６−ジクロロ−
４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノ
キシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−
５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ
−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−Ｎ−
メチル−ベンズアミド；Ｎ−シクロヘキシルメチル−５
−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５
−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−
メチル−ベンズアミド；Ｎ−（Ｒ−１−シクロヘキシル
−エチル）−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；Ｎ−（Ｓ−１−
シクロヘキシル−エチル）−５−［２，６−ジクロロ−
４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノ
キシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
並びにその立体異性体、薬学的に許容することのできる
塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的
に許容することのできる塩。

【００３９】やはり提供されるのは、糖尿病を治療する
方法であり、この方法は、糖尿病になっている又はなる
恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合
物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩
およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に
許容することのできる塩を投与する処置を含む。

【００４０】糖尿病を治療する方法の好ましい態様にお
いて、糖尿病は、Ｉ型糖尿病である。

【００４１】糖尿病を治療する方法の好ましい態様にお
いて、糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である。

【００４２】やはり提供されるのは、アテローム動脈硬
化症を治療する方法であり、この方法は、アテローム動
脈硬化症になっている又はなる恐れのある患者に治療上
効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学
的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、なら
びにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を
投与する処置を含む。

【００４３】やはり提供されるのは、高血圧を治療する
方法であり、この方法は、高血圧になっている又はなる
恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合
物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩
およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に
許容することのできる塩を投与する処置を含む。

【００４４】やはり提供されるのは、冠動脈性心疾患を
治療する方法であり、この方法は冠動脈性心疾患になっ
ている又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の一
般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容するこ
とのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッ
グの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置を
含む。

【００４５】やはり提供されるのは、高コレステロール
血症を治療する方法であり、この方法は、高コレステロ
ール血症になっている又はなる恐れのある患者に治療上
効果的な量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学
的に許容することのできる塩およびプロドラッグ、なら
びにプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を
投与する処置を含む。

【００４６】やはり提供されるのは、高脂質血症を治療
する方法であり、この方法は、高脂質血症になっている
又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉ
の化合物、その立体異性体、薬学的に許容することので
きる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬
学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。

【００４７】やはり提供されるのは、甲状腺疾患を治療
する方法であり、この方法は、甲状腺疾患になっている
又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉ
の化合物、その立体異性体、薬学的に許容することので
きる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬
学的に許容することのできる塩を投与する処置を含む。

【００４８】やはり提供されるのは、甲状腺機能低下症
を治療する方法であり、この方法は、甲状腺機能低下症
になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的な
量の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容
することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロ
ドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する
処置を含む。

【００４９】やはり提供されるのは、うつ病を治療する
方法であり、この方法は、うつ病になっている又はなる
恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合
物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩
およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に
許容することのできる塩を投与する処置を含む。

【００５０】やはり提供されるのは、肥満を治療する方
法であり、この方法は、肥満患者または肥満になる恐れ
のある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、そ
の立体異性体、薬学的に許容することのできる塩および
プロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に許容す
ることのできる塩を投与する処置を含む。

【００５１】やはり提供されるのは、骨粗鬆症を治療す
る方法であり、この方法は、骨粗鬆症になっている又は
なる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化
合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる
塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的
に許容することのできる塩を投与する処置を含む。

【００５２】やはり提供されるのは、甲状腺癌を治療す
る方法であり、この方法は、甲状腺癌になっている又は
なる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化
合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる
塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的
に許容することのできる塩を投与する処置を含む。

【００５３】やはり提供されるのは、緑内障を治療する
方法であり、この方法は、緑内障になっている又はなる
恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化合
物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩
およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に
許容することのできる塩を投与する処置を含む。

【００５４】やはり提供されるのは、心不整脈を治療す
る方法であり、この方法は、心不整脈になっている又は
なる恐れのある患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化
合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる
塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的
に許容することのできる塩を投与する処置を含む。

【００５５】やはり提供されるのは、うっ血性心不全を
治療する方法であり、この方法は、うっ血性心不全にな
っている又はなる恐れのある患者に治療上効果的な量の
一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容する
ことのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラ
ッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する処置
を含む。

【００５６】やはり提供されるのは、エネルギー消費を
増加させる方法であり、この方法は、エネルギー消費増
加を必要とする患者に治療上効果的な量の一般式Ｉの化
合物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる
塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的
に許容することのできる塩を投与する処置を含む。

【００５７】やはり提供されるのは、一般式Ｉの化合
物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩
およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に
許容することのできる塩を含む医薬組成物である。

【００５８】やはり提供されるのは、肥満、糖尿病、ア
テローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレ
ステロール血症、高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、
甲状腺機能低下症、うつ病、緑内障、心不整脈、うっ血
性心不全または骨粗鬆症の治療用キットであり、このキ
ットは、 ａ）一般式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容
することのできる塩およびプロドラッグ、ならびにプロ
ドラッグの薬学的に許容することのできる塩を含む第一
医薬組成物； ｂ）肥満、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠
動脈性心疾患、高コレステロール血症、高脂質血症、甲
状腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能低下症、うつ病、緑内
障、心不整脈、うっ血性心不全または骨粗鬆症の治療に
有用な更なる化合物を含む第二医薬組成物；および ｃ）第一および第二の組成物を入れるための容器を含
む。

【００５９】やはり提供されるのは、肥満、糖尿病、ア
テローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレ
ステロール血症、高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、
甲状腺機能低下症、うつ病、緑内障、心不整脈、うっ血
性心不全または骨粗鬆症を治療する方法であり、この方
法は、肥満患者、肥満になる恐れのある患者、または糖
尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾
患、高コレステロール血症、高脂質血症、甲状腺疾患、
甲状腺癌、甲状腺機能低下症、うつ病、緑内障、心不整
脈、うっ血性心不全もしくは骨粗鬆症になっている若し
くはなる恐れのある患者に治療上効果的な量の１）一般
式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容すること
のできる塩またはプロドラッグ、またはプロドラッグの
薬学的に許容することのできる塩、および２）肥満、糖
尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾
患、高コレステロール血症、高脂質血症、甲状腺疾患、
甲状腺癌、甲状腺機能低下症、うつ病、緑内障、心不整
脈、うっ血性心不全または骨粗鬆症を治療するのに有用
な更なる化合物を投与する処置を含む。

【００６０】やはり提供されるのは、一般式Ｉの化合
物、その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩
およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの薬学的に
許容することのできる塩、ならびに肥満、糖尿病、アテ
ローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレス
テロール血症、高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、甲
状腺機能低下症、うつ病、緑内障、心不整脈、うっ血性
心不全または骨粗鬆症の治療に有用な更なる化合物を含
む医薬組成物である。

【００６１】本発明は、一般式Ｉの化合物、一般式Ｉの
化合物の薬学的に許容することのできる塩、一般式Ｉの
化合物のプロドラッグ、および一般式Ｉの化合物のプロ
ドラッグの薬学的に許容することのできる塩に関する。
また、本発明は、肥満、糖尿病、アテローム動脈硬化
症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、
高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能低下
症、うつ病、緑内障、心不整脈（心房および心室不整脈
を含む）、うっ血性心不全および骨粗鬆症の治療法に関
する。また、本発明は、医薬組成物およびキットに関す
る。

【００６２】゛アルキル゛とは、直鎖または分枝鎖の炭化
水素を意味する。アルキル基の代表例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルお
よびヘキシルが挙げられる。好ましいアルキル基は、Ｃ
_１−Ｃ_１２アルキルである。

【００６３】゛アルコキシ゛とは、酸素原子に結合したア
ルキル基を意味する。アルコキシ基の代表例としては、
メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキ
シ、およびイソブトキシが挙げられる。好ましいアルコ
キシ基は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシである。

【００６４】゛ハロゲン゛とは、塩素、フッ素、臭素、ま
たは沃素を意味する。

【００６５】゛アルケニル゛とは、１個以上の炭素−炭素
二重結合を有する分枝鎖または直鎖の炭化水素を意味す
る。

【００６６】゛アルキニル゛とは、１個以上の炭素−炭素
三重結合を有する分枝鎖または直鎖の炭化水素を意味す
る。

【００６７】゛シクロアルキル゛とは、環式炭化水素を意
味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルお
よびシクロヘプチルが挙げられる。好ましいシクロアル
キル基は、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルである。シクロ
アルキル基が、一つ以上の二重結合もしくは三重結合、
または二重結合と三重結合の組み合わせを有することも
可能であるが、芳香族ではない。二重結合または三重結
合を有するシクロアルキル基の例としては、シクロペン
テニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シ
クロブタジエニル等が挙げられる。また、シクロアルキ
ルという用語が、二環式または三環式化合物のような多
環式化合物を含むことを特記する。シクロアルキル基
は、１個から４個の置換基で置換されても良いし、また
は未置換であっても良い。好適である置換基の例は、ア
リール、ヘテロアリールおよび置換基の定義のもとに下
記で述べる。

【００６８】゛ペルフルオロアルキル゛とは、全ての水素
原子が、フッ素原子で置換されているアルキル基を意味
する。

【００６９】゛アシル゛とは、ヒドロキシ基（−ＯＨ）の
除去により有機酸（−ＣＯＯＨ）から誘導される基を意
味する。

【００７０】゛アリール゛とは、環式芳香族炭化水素を意
味する。アリール基の例としては、フェニルおよびナフ
チルが挙げられる。アリール基は、未置換でも良いし、
又は置換されていても良い。好ましい置換基の例として
は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコ
キシ、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ
^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、
−Ｓ（＝Ｏ_２）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−ＮＲ^ａＲ^ｇ、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−ＯＨ、またはＣ_１−Ｃ_４ペルフルオ
ロアルキル｛ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｆ、およびＲ^ｇは、本明
細書で定義した通りである｝が挙げられる。

【００７１】゛ヘテロ原子゛としては、酸素、窒素、硫
黄、および燐が挙げられる。

【００７２】゛ヘテロアリール゛とは、１個以上の炭素原
子が、ヘテロ原子で置換された環式芳香族炭化水素を意
味する。ヘテロアリール基が、１個より多いヘテロ原子
を有する場合、ヘテロ原子は、同じであっても又は異な
っていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリ
ジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリ
ル、ピラジニル、ピロリル、ピラニル、イソベンゾフラ
ニル、クロメニル、キサンテニル、インドリル、イソイ
ンドリル、インドリジニル、トリアゾリル、ピリダジニ
ル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノ
リル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノ
キサリニル、イソチアゾリル、およびベンゾ［ｂ］チエ
ニルが挙げられる。好ましいヘテロアリール基は、５お
よび６員環であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる１個
から３個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基は、
未置換であっても良いし、または１個から４個の置換基
で置換されても良い。好ましい置換基の例としては、ハ
ロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、
−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＮＲ^ａＲ^ｅ、−ＣＯ_２Ｒ^ｆまたは
縮合ベンゾ基｛ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｆは、本
明細書で定義した通りである｝が挙げられる。

【００７３】゛ヘテロシクロアルキル゛とは、１個以上の
炭素原子がヘテロ原子で置換されているシクロアルキル
基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が、１個より多
いヘテロ原子を有する場合、ヘテロ原子は、同じであっ
ても又は異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基
の例としては、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピ
ペラジニル、ピペリジル、およびピロリジニルが挙げら
れる。好ましいヘテロシクロアルキル基は、５および６
員環であり、１個から３個のヘテロ原子を有する。ヘテ
ロシクロアルキル基が、一つ以上の二重結合もしくは三
重結合または二重結合と三重結合の組み合わせを有する
ことも可能であるが、芳香族ではない。二重または三重
結合を有するヘテロシクロアルキル基の例としては、ジ
ヒドロフラン等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基
は、未置換であっても良いし、または１個から４個の置
換基で置換されても良い。好ましい置換基の例として
は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＨ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_４
アルコキシ、−ＣＮ、フェニル、または−ＮＲ^ａＲ
^ｅ｛ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｅは、本明細書で定義した通
りである｝が挙げられる。

【００７４】また、環式環基、即ち、アリール、ヘテロ
アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが、
一つより多い環を含むことができることを指摘する。例
えば、ナフチル基は、縮合した二環式環系である。ま
た、本発明が、架橋原子を有する環基、またはスピロ配
向を有する環基を含むことも意図する。

【００７５】任意に１個または２個のヘテロ原子を有し
ても良い５から６員の芳香族環の代表例は、フェニル、
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イ
ソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジ
ニル、およびピラジニルである。

【００７６】任意に１個から３個のヘテロ原子を有して
も良い部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未
飽和の５から８員環の代表例は、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフ
ェニルである。更に代表的５員環は、フリル、チエニ
ル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロ
リジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イ
ミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピ
ラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソ
チアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリ
ル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキ
サジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，
２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾ
リル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリア
ゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，
３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、
１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾ
リル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル、および
１，３−オキサチオリルである。

【００７７】更なる代表的６員環は、２Ｈ−ピラニル、
４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−
ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキ
サニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモル
ホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４
−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，
５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ
−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニ
ル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニ
ル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキ
サジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オ
キサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジ
ニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オ
キサチアジニル、および１，４，２−オキサジアジニル
である。

【００７８】更なる代表的７員環は、アゼピニル、オキ
セピニル、チエピニルおよび１，２，４−トリアゼピニ
ルである。

【００７９】更なる代表的８員環は、シクロオクチル、
シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルである。

【００８０】独立して任意に１個から４個のヘテロ原子
を有しても良い二つの縮合した部分的に飽和した、完全
に飽和した又は完全に未飽和の５および／または６員環
から成る代表的二環式環は、インドリジニル、インドリ
ル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ
（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベ
ンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニ
ル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、イン
ドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キ
ノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニ
ル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリ
ジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、
ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベン
ゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）−ピリジニル、ピリ
ド（３，２，ｂ）−ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）
−ピリジニル、２Ｈ，１，３−ベンゾオキサジニル、２
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベン
ゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、
２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニルおよび４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジニルである。

【００８１】環式環基は、一つより多い様式で別の基に
結合しても良い。特定の結合配置が指定されていない場
合、全ての可能な配置が意図される。例えば、゛ピリジ
ル゛という言葉には、２−、３−、または４−ピリジル
が含まれ、゛チエニル゛という言葉には、２−、または３
−チエニルが含まれる。

【００８２】゛置換゛とは、分子上の水素原子が、異なる
原子または分子で置換されていることを意味する。水素
原子を置換する原子または分子は、置換基と呼ばれる。
適切な置換基の例としては、ハロゲン、−ＯＣ_１−Ｃ_８
アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケ
ニル、−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−
Ｃ_８アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＯ
_２、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_８アルキル
等が挙げられる。

【００８３】記号゛−゛は、共有結合を表す。

【００８４】゛治療上効果的な量゛とは、特定の疾患もし
くは症状の一つ以上の症候を改善、緩和もしくは取り除
くか、または特定の疾患もしくは症状の一つ以上の症候
の発症を予防もしくは遅らせる化合物または複数の化合
物の組み合わせの量を意味する。

【００８５】゛患者゛とは、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒ
ツジ、およびヒトのような動物を意味する。特に好まし
い患者は、雄性および雌性の両者を含む哺乳類である。

【００８６】゛薬学的に許容することのできる゛とは、物
質または組成物が、処方物の他の成分と適合し患者に有
害でない必要があることを意味する。

【００８７】゛本発明の化合物、一般式Ｉの化合物、ま
たは一般式Ｉによる化合物゛等という用語には、本化合
物の薬学的に許容することのできる塩、本化合物のプロ
ドラッグ、および本プロドラッグの薬学的に許容するこ
とのできる塩が含まれる。

【００８８】゛反応に不活性な溶媒゛または゛不活性な溶
媒゛とは、所望の生成物に不利に影響する様式で出発物
質、試薬、中間体または生成物と相互作用しない溶媒ま
たは溶媒の混合物を指す。

【００８９】゛治療している゛、゛治療する゛または゛治療゛
という言葉には、予防的（例えば、予防する）および緩
和的治療が含まれる。

【００９０】アテローム動脈硬化症になる恐れのある患
者の特徴は、当業者等に周知であり、それとしては、高
血圧およびアテローム動脈硬化症を含む心血管疾患の家
族歴を有する患者、肥満患者、あまり運動をしない患
者、高コレステロール血症、高脂質血症および／または
高トリグリセリド血症の患者、高水準のＬＤＬまたはＬ
Ｐ（ａ）を有する患者、低水準のＨＤＬを有する患者等
が挙げられる。

【００９１】一つの態様において、本発明は、耐糖能障
害、インスリン抵抗、インスリン依存型糖尿病（Ｉ型）
およびインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭまたはＩ
Ｉ型）を含む糖尿病の治療に関する。糖尿病の治療にや
はり含まれるものは、ニューロパシー、腎症、網膜症ま
たは白内障のような糖尿病性合併症である。

【００９２】本発明の化合物により治療される糖尿病の
好ましい型は、ＩＩ型糖尿病またはＮＩＤＤＭとしても
知られているインスリン非依存型糖尿病である。

【００９３】糖尿病は、糖尿病（Ｉ型もしくはＩＩ
型）、インスリン抵抗、耐糖能障害またはニューロパシ
ー、腎症、網膜症もしくは白内障のような糖尿病性合併
症のいずれかを有する患者に治療上効果的な量の本発明
の化合物を投与することにより治療することができる。
また、糖尿病を治療するのに用いることのできる他の薬
物と共に本発明の化合物を投与することにより、糖尿病
を治療することも考えられる。

【００９４】糖尿病を治療するのに本発明の化合物と組
み合わせて用いることのできる代表的薬物としては、イ
ンスリンおよびインスリン類似体（例えば、ＬｙｓＰｒ
ｏインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノ
トロピン）およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ_２；ス
ルホニル尿素類および類似体：クロロプロパミド、グリ
ベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキ
サミド、グリピジド（ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ）、グリメピ
リド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド類：メ
トホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α２−アン
タゴニスト類およびイミダゾリン類：ミダグリゾール、
イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エフ
ァロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進
薬：リノグリリド、Ａ−４１６６；グリタゾン類：シグ
リタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、トログリ
タゾン、ダルグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；脂肪酸酸
化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；α−グルコシ
ダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリ
タート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグ
リボース、ＭＤＬ−７３，９４５；β−アゴニスト類：
ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、ＲＯ １６−８
７１４、ＩＣＩ Ｄ７１１４、ＣＬ３１６，２４３；ホ
スホジエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８；脂質
低下薬：ベンフルオレックス；抗肥満薬：フェンフルラ
ミン；バナダートおよびバナジウム複合体（例えば、ナ
グリバン（Ｎａｇｌｉｖａｎ）（登録商標））ならびに
パーオキソバナジウム複合体；アミリン アンタゴニス
ト；グルカゴン アンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマ
トスタチン類似体；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピ
モックス、ＷＡＧ９９４が挙げられる。やはり本発明の
化合物と組み合わせて用いることが考えられるものは、
プラムリンチド（シムリン（ｓｙｍｌｉｎ）（商
標））、ＡＣ２９９３およびナテグリニドである。いず
れの薬物または薬物の組み合わせも、上述のように投与
することができる。

【００９５】更に、本発明の化合物は、１種以上のアル
ドースレダクターゼ阻害物質、グリコーゲンホスホリラ
ーゼ阻害物質、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物
質、ＮＨＥ−１阻害物質および／またはグルココルチコ
イド受容体アンタゴニストと組み合わせて用いることが
できる。

【００９６】本発明の化合物は、アルドースレダクター
ゼ阻害物質と組み合わせて用いることができる。アルド
ースレダクターゼ阻害物質は、糖尿病性ニューロパシー
および腎症のような糖尿病の合併症に由来する症状の予
防および治療におけるその有用性で広く知られるように
なった化合物のクラスを構成する。このような化合物
は、当業者等に周知であり、標準生物学的検査により容
易に同定される。例えば、アルドースレダクターゼ阻害
物質であるゾポルレスタット、即ち１−フタラジン酢
酸，３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−（ト
リフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］
−および関連化合物は、ラルソン(Larson)等の米国特許
第４，９３９，１４０号に述べられている。

【００９７】アルドースレダクターゼ阻害物質は、哺乳
類の脂質水準を低下させる使用法について教示されてき
た。例えば、カライ−サンファコン(Kallai-Sanfacon)
の米国特許第４，４９２，７０６号およびＥＰ ０ ３１
０ ９３１ Ａ２（エチル コーポレーション）参照。

【００９８】ゴーイング(Going)の米国特許第５，０６
４，８３０号は、血中尿酸水準を低下させるためのゾポ
ルレスタットを含む特定のオキソフタラジニル酢酸アル
ドースレダクターゼ阻害物質の使用法を開示している。

【００９９】普通に譲渡された米国特許第５，３９１，
５５１号は、ヒトにおける血中脂質水準を低下させるた
めのゾポルレスタットを含む特定のアルドースレダクタ
ーゼ阻害物質の使用法を開示している。この開示物は、
増加した水準の血中トリグリセリドにより引き起こされ
る疾患の治療から治療上の有用性が引き出されることを
教示しており、このような疾患としては、血栓症、動脈
硬化症、心筋梗塞、および狭心症のような心血管疾患が
挙げられる。好ましいアルドースレダクターゼ阻害物質
は、ゾポルレスタットである。

【０１００】アルドースレダクターゼ阻害物質という用
語は、酵素アルドースレダクターゼにより触媒されるグ
ルコースのソルビトールへの生体変換を阻害する化合物
を指す。

【０１０１】いずれのアルドースレダクターゼ阻害物質
も、本発明の化合物と組み合わせて用いることができ
る。アルドースレダクターゼ阻害は、標準測定法（Ｊ．
マロン(J. Malone), Diabetes, 29:861-864 (1980)”
赤血球ソルビトール、糖尿病の制御の指標”）により当
業者等によって容易に測定される。種々のアルドースレ
ダクターゼ阻害物質が、本明細書で説明されているが、
しかしながら、本発明の組成物および方法に有用な他の
アルドースレダクターゼ阻害物質は、当業者等に公知で
ある。

【０１０２】組織におけるアルドースレダクターゼ阻害
物質の活性は、組織のソルビトールを低下させる（即
ち、アルドースレダクターゼを遮断する結果ソルビトー
ルの更なる生成を阻害することにより）又は組織のフル
クトースを低下させる（アルドースレダクターゼを遮断
する結果ソルビトールの生成を阻害、従ってフルクトー
スの生成を阻害することにより）のに必要とするアルド
ースレダクターゼ阻害物質の量を調べることにより測定
することができる。

【０１０３】よって、本発明の組成物、多剤併用薬およ
び方法に有用なアルドースレダクターゼ阻害物質の更な
る例としては以下のものが挙げられる： １． ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸
（ポナルレスタット、米国特許第４，２５１，５２８
号）； ２． Ｎ［［（５−トリフルオロメチル）−６−メトキ
シ−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチル
グリシン（トルレスタット、米国特許第４，６００，７
２４号）； ３． ５−［（Ｚ，Ｅ）−β−メチルシンナミリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリデン酢酸
（エパルレスタット、米国特許第４，４６４，３８２
号、米国特許第４，７９１，１２６号、米国特許第４，
８３１，０４５号）； ４． ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１
（２Ｈ）−キナゾリン酢酸（ゼナレスタット、米国特許
第４，７３４，４１９号および第４，８８３，８００
号）； ５． ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ
−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国特許第４，８８
３，４１０号）； ６． ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−６−フルオロ−
４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国
特許第４，８８３，４１０号）； ７． ３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢酸
（米国特許第４，７７１，０５０号）； ８． ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，
５，７−トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチ
ル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（ＳＰ
Ｒ−２１０、米国特許第５，２５２，５７２号）； ９． Ｎ−［３，５−ジメチル−４−［（ニトロメチ
ル）スルホニル］フェニル］−２−メチル−ベンゼンア
セトアミド（ＺＤ５５２２、米国特許第５，２７０，３
４２号および米国特許第５，４３０，０６０号）； １０． （Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−４，
４´−イミダゾリジン］−２，５´−ジオン（ソルビニ
ル、米国特許第４，１３０，７１４号）； １１． ｄ−２−メチル−６−フルオロ−スピロ（クロ
マン−４´，４´−イミダゾリジン）−２´，５´−ジ
オン（米国特許第４，５４０，７０４号）； １２． ２−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−
９，４´−イミダゾリジン）２´，５´−ジオン（米国
特許第４，４３８，２７２号）； １３． ２，７−ジ−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオ
レン−９，４´−イミダゾリジン）２´，５´−ジオン
（米国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第４，４
３８，２７２号）； １４． ２，７−ジ−フルオロ−５−メトキシ−スピロ
（９Ｈ−フルオレン−９，４´−イミダゾリジン）２
´，５´−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号、
米国特許第４，４３８，２７２号）； １５． ７−フルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノール
［１，２−ｂ］ピリジン−５，３´−ピロリジン）２
´，５´−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号、
米国特許第４，４３８，２７２号）； １６． ｄ−シス−６´−クロロ−２´，３´−ジヒド
ロ−２´−メチル−スピロ−（イミダゾリジン−４，４
´−４´−Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−２，５
−ジオン（米国特許第４，９８０，３５７号）； １７． スピロ［イミダゾリジン−４，５´（６Ｈ）−
キノリン］２，５−ジオン−３´−クロロ−７，´８´
−ジヒドロ−７´−メチル−（５´−シス）（米国特許
第５，０６６，６５９号）； １８． （２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２´，５´−
ジオキソスピロ（クロマン−４，４´−イミダゾリジ
ン）−２−カルボキサミド（米国特許第５，４４７，９
４６号）；および １９． ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
メチル］−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１
Ｈ），３´−ピロリジン］−１，２´，３，５´（２
Ｈ）−テトロン（ＡＲＩ−５０９、米国特許第５，０３
７，８３１号）。

【０１０４】別のアルドースレダクターゼ阻害物質とし
ては、下記の一般式Ｉａを有する化合物

【０１０５】

【化８】 ならびに薬学的に許容することのできるその塩およびプ
ロドラッグが挙げられる（ここで、Ｚは、ＯまたはＳで
あり；Ｒ^１は、ヒドロキシまたは、Ｒ^１がＯＨである一
般式Ｉの化合物を生成するためにインビボで除去される
ことのできる基であり；そしてＸおよびＹは、同じか又
は異なっており、水素、トリフルオロメチル、フルオロ
およびクロロから選ばれる）。

【０１０６】アルドースレダクターゼ阻害物質の上記の
群内の好ましいサブグループとしては、番号をつけた化
合物１、２、３、４、５、６、９、１０および１７なら
びに一般式Ｉａの以下の化合物が挙げられる： ２０． ３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾ
チアゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン
−１−イル−酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝
Ｈ］； ２１． ３−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−
２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタ
ラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝
Ｆ］； ２２． ３−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イル
メチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−
１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝
Ｈ］； ２３． ３−（５，７−ジクロロベンゾチアゾール−２
−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラ
ジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｃ
ｌ］； ２４． ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−ト
リフルオロメチルベンゾオキサゾール−２−イルメチ
ル）フタラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ
＝ＣＦ_３；Ｙ＝Ｈ］； ２５． ３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾ
オキサゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジ
ン−１−イル−酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝
Ｈ］； ２６． ３−（５，７−ジフルオロベンゾオキサゾール
−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフ
タラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝
Ｆ］； ２７． ３−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イ
ルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン
−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝
Ｈ］； ２８． ３−（５，７−ジクロロベンゾオキサゾール−
２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタ
ラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｃ
ｌ］；および ２９． ゾポルレスタット；１−フタラジン酢酸，３，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−（トリフルオ
ロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−［Ｒ^１
＝ヒドロキシ；Ｘ＝トリフルオロメチル；Ｙ＝Ｈ］。

【０１０７】化合物２０−２３および２９において、Ｚ
はＳである。化合物２４−２８において、ＺはＯであ
る。

【０１０８】上記のサブグループの中で、化合物２０−
２９が更に好ましく、２９が特に好ましい。一般式Ｉａ
のアルドースレダクターゼ阻害物質の製法は、ＰＣＴ公
開番号ＷＯ ９９／２６６５９に見出すことができる。

【０１０９】また、本発明の化合物は、グルココルチコ
イド受容体アンタゴニストと組み合わせて用いることが
できる。グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、アゴニ
ストにより刺激されるまで不活性な状態で細胞質ゾル中
に存在するグルココルチコイド応答細胞に存在する。刺
激により、グルクコルチコイド受容体は、ＤＮＡおよび
／または蛋白質と特異的に相互作用しグルココルチコイ
ド応答様式で転写を制御する細胞核に移動する。グルコ
コルチコイド受容体と相互作用する蛋白質の２つの例
は、転写因子ＡＰＩおよびＮＦκ−Ｂである。このよう
な相互作用は、ＡＰＩ−およびＮＦκ−Ｂ−が仲介する
転写の阻害に帰し、内因的に投与されるグルココルチコ
イドの抗炎症活性に関与すると考えられている。更に、
グルココルチコイドは、また、核転写と無関係に生理的
作用を及ぼすかもしれない。生物学的に適切なグルココ
ルチコイド受容体アゴニストとしては、コルチゾールお
よびコルチコステロンが挙げられる。デキサメサゾン、
プレドニゾンおよびプレドニシロンを含む多くの合成グ
ルココルチコイド受容体アゴニストが存在する。定義に
より、グルココルチコイド受容体アンタゴニストは、受
容体に結合し、グルココルチコイド受容体アゴニストが
結合して転写を含むＧＲが仲介する事象を引き出すのを
妨げる。ＲＵ４８６は、非選択的グルココルチコイド受
容体アンタゴニストの一例である。ＧＲアンタゴニスト
は、体内のグルココルチコイドの過剰または欠乏と関連
する疾患の治療に用いることができる。そういうものと
して、以下のものを治療するのに用いることができる：
肥満、糖尿病、心血管疾患、高血圧、Ｘ症候群、うつ
病、不安、緑内障、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）ま
たは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、神経変性（例
えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）、認識
増大、クッシング症候群、アジソン病、骨粗鬆症、虚
弱、炎症性疾患（例えば、変形性関節症、慢性関節リウ
マチ、喘息および鼻炎）、副腎機能の検査、ウィルス感
染症、免役不全、免役制御、自己免役疾患、アレルギ
ー、創傷治癒、強迫行動、多剤耐性、嗜癖、精神病、食
欲不振、悪液質、心的外傷後ストレス症候群、術後骨
折、医学的異化作用および筋肉衰弱の予防。本発明の化
合物と組み合わせて用いることのできるＧＲアンタゴニ
ストの例としては、下記の一般式Ｉｂの化合物：

【０１１０】

【化９】 、その異性体、この化合物および異性体のプロドラッ
グ、並びにこの化合物、異性体およびプロドラッグの薬
学的に許容することのできる塩が挙げられる［ここで、
ｍは、１または２であり；---は、任意の結合を表し；
Ａは、

【０１１１】

【化１０】 および

【０１１２】

【化１１】 から成る群から選ばれ；Ｄは、ＣＲ_７、ＣＲ_７Ｒ_１６、
Ｎ、ＮＲ_７またはＯであり；Ｅは、Ｃ、ＣＲ_６またはＮ
であり；Ｆは、ＣＲ_４、ＣＲ_４Ｒ_５またはＯであり；
Ｇ、ＨおよびＩは、Ａ環の２個の炭素原子またはＢ環の
２個の炭素原子と共に１個以上のＮ、ＯまたはＳ原子を
含む５員の複素環式環を形成するが；但し、１つの環に
つきＯおよびＳは多くても１個であり；Ｊ、Ｋ、Ｌおよ
びＭは、Ｂ環の２個の炭素原子と共に１個以上のＮ原子
を含む６員の複素環式環を形成し；Ｘは、ａ）存在せ
ず、ｂ）−ＣＨ_２−、ｃ）−ＣＨ（ＯＨ）−またはｄ）
−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ_１は、ａ）−Ｈ、ｂ）−Ｚ−Ｃ
Ｆ_３、ｃ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｄ）−（Ｃ_２−
Ｃ_６）アルケニル、ｅ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、
ｆ）−ＣＨＯ、ｇ）−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ_１２、ｈ）−Ｚ−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、ｉ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ
_１３、ｊ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−Ｚ−ｈｅｔ、
ｋ）−Ｚ−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｌ）−Ｚ−ＮＲ_１２ｈｅ
ｔ、ｍ）−Ｚ−ｈｅｔ、ｎ）−Ｚ−Ｏ−ｈｅｔ、ｏ）−
Ｚ−アリール´、ｐ）−Ｚ−Ｏ−アリール´、ｑ）−Ｃ
ＨＯＨ−アリール´またはｒ）−Ｃ（Ｏ）−アリールで
あり｛ここで、置換基ｏ）からｒ）中のアリール´は、
０、１または２個の以下のもの：−Ｚ−ＯＨ、−Ｚ−Ｎ
Ｒ _１２Ｒ_１３、−Ｚ−ＮＲ_１２−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ_１２Ｒ_１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔ、−ＮＲ_１２−Ｃ
（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_１２−Ｃ
（Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−ＮＲ_１２−Ｃ
（Ｏ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＮＲ_１２−Ｃ
（Ｏ）−Ｚ−ｈｅｔ、−ＣＮ、−Ｚ−ｈｅｔ、−Ｏ−
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、
−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ _１−Ｃ
_６）アルキル、−ＮＲ_１２−Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキル、−Ｎ（Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル）_２、−ＮＲ_１２−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ
_１３、−Ｚ−ＮＲ_１２−ＳＯ_２−Ｒ_１３、−ＮＲ_１２−
ＳＯ_２−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｚ−ＮＲ_１２−Ｚ−
Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｚ−ＮＲ_１２−Ｚ−ＮＲ
_１２Ｒ_１３、−Ｚ−ＮＲ_１２−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロア
ルキル、−Ｚ−Ｎ（Ｚ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル）_２、−ＳＯ_２Ｒ_１２、−ＳＯＲ_{１ ２}、−ＳＲ_１２、
−ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ
_４）アルキル、−Ｏ−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ル、−ハロまたは−ＣＦ_３で独立に置換される｝；各例
のＺは、独立にａ）−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル、ｂ）−
（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルまたはｃ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）
アルキニルであり；Ｒ_２は、ａ）−Ｈ、ｂ）−ハロ、
ｃ）−ＯＨ、ｄ）０または１個の−ＯＨで置換される−
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｅ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｆ）
−Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｇ）−Ｚ−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｈ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、ｉ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
キル、ｊ）−Ｚ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｋ）−Ｚ−Ｏ−（Ｃ_１−
Ｃ_３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル、ｌ）−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ｍ）−Ｏ−
（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ｎ）−Ｏ−Ｚ−ｈｅｔ、
ｏ）−ＣＯＯＨ、ｐ）−Ｃ（ＯＨ）Ｒ_１２Ｒ_１３または
ｑ）−Ｚ−ＣＮであり；Ｒ_３は、ａ）−Ｈ、ｂ）−（Ｃ
_１−Ｃ_１０）アルキル｛ここで、結合している炭素原子
以外の１個または２個の炭素原子は、Ｓ、ＯおよびＮか
ら独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で任意に
置換されても良く、ここで、各炭素原子は、０、１また
は２個のＲ_ｙで置換される｝、ｃ）０、１または２個の
Ｒ_ｙで置換される−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、ｄ）
−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル｛ここで、結合している
炭素原子以外の１個の炭素原子は、１個の酸素原子で任
意に置換されても良く、ここで、各炭素原子は、０、１
または２個のＲ_ｙで置換される｝、ｅ）−ＣＨ＝Ｃ＝Ｃ
Ｈ_２、ｆ）−ＣＮ、ｇ）−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキ
ル、ｈ）−Ｚ−アリール、ｉ）−Ｚ−ｈｅｔ、ｊ）−Ｃ
（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｋ）−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキル、ｌ）−Ｚ−Ｓ−Ｒ_１２、ｍ）−Ｚ−Ｓ
（Ｏ）−Ｒ_１２、ｎ）−Ｚ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_１２、ｏ）
−ＣＦ_３、ｐ）−ＮＲ_１２Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
またはｑ）−ＣＨ_２ＯＲ_ｙであり；但し、Ｃ環のＣＲ_２
Ｒ_３（７の位置）およびＦ部分（８の位置）間に二重結
合がある場合、Ｒ_２およびＲ_３の一方は、存在せず；各
例のＲ_ｙは、独立にａ）−ＯＨ、ｂ）−ハロ、ｃ）−Ｚ
−ＣＦ_３、ｄ）−Ｚ−ＣＦ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、
ｅ）−ＣＮ、ｆ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｇ）−（Ｃ_３−Ｃ
_６）シクロアルキル、ｈ）−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアル
ケニル、ｉ）−（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル−アリール、
ｊ）−ｈｅｔまたはｋ）−Ｎ_３であり；またはＲ_２およ
びＲ_３は結合してａ）＝ＣＨＲ_１１、ｂ）＝ＮＯ
Ｒ_１１、ｃ）＝Ｏ、ｄ）＝Ｎ−ＮＲ_１２、ｅ）＝Ｎ−Ｎ
Ｒ_１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１２、ｆ）オキシラニルまたは
ｇ）１，３−ジオキソラン−４−イルを形成し；各例の
Ｒ_４およびＲ_５は、独立に、ａ）−Ｈ、ｂ）−ＣＮ、
ｃ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、ｄ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ_２−
Ｃ_６）アルケニル、ｅ）０から３個のハロで置換される
−（Ｃ_２−Ｃ _６）アルキニル、ｆ）０から３個のハロで
置換される−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｇ）０から
３個のハロで置換される−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニ
ル、ｈ）０から３個のハロで置換される−Ｏ−（Ｃ_２−
Ｃ_６）アルキニル、ｉ）ハロ、ｊ）−ＯＨ、ｋ）（Ｃ_３
−Ｃ_６）シクロアルキルまたはｌ）（Ｃ_３−Ｃ_６）シク
ロアルケニルであるか；またはＲ_４およびＲ_５は、結合
して＝Ｏを形成し；Ｒ^６は、ａ）−Ｈ、ｂ）−ＣＮ、
ｃ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、ｄ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ_２−
Ｃ_６）アルケニル、ｅ）０から３個のハロで置換される
−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルまたはｆ）−ＯＨであり；
各例のＲ_７およびＲ_１６は、独立に、ａ）−Ｈ、ｂ）−
ハロ、ｃ）−ＣＮ、ｄ）０から３個のハロで置換される
−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｅ）０から３個のハロで置
換される−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルまたはｆ）０から
３個のハロで置換される−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルで
あるが；但し、ＤがＮＲ_７である場合、Ｒ _７は、−ＣＮ
または−ハロ以外であり；またはＲ_７およびＲ_１６は、
結合して＝Ｏを形成し；各例のＲ_８、Ｒ_９、Ｒ_１４およ
びＲ_１５は、独立に、ａ）−Ｈ、ｂ）−ハロ、ｃ）０か
ら３個のハロで置換される（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、
ｄ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ_２−Ｃ_６）ア
ルケニル、ｅ）０から３個のハロで置換される−（Ｃ_２
−Ｃ_６）アルキニル、ｆ）−ＣＮ、ｇ）−（Ｃ_３−
Ｃ_６）シクロアルキル、ｈ）−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロア
ルケニル、ｉ）−ＯＨ、ｊ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
キル、ｋ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルケニル、ｌ）−Ｏ
−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキニル、ｍ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２またはｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１２
Ｒ_１３であり；またはＲ_８およびＲ_９は、Ｃ環上で結合
して＝Ｏを形成するが；但し、ｍが２である場合、１セ
ットのＲ_８およびＲ_９のみが、結合して＝Ｏを形成し；
またはＲ_１４およびＲ_１５は、結合して＝Ｏを形成する
が；但し、Ｒ_１４およびＲ_１５が結合して＝Ｏを形成す
る場合、ＤはＣＲ_７以外であり、ＥはＣ以外であり；Ｒ
_１０は、ａ）−ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ_３から独立に選
ばれる０から３個の置換基で置換される−（Ｃ_１−Ｃ
_１０）アルキル、ｂ）−ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ _３から
独立に選ばれる０から３個の置換基で置換される−（Ｃ
_２−Ｃ_１０）アルケニル、ｃ）−ハロ、−ＯＨおよび−
Ｎ_３から独立に選ばれる０から３個の置換基で置換され
る−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、ｄ）−ハロ、ｅ）−
Ｚ−ＣＮ、ｆ）−ＯＨ、ｇ）−Ｚ−ｈｅｔ、ｈ）−Ｚ−
ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｉ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔ、ｊ）−
Ｚ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｋ）−Ｚ−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｌ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ
_１２−Ｚ−ＣＮ、ｍ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−Ｚ−
ｈｅｔ、ｎ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−Ｚ−アリー
ル、ｏ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−Ｚ−ＮＲ_１２Ｒ
_１３、ｐ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−Ｚ−Ｏ（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル、ｑ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ
（Ｏ）ＯＨ、ｒ）−Ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
キル、ｓ）−Ｚ−Ｏ（Ｃ _０−Ｃ_６）アルキル−ｈｅｔ、
ｔ）−Ｚ−Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキル−アリール、
ｕ）０から２個のＲ_ｘで置換される−Ｚ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキル、ｖ）−Ｚ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
−ＣＨ（Ｏ）、ｗ）−Ｚ−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−
ＮＲ_１２−ｈｅｔ、ｘ）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−ｈｅｔ−Ｚ−ｈ
ｅｔ、ｙ）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−ｈｅｔ−Ｚ−ＮＲ
_１２Ｒ_１３、ｚ）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−ｈｅｔ−Ｃ（Ｏ）−ｈ
ｅｔ、ａ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔ、ｂ１）
−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ｈｅｔ−ｈｅｔ、ｃ１）−Ｚ
−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｄ１）
−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｅ１）−Ｚ
−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｆ１）−Ｚ−Ｏ
−Ｚ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ
_１３、ｇ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル、ｈ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
Ｈ、ｉ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−Ｏ（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル、ｊ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−
ＮＲ _１２−ＯＨ、ｋ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ
_１２−Ｚ−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｌ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ_１２−Ｚ−ｈｅｔ、ｍ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−
Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル、ｎ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝ＮＲ_１２）（ＮＲ_１２
Ｒ_１３）、ｏ１）−Ｚ−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝ＮＯＲ_１２）
（ＮＲ_１２Ｒ_１３）、ｐ１）−Ｚ−ＮＲ_１２−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−Ｚ−ＮＲ_１２Ｒ _１３、ｑ１）−Ｚ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）
−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｒ１）−Ｚ−Ｏ−ＳＯ_２−（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル、ｓ１）−Ｚ−Ｏ−ＳＯ_２−アリール、
ｔ１）−Ｚ−Ｏ−ＳＯ_２−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｕ１）−Ｚ
−Ｏ−ＳＯ_２−ＣＦ_３、ｖ１）−Ｚ−ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）
ＯＲ_１３またはｗ１）−Ｚ−ＮＲ_１２Ｃ（Ｏ）Ｒ_１３で
あり；またはＲ_９およびＲ_１０は、一般式Ａ−５の部分
上で結合してａ）＝Ｏもしくはｂ）＝ＮＯＲ_１２を形成
し；Ｒ_１１は、ａ）−Ｈ、ｂ）−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキ
ル、ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルまたはｄ）−
（Ｃ_０−Ｃ_３）アルキル−アリールであり；各例のＲ
_１２およびＲ_１３は、それぞれ独立に、ａ）−Ｈ、ｂ）
−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｛ここで、結合している炭素
原子以外の１個または２個の炭素原子は、Ｓ、Ｏおよび
Ｎから独立に選ばれる１個または２個のヘテロ原子で任
意に置換されても良く、ここで、各炭素原子は、０から
６個のハロで置換される｝、ｃ）０から６個のハロで置
換される−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルまたはｄ）−（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキニル｛ここで、結合している炭素原子
以外の１個の炭素原子は、１個の酸素原子で任意に置換
されても良く、ここで、各炭素原子は、０から６個のハ
ロで置換される｝であり；またはＲ_１２およびＲ
_１３は、Ｎと結合してｈｅｔを形成し；またはＲ_６およ
びＲ_１４もしくはＲ_１５は、共に結合して１，３−ジオ
キソラニルを形成し；アリールは、ａ）０から３個のＲ
_ｘで置換されるフェニル、ｂ）０から３個のＲ _ｘで置換
されるナフチルまたはｃ）０から３個のＲ_ｘで置換され
るビフェニルであり；ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄
から成る群から独立に選ばれる１個（１）から３個
（３）のヘテロ原子を有する５−、６−または７−員の
飽和した、部分的に飽和した又は未飽和の環であり；上
記の複素環式環のいずれかが、ベンゼン環または他の複
素環に縮合しているいずれの二環式基も含まれ；窒素
が、Ｎ−オキシド形態を呈する酸化状態であってもよ
く；そして０から３個のＲ_ｘで置換され；各例のＲ
_ｘは、独立に、ａ）−ハロ、ｂ）−ＯＨ、ｃ）−（Ｃ_１
−Ｃ_６）アルキル、ｄ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、
ｅ）−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ｆ）−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキル、ｇ）−Ｏ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、
ｈ）−Ｏ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ｉ）−（Ｃ_０−Ｃ
_６）アルキル−ＮＲ_１２Ｒ_１３、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ
_１２Ｒ_１３、ｋ）−Ｚ−ＳＯ_２Ｒ_１２、ｌ）−Ｚ−ＳＯ
Ｒ_{１ ２}、ｍ）−Ｚ−ＳＲ_１２、ｎ）−ＮＲ_１２−ＳＯ_２
Ｒ_１３、ｏ）−ＮＲ_１２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１３、ｐ）−Ｎ
Ｒ_１２−ＯＲ_１３、ｑ）−ＳＯ_２−ＮＲ_１２Ｒ_１３、
ｒ）−ＣＮ、ｓ）−ＣＦ_３、ｔ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキル、ｕ）＝Ｏ、ｖ）−Ｚ−ＳＯ_２−フェニル
またはｗ）−Ｚ−ＳＯ_２−ｈｅｔ´であり；アリール´
は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり；ｈｅ
ｔ´は、窒素、酸素および硫黄から成る群から独立に選
ばれる１個（１）から３個（３）のヘテロ原子を有する
５−、６−または７−員の飽和した、部分的に飽和した
又は未飽和の環であり；そして上記の複素環式環のいず
れかが、ベンゼン環または他の複素環に縮合しているい
ずれの二環式基も含まれるが；但し：Ｘ−Ｒ_１は、水素
またはメチル以外であり； ２）Ｒ_９およびＲ_１０がＡ環上の置換基である場合、そ
れらは、モノ−またはジ−メトキシ以外であり； ３）Ｒ_２およびＲ_３が、結合して＝ＣＨＲ_１１または＝
Ｏ｛ここで、Ｒ_１１は、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで
ある｝を形成する場合、−Ｘ−Ｒ_１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルキル以外であり； ４）結合したＲ_２およびＲ_３がＣ＝Ｏであり、Ｒ_９がＡ
環上の水素である場合、またはＲ_２がヒドロキシでＲ_３
が水素でＲ_９がＡ環上の水素である場合、Ｒ_１０は、Ａ
環の２の位置で−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−
Ｏ−ＣＨ_２−フェニル以外であり； ５）Ｘ−Ｒ_１が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ
_４）アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニルである
場合、Ｒ_９およびＲ_１０は、結合した場合そのジオール
形態を含む、モノ−ヒドロキシまたは＝Ｏ以外であり；
そして ６）Ｘが存在しない場合、Ｒ_１は、Ｂ環およびＣ環の接
合点に直接結合したＮ、ＯまたはＳから独立に選ばれる
ヘテロ原子を有する部分以外である］。（米国仮特許出
願第６０／１３２，１３０号参照）。

【０１１３】本発明の化合物は、ソルビトールデヒドロ
ゲナーゼ阻害物質と組み合わせて用いることもできる。
ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質は、フルクトー
ス水準を低下させ、ニューロパシー、網膜症、腎症、心
筋症、微小血管障害、および大血管障害のような糖尿病
の合併症を治療または予防するのに用いられてきた。米
国特許第５，７２８，７０４号および第５，８６６，５
７８号は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害す
ることにより糖尿病の合併症を治療または予防するため
の化合物および方法を開示する。

【０１１４】本発明の化合物は、ナトリウム−水素交換
１型（ＮＨＥ−１）阻害物質と組み合わせて用いること
もできる。ＮＨＥ−１阻害物質の例としては、一般式Ｉ
ｃを有する化合物

【０１１５】

【化１２】 一般式Ｉｃ 、そのプロドラッグ又はこの化合物若しくはこのプロド
ラッグの薬学的に許容することのできる塩が挙げられる
［ここで、Ｚは、炭素結合をしており、２個の隣接する
窒素を有する５員のジアザの二未飽和環であり、この環
は、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３から独立に選ばれる３個まで
の置換基で任意に一−、二−、または三−置換されても
よく；またはＺは、炭素結合をしており、５員のトリア
ザの二未飽和環であり、この環は、Ｒ ^４およびＲ^５から
独立に選ばれる２個までの置換基で任意に一−または二
−置換されてもよく；ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４
およびＲ^５は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１
−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキ
ル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
キル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
コキシ（Ｃ _１−Ｃ_４）アルキル、モノ−Ｎ−またはジ−
Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルバモイル、Ｍまた
はＭ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、これら前述の（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキル部分のいずれも１から９個のフッ素
を任意に有しても良く；この（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルま
たは（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキルは、ヒドロキシ、
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチ
オ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ
_４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、モ
ノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカ
ルバモイルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１
−Ｃ_４）アルキルアミノスルホニルで独立に任意に一−
または二−置換されても良く；この（Ｃ_３−Ｃ_４）シク
ロアルキルは、任意に１から７個のフッ素を有してもよ
く；ここで、Ｍは、酸素、硫黄および窒素から独立に選
ばれる１から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い、
部分的に飽和した、完全に飽和した又は完全に未飽和の
５から８員環であるか、または、独立して、窒素、硫黄
および酸素から独立に選ばれる１から４個のヘテロ原子
を任意に有しても良い、２つの縮合した、部分的に飽和
した、完全に飽和した又は完全に未飽和の３から６員環
から成る二環式環であり；このＭは、Ｒ^６、Ｒ^７および
Ｒ^８から独立に選ばれる３個までの置換基で炭素または
窒素上で、その部分が単環である場合１つの環上で、ま
たはその部分が二環式である場合１つ若しくは両方の環
上で任意に置換されても良く、ここで、Ｒ^６、Ｒ^７及び
Ｒ^８のうち１つは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで任意に置
換されても良い酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれ
る１から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い、任意
に部分的に飽和、完全に飽和又は完全に未飽和であって
もよい３から７員環であり、更に、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ
^８は、任意に、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ
_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ホルミル、（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイルオキ
シ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイルアミノ、（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ
−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミ
ノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル
スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル、モ
ノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルア
ミノスルホニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２−
Ｃ_４）アルキニルまたは（Ｃ_５−Ｃ_７）シクロアルケニ
ルであってもよく、ここで、この（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコ
キシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ _７）アルカ
ノイル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、モノ−Ｎ−また
はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノまたは
（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルＲ^６、Ｒ ^７およびＲ^８置
換基は、独立に、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキ
シカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_１
−Ｃ_４）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイルア
ミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ
_４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ
−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミ
ノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、
ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホ
ニルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ
_４）アルキルアミノスルホニルで任意に一−置換されて
もよく、または１から９個のフッ素で任意に置換されて
も良い］。（ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ ９９／４３６６
３参照）

【０１１６】また、本発明の化合物は、グリコーゲンホ
スホリラーゼ阻害物質と組み合わせて用いることもでき
る。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質の例を、下記
に示す。

【０１１７】用いることのできるグリコーゲンホスホリ
ラーゼ阻害物質の一群として、一般式ＡＡの化合物：

【０１１８】

【化１３】 その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩もし
くはプロドラッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容
することのできる塩が挙げられる［ここで、Ｑは、アリ
ール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換
されたヘテロアリールであり；ＺおよびＸは、それぞれ
独立に、（Ｃ、ＣＨもしくはＣＨ_２）、Ｎ、ＯまたはＳ
であり；Ｘ^１は、ＮＲ^ａ、−ＣＨ_２−、ＯまたはＳであ
り；各----は、独立に、単結合であるか又は存在しない
が、但し、----は、両方が同時に結合というわけではな
く；Ｒ^１は、水素、ハロゲン、−ＯＣ_１−Ｃ_８アルキ
ル、−ＳＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、
−ＣＦ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｎ
（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯ
_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ _８アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_８アル
ケニル、または−Ｃ_２−Ｃ_８アルキニルであり；Ｒ^ａお
よびＲ^ｂは、それぞれ独立に水素または−Ｃ_１−Ｃ_８ア
ルキルであり；Ｙは、

【０１１９】

【化１４】 であるか、または存在せず；Ｒ^２およびＲ^３は、独立
に、水素、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−ＣＮ、
−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＯＣ_１−Ｃ_８アルキ
ル、−ＳＣ_１−Ｃ_８アルキル、−ＣＦ_３、−ＮＨ_２、−
ＮＨＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）
_２、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−Ｃ_８アルキ
ル、−Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、もしくは−Ｃ_２−Ｃ_８ア
ルキニルであるか、またはＲ^２およびＲ^３は、それらが
結合している環上の原子と共に０から３個のヘテロ原子
および０から２個の二重結合を有する５または６員環を
形成し；Ｒ^４は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａであり；Ａは、−Ｎ
Ｒ^ｄＲ^ｄ、−ＮＲ^ａＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、

【０１２０】

【化１５】 であり；各Ｒ^ｄは、独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキ
ル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、アリール、置換されたアリ
ール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリー
ルであり；各Ｒ^ｃは、独立に、水素、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、または−ＮＲ^ａＲ^ａであり；
そして各ｎは、独立に１−３である］。

【０１２１】一般式ＡＡのグリコーゲンホスホリラーゼ
阻害物質の好ましい例としては、以下のものが挙げられ
る：６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボ
ン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジ
ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒド
ロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；２−ブロモ
−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン
酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロ
キシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；２−メチル−
６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒド
ロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキ
シ−３−オキソ−プロピル］−アミド；（±）−２−メ
チル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カル
ボン酸［１−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒド
ロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−アミド；２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１
−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；２−クロロ
−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン
酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロ
キシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；２−クロロ−
６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒド
ロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−アミド；２，４−ジクロロ−６Ｈ−チエノ［２，
３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジ
ル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン
−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プ
ロピル］−アミド；（±）−４Ｈ−チエノ［３，２−
ｂ］ピロール−５−カルボン酸［１−ベンジル−２−
（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イ
ル）−２−オキソ−エチル］−アミド；２−ブロモ−４
Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒド
ロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキ
シ−３−オキソ−プロピル］−アミド；４Ｈ−チエノ
［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−
ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロ
リジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−プロピル］−アミド；（±）−２−ブロモ−４Ｈ−
フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［１−ベ
ンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリ
ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；２
−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カ
ルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）
−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−
ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；６Ｈ−
チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１
Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ
−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ア
ミド；２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロー
ル−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３
Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−
２−オキソ−エチル］−アミド；２−メチル−４Ｈ−チ
エノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１
Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ
−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ア
ミド；２，４−ジクロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］
ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−
（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イ
ル）−２−オキソ−エチル］−アミド；２−シアノ−６
Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチ
ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；２
−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−
カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−モルホリン−４
−イル−２−オキソ−エチル］−アミド；２−クロロ−
６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
［（１Ｓ）−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−エ
チル］−アミド；２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−
ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−
２−（１，１−ジオキソ−１−チアゾリジン−３−イ
ル）−２−オキソ−エチル］−アミド；１−｛（２Ｓ）
−［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロー
ル−５−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロ
ピオニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステ
ル；２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒ
ドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−アミド；２−メチル−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］
ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−
（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イ
ル）−２−オキソ−エチル］−アミド；２−トリメチル
シラニルエチニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロー
ル−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−
ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エ
チル］−アミド；２−エチニル−６Ｈ−チエノ［２，３
−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル
−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２
−オキソ−エチル］−アミド；２−フルオロ−４Ｈ−チ
エノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１
Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ
−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ア
ミド；２−シアノ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール
−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒ
ドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−アミド；２−クロロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］
ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−
（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イ
ル）−２−オキソ−エチル］−アミド；２−クロロ−４
Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒド
ロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキ
シ−３−オキソ−プロピル］−アミド；１−｛（２Ｓ）
−［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロー
ル−５−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロ
ピオニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸；３−クロロ
−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン
酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−アミド；３−クロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−
ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−
３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１
−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピ
ル］−アミド；３−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−
ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１
−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；３−ブロモ
−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン
酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロ
キシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；２−クロロ−
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒド
ロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキ
シ−３−オキソ−プロピル］−アミド；２−クロロ−４
Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒド
ロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−アミド；３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−
ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１
−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；３−メチル
−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン
酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロ
キシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；２−シアノ−
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒド
ロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−アミド；２−シアノ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］
ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−
（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イ
ル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］
−アミド；３−ブロモ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロ
ール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−
（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イ
ル）−２−オキソ−エチル］−アミド；３−ブロモ−４
Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒド
ロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキ
シ−３−オキソ−プロピル］−アミド；４Ｈ−１，７−
ジチア−４−アザ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−５
−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４
Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２
Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド；
４Ｈ−１，７−ジチア−４−アザ−シクロペンタ［ａ］
ペンタレン−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２
−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−
イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；２−クロロ−
３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５
−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４
Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オ
キソ−エチル］−アミド；２−クロロ−３−メチル−４
Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒド
ロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキ
シ−３−オキソ−プロピル］−アミド；２−メチルスル
ファニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−
カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ，４
Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オ
キソ−エチル］−アミド；２−ブロモ−４Ｈ−チエノ
［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−
ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イ
ル）−２−オキソ−エチル］−アミド；２−ブロモ−４
Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
［（１Ｓ）−ベンジル−２−（１，１−ジオキソ−１−
チアゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−ア
ミド；２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロー
ル−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−モルホ
リン−４−イル−２−オキソ−エチル］−アミド；２−
ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カ
ルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｓ，４Ｓ）
−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ
−エチル］−アミド；２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，
２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジ
ル−２−（（３Ｒ，４Ｒ）−ジヒドロキシ−ピロリジン
−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；および
２−ブロモ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５
−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（４−ヒドロ
キシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］
−アミド、並びにこれらの化合物の立体異性体、薬学的
に許容することのできる塩およびプロドラッグ、並びに
これらのプロドラッグの薬学的に許容することのできる
塩。

【０１２２】上述の一般式ＡＡのグリコーゲンホスホリ
ラーゼ阻害物質の製法は、１９９９年９月３０日に出願
された米国仮特許出願第６０／１５７，１４８号に見出
すことができる。

【０１２３】普通に譲渡されたＰＣＴ公開出願ＷＯ ９
６／３９３８４およびＷＯ ９６／３９３８５は、一般
式ＩＱおよびＩＡＱのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害
物質を開示している。

【０１２４】本発明に用いることのできるグリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害物質の一群としては、一般式ＩＱの
化合物

【０１２５】

【化１６】 一般式ＩＱ 並びに薬学的に許容することのできるその塩およびプロ
ドラッグが挙げられる［ここで、破線（---）は、任意
の結合であり；Ａは、破線（---）が単結合である場
合、−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）＝
もしくは−Ｃ（ハロ）＝であるか、または、Ａは、破線
（---）が単結合ではない場合、メチレンもしくは−Ｃ
Ｈ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）−であり；Ｒ_１、Ｒ_１０
またはＲ_１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、４−、６
−もしくは７−ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、フルオロメチル、ジフ
ルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ
_２は、Ｈであり；Ｒ_３は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_５）アル
キルであり；Ｒ_４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−
Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニルヒドロキシ（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ _４）アルコキシ
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、チエン−２−もしくは−３−
イル（Ｃ _１−Ｃ_４）アルキルまたはフル−２−もしくは
−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ここで、こ
のＲ_４環は、炭素上で独立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで一−、
二−または三−置換されるか；またはＲ_４は、ピリド−
２−、−３−もしくは−４−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ル、チアゾール−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキル、イミダゾール−１−、−２−、−
４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピロ
ール−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ル、オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−イル−
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピラゾール−３−、−４−も
しくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、イソオキサ
ゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキル、イソチアゾール−３−、−４−もしく
は−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピリダジン−３
−もしくは−４−イル−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピリ
ミジン−２−、−４−、−５−もしくは−６−イル（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキル、ピラジン−２−もしくは−３−イ
ル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは１，３，５−トリアジ
ン−２−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ここで、
この前出のＲ_４複素環は、独立に、ハロ、トリフルオロ
メチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
コキシ、アミノまたはヒドロキシで任意に一−もしくは
二−置換されても良く、この一−もしくは二−置換基
は、炭素に結合し；Ｒ_５は、Ｈ、ヒドロキシ、フルオ
ロ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキ
シ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、アミノ（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルコキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキ
シ、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ
_５）アルコキシ−カルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキ
シ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ _４）アルコキ
シ、またはカルボニルオキシであり、ここで、このカル
ボニルオキシは、フェニル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、１Ｈ−インドリル、フリル、ピロリル、オキサゾリ
ル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、
ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，
３，５−トリアジニルと炭素−炭素結合しており、ここ
で、この前出のＲ_５環は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノま
たはトリフルオロメチルで任意に一−置換されても良
く、この一−置換基は、炭素に結合し；Ｒ_７は、Ｈ、フ
ルオロまたは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルであるか；または
Ｒ_５およびＲ_７は、共に結合してオキソであってもよ
く；Ｒ_６は、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシカ
ルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ _９またはＣ（Ｏ）Ｒ_１２で
あり、ここで、Ｒ_８は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、
ヒドロキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり；Ｒ
_９は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ
_１−Ｃ_８）アルコキシ、メチレン−過フッ素化（Ｃ_１−
Ｃ_８）アルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリ
ル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾ
リジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、ピペラジニルまたは１，３，５
−トリアジニル｛ここで、この前出のＲ_９環は、炭素−
窒素結合している｝であるか；またはＲ_９は、一−、二
−または三−置換した（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルであり、
ここで、これらの置換基は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、
アミノ、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_５）
アルキルアミノであるか；またはＲ_９は、一−または二
−置換した（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルであり、ここで、こ
れらの置換基は、独立に、フェニル、ピリジル、フリ
ル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾ
リジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニ
ル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニルまた
は１，３，５−トリアジニルであり、ここで、非芳香族
窒素含有Ｒ_９環は、窒素上で、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル、ベンジル、ベンゾイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコ
キシカルボニルで任意に一−置換されても良く、ここ
で、Ｒ_９環は、炭素上で、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、
またはモノ−Ｎ−およびジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_５）アル
キルアミノで任意に一−置換されてもよいが、但し、四
級化窒素は含まれず、窒素−酸素、窒素−窒素または窒
素−ハロ結合は存在せず；Ｒ_１２は、ピペラジン−１−
イル、４−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルピペラジン−１−イ
ル、４−ホルミルピペラジン−１−イル、モルホリノ、
チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−
ジオキソ−チオモルホリノ、チアゾリジン−３−イル、
１−オキソ−チアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキ
ソ−チアゾリジン−３−イル、２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
コキシカルボニルピロリジン−１−イル、オキサゾリジ
ン−３−イルまたは２（Ｒ）−ヒドロキシメチルピロリ
ジン−１−イルであるか；またはＲ_１２は、３−および
／または４−一−もしくは二−置換したオキサアゼチジ
ン−２−イル、２−、４−および／または５−一−もし
くは二−置換したオキサゾリジン−３−イル、２−、４
−および／または５−一−もしくは二−置換したチアゾ
リジン−３−イル、２−、４−および／または５−一−
もしくは二−置換したオキソチアゾリジン−３−イル、
２−、４−および／または５−一−もしくは二−置換し
た１，１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、３−およ
び／または４−一−もしくは二−置換したピロリジン−
１−イル、３−、４−および／または５−一−、二−も
しくは三−置換したピペリジン−１−イル、３−、４−
および／または５−一−、二−もしくは三−置換したピ
ペラジン−１−イル、３−置換したアゼチジン−１−イ
ル、４−および／または５−一−もしくは二−置換した
１，２−オキサジナン−２−イル、３−および／または
４−一−もしくは二−置換したピラゾリジン−１−イ
ル、４−および／または５−一−もしくは二−置換した
イソオキサゾリジン−２−イル、４−および／または５
−一−および／または二−置換したイソチアゾリジン−
２−イルであり、ここで、これらのＲ_１２置換基は、独
立に、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、ヒドロキ
シ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−
Ｃ_５）アルキルアミノ、ホルミル、オキソ、ヒドロキシ
イミノ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、カルボキシ、カル
ボモイル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ
_４）アルキルカルバモイル、（Ｃ _１−Ｃ_４）アルコキシ
イミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシメトキシ、（Ｃ_１−
Ｃ _６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ_１−
Ｃ_５）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキ
ルであるが；但し、Ｒ_４が、Ｈ、メチル、エチルまたは
ｎ−プロピルであるならば、Ｒ_５は、ＯＨであり；但
し、Ｒ_５およびＲ_７がＨであるならば、Ｒ_４は、Ｈ、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ（Ｃ_１−
Ｃ_３）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１
−Ｃ_３）アルキルではなく、そして、Ｒ_６は、Ｃ（Ｏ）
ＮＲ_８Ｒ_９、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２または（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
コキシカルボニルである］。

【０１２６】一般式ＩＱの好ましい化合物の第一群は、
Ｒ_１が、５−Ｈ、５−ハロ、５−メチルまたは５−シア
ノであり；Ｒ_１０およびＲ_１１が、それぞれ独立に、Ｈ
またはハロであり；Ａが、−Ｃ（Ｈ）＝であり；Ｒ_２お
よびＲ_３が、Ｈであり；Ｒ_４が、フェニル（Ｃ_１−
Ｃ_２）アルキル｛ここで、このフェニル基は、Ｈもしく
はハロで独立に一−、二−もしくは三−置換されるか、
またはＨ、ハロ、（Ｃ _１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ
_４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ア
ミノもしくはシアノで独立に一−もしくは二−置換され
る｝であるか；またはＲ_４が、チエン−２−もしくは−
３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピリド−２−、−３
−もしくは−４−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チアゾ
ール−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）
アルキル、イミダゾール−１−、−２−、−４−もしく
は−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もし
くは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピロール−２
−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ _２）アルキル、オキサ
ゾール−２−、−４−もしくは−５−イル−（Ｃ_１−Ｃ
_２）アルキル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５
−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イソオキサゾール−３
−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル
｛ここで、この前出のＲ_４複素環は、独立に、ハロ、ト
リフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルコキシ、アミノまたはヒドロキシで任意に一
−もしくは二−置換されても良く、この一−もしくは二
−置換基は、炭素に結合している｝であり；Ｒ_５が、ヒ
ドロキシであり；Ｒ_６が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９またはＣ
（Ｏ）Ｒ_１２であり；そしてＲ_７が、Ｈである、化合物
から成る。

【０１２７】一般式ＩＱの好ましい化合物の上記第一群
の中には、炭素原子ａが、（Ｓ）立体化学を有し；炭素
原子ｂが、（Ｒ）立体化学を有し；Ｒ_４が、フェニル
（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チエン−２−イル−（Ｃ_１−
Ｃ_２）アルキル、チエン−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）ア
ルキル、フル−２−イル−（Ｃ _１−Ｃ_２）アルキルまた
はフル−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり｛こ
こで、これらの環は、Ｈまたはフルオロで独立に一−ま
たは二−置換される｝；Ｒ_６が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９で
あり；Ｒ_８が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシま
たは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであり；そしてＲ_９が、
Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシ、
ピリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、イミダゾリルもしくはチアゾリルま
たは、ピリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、イミダゾリルもしくはチアゾリ
ルで一−置換した（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである特に好
ましい化合物の第一群がある。

【０１２８】特に好ましい化合物の上記第一群の中に
は、とりわけ好ましい化合物５−クロロ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（（Ｒ）−ヒドロキ
シ−ジメチルカルバモイル−メチル）−２−フェニル−
エチル］−アミド、５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸｛（１Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ
−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチル］−２
−フェニル−エチル｝−アミド、５−クロロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ）−［（Ｒ）−ヒド
ロキシ−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−メチ
ル］−２−フェニル−エチル｝−アミド、５−クロロ−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−
｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［（２−ヒドロキシ−エチル）
−メチル−カルバモイル］−メチル｝−２−フェニル−
エチル｝−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４
Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２
Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１
Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メチル−ピリジン−２
−イル−カルバモイル）−メチル］−２−フェニル−エ
チル｝−アミド、および５−クロロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸（（１Ｓ）−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−
［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−カル
バモイル］−メチル｝−２−フェニル−エチル｝−アミ
ドがある。

【０１２９】特に好ましい化合物の上記第一群の中に
は、 ａ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；Ｒ_８が、メチ
ルであり；そしてＲ_９が、メチルである； ｂ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１１が、Ｈであ
り；Ｒ_１０が、６−クロロであり；Ｒ_４が、ベンジルで
あり；Ｒ_８が、メチルであり；そしてＲ_９が、メトキシ
である； ｃ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；Ｒ_８が、メチ
ルであり；そしてＲ_９が、メトキシである； ｄ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；Ｒ_８が、メチ
ルであり；そしてＲ_９が、２−（ヒドロキシ）エチルで
ある； ｅ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；Ｒ_８が、メチ
ルであり；そしてＲ_９が、ピリジン−２−イルである；
および ｆ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；Ｒ_８が、メチ
ルであり；そしてＲ_９が、２−（ピリジン−２−イル）
エチルである化合物がある。

【０１３０】一般式ＩＱの好ましい化合物の上記第一群
の中には、炭素原子ａが、（Ｓ）立体化学であり；炭素
原子ｂが、（Ｒ）立体化学であり；Ｒ_４が、フェニル
（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チエン−２−イル−（Ｃ_１−
Ｃ_２）アルキル、チエン−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）ア
ルキル、フル−２−イル−（Ｃ _１−Ｃ_２）アルキルまた
はフル−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり｛こ
こで、これらの環は、Ｈまたはフルオロで独立に一−ま
たは二−置換される｝；Ｒ_６が、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２であ
り；そしてＲ_１２が、モルホリノ、４−（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルキルピペラジン−１−イル、３−置換したアゼチジ
ン−１−イル、３−および／または４−一−もしくは二
−置換したピロリジン−１−イル、４−および／または
５−一−もしくは二−置換したイソオキサゾリジン−２
−イル、４−および／または５−一−および／または二
−置換した１，２−オキサジナン−２−イル｛ここで、
これらの置換基は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、ヒドロ
キシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１
−Ｃ_６）アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシイミノま
たはアルコキシである｝である特に好ましい化合物の第
二群がある。

【０１３１】特に好ましい化合物の上記第二群の中に
は、とりわけ好ましい化合物 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（４−メ
チル−ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−プロピ
ル］−アミド塩酸塩、 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（３−ヒ
ドロキシ−アゼチジン−１−イル）−３−オキソ−プロ
ピル］−アミド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１
Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−イソオイ
サゾリジン−２−イル−３−オキソ−プロピル）−アミ
ド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１
Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−［１，
２］オキサジナン−２−イル−３−オキソ−プロピル）
−アミド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３
Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−オキ
ソ−プロピル］−アミド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ
−ピロリジン−１−イル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−
オキソ−プロピル］−アミド ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
Ｓ）−ベンジル−３−（シス−３，４−ジヒドロキシ−
ピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−
オキソ−プロピル］−アミド、および５−クロロ−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−ベンジル−
（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−３
−オキソ−プロピル）−アミドがある。

【０１３２】特に好ましい化合物の上記第二群の中に
は、 ａ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；そしてＲ_１２
が、４−メチルピペラジン−１−イルである； ｂ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；そしてＲ_１２
が、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イルである； ｃ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；そしてＲ_１２
が、イソオキサゾリジン−２−イルである； ｄ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；そしてＲ_１２
が、（１，２）−オキサジナン−２−イルである； ｅ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；そしてＲ_１２
が、３（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イルであ
る； ｆ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；そしてＲ_１２
が、（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イ
ルである； ｇ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；そしてＲ_１２
が、シス−３，４−ヒドロキシピロリジン−１−イルで
ある；および ｈ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；そしてＲ_１２
が、モルホリノである、化合物がある。

【０１３３】一般式ＩＱの好ましい化合物の第二群は、
Ｒ_１が、Ｈ、ハロ、メチルまたはシアノであり；Ｒ_１０
およびＲ_１１が、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであ
り；Ａが、−Ｃ（Ｈ）＝であり；Ｒ_２およびＲ_３が、Ｈ
であり；Ｒ_４が、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛こ
こで、このフェニル基は、Ｈもしくはハロで独立に一
−、二−もしくは三−置換されるか、またはＨ、ハロ、
（Ｃ _１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノもしくはシア
ノで独立に一−もしくは二−置換される｝であるか；ま
たはＲ_４が、チエン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−
Ｃ_２）アルキル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−
イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チアゾール−２−、−４
−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イミダ
ゾール−１−、−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ
_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル
（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピロール−２−もしくは−３
−イル（Ｃ_１−Ｃ _２）アルキル、オキサゾール−２−、
−４−もしくは−５−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、
ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−
Ｃ_２）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−もし
くは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛ここで、この
前出のＲ_４複素環は、独立に、ハロ、トリフルオロメチ
ル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキ
シ、アミノまたはヒドロキシで任意に一−もしくは二−
置換されても良く、この一−もしくは二−置換基は、炭
素に結合している｝であり；Ｒ_５が、ヒドロキシであ
り；Ｒ_６が、カルボキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキ
シカルボニルであり；そしてＲ_７が、Ｈ、フルオロまた
は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、化合物から成る。

【０１３４】一般式ＩＱの好ましい化合物の第二群の中
には、炭素原子ａが、（Ｓ）立体化学であり；炭素原子
ｂが、（Ｒ）立体化学であり；Ｒ_４が、フェニル（Ｃ_１
−Ｃ_２）アルキル、チエン−２−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）
アルキル、チエン−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキ
ル、フル−２−イル−（Ｃ _１−Ｃ_２）アルキルまたはフ
ル−３−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり｛ここ
で、この環は、Ｈまたはフルオロで独立に一−または二
−置換される｝；Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであり；Ｒ
_６が、カルボキシであり；そしてＲ_７が、Ｈである、特
に好ましい化合物の群がある。

【０１３５】すぐ前出の群の中の好ましいものは、Ｒ_１
が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈであ
り；そしてＲ_４が、ベンジルである、化合物である。

【０１３６】一般式ＩＱの好ましい化合物の第三群は、
Ｒ_１が、Ｈ、ハロ、メチルまたはシアノであり；Ｒ_１０
およびＲ_１１が、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであ
り；Ａが、−Ｃ（Ｈ）＝であり；Ｒ_２およびＲ_３が、Ｈ
であり；Ｒ_４が、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛こ
こで、このフェニル基は、Ｈもしくはハロで独立に一
−、二−もしくは三−置換されるか、またはＨ、ハロ、
（Ｃ _１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノもしくはシア
ノで独立に一−もしくは二−置換される｝であるか；ま
たはＲ_４が、チエン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−
Ｃ_２）アルキル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−
イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チアゾール−２−、−４
−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イミダ
ゾール−１−、−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ
_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル
（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピロール−２−もしくは−３
−イル（Ｃ_１−Ｃ _２）アルキル、オキサゾール−２−、
−４−もしくは−５−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、
ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−
Ｃ_２）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−もし
くは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛ここで、この
前出のＲ_４複素環は、独立に、ハロ、トリフルオロメチ
ル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキ
シ、アミノまたはヒドロキシで任意に一−もしくは二−
置換されても良く、この一−もしくは二−置換基は、炭
素に結合している｝であり；Ｒ_５が、フルオロ、（Ｃ_１
−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、アミノ
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−
Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルコキシ、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、
（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ−カルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルコキシであり；Ｒ_６が、カルボキシまたは（Ｃ_１−
Ｃ_８）アルコキシカルボニルであり；そしてＲ_７が、
Ｈ、フルオロまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、化
合物から成る。

【０１３７】一般式ＩＱの好ましい化合物の第四群は、
Ｒ_１が、Ｈ、ハロ、メチルまたはシアノであり；Ｒ_１０
およびＲ_１１が、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであ
り；Ａが、−Ｃ（Ｈ）＝であり；Ｒ_２およびＲ_３が、Ｈ
であり；Ｒ_４が、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛こ
こで、このフェニル基は、Ｈもしくはハロで独立に一
−、二−もしくは三−置換されるか、またはＨ、ハロ、
（Ｃ _１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノもしくはシア
ノで独立に一−もしくは二−置換される｝であるか；ま
たはＲ_４が、チエン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−
Ｃ_２）アルキル、ピリド−２−、−３−もしくは−４−
イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チアゾール−２−、−４
−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イミダ
ゾール−１−、−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ
_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル
（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピロール−２−もしくは−３
−イル（Ｃ_１−Ｃ _２）アルキル、オキサゾール−２−、
−４−もしくは−５−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、
ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−
Ｃ_２）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−もし
くは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛ここで、この
前出のＲ_４複素環は、独立に、ハロ、トリフルオロメチ
ル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキ
シ、アミノまたはヒドロキシで任意に一−もしくは二−
置換されても良く、この一−もしくは二−置換基は、炭
素に結合している｝であり；Ｒ_５が、フルオロ、（Ｃ_１
−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、アミノ
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、モノ−Ｎ−もしくはジ−
Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルコキシ、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、
（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ−カルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルコキシであり；Ｒ_６が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９または
Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２であり；そしてＲ_７が、Ｈ、フルオロま
たは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、化合物から成る。

【０１３８】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質の別
の群としては、一般式ＩＡＱの化合物

【０１３９】

【化１７】 一般式ＩＡＱ並びに薬学的に許容することのできるその
塩およびプロドラッグが挙げられる［ここで、破線（--
-）は、任意の結合であり；Ａは、破線（---）が単結合
である場合、−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
キル）＝、−Ｃ（ハロ）＝もしくは−Ｎ＝であるか、ま
たは、Ａは、破線（---）が単結合ではない場合、メチ
レンもしくは−ＣＨ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）−であ
り；Ｒ_１、Ｒ_１０またはＲ_１１は、それぞれ独立に、
Ｈ、ハロ、シアノ、４−、６−もしくは７−ニトロ、
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、
フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロ
メチルであり；Ｒ_２は、Ｈであり；Ｒ_３は、Ｈまたは
（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルであり；Ｒ_４は、Ｈ、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アル
キル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキ
ル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニルヒドロ
キシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（フェニル）（（Ｃ _１−
Ｃ_４）−アルコキシ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、チエン
−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまた
はフル−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ _４）アルキ
ルであり、ここで、このＲ_４環は、炭素上で独立に、
Ｈ、ハロ、（Ｃ _１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、
シアノまたは４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルで一−、二−または三−置換されるか；または
Ｒ_４は、ピリド−２−、−３−もしくは−４−イル（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキル、チアゾール−２−、−４−もしく
は−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、イミダゾール−
２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ル、ピロール−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルキル、オキサゾール−２−、−４−もしくは−５−
イル−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピラゾール−３−、−
４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、イソ
オキサゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１
−Ｃ_４）アルキル、イソチアゾール−３−、−４−もし
くは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピリダジン−
３−もしくは−４−イル−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピ
リミジン−２−、−４−、−５−もしくは−６−イル
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ピラジン−２−もしくは−３
−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、１，３，５−トリアジ
ン−２−イル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはインドール
−２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル｛ここで、この前出のＲ
_４複素環は、独立に、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミ
ノ、ヒドロキシまたはシアノで任意に一−もしくは二−
置換されても良く、これらの置換基は、炭素に結合して
いる｝であるか；またはＲ_４は、Ｒ_１５−カルボニルオ
キシメチルであり、ここで、このＲ_１５は、フェニル、
チアゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−インドリル、フリ
ル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサ
ゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアジニ
ルであり、ここで、この前出のＲ_１５環は、独立に、ハ
ロ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ _４）アルキル、
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシまたはトリフルオロメチルで
任意に一−もしくは二−置換されても良く、これらの一
−もしくは二−置換基は、炭素に結合し；Ｒ_５は、Ｈで
あり；Ｒ_６は、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
_８Ｒ_９またはＣ（Ｏ）Ｒ_１２であり、ここで、Ｒ_８は、
Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_６）ア
ルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１−Ｃ_５）
アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ_１−Ｃ _８）アルコキシ
であり；Ｒ_９は、Ｈ、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル、
シクロ（Ｃ_３−Ｃ_８）アルキル（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキ
ル、シクロ（Ｃ_４−Ｃ_７）アルケニル、シクロ（Ｃ_３−
Ｃ_７）アルキル（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、シクロ（Ｃ
_３−Ｃ_７）アルキルオキシ、ヒドロキシ、メチレン−過
フッ素化（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、フェニル、または複
素環｛ここで、この複素環は、ピリジル、フリル、ピロ
リル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニ
ル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピ
リジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，
３，５−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾイミダゾリル、チオクロマニルまたは
テトラヒドロベンゾチアゾリルであり、ここで、この複
素環式環は、炭素−窒素結合している｝であるか；また
はＲ_９は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−
Ｃ_８）アルコキシであり、ここで、この（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシは、シクロ
（Ｃ_４−Ｃ_７）アルケン−１−イル、フェニル、チエニ
ル、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ
ラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソ
チアゾリル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、
チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，
１−ジオキソチオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリ
アジニルまたはインドリルで任意に一置換されてもよ
く、ここで、この（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１
−Ｃ_８）アルコキシは、任意に、更に独立に、ハロ、ヒ
ドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、アミノ、モノ−
Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルアミ
ノ、シアノ、カルボキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキ
シカルボニルで一−もしくは二−置換されてもよく；こ
こで、Ｒ_９環は、炭素上で、独立に、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ
_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキ
シ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ（Ｃ_１
−Ｃ_４）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ア
ミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、ホルミルまたはト
リフルオロメチルで任意に一−もしくは二−置換されて
も良く、これらのＲ_９環は、任意に、独立に（Ｃ_１−Ｃ
_５）アルキルまたはハロで更に一−もしくは二−置換さ
れても良いが；但し、いずれのＲ_９複素環上にも四級化
窒素は含まれず；Ｒ_１２は、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキソチオ
モルホリノ、チアゾリジン−３−イル、１−オキソチア
ゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソチアゾリジン−
３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イ
ル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イル、ア
ゼチジン−１−イル、１，２−オキサジナン−２−イ
ル、ピラゾリジン−１−イル、イソオキサゾリジン−２
−イル、イソチアゾリジン−２−イル、１，２−オキサ
アゼチジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、
３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イル、１，３−ジ
ヒドロイソインドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−キノリ−１−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ
［１，４］オキサジン−４−イル、２，３−ジヒドロ−
ベンゾ［１，４］−チアジン−４−イル、３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル、３，４−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサジン−１−イル、
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，２］オキサジン
−３−イル、３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，
２］−オキサジン−２−イル、３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソ
オキサゾール−２−イル、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキ
サゾール−１−イルまたはアゼパン−１−イルであり、
ここで、これらのＲ_１２環は、独立に、ハロ、（Ｃ_１−
Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ _１−Ｃ
_５）アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモ
イル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_５）ア
ルキルカルバモイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１
−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アル
コキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ
_４）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ_１−
Ｃ_５）アルキル、カルバモイル（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキ
ル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_５）アル
キルカルバモイル（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、ヒドロキシ
（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
ル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
キルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、オキソ、ヒドロキ
シイミノまたは（Ｃ _１−Ｃ_６）アルコキシイミノで任意
に一−、二−もしくは二−置換されても良く、ここで、
わずか２個の置換基は、オキソ、ヒドロキシイミノまた
は（Ｃ_１−Ｃ _６）アルコキシイミノから選ばれ、オキ
ソ、ヒドロキシイミノまたは（Ｃ_１−Ｃ _６）アルコキシ
イミノは、非芳香族炭素上にあり；そしてこれらのＲ
_１２環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルまたはハロ
で任意に更に一−もしくは二−置換されても良く；但
し、Ｒ_６が、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニルまた
はベンジルオキシカルボニルである場合、Ｒ_１は、５−
ハロ、５−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは５−シアノで
あり、そしてＲ_４は、（フェニル）（ヒドロキシ）（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキル、（フェニル）（（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルコキシ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシメチル
またはＡｒ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛ここで、Ａｒは、
チエン−２−もしくは−３−イル、フル−２−もしくは
−３−イルまたはフェニルであり、ここで、このＡｒ
は、独立に、ハロで任意に一−もしくは二−置換されて
も良い｝であり；但し、Ｒ_１およびＲ_１０およびＲ_１１
が、Ｈである場合、Ｒ_４は、イミダゾール−４−イルメ
チル、２−フェニルエチルまたは２−ヒドロキシ−２−
フェニルエチルではなく；但し、Ｒ_８がＨであり、Ｒ_９
が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである場合、Ｒ_９は、ＮＨＲ
_９の窒素原子Ｎに結合している炭素上でカルボキシまた
は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルで置換されず；
但し、Ｒ_６がカルボキシであり、Ｒ_１、Ｒ_１０、Ｒ_１１
およびＲ_５が、全てＨである場合、Ｒ_４は、ベンジル、
Ｈ、（フェニル）（ヒドロキシ）メチル、メチル、エチ
ルまたはｎ−プロピルではなく；但し、Ｒ_８およびＲ_９
が、両者ともｎ−ペンチルである場合、Ｒ_１は、５−ク
ロロ、５−ブロモ、５−シアノ、５−（Ｃ_１−Ｃ_５アル
キル）、５−（Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ）、または５−ト
リフルオロメチルである］。

【０１４０】一般式ＩＡＱの好ましい化合物の第一群
は、Ｒ_１が、５−Ｈ、５−ハロ、５−メチル、５−シア
ノまたは５−トリフルオロメチルであり；Ｒ_１０および
Ｒ_１１が、それぞれ独立に、Ｈまたはハロであり；Ａ
が、−Ｃ（Ｈ）＝であり；Ｒ_２およびＲ_３が、Ｈであ
り；Ｒ_４が、Ｈ、メチル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アル
キル｛ここで、このフェニル基は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、アミノもしくはシアノで独立
に一−もしくは二−置換される｝｛ここで、このＲ_４基
は、任意に、更にハロで一−置換されても良い｝である
か；またはＲ_４が、チエン−２−もしくは−３−イル
（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピリド−２−、−３−もしく
は−４−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チアゾール−２
−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキ
ル、イミダゾール−２−、−４−もしくは−５−イル
（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イ
ル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピロール−２−もしくは−
３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、オキサゾール−２
−、−４−もしくは−５−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキ
ル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ
_１−Ｃ_２）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−
もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イソチア
ゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−
Ｃ_２）アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル
（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピリミジン−２−、−４−、
−５−もしくは−６−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピ
ラジン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキ
ルまたは１，３，５−トリアジン−２−イル（Ｃ_１−Ｃ
_２）アルキルであり、ここで、この前出のＲ_４複素環
は、独立に、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノま
たはヒドロキシで任意に一−もしくは二−置換されても
良く、この一−もしくは二−置換基は、炭素に結合して
おり；Ｒ_５が、Ｈであり；そしてＲ_６が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
_８Ｒ_９またはＣ（Ｏ）Ｒ_１２である、化合物から成る。

【０１４１】一般式ＩＡＱの好ましい化合物の上記第一
群の中には、Ｒ_４が、Ｈ、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アル
キル、チエン−２−もしくは−３−イル−（Ｃ_１−
Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル−（Ｃ
_１−Ｃ_２）アルキルであり｛ここで、これらのＲ_４環
は、Ｈまたはフルオロで独立に一−または二−置換され
る｝；Ｒ_６が、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２であり；そしてＲ
_１２が、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオ
モルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、チアゾ
リジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イ
ル、１，１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリ
ジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−
１−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イ
ル、１，２−オキサジナン−２−イル、イソオキサゾリ
ジン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、１，２
−オキサアゼチジン−２−イル、オキサゾリジン−３−
イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルまた
はアゼパン−１−イルである｛ここで、これらのＲ_１２
環は、独立に、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、（Ｃ _１
−Ｃ_５）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−
もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルアミノ、ホ
ルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−もしく
はジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルカルバモイル、
（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ
_１−Ｃ_５）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、
モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル
アミノ（Ｃ _１−Ｃ_４）アルキル、オキソ、ヒドロキシイ
ミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシイミノで任意に一
−もしくは二−置換されても良いが、但し、Ｒ_１２複素
環チアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピ
ペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジ
ン−４−イル、アゼチジン−１−イル、１，２−オキサ
ジナン−２−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、ま
たはオキサゾリジン−３−イルは、オキソ、ヒドロキシ
イミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシイミノで任意に
一−もしくは二−置換されても良く；そしてこれらのＲ
_１２環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルで任意に更
に一−もしくは二−置換されても良い｝特に好ましい化
合物の第一群がある。

【０１４２】特に好ましい化合物の上記群の中には、化
合物５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノ−
ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミ
ド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
［２−（シス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１
−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−（（３Ｓ，
４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−
オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（シ
ス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−
２−オキソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−
チアゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−ア
ミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
（２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−エチル）
−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸［（１Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキ
ソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｒ
Ｓ）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキ
ソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸［２−オキソ−２−（（１ＲＳ）−オ
キソ−１−チアゾリジン−３−イル）−エチル］−アミ
ド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
［（１Ｓ）−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（４−
ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エ
チル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｓ，４
Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オ
キソ−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−
ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エ
チル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキ
シイミノ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ
イミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−アミド、および５−クロロ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸［１−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ
ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］アミド
がある。

【０１４３】特に好ましい化合物の上記群の中には、Ｒ
_４が、Ｈであり；そしてＲ_１２が、チアゾリジン−３−
イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、１，１−ジ
オキソ−チアゾリジン−３−イルもしくはオキサゾリジ
ン−３−イルであるか、または、これらのＲ_１２置換基
が、独立に、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカ
ルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ
（Ｃ_１−Ｃ _３）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，
Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキ
ルで任意に一−もしくは二−置換されていても良く、ま
たは、Ｒ_１２が、一−もしくは二−置換されたピロリジ
ン−１−イルであり｛ここで、これらの置換基は、独立
に、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキ
シ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ
_３）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ _１−
Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはモ
ノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルア
ミノである｝；そしてＲ_１２環が、（Ｃ_１−Ｃ_５）アル
キルで任意に更に独立に二−置換されていても良い、特
に好ましい化合物の第一群がある。

【０１４４】特に好ましい化合物のすぐ前の群の中の好
ましい化合物は、 ａ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；そしてＲ_１２が、シス−３，４−ジヒド
ロキシ−ピロリジン−１−イルである； ｂ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；そしてＲ_１２が、（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−ピロリジン−１−イルである； ｃ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；そしてＲ_１２が、１，１−ジオキソ−チ
アゾリジン−３−イルである； ｄ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；そしてＲ_１２が、チアゾリジン−３−イ
ルである；および ｅ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；そしてＲ_１２が、１−オキソ−チアゾリ
ジン−３−イルである、化合物である。

【０１４５】特に好ましい化合物の上記群の中には、Ｒ
_４が、フェニルメチル、チエン−２−もしくは−３−イ
ル−メチルであり｛ここで、これらのＲ_４環は、フルオ
ロで任意に一−または二−置換されても良い｝；そして
Ｒ_１２が、チアゾリジン−３−イル、１−オキソ−チア
ゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジン
−３−イルもしくはオキサゾリジン−３−イルである
か、または、これらのＲ_１２置換基が、独立に、カルボ
キシもしくは（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニル、ヒ
ドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ（Ｃ_１−
Ｃ_３）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル
で任意に一−もしくは二−置換されていても良く、また
は、Ｒ_１２が、一−もしくは二−置換されたアゼチジン
−１−イルまたは一−もしくは二−置換されたピロリジ
ン−１−イルまたは一−もしくは二−置換されたピペリ
ジン−１−イルであり｛ここで、これらの置換基は、独
立に、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニ
ル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、アミノ（Ｃ_１
−Ｃ_３）アルキル、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ
_１−Ｃ _３）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ヒ
ドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、アミノ、モノ−
Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルアミ
ノ、オキソ、ヒドロキシイミノまたは（Ｃ_１−Ｃ_５）ア
ルコキシイミノである｝；そしてＲ_１２環が、独立に、
（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルで任意に更に一−もしくは二−
置換されていても良い、特に好ましい化合物の第二群が
ある。

【０１４６】特に好ましい化合物のすぐ前出の群の中の
好ましい化合物は、 ａ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、４−フルオロベンジルであり；
Ｒ_１２が、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであ
り；そして炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である； ｂ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；Ｒ_１２が、３
−ヒドロキシピペリジン−１−イルであり；そして炭素
（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である； ｃ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；Ｒ_１２が、シ
ス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イルであ
り；そして炭素（ａ）の立体化学が、Ｓである； ｄ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；Ｒ_１２が、３
−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イルであり；そ
して炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である； ｅ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、２−フルオロベンジルであり；
Ｒ_１２が、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルであ
り；そして炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である； ｆ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；Ｒ_１２が、
（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル
であり；そして炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であ
る； ｇ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；Ｒ_１２が、３
−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルであり；そして炭
素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である； ｈ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；Ｒ_１２が、３
−ヒドロキシイミノ−アゼチジン−１−イルであり；そ
して炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である；および ｉ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；Ｒ_１２が、４
−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イルであり；そ
して炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）である化合物であ
る。

【０１４７】好ましい化合物の第一群の中で特に好まし
い化合物の第二群は、Ｒ_４が、Ｈ、フェニル（Ｃ_１−Ｃ
_２）アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル−（Ｃ
_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル−
（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり｛ここで、これらのＲ_４
環は、Ｈまたはフルオロで独立に一−または二−置換さ
れる｝；Ｒ_６が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９であり；Ｒ_８が、
Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ_１
−Ｃ_４）アルコキシであり；そしてＲ_９が、Ｈ、シクロ
（Ｃ_４−Ｃ_６）アルキル、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキ
ル（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、メチレン−過フッ素化（Ｃ
_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、ピロリジニル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベ
ンゾチアゾリルまたはチオクロマニルであるか；または
Ｒ_９が、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルであり、ここで、この
（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルは、シクロ（Ｃ_４−Ｃ_６）アル
ケニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキ
ソチオモルホリニルで任意に置換されてもよく、ここ
で、この（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルコキシは、任意に、更に独立に、ハロ、ヒドロキ
シ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−も
しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルアミノ、シ
アノ、カルボキシまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカル
ボニルで一−もしくは二−置換されてもよく；そしてこ
こで、Ｒ_９環が、炭素上で、独立に、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ
_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ _１−Ｃ
_４）アルキルアミノ、カルバモイル、（Ｃ_１−Ｃ_５）ア
ルコキシカルボニルまたはカルバモイルで任意に一−も
しくは二−置換されても良い、化合物である。

【０１４８】特に好ましい化合物のすぐ前出の第二群の
中には、 ａ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；Ｒ_８が、メチ
ルであり；そしてＲ_９が、３−（ジメチルアミノ）プロ
ピルである； ｂ． 炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；Ｒ
_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈで
あり；Ｒ_４が、ベンジルであり；Ｒ_８が、メチルであ
り；そしてＲ_９が、３−ピリジルである； ｃ． 炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；Ｒ
_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈで
あり；Ｒ_４が、ベンジルであり；Ｒ_８が、メチルであ
り；そしてＲ_９が、２−ヒドロキシエチルである；およ
び ｄ． 炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；Ｒ
_１が、５−フルオロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈ
であり；Ｒ_４が、４−フルオロフェニルメチルであり；
Ｒ_８が、メチルであり；そしてＲ_９が、２−モルホリノ
エチルである、化合物がある。

【０１４９】好ましい化合物の第一群の中で特に好まし
い化合物の第三群は、Ｒ_４が、Ｈ、フェニル（Ｃ_１−Ｃ
_２）アルキル、チエン−２−もしくは−３−イル−（Ｃ
_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イル−
（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり｛ここで、これらのＲ_４
環は、Ｈまたはフルオロで独立に一−または二−置換さ
れる｝；Ｒ_６が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９であり；Ｒ_８が、
Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ_１
−Ｃ_４）アルコキシであり；そしてＲ_９が、（Ｃ_１−Ｃ
_４）アルコキシであり、ここで、この（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルコキシは、シクロ（Ｃ_４−Ｃ_６）アルケニル、フェニ
ル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチ
オモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニ
ルで任意に置換されてもよく、ここで、この（Ｃ _１−Ｃ
_５）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシは、任意
に、更に独立に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_５）ア
ルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−
（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシま
たは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルで一−もしく
は二−置換されてもよく；ここで、Ｒ_９環が、炭素上
で、独立に、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−も
しくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ _１−Ｃ_４）アルキルアミノ、カル
バモイル、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニルまたは
カルバモイルで任意に一−もしくは二−置換されても良
い、化合物である。

【０１５０】特に好ましい化合物のすぐ前出の第三群の
中には、 ａ． Ｒ_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１
が、Ｈであり；Ｒ_４が、ベンジルであり；Ｒ_８が、メチ
ルであり；そしてＲ_９が、２−ヒドロキシエトキシであ
る； ｂ． 炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；Ｒ
_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈで
あり；Ｒ_４が、４−フルオロフェニルメチルであり；Ｒ
_８が、メチルであり；そしてＲ_９が、メトキシである； ｃ． 炭素（ａ）の立体化学が、（Ｓ）であり；Ｒ
_１が、５−クロロであり；Ｒ_１０およびＲ_１１が、Ｈで
あり；Ｒ_４が、ベンジルであり；Ｒ_８が、メチルであ
り；そしてＲ_９が、メトキシである、化合物がある。

【０１５１】一般式ＩＡＱの好ましい化合物の第二群
は、Ｒ_１が、５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたは
トリフルオロメチルであり；Ｒ_１０およびＲ_１１が、そ
れぞれ独立に、Ｈまたはハロであり；Ａが、−Ｃ（Ｈ）
＝であり；Ｒ_２およびＲ_３が、Ｈであり；Ｒ_４が、Ｈ、
フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チエン−２−もしく
は−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もし
くは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり｛ここ
で、これらの環は、独立に、Ｈまたはフルオロで一−も
しくは二−置換される｝；Ｒ_５が、Ｈであり；そしてＲ
_６が、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルコキシカルボニルである、化
合物である。

【０１５２】一般式ＩＡＱの好ましい化合物の第三群
は、Ｒ_１が、５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたは
トリフルオロメチルであり；Ｒ_１０およびＲ_１１が、そ
れぞれ独立に、Ｈまたはハロであり；Ａが、−Ｃ（Ｈ）
＝であり；Ｒ_２およびＲ_３が、Ｈであり；Ｒ_４が、Ｈ、
メチルまたはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル｛ここ
で、このフェニル基は、Ｈ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
キル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アミノもしくはシアノで独立に一−も
しくは二−置換され、ここで、このフェニル基は、独立
に、Ｈまたはハロで更に一−もしくは二−置換される｝
であるか；またはＲ_４が、チエン−２−もしくは−３−
イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピリド−２−、−３−も
しくは−４−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、チアゾール
−２−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アル
キル、イミダゾール−２−、−４−もしくは−５−イル
（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、フル−２−もしくは−３−イ
ル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピロール−２−もしくは−
３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、オキサゾール−２
−、−４−もしくは−５−イル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキ
ル、ピラゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ
_１−Ｃ_２）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−
もしくは−５−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、イソチア
ゾール−３−、−４−もしくは−５−イル（Ｃ_１−
Ｃ_２）アルキル、ピリダジン−３−もしくは−４−イル
（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピリミジン−２−、−４−、
−５−もしくは−６−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ピ
ラジン−２−もしくは−３−イル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキ
ルまたは１，３，５−トリアジン−２−イル（Ｃ_１−Ｃ
_２）アルキルであり｛ここで、この前出のＲ_４複素環
は、独立に、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノま
たはヒドロキシで任意に一−もしくは二−置換されても
良く、この一−もしくは二−置換基は、炭素に結合して
いる｝；Ｒ_５が、Ｈであり；そしてＲ_６が、カルボキシ
である、化合物である。

【０１５３】好ましい化合物の第三群の中には、Ｒ_１０
およびＲ_１１が、Ｈであり；そしてＲ_４が、Ｈである、
特に好ましい化合物の第一群がある。

【０１５４】すぐ前出の特に好ましい群の中でとりわけ
好ましいのは、Ｒ^１が、５−クロロである、化合物であ
る。

【０１５５】好ましいグリコーゲンホスホリラーゼ阻害
物質の別の群としては、以下のものが挙げられる：５−
クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）
−（（Ｒ）−ヒドロキシ−ジメチルカルバモイル−メチ
ル）−２−フェニル−エチル］−アミド；５−クロロ−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−
（（Ｒ）−ヒドロキシ−（メトキシ−メチル−カルバモ
イル）−メチル）−２−フェニル−エチル］−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
Ｓ）−ベンジル−３−（（３−ヒドロキシアゼチジン−
１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソプロピ
ル］−アミド；５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸［（１Ｓ）−（（Ｒ）−ヒドロキシ−［メチル
−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル］−メチ
ル）−２−フェニル−エチル］−アミド；５−クロロ−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジ
ル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｓ）−ヒドロキ
シ−ピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−
アミド；５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−
（（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イ
ル）−３−オキソプロピル］−アミド；５−クロロ−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル
−３−（シス−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１
−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソプロピ
ル］−アミド；５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸［１−ベンジル−２−（３−ヒドロキシピロリ
ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；５
−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
Ｓ）−ベンジル−２−（シス−３，４−ジヒドロキシピ
ロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミ
ド；５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
［（１Ｓ）−（４−フルオロベンジル−２−（４−ヒド
ロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチ
ル］−アミド；５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸（２−オキソ−２−チアゾリジン−３−イル−
エチル）−アミド；５−クロロ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロ
キシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］
−アミド；５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミ
ノ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−
アミド；および５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｓ，４Ｓ）
−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ
−エチル］−アミド、ならびに薬学的に許容することの
できる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの
塩。

【０１５６】いずれのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害
物質も、本発明の化合物と組み合わせて用いることがで
きる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害は、標準測定法
（例えば、ペッセ(Pesce)等, (1977) Clinical Chemist
ry 23: 1711-1717）に従い当業者等により容易に測定さ
れる。種々のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質が、
上述されてはいるが、しかしながら、他のグリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害物質は、当業者等に公知である（例
えば、ＷＯ９５／２４３９１−Ａおよび米国特許第５，
９５２，３６３号に開示されているもの）。以下の文献
も本発明に用いることのできるグリコーゲンホスホリラ
ーゼ阻害物質を開示している：米国特許第５，９９８，
４６３号；特に化合物３−イソプロピル−４−（２−ク
ロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−エチル−２−
メチルピリジンを開示しているオイカノマコス(Oikanom
akos)等, Protein Science, 1999 8 (10) 1930-1945；
ＷＯ９５２４３９１；ＷＯ９７０９０４０；ＷＯ９８４
０３５３；ＷＯ９８５０３５９；ＷＯ９７３１９０１；
ＥＰ８８４０５０；およびホオバー(Hoover)等, J.Med.
Chem., 1998, 41, 2934-2938。

【０１５７】更には、本発明の化合物は、他の薬物、例
えば、コレステロール生合成阻害物質またはコレステロ
ール吸収阻害物質、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害物質またはＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害物質また
はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはシンターゼ遺伝子
発現阻害物質、ＣＥＴＰ阻害物質、胆汁酸封鎖剤、フィ
ブラート(fibrate)、ＡＣＡＴ阻害物質、スクアレンシ
ンテターゼ阻害物質、抗酸化剤またはナイアシンと組み
合わせて投与することができる。本発明の化合物は、血
漿コレステロール水準を低下させるように作用する天然
に存在する化合物と組み合わせて投与することもでき
る。このような天然に存在する化合物は、普通ニュート
ラシューティカル(nutraceuticals)と呼ばれ、それとし
ては、例えば、ニンニク抽出物およびナイアシンが挙げ
られる。

【０１５８】更に、本発明の化合物は、アポリポ蛋白質
Ｂ分泌阻害物質および／またはミクロソームのトリグリ
セリド移送蛋白質（ＭＴＰ）阻害物質と組み合わせて用
いることができる。いくつかの好ましいアポリポ蛋白質
Ｂ分泌阻害物質および／またはＭＴＰ阻害物質は、普通
に譲渡された米国特許第５，９１９，７９５号に開示さ
れている。

【０１５９】種々のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質が、当
業者に公知である。いずれのアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物
質も、本発明の方法の実施および医薬組成物に用いるこ
とができるが、通常、好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害
物質としては、例えば、ヨーロッパ特許出願番号ＥＰ６
４３０５７、ＥＰ７１９７６３、ＥＰ７５３５１７、Ｅ
Ｐ７６４６４７、ＥＰ７５８７８、ＥＰ７７９２７６、
ＥＰ７７９２７９、ＥＰ７９９８２８、ＥＰ７９９８２
９、ＥＰ８０２１８６、ＥＰ８０２１８８、ＥＰ８０２
１９２、およびＥＰ８０２１９７；ＰＣＴ特許出願番号
ＷＯ９６／１３４９９、ＷＯ９６／３３１９３、ＷＯ９
６／４０６４０、ＷＯ９７／２６２４０、ＷＯ９７／４
３２５５、ＷＯ９７／４３２５７、ＷＯ９８／１６５２
６およびＷＯ９８／２３５９３；ならびに米国特許第
５，５９５，８７２号；第５，６４６，１６２号；第
５，６８４，０１４号；第５，７１２，２７９号；第
５，７３９，１３５号および第５，７８９，１９７号に
開示されている化合物が挙げられる。

【０１６０】特に好ましいアポ−Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害物
質は、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９６／４０６４０および
ＷＯ９８／２３５９３に開示されているビフェニル−２
−カルボン酸−テトラヒドロイソキノリン−６−イルア
ミド誘導体である。ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９６／４０
６４０およびＷＯ９８／２３５９３に開示されており本
発明の方法および医薬組成物に有用な特に好ましいアポ
Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害物質は、４´−トリフルオロメチル
−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（１Ｈ−［１，
２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキン−６−イル］−アミドお
よび４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボン酸−［２−（アセチルアミノエチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミ
ドである。

【０１６１】アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質の別の特に好
ましい系は、米国特許第５，５９５，８７２号；第５，
７２１，２７９号；第５，７３９，１３５号および第
５，７８９，１９７号に開示されている。

【０１６２】米国特許第５，５９５，８７２号；第５，
７２１，２７９号；第５，７３９，１３５号および第
５，７８９，１９７号に開示されており本発明の方法お
よび医薬組成物に有用な特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴ
Ｐ阻害物質は、９−（４−｛４−［４´トリフルオロメ
チル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ピペ
リジン−１−イル｝−ブチル−９Ｈ−フルオレン−９−
カルボン酸−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ア
ミドおよび９−｛４−［４−（２−ベンゾチアゾール−
２−イル−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−イ
ル］−ブチル｝−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドである。

【０１６３】特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質
の別の系は、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９８／１６５２６
に開示されている。

【０１６４】ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９８／１６５２６
に開示されており本発明の方法および医薬組成物に有用
な特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質は、［１１
ａ−Ｒ］−８−［（４−シアノフェニル）メトキシ］−
２−シクロペンチル−７−（プロペ−２−エニル）−
２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラジノ
［１，２ｂ］イソキノリン−１，４−ジオンおよび［１
１ａ−Ｒ］−シクロペンチル−７−（プロペ−２−エニ
ル）−８−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−２，
３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラジノ
［１，２ｂ］イソキノリン−１，４−ジオンである。

【０１６５】アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質の別の特に好
ましい系は、米国特許第５，６８４，０１４号に開示さ
れている。

【０１６６】米国特許第５，６８４，０１４号に開示さ
れており本発明の方法および医薬組成物に有用な特に好
ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質は、２−シクロペン
チル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリド［２，３
−ｂ］インドール−９−イルメチル）−フェニル］−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アセト
アミドである。

【０１６７】特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質
の更に別の系は、米国特許第５，６４６，１６２号に開
示されている。

【０１６８】米国特許第５，６４６，１６２号に開示さ
れており本発明の方法および医薬組成物に有用な特に好
ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質は、２−シクロペン
チル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−
２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニ
ル］−アセトアミドである。

【０１６９】本発明により同定された化合物と組み合わ
せて用いることのできる更なるアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害
物質は、１９９９年１１月１１日に出願された米国仮特
許出願第６０／１６４，８０３号に開示されている。こ
の出願物に開示されている特定の好ましいアポＢ分泌／
ＭＴＰ阻害物質の例としては以下のものが挙げられる：
７−アミノ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル；７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸エチルエステル；７−［（４´−トリフルオロメチル
−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン
−３−カルボン酸；７−［（４´−トリフルオロメチル
−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン
−３−カルボン酸（ジピリジン−２−イル−メチル）−
アミド；７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（ジピリジン−２−イル−メチル）−アミド，エ
タンスルホナート；７−［（４´−トリフルオロメチル
−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン
−３−カルボン酸（ジピリジン−２−イル−メチル）−
アミド，ビス−エタンスルホナート；７−［（４´−ト
リフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア
ミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジ
ン−２−イル−メチル）−アミド；７−［（４´−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン
−２−イル−メチル）−アミド，エタンスルホナート；
（Ｓ）−７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−ア
ミド；（Ｓ）−７−［（４´−トリフルオロメチル−ビ
フェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３
−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチ
ル）−アミド，エタンスルホナート；（Ｓ）−７−
［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェ
ニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミド，ビス−
エタンスルホナート；（Ｒ）−７−［（４´−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジン−２
−イル−メチル）−アミド；（Ｒ）−７−［（４´−ト
リフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア
ミノ］−キノリン−３−カルボン酸（フェニル−ピリジ
ン−２−イル−メチル）−アミド，エタンスルホナー
ト；７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸（フェニル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミ
ド，ビス−エタンスルホナート；７−［（４´−トリフ
ルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−カルバモイル−
２−フェニル−エチル）−アミド；７−［（４´−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸（カルバモイル−フェ
ニル−メチル）−アミド；７−［（４´−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸プロピルアミド；７−［（４´
−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（２，２，２−
トリフルオロ−エチル）−アミド；７−［（４´−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−メチル−１−フ
ェニル−エチル）−アミド；７−［（４´−トリフルオ
ロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−
キノリン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド；７−
［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−
フェニル−プロピル）−アミド；（Ｒ）−７−［（４´
−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−フェニル
−エチル）−アミド，エタンスルホナート；７−［（４
´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−フェ
ニル−エチル）−アミド；７−［（４´−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プ
ロピル）−アミド；（Ｒ）−７−［（４´−トリフルオ
ロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−
キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−
プロピル）−アミド；（Ｒ）−７−［（４´−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル
−プロピル）−アミド，エタンスルホナート；（Ｓ）−
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
（Ｓ）−７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミ
ド，エタンスルホナート；７−［（４´−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−プ
ロピル）−アミドエタンスルホナート；７−［（４´−
トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−
アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（ピリジン−２−
イルメチル）−アミド エタンスルホナート；７−
［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（２−
ピリジン−２−イル−エチル）−アミド，エタンスルホ
ナート；７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸エチルアミド，エタンスルホナート；７−［（４
´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニ
ル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ブチルアミ
ド，エタンスルホナート；７−［（４´−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチ
ル）−アミド，エタンスルホナート；７−［（４´−ト
リフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア
ミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−メチル−１−
ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；（Ｓ）−７−
［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−
ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；（Ｒ）−７−
［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸（１−
ピリジン−２−イル−エチル）−アミド エタンスルホ
ナート；７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニ
ル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カル
ボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸
（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド エタン
スルホナート；７−［（４´−トリフルオロメチル−ビ
フェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３
−カルボン酸アミド；７−［（４´−トリフルオロメチ
ル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリ
ン−３−カルボン酸ベンジルアミド；７−［（４´−ト
リフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア
ミノ］−キノリン−３−カルボン酸４−メトキシ−ベン
ジルアミド；７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフ
ェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−
カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド；７−［（４´
−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸４−メチル−ベ
ンジルアミド；７−［（４´−トリフルオロメチル−ビ
フェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３
−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；７−
［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸４−フ
ルオロ−ベンジルアミド；７−［（４´−トリフルオロ
メチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キ
ノリン−３−カルボン酸イソプロピル−アミド；７−
［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ベンズ
ヒドリル−アミド；７−［（４´−トリフルオロメチル
−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン
−３−カルボン酸シクロプロピルアミド；７−［（４´
−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸［１−（４−フ
ルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；７−［（４´
−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）
−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３−メチル−ベ
ンジルアミド；７−［（４´−トリフルオロメチル−ビ
フェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３
−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルアミド；７−
［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３−ク
ロロ−ベンジルアミド；７−［（４´−トリフルオロメ
チル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノ
リン−３−カルボン酸２−フルオロ−ベンジルアミド；
７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸３
−フルオロ−ベンジルアミド；７−［（４´−トリフル
オロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］
−キノリン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミ
ド；７−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン
酸２−メトキシ−ベンジルアミド；７−［（４´−トリ
フルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミ
ノ］−キノリン−３−カルボン酸２−クロロ−ベンジル
アミド；４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボン酸［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−キ
ノリン−７−イル］−アミド；４´−トリフルオロメチ
ル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（モルホリン−
４−カルボニル）−キノリン−７−イル］−アミド；７
−［（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ
ルボニル）−アミノ］−キノリン−３−カルボン酸ジエ
チルアミド；４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボン酸［３−（ピペリジン−１−カルボニル）
−キノリン−７−イル］−アミド；ならびに薬学的に許
容することのできるその塩およびプロドラッグ、ならび
にプロドラッグの塩。

【０１７０】特異的コレステロール吸収阻害物質および
コレステロール生合成阻害物質を、下記に詳細に説明す
る。更なるコレステロール吸収阻害物質は、当業者等に
公知であり、例えば、ＷＯ ９４／００４８０に述べら
れている。

【０１７１】いずれのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
物質も、本発明の多剤併用療法の態様における更なる化
合物として用いることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害物質とは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
により触媒されるようなヒドロキシメチルグルタリル−
補酵素Ａのメバロン酸への生体内変換を阻害する化合物
を指す。このような阻害は、標準測定法（例えば、Meth
ods of Emzymology, 71: 455-509 (1981)；及びその中
で引用された参考文献）に従い当業者によって容易に測
定することができる。これらの種々の化合物は、下記に
述べられ参照にされている。米国特許第４，２３１，９
３８号は、ロバスタチンのようなアスペルギルス属に属
する微生物の培養後単離された特定の化合物を開示して
いる。また、米国特許第４，４４４，７８４号は、シム
バスタチンのような前述の化合物の合成誘導体を開示し
ている。加えて、米国特許第４，７３９，０７３号は、
フルバスタチンのような特定の置換インドール類を開示
している。更に、米国特許第４，３４６，２２７号は、
プラバスタチンのようなＭＬ−２３６Ｂ誘導体を開示し
ている。加えて、ＥＰ ４９１，２２６号は、リバスタ
チンのような特定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸を
教示している。また、米国特許第４，６４７，５７６号
は、アトルバスタチンのような特定の６−［２−（置換
−ピロール−１−イル）−アルキル］−ピラン−２−オ
ン類を開示している。他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害物質は、当業者等に公知である。ＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害物質を含有する市販品の例としては、ベ
イコール(Baycol)（登録商標）、レスコール(Lescol)
（登録商標）、リピトール(Lipitor)（登録商標）、メ
バコール(Mevacor)（登録商標）、プラバコール(Pravac
hol)（登録商標）およびゾコール(Zocor)（登録商標）
が挙げられる。

【０１７２】いずれのＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害物
質も、本発明の多剤併用療法の態様における更なる化合
物として用いることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンター
ゼ阻害物質とは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼにより
触媒されるアセチル−補酵素Ａおよびアセトアセチル−
補酵素Ａからヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａへ
の生合成を阻害する化合物を指す。このような阻害は、
標準測定法（例えば、Methods of Emzymology, 35: 155
-160 (1975)；およびMethods of Enzymology,110: 19-2
6 (1985);並びにその中で引用された参考文献）に従い
当業者により容易に測定することができる。これらの種
々の化合物は、下記に述べられ参照にされている。米国
特許第５，１２０，７２９号は、特定のベータ−ラクタ
ム誘導体を開示している。米国特許第５，０６４，８５
６号は、微生物ＭＦ５２５３を培養することにより調製
される特定のスピロ−ラクトン誘導体を開示している。
米国特許第４，８４７，２７１号は、１１−（３−ヒド
ロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル）−３，
５，７−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸誘導体
のような特定のオキセタン化合物を開示している。本発
明の方法、組成物およびキットに有用な他のＨＭＧ−Ｃ
ｏＡシンターゼ阻害物質は、当業者等に公知である。

【０１７３】ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現を
減少させるいずれの化合物も、本発明の多剤併用療法の
態様における更なる化合物として用いることができる。
これらの物質は、ＤＮＡの転写を遮断するＨＭＧ−Ｃｏ
Ａレダクターゼ転写阻害物質、またはＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼをコードするｍＲＮＡの蛋白質への翻訳を阻
止する翻訳阻害物質であってもよい。このような阻害物
質は、転写もしくは翻訳のいずれかに直接影響しても良
いし、または、コレステロール生合成カスケードにおい
て１種以上の酵素により前述の特性を有する化合物に生
体内変換しても良いし、又は、前述の活性を有するイソ
プレン代謝物の蓄積をもたらしても良い。このような制
御は、標準測定法(Methods of Enzymology, 110: 9-19
1985)に従い当業者等によって容易に測定される。この
ような化合物のいくつかは、下記で述べられ、参照にさ
れているが、しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ遺伝子発現の別の阻害物質は、当業者等に公知であ
り、例えば、米国特許第５，０４１，４３２号は、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の阻害物質である特
定の１５−置換ラノステロール誘導体を開示している。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの生合成を抑制する他の酸
素化ステロールは、Ｅ．Ｉ．マーサー(E. I. Mercer)
(Prog. Lip. Res., 32: 357-416 1993)により考察され
ている。

【０１７４】ＣＥＴＰ阻害物質としての活性を有するい
ずれの化合物も、本発明の多剤併用療法の態様における
第二の化合物として役立つことができる。ＣＥＴＰ阻害
物質とは、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの種々の
コレステロールエステルおよびトリグリセリドの輸送を
仲介するコレステロールエステル輸送蛋白質（ＣＥＴ
Ｐ）を阻害する化合物を指す。これらの種々の化合物
は、下記で述べられ、参照にされているが、しかしなが
ら、別のＣＥＴＰ阻害物質は、当業者等に公知である。
米国特許第５，５１２，５４８号は、ＣＥＴＰ阻害物質
としての活性を有する特定のポリペプチド誘導体を開示
しており、一方、特定のＣＥＴＰを阻害するロセノノラ
クトン誘導体およびコレステロールエステルの燐酸含有
類似体は、それぞれ、J. Antibiot., 49 (8): 815-816
(1996)および Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1951-195
4 (1996)に開示されている。

【０１７５】本発明の化合物と組み合わせて用いること
のできる好ましいＣＥＴＰ阻害物質としては、１９９９
年９月７日に出願された米国特許出願第０９／３９１，
１５２号の中の下記に述べるものが挙げられる。［２
Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル
−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エ
チル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２
−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピ
ルエステル；［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−ト
リフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−
アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒ
ドロキシ−エチルエステル；［２Ｓ，４Ｓ］４−
［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−
メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−
６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キ
ノリン−１−カルボン酸エチルエステル；［２Ｒ，４
Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベン
ジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−
６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キ
ノリン−１−カルボン酸エチルエステル；［２Ｓ，４
Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベン
ジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプ
ロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；お
よび［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］
−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステ
ル；［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオ
ロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］
−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロ
ピルエステル；［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−
トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル
−アミノ］−６−クロロ−２−シクロプロピル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロ
ピルエステル；［２Ｓ，４Ｓ］２−シクロプロピル−４
−［（３，５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボ
ニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピル
エステル；［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリ
フルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−ア
ミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［２Ｓ，４Ｓ］４−
［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−
メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−
６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キ
ノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；［２
Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル
−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シ
クロブチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエス
テル；［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフル
オロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミ
ノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピ
ルエステル；［２Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−ト
リフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−
アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン
酸イソプロピルエステル；［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，
５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシ
カルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロ
メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カル
ボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル；［２Ｓ，４
Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベン
ジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプ
ロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；［２
Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル
−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エ
チル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；［２
Ｓ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル
−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シ
クロプロピル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステ
ル；および［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリ
フルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−ア
ミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピル
エステル、ならびに薬学的に許容することのできるその
塩およびプロドラッグならびにプロドラッグの塩。

【０１７６】いずれのＡＣＡＴ阻害物質も、本発明の多
剤併用療法の態様における更なる化合物として役立つこ
とができる。ＡＣＡＴ阻害物質とは、酵素アシルＣｏ
Ａ：コレステロール アシルトランスフェラーゼによる
食餌性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化
合物を指す。このような阻害は、Journal of Lipid Res
earch., 24: 1127 (1983)に述べられたヘイダー(Heide
r)等の方法のような標準測定法に従い当業者によって容
易に測定することができる。これらの種々の化合物は、
下記で述べられ、参照にされているが、しかしながら、
他のＡＣＡＴ阻害物質は、当業者等に公知である。米国
特許第５，５１０，３７９号は、特定のカルボキシスル
ホナートを開示しており、一方、ＷＯ ９６／２６９４
８およびＷＯ ９６／１０５５９は、両方とも、ＡＣＡ
Ｔ阻害活性を有する尿素誘導体を開示している。

【０１７７】スクアレンシンテターゼ阻害物質としての
活性を有するいずれの化合物も、本発明の多剤併用療法
の態様における更なる化合物として役立つことができ
る。スクアレンシンテターゼ阻害物質とは、酵素スクア
レンシンテターゼにより触媒される反応であるスクアレ
ンを形成するための２分子のファルネシルピロ燐酸の縮
合を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準方
法論（Methods of Emzymology, 15: 393-454 (1969)；
およびMethods of Enzymology, 110: 359-373 (1985);
並びにその中で引用された参考文献）に従い当業者等に
よって容易に測定される。スクアレンシンテターゼ阻害
物質の概要は、Curr. Op. Ther. Patents, 861-4, (199
3)に従う。ヨーロッパ特許出願公開番号０ ５６７ ０２
６ Ａ１は、スクアレンシンテターゼ阻害物質としての
特定の４，１−ベンゾオキサゼピン誘導体および高コレ
ステロール血症の治療における、および殺真菌剤として
のその使用法を開示している。ヨーロッパ特許出願公開
番号０ ６４５ ３７８ Ａ１は、スクアレンシンテター
ゼ阻害物質としての特定の７−または８−員の複素環な
らびに高コレステロール血症および真菌感染症の治療お
よび予防におけるその使用法を開示している。ヨーロッ
パ特許出願公開番号０ ６４５ ３７７ Ａ１は、高コレ
ステロール血症または冠状動脈硬化症の治療に有用なス
クアレンシンテターゼ阻害物質としての特定のベンゾオ
キサゼピン誘導体を開示している。ヨーロッパ特許出願
公開番号０ ６１１ ７４９ Ａ１は、動脈硬化症の治療
に有用な特定の置換したアミド酸（ａｍｉｃ ａｃｉ
ｄ）誘導体を開示している。ヨーロッパ特許出願公開番
号０ ７０５ ６０７ Ａ２は、抗高トリグリセリド血症
薬として有用な特定の縮合した７−または８−員の複素
環式化合物を開示している。ＰＣＴ公開ＷＯ ９６／０
９８２７は、ベンゾオキサゼピン誘導体およびベンゾチ
アゼピン誘導体を含むコレステロール吸収阻害物質およ
びコレステロール生合成阻害物質の特定の多剤併用薬を
開示している。ヨーロッパ特許出願公開番号０７０１
７２５ Ａ１は、血漿コレステロールおよびトリグリセ
リド低下活性を有するベンゾオキサゼピン誘導体を含む
特定の光学的に活性な化合物を調製する方法を開示して
いる。

【０１７８】アテローム動脈硬化症を予防または治療す
るのを助けるよう意図された高コレステロール血症を含
む高脂質血症用に市販されている他の化合物としては、
コレスチド(Colestid)（登録商標）、ロコレスト(LoCho
lest)（登録商標）およびクエストラン(Questran)（登
録商標）のような胆汁酸封鎖剤；ならびにアトロミド(A
tromid)（登録商標）、ロピド(Lopid)（登録商標）およ
びトリコール(Tricor)（登録商標）のようなフィブル酸
（fibric acid）誘導体が挙げられる。これらの化合物
は、本発明の化合物と組み合わせて用いることもでき
る。

【０１７９】本発明の化合物は、とりわけ、肥満、高脂
質血症、高リポ蛋白質血症およびＸ症候群等を含む、過
剰のトリグリセリド、遊離の脂肪酸、コレステロール、
コレステロールエステルまたはグルコースの存在に起因
する症状の治療に典型的に用いられるリパーゼ阻害物質
および／またはグルコシダーゼ阻害物質と共に投与する
ことも考えられる。

【０１８０】本発明の化合物との組み合わせには、いず
れのリパーゼ阻害物質またはグルコシダーゼ阻害物質
も、用いることができる。好ましいリパーゼ阻害物質に
は、胃または膵リパーゼ阻害物質が含まれる。好ましい
グルコシダーゼ阻害物質には、アミラーゼ阻害物質が含
まれる。

【０１８１】リパーゼ阻害物質は、食餌性トリグリセリ
ドの遊離の脂肪酸およびモノグリセリドへの代謝性分解
を阻害する化合物である。正常な生理学的条件下で、リ
パーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化を含む２段階
の過程を経て脂肪分解が起きる。これは、次に分解され
てジグリセリドを放出する、脂肪酸−リパーゼヘミアセ
タール中間体の生成をもたらす。更なる脱アシル化後、
リパーゼ−脂肪酸中間体は、分解され遊離のリパーゼ、
モノグリセリドおよび脂肪酸に帰する。その結果できた
遊離の脂肪酸およびモノグリセリドは、次に、小腸の刷
子縁の水準で吸収される胆汁酸−燐脂質ミセルに包含さ
れる。ミセルは、最後にはキロミクロンとして末梢循環
に入る。よって、摂取した脂肪前駆体の吸収を選択的に
制限または阻害するリパーゼ阻害物質を含む化合物は、
肥満、高脂質血症、高リポ蛋白質血症およびＸ症候群等
を含む症状の治療に有用である。

【０１８２】膵リパーゼは、トリグリセリドから１−お
よび３−の炭素の位置での脂肪酸の代謝分解を仲介す
る。上部小腸における脂肪の分解に必要な大過剰の量で
通常分泌される膵リパーゼによる摂取した脂肪の代謝の
主要な部位は、十二指腸および近位空腸内である。膵リ
パーゼが、食餌性トリグリセリドの吸収に必要とされる
主たる酵素であることから、阻害物質は、肥満および他
の関連症状の治療に有用である。

【０１８３】胃のリパーゼは、食餌性脂肪の約１０から
４０％の消化に関与する免役学的に異なるリパーゼであ
る。胃のリパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、脂肪性
食事の存在に応答して又は交感神経薬により分泌され
る。摂取した脂肪の胃での脂肪分解は、腸での膵リパー
ゼ活性の引き金を引くのに必要とされる脂肪酸の供給の
ため生理学的に重要であり、種々の生理学的状態および
膵機能不全と関係した病的状態における脂肪の吸収のた
めにもやはり重要である。例えば、Ｃ．Ｋ．アブラムス
(C. K. Abrams)等, Gastroenterology, 92, 125 (1987)
参照。

【０１８４】種々のリパーゼ阻害物質が、当業者に公知
である。しかしながら、本発明の方法、医薬組成物およ
びキットの実施に当たり、一般的に好ましいリパーゼ阻
害物質は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン
（オルリスタト）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９
８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラス
チン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢおよびＲＨＣ８
０２６７から成る群から選ばれる阻害物質である。

【０１８５】膵リパーゼ阻害物質リプスタチン、即ち２
Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−
ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘ
キシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラ
クトン、およびテトラヒドロリプスタチン（オルリスタ
ト）、即ち２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホ
ルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキ
シル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン１，３酸ラクト
ン、及びさまざまに置換したＮ−ホルミルロイシン誘導
体ならびにその立体異性体は、米国特許第４，５９８，
０８９号に開示されている。

【０１８６】膵リパーゼ阻害物質ＦＬ−３８６、即ち１
−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２
−［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノン、及び
それに関連したさまざまに置換したスルホナート誘導体
は、米国特許第４，４５２，８１３号に開示されてい
る。

【０１８７】膵リパーゼ阻害物質ＷＡＹ−１２１８９
８、即ち４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジ
ン−１−イル−カルボキシレートおよび種々のカルバミ
ン酸エステル類並びにそれに関連した薬学的に許容する
ことのできる塩は、米国特許第５，５１２，５６５号；
第５，３９１，５７１号および第５，６０２，１５１号
に開示されている。

【０１８８】リパーゼ阻害物質Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、
即ちＮ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ´−３−
クロロ−４´−トリフルオロメチルフェニル尿素及びそ
れに関連した種々の尿素誘導体は、米国特許第４，４０
５，６４４に開示されている。

【０１８９】膵リパーゼ阻害物質バリラクトンおよび放
線菌菌株ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその調
製法は、キタハラ等, J. Antibiotics, 40 (11), 1647-
1650(1987)に開示されている。

【０１９０】リパーゼ阻害物質エステラシンおよびスト
レプトマイセス属菌株ＡＴＣＣ３１３３６の微生物培養
によるその特定の調製法は、米国特許第４，１８９，４
３８号および４，２４２，４５３号に開示されている。

【０１９１】膵リパーゼ阻害物質エベラクトンＡおよび
エベラクトンＢならびに放線菌菌株ＭＧ７−Ｇ１の微生
物培養によるその調製法は、ウメザワ等, J. Antibioti
cs,33, 1594-1596 (1980)に開示されている。モノグリ
セリド形成の抑制におけるエバラクトンＡおよびＢの使
用法は、１９９６年６月４日に公開された特開平０８−
１４３４５７に開示されている。

【０１９２】リパーゼ阻害物質ＲＨＣ８０２６７、即ち
シクロ−Ｏ，Ｏ´−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビ
ス−（イミノカルボニル）］ジオキシム及びそれに関連
した種々のビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、ぺ
ターセン(Petersen)等, Liebig’s Annalen, 562, 205-
229 (1949)に記載の通りに調製することができる。心筋
リポ蛋白質リパーゼの活性を阻害するＲＨＣ ８０２６
７の能力は、キャロル(Carroll)等, Lipids, 27, pp. 3
05-307 (1992)およびチュアング(Chuang)等, J.Mol. Ce
ll Cardiol., 22, 1009-1016 (1990)に開示されてい
る。

【０１９３】グルコシダーゼ阻害物質は、生体内で利用
可能な単純な糖、例えばグルコースへのグリコシドヒド
ロラーゼ、例えばアミラーゼまたはマルターゼによる複
合炭水化物の酵素的加水分解を阻害する。特に高水準の
炭水化物摂取後のグルコシダーゼの素早い代謝作用は、
脂肪または糖尿病患者において、インスリンの増強した
分泌、増大した脂肪合成および脂肪分解の減少をもたら
す食餌性高血糖の状態に帰する。このような高血糖後、
増大した水準のインスリンが存在するために低血糖がし
ばしば起こる。更に、低血糖および胃に残存するびじゅ
くの両方が、胃炎または十二指腸潰瘍の発生を開始する
又は助ける胃液の産生を促すことが知られている。よっ
て、グルコシダーゼ阻害物質は、炭水化物が胃を通過す
るのを促進し、グルコースの腸からの吸収を阻害するの
に有用であることが知られている。更には、炭水化物の
脂肪組織の脂質への変換および続いて起こる脂肪組織貯
蔵庫への食餌性脂肪の取り込みは、よって、減少または
遅れ、それに起因する有害な異常性を減少させる又は防
ぐという付随する恩恵がある。

【０１９４】本発明の化合物と組み合わせて、いずれの
グルコシダーゼ阻害物質も用いることができるが、しか
しながら、通常、好ましいグルコシダーゼ阻害物質は、
アミラーゼ阻害物質から成る。アミラーゼ阻害物質は、
デンプンまたはグリコーゲンのマルトースへの酵素分解
を阻害するグルコシダーゼ阻害物質である。このような
酵素分解の阻害は、グルコースおよびマルトースを含む
生体内で利用可能な糖の量、及びそれに起因する付随す
る有害な症状を減少させるのに有益である。

【０１９５】種々のグルコシダーゼおよびアミラーゼ阻
害物質が、当業者に公知である。しかしながら、本発明
の方法、医薬組成物およびキットの実施に当たり、通常
好ましいグルコシダーゼ阻害物質は、アカルボース、ア
ジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリター
ト、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボース、テンダミス
タト、ＡＩ−３６８８、トレスタチン、プラジミシン−
Ｑおよびサルボスタチンから成る群から選ばれる阻害物
質である。

【０１９６】グルコシダーゼ阻害物質アカルボース、即
ちＯ−４，６−ジデオキシ−４−［［（１Ｓ，４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒド
ロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル］アミ
ノ］−α−グルコピラノシル−（１---＞４）−Ｏ−α
−Ｄ−グルコピラノシル−（１---＞４）−Ｄ−グルコ
ース、それに関連した種々のアミノ糖誘導体およびアク
チノプラネス属菌株ＳＥ５０（ＣＢＳ９６１．７０）、
ＳＢ １８（ＣＢＳ ９５７．７０）、ＳＥ８２（ＣＢＳ
６１５．７１）、ＳＥ ５０／１３（６１４．７１）お
よびＳＥ５０／１１０（６７４．７３）の微生物培養に
よるその調製法は、それぞれ、米国特許第４．０６２，
９５０号および第４，１７４，４３９号に開示されてい
る。

【０１９７】アジポシン１および２型から成るグルコシ
ダーゼ阻害物質アジポシンは、米国特許第４，２５４，
２５６に開示されている。更に、アジポシンの調製およ
び精製法は、ナミキ等, J. Antibiotics, 35, 1234-123
6 (1982)に開示されている。

【０１９８】グルコシダーゼ阻害物質ボグリボース、即
ち３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−
（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒ
ドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール及びそれに
関連した種々のＮ−置換プソイド−アミノ糖は、米国特
許第４，７０１，５５９号に開示されている。

【０１９９】グルコシダーゼ阻害物質ミグリトール、即
ち（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピ
ペリジントリオール及びそれに関連する種々の３，４，
５−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第４，６３
９，４３６号に開示されている。

【０２００】グルコシダーゼ阻害物質エミグリタート、
即ちｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，
４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピ
ペリジノ］エトキシ］−安息香酸エチル、それに関連す
る種々の誘導体および薬学的に許容することのできるそ
の酸付加塩は、米国特許第５，１９２，７７２号に開示
されている。

【０２０１】グルコシダーゼ阻害物質ＭＤＬ−２５６３
７、即ち２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコ
ピラノ−シル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グ
ルコ−ヘプチトール、それに関連する種々のホモ二糖類
および薬学的に許容することのできるその酸付加塩は、
米国特許第４，６３４，７６５号に開示されている。

【０２０２】グルコシダーゼ阻害物質カミグリボース、
即ちメチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，
５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキ
シメチル）ピペリジノ］−α−Ｄ−グルコピラノシド
セスキ水和物、それに関連するデオキシ−ノジリマイシ
ン誘導体、種々の薬学的に許容することのできるその塩
及びその調製のための合成法は、米国特許第５，１５
７，１１６号および第５，５０４，０７８号に開示され
ている。

【０２０３】アミラーゼ阻害物質テンダミスタト、それ
に関連する種々の環式ペプチドおよびストレプトマイセ
ス・テンダエ(Streptomyces tendae)菌株４１５８また
はＨＡＧ１２２６の微生物培養によるその調製法は、米
国特許第４，４５１，４５５に開示されている。

【０２０４】アミラーゼ阻害物質ＡＩ−３６８８、それ
に関連した種々の環式ポリペプチド、およびストレプト
マイセス・オーレオファシエンス(Streptomyces aureof
aciens)菌株ＦＨ１６５６の微生物培養によるその調製
法は、米国特許第４，６２３，７１４号に開示されてい
る。

【０２０５】トレスタチンＡ、トレスタチンＢおよびト
レスタチンＣの混合物から成るアミラーゼ阻害物質トレ
スタチン、それに関連した種々のトレハロース含有アミ
ノ糖、ならびにストレプトマイセス・ジモルホゲネス(S
treptomyces dimorphogenes)菌株ＮＲ−３２０−ＯＭ７
ＨＢおよびＮＲ−３２０−ＯＭ７ＨＢＳの微生物培養に
よるその調製法は、米国特許第４，２７３，７６５号に
開示されている。

【０２０６】グルコシダーゼ阻害物質プラジミシン−Ｑ
およびアクチノマヅラ・ベルコスポラ(Actinomadura ve
rrucospora)菌株Ｒ１０３−３またはＡ１０１０２の微
生物培養によるその調製法は、それぞれ米国特許第５，
０９１，４１８号および第５，２１７，８７７号に開示
されている。

【０２０７】グルコシダーゼ阻害物質サルボスタチン、
それに関連した種々のプソイドサッカリド、種々の薬学
的に許容することのできるその塩およびストレプトマイ
セス・アルブス(Streptomyces albus)菌株ＡＴＣＣ２１
８３８の微生物培養によるその調製法は、米国特許第
５，０９１，５２４号に開示されている。

【０２０８】好ましいリパーゼ阻害物質には、リプスタ
チン、テトラヒドロリプスタチン、ＦＬ−３８６、ＷＡ
Ｙ−１２１８９８、Ｂａｙ−ｎ−３１７６、バリラクト
ン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、
ＲＨＣ８０２６７、その立体異性体、並びにこれらの化
合物および立体異性体の薬学的に許容することのできる
塩から成る群から選ばれる化合物が含まれる。化合物テ
トラヒドロリプスタチンが、特に好ましい。

【０２０９】好ましいグルコシダーゼ阻害物質は、アカ
ルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、
エミグリタート、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボー
ス、プラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンから成る群
から選ばれる化合物から成る。特に好ましいグルコシダ
ーゼ阻害物質は、アカルボースである。特に好ましいグ
ルコシダーゼ阻害物質は、テンダミスタート、ＡＩ−３
６８８およびトレスタチンから成る群から選ばれるアミ
ラーゼ阻害物質から成る。

【０２１０】本発明の別の態様において、一般式Ｉの化
合物は、更なる抗肥満薬と組み合わせて用いることがで
きる。更なる抗肥満薬は、好ましくは、β_３−アドレナ
リン受容体アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニス
ト、モノアミン再吸収阻害物質、交感神経作用模倣薬、
セロトニン作用擬似薬、ドーパミンアゴニスト、メラニ
ン細胞刺激ホルモン受容体アゴニストまたは模倣薬、メ
ラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド
受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴ
ニスト、レプチン(leptin)、レプチン類似体、レプチン
受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ
阻害物質、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド−Ｙア
ンタゴニスト、甲状腺ホルモン模倣薬、デヒドロエピア
ンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド
受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、オレキシン
(orexin)受容体アンタゴニスト、ウロコルチン(urocort
in)結合蛋白質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド
−１受容体アゴニスト、および毛様体神経栄養因子から
成る群から選ばれる。

【０２１１】特に好ましい抗肥満薬は、シブトラミン、
フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、ブロモク
リプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、
フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、
｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］
−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェ
ニル｝酢酸、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン
−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エ
トキシ］フェニル｝安息香酸、｛４−［２−（２−［６
−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
エチルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、お
よび｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イ
ル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］
フェノキシ｝酢酸から成る群から選ばれる化合物から成
る。

【０２１２】また、本発明の化合物は、抗高血圧薬と組
み合わせて用いることができる。抗高血圧薬を含有する
現在市販されている製品の例としては、カルジゼム(Car
dizem)（登録商標）、アダラト(Adalat)（登録商標）、
カラン(Calan)（登録商標）、カルデン(Cardene)（登録
商標）、コベラ(Covera)（登録商標）、ジラコル(Dilac
or)（登録商標）、ダイナシルク(DynaCirc)（登録商
標）、プロカルジア(Procardia)ＸＬ（登録商標）、ス
ラル(Sular)（登録商標）、チアザク(Tiazac)（登録商
標）、バスコル(Vascor)（登録商標）、ベレラン(Verel
an)（登録商標）、イソプチン(Isoptin)（登録商標）、
ニモトプ(Nimotop)（登録商標）、およびプレンジル(Pl
endil)（登録商標）のようなカルシウムチャンネル遮断
薬；アキュプリル(Accupril)（登録商標）、アルタス(A
ltace)（登録商標）、カプトプリル(Captopril)（登録
商標）、ロテンシン(Lotensin)（登録商標）、マビク(M
avik)（登録商標）、モノプリル(Monopril)（登録商
標）、プリンビル(Prinivil)（登録商標）、ユニバスク
(Univasc)（登録商標）、バソテク(Vasotec)（登録商
標）およびゼストリル(Zestril)（登録商標）のような
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害物質が挙げら
れる。更に、利尿剤および上記の抗高血圧薬の多剤併用
薬が採用されており、本発明の化合物と組み合わせて用
いることが考えられる。

【０２１３】また、本発明の化合物は、抗うつ薬と組み
合わせて用いることができる。本発明の化合物と組み合
わせて用いることのできる市販されている抗うつ薬の例
としては、ナルジル(Nardil)（登録商標）およびパルナ
ート(Parnate)（登録商標）のようなモノアミンオキシ
ダーゼ阻害物質；パキシル(Paxil)（登録商標）、プロ
ザク(Prozac)（登録商標）、およびゾロフト(Zoloft)
（登録商標）のような選択的セロトニン再吸収阻害物
質；アセンジン(Asendin)（登録商標）、エラビル(Elav
il)（登録商標）、エトラホン(Etrafon)（登録商標）、
リムビトロール(Limbitrol)（登録商標）、ノルプラミ
ン(Norpramin)（登録商標）、パメロル(Pamelor)（登録
商標）、シネクアン(Sinequan)（登録商標）スルモンチ
ル(Surmontil)（登録商標）、トフラニル(Tofranil)
（登録商標）、トリアビル(Triavil)（登録商標）、お
よびビバクチル(Vivactil)（登録商標）のような三環系
抗うつ薬が挙げられる。うつ病を治療するのに用いる、
そして本発明の化合物と組み合わせて用いることのでき
る更なる化合物としては、デシレル(Desyrel)（登録商
標）、エフェキソル(Effexor)（登録商標）、レメロン
(Remeron)（登録商標）、セルゾン(Serzone)（登録商
標）、およびウェルブトリン(Wellbutrin)（登録商標）
が挙げられる。

【０２１４】また、本発明の化合物は、骨粗鬆症を治療
するのに有用な化合物と組み合わせて用いることができ
る。本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる
活性物質を含有する市販されている製品の例としては、
ホサマックス(Fosamaz)（登録商標）のようなビホスホ
ネート類およびカルシトニンおよびエストロゲン類のよ
うなホルモン物質が挙げられる。更に、エビスタ(Evist
a)（登録商標）を、本発明の化合物と組み合わせて用い
ることができる。

【０２１５】

【発明の実施の形態】本発明の化合物は、患者に治療上
効果的な量で投与される。本化合物は、単独で、または
薬学的に許容することのできる組成物の一部として投与
することができる。更に、本化合物または組成物は、例
えばボーラス注射によるように全部一度に、一連の錠剤
によるように複数回で投与することができる、または例
えば経皮供給を用い一定の期間にわたって実質的に均一
に供給することができる。また、本化合物の量は、時間
と共に変えることができることも特記する。

【０２１６】更に、本発明の化合物は、単独で、本発明
の他の化合物、または他の薬学的に活性な化合物と組み
合わせて投与することができる。他の薬学的に活性な化
合物は、本発明の化合物と同じ疾患もしくは症状または
異なる疾患もしくは症状を治療することを意図すること
ができる。患者が、複数の薬学的に活性な化合物を受領
する予定または現在受領しているならば、本化合物を、
同時に又はいずれの順序でも連続して投与することがで
きる。例えば、錠剤の場合、活性化合物は、一度に又は
連続して投与することのできる１個の錠剤中に、または
別々の錠剤中にあってもよい。加えて、本組成物は、異
なる形態であってもよいことは認められる処である。例
えば、１種以上の化合物を錠剤を通じて供給することが
できるし、そして、もう一方は、注射を通じて又はシロ
ップ剤のように経口的に投与される。全ての多剤併用
薬、送達方法および投与順序が考えられる。

【０２１７】本発明の一つの態様は、別々に投与するこ
とのできる薬学的に活性な物質の多剤併用薬を用いた疾
患／症状の治療を考えていることから、本発明は、更
に、キット形態で組み合わせた別々の医薬組成物に関す
る。本キットは、２種の別々の医薬組成物：本発明の化
合物、そのプロドラッグ、又はこのような化合物もしく
はプロドラッグの塩；および更なる薬学的に活性な化合
物を含む。本キットは、分かれた瓶または分かれた箔パ
ッケージのような別々の組成物を入れるための容器を含
む。容器の更なる例としては、注射器、箱、袋等が挙げ
られる。代表的には、本キットは、別々の成分の投与の
ための指示書を含む。本キット形態は、別々の成分が、
異なる剤形（例えば、経口および非経口）で好ましく投
与されるか、異なる用量間隔で投与される場合、または
本多剤併用薬の個々の成分のタイターが、処方する医師
により所望される場合、特に有利である。

【０２１８】このようなキットの一例は、いわゆるブリ
スタパックである。ブリスタパックは、包装産業界で周
知であり、医薬単位剤形（錠剤およびカプセル剤等）の
包装に広く用いられている。ブリスタパックは、通常、
好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較
的固い材料のシートから成る。包装処理中、プラスチッ
ク箔に窪みが形成される。窪みは、包装しようとする錠
剤またはカプセル剤の大きさと形状を有する。次に、錠
剤またはカプセル剤を窪みに置き、比較的固い材料のシ
ートを、窪みが形成された方向の反対側にある箔面でプ
ラスチック箔に対して密封する。結果として、錠剤また
はカプセル剤が、プラスチック箔とシートの間の窪みに
密封される。好ましくは、シートの強度は、窪みに掛け
られた手先の圧力によりシートの窪みの場所に開口が形
成されることによりブリスタパックから錠剤またはカプ
セル剤を取り出すことができるほどのものである。錠剤
またはカプセル剤は、次いで、この開口を通じて取り出
すことができる。

【０２１９】例えば、そのように指定された錠剤または
カプセル剤を取るべき養生計画の日と数が一致する錠剤
またはカプセル剤の隣の数の形態で、キット上に記憶の
手助けとなるものを提供することが望ましいかもしれな
い。このような記憶の手助けになるものの別の例は、例
えば、次のように゛第１週、月曜日、火曜日、…等…第
二週、月曜日、火曜日、…゛等のカード上に印刷された
カレンダーである。記憶の手助けとなるものの他の変形
例は、容易に明白である。゛毎日の用量゛は、所定の日に
取るべき只一つの錠剤もしくはカプセル剤または数錠の
丸剤もしくはカプセル剤であってもよい。また、本発明
の化合物の毎日の用量は、１錠の錠剤またはカプセル剤
から成っても良いし、一方では、第二の化合物の毎日の
用量は、数錠の錠剤またはカプセル剤から成ってもよ
く、そして、その逆でも良い。記憶の手助けとなるもの
は、これを反映し、活性物質の正しい投与を支援すべき
である。

【０２２０】本発明の別の特定の態様において、意図さ
れた使用順に一度に一つ毎日の用量を調剤するように設
計された調剤器が提供される。好ましくは、本調剤器
は、養生計画の服薬遵守が更に容易になるように記憶の
手助けとなるものを備えている。このような記憶の手助
けとなるものの一例は、調合されている毎日の用量の数
を示す機械的計数器である。このような記憶の手助けと
なるものの別の例は、例えば、最後に毎日の用量をとっ
た日を読み出す、および／または次の用量をいつとるこ
とになっているか思い出させる、液晶読み出し又は聞き
取れる思い出させるシグナルと結び付けた電池を動力と
するマイクロチップメモリーである。

【０２２１】本発明の化合物および他の薬学的に活性な
物質は、所望であれば、経口的に、経直腸的に、非経口
的に（例えば、静脈、筋肉内、または皮下的に）、槽
内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的に（例えば、散剤、
軟膏剤または点滴剤）またはバッカル剤もしくは鼻スプ
レー剤としてのいずれかで患者に投与することができ
る。

【０２２２】非経口注射に好適な組成物は、生理学的に
許容することのできる滅菌水性もしくは非水性液剤、分
散液剤、懸濁剤または乳剤、および滅菌注射用液剤もし
くは分散液剤への再構成用滅菌散剤を含んでも良い。適
切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または賦形
剤の例としては、水、エタノール、ポリオール類（プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロ
ール等）、その適切な混合物、植物油（オリーブ油のよ
うな）およびオレイン酸エチルのような注射用有機酸エ
ステル類が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシ
チンのような被覆剤の使用により、分散液剤の場合は必
要とされる粒子サイズの維持により、および表面活性剤
の使用により維持することができる。

【０２２３】これらの組成物は、保存料、湿潤剤(wetti
ng agent)、乳化剤および分散化剤のようなアジュバン
トを含有することもできる。本組成物の微生物汚染の防
止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン
類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を用
いて達成することができる。また、等張化剤、例えば、
糖類、塩化ナトリウム等を含有することも望ましい。注
射用医薬組成物の延長された吸収は、吸収を遅らすこと
のできる物質、例えば、一ステアリン酸アルミニウムお
よびゼラチンの使用によりもたらすことができる。

【０２２４】経口投与用固形剤形としては、カプセル
剤、錠剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このよう
な固形剤形では、クエン酸ナトリウムもしくは燐酸二カ
ルシウムのような少なくとも１種の不活性な慣習的医薬
品添加物（もしくは担体）または（ａ）例えば、デンプ
ン類、ラクトース、ショ糖、マンニトール、および珪酸
のような賦形剤もしくは増量剤；（ｂ）例えば、カルボ
キシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリ
ビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴムのような
結合剤；（ｃ）例えば、グリセロールのような湿潤剤(h
umectant)；（ｄ）例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウ
ム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン
酸、特定の複合珪酸塩、および炭酸ナトリウムのような
崩壊剤；（ｅ）例えば、パラフィンのような溶解遅延剤
(solution retarder)；（ｆ）例えば、四級アンモニウ
ム化合物のような吸収促進剤；（ｇ）例えば、セチルア
ルコールおよび一ステアリン酸グリセロールのような湿
潤剤(wetting agent)；（ｈ）例えば、カオリンおよび
ベントナイトのような吸着剤；および／または（ｉ）例
えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、又はその混合物のような滑沢剤と本
活性化合物を混合する。カプセル剤および錠剤の場合、
剤形は、緩衝化剤を含むこともできる。

【０２２５】同様の型の固形組成物は、ラクトース即ち
乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール類等のよ
うな医薬品添加物を用いる軟および硬ゼラチンカプセル
に充填する賦形剤として用いることもできる。

【０２２６】錠剤、糖衣錠、カプセル剤、および顆粒剤
のような固形剤形は、当業界で周知の腸溶被覆剤及びそ
の他のような被覆剤および外殻剤(shells)と共に調製す
ることができる。また、乳白剤を含有することもでき、
遅延した様式で活性化合物を放出するような組成物であ
ってもよい。用いることのできる包埋組成物の例は、重
合物質およびワックス類である。また、本活性化合物
は、適切であれば、１種以上の上述の医薬品添加物と共
にマイクロカプセル化形態であってもよい。

【０２２７】経口投与のための液体剤形としては、薬学
的に許容することのできる乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ
プ剤およびエリキシル剤が挙げられる。本活性化合物に
加え、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプ
ロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジル
アルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコー
ル、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミ
ド、油類、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽
油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロー
ル、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレン
グリコール類ならびにソルビタンの脂肪酸エステル類、
又はこれらの物質の混合物等のような、水または他の溶
媒、可溶化剤および乳化剤のような当業界で普通に用い
られる不活性な希釈剤を含有することができる。

【０２２８】このような不活性な希釈剤の他に、本組成
物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香
剤、および香料のようなアジュバントを含有することも
できる。

【０２２９】懸濁剤は、本活性化合物に加え、例えば、
エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシ
エチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微
結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイ
ト、寒天−寒天、およびトラガカント又はこれらの物質
の混合物等のような懸濁化剤を含有することができる。

【０２３０】直腸または膣投与のための組成物は、好ま
しくは、本発明の化合物と、普通の室温では固形である
が体温で液体であり、従って、直腸または膣腔で溶解し
活性成分を放出するココアバター、ポリエチレングリコ
ールまたは坐剤ワックスのような適切な無刺激の医薬品
添加物または担体とを混合することにより調製すること
のできる坐剤である。

【０２３１】本発明の化合物の局所投与のための剤形と
しては、軟膏、散剤、スプレー剤および吸入剤が挙げら
れる。本活性化合物を、滅菌条件下、生理学的に許容す
ることのできる担体、および必要とされてもよい保存
料、緩衝化剤、または噴射剤と混合する。眼用処方物、
眼用軟膏、散剤、および液剤も、本発明の範囲内にある
と考えられる。

【０２３２】

【発明の実施の形態】本発明の化合物は、１日当たり約
０．７から約７，０００ｍｇの範囲の用量水準で患者に
投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する普通
の成人には、体重キログラム当たり約０．０１から約１
００ｍｇの範囲の用量が、代表的には、充分である。用
いることのできる特定の用量および用量範囲は、患者の
必要量、治療しようとする症状または疾患の重篤度、お
よび投与する化合物の薬理学的活性を含む多数の因子に
依存する。特定の患者にとっての用量範囲および最適用
量の決定は、この開示物の見地から、充分、当業界の普
通の技術内にある。また、本発明の化合物は、当業界で
周知である持続放出、制御放出および遅延放出処方物に
用いることができることを特記する。

【０２３３】以下のパラグラフは、ヒトではない動物に
有用な例示的処方物、用量等を説明する。本発明の化合
物の投与は、経口的にまたは非経口的に、例えば注射に
より達成することができる。本発明の化合物の量は、効
果的な用量を、通常毎日受取るように投与するが、それ
は、動物に経口的に投与する場合、通常、０．０１から
１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１から５０ｍｇ
／ｋｇ体重である。便宜的には、治療的用量の本化合物
を毎日の水供給と共に摂取するように飲み水に本化合物
を入れることができる。本化合物は、好ましくは液状の
水溶性濃縮物（水溶性塩の水溶液のような）の形態で飲
み水に直接量り入れることができる。便宜的には、本化
合物を、そのまま、またはプレミックスもしくは濃縮物
とも呼ばれる動物飼料サプリメントの形態で飼料に直接
加えることもできる。担体中の本化合物のプレミックス
または濃縮物は、飼料に本薬物を包含させるため、より
普通に用いられる。適切な担体は、所望に応じて、液体
または固体、例えば、水、アルファルファミール、ダイ
ズミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、トウモロコ
シの穂軸ミールおよびコーンミールのような種々のミー
ル、モラセス、尿素、骨粉、ならびに家禽飼料に普通に
用いられるようなミネラルミックスである。特に有効な
担体は、それぞれの動物飼料自体、即ち、少量のこのよ
うな飼料である。担体は、プレミックスが混合される最
終飼料における本化合物の均一な分布を容易にする。本
化合物が、プレミックスに、次いで、飼料に充分に混合
されることが重要である。この点で、本化合物は、ダイ
ズ油、トウモロコシ油、綿実油等のような適切な油性賦
形剤中に、または揮発性有機溶媒中に分散または溶解さ
せ、次いで、担体と混合することができる。最終飼料中
の活性化合物の量は、所望の水準の化合物を得るように
適切な割合のプレミックスと飼料を混合することにより
調整することができることから、濃縮物中の化合物の割
合は、広く変化させることができると考えられる。

【０２３４】動物への直接供給に好適である濃縮サプリ
メントを製造すべく、上述したようなダイズ油ミールお
よび他のミール類のような蛋白様の担体と高い効能の濃
縮物を、飼料製造業者により混合することができる。こ
のような場合、動物は、いつもの食餌を食い尽くすこと
が許される。あるいは、このような濃縮サプリメントを
飼料に直接加えて、治療上効果的な水準の本発明の化合
物を含む栄養的にバランスのとれた最終飼料を得ること
ができる。均一性を保証するためにツインシェルブレン
ダー(twin shell blender)のような標準手法により混合
物を十分に混合する。

【０２３５】本サプリメントを、飼料の補肥として用い
るならば、それは、同様に、仕上げをした飼料の表面全
体への本化合物の分布の均一性を保証するのに役立つ。

【０２３６】好ましい薬物添加ブタ、ウシ、ヒツジおよ
びヤギ飼料は、通常、飼料１トン当たり約１から約４０
０グラムの本発明の化合物を含有し、これらの動物にと
って最適な量は、通常、飼料１トン当たり約５０から約
３００グラムである。

【０２３７】好ましい家禽および家庭用ペット飼料は、
通常、飼料１トン当たり約１から約４００グラム、好ま
しくは約１０から約４００グラムの本発明の化合物を含
有する。

【０２３８】動物における非経口投与では、本発明の化
合物を、ペーストまたはペレットの形態に調製し、通
常、動物の頭部または耳の皮膚下に移植物として投与す
ることができる。

【０２３９】通常、非経口投与は、動物に有効成分約
０．０１から約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日を提供するよ
う十分な量の本発明の化合物の注射を含む。家禽、ブ
タ、ウシ、ヒツジ、ヤギおよび家庭用ペットにとって好
ましい用量は、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範
囲である。

【０２４０】ペースト処方物は、落花生油、ゴマ油、ト
ウモロコシ油等のような薬学的に許容することのできる
油中に本発明の化合物を分散させることにより調製する
ことができる。

【０２４１】有効量の本発明の化合物を含有するペレッ
トは、本発明の化合物とカルボワックス、カルナウバろ
う等のような希釈剤とを混合することにより調製するこ
とができ、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム
のような滑沢剤を加えてペレット化処理を改善すること
ができる。

【０２４２】当然のことながら、所望の用量水準を達成
するために一つより多いペレットを動物に投与すること
ができることは、認められるところである。更には、動
物体内の適切な活性物質水準を維持するために、動物治
療期間中、移植を定期的に行うこともできると考えられ
る。

【０２４３】薬学的に許容することのできる塩、エステ
ル類、アミド類、またはプロドラッグとは、健全な医学
的判定の範囲内にある、不当な毒性、刺激、アレルギー
応答等がなく患者の使用に適した、合理的な恩恵／危険
比率と釣り合った、そして意図した用途に効果的な、な
らびに、可能な場合、双性イオン形態である、化合物の
カルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル類、アミド類
およびプロドラッグを意味する。

【０２４４】゛塩゛とは、本発明の化合物の無機および有
機塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的単離および
精製中にその場で、又は化合物と適切な有機または無機
酸とを別々に反応させ、このように形成した塩を単離す
ることにより調製することができる。代表的塩として
は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸
塩、酢酸塩、蓚酸塩、ベシラート、パルミチン酸塩、ス
テアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳
酸塩、燐酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩
(naphthylate)、メシラート、グルコヘプトン酸塩、ラ
クトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩等が挙げら
れる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム等のようなアルカリおよびアル
カリ土類金属に基づくカチオン、ならびに、それらに限
定される訳ではないが、アンモニウム、テトラメチルア
ンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、エチルアミン等を含む非毒性のアンモニウム、四
級アンモニウム、およびアミンカチオンを含むことがで
きる。例えば、Ｓ．Ｍ．バージ(S. M. Berge)等, “Pha
rmaceutical Salts”, J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977)
参照。

【０２４５】本発明の化合物の薬学的に許容することの
できる非毒性のエステル類の例としては、当てはまる場
合、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルエステル類が挙げられる。やは
り許容することのできるエステル類としては、Ｃ_５−Ｃ
_７シクロアルキルエステル類、およびベンジルのような
アリールアルキルエステル類が挙げられる。Ｃ_１−Ｃ _４
アルキルエステル類が、好ましい。本発明の化合物のエ
ステル類は、当業界で周知である方法により調製するこ
とができる。

【０２４６】本発明の化合物の薬学的に許容することの
できる非毒性のアミド類の例としては、アンモニア、一
級Ｃ_１−Ｃ_８アルキルアミン類、および二級Ｃ_１−Ｃ_８
ジアルキルアミン類から誘導されるアミド類が挙げられ
る。二級アミン類の場合、アミンは、少なくとも１個の
窒素原子を有する５または６員のヘテロシクロアルキル
基の形態であっても良い。アンモニア、Ｃ_１−Ｃ_３一級
アルキルアミン類、およびＣ_１−Ｃ_２ジアルキル二級ア
ミン類から誘導されるアミド類が、好ましい。本発明の
化合物のアミド類は、当業者等に周知の方法により調製
することができる。

【０２４７】゛プロドラッグ゛とは、インビボで変換され
て本発明の化合物を得られる化合物を意味する。変換
は、血中で加水分解を介するような種々のメカニズムに
より起こっても良い。プロドラッグの使用に関する考察
は、Ｔ．ヒグチおよびＷ．ステラ(W. Stella),“新規な
供給系としてのプロドラッグ゛, Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジ
ウムシリーズの１４巻、および薬物設計における生体可
逆担体, エドワードＢ．ロシュ(Edward B. Roche)編,
アメリカ製薬協会およびパーガモン(Pergamon)印刷, 19
87により提供される。

【０２４８】例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能
基を有する場合、プロドラッグは、（Ｃ_１−Ｃ_８）アル
キル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４
から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキ
シ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチ
ル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチ
ル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカ
ルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有す
る１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エ
チル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシ
カルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を
有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エ
チル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガン
マ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−
Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル（例え
ば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ
_１−Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキ
ルカルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルおよびピペリ
ジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２−Ｃ_３）
アルキルのような基での酸基の水素原子の置換により形
成されるエステルを含むことができる。

【０２４９】同様に、本発明の化合物が、アルコール官
能基を含む場合、プロドラッグは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
カノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノ
イルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノ
アシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル
｛ここで、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ
−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（炭水化物の
ヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去に起因する
基）から独立に選ばれる｝のような基でのアルコール基
の水素原子の置換により形成することができる。

【０２５０】本発明の化合物が、アミン官能基を含む場
合、プロドラッグは、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニ
ル、ＮＲＲ´−カルボニル｛ここで、ＲおよびＲ´は、
それぞれ独立に、（（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３
−Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ
−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然
のα−アミノアシル−天然のα−アミノアシルであ
る｝、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ｛ここで、Ｙは、Ｈ、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはベンジルである｝、−Ｃ
（ＯＹ_０）Ｙ_１｛ここで、Ｙ_０は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
キルであり、Ｙ_１は、（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、カル
ボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ _１−Ｃ_４）
アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１
−Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである｝、−Ｃ
（Ｙ_２）Ｙ_３｛ここで、Ｙ_２は、Ｈまたはメチルであ
り、Ｙ_３は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルアミノである｝、モルホリノ、ピペリジ
ン−１−イルまたはピロリジン−１−イルのような基で
のアミン基の水素原子の置換により形成することができ
る。

【０２５１】本発明の化合物は、不斉またはキラル中心
を有しても良く、従って、異なる立体異性体形態で存在
することができる。ラセミ混合物を含む全ての立体異性
形態の化合物およびその混合物は、本発明の一部を形成
すると考えられる。更に、本発明は、全ての幾何および
位置異性体を想定している。例えば、化合物が二重結合
を有する場合、シスおよびトランス形態の両方、ならび
に混合物が考えられる。

【０２５２】ジアステレオマー混合物は、クロマトグラ
フィーおよび／または分別結晶のような当業者等に周知
の方法により物理的化学的差異に基づいて個々のジアス
テレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適
切な光学的に活性な化合物（例えば、アルコール）との
反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物
に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステ
レオマーを相当する純粋な鏡像異性体に変換する（例え
ば、加水分解する）ことにより分離することができる。
また、本発明の化合物のあるものは、アトロプ異性体
（例えば、置換したビアリール類）であってもよく、本
発明の一部であると考えられる。

【０２５３】本発明の化合物は、水、エタノール等のよ
うな薬学的に許容することのできる溶媒との未溶媒和お
よび溶媒和形態で存在することができる。本発明は、溶
媒和および未溶媒和形態の両方を想定し、包含する。

【０２５４】また、本発明の化合物は、異なる互変異性
形態で存在することも可能である。本発明の化合物の全
ての互変異性体が考えられる。例えば、イミダゾール部
分の全ての互変異性形態が、本発明に含まれる。また、
例えば、本化合物の全てのケト−エノールまたはイミン
−エナミン形態が、本発明に含まれる。

【０２５５】本明細書に記載の化合物名が、化合物の特
定の互変異性体に基づいても良いことは当業者等の認め
る処である。ほんの特定の互変異性体のための名前を用
いることができると同時に、特定の互変異性体の名前に
より全互変異性体を包含し、全互変異性体が本発明の一
部であるとみなされることを意図している。

【０２５６】また、ここで開示される発明は、合成化学
者に周知のもののような実験室技術を用いてインビトロ
で合成される；または代謝、醗酵、消化等を介するよう
なインビボ技術を用いて合成される化合物を包含するこ
とを意図している。また、本発明の化合物は、インビト
ロおよびインビボ技術の組み合わせを用いて合成するこ
ともできると考えられる。

【０２５７】また、本発明は、１個以上の原子が、普通
に天然に見出される原子質量または質量数と異なる原子
質量または質量数を有する原子により置換されていると
いう事実を除いては本明細書で列挙したものと同一であ
る同位体標識をした化合物も含む。本発明の化合物の中
に含有することのできる同位体の例としては、それぞ
れ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、
^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、 ^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃ
ｌのような水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および
塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／また
は他の原子の他の同位体を有する本発明の化合物、その
プロドラッグ、及びこの化合物又はこのプロドラッグの
薬学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内に
ある。本発明の特定の同位体標識をした化合物、例え
ば、^３Ｈおよび^１４Ｃのような放射性同位体を含むもの
は、化合物および／または基質組織分布測定に有用であ
る。トリチウム化、即ち、^３Ｈ、および炭素−１４、即
ち^１４Ｃ同位体は、調製の容易さ及び検出能故に特に好
ましい。更に、ジュウテリウム、即ち^２Ｈのようなより
重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因す
る特定の治療上の有利性、例えば、増加したインビボ半
減期または減少した必要量を得ることができ、従って、
ある状況では好ましいかもしれない。同位体標識した本
発明の一般式Ｉの化合物及びそのプロドラッグは、通
常、同位体標識していない試薬を容易に入手可能な同位
体標識をした試薬に代えることにより、下記の模式図お
よび／または実施例に開示された手法を実施することに
より調製することができる。

【０２５８】本発明の化合物は、通常、次の通りに調製
することができる。

【０２５９】３´−置換した又は置換していないテトラ
ゾール１−３の調製を、模式図１に具体的に説明する。
本発明のテトラゾールの調製のための中間体１は、銅青
銅のような銅触媒およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）の
ような塩基の存在下、ジクロロメタンのような有機溶媒
中で室温で４−シアノフェノール１ｂとビス−アリール
ヨードニウム テトラフルオロボラート１ｃとのカップ
リングにより合成することができる。４−シアノフェノ
ール１ｂは、還流温度でジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）中で、当業界で公知である４−ブロモフェノール１
ａとシアン化銅とを反応させることにより調製する。ビ
ス−アリール ヨードニウム テトラフルオロボラート１
ｃの調製は、J. Med. Chem, 38, 695 ? 707 (1995)に記
載の手法に従い公知のアニソールから実施することがで
きる。テトラゾール１−２は、還流温度でＤＭＦ中でシ
アノ化合物１とアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウ
ムとの反応、続いてＨＣｌ仕上げにより調製する。テト
ラゾール１−２を、クロロホルムのような有機溶媒中
で、三塩化硼素または三臭化硼素のような適切な三ハロ
ゲン化硼素を用いて脱メチル化してヒドロキシ テトラ
ゾール１−３を得る。

【０２６０】３´−スルホンアミド類は、模式図２に示
した通りに調製する。約０℃から約室温でニートのクロ
ロスルホン酸での化合物１の処理により、３´−クロロ
スルホニル化化合物２−１を得る。化合物２−１を、Ｔ
ＥＡまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の
存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯ
Ｈ）またはアセトニトリルのような溶媒中で、一級アミ
ンと反応させて化合物２−２を得る。同様に、化合物２
−３は、同様の条件下で、２−１と二級アミンを反応さ
せることにより調製することができる。あるいは、化合
物２−３は、化合物２−２のアルキル化により調製する
ことができる。好ましいアルキル化法は、ＴＨＦのよう
な有機溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基の存在
下で、ハロゲン化アルキルのような適切なアルキル化剤
を用いる。化合物２−２を、クロロホルム中で三臭化硼
素を用いて脱メチル化する。脱メチル化化合物を、次い
で、高温でＤＭＦ中でアジ化ナトリウムおよび塩化アン
モニウムと反応させることによりテトラゾール２−４に
変換する。同様に、テトラゾール２−５は、同様の条件
下で脱メチル化およびテトラゾール形成を通じ化合物２
−３から調製することができる。

【０２６１】３´−カルボキサミド類の形成は、模式図
３に説明する通りに実施する。トリフルオロ酢酸（ＴＦ
Ａ）中で６５℃でヘキサメチレンテトラミンでの１の処
理により、３´−アルデヒド３−１を得る。３−１の酸
化により、カルボン酸３−２を得る。好ましい酸化法と
しては、ジョーンズ酸化（クロム酸／水性硫酸）および
次亜塩素酸ナトリウム（緩衝化水性ＮａＣｌＯ、および
ｔ−ブタノール／ＴＨＦ中の２−メチル−２−ブテン）
を用いるものが挙げられる。カルボン酸３−２は、当業
界で公知のものと類似した方法によりカルボキサミド３
−３または３−４に変換することができる。例えば、Ｔ
ＥＡ、ジメチルアミノピリジンまたはピリジンのような
塩基の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメチルエー
テル（ＤＭＥ）またはジエチルエーテル（ＤＥＥ）のよ
うな乾燥非プロトン性溶媒中で、一級または二級アミン
を用い、３−２の酸塩化物、活性化エステル、または混
合無水物を用いて。また、カルボン酸３−２は、１，２
−ジメトキシエタン中でＴＥＡのような塩基の存在下で
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、およびアミンと反応させることもできる。
あるいは、化合物３−３は、アルキル化により化合物３
−４に変換することができる。好ましいアルキル化法
は、ＴＨＦのような有機溶媒中で、水素化ナトリウムの
ような塩基の存在下で、ハロゲン化アルキルのようなア
ルキル化剤を用いる。化合物３−３を、模式図２で述べ
たものと同様の手法による脱メチル化およびテトラゾー
ル形成を通じテトラゾール３−５に変換する。同様に、
化合物３−６は、脱メチル化およびテトラゾール形成を
通じ化合物３−４から調製する。テトラゾールを初めに
形成し、続いて脱メチル化することができることを特記
する。

【０２６２】アミノテトラゾール類４−４を、模式図４
に示す通りに調製する。中間体４は、当業界で公知のも
のと同様の方法により合成することができる。例えば、
ジクロロメタン中で銅触媒およびＴＥＡの存在下、室温
で、４−ニトロフェノールとビス−アリール ヨードニ
ウム テトラフルオロボラートとのカップリングにより
（J. Med. Chem, 38, 695 ? 707, (1995)）。４を調製
する代替法は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）また
はＮ−メチルピロリドンのような極性溶媒中で炭酸カリ
ウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのような適切な塩基
の存在下、１２０℃で、４−ヨードニトロベンゼン、４
−ブロモニトロベンゼンまたは４−クロロニトロベンゼ
ンのような４−ハロニトロベンゼンと適切な４−メトキ
シフェノールとのカップリングによる。４を調製する第
三の方法は、Tetrahedron Lett., 39, 2933 ? 2936, 29
37 ? 2940, (1998)に記載の手法により、酢酸銅（Ｉ
Ｉ）および、ＴＥＡ、ピリジンまたはＴＥＡとピリジン
の混合物のような塩基の存在下、４−メトキシフェニル
ボロン酸と４−ニトロフェノールとのカップリングによ
る。１０％Ｐｄ／Ｃの存在下での４の水素化により、ア
ニリン４−１を得る。アニリン４−１を、酢酸と水の混
合物中で酢酸ナトリウムの存在下、臭化シアンと反応さ
せてシアナミド４−２を得る。高温でＤＭＦ中で塩化ア
ンモニウムの存在下でアジ化ナトリウムでのシアナミド
４−２の処理により、アミノテトラゾール４−３を得
る。三臭化硼素を用いた４−３の脱メチル化により、ヒ
ドロキシ テトラゾール４−４を得る。

【０２６３】３´−スルホンアミドを有するアミノテト
ラゾールの調製を、模式図５に具体的に説明する。化合
物５を、０℃から室温でニートのクロロスルホン酸と反
応させて３´−クロロスルホニル化化合物５−１を得
る。化合物５−１を、ＴＥＡまたはジイソプロピルエチ
ルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、ＴＨ
Ｆまたはアセトニトリルのような溶媒中で、一級アミン
と反応させて二級スルホンアミド５−２を得る。あるい
は、化合物５−１は、同様の条件下で二級アミンを用い
て三級スルホンアミド５−３に変換することができる。
更に、化合物５−３は、化合物５−２のアルキル化によ
り調製することができる。好ましいアルキル化法は、Ｔ
ＨＦのような有機溶媒中で、水素化ナトリウムのような
塩基の存在下で、ハロゲン化アルキルのようなアルキル
化剤を用いる。化合物５−２を、模式図４に記載のもの
と同様の手法により、脱メチル化、水素化およびシアナ
ミド形成を通じシアナミド５−４に変換する。シアナミ
ド５−４を、ＤＭＦ中でアジ化ナトリウムおよび塩化ア
ンモニウムと反応させてアミノテトラゾール５−６を得
る。同様に、化合物５−７は、脱メチル化、水素化、シ
アナミド形成および次いでテトラゾール形成を通じて、
化合物５−３から調製する。

【０２６４】３´−カルボキサミドを有するアミノテト
ラゾールの調製は、模式図６に概説した通りに実施する
ことができる。化合物５は、当業界で公知の方法により
アルデヒド６−１に変換することができる。例えば、化
合物５を、ＴＦＡ中で６５℃でヘキサメチレンテトラミ
ンと反応させて３´−アルデヒド６−１を得る。６−１
の酸化によりカルボン酸６−２を得る。好ましい酸化法
としては、ジョーンズ酸化（クロム酸／水性硫酸）およ
び次亜塩素酸ナトリウム（緩衝化水性ＮａＣｌＯ、およ
びｔ−ブタノール／ＴＨＦ中の２−メチル−２−ブテ
ン）を用いる方法が挙げられる。カルボン酸６−２は、
当業界で公知のものと類似した方法によりカルボキサミ
ド６−３または６−４に変換することができる。例え
ば、ＴＥＡ、ジメチルアミノピリジンまたはピリジンの
ような塩基の存在下、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＥ
のような乾燥非プロトン性溶媒中で、一級または二級ア
ミンを用い、６−２の酸塩化物、活性化エステル、また
は混合無水物を用いてカルボキサミドを製造することが
できる。また、カルボン酸６−２は、１，２−ジメトキ
シエタン中でＴＥＡのような塩基の存在下でＮ−ヒドロ
キシスクシンイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、およびアミンと反応させることもできる。あるい
は、化合物６−３は、アルキル化により化合物６−４に
変換することができる。好ましいアルキル化法は、ＴＨ
Ｆのような有機溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩
基の存在下で、ハロゲン化アルキルのような適切なアル
キル化剤を用いる。化合物６−３を、模式図４で述べた
ものと同様の標準手法による脱メチル化、水素化、シア
ナミド形成およびテトラゾール形成を通じアミノテトラ
ゾール６−５に変換する。同様に、化合物６−６は、脱
メチル化、水素化、シアナミド形成およびテトラゾール
形成を通じ化合物６−４から調製することができる。

【０２６５】アルキルスルホン７−３の調製を、模式図
７に具体的に説明する。化合物５を、クロロスルホン酸
と反応させ続いて重炭酸ナトリウムまたはＮａＯＨのよ
うな塩基の存在下Ｈ_２Ｏ中で亜硫酸ナトリウムで還元し
てスルフィン酸７−１を得る。重炭酸ナトリウム、Ｎａ
ＯＨ、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、およ
びカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、ハロ
ゲン化アルキルを用いたスルフィン酸７−１のアルキル
化により、アルキルスルホン７−２を得る。化合物７−
２は、脱メチル化、水素化、シアナミド形成およびテト
ラゾール形成を通じてアミノテトラゾール７−３に変換
することができる。

【０２６６】３´−アリールスルホンの調製を、模式図
８に概説する。高温でメタンスルホン酸［イートンの試
薬］またはポリ燐酸中で脱水剤、好ましくはＰ_２Ｏ_５の
存在下、アリールスルホン酸を用いた５の処理により、
スルホン８−１を得る。化合物８−１は、脱メチル化、
水素化、シアナミド形成およびテトラゾール形成を通じ
てアミノテトラゾール８−２に変換することができる。

【０２６７】ベンジルテトラゾール９−６を、模式図９
に示す通りに調製する。ジアリールエーテル９−２は、
ジクロロメタン中で銅青銅およびトリエチルアミンの存
在下、ビス−アリール ヨードニウム テトラフルオロボ
ラート１ｃとフェノール９−１のカップリングにより得
られる。ジクロロメタン中で水素化ジイソブチルアルミ
ニウム（ＤＩＢＡＬ）での９−２の還元により、ベンジ
ルアルコール９−３を得る。アセトニトリル中でジブロ
モトリフェニルホスホランでの９−３の処理により、臭
化ベンジル９−４を得る。１４０℃でＤＭＦ中の臭化物
９−４とシアン化銅との反応により、シアン化ベンジル
９−５を得る。ベンジルテトラゾール９−６は、脱メチ
ル化およびテトラゾール形成を通じ９−５から得ること
ができる。 模式図１

【０２６８】

【化１８】 模式図２

【化１９】 模式図３

【０２６９】

【化２０】 模式図４

【０２７０】

【化２１】 模式図５

【０２７１】

【化２２】 模式図６

【０２７２】

【化２３】 模式図７

【０２７３】

【化２４】 模式図９

【０２７４】

【化２５】

【０２７５】

【一般的実施例手順】下記に提供する実施例は、本発明
の特定の態様を具体的に説明することを意図しており、
特許請求の範囲を含む本明細書の範囲をいかなる様式で
も制限するものではない。

【０２７６】以下の略号または頭字語を、本出願物に用
いることができる ＲＴ 室温 ＮＭＲ 核磁気共鳴 ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＭＳ 質量分析法 ＡＰＣＩ− 大気圧化学イオン化、負イオンモード Ｃａｌｃ 理論値 Ｅｑｕｉｖ 当量 ＭｅＯＨ メタノール ＡＰＣＩ＋ 大気圧化学イオン化、陽イオンモード ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル Ｅｔ エチル Ｍｅ メチル

【実施例】

【０２７７】実施例１４−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フェノ
ール 工程Ａ ４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾニ
トリルの調製 室温（ＲＴ）で８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中の４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノール（１．
０ｇ、５．０ミリモル）（アルドリッヒケミカル(Aldri
ch Chemical)社、ミルウォーキー、ＷＩ）の溶液に、シ
アン化銅（Ｉ）（０．６７ｇ、７．５ミリモル）を加
え、反応混合物を７時間還流した。次いで、混合物をＲ
Ｔに冷まし、濾過した。濾液を５０ｍｌの水に注ぎ入
れ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。合わせた
有機層を、水で洗浄し（３ｘ５０ｍｌ）、乾燥し、濃縮
した。残分を、調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン）により
精製して工程Ａの標記生成物を得た。NMR (400 MHz, CD
Cl₃)δ 7.28 (s, 2 H), 5.26 (br s, 1 H), 2.27 (s, 6
H).

【０２７８】工程Ｂ ４−（３−イソプロピル−４−メ
トキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニト
リルの調製 ０℃に冷却した８ｍｌのジクロロメタン中のビス−（３
−イソプロピル−４−メトキシ−フェニル）−ヨードニ
ウム テトラフルオロボラート（３．０３ｇ、５．９ミ
リモル）および銅青銅（０．５ｇ、７．９ミリモル）の
溶液に、６ｍｌのジクロロメタン中の４−ヒドロキシ−
３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（０．５８ｇ、３．
９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．６１ｍｌ、
４．４ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合液をＲＴ
で６日間攪拌し、次いで、セライト(Celite)（登録商
標）を介して濾過し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ
（ヘキサン類：ジクロロメタン１：４）により精製して
工程Ｂの標記生成物を得た。NMR (400 MHz, CDCl₃)δ
7.40 (s, 2 H), 6.74 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.21
(dd, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.27 (p, 1 H), 2.15 (s,
6 H), 1.17 (d, 3 H).

【０２７９】工程Ｃ ５−［４−（３−イソプロピル−
４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェ
ニル］−２Ｈ−テトラゾールの調製 ＲＴで０．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の
４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）
−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（３７ｍｇ、０．
１３ミルモル）の溶液に、アジ化ナトリウム（９．０ｍ
ｇ、０．１４ミルモル）および塩化アンモニウム（７．
４ｍｇ、０．１４ミルモル）を加えた。混合物を２０時
間還流し、次いで、氷／水に注ぎ入れ、２ＮのＨＣｌで
ｐＨ２に酸性にした。白色固形物を濾過により集め、真
空で乾燥した。工程Ｃの標記生成物を、精製することな
く次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３３
８．４、測定値：３３７．３（Ｍ−１）．

【０２８０】工程Ｄ ４−［２，６−ジメチル−４−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２
−イソプロピル−フェノールの調製 ＲＴで６ｍｌのクロロホルム中の５−［４−（３−イソ
プロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメ
チル−フェニル］−２Ｈ−テトラゾール（２６ｍｇ、
０．０７７ミリモル）の溶液に、三臭化硼素（ジクロロ
メタン中で１Ｍ、０．１２ｍｌ、０．１２ミルモル）を
加えた。反応液をＲＴで２０時間攪拌し、次いで、更な
る三臭化硼素（ジクロロメタン中で１Ｍ、０．３ｍｌ）
を加え、反応液をＲＴで６時間攪拌した。水（１０ｍ
ｌ）を加え、反応液をＲＴで１時間攪拌し、次いで、酢
酸エチルで抽出し（３ｘ１５ｍｌ）、乾燥し、濃縮し
た。白色固形残分を、ジクロロメタンと共にこね（２ｘ
０．３ｍｌ）、真空で乾燥して実施例１の標記生成物を
得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３２４．４、測定
値：３２３．３（Ｍ−１）．

【０２８１】実施例１−１を、特記した改変はあるもの
の実施例１のために述べた反応列と同様の方法で調製し
た。

【０２８２】実施例１−１４−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フェノ
ール 、ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３６４．０、測定
値：３６３．２（Ｍ−１）． 工程Ｂの４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニト
リルの代わりに３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベン
ゾニトリルを用いた。

【０２８３】実施例２４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−フェノキシ］−２−（ピロリジン−１−ス
ルホニル）−フェノール 工程Ａ ３，５−ジクロロ−４−［４−メトキシ−３−
（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−ベン
ゾニトリルの調製 ３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）
−ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．２３８ミリモル）
に、ＲＴでクロロスルホン酸（０．６ｍｌ、９．０ミリ
モル）を滴下した。その結果できた溶液を、ＲＴで１時
間攪拌し、次いで、氷に滴下した。混合液をジクロロメ
タンで抽出し（３ｘ１０ｍｌ）、合わせた有機相を乾燥
し、濃縮した。残分を、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶
解し、ピロリジン（４０μｌ、０．４８ミリモル）およ
びトリエチルアミン（８０μｌ、０．５７ミルモル）を
加えた。溶液をＲＴで１時間攪拌し、次いで、濃縮し
た。残分を、調製用ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン類
１：１）により精製して工程Ａの標記生成物を得た。Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ＋）理論値：４２６．０、測定値：４２
７．０（Ｍ＋１）．

【０２８４】工程Ｂ ３，５−ジクロロ−４−［４−ヒ
ドロキシ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェ
ノキシ］−ベンゾニトリルの調製 ＲＴで２ｍｌのジクロロメタン中の３，５−ジクロロ−
４−［４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−スルホニ
ル）−フェノキシ］−ベンゾニトリルの溶液に、三臭化
硼素（ジクロロメタン中で１Ｍ、０．３８６ｍｌ、０．
３９ミルモル）を加えた。反応混合液をＲＴで１時間攪
拌した。水（１０ｍｌ）を加え、反応液をＲＴで２０分
間攪拌し、次いで、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）および
ジクロロメタン（１ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた
有機相を乾燥し、濃縮した。工程Ｂの標記生成物を、精
製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）
理論値：４１２．０、測定値：４１３．１（Ｍ＋１）．

【０２８５】工程Ｃ ４−［２，６−ジクロロ−４−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２
−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノールの調製 ４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−フェノキシ］−２−（ピロリジン−１−ス
ルホニル）−フェノールを、実施例１工程Ｃで述べたも
のと同様の手法により３，５−ジクロロ−４−［４−ヒ
ドロキシ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェ
ノキシ］−ベンゾニトリルから調製した。アジ化ナトリ
ウム（４．０当量）および塩化アンモニウム（４．０当
量）を用い、反応物を４０時間１４３℃に加熱した。反
応物を酸性にした後、粗生成物を濾過により集め、固形
物をＭｅＯＨに溶解し、濾過し、濾液を濃縮した。残分
を、調製用ＴＬＣ（メタノール：水：クロロホルム＝１
９：１：４７）により精製して実施例２の標記生成物を
得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４５５．０、測定
値：４５４．２（Ｍ−１）．

【０２８６】実施例２−１から２−４を、特記した改変
はあるものの実施例２のために述べた反応列と同様の方
法で調製した。

【０２８７】実施例２−１４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−フェノキシ］−２−（ピペリジン−１−ス
ルホニル）−フェノール 、ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：
４６９．１、測定値：４６８．１（Ｍ−１）． 工程Ａのピロリジンをピペリジン（２．０当量）に置き
換えた。

【０２８８】実施例２−２４−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−フェノキシ］−２−（３，３−ジメチル−
ピペリジン−１−スルホニル）−フェノール 、ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ⁻）理論値：４９７．１、測定値：４９６．２
（Ｍ−１）． 工程Ａのピロリジンを３，３−ジメチルピペリジン
（２．０当量）に置き換えた。

【０２８９】実施例２−３Ｎ−シクロプロピル−５−［２，６−ジクロロ−４−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２
−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド 、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ⁻）理論値：４４１．１、測定値：４４０．０（Ｍ−
１）． 工程Ａのピロリジンをシクロプロピルアミン（１．５当
量）に置き換えた。

【０２９０】実施例２−４５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−ベンゼンスルホンアミド 、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ⁻）理論値：４２９．０、測定値：４２８．１（Ｍ−
１）． 工程Ａのピロリジンをジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．
０Ｍ［３．５当量］）に置き換えた。

【０２９１】実施例３｛５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−フェニ
ル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン 工程Ａ ３，５−ジクロロ−４−（３−ホルミル−４−
メトキシ-フェノキシ）−ベンゾニトリルの調製 トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中の３，５−ジクロロ−４
−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（５
００ｍｇ、１．７ミリモル）およびヘキサメチレンテト
ラミン（３５７ｍｇ、２．５ミリモル）の溶液を、７５
℃で４時間攪拌した。混合液をＲＴに冷まし、余分のト
リフルオロ酢酸を真空で除去した。油性残分を、１０ｍ
ｌの水で希釈し、その結果できた懸濁液を１時間攪拌
し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で中和した。混合液
を、次いで、酢酸エチルで抽出し（２ｘ２０ｍｌ）、合
わせた有機相を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１ｘ２５ｍ
ｌ）、食塩水（１ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して褐色泡状物質
を得た。残分を、エチルエーテル中で最小量のジクロロ
メタンと共にこねた処沈殿物が生じたので、濾過により
除去し、エーテルで洗浄した。濾液（エーテル洗浄物と
共に）を濃縮して工程Ａの所望の標記生成物を得、精製
することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）理
論値：３２０．９、測定値：３２２．１（Ｍ＋１）．

【０２９２】工程Ｂ ５−（２，６−ジクロロ−４−シ
アノ−フェノキシ）−２−メトキシ−安息香酸の調製 ＲＴでアセトン（１．５ｍｌ）中の３，５−ジクロロ−
４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾニトリル
（１００ｍｇ、０．３１ミルモル）の溶液に、赤色が持
続するまでジョーンズ試薬を攪拌しながら加えた（３０
滴）。溶液を１時間攪拌し、次いで、イソプロパノール
（１ｍｌ）で反応停止した。反応物をセライト（登録商
標）を介して濾過し、濾液を１ＮのＮａＯＨの水溶液で
塩基性にし、有機溶媒を真空で除去した。水性混合液を
ジエチルエーテルで洗浄し（２ｘ１５ｍｌ）、合わせた
有機相を、次いで、１ＮのＮａＯＨで逆抽出した（１ｘ
１５ｍｌ）。全水層を合わせ、濃ＨＣｌで酸性にして濃
厚な溶液を得た。この水性混合液を、酢酸エチルで抽出
し（３ｘ２０ｍｌ）、合わせた有機相を、無水Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。工程Ｂの標記生成
物を、精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰ
ＣＩ⁻）理論値：３３７．２、測定値：３３６．１（Ｍ
−１）．

【０２９３】工程Ｃ ３，５−ジクロロ−４−［４−メ
トキシ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）-フェノ
キシ］−ベンゾニトリルの調製 テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の３，５−ジクロ
ロ−４−（３−ホルミル−４−メトキシ-フェノキシ）
−ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．２５ミリモル）およ
び塩化チオニル（９２μｌ、１．２６ミリモル）の溶液
を、１時間還流した。ＴＨＦおよび余分の塩化チオニル
を、次いで、減圧下で除去し、残分をジクロロメタン
（２．５ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（３０μｌ、０．
３０ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（８８μｌ、０．５０ミリモル）を加えた。溶液を
ＲＴで１時間攪拌し、次いで、濃縮した。生成物を、調
製用ＴＬＣ（ジエチルエーテル：ジクロロメタン１：
９）により精製して工程Ｃの標記生成物を得た。ＭＳ
（ＡＰＣＩ＋）理論値：４０４．０、測定値：４０５．
１（Ｍ＋１）．

【０２９４】工程Ｄ ３，５−ジクロロ−４−［４−ヒ
ドロキシ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）-フェ
ノキシ］−ベンゾニトリルの調製 ３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピペ
リジン−１−カルボニル）-フェノキシ］−ベンゾニト
リルを、実施例２の工程Ｂで述べたものと同様の手法に
より３，５−ジクロロ−４−［４−メトキシ−３−（ピ
ペリジン−１−カルボニル）-フェノキシ］−ベンゾニ
トリルから調製した。三臭化硼素（ジクロロメタン中の
１Ｍ、２．０当量）を用いた。水添加後、混合液をＲＴ
で３０分間攪拌し、次いで、水性飽和重炭酸ナトリウム
溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ１
０ｍｌ）。、合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で
乾燥し、濾過し、濃縮した。工程Ｅの標記生成物を、精
製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）
理論値：３９０．０、測定値：３９１．１（Ｍ＋１）．

【０２９５】工程Ｅ ｛５−［２，６−ジクロロ−４−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２
−ヒドロキシ−フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メ
タノンの調製 ｛５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−フェニ
ル｝−ピペリジン−１−イル−メタノンを、実施例１の
工程Ｃで述べたものと同様の手法により３，５−ジクロ
ロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−カ
ルボニル）-フェノキシ］−ベンゾニトリルから調製し
た。アジ化ナトリウム（２．０当量）および塩化アンモ
ニウム（２．０当量）を初めに用い、反応混合物を２時
間加熱還流した後、更なるアジ化ナトリウム（２．０当
量）を加え、反応物を、２０時間加熱還流した。反応物
を酸性にした後、粗生成物を濾過により集め、次いで、
調製用ＴＬＣ（メタノール：水：ジクロロメタン２０：
３：７７）により精製して実施例３の標記生成物を得
た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）理論値：４３３．０、測定値：
４３４．１（Ｍ＋１）．

【０２９６】実施例３−１から３−４を、特記した改変
はあるものの実施例３のために述べた反応列と同様の方
法で調製した。

【０２９７】実施例３−１Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒ
ドロキシ−ベンズアミド 、ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：
４１９．０、測定値：４１８．１（Ｍ−１）． 工程Ｃのピペリジンをシクロブチルアミン（１．０当
量）に置き換えた。

【０２９８】実施例３−２Ｎ−シクロヘキシル−５−［２，６−ジクロロ−４−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２
−ヒドロキシ−ベンズアミド 、ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論
値：４４７．０、測定値：４４６．２（Ｍ−１）． 工程Ｃのピペリジンをシクロヘキシルアミン（１．０当
量）に置き換えた。

【０２９９】実施例３−３｛５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−フェニ
ル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン 、ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ⁻）理論値：４１９．０、測定値：４１８．１（Ｍ−
１）． 工程Ｃのピペリジンをピロリジン（１．０当量）に置き
換えた。

【０３００】実施例３−４Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル−５−
［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミ
ド 、ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４５９．０、測定値：
４５８．１（Ｍ−１）． 工程Ｃのピペリジンをエキソ−２−アミノノルボルナン
（１．０当量）に置き換えた。

【０３０１】実施例４４［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イルアミノ）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フ
ェノール 工程Ａ ４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェ
ノキシ）−３，５−ジメチル−フェニルアミンの調製 酢酸エチル（１０ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）
の混合液中の４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−
フェノキシ）−３，５−ジメチル−ニトロベンゼン
（３．２ｇ、１０．１ミリモル）に、触媒１０％Ｐｄ／
Ｃ（０．３２ｇ）を加えた。混合物を、ＲＴで４０ｐｓ
ｉ下１６時間水素化した。混合物を、セライト（登録商
標）を介して濾過し、濃縮した。工程Ａの標記生成物
を、ジクロロメタン／ヘキサン類から再結晶により得
た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）理論値：２８５．４、測定値：
２８６．２（Ｍ＋１）．

【０３０２】工程Ｂ ４−（３−イソプロピル−４−メ
トキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル−
シアナミドの調製 ０℃に冷却した４−（３−イソプロピル−４−メトキシ
−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニルアミン
（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）、酢酸（１ｍｌ）、
および水（１ｍｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（４３ｍ
ｇ、０．５３ミリモル）を加え、混合物を、溶解するま
で１０分間攪拌した。臭化シアン（４５ｍｇ、０．４２
ミリモル）を加え、反応混合物を徐々にＲＴに温め、１
８時間攪拌した。混合物を、次いで、水（１５ｍｌ）で
希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合わ
せた有機相を、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｘ２
０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水
Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、
調製用ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン類２：３）により
精製して工程Ｂの標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ⁻）理論値：３１０．４、測定値：３０９．２（Ｍ−
１）．

【０３０３】工程Ｃ ［４−（３−イソプロピル−４−
メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニ
ル］−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの調
製 ［４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキ
シ）−３，５−ジメチル−フェニル］−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−アミンを、実施例１工程Ｃで述べ
たものと同様の手法により４−（３−イソプロピル−４
−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニ
ル−シアナミドから調製した。アジ化ナトリウム（１．
２当量）および塩化アンモニウム（１０．０当量）を用
い、反応物を５時間１６５℃に加熱した。反応物を酸性
にした後、混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍ
ｌ）。合わせた有機抽出物を、１ＮのＨＣｌ（３ｘ５０
ｍｌ）および食塩水（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機
相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
残分を、調製用ＴＬＣ（メタノール：水：ジクロロメタ
ン１０：０．５：８９．５）により精製して工程Ｃの標
記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）理論値：３５３．
４、測定値：３５４．１（Ｍ＋１）．

【０３０４】工程Ｄ ４［２，６−ジメチル−４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−
２−イソプロピル−フェノールの調製 ４［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イルアミノ）−フェノキシ］−２−イソプロピル−フ
ェノールを、実施例２工程Ｂで述べたものと同様の手法
により［４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェ
ノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−アミンから調製した。三臭化
硼素（ジクロロメタン中の１Ｍ、８．０当量）を用い
た。水の添加後、混合液を酢酸エチルで抽出した（３ｘ
１０ｍｌ）。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾
燥し、濾過し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（メタ
ノール：水：ジクロロメタン２５：３：７２）により精
製して実施例４の標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ
＋）理論値：３３９．４、測定値：３４０．１（Ｍ＋
１）．

【０３０５】実施例５５−［２−クロロ−６−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−Ｎ−シクロプ
ロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド 工程Ａ 塩化５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニト
ロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル
の調製 ０℃に冷却したクロロスルホン酸（１７．３ｇ、１４８
ミリモル、８．７当量）の攪拌溶液に、４−（４−メト
キシ−フェノキシ）−３−クロロ−５−メチル−ニトロ
ベンゼン（５．０ｇ、１７ミリモル）を徐々に加えた。
溶液をＲＴに温め、１時間攪拌し、次いで、氷水（約５
００ｍｌ）への滴下により反応停止した。混合液を、次
いで、酢酸エチルで抽出し（４ｘ１００ｍｌ）、合わせ
た有機抽出液を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２ｘ１００ｍ
ｌ）および食塩水（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。水相
を合わせ、酢酸エチルで２回逆抽出した。全ての有機相
を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮
した。工程Ａの標記生成物を、精製することなく次の工
程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３９２．２、
測定値：３７２．１（Ｍ−スルホン酸−１）．

【０３０６】工程Ｂ ５−（２−クロロ−６−メチル−
４−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ−シクロプロピル−２−
メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの調製 ＲＴでジクロロメタン（１００ｍｌ）中の塩化５−（２
−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２
−メトキシ−ベンゼンスルホニル（５．６１ｇ、１４．
３ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中
のシクロプロピルアミン（１．２２ｇ、２１．４ミリモ
ル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．
５５ｇ、４２．９ミリモル）の溶液を１５分にわたって
滴下した。反応混合液をＲＴで１時間攪拌し、次いで、
水性の１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）で反応停止した。有
機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２ｘ
１００ｍｌ）。全ての有機相を合わせ、１Ｎの水性ＨＣ
ｌで２回、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で３回抽出し
た。水性酸性洗浄液および水性塩基性洗浄液をそれぞれ
合わせ、酢酸エチルで逆抽出した（２ｘ５０ｍｌ）。こ
れらの有機相全てを、前に合わせた有機相と合わせ無水
Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエーテ
ル：ジクロロメタン０．５：９９．５）により精製して
工程Ｂの標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論
値：４１２．３、測定値：４１１．１（Ｍ−１）．

【０３０７】工程Ｃ ５−（２−クロロ−６−メチル−
４−ニトロ−フェノキシ）−Ｎ−シクロプロピル−２−
ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドの調製 ５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキ
シ）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼン
スルホンアミドを、実施例２工程Ｂで述べたものと同様
の手法により５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニト
ロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンア
ミドから調製した。三臭化硼素（ジクロロメタン中の１
Ｍ、２．０当量）を用いた。水の添加後、混合液をジク
ロロメタンで抽出した（３Ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機
相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
工程Ｃの標記生成物を、精製することなく次の工程に用
いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３９８．３、測定
値：３９７．２（Ｍ−１）．

【０３０８】工程Ｄ ５−（４−アミノ−２−クロロ−
６−メチル−フェノキシ）−Ｎ−シクロプロピル−２−
ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドの調製 ５−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−フェノキ
シ）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼン
スルホンアミドを、実施例４工程Ａで述べた手法により
５−（２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェノキ
シ）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼン
スルホンアミドから調製した。反応混合物を、２．５時
間水素化した。次いで、混合物をセライト（登録商標）
を介して濾過し、濃縮し、工程Ｄの標記生成物を、精製
することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理
論値：３６８．３、測定値：３６７．２（Ｍ−１）．

【０３０９】工程Ｅ ５−（２−クロロ−４−シアノア
ミノ−６−メチル−フェノキシ）−Ｎ−シクロプロピル
−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドの調製 ５−（２−クロロ−４−シアノアミノ−６−メチル−フ
ェノキシ）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベ
ンゼンスルホンアミドを、実施例４工程Ｂで述べた手法
により５−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−フ
ェノキシ）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベ
ンゼンスルホンアミドから調製した。粗製残分を、調製
用ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン４：９６）によ
り精製して工程Ｅの標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ
⁻）理論値：３９３．２、測定値：３９２．０（Ｍ−
１）．

【０３１０】工程Ｆ ５−［２−クロロ−６−メチル−
４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノ
キシ］−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼ
ンスルホンアミドの調製 ５−［２−クロロ−６−メチル−４−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−Ｎ−シクロプ
ロピル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホン−アミド
を、実施例１工程Ｃで述べたものと同様の手法により５
−［２−クロロ−４−シアノアミノ−６−メチル−フェ
ノキシ］−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ベン
ゼンスルホンアミドから調製した。アジ化ナトリウム
（１．２当量）および塩化アンモニウム（１０当量）を
用い、反応物を３時間１６５℃に加熱した。反応物を酸
性にした後、水性混合物を酢酸エチルで洗浄した（３ｘ
１０ｍｌ）。合わせた有機抽出液を水性１ＮのＨＣｌ
（３ｘ５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で抽出し
た。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃
縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（メタノール：水：ジク
ロロメタン２５：３：７２）により精製して実施例５の
標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：４３
６．１、測定値：４３６．９（Ｍ＋１）．

【０３１１】実施例５−１を、注記した改変はあるもの
の実施例５のために述べた反応列と同様の方法で調製し
た。

【０３１２】実施例５−１Ｎ−シクロプロピル−５−［２，６−ジクロロ−４−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキ
シ］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド 、ＭＳ
（ＡＰＣＩ^＋）理論値：４５６．０、測定値：４５７．
３（Ｍ＋１）． 工程Ａの４−（４−メトキシ−フェノキシ）−３−クロ
ロ−５−メチルニトロベンゼンを４−（４−メトキシ−
フェノキシ）−３，５−ジクロロニトロベンゼンに置き
換えた。

【０３１３】実施例６Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジメチル−４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド 工程Ａ ５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノ
キシ）−２−メトキシ−ベンズアルデヒドの調製 ＲＴでトリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）に溶解した４−
（４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−ニ
トロベンゼン（７．０ｇ、２５．６ミリモル）の溶液
に、ヘキサメチレンテトラミン（５．７５ｇ、４１．０
ミリモル）を加え、７５℃に加熱し、６時間攪拌した。
反応混合液を、次いで、濃縮乾涸し、残分を水（１５ｍ
ｌ）に溶解し、ＲＴで２０時間攪拌した。混合液を、次
いで、メタノール／ジクロロメタンの１０％溶液（４ｘ
５０ｍｌ）および酢酸エチル（１ｘ７５ｍｌ）で抽出し
た。全有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、
濾過し、濃縮した。残分を、次いで、エチルエーテルと
共にこね、０℃に冷却し、工程Ａの標記生成物を濾過に
より集めた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３０１．３、
測定値：３００（Ｍ−１）．

【０３１４】工程Ｂ ５−（２，６−ジメチル−４−ニ
トロ−フェノキシ）−２−メトキシ−安息香酸の調製 テトラヒドロフラン（３１ｍｌ）中の５−（２，６−ジ
メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベ
ンズアルデヒド（６．５６ｇ、２１．８ミリモル）の溶
液に、ｔ−ブチルアルコール（２１５ｍｌ）、次いで２
−メチル−２−ブテン（２７．５ｍｌ、３２７ミリモ
ル）を加えた。この混合液に、水性ＫＨ_２ＰＯ_４バッフ
ァー（０．６Ｍ溶液２５４ｍｌ、１５３ミリモル）に溶
解したＮａＣｌＯ_２（１７．８ｇ、１９６ミリモル）の
溶液を滴下し、反応混合液をＲＴで１６時間攪拌した。
次いで、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の水性飽和溶液（１００ｍｌ）
を加え、混合液を室温で３０分間攪拌し、次いで、酢酸
エチルで抽出した（３ｘ３００ｍｌ）。合わせた有機相
を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残
存するｔ−ブチルアルコールを、ヘキサン類と共沸し
た。工程Ｂの標記生成物を、精製することなく次の工程
に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３１７．３、測
定値：３１６．３（Ｍ−１）．

【０３１５】工程Ｃ Ｎ−シクロブチル−５−（２，６
−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ
−ベンズアミドの調製 ０℃でＴＨＦ（８０ｍｌ）中の５−（２，６−ジメチル
−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−安息香酸
（２．６ｇ、８．２ミリモル）の冷却溶液に、Ｎ−メチ
ルモルホリン（１．７ｇ、１６．５ミリモル）およびク
ロロ蟻酸イソブチル（１．７ｇ、１２．３ミリモル）を
加えた。０℃で４５分間攪拌した後、シクロブチルアミ
ン（１．２ｇ、１６．５ミリモル）を加えた。その結果
できた混合物を０℃で１５分間、次いで、室温で２時間
攪拌した。溶液を真空で濃縮し、残分を、酢酸エチル
（７５ｍｌ）および１ＮのＨＣｌ（７５ｍｌ）に分配し
た。ＥｔＯＡｃ抽出液を１ＮのＨＣｌで洗浄した（２ｘ
７５ｍｌ）。合わせた水性洗浄液をＥｔＯＡｃで抽出し
た（２ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮した。工程Ｃの標記生成物を、ク
ロマトグラフィーにより精製してオフホワイトの固形物
を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３７０．４、測定
値：３６９．１（Ｍ−１）．

【０３１６】工程Ｄ Ｎ−シクロブチル−５−（２，６
−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ
−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製 ０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０
ｍｌ）中のＮ−シクロブチル−５−（２，６−ジメチル
−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンズア
ミド（１２５ｍｇ、０．３４ミルモル）の溶液に、Ｎａ
Ｈ（２０ｍｇ、０．８４ミリモル）を加え、０℃で１５
分間攪拌した。沃化メチル（０．１０ｍｌ、１．７ミリ
モル）を加え、反応混合液を室温で１８時間攪拌した。
１ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）の水溶液を加え、混合液を酢
酸エチルで抽出した（３ｘ１５ｍｌ）。合わせた有機相
を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残
分を調製用ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン類＝３：２）
により精製して工程Ｄの標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ
ＣＩ^＋）理論値：３８４．４、測定値：３８５．２（Ｍ
＋１）．

【０３１７】工程Ｅ Ｎ−シクロブチル−５−（２，６
−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製 Ｎ−シクロブチル−５−（２，６−ジメチル−４−ニト
ロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベン
ズアミドを、実施例２工程Ｂで述べたものと同様の手法
によりＮ−シクロブチル−５−（２，６−ジメチル−４
−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−
ベンズアミドから調製した。三臭化硼素（ジクロロメタ
ン中の１Ｍ、２．０当量）を用いた。水の添加後、混合
液をジクロロメタンで抽出した（３Ｘ１０ｍｌ）。合わ
せた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃
縮した。工程Ｅの標記生成物を、精製することなく次の
工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：３７０．
４、測定値：３７１．１（Ｍ＋１）．

【０３１８】工程Ｆ ５−（４−アミノ−２，６−ジメ
チル−フェノキシ）−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製 ５−（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−
Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベン
ズアミドを、実施例４工程Ａで述べたものと同様の手法
によりＮ−シクロブチル−５−（２，６−ジメチル−４
−ニトロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
−ベンズアミドから調製した。メタノールを、共溶媒と
してエタノールの代わりに用いた。反応混合液を２時間
水素化した。次いで、混合液をセライト（登録商標）を
介して濾過し、濃縮し、工程Ｆの標記生成物を精製する
ことなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論
値：３４０．４、測定値：３４１．１（Ｍ＋１）．

【０３１９】工程Ｇ ５−（４−シアノアミノ−２，６
−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−シクロブチル−２−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製 ５−（４−シアノアミノ−２，６−ジメチル−フェノキ
シ）−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
−ベンズアミドを、実施例４工程Ｂで述べたものと同様
の手法により５−（４−アミノ−２，６−ジメチル−フ
ェノキシ）−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−
メチル−ベンズアミドから調製した。仕上げの際、反応
混合液を１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機相を、１
ＮのＨＣｌ（３ｘ４０ｍｌ）、食塩水（４０ｍｌ）で洗
浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、
濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサ
ン類４：１）により精製して工程Ｇの標記生成物を得
た。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：３６５．４、測定値：
３６６．１（Ｍ＋１）．

【０３２０】工程Ｈ Ｎ−シクロブチル−５−［２，６
−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミ
ノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベ
ンズアミドの調製 Ｎ−シクロブチル−５−［２，６−ジメチル−４−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、実施例
１工程Ｃで述べたものと同様の手法により５−（４−シ
アノアミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−シ
クロブチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミ
ドから調製した。アジ化ナトリウム（１．２当量）およ
び塩化アンモニウム（１０当量）を用い、反応物を５時
間１６５℃に加熱した。反応物を酸性にした後、水性混
合物を酢酸エチルで洗浄した（３ｘ１０ｍｌ）。合わせ
た有機抽出液を水性１ＮのＨＣｌ（３ｘ５０ｍｌ）およ
び食塩水（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ_２
ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、調製用
ＴＬＣ（メタノール：水：ジクロロメタン１５：１．
５：８３．５）により精製して実施例６の標記生成物を
得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：４０８．５測定値：
４０９．２（Ｍ＋１）．

【０３２１】実施例７２−シクロプロピルメタンスルホニル−４−［２，６−
ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミ
ノ）−フェノキシ］−フェノール 工程Ａ ５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノ
キシ）−２−メトキシ−ベンゼンスルフィン酸の調製 ０℃に冷却したクロロスルホン酸（２．４ｍｌ、３６．
６ミリモル）の溶液に、４−（４−メトキシ−フェノキ
シ）−３，５−ジメチル−ニトロベンゼン（２．００
ｇ、７．３ミリモル）を徐々に加えた。反応物をＲＴで
３時間攪拌し、次いで、混合物を氷−水（１５０ｍｌ）
に滴下した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ１００
ｍｌ）、合わせた有機相を食塩水で抽出し、無水Ｎａ_２
ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分に、ＮａＨ
ＣＯ_３（３．６９ｇ、４３．９ミリモル）、Ｎａ_２ＳＯ
_３（２．７８ｇ、２２．０ミリモル）、および水（２５
ｍｌ）を加えた。混合液を３時間加熱還流し、次いで、
ＲＴに冷ました。混合液を濃ＨＣｌで慎重に酸性にし、
次いで、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。合わ
せた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾
燥し、濾過し、濃縮した。工程Ａの標記生成物を、更に
精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ⁻）理論値：３３７．４、測定値：３３６．１（Ｍ−
１）．

【０３２２】工程Ｂ ５−（２，６−ジメチル−４−ニ
トロ−フェノキシ）−２−メトキシ−シクロプロピルメ
タンスルホニルベンゼンの調製 ５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−
２−メトキシ−ベンゼンスルフィン酸（１．８８ｇ、
５．５７ミリモル）を、エタノール（２５ｍｌ）中のＮ
ａＯＨ（０．２２ｇ、５．５７ミリモル、１．０当量）
の溶液に溶解した。ブロモメチル−シクロプロパン
（３．７６ｇ、２７．９ミリモル、５．０当量）を加
え、塩基性を保つように水性３２％ＮａＯＨ溶液を定期
的に加えながら溶液を６時間加熱還流した。混合液を、
次いで、ＲＴに冷まし、水性１ＮのＨＣｌ溶液で酸性に
した。混合液を、次いで、水（１００ｍｌ）で希釈し、
酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機
相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾
過し、濃縮した。残分を、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン類４０：６０までの勾配で）
により精製して工程Ｂの標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ
ＣＩ⁻）理論値：３９１．４、測定値：３９０．２（Ｍ
−１）．

【０３２３】工程Ｃ ２−シクロプロピルメタンスルホ
ニル−４−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキ
シ）−フェノールの調製 ２−シクロプロピルメタンスルホニル−４−（２，６−
ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェノールを、
実施例２工程Ｂで述べたものと同様の手法により５−
（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−
メトキシ−シクロプロピルメタンスルホニルベンゼンか
ら調製した。三臭化硼素（ジクロロメタン中の１Ｍ、
２．０当量）を用いた。３０分後、氷水（５０ｍｌ）を
加えて反応停止し、混合液をジクロロメタンで抽出した
（３ｘ２５ｍｌ）。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４
上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、酢酸エチル／
メタノールに溶解し、活性炭と共に攪拌し、次いで、セ
ライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮した。工程Ｃ
の標記生成物を、更に精製することなく次の工程に用い
た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３７７．４、測定値：
３７６．１（Ｍ−１）．

【０３２４】工程Ｄ ４−（４−アミノ−２，６−ジメ
チル−フェノキシ）−２−シクロプロピルメタンスルホ
ニル−フェノールの調製 ４−（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−
２−シクロプロピルメタンスルホニル−フェノールを、
実施例４工程Ａで述べたものと同様の方法により２−シ
クロプロピルメタンスルホニル−４−（２，６−ジメチ
ル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェノールから調製し
た。メタノールを、共溶媒としてエタノールの代わりに
用いた。反応混合液を、３時間水素化した。混合液をセ
ライト（登録商標）を介して濾過し濃縮した後、工程Ｄ
の標記生成物を、精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３４７．４、測定値：３４
６．０（Ｍ−１）．

【０３２５】工程Ｅ ４−（３−シクロプロピルメタン
スルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−
ジメチル−フェニル−シアナミドの調製 ４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−４−ヒド
ロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル−
シアナミドを、実施例４工程Ｂで述べたものと同様の手
法により４−（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェノ
キシ）−２−シクロプロピルメタンスルホニル−フェノ
ールから調製した。仕上げ中、合わせた有機相を、水性
飽和重炭酸ナトリウム溶液の代わりに１ＮのＨＣｌで洗
浄した（２ｘ５０ｍｌ）。残分を、調製用ＴＬＣ（メタ
ノール：ジクロロメタン４：９６）により精製して工程
Ｅの標記生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３
７２．４、測定値：３７１．４（Ｍ−１）．

【０３２６】工程Ｆ ２−シクロプロピルメタンスルホ
ニル−４−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノールの
調製 ２−シクロプロピルメタンスルホニル−４−［２，６−
ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミ
ノ）−フェノキシ］−フェノールを、実施例１工程Ｃで
述べたものと同様の手法により４−（３−シクロプロピ
ルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−
３，５−ジメチル−フェニル−シアナミドから調製し
た。アジ化ナトリウム（１．５当量）および塩化アンモ
ニウム（１０当量）を用い、反応物を２０時間１４０℃
に加熱した。反応物を酸性にした後、水性混合物を酢酸
エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機抽出
液を水性１ＮのＨＣｌ（３ｘ５０ｍｌ）および食塩水
（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上
で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ
（メタノール：水：ジクロロメタン１５：１．５：８
３．５）により精製して実施例７の標記生成物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４１５．１、測定値：４１
３．８（Ｍ−１）．

【０３２７】以下の化合物も、上記で示したものと同様
の手法により製造することができる：２−シクロブチル
メタンスルホニル−４−［２，６−ジメチル−４−（２
Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−
フェノール；２−シクロブチルメタンスルホニル−４−
［２，６−ジクロロール−４−（２Ｈ−テトラゾール−
５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；４−
［２−クロロ−６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−シクロブチル
メタンスルホニル−フェノール；２−シクロペンチルメ
タンスルホニル−４−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ
−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フ
ェノール；２−シクロペンチルメタンスルホニル−４−
［２，６−ジクロロール−４−（２Ｈ−テトラゾール−
５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；４−
［２−クロロ−６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−シクロペンチ
ルメタンスルホニル−フェノール；２−シクロヘキシル
メタンスルホニル−４−［２，６−ジメチル−４−（２
Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−
フェノール；２−シクロヘキシルメタンスルホニル−４
−［２，６−ジクロロール−４−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；４−
［２−クロロ−６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−シクロヘキシ
ルメタンスルホニル−フェノール；４−［２，６−ジメ
チル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−
フェノキシ］−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニ
ル）−フェノール；４−［２，６−ジクロロ−４−（２
Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−
２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェノー
ル；および４−［２−クロロ−６−メチル−４−（２Ｈ
−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２
−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェノー
ル。

【０３２８】生物学的測定 本発明の化合物の有用性は、下記に述べる測定法の内の
少なくとも一つにおける活性により証明することができ
る。

【０３２９】測定１酸素消費量 当業者等には承知されていることではあるが、増大した
エネルギー消費の間、動物は、通常、より多くの酸素を
消費する。更に、例えば、グルコースおよび脂肪酸のよ
うな代謝燃料が、普通、当業界で熱産生性と呼ばれる熱
の同時発生と共にＣＯ_２およびＨ_２Ｏに酸化される。従
って、ヒトおよびコンパニオン動物を含む動物の酸素消
費量の測定は、熱産生性の間接的測定である。間接的熱
量測定法は、このようなエネルギー消費量を測定するた
めに当業者等によって、動物、例えばヒトに普通に用い
られる。

【０３３０】熱の産生に帰する増大したエネルギー消費
および代謝燃料の付随する燃焼が、例えば、肥満の治療
に関して有効であり得ることは、当業者等の理解すると
ころである。当業者等には周知のことではあるが、甲状
腺ホルモンは、例えば、心拍数の増加、よって、熱産生
を伴う酸素消費量の増加を引き起こすことにより心臓の
機能に影響する。

【０３３１】熱産生応答を生じさせる本発明の化合物の
能力は、以下のプロトコールによって示すことができ
る。

【０３３２】Ａ．実験 このインビボのスクリーニングは、組織選択的甲状腺ホ
ルモンアゴニストである化合物の効力および心臓への影
響を評価するように設計されている。測定する効力の最
終目的は、体全体の酸素消費量および肝臓のミトコンド
リアのアルファ−グリセロリン酸デヒドロゲナーゼ（゛
ｍＧＰＤＨ゛）の活性である。測定する心臓の最終目的
は、心臓の重量および心臓のｍＧＰＤＨ活性である。プ
ロトコールは、（ａ）約６日間脂肪過多のズッカー(Zuc
ker)ラットに服用させ、（ｂ）酸素消費量を測定し、そ
して（ｃ）ミトコンドリアの調製のため組織を回収し、
次にそれにより酵素の活性を測定することを含む。

【０３３３】Ｂ．ラットの準備 約４００ｇから約５００ｇの範囲の体重を有する雄性の
脂肪過多のズッカーラットを、研究開始前に標準研究室
条件下で個々のケージで約３から約７日間飼育する。

【０３３４】一般式Ｉの化合物、または薬学的に許容す
ることのできる塩もしくはプロドラッグ、または一般式
Ｉの化合物のプロドラッグの塩、賦形剤、またはＴ_３ナ
トリウム塩を、約６日間午後約３時から午後約６時の間
に１日１回量として与える経口強制法により投与する。
一般式Ｉの化合物、または薬学的に許容することのでき
る塩もしくはプロドラッグ、または一般式Ｉの化合物の
プロドラッグの塩、またはＴ_３ナトリウム塩を、適切に
約１Ｎの少量のＮａＯＨに溶解し、次に、約０．２５％
のメチルセルロースを含有する約０．０１ＮのＮａＯＨ
で適切な容量にする（１０：１、０．０１ＮのＮａＯＨ
／ＭＣ：１ＮのＮａＯＨ）。服用する容量は、約１ｍｌ
である。

【０３３５】Ｃ．酸素消費量 最後の量の化合物を投与した約１日後、酸素消費量を、
開回路の間接熱量計（オキシマックス(Oxymax)、コロン
バスインストリューメンツ、コロンバス、ＯＨ４３２０
４）を用いて測定する。各実験前にオキシマックスガス
センサーを、Ｎ_２ガスおよびガスの混合物（約０．５％
のＣＯ_２、約２０．５％のＯ_２、約７９％のＮ_２）で検
定する。

【０３３６】被験ラットを、飼育しているケージから取
り出し、体重を記録する。ラットをオキシマックスの密
閉したチャンバー（４３ｘ４３ｘ１０ｃｍ）に入れ、チ
ャンバーを活性モニターに入れ、チャンバーに通じる空
気の流速を、次いで、約１．６Ｌ／分から約１．７Ｌ／
分にセットする。

【０３３７】オキシマックスソフトウェアが、次いで、
チャンバーを通る空気の流速ならびに入口および出口に
おける酸素含有量の差異に基づいてラットによる酸素消
費量（ｍＬ／ｋｇ／ｈ）を算定する。活性モニターは、
各中心軸から約１インチ離して間隔をとった１５個の赤
外ライトビームを有し、２つの連続する光線が中断した
時に動き回る活性を記録し、結果をカウントとして記録
する。

【０３３８】酸素消費量および動き回る活性を、約１０
分毎に約５時間から約６．５時間測定する。安静時酸素
消費量は、初めの５個の値および、動き回る活性が約１
００カウントを超える間に得られた値を除外した値を平
均することにより個々のラットについて算定する。

【０３３９】測定２甲状腺ホルモン受容体への結合 甲状腺ホルモン受容体に結合する本発明の化合物（゛甲
状腺ホルモン模倣試験化合物゛）の能力は、以下のプロ
トコールで示すことができる。

【０３４０】Ａ．昆虫細胞核抽出物の調製 ヒトＴＲαまたはＴＲβのいずれかを発現するバキュロ
ウィルス（ギブコ(Gibco)ＢＲＬ（登録商標）、ガイザ
ースバーグ(Gaitheresburg)、メリーランド）での感染
の約４８時間後に得られるハイファイブ(High Five)細
胞ペレット（ＢＴＩ−ＴＮ−５Ｂ１−４、カタログ番号
Ｂ８５５−０２、インビトローゲン(Invitrogen) （登
録商標）、カールスバッド(Carlsbad)、カリフォルニ
ア）を、氷冷サンプルバッファー（１０ｍＭトリス、ｐ
Ｈ８．０；１ｍＭのＭｇＣｌ_２；１ｍＭのＤＴＴ；０．
０５％ツィーン２０；１ｍＭの４−（２−アミノエチ
ル）−ベンゼンスルホニルフルオライド；２５μｇ／ｍ
Ｌのロイペプチン）に懸濁する。氷上で約１０分インキ
ュベーション後、懸濁液を、ダウンス(Dounce)ホモゲナ
イザー（ＶＷＲ（登録商標）サイエンティフィックプロ
ダクツ(Scientific Products)、ウェストチェスター(We
st Chester)、ペンシルバニア）で２０ストローク均質
化し、４℃で約１５分間８００ｘｇで遠心分離する。ペ
レット（核）を、高張バッファー（０．４ＭのＫＣｌ；
１０ｍＭトリス、ｐＨ８．０；１ｍＭのＭｇＣｌ_２；１
ｍＭのＤＴＴ；０．０５％ツィーン２０）に懸濁し、氷
上で約３０分間インキュベートする。懸濁液を４℃で約
３０分間１００，０００ｘｇで遠心分離する。上澄（核
抽出液）を、−８０℃で０．５ｍＬずつ貯蔵する。

【０３４１】Ｂ．結合測定 甲状腺ホルモン模倣試験化合物と甲状腺ホルモン受容体
α１およびβ１（ＴＲαおよびＴＲβ）の相互作用を測
定するための競合結合測定を、以下のプロトコールによ
り行う。

【０３４２】甲状腺ホルモン模倣試験化合物の溶液（２
０ｍＭの最終化合物濃度）を、溶媒として１００％ＤＭ
ＳＯを用いて調製する。各化合物を、０．４ｎＭ^１２５
Ｉ−Ｔ_３（約２２００Ｃｉ／ミリモルの比活性）を含有
する測定用バッファー（５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ
８．０；５０ｍＭのＮａＣｌ；２ｍＭのＥＤＴＡ；１０
％（ｖ／ｖ）グリセロール；１ｍＭのＤＴＴ、゛測定用
バッファー゛）に連続して希釈して約１０μＭから約
０．１ｎＭの化合物濃度で変えている溶液を得る。

【０３４３】ＴＲαまたはＴＲβのいずれかを含有する
ハイファイブ昆虫細胞核抽出物を、希釈液として測定用
バッファーを用いて０．００７５ｍｇ／ｍＬの総蛋白質
濃度に希釈する。

【０３４４】１容量（１００μＬ）の各甲状腺ホルモン
模倣化合物希釈物（０．４ｎＭ^{１２ ５}Ｉ−Ｔ３を含有）
を、等しい容量（１００μＬ）のＴＲα１またはＴＲβ
１含有希釈核抽出物と混合し、約９０分間ＲＴでインキ
ュベートする。結合反応の１５０μＬの試料を取り出
し、氷冷した測定用バッファーで予め洗浄しておいた９
６ウェルのフィルタープレート（ミリポア(Millipore)
（登録商標）、ベッドフォード(Bedford)、マサチュー
セッツ）に入れる。プレートを、濾過マニホールド（ミ
リポア（登録商標））を用いる真空濾過に供する。各ウ
ェルを、２００μＬの氷冷測定用バッファーの添加およ
び次に真空濾過により５回洗浄する。プレートを、真空
濾過マニホールドから取り出し、プレートの底を、ペー
パータオル上で短時間乾燥し、次いで、２５μＬのワラ
ク(Wallac) （登録商標）（ＥＧ＆Ｇワラク（登録商
標）、ガイザースバーグ、メリーランド）オプチフェー
ズスーパーミックス(Optiphase Supermix)シンチレーシ
ョンカクテルを、各ウェルに加え、プレートの上部を、
プラスチックの密封テープ（マイクロプレートプレスオ
ンアドヘシブシーリングフィルム(Microplate Press-on
Adhesive Sealing Film)、パッカード(Packard) （登
録商標）インストリューメントCo., Inc., ダウナーズ
グローブ(Downers Grove)、イリノイ）で覆い、放射能
を、ワラク（登録商標）マイクロベータ(Microbeta)９
６ウェルプレートシンチレーションカウンターを用いて
定量する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 5/14 5/14 9/04 9/04 9/06 9/06 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 19/10 19/10 25/24 25/24 27/06 27/06 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 257/06 Ｃ０７Ｄ 257/06 Ｚ 401/12 401/12 (72)発明者 ゲイリー エリック アスプンス アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉの化合物 【化１】 又はその立体異性体、薬学的に許容することのできる塩
   もしくはプロドラッグ、またはプロドラッグの薬学的に
   許容することのできる塩［ここで、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ
   Ｏ、ＳＯ_２、ＣＨ_２、ＣＦ_２、ＣＨＦ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ
   Ｈ（ＯＨ）、ＮＲ^ａまたは 【化２】 であり；Ｘは、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｓ、ＳＯ、
   ＳＯ_２、ＣＨ_２ＮＲ^ａ、ＮＲ^ａまたは単結合であり；各
   Ｒ^ａは、独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは、Ｃ
   _３−Ｃ_６シクロアルキルもしくはメトキシから選ばれる
   １個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^６は、独立に、水素、ハロゲ
   ン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−Ｏ
   Ｃ_１−Ｃ_８アルキルまたは−ＣＮであり；Ｒ^４は、水
   素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、［群Ｖから独立に選ばれる
   １個から３個の置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_１２ア
   ルキル］、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アル
   キニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ
   （＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃ、アリール、ヘテロ
   アリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロシクロ
   アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
   Ｒ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ
   ^ｄ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ａＳ（＝
   Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃである
   か、またはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭
   素原子と共に、一般式−（ＣＨ_２）_ｉ−の未置換もしく
   は置換した炭素環式環、または−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｊ−お
   よび−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｌ−から成る群か
   ら選ばれる未置換もしくは置換した複素環式環｛ここ
   で、Ｑは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^ａであり；ｉは、３、
   ４、５、６または７であり；ｊは、２、３、４、５また
   は６であり；ｋおよびｌは、それぞれ独立に１、２、
   ３、４または５であり、そして４個までのいずれの置換
   基も、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＲ^ｂ、オキソ、−Ｃ
   Ｎ、フェニルまたはＮＲ^ａＲ^ｇから選ばれる｝を形成し
   ても良く；Ｒ^ｂは、水素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、［群
   Ｖから独立に選ばれる１個から３個の置換基で置換され
   たＣ_１−Ｃ_１２アルキル］、アリール、ヘテロアリー
   ル、Ｃ _３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
   ル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆで
   あり；Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ_１
   −Ｃ_１２アルキル、［群ＶＩから独立に選ばれる１個か
   ら３個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_１２アルキル］、
   Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、ア
   リール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキ
   ル、ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ^ｃおよび
   Ｒ^ｄは、それらが結合している原子と共に、Ｏ、Ｎ
   Ｒ^ｅ、もしくはＳから選ばれる第二のヘテロ基を有して
   も良い３−１０員の未置換もしくは置換した（ここで、
   ４個までのいずれの置換基も、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−
   ＯＲ ^ｂ、オキソ、−ＣＮ、フェニル、または−ＮＲ^ａＲ
   ^ｇから選ばれる）複素環式環を形成しても良く；Ｒ
   ^５は、−ＯＨ、−ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＣ（＝
   Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃであるか、または
   Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している原子と共に、
   −ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ａ−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲ^ａ−ＮＨ−、−
   ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ａ−Ｏ−、−ＣＲ^ｃ＝ＣＲ^ａ−Ｓ−、−Ｃ
   Ｒ^ｃ＝Ｎ−ＮＨ−または−ＣＲ^ａ＝ＣＲ^ａ−ＣＲ^ａ＝Ｎ
   −から成る群から選ばれる複素環式環を形成しても良
   く；群Ｖは、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ヒドロ
   キシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、アリー
   ル、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘ
   テロシクロアルキル、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−
   Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆ、［−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｆ｛ここ
   で、Ｒ^ａおよびＲ^ｆは、それらが結合している原子と共
   に、Ｏ、ＮＲ^ｅ、またはＳから選ばれる第二のヘテロ基
   を有しても良い３−８員の複素環式環を形成しても良
   い｝］、−ＮＲ^ａＲ^ｇ、または［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ
   ^ｆ｛ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｆは、それらが結合している
   原子と共に、Ｏ、ＮＲ^ｅ、またはＳから選ばれる第二の
   ヘテロ基を有しても良い３−８員の複素環式環を形成し
   ても良い｝］であり；群ＶＩは、ハロゲン、ヒドロキ
   シ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アリール、ヘテロ
   アリール、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロシクロア
   ルキル、−ＣＮまたは−ＯＣＦ_３であり；Ｒ^ｅは、水
   素、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、［群Ｖから独立に
   選ばれる１個から３個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ
   _１０アルキル］、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ
   _１０アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、アリー
   ル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）
   ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ
   ^ａＲ^ｆ、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆであり；Ｒ^ｆは、水
   素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、［群ＶＩから選ばれる１個
   から３個の置換基で置換されたＣ_１−Ｃ_１０アルキ
   ル］、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ _１０アルコキ
   シ、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
   ル、アリールまたはヘテロアリールであり；そしてＲ^ｇ
   は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアル
   キル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）
   Ｒ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、
   または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｆであるが、但し、Ｒ^１および
   Ｒ^２の両方が水素というわけではなく、更には、ＸがＣ
   Ｈ_２であり、ＷがＮＲ^ａであり、Ｒ^３が水素であり、そ
   してＲ^５が−ＯＨであるという条件では、Ｒ^６およびＲ
   ^４の両方が−Ｃ（ＣＨ_３）_３というわけではなく、更に
   は、ＸがＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２であり、ＷがＯであ
   り、そしてＲ^３およびＲ ^６が水素であるという条件で
   は、Ｒ^４は、ハロゲン、−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
   またはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルではなく、更には、Ｒ
   ^３およびＲ^４が水素であり、そしてＷがＯであるという
   条件では、Ｒ^６は、ハロゲン、−ＣＦ_３、Ｃ _１−Ｃ_６ア
   ルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルではない］。
2. 【請求項２】 ＷがＯである、請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 Ｘが、単結合、ＮＨまたはＣＨ_２であ
   る、請求項１の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^１およびＲ^２が、独立に、Ｃ_１−Ｃ_８
   アルキル、ハロゲン、または−ＣＮである、請求項１の
   化合物。
5. 【請求項５】 Ｃ_１−Ｃ_８アルキル基が−ＣＨ_３であ
   り、ハロゲンが、塩素、臭素または沃素である、請求項
   ４の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^６が水素である、請求項１の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^５が、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、
   または−Ｆである、請求項１の化合物。
8. 【請求項８】 請求項１の化合物［ここで、Ｗは、Ｏで
   あり；Ｘは、単結合、ＮＨまたはＣＨ_２であり；Ｒ^１お
   よびＲ^２は、独立に、−ＣＨ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ
   であり；Ｒ^６は、水素であり；Ｒ^５は、−ＯＨであり；
   Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＦ
   _３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ _１−Ｃ_６アルキルまたは−ＣＮ
   であり；そしてＲ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、
   ［群Ｖから独立に選ばれる１個から３個の置換基で置換
   されているＣ_１−Ｃ_１２アルキル］、Ｃ_２−Ｃ_１２アル
   ケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、
   −ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）
   _２Ｒ^ｃ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_１０シク
   ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ
   Ｒ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
   ^ｃ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ
   ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ａＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ａＲ^ｄ｛こ
   こで、アリールは、未置換であるか又はハロゲン、Ｃ_１
   −Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、−ＯＣＦ_３、
   −ＣＮ、−ＳＲ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）_２
   Ｒ^ｆ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ
   ^ａＲ^ｆ、−ＮＲ^ａＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｆ、−Ｏ
   Ｈ、もしくはＣ_１−Ｃ_４ペルフルオロアルキルから選ば
   れる１個から４個の置換基で置換されているかのいずれ
   かであるフェニルまたはナフチルであり；ここで、ヘテ
   ロアリールは、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立に選ばれる１
   個から３個のヘテロ原子を有する未置換、一置換または
   二置換の５員または６員の芳香族環（ここで、いずれの
   置換基も、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４
   アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｇ、−ＣＯ_２
   Ｒ^ｆから選ばれる）であるか又は縮合ベンゾ基を形成
   し；そしてヘテロシクロアルキルは、未置換であるか又
   はＣ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＨ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_４ア
   ルコキシ、−ＣＮ、フェニル、または−ＮＲ^ａＲ^ｅから
   選ばれる１個から４個の置換基で置換されているかのい
   ずれかである｝であるか、またはＲ^３およびＲ^４は、そ
   れらが結合している炭素原子と共に、一般式−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｉ−の炭素環式環、または−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｊ−
   および−（ＣＨ_２）_ｋ−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｌ−｛ここで、
   ＱはＯ、Ｓ、またはＮＲ^ａであり；ｉは、３、４、５、
   ６または７であり；ｊは、２、３、４、５または６であ
   り；ｋおよびｌは、それぞれ独立に２、３、４、５また
   は６である｝から成る群から選ばれる複素環式環を形成
   しても良い］。
9. 【請求項９】 一般式Ｉの化合物 【化３】 又はその立体異性体、薬学的に許容することのできる塩
   もしくはプロドラッグ、またはプロドラッグの薬学的に
   許容することのできる塩［ここで、Ｗは、Ｏであり；Ｘ
   は、単結合またはＮＨであり；Ｒ^１およびＲ^２は、独立
   に、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_８アルキルであり；Ｒ^３お
   よびＲ^６は、水素であり；Ｒ^５は、−ＯＨであり；Ｒ^４
   は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
   −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｃで
   あり、そしてＲ^ｃおよびＲ^ｄは、独立に、水素、Ｃ_１−
   Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、アリー
   ル、ヘテロアリール、置換されたシクロアルキル、ヘテ
   ロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールである
   か、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合している窒
   素原子と共に、ヘテロシクロアルキル環または置換され
   たヘテロシクロアルキル環を形成する］。
10. 【請求項１０】 以下の化合物：４−［２，６−ジメチ
    ル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキ
    シ］−２−イソプロピル−フェノール；４−［２，６−
    ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フ
    ェノキシ］−２−イソプロピル−フェノール；４−
    ［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−
    イル）−フェノキシ］−２−（ピロリジン−１−スルホ
    ニル）−フェノール；４−［２，６−ジクロロ−４−
    （２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２
    −（ピペリジン−１−スルホニル）−フェノール；４−
    ［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−
    イル）−フェノキシ］−２−（３，３−ジメチル−ピペ
    リジン−１−スルホニル）−フェノール；Ｎ−シクロプ
    ロピル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−
    ベンゼンスルホンアミド；５−［２，６−ジクロロ−４
    −（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−
    ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホン
    アミド；｛５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テト
    ラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ
    −フェニル｝−ピペリジン−１−イル−メタノン；Ｎ−
    シクロブチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−
    テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロ
    キシ−ベンズアミド；Ｎ−シクロヘキシル−５−［２，
    ６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
    −フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；又は
    その立体異性体、薬学的に許容することのできる塩もし
    くはプロドラッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容
    することのできる塩。
11. 【請求項１１】 以下の化合物：｛５−［２，６−ジク
    ロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノ
    キシ］−２−ヒドロキシ−フェニル｝−ピロリジン−１
    −イル−メタノン；Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ
    −２−イル−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テ
    トラゾール−５−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキ
    シ−ベンズアミド；４−［２，６−ジメチル−４−（１
    Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−
    ２−イソプロピル−フェノール；５−［２−クロロ−６
    −メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミ
    ノ）−フェノキシ］−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロ
    キシ−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−シクロプロピル−
    ５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−
    ５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベ
    ンゼンスルホンアミド；Ｎ−シクロブチル−５−［２，
    ６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルア
    ミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−
    ベンズアミド；２−シクロプロピルメタンスルホニル−
    ４−［２，６−ジメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−
    ５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；又はそ
    の立体異性体、薬学的に許容することのできる塩もしく
    はプロドラッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容す
    ることのできる塩。
12. 【請求項１２】 以下の化合物：２−シクロブチルメタ
    ンスルホニル−４−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−
    テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェ
    ノール；２−シクロブチルメタンスルホニル−４−
    ［２，６−ジクロロール−４−（２Ｈ−テトラゾール−
    ５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；４−
    ［２−クロロ−６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール
    −５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−シクロブチル
    メタンスルホニル−フェノール；２−シクロペンチルメ
    タンスルホニル−４−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ
    −テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−フ
    ェノール；２−シクロペンチルメタンスルホニル−４−
    ［２，６−ジクロロール−４−（２Ｈ−テトラゾール−
    ５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；４−
    ［２−クロロ−６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール
    −５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−シクロペンチ
    ルメタンスルホニル−フェノール；２−シクロヘキシル
    メタンスルホニル−４−［２，６−ジメチル−４−（２
    Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−
    フェノール；２−シクロヘキシルメタンスルホニル−４
    −［２，６−ジクロロール−４−（２Ｈ−テトラゾール
    −５−イルアミノ）−フェノキシ］−フェノール；４−
    ［２−クロロ−６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール
    −５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−シクロヘキシ
    ルメタンスルホニル−フェノール；４−［２，６−ジメ
    チル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−
    フェノキシ］−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニ
    ル）−フェノール；４−［２，６−ジクロロ−４−（２
    Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−
    ２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェノー
    ル；４−［２−クロロ−６−メチル−４−（２Ｈ−テト
    ラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−（４
    −フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェノール；５−
    ［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−
    イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メ
    チル−ベンズアミド；Ｎ−ブチル−５−［２，６−ジク
    ロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−
    フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；５−
    ［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−
    イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−イ
    ソプロピル−ベンズアミド；５−［２，６−ジクロロ−
    ４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノ
    キシ］−Ｎ−ヘプチル−２−ヒドロキシ−ベンズアミ
    ド；５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾー
    ル−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ
    −Ｎ−ノニルベンズアミド；５−［２，６−ジクロロ−
    ４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノ
    キシ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロ
    キシ−ベンズアミド；Ｎ−シクロペンチル−５−［２，
    ６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルア
    ミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミ
    ド；Ｎ−シクロヘキシル−５−［２，６−ジクロロ−４
    −（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキ
    シ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；Ｎ−シクロヘプ
    チル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキ
    シ−ベンズアミド；Ｎ−シクロオクチル−５−［２，６
    −ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミ
    ノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
    ５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−
    ５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ
    −（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−ベン
    ズアミド；Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−［２，６−
    ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミ
    ノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
    Ｎ−（Ｒ−１−シクロヘキシル−エチル）−５−［２，
    ６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルア
    ミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミ
    ド；Ｎ−（Ｓ−１−シクロヘキシル−エチル）−５−
    ［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−
    イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズ
    アミド；Ｎ−シクロペンチル−５−［２，６−ジクロロ
    −４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェ
    ノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミ
    ド；Ｎ−シクロヘキシル−５−［２，６−ジクロロ−４
    −（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキ
    シ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；Ｎ
    −シクロヘプチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２
    Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；Ｎ−シク
    ロオクチル−５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テ
    トラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒ
    ドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；５−［２，６−
    ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミ
    ノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イソ
    プロピル−２−メチル−プロピル）−Ｎ−メチル−ベン
    ズアミド；Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−［２，６−
    ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルアミ
    ノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベ
    ンズアミド；Ｎ−（Ｒ−１−シクロヘキシル−エチル）
    −５−［２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール
    −５−イルアミノ）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−
    Ｎ−メチル−ベンズアミド；Ｎ−（Ｓ−１−シクロヘキ
    シル−エチル）−５−［２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ
    −テトラゾール−５−イルアミノ）−フェノキシ］−２
    −ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；又はその立
    体異性体、薬学的に許容することのできる塩もしくはプ
    ロドラッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容するこ
    とのできる塩。
13. 【請求項１３】 糖尿病を治療する方法であって、糖尿
    病になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的
    な量の請求項１の化合物、又はその立体異性体、薬学的
    に許容することのできる塩もしくはプロドラッグ、また
    はプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投
    与する処置を含む、前記方法。
14. 【請求項１４】 糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項１
    ４の方法。
15. 【請求項１５】 糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項
    １４の方法。
16. 【請求項１６】 アテローム動脈硬化症を治療する方法
    であって、アテローム動脈硬化症になっている又はなる
    恐れのある患者に治療上効果的な量の請求項１の化合
    物、又はその立体異性体、薬学的に許容することのでき
    る塩もしくはプロドラッグ、またはプロドラッグの薬学
    的に許容することのできる塩を投与する処置を含む、前
    記方法。
17. 【請求項１７】 高血圧を治療する方法であって、高血
    圧になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的
    な量の請求項１の化合物、又はその立体異性体、薬学的
    に許容することのできる塩もしくはプロドラッグ、また
    はプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投
    与する処置を含む、前記方法。
18. 【請求項１８】 冠動脈性心疾患を治療する方法であっ
    て、冠動脈性心疾患になっている又はなる恐れのある患
    者に治療上効果的な量の請求項１の化合物、又はその立
    体異性体、薬学的に許容することのできる塩もしくはプ
    ロドラッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容するこ
    とのできる塩を投与する処置を含む、前記方法。
19. 【請求項１９】 高コレステロール血症を治療する方法
    であって、高コレステロール血症になっている又はなる
    恐れのある患者に治療上効果的な量の請求項１の化合
    物、又はその立体異性体、薬学的に許容することのでき
    る塩もしくはプロドラッグ、またはプロドラッグの薬学
    的に許容することのできる塩を投与する処置を含む、前
    記方法。
20. 【請求項２０】 高脂質血症を治療する方法であって、
    高脂質血症になっている又はなる恐れのある患者に治療
    上効果的な量の請求項１の化合物、又はその立体異性
    体、薬学的に許容することのできる塩もしくはプロドラ
    ッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容することので
    きる塩を投与する処置を含む、前記方法。
21. 【請求項２１】 甲状腺疾患を治療する方法であって、
    甲状腺疾患になっている又はなる恐れのある患者に治療
    上効果的な量の請求項１の化合物、又はその立体異性
    体、薬学的に許容することのできる塩もしくはプロドラ
    ッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容することので
    きる塩を投与する処置を含む、前記方法。
22. 【請求項２２】 甲状腺機能低下症を治療する方法であ
    って、甲状腺機能低下症になっている又はなる恐れのあ
    る患者に治療上効果的な量の請求項１の化合物、又はそ
    の立体異性体、薬学的に許容することのできる塩もしく
    はプロドラッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容す
    ることのできる塩を投与する処置を含む、前記方法。
23. 【請求項２３】 うつ病を治療する方法であって、うつ
    病になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的
    な量の請求項１の化合物、又はその立体異性体、薬学的
    に許容することのできる塩もしくはプロドラッグ、また
    はプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投
    与する処置を含む、前記方法。
24. 【請求項２４】 肥満を治療する方法であって、肥満患
    者又は肥満になる恐れのある患者に治療上効果的な量の
    請求項１の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容
    することのできる塩もしくはプロドラッグ、またはプロ
    ドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与する
    処置を含む、前記方法。
25. 【請求項２５】 骨粗鬆症を治療する方法であって、骨
    粗鬆症になっている又はなる恐れのある患者に治療上効
    果的な量の請求項１の化合物、又はその立体異性体、薬
    学的に許容することのできる塩もしくはプロドラッグ、
    またはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩
    を投与する処置を含む、前記方法。
26. 【請求項２６】 甲状腺癌を治療する方法であって、甲
    状腺癌になっている又はなる恐れのある患者に治療上効
    果的な量の請求項１の化合物、又はその立体異性体、薬
    学的に許容することのできる塩もしくはプロドラッグ、
    またはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩
    を投与する処置を含む、前記方法。
27. 【請求項２７】 緑内障を治療する方法であって、緑内
    障になっている又はなる恐れのある患者に治療上効果的
    な量の請求項１の化合物、又はその立体異性体、薬学的
    に許容することのできる塩もしくはプロドラッグ、また
    はプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投
    与する処置を含む、前記方法。
28. 【請求項２８】 心不整脈を治療する方法であって、心
    不整脈になっている又はなる恐れのある患者に治療上効
    果的な量の請求項１の化合物、又はその立体異性体、薬
    学的に許容することのできる塩もしくはプロドラッグ、
    またはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩
    を投与する処置を含む、前記方法。
29. 【請求項２９】 うっ血性心不全を治療する方法であっ
    て、うっ血性心不全になっている又はなる恐れのある患
    者に治療上効果的な量の請求項１の化合物、又はその立
    体異性体、薬学的に許容することのできる塩もしくはプ
    ロドラッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容するこ
    とのできる塩を投与する処置を含む、前記方法。
30. 【請求項３０】 エネルギー消費を増加させる方法であ
    って、エネルギー消費増加を必要とする患者に治療上効
    果的な量の請求項１の化合物、又はその立体異性体、薬
    学的に許容することのできる塩もしくはプロドラッグ、
    またはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩
    を投与する処置を含む、前記方法。
31. 【請求項３１】 請求項１の化合物、又はその立体異性
    体、薬学的に許容することのできる塩もしくはプロドラ
    ッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容することので
    きる塩を含む医薬組成物。
32. 【請求項３２】 肥満、糖尿病、アテローム動脈硬化
    症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、
    高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能低下
    症、うつ病、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全または
    骨粗鬆症の治療用キットであって、 ａ）請求項１の化合物、又はその立体異性体、薬学的に
    許容することのできる塩もしくはプロドラッグ、または
    プロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を含む
    第一医薬組成物； ｂ）肥満、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠
    動脈性心疾患、高コレステロール血症、高脂質血症、甲
    状腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能低下症、うつ病、緑内
    障、心不整脈、うっ血性心不全または骨粗鬆症の治療に
    有用な更なる化合物を含む第二医薬組成物；および ｃ）第一および第二の組成物を入れるための容器を含
    む、前記キット。
33. 【請求項３３】 肥満、糖尿病、アテローム動脈硬化
    症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、
    高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能低下
    症、うつ病、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全または
    骨粗鬆症を治療する方法であって、肥満患者、肥満にな
    る恐れのある患者、または糖尿病、アテローム動脈硬化
    症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、
    高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能低下
    症、うつ病、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全もしく
    は骨粗鬆症になっている若しくはなる恐れのある患者に
    治療上効果的な量の１）請求項１の化合物、又はその立
    体異性体、薬学的に許容することのできる塩もしくはプ
    ロドラッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容するこ
    とのできる塩、および２）肥満、糖尿病、アテローム動
    脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール
    血症、高脂質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能
    低下症、うつ病、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全ま
    たは骨粗鬆症を治療するのに有用な更なる化合物を投与
    する処置を含む、前記方法。
34. 【請求項３４】 請求項１の化合物、又はその立体異性
    体、薬学的に許容することのできる塩もしくはプロドラ
    ッグ、またはプロドラッグの薬学的に許容することので
    きる塩、および肥満、糖尿病、アテローム動脈硬化症、
    高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、高脂
    質血症、甲状腺疾患、甲状腺癌、甲状腺機能低下症、う
    つ病、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全または骨粗鬆
    症を治療するのに有用な更なる化合物を含む、医薬組成
    物。