CN103122001A - Polo样激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了POLO样激酶抑制剂，具体地说提供了与激酶一起使用的下式化合物：

Description

POLO样激酶抑制剂
本申请为申请号为200880116953.7、申请日为2008年9月24日、发明名称为“POLO样激酶抑制剂”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于抑制激酶的化合物，以及包括这些化合物的物质组合物、试剂盒以及制品。本发明也涉及抑制激酶的方法以及使用根据本发明的化合物的治疗方法。此外，本发明涉及制备本发明化合物的方法，以及在这些方法中有用的中间体。具体地，本发明涉及Polo样激酶(PLK)抑制剂，包括这些化合物的物质组合物、试剂盒以及制品，抑制PLK的方法，以及对制备该抑制剂有用的方法和中间体。
本发明涉及催化磷酰基转移和/或结合ATP/GTP核苷酸的酶的抑制剂、包含该抑制剂的组合物以及使用该抑制剂和抑制剂组合物的方法。
背景技术
许多疾病状态以失控的细胞增殖和分化为特征。这些疾病状态包括多种细胞类型和疾病，诸如癌症、动脉粥样硬化、再狭窄以及牛皮癣。由于蛋白质磷酸化的缺陷控制，失控的信号传导已经牵涉到许多疾病和疾病状况，包括，例如，炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和疾患、中枢神经系统（CNS）的疾病和疾患、心血管疾病、皮肤病以及血管生成。
该抑制剂和包含它们的组合物用于治疗或调节其中可能涉及包括激酶的磷酰基转移酶的疾病、所述疾病的症状或者由包括激酶的磷酰基转移酶介导的其他生理学事件的影响。本发明也提供制备该抑制剂化合物的方法和治疗其中涉及包括激酶活性的一种或者多种磷酰基转移酶活性的疾病的方法。
磷酰基转移酶是将含磷基团从一种底物转移到另一底物的一大家族的酶。根据生物化学和分子生物学国际联盟（IUBMB）的系统命名委员会提出的规定，这类酶具有酶委员会（EC）编码，以2.7.-.-开始（参见，BairochA.，The ENZYME database in Nucleic Acids Res.28:204-305(2000)）。激酶是在磷酰基转移的催化中起作用的一类酶。蛋白质激酶组成结构相关的磷酰基转移酶的最大亚家族，并且负责控制细胞中大量的信号转导过程。（参见Hardie,G.和Hanks，S.(1995)TheProtein kinases Facts Book(蛋白质激酶概况）,IandII,Academic Press,San Diego,CA）。蛋白质激酶被认为从同一祖基因进化，原因在于它们结构和催化功能的保留。几乎所有激酶包含相似的250-300个氨基酸催化结构域。蛋白质激酶可以根据它们磷酸化的底物（例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、组氨酸等）分类成家族。鉴定蛋白质激酶序列基序基本上相当于这些激酶家族中的每一个（参见，例如，Hanks,S.K.；Hunter,T.,FASEB J.9:576-596(1995)；Kinghton等人，Science,253:407-414(1991)；Hiles等人，Cell 70:419-429(1992)；Kunz等人，Cell,73:585-596(1993)；Garcia-Bustos等人，EMBO J.,13:2352-2361(1994)）。脂质激酶（例如PI3K）组成与蛋白质激酶具有结构相似性的独立的一组激酶。
蛋白质和脂质激酶通过向诸如蛋白质或者脂质的靶加入磷酸酯基团调节许多不同的细胞过程，包括但不限于，增殖、生长、分化、代谢、细胞周期事件、凋亡、流动性、转录、翻译以及其他信号传导过程。由激酶催化的磷酸化事件起到分子开/关转换作用，其可以调节或者控制靶蛋白质的生物学功能。靶蛋白质的磷酸化响应多种细胞外信号（激素、神经递质、生长和分化因子等）、细胞周期事件、环境或者营养应激等等时发生。蛋白质激酶和脂质激酶可以作用于信号传导途径以活化或钝化，或者（直接地或者间接地）调节靶的活动。这些靶可以包括，例如，代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或者离子泵，或者转录因子。起初对蛋白质激酶作为药理学靶位的兴趣受到以下发现的激励：许多病毒致癌基因编码具有组成型酶活性的结构上修饰的细胞蛋白质激酶。这些发现指向致癌基因相关的蛋白质激酶可能涉及人类增殖病症。后来，由多种更微细机制导致的失调的蛋白质激酶活性，已经被牵涉许多重要的人类疾病包括，例如，癌症、CNS疾患以及免疫相关的疾病的病理生理学。因此，可以阻断异常蛋白质激酶活性引起的疾病病理和/或症状的选择性蛋白质激酶抑制剂的开发引发较大的关注。
癌症起因于控制细胞分裂、分化和凋亡细胞死亡的正常过程的失调。蛋白质激酶在这些调节过程中起到关键作用。所述激酶的一部分非限制性列表包括ab1、Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C、Akt、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、c-Kit、c-Met、c-Src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、Flt-4、Flt-1、FER、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PLKs、PYK2、Ros、Tie1、Tie2、Trk、Yes以及Zap70。在哺乳动物生物学中，这种蛋白质激酶包括促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导途径。MAPK信号传导途径被多种常见疾病相关机制不适当地活化，所述机制诸如ras基因突变和生长因子受体的失调（Magnuson等，Seminars in Cancer Biology 5:247-252(1994)）。因此抑制蛋白质激酶是本发明的目的。
Polo样激酶（PLK包括PLK1、PLK2、PLK3和PLK4）是丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶，其已经被牵涉人类癌症，诸如结肠癌、乳癌和其它实体肿瘤。Polo样激酶（也称作PLK）被认为参与调节细胞周期的蛋白质磷酸化事件。具体地说，PLK1在有丝分裂中控制染色体的准确分离中起作用。细胞周期的失调可以导致细胞增殖和其它异常情况。在人类结肠癌组织中，发现PLK被过度表达（参见，Barr等Nat.Rev.Mol.Cell Biol.5:429(2004)；van Vugt等Ocogene,24:2844(2005)）。最近报道了PLK1作为用于目标肿瘤治疗的有吸引力的候选分子（参见Takai等Oncogene,24:287(2005)；McInnes等CurrentTopics in Med.Chem.,5:181(2005)）。
对于找到新的治疗剂以治疗人类疾病，存在持续的需求。蛋白质激酶，特别是但不限于Polo样激酶（PLK），对于开发新的治疗方法是尤其具有吸引力的目标，原因在于它们在下面疾病中的重要作用：过度增殖疾病、癌症（例如实体肿瘤、白血病、淋巴瘤、非小细胞肺癌和食道癌）；炎性疾病以及自身免疫疾病（例如，牛皮癣；脱发；多发性硬化；结肠炎；关节炎；阿尔兹海默氏病；肾小球肾炎以及伤口愈合）；化疗药物-诱发的脱发和黏膜炎；心血管疾病（例如狭窄、动脉粥样硬化、再狭窄和肥大）；病毒、细菌、真菌和/或寄生虫感染性疾病（例如，巨细胞感染、疱疹、B和C型肝炎、Karposi肉瘤、HIV病）；肾病（例如肾小球肾炎）；慢性和急性神经变性疾病（例如亨延顿疾病、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、AIDS痴呆、阿尔兹海默氏病、脑缺血和神经外伤）；皮肤病（例如牛皮癣）；骨病；保护增殖细胞（例如，毛细胞、肠细胞、血液细胞以及祖细胞）远离由辐射、UV治疗和/或细胞抑制剂治疗引起的DNA损伤，以及其他疾病。某些PLK抑制剂公开于WO2007/095188中。本发明提供PLK抑制剂，包括对多重耐药性具有降低的敏感性的一些抑制剂。
发明内容
发明简述
本发明涉及具有抑制激酶的活性的化合物。本发明还提供包括这些化合物的组合物、制品和试剂盒。此外，本发明涉及制备本发明化合物的方法，以及在这些方法中有用的中间体。
在一种实施方式中，提供了药物组合物，其包括作为活性成分的根据本发明的激酶抑制剂。根据本发明的药物组合物可以任选地包括0.001%-100%的本发明的一种或者多种抑制剂。这些药物组合物可以通过多种途径施用或者共同施用，其包括例如，口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、经颊面、鼻内、脂质体、经吸入、经阴道、眼内、经局部递送（例如通过导管或者支架）、皮下、脂肪内、关节内或者鞘内。该组合物还可以以缓释剂型施用或共同施用。
本发明也涉及用于治疗与激酶相关的疾病状态的试剂盒和其它制品。
在一种实施方式中，提供一种试剂盒，其包括包含本发明的至少一种激酶抑制剂的组合物以及说明书。该说明书可以说明施用该组合物的疾病状态、贮存信息、剂量信息和/或关于如何施用该组合物的说明。试剂盒也可以包括包装材料。包装材料可以包括装载该组合物的容器。试剂盒也可以任选地包括附加部件，诸如用于施用组合物的注射器。试剂盒可以包括单一剂量形式或多剂量形式的组合物。
在另一实施方式中，提供制品，其包括包含本发明的至少一种激酶抑制剂的组合物以及包装材料。该包装材料可以包括用于装载该组合物的容器。该容器可以任选地包括标签，说明施用该组合物的疾病状态、贮存信息、剂量信息和/或关于如何施用该组合物的说明。
也提供了用于制备根据本发明的化合物、组合物和试剂盒的方法。例如，文中提供用于合成根据本发明的化合物的几种合成方案。
也提供了使用根据本发明的化合物、组合物、试剂盒以及制品的方法。
在一种实施方式中，该化合物、组合物、试剂盒以及制品被用于抑制激酶。具体地，该化合物、组合物、试剂盒以及制品可以被用于抑制PLK。
在另一实施方式中，该化合物、组合物、试剂盒以及制品被用于治疗激酶具有引起疾病状态的病理和/或症状的活性的疾病状态。
在另一实施方式中，化合物被施用于受治疗者，其中受治疗者中的激酶活性被改变，优选地被减少。
在另一实施方式中，化合物的前药被施用于受治疗者，该前药在体内抑制激酶处转化成该化合物。
在另一实施方式中，提供抑制激酶的方法，包括使激酶与根据本发明的化合物接触。
在另一实施方式中，提供抑制激酶的方法，包括使得根据本发明的化合物存在于受治疗者中以在体内抑制激酶。
在另一实施方式中，提供抑制激酶的方法，包括将在体内转化为第二化合物的第一化合物施用于受治疗者，其中该第二化合物在体内抑制激酶。应注意，本发明的化合物可以是第一或者第二化合物。
在另一实施方式中，提供治疗方法，包括施用根据本发明的化合物。
在另一实施方式中，治疗已知受激酶介导的或者已知受激酶抑制剂治疗的患者的疾患的方法，包括向患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
在另一实施方式中，提供治疗激酶具有引起疾病状态的病理和/或症状的活性的疾病状态的方法，该方法包括：使得根据本发明的化合物以疾病状态的治疗有效的量存在于受治疗者中。
在另一种实施方式中，提供治疗激酶具有引起疾病状态的病理和/或症状的活性的疾病状态的方法，该方法包括：向受治疗者施用第一化合物，该第一化合物在体内转化为第二化合物，以致该第二化合物以疾病状态的治疗有效的量存在于受治疗者中。应注意，本发明的化合物可以是第一或者第二化合物。
在另一实施方式中，提供治疗激酶具有引起疾病状态的病理和/或症状的活性的疾病状态的方法，该方法包括：向受治疗者施用根据本发明的化合物，以致该化合物以疾病状态的治疗有效的量存在于受治疗者中。
在另一实施方式中，提供使用本发明的化合物以制备药物的方法，该药物用于治疗已知受激酶介导或者已知受激酶抑制剂治疗的疾病状态。
考虑上面所有的实施方式，应当注意：本发明意欲包括该化合物的所有药学上可接受的离子化形式（例如，盐）和溶剂化物（例如，水合物），无论这种离子化形式和溶剂化物是否被详细说明，因为在该领域中以离子化或者溶剂化物形式施用药剂是熟知的。也应注意，除非说明具体的立体化学，否则化合物的列举意欲包括所有可能的立体异构体（例如，取决于手性中心的数目的对映体或者非对映体，以及几何异构体），不依赖化合物是否以单个立体异构体或者立体异构体的混合物出现。此外，除非另外说明，化合物的列举意欲包括所有可能的共振形式和互变异构体。关于权利要求，表达方式“包括式的化合物”，“具有式的化合物”以及“式的化合物”意欲包括该化合物和所有药学上可接受的离子化形式和溶剂化物，所有可能的立体异构体，以及所有可能的共振形式和互变异构体，除非在具体权利要求中另外特别说明。
还应当注意：也可以施用前药，其在体内变化并成为根据本发明的化合物。无论是否说明前药递送，使用本发明化合物的各种方法意欲包括前药的施用，所述前药在体内转化成根据本发明的化合物。也应当注意，本发明的某些化合物可以在抑制激酶之前在体内转化并且因此本身可以是另一化合物的前药。这种另一化合物的前药本身可以独立地具有或不具有激酶抑制剂活性。
定义
除非另外陈述，否者出于本申请的目的，说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下含义。
应注意，除非上下文清楚地表明，否则如说明书和所附权利要求中所使用，单数形式“一个（a）”、“一个（an）”以及“所述（the）”包括复数指示物。此外，标准化学术语的定义可以参见参考文献，包括Carey和Sundberg“Advanced Organic Chemistry(高等有机化学）第4版”第A(2000)和B(2001)卷,PlenumPress,NewYork。此外，除非另外申明，应用了本领域技术范围内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术以及药理学的普通方法。
“脂环族”是指包含非芳族环结构的部分。脂环族部分可以是饱和的或者是具有一个、二个或者更多个双键或三键的部分不饱和的脂环族。脂环族部分也可以任选地包含杂原子，诸如氮、氧和硫。氮原子可以任选地被季铵化或氧化，并且硫原子可以任选地被氧化。脂环族部分的实例包括，但不限于具有(C3-8)环的部分，诸如环丙基、环己烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、环辛烷、环辛烯和环辛二烯。脂环族部分的进一步的实施例包括四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉以及类似物。
“脂肪族”是指以组成碳原子的直链或支链排列为特征的部分，并且可以是饱和的或者是具有一个、二个或者更多个双键或三键的部分不饱和的脂肪族。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的直链的或支链的碳链（-CR=CR'-或者-CR=CR′R″，其中R、R'和R″各自独立地是氢或者进一步的取代基)。烯基的实施例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基，以及类似物。在具体实施方式中，“烯基”独立或者与其他基团一起表示，可以是(C2-20)烯基、(C2-15)烯基、(C2-10)烯基、(C2-5)烯基或者(C2-3)烯基。可选地，“烯基”单独地或者与其他基团一起表示，可以是(C2)烯基、(C3)烯基或者(C4)烯基。
“亚烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链的或支链的二价碳链（-CR=CR'-，其中R和R'各自独立地是氢或者进一步的取代基)。亚烯基的实施例包括乙烯-1,2-二基、丙烯-1,3-二基、亚甲-1,1-二基，以及类似物。在具体实施方式中，“亚烯基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C2-20)亚烯基、(C2-15)亚烯基、(C2-10)亚烯基、(C2-5)亚烯基或者(C2-3)亚烯基。可选地，“亚烯基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C2)亚烯基、(C3)亚烯基或者(C4)亚烯基。
“烃氧基”是指具有进一步的烃基取代基的氧部分。本发明的烃氧基基团可以任选地被取代。当被取代时，烃氧基的具体的基团包括独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃基、氰基、(C3-8)环烃基、卤代、羟基、硝基、氧代，以及任选地取代的苯基。任选地取代的(C1-4)烃氧基具有1到6个这种取代基。
独立表示的“烃基”是指具有碳原子链的，直链的或支链的，饱和的或者不饱和的脂肪族基团，任选地具有一个或者多个碳原子被氧（见“氧杂烃基”）、羰基基团（见“氧代烃基”）、硫（见“硫代烃基”）和/或氮（见“氮杂烃基”）替代。通常使用(CX)烃基和(CX-Y)烃基，其中X和Y表示链中碳原子的数目。例如，(C1-6)烃基包括具有1到6个碳的链的烃基（例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基，以及类似物）。与其它基团一起表示的烃基（例如，如芳基烃基、杂芳基烃基，以及类似物）是指直链的或支链的，饱和的或者不饱和的脂肪族的二价基团，其具有显示的碳原子数或者当未显示原子时是指键（例如，(C6-10)芳基(C1-3)烃基包括，苄基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯基丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基以及类似物）。在具体实施方式中“烃基”单独地或者与其他基团一起表示，可以是(C1-20)烃基、(C1-15)烃基、(C1-10)烃基、(C1-5)烃基、(C1-4)烃基或者(C1-3)烃基。可选地，“烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C1)烃基、(C2)烃基或者(C3)烃基。当取代时，烃基的具体的基团包括独立地选自由以下组成的组的取代基：氨基、(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃基、酰氨基、羧基、氰基、(C3-8)环烃基、卤代、羟基、硝基、氧代、磷酸(-OP(O)(OH)2)酯，以及任选地取代的苯基。任选地取代的(C1-4)烃基或者(C1-10)烃基具有1到6个所述取代基。
除非另外说明，否则“亚烃基（alkylene）”是指直链的或支链的，饱和的或者不饱和的脂肪族二价基团。通常使用(CX)亚烃基和(CX-Y)亚烃基，其中X和Y表示链中碳原子的数目。例如，(C1-6)亚烃基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CH=CHCH2-)、2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)，以及类似物。在具体实施方式中“亚烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C1-20)亚烃基、(C1-15)亚烃基、(C1-10)亚烃基、(C1-5)亚烃基或者(C1-3)亚烃基。可选地，“亚烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C1)亚烃基、(C2)亚烃基或者(C3)亚烃基。
“亚烃基（alkylidene）”是指通过双键连接于母体分子的直链的或支链的，饱和的或者不饱和的脂肪族基团。通常使用(CX)亚烃基和(CX-Y)亚烃基，其中X和Y表示链中碳原子的数目。例如，(C1-6)亚烃基包括亚甲基(=CH2)、亚乙基(=CHCH3)、亚异丙基(=C(CH3)2)、亚丙基(=CHCH2CH3)、亚烯丙基(=CH-CH=CH2)，以及类似物。在具体实施方式中，“亚烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C1-20)亚烃基、(C1-15)亚烃基、(C1-10)亚烃基、(C1-5)亚烃基或者(C1-3)亚烃基。可选地，“亚烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C1)亚烃基、(C2)亚烃基或者(C3)亚烃基。
“炔基”是指包括至少一个碳-碳三键的直链的或支链的碳链(-C≡C-或者-C≡CR，其中R是氢或者进一步的取代基)。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基，以及类似物。在具体实施方式中，“炔基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C2-20)炔基、(C2-15)炔基、(C2-10)炔基、(C2-5)炔基或者(C2-3)炔基。任选地，“炔基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C2)炔基、(C3)炔基或者(C4)炔基。
“亚炔基”是指具有一个或者多个碳-碳三键的直链的或支链的二价碳链（-CR≡CR'-，其中R和R'各自独立地是氢或者进一步的取代基)。亚炔基的实例包括乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基以及类似物。在具体实施方式中，“亚炔基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C2-20)亚炔基、(C2-15)亚炔基、(C2-10)亚炔基、(C2-5)亚炔基或者(C2-3)亚炔基。可选地，“亚炔基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C2)亚炔基、(C3)亚炔基或者(C4)亚炔基。
“酰氨基”是指基团C(=O)-NR-、C(=O)-NRR’、-NR-C(=O)-和/或-NR-C(=O)R’，其中R和R’各自独立地是氢或者进一步的取代基。当连接氮时，R通常选自由氢和(C1-4)烃基组成的组。当连接氮时，R’通常选自由烃基、环烃基和杂环烃基组成的组，它们各自是未取代的或者取代的。如果R’是取代的(C1-4)烃基，其上典型的取代基是(C1-4)烃氧基、酰氨基、羧基、氰基、(C3-8)环烃基、卤代、羟基、硝基、氧代以及任选地取代的苯基。如果R’是取代的(C3-8)环烃基，其上典型的取代基是(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃基、酰氨基、羧基、氰基、卤代、羟基、硝基、氧代，以及任选地取代的苯基。如果R’是取代的杂(C3-6)环烃基，其上典型的取代基是(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃基、酰氨基、羧基、氰基、(C3-8)环烃基、卤代、羟基、硝基、氧代，以及任选地取代的苯基。
“氨基”是指具有两个进一步取代基的氮部分，其中，例如，氢或者碳原子连接到氮。例如，典型的氨基基团包括：-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH((C1-10)烃基)、-N((C1-10)烃基)2、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(芳基)2、-N(杂芳基)2、-NH(环烃基)、-NH(杂环烃基)，以及类似物，并且氮上进一步的取代基本身可以取代的或者未取代的。如果进一步的取代基是(C1-4)烃基，其上典型的取代基是(C1-4)烃氧基、酰氨基、羧基、氰基、(C3-8)环烃基、卤代、羟基、硝基、氧代，以及任选地取代的苯基。如果进一步的取代基是(C-3-8)环烃基，其上典型的取代基是(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃基、酰氨基、羧基、氰基、卤代、羟基、硝基、氧代，以及任选地取代的苯基。如果进一步的取代基是杂(C3-6)环烃基，其上典型的取代基是(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃基、酰氨基、羧基、氰基、(C3-8)环烃基、卤代、羟基、硝基、氧代，以及任选地取代的苯基。任选地，两个取代基与氮一起也可以形成环。除非另外说明，否则包含氨基部分的本发明的化合物可以包括其被保护的衍生物。氨基部分的合适的保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧基羰基、以及类似物。
“动物”包括人，非人哺乳动物（例如，狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿，以及类似动物）和非哺乳动物（例如，鸟类，以及类似动物）。
“芳族”是指如下部分：其中组成碳原子构成不饱和的共轭环系统，具有π电子总数等于4n+2或者具有芳族的特征或者具有最大数目的双键。芳族环可以是环原子仅是碳原子或者可以包括碳和非碳原子（见“杂芳基”）。
“芳基”是指单环或者多环的集合环，其中每个环都是芳族，或者当与一个或者多个环稠合时，形成芳族的集合环。如果一个或者多个环原子不是碳（例如，N、S），该芳基是杂芳基。通常使用(CX)芳基和(CX-Y)芳基，其中X和Y表示环中碳原子的数目。在具体实施方式中，“芳基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C3-14)芳基、(C3-10)芳基、(C3-7)芳基、(C8-10)芳基或者(C5-7)芳基。可选地，“芳基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C5)芳基、(C6)芳基、(C7)芳基、(C8)芳基、(C9)芳基或者(C10)芳基。具体的芳基是苯基和萘基。当取代时，芳基的具体的基团包括独立选自由以下组成的组的取代基：氨基、任选地取代的(C1-4)烃氧基、任选地取代的(C1-4)烃基、酰氨基、羧基、氰基、(C3-8)环烃基、卤代、羟基，以及硝基。任选地取代的(C4-12)芳基具有1到4个所述取代基。
“氮杂烃基”是指如上面定义的烃基，除了其中形成烃基链的碳原子中的一个或多个用取代的或者未取代的氮原子替代(-NR-或者-NRR'，其中R和R'各自独立地是氢或者进一步的取代基)。例如，(C1-10)氮杂烃基指包括1到10个碳和一个或者多个氮原子的链。
“双环烃基”是指饱和的或者部分不饱和的稠合，螺环或者桥连双环的集合环。在具体实施方式中，“双环烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C4-15)双环烃基、(C4-10)双环烃基、(C6-10)双环烃基、(C7-10)双环烃基或者(C8-10)双环烃基。可选地，“双环烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C8)双环烃基、(C9)双环烃基或者(C10)双环烃基。
“双环芳基”是指稠合、螺环或者桥连双环的集合环，其中组成该集合的环中的至少一个是芳族。通常使用(CX)双环芳基和(CX-Y)双环芳基，其中X和Y表示双环集合环中和直接连接到该环的碳原子的数目。在具体实施方式中，“双环芳基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C4-15)双环芳基、(C4-10)双环芳基、(C6-10)双环芳基或者(C8-10)双环芳基。可选地，“双环烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C8)双环芳基、(C9)双环芳基或者(C10)双环芳基。
如文中所用，“桥环（Bridging ring）”和“桥环（bridged ring）”是指如下的环：其键合到另一环上以形成具有双环或者多环结构的化合物，其中两个环共同的两个环原子不是直接相互键合。具有桥环的普通化合物非专有的实例包括冰片、降莰烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷，以及类似物。双环系统的一个或者两个环可以包含杂原子。
“氨基甲酰氧基是指基团-OC(O)NRR'，其中R和R'各自独立地是氢或者进一步的取代基。
“碳环”是指由碳原子组成的环。
“羰基”是指基团C(=O)-和/或C(=O)R，其中R是氢或者进一步的取代基。应当注意，羰基基团可以被多种取代基进一步取代以形成不同的羰基基团，包括酸、酰基卤代、醛、酰胺、酯以及酮。
“羰氧基”是指基团R-C(=O)O-，其中取代基通过氧连接，并且R是氢或者进一步的取代基，特别是任选地取代的(C1-4)烃基或者任选地取代的苯基。
“羧基”是指基团C(=O)-O-和/或C(=O)-OR，其中R是氢或者进一步的取代基。应注意，含有羧基部分的本发明的化合物可以包括其被保护的衍生物，即其中氧被保护基取代。羧基部分的合适的保护基包括苄基、叔丁基，以及类似物。
“氰基”是指基团-CN。
“环烃基”是指非芳族的，饱和的或者部分不饱和的，单环、双环或者多集合环。通常使用(CX)环烃基和(CX-Y)环烃基，其中X和Y表示该集合环中碳原子的数目。例如，(C3-10)环烃基包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,5-环己二烯基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代双环[2.2.1]-1-庚基，以及类似物。在具体实施方式中，“环烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C3-14)环烃基、(C3-10)环烃基、(C3-7)环烃基、(C8-10)环烃基或者(C5-7)环烃基。可选地，“环烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C5)环烃基、(C6)环烃基、(C7)环烃基、(C8)环烃基、(C9)环烃基或者(C10)环烃基。当被取代时，环烃基的具体基团包括独立选自由以下组成的组的取代基：氨基、任选地取代的(C1-4)烃氧基、任选地取代的(C1-4)烃基、酰氨基、羧基、氰基、卤代、羟基、硝基、氧代、磷酸(-OP(O)(OH)2)酯，以及任选地取代的苯基。任选地取代的(C3-8)烃基具有1到5个所述取代基。
“环亚烃基”是指二价的，饱和或部分不饱和的，单环，双环或者多环集合环。通常使用(CX)环亚烃基和(CX-Y)环亚烃基，其中X和Y表示集合环中碳原子的数目。在具体实施方式中，“环亚烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是(C3-14)环亚烃基，(C3-10)环亚烃基，(C3-7)环亚烃基，(C8-10)环亚烃基或者(C5-7)环亚烃基。可选地，“环亚烃基”，单独或者与其他基团一起表示，可以是(C5)环亚烃基，(C6)环亚烃基，(C7)环亚烃基，(C8)环亚烃基，(C9)环亚烃基或者(C10)环亚烃基。
“疾病”、“病症”和“疾患”具体包括动物或者其部分的任何不健康的状况，并且包括可能由应用到该动物的药物或者兽医治疗引起的，或者伴随其的不健康状况，即这种治疗的“副作用”。
如文中所用，“稠合环”是指如下的环：其键合到另一环以形成具有双环结构的化合物，其中两个环共有的环原子直接互相结合。普通的稠合环非专有的实例包括十氢化萘、萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃、喹啉，以及类似物。具有稠合环系统的化合物可以是饱和的，部分饱和的，碳环、杂环、芳族、杂芳族，以及类似物。
“卤代”是指氟代、氯代、溴代或者碘代。
“杂烃基”是指如本申请中所定义的烃基，条件是烃基链中原子中的一个或者多个是杂原子。在具体实施方式中，“杂烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是杂(C1-20)烃基、杂(C1-15)烃基、杂(C1-10)烃基、杂(C1-5)烃基、杂(C1-3)烃基或者杂(C1-2)烃基。可选地，“杂烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是杂(C1)烃基、杂(C2)烃基或者杂(C3)烃基。
“杂芳基”是指单环的、双环的或者多环的芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子并且剩余环原子是碳。单环杂芳基基团包括，但不限于,具有5或6个环原子的环状芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子并且剩余环原子是碳。氮原子可以任选地被季铵化，并且硫原子可以任选地被氧化。本发明的杂芳基基团包括，但不限于衍生自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、异噻唑、异
Figure BDA00002644927100151
唑、
Figure BDA00002644927100152
二唑、
Figure BDA00002644927100153
唑、1，2,3-
Figure BDA00002644927100154
二唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、噻唑、1,3,4-噻二唑、三唑以及四唑的那些基团。“杂芳基”也包括，但不限于，双环或者三环，其中杂芳基环被稠合到独立地选自由以下组成的组的一个或者两个环上：芳基环、环烃基环、环烯基环，以及其他单环杂芳基或者杂环烃基环。这些双环的或者三环的杂芳基包括，但不限于，衍生自苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4,5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、吲嗪、咪唑并[1,2a]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、萘啶、喹嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、二氢吲哚、2-氧代二氢吲哚、苯并唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑啉酮并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、吡咯并[2,3-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡嗪、吡唑啉酮并[1,5-a]吡啶、吡咯并[1,2-b]哒嗪、吡咯并[1,2-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、叠氮基[1,5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩
Figure BDA00002644927100156
嗪、1,2-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲哚、吲嗪、吡啶并[1,2-a]吲哚以及2(1H)-吡啶酮、苯并[b][1,4]嗪、苯并[b][1,4]
Figure BDA00002644927100158
嗪-3(4H)-酮、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯的那些杂芳基。双环的或者三环的杂芳基环可以通过杂芳基基团本身或者通过其稠合到的芳基、环烃基、环烯基或者杂环烃基基团连接到母体分子。本发明的杂芳基基团可以是取代的或者未取代的。在具体实施方式中，“杂芳基”单独或者与其他基团一起表示，可以是杂(C1-10)芳基、杂(C1-13)芳基、杂(C2-13)芳基、杂(C2-6)芳基、杂(C3-9)芳基或者杂(C5-9)芳基。可选地，“杂芳基”单独或者与其他基团一起表示，可以是杂(C3)芳基、杂(C4)芳基、杂(C5)芳基、杂(C6)芳基、杂(C7)芳基、杂(C8)芳基或者杂(C9)芳基。当取代时，杂芳基的具体的基团包括独立选自由以下组成的组的取代基：氨基、任选地取代的(C1-4)烃氧基、任选地取代的(C1-4)烃基、酰氨基、羧基、氰基、(C3-8)环烃基、卤代、羟基以及硝基。任选地取代的杂(C1-10)芳基具有1到4个这种取代基。应当理解，含氮杂芳基在氮上可以被，特别是任选地取代的(C1-4)烃氧基、任选地取代的(C1-4)烃基、羧基以及任选地取代的苯基取代。
“杂原子”是指非碳原子的原子。杂原子具体的实例包括，但不限于氮、氧和硫。
“杂原子部分”包括其中该部分连接通过的原子不是碳原子的部分。杂原子部分的实例包括-NR-、-N+(O-)=、-O-、-S-或者-S(O)2-，其中R是氢或者进一步的取代基。
“杂双环烃基”是指如本申请所定义的双环烃基，条件是环内原子中的一个或者多个是杂原子。例如，本申请所使用的杂(C9-12)双环烃基包括但不限于：3-氮杂-双环[4.1.0]-庚-3-基、2-氮杂-双环[3.1.0]-己-2-基、3-氮杂-双环[3.1.0]-己-3-基，以及类似物。在具体实施方式中，“杂双环烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是杂(C1-14)双环烃基、杂(C4-14)双环烃基、杂(C4-9)双环烃基或者杂(C5-9)双环烃基。可选地，“杂双环烃基”单独地或者与其他基团一起表示，可以是杂(C5)双环烃基、杂(C6)双环烃基、杂(C7)双环烃基、杂(C8)双环烃基或者杂(C9)双环烃基。
“杂双环芳基”是指如本申请所定义的双环芳基，条件是环内一个或者多个原子是杂原子。例如，如本申请所使用的杂(C4-12)双环芳基包括但不限于，2-氨基-4-氧代-3、4-二氢蝶啶-6-基、四氢异喹啉基，以及类似物。在具体实施方式中，“杂双环芳基”单独或者与其他基团一起表示，可以是杂(C1-14)双环芳基、杂(C4-14)双环芳基、杂(C4-9)双环芳基或者杂(C5-9)双环芳基。可选地，“杂双环芳基”单独或者与其他基团一起表示，可以是杂(C5)双环芳基、杂(C6)双环芳基、杂(C7)双环芳基、杂(C8)双环芳基或者杂(C9)双环芳基。
“杂环烃基”是指如本申请所定义的环烃基，条件是形成环的碳原子中的一个或者多个是独立地选自N、O或者S的杂原子。杂环烃基的非专有的实例包括氮杂环丁基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯嗪、1,4-二氮杂全氢环庚基（1,4-diazaperhydroepinyl）、四氢呋喃基、1,3-二
Figure BDA00002644927100171
烷基、1,4-二烷基以及类似物。在具体实施方式中，“杂环烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是杂(C1-13)环烃基、杂(C1-9)环烃基、杂(C1-6)环烃基、杂(C5-9)环烃基或者杂(C2-6)环烃基或者杂(C3-6)环烃基。可选地，“杂环烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是杂(C2)环烃基、杂(C3)环烃基、杂(C4)环烃基、杂(C5)环烃基、杂(C6)环烃基、杂(C7)环烃基、杂(C8)环烃基或者杂(C9)环烃基。当取代时，杂环烃基的具体的基团包括独立选自由以下组成的组的取代基：氨基、任选地取代的(C1-4)烃氧基、任选地取代的(C1-4)烃基、酰氨基、羧基、氰基、卤代、羟基、硝基、氧代、磷酸(-OP(O)(OH)2)酯，以及任选地取代的苯基。任选地取代的杂(C3-6)烃基具有1到5个这种取代基。应当理解，含氮杂环烃基可以在氮上被，特别是任选地取代的(C1-4)烃氧基、任选地取代的(C1-4)烃基、羧基和任选地取代的苯基取代。
“杂环亚烃基”是指如本申请所定义的环亚烃基，条件是环组成碳原子中一个或者多个被杂原子替代。在具体实施方式中，“杂环亚烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是杂(C1-13)环亚烃基、杂(C1-9)环亚烃基、杂(C1-6)环亚烃基、杂(C5-9)环亚烃基或者杂(C2-6)环亚烃基。可选地，“杂环亚烃基”单独或者与其他基团一起表示，可以是杂(C2)环亚烃基、杂(C3)环亚烃基、杂(C4)环亚烃基、杂(C5)环亚烃基、杂(C6)环亚烃基、杂(C7)环亚烃基、杂(C8)环亚烃基或者杂(C9)环亚烃基。
“羟基”是指基团-OH。
“IC50”是指抑制剂产生50%靶向酶抑制的摩尔浓度。
“亚氨基”是指基团CR(=NR')和/或-C(=NR')-，其中R和R'各自独立地是氢或者进一步的取代基，特别是任选地取代的(C1-4)烃基。
“异构体”是指具有同一分子式但是它们的原子键合的性质或者顺序不同，或者其原子空间排列不同的化合物。它们的原子的空间排列不同的异构体被称作“立体异构体”。相互非镜像的立体异构体被称作“非对映体”并且不能重叠的镜像的立体异构体被称作“对映体”或者有时称为“光学异构体”。与四个不相同的取代基连接的碳原子被称作“手性中心”。具有一个手性中心的化合物有两个相反手性的对映异构形式。所述两个对映异构形式的混合物被称作“外消旋混合物”。具有多于一个手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n是手性中心的数目。具有多于一个手性中心的化合物可以以个体非对映体或者以非对映体的混合物存在，称作“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以由该手性中心的绝对构型表征。绝对构型是指与手性中心相连的取代基的空间排列。对映体由其手性中心的绝对构型表征，并且通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-顺序规则予以描述。立体化学命名的规定，立体化学的确定和立体异构体的分离的方法是本领域熟知的（例如，参见“Advanced Organic Chemistry（有机化学）”，第4版，3月,Jerry,John Wiley&Sons,New York,1992）。
“离去基团”是指具有合成有机化学中与其常规相关含义的基团，即，在反应（例如，烷基化）条件下可被替代的原子或者基团。离去基团的实例包括，但不限于，卤代（例如，F、Cl、Br和I)、烃基（例如，甲基和乙基)以及磺酰氧基（例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基以及甲苯磺酰氧基)、硫代甲基、噻吩氧基、二卤代膦酰氧基、四卤代亚磷氧基（tetraphosphoxy）、苄氧基、异丙氧基、酰氧基，以及类似物。
在两个其它部分之间的“提供X个原子间距的部分”和“提供X个原子间距的连接体”是指直接连接这两个其它部分的原子链的长度是X个原子。当X以范围给出时（例如，X1-X2），那么原子链的长度是至少X1个并且不多于X2个原子。应当理解，原子链可以由包括例如，碳、氮、硫和氧原子的原子的组合形成。此外，如果化合价允许，每个原子可以任选地连接一个或者多个取代基。此外，该原子链可以形成环的一部分。因此，在一种实施方式中，在两个其它部分(R和R')之间提供X个原子间距的部分可以通过R-(L)X-R'表示，其中每个L独立地选自由以下组成的组：CR″R″′、NR″″、O、S、CO、CS、C=NR″″′、SO、SO2，以及类物，其中R″、R″′、R″″和R″″′中任何两个或者多个可以被连接在一起以形成取代的或者未取代的环。该连接体意欲形成稳定的化合物。此处术语稳定是指加工、回收和贮存基本上不会改变的化合物。除非另外说明，否则该术语排除过氧化物、硫代过氧化物、缩酮、缩醛胺、烯酮以及类似物。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧杂烃基”是指如上面定义的烃基，只是其中形成该烃基链的碳原子中的一个或者多个被氧原子（-O-或者OR，其中R是氢或者进一步的取代基)替代。例如，氧杂(C1-10)烃基是指包含1到10个碳和一个或者多个氧原子的链。
“氧代”是指碳原子被双键的氧取代得到羰基基团，根据连接的其它取代基，所述羰基可以是醛、酮、酯、酰胺或者酸的羰基基团。
“氧代烃基”是指如上面所定义的烃基，只是其中形成烃基链的碳原子中的一个或者多个被羰基基团（-C(=O)-或者-C(=O)-R，其中R是氢或者进一步的取代基)替代。该羰基基团可以是醛、酮、酯、酰胺、酸，或者酰基卤。例如，氧代(C1-10)烃基是指包括1到10个碳原子和一个或者多个羰基基团的链。
“氧基”是指基团-O-或者OR，其中R是氢或者进一步的取代基。因此，应当注意，氧基基团可以由各种取代基进一步取代以形成不同的氧基基团，包括羟基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基或者羰氧基基。
“药学上可接受的”是指用于制备基本安全、无毒并且使用量上没有生物学或其他不期望的药物组合物的那些，并且包括兽医使用以及人类药学使用可接受的那些。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的本发明的化合物的盐。这种盐包括用无机酸或者用有机酸形成的酸加成盐，无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，以及类似的酸；有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)-3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸以及类似的酸。
药学上可接受的盐也包括当存在的酸性质子能够与无机或者有机碱反应时，可以被形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝以及氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺以及类似物。
“任选地取代的苯基”是指任选地具有1到5个独立选自由以下组成的组的取代基的苯基基团：氨基、任选地取代的C1-4烃基、任选地取代的（C1-4）烃氧基、酰氨基、氨基、羧基、氰基、卤素、羟基，以及硝基。
“氧羰基”是指基团R-O(=O)C-，其中该取代基通过碳连接，并且R是进一步的取代基，特别是任选地取代的(C1-4)烃基。
“多环”包括双环和多环。包括多环的各环可以是稠合环、螺环或者桥环。
“前药”是指在体内可代谢地转化成根据本发明的抑制剂的化合物。前药本身可以具有或者不具有关于给定的靶蛋白质的活性。例如，包含羟基基团的化合物可以以在体内通过水解转化成羟基化合物的酯的形式施用。在体内可以转化成羟基化合物的合适的酯包括醋酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、丁二酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸酯，以及类似物。类似地，包含氨基团的化合物可以以在体内水解转化成胺化合物的酰胺的形式施用。
“被保护的衍生物”是指其中一个或者多个反应位点被保护基阻断的抑制剂的衍生物。被保护的衍生物用于抑制剂的制备，或者其本身可具有作为抑制剂的活性。合适的保护基的综合列表可以参见T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis（有机化学中的保护基)，第3版，John Wiley&Sons,Inc.1999。
“环”和“集合环”是指碳环的或者杂环系统并且包括芳族和非芳族系统。该系统可以是单环、双环或者多环。此外，对于双环和多环系统，包含多环的各个环可以是稠合环、螺环或者桥环。
“受治疗者”和“患者”包括人类、非人类哺乳动物（例如，狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿，以及类似物）和非哺乳动物（例如，鸟类以及类似物）。特定的受治疗者或者患者是人类。
“在体内可转化为氢的取代基”是指可以通过酶方法或者化学方法可转化为氢原子的任何基团，所述方法包括但不限于水解和氢解。实例包括可水解的基团，诸如酰基基团，具有氧羰基基团、氨基酸残基、肽残基、邻硝基苯基甲硫基、三甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、二苯基膦基，以及类似物的基团。酰基基团的实例包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基，以及类似物。具有氧羰基基团的实例包括乙氧羰基、叔丁基氧羰基[(CH3)3C-OCO-]、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、乙烯氧基羰基、β-(对甲苯磺酰基)乙氧羰基，以及类似物。合适的氨基酸残基的实例包括氨基酸残基本身和受保护基保护的氨基酸残基。合适的氨基酸残基包括，但不限于，Gly(甘氨酸)、Ala(丙氨酸；CH3CH(NH2)CO-)、Arg(精氨酸)、Asn(天冬酰胺)、Asp(天冬氨酸)、Cys(半胱氨酸)、Glu(谷氨酸)、His(组氨酸)、Ile(异亮氨酸)、Leu(亮氨酸；(CH3)2CHCH2CH(NH2)CO-)、Lys(赖氨酸)、Met(甲硫氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Pro(脯氨酸)、Ser(丝氨酸)、Thr(苏氨酸)、Trp(色氨酸)、Tyr(酪氨酸)、Val(缬氨酸)、Nva(正缬氨酸)、Hse(高丝氨酸)、4-Hyp(4-羟基脯氨酸)、5-Hyl(5-羟基赖氨酸)、Orn(鸟氨酸)以及β-Ala的残基。合适的保护基的实例包括在多肽合成中通常使用的保护基，包括酰基基团（诸如甲酰基和乙酰基)、芳基甲氧基羰基基团（诸如苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基)、叔丁氧羰基基团[(CH3)3C-OCO-]，以及类似物。合适的肽残基包括含有二到五个，且任选地二到三个，上面所述氨基酸残基的肽残基。这种肽残基的实例包括，但不限于，诸如Ala-Ala[CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)CO-]、Gly-Phe、Nva-Nva、Ala-Phe、Gly-Gly、Gly-Gly-Gly、Ala-Met、Met-Met、Leu-Met和Ala-Leu的肽的残基。这些氨基酸或者肽的残基可以以D-型，L-型或者其混合物的立体化学构型存在。此外，氨基酸或者肽的残基可以具有不对称的碳原子。具有不对称碳原子的合适的氨基酸残基的实例包括Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr和Tyr的残基。具有不对称碳原子的肽残基包括具有一个或者多个组成氨基酸残基的肽残基，所述氨基酸残基具有不对称碳原子。合适的氨基酸保护基的实例包括在肽合成中通常使用的保护基，包括酰基基团（诸如甲酰基和乙酰基)，芳基甲氧基羰基基团（诸如苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基)、叔丁氧羰基基团[(CH3)3C-OCO-]，以及类似物。“在体内可转化为氢”的取代基的其它实例包括还原性可消除的可氢解基团。合适的还原性可消除的可氢解基团实例包括，但不限于芳基磺酰基基团（诸如邻甲苯磺酰基)；被苯基或者苄氧基取代的甲基基团（诸如苄基、三苯甲基以及苄氧基甲基)；芳基甲氧基羰基基团（诸如苄氧基羰基和邻甲氧基-苄氧基羰基)；以及卤代乙氧基羰基基团（β,β,β-三氯乙氧基羰基和β-碘乙氧基羰基)。
“取代的或者未取代的”是指指定部分可以仅由氢取代基通过可获得的化合价组成（未取代的），或者通过可获得的化合价可以进一步包括未通过指定部分的名字另外说明的一个或者多个非氢取代基（取代的）。例如，异丙基是由-CH3取代的亚乙基的实例。总的来说，非氢取代基可以是可以结合说明被取代的指定部分的一个原子的任何取代基。取代基的实例包括，但不限于，醛、脂环族、脂肪族、(C1-10)烃基、亚烃基、亚烃基、酰氨基、氨基、氨基烃基、芳族、芳基、双环烃基、双环芳基、氨基甲酰氧基、碳环基、羧基、羰基基团、羰氧基、环烃基、环亚烃基、酯、卤代、杂双环烃基、杂环亚烃基、杂芳基、杂双环芳基、杂环烃基、氧代、羟基、亚氨基、亚氨基酮、酮、硝基、氧羰基、氧杂烃基以及氧代烃基部分，其每种也可以任选地是取代的或者未取代的。在一个具体实施方式中，取代基的实例包括，但不限于，卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基。此外，所述取代基本身被进一步的取代基任选地取代。在一个具体实施方式中，进一步的取代基的实例包括，但不限于，卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基。
“亚磺酰基”是指基团SO-和/或SO-R，其中R是氢或者进一步的取代基，特别是(C1-4)烃基和任选地取代的苯基。应当注意，亚磺酰基基团可以被多种取代基进一步取代以形成不同的亚磺酰基基团，包括亚磺酸、亚磺酰胺、亚磺酰酯和亚砜。
“磺酰基”是指基团-SO2-和/或SO2-R,其中R是氢或者进一步的取代基，特别是(C1-4)烃基和任选地取代的苯基。应当注意，磺酰基基团可以是被多种取代基进一步取代以形成不同的磺酰基基团，其包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和砜。
“治疗有效量”是指当施用于动物以治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。
“硫代”是指硫替代氧，并且包括但不限于含SR、-S-以及=S的基团。
“硫代烃基”是指如上面所定义的烃基，只是其中形成烃基链的碳原子中的一个或者多个被硫原子(-S-或者S-R，其中R是氢或者进一步的取代基)取代。例如，硫代(C1-10)烃基是指包含1和10个碳原子和一个或者多个硫原子的链。
“硫代羰基”是指基团-C(=S)-和/或-C(=S)-R,其中R是氢或者进一步的取代基。应当注意，硫代羰基基团可以被多种取代基进一步取代以形成不同硫代羰基基团，包括硫代酸、硫代酰胺、硫代酸酯以及硫酮。
“治疗（treatment）”或者“治疗（treating）”或者“治疗（treat）”是指施用本发明的化合物并且包括：
(1)在易患疾病但尚未经历或者显示该疾病的病理或者症状的动物中预防疾病发生，
(2)在经历或者显示疾病病理或者症状的动物中抑制该疾病（即阻止病理和/或症状的进一步发展），或者
(3)减轻经历或者显示疾病病理或者症状的动物的疾病（即，逆转病理和/或症状），并且包括提供减缓、阻碍、阻止、控制或者终止文中所述的疾患的进展的所有过程，但不一定表示所有症状的全部消除或者疾病的痊愈。
关于文中提供的所有定义应注意，定义应当被解释为开放的，以便可以包括未说明的进一步的取代基。因此，C1烃基表示有一个碳原子但不表示碳原子上的取代基为何。因此，(C1)烃基包括甲基(即，-CH3)以及-CRR″R″，其中R、R'和R″可以各自独立地是氢或者进一步的取代基，其中连接到碳的原子是杂原子或者氰基。因此，例如，CF3、CH2OH和CH2CN都是(C1)烃基。类似地，如烃基氨基以及类似物的术语包括二烃基氨基以及类似物。
此外，组成本发明的化合物的原子意欲包括该原子的所有同位素形式。如文中所用，同位素包括具有相同原子序数不同质量数的那些原子。通过一般实例并且非限制地，氢的同位素包括氘和氚，并且碳的同位素包括13C和14C。
发明详述
本发明涉及可以用于抑制激酶，并且特别是Polo样激酶(文中称作PLK)的化合物。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物、试剂盒和制品。此外，本发明涉及用于制备该化合物的方法和中间体。此外，本发明涉及使用所述化合物的方法。应当注意，本发明的化合物也可以具有对相同蛋白质家族的其他成员的活性，并且因此可以被用于处理与这些其他家族成员相关的疾病状态。
PLK的失调牵涉到以下领域：过度增殖病症；癌症（例如，实体肿瘤、白血病、淋巴瘤、非小细胞肺癌和食道癌）；炎症以及自身免疫疾病（例如，牛皮癣、脱发、多发性硬化、结肠炎、关节炎、阿尔兹海默病、肾小球肾炎以及伤口愈合）；化疗剂诱发的脱发和黏膜炎；心血管疾病（例如，狭窄、动脉粥样硬化、再狭窄和肥大）；病毒、细菌、真菌和/或寄生虫感染性疾病（例如巨细胞感染、疱疹、B和C型肝炎、Karposi肉瘤、HIV病）；肾病（例如，肾小球肾炎）；慢性和急性神经变性疾病（例如亨延顿病、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、AIDS痴呆、阿尔兹海默氏病、脑缺血和神经外伤）；皮肤病（例如，牛皮癣）；骨病；保护增殖细胞（例如，毛细胞、肠细胞、血液细胞以及祖细胞）远离由辐射、UV治疗和/或抑制细胞治疗引起的DNA损伤。
应当注意，本发明的化合物也可以对其他蛋白质激酶家族成员具有抑制剂活性并且因此可以用于处理与这些其他家族成员相关的疾病状态。
Polo样激酶抑制剂
在一种实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括：
以及其药学上可接受的盐，其中
W选自CR8和N；
Y是-(CR9R10)n-；
n选自由1、2、3和4组成的组；
L不存在或者是在与L连接的R7和氮原子之间提供1、2、3、4、5或者6个原子间距的连接体，其中提供间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，分别是取代的或者未取代的，或者R2和R1或者R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R3是氢或者在体内可转化为氢的取代基；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R7选自由以下组成的组：(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R8选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R9和R10与它们连接的碳到合在一起形成C=O、C=S、C=NR11或者C=CR12R13；
R11选自由以下组成的组：氢、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R32和R33合在一起形成X，或者R32和R33各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
X选自由C-R40、NR14、O和S组成的组：
或者任何两个R2、R5、R6、R9、R10、R32和R33合在一起形成取代的或者未取代的环；
p选自由0和1组成的组；
R34选自由以下组成的组：-CONJ34-、-NJ34CO-、-NJ34-、-SO2NJ34-、-NJ34SO2-，
J34选自由氢和(C1-4)烃基组成的组；
R35选自由以下组成的组：氨基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C3-8)环烃基、杂(C3-6)环烃基、(C7-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、它们每个都是取代的或未取代的；
q选自由0和1组成的组；
R36选自由以下组成的组：(C1-4)烃基、(C1-4)氮杂烃基、(C3-8)环烃基、杂(C3-8)环烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
r选自由0和1组成的组；
当R36选自由任选地取代的(C1-4)烃基和任选地取代的(C1-4)氮杂烃基组成的组时，R37是任选地取代的(C3-8)环烃基；
当R36选自由任选地取代的(C3-8)环烃基和任选地取代的杂(C3-8)环烃基组成的组时，R37是任选地取代的(C1-4)烃基；且
R40选自由以下组成的组：二氢、卤代、硝基、氰基、(C1-10)烃氧基以及(C1-10)烃基。
在进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100301
及其药学上可接受的盐，其中
W选自由CR8和N组成的组；
X选自由NR14、O和S组成的组；
Y是-(CR9R10)n-；
n选自由1、2、3和4组成的组；
L不存在或者是在与L连接的R7和氮之间提供1、2、3、4、5或者6个原子间距的连接体，其中提供间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R2和R1或R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R3是氢或者在体内可转化为氢的取代基；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R7选自由以下组成的组：(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R8选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R9和R10与它们连接的碳合在一起形成C=O、C=S、C=NR11或者C=CR12R13；
R11选自由以下组成的组：氢、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；以及
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，
或者任何两个R5、R6、R9和R10合在一起形成取代的或者未取代的环。
在另一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
及其药学上可接受的盐，其中
R15和R16各自独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R14和R15与它们连接的原子合在一起形成羰基或者亚氨基基团，
或者任何两个R5、R6、R15和R16合在一起形成取代的或者未取代的环。
在又一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100351
及其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100352
及其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100353
及其药学上可接受的盐，其中
m选自由0、1、2、3、4和5组成的组；并且
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环。
在又一进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100361
及其药学上可接受的盐，其中
m选自由以下组成的组：2、3、4和5（应当理解的是m-2是此处定义的m减去2）；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；以及
R17a和R17b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。在又一进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100371
及其药学上可接受的盐，其中
m选自由2、3、4和5组成的组；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；且
R17a选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R18选自由以下组成的组：氢、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在又一进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100381
及其药学上可接受的盐，其中
X是O；
L不存在；
m选自由2和3组成的组；
R17是卤代；且
R17a选自由氢、卤代和任选地取代的烃氧基组成的组；且
R18是氨基。
在又一进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100391
及其药学上可接受的盐，其中
X是O；
L不存在；
R17a选自由氢、卤代和任选地取代的烃氧基组成的组，
R17b选自由氢和卤代组成的组；且
R18是氨基。
在另一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
及其药学上可接受的盐，其中
m选自由以下组成的组：2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；且
R17a选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R19和R20各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R19和R20合在一起形成取代的或者未取代的环，或者R19是在体内可转化成羟基的取代基。
在又一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括：
Figure BDA00002644927100411
及其药学上可接受的盐，其中
m选自由以下组成的组：2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；以及
R17a选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；和
R19和R20各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R19和R20合在一起形成取代的或者未取代的环，或者R19是在体内可转化成羟基的取代基。
在又一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100421
及其药学上可接受的盐，其中
R15和R16各自独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R15和R16与它们连接的原子合在一起形成羰基或者亚氨基基团；且
R21和R22各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，
或者任何两个R5、R6、R15、R16、R21和R22合在一起形成取代的或者未取代的环。
在进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100431
及其药学上可接受的盐。
在又一进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100432
及其药学上可接受的盐，其中
R15和R16各自独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R15和R16与它们连接的原子合在一起形成羰基或者亚氨基基团；
或者任何两个R5、R6、R15和R16合在一起形成取代的或者未取代的环。
在又一进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100441
及其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
及其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100451
及其药学上可接受的盐，其中
m选自由以下组成的组：0、1、2、3、4和5；且
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环。
在又一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
及其药学上可接受的盐，其中
m选自由以下组成的组：2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；且
R17a和R17b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
及其药学上可接受的盐，其中
m选自由以下组成的组：2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；且
R17a选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R18选自由以下组成的组：氢、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在又一进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
及其药学上可接受的盐，其中
m选自由以下组成的组：2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；且
R17a选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R19和R20各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R19和R20合在一起形成取代的或者未取代的环，或者R19是在体内可转化成羟基的取代基。
在又一进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
及其药学上可接受的盐，其中
m选自由以下组成的组：2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；且
R17a选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R19和R20各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R19和R20合在一起形成取代的或者未取代的环，或者R19是在体内可转化成羟基的取代基。
在另一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100511
及其药学上可接受的盐，其中
R15和R16各自独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R15和R16与它们连接的原子合在一起形成羰基或者亚氨基基团；且
R21和R22各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，
或者任何两个R5、R6、R15、R16、R21和R22合在一起形成取代的或者未取代的环。
在又一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100521
及其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100522
及其药学上可接受的盐，其中
R15和R16各自独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R15和R16与它们连接到的原子合在一起形成羰基或者亚氨基基团；
或者任何两个R6、R15和R16在合在一起形成取代的或者未取代的环。
在进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100531
及其药学上可接受的盐。
在又一进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100532
及其药学上可接受的盐。
在又一进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100533
及其药学上可接受的盐，其中
m选自由以下组成的组：0、1、2、3、4和5；且
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环。
在另一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100541
及其药学上可接受的盐，其中
m选自由以下组成的组：2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；且
R17a和R17b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在又一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100551
及其药学上可接受的盐，其中
m选自由以下组成的组：2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；且
R17a选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R18选自由以下组成的组：氢、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在又一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100561
及其药学上可接受的盐，其中
m选自由2和3组成的组；
R17是卤代；并且
R17a选自由以下组成的组：氢、卤代和任选地取代的烃氧基；并且
R18是氨基。
在又一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100571
及其药学上可接受的盐，其中
X是O；
L不存在；
R17a选自由氢、卤代和任选地取代的烃氧基组成的组；
R17b选自氢和卤代组成的组；且
R18是氨基。
在又一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
及其药学上可接受的盐，其中
m选自由以下组成的组：2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；且
R17a选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R19和R20各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R19和R20合在一起形成取代的或者未取代的环，或者R19是在体内可转化成羟基的取代基。
在进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100591
及其药学上可接受的盐，其中
m选自由以下组成的组：2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；且
R17a选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R19和R20各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R19和R20合在一起形成取代的或者未取代的环，或者R19是在体内可转化成羟基的取代基。
在又一进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100601
及其药学上可接受的盐，其中
R15和R16各自独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R15和R16与它们连接的原子合在一起形成羰基或者亚氨基基团；和
R21和R22各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者任何两个R6、R15、R16、R21和R22合在一起形成取代的或者未取代的环。
在又一进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100611
及其药学上可接受的盐，其中
m选自由以下组成的组：2、3、4和5；
R15和R16各自独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R15和R16与它们连接的原子合在一起形成羰基或者亚氨基基团；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；
R17a选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R19和R20各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R19和R20合在一起形成取代的或者未取代的环，或者R19是在体内可转化成羟基的取代基。
在另一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100631
及其药学上可接受的盐。
在又一实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100632
及其药学上可接受的盐。
应当理解，当p是0时，所有的R34、R35、R36、和R37都不存在。
在又一进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100641
及其药学上可接受的盐；
Y是-(CR9R10)n-；
n是1；
L不存在；
R1选自由以下组成的组：氢、烃氧基和(C1-4)烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由氢和任选地取代的(C1-10)烃基组成的组；
R4是卤代；
R5选自由氢和卤代组成的组；
R6选自由以下组成的组：氢、(C1-4)烃基和(C3-8)环烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
R7是任选地取代的(C4-12)芳基；
R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代和任选地取代的(C1-4)烃基。
X选自由O和S组成的组；
p选自由0和1组成的组；
R34是-CONJ34；
J34选自由氢和(C1-4)烃基组成的组；
R35选自由以下组成的组：(C3-8)环烃基、杂(C3-6)环烃基、(C7-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
q选自由0和1组成的组；
R36选自由以下组成的组：(C1-4)烃基、(C3-8)环烃基、杂(C3-8)环烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
r选自由0和1组成的组；
当R36是任选地取代的(C1-4)烃基时，R37是任选地取代的(C3-8)环烃基；
当R36选自由任选地取代的(C3-8)环烃基和任选地取代的杂(C3-8)环烃基组成的组时，R37是任选地取代的(C1-4)烃基。
在又一进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100651
及其药学上可接受的盐；
Y是-(CR9R10)n-；
n是1；
L不存在；
R1选自由以下组成的组：氢、烃氧基和(C1-4)烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由氢和任选地取代的(C1-4)烃基组成的组；
R4是卤代；
R5选自由氢和卤代组成的组；
R6选自由以下组成的组：氢、(C1-4)烃基，以及(C3-8)环烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
R7是被独立选自由以下组成的组的1到4个基团任选地取代的(C4-12)芳基：(Cl-4)烃基、(C1-4)烃氧基、氰基、卤素、羟基、硝基，以及三氟甲基；
R9和R10是氢；
p选自由0和1组成的组；
R34是-CONJ34；
J34选自由氢和(C1-4)烃基组成的组；
R35选自由以下组成的组：(C3-8)环烃基、杂(C3-6)环烃基、(C7-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
q选自由0和1组成的组；
R36选自由以下组成的组：(C1-4)烃基、(C3-8)环烃基、杂(C3-8)环烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
r选自由0和1组成的组；
当R36是任选地取代的(C1-4)烃基时，R37是任选地取代的(C3-8)环烃基；
当R36选自由任选地取代的(C3-8)环烃基和任选地取代的杂(C3-8)环烃基组成的组时，R37是任选地取代的(C1-4)烃基。
在又一进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100661
及其药学上可接受的盐；
Y是-(CR9R10)n-；
n是1；
L不存在；
R1选自由以下组成的组：氢、烃氧基和(C1-4)烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由氢和任选地取代的(C1-10)烃基组成的组；
R4是卤代；
R5选自由氢和卤代组成的组；
R6选自由以下组成的组：氢、(C1-4)烃基和(C3-12)环烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
R7是被独立选自由以下组成的组的1到4个基团任选地取代的(C4-12)芳基：(C1-4)烃基、(C1-4)烃氧基、氰基、卤素、羟基、硝基，以及三氟甲基；
R9和R10是氢；
p是1；
R34选自由-CONJ34组成的组；
J34选自由氢和(C1-4)烃基组成的组；
p是1；
R35选自由任选地取代的(C3-8)环烃基组成的组；
q是1；
R36是任选地取代的杂(C3-8)环烃基；
r是1；且
R37是任选地取代的(C1-4)烃基。
在又一进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100671
及其药学上可接受的盐；
Y是-(CR9R10)n-；
n选自由以下组成的组：1、2、3和4；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R2和R1合在一起形成取代的或者未取代的环；
R3是氢或者在体内可转化为氢的取代基；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R9和R10与它们连接的碳合在一起形成C=O、C=S、C=NR11或者C=CR12R13；
R11选自由以下组成的组：氢、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
任何两个R2、R5、R6、R9，和R10合在一起形成取代的或者未取代的环；
p选自由0和1组成的组；
R34选自由以下组成的组：-CONJ34-、-NJ34CO-、-NJ34-、-SO2NJ34-、-NJ34SO2-；
J34选自由氢和(C1-4)烃基组成的组；
R35选自由以下组成的组：氨基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C3-8)环烃基、杂(C3-6)环烃基、(C7-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
q选自由0和1组成的组；
R36选自由以下组成的组：(C1-4)烃基、(C1-4)氮杂烃基、(C3-8)环烃基、杂(C3-8)环烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
r选自由0和1组成的组；
当R36选自由任选地取代的(C1-4)烃基和任选地取代的(C1-4)氮杂烃基组成的组时，R37是任选地取代的(C3-8)环烃基；
当R36选自由任选地取代的(C3-8)环烃基和任选地取代的杂(C3-8)环烃基组成的组时，R37是任选地取代的(C1-4)烃基。
R38是氟或者氯；
s选自由以下组成的组：0、1、2、3和4；且
R39独立地选自由以下组成的组：氨基、任选地取代的(C1-4)烃氧基、任选地取代的(C1-4)烃基、酰氨基、羧基、氰基、(C3-8)环烃基、卤代、羟基，以及硝基。
预期这些化合物对多重耐药性肿瘤具有降低的敏感性。
具体地说，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100711
及其药学上可接受的盐；
n是1；
Y是-(CR9R10)n-；
R1选自由以下组成的组：氢、(C1-4)烃氧基，以及(C1-4)烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由氢和任选地取代的(C1-10)烃基组成的组；
R4是卤代；
R5选自由氢和卤代组成的组；
R6选自由以下组成的组：氢、(C1-10)烃基，以及(C3-12)环烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
R9和R10是氢；
R19和R20各自独立地选自由以下组成的组：氢、氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R38选自由氟和氯组成的组；
s选自由以下组成的组：0、1、2、3和4；
每个R39独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者任何两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环。
具体地说，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100721
及其药学上可接受的盐；
n是1；
Y是-(CR9R10)n-；
R1选自由以下组成的组：氢、(C1-4)烃氧基，以及(C1-4)烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由氢和任选地取代的(C1-10)烃基组成的组；
R4是卤代；
R5选自由氢和卤代组成的组；
R6选自由以下组成的组：氢、(C1-10)烃基，以及(C3-12)环烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
R9和R10是氢；
R19是氢；
R20是任选地取代的杂(C3-12)环烃基；
R38选自由氟和氯组成的组；
s选自由以下组成的组：0、1、2、3和4；
各个R39独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃基、它们每个都是取代的或未取代的。
具体地说，本发明的PLK抑制剂包括
及其药学上可接受的盐；
n是1；
Y是-(CR9R10)n-；
R1选自由以下组成的组：氢、(C1-4)烃氧基和(C1-4)烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由氢和任选地取代的(C1-10)烃基组成的组；
R4是卤代；
R5选自由氢和卤代组成的组；
R6选自由以下组成的组：氢、(C1-10)烃基，以及(C3-12)环烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
R9和R10是氢；
R35选自由以下组成的组：(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C3-8)环烃基、杂(C3-8)环烃基、(C7-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
R36选自由以下组成的组：(C1-4)烃基、(C1-4)氮杂烃基、(C3-8)环烃基、杂(C3-8)环烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
当R36选自由任选地取代的(C1-4)烃基和任选地取代的(C1-4)氮杂烃基组成的组时，R37是任选地取代的(C3-8)环烃基。
当R36选自由任选地取代的(C3-8)环烃基和任选地取代的杂(C3-8)环烃基组成的组时，R37是任选地取代的(C1-4)烃基；
R38选自由氟和氯组成的组；
s选自由以下组成的组：0、1、2、3和4；
每个R39独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃基、芳基(C1-10)烃基，以及杂(C1-10)芳基。
具体地说，本发明的PLK抑制剂包括
及其药学上可接受的盐；
n是1；
Y是-(CR9R10)n-；
R1选自由以下组成的组：氢、(C1-4)烃氧基，以及(C1-4)烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由氢和任选地取代的(C1-10)烃基组成的组；
R4是卤代；
R5选自由氢和卤代组成的组；
R6选自由以下组成的组：氢、(C1-10)烃基，以及(C3-12)环烃基，它们每个都是取代的或未取代的；
R9和R10是氢；
R35是选择的任选地取代的(C3-8)环烃基；
R36是任选地取代的杂(C3-8)环烃基；
R37是任选地取代的(C1-4)烃基；
R38选自由氟和氯组成的组；
s选自由0、1和2组成的组；
每个R39独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、(C1-4)烃氧基、(C1-14)烃基、它们每个都是取代的或未取代的。
在进一步的实施方式中，本发明的PLK抑制剂包括
Figure BDA00002644927100751
及其药学上可接受的盐，其中
W选自由CR8和N组成的组；
X选自由NR14、O和S组成的组；
Y是-(CR9R10)n-；
n选自由以下组成的组：1、2、3和4；
L不存在，或者是在与L连接的R7和氮之间提供1、2、3、4、5或者6个原子间距的连接体，其中提供间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R2和R1或者R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R3是氢或者在体内可转化为氢的取代基；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R7选自由以下组成的组：(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R8选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R9和R10与它们连接的碳合在一起形成C=O、C=S、C=NR11或者C=CR12R13；
R11选自由以下组成的组：氢、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R31选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，
任何两个R5、R6、R9和R10在合在一起形成取代的或者未取代的环。根据本发明的化合物的具体实施例包括，但不限于：
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100791
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100792
-2-基氨基)-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100793
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100794
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100796
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100797
-2-基氨基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100798
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100799
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100801
-2-基氨基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100802
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100803
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；
N-(氮杂环庚烷-4-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100804
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100805
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
9-环戊基-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基氨基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100807
-6(7H)-酮；
6-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100808
-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA00002644927100809
嗪-3(4H)-酮；
9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-2-(2-氧代二氢吲哚-6-基氨基)-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271008010
-6(7H)-酮；
2-(1H-吲哚-5-基氨基)-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271008011
-6(7H)-酮；
9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-2-(3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基氨基)-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-6(7H)-酮；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271008014
-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
3-氯-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100812
-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-乙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100815
-2-基氨基)-2-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100816
-2-基氨基)-3-乙氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100817
-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100818
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100819
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271008111
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271008112
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100821
-2-基氨基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100822
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100825
-2-基氨基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(1R,4R)-4-(4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100826
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)环己基二氢磷酸酯；
N-(氮杂环庚烷-4-基)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100827
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100828
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100829
-2-基氨基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271008211
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100831
-2-基氨基)-N-((顺式)-2-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-((反式)-2-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100833
-2-基氨基)-N-(4-(二甲基氨基)环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100834
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100835
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(4-环戊基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100837
-2-基氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100839
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271008310
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；
9-环己基-7,7-二氟-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-苯基氨基)-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-6(7H)-酮；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100842
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100843
-2-基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100844
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100845
-2-基氨基)-3-甲氧基-N',N'-二甲基苯甲酰肼；
(R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100846
-2-基氨基)-N-(2-羟基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(2-羟基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100848
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-1-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100849
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-吗啉代苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271008410
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271008411
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271008412
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271008413
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100851
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100852
-2-基氨基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100853
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100855
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100856
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100858
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100859
-2-基氨基)-N-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271008510
-2-基氨基)-N-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100861
-2-基氨基)-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基环戊基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100862
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸；
4-(7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基环戊基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100863
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100865
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100866
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100867
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100869
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271008610
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100871
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100872
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100873
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100874
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100875
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100878
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸；
4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100879
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271008710
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100881
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100882
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((R)-哌啶-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100884
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100885
-2-基氨基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-((R)-9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100887
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((R)-哌啶-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100888
-2-基氨基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271008810
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(R)-2-(4-(4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100891
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基二氢磷酸酯；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100892
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100893
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100895
-2-基氨基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100897
-2-基氨基)-2-氟-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-5-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100898
-2-基氨基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100899
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺；
9-环戊基-7,7-二氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基氨基)-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271008910
-6(7H)-酮；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-氟-5-甲氧基苯甲酸；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100902
-2-基氨基)-3-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100904
-2-基氨基)-2-氟-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100907
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100908
-2-基氨基)-N-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100909
-2-基氨基)-N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271009011
-2-基氨基)-N-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-2-氟-N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-5-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100912
-2-基氨基)-N-(1-环戊基氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺；
9-环戊基-2-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基氨基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100913
-6(7H)-酮；
9-环戊基-2-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)-5-氟-2-甲氧基苯基氨基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100914
-6(7H)-酮；
9-环戊基-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基-氨基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100915
-6(7H)-酮；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100917
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100918
-2-基氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271009110
-2-基氨基)-N-乙基-3-甲氧基苯甲酰胺
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271009111
-2-基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100921
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100922
-2-基氨基)-3-甲氧基-N',N'-二甲基苯基酰肼；
(S)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100923
-2-基氨基)-N-(2-羟基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100924
-2-基氨基)-N-(2-羟基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100925
-2-基氨基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100926
-2-基氨基)-N-((1S,2RS)-2-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100927
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-1-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100928
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-吗啉代苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100929
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(4-(二甲基氨基)环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100931
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100932
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100933
-2-基氨基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100934
-2-基氨基)-N-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100935
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100937
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100938
-2-基氨基)-N-(4-环戊基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100939
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯甲酰胺；以及
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271009310
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺。
此外，根据本发明的化合物的具体实例包括，但不限于：
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100941
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100942
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100943
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100944
-2-基氨基)-N-((1S,2RS)-2-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100945
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100946
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100947
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100948
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100949
-2-基氨基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271009410
-2-基氨基)-3-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271009411
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100951
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100952
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100953
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100954
-2-基氨基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100955
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100957
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100958
-2-基氨基)-N-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100959
-2-基氨基)-N-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271009511
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100961
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；以及
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100962
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺。
根据本发明的化合物的具体实例还包括，但不限于：
(R)-4-(9-环戊基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环己基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100964
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环丁基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100965
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100966
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
4-((R)-9-环戊基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100967
-2-基氨基)-3-氟-N-((R)-哌啶-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100968
-2-基氨基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-((R)-9-环戊基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100969
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((R)-奎宁环-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-(丙-1-炔基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100971
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环戊基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100972
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环己基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环丁基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100974
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；以及
N-(氮杂环庚烷-4-基)-4-((R)-9-环戊基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100975
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺。
此外，根据本发明的化合物的具体实例包括，但不限于：
4-(5-环戊基-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-d]嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100976
-3-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5-环戊基-7-氟-7-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-d]嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100977
-3-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(6-环戊基-4,4-二氟-5,6-二氢-4H-嘧啶并[4,5-b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100978
-8-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(6-环戊基-4-氟-4-甲基-5,6-二氢-4H-嘧啶并[4,5-b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]二氮杂-8-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(6-环戊基-4,4-二氟-5,6-二氢-4H-嘧啶并[4,5-b][1,2,4]三唑[1,5-d][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271009710
-8-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(6-环戊基-4-氟-4-甲基-5,6-二氢-4H-嘧啶并[4,5-b][1,2,4]三唑[1,5-d][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100981
-8-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(6-环戊基-4,4-二氟-5,6-二氢-4H-嘧啶并[4,5-b]四唑[1,5-d][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100982
-8-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(6-环戊基-4-氟-4-甲基-5,6-二氢-4H-嘧啶并[4,5-b]四唑[1,5-d][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100983
-8-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-6-(羟基亚氨基)-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100984
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-6-(羟基亚氨基)-5,7-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(6-(氰基亚氨基)-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100986
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(6-(氰基亚氨基)-9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100987
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-6-(甲氧基亚氨基)-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100988
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-6-(甲氧基亚氨基)-5,7-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100989
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-(硝基亚氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA000026449271009810
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；以及
4-(9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-6-(硝基亚氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100991
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺。
此外，根据本发明的化合物的具体实例包括，但不限于：
(4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100992
-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)甲醇；和
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927100993
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺。
又进一步，根据本发明的化合物的具体实例包括，但不限于：
3-(环戊基(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基)苯基氨基)-5-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二氟丙酸；以及
3-(环戊基(2-(5-氟-2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基)苯基氨基)-5-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二氟丙酸。
在其它方面，本发明涉及制备用作PLK抑制剂的化合物的方法。在一种实施方式中，该方法包括下面的步骤：
使具有下式的化合物
Figure BDA00002644927100994
与具有下式的化合物
Figure BDA00002644927100995
在形成具有下式的第一反应产物的条件下反应，
Figure BDA00002644927100996
在形成具有下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物，
Figure BDA00002644927101001
使第一反应产物与具有下式的化合物
R2-Z3
在形成具有下式的第二反应产物的条件下反应，
Figure BDA00002644927101002
并
使第二反应产物与具有下式的化合物
R7-L-NR3H
在形成具有下式的第三反应产物的条件下反应
Figure BDA00002644927101003
其中
W选自由CR8和N组成的组；
X选自由NR14、O和S组成的组；
Y是-(CR9R10)n-；
n选自由以下组成的组：1、2、3和4；
L不存在或者是在与L连接的R7和氮之间提供1、2、3、4、5或者6个原子间距的连接体，其中提供间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R2和R1或者R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R3是氢或者在体内可转化为氢的取代基；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R7选自由以下组成的组：(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R8选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R9和R10与它们连接的碳合在一起形成C=O、C=S、C=NR11或者C=CR12R13；
R11选自由以下组成的组：氢、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
或者任何两个R5、R6、R9和R10合在一起形成取代的或者未取代的环；并且
Z1、Z2和Z3各自独立地是离去基团。
在另一实施方式中，该方法包括以下步骤：
使具有下式的化合物
Figure BDA00002644927101041
与具有下式的化合物
Figure BDA00002644927101042
在形成具有下式的第一反应产物的条件下反应，
Figure BDA00002644927101043
在形成具有下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物
Figure BDA00002644927101044
使所述第二反应产物与具有下式的化合物
R2-Z3
在形成具有下式的第三反应产物的条件下反应
Figure BDA00002644927101045
并且
使第三反应产物与具有下式的化合物
Figure BDA00002644927101046
在形成具有下式的第四反应产物的条件下反应
Figure BDA00002644927101051
其中
X选自由NR14、O以及S组成的组；
Y是-(CR9R10)n-；
n选自由以下组成的组：1、2、3和4；
L不存在或者是在与L连接的环和氮之间提供1、2、3、4、5或者6个原子间距的连接体，其中提供间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R2和R1或者R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R9和R10与它们连接的碳合在一起形成C=O、C=S、C=NR11或者C=CR12R13；
R11选自由以下组成的组：氢、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，
m选自由以下组成的组：0、1、2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；且
Z1和Z3各自独立地是离去基团。
在又一实施方式中，所述方法包括以下步骤：
在形成具有下式的第一反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101081
处理具有下式的化合物
在形成具有下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物
Figure BDA00002644927101083
在形成具有下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物
Figure BDA00002644927101091
使第三反应产物与具有下式的化合物
Figure BDA00002644927101092
在形成具有下式的第四反应产物的条件下反应
Figure BDA00002644927101093
在形成具有下式的第五反应产物的条件下处理第四反应产物
Figure BDA00002644927101094
使第五反应产物与具有下式的化合物
Figure BDA00002644927101095
在形成具有下式的第六反应产物的条件下反应
Figure BDA00002644927101096
使第六反应产物与具有下式的化合物
R2-Z3
在形成具有下式的第七反应产物的条件下反应
Figure BDA00002644927101097
且
使第七反应产物与具有下式的化合物
NHR19R20
在形成具有下式的第八反应产物的条件下反应
Figure BDA00002644927101101
其中
W选自由CR8和N组成的组；
X选自由NR14、O和S组成的组；
L不存在或者是在与L连接的环和氮之间提供1、2、3、4、5或者6个原子间距的连接体，其中提供间距的连接体的原子选自碳、氧、氮和硫组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R2和R1或者R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R8选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R15和R16各自独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R14和R15与它们相连的原子合在一起形成羰基或者亚氨基基团；
m选自由以下组成的组：0、1、2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；
R19和R20各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R19和R20合在一起形成取代的或者未取代的环，或者R19是在体内可转化成羟基的取代基；且
Z3是离去基团。
在又一实施方式中，该方法包括以下步骤：
在形成具有下式的第一反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101131
处理具有下式的化合物
Figure BDA00002644927101132
在形成具有下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物
Figure BDA00002644927101141
使第二反应产物与具有下式的化合物
Figure BDA00002644927101142
在形成具有下式的第三反应产物的条件下反应
Figure BDA00002644927101143
且
使第三反应产物与具有下式的化合物
NHR19R20
在形成具有下式的第四反应产物的条件下反应
Figure BDA00002644927101144
其中
X选自由NR14、O和S组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R2和R1或者R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R15和R16各自独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R14和R15与它们连接的碳原子合在一起形成羰基或者亚氨基基团；
m选自由以下组成的组：2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；以及
R19和R20各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R19和R20合在一起形成取代的或者未取代的环，或者R19是在体内可转化成羟基的取代基。
在进一步的实施方式中，该方法包括以下步骤：
在形成具有下式的第一反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101171
处理具有下式的化合物
Figure BDA00002644927101172
在形成具有下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物
Figure BDA00002644927101181
在形成具有下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物
在形成具有下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物
Figure BDA00002644927101183
在形成具有下式的第五反应产物的条件下处理第四反应产物
在形成具有下式的第六反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101185
使第五反应产物与具有下式的化合物反应
Figure BDA00002644927101186
且
在形成具有下式的第七反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101191
使第六反应产物与具有下式的化合物反应
NHR19R20，
其中
X选自由NR14、O和S组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R2和R1或者R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R15和R16各自独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R14和R15与它们所连接的原子合在一起形成羰基或者亚氨基基团；
m选自由以下组成的组：2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；且
R19和R20各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R19和R20合在一起形成取代的或者未取代的环，或者R19是在体内可转化成羟基的取代基。
在又一进一步的实施方式中，该方法包括以下步骤：
使具有下式的化合物
Figure BDA00002644927101221
与具有下式的化合物
Figure BDA00002644927101222
在形成具有下式的第一反应产物的条件下反应
在形成具有下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物
Figure BDA00002644927101224
且
使第二反应产物与具有下式的化合物
R30-Br
在形成具有下式的第三反应产物的条件下反应
其中
W选自由CR8和N组成的组；
X选自由NR14、O和S组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R2和R1或者R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R3是氢或者在体内可转化为氢的取代基；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R8选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R15和R16各自独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R14和R15与它们所连接的原子合在一起形成羰基或者亚氨基基团；
m选自由以下组成的组：1、2、3、4和5(应当理解，m-1是定义的m减去1)；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；以及
R30选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R30是在体内可转化成羟基的取代基，或者R29和R30合在一起形成取代的或者未取代的环。
在又一进一步的实施方式中，该方法包括以下步骤：
使具有下式的化合物
Figure BDA00002644927101261
与具有下式的化合物
R5-Z4
在形成具有下式的第一反应产物的条件下反应
Figure BDA00002644927101262
在形成具有下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物
Figure BDA00002644927101263
在形成具有下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物
在形成具有下式的第四反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101272
使第三反应产物与具有下式的化合物反应
Figure BDA00002644927101273
在形成具有下式的第五反应产物的条件下处理第四反应产物
Figure BDA00002644927101274
在形成具有下式的第六反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101275
使第五反应产物与具有下式的化合物反应
R2-Z5；
在形成具有下式的第七反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101276
使第六反应产物与具有下式的化合物反应
Figure BDA00002644927101277
以及
在形成具有下式的第八反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101281
使第七反应产物与具有下式的化合物反应
NHR19R20，
其中
W选自由CR8和N组成的组；
X选自由NR14、O和S组成的组；
L不存在或者是在与L连接的环和氮之间提供1、2、3、4、5或者6个原子间距的连接体，其中提供间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R2和R1或者R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R8选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
m选自由以下组成的组：2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；
R17a选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R19和R20各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，R19和R20合在一起形成取代的或者未取代的环，或者R19是在体内可转化成羟基的取代基；且
Z4和Z5各自是独立的离去基团。
在另一实施方式中，该方法包括以下步骤：
在形成具有下式的第一反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101311
处理具有下式的化合物
Figure BDA00002644927101312
在形成具有下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物
Figure BDA00002644927101313
在形成具有下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物
Figure BDA00002644927101321
在形成具有下式的第四反应产物的条件下
使第三反应产物与具有下式的化合物反应
R6-NH2；
在形成具有下式的第五反应产物的条件下处理第四反应产物
Figure BDA00002644927101323
在形成具有下式的第六反应产物的条件下处理第五反应产物
在形成具有下式的第七反应产物的条件下处理第六反应产物
Figure BDA00002644927101325
在形成具有下式的第八反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101326
使第七反应产物与具有下式的化合物反应
Figure BDA00002644927101327
在形成具有下式的第九反应产物的条件下处理第八反应产物
Figure BDA00002644927101328
在形成具有下式的第十反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101331
使第九反应产物与具有下式的化合物反应
R2-Z5；
在形成具有下式的第十一反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101332
使第十反应产物与具有下式的化合物反应
Figure BDA00002644927101333
且
在形成具有下式的第十二反应产物的条件下
使第十一反应产物与具有下式的化合物反应
NHR19R20，
其中
W选自由CR8和N组成的组；
X选自由NR14、O和S组成的组；
L不存在或者是在与L连接的环和氮之间提供1、2、3、4、5或者6个原子间距的连接体，其中提供间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R2和R1或者R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R8选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
m选自由以下组成的组：2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；
R17a选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R19和R20各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R19和R20合在一起形成取代的或者未取代的环，或者R19是在体内可转化成羟基的取代基；且
Z5是离去基团。
在又一实施方式中，该方法包括以下步骤：
在形成具有下式的第一反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101371
处理具有下式的化合物
Figure BDA00002644927101372
在形成具有下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物
Figure BDA00002644927101373
在形成具有下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物
Figure BDA00002644927101374
在形成具有下式的第四反应产物的条件下
使第三反应产物与具有下式的化合物反应
Figure BDA00002644927101382
并且
在形成具有下式的第五反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101383
使第四反应产物与具有下式的化合物反应
NHR19R20，
其中
W选自由CR8和N组成的组；
X选自由NR14、O和S组成的组；
L不存在或者是在与L连接的环和氮之间提供1、2、3、4、5或者6个原子间距的连接体，其中提供间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R2和R1或者R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R4是卤代；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R8选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R15和R16各自独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R14和R15与它们所连接的原子合在一起形成羰基或者亚氨基基团；
m选自由以下组成的组：2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；
R17a选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；和
R19和R20各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R19和R20合在一起形成取代的或者未取代的环，或者R19是在体内可转化成羟基的取代基。
在又一实施方式中，该方法包括以下步骤：
在形成具有下式的第一反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101421
处理具有下式的化合物
Figure BDA00002644927101422
在形成具有下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物
Figure BDA00002644927101423
在形成具有下式的第三反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101424
使第二反应产物与具有下式的化合物反应
Figure BDA00002644927101425
在形成具有下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物
Figure BDA00002644927101426
在形成具有下式的第五反应产物的条件下
使第四反应产物与具有下式的化合物反应
R2-Z5；
在形成具有下式的第六反应产物的条件下处理第五反应产物
Figure BDA00002644927101431
在形成具有下式的第七反应产物的条件下处理第六反应产物
Figure BDA00002644927101432
在形成具有下式的第八反应产物的条件下处理第七反应产物
Figure BDA00002644927101433
在形成具有下式的第九反应产物条件下
使第八反应产物与具有下式的化合物反应
以及
在形成具有下式的第十反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101436
使第九反应产物与具有下式的化合物反应
NHR19R20，
其中
W选自由CR8和N组成的组；
X选自由NR14、O和S组成的组；
L不存在或者是在与L连接的环和氮之间提供1、2、3、4、5或者6个原子间距的连接体，其中提供间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R2和R1或者R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R4是卤代；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R8选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
m选自由以下组成的组：2、3、4和5；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；
R17a选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R19和R20各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，R19和R20合在一起形成取代的或者未取代的环，R19是在体内可转化成羟基的取代基；以及
Z5是离去基团。
在进一步的实施方式中，该方法包括以下步骤：
在形成具有下式的第一反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101471
处理具有下式的化合物
Figure BDA00002644927101472
在形成具有下式的第二反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101473
使第一反应产物与具有下式的化合物反应
Figure BDA00002644927101474
在形成具有下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物
以及
在形成具有下式的第四反应产物的条件下
Figure BDA00002644927101476
使第三反应产物与具有下式的化合物反应
Figure BDA00002644927101477
其中
Y是-(CR9R10)n-；
n选自由以下组成的组：1、2、3和4；
L不存在或者是在与L连接的环和氮之间提供1、2、3、4、5或者6个原子间距的连接体，其中提供间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R9和R10与它们连接的碳合在一起形成C=O、C=S、C=NR11或者C=CR12R13；
R11选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、羰氧基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基、它们每个都是取代的或未取代的；
m选自由以下组成的组：0、1、2、3、4和5；且
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环。
在又一方面，本发明涉及用于制备PLK抑制剂的中间体。在一种实施方式中，该中间体包括：
Figure BDA00002644927101501
其中
W选自由CR8和N组成的组；
X选自由NR14、O和S组成的组；
Y是-(CR9R10)n-；
n选自由以下组成的组：1、2、3和4；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R2和R1或者R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R8选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R9和R10与它们连接的碳合在一起形成C=O、C=S、C=NR11或者C=CR12R13；
R11选自由以下组成的组：氢、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
Z2是离去基团。
在另一实施方式中，该中间体包括：
其中
Y是-(CR9R10)n-；
n选自由以下组成的组：1、2、3和4；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R9和R10与它们连接的碳合在一起形成C=O、C=S、C=NR11或者C=CR12R13；
R11选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
Z1是离去基团。
在又一实施方式中，该中间体包括：
Figure BDA00002644927101561
其中
W选自由CR8和N组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R8选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R15以及R16各自独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R14和R15与它们所连接的原子合在一起形成羰基和亚氨基基团。
在又一实施方式中，该中间体包括：
Figure BDA00002644927101581
其中
W选自由CR8和N组成的组；
X选自由NR14、O和S组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R8选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在进一步的实施方式中，该中间体包括：
Figure BDA00002644927101601
其中
W选自由CR8和N组成的组；
X选自由NR14、O和S组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R2和R1或者R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R8选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R15以及R16各自独立地选自由以下组成的组：氢、氰基、羰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R14和R15与它们所连接的原子合在一起形成羰基或者亚氨基基团。
在又一进一步的实施方式中，该中间体包括：
Figure BDA00002644927101621
其中
W选自由CR8和N组成的组；
X选自由NR14、O和S组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R2和R1或者R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R4是卤代；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R8选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在又一进一步的实施方式中，该中间体包括：
Figure BDA00002644927101641
其中
Y是-(CR9R10)n-；
n选自由以下组成的组：1、2、3和4；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R9和R10与它们连接的碳合在一起形成C=O、C=S、C=NR11或者C=CR12R13；
R11选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、氧羰基、酰氨基、氨基(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在每个上述实施方式的一个变化方式中，W是N。
在每个上述实施方式和变化方式的另一变化方式中，X是O。
在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，L是取代的或者未取代的(C1-3)烃基。在每个上面实施方式和变化方式的进一步的变化方式中，L不存在。
在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，L是-CHR23-；并且R23选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在每个上述实施方式和变化方式的进一步的变化方式中，R1是氢。
在每个上述实施方式和变化方式的又进一步的变化方式中，R2选自由氢和取代的或者未取代的(C1-3)烃基组成的组。在每个上述实施方式和变化方式的又进一步的变化方式中，R2是甲基。
在每个上述实施方式和变化方式的另一变化方式中，R3是氢。在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，R3是在体内可以转化成氢的取代基。在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，R3选自由以下组成的组：可水解基团、具有氧羰基基团的基团、氨基酸残基、肽残基、邻硝基苯基甲硫基、三甲基甲硅烷基、四氢-吡喃基、二苯基膦基、芳基磺酰基基团、由苯基或者苄氧基取代的甲基基团、芳基甲氧基羰基基团，以及卤代乙氧羰基基团。
在每个上述实施方式和变化方式的进一步变化方式中，R4是氟。在每个上述实施方式和变化方式的又进一步变化方式中，R4是溴。
在每个上述实施方式和变化方式的又一进一步的变化方式中，R5选自由以下组成的组：氢、卤代、取代的或者未取代的(C1-3)烃基和取代的或者未取代的(C1-3)烯基。在每个上述实施方式和变化方式的另一变化方式中，R5是取代的或者未取代的(C1-3)烯基。在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，R5是卤代。在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，其中R5是氟。在每个上述实施方式和变化方式的进一步变化方式中，其中R5是溴。
在每个上述实施方式和变化方式的又进一步的变化方式中，R6选自由(C1-5)烃基和(C3-12)环烃基组成的组，它们每个都是取代的或未取代的。在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，R6选自由以下组成的组：异丙基、环丙基、环戊基和环己基，它们每个都是取代的或未取代的。
在每个上述实施方式和变化方式的另一变化方式中，
R6选自由(C1-5)烃基和-L1-R24组成的组；
L1不存在或者是在与L1连接的R24和环之间提供1、2、3、4、5或者6个原子间距的连接体，其中提供间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；且
R24选自由以下组成的组：(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，R7是取代的或者未取代的杂(C1-10)芳基。
在每个上述实施方式和变化方式的进一步的变化方式中，R7是：
其中
m选自由以下组成的组：0、1、2、3、4和5；且
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环。
在每个上述实施方式和变化方式的又进一步变化方式中，R7是
Figure BDA00002644927101691
其中
R17a、R17b和R17c各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，R8选自由氢和代的或者未取代的(C1-5)烃基组成的组。
在每个上述实施方式和变化方式的进一步的变化方式中，R15是氢。在每个上述实施方式和变化方式的又进一步的变化方式中，R15是取代的或者未取代的(C1-3)烃基。
在每个上述实施方式和变化方式的又进一步的变化方式中，R16是氢。在每个上述实施方式和变化方式的另一变化方式中，R16是取代的或者未取代的(C1-3)烃基。
在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，至少一个R17是取代的或者未取代的烃氧基。在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，至少一个R17是甲氧基。在每个上述实施方式和变化方式的进一步的变化方式中，至少一个R17是卤代。在每个上述实施方式和变化方式的又进一步的变化方式中，至少一个R17是氟。
在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，至少一个R17包含–C(O)NR25R26，其中R25和R26各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R25和R26合在一起形成取代的或者未取代的环。
在每个上述实施方式和变化方式的进一步的变化方式中，至少一个R17包含–C(O)OR27，其中R27选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在每个上述实施方式和变化方式的又进一步的变化方式中，m是2。
在每个上述实施方式和变化方式的又进一步的变化方式中，R17a选自由以下组成的组：氢、卤代、烃氧基以及(C1-10)烃基，它们每个都是取代的或未取代的。在每个上述实施方式和变化方式的另一变化方式中，R17a是取代的或者未取代的烃氧基。在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，R17a是甲氧基。
在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，R17b包括-C(O)NR25R26。其中R25和R26各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R25和R26合在一起形成取代的或者未取代的环。
在每个上述实施方式和变化方式的进一步变化方式中，R17b包含–C(O)OR27，其中R27选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在每个上述实施方式和变化方式的另一变化方式中，至少一个R17c是卤代。在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，至少一个R17c是氟。
在每个上述实施方式和变化方式的又进一步的变化方式中，R18是羟基。
在每个上述实施方式和变化方式的又进一步的变化方式中，R19是氢。在每个上述实施方式和变化方式的另一变化方式中，R19是磷酸。
在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，R20选自由以下组成的组：氢、卤代、氨基、(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C1-10)氮杂烃基，它们每个都是取代的或未取代的。
在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，
R20选自由(C1-5)烃基和-L2-R28组成的组；
L2不存在或者是在与L2连接的R28和环之间提供1、2、3、4、5或者6个原子间距的连接体，其中提供间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；且
R28选自由以下组成的组：(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在每个上述实施方式和变化方式的进一步的变化方式中，
R20选自由以下组成的组：
Figure BDA00002644927101731
q选自由以下组成的组：0、1、2、3、4和5；
R29选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者两个R29合在一起形成取代的或者未取代的环，或者R29是在体内可转化成羟基的取代基；且
R30选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或者R30是在体内可转化成羟基的取代基，或者R29和R30合在一起形成取代的或者未取代的环。
在每个上述实施方式和变化方式的又进一步的变化方式中，R15和R21合在一起形成取代的或者未取代的5-、6-、7-或者8-元环。在每个上述实施方式和变化方式的又进一步的变化方式中，R15和R21合在一起形成取代的或者未取代的吡咯烷。在每个上述实施方式和变化方式的另一变化方式中，由R15和R21形成的环被独立选自由以下组成的组的一个或者多个取代基取代：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，其它们每个都是取代的或未取代的。
在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，R27是羟基。
在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，R31是羟基。
在每个上述实施方式和变化方式的进一步的变化方式中，R32选自由氢和(C1-3)烃基组成的组。在每个上述实施方式和变化方式的又进一步的变化方式中，R32是氢。
在每个上述实施方式和变化方式的又进一步的变化方式中，R33选自由氢和(C1-3)烃基组成的组。在每个上述实施方式和变化方式的另一变化方式中，R33是氢。
在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，Z1是卤代。在每个上述实施方式和变化方式的进一步的变化方式中，Z2是卤代。在每个上述实施方式和变化方式的又进一步的变化方式中，Z3是卤代。在每个上述实施方式和变化方式的又进一步的变化方式中，Z4是卤代。在每个上述实施方式和变化方式的另一变化方式中，Z5是卤代。在每个上述实施方式和变化方式的又一变化方式中，R7是任选地取代的3-氟-1,4-亚苯基或者3-氯-1,4-亚苯基。在每个上述实施方式的又一变化方式中，R7是独立选自由以下组成的组的1到3个基团任选地取代的3-氟-1,4-亚苯基或者3-氯-1,4-亚苯基：卤代、硝基、氰基、任选地取代的(C1-4)烃氧基以及任选地取代的(C1-4)烃基。
应当注意，本发明的化合物可以是其药学上可接受的盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯、溶剂化物、水合物或者前药的形式。例如，所述化合物任选地包括在体内可转化成诸如氢的不同取代基的取代基。
应当进一步注意，化合物可以以立体异构体的混合物形式存在，或者化合物可以包括单一立体异构体。
本发明也涉及根据任一上述实施方式和变化方式的化合物作为药物的用途。
此外，本发明涉及根据任一上述实施方式和变化方式的化合物在制备用于抑制polo样激酶的药物中的用途。
此外，本发明涉及根据任一上述实施方式和变化方式的化合物在制备用于治疗polo样激酶具有引起疾病状态的病理和/或症状的活性的疾病状态的药物中的用途。
本发明也涉及根据任一上述实施方式和变化方式的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：过度增殖病症；癌症；炎性疾病；自身免疫疾病；化疗药物-诱导的脱发和黏膜炎；心血管疾病；病毒、细菌、真菌和/或寄生虫感染性疾病；肾病；慢性和急性神经变性疾病；皮肤病；骨病；以及增殖细胞的保护。
本发明也提供包含以根据任一上述实施方式和变化方式的化合物做为有效成分的药物组合物。在一个具体的变化方式中，该组合物是适合口服施用的固体制剂。在另一具体的变化方式中，该组合物是适合口服施用的液体制剂。在又一具体的变化方式中，该组合物是片剂。在又一具体的变化方式中，该组合物是适合肠胃外施用的液体制剂。
在其它方面，提供了包括根据任一上述实施方式和变化方式的化合物的药物组合物，其中该组合物适合通过选自由以下组成的组的途径施用：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、经颊面、鼻内、脂质体、经吸入、经阴道、眼内、经局部递送（例如通过导管或者支架）、皮下、脂肪内、关节内或者鞘内。
在其又一方面，提供包含任一上述实施方式和变化方式的化合物的试剂盒；以及说明书，其包括选自由以下组成的组的一个或者多个信息形式：表示施用该组合物的疾病状态、该组合物的贮存信息、剂量信息和关于如何施用该组合物的说明。在一个具体的变化方式中，该试剂盒包括多剂量形式的化合物。
在又一方面中，提供了包含任一上述实施方式和变化方式的化合物；和包装材料的制品。在一个变化方式中，包装材料包括用于装载该化合物的容器。在一个具体的变化方式中，该容器包括显示选自由以下组成的组的一个或者多个成员的标签：施用该组合物的疾病状态、该组合物的贮存信息、剂量信息和关于如何施用该组合物的说明。在另一变化方式中，该制品包括多剂量形式的化合物。
在进一步的方面，提供治疗方法，包括向受治疗者施用根据任一上述实施方式和变化方式的化合物。
在另一方面，提供抑制激酶的方法，包括使激酶与任一上述实施方式和变化方式的化合物接触。
在又一方面，提供抑制激酶的方法，包括使任一上述实施方式和变化方式的化合物在受治疗者中存在以在体内抑制激酶。
在其进一步的方面，提供抑制激酶的方法，包括向受治疗者施用在体内转化成第二化合物的第一化合物，其中该第二化合物在体内抑制激酶，第二化合物是根据任一上述实施方式和变化方式的化合物。
在其另一方面，提供治疗激酶具有引起疾病状态的病理和/或症状的活性的疾病状态的方法，该方法包括使任一上述实施方式和变化方式的化合物以针对该疾病状态的治疗有效量存在于受治疗者中。
在其又一方面，提供治疗激酶具有引起疾病状态的病理和/或症状的活性的疾病状态的方法，该方法包括向受治疗者施用任一上述实施方式和变化方式的化合物，其中该化合物以对该疾病状态的治疗有效量存在于受治疗者中。
在其进一步的方面，提供治疗激酶具有引起疾病状态的病理和/或症状的活性的疾病状态的方法，该方法包括向受治疗者施用在体内转化成第二化合物的第一化合物，其中该第二化合物在体内抑制激酶，第二化合物是根据任一上述实施方式和变化方式的化合物。
在每个上述方法的一种变化方式中，所述疾病状态选自由以下组成的组：过度增殖病症；癌症（例如实体肿瘤、白血病、淋巴瘤、非小细胞肺癌和食道癌）；炎性疾病以及自身免疫疾病（例如牛皮癣；脱发；多发性硬化；结肠炎；关节炎；阿尔兹海默氏病；肾小球肾炎以及伤口愈合）；化疗药物-诱发的脱发和黏膜炎；心血管疾病（例如狭窄、动脉粥样硬化、再狭窄和肥大）；病毒、细菌、真菌和/或寄生虫感染性疾病（例如巨细胞感染、疱疹、B和C型肝炎、Karposi肉瘤、HIV疾病），肾病（例如肾小球肾炎）；慢性和急性神经变性疾病（例如亨延顿疾病、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、AIDS痴呆、阿尔兹海默氏病、脑缺血和神经外伤）；皮肤病（例如牛皮癣）；骨病；保护增生细胞（例如毛细胞、肠细胞、血液细胞以及祖细胞）远离由辐射、UV治疗和/或细胞抑制剂治疗引起的DNA损伤。
在每个上述方法的另一变化方式中，激酶是蛋白质酪氨酸激酶。在每个上述方法的又一变化方式中，激酶是Polo样激酶(PLK)。在又一变化方式中，该PLK是PLK1、PLK2、PLK3、PLK4、TTK、FAK和/或AIK。
激酶抑制剂的盐、水合物以及前药
应当理解，本发明的化合物可以以盐、水合物和在体内转化成本发明化合物的前药的形式存在，并任选地施用。例如，根据本领域熟知方法，把本发明的化合物转化成多种有机和无机酸和碱衍生的药学上可接受的盐的形式并使用它们属于本发明的范围。
当本发明的化合物具有游离碱形式时，该化合物可以通过使游离碱形式的化合物与药学上可接受的无机酸或者有机酸反应制备成药学上可接受的酸加成盐，例如氢卤化物，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐；其它无机酸酸和它们对应的盐，诸如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；以及烃基磺酸盐和单芳基磺酸盐，诸如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；以及其它有机酸和它们对应的盐，诸如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐以及抗坏血酸盐。本发明的进一步的酸加成盐包括，但不限于：己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐（digluconate）、二氢磷酸盐、二硝基苯酸盐、十二烷基硫酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐（galacterate）(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珠酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、一氢磷酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐以及酞酸盐。应当认识到，游离碱形式通常在物理性质方面，诸如在极性溶剂中的溶解度稍微不同于它们各自的盐形式，但是在其他方面，对于本发明来说，该盐等同于它们各自的游离碱形式。
当本发明的化合物具有游离酸形式时，可以通过使游离酸形式的该化合物与药学上可接受的无机碱或者有机碱反应来制备药学上可接受的碱加成盐。这种碱的实例是碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及多种有机碱，诸如氢氧化铝、哌啶、二乙醇胺以及N-甲基谷氨酰胺。还包括本发明的化合物的铝盐。本发明的进一步的碱盐包括，但不限于：铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐和锌盐。有机碱盐包括，但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，包括天然存在的取代的胺的取代的胺，环胺以及碱离子交换树脂，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N’-二苄基亚乙二胺(苄星)、二环己胺、二乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴（hydrabamine）、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、甲葡胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺酯、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺以及三(羟甲基)-甲胺(氨丁三醇)。应当认识到，游离酸形式通常在物理性质方面，诸如在极性溶剂中的溶解度稍微不同于它们各自的盐形式，但是在其他方面，对于本发明来说，该盐等同于它们各自的游离酸形式。
根据本发明的化合物的N-氧化物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。例如，可以通过用氧化剂（例如，三氟过氧乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸或者类似物）在合适的惰性有机溶剂中（例如，卤化烃，诸如二氯甲烷)在约0℃下处理未氧化形式的化合物来制备该N-氧化物。可选地，该化合物的N-氧化物可以由合适原料的N-氧化物制备。
可通过修饰本发明化合物的取代基制备根据本发明的化合物的前药衍生物，其然后在体内转化成不同的取代基。应当注意的是，在许多例子中，前药本身也属于根据本发明化合物的范围。例如，前药可以通过使化合物与氨基甲酰化剂（例如，1,1-酰氧基烷基氯甲酸酯（1,1-acyloxyalkylcarbonochloridate）、碳酸对硝基苯基酯或者类似物）或者酰化剂反应来制备。制备前药的方法的进一步的实例描述在Saulnier等(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters（生物有机和药物化学快报），第4卷，第1985页中。
也可以制备本发明化合物的保护性衍生物。适用于保护性基团的产生和它们的离去的方法的实例可以在T.W.Greene，ProtectingGroups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基)，第3版，John Wiley&Sons，Inc.1999中找到。
本发明的化合物也可以在本发明的过程中方便地被制备成或者形成溶剂化物（例如，水合物）。可以通过使用的有机溶剂，诸如二
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英、四氢呋喃或者甲醇，从水/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备本发明化合物的水合物。
如本文所用，“药学上可接受的盐”意欲包括以其盐的形式使用的根据本发明的任何化合物，尤其是其中当与化合物的游离形式或者该化合物不同的盐形式比较时，该盐给予该化合物提高的药物代谢动力学性质。药学上可接受的盐形式也可以最初给予该化合物先前不具有的期望的药物代谢动力学性质，并且甚至可以积极地影响该化合物关于其体内治疗活性的药物动力学。可以被有利地影响的药物代谢动力学性质的实例是其中跨细胞膜运输化合物的方式，其反过来可以直接地并积极地影响该化合物的吸收、分布、生物转化和排泄。尽管药物组合物的施用途径是重要的，并且多种解剖学、生理学和病理学的因素可以严重地影响生物利用度，但化合物的溶解性通常取决于所使用的其具体的盐形式的特点。本领域技术人员应理解：化合物的水溶液将提供该化合物最快速的吸收进入所治疗的受治疗者的体内，而脂质溶液和悬浮液，以及固体剂型，将产生化合物的较慢的吸收。
包括激酶抑制剂的组合物
多种组合物和施用方法可与本发明的化合物一起使用。除了本发明的化合物之外，这些组合物可以包括常用的药物赋形剂，和其它常用的药学上无活性的剂。此外，组合物可以包括除了本发明化合物之外的活性剂。这些其他的活性剂可以包括根据本发明的其他化合物和/或一种或者多种药学活性剂。
组合物可以处于气体、液体、半液体或者固体形式，其以适合使用的施用途径的方式配制。对于口服施用，通常使用胶囊和片剂。对于肠胃外施用，通常使用按照本文描述制备的冷冻干燥粉末的重新构建。
包括本发明化合物的组合物可以被口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、经颊面、鼻内、脂质体、经吸入、经阴道、眼内、经局部递送（例如通过导管或者支架）、皮下、脂肪内、关节内或者鞘内施用或者共同施用。本发明的化合物和/或组合物也可以以缓慢释放的剂型施用或者共同施用。
激酶抑制剂和包含它们的组合物可以以任何常用的剂型被施用或者共同施用。在本发明的上下文中共同施用意指在协同治疗的过程中施用多于一种治疗剂以达到提高的临床效果，治疗剂之一包括激酶抑制剂。这种共同施用也可以是在时间上共同的（coextensive），即发生在重叠的时间阶段。
用于肠胃外、皮内、皮下或者局部应用的溶液或者悬浮液可以任选地包括以下组分中的一种或者多种：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或者其他合成溶剂；抗微生物剂，诸如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸（EDTA）；缓冲剂，诸如醋酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；张力调节剂，诸如氯化钠或者右旋糖，以及用于调节组合物的酸度和碱度的剂，诸如碱剂或者酸化剂，或者缓冲液，如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、盐酸以及有机酸，所述有机酸如乙酸和柠檬酸。肠胃外制剂可以任选地包含于安瓿、一次性注射器或者由玻璃、塑料或者其他合适材料制成的单一剂量或多剂量小瓶。
当根据本发明的化合物显示不足的溶解性时，可以使用增溶化合物的方法。这些方法对于本领域技术人员是已知的，并且包括，但不限于，使用共溶剂，诸如二甲基亚砜(DMSO)；使用表面活性剂，诸如TWEEN；或者溶解在碳酸氢钠水溶液中。化合物的衍生物，诸如化合物的前药也可以在制备有效的药物组合物中使用。
当把根据本发明的化合物混合或者添加到组合物中时，可以形成溶液、悬浮液、乳剂或者类似物。产生的组合物的形式将取决于许多因素，包括期待的施用模式和该化合物在选择的载体或者赋形剂中的溶解度。减轻所治疗疾病所需的有效浓度可以根据经验来确定。
根据本发明的组合物被任选地提供用于以单位剂型向人类和动物施用，该单位剂型诸如片剂、胶囊、丸剂、粉末、用于吸入器的干粉、颗粒、无菌注射液或者悬浮液，以及口服溶液或者悬浮液，和油-水乳剂，其包含合适量的化合物，具体地是其药学上可接受的盐，优选其钠盐。药学上治疗活性化合物及其衍生物通常以单位剂量形式或者多剂量形式被制备并施用。如文中所用，单位剂量形式是指适合人类和动物受治疗者的并且如本领域所知的单独包装的物理上分离的单位。每个单位剂量形式包含足以产生期望疗效的预定量的治疗活性化合物，和需要的药物载体、赋形剂或者稀释剂。单位剂量形式的实例包括独立包装的片剂或者胶囊的安瓶和注射器。单位剂量形式可以以其部分或者多倍施用。多剂量形式是包装在单一容器中以分散的单位剂量形式施用的多个相同的单位剂量形式。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或者胶囊的瓶，或者品脱瓶或者加仑瓶。因此，多剂量形式是多个未分散包装的单位剂量形式。
除了一种或者多种根据本发明的化合物之外，组合物还可以包括：稀释剂，诸如乳糖、蔗糖、磷酸二钙或者羧甲基纤维素；润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石；以及粘合剂，诸如淀粉、天然胶，诸如阿拉伯树胶明胶，葡萄糖、糖蜜、聚乙烯吡咯烷、纤维素及其衍生物、聚维酮、交聚维酮以及其他本领域技术人员已知的粘合剂。可以例如，通过将上面定义的活性化合物和任选的药物佐剂溶解、分散，或者以其他方式混合于载体中以形成溶液或者悬浮液，来制备液体药学上可施用的组合物，该载体诸如，例如，水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇以及类似物。必要时，施用的药物组合物也可以含有少量的辅助物质，诸如润湿剂、乳化剂，或者增溶剂、pH缓冲剂以及类似物质，例如，乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺醋酸钠、油酸三乙醇胺，以及其他这类试剂。制备这类剂型的实际方法是本领域已知的，或者对于本领域技术人员是显然的，例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences（雷明顿药学），Mack Publishing Company，Easton，Pa.，第15版，1975。在任何情况下，施用的组合物或制剂将包含足够的量的本发明的抑制剂以在体内降低激酶活性，由此治疗受治疗者的疾病状态。
剂型或者组合物可以任选地包括在0.005%到100%(重量/重量)的范围内的一种或者多种根据本发明的化合物，且余量包括附加物质，诸如文中所描述的那些物质。对于口服施用，药学上可接受的组合物可以任选地包括任何一种或者多种普遍采用的赋形剂，诸如，例如药用级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、糖精钠、滑石。这种组合物包括溶液、悬浮液、片剂、胶囊、粉末、用于吸入器的干粉以及缓释制剂，诸如，但不限于，植入物和微胶囊递送系统，以及可生物降解的、可生物相容的聚合物，诸如胶原、乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸以及其他聚合物。制备这些制剂的方法是本领域技术人员已知的。组合物可以任选地包含0.01%-100%(重量/重量)的一种或者多种激酶抑制剂，任选地0.1-95%，且任选地1-95%。
抑制剂的盐，优选钠盐，可以用防止化合物从体内快速消除的载体制备，所述载体诸如定时释放剂型或者包衣。制剂可以进一步包括其他活性化合物以获得期望的性质的组合。
口服施用剂型
口服药物剂型可以是固体、凝胶或者液体。固体剂型的实例包括，但不限于片剂、胶囊、颗粒剂，以及整装粉末。口服片剂的更具体的实例包括压制的可咀嚼的锭剂和片剂，其可以是肠溶的、糖包衣的或者薄膜包衣的。胶囊的实例包括硬明胶胶囊或软明胶胶囊。颗粒剂和粉末可以以非-泡腾或者泡腾形式提供。每个可以与本领域技术人员已知的其他成分组合。
在某些实施方式中，根据本发明的化合物提供为固体剂型，优选胶囊或者片剂。片剂、丸剂、胶囊、糖锭以及类似物可以任选地包含以下成分中的一种或者多种，或者类似性质的化合物：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增甜剂，以及增香剂。
可以使用的粘合剂的实例包括，但不限于，微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖，以及淀粉糊。
可以使用的润滑剂的实例包括，但不限于，滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松粉和硬脂酸。
可以使用的稀释剂的实例包括，但不限于，乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇，以及磷酸二钙。
可以使用的助流剂的实例包括，但不限于，胶态二氧化硅。
可以使用的崩解剂的实例包括，但不限于，交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂以及羧甲基纤维素。
可以使用的着色剂的实例包括，但不限于已批准的经认证的水溶性FD和C染料中的任一种，其混合物；以及悬浮在水合氧化铝中的水不溶的FD和C染料。
可以使用的增甜剂的实例包括，但不限于，蔗糖、乳糖、甘露醇以及人工增甜剂，诸如环氨酸钠和糖精钠，以及任何数量的喷雾干燥的调味剂。
可以使用的增香剂的实例包括，但不限于，从植物，诸如果实提取的天然调味剂，和产生宜人感觉的化合物的合成混合物，诸如，但不限于薄荷和水杨酸甲酯。
可以使用的润湿剂的实例包括，但不限于，丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、单月桂酸乙二醇酯，以及聚氧乙烯十二烷基醚。
可以使用的止吐包衣的实例包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、蜡、紫胶、氨化紫胶以及醋酸邻苯二甲酸纤维素。
可以使用的薄膜包衣的实例包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000以及醋酸邻苯二甲酸纤维素。
如果期望口服施用，可以将化合物的盐任选地提供于保护其免受胃的酸性环境影响的组合物中。例如，组合物可以配制于肠溶包衣中，该肠溶包衣在胃中维持其完整性，并且在肠中释放活性化合物。组合物也可以与抗酸剂或者其他这类成分组合配制。
当剂量单位形式是胶囊时，其可以任选地额外包括液体载体，诸如脂肪油。此外，剂量单位形式可以任选地额外包括改变剂量单位的物理形式的多种其他材料，例如，糖包衣和其它肠溶剂。
根据本发明的化合物也可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂（wafer）、喷雾剂、口香糖或者类似物的组分施用。除了活性化合物之外，糖浆可以任选地包括作为增甜剂的蔗糖，以及某些防腐剂、染料和着色剂以及调味剂。
本发明的化合物也可以与其他不损害期望作用的活性材料混合，或者与补充期望作用的材料混合，诸如抗酸剂，H2阻断剂以及利尿剂。例如，如果化合物被用于治疗哮喘或者高血压，其可以分别与其他支气管扩张剂和抗高血压剂一起使用。
可以包括在包含本发明的化合物的片剂中的药学上可接受的载体的实例包括，但不限于：粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、增香剂，以及润湿剂。肠溶衣片剂，由于肠溶衣而耐胃酸的作用并且在中性或者碱性的肠中溶解或者崩解。糖包衣片剂可以是应用不同层的药学上可接受的物质的压制片。膜包衣片剂可以是用聚合物或者其他合适的包衣来包衣的压制片。多重压制片可以是使用前面提到的药学上可接受的物质，通过多于一个压制循环制备的压制片。着色剂也可以在片剂中使用。增香剂和增甜剂可以在片剂中使用，并且特别用于形成咀嚼片和锭剂。
可以使用的液体口服剂型的实例包括，但不限于，水溶液、乳剂、悬浮液、由非-泡腾颗粒剂重新构建的溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒剂重新构建的泡腾制剂。
可以使用的水溶液的实例包括，但不限于，酏剂和糖浆。如本文所用，酏剂是指澄清的、甜的水醇制剂（hydroalcoholic preparation）。可以在酏剂中使用的药学上可接受的载体的实例包括，但不限于溶剂。可以使用的溶剂的具体实例包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。如本文所用，糖浆是指例如蔗糖的糖的浓缩水溶液。糖浆可以任选地进一步包括防腐剂。
乳剂是指其中一种液体以小球体的形式分散遍及另一种液体的两相系统。乳剂可以任选地是水包油或者油包水乳剂。可以在乳剂中使用的药学上可接受的载体的实例包括，但不限于非水液体、乳化剂和防腐剂。
可以非-泡腾颗粒中使用的、将重新构建成液体口服剂型的药学上可接受的物质的实例包括稀释剂、增甜剂和润湿剂。
可以在泡腾颗粒中使用的、将重新构建液体口服剂型的药学上可接受的物质的实例包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和增香剂可以任选地在所有以上剂型中使用。
可以使用的防腐剂的具体实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。
可以在乳剂中使用的非水液体的具体实例包括矿物油和棉籽油。
可以使用的乳化剂的具体实例包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土，以及表面活性剂，诸如聚氧化乙烯失水山梨醇单油酸酯。
可以使用的悬浮剂的具体实例包括：羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝和阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。增甜剂包括蔗糖、糖浆、甘油以及人工增甜剂，诸如环氨酸钠和糖精。
可以使用的润湿剂的具体实例包括丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、单月桂酸乙二醇酯，以及聚氧乙烯十二烷基醚。
可以使用的有机酸的具体实例包括柠檬酸和酒石酸。
可以在泡腾组合物中使用的二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括已批准的经认证的水溶性FD和C染料中的任何一种，及其混合物。
可以使用的增香剂的具体实例包括从植物，诸如果实提取的天然调味剂，和产生宜人感受的化合物的合成混合物。
对于固体剂型，在例如碳酸丙烯酯、植物油或者甘油三酯中的溶液或者悬浮液被优选地包封于明胶胶囊中。这些溶液及其制备以及包封，公开在美国专利号4,328,245；4,409,239和4,410,545中。对于液体剂型，例如在聚乙二醇中的溶液，例如，可以用足够量的药学上可接受的液体载体，例如水来稀释，以易于为施用而测量。
可选地，可以通过将活性化合物或者盐溶解或者分散于植物油、乙二醇、甘油三酯、丙二醇酯（例如，碳酸丙烯酯）和其它这类载体中，并且把这些溶液或者悬浮液包封在硬明胶胶囊壳或者软明胶胶囊壳中，来制备液体或者半固体口服制剂。其它有用的制剂包括美国专利号Re 28,819和4,358,603中列出的那些。
注射液、溶液和乳剂
本发明也涉及被设计成用于通过肠胃外施用来施用本发明化合物的组合物，所述肠胃外施用一般以皮下、肌内或者静脉内注射为特征。注射液可以以任何常用形式制备成，例如液体溶液或者悬浮液，适合于在注射前溶于或悬浮于液体的固体形式，或者制备成乳剂。
可以结合根据本发明的注射液使用的赋形剂的实例包括，但不限于水、盐水、右旋糖、甘油或者乙醇。可注射组合物也可以任选地包含少量的无毒辅助物质，诸如润湿剂或者乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂，以及其他这类剂，诸如例如醋酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺以及环糊精。本文还包括缓释或者持续释放系统的植入，以致维持剂量的恒定水平（参见例如美国专利号3,710,795）。包含在这些肠胃外组合物中的活性化合物的百分比高度依赖于其具体性质，以及化合物的活性以及受治疗者的需要。
制剂的肠胃外施用包括：静脉、皮下和肌内施用。用于肠胃外施用的制剂包括准备用于注射的无菌溶液、准备在使用前与溶剂混合的无菌干燥可溶性产品，诸如文中描述的冻干粉末，包括皮下注射片，准备用于注射的无菌悬浮液，准备仅在使用前与媒介物混合的无菌干燥不溶性产物，以及无菌乳剂。溶液可以是水溶液或者非水溶液。
当静脉内施用时，合适的载体实例包括，但不限于生理盐水或者磷酸盐缓冲盐水(PBS)，以及包括增稠剂和增溶剂的溶液，诸如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。
可以任选地在肠胃外制剂中使用的药学上可接受的载体的实例包括，但不限于含水媒介物、非水媒介物、抗微生物剂、等渗剂、缓冲液、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂，隐蔽剂或者螯合剂以及其他药学上可接受的物质。
可以任选地使用的水媒介物的实例包括：氯化钠注射液、林格注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸化林格注射液。
可以任选地使用的非水肠胃外赋形剂的实例包括植物源的非挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。
抑菌浓度或者抑真菌浓度的抗微生物剂可以被加入到肠胃外制剂中，特别是当制剂被包装在多剂量容器中，并且因此被设计贮存并分多个部分移出时。可以使用的抗微生物剂的实例包括：苯酚类或者甲酚、汞制剂、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。
可以使用的等渗剂的实例包括氯化钠和右旋糖。可以使用的缓冲液的实例包括磷酸盐和柠檬酸盐。可以使用的抗氧化剂的实例包括硫酸氢钠。可以使用的局部麻醉药的实例包括：盐酸普鲁卡因。可以使用的悬浮剂和分散剂的实例包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。可以使用的乳化剂的实例包括聚山梨酯80（吐温80）。金属离子的隐蔽剂或者螯合剂包括EDTA。
药学载体也可以任选地包括用于可与水混合的媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇和用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或者乳酸。
可以调节抑制剂在肠胃外制剂中的浓度以致注射液施用足以产生期望的药理学效果的药学有效量。如本领域已知，使用的抑制剂和/或剂型的准确浓度最终取决于患者或者动物的年龄、重量以及状况。
单位剂量的肠胃外制剂可以包装在安瓶，小瓶或者带针头的注射器中。如本领域已知的和实践的，所有肠胃外施用的制剂应是无菌的。
注射液可以被设计用于局部和全身施用。通常，治疗有效剂量被制成含有至所治疗的组织的至少约0.1%w/w多至约90%w/w或者更高，优选地高于1%w/w的浓度的激酶抑制剂。该抑制剂可以一次施用，或者可以被分成多个较小剂量以一定的时间间隔施用。应当理解的是，精确的治疗的剂量和持续时间将是肠胃外施用组合物的部位，载体和其它变量的函数，所述其他变量根据经验使用已知试验程序或者通过从体外或体内试验数据外推来确定。应当注意的是浓度和剂量值也可以随着治疗个体的年龄改变。应当进一步理解的是对于任何具体的受治疗者，根据个体需要和实施或者监控制剂的施用的人员的专业判断，可能需要随时调整具体的剂量方案。因此，文中列出的浓度范围意欲为示例性的，并且无意限制要求的制剂的范围或实践。
激酶抑制剂可以任选地以微粉化或者其他合适的形式悬浮，或者可以被衍生化以产生更加可溶的活性产物或者产生前药。产生的混合物的形式取决于多种因素，包括期望的施用方式和化合物在选择的载体或者媒介物中的溶解度。有效的浓度足以减轻疾病状态的症状，并且可跟据经验确定。
冻干粉末
本发明的化合物也可以被制备成冻干粉末，其可以被重新构建用于作为溶液、乳剂和其它混合物施用。冻干粉末也可以被配制成固体或者凝胶。
可以通过将化合物溶解在包含右旋糖或者其它合适的赋形剂的磷酸钠缓冲溶液中制备无菌冻干粉末。之后，溶液无菌过滤，然后在本领域技术人员已知的标准条件下冻干提供期望的剂型。简洁地说，可以任选地通过以下制备冻干粉末：将约1-20%，优选地约5到15%的右旋糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或者其它合适的剂，溶解在通常约中性pH的合适的缓冲液中，所述缓冲液诸如柠檬酸盐、磷酸钠或者磷酸钾，或者本领域技术人员已知的其它此类缓冲液。然后，优选地在高于室温，更优选地在约30-35°C，向产生的混合物中加入激酶抑制剂，并且搅拌直到其溶解。产生的混合物通过加入更多缓冲液稀释到期望的浓度。产生的混合物被无菌过滤或者处理以除去颗粒，并且以保证无菌，并且分装到用于冷冻干燥的小瓶中。各个小瓶可以包含单一剂量或者多剂量的抑制剂。
局部施用
本发明的化合物也可以以局部混合物施用。局部混合物可以被用于局部和全身施用。产生的混合物可以是溶液、悬浮液、乳剂或者类似物并且被制成乳膏、凝胶、软膏、乳剂、溶液、酏剂、洗液、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫剂、气溶胶、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片或者适合局部施用的其他制剂。
激酶抑制剂可以被制成用于局部应用的气溶胶，诸如通过吸入（参见美国专利号4,044,126、4,414,209和4,364,923，其描述用于递送用于治疗炎性疾病，特别是哮喘的类固醇的气溶胶）。这些用于向呼吸道施用的制剂可以喷雾器用的气溶胶或者溶液的形式存在，或者独立的或者与惰性载体诸如乳糖结合的用于吸入的微细粉末。在一个这种实例中，制剂的颗粒通常将具有小于50微米，优选地小于10微米的直径。
抑制剂也可以被配制用于局部（local）或者局部（topical）应用，诸如用于以凝胶、乳霜和洗液的形式局部应用于皮肤和粘膜，诸如眼部，并且用于应用到眼部，或者用于脑池内或者脊柱内应用。局部应用包括透皮递送，并且还包括向眼部或者粘膜施用，或者包括吸入治疗。也可以施用单独的激酶抑制剂的鼻溶液或者其与其他药学上可接受的赋形剂的组合。
其他施用途径的制剂
取决于待治疗的疾病状态，也可以使用其他施用途径，诸如局部应用、透皮贴片和直肠施用。例如，用于直肠施用的药物剂型是全身效应的直肠栓剂、胶囊和片剂。文中使用的直肠栓剂是指插入直肠的固体，其在体温下融化或者软化释放一种或者多种药理学上或者治疗上有活性的成分。在直肠栓剂中使用的药学上可接受的物质是碱或者赋形剂，以及提高其熔点的剂。碱的实例包括：可可油（可可豆油）、甘油-明胶、碳蜡（聚氧化亚乙基二醇）以及脂肪酸的单甘油酯、双甘油酯和三甘油酯的合适的混合物。可以使用各种碱的混合物。提高栓剂熔点的剂包括琼蜡和蜡。可以通过压制方法或者模塑制备直肠栓剂。直肠栓剂的典型重量是约2mg到3mg。用于直肠施用的片剂和胶囊可以使用相同的药学上可接受的物质并通过与用于口服施用的制剂的相同方法制备。
制剂的实例
下面是可以任选地连同本发明的化合物使用的口服、静脉内和片剂制剂的具体实例。应当注意的是这些制剂可以依赖于使用的具体化合物和该制剂将要用于的适应征而改变。
口服制剂
静脉制剂
Figure BDA00002644927101921
片剂制剂
Figure BDA00002644927101922
包括激酶抑制剂的试剂盒
本发明涉及用于治疗与激酶相关疾病的试剂盒和其它制品。应当注意的是，疾病意欲包括激酶具有导致疾患的病理和/或症状的活性的所有疾患。
在一种实施方式中，提供一种试剂盒，其包括包含至少一种本发明抑制剂的组合物和说明书。该说明书可以说明施用组合物的疾病状态、贮存信息、剂量信息和/或关于如何施用该组合物的说明。试剂盒也可以包括包装材料。包装材料可以包括装载该组合物的容器。试剂盒也可以任选地包括附加部件，诸如用于施用组合物的注射器。试剂盒可以包括单一剂量形式或多剂量形式的组合物。
在另一实施方式中，提供制品，其包括包含至少一种本发明的抑制剂的组合物以及包装材料。该包装材料可以包括用于装载该组合物的容器。该容器可以任选地包括标签，其说明施用该组合物的疾病状态、贮存信息、剂量信息和/或关于如何施用该组合物的说明。试剂盒也可以任选地包括附加部件，诸如用于施用组合物的注射器。试剂盒可以包括单一剂量形式或多剂量形式的组合物。
应当注意的是，根据本发明的试剂盒和制品中使用的包装材料可以形成多个分开的容器，诸如分开的瓶或者分开的箔包。容器可以是由药学上可接受的材料制成的本领域已知的任何常用形状或者形式，例如纸盒或者硬板盒，玻璃瓶或者塑料瓶或者罐，可重新密封的袋（例如，以保持将片剂放入不同容器的“再填充（refill）”），或者便于根据治疗方案压出包外的具有个体剂量的泡罩包装。使用的容器将取决于所涉及的具体剂型，例如常用的一般不用于盛装液体悬浮液。单个包装中可以一起使用多于一个容器以出售单一剂量形式，是可行的。例如，片剂可以被包含在瓶中，瓶进而被包含在盒中。通常，试剂盒包括施用单独的组分的用法。当单独的组分优选地以不同剂量形式施用（例如，口服、局部、透皮、肠胃外），以不同的剂量间隔施用，或者当处方医生期望滴定混合物的个体组分时，试剂盒形式是特别有优势的。
根据本发明试剂盒的一个具体实施例是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装工业中熟知的并且被广泛使用于包装药物单位剂型（片剂、胶囊，以及类似物）。泡罩包装一般由被优选地透明的塑料材料的箔覆盖的相对硬的材料的片组成。在包装加工期间，在塑料箔中形成凹槽。凹槽具有包装的个体片剂或者胶囊的大小和形状，或者可以具有可容纳多个包装的片剂和/或胶囊的大小和形状。因此接下来，片剂或者胶囊被放置在凹槽，并且相对硬的材料的片在与形成凹槽的方向相反的箔表面逆着塑料箔密封。结果是，如所期望的，片剂或者胶囊被个别地密封或者共同地密封于塑料箔和片之间的凹槽中。优选地片的强度是：片剂或者胶囊可以通过用手在凹槽处施加压力从泡罩包装中移出，由此片在凹槽处在形成开口。然后片剂或者胶囊可以通过所述开口移出。
试剂盒的另一具体实施方式是被设计成按日剂量的预期用途的顺序一次分配一份日剂量的分配器。优选地，分配器安装有记忆辅助器，以进一步促进与方案的一致。这种记忆辅助器的一个实例是机械计数器，其显示已经分配的日剂量的数量。这种记忆辅助器的另一实例是与液晶读数器或可听提示信号联合的电池供电的微芯片内存，所述液晶读数器或可听提示信号，例如读出已经服用的上一次日剂量数据和/或在将要服用下次剂量时提醒人们。
剂量、主体和安全
本发明的化合物是稳定的并且可以安全使用。具体地说，本发明的化合物用作多种受治疗者（例如，人类、非人哺乳动物和非哺乳动物）的PLK抑制剂。最佳剂量可以依据诸如以下的条件而改变：例如，受治疗者的类型、受治疗者的体重、施用途径，以及使用的具体化合物的具体性质。总的来说，成人（约60kg的体重）口服施用的日剂量是约1mg到1000mg、约3mg到300mg，或者约10mg到200mg。应当认识的是，日剂量可以以每天单次施用或者以多（例如，2或3)份来提供。
联合治疗
多种治疗剂可以与本发明的激酶抑制剂具有治疗加和或者协同效应。可以使用包括一种或者多种本发明的化合物与一种或者多种其他治疗剂的联合治疗，例如，以1)增强一种或者多种本发明化合物和/或一种或者多种其他治疗剂的治疗效果；2)降低一种或者多种本发明化合物和/或一种或者多种其他治疗剂表现的副作用；和/或3)减少一种或者多种本发明化合物和/或一种或者多种其他治疗剂的有效剂量。例如，这种其他治疗剂可以与激酶抑制剂加和地或者协同地结合以抑制不期望的细胞生长，诸如产生不期望的良性疾患的不合适的细胞生长或者肿瘤生长。
在一种实施方式中，提供用于治疗细胞增殖疾病状态的方法，包括用根据本发明的化合物与抗增殖剂结合治疗细胞，其中在该细胞用抗增殖剂治疗之前，同时和/或之后该细胞用抗增殖剂治疗，文中称为联合治疗。应当注意的是，一种剂在另一种剂之前的治疗在文中被称作顺序治疗，即使这些剂也一起施用。应当注意的是，联合治疗意欲包括各剂在相互之前或者之后施用（顺序治疗）以及各剂同时施用。
可以与激酶抑制剂结合使用的治疗剂的实例包括，但不限于：抗癌剂、烷化剂、抗生素剂、抗代谢剂，激素剂、植物衍生药，以及生物剂。
烷化剂是多功能化合物，其具有用烷基基团取代氢离子的能力。烷化剂的实例包括，但不限于，双氯乙胺(氮芥，例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、美法仑、尿嘧啶氮芥)、氮丙啶(例如，硫替派)、烷基烷酮磺酸盐(例如白消安)、亚硝基脲（例如卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星）、非典型的烷化剂（六甲密胺、达卡巴嗪，以及丙卡巴肼）、铂化合物（碳铂和顺铂）。这些化合物与磷酸盐、氨基、羟基、巯基、羧基以及咪唑基团反应。在生理条件下，这些药物离子化并产生连接易受影响的核酸和蛋白质的带正电的离子，产生细胞周期阻滞和/或细胞死亡。包括激酶抑制剂和烷化剂的联合治疗可以对癌症具有治疗协同效应并且减少与这些化疗剂相关的副作用。
抗生素剂是作为天然产物的修饰以类似于抗生素的方法产生的一组药物。抗生素剂的实例包括，但不限于，蒽环类抗生素（例如，多柔比星、正定霉素、表柔比星、伊达比星以及蒽二酮），丝裂霉素C、博来霉素、更生霉素、光神霉素（plicatomycin）。这些抗生素剂通过靶向不同的细胞元件干扰细胞生长。例如，一般认为蒽环类抗生素在转录活性DNA的区域干扰DNA拓扑异构酶II的活动，其导致DNA链分裂。一般认为博来霉素螯合铁并形成活性络合物，其然后结合DNA的碱，引起链分裂和细胞死亡。包括激酶抑制剂和抗生素剂的联合治疗可以具有对癌症的治疗协同效应，并降低与这些化疗剂相关的副作用。
抗代谢剂是干扰癌细胞的生理学和增殖上重要的代谢过程的一组药物。活性增殖的癌细胞需要大量的核酸、蛋白质、脂质以及其他重要的细胞组分的连续合成。许多抗代谢剂抑制嘌呤或者嘧啶核苷的合成或者抑制DNA复制的酶。一些抗代谢剂也干扰核糖核苷的合成和RNA和/或氨基酸代谢以及蛋白质合成。通过干扰重要细胞组分的合成，抗代谢剂可以延缓或者阻滞癌细胞的生长。抗代谢剂的实例包括，但不限于：氟尿嘧啶（5-FU）、氟尿苷（5-FUdR）、氨甲喋呤、亚叶酸、羟脲、硫鸟嘌呤(6-TG)、巯基嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、喷斯他丁、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨(2-CDA)、天冬酰胺酶以及吉西他滨。包括激酶抑制剂和抗代谢剂的联合治疗可以具有对癌症的治疗协同效应，并降低与这些化疗剂相关的副作用。
激素剂是调节它们的靶器官的生长与发育的一组药物。大多数激素剂是性甾体和它们的衍生物以及其类似物，诸如雌激素、雄激素，以及妊娠激素。这些激素剂可以用作性甾体受体的拮抗剂以下调受体表达和重要基因的转录。这些激素剂的实例是合成雌激素（例如，二乙基雌酚）、抗雌激素药（例如，他莫西芬、托瑞米芬、氟甲睾酮和雷洛昔芬）、抗雄激素药（比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺）、芳香酶抑制剂（例如，氨鲁米特、阿那曲唑和四唑）、酮康唑、醋酸高锡林、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮以及米非司酮。包括激酶抑制剂和激素剂的联合治疗可以具有对癌症的治疗协同效应并降低与这些化疗剂相关的副作用。
植物衍生剂是来源于植物或者在剂的分子结构基础上被修饰的一组药物。植物衍生剂的实例包括，但不限于：长春花生物碱（例如，长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定和长春瑞滨）、鬼臼毒素（例如，依托泊苷（VP-16）以及替尼泊苷(VM-26)）、紫杉烷类（例如，紫杉醇和多烯紫杉醇）。这些植物衍生剂一般用作结合微管蛋白并抑制有丝分裂的抗有丝分裂剂。认为鬼臼毒素诸如依托泊苷通过与拓扑异构酶II相互作用来干扰DNA合成，导致DNA链分裂。包括激酶抑制剂和植物衍生剂的联合治疗可以具有对癌症的治疗协同效应，并降低与这些化疗剂相关的副作用。
生物剂是当单独使用或者与化疗和/或放射治疗联合使用时，诱导癌症/肿瘤的消退的一组生物分子。生物剂的实例包括，但不限于，诸如细胞因子的免疫调节蛋白、抗肿瘤抗原的单克隆抗体，肿瘤阻抑基因以及癌症疫苗。包括激酶抑制剂和生物剂的联合治疗可以具有对癌症的治疗协同效应，增强患者对肿瘤发生信号的免疫反应，并降低与该化疗剂相关的潜在副作用。
细胞因子具有深厚的免疫调节活性。一些细胞因子诸如白介素-2（IL-2，阿地白介素）和干扰素已经显示出抗肿瘤活性，并且已经被批准用于治疗患有转移性肾细胞癌和转移性恶性黑素瘤的患者。IL-2是T-细胞生长因子，其对T-细胞介导的免疫反应十分重要。据认为，IL-2对一些患者的选择性抗肿瘤效应是区分自身和非自身的细胞介导的免疫反应的结果。可以结合激酶抑制剂使用的白介素的实例包括，但不限于，白介素2(IL-2)和白介素4(IL-4)、白介素12(IL-12)。
干扰素包括具有重叠活性的多于23个相关亚型，所有的IFN亚型属于本发明的范围。IFN已经显示出对抗许多实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤的活性，后者似乎特别地敏感。
可以与激酶抑制剂结合使用的其他细胞因子包括对红细胞生长和免疫功能施加较深影响的那些细胞因子。这种细胞因子的实例包括，但不限于促红细胞生成素、粒细胞-CSF（非尔司亭），以及粒细胞，巨噬细胞-CSF（沙格司亭)。这些细胞因子可以与激酶抑制剂结合使用以降低化疗诱导的髓细胞生成毒性。
除了细胞因子之外的其它免疫调节剂也可以与激酶抑制剂结合使用以抑制异常细胞生长。这种免疫调节剂的实例包括，但不限于卡介苗、左旋咪唑以及奥曲肽，奥曲肽是模拟天然存在的激素促生长素抑制素的作用的长效辛肽。
抗肿瘤抗原的单克隆抗体是抗肿瘤表达的抗原，特别是肿瘤特异性抗原引起的抗体。例如，产生抗在包括转移性乳癌在内的一些乳腺肿瘤中过度表达的人表皮生长因子受体2(HER2)的单克隆抗体
Figure BDA00002644927101971
(屈妥单抗)。HER2蛋白的过度表达与临床中更有侵袭性的疾病和预后不良（poorer prognosis）有关。
Figure BDA00002644927101972
用作用于治疗肿瘤过度表达HER2蛋白的转移性乳腺癌患者的单一剂。包括激酶抑制剂和
Figure BDA00002644927101973
的联合治疗可以具有对肿瘤，尤其是对转移性癌的治疗协同效应。
抗肿瘤抗原的单克隆抗体的另一实例是
Figure BDA00002644927101974
(利妥昔单抗)，产生
Figure BDA00002644927101981
以抗淋巴瘤细胞和选择性减少的正常和恶性CD20+前B细胞和成熟B细胞上的CD20。
Figure BDA00002644927101982
用作用于治疗复发的或者难治的低度或滤泡性CD20+,B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的单一剂。包括激酶抑制剂和的联合治疗不仅对淋巴瘤而且对其他形式或者类型的恶性肿瘤具有治疗协同效应。
肿瘤阻抑基因是对抑制细胞生长和分裂周期起作用，因此防止瘤形成的发展的基因。肿瘤阻抑基因的突变导致细胞忽略一个或者多个抑制信号网络的组成，克服细胞周期检查点并导致较高的受控细胞生长的速率——癌症。肿瘤阻抑基因的实例包括，但不限于DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1以及BRCA2。
DPC-4涉及胰腺癌并且参与抑制细胞分裂的胞质途径。NF-1编码抑制Ras的蛋白质，一种胞质抑制蛋白。NF-1涉及神经系统的神经纤维瘤和嗜铬细胞瘤和髓细胞性白血病。NF-2编码涉及神经系统的脑膜瘤、神经鞘瘤以及室管膜瘤的核蛋白。RB编码pRB蛋白，一种为细胞周期的主要抑制剂的核蛋白。RB涉及视网膜母细胞瘤以及骨癌、膀胱癌、小细胞肺癌和乳癌。P53编码调节细胞分裂并可以诱导凋亡的p53蛋白。在多种癌症中发现p53的突变和/或钝化。WT1涉及肾的Wilms瘤。BRCA1涉及乳癌和卵巢癌，并且BRCA2涉及乳癌。肿瘤阻抑基因可以被转移进入肿瘤细胞中，此处其发挥肿瘤阻抑功能。包括激酶抑制剂和肿瘤阻抑基因的联合治疗可以具有对患有多种类型的癌症的患者的治疗协同效应。
癌症疫苗是诱导身体对肿瘤的特异性免疫反应的一组剂。研究和开发以及临床试验中的大部分癌症疫苗是肿瘤相关的抗原(TAA)。TAA是在肿瘤细胞上存在而在正常细胞中相对不存在或者较少的结构(即，蛋白质、酶或者糖)。由于肿瘤细胞的相当的专有性，TAA提供了识别免疫系统的靶并导致它们的破坏。TAA的实例包括但不限于：神经节糖苷(GM2)、前列腺特异性抗原(PSA)、α-甲胎蛋白(AFP)、癌坯抗原(CEA)(由结肠癌和其它腺癌，例如，乳癌、肺癌、胃癌和胰腺癌产生)、与抗原相关的黑素瘤(MART-1、gp100、MAGE 1，3酪氨酸酶),乳头瘤病毒E6和E7片段、自体（antologous）肿瘤细胞和异源肿瘤细胞的全细胞或部分/溶解产物。
可以使用佐剂以增强对TAA的免疫反应。佐剂的实例包括但不限于：卡介苗(BCG)、脂多糖类内毒素、钥孔血蓝蛋白(GKLH)、白介素-2(IL-2)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)以及环磷酰胺，环磷酰胺是被认为当以低剂量给予时减少肿瘤诱导的抑制的化疗剂。
附图简要说明
图1说明在本申请中提到的SEQ.ID No.1-6。
具体实施方式
激酶抑制剂的制备
可以开发多种方法用于合成根据本发明的化合物。合成这些化合物的代表性方法在实施例中被提供。然而，应当注意的是本发明的化合物也可以通过其他人可能设计的其它合成路线合成。
容易认识到的是：根据本发明的一些化合物具有与其它原子连接的原子，这赋予化合物特定的立体化学（例如，手性中心）。应当认识的是：根据本发明的化合物的合成可以产生不同立体异构体(即，对映体和非对映体)的混合物。除非说明了具体的立体化学，否则化合物的引用意欲包括所有不同的可能的立体异构体。
用于分离不同立体异构体的混合物的多种方法是本领域已知的。例如，化合物的外消旋混合物可以与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映体化合物。然后分离该非对映体以回收光学纯的对映体。可使用可分离的络合物来拆分对映体（例如，晶体非对映体的盐）。非对映体通常具有明显不同的物理性质（例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等），并且可以容易地通过利用这些不同来分离。例如，非对映体通常可以通过色谱法或者通过基于溶解度差异的分离/拆分方法来分离。可以用于从其外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的方法的详细描述可以在Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions(对映体、外消旋体和拆分)，John Wiley&Sons，Inc.(1981)中找到。
根据本发明的化合物也可以通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或者有机酸反应制备成药学上可接受的酸加成盐。可选地，化合物的药学上可接受的碱加成盐可以通过使化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机碱或者有机碱反应来制备。适合制备化合物的药学上可接受的盐的无机和有机酸和碱在本申请的定义部分列出。可选地，化合物的盐形式可以使用原料或者中间体的盐制备。
化合物的游离酸或者游离碱形式可以从对应的碱加成盐或者酸加成盐形式制备。例如，酸加成盐形式的化合物可以通过用合适的碱（例如，氨水溶液、氢氧化钠，以及类似物）处理转化成相应的游离碱。碱加成盐形式的化合物可以通过用合适的酸（例如，盐酸等）处理转化成相应的游离酸。
根据本发明的化合物的N-氧化物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。例如，可以通过在合适的惰性有机溶剂（例如，卤化烃，诸如二氯甲烷）中在约0°C用氧化剂（例如，三氟过氧乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸，或者类似物）处理未氧化的形式的化合物来制备N-氧化物。可选地，化合物的N-氧化物可以从合适原料的N-氧化物制备。
未氧化形式的化合物可以从化合物的N-氧化物制备，其通过在0到80°C下在合适的惰性有机溶剂（例如，乙腈、乙醇、含水二氧六环，或者类似物）中用还原剂（例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物，或者类似物）处理。
化合物的前药衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备（例如，进一步细节参见Saulnier等(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4版，第1985页）。例如，可以通过使未衍生的化合物与合适的氨甲酰化剂（例如，1,1-酰氧基烷基氯甲酸酯、碳酸对硝基苯酯，或者类似物）反应来制备合适的前药。
化合物受保护的衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。适用于产生保护基和它们的离去的方法的详细描述可以在T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基)，第三版，John Wiley&Sons，Inc.1999中找到。
根据本发明的化合物可以在本发明的过程中方便地被制备，或者形成为溶剂化物（例如，水合物）。可以使用有机溶剂诸如二
Figure BDA00002644927102011
英、四氢呋喃或者甲醇，通过从含水/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备本发明化合物的水合物。
根据本发明的化合物也可以制备成它们个体的立体异构体，其通过使化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分剂反应以形成非对映体化合物对，分离该非对映体并回收光学纯的对映体。尽管可以使用化合物的共价的非对映体衍生物进行映异构体的拆分，但优选可分离的络合物（例如，晶体非对映体的盐）。非对映体具有不同的物理性质（例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等）并且可以容易地通过利用这些不同来分离。可以通过色谱法或者，优选地，通过基于溶解度差异的分离/拆分方法来分离非对映体。然后通过不会产生外消旋作用的任何实用方法回收光学纯的对映体和拆分剂。适用于从其外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的方法的更详细的描述可以在JeanJacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates andResolutions(对映体、外消旋体和拆分)，John Wiley&Sons，Inc.(1981)中找到。
如文中所用，在这些方法、方案和实施例中的符号和约定（convention）与当前的科学文献，例如，美国化学会的期刊或者生物化学杂志中所使用的那些一致。标准的单字母或者三字母缩写一般被用于表示氨基酸残基，除非另外说明其被认定为L-构型。除非另外说明，否则所有的原料获自商业供应商并且不经进一步纯化而使用。具体地，下面的缩写可以在实施例中和说明书全篇中使用。
Figure BDA00002644927102021
所有对醚或者Et2O的引用均指乙醚；并且盐水是指饱和的NaCl水溶液。除非另外说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。除非另外指明，否则所有反应在RT下惰性气氛中进行。
1H NMR谱在Bruker Avance 400上记录。化学位移以百万分率(ppm)表示。偶合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂类型描述明显的多重性，并且标明为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
低分辨率质谱(MS)和化合物纯度数据在安装有电喷雾离子化(ESI)源、UV检测器（220nm和254nm）以及蒸发光散射检测器(ELSD)的Waters ZQLC/MS单四极杆系统上获得。薄层色谱法在0.25mmE.Merck硅胶板(60F-254)上进行，用UV光、5%乙醇磷钼酸、茚三酮或者对茴香醛溶液显色。快速柱色谱法在硅胶(230-400目，Merck)上进行。
制备这些化合物中使用的原料和试剂获自商业供应商，诸如Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)、Bachem(Torrance，CA)、Sigma(St.Louis，MO)，或者由本领域普通技术人员熟知的方法，按照描述于以下那些标准文献中的程序制备：Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis（Fieser与Fieser的有机合成试剂），第1-17卷，John Wiley and Sons，NewYork，NY，1991；Rodd’sChemistry of Carbon compound（Rodd的碳化合物化学），第1-5卷和补充，Elsevier Science Publishers，1989；Organic Reactions（有机反应），第1-40卷，John Wiley and Sons，NewYork，NY，1991；March J.:Advanced Organic Chemistry（高等有机化学），第四版，John Wiley和Sons，NewYork，NY；以及Larock:ComprehensiveOrganic Transformations（综合有机转化），VCH Publishers，NewYork，1989。
本申请通篇引用的所有文献的全部内容通过引用在此并入。
本发明化合物的合成方案
根据本发明的化合物可以根据下面所示的反应方案合成。其它反应方案可以容易地被本领域技术人员设计。也应当理解的是，多种不同的溶剂、温度和其它反应条件可以被改变以优化反应产率。
在下文所描述的反应中，可能必须保护反应官能团——例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或者羧基基团，其中这些官能团是终产物所需的——以避免它们不必要地参与反应。惯用的保护基团可以根据标准操作使用，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"ProtectiveGroups in Organic Chemistry（有机化学中的保护基)"John Wiley和Sons，1991。
制备本发明化合物的普通合成路线在以下方案中显示。
方案1：
Figure BDA00002644927102041
参考方案1，化合物C通过使用例如三乙酰氧基硼氢化钠或者氰基硼氢化钠使化合物1B被化合物1A还原氨化获得。在具体实施方式中，Z1是Me或者Et；R6是环戊基、异丙基或者桥连Y的R2或者R3上的2-6元烃基；且Y的R2和R3各自独立地是H、Me、Et或者2-6元烃基桥。在其它具体实施方式中，化合物1B是环戊酮、环庚酮或者酮。
方案2：
Figure BDA00002644927102042
参考方案2，通过化合物2A（即丙烯酸乙酯）与化合物2B（即环丙胺或者环戊胺）的Michael加成然后由R5-Z3烷基化制备化合物C。
方案3：
Figure BDA00002644927102051
参考方案3，化合物3A使用化合物3B（即环丙胺或者环戊胺）在碱（即K2CO3）和碘化钠存在下被转化成化合物C。
方案4：
Figure BDA00002644927102052
参考方案4，化合物C在碱（即K2CO3或者二异丙基乙胺）存在下用化合物4A处理以得到化合物4B。化合物4B通过使用还原性铁还原和随后的成环反应转化，以得到化合物4C。通过化合物4C与化合物4D（例如，烷基卤化物（例如，碘甲烷））的N-烷基化制备化合物4E。化合物4E在催化量的酸（即浓HCl或者吡啶盐酸盐）（约0.1到10当量）存在下用化合物4F处理以得到化合物4G。化合物4F是具有终产物中期望的R7或者产生终产物中期望的R7的化合物。
方案5：
Figure BDA00002644927102061
参考方案5，化合物C在碱（即K2CO3或者二异丙基乙胺）存在下用化合物5A处理以得到化合物5B。化合物5B通过使用还原性铁还原和随后的成环反应转化，以得到化合物5C。通过用烷基卤化物5D（即碘甲烷）N-烷基化化合物5C制备化合物5E。化合物5E用苯胺或者苄胺（化合物5F，L=CHR14）在催化量的酸（即浓HCl或者吡啶盐酸盐）存在下处理以获得化合物5G。
方案6：
Figure BDA00002644927102071
使用合适的偶合试剂（即HATU，TBTU等）进行化合物6A与胺（化合物6B，即甲胺或者1-甲基哌啶-4-胺）的偶合反应以得到化合物6C。
方案7：
Figure BDA00002644927102072
Figure BDA00002644927102081
参考方案7，化合物7A用二苄胺（7B）在乙醇中处理以得到7C。α-溴代乙酸乙酯（7D）与7C在锌粉、三甲基氯硅烷存在下的Reformatsky反应以得到化合物7E，其在钯催化剂（即在碳载Pd(OH)2）的存在下经受氢化以得到7F。化合物7F被醛或者酮（即环戊酮或者环己酮）在三乙酰氧基硼氢化钠和醋酸钠存在下还原氨化以得到7G。化合物7G在碱（即K2CO3）存在下与取代嘧啶7H（即2,4-二氯-5-硝基嘧啶）经受SNAr反应以获得化合物7I，其使用金属/酸催化剂（即Fe/HCl或者Sn/HCl）还原环化以获得化合物7J。化合物7J与化合物7K（即4-氨基3-甲氧基苯甲酸）在酸催化剂（即浓HCl或者TsOH）的存在下回流以得到化合物7L，其与胺（即甲胺或者1-甲基哌啶-4-胺）偶合以获得化合物7M。
化合物7N使用烷化剂（即碘甲烷）经受N-烷基化以获得化合物7O。化合物7O与化合物7P（即4-氨基-3-甲氧基苯甲酸）在酸催化剂（即浓HCl或者TsOH）存在下回流以得到化合物7Q，其使用合适的偶合试剂（即HATU，TBTU等）接受胺（即甲胺或1-甲基哌啶-4-胺）以得到化合物7R。
方案8：
Figure BDA00002644927102091
参考方案8，化合物8A在甲醇中用碱（即甲醇钠）处理以得到化合物8B，其在催化剂（即Pd/C）存在下被氢化以得到化合物8C。化合物8D与化合物8C在酸催化剂（即浓HCl或者TsOH）的存在下回流以得到化合物8E。化合物8E使用合适的偶合试剂（即HATU，TBTU等）与胺（即甲胺或者1-甲基哌啶-4-胺）缩合以得到化合物8F。
方案9：
Figure BDA00002644927102101
参考方案9，化合物9A用氧化剂（例如，在乙酸中的过硼酸钠）处理以得到化合物9B，其在甲醇中用碱（即NaOMe）转化成其甲基醚以得到化合物9C。化合物9C在CuCN的存在下经受亲核取代反应以得到化合物9D，其在强酸（即浓HCl）存在下被水解成酸9E。化合物9E在醇，比如甲醇中在催化剂（即Pd/C）和乙酸存在下被氢化以得到化合物9F。化合物9F与化合物9G在酸催化剂（即浓HCl或者TsOH）存在下回流以得到化合物9H。化合物9H使用合适的偶合试剂（即HATU，TBTU等）用胺（即甲胺或者1-甲基哌啶-4-胺）处理以得到化合物9I。
方案10：
Figure BDA00002644927102111
参考方案10，使用合适的偶合试剂（即HATU，TBTU等）将化合物10A与哌嗪衍生物（即4-氨基哌嗪-1-羧酸苄酯）偶合以得到化合物10B。化合物10B在醇中在催化剂（即Pd-C）存在下遭受氢化用于脱Cbz基团的保护以得到化合物10C。化合物10C使用烷基卤化物（即乙基溴或者异丙基溴）在碱比如二异丙基乙基酰胺存在下被烷基化以得到化合物10D。
方案11：
Figure BDA00002644927102112
参考方案11，化合物7M使用烷化剂（即碘甲烷）经受O-烷基化以得到化合物11A。
方案12：
参考方案12，化合物12A用烷化剂（即碘甲烷）在强碱（即矿物油中的60%NaH）存在下烷基化以得到化合物12B，其通过在催化剂（即Rh-Al2O3）存在下在碱性介质乙醇中的NH3中氢化的方法还原成其胺12C。化合物12C与醛或者酮（即环戊酮或者环己酮）在三乙酰氧基硼氢化钠和醋酸钠存在下经受还原氨化以得到12D。化合物12D与12E（即2,4-二氯-5-硝基嘧啶）在碱（即K2CO3）的存在下经受SNAr反应以得到化合物12F，其使用金属/酸催化剂（即Fe/HCl或者Sn/HCl）在乙酸中还原环化以得到化合物12G。化合物12G被烷基卤化物（即碘甲烷）烷基化以获得化合物12H。化合物12H与化合物12I在酸催化剂（即浓HCl或者TsOH）存在下在异丙醇中回流以得到化合物12J，其与胺（即甲胺或者1-甲基哌啶-4-胺）使用合适的偶合试剂（即HATU，TBTU等）偶合以得到化合物12K。
方案13：
Figure BDA00002644927102131
参考方案13，13B可以在用甲醛和二甲胺在回流条件下处理13A后制备。在把13B转化成甲酯13C之后，双键被氧化成环氧化物13D，其被烷胺转化成氨基醇13E。在仲胺被苄基基团保护之后，羟基基团可以被转化成氟化物13G。13G通过催化氢化脱保护成为13H，其进一步用13I在碱存在下处理以得到13J。在硝基基团用还原剂在酸性加热条件下还原之后，可以容易地获得化合物13K。通过化合物13K被R2-Z4（即碘甲烷）N-烷基化制备化合物13L。化合物13L用苯胺或者苄胺在催化量的酸存在（即浓HCl或者吡啶盐酸盐）下处理以获得化合物13N.。使用合适的偶合试剂（即HATU，TBTU等）进行化合物13N与胺（即甲胺或者1-甲基哌啶-4-胺）的偶合反应以得到化合物13O。
方案14：
Figure BDA00002644927102141
参考方案14，化合物14A在碱（即LDA）存在下用乙醛处理以得到14B。然后14B上的羟基基团在低温下被甲磺酰化然后通过碱（即NaH）处理以得到消除产物化合物14C。在冷却条件下，化合物14C进一步与卤素源14H（例如，N-氟苯磺酰胺）在碱比如LDA存在下反应得到乙烯基氟化合物14D。化合物14D与化合物14E在酸催化剂（即浓HCl或者TsOH）的存在下在异丙醇中回流得到化合物14F，其使用合适的偶合试剂（即HATU，TBTU等）与胺（即甲胺或者1-甲基哌啶-4-胺）偶合以得到化合物14G。
方案15：
Figure BDA00002644927102151
参考方案15，化合物15A在催化剂（即Rh-Al2O3）存在下使用碱性介质比如NH3/乙醇氢化以得到化合物15B。化合物15B与醛或者酮（即环戊酮或者环己酮）在三乙酰氧基硼氢化钠存在下还原氨化以得到15C。化合物15C与15D（即2,4-二氯5-硝基嘧啶）在碱（即K2CO3）存在下经受SNAr反应以得到化合物15E，其使用金属/酸催化剂（即Fe/HCl或者Sn/HCl）在乙酸中还原环化以得到化合物15F。化合物15F使用碱（即NaH或者t-BuOK）和烷基卤化物（即碘甲烷）在DMA中N-烷基化以得到化合物15G。化合物15G与草酰氯在碱（即BuLi）存在下反应以得到化合物15H，其进一步与CBr4/PPh3反应以得到化合物15I。化合物15I与强碱（即BuLi）反应以得到化合物15J。化合物15J与化合物15K在酸催化剂（即浓HCl或者TsOH）的存在下回流以得到化合物15L，其使用合适的偶合试剂（即HATU，TBTU等）与胺（即甲胺或者1-甲基哌啶-4-胺）偶合以得到化合物15M。最终化合物15M经过手性分离得到纯的对映体。
方案16：
Figure BDA00002644927102161
参考方案16，化合物16A用硫醇化试剂处理以得到化合物16B。化合物16B与16C表示的乙醇胺反应转化成脒化合物16D。化合物16E通过化合物16D的氧化和环化制备。化合物16E用苯胺或者苄胺（化合物16G）在催化量的酸（即浓HCl或者吡啶盐酸盐）存在下处理以获得化合物16F。
方案17：
Figure BDA00002644927102171
双环化合物17A可以经受开环反应以形成化合物17B。具体地说，将化合物17A暴露于碱，比如NaOH，使A开环以形成化合物17B。相反地，把化合物17B暴露于酸将形成化合物17A。因此，应当理解的是，本发明的化合物可以用碱制备，以迫使平衡向右，或者用酸制备，以迫使平衡向左。因此，例如通过化合物17B暴露于胃中的酸，该平衡在体内可以受影响。
手性组分可以使用本领域技术人员所知的多种方法中的任何一种分离和纯化。例如，手性组分可以使用超临界流体色谱法（SFC）纯化。在一个具体的变化方案中，手性分析的SFC/MS分析使用Berger分析SFC系统（AutoChem，Newark，DE）进行，其由具备Berger FCM1100/1200超临界流体泵和FCM 1200调节器流体泵的BergerSFC双泵流体控制模块，Berger TCM 2000炉，以及Alcott 718自动采样器组成。该整体系统可以由BI-SFC Chemstation软件3.4版控制。检测可以用具有ESI界面和每次扫描0.5秒的200-800Da的扫描范围的以正模式运行的Watrers ZQ 2000检测仪完成。色谱分离可以在ChiralPak AD-H柱、ChiralPak AS-H柱、ChiralCel OD-H柱或者ChiralCel OJ-H柱（5μ4.6x250mm；Chiral Technologies，Inc.WestChester，PA）上用10到40%甲醇作为改性剂并且使用或者不使用醋酸铵（10mM）进行。可以使用多种流速中的任何一种，包括例如，1.5或者3.5mL/min，入口压力设置在100bar。此外，可以使用多种样品注入条件，包括例如，在甲醇中以0.1mg/mL的浓度的5μL或者10μL的样品注入。
在另一变化方式中，使用Berger MultiGram IISFC纯化系统进行制备型手性分离。例如，样品可以被载入到ChiralPak AD柱（21x250mm，10μ）上。在具体的变化方式中，用于分离的流速可以是70mL/min，注入体积达2mL，并且入口压力设置在130bar。层叠式注射可以用于提高效率。
在上面的反应过程或反应方案的每一个中，各种取代基可以选自文中另外教导的各种取代基。
基于上面反应方案的根据本发明的具体化合物的合成的描述在本文中列出。
激酶抑制剂的实施例
本发明由下面描述根据本发明的具体化合物合成的实施例进一步示例，但不受其限制。
化合物1：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102181
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00002644927102191
N-(二苄基氨基甲基)苯并三唑：1H-苯并三唑-1-甲醇（51.0g，0.342mol）被称重放入圆底烧瓶中并溶解在EtOH（800mL）中。将二苄胺（67.5g，0.342mol）缓慢加入（经5min）到该快速搅拌的溶液中。在开始加入后不久观察到白色沉淀的形成。该溶液被放置搅拌24h。此时该反应通过NMR判断反应完全（LCMS上产品片段仅显示苯并三唑）。大部分溶剂通过旋蒸蒸发并且伴随强烈搅拌下将乙醚（1L）加入到剩余物中。过滤该混合物，滤饼用醚洗涤并在真空下干燥，得到所需的产物为松散的白色固体（112g，定量产率）。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 3.80（s，4H）5.48（s，2H）7.21（d，J＝8.34Hz，1H）7.34-7.43（m，11H）7.49（d，1H）8.09（d，J＝7.83Hz，1H）。
3-(二苄基氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯：向在氩气体被搅拌的锌粉（2.7g，41.6mmol）在干燥THF（75mL）中的悬浮液中，加入三甲基氯化硅（2.63mL，20.8mmol）然后，10min后，加入二溴-氟乙酸乙酯（3.92g，20.8mmol）。10min后检测到稍微放热。该反应被放置活化1小时，随后在冰浴中冷却并且滴加N-(二苄基氨基甲基)苯并三唑（6.83g，20.8mmol）的THF（50mL）溶液（经30分钟），然后反应混合物允许回暖到室温。18h后在室温下，加入NaHCO3（饱和，50mL），放置搅拌20分钟，该反应在硅藻土上过滤，并且滤饼用EtOAc洗涤。分离各层并且水相用EtOAc（3×50mL）萃取。合并有几层并且用1N HCl（70mL）、盐水（70mL）洗涤，然后在MgSO4上干燥。在蒸发溶剂后，剩余物被倒进快速搅拌的醚（100mL）中，形成的固体通过过滤移出和弃去。醚从滤液中蒸发以得到深黄色浆液。该粗残留物在硅胶柱色谱（0-10%EtOAc:己烷）上纯化以得到所需的产物为澄清液体（3.6g，50%产率）。在CDCl3中1H NMR：（400MHz）δppm1.18（t，J＝7.07Hz，3H）3.14（t，J＝13.26Hz，2H）3.69（s，4H）4.14（q，J＝7.16Hz，2H）7.14-7.33（m，10H）。C19H21F2NO2的[M+H]计算值，334；实测值334。
3-氨基-2,2-二氟丙酸乙酯-TFA盐：在圆底烧瓶中，3-(二苄基氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯（1.72g，5.2mmol）被溶解在EtOH（25mL）中并加入TFA（0.4mL，5.5mmol）。在氮气下加入Pd(OH)2/C（湿重170mg 20%Pd）。反应混合物用氮气反复吹扫，然后放置在氢气下过夜。在这时反应通过LCMS判断反应完全，通过硅藻土垫过滤，该垫用EtOH洗涤，并且滤液不加热而浓缩以得到浆糊，其放置后开始结晶（1.31g，94%产率）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.29（t，J＝7.20Hz，3H）3.72（t，J＝16.17Hz，2H）4.34（q，J＝7.24Hz，2H）。C5H9F2NO2的[M+H]计算值，154；实测值154。
3-(环戊基氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯：向圆底烧瓶中加入3-氨基-2,2-二氟丙酸乙酯（1.31g，4.9mmol）、THF（50mL）、环戊酮（0.46mL，5.1mmol），以及NaOAc（400mg，4.9mmol）。15分钟内，向该混合物中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠（1.6g，7.3mmol）。该反应放置搅拌过夜。然后将其缓慢加入到冰盐浴中冷却的冰（30mL）、NaHCO3（饱和，10mL）和EtOAc（100mL）的搅拌溶液中。然后分离层各并且使用25%NaOH进一步调节水相pH到11，同时在该浴中冷却。水层用EtOAc（2x50mL）洗涤，合并有机萃取物，用冷的NaHCO3（饱和20mLx2）、盐水（20mL）洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩以得到所需的产物为澄清的浆液（960mg，89%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.25（t，J＝7.07Hz，2H）1.34-1.74（m，8H）3.00（q，1H）3.11（t，J＝14.15Hz，2H）4.27（q，J＝7.07Hz，2H）。C10H17F2NO2的[M+H]计算值，222；实测值222。
3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯：化合物3-(环戊基氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯（396mg，1.79mmol）被溶解在丙酮（40mL，干燥）中。该溶液在冰盐浴中在氮气气氛下冷却，并且加入K2CO3（495mg，3.58mmol）。向其中滴加2,4-二氯-5-硝基嘧啶（378mg，1.97mmol）的丙酮（10mL，干燥的）溶液。在加完之后该，反应混合物被放置并且允许缓慢回暖到室温，并搅拌过夜。然后混合物通过纸过滤，滤垫用丙酮洗涤，并浓缩滤液。然后将浓缩物溶解在EtOAc（10mL）中。然后加入己烷（70mL）并且该溶液被放置在旋蒸上缓慢浓缩。形成黄色晶体并通过过滤收集以得到360mg的所需产物3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯（53%）。发现滤液含有1:1:1的产物、二氯硝基嘧啶，和2-加成产物的混合物。该物质浓缩并放置用于未来的使用。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.22（t，J＝7.20Hz，3H）1.36-1.98（m，8H）3.64（q，1H）4.25（q，J＝7.24Hz，2H）4.35（t，J＝13.77Hz，2H）8.94（s，1H）。C14H17F2N4O4的[M+H]计算值，379；实测值379。
2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102211
-6（7H)-酮：化合物3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯（1.0g，2.7mmol）溶解在AcOH（10mL）中然后在冰浴中冷却。加入铁粉（296mg，5.3mmol）然后缓慢加入HCl（1.5mL，浓）。10分钟后反应被转移到热浴中并且在60°C下放置搅拌5小时。然后反应被冷却，通过纸过滤除去搅拌棒和未反应的铁，并且在旋蒸上减少约75%的溶剂体积。然后混合物用冰水（15mL）和EtOAc（20mL）稀释，分离各层，水层用EtOAc（2x30mL）洗涤，合并有机萃取物，用饱和NaHCO3（20mL），盐水（20mL）洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩以得到棕色浆液。用EtOAc（15mL）和醚（100mL）研磨逐渐产生（coax out）浅黄色固体（535mg，65%产率）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.41-1.96（m，8H）3.98（t，J＝11.49Hz，2H）4.87（q，1H）8.12（s，1H）11.06（br.s.，1H）。C12H13ClF2N4O的[M+H]计算值，303；实测值303。
2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-6（7H)-酮：2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102222
-6（7H)-酮（2.4g，7.95mmol）溶解在DMA（20mL）中并在冰浴中冷却。缓慢加入氢化钠（348mg 65%于矿物油中，8.75mmol）并放置搅拌10分钟。然后加入碘甲烷（0.546mL，8.75mmol）并且10分钟后该溶液从浴中移出。30分钟后，该反应通过LCMS判断反应完全，将其倒进冰水（300mL）中，该溶液用1NHCl酸化，滤出产物为黄色固体（2.36g，94%产率）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.38-2.00（m，8H）3.34（s，3H）4.15（t，J＝13.26Hz，2H）4.80（q，1H）8.35（s，1H）。C13H15ClF2N4O的[M+H]计算值，317；实测值317。
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102223
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸：2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102224
-6（7H)-酮（2.77g，8.8mmol）、4-氨基-3-甲氧基苯甲酸（1.61g，9.6mmol）、i-PrOH（30mL）和浓HCl（30滴）被加热到95°C持续18小时。这时反应冷却到室温并过滤显露出产物为褐色固体（2.74g，70%产率）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）:δppm 1.50-2.01（m，8H）3.32（s，3H）3.89（s，3H）4.04（t，J＝14.15Hz，2H）4.75（q，1H）7.50（d，J＝8.34Hz，1H）7.52（s，1H）7.90（s，1H）8.19（d，J＝8.34Hz，1H）8.25（s，1H）。C21H23F2N5O4的[M+H]计算值，447；实测值447。
酰胺键合成的通用方法
向羧酸（0.2mmol）、胺（0.3mmol）、DIEA（0.054mL，0.3mmol）在3mL无水DMF中的混合物加入HATU（114mg，0.3mmol）。30分钟后反应混合物直接通过HPLC纯化或者用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，然后有机层在Na2SO4上干燥并在HPLC上纯化。然后获得的TFA盐通过用饱和NaHCO3溶液洗涤转化成游离碱。
化合物2：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102232
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102233
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-丙胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.57（dd，J＝3.66，2.40Hz，2H）0.70（dd，J＝6.95，2.15Hz，2H）1.50-1.77（m，6H）1.88-1.97（m，2H）2.82（td，J＝7.33，3.54Hz，1H）3.17（s，3H）3.92（s，3H）3.99-4.08（m，3H）4.75（d，J＝8.84Hz，1H）7.40-7.51（m，2H）7.96（s，1H）8.26（d，J＝8.34Hz，1H）8.35（d，J＝4.04Hz，1H）。C24H28F2N6O3的[M+H]计算值，487；实测值487。
化合物3：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102241
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102242
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102243
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.46-1.78（m，10H）1.98（m，4H）2.18（s，3H）2.79（d，J＝11.4Hz，2H）3.33（s，3H）3.74（m，1H）3.94（s，3H）4.04（t，J＝14.0Hz，2H）4.75（q，J＝7.9Hz，1H）7.50（s，1H）7.47（d，J＝1.5Hz，1H）7.94（s，1H）8.09（d，J＝7.8Hz，1H）8.27（d，J＝8.1Hz，1H）8.26（s，1H）。C27H35F2N7O3的[M+H]计算值，544；实测值544。
化合物4：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102244
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102245
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102246
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.58-1.71（m，7H）1.90（m，3H）2.42（s，3H）3.32（s，3H）3.76（t，J＝7.2Hz，2H）3.94（s，3H）4.05（t，J＝13.8Hz，2H）4.38-4.60（m，1H）4.76（d，J＝7.8Hz，1H）7.35-7.59（m，2H）7.99（s，1H）8.26（s，1H）8.29（d，J＝8.3Hz，1H）8.72（d，J＝6.6Hz，1H）。熔点：157-162°C。C25H31F2N7O3的[M+H]计算值，516；实测值516。
化合物5：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102252
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102253
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和4-氨基哌啶1-乙醇合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.44–2.07（m，12H）2.38（t，J＝6.32Hz，2H）2.89（d，J＝11.37Hz，2H）3.27-3.34（s，3H）3.49（q，J＝6.06Hz，2H）3.65-3.83（m，1H）3.93（s，2H）3.97-4.14（m，2H）4.37（t，J＝5.31Hz，1H）4.76（t，J＝7.83Hz，1H）7.48（d，J＝8.0Hz，1H）7.49（br.s.，1H）.96（s，1H）8.12（d，J＝7.83Hz，1H））8.26（s，1H）8.27（d，J＝8.0Hz，1H）。C28H37F2N7O4的[M+H]计算值574；实测值574。
化合物6：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102261
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102262
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102263
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和4-甲基哌嗪-1-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.59-1.64（m，4H）1.67-1.75（m，2H）1.89-1.97（m，2H）2.79（d，J＝4.6Hz，3H）3.11-3.30（m，6H）3.32（s，3H）3.44（d，J＝12.6Hz，2H）3.93（s，3H）4.09（t，J＝13.9Hz，2H）4.76-4.81（m，1H）7.46（d，J＝8.3Hz，1H）7.48（s，3H）8.24（d，J＝8.34Hz，1H）8.27（s，1H）9.79（s，1H）。熔点：168-174°C。C26H34F2N8O3的[M+H]计算值，545；实测值545。
化合物7：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102264
-2-基氨基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102266
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和4-乙基哌啶-1-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.26（t，J＝7.2Hz，3H）1.58-1.72（m，6H）1.87-2.04（m，6H）2.96-3.06（br.s.，4H）3.32（s，3H）3.47（d，2H）3.94（s，3H）4.03（m，1H）4.16（t，J＝13.4Hz，2H）4.78-4.88（m，3H）7.55（dd，J＝8.3，1.8Hz，3H）7.59（d，J＝1.5Hz，1H）8.13（d，J＝8.6Hz，1H）8.30（s，1H）8.54（d，J＝7.3Hz，1H）。C28H37F2N7O3的[M+H]计算值，558；实测值558。
化合物8：（R)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102271
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102272
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU，和（R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯合成，其中Boc使用TFA在DCM中除去。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.41-1.52（m，2H）1.52-1.77（m，7H）1.85-1.99（m，3H）2.45（t，J＝9.9Hz，2H）2.85（d，J＝12.4Hz，1H）3.01（dd，J＝11.8，3.4Hz，1H）3.32（s，3H）3.85（m，1H）3.94（s，3H）4.05（t，J＝14.0Hz，3H）4.76（quin，J＝8.2Hz，1H）7.47（dd，J＝1.8Hz，1H）7.49（s，1H）7.97（s，1H）8.04（d，J＝7.8Hz，1H）8.26（s，1H）8.28（d，1H）。C26H33F2N7O3的[M+H]计算值，530；实测值530。
化合物9：（S)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102274
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102281
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102282
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和（S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯合成，其中Boc使用TFA在DCM中除去。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.41-1.52（m，2H）1.52-1.77（m，7H）1.85-1.99（m，3H）2.45（t，J＝9.9Hz，2H）2.85（d，J＝12.4Hz，1H）3.01（dd，J＝11.8，3.4Hz，1H）3.32（s，3H）3.85（m，1H）3.94（s，3H）4.05（t，J＝14.0Hz，3H）4.76（quin，J＝8.2Hz，1H）7.47（dd，J＝1.8Hz，1H）7.49（s，1H）7.97（s，1H）8.04（d，J＝7.8Hz，1H）8.26（s，1H）8.28（d，1H）。C26H33F2N7O3的[M+H]计算值，530；实测值530。
化合物10：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102283
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102284
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102285
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯合成，其中Boc使用TFA在DCM中除去。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR(400MHz，DMSO-d6）δppm1.43（qd，J＝11.9，3.8Hz，2H）1.54-1.66（m，5H）1.66-1.77（m，4H）1.98（br.s.，2H）2.52（d，J＝1.8Hz，2H）2.98（d，J＝11.9Hz，2H）3.79-3.87（m，1H）3.93（s，3H）4.04（t，J＝14.2Hz，2H）4.76（quin，J＝8.1Hz，1H）7.48（d，1H）7.50（s，1H）7.96（s，1H）8.13（d，J＝8.1Hz，1H）8.26（d，J＝8.1Hz，1H）8.26（s，1H）。C26H33F2N7O3的[M+H]计算值，530；实测值530。
化合物11：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102291
-2-基氨基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102292
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102293
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺根据方案6使用2-(二甲基氨基)乙酰氯合成。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.38（dd，J＝13.1，4.0Hz，1H）1.58（m，5H）1.71（m，2H）1.83（m，2H）1.93（m，2H）2.21（s，5H）2.52（d，J＝1.8Hz，1H）2.63-2.73（m，1H）3.05（t，J＝12.1Hz，2H）3.17-3.24（m，1H）3.32（s，5H）3.93（s，3H）4.05（t，J＝14.2Hz，3H）4.36（d，J＝12.6Hz，1H）4.77（q，J＝8.3Hz，1H）7.48（dd，1H）7.50（s，1H）7.97（s，1H）8.17（d，J＝7.8Hz，1H）8.26（s，1H）8.29（d，1H）。C30H40F2N8O4的[M+H]计算值，615；实测值615。
化合物12：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102294
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102301
标题化合物由（R)-4-(9-环己基-7-氟-7-乙烯基-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102302
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-Boc-4-氨基哌啶合成。此外，用水（10ml）洗涤之后，叔丁氧羰基（Boc）保护基团使用40%TFA在二氯甲烷（6ml）中除去。产生的产物使用2-(吡咯烷-1-基)乙酰氯进一步乙酰化。标题产物使用制备型HPLC并且用碳酸氢盐中和。1H NMR（400MHz，DMF）δppm1.53-2.30（m，18H）2.79-3.01（m，2H）3.21-3.47（m，5H）4.17（s，3H）4.21-4.41（m，6H）4.59（d，J＝12.13Hz，1H）5.00（t，J＝8.34Hz，1H）7.71（d，J＝1.77Hz，2H）8.21（s，1H）8.40（d，J＝7.83Hz，1H）8.50（s，2H）。C32H42F2N8O4的[M+H]计算值，641；实测值641。
化合物13：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102303
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和吡咯烷-1-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 1.43-1.75（m，6H）1.90-2.02（m，2H）2.67-3.03（m，4H）3.57（s，3H）3.95（s，3H）4.05（t，2H）4.73-4.81（m，1H）7.48-7.54（m，2H）8.00（s，1H）8.20（d，1H）8.27（s，1H）8.30（d，1H）。C25H31F2N7O3的[M+H]计算值，516；实测值516。
化合物14：N-(氮杂环庚烷-4-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102311
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102312
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102313
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和4-氨基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯合成，其中Boc使用TFA在DCM中除去。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.41-1.65（m，4H）1.65-1.83（m，3H）1.83-1.99（m，4H）2.07（m.，2H）3.16（s，3H）3.32（s，3H）3.93（s，3H）4.07（t，J＝13.8Hz，3H）4.78（t，J＝8.1Hz，1H）7.41-7.54（m，2H）8.14-8.29（m，2H）8.31（d，J＝7.6Hz，1H）8.55（br.s.，2H）。C27H35F2N7O3的[M+H]计算值，544；实测值544。
化合物15：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102314
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102321
标题化合物通过使用碘甲烷甲基化N-(氮杂环庚烷-4-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102322
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.58-1.93（m，17H）2.28（br.s.，3H）2.33（br.s.，1H）3.93（s，3H）4.05（t，J＝14.0Hz，3H）4.75（d，J＝7.1Hz，1H）7.37-7.53（m，2H）7.96（s，1H）8.15（d，J＝7.8Hz，1H）8.26（t，J＝4.0Hz，2H）。C28H37F2N7O3的[M+H]计算值，558；实测值558。
化合物16：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102323
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102324
2-(4-氨基哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺：向溶解在100mL无水DMF中的2.0g（10mmole）哌啶溶液中，加入2.8g（20mmole）K2CO3，和1.2g（11mmole）2-氯-N-甲基乙酰胺。在50°C下搅拌过夜，用500mLEtOAc稀释混合物，用盐水（3x500mL）洗涤，在Na2SO4上干燥，并且在真空下蒸发溶剂。产生的剩余物用50%TFA/DCM处理并且在室温下搅拌2小时，并且在真空中蒸发溶剂。产生的混合物通过制备型HPLC纯化以得到黄色油状物，产率1.5g(88%）。C8H17N3O的[M+H]计算值172：实测值172。
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102331
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺：标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102332
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸合成，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和2-(4-氨基哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.51-1.86（m，11H）1.95（d，J＝4.29Hz，2H）2.15（t，J＝10.61Hz，2H）2.62（s，3H）2.81（d，J＝11.37Hz，2H）2.90（s，2H）3.33（s，3H）3.94（s，3H）4.05（t，J＝14.02Hz，2H）4.77（t，J＝8.46Hz，1H）7.43-7.53（m，2H）7.57-7.69（m，1H）7.97（s，1H）8.14（d，J＝7.58Hz，1H）8.20-8.35（m，2H）C29H38F2N8O4的[M+H]计算值，601；实测值601。
化合物17：9-环戊基-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基氨基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102333
-6（7H)-酮
Figure BDA00002644927102341
标题化合物使用关于4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102342
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸中描述的类似方法由2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102343
-6（7H)-酮和4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺合成。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.44-1.79（m，6H）1.93（br.s.，2H）2.20（s，6H）2.59（t，J＝5.81Hz，2H）3.32（s，Hz，3H）3.88-4.10（m，4H）4.68（t，J＝8.34Hz，1H）6.85（d，J＝8.84Hz，2H）7.55（d，J＝9.09Hz，2H）8.18（s，1H）9.20（s，1H）。C23H30F2N6O2的[M+H]计算值，461；实测值461。
化合物18：6-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102344
-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA00002644927102345
嗪-3（4H)-酮
Figure BDA00002644927102346
标题化合物使用关于4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102347
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸中描述的类似方法由2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102348
-6（7H)-酮和6-氨基-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA00002644927102349
嗪-3（4H)-酮合成。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）ppm 1.48-1.80（m，6H）1.95（br.s.，2H）3.40（s，3H）4.01（t，J＝14.15Hz，2H）4.52（s，2H）4.72（t，J＝8.08Hz，1H）6.77（d，J＝8.34Hz，1H）7.20（dd，J＝8.59，2.02Hz，1H）7.46（d，J＝2.27Hz，1H）8.20（s，1H）9.35（s，1H）10.54（br.s.，1H）C21H22F2N6O3的[M+H]计算值，445；实测值445。
化合物19：9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-2-(2-氧代二氢吲哚-6-基氨基)-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102351
-6（7H)-酮
Figure BDA00002644927102352
标题化合物使用关于4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102353
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸中描述的类似方法由2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102354
-6（7H)-酮和6-氨基二氢吲哚-2-酮合成。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 1.45-1.86（m，6H）1.92-2.16（m，2H）3.39（s，3H）3.54（s，2H）3.87（t，J＝13.39Hz，2H）4.74（quin，J＝8.27Hz，1H）6.81（d，J＝8.34Hz，1H）7.00（br.s.，1H）7.26（s，1H）7.50（br.s.，1H）7.58（s，1H）7.97（s，1H）。C21H22F2N6O2的[M+H]计算值，429；实测值429。
Buchwald反应的通用方法
Figure BDA00002644927102355
化合物20-30按照以下制备。2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-6（7H)-酮（1当量）、苯胺（1.5当量）、催化剂Pd(OAc)2（0.1当量）、配体XANPHOS（0.2当量）和Cs2CO3（4当量）的混合物被溶解在二氧六环和N,N-二甲基乙酰胺（1:1，0.5M）中。该反应混合物在160°C下经受微波反应30min。然后倒入冰水中，通过硅藻土过滤。用HCl酸化含水滤液，用乙酸乙酯提取三次。有机萃取物被浓缩成淡黄色固体，其在HPLC上纯化。当苯胺上具有羧酸时，从Buchwald反应获得的产物直接被用于下一步使用HATU的酰胺键形成反应。
化合物20：2-(1H-吲哚-5-基氨基)-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102362
-6（7H)-酮
Figure BDA00002644927102363
标题化合物使用Buchwald反应由2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102364
-6（7H)-酮和5-氨基吲哚制备。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.55（m，4H）1.69（m，2H）1.97（m，2H）3.3（s，3H）3.99（t，J＝14.3Hz，2H）4.75（t，J＝8.0Hz，1H）6.29（br.s.，1H）7.18-7.41（m，3H）7.96（s，1H）8.18（s，1H）9.16（s，1H）10.91（br.s.，1H）。C21H22F2N6O的[M+H]计算值，413；实测值413。
化合物21：9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-2-(3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基氨基)-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-6（7H)-酮
Figure BDA00002644927102371
标题化合物使用Buchwald反应由2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102372
-6（7H)-酮和3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-胺制备。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.10-1.31（m，4H）1.65（m，8H）2.02（m，3H）2.98（br.s.，2H）3.46（s，3H）4.02-4.25（m，2H）4.88（br.s.，2H）6.26（s，1H），6.65（d，J＝8Hz，1H），7.10（s，1H），7.98（s，1H）8.34（d，J=8.0Hz，1H）8.45（s，1H）。C26H29F2N7O的[M+H]计算值，494；实测值494。
化合物22：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102373
-2-基氨基)-3-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102374
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102375
-2-基氨基)-3-氟苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR(400MHz，DMSO-d6）δppm 1.50-1.75（m，12H）1.99（m，3H）2.19（s，3H）2.79（m，2H）3.74（m，1H）4.01（t，J＝14.0Hz，2H）4.68（m，1H）7.67（d，J＝8.6Hz，1H）7.72（d，J＝12.4Hz，1H）7.99（t，J＝8.2Hz，1H）8.20（d，J＝7.3Hz，1H）8.23（s，1H）9.08（s，1H）。C26H32F3N7O2的[M+H]计算值，532；实测值532。
化合物23：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102381
-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102382
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.43-1.66（m，6H）1.72（m，4H）1.92-1.99（m，5H）2.15（s，3H）2.76（d，J＝11.4Hz，2H）3.71（m，1H）4.04（t，J＝14.2Hz，2H）4.78（t，J＝7.8Hz，1H）7.77（s，4H）8.03（d，J＝7.6Hz，1H）8.27（s，1H）9.67（s，1H）。熔点：234-235°C。C26H33F2N7O2的[M+H]计算值，514；实测值514。
化合物24：3-氯-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102384
-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102385
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102391
-2-基氨基)-3-氯苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR(400MHz，DMSO-d6）δppm 1.44-1.77（m，15H）2.23（s，3H）2.84（m，2H）3.96-4.07（t，J＝12Hz，2H）4.66（m，1H）7.80（dd，J＝8.5，1.9Hz，1H）8.00（d，J＝1.8Hz，1H）8.08（d，J＝8.6Hz，1H）8.19-8.33（m，2H）8.58（s，1H）。C26H32ClF2N7O2的[M+H]计算值，548；实测值548。
化合物25：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102392
-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102393
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102394
-2-基氨基)-3-三氟甲基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.53-2.11（m，17H）2.23（s，3H）2.84（m，2H）4.02（t，J＝14.0Hz，2H）4.66（d，J＝8.1Hz，1H）7.77-7.92（m，2H）8.13（d，J＝8.6Hz，1H）8.24（s，1H）9.01（s，1H）。C27H32F5N7O3的[M+H]计算值，598；实测值598。
化合物26：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102395
-2-基氨基)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102401
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.42-2.04（m，16H）2.10-2.22（m，3H）2.29（s，3H）2.77（d，J＝11.1Hz，2H）3.72（dd，J＝7.3，4.0Hz，1H）3.98（t，J＝14.0Hz，2H）4.60（t，J＝8.2Hz，1H）7.64（d，J=8.3Hz，1H）7.68-7.80（m，2H）8.08（d，J＝7.8Hz，1H）8.19（s，1H）8.60（s，1H）。C27H35F2N7O2的[M+H]计算值，528；实测值528。
化合物27：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102403
-2-基氨基)-3-乙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102404
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-乙基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.14（t，J＝8.0Hz，3H）1.23-1.69（m，11H）1.77（m，4H）1.99（m，2H）2.20（s，3H）2.69（q，J＝7.3Hz，2H）3.75（s，1H）3.97（t，J＝14.2Hz，2H）4.54（t，J＝8.1Hz，1H）7.57-7.81（m，3H）8.12（d，J＝7.8Hz，1H）8.17（s，1H）8.61（s，1H）。C28H37F2N7O2的[M+H]计算值，542；实测值542。
化合物28：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1，4]二氮杂
Figure BDA00002644927102411
-2-基氨基)-2-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102412
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102413
-2-基氨基)-2-氟苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR(400MHz，DMSO-d6）δppm 1.44-1.74（m，11H）1.86-2.09（m，5H）2.15（s，3H）2.63-2.81（m，2H）3.57-3.79（m，1H）3.94-4.16（m，2H）4.81（t，J＝8.1Hz，1H）7.32-7.46（m，1H）7.51（t，J＝8.6Hz，1H）7.85（br.s.，1H）7.88（dd，J＝4.3，2.3Hz，1H）8.30（s，1H）9.88（s，1H）。C26H32F3N7O2的[M+H]计算值，532；实测值532。
化合物29：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1，4]二氮杂
Figure BDA00002644927102414
-2-基氨基)-3-乙氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102422
-2-基氨基)-3-乙氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.41（t，J＝6.7Hz，3H）1.60（m，6H）1.74（m，4H）1.95（m，4H）2.18（s，3H）2.79（d，J＝10.6Hz，2H）3.73（m，1H）4.05（t，J＝13.9Hz，2H）4.19（d，J＝7.1Hz，2H）4.74（m，1H）7.40-7.59（m，2H）7.91（s，1H）8.11（d，J＝7.6Hz，1H）8.26（m，2H）。C28H37F2N7O3的[M+H]计算值，558；实测值558。
化合物30：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102423
-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102424
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102425
-2-基氨基)-3-(三氟甲基)苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm1.34-1.67（m，9H）1.70-1.85（m，3H）2.13（br.s.，1H）2.27（s，3H）2.84-2.93（m，1H）3.32（s，3H）3.74-3.86（m，1H）4.00（t，J＝14.0Hz，1H）4.50（quin，1H）7.96（d，J＝8.6Hz，1H）8.12（dd，1H）8.20（s，1H）8.21（s，1H）8.48（d，J＝7.8Hz，1H）8.52（s，1H）。C27H32F5N7O2的[M+H]计算值，582；实测值582。
化合物31：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102431
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00002644927102432
2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸：向甲基-2,5-二氟-4-硝基苯甲酸酯（10g，46mmol）的甲醇（100mL）溶液中分两批加入氢氧化钾（7.73g，184mmol）。反应混合物在油浴中在80°C下搅拌1h。然后将其浓缩，用HCl酸化。滤出固体，用水洗涤并且干燥以得到产物为浅黄色粉末（10g，定量产率）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 3.95（s，3H）7.66（d，J＝4Hz，1H）8.01（d，J＝8Hz，1H）。C8H6FNO5的[M+H]计算值，216；实测值216。
4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸：2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸（10g，46mmol）、HOAc（50mL）和MeOH（50mL）的溶液使用氢气球氢化过夜。然后通过硅藻土过滤该溶液，并且浓缩至残留物，残留物用醚和乙酸乙酯研磨。滤出固体并干燥以得到产物为淡黄色粉末（8.3g，98%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm3.76（s，3H）5.88（brs，2H）6.36（d，J＝16Hz，1H）7.13（d，J＝8Hz，1H）12.32（brs，1H）。C8H8FNO3的[M+H]计算值，186；实测值186。
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102441
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸：十一批相同规模的反应按如下进行：氯嘧啶（1.1g，3.48mmol）、4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸（676mg，3.65mmol）、催化剂Pd(OAc)2（78mg，0.35mmol）、配体XANTPHOS（405mg，0.7mmol）和Cs2CO3（4.5g，13.9mmol）的混合物溶解在二氧六环和N,N-二甲基乙酰胺（1:3，5mL/15mL，0.2M）中。反应混合物在160°C下经受微波反应15min。合并所有十一批反应混合物并倒入冰水中，通过硅藻土过滤。用HCl小心酸化含水滤液并在室温下搅拌2h。之后，滤出固体，用水洗涤。然后把深色固体溶解在少量的甲醇中，用乙酸乙酯和乙醚研磨并浓缩成浆液，过滤该浆液并用醚洗涤以得到淡褐色固体（8.5g）。然后浓缩滤液并再次研磨以得到第二批固体（2.5g）。最后的滤液通过制备型-HPLC纯化以得到另500mg固体。总产率是11.5g（65%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.61（m，3H）1.73（m，2H）1.84-2.04（m，3H）3.34（s，2H）3.85-3.99（m，3H）4.12（t，J＝13.8Hz，2H）4.84（d，J＝8.1Hz，2H）7.38（d，J＝6.8Hz，1H）8.27（d，J＝13.6Hz，1H）8.33（s，1H）。C21H22F3N5O4的[M+H]计算值，466；实测值466。
化合物32：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102442
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00002644927102451
3-(环己基氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯：向圆底烧瓶中加入4（13.35g，50mmol）、THF（150mL）、环己酮（5.89g，60mmol）和NaOAc（4.51g，55mmol）。向混合物中分批经15分钟加入三乙氧基硼氢化钠（15.90g，75mmol）。反应放置搅拌14小时。然后在冰浴中冷却并加入碳酸氢钠（100mL，饱和）溶液，然后加入EtOAc（200ml）。这时分离各层，并且用更多的饱和NaHCO3溶液洗涤有机层（直到水层PH是碱性~9）。水层用EtOAc（2x150mL）提取，合并有机萃取物，用盐水（100mL）洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到期望的产物为浑浊的浆液（9.94g，90%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.90-1.77（m，10H）2.32（m，1H）3.17（t，J＝16.0Hz，2H）3.81（s，1H）。
4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环己基)氨基)-3,3-二氟-2-氧代丁酸乙酯：在圆底烧瓶中，把3-(环己基氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯（11.05g，50mmol）溶解在丙酮（100mL）中，并向其中加入K2CO3（13.8g，100mmol）。在冰浴中冷却圆底烧瓶到0℃。20min后，滴加在丙酮（25mL）中的2,4-二氯-5-硝基嘧啶（9.70g，50mmol）并在0℃继续搅拌另30min，然后允许回暖到室温，继续12小时。然后蒸发丙酮，用水洗涤并萃取进入EtOAc（300mL），在Na2SO4上干燥并蒸发。粗的粘性固体在Combiflash（ISCO）上使用己烷-EtOAc作为溶剂系统纯化以获得期望的化合物（11.85g，60%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.02-1.31（m，3H）1.42-1.68（m，3H）1.75（d，J＝9.09Hz，4H）3.33（m，1H）3.80（s，3H）4.40（t，J＝14.02Hz，2H）8.92（s，1H）。C15H19ClF2N4O4的MS（ES）[M+H]计算值，393；实测值393。
2-氯-9-环己基-7,7-二氟-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102461
-6（7H)-酮：在圆底烧瓶中，化合物4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环己基)氨基)-3,3-二氟-2-氧代丁酸乙酯（11.85g，31.35mmol）被溶解在乙酸（30mL）中，并且向其加入铁粉末（3.51g，62.7mmol）。然后在冰浴中冷却圆底烧瓶到0℃。10min之后，使用加料漏斗滴加浓HCl（12mL）并在60℃下在预热的油浴中继续反应直到原料消失。然后在真空中浓缩，用EtOAc稀释，在0°C用10%NaOH溶液碱化。全部通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。然后分离滤液。有机层在Na2SO4上干燥。在真空中浓缩溶液，然后从醚中沉淀以得到期望的化合物（6.0g，62%产率）为黄色固体。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm0.96-1.85（m，，10H）4.02（t，J＝11.37Hz，2H）4.47（m，1H）8.11（s，1H）11.02（br.s.，1H）。C13H15ClF2N4O的[M+H]计算值，317；实测值317。
2-氯-9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102462
-6（7H)-酮：在0°C下，向化合物2-氯-9-环己基-7,7-二氟-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102463
-6（7H)-酮（6.0g，18.98mmol）的30mL DMA中溶液中，加入氢化钠（60%分散在矿物油中，1.138g，28.47mmol），然后滴加碘甲烷（1.42mL，22.78mmol）。反应混合物暖化到室温并搅拌1h。全部倒入冰水中，用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。溶液在真空中浓缩，然后从醚/EtOA中沉淀以得到期望的化合物（3.0g，47.9%产率）为白色固体。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.97-1.85（m，10H）3.33（s，3H）4.15（t，J＝12.88Hz，2H）4.44（m，1H）8.31（s，1H）。C14H17ClF2N4O的[M+H]计算值，331；实测值331。
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102471
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸：2-氯-9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102472
-6（7H)-酮（2.77g，8.8mmol）、4-氨基-3-甲氧基苯甲酸（1.61g，9.6mmol）、i-PrOH（30mL）和浓HCl（30滴）被加热到95°C持续18小时。这时反应冷却到室温并过滤以露出产物为褐色固体（2.74g，70%产率）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.21（d，J＝12.13Hz，1H）1.23-1.42（m，2H）1.53-1.78（m，5H）1.82（d，J＝12.63Hz，2H）3.32（s，3H）3.94（s，3H）4.26（t，J＝12.38Hz，2H）4.52（t，J＝11.62Hz，1H）7.47-7.65（m，2H）8.13（d，J＝8.08Hz，1H）8.28-8.45（m，1H）9.43（br.s.，1H）。C22H25F2N5O4的[M+H]计算值，462；实测值462。
化合物33：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102473
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102474
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102475
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-氨基4-甲基哌啶合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.19-1.26（m，2H）1.39（m，2H）1.50-1.71（m，5H）1.78-1.85（m，6H）1.96（t，J＝10.9Hz，2H）2.18（s，3H）2.79（d，J＝10.6Hz，2H）3.74（m，1H）3.94（s，3H）4.05（t，J＝13.2Hz，2H）4.46（m.，1H）7.48（d，J＝8.3Hz，1H）7.51（br.s.，1H）7.89（s，1H）8.10（d，J＝7.6Hz，1H）8.21（s，1H）8.26（d，J＝8.1Hz，1H）。C28H37F2N7O3的[M+H]计算值，558；实测值558。
化合物34：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102481
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102483
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-氨基4-甲基哌嗪合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.20-1.85（m，10H）2.18（s，3H）2.93（br.s.，3H）3.22-3.47（m，7H）3.93（s，3H）4.06（t，J＝13.39Hz，2H）4.46（m，1H）7.44（br.s.，1H）7.42（d，J＝8.84Hz，1H）7.90（s，1H）8.21（s，1H）8.27（d，J＝8.08Hz，1H）9.40（s，1H）。C27H36F2N8O3的[M+H]计算值，559；实测值559。
化合物35：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102484
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102491
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102492
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.18-1.82（m，12H）2.32（s，3H）3.10（s，3H）3.62（s，2H）3.95（s，3H）4.06（t，J＝13.4Hz，2H）4.47（m，1H）4.45（d，J＝6.8Hz，1H）7.49（d，J＝8.1Hz，1H）7.53（s，1H）7.90（s.，1H）8.21（s，1H）8.28（d，J＝8.1Hz，1H）8.65（d，J＝5.8Hz，1H）。C26H33F2N7O3的[M+H]计算值，530；实测值530。
化合物36：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102493
-2-基氨基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102494
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102495
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.00（t，J＝7.07Hz，3H）1.17（m，2H）1.35-1.80（m，12H）2.32（q，J＝7.07Hz，2H）2.87（br.d.，2H）3.33（s，3H）3.76（m，1H）3.94（s，3H）4.06（t，J＝13.64Hz，2H）4.46（m，1H）7.47（d，J＝8.59Hz，1H）7.50（s，1H）8.14（d，1H）8.21（s，1H）8.26（d，J＝8.34Hz，1H）。C29H39F2N7O3，的[M+H]计算值572；实测值572。
化合物37：（S)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102501
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102503
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和（S)-1-Boc-3-氨基哌啶合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。此外，用水（10ml）洗涤之后，叔丁氧羰基（Boc）保护基用40%TFA在二氯甲烷（6ml）中除去并使用制备型HPLC纯化产物。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.08-1.95（m.，14H）2.40（t，J＝7.38Hz，2H）2.80（br.s.，1H）2.96（br.s.，1H）3.33（s，3H）3.81（br.s.，1H）3.94（s，3H）4.06（t，J＝13.64Hz，2H）4.45（m，1H）7.34-7.55（m，2H）7.90（s，1H）8.03（d，J＝7.58Hz，1H）8.21（s，1H）8.26（d，J＝8.34Hz，1H）。C27H35F2N7O3的[M+H]计算值，544；实测值544。
化合物38：（R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102504
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102511
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102512
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和（R)-1-Boc-3-氨基哌啶合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。此外，用水（10ml）洗涤之后，叔丁氧羰基（Boc）保护基用40%TFA在二氯甲烷（6ml）中除去并使用制备型HPLC纯化产物。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.15-1.95（m.，14H）2.52（t，J＝7.38Hz，2H）2.92（br.d.，1H）3.07（br.d.，1H）3.39（s，3H）3.81（br.s.，1H）3.94（s，3H）4.06（t，J＝13.64Hz，2H）4.45（m，1H）7.34-7.55（m，2H）7.90（s，1H）8.03（d，J＝7.58Hz，1H）8.21（s，1H）8.26（d，J＝8.34Hz，1H）。C27H35F2N7O3的[M+H]计算值，544；实测值544。
化合物39：（R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102513
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102514
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102515
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基-3-(R)-氨基吡咯烷二盐酸盐合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.15-1.90（m，12H）2.18（m，1H）2.26（s，3H）2.32-2.56（m，2H）2.60-2.68（m，2H）3.34（s，3H）3.95（s，3H）4.07（t，J＝13.52Hz，2H）4.34-4.54（m，2H）7.51（d，J＝8.0Hz，1H），7.54（br.s.，1H）7.90（s，1H），8.21（s，1H）8.27（d，J＝8.0Hz，1H）8.40（br.s.，1H）。熔点：98-99°C。C27H35F2N7O3的[M+H]计算值，544；实测值544。
化合物40：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102521
-2-基氨基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102522
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和反式-4-氨基环己醇合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.12-1.69（m，12H）1.83（br.m.，6H）3.34（s，3H）3.72（m，1H）3.94（s，3H）4.06（t，J＝13.14Hz，2H）4.45（m，1H）4.59（brs.，1H）7.47（d，J＝8.0Hz，1H），7.51（br.s.，1H）7.89（s，1H），8.10（brd.，1H）8.21（s，1H）8.25（d，J＝8.3Hz，1H）。C28H36F2N6O4的[M+H]计算值，559；实测值559。
化合物41：（1R,4R)-4-(4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102524
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)环己基二氢磷酸酯
Figure BDA00002644927102531
二叔丁基（1R,4R)-4-(4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102532
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)环己基磷酸酯：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102533
-2-基氨基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺（214mg，0.383mmol）悬浮在DMA（4mL）中并且用四唑（3%wt在水中，4.50mL，1.53mmol）和二叔丁基二乙基亚磷酰胺（0.23mL，0.827mmol）处理。反应混合物在室温搅拌16h，冷却到-10℃并用过氧化氢（30%水溶液，0.3mL）处理。然后其在室温下搅拌16h，然后加入另一部分的过氧化氢（30%，0.3mL）并搅拌3h。然后在0℃，缓慢加入Na2S2O5（500mg）的水（5mL）溶液，反应混合物搅拌2h并伴随搅拌逐滴倒入NaHCO3（饱和的水溶液，25mL）和水（25mL）的混合物中。产生的沉淀被强烈搅拌直到产生细的悬浮液，然后过滤沉淀并用HPLC（乙腈–水，用10mM NH4HCO3缓冲）纯化以得到标题化合物为白色固体（42.0mg，15%）。C36H53F2N6O7P的[M+H]计算值，751；实测值751.5。
（1R,4R)-4-(4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102534
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)环己基二氢磷酸酯：二叔丁基（1r,4r)-4-(4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102535
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)环己基磷酸酯（42.0mg，0.0560mmol）被溶解在二氯甲烷（1mL）和甲醇（0.2mL）中并且用HCl（4N，二氧六环，1mL）处理。反应混合物被搅拌4h并在真空中浓缩。把粗的物质悬浮在乙腈中，强烈搅拌20min并且过滤产生的细的固体，在真空中干燥以得到标题化合物为白色固体（23.0mg，64%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.10-1.37（m，3H）1.37-1.53（m，4H）1.56-1.69（m，3H）1.68-1.77（m，2H）1.77-1.95（m，4H）1.98-2.07（m，2H）3.31（s，3H）3.71-3.83（m，1H）3.94（s，3H）3.98-4.11（m，1H）4.20（t，J＝12.88Hz，2H）4.43-4.54（m，1H）7.50（dd，J＝8.34，1.77Hz，1H）7.56（d，J＝1.52Hz，1H）8.06（d，J＝8.34Hz，1H）8.20（d，J＝7.58Hz，1H）8.26（s，1H）。C28H37F2N6O7P的[M+H]计算值，639；实测值639。
化合物42：N-(氮杂环庚烷-4-基)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102542
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102543
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-N-Boc-六氢丫康因基-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。此外，用水（10ml）洗涤之后，叔丁氧羰基（Boc）保护基用40%TFA在二氯甲烷（6ml）中除去并使用制备型HPLC纯化产物。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.10-2.05（m，16H）2.88（d，J＝3.28Hz，1H）3.01（br.s.，2H）3.31（s，3H）3.34（br.s.，1H）3.94（s，3H）4.06（t，J＝13.26Hz，3H）4.46（m，1H）7.47（d，J=8.1Hz，1H）7.50（s，1H）7.91（s，1H）8.21（s，1H）8.23-8.30（m，2H）。C28H37F2N7O3的[M+H]计算值，558；实测值558。
化合物43：N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102551
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102552
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102553
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-N-Boc3-氨基氮杂环丁烷合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。此外，用水（10ml）洗涤之后，叔丁氧羰基（Boc）保护基用40%TFA在二氯甲烷（6ml）中除去并使用制备型HPLC纯化产物。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.22-1.85（m，10H）3.32（s，3H）3.35-3.41（m，1H）3.79（br.s.，2H）3.95（s，3H）4.01–4.11（m，4H）4.47（m，1H）7.45-7.58（m，2H）7.93（s，1H）8.22（s，1H）8.30（d，J＝8.1Hz，1H）8.86（br.d.，1H）。C25H31F2N7O3的[M+H]计算值，516；实测值516。
化合物44：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102554
-2-基氨基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102562
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和2-(4-氨基哌啶-1-基)乙醇合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.20（m，1H）1.39（m，3H）1.54-1.90（m，10H）2.02（t，J＝10.99Hz，2H）2.38（t，J＝6.32Hz，2H）2.89（d，J＝10.86Hz，2H）3.31（s，3H）3.49（br.s.，2H）3.74（m，1H）3.94（s，3H）4.06（t，J＝13.39Hz，2H）4.45（m，2H）7.47（d，J＝8.0Hz，1H）7.51（s，1H）7.90（s，1H）8.14（d，J＝8.0Hz，1H）8.21（s，1H）8.26（d，J＝8.0Hz，1H）。C29H39F2N7O4的[M+H]计算值，588；实测值588。
化合物45：（R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102563
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102564
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102565
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和（R)-(+)-3-氨基奎宁环合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.10-1.43（m，3H）1.57-1.92（m，12H）2.69（d，J＝6.57Hz，2H）2.71（m，3H）2.89（m，1H）3.13（m，1H）3.31（s，3H）3.95（s，3H）3.97-4.16（m，2H）4.45（m，1H）7.47（d，J＝8.0Hz，1H）7.49（s，1H）7.93（s，1H）8.14（d，1H）8.21（s，1H）8.26（d，J＝8.0Hz，1H）。C29H37F2N7O3的[M+H]计算值，570；实测值570。
化合物46：（S)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102571
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102572
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102573
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和（S)-(-)-3-氨基奎宁环合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.10-1.42（m，3H）1.57-1.92（m，12H）2.71-89（m，4H）2.96（m，1H）3.13（m，1H）3.31（s，3H）3.95（s，3H）3.97-4.10（m，2H）4.45（m，1H）7.47（d，J＝8.0Hz，1H）7.50（s，1H）7.93（s，1H）8.19（d，1H）8.21（s，1H）8.26（d，J＝8.0Hz，1H）。C29H37F2N7O3的[M+H]计算值，570；实测值570。
化合物47：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-((顺式)-2-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102581
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102582
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和顺式-(±)-2-氨基环己醇合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.13-1.93（m，18H）3.31（s，3H）3.73-3.91（m，2H）3.95（s，3H）4.06（t，J＝13.39Hz，2H）4.47（m，1H）4.70（br.s.，1H）7.47（d，J＝8.0Hz，1H）7.53（s，1H）7.79（d，J＝7.83Hz，1H）7.90（s，1H）8.21（s，1H）8.27（d，J＝8.34Hz，1H）。C28H36F2N6O4的[M+H]计算值，559；实测值559。
化合物48：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102583
-2-基氨基)-N-((反式)-2-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102584
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102585
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和反式-(±)-2-氨基环己醇合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.11-1.93（m，18H）3.32（s，1H）3.45（m，1H）3.64（m，1H）3.95（s，3H）4.07（t，J＝13.39Hz，2H）4.48（m，1H）4.64（br.s.，1H）7.49（d，J＝8.0Hz，1H）7.55（s，1H）7.90（s，1H）8.03（d，J＝8.08Hz，1H）8.22（s，1H）8.28（d，J＝8.34Hz，1H）。C28H36F2N6O4的[M+H]计算值，559；实测值559。
化合物49：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(4-(二甲基氨基)环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102592
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102593
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.11-1.96（m，18H）2.17（s，6H）3.31（s，3H）3.73（m，1H）3.929m，1H）3.94（s，3H）4.06（t，J＝13.52Hz，2H）4.46（m，1H）7.42-7.59（m，2H）7.89（s，1H）8.11（m，1H）8.21（s，1H）8.26（d，J＝8.34Hz，1H）。熔点：208-214°C。C30H41F2N7O3的[M+H]计算值，586；实测值586。
化合物50：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102594
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102601
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102602
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-N-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.15-1.44（m，4H）1.55-1.89（m，10H）2.42（t，J＝8.0Hz，2H）2.94（br.d.，2H）3.17（q，J＝10.11Hz，2H）3.31（s，3H）3.78（m，1H）3.94（s，3H）4.06（t，J＝13.39Hz，2H）7.47（d，J＝8.0Hz，1H）7.50（s，1H）7.91（s，1H）8.15（d，J＝8.02Hz，1H）8.21（s，1H）8.27（d，J＝8.34Hz，1H）。熔点：213-215°C。C29H36F5N7O3的[M+H]计算值，626；实测值626。
化合物51：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102603
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102605
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺二盐酸盐合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.13-1.45（m，4H）1.37-1.85（m，12H）1.99（s，2H）2.29（br.s.，2H）3.31（s，3H）3.93（s，3H）3.97-4.22（m，3H）4.45（m，1H）7.47（d，J＝8.0Hz，1H）7.49（s，1H）7.90（s，1H）8.15（d，1H）8.20（s，1H）8.25（d，J＝8.34Hz，1H）。C30H39F2N7O3的[M+H]计算值，584；实测值584。
化合物52：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102611
-2-基氨基)-N-(4-环戊基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102612
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-N-环戊基哌嗪-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.11-1.92（m，18H）2.93（br.s.，4H）3.31（s，3H）3.93（s，3H）4.06（t，J＝13.39Hz，2H）4.44（m，1H）7.41（d，J＝8.0Hz，1H）7.43（s，1H）7.90（s，1H）8.21（s，1H）8.27（d，J＝8.34Hz，1H）9.37（s，1H）。熔点：98-99°C。C31H42F2N8O3的[M+H]计算值，613；实测值613。
化合物53：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102614
-2-基氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102622
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和N，N-二甲基乙二胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.13-1.27（m，2H）1.27-1.51（m，2H）1.51-1.86（m，6H）2.17（s，6H）2.39（t，J=7.8Hz，2H）3.31（s，3H）3.38（m，2H）3.93（s，3H）4.06（t，J＝13.39Hz，2H）4.46（m，1H）7.48（d，J＝8.0Hz，1H）7.52（s，1H）7.91（s，1H）8.21（s，1H）8.28（d，J＝8.34Hz，1H）8.35（br.s.，1H）。C26H35F2N7O3的[M+H]计算值，532；实测值532。
化合物54：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102623
-2-基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102624
标题化合物通过4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102625
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和N,N-二甲基-1,3-丙二胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.14-1.49（m，3H）1.53-1.87（m.，9H）2.13（s，6H）2.25（t，J＝6.44Hz，2H）3.29（m，2H）3.31（s，3H）3.93（s，3H）4.06（t，J＝13.26Hz，2H）4.46（m，1H）7.46（d，J＝8.0Hz，1H）7.51（s，1H）7.90（s，1H）8.21（s，1H）8.27（d，J＝8.08Hz，1H）8.48（br.s.，1H）。C27H37F2N7O3的[M+H]计算值，546；实测值546。
化合物55：N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102631
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102632
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102633
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-N-Boc-3-氨基氮杂环丁烷反应。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。此外，用水（10ml）洗涤之后，叔丁氧羰基（Boc）保护基用40%TFA在二氯甲烷（6ml）中除去并使用制备型HPLC纯化最终产物，并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.13-1.28（m，1H）1.33-1.46（m，2H）1.59-1.66（m，2H）1.75-1.87（m，4H）3.32（s，3H）3.67-3.80（m，4H）3.95（s，3H）4.07（t，2H）4.4-4.5（m，1H）4.65-4.83（m，1H）7.50（d，J＝8.3Hz，1H）7.54（d，J＝1.5Hz，1H）7.93（s，1H）8.21（s，1H）8.29（d，J＝8.1Hz，1H）8.81（d，J＝6.8Hz，1H）。C25H31F2N7O3的[M+H]计算值516；实测值516。
化合物56：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102634
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102641
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102642
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和2-(吡咯烷-1-基)乙胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.22（m，1H）1.38（m，2H）1.65（t，J＝13.1Hz，3H）1.79-1.92（m，6H）2.03（m，2H）3.08（m，2H）3.33（s，3H）3.35（d，J＝5.8Hz，2H）3.61（m，4H）3.96（s，3H）4.12（t，J＝13.0Hz，2H）4.40-4.58（m，1H）7.53（d，J＝8.6Hz，1H）7.56（s，1H）8.22（s，1H）8.24（d，J＝1.3Hz，1H）8.29（d，J＝7.8Hz，1H）8.7（dd，J＝10.1，1.3Hz，1H）。C28H37F2N7O3的[M+H]计算值558；实测值558。
化合物57：9-环己基-7,7-二氟-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-苯基氨基)-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102643
-6（7H)-酮
Figure BDA00002644927102644
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102645
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和N-甲基哌嗪合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR(400MHz，DMSO-d6）δppm 1.27-1.35（m，2H）1.54-1.67（m，3H）1.72-1.84（m，5H）2.83（s，3H）3.31（d，J＝3.2Hz，3H）3.91（d，J＝4.6Hz，3H）3.95-4.33（m，10H）4.39-4.54（m，1H）7.06（dd，J＝8.1，2.0Hz，1H）7.13（d，J＝1.0Hz，1H）8.10-8.18（m，1H）8.22（d，J＝3.0Hz，1H）。C27H35F2N7O3的[M+H]计算值544；实测值544。
化合物58：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102651
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102652
标题化合物通过4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102653
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和氯化铵合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.10-1.41（m，3H）1.54-1.86（m，7H）3.32（s，3H）3.93（s，3H）4.17（t，J＝12.5Hz，2H）4.44-4.55（m，1H）7.33（s，1H）7.55（d，J＝8.3Hz，1H）7.59（s，1H）7.99（s，1H）8.13（d，J＝8.1Hz，1H）8.24（s，1H）8.61（s，1H）。C22H26F2N6O3的[M+H]计算值461；实测值461。
化合物59：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102654
-2-基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102655
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102656
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和N,N-二甲基-1,3-丙二胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.16-1.30（m，2H）1.43-1.57（m，3H）1.58-1.80（m，2H）2.67（m，6H）2.91-3.01（m，2H）3.20（br.s.，3H）3.22（m，2H）3.82（s，3H）4.02（t，J＝13.0Hz，2H）4.36（quin.，1H）7.39（d，J＝6.1Hz，1H）7.43（br.s.，1H）8.09（d，J＝8.8Hz，1H）8.10-8.13（m，1H）8.31（br.s.，1H）8.50（br.s.，1H）。C27H37F2N7O3的[M+H]计算值546；实测值546。
化合物60：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102661
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102663
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和甲胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.13-1.42（m，2H）1.52-1.91（m，8H）2.80（d，3H）3.94（s，3H）4.16（t，2H）4.49（quin，1H）7.50（d，1H）7.55（s，1H）8.14（d，J＝8.1Hz，1H）8.24（d，J＝2.0Hz，1H）8.42（d，J＝4.3Hz，1H）8.58（br.s.，1H）。C23H28F2N6O3的[M+H]计算值475；实测值475。
化合物61：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102664
-2-基氨基)-3-甲氧基-N',N'-二甲基苯基酰肼
Figure BDA00002644927102671
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102672
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和N,N-二甲基肼合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.15-1.43（m，2H）1.53-1.92（m，8H）2.92（s，6H）3.32（s，3H）3.96（s，3H）4.14（t，J＝13.0Hz，2H）4.42-4.52（m，1H）7.44-7.52（m，2H）8.20-8.27（m，2H）8.49（br.s.，1H）。C24H31F2N7O3的[M+H]计算值504；实测值504。
化合物62：（R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102673
-2-基氨基)-N-(2-羟基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102674
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102675
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU，和（S)-1-氨基丙-2-醇合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.07（d，J＝6.1Hz，3H）1.12-1.41（m，3H）1.55-1.87（m，8H）1.70-1.88（m，4H）3.21（q，J＝6.3Hz，1H）3.32（s，3H）3.77（m，1H）3.94（s，3H）4.16（t，J＝13.0Hz，2H）4.49（quin.，J＝12.1Hz，1H）7.53（d，J＝8.6Hz，1H）7.58（s，1H）8.14（d，J＝8.3Hz，1H）8.23（s，1H）8.41-8.47（m，1H）8.51-8.57（m，1H）。C25H32F2N6O4的[M+H]计算值519；实测值519。
化合物63：（S)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102681
-2-基氨基)-N-(2-羟基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102683
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和（R)-1-氨基丙-2-醇合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.07（d，J＝6.1Hz，3H）1.12-1.41（m，3H）1.55-1.87（m，8H）1.70-1.88（m，4H）3.21（q，J＝6.3Hz，1H）3.32（s，3H）3.77（m，1H）3.94（s，3H）4.16（t，J＝13.0Hz，2H）4.49（quin.，J＝12.1Hz，1H）7.53（d，J＝8.6Hz，1H）7.58（s，1H）8.14（d，J＝8.3Hz，1H）8.23（s，1H）8.41-8.47（m，1H）8.51-8.57（m，1H）。C25H32F2N6O4的[M+H]计算值519；实测值519。
化合物64：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102684
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102685
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102686
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和哌啶-1-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.15-1.90（m，16H）3.16（br.s.，6H）3.32（s，3H）3.96（s，3H）4.14（t，2H）4.48（quin，1H）7.47（d，1H）7.49（s，1H）8.22（d，1H）8.24（s，1H）8.47（br.s.，1H）。C27H35F2N7O3的[M+H]计算值544；实测值544。
化合物65：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-吗啉苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102692
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102693
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和吗啉-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.12-1.41（m，2H）1.59-1.86（m，8H）2.94（br.s.，4H）3.31（s，3H）3.67（br.s.，4H）3.94（s，3H）4.16（t，2H）4.38-4.54（m，1H）7.45（d，J＝8.7Hz，1H）7.48（s，1H）8.14（d，1H）8.23（s，1H）8.57（br.s.，1H）9.57（s，1H）。C26H33F2N7O4的[M+H]计算值546；实测值546。
化合物66：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102694
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102702
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和四氢-2H-吡喃-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.08-1.43（m，3H）1.49-1.90（m，11H）3.19-3.32（m，3H）3.32-3.46（m，2H）3.84-3.92（m，2H）3.94（d，J＝9.0Hz，3H）3.97-4.08（m，1H）4.07-4.23（m，2H）4.38-4.58（m，1H）7.42-7.61（m，2H）8.06-8.17（m，1H）8.24（br.s.，2H）8.62（br.s.，1H）。C27H34F2N6O4的[M+H]计算值545；实测值545。
化合物67：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102705
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和吡咯烷-1-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.12-1.45（m，3H）1.55-1.90（m，7H）2.02（br.s.，4H）3.33（s，3H）3.52（br.s.，4H）3.97（s，3H）4.14（t，2H）4.49（quin，1H）7.48（d，1H）7.52（s，1H）8.26（s，1H）8.31（d，1H）8.42（s，1H）。C26H33F2N7O3的[M+H]计算值530；实测值530。
化合物68：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102711
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102712
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102713
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.03-1.35（m，3H）1.47-1.90（m，11H）2.75-2.80（m，1H）2.82（s，3H）3.25（s，3H）3.79-3.86（m，1H）3.88（s，3H）4.08（t，1H）4.36-4.47（m，1H）7.43（dd，J＝8.6，1.77Hz，1H）7.47（d，J＝1.8Hz，1H）8.09（d，J＝8.3Hz，1H）8.16（s，1H）8.22（d，1H）8.41（br.s.，1H）。C28H37F2N7O5S的[M+H]计算值622；实测值622。
化合物69：N-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102714
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102715
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)乙酮合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.20（t，J＝12.4Hz，1H）1.34-1.45（bq，2H）1.57-1.68（m，3H）1.78（s，3H）1.84（m，3H）3.32（s，3H）3.88（m，1H）3.95（s，3H）4.03-4.12（m，4H）4.42（t，J＝8.2Hz，1H）4.45-4.51（m，1H）4.68（q，J＝6.8Hz，3H）7.51（dd，J＝8.3，1.8Hz，1H）7.54（d，J＝1.5Hz，1H）7.93（s，1H）8.22（s，1H）8.30（d，J＝8.3Hz，1H）8.89（d，J＝6.8Hz，1H）。C27H33F2N7O4的[M+H]计算值558；实测值558。
化合物70：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102721
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102722
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-N-Boc-4-氨基哌啶合成。此外，用水（10ml）洗涤之后，叔丁氧羰基（Boc）保护基用40%TFA在二氯甲烷（6ml）中除去。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.11-1.27（m，1H）1.30-1.51（m，4H）1.52-1.69（m，3H）1.69-1.90（m，6H）2.41-2.59（m，2H）2.97（d，J＝12.38Hz，2H）3.31（s，3H）3.73-3.89（m，1H）3.94（s，3H）4.06（t，J＝13.52Hz，2H）4.38-4.52（m，1H）7.48（dd，J＝8.34，1.77Hz，1H）7.51（d，J＝1.77Hz，1H）7.90（s，1H）8.14（d，J＝7.83Hz，1H）8.21（s，1H）8.26（d，J＝8.34Hz，1H）。C27H35F2N7O3的[M+H]计算值544；实测值544。
化合物71：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102731
-2-基氨基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102733
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺和2-(二甲基氨基)乙酰氯合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.14-1.25（m，1H）1.33-1.46（m，3H）1.48-1.65（m，3H）1.72-1.90（m，6H）2.35（s，6H）2.72（t，J＝12.2Hz，1H）2.72（t，1H）3.10（t，J＝11.8Hz，1H）3.31（s，3H）3.47（d，1H）3.94（s，3H）4.06（t，J＝13.5Hz，2H）3.97-4.12（m，2H）4.35（d，1H）4.46（br.s.，1H）7.47（dd，J＝8.4，1.6Hz，1H）7.50（d，J＝1.7Hz，1H）7.91（s，1H）8.19（d，J＝8.1Hz，1H）8.21（s，1H）8.27（d，J＝8.3Hz，1H）。熔点：190-191°C。C31H42F2N8O4的[M+H]计算值629；实测值629。
化合物72：（S)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102734
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102741
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和（S)-1-N-Boc3-氨基吡咯烷。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。此外，用水（10ml）洗涤之后，叔丁氧羰基（Boc）保护基用40%TFA在二氯甲烷（6ml）中除去。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.09-1.28（m，1H）1.30-1.47（m，2H）1.51-1.72（m，4H）1.73-1.88（m，4H）1.90-2.06（m，1H）2.64（dd，J＝11.24，4.93Hz，1H）2.75（ddd，J＝10.67，7.89，6.44Hz，1H）2.82-3.03（m，2H）3.31（s，3H）3.94（s，3H）4.06（t，J＝13.52Hz，2H）4.23-4.37（m，1H）4.39-4.53（m，1H）7.44-7.50（m，1H）7.51（d，J＝1.52Hz，1H）7.90（s，1H）8.21（s，1H）8.23（d，J=7.07Hz，1H）8.26（d，J＝8.34Hz，1H）。熔点：258-263°C。C26H33F2N7O3的[M+H]计算值530；实测值530。
化合物73：（R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102751
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102752
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和（R)-1-N-Boc3-氨基吡咯烷。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。此外，用水（10ml）洗涤之后，叔丁氧羰基（Boc）保护基用40%TFA在二氯甲烷（6ml）中除去。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.11-1.27（m，1H）1.28-1.47（m，2H）1.52-1.71（m，4H）1.71-1.89（m，4H）1.89-2.04（m，1H）2.64（dd，J＝11.12，5.05Hz，1H）2.75（ddd，J＝10.74，7.96，6.32Hz，1H）2.83-3.03（m，2H）3.31（s，3H）3.94（s，3H）4.06（t，J＝13.52Hz，2H）4.22-4.36（m，1H）4.38-4.54（m，1H）7.47（dd，J＝8.46，1.64Hz，1H）7.51（d，J＝1.52Hz，1H）7.90（s，1H）8.21（s，1H）8.23（d，J＝7.07Hz，1H）8.26（d，J＝8.34Hz，1H）。熔点：195-198°C。C26H33F2N7O3的[M+H]计算值530；实测值530。
化合物74：（S)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-3-基)苯甲酰胺
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102762
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和（S)-1-甲基哌啶-3-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.17-1.26（m，2H）1.29-1.46（m，3H）1.55-1.73（m，5H）1.75-1.90（m，6H）2.23（brs，3H）2.64-2.78（m，1H）2.79-2.95（m，1H）3.31（s，3H）3.90–4.01（m，1H）3.94（s，3H）4.07（t，J＝12.63Hz，2H）4.37-4.53（m，1H）7.47（dd，J＝8.46，1.64Hz，1H）7.51（d，J＝1.77Hz，1H）7.91（s，1H）8.10（d，J＝7.33Hz，1H）8.21（s，1H）8.27（d，J＝8.34Hz，1H）。C28H37F2N7O3的[M+H]计算值558；实测值558。
化合物75：（R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102763
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102764
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102771
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和（R)-1-甲基哌啶-3-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.15-1.26（m，2H）1.29-1.46（m，3H）1.55-1.73（m，5H）1.75-1.90（m，6H）2.17（s，3H）2.63-2.69（m，1H）2.78-2.84（m，1H）3.31（s，3H）3.90–4.01（m，1H）3.94（s，3H）4.06（t，J＝12.63Hz，2H）4.41-4.51（m，1H）7.47（dd，J＝8.46，1.64Hz，1H）7.51（d，J＝1.77Hz，1H）7.91（s，1H）8.09（d，J＝8.08Hz，1H）8.21（s，1H）8.27（d，J＝8.32Hz，1H）。C28H37F2N7O3的[M+H]计算值558；实测值558。
化合物76：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102772
-2-基氨基)-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102773
标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102774
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和环丙胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.50-0.61（m，2H）0.70（dd，J＝7.07，2.27Hz，2H）1.31-1.48（m，2H）1.51-1.70（m，4H）1.71-1.91（m，4H）2.81（dt，J＝7.14，3.63Hz，1H）3.17（s，3H）3.93（s，3H）4.03（q，J＝7.07Hz，2H）4.46（t，J＝11.62Hz，1H）7.40-7.55（m，2H）7.90（s，1H）8.21（s，1H）8.26（d，J＝8.34Hz，1H）8.37（d，J＝3.79Hz，1H）。C25H30F2N6O3的[M+H]计算值，501；实测值501。
化合物77：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102781
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102782
4-(4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102783
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)哌嗪-1-羧酸苄酯：标题化合物由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102784
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和4-氨基哌嗪-1-羧酸苄酯合成。
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺：4-(4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102786
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)哌嗪-1-羧酸苄酯（850mg，1.25mmol）被溶解在乙醇（15mL）中，在惰性气氛下加入10%Pd-C（170mg，20%湿重）并使用气球氢化8hr。然后溶液通过硅藻土床过滤并蒸发以得到产物（630mg）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.12-1.89（m，10H）2.70-2.85（m，8H）3.31（s，3H）3.93（s，3H）4.06（t，J＝13.26Hz，2H）4.46（m，1H）7.42（d，J＝8.0Hz，1H）7.44（s，1H）7.90（s，1H）8.21（s，1H）8.26（d，J＝8.08Hz，1H）9.38（s，1H）。C26H34F2N8O3的[M+H]计算值，545；实测值545。
化合物78：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102791
-2-基氨基)-N-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102792
在螺旋帽小瓶（5mL）中4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102793
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺（108mg，0.2mmol）、溴乙烷（33mg，0.3mmol）和N,N-二异丙基乙胺（106μL，0.3mmol）混合在DMF（2mL）中，在40°C加热5-8小时，然后纯化以提供标题化合物（76.9mg）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.99（t，J＝7.1Hz，3H）1.14-1.89（m，10H）2.33（q，J＝6.99Hz，2H）2.48（m，4H）2.93（t，J＝4.55Hz，4H）3.31（s，3H）3.93（s，3H）4.06（t，J＝13.22Hz，2H）4.45（m，1H）.7.41（d，J＝8.0Hz，1H）7.43（s，1H）7.90（s，1H）8.20（s，1H）8.26（d，J＝8.08Hz，1H）9.38（s，1H）。C28H38F2N8O3的[M+H]计算值，572；实测值572。
化合物79：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102794
-2-基氨基)-N-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102801
标题化合物使用与4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102802
-2-基氨基)-N-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺相关描述的类似的方法合成，除异丙基溴之外。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.98（d，J＝6.32Hz，6H）1.16-1.89（m，10H）2.66（dt，J＝12.95，6.54Hz，1H）2.53（m，4H）2.92（t，J＝4.42Hz，4H）3.31（s，3H）3.94（s，3H）4.06（t，J＝13.26Hz，2H）4.46（m，1H）.7.41（d，J＝8.0Hz，1H）7.44（s，1H）7.91（s，1H）8.21（s，1H）8.27（d，J＝8.34Hz，1H）9.35（s，1H）。C29H40F2N8O3的[M+H]计算值，587；实测值587。
化合物80：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102803
-2-基氨基)-N-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102804
标题化合物使用与4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102805
-2-基氨基)-N-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺相关描述的类似的方法合成，除了（溴甲基)环丙烷之外。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.08（q，J＝4.88Hz，2H）0.38-0.58（m，2H）0.70-0.93（m，1H）1.14-1.89（m，10H）2.19（d，J＝6.32Hz，2H）2.52（m，4H）2.95（m，4H）3.31（s，3H）3.94（s，3H）4.06（t，J＝13.39Hz，2H）4.46（m，1H）7.42（d，J＝8.0Hz，1H）7.44（s，1H）7.91（s，1H）8.21（s，1H）8.27（d，J＝8.34Hz，1H）9.39（s，1H）。C30H40F2N8O3的[M+H]计算值，599；实测值599。
化合物81：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102812
标题化合物使用与酰胺形成相关描述类似的方法由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102813
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺合成，除了N，N-二甲基甘氨酸之外。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.12-1.89（m，10H）2.19（s，6H）2.89（br.s.，2H）2.94（br.s.，2H）3.31（s，3H）3.54（br.s.，2H）3.63（br.s.，2H）3.93（s，3H）4.06（t，J＝13.39Hz，2H）4.46（m，1H）7.42（d，J＝8.0Hz，1H）7.44（s，1H）7.91（s，1H）8.21（s，1H）8.28（d，J＝8.33Hz，1H）9.52（s，1H）。C30H41F2N9O4的[M+H]计算值，630；实测值630。
化合物82：4-(7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基环戊基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102814
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00002644927102821
4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)((3R)-3-甲基环戊基)氨基)-3,3-二氟-2-氧代丁酸乙酯：3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)((3R)-3-甲基环戊基)氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯通过4-氨基-3,3-二氟-2-氧代丁酸乙酯和（R)-3-甲基环戊酮还原氨化获得。产生的产物进一步与2,4-二氯硝基嘧啶反应以得到4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)((3R)-3-甲基环戊基)氨基)-3,3-二氟-2-氧代丁酸乙酯。粉碎并收集产物。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.87-1.03（m，3H）1.16-1.34（m，4H）1.47-2.18（m，6H）3.62-3.81（m，1H）4.25（q，J＝7.07Hz，4H）8.94（s，1H）。m/z393。
2-氯-7,7-二氟-9-((3R)-3-甲基环戊基)-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102822
-6（7H)-酮：将化合物4-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)((3R)-3-甲基环戊基)氨基)-3,3-二氟-2-氧代丁酸乙酯溶解在AcOH中，然后在冰浴中冷却（有时一冷却其就结晶析出）。加入铁粉（2当量），然后缓慢加入HCl（15mL浓）。10分钟之后，将反应转移到加热浴中并在60°C放置搅拌5小时。然后冷却反应，用磁体（或者通过滤纸过滤）移出搅拌棒和未反应的铁，然后在旋蒸上减去约75%的溶剂体积。然后用冰水（150mL）和EtOAc（1500mL）稀释混合物，分离各层，水层用EtOAc（2x150mL）洗涤，合并有机萃取物，用饱和NaHCO3（100mL）、盐水（100mL）洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩以得到棕色浆液。用EtOAc（15mL）和乙醚（100mL）研磨以逐渐析出浅褐色固体。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm0.91-2.29（m，10H）3.80-4.20（m，2H）4.81-5.07（m，1H）8.12（s，1H）11.07（br.s.，1H）。m/z317。
2-氯-7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基环戊基)-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102831
-6（7H)-酮：使用氢化钠和碘甲烷将2-氯-7,7-二氟-9-((3R)-3-甲基环戊基)-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102832
-6（7H)-酮在5-位甲基化。30分钟后，反应通过LCMS判断反应完全，倒入冰中，溶液用1N HCl酸化，滤出产物为黄褐色固体。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.91-2.22（m，10H）3.34（s，3H）4.04-4.35（m，2H）4.72-5.04（m，1H）8.35（s，1H）。m/z 331.2（M+H）+。
4-(7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基环戊基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102833
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸：将2-氯-7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基环戊基)-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102834
-6（7H)-酮（500mg，1.51mmol）和4-氨基-3-甲氧基苯甲酸（316.0mg，1.89mmol）称入烧瓶。将4-甲基苯磺酸一水合物（230.0mg，1.21mmol）称入单独的烧瓶并溶解在二氧六环（15ml）中。然后将有毒的酸溶液加入到含有这两种原料的烧瓶中。反应在85°C搅拌48小时，然后在100°C搅拌另48小时。将暗棕色混合物冷却到室温并滤过滤纸。固体用乙酸乙酯（15ml）洗涤。m/z462.4（M+H）+.
化合物83：4-(7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基环戊基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102835
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102841
向在20mL无水DMF中的4-(7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基环戊基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102842
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸、1-甲基哌啶-4-胺（1.1当量）和DIEA（3-6当量）的混合物中加入HATU（1.5至2当量）。反应混合物搅拌30min。然后反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，然后通过HPLC纯化。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm0.96-1.06（m，3H）1.06-2.12（m，13H）2.16（s，3H）2.77（d，J＝11.87Hz，2H）3.32（br.s.，3H）3.65-3.80（m，1H）3.93（s，3H）3.97-4.12（m，2H）4.73-4.96（m，1H）7.44-7.52（m，2H）7.97（d，J＝6.06Hz，1H）8.12（d，J＝7.83Hz，1H）8.25（d，2H）。C28H37F2N7O3的[M+H]计算值558；实测值558。
化合物84：4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102843
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102844
标题化合物使用与化合物3相关描述的类似方法合成，除了使用2-氟-β-丙氨酸盐做原料外。最终产物在反相HPLC上纯化为TFA盐。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.55-1.87（m，11H）1.91-2.08（m，3H）2.18（s，3H）2.79（d，J＝11.4Hz，2H）3.24（s，3H）3.61-3.83（m，3H）3.94（s，3H）4.77（quin.，J＝8.3Hz，1H）5.52（qd，1H）7.47（dd，J＝1.8Hz，1H）7.49（s，1H）7.86（s，1H）8.11（d，J＝7.8Hz，1H）8.16（s，1H）8.33（d，J＝8.34Hz，1H）。C27H36FN7O3的[M+H]计算值526；实测值526。
化合物85：4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1，4]二氮杂
Figure BDA00002644927102851
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102852
标题化合物使用与化合物3相关描述的类似方法合成，除了使用2-(氨基甲基)-2,3,3,3-四氟丙酸做原料外。最终产物在反相HPLC上纯化为TFA盐。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.46-1.76（m，10H）1.83-2.09（m，4H）2.19（s，3H）2.80（d，J＝11.9Hz，2H）3.32（s，3H）3.69-3.81（m，1H）3.89（t，1H）3.94（s，3H）4.15-4.35（q，1H）4.72（quin.，J＝8.1Hz，1H）7.48（dd，J＝1.77Hz，1H）7.50（s，1H）8.00（s，1H）8.10（d，J＝7.8Hz，1H）8.26（d，J＝8.3Hz，1H）8.32（s，1H）。C28H35F4N7O3的[M+H]计算值594；实测值594。
化合物86：4-(9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1，4]二氮杂
Figure BDA00002644927102853
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102861
3-(环戊基氨基)-2-羟基-2-甲基丙酸乙酯：2-甲基缩水甘油酸甲酯（3.18g，27mmol）和环戊胺（4mL，41mmol）在乙醇（50mL）中的混合物在80°C下加热3天。然后浓缩反应混合物，用EtOAc稀释，用NaHCO3、盐水和水洗涤。干燥有机层，浓缩得到剩余物，其不经进一步纯化用于下一步反应（3.9g，60%）。C11H21NO3的[M+H]计算值，216；实测值216。
3-(苄基（环戊基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酸乙酯：在室温下，向在50ml乙腈中的3-(环戊基氨基)-2-羟基-2-甲基丙酸乙酯（3.9g，18mmol）中滴加苄基溴（3.2ml，27.2mmol），然后加入K2CO3（7.5g，54.3mmol）。反应混合物在80°C加热18h。然后其用EtOAc稀释，用盐水和水洗涤。将有机萃取物干燥和浓缩至剩余物，其在硅胶柱色谱上纯化（己烷/EtOAc=100:1至10:1）以得到4.2g产物（77%）。C18H27NO3的[M+H]计算值，306，实测值306。
3-(苄基（环戊基)氨基)-2-氟-2-甲基丙酸乙酯：在-78°C下，向在50ml二氯甲烷中的3-(苄基（环戊基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酸乙酯（4.2g，14mmol）滴加DAST（2.7ml，21mmol）。反应混合物逐渐回暖至室温并搅拌2h。然后用二氯甲烷稀释，用NaHCO3、盐水和水洗涤。干燥有机萃取物并浓缩至残留物，其在硅胶柱色谱（己烷/EtOAc=40:1至20:1）上纯化得到3.5g产物（83%）为淡黄色液体。C18H26FNO2的[M+H]计算值，308；实测值308。
3-(环戊基氨基)-2-氟-2-甲基丙酸乙酯：将3-(苄基（环戊基)氨基)-2-氟-2-甲基丙酸乙酯（3.5g，11.4mmol）的乙醇（30mL）溶液用Pd(OH)2（20%，400mg，0.57mmol）在TFA（11.4mmol）存在下在大气压下氢化20h。反应混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液并用EtOAc/H2O稀释，水层用1N NaOH碱化到pH=11-12。然后干燥有机层并浓缩得到产物（2.1g，85%）为浅黄色液体。C11H20FNO2的[M+H]计算值，218；实测值218。
3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)-2-氟-2-甲基丙酸乙酯：在0°C，经10min向2,4-迩氯-5-硝基嘧啶（2.14g，11.0mmol）在无水丙酮（30ml）中的溶液滴加化合物3-(环戊基氨基)-2-氟-2-甲基丙酸乙酯（2g，9.22mmol）在丙酮（10mL）中的溶液。之后，加入碳酸钾（3.8g，27.7mmol），并且在室温下搅拌全部维持18h。在真空中蒸发之后，残留物在乙酸乙酯（200ml）和水（200ml）之间分配。有机层用NaHCO3、盐水和水洗涤，在Na2SO4上干燥并且在真空中浓缩得到红色残余物，其直接用于下一步。C15H20ClFN4O4的[M+H]计算值，375；实测值375。
2-氯-9-环戊基-7-氟-7-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102871
-6（7H)-酮：在0°C下，向3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)-2-氟-2-甲基丙酸乙酯（3.4g，9mmol）、还原性铁（1.2g，23mmol）在乙酸（20ml）的悬浮液中滴加浓盐酸（2ml）。反应混合物在60°C搅拌18h。然后在真空中浓缩，用EtOAc稀释，用10%NaOH溶液在0°C碱化。通过硅藻土全部过滤，用EtOAc洗涤。然后分离滤液。有机层在Na2SO4上干燥。溶液在真空中浓缩，然后通过从醚中沉淀得到产物（620mg，23%产率）为白色固体。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.42-1.67（m，7H）1.72（d，J＝4.0Hz，2H）1.77-1.91（m，2H）3.58-3.77（m，2H）5.01（t，J＝8.2Hz，1H）7.97（s，1H）10.36（s，1H）。C13H16ClFN4O的[M+H]计算值，299；实测值299。
2-氯-9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102881
-6（7H)-酮：在0°C，向2-氯-9-环戊基-7-氟-7-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102882
-6（7H)-酮（3mmol）在10mL DMA中的溶液中加入氢化钠（60%分散在矿物油中，124mg，3.1mmol），然后滴加碘甲烷（0.193mL，3.1mmol）。反应混合物暖化到室温，并搅拌1h。全部被倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。溶液在真空中浓缩并用于下一步反应。C14H18ClFN4O的[M+H]计算值，313；实测值313。
4-(9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102883
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸：2-氯-9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102884
-6（7H)-酮（上面获得的）、4-氨基-3-甲氧基苯甲酸（585mg，3.5mmol）、异丙醇（10ml）、水（5mL）和浓盐酸（10滴）在100°C下搅拌20h。过滤固体以得到产物为白色固体（396mg）。C22H26FN5O4的[M+H]计算值，444；实测值444。
化合物87：4-(9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102885
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102891
标题化合物由4-(9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102892
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸和1-甲基哌啶-4-胺，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.41-1.65（m，6H）1.65-1.86（m，6H）1.93（d，J＝3.3Hz，1H）2.07（s，1H）2.04（d，J＝13.1Hz，1H）2.81（d，J＝5.1Hz，1H）2.78（d，J＝4.6Hz，3H）2.99-3.17（m，2H）3.27（s，4H）3.48（d，J＝11.6Hz，2H）4.83（t，J＝7.8Hz，1H）7.53（dd，J＝8.3，1.8Hz，1H）7.55（s，1H）8.08（d，J＝8.3Hz，1H）8.17（s，1H）8.43（d，J＝7.3Hz，1H）8.98（br.s.，1H）9.54（br.s.，1H）。C28H38FN7O3的[M+H]计算值，540；实测值540。
化合物88：4-(9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102893
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102894
标题化合物由4-(9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102895
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.44-1.65（m，5H）1.65-1.88（m，4H）1.88-2.01（m，1H）2.92（dd，J＝4.7，2.4Hz，3H）3.28（s，3H）3.95（s，3H）4.01-4.25（m，2H）4.31-4.55（m，2H）4.64-4.89（m，2H）7.44-7.63（m，2H）8.21（d，J＝8.3Hz，1H）8.18（s，1H）8.97-9.09（m，1H）9.78（br.s.，1H）。C26H34FN7O3的[M+H]计算值，512；实测值512。
化合物89：4-(9-环己基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102901
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102902
3-(环己基氨基)-2-羟基-2-甲基丙酸乙酯：2-甲基缩水甘油酸甲酯（3.2mL，30mmol）和环己胺（5.2mL，45mmol）在乙醇（50mL）中的混合物在80℃下加热24h。然后浓缩反应混合物，用EtOAc稀释，用NaHCO3、盐水和水洗涤。干燥有机层，浓缩以得到残余物，其不经进一步纯化用于下一步反应（6.7g，97%）。C12H23NO3的[M+H]计算值，230；实测值230。
3-(苄基（环己基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酸乙酯：在室温下，向3-(环己基氨基)-2-羟基-2-甲基丙酸乙酯（6.7g，29.2mmol）在50ml的乙腈的溶液中滴加苄基溴（5.2ml，43.8mmol），然后加入K2CO3（12g，87.6mmol）。反应混合物在80℃下加热18h。然后用EtAc稀释，用盐水和水洗涤。干燥有机萃取物并浓缩至残余物，其在硅胶柱色谱（己烷/EtOAc=100:1至10:1）上纯化以得到7g产品（75%）。C19H29NO3的[M+H]计算值，320；实测值320。
3-(苄基（环己基)氨基)-2-氟-2-甲基丙酸乙酯：在-78°C下，向在50ml二氯甲烷中的3-(苄基（环己基)氨基)-2-羟基-2-甲基丙酸乙酯（7g，21.9mmol）滴加DAST（4.3ml，32.8mmol）。反应混合物逐渐回暖到室温并搅拌2h。然后用二氯甲烷稀释，用NaHCO3、盐水和水洗涤。干燥有机萃取物并浓缩至残余物。其在硅胶柱色谱（己烷/EtOAc=40:1至20:1）上纯化得到6.8g产物（97%）为淡黄色液体。C19H28FNO2的[M+H]计算值，322；实测值322。
3-(环己基氨基)-2-氟-2-甲基丙酸乙酯：将3-(苄基（环己基)氨基)-2-氟-2-甲基丙酸乙酯（1.6g，5mmol）在乙醇（20mL）中的溶液用Pd(OH)2（20%，176mg，0.25mmol）在TFA（5mmol）的存在下在大气压下氢化20h。反应混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液，并用EtOAc/H2O稀释，水层用1N NaOH碱化到pH=11-12。然后干燥有机层并浓缩得到产物（1.1g，95%）为淡黄色液体。C12H22FNO2的[M+H]计算值，232；实测值232。
3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环己基)氨基)-2-氟-2-甲基丙酸乙酯：在0°C下，经10min，向2,4-二氯-5-硝基嘧啶（970mg，5mmol）在无水丙酮（20ml）中的溶液中滴加3-(环己基氨基)-2-氟-2-甲基丙酸乙酯（1.1g，4.76mmol）在丙酮（5mL）中的溶液。之后，加入碳酸钾（1.66g，12mmol）并且全部在室温下搅拌18h。在真空中蒸发之后，残余物在乙酸乙酯（200ml）和水（200ml）之间分配。有机层用NaHCO3、盐水和水洗涤，在Na2SO4上干燥并且在真空中浓缩以得到红色残余物（1.9g），其被直接用于下一步反应。C16H22ClFN4O4的[M+H]计算值，389；实测值389。
2-氯-9-环己基-7-氟-7-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102921
-6（7H)-酮：在0°C下，向3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环己基)氨基)-2-氟-2-甲基丙酸乙酯（1.9g，4.76mmol）、还原性铁（0.66g，12mmol）在乙酸（20ml）中的悬浮液中滴加浓盐酸（2ml）。反应混合物在60°C下搅拌18h。然后在真空中浓缩，用EtOAc稀释，在0°C下用10%NaOH溶液碱化。全部通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。然后分离滤液。有机层在Na2SO4上干燥。溶液在真空中浓缩，然后从醚中沉淀以得到化合物X（780mg，52%产率）为白色固体。C14H18ClFN4O的[M+H]计算值，313；实测值313。
2-氯-9-环己基-7-氟-5,7-二甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102922
-6（7H)-酮：在0°C下，向2-氯-9-环己基-7-氟-7-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102923
-6（7H)-酮（313mg，2.85mmol）在10mL DMA的溶液中加入氢化钠（60%分散在矿物油中，44mg，1.1mmol），然后滴加碘甲烷（0.07mL，1.1mmol）。反应混合物暖化到室温并搅拌1h。全部被倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。溶液在真空中浓缩并用于下一步反应（330mg）。C15H20ClFN4O的[M+H]计算值，327；实测值327。
4-(9-环己基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102924
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸：2-氯-9-环己基-7-氟-5,7-二甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102925
-6（7H)-酮（330mg，1mmol）、4-氨基-3-甲氧基苯甲酸（184mg，1.1mmol）、异丙醇（10ml）和浓盐酸（10滴）的混合物在100°C下搅拌20h。滤出固体得到146mg产物为白色固体（32%）。C23H28FN5O4的[M+H]计算值，458；实测值458。
4-(9-环己基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102931
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺：标题化合物使用与化合物87相关描述中的类似方法合成，除了使用3-(环己基氨基)-2-氟-2-甲基丙酸乙酯之外，其来自商业上可获得的原料2-甲基环氧乙烷-2-羧酸甲酯，并且最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.04-1.36（m，2H）1.28-2.08（m，17H）2.19（s，3H）2.81（d，J＝10.6Hz，2H）3.26（s，3H）3.60-3.85（m，3H）3.95（s，3H）4.45（m，1H）7.47（d，J＝8.3Hz，1H）7.50（s，1H）7.75（s，1H）7.97-8.20（m，2H）8.32（d，J＝8.3Hz，1H）。C29H40FN7O3的[M+H]计算值，554；实测值554。
化合物90：4-(9-环己基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102932
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102933
标题化合物由4-(9-环己基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.39（m，2H）1.62-2.06（m，14H），2.29（s，1H）2.50（s，3H）3.25（t，J＝6.3Hz，2H）3.47（s，3H）3.80（t，J＝6.6Hz，2H）3.88-4.09（m，2H）4.16（s，3H）4.52-4.77（m，1H）7.70（d，J＝8.3Hz，1H）8.00（s，1H）。C27H36FN7O3的[M+H]计算值，526；实测值526。
化合物91：（R)-4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102941
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102942
2-亚甲基丁酸：乙基丙二酸（25.8g，195mmol）溶解在200mL水中并且加入37%甲醛（15mL，200mmol）和二乙胺（2M在THF中，100mL，200mmol）。反应混合物在室温下搅拌20h，然后在80°C回流5h。然后冷却降到室温，用浓HCl酸化，用二氯甲烷（3×200mL）萃取。合并有机萃取物，在Na2SO4上干燥并浓缩以得到产物为澄清的液体（14g，72%）。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 1.12（t，J＝7.4Hz，3H）2.35（q，J＝7.3Hz，2H）5.66（s，1H）6.30（s，1H）。
2-亚甲基丁酸甲酯：将2-亚甲基丁酸（14g，140mmol）、甲磺酸（40滴）在二氯甲烷（200mL）和甲醇（50mL）中的混合物在80°C回流3天。然后冷却到室温，用NaHCO3洗涤。然后有机萃取物在Na2SO4上干燥，在低真空和低温（<20°C）下浓缩以得到产物为澄清液体（定量产率）。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 1.08（t，J＝7.3Hz，3H）2.33（q，J＝7.3Hz，2H）3.76（s，3H）5.53（d，J＝1.5Hz，1H）6.13（d，J＝1.0Hz，1H）。
2-乙基环氧乙烷-2-羧酸甲酯：2-亚甲基丁酸甲酯（140mmol）、mCPBA（77%，67g，300mmol）和4,4'-硫代双（2-叔丁基-6-甲基苯酚）（250mg，0.7mmol）在100ml干燥1,2-二氯乙烷中的混合物在80°C下回流2天。然后将其冷却，过滤固体。滤液用Na2SO3、NaHCO3、盐水和水洗涤直到澄清。然后将其浓缩成浅黄色液体（7.5g，41%）。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 1.02（td，J＝7.4，1.3Hz，3H）1.78（dq，J＝14.6，7.3Hz，1H）2.10（dq，J＝15.4，7.6Hz，1H）2.80（dd，J＝5.8，1.0Hz，1H）3.05（dd，J＝5.8，1.0Hz，1H）3.77（d，J＝1.5Hz，3H）。
2-((环戊基氨基)甲基)-2-羟基丁酸乙酯：将2-乙基环氧乙烷-2-羧酸甲酯（1.9g，15mmol）和环戊胺（2.2mL，22mmol）在乙醇（50mL）中的混合物在80°C下加热3天。然后浓缩反应混合物，用EtOAc稀释，用NaHCO3、盐水和水洗涤。干燥有机层，浓缩以得到残余物，其不经进一步纯化用于下一步反应（2.7g，80%）。C12H23NO3的[M+H]计算值，230；实测值230。
2-((苄基（环戊基)氨基)甲基)-2-羟基丁酸乙酯：在室温下向50ml乙腈中的2-((环戊基氨基)甲基)-2-羟基丁酸乙酯（2.7g，12mmol）滴加苄基溴（2.1ml，18mmol），然后加入K2CO3（5g，35mmol）。反应混合物在80°C加热18h。然后其用EtOAc稀释，用盐水和水洗涤。干燥有机萃取物并浓缩至残余物，其在硅胶柱色谱（己烷/EtOAc=100:1至4:1）上纯化以得到2.9g产物（77%）。C19H29NO3的[M+H]计算值，320；实测值320。
2-((苄基（环戊基)氨基)甲基)-2-氟丁酸乙酯：在-78°C下，向30ml二氯甲烷中的2-((苄基（环戊基)氨基)甲基)-2-羟基丁酸乙酯（2.9g，9.1mmol）滴加DAST（2.4ml，18mmol）。反应混合物逐渐暖化到室温并搅拌1h。然后其用二氯甲烷稀释，用NaHCO3、盐水和水洗涤。干燥有机萃取物并浓缩至残余物。其在硅胶柱色谱（己烷/EtOAc=40:1至20:1）上纯化以得到2.2g产物（75%）为浅黄色液体。C19H28FNO2的[M+H]计算值，322；实测值322。
2-((环戊基氨基)甲基)-2-氟丁酸乙酯：2-((苄基（环戊基)氨基)甲基)-2-氟丁酸乙酯（2.2g，6.8mmol）在乙醇（20mL）中的溶液用Pd(OH)2（20%，240mg，0.34mmol）在TFA（6.8mmol）存在下在大气压下氢化20h。反应混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液并用EtOAc/H2O稀释，水层用1N NaOH碱化到pH=11-12。然后干燥有机层并浓缩以得到产物（1.38g，88%）为浅黄色液体。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 0.95（t，J＝7.6Hz，3H）1.31（t，J＝7.1Hz，4H）1.41-1.94（m，9H）2.88-3.08（m，3H）4.26（qd，J＝7.12，2.40Hz，2H）。C12H22FNO2的[M+H]计算值，232；实测值232。
2-((（2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)甲基)-2-氟丁酸乙酯：在0℃下，经10min，向2,4-二氯-5-硝基嘧啶（1.4g，7.2mmol）的无水丙酮（50ml）溶液滴加2-((环戊基氨基)甲基)-2-氟丁酸乙酯（1.38g，6mmol）在丙酮（10mL）中的溶液。之后，加入碳酸钾（2.5g，18mmol）并且全部在室温下搅拌18h。在真空中蒸发之后，剩余物在乙酸乙酯（200ml）和水（200ml）之间分配。有机层用NaHCO3、盐水和水洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以得到红色残余物，其直接用于下一步（2.6g）。C16H22ClFN4O4的[M+H]计算值，389；实测值389。
2-氯-9-环戊基-7-乙基-7-氟-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102961
-6（7H)-酮：在0℃下，向2-((（2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)甲基)-2-氟丁酸乙酯（2.6g，6mmol）、还原性铁（840mg，15mmol）在乙酸（20ml）中的悬浮液中滴加浓盐酸（2ml）。反应混合物在60°C搅拌18h。然后其在真空中浓缩，用EtOAc稀释，在0℃下用10%NaOH溶液碱化。全部通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。然后分离滤液。有机层在Na2SO4上干燥。溶液在真空中浓缩，然后从醚中沉淀以得到产物（0.9g，48%产率）为白色固体。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.90（t，J＝7.3Hz，3H）1.53-1.91（m，10H）3.53-3.69（m，1H）3.78（d，J＝13.4Hz，1H）5.05（t，J＝8.5Hz，1H）7.96（s，1H）10.31（d，J＝1.5Hz，1H）。C14H18ClFN4O的[M+H]计算值，313；实测值313。
2-氯-9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102971
-6（7H)-酮：在0℃下向2-氯-9-环戊基-7-乙基-7-氟-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-6（7H)-酮（890mg，2.85mmol）在10mL DMA中的溶液中加入氢化钠（60%分散在矿物油中，116mg，2.9mmol），然后滴加碘甲烷（0.18mL，2.9mmol）。反应混合物暖化到室温，并搅拌1h。全部倒入冰水中，用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤并且在Na2SO4上干燥。溶液在真空中浓缩，然后从乙醚/EtOAc中沉淀以得到产物（750mg，80%产率）为浅褐色固体。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.90（t，J＝7.3Hz，3H）1.55-1.98（m，10H）3.28（s，3H）3.70-3.93（m，2H）4.74（t，J＝7.9Hz，1H）8.25（s，1H）。C15H20ClFN4O的[M+H]计算值，327；实测值327。
4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102973
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸：将2-氯-9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102974
-6（7H)-酮（630mg，1.93mmol）、4-氨基-3-甲氧基苯甲酸（484mg，2.9mmol）、异丙醇（20ml）和浓盐酸（10滴）的混合物在100℃下搅拌20h。过滤固体以得到730mg产物为白色固体（83%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.92（t，J＝7.3Hz，3H）1.56（br.s.，3H）1.67-1.96（m，6H）3.28（s，3H）3.74-3.92（m，3H）3.94（s，3H）4.91（t，J＝7.8Hz，1H）7.21-7.43（m，1H）7.47-7.69（m，2H）8.13（d，J＝8.1Hz，1H）8.24（s，1H）9.32（br.s.，1H）。C23H28FN5O4的[M+H]计算值，458；实测值458。
化合物92：4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102981
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102982
标题化合物由4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102983
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.89（t，J＝7.3Hz，3H）1.60-1.75（m，11H）1.84-2.09（m，5H）2.19（s，3H）2.80（d，J＝11.1Hz，2H）3.26（s，3H）3.60-3.83（m，3H）3.94（s，3H）4.78（t，J＝8.1Hz，1H）7.35-7.60（m，2H）7.80（s，1H）8.08（d，J＝7.6Hz，1H）8.16（s，1H）8.32（d，J＝8.3Hz，1H）。熔点：149-153℃。C29H40FN7O3的[M+H]计算值，554；实测值554。
化合物93：（R）和（S)-4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102984
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102992
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的对映体使用SFC（超临界CO2中ChiralPak OD-H）分离。绝对构型使用标题化合物和PLK1酶的共结晶确定。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 0.99（t，J＝7.33Hz，3H），1.58-1.82（m，9H），1.85-2.14（m，5H），2.22（t，J＝10.86Hz，2H），2.35（s，3H），2.90（d，J＝12.13Hz，2H），3.37（s，3H），3.58-3.82（m，2H），3.95-4.08（m，4H），4.84-4.99（m，1H），5.97（d，J＝7.83Hz，1H），7.24（dd，J＝8.46，1.89Hz，1H），7.43（d，J＝1.77Hz，1H），7.70（s，1H），7.98（s，1H），8.49（d，J＝8.34Hz，1H）C29H40FN7O3的[M+H]计算值554；实测值554。
化合物94：（R）和（S)-4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927102994
4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927102995
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺的对映体使用SFC（超临界CO2中ChiralPak OD-H）分离。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 0.99（t，J＝7.33Hz，3H），1.58-1.82（m，9H），1.85-2.14（m，5H），2.22（t，J＝10.86Hz，2H），2.35（s，3H），2.90（d，J＝12.13Hz，2H），3.37（s，3H），3.58-3.82（m，2H），3.95-4.08（m，4H），4.84-4.99（m，1H），5.97（d，J＝7.83Hz，1H），7.24（dd，J＝8.46，1.89Hz，1H），7.43（d，J＝1.77Hz，1H），7.70（s，1H），7.98（s，1H），8.49（d，J＝8.34Hz，1H）C29H40FN7O3的[M+H]计算值554；实测值554。
[0100]
化合物95：4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103001
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103002
标题化合物由4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.89（t，J＝7.3Hz，3H）1.6-1.87（m，7H）1.89-1.99（m，3H）2.29（s，3H）3.04（t，J＝7.1Hz，2H）3.27（s，3H）3.59（t，J＝7.2Hz，2H）3.64-3.87（m，2H）3.95（s，3H）4.29-4.53（m，1H）4.79（t，J＝8.1Hz，1H）7.42-7.59（m，2H）7.82（s，1H）8.17（s，1H）8.34（d，J＝8.3Hz，1H）8.61（d，J＝6.8Hz，1H）。C27H36FN7O3的[M+H]计算值，526；实测值526。
化合物96：4-(9-环己基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103004
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103011
标题化合物由4-(9-环己基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.89（t，J＝7.4Hz，3H）1.08-2.06（m，16H）2.20（s，3H）2.82（d，J＝11.1Hz，2H）3.25（s，4H）3.60-3.85（m，3H）3.95（s，3H）4.49（m，1H）7.47（d，J＝8.3Hz，1H）7.50（s，1H）7.77（s，1H）8.01-8.19（m，2H）8.31（d，J＝8.3Hz，1H）。C30H42FN7O3的[M+H]计算值，568；实测值568。
化合物97：4-(9-环己基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103013
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103014
标题化合物由4-(9-环己基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103015
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.71-0.95（m，1H）0.89（t，J＝7.3Hz，3H）1.07-1.92（m，12H）2.29（s，3H）3.03（t，J＝7.1Hz，2H）3.26（s，3H）3.51-3.76（m，1H）3.58（t，J＝7.2Hz，2H）3.76-3.87（m，1H）3.95（s，3H）4.44（m，1H）7.49（d，J＝8.3Hz，1H）7.52（s，1H）7.78（s，1H）8.11（s，1H）8.33（d，J＝8.6Hz，1H）8.63（d，J＝6.8Hz，1H）。C28H38FN7O3的[M+H]计算值，540；实测值540。
化合物98：4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103021
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00002644927103022
2-氯-9-环戊基-7-(1-羟基乙基)-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103023
-6（7H)-酮：在圆底烧瓶中，将2-氯-9-环戊基-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103024
-6（7H)-酮（0.840g，3.0mmol）溶解在干燥四氢呋喃（12mL）中，冷却到-78℃，然后滴加在四氢呋喃（6.0mmol）中的2.0M二异丙基氨基锂。30分钟后，将在四氢呋喃（6.0mmol）中的乙醛（1.056g，24.0mmol）缓慢滴加到其中，继续搅拌60分钟。原料消失后，冷却反应烧瓶到-78℃，然后用饱和氯化铵溶液（3mL）淬灭。在室温下，将产生的反应混合物放入乙酸乙酯（50mL）中，用0.1N HCl、氯化铵溶液，最后用水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发。使用柱色谱用己烷:乙酸乙酯混合物纯化产物以得到产物（0.842g，86%）。C15H21ClN4O2的[M+H]计算值，325；实测值325。
2-氯-9-环戊基-7-亚乙基-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103031
-6（7H)-酮：在圆底烧瓶中，将2-氯-9-环戊基-7-(1-羟基乙基)-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103032
-6（7H)-酮（1.60g，4.94mmol）溶解在二氯甲烷（15mL）中并冷却到0℃。然后向其加入三乙胺（1.39mL，9.88mmol），5分钟后滴加甲磺酰氯（0.46mL，5.93mmol），在室温下继续搅拌14小时。完全后，反应混合物被放进二氯甲烷中，用冰冷的水（50mL）洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发。产生的O-甲磺酰基化合物溶解在干燥四氢呋喃中并冷却到0℃，然后缓慢地分批加入在矿物油中的60%氢化钠（0.218g，5.47mmol），继续在室温下搅拌另外30分钟。反应完全后，反应混合物被缓慢加入到冷水（50mL）中并用乙酸乙酯（2×50mL）提取，将乙酸乙酯层干燥蒸发并且用柱色谱纯化以得到化合物23-2（1.38g，94%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.12（d，J＝6.06Hz，3H）1.42–2.10（m，8H）3.18（s，3H）3.42-4.05（m，3H）4.75（d，J＝6.06Hz，1H）4.85（quin，J＝8.39Hz，1H）8.06-8.23（m，1H）。C15H19ClN4O的[M+H]计算值，307；实测值307。
2-氯-9-环戊基-7-氟-5-甲基-7-乙烯基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-6（7H)-酮：在-78℃下，向2-氯-9-环戊基-7-亚乙基-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103034
-6（7H)-酮（1.01g，3.30mmol）的干燥四氢呋喃（10mL）溶液加入在四氢呋喃中的1:1摩尔2M二异丙基氨基锂和在四氢呋喃（5mL）中的六甲基磷酰胺（HMPA）（各自3.96mmol）。20分钟后，向其滴加N-氟苯磺酰亚胺（2.46mmol）。在-78℃继续反应30分钟，然后升高温度到0℃持续30分钟。原料消失后，冷却反应烧瓶到-78℃，然后用饱和氯化铵溶液（6mL）淬灭。在室温下，产生的反应混合物被放入到乙酸乙酯（70mL）中，用氯化铵溶液并且最后用水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发。使用柱色谱用己烷：乙酸乙酯混合物纯化该产物以得到产品。1HNMR（400MHz，氯仿-d）δppm 1.53-2.10（m，8H）3.38（s，3H）3.63-3.88（m，1H）4.12（m，1H）4.96（quin，J＝8.59Hz，1H）5.41（d，J＝11.12Hz，1H）5.49（dd，J＝17.18，2.02Hz，1H）6.02（ddd，J＝17.37，14.72，10.86Hz，1H）7.97（s，1H）。C15H18ClFN4O的[M+H]计算值，325；实测值325。
4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103041
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸：2-氯-9-环戊基-7-氟-5-甲基-7-乙烯基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103042
-6（7H)-酮、4-氨基-3-甲氧基苯甲酸（1.2当量）、i-PrOH和浓HCl（30滴）被加热到95℃持续18小时。这时将反应冷却到室温并过滤以较好的产率获得产物为褐色固体。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.51-1.75（m，6H）1.85（m，2H）3.29（s，3H）3.73-3.97（m，2H）3.93（s，3H）4.94（m，1H）5.40-5.54（m，2H）6.05（m，1H）7.48-7.65（m，2H）8.09（d，J＝8.34Hz，1H）8.23（s，1H）9.51（br.s.，1H）。C23H26FN5O4的[M+H]计算值，456；实测值456。
使用SFC（超临界CO2中ChiralPak OD-H）将化合物4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸分离成其对映体。绝对手性通过对映体组分之一与PLK1酶的共结晶确定。
化合物99：4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103051
标题化合物由4-(9-环己基-7-氟-7-乙烯基-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103052
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和4-氨基1-N-甲基哌啶合成。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.53-1.86（m，8H）1.93（t，J＝10.86Hz，4H）2.16（s，3H）2.78（d，J＝11.12Hz，2H）3.28（s，3H）3.65-3.83（m，4H）3.93（s，3H）4.88（m，1H）5.38（d，J＝11.87Hz，2H）6.01（m，1H）7.48（d，J＝8.0Hz，1H），7.49（br.s.，1H）7.82（s，1H）8.12（s，1H）8.12（d，J＝7.83Hz，1H）8.30（d，J＝8.0Hz，1H）。C29H38FN7O3的[M+H]计算值，552；实测值552。
化合物100：4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103053
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
标题化合物由4-(9-环己基-7-氟-7-乙烯基-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103055
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基氮杂环丁烷-3-胺双盐酸盐合成。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.48-2.10（m，8H）2.32（br.s.，3H）3.08（t，J＝6.82Hz，2H）3.29（br.s.，3H）3.62（t，J＝6.95Hz，2H）3.82（m，2H）3.94（br.s.，3H）4.44（m，1H）4.88（m，1H）5.38（d，J＝12.13Hz，2H）5.99（m，1H）7.50（br.s.，2H）7.84（br.s.，1H）8.13（br.s.，1H））8.31（d，J＝8.0Hz，1H）8.65（d，J＝7.83Hz，1H）。C27H34FN7O3的[M+H]计算值，524；实测值524。
化合物101：4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103061
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103062
标题化合物由4-(9-环己基-7-氟-7-乙烯基-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103063
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-氨基4-甲基哌嗪合成。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.48-2.05（m，8H）2.22（br.s.，3H）2.42（m，4H）2.93（t，J＝4.55Hz，4H）3.28（br.s.，3H）3.72（m，2H）3.93（br.s.，3H）4.87（m，1H）5.39（d，2H）5.99（m，1H）7.43（br.s.，2H）7.82（s，1H）8.12（br.s.，1H）8.32（d，J＝8.0Hz，1H）9.36（s，1H）。熔点：253-263℃。C28H37FN8O3的[M+H]计算值，553；实测值553。
化合物102：4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103064
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((R)-哌啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103071
标题化合物由4-(9-环己基-7-氟-7-乙烯基-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103072
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和（R)-1-Boc-3-氨基哌啶合成。此外，用水（10ml）洗涤之后，叔丁氧羰基（Boc）保护基使用40%TFA在二氯甲烷（6ml）中除去并使用制备型HPLC纯化产物。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.41-2.00（m，12H）2.39（t，J＝6.5Hz，2H）2.81（d，J＝12.38Hz，1H）2.96（d，J＝12.38Hz，1H）3.28（s，3H）3.70-3.88（m，3H）3.94（s，2H）4.88（m，1H）5.37（d，2H）6.00（m，1H）7.47（d，J＝8.0Hz，1H），7.48（br.s.，1H）7.82（s，1H）7.98（d，J＝8.0Hz，1H）8.12（s，1H）8.30（d，J＝8.0Hz，1H）。熔点：169-172℃。C28H36FN7O3的[M+H]计算值，538；实测值538。
化合物103：（R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103073
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103074
标题化合物由（R)-4-(9-环己基-7-氟-7-乙烯基-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和4-氨基1-N-甲基哌啶合成。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.79-0.93（m，2H）1.18-1.31（m，2H）1.50-1.80（m，6H）1.83-2.00（m，4H）2.17（s，3H）2.71-2.95（m，2H）3.29（s，3H）3.67-3.87（m，3H）3.94（s，3H）4.89（d，J＝8.59Hz，1H）5.30-5.47（m，2H）6.01（ddd，J＝17.49，12.69，10.74Hz，1H）7.41-7.54（m，2H）7.82（s，1H）8.12（s，2H）8.30（d，J＝8.34Hz，1H）。C29H38FN7O3的[M+H]计算值，552；实测值552。
化合物104：（S)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103082
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103083
标题化合物由（S)-4-(9-环己基-7-氟-7-乙烯基-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和4-氨基1-N-甲基哌啶合成。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.79-0.93（m，2H）1.18-1.31（m，2H）1.50-1.80（m，6H）1.83-2.00（m，4H）2.17（s，3H）2.71-2.95（m，2H）3.29（s，3H）3.67-3.87（m，3H）3.94（s，3H）4.89（d，J＝8.59Hz，1H）5.30-5.47（m，2H）6.01（ddd，J＝17.49，12.69，10.74Hz，1H）7.41-7.54（m，2H）7.82（s，1H）8.12（s，2H）8.30（d，J＝8.34Hz，1H）C29H38FN7O3的[M+H]计算值，552；实测值552。
化合物105：（R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
标题化合物由（R)-4-(9-环己基-7-氟-7-乙烯基-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和4-氨基1-N-乙基哌啶合成。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.47-2.04（m，16H）2.32（q，J＝7.07Hz，3H）2.88（d，J＝11.62Hz，2H）3.28（s，3H）3.67-3.87（m，3H）3.94（s，3H）4.87（d，J＝8.34Hz，1H）5.30-5.45（m，2H）6.01（ddd，J＝17.43，12.88，10.86Hz，1H）7.46（d，J＝1.77Hz，2H）7.82（s，1H）8.12（s，2H）8.30（d，J＝8.08Hz，1H）。C30H40FN7O3的[M+H]计算值，566；实测值566。
化合物106：（R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103094
-2-基氨基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
标题化合物由（R)-4-(9-环己基-7-氟-7-乙烯基-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1，4]二氮杂
Figure BDA00002644927103102
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和2-(4-氨基哌啶-1-基)乙醇合成。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.47-2.14（m，15H）2.38（t，J＝6.32Hz，3H）2.89（d，J＝11.62Hz，2H）3.28（s，3H）3.49（q，J＝6.23Hz，2H）3.67-3.85（m，3H）3.94（s，3H）4.37（t，J＝5.43Hz，1H）4.89（d，J＝8.34Hz，1H）5.28-5.48（m，2H）6.01（ddd，J＝17.56，12.76，10.86Hz，1H）7.40-7.54（m，2H）7.82（s，1H）8.10（d，J＝7.58Hz，2H）8.30（d，J＝8.34Hz，1H）。C30H40FN7O4的[M+H]计算值，582；实测值582。
化合物107：4-((R)-9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((R)-哌啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103104
标题化合物由（R)-4-(9-环己基-7-氟-7-乙烯基-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1，4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和（R)-1-Boc-3-氨基哌啶合成。此外，用水（10ml）洗涤之后，叔丁氧羰基（Boc）保护基使用40%TFA在二氯甲烷（6ml）中除去并使用制备型HPLC纯化产物，并使用碳酸氢钠溶液碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.20-1.33（m，2H）1.30-1.80（m，7H）1.81-2.02（m，4H）2.31-2.45（m，2H）2.81（d，J＝12.63Hz，1H）2.97（d，J＝8.08Hz，1H）3.29（s，3H）3.71-3.90（m，3H）3.94（s，3H）4.89（d，J＝8.59Hz，1H）5.32-5.45（m，2H）6.01（ddd，J＝17.56，12.76，10.86Hz，1H）7.41-7.53（m，2H）7.82（s，1H）8.00（d，J＝7.83Hz，1H）8.12（s，1H）8.31（d，J＝8.08Hz，1H）。C28H36FN7O3的[M+H]计算值，538；实测值538。
化合物108：（R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103111
-2-基氨基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103112
标题化合物由（R)-4-(9-环己基-7-氟-7-乙烯基-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103113
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-Boc-4-氨基哌啶合成。此外，用水（10ml）洗涤之后，叔丁氧羰基（Boc）保护基使用40%TFA在二氯甲烷（6ml）中除去。产生的产物使用N,N-二甲基乙酰氯进一步乙酰化。标题化合物使用制备型HPLC并用碳酸氢盐中和。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.41-2.05（m，12H）2.19（s，6H）2.92-3.21（m，4H）3.28（s，3H）3.72-3.87（m，2H）3.94（s，3H）3.99-4.20（m，2H）4.36（d，J＝15.41Hz，1H）4.89（d，J＝8.34Hz，1H）5.31-5.45（m，2H）6.01（ddd，J＝17.49，12.69，10.74Hz，1H）7.47（d，J＝1.77Hz，2H）7.83（s，1H）8.15（d，J＝7.83Hz，2H）8.31（d，J＝8.08Hz，1H）。C32H43FN8O4的[M+H]计算值，623；实测值623。
化合物109：（R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103121
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用SFC（超临界CO2中ChiralPak OD-H）手性分离之后，标题化合物获自化合物101。绝对手性通过对映体组分之一与PLK1酶的共结晶确定。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.48-2.05（m，8H）2.22（br.s.，3H）2.42（m，4H）2.93（t，J＝4.55Hz，4H）3.28（br.s.，3H）3.72（m，2H）3.93（br.s.，3H）4.87（m，1H）5.39（d，2H）5.99（m，1H）7.43（br.s.，2H）7.82（s，1H）8.12（br.s.，1H）8.32（d，J＝8.0Hz，1H）9.36（s，1H）。C28H37FN8O3的[M+H]计算值，553；实测值553。
化合物110：（S)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103123
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
使用SFC（超临界CO2中ChiralPak OD-H）手性分离之后，标题化合物获自化合物101。绝对手性通过对映体组分之一与PLK1酶的共结晶确定。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.48-2.05（m，8H）2.22（br.s.，3H）2.42（m，4H）2.93（t，J＝4.55Hz，4H）3.28（br.s.，3H）3.72（m，2H）3.93（br.s.，3H）4.87（m，1H）5.39（d，2H）5.99（m，1H）7.43（br.s.，2H）7.82（s，1H）8.12（br.s.，1H）8.32（d，J＝8.0Hz，1H）9.36（s，1H）。C28H37FN8O3的[M+H]计算值，553；实测值553。
化合物111：（R)-2-(4-(4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103132
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基二氢酯磷酸
标题化合物按照制备化合物41的方法中所描述，由（R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103134
-2-基氨基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.48-1.82（m，9H）1.83-2.15（m，4H）2.27-2.45（m，2H）2.79-3.03（m，2H）3.29（s，3H）3.50（d，J＝4.80Hz，2H）3.66-3.86（m，3H）3.94（s，3H）4.21（s，1H）4.39（dd，J＝11.12，5.81Hz，1H）5.29-5.47（m，2H）6.01（dd，J＝17.43，1.77Hz，1H）7.39-7.57（m，2H）7.82（s，1H）8.12（s，2H）8.31（d，J＝8.08Hz，1H）9.88（s，2H）C30H41FN7O7P的[M+H]计算值662；实测值662。
化合物112：（R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103141
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00002644927103142
（R)-和（S)-2-氯-9-环戊基-7-氟-5-甲基-7-乙烯基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-6（7H)-酮：标题化合物的外消旋形式按照通用方法中所描述由氯-9-环戊基-7-(1-羟基乙基)-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-6（7H)-酮来合成。对映体使用SFC（CHIRAPAK AS 50mm IDx500mmL，流动相：正己烷/2-丙醇=900/100v/v.）分离，级分1（F1）是（R)-2-氯-9-环戊基-7-氟-5-甲基-7-乙烯基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103152
-6（7H)-酮。化合物4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103153
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸使用SFC（超临界CO2中ChiralPak OD-H）分离成其对映体。绝对手性通过转化成酰胺后，对映体组分之一与PLK1酶的共结晶确定。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.48-1.79（m，8H）1.81-1.99（m，2H）3.30（s，3H）3.77-3.95（m，2H）4.83（quin，J＝8.27Hz，1H）5.32-5.52（m，2H）6.01（ddd，J＝17.43，12.38，11.12Hz，1H）8.21（s，1H）C15H18ClFN4O的[M+H]计算值325；实测值325。级分2（F2）是（S)-2-氯-9-环戊基-7-氟-5-甲基-7-乙烯基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-6（7H)-酮）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.48-1.79（m，8H）1.81-1.99（m，2H）3.30（s，3H）3.77-3.95（m，2H）4.83（quin，J＝8.27Hz，1H）5.32-5.52（m，2H）6.01（ddd，J＝17.43，12.38，11.12Hz，1H）8.21（s，1H）C15H18ClFN4O的[M+H]计算值325；实测值325。
4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯酸甲酯：向溶解在DCM（40ml）和MeOH（1mL）中的一定量的4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸（4g，21.62mmole）中缓慢加入TMS-重氮甲烷（16.2mL，32.43mmole）。该混合物在室温下搅拌30分钟。除去溶剂后，将产生的褐色固体（4.0g，93%）不经任何纯化进行下一步反应。C9H10FNO3的[M+H]计算值，200；实测值200。
（R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103155
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯酸甲酯：（R)-2-氯-9-环戊基-7-氟-5-甲基-7-乙烯基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103156
-6（7H)-酮（1.0g，3.086mmol）和4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯酸甲酯（3.07g，15.43mmol）的混合物溶解在二氧六环（20ml）中，并且加入对甲苯磺酸一水合物（2.99g，15.74mmol）。混合物在95℃下搅拌24-48h。最终化合物通过反相HPLC纯化以得到400mg产物为白色固体（40%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.48-1.82（m，4H）1.93-1.98（m，4H）3.29（s，3H）3.51（br.s.，2H）3.61（m，3H），3.86（m，3H）3.94（s，3H）4.88（t，J＝8.08Hz，1H）5.30-5.47（m，2H）6.01（ddd，J＝17.43，12.63，10.86Hz，1H）7.41-7.57（m，1H）7.82（s，1H）8.12（s，1H）8.31（d，J＝8.08Hz，1H）。C24H27F2N5O4的[M+H]计算值，488；实测值488。
（R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸：（R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103162
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯酸甲酯（400mg，0.821mmol）的混合物悬浮在浓HCl（1.0mL）中并且其在95℃下搅拌3-4小时。这时，反应冷却到室温并过滤以得到产物为褐色固体（295mg，77%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.48-1.82（m，4H）1.98-2.02（m，4H）3.29（s，3H）3.51（br.s.，2H）3.94（s，3H）4.88（t，J＝8.08Hz，1H）5.30-5.47（m，2H）6.01（ddd，J＝17.43，12.63，10.86Hz，1H）7.41-7.57（m，1H）7.82（s，1H）8.12（s，1H）8.31（d，J＝8.08Hz，1H）。C23H25F2N5O4的[M+H]计算值，474；实测值474。
化合物113：（R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103163
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103171
标题化合物由（R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103172
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和4-氨基1-甲基哌啶合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 1.19-1.90（m，8H）2.05（dd，J＝4.29，1.52Hz，4H）2.16-2.28（m，2H）2.34（s，3H）2.83（br.s.，2H）3.39（s，3H）3.69-3.89（m，2H）3.96（s，3H）4.00-4.10（m，1H）4.97（quin，J＝8.46Hz，1H）5.37（d，J＝11.12Hz，1H）5.50（dd，J＝17.30，1.89Hz，1H）6.02（ddd，J＝17.30，14.53，10.86Hz，1H）6.67（d，J＝7.07Hz，1H）7.56（d，J＝7.07Hz，1H）7.76（s，1H）7.96（s，1H）8.37（d，J＝15.16Hz，1H），C29H37F2N7O3的[M+H]计算值570；实测值570。
化合物114：N-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103173
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103174
标题化合物按照化合物16的合成的通用方法中所描述，由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103181
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸使用HATU合成，除了使用2-(4-氨基哌啶-1-基)乙酰胺之外。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.43-2.16（m，14H）3.17（br.s.，2H）3.33（s，3H）3.82-4.21（m，8H）4.78（t，J＝8.59Hz，1H）7.51（d，J＝1.52Hz，2H）7.73（s，1H）7.98（s，1H）8.04-8.20（m，1H）8.27（s，2H）8.37（d，J＝7.07Hz，1H）9.61（br.s.，1H）C28H36F2N8O4的[M+H]计算值，586；实测值586。
化合物115：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103182
-2-基氨基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103183
标题化合物按照化合物16的合成的通用方法中所描述，由4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103184
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸使用HATU合成，除了使用2-(4-氨基哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺之外。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.46-2.17（m，14H）2.94（d，J＝10.61Hz，6H）3.01-3.20（m，2H）3.33（s，3H）4.06（t，J＝13.89Hz，5H）4.24（d，J＝4.55Hz，2H）4.78（t，J＝7.45Hz，1H）7.43-7.62（m，2H）8.06（br.s.，1H）8.27（s，2H）8.36（d，J＝7.07Hz，1H）9.52（br.s.，1H）C30H40F2N8O4的[M+H]计算值,614；实测值614。
化合物116：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103191
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103192
标题化合物按照酰胺键合成的通用方法中所描述，由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103193
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.60-1.73（m，11H），1.88-2.21（m，8H）2.78（br.s.，2H）3.73（br.s.，1H）3.91（s，3H）4.08（t，J＝13.8Hz，2H）4.81（d，J＝8.1Hz，1H）7.18（d，J＝6.6Hz，1H）7.91（br.s.，1H）8.04（s，1H）8.24（d，J＝13.4Hz，1H）8.30（s，1H）。C27H34F3N7O3的[M+H]计算值，562；实测值562。
化合物117：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103194
-2-基氨基)-2-氟-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-5-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103201
标题化合物按照酰胺键合成的通用方法中所描述，由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸和2-(4-氨基哌啶-1-基)乙醇。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR(400MHz，DMSO-d6）δppm 1.40-1.86（m，12H）1.88-2.10（m，5H）2.33-2.42（m，2H）2.84（d，J＝11.4Hz，2H）3.48（q，J＝6.2Hz，2H）3.73（d，J＝4.6Hz，1H）4.08（t，J＝14.0Hz，2H）4.37（t，J＝5.4Hz，1H）4.82（t，J＝8.2Hz，1H）7.18（d，J＝6.6Hz，1H）7.90（dd，J＝7.7，3.4Hz，1H）8.04（s，1H）8.18-8.34（m，2H）。C28H36F3N7O4的[M+H]计算值，592；实测值592。
化合物118：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103203
-2-基氨基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103211
使用酰胺键合成的通用方法，4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103212
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸首先与4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯反应。产物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机萃取物并且浓缩至残余物。然后将其溶解在TFA和MeOH（1:1）的混合物中并且搅拌1h。之后，其在真空中浓缩，在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分离。干燥有机萃取物并且浓缩到残余物，其与2-(二甲基氨基)乙酸经受酰胺键合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.38（m，2H）1.61（m，4H）1.73（br.s.，4H）1.99（s，3H）2.19（s，6H）2.73（m，1H）3.14（m，3H）3.80-3.95（m，3H）3.95-4.20（m，4H）4.26（m.，1H）4.81（d，J＝8.1Hz，1H）7.19（d，J＝6.8Hz，1H）7.92-8.10（m，2H）8.18-8.35（m，2H）。C30H39F3N8O4的[M+H]计算值，633；实测值633。
化合物119：（R)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103213
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103221
标题化合物按照酰胺键合成的通用方法中所述，由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103222
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸和（R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯合成。然后Boc基团使用TFA脱保护。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.47（m，3H）1.61（m，9H）1.99（s，3H）2.73（m，1H）2.93（m，1H）3.92（s，4H）4.01-4.20（t，J＝14Hz，2H）4.82（m，1H）7.24（d，J＝6.8Hz，1H）7.71-7.90（m，1H）8.05（s，1H）8.14-8.38（m，2H）。C26H32F3N7O3的[M+H]计算值，548；实测值548。
化合物120：9-环戊基-7,7-二氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基氨基)-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103223
-6（7H)-酮
Figure BDA00002644927103224
标题化合物是当在异丙醇溶液中在催化量的浓HCl存在下在100℃加热时，氯嘧啶和4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸之间的反应的副产物。最终化合物通过反相HPLC纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6）δppm 1.26（d，J＝6.3Hz，2H）1.57（m，4H）1.70（m，2H）1.92（m，2H）3.80-3.93（m，3H）4.05（t，J＝13.9Hz，2H）4.62-4.85（m，1H）6.76（td，J＝8.5，2.8Hz，1H）7.01（dd，J＝8.8，5.3Hz，1H）7.91（s，1H）8.11（dd，J＝11.4，2.8Hz，1H）8.26（s，1H）。C20H22F3N5O2的[M+H]计算值，422；实测值422。
化合物121：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103231
-2-基氨基)-3-氟-5-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00002644927103232
5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯：在85℃下，向乙酸（30mL）、30%H2O2（20mL）和浓硫酸（1mL）的混合物中滴加乙酸（10mL）中的1-溴-2,6-二氟苯胺（5g，24mmol）。将反应混合物加热1h。然后将其冷却，用水稀释并用乙酸乙酯提取。干燥有机层并浓缩至红色残余物，其通过快速柱（EtOAc在己烷中2-5%）纯化以得到产物为黄色固体（2.7g，47%）。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 7.33（m，2H）。
5-溴-1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯：向5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯（2.7g，11.3mmol）的甲醇（20mL）溶液加入氢氧化钾（680mg，12mmol）。将反应混合物在90℃回流1h。然后将其浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。然后通过快速柱纯化混合物以得到产物为红色油状物（1.8g，63%）。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 3.94（s，3H）7.01（s，1H）7.04（d，J＝8Hz，1H）。
3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯腈：将10mL DMF中的5-溴-1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯（1.5g，6mmol）和CuCN（698mg，7.8mmol）的混合物在160℃在封闭管中加热过夜。然后将其冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水和水洗涤。干燥有机萃取物并浓缩至红色固体（1g，85%），其不经进一步纯化用于下一步。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 4.01（s，3H）7.14（s，1H）7.17（d，J＝8Hz，1H）。
3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸：将浓H2SO4和水（2mL/2mL）的混合物中的3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯腈（940mg，4.8mmol）悬浮液在100℃加热过夜。然后把反应混合物冷却，过滤固体并干燥以得到产物为棕色固体（770mg，75%）。
4-氨基-3-氟-5-甲氧基苯甲酸：使用氢气球将3-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸（上面获得）、HOAc（5mL）和MeOH（5mL）溶液氢化过夜。然后溶液通过硅藻土过滤并且浓缩至红色固体（590mg，66%）。C8H8FNO3的[M+H]计算值，186；实测值186。
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103241
-2-基氨基)-3-氟-5-甲氧基苯甲酸：将氯嘧啶（158mg，0.5mmol）、4-氨基-3-氟-5-甲氧基苯甲酸（139mg，0.75mmol）、催化剂Pd(OAc)2（12mg，0.05mmol），配体XANTPHOS（58mg，0.1mmol）和Cs2CO3（652mg，2mmol）的混合物溶解在二氧六环和N,N-二甲基乙酰胺（1mL/1mL）中。然后反应混合物在160℃经受微波反应30min。然后将其倒入冰水中，通过硅藻土过滤。含水滤液用HCl酸化并用乙酸乙酯提取。干燥有机萃取物并浓缩至残余物，其通过反相HPLC纯化（68mg，30%）。C21H22F3N5O4的[M+H]计算值，466；实测值466。
化合物122：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103242
-2-基氨基)-3-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103251
标题化合物按照酰胺键合成的通用方法中所描述，由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103252
-2-基氨基)-3-氟-5-甲氧基苯甲酸和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.33（m，4H）1.58（d，J＝14.4Hz，6H）1.75（m，2H）1.93（m，2H）1.99（s，1H）2.16（s，3H）2.78（d，J＝10.6Hz，2H）3.29（s，3H）3.83（s，2H）3.89-4.01（t，J＝12Hz，2H）4.32（m，1H）7.24-7.48（m，2H）8.10（s，1H）8.26（d，J＝7.6Hz，1H）8.53（s，1H）。C27H34F3N7O3的[M+H]计算值，562；实测值562。
化合物123：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103253
-2-基氨基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00002644927103261
4-溴-3-氟-2-甲氧基苯胺：向10mL乙酸中的3-氟-2-甲氧基苯胺（2.8g，20mmol）滴加乙酸（10mL）中的溴（0.82mL，16mmol）。将反应混合物在室温下搅拌30min。过滤固体并用乙酸洗涤以得到HBr盐。然后将其在水中溶解，通过加入KOH碱化，用乙酸乙酯提取。干燥有机层并且浓缩以得到白色固体（2.8g，80%）。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 3.93（s，3H）6.42（dd，J＝8.6，1.8Hz，1H）7.01（dd，J＝8.6，7.1Hz，1H）。C7H7BrFNO的[M+H]计算值，222；实测值222。
1-溴-2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯：向TFA和乙酸（10mL/10mL）的混合物中的4-溴-3-氟-2-甲氧基苯胺（1g，4.5mmol）加入过硼酸钠四水合物（3.2g，21mmol）。反应混合物暖化到60℃并加热24h。然后其用水稀释，用乙酸乙酯提取。产物通过快速柱获得为黄色固体（450mg，40%）。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 4.11（s，3H）7.40（dd，J＝9.0，6.2Hz，1H）7.54（dd，J＝9.0，1.9Hz，1H）。
2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯腈：将1-溴-2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯（250mg，1mmol）和氰化锌（70mg，0.6mmol）的混合物在DMA（5mL）中搅拌并用氮气吹扫。加入钯催化剂Pd2（dba）3（92mg，0.1mmol），和配体Davephos（79mg，0.2mmol）并且将反应混合物在90℃搅拌过夜。然后将其冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。干燥有机层，浓缩并通过快速柱（EtOAc/己烷=1:20）纯化得到170mg产物（87%）。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 4.15（s，3H）7.42（dd，J＝9.0，6.2Hz，1H）7.65（dd，J＝9.0，1.9Hz，1H）。
4-氨基-2-氟-3-甲氧基苯甲酸：将2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯腈（170mg）在H2SO4和H2O（0.5mL/0.5mL）中的溶液在100℃加热18h。之后，其在乙酸乙酯和水之间分离。干燥有机萃取物并浓缩以得到残余物，然后将其溶解在甲醇和乙酸（2mL/2mL）的混合物中并且使用氢气球氢化过夜。将溶液通过硅藻土过滤，并浓缩滤液以得到红色固体为产物。C8H8FNO3的[M+H]计算值，186；实测值186。
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103271
-2-基氨基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸：将氯嘧啶（145mg，0.46mmol）、4-氨基-2-氟-3-甲氧基苯甲酸（85mg，0.46mmol）、催化剂Pd(OAc)2（11mg，0.05mmol）、配体XANTPHOS（58mg，0.1mmol）和Cs2CO3（652mg，2mmol）的混合物溶解在二氧六环和N,N-二甲基乙酰胺（1.5mL/1.5mL）中。反应混合物在160℃经受微波反应30min。然后将其倒入冰水中，过滤滤过硅藻土。小心将含水滤液用HCl酸化并且过滤固体，用水洗涤。然后深色固体不经进一步纯化用于下一步偶合。C21H22F3N5O4的[M+H]计算值，466；实测值466。
化合物124：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103272
-2-基氨基)-2-氟-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
标题化合物按照酰胺键合成的通用方法中所描述，由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103282
-2-基氨基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.37-1.66（m，7H）1.75（m，4H）1.82-2.04（m，4H）2.15（m，3H）2.66-2.81（m，2H）3.16（s，1H）3.70（m，1H）3.90（s，3H）4.05（t，J＝13.8Hz，2H）4.77（m，1H）7.24（t，J＝8.1Hz，1H）7.96-8.13（m，2H）8.26（s，1H）8.35（s，1H）。C27H34F3N7O3的[M+H]计算值，562；实测值562。
化合物125：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103284
标题化合物通过将N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103285
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺（33mg，0.07mmol）溶解在乙酸:甲醇:二氯甲烷（1mL1:2:2）中并且用丙酮（58mg，1.0mmol）和硼烷-吡啶（100μL，~0.8mmol）处理来合成。将反应放置搅拌3小时。除去反应溶剂并且最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱（5.7mg，16%产率）。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.87（d，J＝6.06Hz，6H）1.48-1.78（m，8H）1.93（br.s.，2H）2.24-2.36（m，1H）2.94（t，J＝6.82Hz，2H）3.33（s，3H）3.51（t，J＝6.82Hz，2H）3.94（s，3H）4.05（t，J＝14.02Hz，2H）4.39（q，J＝6.99Hz，1H）4.70-4.83（m，1H）7.49（d，0H）7.51（s，1H）7.98（s，1H）8.26（s，1H）8.29（d，1H）8.61（d，J＝6.82Hz，1H）。C28H37F2N7O3的[M+H]计算值，574；实测值574。
化合物126：4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103291
-2-基氨基)-N-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103292
标题化合物按照用于合成化合物111的还原氨化方法合成，除了使用乙醛之外。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.01（t，J＝7.20Hz，3H）1.05-1.20（m，2H）1.23-1.40（m，2H）1.48-1.63（m，3H）1.66-1.83（m，4H）3.25（s，3H）3.89（s，3H）4.01（t，J＝13.26Hz，2H）4.15（br.s.，1H）4.34-4.46（m，1H）4.54-4.68（m，1H）7.44（d，J＝8.34Hz，1H）7.47（s，1H）7.89（s，1H）8.15（s，1H）8.26（d，J＝8.34Hz，1H）8.92（br.s.，1H）。C27H35F2N7O3的[M+H]计算值，544；实测值544。
化合物127：N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103293
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103301
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103302
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU，和3-氨基-N-Boc-氮杂环丁烷合成。然后通过用1:1三氟乙酸和二氯甲烷处理1小时移去Boc基团。这时除去溶剂并且向残余物加入NaHCO3（饱和）和EtOAc。分离各层，然后在MgSO4上干燥有机层，过滤，除去溶剂并且最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.49-1.79（m，6H）1.93（br.s.，2H）3.52-3.66（m，4H）3.94（s，3H）4.05（t，J＝14.02Hz，2H）4.56-4.84（m，2H）7.45-7.58（m，2H）7.98（s，1H）8.26（s，1H）8.28（d，J＝8.34Hz，1H）8.75（d，J＝7.07Hz，1H）。C24H29F2N7O3的[M+H]计算值，502；实测值502。
化合物128：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103303
-2-基氨基)-N-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103304
标题化合物根据还原氨化方法使用N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103305
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺和乙醛合成。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.89（t，J＝7.20Hz，3H）1.49-1.76（m，6H）1.93（br.s.，2H）2.45（q，J＝6.91Hz，2H）2.98（t，J＝6.95Hz，1H）3.33（s，3H）3.56（t，J＝6.95Hz，2H）3.94（s，3H）4.05（t，J＝14.02Hz，2H）4.40-4.51（m，1H）4.77（t，1H）7.49（d，0H）7.52（s，1H）7.98（s，1H）8.26（s，1H）8.29（d，1H）8.66（d，J＝6.82Hz，1H）。C26H33F2N7O3的[M+H]计算值，530；实测值530。
化合物129：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103312
标题化合物根据还原氨化方法使用N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺和丙酮制备。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.87（d，J＝6.06Hz，6H）1.48-1.78（m，6H）1.93（br.s.，2H）2.24-2.36（m，1H）2.94（t，J＝6.82Hz，2H）3.33（s，3H）3.51（t，J＝6.82Hz，2H）3.94（s，3H）4.05（t，J＝14.02Hz，2H）4.39（q，J＝6.99Hz，1H）4.70-4.83（m，1H）7.49（d，0H）7.51（s，1H）7.98（s，1H）8.26（s，1H）8.29（d，1H）8.61（d，J＝6.82Hz，1H）。C27H35F2N7O3的[M+H]计算值，544；实测值544。
化合物130：N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103314
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103322
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和3-氨基-N-Boc-氮杂环丁烷制备。然后通过用1:1三氟乙酸和二氯甲烷处理1小时移去Boc基团。这时除去溶剂，并且向残余物加入NaHCO3（饱和）和EtOAc。分离各层，然后在MgSO4上干燥有机层，过滤，除去溶剂并且最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.48-1.77（m，6H）1.96（br.s.，2H）3.56（dd，J＝7.45，4.42Hz，4H）3.91（s，3H）4.08（t，J＝14.02Hz，2H）4.62-4.73（m，1H）4.76-4.90（m，1H）7.20（d，J＝6.82Hz，1H）8.05（s，1H）8.26（d，J＝13.39Hz，1H）8.30（s，1H）8.51（d，J＝3.54Hz，1H）。C24H28F3N7O3的[M+H]计算值，520；实测值520。
化合物131：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103323
-2-基氨基)-N-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103324
标题化合物根据还原氨化方法使用N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103325
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺和乙醛合成。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.87（t，J＝7.20Hz，3H）1.61（br.s.，6H）1.96（br.s.，2H）2.40（q，2H）2.88（t，J＝6.32Hz，2H）3.52（t，J＝5.81Hz，2H）3.91（s，3H）4.08（t，J＝13.77Hz，2H）4.33-4.48（m，1H）4.71-4.89（m，1H）7.20（d，J＝4.04Hz，1H）8.05（s，1H）8.26（d，J＝13.39Hz，1H）8.31（d，J＝3.28Hz，1H）8.43（d，J＝7.07Hz，1H）。C26H32F3N7O3的[M+H]计算值，548；实测值548。
化合物132：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103331
-2-基氨基)-2-氟-N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-5-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103332
标题化合物根据还原氨化方法使用N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103333
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺和丙酮合成。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm0.85（d，J＝6.06Hz，6H）1.44-1.80（m，6H）1.95（br.s.，2H）2.27（m，6.09Hz，1H）2.89（t，J＝7.33Hz，2H）3.50（t，J＝7.33Hz，2H）3.92（s，3H）4.08（t，J＝13.89Hz，2H）4.29-4.42（m，1H）4.72-4.89（m，1H）7.19（d，J＝6.82Hz，1H）8.05（s，1H）8.25（d，J＝13.39Hz，1H）8.29-8.32（m，1H）8.40（d，J＝7.07Hz，1H）。C27H34F3N7O3的[M+H]计算值，562；实测值562。
化合物133：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-环戊基氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103341
标题化合物根据还原氨化方法使用N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103342
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺和环戊酮合成。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.23-1.35（m，2H）1.38-1.78（m，11H）1.96（br.s.，2H）2.67（br.s.，1H）2.87（t，J＝7.33Hz，2H）3.49（t，J＝7.33Hz，2H）3.91（s，3H）4.08（t，J＝13.77Hz，2H）4.33-4.44（m，1H）4.78-4.88（m，1H）7.19（d，J＝6.57Hz，1H）8.05（s，1H）8.25（d，J＝13.39Hz，1H）8.30（s，1H）8.41（dd，J＝6.82，3.03Hz，1H）。C29H36F3N7O3的[M+H]计算值，588；实测值588。
化合物134：9-环戊基-2-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基氨基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103343
-6（7H)-酮
Figure BDA00002644927103344
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103345
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-(环丙基甲基)哌嗪合成。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.07（br.s.，2H）0.47（br.s.，2H）1.55（br.s.，5H）1.68（br.s.，2H）1.90（br.s.，2H）2.21（br.s.，1H）2.40-2.48（m，3H）3.31（s，4H）3.32（br.s.，3H）3.88（s，3H）4.03（t，J＝13.89Hz，2H）4.64-4.76（m，1H）6.96（d，J＝8.84Hz，1H）7.04（s，1H）8.00（s，1H）8.15（d，J＝7.83Hz，1H）8.23（s，1H）。C29H37F2N7O3的[M+H]计算值，570；实测值570。
化合物135：9-环戊基-2-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)-5-氟-2-甲氧基苯基氨基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103351
-6（7H)-酮
Figure BDA00002644927103352
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103353
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸，按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-(环丙基甲基)哌嗪合成。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.07（d，J＝4.55Hz，2H）0.45（d，J＝8.08Hz，2H）0.75-0.87（m，1H）1.47-1.77（m，6H）1.92（br.s.，2H）2.20（d，J＝6.57Hz，2H）2.32-2.43（m，2H）3.22-3.31（m，2H）3.64（br.s.，2H）3.88（s，3H）4.06（t，J＝13.77Hz，3H）4.70-4.84（m，1H）6.97（d，J＝6.06Hz，1H）8.04（s，1H）8.16（d，J＝11.87Hz，1H）8.28（s，1H）。C29H36F3N7O3的[M+H]计算值，588；实测值588。
化合物136：9-环戊基-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-6（7H)-酮
标题化合物使用通用的Buchwald反应方案中描述的方法由2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-6（7H)-酮和2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-胺合成。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.20-1.84（m，9H）3.97（t，J＝14.40Hz，2H）4.50-4.70（m，1H）7.14（d，J＝2.27Hz，1H）7.31（dd，J＝7.45，2.15Hz，1H）8.21（s，1H）9.39（s，1H）。C20H19F4N5O3的[M+H]计算值，454；实测值454。
化合物137：（4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103362
-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)甲醇
Figure BDA00002644927103363
通过将4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103364
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸（0.36mmol）溶解在THF（20mL）中，并缓慢加入硼烷-二甲基硫醚（2.0M，1.8mL，3.6mmol）合成标题化合物。将溶液搅拌18h，然后加热到50℃持续2小时。然后反应混合物用水（x2），盐水洗涤，并蒸发溶剂。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱（8.1mg，5%产率）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.37-1.96（m，8H）2.82（s，3H）3.48（t，J＝13.39Hz，2H）3.78（t，J＝12.00Hz，2H）3.86（s，3H）4.43（d，2H）4.84（t，J＝7.83Hz，1H）5.07（t，J＝5.81Hz，1H）6.82（d，J＝8.34Hz，1H）6.95（s，1H）7.31（s，1H）7.66（s，1H）8.21（d，J＝8.08Hz，1H）。C21H27F2N5O2的[M+H]计算值，420；实测值420。
化合物138：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103371
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103372
标题化合物通过以下合成：首先根据通用的环酰胺还原方法使用4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103373
-2-基氨基)-3-甲氧基苯酸异丙酯以得到4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103374
-2-基氨基)-3-甲氧基苯酸异丙酯。然后通过用4N HCl和MeOH（10:1）处理并加热100℃过夜将该酯皂化。蒸发溶剂并且按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和4-氨基-N-甲基哌啶形成标题酰胺。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.51-1.97（m，8H）2.16（s，3H）2.78（d，J＝10.61Hz，2H）2.83（s，3H）3.31（br.s.，10H）3.50（t，J＝13.52Hz，2H）3.81（t，J＝12.13Hz，2H）3.93（s，3H）4.72-4.93（m，1H）7.46（s，1H）7.52（s，1H）7.70（s，1H）8.06（d，J＝7.83Hz，1H）8.39（d，J＝8.34Hz，1H）。C27H37F2N7O2的[M+H]计算值，530；实测值530。
化合物139：3-(环戊基（2-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基)苯基氨基)-5-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二氟丙酸
Figure BDA00002644927103375
向10ml DMF中的4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103376
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺（543mg，1mmol）混合物中滴加1N NaOH（5ml）。反应混合物在室温下搅拌1h，然后使用碱性柱经受反相HPLC纯化。通过先冻干然后在60℃在真空烘箱中干燥3天得到最终化合物（380mg，68%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.47-1.99（m，12H）2.54（d，J＝2.8Hz，2H）2.64-2.79（m，5H）3.00（d，J＝4.6Hz，2H）3.85-4.10（m，6H）4.20（d，J＝7.3Hz，1H）7.42（s，2H）7.48（d，J＝8.3Hz，1H）7.61-7.80（m，1H）8.23（br.s.，1H）8.42（d，J＝8.3Hz，1H）。C27H37F2N7O4的[M+H]计算值，562；实测值562。
化合物140：3-(环戊基（2-(5-氟-2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基)苯基氨基)-5-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二氟丙酸
Figure BDA00002644927103381
向2ml DMF中的化合物116（300mg，0.53mmol）中滴加1N NaOH（1ml）。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后使用碱性柱（Gemini 5μC18柱，流动相A:H2O；B:20%H2O在CH3CN中，其含有10μMNH4HCO3）经受反相HPLC纯化。直接冻干最终化合物，然后在60℃在真空烘箱中干燥3天以得到234mg白色固体（76%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.48-1.98（m，12H）2.60-2.81（m，6H）3.03（m，2H）3.79-4.08（s&m，6H）4.16（m，1H）7.14（d，J＝6.8Hz，1H）7.52（s，1H）7.71（s，1H）8.03（br.s.，1H）8.34-8.38（d，J＝16Hz，1H）9.81（br.s.，1H）。C27H36F3N7O4的[M+H]计算值，580；实测值580。
化合物141：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103391
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
3-氨基-2,2-二氟丙酸甲酯-HCl盐：在圆底烧瓶中，将3-氨基-2,2-二氟丙酸（500mg，4mmol）溶解在MeOH（10mL）中。在0℃下，滴加SOCl2（1mL）。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发反应混合物得到白色固体，为产物的HCl盐（570mg，81%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 3.63（t，J＝16Hz，2H）3.87（s，3H）9.07（br.s.，2H）。
3-(环戊基氨基)-2,2-二氟丙酸甲酯：向圆底烧瓶中加入3-氨基-2,2-二氟丙酸甲酯（570mg，3.24mmol）、THF（20mL）、环戊酮（0.433mL，4.87mmol）和HOAc（1mL）。向混合物中分批加入三乙氧基硼氢化钠（1.06g，5mmol）。反应被放置搅拌过夜。然后将其缓慢加入到搅拌的冰、NaHCO3（饱和）和EtOAc溶液中。水层进一步用EtOAc提取，合并有机提取物，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩以得到期望的产物为澄清浆液（400mg，60%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.30（td，J＝13，6Hz，2H）1.43（d，J＝8Hz，1H）1.47-1.70（m，4H）1.77（dt，J＝12，6Hz，2H）3.12（t，J＝6Hz，1H）3.19（t，J＝14Hz，2H）3.88（s，3H）。
3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)-2,2-二氟丙酸甲酯：将化合物3-(环戊基氨基)-2,2-二氟丙酸甲酯（400mg，2mmol）溶解在丙酮（20mL，干燥）中。在氮气气氛下在冰水浴冷却溶液并加入K2CO3（552mg，4mmol）。向其中滴加2,4-二氯-5-硝基嘧啶（407mg，2.1mmol）在丙酮（5mL，dry）中的溶液。反应混合物被暖化到室温，然后搅拌4hr。之后，用EtOAc稀释并且用盐水和水洗涤。有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤并浓缩以得到期望的产物，其不经进一步纯化直接用于下一步。C13H15ClF2N4O4的[M+H]计算值，365；实测值365。
2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-6（7H)-酮：将上面获得的化合物3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)-2,2-二氟丙酸甲酯溶解在AcOH（10mL）中。加入铁粉（224mg，4mmol）然后缓慢加入HCl（1.5mL，浓）。反应混合物在60℃被放置搅拌1小时。然后冷却反应，通过滤过滤纸除去搅拌棒和未反应的铁，并且在旋蒸上移除约75%的溶剂体积。然后用冰水和EtOAc稀释混合物。水层通过小心加入饱和NaHCO3碱化。合并有机萃取物，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩以得到棕色浆液（550mg），其不经纯化直接用于下一步。C12H13ClF2N4O的[M+H]计算值，303；实测值303。
2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103402
-6（7H)-酮：将2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-6（7H)-酮（550mg，1.82mmol）溶解在DMA（10mL）中并在冰浴中冷却。缓慢加入氢化钠（80mg 60%于矿物油中，2mmol）并放置搅拌10分钟。然后加入碘甲烷（0.125mL，2mmol）并且反应混合物被暖化到室温。30分钟之后，通过LCMS判断反应完成，将其倒入冰水中，用EtOAc萃取溶液。有机层用盐水和水洗涤，在MgSO4上干燥，并且浓缩以得到棕色残余物，其被直接用于下一步反应。C13H15ClF2N4O的[M+H]计算值，317；实测值317。
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103404
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸：将2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103405
-6（7H)-酮（上面获得）、4-氨基-3-甲氧基苯甲酸（334mg，2mmol）、i-PrOH（10mL）和浓HCl（10滴）加热到100℃过夜。然后将反应混合物冷却到室温，浓缩并溶解在MeOH中，用NaOH处理并且回流1小时。之后，将其浓缩，用HCl酸化并且过滤以得到产物为褐色固体（300mg）。C21H23F2N5O4的[M+H]计算值，448；实测值448。
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103411
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸（上面获得，300mg），按照酰胺键合成的通用方法所描述，使用HATU和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱（40mg）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δpp m1.59-2.01（m，16H）2.17（s，3H）2.78（d，J＝11Hz，2H）3.28（s，1H）3.33（s，3H）3.73（m.，1H）3.94（s，3H）4.04（t，J＝14Hz，2H）4.76（m，1H）7.47（s，1H）7.50（s，1H）7.95（s，1H）8.09（d，J＝8Hz，1H）8.26（d，J＝8Hz，1H）8.26（s，1H）。C27H35F2N7O3的[M+H]计算值，544；实测值544。
化合物142：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103412
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸：向2,5-二氟-4-硝基苯酸甲酯（1g，4.6mmol）的甲醇（10mL）溶液中加入甲醇钠（95%，393mg，6.9mmol）。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将其浓缩，用HCl酸化。过滤固体并干燥以得到产物为浅黄色粉末（728mg，70%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 3.95（s，3H）7.66（d，J＝4Hz，1H）8.01（d，J＝8Hz，1H）。
4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸：乙基2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸（217mg，1mmol）、HOAc（催化量）和MeOH（10mL）的溶液使用H-cube氢化器氢化。然后浓缩溶液并干燥以得到产物，其可以不经纯化而用于下一步。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 3.76（s，3H）5.88（brs，2H）6.36（d，J＝16Hz，1H）7.13（d，J＝8Hz，1H）12.32（brs，1H）。
将4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103421
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸：2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103422
-6（7H)-酮（158mg，0.5mmol）、4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸（上面获得）、i-PrOH（5mL）和浓HCl（10滴）加热到100℃过夜。然后将反应混合物冷却到室温。反应混合物包含期望的产物加一些脱羧基化副产物，其通过RP-HPLC纯化以得到产物为白色固体（12mg）。C21H22F3N5O4的[M+H]计算值，466；实测值466。
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103423
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸（上面获得，12mg），按照酰胺键合成的通用方法中所描述，使用HATU和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱（8mg，55%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.60-1.73（m，11H），1.88-2.21（m，8H）2.78（br.s.，2H）3.73（br.s.，1H）3.91（s，3H）4.08（t，J＝14Hz，2H）4.81（d，J＝8Hz，1H）7.18（d，J＝7Hz，1H）7.91（br.s.，1H）8.04（s，1H）8.24（d，J＝13Hz，1H）8.30（s，1H）。C27H34F3N7O3的[M+H]计算值，562；实测值562。
化合物143：9-环戊基-2-(2,5-二氟苯基氨基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103424
-6（7H)-酮
将2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103426
-6（7H)-酮（50mg，0.16mmol）、2,5-二氟苯胺（31mg，0.24mmol）、i-PrOH（2mL）和浓HCl（5滴）加热到100℃过夜以得到标题化合物。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱（20mg，31%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.23-1.85（m，11H）4.02（t，J＝14Hz，2H）4.68（d，J＝8Hz，1H）6.88（t，J＝8Hz，1H）7.26（td，J＝10，6Hz，1H）7.74-7.96（m，1H）8.24（s，1H）9.04（br.s.，1H）。C19H19F4N5O的[M+H]计算值，410；实测值410。
化合物144：9-环戊基-7,7-二氟-2-(3-氟苯基氨基)-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-6（7H)-酮
Figure BDA00002644927103432
将2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103433
-6（7H)-酮（100mg，0.32mmol）、3-氟苯胺（54mg，0.48mmol）、i-PrOH（2mL）和浓HCl（5滴）加热到100℃过夜以得到标题化合物。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱（50mg，40%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.58-1.96（m，8H）4.04（t，J＝14Hz，2H）4.78（m，1H）6.59-6.87（m，1H）7.16-7.33（m，1H）7.38（d，J＝8Hz，1H）7.79（d，J＝12Hz，1H）8.26（s，1H）9.66（br.s.，1H）。C19H20F3N5O的[M+H]计算值，392；实测值392。
化合物145：9-环戊基-7,7-二氟-2-(5-氟-2-甲基苯基氨基)-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103434
-6（7H)-酮
将2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103441
-6（7H)-酮（100mg，0.32mmol）、5-氟-2-甲基苯胺（60mg，0.48mmol）、i-PrOH（2mL）和浓HCl（5滴）加热到100℃过夜以得到标题化合物。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱（50mg，39%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.40-1.96（m，9H）2.22（s，3H）3.99（t，J＝14Hz，2H）4.62（t，J＝8Hz，1H）6.81（td，J＝8，3Hz，1H）7.19（t，J＝8Hz，1H）7.58（dd，J＝12，3Hz，1H）8.20（s，1H）8.57（s，1H）。C20H22F3N5O的[M+H]计算值，406；实测值406。
化合物146：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103442
-2-基氨基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103443
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103444
-2-基氨基)-2-甲基苯甲酸，如按照合成酰胺键的通用方法所描述，使用HATU和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.36-1.77（m，11H）1.98（m，4H）2.16（s，3H）2.31（s，3H）2.75（d，J＝11Hz，2H）3.17（br.s.，2H）3.67（d，J＝7Hz，1H）4.03（t，J＝14Hz，3H）4.81（m，1H）7.22（d，J＝8Hz，1H）7.46（d，J＝8Hz，1H）7.68（br.s.，1H）7.99（d，J＝8Hz，1H）8.25（s，1H）9.51（br.s.，1H）C27H35F2N7O2的[M+H]计算值，528；实测值528。
化合物147：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103452
标题化合物由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103453
-2-基氨基)-2-甲氧基苯甲酸，按照合成酰胺键的通用方法所描述,使用HATU和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.48-2.22（m，14H）2.66-2.88（m，2H）3.05（m，2H）3.33（s，3H）3.46（d，J＝11Hz，2H）3.86（s，3H）4.05（t，J＝14Hz，3H）4.81（m，1H）7.49（m，2H）7.64（m，1H）7.93（d，J＝7Hz，1H）8.28（s，1H）9.69（s，1H）。C27H35F2N7O3的[M+H]计算值，544；实测值544。
化合物148：5-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103454
-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶酰胺
Figure BDA00002644927103455
标题化合物由5-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103456
-2-基氨基)吡啶甲酸，按照合成酰胺键的通用方法所描述，使用HATU和1-甲基哌啶-4-胺合成。最终化合物通过反相HPLC纯化。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.44-2.04（m，13H）2.77（d，J＝5Hz，2H）3.01-3.22（m，2H）3.34（s，3H）3.47（d，J＝11Hz，2H）4.08（m，3H）4.80（m，1H）7.85-8.02（m，1H）8.30（s，1H）8.44（dd，J＝9，2Hz，1H）8.69（d，J＝8Hz，1H）8.80-8.92（m，1H）9.85-10.01（m，1H）。C25H32F2N8O2的[M+H]计算值，516；实测值516。
化合物149：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103461
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103462
在干燥圆底烧瓶中，将4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103463
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸（89.4mg，0.2mmol）、4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺盐酸盐（66.7mg，0.24mmol）溶解在干燥N,N-二甲基甲酰胺（3.0mL）中。然后向反应加入二异丙基乙胺（107μL，0.6mmol）并最后加入HATU（114mg，0.3mmol），继续在室温下2小时。完成后，使用反相HPLC使用水-乙腈溶剂系统纯化产物。混合纯的级分并且蒸发至最小量然后用饱和的NaHCO3溶液碱化并且萃取进入EtOAc（（2×100mL），合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并蒸发以得到纯的产物72mg（57%产率）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.51-1.80（m，6H）1.97（br.s.，2H）2.15（s，3H）2.34（br.s.，8H）3.42（s，2H）3.93（s，3H）4.07（t，J＝12Hz，2H）4.80（t，J＝8.21Hz，1H）7.26（d，J＝8.59Hz，2H）7.51-7.67（m，2H）7.70（m，J＝8.59Hz，2H）8.05（s，1H）8.29（s，1H）8.37（d，J＝8.34Hz，1H）10.09（s，1H）。C33H40F2N8O3的[M+H]计算值，635；实测值635。
化合物150A：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103472
标题化合物以类似于化合物149的方法由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103473
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸和3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备，产率52.4mg（41%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.60（br.s.，6H）1.99（s，2H）2.22（s，3H）2.40-2.51（m，4H）2.98（br.s.，4H）3.97（s，3H）4.22（t，2H）4.79（m，1H）7.03（t，J＝9.35Hz，1H）7.45（dd，J＝8.72，1.64Hz，1H）7.54-7.78（m，3H）8.04（s，1H）8.28（s，1H）8.36（d，J＝8.34Hz，1H）10.11（s，1H）。C32H37F2N8O3的[M+H]计算值，639；实测值639。
化合物150B：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103474
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103475
标题化合物以类似于化合物149的方法由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103481
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸和4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺制备，产率46mg（34%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.43-1.72（m，6H）1.99（br.s.，2H）2.23（s，3H）2.47（br.s.，4H）2.85（t，J＝4.29Hz，4H）3.99（s，3H）4.07（t，J＝12Hz，2H）4.80（t，J＝7.96Hz，1H）7.46-7.73（m，3H）7.97-8.10（m，2H）8.14（d，J＝2.53Hz，1H）8.29（s，1H）8.38（d，J＝8.34Hz，1H）10.31（s，1H）。C33H37F5N8O3的[M+H]计算值，689；实测值689。
化合物151：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103482
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
标题化合物以类似于化合物149的方法由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸和3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备，产率35mg（28%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.43-1.72（m，6H）1.98（br.s.，2H）2.22（s，2H）2.35-2.50（m，4H）2.97-3.23（m，4H）3.98（s，3H）4.06（t，J＝12Hz，2H）4.79（m，1H）6.55-6.79（m，1H）7.12-7.26（m，2H）7.40（s，1H）7.52-7.72（m，2H）8.03（s，1H）8.28（s，1H）8.35（d，J＝8.34Hz，1H）9.94（s，1H）。C32H38F2N8O3的[M+H]计算值，621；实测值621。
化合物152：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103491
标题化合物以类似于化合物149的方法由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103492
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸和4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺盐酸盐制备，产率48mg（37%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.62（br.s.，4H）1.73（br.s.，2H）1.98（m，2H）2.14（s，3H）2.17-2.45（m，8H）3.40（s，2H）3.94（s，3H）4.09（t，J＝12Hz，2H）4.84（t，J＝8.08Hz，1H）7.16-7.37（m，3H）7.66（d，J＝8.34Hz，2H）8.10（s，1H）8.19-8.39（m，2H）10.13（s，1H）。C33H39F3N8O3的[M+H]计算值，653；实测值653。
化合物153：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103493
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103494
标题化合物以类似于化合物149的方法由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸和3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺盐酸盐制备，产率43mg（33%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.62（br.s.，6H）1.99（br.s.，2H）2.14（s，3H）2.33（br.s.，8H）3.43（s，2H）3.94（s，3H）4.09（t，J＝13.89Hz，2H）4.84（br.s.，1H）7.01（d，J＝7.58Hz，1H）7.20-7.35（m，2H）7.61（br.s.，1H）7.67（br.s.，1H）8.10（s，1H）8.23-8.40（m，2H）10.14（s，1H）。C33H39F3N8O3的[M+H]计算值，653；实测值653。
化合物154：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1，4]二氮杂
Figure BDA00002644927103501
-2-基氨基)-2-氟-N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103502
标题化合物以类似于化合物149的方法由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103503
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸和3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，产率70mg（53%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.42-1.73（m，6H）1.86-2.06（m，2H）2.22（s，3H）2.35-2.49（m，4H）2.97（br.s.，4H）3.94（s，3H）4.09（t，J＝13.89Hz，2H）4.82（t，J＝7.83Hz，1H）7.01（t，J＝9.35Hz，1H）7.26（d，J＝6.82Hz，1H）7.32-7.45（m，1H）7.63（dd，J＝15.03，1.89Hz，1H）8.10（s，1H）8.19-8.46（m，2H）10.16（s，1H）。C32H36F4N8O3的[M+H]计算值，657；实测值657。
化合物155：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103504
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
标题化合物以类似于化合物149的方法由4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103512
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，产率82mg（53%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.61（br.s.，4H）1.73（br.s.，2H）1.99（br.s.，2H）2.22（s，3H）2.45（br.s.，4H）3.09（br.s.，4H）3.94（s，3H）4.08（t，J＝13.89Hz，2H）4.84（br.s.，1H）6.91（d，J＝8.84Hz，2H）7.26（d，J＝6.32Hz，1H）7.56（d，J＝8.59Hz，2H）8.08（s，1H）8.18-8.41（m，2H）9.91（br.s.，1H）。C32H37F3N8O3的[M+H]计算值，639；实测值639。
化合物156：N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103513
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺
向4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103515
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸（1g，2.2mmol）的DMF（4mL）溶液中加入3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（413mg，2.4mmol）、HATU（1.43g，3.75mmol）和DIEA（973μL，5.5mmol）。将反应混合物搅拌1h。然后将其倒入100mL快速搅拌的水中。暗棕色固体形成并将其过滤，用水洗涤并干燥以得到884mg Boc保护的中间体。该固体用DCM中的TFA（10mL1:1）处理30分钟。然后除去溶剂，且残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠（饱和水溶液）之间分配。分离各层，并且水层进一步用一部分含有3%MeOH的DCM萃取。合并有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩以得到棕色焦油（568mg，50%产率），其被直接用于下面的反应。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.48-1.77（m，6H）1.96（br.s.，2H）3.56（dd，J＝7.45，4.42Hz，3H）3.91（s，2H）4.08（t，J＝14.02Hz，2H）4.62-4.73（m，1H）4.76-4.90（m，1H）7.20（d，J＝6.82Hz，1H）8.05（s，1H）8.26（d，J＝13.39Hz，1H）8.30（s，1H）8.51（d，J＝3.54Hz，1H）。C24H28F3N7O3的[M+H]计算值，520；实测值520。
化合物157：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103521
-2-基氨基)-2-氟-N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-5-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103522
向N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺（100mg，0.19mmol）在AcOH:DCM:MeOH（2.5mL，1:2:2）的溶液中加入丙酮（100μL，1.36mmol）、硼烷-吡啶络合物（100μL，0.8mmol），然后放置搅拌3h。然后除去溶剂，并且产物通过反相HPLC纯化，游离碱化，并且冷冻干燥以得到白色固体（3.3mg，3%）。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 0.85（d，J＝6.06Hz，4H）1.05（d，J＝6.57Hz，2H）1.44-1.80（m，6H）1.95（br.s.，2H）2.27（dt，J＝12.32，6.09Hz，1H）2.89（t，J＝7.33Hz，2H）3.50（t，J＝7.33Hz，1H）3.92（s，3H）4.08（t，J＝13.89Hz，2H）4.29-4.42（m，1H）4.72-4.89（m，1H）7.19（d，J＝6.82Hz，1H）8.05（s，1H）8.25（d，J＝13.39Hz，1H）8.29-8.32（m，1H）8.40（d，J＝7.07Hz，1H）。C27H34F3N7O3的[M+H]计算值，562；实测值562。
化合物158：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103531
-2-基氨基)-N-(1-环戊基氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103532
向N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103533
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺（100mg，0.19mmol）在AcOH:DCM:MeOH（2.5mL，1:2:2）的溶液中加入环戊酮（100μL，1.09mmol）、硼烷-吡啶络合物（100μL，0.8mmol），然后放置搅拌3h。然后除去溶剂，并且产物通过反相HPLC纯化，游离碱化，并且冷冻干燥以得到白色固体（5.0mg，9%）。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.23-1.35（m，2H）1.38-1.78（m，11H）1.96（br.s.，2H）2.67（br.s.，1H）2.87（t，J＝7.33Hz，2H）3.49（t，J＝7.33Hz，2H）3.91（s，3H）4.08（t，J＝13.77Hz，2H）4.33-4.44（m，1H）4.78-4.88（m，1H）7.19（d，J＝6.57Hz，1H）8.05（s，1H）8.25（d，J＝13.39Hz，1H）8.30（s，1H）8.41（dd，J＝6.82，3.03Hz，1H）。C29H36F3N7O3的[M+H]计算值，588；实测值588。
化合物159：N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103534
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺
向4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103542
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸（100mg，0.22mmol）在DMF（1mL）的溶液中加入3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（41.3mg，0.24mmol）、HATU（125mg，0.33mmol）和DIEA（80μL，0.44mmol）。将反应混合物搅拌1h。然后将其倒入100mL快速搅拌的水中。粉红色固体形成并将其过滤，用水洗涤并干燥。该固体用DCM中的TFA（3mL1:1）处理30分钟。然后除去溶剂，并且产物通过反相HPLC纯化，游离碱化，并且冷冻干燥以得到白色固体（37.4mg，34%产率）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.49-1.79（m，6H）1.93（br.s.，2H）3.52-3.66（m，4H）3.94（s，3H）4.05（t，J＝14.02Hz，2H）4.56-4.84（m，2H）7.45-7.58（m，2H）7.98（s，1H）8.26（s，1H）8.28（d，J＝8.34Hz，1H）8.75（d，J＝7.07Hz，1H）。C24H29F2N7O3的[M+H]计算值，502；实测值502。
化合物160：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103543
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103544
向N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103545
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺（100mg，0.19mmol）在DCM（2.5mL，1:2:2）中的溶液中加入DIEA（50μL，0.285mmol），然后加入甲磺酰氯（23μL，0.21mmol）。搅拌过夜后，除去溶剂并且产物通过反相HPLC纯化，游离碱化，并且冷冻干燥以得到白色固体（9.3mg，9%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.54-1.79（m，6H）1.96（br.s.，2H）3.05（s，3H）3.92（s，3H）3.94（d，J＝1.77Hz，2H）4.03-4.15（m，4H）4.61-4.72（m，1H）4.76-4.87（m，1H）7.24（d，J＝6.57Hz，1H）8.08（s，1H）8.27（d，1H）8.31（s，1H）8.73（d，J＝3.79Hz，1H）。C25H30F3N7O5S的[M+H]计算值，598；实测值598。
化合物161：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103551
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺.
Figure BDA00002644927103552
向4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103553
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸（100mg，0.22mmol）在DMF（1mL）中的溶液中加入4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（72mg，0.25mmol）、HATU（125mg，0.33mmol）和DIEA（80μL，0.44mmol）。将反应混合物搅拌1h。然后将其倒入100mL快速搅拌的水中。白色固体形成并将其过滤，用水洗涤并干燥。该固体用DCM中的TFA（3mL1:1）处理2天。然后除去溶剂，并且产物通过反相HPLC纯化，游离碱化，并且冷冻干燥以得到白色固体（17.8mg，14%产率）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.02（br.s.，2H）1.50-1.79（m，9H）1.93（br.s.，2H）2.07（br.s.，1H）2.35-2.44（m，2H）2.85-3.00（m，4H）3.52（t，J＝7.20Hz，2H）3.94（s，3H）4.05（t，J＝14.02Hz，2H）4.37-4.50（m，1H）4.68-4.84（m，1H）7.47-7.52（m，2H）7.98（s，1H）8.26（s，1H）8.29（d，1H）8.61（d，J＝6.57Hz，1H）。C29H38F2N8O3的[M+H]计算值，585；实测值585。
化合物162：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103561
-2-基氨基)-N-(1-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103562
向4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103563
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺（13mg，0.023mmol）在MeOH（2.5mL）中的溶液中加入AcOH（0.03mL）、环丙醛（3μL，0.034mmol）、硼烷-吡啶络合物（10μL，0.08mmol），并且放置以搅拌过夜。然后除去溶剂，并且产物通过反相HPLC纯化，游离碱化，并且冷冻干燥以得到白色固体（6.4mg，44%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm-0.03-0.14（m，3H）0.34-0.51（m，2H）0.80（s，1H）1.17（d，J＝2.53Hz，2H）1.60（br.s.，6H）1.71（br.s.，2H）1.94（br.s.，5H）2.13（d，J＝6.32Hz，2H）2.82（br.s.，2H）2.96（t，J＝7.20Hz，2H）3.52（t，J＝7.20Hz，2H）3.92（s，1H）4.05（t，J＝14.02Hz，2H）4.38-4.50（m，1H）4.70-4.82（m，1H）7.41-7.58（m，2H）7.98（s，1H）8.22-8.33（m，2H）8.61（d，J＝6.57Hz，1H）。C33H44F2N8O3的[M+H]计算值，638；实测值638。
化合物163：4-(7,7-二氟-9-异丙基-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103564
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103571
2,2-二氟-3-(异丙基氨基)丙酸乙酯：将3-(二苄基氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯（5.00g，15.0mmol）溶解在EtOH（25mL）中并且加入三氟乙酸（1.15mL，15.5mmol）。向该混合物中，加入Pd(OH)2/C（20%，250mg），并且将反应混合物在60psi下氢化过夜。该混合物通过硅藻土垫过滤，硅藻土垫用乙醇洗涤，并且在真空中浓缩滤液。将残余物溶解在THF（65mL）中，并且向溶液中加入丙酮（0.872g，15.0mmol）和醋酸钠（1.23g，15.0mmol）。将反应混合物冷却到0°C，并且经5min分批加入NaBH(OAc)3（4.77g，22.5mmol）。将混合物在室温下剧烈搅拌过夜，然后倒入冷（0°C）盐水溶液（100mL）中。用NaOH（50%）调节pH到12.5，并且混合物用乙酸乙酯（3X50mL）萃取。干燥混合的有机萃取物，并且在真空浓缩以得到标题化合物为澄清的淡黄色油状物（1.54g，54%）。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 1.04（d，J＝6.32Hz，6H）1.36（t，J＝7.20Hz，3H）2.73-2.94（m，1H）3.20（t，J＝13.52Hz，2H）4.34（q，J＝7.24Hz，2H）。
3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(异丙基)氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯：将2,2-二氟-3-(异丙基氨基)丙酸乙酯（1.50g，7.68mmol）溶解在丙酮中，并且加入K2CO3（2.12g，15.3mmol）。溶液用氮气吹扫并且冷却到0°C。0°C下，经1h滴加2,4-二氯-5-硝基嘧啶（1.64g，8.45mmol）在丙酮（10mL）中的溶液。反应混合物被允许缓慢暖化到室温并且搅拌过夜。其用二氯甲烷（50mL）稀释，并且通过硅藻土塞过滤。在真空中浓缩滤液，并且残余物通过快速柱色谱在硅胶（120g SiO2，己烷:乙酸乙酯10:1–3:1）上纯化以得到标题化合物为黄色油状物（1.96g，72%）。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 1.29（d，J＝6.82Hz，6H）1.34（t，J＝7.20Hz，3H）3.63-3.75（m，1H）4.24（t，J＝13.14Hz，2H）4.34（q，J＝7.07Hz，2H）8.74（s，1H）。
2-氯-7,7-二氟-9-异丙基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103581
-6（7H)-酮:将3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(异丙基)氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯（1.90g，5.39mmol）溶解在HOAc（10mL）和HCl（浓，3.1mL）中。加入铁（0.610g，10.9mmol）并且将反应混合物在室温下搅拌3h，并在60°C过夜。混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。干燥混合的有机萃取物，过滤并且在真空中浓缩。使用快速柱色谱在硅胶（40gSiO2，己烷:乙酸乙酯2:1–1:1）上纯化残留物以得到标题化合物为浅黄色固体（0.809g，54%）。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 1.27（d，J＝6.82Hz，6H）3.42（s，3H）3.89（t，J＝12.38Hz，2H）4.97-5.10（m，1H）8.06（s，1H）。
2-氯-7,7-二氟-9-异丙基-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103582
-6（7H)-酮：将2-氯-7,7-二氟-9-异丙基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103583
-6（7H)-酮（0.800g，2.89mmol）溶解在DMA（7mL）中，并在氮气下冷却到0°C。加入NaH（140mg，3.50mmol），搅拌混合物20min并且滴加MeI（0.23mL，3.61mmol）。反应混合物在室温下搅拌1h，并且用水（25mL）淬灭。调节pH到1（HCl水溶液），并且混合物用乙酸乙酯（4x20mL）萃取。在真空中浓缩合并的有机萃取物，将其溶解于在二氯甲烷/三氟乙酸（5:1，6ml），并在真空中浓缩。残余物通过快速柱色谱在硅胶（80g SiO2，己烷:乙酸乙酯1:1）上纯化以得到标题化合物为黄色固体（0.753g，90%）。
将2-氯-7,7-二氟-9-异丙基-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-6（7H)-酮（100mg，0.344mmol）和4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺（95.0mg，0.361mmol）悬浮在水（2mL）中，并且加入硫酸（118mg，1.20mmol）。反应混合物在100°C在封闭的瓶中搅拌18h，冷却，用水（8mL）稀释，并且使用固体Na2CO3调到pH=7。产生的混合物用乙醇（0.5mL）稀释，并且搅拌5min。过滤沉淀，并且风干20-30min。然后将其悬浮在乙醇（~10mL）中，用固体碳酸氢钠处理（350mg）并剧烈搅拌1h。滤出不溶的盐，并且在真空下浓缩滤液。残余物从乙醇-水（1:10；11mL）中结晶，并且在真空中干燥以得到标题化合物为白色固体（115mg，65%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.25（d，J＝6.82Hz，6H）1.52-1.65（m，2H）1.70-1.80（m，2H）1.87-1.97（m，2H）2.17（s，3H）2.78（d，J＝11.62Hz，2H）3.32（s，3H）3.64-3.82（m，1H）3.94（s，3H）4.04（t，J＝13.52Hz，2H）4.88（spt，1H）7.46-7.54（m，2H）7.88（s，1H）8.11（d，J＝7.83Hz，1H）8.22（s，1H）8.30（d，J＝8.34Hz，1H）；C25H33F2N7O3的[M+H]计算值，518；实测值518。
化合物164：4-(7,7-二氟-9-异丙基-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103591
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103592
将2-氯-7,7-二氟-9-异丙基-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103593
-6（7H)-酮（100mg，0.344mmol）和4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺（100mg，0.355mmol）悬浮在水（2mL）中，并且加入硫酸（118mg，1.20mmol）。反应混合物在100°C在封闭的瓶中搅拌18h，冷却，用水稀释（5mL）并且使用固体碳酸钠调到pH=7。产生的混合物用乙醇（0.5mL）稀释，并且搅拌5min。过滤沉淀，用水（5mL）洗涤，并且风干20-30min。然后将其悬浮在乙醇（~10mL）中，用固体碳酸氢钠处理（130mg）并剧烈搅拌45min。滤出不溶的盐，并且在真空下浓缩滤液。残余物从乙醇-水（1:7；8mL）中结晶并且在真空中干燥以得到标题化合物为白色固体（65mg，35%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.26（d，J＝6.82Hz，6H）1.49-1.62（m，2H）1.77（br.d.，2H）1.95（app.t，J＝11.2Hz，2H）2.15（s，3H）2.73（br.d.，J＝11.12Hz，2H）3.33（s，3H）3.71（m，J＝7.83Hz，1H）3.91（s，3H）4.07（t，J＝13.52Hz，2H）4.90（m，1H）7.19（d，J＝6.57Hz，1H）7.88（dd，J＝7.33，3.03Hz，1H）7.97（s，1H）8.20-8.32（m，2H）；C25H32F3N7O3的[M+H]计算值，536；实测值536。
化合物165：N-((1r,4r)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-4-(7,7-二氟-9-异丙基-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103602
标题化合物使用Buchwald反应由2-氯-7,7-二氟-9-异丙基-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103603
-6（7H)-酮（573mg，1.98mmole）和4-氨基-N-((1r,4r)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺（958mg，2.372mmole）制备，并且最终产物通过反相HPLC纯化并碱化以得到游离碱。1H NMR（400MHz，氯仿-d）δppm 0.53（br.s.，2H）0.88（br.s.，2H）1.34（d，J＝6.82Hz，8H）1.57（s，6H）1.98（br.s.，2H）2.19（br.s.，6H）2.67（br.s.，6H）3.41（s，3H）3.80-4.10（m，4H）4.88-5.09（m，1H）6.60（dd，J＝15.16，7.83Hz，1H）7.56（d，J＝7.07Hz，1H）7.78（s，1H）8.04（s，1H）8.37（d，J＝15.16Hz，1H）。C33H45F3N8O3的[M+H]计算值，659；实测值659。
化合物166：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103611
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103612
将3-(二苄基氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯（241g，0.72mol）溶解在EtOH（1L）中，然后加入20%Pd(OH)2/C（24g）和三氟乙酸（60mL，0.78mol）。用氢气重复吹扫容器三次，然后放置在氢气（60psi，413kP）中并振荡过夜。通过硅藻土垫过滤混合物，用乙醇洗涤，并且不经加热浓缩滤液以得到200g化合物3-氨基-2,2-二氟丙酸乙酯，其包含一些乙醇。
在冰浴中在40min期间，向3-氨基-2,2-二氟丙酸乙酯（401g，1.5mol）、环戊酮（140mL，1.575mol）和醋酸钠（123g，1.5mol）在THF（6.5L）的溶液中分批加入NaBH(OAc)3（477g，2.25mol）。产生的混合物在室温下剧烈搅拌过夜。将混合物在30min期间缓慢加入到在冰盐浴中冷却的冰（3300mL），饱和碳酸氢钠水溶液（3300mL）和乙酸乙酯（3300mL）的搅拌溶液中。这时，分离各层，并且在浴中冷却的同时通过加入25%NaOH水溶液将水相的pH进一步调到11。水相用乙酸乙酯（3.5Lx2）萃取，并且合并所有的有机层，用冷的饱和NaHCO3（1.5Lx2），盐水（1.5L）洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩以得到280g 3-(环戊基氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯。
向12L三颈烧瓶中装入3-(环戊基氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯（268g，1.21mol）和丙酮（2.7L），并且溶液在冰-盐浴中冷却。然后在1h的时间内，加入碳酸钾（337g，2.44mol），然后加入2,4-二氯-5-硝基嘧啶（260g，1.34mol）的丙酮（1.3L）溶液。允许产生的混合物缓慢暖化到室温并且搅拌过夜，其通过LC-MS监测。在旋蒸上除去溶剂，并且将产生的残余物再溶解在水（2L）和乙酸乙酯（2L）中。分离之后，水相用乙酸乙酯（2Lx2）萃取，并且合并所有的有机萃取物，用水（2L）、盐水（2L）洗涤，在MgSO4上干燥并且浓缩。产生的固体通过柱色谱（用己烷/乙酸乙酯=20/1，15/1然后10/1洗脱）纯化得到289g化合物3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯。
在30min的时间内，向冰浴中的3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基)-2,2-二氟丙酸乙酯（289g，0.763mol）的乙酸（1.75L）溶液中加入铁粉（86g，1.53mol），然后加入浓HCl（435mL）。将产生的混合物继续在冰浴中搅拌10min，然后转移到加热套中并加热到60℃，其通过LC-MS监测。5h之后，该将混合物浓缩约75%，并将残余物倒入3.5L冰水和3.5L乙酸乙酯中。分离后，水相用乙酸乙酯（4Lx2）萃取并，且合并所有有机萃取物，用饱和碳酸氢钠（2.5L）、盐水（2.5L）洗涤，在无水硫酸钠上干燥并且浓缩。产生的残余物用乙酸乙酯（420mL）和乙醚（3L）研磨以得到169g化合物2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103621
-6（7H)-酮。
将2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103622
-6（7H)-酮（100g，0.33mol）溶解在DMA（700mL）中，并且在氮气下在冰浴中冷却。在20min的时间内，分批加入NaH（14.35g，60%在矿物油中，0.363mol），并且产生的混合物继续在冰浴中搅拌10min。然后在10min的时间内，在冰浴中加入碘甲烷（21mL，0.363mol），并且将混合物在冰浴中搅拌10min，然后允许暖化到室温并搅拌1h。将此混合物倒入冰水（2.5L）中并且过滤产生的固体，用水洗涤，干燥以得到98g的2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103631
-6（7H)-酮。
将2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103632
-6（7H)-酮（98g，0.31mol）、3-甲氧基-4-氨基苯甲酸（57g，0.341mol）在i-PrOH（1.05L）和浓HCl（30mL）中的混合物加热到回流，持续1天。将该混合物冷却到室温，并过滤固体，用异丙醇洗涤并且干燥以得到96.5g的4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103633
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸。将4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103634
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸（96.5g，0.216mol）、N-甲基-4-氨基哌啶（29.3g，0.259mol）、HOBt（35g，0.259mol）、二异丙基乙胺（45mL，0.259mol）在无水DMF（2.6L）中的混合物在冰浴中在氮气下冷却。加入EDCI（49.8g，0.259mol），并且产生的混合物被允许暖化到室温并搅拌过夜。将混合物倒入冰水（8L）和乙酸乙酯（3L）中并分离。水相用乙酸乙酯（4Lx2）萃取并且合并所有的有机萃取物，用水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。产生的固体用乙醚研磨以得到47g的标题化合物。DSC峰在241.42℃。
化合物167：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103635
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA00002644927103636
将2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-6（7H)-酮（3598g，11.89mol）溶解在NMP（11.108kg）中，并冷却到约-3℃。在80分钟的时间内，加入1M NaAHMDS（11.919kg，1.1当量），维持温度低于4℃。在10分钟的时间内，加入碘甲烷（1.858kg），维持温度低于35℃。用THF洗涤加料漏斗。调节温度到20至25℃，并且搅拌反应混合物3小时。在23℃，加入1M NaHMDS（1.2kg）溶液，然后加入碘甲烷（0.188kg）。加料漏斗用THF洗涤。调节温度到20到25℃，并且反应混合物搅拌过夜。调节温度到10℃，浓缩盐酸水溶液（6.42L），通过减压蒸馏除去THF，调节温度到20℃，并且在约60分钟内缓慢加入水（53.31kg），维持温度在约23到25℃。调节温度到约10°，然后搅拌过夜。过滤反应混合物，滤饼用异丙醇/水（1:1，2X2L）洗涤，并且在氮气流中干燥。在76℃将滤饼溶解在异丙醇（4.17kg）中，在约85分钟内缓慢加入水（20.70kg），维持温度在约73到76℃，20分钟之后，将其在约3小时内冷却到约11°，并搅拌过夜。通过过滤收集固体，用异丙醇/水（1:1，2X1.7L）淋洗，并且在氮气流下干燥，然后在烘箱中干燥4天以得到2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103641
-6（7H)-酮。
将2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103642
-6（7H)-酮（2.542kg，8.05mol）、3-甲氧基-4-氨基苯甲酸（1.50kg）在叔丁醇（23L）中的混合物加热到约53℃。在约10分钟内加入浓HCl（951g），加热到80℃并且搅拌60小时。调节温度到15℃并搅拌40小时以得到固体，其通过过滤收集，用异丙醇/水（1:1，2X2.5L）淋洗并在氮气流下干燥约1.5小时，然后在真空烘箱中在40℃干燥4天以得到4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103643
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸。
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103644
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸（5.125kg，6.51mol）、二氯甲烷（12kg）和NMP（0.058L，0.09当量）的混合物被调节到18℃。在约10分钟内加入亚硫酰氯（1.868kg，2.4当量），并且将反应在约18到19℃搅拌17.5小时。调节温度到25℃并且搅拌反应7小时，调节到18到20℃并搅拌过夜，然后搅拌2天。通过减压蒸馏除去二氯甲烷，加入甲苯（6.2kg）继续蒸馏。除去约6L二氯甲烷。加入甲苯（6.18L），温度调节到约20到25℃，并且搅拌悬浮液过夜。通过过滤收集固体，用甲苯（2X2.12kg）淋洗，在氮气流中干燥3.5小时，然后在真空烘箱中在40℃干燥2天以得到4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103651
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸。
合并4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103652
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸（3.108kg，6.17mol）与乙腈（14.56kg）并调节温度到约0℃。加入N-甲基-4-氨基哌啶（0.775k，1.1当量）。在6到12℃的温度下，在约29分钟内加入二异丙基乙胺（1.595kg），调节温度到约20到25℃并且搅拌反应混合物过夜。通过过滤收集固体，用乙腈（4.47kg）淋洗并且在氮气流下干燥1小时，然后在真空烘箱中在40℃干燥2天以得到标题化合物。
在约20℃合并标题化合物（3.35kg）、乙醇（10.65kg）和2N盐酸水溶液并过滤。加入2N氢氧化钠水溶液，并且在约20到25℃搅拌反应混合物过夜。加入类似于化合物166中所获得的晶体（0.5g）并继续搅拌24小时。加入水（5.39kg）并且搅拌悬浮液4小时，过滤，用水（1.7kg）和乙醇（1.7kg）淋洗，用氮气流干燥，然后在真空烘箱中在40℃干燥3.8天以得到标题化合物。DSC峰在242.12℃。
化合物168：4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103653
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸：在80℃在2h的时间内，用加料漏斗向2,5-二氟-4-硝基苯甲酸（55g，291mmol）的甲醇（800mL）溶液中滴加氢氧化钾（48.9g，873mmol在175mLMeOH中，在80℃预热以溶解）的甲醇溶液。在添加完毕后，将反应混合物继续搅拌1h。然后将其浓缩，用HCl酸化到pH=1-2。然后剧烈搅拌反应混合物过夜。过滤细的粉末，用更多的水洗涤并且干燥以得到产物为浅黄色粉末（55.4g，90%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 3.95（s，3H）7.66（d，J＝4Hz，1H）8.01（d，J＝8Hz，1H）。C8H6FNO5的[M+H]计算值，216；实测值216。
2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-硝基苯甲酰胺：在0℃，向2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸（53.8g，250mmol）、1-甲基哌啶-4-胺（31.4g，275mmol）、DIEA（134mL，750mmol）在1L DCM的混合物中分四批加入HATU（114g，300mmol）。反应混合物在室温搅拌16h。其后，将其浓缩并并稀释到1L的MeOH在水中的混合物（5%）中。悬浮液剧烈搅拌2h直到看见细的粉末的悬浮液。过滤固体，用更多的水洗涤并干燥以得到55g浅黄色产物。滤液用EtOAc萃取，浓缩并在水（5%ofMeOH）中再-悬浮并且重复上面相同的步骤，之后获得另一批固体（共67g，86%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm1.53（m，2H）1.81（m，2H）2.04（m，2H）2.19（s，3H）2.77（d，J＝8Hz，2H）3.73（m，1H）3.94（s，3H）7.42（d，J＝5.6Hz，1H）7.98（d，J＝8.8Hz，1H）8.51（d，J＝7.6Hz，1H）。C14H18FN3O4的[M+H]计算值，312；实测值312。
4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺：向2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-硝基苯甲酰胺（55g，177mmol）的EtOH（450mL）溶液中加入10%Pd/C（11g），然后加入4.4mL浓HCl。使用氢气球将反应混合物氢化22h。通过硅藻土过滤溶液并浓缩到最小体积，之后过滤固体，用乙醚洗涤。再次浓缩滤液并用EtOH研磨并重复几次以得到更多的产物。合并固体并且进一步干燥以得到共50g产物为浅黄色粉末（>98%）。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ1.64-2.02（m，4H）2.61（s，3H）2.90（t，J＝11.0Hz，2H）3.24（m，2H）3.72-3.81（m，3H）3.84-4.03（m，1H）5.60（s，2H）6.29-6.50（m，1H）7.01（d，J＝6.8Hz，1H）7.69（dd，J＝7.3，4.8Hz，1H）。C14H20FN3O2的[M+H]计算值，282；实测值282。
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103671
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺：将2-氯-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure BDA00002644927103672
-6（7H)-酮（25g，79.1mmol）、4-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺（23.3g，83mmol）、异丙醇（197ml）和浓盐酸（8mL）的混合物在100℃（温度，烧瓶内是83℃）油浴中搅拌3天（第一天搅拌后出现许多固体）。将反应混合物冷却，并且过滤白色固体并用更多的iPrOH洗涤，最后干燥以得到40g褐色固体为HCl盐。
将上面获得的HCl盐（40g）用有效的搅拌棒溶解在1L MeOH中。将其冷却到0℃，缓慢加入碳酸氢钠固体（28.1g，0.33mol）。然后反应混合物在室温下搅拌4h。之后，将其通过硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液到500mL体积，并且把500mL水装入到烧瓶中。然后保持在20℃旋蒸该混合物。出现许多粉红色沉淀。直到剩下约100mL的MeOH，向烧瓶中加入另外500mL水。过滤全部，固体用更多的水（500mL）洗涤并且干燥以得到35g产物为淡粉红色固体（通过LC纯度>99%）。
向500mL圆底烧瓶中，加入60g游离碱和EtOH（200ml）。将其在85℃加热0.5h。然后将其冷却下来，过滤固体并且用更多EtOH（200mL）洗涤。干燥时，获得约48g灰白色固体（滤液包含颜色和杂质）。然后将固体完全溶解在4L MeOH中，在滤纸上过滤。将滤液浓缩成固体。然后将其溶解在200mL EtOH中。然后在60℃加热悬浮液并有效搅拌，持续24h。然后将浆液逐渐冷却到室温，过滤。固体用更多EtOH（200mL）洗涤，在真空烘箱（60℃）中干燥3天。最后，获得44g白色固体产物（73%回收率）。浓缩合并的滤液（含有大多数产物）并放置用于进一步通过制备型-HPLC纯化。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δppm 1.47-1.82（m，10H）1.90-2.04（m，4H）2.16（s，3H）2.74（d，J＝11.6Hz，2H）3.63-3.77（m，1H）3.92（s，3H）4.09（t，J＝13.9Hz，2H）4.82（m，1H）7.19（d，J＝6.8Hz，1H）7.91（dd，J＝7.7，3.4Hz，1H）8.04（d，J＝1.3Hz，1H）8.25（d，J＝13.4Hz，1H）8.31（s，1H）。熔点194.5-195.5℃。C27H34F3N7O3的[M+H]计算值，562；实测值562。
除了前面所述之外，上面的反应方案和其变化方案已经被用于制备以下化合物：
Figure BDA00002644927103691
Figure BDA00002644927103701
Figure BDA00002644927103711
Figure BDA00002644927103721
此外，使用方案15相关描述的方法的变型可以制备以下化合物。
Figure BDA00002644927103741
Figure BDA00002644927103751
Figure BDA00002644927103761
此外，使用方案16相关描述的方法的变型可以制备以下化合物。
Figure BDA00002644927103771
Figure BDA00002644927103781
Figure BDA00002644927103791
生物测试
PLK活性
化合物作为PLK抑制剂的活性可以在体外、体内或者在细胞系中测试。下面提供了针对PLK1活性的体外酶活性测试。
纯化的PLK1可以按以下方法获得。编码人PLK1的cDNA（SEQID No.1,检索号：NM_005030）通过具有引物（SEQ ID No 2和3）的聚合酶链式反应（PCR）分离，并且根据生产商手册克隆到pcDNA4/His-Max-TOPO（Invitrogen,USA）。使用载体作为模板进行PCR。在PCR中,使用在氨基-末端区中包含编码FLAG-标记（DYKDDDDK）的序列的引物（SEQ ID No.4）和载体序列（SEQ IDNo.5）。在PCR产物的XbaI和XhoI酶切之后，该片段被亚克隆于pFASTBAC1（Invitrogen,USA）。根据Bac-to-Bac杆状病毒表达系统（Invitrogen,USA）的方法制备重组杆状病毒。Sf21细胞从Invitrogen购买，并且在28℃在包含10%胎牛血清、50g/mL庆大霉素和0.1%普卢兰尼克F-68（Invitrogen,USA）的Sf-900II SFM培养基中生长。为了制备PLK1酶，Sf21细胞用重组杆状病毒感染，并且在28℃培养72h。溶解细胞并且FLAG-标记PLK1蛋白（SEQ IDNo.6）通过亲和色谱法使用抗-FLAG M2亲合凝胶（Sigma,USA）纯化。
应当注意的是,如本领域普通技术人员容易地理解，多种其他表达系统和宿主也适合PLK1的表达。
化合物对PLK1的抑制用以下测定确定，该测定测量重组PLK1对α酪蛋白的磷酸化。在室温下在50L最终体积的包含50ng PLK1酶、0.1μCi[γ-32P]ATP、500nmol/L ATP和3μgα酪蛋白（MPBiomedicals Inc.,USA）的激酶反应缓冲液（25mmol/L HEPES,pH 7.5,10mmol/L乙酸镁,1mmol/L二硫苏糖醇）中进行激酶反应持续40min。通过加入10%三氯乙酸（Wako,Japan）终止孵育。磷酸化蛋白在具有细胞收集器（Packard,USA）的GF/C滤板（Packard,USA）中过滤，并且用250mmol/L磷酸洗脱游离[γ-32P]-ATP。然后，该板在45℃风干60min，然后加入20μL MicroScint-O（Packard,USA）。通过Top-count闪烁计数器（Packard,USA）对放射性计数。测试化合物的IC50值通过Prism 3.02（GraphPad软件,USA）计算。
细胞培养和增殖测定可以按以下方法进行：HT29人体结肠直肠腺癌细胞系（ATCC,USA）被维持在增补10%胎牛血清（JRH,USA）的Dulbecco改良的Eagle培养基（Invitrogen,USA）中。在化合物的存在下处理细胞72小时之后，用Cell Titer-Glo发光细胞成活率测定（Promega,USA）根据生产商手册进行细胞增殖测定。细胞成活率表示为DMSO处理的细胞的百分比。通过Prism 4（GraphPad软件,USA）计算化合物的IC50值。
为了细胞周期分布和组蛋白H3的磷酸化的分析,在化合物的存在下处理细胞48小时后，收集细胞并且用冰冷70%乙醇固定。细胞用包含2%FCS（JRH）的PBS洗涤两次，然后在室温下用Alexa Flour647-结合的抗-磷酸-组蛋白H3抗体（Cell signaling,USA）和RNA酶（Invitrogen）孵育30min。用含2%FCS的PBS洗涤两次之后，用碘化丙锭将细胞复染色。细胞周期分布和组蛋白H3的磷酸化使用FACSCalibur系统（BD Bioscience,San Jose,CA,USA）分析。
化合物作为PLK抑制剂的活性可以使用携带在腋区皮下接种HCT116或HT29细胞的BALB/cA Jcl-nu/nu小鼠体内评估。例如，通过肿瘤体积的卡尺测量，可以测定生长阻滞。
pIC50值可以通过将化合物浓度和荧光强度对标准pIC50方程的非线性曲线拟合来计算。本发明的选择性化合物的细胞增殖测定的pIC50值在表1中给出。
表1
化合物 pIC50(PLK1)
2 <8.7
3 ≥8.7
4 ≥8.7
5 ≥8.7
7 <8.7
8 ≥8.7
9 ≥8.7
10 ≥8.7
11 ≥8.7
12 <8.7
14 ≥8.7
15 ≥8.7
17 <8.7
18 <8.7
化合物 pIC50(PLK1)
19 <8.7
20 <8.7
21 <8.7
22 ≥8.7
23 ≥8.7
24 <8.7
25 <8.7
26 <8.7
27 ≥8.7
28 <8.7
29 <8.7
30 <8.7
31 ≥8.7
33 ≥8.7
34 ≥8.7
35 ≥8.7
36 ≥8.7
37 <8.7
38 ≥8.7
39 <8.7
40 ≥8.7
41 ≥8.7
42 ≥8.7
43 ≥8.7
44 ≥8.7
45 ≥8.7
46 <8.7
47 ≥8.7
化合物 pIC50(PLK1)
48 ≥8.7
49 ≥8.7
50 ≥8.7
51 ≥8.7
52 <8.7
54 <8.7
56 <8.7
57 <8.7
58 ≥8.7
60 ≥8.7
61 ≥8.7
62 ≥8.7
63 ≥8.7
64 ≥8.7
65 ≥8.7
66 ≥8.7
67 ≥8.7
69 ≥8.7
70 ≥8.7
71 ≥8.7
72 ≥8.7
73 ≥8.7
74 ≥8.7
75 ≥8.7
76 ≥8.7
77 ≥8.7
78 ≥8.7
79 ≥8.7
化合物 pIC50(PLK1)
80 ≥8.7
81 ≥8.7
83 ≥8.7
84 ≥8.7
85 <8.7
87 ≥8.7
88 ≥8.7
89 ≥8.7
90 ≥8.7
92 <8.7
95 ≥8.7
96 <8.7
97 <8.7
99 ≥8.7
100 ≥8.7
101 <8.7
102 ≥8.7
103 <8.7
104 <8.7
105 ≥8.7
106 <8.7
107 <8.7
109 ≥8.7
110 <8.7
111 ≥8.7
113 ≥8.7
114 <8.7
115 <8.7
化合物 pIC50(PLK1)
116 ≥8.7
117 ≥8.7
118 <8.7
119 <8.7
120 <8.7
122 <8.7
123 <8.7
124 <8.7
125 ≥8.7
126 <8.7
127 ≥8.7
128 ≥8.7
129 ≥8.7
130 ≥8.7
131 ≥8.7
132 ≥8.7
133 ≥8.7
134 <8.7
135 <8.7
136 <8.7
137 <8.7
138 <8.7
139 <8.7
药物耐受性
已经显示P-糖蛋白（PgP,MDR1）过度表达与抗癌药物比如紫杉烷类和蒽环类抗生素的耐受性有关。因此，开发对PgP不敏感的化合物可能能够克服癌症中的药物耐受性（Nat Rev Drug Discov.,2006年3月;5（3）:219-34）。
为了评价化合物是否对PgP敏感，使用MES-SA和其衍生物MES-SA/Dx5进行体外生长抑制测定，所述MES-SA和其衍生物MES-SA/Dx5已知为过度表达PgP的蒽环类抗生素耐受性细胞系（Anticancer Res.,2005年1月-2月;25（1A）:383-9）。在96-孔板（Falcon）中，细胞以1000个细胞/孔接种于在具有10%FCS的McCoy的5A培养基（Invitrogen）中。24小时后,以1000、300、100、30、10、3、1、0.3和0.1nM的最终浓度将化合物加入到细胞培养基中。孵育三天后，用CellTiter-Glo试剂盒（Promega）对细胞成活率定量。使用GraphPad软件（Prism）计算每个化合物的IC50。选择的实例的IC50值显示在表2中。数据报道为MES-SA/Dx5测定的IC50值与MES-SA测定的IC50值的比值。
表2
化合物编号 IC50(MES-SA/Dx5；nM)/IC50(MES-SA；nM）
3 31.9
10 >15.1
116 1.9
117 12.5
113 2.5
131 2.5
本领域普通技术人员应了解，本发明的化合物、组合物、试剂盒和方法可进行多种改良和变化，且没有偏离本发明的精神或者范围。因此，期望本发明包括本发明的改良和变化，条件是它们属于所附权利要求和其等同物的范围。
Figure IDA00002644927700011
Figure IDA00002644927700021
Figure IDA00002644927700031
Figure IDA00002644927700041

Claims (40)

1.一种下式的化合物，及其药学上可接受的盐
其中
W选自由CR8和N组成的组；
Y是–(CR9R10)n-；
n选自由1、2、3和4组成的组；
L不存在或者是在与L连接的R7和氮之间提供1、2、3、4、5或者6个原子间距的连接体，其中提供所述间距的所述连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R1选自由以下基团组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基，杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R2选自由以下基团组成的组：氢、羰基、氧羰基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的，或者R2和R1或者R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R3是氢或者在体内可转化为氢的取代基；
R4是卤代；
R5选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R6选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R7选自由以下基团组成的组：(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的，或者R9和R10与它们连接的碳合在一起形成C=O、C=S、C=NR11或者C=CR12R13；
R11选自由以下组成的组：氢、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R32和R33合在一起形成X，或者R32和R33各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；且
X选自由C-R40、NR14、O和S组成的组；
或任何两个R2、R5、R6、R9、R10、R32和R33合一起形成取代的或者未取代的环；
p选自由0和1组成的组；
R34选自由-CONJ34-、-NJ34CO-、-NJ34-、-SO2NJ34-、-NJ34SO2-组成的组；
J34选自由氢和(C1-4)烃基组成的组；
R35选自由以下组成的组：氨基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C3-8)环烃基、杂(C3-6)环烃基、(C7-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基，它们每个都是取代的或者未取代的；
q选自由0和1组成的组；
R36选自由以下组成的组：(C1-4)烃基、(C1-4)氮杂烃基、(C3-8)环烃基、杂(C3-8)环烃基，它们每个都是取代的或者未取代的；
r选自由0和1组成的组；
当R36选自由任选取代的(C1-4)烃基和任选取代的(C1-4)氮杂烃基组成的组时，R37是任选取代的(C3-8)环烃基；
当R36选自由任选取代的(C3-8)环烃基和任选取代的杂(C3-8)环烃基组成的组时，R37是任选取代的(C1-4)烃基；以及
R40选自二氢、卤代、硝基、氰基、(C1-10)烃氧基和(C1-10)烃基组成的组。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中p是0，并且R32和R33合在一起形成X。
3.根据权利要求1或者2中任一项所述的化合物，其中n是1，并且R9和R10各自独立地选自由氢、卤代和任选取代的(C1-10)烃基组成的组。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中W是N。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R7是
Figure FDA00002644927000061
其中
m选自由0、1、2、3、4和5组成的组；并且
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R7是
Figure FDA00002644927000062
其中
m选自由2、3、4和5组成的组；
R17a和R17b各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
R4和R5是氟；
R17a选自由氢、卤代和烃氧基组成的组；
R17b选自酰氨基组成的组；且
R17是卤代。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R7是
Figure FDA00002644927000071
m选自由2、3、4和5组成的组；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；且
R17a选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；且
R18选自羟基、烃氧基和氨基组成的组。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中
R4和R5是氟；
R17a选自由氢、卤代和烃氧基组成的组；
R17b选自酰氨基组成的组；且
R17是卤代。
10.一种下式的化合物，及其药学上可接受的盐
Figure FDA00002644927000091
其中
L不存在或者是在与L连接的R7和氮之间提供1、2、3、4、5或者6个原子间距的连接体，其中提供所述间距的所述连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的，或者R2和R1或者R14合在一起形成取代的或者未取代的环；
R3是氢或者在体内可转化为氢的取代基；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R7选自由以下组成的组：(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的，或者R9和R10与它们连接的碳合到一起形成C=O、C=S、C=NR11或者C=CR12R13；
R11选自由以下组成的组：氢、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R14选自由以下组成的组：(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
X选自由NR14、O和S组成的组；
或者任何两个R2、R5、R6、R9、R10R32和R33合在一起形成取代的或者未取代的环；
m选自由2、3、4和5组成的组；
每个R17独立地选自由以下组成的组：卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的，或者两个R17合在一起形成取代的或者未取代的环；且
R17a选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基甲酰氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、羧基氨基、脲基、亚氨基、磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；且
R19和R20各自独立地选自由以下组成的组：氢、氧、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的，或者R19和R20合在一起形成取代的或者未取代的环，或者R19是在体内可转化成羟基的取代基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中X是O。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R4是氟。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R5是氟。
14.根据权利要求3至13中任一项所述的化合物，其中R7与L的连接点是1位并R17之一是3-氟。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中L不存在。
16.一种下式的化合物，及其药学上可接受的盐
Figure FDA00002644927000141
Y是–(CR9R10)n-；
n选自由1、2、3和4组成的组；
R1选自由以下组成的组：氢、氰基、硫代、羟基、羰氧基、烃氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R2选自由以下组成的组：氢、羰基、氧羰基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的，或者R2和R1合在一起形成取代的或者未取代的环；
R3是氢或者在体内可转化为氢的取代基；
R4是卤代；
R5选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R6选自由以下组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羰基(C1-3)烃基、硫代羰基(C1-3)烃基、磺酰基(C1-3)烃基、亚磺酰基(C1-3)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-3)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R9和R10各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧、羟基、羰氧基、(C1-10)烃氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烃基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、(C1-10)氮杂烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的，或者R9和R10与它们连接的碳合在一起形成C=O、C=S、C=NR11或者C=CR12R13；
R11选自由以下组成的组：氢、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
R12和R13各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、氧羰基、酰氨基、(C1-10)烃基、卤代(C1-10)烃基、羟基(C1-10)烃基、羰基(C1-10)烃基、硫代羰基(C1-10)烃基、磺酰基(C1-10)烃基、亚磺酰基(C1-10)烃基、氮杂(C1-10)烃基、(C1-10)氧杂烃基、(C1-10)氧代烃基、亚氨基(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基(C1-5)烃基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烃基、芳基(C1-10)烃基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烃基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烃基、杂(C1-10)烃基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基以及杂(C4-12)双环芳基，它们每个都是取代的或者未取代的；
或者任何两个R2、R5、R6、R9和R10合在一起形成取代的或者未取代的环；
p选自由0和1组成的组；
R34选自由-C ONJ34-、-NJ34C O-、-NJ34-、-SO2NJ34-，-NJ34SO2-组成的组；
J34选自由氢和(C1-4)烃基组成的组；
R35选自由以下组成的组：氨基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C3-8)环烃基、杂(C3-6)环烃基、(C7-12)双环烃基、杂(C3-12)双环烃基，它们每个都是取代的或者未取代的；
q选自由0和1组成的组；
R36选自由以下组成的组：(C1-4)烃基、(C1-4)氮杂烃基、(C3-8)环烃基、杂(C3-8)环烃基，它们每个都是取代的或者未取代的；
r选自由0和1组成的组；
当R36选自由任选取代的(C1-4)烃基和任选取代的(C1-4)氮杂烃基组成的组时，R37是任选取代的(C3-8)环烃基；
当R36选自由任选取代的(C3-8)环烃基和任选取代的杂(C3-8)环烃基组成的组时，R37是任选取代的(C1-4)烃基；
R38是氟或者氯；
s选自由0、1、2、3和4组成的组；且
R39独立地选自由以下组成的组：氨基、任选取代的(C1-4)烃氧基、任选取代的(C1-4)烃基、酰氨基、羧基、氰基、(C3-8)环烃基、卤代、羟基和硝基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中p是1，并且q是1。
18.根据权利要求16和17中任一项所述的化合物，其中R34是-CONJ34-。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，其中J34是氢。
20.根据权利要求16和19中任一项所述的化合物，其中n是1。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中每个R9和R10都是氢。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的化合物，其中R5是卤代。
23.根据权利要求16至22中任一项所述的化合物，其中R4是氟。
24.根据权利要求16至23中任一项所述的化合物，其中R5是氟。
25.根据权利要求16至24中任一项所述化合物，其中
R35是任选取代的(C3-8)环烃基；
R36是任选取代的杂(C3-8)环烃基；且
R37是任选取代的(C1-4)烃基。
26.根据权利要求16至25中任一项所述的化合物，其中
R1是氢；
R2是任选取代的(C1-4)烃基；
R6选自由(C1-10)烃基和(C3-12)环烃基组成的组，它们每个都是取代的或者未取代的。
27.根据权利要求16至26中任一项所述的化合物，其中R39之一选自由任选取代的(C1-4)烃氧基和任选取代的(C1-4)烃基组成的组。
28.根据权利要求16至27中任一项所述的化合物，其中s是1，并且R39是甲氧基。
29.根据权利要求16至28中任一项所述的化合物，其中R38是氟。
30.一种化合物，及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的组：
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000181
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000182
-2-基氨基)-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000183
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000185
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000186
-2-基氨基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000191
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000192
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000193
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000194
-2-基氨基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000195
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000196
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；
N-(氮杂环庚烷-4-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000197
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000198
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000199
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
9-环戊基-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基氨基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-6(7H)-酮；
6-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270001911
-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure FDA000026449270001912
嗪-3(4H)-酮；
9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-2-(2-氧代二氢吲哚-6-基氨基)-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270001913
-6(7H)-酮；
2-(1H-吲哚-5-基氨基)-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-6(7H)-酮；
9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-2-(3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基氨基)-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000202
-6(7H)-酮；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000203
-2-基氨基)-3-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000204
-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
3-氯-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000205
-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000206
-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000208
-2-基氨基)-3-乙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000209
-2-基氨基)-2-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-乙氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270002011
-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270002012
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270002013
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000211
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000212
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000213
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000214
-2-基氨基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000216
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000217
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000218
-2-基氨基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(1R,4R)-4-(4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000219
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)环己基二氢磷酸酯；
N-(氮杂环庚烷-4-基)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270002110
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270002111
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000221
-2-基氨基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000222
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000223
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000224
-2-基氨基)-N-((顺式)-2-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-((友式)-2-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000226
-2-基氨基)-N-(4-(二甲基氨基)环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000227
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000228
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(4-环戊基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270002210
-2-基氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000231
-2-基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000232
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000233
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；
9-环己基-7,7-二氟-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-苯基氨基)-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000234
-6(7H)-酮；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000235
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000236
-2-基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000237
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000238
-2-基氨基)-3-甲氧基-N',N'-二甲基苯基酰肼；
(R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000239
-2-基氨基)-N-(2-羟基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270002310
-2-基氨基)-N-(2-羟基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-1-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270002312
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-吗啉代苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000241
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000243
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000244
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000245
-2-基氨基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000246
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000247
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000248
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000249
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270002410
-2-基氨基)-N-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270002411
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270002412
-2-基氨基)-N-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000251
-2-基氨基)-N-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000252
-2-基氨基)-N-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000253
-2-基氨基)-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基环戊基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000254
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸；
4-(7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基环戊基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000255
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000256
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000257
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000258
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000259
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270002510
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000261
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000262
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000264
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000265
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000266
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000268
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7-乙基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000269
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000271
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酸；
4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000272
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000273
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000275
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((R)-哌啶-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000276
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000278
-2-基氨基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000279
-2-基氨基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-((R)-9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270002710
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((R)-哌啶-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000281
-2-基氨基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000282
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000283
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(R)-2-(4-(4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000284
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基二氢磷酸酯；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000285
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(1-(2-氨基-2-氧乙基)哌啶-4-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000287
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000288
-2-基氨基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000289
-2-基氨基)-2-氟-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-5-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000291
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺；
9-环戊基-7,7-二氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基氨基)-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000292
-6(7H)-酮；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000293
-2-基氨基)-3-氟-5-甲氧基苯甲酸；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000295
-2-基氨基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000296
-2-基氨基)-2-氟-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000297
-2-基氨基)-N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000298
-2-基氨基)-N-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000299
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270002911
-2-基氨基)-N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000301
-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000303
-2-基氨基)-2-氟-N-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-5-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000304
-2-基氨基)-N-(1-环戊基氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺；
9-环戊基-2-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基氨基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000305
-6(7H)-酮；
9-环戊基-2-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)-5-氟-2-甲氧基苯基氨基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000306
-6(7H)-酮；
9-环戊基-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基氨基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000307
-6(7H)-酮；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000309
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000311
-2-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000312
-2-基氨基)-N-乙基-3-甲氧基苯甲酰胺
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000313
-2-基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000314
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000315
-2-基氨基)-3-甲氧基-N',N'-二甲基苯基酰肼；
(S)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000316
-2-基氨基)-N-(2-羟基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(2-羟基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000318
-2-基氨基)-N-((1S,2S)-2-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000319
-2-基氨基)-N-((1S,2RS)-2-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270003110
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-1-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-吗啉代苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270003112
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270003113
-2-基氨基)-N-(4-(二甲基氨基)环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000321
-2-基氨基)-N-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000322
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000323
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000324
-2-基氨基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000325
-2-基氨基)-N-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000326
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺；
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000327
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000329
-2-基氨基)-N-(4-环戊基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270003210
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(奎宁环-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺。
31.一种化合物，及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的组：
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000332
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000333
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000334
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000335
-2-基氨基)-N-((1S,2RS)-2-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000336
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000337
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000338
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000339
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000341
-2-基氨基)-3-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000342
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000343
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000344
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000345
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000346
-2-基氨基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000347
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000348
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000349
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270003411
-2-基氨基)-N-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000351
-2-基氨基)-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(9-环己基-7-氟-5,7-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000352
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-乙烯基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000353
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
32.一种化合物，及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的组：
(R)-4-(9-环戊基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环己基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000355
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环丁基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000356
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
4-((R)-9-环戊基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000358
-2-基氨基)-3-氟-N-((R)-哌啶-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-((R)-9-环戊基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000361
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-((R)-奎宁环-3-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(9-环戊基-7-氟-5-甲基-6-氧代-7-(丙-1-炔基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000362
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环戊基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000363
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环己基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(9-环丁基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氮杂环庚烷-4-基)-4-((R)-9-环戊基-7-乙炔基-7-氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000366
-2-基氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺。
33.一种化合物，及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的组：
4-(5-环戊基-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-d]嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000367
-3-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5-环戊基-7-氟-7-甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,2-d]嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000368
-3-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(6-环戊基-4,4-二氟-5,6-二氢-4H-嘧啶并[4,5-b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]二氮杂-8-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(6-环戊基-4-氟-4-甲基-5,6-二氢-4H-嘧啶并[4,5-b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270003610
-8-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(6-环戊基-4,4-二氟-5,6-二氢-4H-嘧啶并[4,5-b][1,2,4]三唑[1,5-d][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000371
-8-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(6-环戊基-4-氟-4-甲基-5,6-二氢-4H-嘧啶并[4,5-b][1,2,4]三唑[1,5-d][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000372
-8-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(6-环戊基-4,4-二氟-5,6-二氢-4H-嘧啶并[4,5-b]四唑[1,5-d][1,4]二氮杂-8-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(6-环戊基-4-氟-4-甲基-5,6-二氢-4H-嘧啶并[4,5-b]四唑[1,5-d][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000374
-8-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-6-(羟基亚氨基)-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-6-(羟基亚氨基)-5,7-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000376
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(6-(氰基亚氨基)-9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000377
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(6-(氰基亚氨基)-9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-6-(甲氧基亚氨基)-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000379
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7-氟-6-(甲氧基亚氨基)-5,7-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure FDA000026449270003710
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-(硝基亚氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
(4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000382
-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)甲醇；
4-(9-环戊基-7-氟-5,7-二甲基-6-(硝基亚氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000383
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺。
34.化合物4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，及其药学上可接受的盐。
35.化合物4-(9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂
Figure FDA00002644927000385
-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，及其药学上可接受的盐。
36.一种化合物，其选自由以下组成的组：
3-(环戊基(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基)苯基氨基)-5-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二氟丙酸；和
3-(环戊基(2-(5-氟-2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基甲酰基)苯基氨基)-5-(甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二氟丙酸。
37.一种药物组合物，其包括权利要求1至35中所述任何一种和药学上可接受的赋形剂。
38.权利要求1至35中任一项所述的化合物作为药物的用途。
39.权利要求1至35中任一项所述的化合物用于制备用于治疗疾病的药物的用途，所述疾病选自由以下组成的组：癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、化疗剂-诱发的脱发和黏膜炎、心血管疾病、感染性疾病、肾病、神经变性疾病、皮肤病和骨病。
40.一种在需要其的患者中治疗癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、化疗剂-诱发的脱发和黏膜炎、心血管疾病、感染性疾病、肾病、神经变性疾病、皮肤病或骨病的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1至35中任一项所述的化合物。
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