EA019487B1 - Соединения в качестве ингибиторов plk, фармацевтические композиции, их содержащие, и их применение - Google Patents

Соединения в качестве ингибиторов plk, фармацевтические композиции, их содержащие, и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA019487B1
EA019487B1 EA201070395A EA201070395A EA019487B1 EA 019487 B1 EA019487 B1 EA 019487B1 EA 201070395 A EA201070395 A EA 201070395A EA 201070395 A EA201070395 A EA 201070395A EA 019487 B1 EA019487 B1 EA 019487B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
pyrimido
tetrahydro
oxo
diazepin
Prior art date
Application number
EA201070395A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070395A1 (ru
Inventor
Шелдон Кс. Цао
Виктория Феер
Такаси Итикава
Бенджамин Джоунз
Стефен У. Кэлдор
Андре А. Кирянов
Янь Лю
Кристофер Макбрайд
Сриниваса Редди Натала
Чжэ Не
Джеффри А. Стэффорд
Бетти Лэм
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40219644&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019487(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201070395A1 publication Critical patent/EA201070395A1/ru
Publication of EA019487B1 publication Critical patent/EA019487B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

Предложены соединения, имеющие следующую формулу, для применения совместно с киназамив которой значения радикалов приведены в описании. Также предложены фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, применение указанных соединений в качестве лекарственного средства для ингибирования PLK активности.

Description

Изобретение относится к ингибиторам ферментов, которые катализируют фосфорильный перенос и/или которые связывают нуклеотиды ЛТР/ОТР, композициям, содержащим эти ингибиторы, и способам применения ингибиторов и композиций ингибиторов.
Многие болезненные состояния характеризуются неконтролируемой пролиферацией и дифференциацией клеток. Эти болезненные состояния охватывают разнообразные клеточные типы и заболевания, такие как рак, атеросклероз, рестеноз и псориаз. Неконтролируемая передача сигнала, обусловленная нарушением регулирования фосфорилирования белка, приводила к ряду заболеваний и болезненных состояний, в том числе, например, воспалению, раку, аллергии/астме, заболеваниям и болезненным состояниям иммунной системы, заболеваниям и болезненным состояниям центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистому заболеванию, дерматологическим заболеваниям и ангиогенезу.
Ингибиторы и содержащие их композиции можно применять для лечения или модулирования заболевания, в котором могут участвовать фосфорилтрансферазы, в том числе киназы, при этом симптомы такого заболевания, или воздействие других физиологических процессов, могут быть обусловлены фосфорилтрансферазами, в том числе киназами. В изобретении также предложены способы получения соединений ингибиторов и способы лечения заболеваний, в которых проявляется активность одной или более фосфорилтрансферазы, в том числе киназы.
Фосфорилтрансферазы представляют собой большое семейство ферментов, которые переносят фосфорсодержащие группы от одного субстрата к другому. Согласно обозначениям, установленным комитетом по номенклатуре Международного союза по биохимии и молекулярной биологии (ГОВМВ), ферменты этого типа имеют классификационные номера (ЕС), начинающиеся от 2,7 (см. Вапосй А., ТНе ΕΝΖΥΜΕ баЮЬаке ίη ΝιιοΕίο Лабк Век. 28:204-305 (2000)). Киназы представляют собой класс ферментов, которые действуют при катализе фосфорильного переноса. Протеинкиназы составляют самое большое подсемейство структурно-родственных фосфорилтрансфераз и отвечают за регулирование разнообразных процессов сигнальной трансдукции в клетке (см. НагФе. О. и Напкк, 8. (1995). ТНе Рто!ет К1паке Рас!к Воок, I и II, Асабетк Ргекк, 8ап О1едо, СА). Как полагают, протеинкиназы образовались из общего предкового гена благодаря сохранению их структуры и каталитической функции. Почти все киназы содержат сходный каталитический домен 250-300 аминокислот. Протеинкиназы можно классифицировать на семейства в зависимости от субстратов, которые они фосфорилируют (например, протеин-тирозин, протеин-серин/треонин, гистидин и т.д.). Были идентифицированы фрагменты последовательности протеинкиназ, которые, в общем, соответствуют каждому из этих семейств киназ (см., например, Напкк, 8.К.; Нип!ег, Т., РА8ЕВ 1. 9:576-596 (1995); КтдНюп е! а1., 8с1епсе, 253:407-414 (1991); Нйез е! а1., Се11 70:419-429 (1992); Κυηζ е! а1., Се11, 73:585-596 (1993); Оагаа-Вийок е! а1., ЕМВО 1., 13:2352-2361 (1994)). Липидные киназы (например, Р13К) составляют отдельную группу киназ, имеющих структурное сходство с протеинкиназами.
Протеинкиназы и липидные киназы регулируют многие различные клеточные процессы, в том числе, помимо прочего, пролиферацию, рост, дифференциацию, метаболизм, процессы клеточного цикла, апоптоз, подвижность, транскрипцию, трансляцию и другие сигнальные процессы, путем добавления фосфатных групп к мишеням, таким как белки или липиды. Процессы фосфорилирования, катализируемые киназами, действуют в качестве молекулярных включателей/выключателей, которые могут модулировать или регулировать биологическое функционирование белка-мишени. Фосфорилирование белковмишеней происходит в ответ на разнообразные внеклеточные сигналы (гормоны, нейромедиаторы, факторы роста и дифференциации и т.д.), процессы клеточного цикла, стрессы, связанные с окружающей средой или питанием и т.д. Протеинкиназы и липидные киназы могут функционировать в сигнальных путях, активируя или инактивируя, или модулируя активность (прямо или косвенно) мишеней. Эти мишени могут включать, например, метаболические ферменты, регуляторные белки, рецепторы, белки цитоскелета, ионные каналы или насосы или транскрипционные факторы. Первоначальный интерес к протеинкиназам как фармакологическим мишеням был вызван полученными данными, что многие вирусные онкогены кодируют структурно модифицированные клеточные протеинкиназы посредством конститутивной ферментной активности. Эти данные указывали на потенциальное участие протеинкиназ, связанных с онкогенами, в пролиферативных заболеваниях человека. Впоследствии дерегулирующая активность протеинкиназ, возникающая в результате различных более тонких механизмов, участвовала в патофизиологии целого ряда важных заболеваний человека, в том числе, например, рака, состояний ЦНС и иммуногенных родственных заболеваний. Поэтому разработка селективных ингибиторов протеинкиназ, которые могут блокировать патологию и/или симптомы заболеваний, возникающие в результате нарушения активности протеинкиназы, вызвала большой интерес.
Рак возникает в результате разрегулирования нормальных процессов, которые контролируют кле
- 1 019487 точное деление, дифференциацию и апоптический некроз клеток. Протеинкиназы играют решающую роль в этом регуляторном процессе. Неполный неограничивающий перечень таких киназ включает аЫ, Аигога-А, Аигога-В, Аигога-С, Ак1, Ьет-аЫ, В1к, Вгк, В1к, с-Κίΐ, с-Ме!, с-8тс, СЭК1. СЭК2. СЭК4. СЭК6. сВа£1, С8Р1В, С8Е. ЕСРВ, ЕгЬВ2, ЕгЬВ4, ЕВК. Рак, 1ек, РСРВ1, Р6РВ2, РСРВЗ, Р6РВ4, РСРВ5, Рдг, Р1!4. Р1!-1, РЕВ, Ргк, Руп, Нек, ЮР-1В, ΙΝδ-В, 1ак, ΚΌΒ, Ьск, Ьуп, МЕК, р38, ΡΌΟΡΒ, ΡΙΚ, РКС, РЬК, ΡΥΚ2, Вок, Т1е1, Т1е2, Тгк, Уек и Ζηρ70. В биологии млекопитающих такие протеинкиназы включают сигнальные пути митоген-активируемой протеинкиназы (МАРЕ). Сигнальные пути МАΡΚ несоответственно активируются посредством различных общих механизмов, связанных с заболеваниями, таких как мутация гак генов и разрегулирования рецепторов фактора роста (Мадпикоп е! а1., 8ет1патк ίη Рак Вю1оду 5:247-252 (1994)). Соответственно, ингибирование протеинкиназ является целью настоящего изобретения.
Поло-подобные киназы (ΡΕΚ, в том числе ΡΕΚ1, ΡΕΚ2, ΡΕΚ3 и ΡΕΚ4) представляют собой сериновые/треониновые протеинкиназы, которые участвовали в развитии рака у человека, такого как опухоли толстой кишки, груди и другие солидные опухоли. Как полагают, поло-подобные киназы (также называемые ΡΕΚ) участвуют в процессах фосфорилирования белков, которые регулируют клеточный цикл. В частности, ΡΕΚ1 может играть важную роль в регулировании точного расщепления хромосом во время митоза. Неправильное регулирование клеточного цикла может привести к клеточной пролиферации и другим нарушениям. Как было обнаружено, в раковой ткани толстой кишки человека ΡΕΚ находятся в состоянии повышенной экспрессии (см. Вагг е! а1. в Веу. Мо1. Се11 Вю1. 5: 429 (2004); уап Уид! е! а1. в Осодепе, 24: 2844 (2005)). ΡΕΚ1 недавно была описана в качестве перспективной молекулы-кандидата для прицельной опухолевой терапии (см. Така1 е! а1. в Опсодепе, 24:287 (2005); Мс1ппек е! а1. в Сштеп! Торюк 1п Меб. Сйет., 5:181 (2005)).
Существует постоянная потребность в обнаружении новых терапевтических средств для лечения заболеваний человека. Протеинкиназы, в частности, помимо прочего, поло-подобная киназа (ΡΕΚ), представляют собой особенно перспективные цели для открытия новых терапевтических препаратов благодаря их важной роли в гиперпролиферативных заболеваниях; раке (например, солидных опухолях, лейкемиях, лимфомах, немелкоклеточном раке легкого и раке пищевода); воспалительных и аутоиммунных заболеваниях (например, псориазе, алопеции; рассеянном склерозе; колите, артрите, болезни Альцгеймера, гломерулонефрите и заживлении ран); алопеции и воспалении слизистой оболочки, вызванных химиотерапевтическими препаратами; сердечно-сосудистых заболеваниях (например, стенозах, артериосклерозах, рестенозах и гипертрофии); вирусных, бактериальных, грибковых и/или паразитических инфекционных заболеваниях (например, цитомегалических инфекциях, герпесе, гепатитах В и С, саркоме Капоши, ВИЧ заболеваниях); нефрологических заболеваниях (например, гломерулонефрите); хронических и острых нейродегенеративных заболеваниях (например, болезни Гентингтона, боковом амиотрофическом склерозе, болезни Паркинсона, СПИДе, слабоумии, болезни Альцгеймера, ишемии мозга и травмах нерва); кожных заболеваниях (например, псориазе); заболеваниях костей; защите пролиферирующих клеток (например, клеток волос, кишечника, крови и клеток-предшественников) от повреждения ДНК, вызванного радиацией, УФ-лечением и/или цитостатическим лечением; и других заболеваниях. Некоторые ингибиторы ΡΕΚ описаны в АО 2007/095188. В настоящем изобретении предложены ингибиторы ΡΕΚ, в том числе ингибиторы, имеющие пониженную чувствительность к множественной лекарственной устойчивости.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые проявляют активность в ингибировании киназ. В настоящем изобретении также предложены композиции, содержащие эти соединения.
Согласно одному варианту реализации предложена фармацевтическая композиция, которая в качестве активного ингредиента содержит ингибитор киназы согласно настоящему изобретению. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут содержать 0,001-100% одного или более ингибиторов согласно этому изобретению. Эти фармацевтические композиции можно принимать совместно или по отдельности разнообразными способами, в том числе, например, перорально, парентерально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, подъязычно, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, через липосомы, посредством ингаляции, вагинально, посредством внутриглазного введения, локально (например, с помощью катетера или стента), подкожным путем, через жировую ткань, внутрисуставным или интратекальным путями. Композиции также можно принимать совместно или по отдельности в дозируемых лекарственных формах с медленным высвобождением.
Также предложены способы применения соединений согласно настоящему изобретению.
Согласно одному варианту реализации изобретения соединения и композиции применяют для ингибирования киназ. В частности, соединения и композиции можно применять для ингибирования ΡΕΚ.
Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединения и композиции применяют для лечения болезненного состояния, при котором киназы обладают активностью, которая содействует патологии и/или симптоматологии болезненного состояния.
Согласно еще одному варианту реализации изобретения соединения вводят субъекту, при этом активность киназы в организме субъекта изменяется, предпочтительно уменьшается.
- 2 019487
Согласно еще одному варианту реализации изобретения предложен способ применения соединения согласно настоящему изобретению в качестве лекарства для применения при лечении болезненного состояния, о котором известно, что оно обусловлено киназами, или о котором известно, что оно лечится ингибиторами киназы.
Следует отметить в отношении всех вышеописанных вариантов реализации изобретения, что настоящее изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые соли соединения, как хорошо известно в настоящей области, для введения фармацевтических веществ в ионизированной форме. Также следует отметить, что, если не указана конкретная стереохимия, перечисленные соединения включают все возможные стереоизомеры (например, энантиомеры или диастереомеры, в зависимости от количества хиральных центров, и геометрические изомеры), независимо от того, присутствует ли соединение в виде индивидуального стереоизомера или смеси стереоизомеров. Кроме того, если не указано иначе, перечисленные соединения включают все возможные резонансные формы и таутомеры. Что касается формулы изобретения, формулировка соединение, включающее формулу, соединение, имеющее формулу и соединение формулы охватывает это соединение и все фармацевтически приемлемые ионизированные формы, все возможные стереоизомеры и все возможные резонансные формы и таутомеры, если в конкретном параграфе формулы изобретения специально не указано иное.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1А-1С показаны последовательности 8ЕО Ш Νο. 1-6, рассматриваемые в этом изобретении.
Определения
Если не указано иначе, для целей настоящего патента нижеприведенные термины, применяемые при описании изобретения и формулы изобретения, имеют следующие значения.
Следует отметить, что применяемые при описании изобретения и прилагаемой формулы формы единственного числа включают объекты во множественном числе, если содержание четко не указывает на другое. Кроме того, определения стандартных химических терминов можно найти в справочниках, в том числе Сагеу и ЗипбЬетд Абтапссб Отдашс Сйетщйу 41Н ЕТ. νοί. А (2000) и В (2001), Р1епит Ргекк, Уотк. Также, если не указано иное, применяют обычные способы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, белковой химии, биохимии, методы рекомбинантной ДНК и фармакологии, в пределах компетентности в данной области.
Термин алкил, сам по себе, означает прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал, содержащий цепь из углеродных атомов. Согласно конкретному варианту реализации изобретения алкил, один или вместе с другим радикалом, может представлять собой (С1-20)алкил, (С1-15)алкил, (С1.10)алкил, (С1-5)алкил, (С1-4)алкил или (С1-3)алкил. Альтернативным образом, алкил, один или вместе с другим радикалом, может представлять собой (СДалкил, (С2)алкил или (С3)алкил. Термин амино означает азотсодержащую группировку, содержащую два дополнительных заместителя, в которых, например, атом водорода или углерода присоединен к азоту. Например, типичной аминогруппой является -ΝΗΟΗ3. Термин животное включает людей, млекопитающих, не относящихся к человеку (например, собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и т.п.) и не млекопитающих (например, птиц и т.п.).
Термин циклоалкил означает не ароматический, насыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический, бициклический или полициклический ансамбль колец. Как правило, применяют обозначения (Сх)циклоалкил и (Сх-у)циклоалкил, где X и Υ указывают количество углеродных атомов в ансамбле колец. Например, (С3-ю)циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, цикло гексил. Согласно отдельному варианту реализации изобретения циклоалкил, один или вместе с другим радикалом, может представлять собой (С3-14)циклоалкил, (С3-10)циклоалкил, (С3-7)циклоалкил, (С8-10)циклоалкил или (С5-7)циклоалкил. Альтернативным образом, циклоалкил, один или вместе с другим радикалом, может представлять собой (С5)циклоалкил, (С6)циклоалкил, (С7)циклоалкил, (С8)циклоалкил, (Сэ)циклоалкил или (С10)циклоалкил. Термины заболевание, болезнь и состояние, в частности, включают любое болезненное состояние животного или органа животного и включают болезненное состояние, которое может быть вызвано медицинской или ветеринарной терапией, применяемой для лечения этого животного, или свойственна этой терапии, т.е. представляют собой побочные эффекты такой терапии.
Термин гало означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин гидрокси означает радикал -ОН.
1С50 означает молярную концентрацию ингибитора, которая вызывает 50% ингибирование фермента-мишени.
Термин фармацевтически приемлемый означает, что соединение можно применять для получения фармацевтической композиции, которая в общем является безопасной, нетоксичной и биологически или иным образом приемлемой в применяемых количествах, и включает соединение, которое является подходящим для ветеринарного использования, также фармацевтического применения при лечении людей.
Термин фармацевтически приемлемые соли означает соли соединений согласно настоящему изобретению, которые являются фармацевтически приемлемыми. Такие соли включают соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, сер
- 3 019487 ная, азотная, фосфорная кислоты и т.п.; или с органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, капроевая, гептановая, циклопентанпропионовая, гликолевая, пировиноградная, молочная, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, фумаровая, винно-каменная, лимонная, бензойная, о-(4гидроксибензоил)бензойная, коричная, миндальная, метансульфоновая, этансульфоновая, 1,2этандисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, п-хлорбензолсульфоновая, 2нафталинсульфоновая, п-толуолсульфоновая, камфорасульфоновая, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1карбоновая, глюкогептоновая, 4,4'-метиленбис-3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая, 3-фенилпропионовая, триметилуксусная, третичная бутилуксусная, лаурил серная, глюконовая, глутаминовая, гидроксинафтойная, салициловая, стеариновая, муконовая кислоты и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения основания, которые можно получить, если присутствующие протоны кислоты способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п.
Термины субъект и пациент включают людей, млекопитающих, не относящихся к человеку (например, собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и т.п.) и не млекопитающих (например, птиц и т.п.). Конкретный субъект или пациент представляет собой человека.
В отношении всех определений, представленных в настоящем документе, следует отметить, что эти определения не являются окончательными в том смысле, что, помимо уже определенных заместителей, возможно включение и других заместителей. Поэтому (С1)алкил указывает, что имеется один атом углерода, но не указывает, какие заместители содержит атом углерода. Поэтому (С1)алкил включает метил (т.е. -СН3), а также -СКК.'К, где каждый К, К' и К независимо представляет собой водород или дополнительный заместитель, в котором атом, присоединенный к углероду, представляет собой гетероатом или циано. Поэтому, например, все СР3, СН2ОН и СН2СЫ представляют собой (С1)алкилы. Аналогичным образом, такие термины, как алкиламино и т.п., включают диалкиламино и т.п.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы для ингибирования киназ и, в частности, для ингибирования Ро1о-подобных киназ (Ро1о-11ке кта5С5. называемых в настоящем описании РЬК). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим такие соединения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения указанных соединений. Следует отметить, что соединения согласно настоящему изобретению также могут проявлять активность по отношению к другим членам того же семейства белков и, таким образом, могут быть использованы в лечении заболеваний, связанных с этими другими членами того же семейства белков.
Нарушение регулирования РЬК приводит к развитию таких нарушений, как гиперпролиферативные нарушения; раковые заболевания (например, солидные опухоли, лейкемии, лимфомы, различные виды немелкоклеточного рака легких и карцином пищевода); воспалительные и аутоиммунные заболевания (например, псориаз, алопеция (облысение)); рассеянный склероз; колит, артрит, болезнь Альцгеймера, гломерулонефрит и нарушение заживления ран); вызванная химиотерапевтическим воздействием алопеция и мукозит (воспаление слизистой оболочки); сердечно-сосудистые заболевания (например, стенозы, артериосклерозы, рестенозы и гипертрофия); вирусные, бактериальные, грибковые и/или паразитарные инфекционные заболевания (например, цитомегалические инфекции, герпес, гепатит В и С, саркома Капоши, ВИЧ-заболевания); нефрологические заболевания (например, гломерулонефрит); хронические и острые нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, слабоумие, вызванное СПИД, болезнь Альцгеймера, ишемии мозга и травмы нервной системы); заболевания кожных покровов (например, псориаз); заболевания костной ткани; регулирование РЬК также важно для защиты пролиферирующих клеток (например, волос, кишечника, крови и клеток-предшественников) от повреждения ДНК, вызываемого лучевой терапией, УФ-терапией и/или цитостатической терапией.
Следует отметить, что соединения согласно настоящему изобретению также могут проявлять ингибирующую активность по отношению к другим членам того же семейства белковых кеназ и, таким образом, могут быть использованы в лечении заболеваний, связанных с этими другими членами того же семейства белков.
- 4 019487
Ингибиторы ро1о-подобных киназ
В одном варианте реализации ингибиторы РЬК, предлагаемые согласно настоящему изобретению, включают
^20 и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, где
К5 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (С1-3)алкил и (С2-3)алкенил;
К6 выбирают из группы, включающей (С1-10)алкил и (С3-12)циклоалкил;
т выбирают из группы, включающей 0 и 1; и
К17а независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, этила, СЕ3, трифторметокси, метокси и этокси;
К17 независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, метила и метокси;
К20 выбран из группы, состоящей из
ц выбран из группы, состоящей из 0 и 1;
К29 выбирают из группы, состоящей из гидрокси и Ν,Ν-диметиламино;
К30 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, 2,2,2-трифторэтила, 2гидроксиэтила, циклопропилметила, изопропила и циклопентила;
за исключением 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-^(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида и 4-(9-циклогексил-7,7дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№(1метилпиперидин-4-ил)бензамида.
В одном варианте реализации изобретения предлагаются соединения указанной выше структурной формулы, где К5 представляет собой фтор.
В другом варианте соединение К6 выбирают из группы, состоящей из изопропила, циклопропила, циклопентила и циклогексила. Кроме того, в частном случае в соединении по изобретению по меньшей мере один из К17а представляет собой метокси.
В другом частном случае по меньшей мере один из К17 представляет собой фтор. Конкретные неограничивающие примеры соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению, включают
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-
2-иламино)-3-метокси-^( 1 -метилазетидин-3-ил)бензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-№(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-№(1-этилпиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид;
(К)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-^(пиперидин-3-ил)бензамид;
(8)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5- 5 019487
Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-(иииеридин-3 -ил)бензамида;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-метокси-Ы-(иииеридин-4-ил)бензамид;
М-(азепан-4-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метоксибензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-метокси-Ы-(1-метилазепан-4-ил)бензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -фтор-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
3- хлор-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-
Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
4- (9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-3 -(трифторметокси)бензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -метил-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -этил-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-2-фтор-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -этокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-3 -(трифторметил)бензамид;
4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилазетидин-3 -ил)бензамид;
4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-Ы-( 1 -этилпиперидин-4-ил)-3 -метоксибензамид;
(8)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-(пиперидин-3 -ил)бензамид;
(К)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-(пиперидин-3 -ил)бензамид;
(К)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпирролидин-3 -ил)бензамид;
4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-И-((1К,4К)-4-гидроксициклогексил)-3-метоксибензамид;
М-(азепан-4-ил)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метоксибензамид;
Ы-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метоксибензамид;
4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-Ы-( 1 -(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-3 -метоксибензамид;
4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-Ы-((цис)-2-гидроксициклогексил)-3-метоксибензамид;
4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-Ы-((транс)-2-гидроксициклогексил)-3-метоксибензамид;
4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-Ы-(4-(диметиламино)циклогексил)-3-метоксибензамид;
Ы-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамид;
4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-метокси-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид;
4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-метокси-Ы-(пиперидин-4-ил)бензамид;
4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-М-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид;
(8)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-(пирролидин-3 -ил)бензамид;
(К)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5- 6 019487
Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-3 -ил)бензамид; (8)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-3 -ил)бензамид; (Я)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-(пирролидин-3 -ил)бензамид; 4-(9-циклопентал-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
4-(9-циклопентил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид; 4-(9-циклопентил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилазетидин-3 -ил)бензамид;
4-(9-циклогексил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилазетидин-3 -ил)бензамид; (Я)-4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид; 4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид; (8)-4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид; 4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилазетидин-3 -ил)бензамид; 4-(9-циклогексил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид; 4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид; 4-(9-циклогексил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилазетидин-3 -ил)бензамид; 4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилазетидин-3 -ил)бензамид;
4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-((Я)-пиперидин-3 -ил)бензамид; (Я)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид; (8)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид; (Я)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-Ы-( 1 -этилпиперидин-4-ил)-3 -метоксибензамид; (Я)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-Ы-( 1 -(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-3 -метоксибензамид;
4-((Я)-9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-((Я)-пиперидин-3 -ил)бензамид; (Я)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-Ы-(1-(2-(диметиламино)ацетил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метоксибензамид; 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-2-фтор-Ы-( 1 -(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-5 -метоксибензамид; (Я)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-Ы-(пиперидин-3 -ил)бензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 фтор-5-метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-2-фтор-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-фтор-5-метокси-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;
4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-Ы-( 1 -изопропилазетидин-3 -ил)-3 -метоксибензамид;
4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-Ы-( 1 -этилазетидин-3 -ил)-3 -метоксибензамид;
Ы-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин- 7 019487
2-иламино)-Ы-(1-этилазетидин-3-ил)-3-метоксибензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-Ы~-(1 -изопропилазетидин-3 -ил)-3 -метоксибензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-Ы~-(1 -этилазетидин-3 -ил)-2-фтор-5-метоксибензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-илами1 ю')-2-ф'гор-\ -(1 -изопропилазетидин-3 -ил)-5 -метоксибензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-Ы-(1-циклопентилазетидин-3 -ил)-2-фтор-5-метоксибензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-2-метил-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-2-метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
№(азетидин-3-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамид;
и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Соединения настоящего изобретения получают согласно следующим этапам:
обработка соединения, соответствующего формуле
*5 в условиях, в которых происходит образование первого продукта реакции, соответствующего фор муле
обработка первого продукта реакции в условиях, в которых происходит образование второго продукта реакции, соответствующего формуле
обработка второго продукта реакции в условиях, в которых происходит образование третьего продукта реакции, соответствующего формуле
реакция третьего продукта реакции с соединением, соответствующим формуле
Кб- ΝΗ2 в условиях, в которых происходит образование четвертого продукта реакции, соответствующего формуле
К6 Р5 ОН обработка четвертого продукта реакции в условиях, в которых происходит образование пятого продукта реакции, соответствующего формуле
К6 К5 ОН обработка пятого продукта реакции в условиях, в которых происходит образование шестого продукта реакции, соответствующего формуле
обработка шестого продукта реакции в условиях, в которых происходит образование седьмого про- 8 019487 дукта реакции, соответствующего формуле
реакция седьмого продукта реакции с соединением, соответствующим формуле
в условиях, в которых происходит образование восьмого продукта реакции, соответствующего формуле
обработка восьмого продукта реакции в условиях, в которых происходит образование девятого продукта реакции, соответствующего формуле
реакция девятого продукта реакции с соединением, соответствующим формуле *2-Ζ5 в условиях, в которых происходит образование десятого продукта реакции, соответствующего формуле
реакция десятого продукта реакции с соединением, соответствующим формуле
в условиях, в которых происходит образование одиннадцатого продукта реакции, соответствующего формуле
реакция одиннадцатого продукта реакции с соединением, соответствующим формуле
в условиях, в которых происходит образование двенадцатого продукта реакции, соответствующего формуле
- 9 019487
где Ш выбирают из группы, включающей Ν;
X выбирают из группы, включающей О;
Ь отсутствует;
К! выбирают из группы, включающей водород;
К2 выбирают из группы, включающей (С1)алкил;
К5 выбирают из группы, включающей водород, галоген, нитро, (С1-3)алкил и (С1-3)алкенил;
К выбирают из группы, включающей (С1-10)алкил и (С3-12)циклоалкил;
т выбирают из группы, включающей 2 или 3;
каждый К17 независимо выбирают из группы, включающей фтор, хлор, метил и метокси;
К17а выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, метил, этил, СГ3, трифторметокси, метокси и этокси;
каждый из К19 и К20 независимо выбирают из группы, включающей водород;
К20 выбран из группы, состоящей из
ς выбран из группы, состоящей из 0 и 1;
К29 выбирают из группы, состоящей из гидрокси и Ν,Ν-диметиламино;
К30 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, 2,2,2-трифторэтила, 2гидроксиэтила, циклопропилметила, изопропила и циклопентила;
Ζ5 представляет собой уходящую группу.
В еще одном варианте каждого из вышеуказанных примеров реализации и вариантов реализации Ζ1 представляет собой атом галогена. В еще одном варианте каждого из вышеуказанных примеров реализации и вариантов реализации Ζ2 представляет собой атом галогена. В другом варианте каждого из вышеуказанных примеров реализации и вариантов реализации Ζ3 представляет собой атом галогена. И в другом варианте каждого из вышеуказанных примеров реализации и вариантов реализации Ζ4 представляет собой атом галогена. В другом варианте каждого из вышеуказанных примеров реализации и вариантов реализации Ζ5 представляет собой атом галогена.
Следует отметить, что соединения, предлагаемые согласно настоящему изобретению, могут находиться в виде фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к применению в качестве медикамента соединения, включаемого в любой из указанных выше примеров и вариантов реализации.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения гиперпролиферативных нарушений; раковых заболеваний; воспалительных заболеваний; аутоиммунных заболеваний; вызванной химиотерапевтическим воздействием алопеции и мукозита; сердечно-сосудистых заболеваний; вирусных, бактериальных, грибковых и/или паразитарных инфекционных заболеваний; нефрологических заболеваний; хронических и острых нейродегенеративных заболеваний; заболеваний кожных покровов;
- 10 019487 заболеваний костной ткани и защиты пролиферирующих клеток.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента соединение, включаемое в любой из указанных выше примеров и вариантов реализации. В одном из конкретных вариантов композиция представляет собой твердый препарат, пригодный для перорального введения. В другом конкретном варианте композиция представляет собой жидкий препарат, пригодный для перорального введения. В другом конкретном варианте композиция представляет собой таблетку. В еще одном из конкретных вариантов композиция представляет собой жидкий препарат, пригодный для парентерального введения.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, включаемое в любой из указанных выше примеров и вариантов осуществления, при этом указанная композиция пригодна для введения способом, выбираемым из группы, состоящей из перорального, парентерального, интраперитонеального (внутрибрюшного), внутривенного, внутриартериального, трансдермального, сублингвального (подъязычного), внутримышечного, перректального, трансбуккального, интраназального введения, введения при помощи липосом, введения посредством ингаляции, способа первагинального введения, интраокулярного введения, местного введения (например, при помощи катетера или стента), способа подкожного введения, введения внутрь жировой ткани, способа внутрисуставного введения и интратекального (подоболочечного) введения.
Другой аспект изобретения относится к набору, включающему соединение, включаемое в любой из указанных выше примеров и вариантов реализации; и инструкции, которые включают один или несколько информационных листов, выбираемых из группы, состоящей из описания заболевания, для лечения которого вводят композицию, информации по хранению композиции, информации по дозированию и инструкции, касающейся способа введения композиции. В одном из конкретных вариантов набор включает соединение в виде многократной дозировки лекарственной формы.
Соли ингибиторов киназы.
Следует иметь в виду, что соединения согласно настоящему изобретению могут присутствовать и быть введены в форме солей. Например, в объем притязаний настоящего изобретения входит превращение соединений согласно настоящему изобретению в их фармацевтически приемлемые соли, образующиеся из различных органических и неорганических кислот и оснований и применение этих соединений в форме их солей в соответствии с методиками, хорошо известными в данной области. Если соединения согласно настоящему изобретению имеют форму свободного основания, эти соединения можно получить в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты с помощь реакции этого соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, например в виде гидрогалогенидов, таких как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид; других минеральных кислот и их соответствующих солей, таких как сульфат, нитрат, фосфат и т.д.; и алкила и моноарилсульфонатов, таких как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и других органических кислот и их соответствующих солей, таких как ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат и аскорбат. Другие соли присоединения кислоты согласно настоящему изобретению включают, помимо прочего, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорасульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрогенфосфат, динитробензоат, додецилсульфат, фумарат, галактерат (из муциновой кислоты), галактуронат, глюкогептонат, глюконат, глютамат, глицерофосфат, хемисукцинат, хемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, иодид, изетионат, изо-бутират, лактат, лактобионат, малат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моноводородфосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат и фталат. Следует иметь в виду, что формы свободного основания будут, как правило, несколько отличаться от их соответствующих солевых форм по физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях, для целей настоящего изобретения эти соли эквиваленты их соответствующим формам свободного основания.
Если соединения согласно настоящему изобретению имеют форму свободной кислоты, фармацевтически приемлемую соль присоединения основания можно получить с помощью реакции соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, в том числе гидроксиды калия, натрия и лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксиды бария и кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолат калия и пропанолат натрия; и различные органические основания, такие как гидроксид аммония, пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглютамин. В изобретение также включены алюминиевые соли соединений согласно настоящему изобретению. Дополнительные соли основания согласно настоящему изобретению включают, помимо прочего, соли меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка. Соли органических оснований включают, помимо прочего, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенные амины, в том числе природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин,
- 11 019487
Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изо-пропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-Э-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и грис-(гидроксимегил)мегиламин (трометамин). Следует иметь в виду, что формы свободной кислоты будут, как правило, несколько отличаться от их соответствующих солевых форм по физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях для целей настоящего изобретения эти соли эквиваленты их соответствующим формам свободной кислоты.
Можно также получить защищенные производные соединений согласно настоящему изобретению. Примеры способов, применимых для получения и удаления защитных групп, можно найти в Т.^. Сгееие, Рго1ес1тд Сгоирк ίη Огдашс 8уиШе818, 3'1 οάίΐίοη. ίοΐιη \УПсу & 8оиз, 1пс. 1999.
Композиции, содержащие ингибиторы киназы.
В сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению можно применять разнообразные композиции и способы введения. Такие композиции могут включать, помимо соединений согласно настоящему изобретению, обычные фармацевтические наполнители и другие обычные фармацевтически неактивные вещества. Кроме того, в добавление к соединениям согласно настоящему изобретению композиции могут включать активные вещества. Эти дополнительные активные вещества могут включать дополнительные соединения согласно изобретению и/или одно или более других фармацевтически активных веществ.
Композиции могут находиться в газообразной, жидкой, полужидкой или твердой форме, приготовленной способом, подходящим для пути введения, который предполагают применить. Для перорального введения, как правило, применяют капсулы и таблетки. Для парентерального введения обычно применяют восстановление влагосодержания лиофилизированного порошка, полученного согласно настоящему описанию.
Композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, могут быть введены вместе или по отдельности перорально, парентерально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, через липосомы, с помощью ингаляции, вагинальным, внутриглазным путями, локально (например, с помощью катетера или стента), подкожно, через жировую ткань, внутрисуставным или интратекальным путями. Соединения и/или композиции согласно изобретению также могут быть введены совместно или по отдельности в лекарственных формах с медленным высвобождением.
Ингибиторы киназы и содержащие их композиции могут быть введены совместно или по отдельности в любой обычной лекарственной форме. Совместное введение в контексте этого изобретения означает введение более чем одного терапевтического препарата, один из которых включает ингибитор киназы, в ходе координированного лечения с целью достижения улучшения клинического результата. Такое совместное введение также может иметь одинаковую протяженность по времени, т.е. происходить в течение частично совпадающих периодов времени.
Растворы или суспензии, применяемые для парентерального, интрадермального, подкожного или топического введения, могут включать один или более из следующих компонентов: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекции, солевой раствор, нелетучее масло, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другой синтетический растворитель; противомикробные средства, такие как бензиловый спирт и метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕΌΤΑ); буферные вещества, такие как ацетаты, цитраты и фосфаты; вещества для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза, и вещества для регулирования кислотности или щёлочности композиции, такие как щелочные реагенты или реагенты, повышающие кислотность, или буферные вещества, такие как карбонаты, бикарбонаты, фосфаты, соляная кислота, и органические кислоты, такие как уксусная и лимонная кислоты. Парентеральные препараты могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы с однократной или многократными дозами, сделанные из стекла, пластмассы или другого подходящего материала.
Если соединения согласно настоящему изобретению проявляют недостаточную растворимость, можно применять способы солюбилизирования соединений. Такие способы известны специалистам в данной области и включают, помимо прочего, применение сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), применение поверхностно-активных веществ, таких как твин (Щееи), или растворение в водном бикарбонате натрия. Производные соединений, такие как пролекарства соединений, также можно применять при приготовлении эффективных фармацевтических композиций.
После смешивания или добавления соединений согласно настоящему изобретению к композиции, можно получить раствор, суспензию, эмульсию или т.п. Форма образовавшейся композиции будет зависеть от ряда факторов, в том числе предполагаемого способа введения и растворимости соединения в выбранном носителе или среде. Эффективную концентрацию, необходимую для облегчения заболевания, подвергаемого лечению, можно определить эмпирически.
- 12 019487
Композиции согласно настоящему изобретению можно использовать для введения людям и животным в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, сухие порошки для ингаляторов, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии и пероральные растворы или суспензии, и эмульсии масло-вода, содержащие подходящие количества соединений, в частности их фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно солей натрия. Фармацевтически терапевтически активные соединения и их производные обычно приготавливают и вводят в виде стандартных лекарственных форм или в виде лекарственных форм для многократного приема. В настоящем изобретении стандартные лекарственные формы относятся к физически дискретным единицам дозирования, подходящим для людей и животных и упакованным по отдельности, как известно в данной области. Каждая стандартная лекарственная доза содержит предварительно установленное количество терапевтически активного соединения, достаточное для обеспечения необходимого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем, средой или разбавителем. Примеры стандартных лекарственных форм включают ампулы и шприцы, отдельно упакованную таблетку или капсулу. Стандартные лекарственные формы можно вводить частями или многократно. Лекарственная форма для многократного приема представляет собой несколько идентичных стандартных лекарственных форм, помещенных в одну упаковку, с целью введения в форме отдельной стандартной дозы. Примеры лекарственных форм для многократного введения включают флаконы, склянки с таблетками или капсулами или склянки объемом в пинту или галлоны. Соответственно, лекарственная форма для многократного введения представляет собой несколько стандартных доз, которые не разделяют при упаковке.
Помимо одного или более соединений согласно настоящему изобретению композиции могут включать разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикальция фосфат или карбоксиметилцеллюлоза; смазывающее вещество, такое как стеарат магния, стеарат кальция и тальк; и связующее вещество, такое как крахмал, природные камеди, такие как гуммиарабик, желатин, глюкоза, меласса, поливинилпирролидин, целлюлозы и их производные, повидон, кросповидоны и другие такого рода связующие вещества, известные специалисту, опытному в данной области. Жидкие фармацевтически вводимые композиции можно, например, приготовить путем растворения, диспергирования или иным образом смешивания активного соединения, которое описано выше, и возможных фармацевтических вспомогательных веществ в носителе, таком как, например, вода, солевой раствор, водная декстроза, глицерин, гликоли, этанол и т.п., с получением раствора или суспензии. При необходимости, вводимые фармацевтические композиции могут также содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие вещества, эмульгирующие вещества или солюбилизирующие вещества, буферные вещества и т.п., например ацетат, цитрат натрия, производные циклодекстрина, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинацетат натрия, триэтаноламин олеат и другие такие вещества. Фактические способы получения указанных лекарственных форм известны или будут очевидны специалистам, опытным в этой области техники; например, см. Кетщдои'к Рйаттасеи11са1 8с1епсе§, Маск РиЬйкЫид Сотрапу, ΕαεΙοη. Ра., 15(П Εάίΐίοη, 1975. В любом случае, вводимая композиция или состав будут содержать достаточное количество ингибитора согласно настоящему изобретению для снижения активности киназы ίη νίνο, и, тем самым, лечения болезненного состояния субъекта.
Лекарственные формы или композиции могут включать одно или более соединений согласно настоящему изобретению в диапазоне от 0,005 до 100% (по массе) с учетом содержания дополнительных веществ, таких как вещества, описанные в настоящем документе. Для перорального введения фармацевтически приемлемая композиция может включать любой один или более обычно применяемых наполнителей, таких как, например, фармацевтического качества маннитол, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, производные целлюлозы, кросскармеллоза натрия, глюкоза, сахароза, карбонат магния, сахарин натрия, тальк. Указанные композиции включают растворы, суспензии, таблетки, капсулы, порошки, сухие порошки для ингаляторов и составы с замедленным высвобождением, такие как, помимо прочего, имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки, и биодеградируемые, биосовместимые полимеры, такие как коллаген, этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, полиортоэфиры, полимолочная кислота и другие. Специалисту, опытному в данной области техники, известны способы получения этих составов. Композиции могут содержать 0,01-100% (по массе) одного или более ингибиторов киназы, возможно 0,1-95%, и возможно 1-95%.
Соли, предпочтительно натриевые соли, ингибиторов можно смешивать с носителями, которые препятствуют быстрому выведению соединения из организма, такими как составы или покрытия замедленного действия. Составы могут дополнительно включать другие активные соединения для достижения необходимых сочетаний свойств.
Составы для перорального введения.
Пероральные фармацевтические лекарственные формы могут быть представлены в виде твердого вещества, геля или жидкости. Примеры твердых лекарственных форм включают, помимо прочего, таблетки, капсулы, гранулы и нерасфасованные порошки. Более конкретные примеры пероральных таблеток включают спрессованные таблетки, жевательные пастилки и таблетки, которые могут иметь энтеросолюбильное покрытие, сахарное покрытие или покрытие в виде пленки. Примеры капсул включают твердые или мягкие желатиновые капсулы. Гранулы и порошки можно получить в нешипучих или шипучих
- 13 019487 формах. Каждый ингредиент можно комбинировать с другими ингредиентами, известными специалисту, опытному в данной области.
В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению предложены в виде твердых лекарственных форм, предпочтительно капсул или таблеток. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать один или более из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующее вещество; разбавитель; дезинтегрирующее вещество; лубрикант; вещество, способствующее скольжению; подсластитель и ароматизирующее вещество.
Примеры связующих веществ, которые можно применять в настоящем изобретении, включают, помимо прочего, микрокристаллическую целлюлозу, трагакантовую камедь, раствор глюкозы, камедь акации, раствор желатина, сахарозу и крахмальную пасту.
Примеры смазывающих веществ, которые можно применять в настоящем изобретении, включают, помимо прочего, тальк, крахмал, стеарат магния или кальция, ликоподий и стеариновую кислоту.
Примеры разбавителей, которые можно применять в настоящем изобретении, включают, помимо прочего, лактозу, сахарозу, крахмал, каолин, соль, маннитол и дикальция фосфат.
Примеры веществ, способствующих скольжению, которые можно применять в настоящем изобретении, включают, помимо прочего, коллоидный диоксид кремния.
Примеры дезинтегрирующих веществ, которые можно применять в настоящем изобретении, включают, помимо прочего, кросскармеллозу натрия, крахмал гликолат натрия, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, бентонит, метилцеллюлозу, агар и карбоксиметилцеллюлозу.
Примеры окрашивающих веществ, которые можно применять в настоящем изобретении, включают, помимо прочего, любые одобренные сертифицированные водорастворимые красители ΡΌ и С, их смеси; и водонерастворимые красители ΡΌ и С, суспендированные в гидратированном оксиде алюминия.
Примеры подсластителей, которые можно применять в настоящем изобретении, включают, помимо прочего, сахарозу, лактозу, маннитол и искусственные подсластители, такие как цикламат натрия и сахарин, и любое количество ароматических добавок, высушенных распылением.
Примеры ароматизирующих веществ, которые можно применять в настоящем изобретении, включают, помимо прочего, природные ароматические добавки, выделенные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые создают приятное ощущение, такие как, помимо прочего, мята перечная и метилсалицилат.
Примеры увлажняющих веществ, которые можно применять в настоящем изобретении, включают, помимо прочего, моностеарат пропиленгликоля, сорбитмоноолеат, монолаурат диэтиленгликоля и лауриловый эфир полиоксиэтилена.
Примеры противорвотных покрытий, которые можно применять в настоящем изобретении, включают, помимо прочего, жирные кислоты, жиры, воски, шеллак, аммонизированный шеллак и ацетатфталаты целлюлозы.
Примеры пленочных покрытий, которые можно применять в настоящем изобретении, включают, помимо прочего, гидроксиэтилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4000 и ацетатфталат целлюлозы.
При необходимости перорального введения в композиции можно применять соль соединения, которая защищает ее от кислотной среды желудка. Например, композицию можно приготовить в энтеросолюбильном покрытии, которое сохраняет свою целостность в желудке и высвобождает активное соединение в кишечнике. Композицию также можно приготовить в комбинации с антацидом или другим подобным ингредиентом.
Если стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может дополнительно содержать жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, стандартные лекарственные формы могут дополнительно содержать разные другие вещества, которые модифицируют физическую форму единицы дозирования, например, покрытия из сахара и другие растворимые в кишечнике вещества.
Соединения согласно настоящему изобретению можно также вводить в виде компонента эликсира, суспензии, сиропа, вафли, карамельной крошки, жевательной резинки или т.п. Помимо активных соединений сироп может включать сахарозу в качестве подсластителя и несколько консервантов, красителей и красящих веществ и ароматических добавок.
Соединения согласно настоящему изобретению можно также смешивать с другими активными препаратами, которые не ослабляют требуемое действия, или с препаратами, которые дополняют требуемое действие, такими как антациды, Н2 блокаторы и диуретики. Например, если соединение применяют для лечения астмы или гипертензии, его можно применять с другими бронходилататорами и антигипертензивными средствами соответственно.
Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут быть включены в таблетки, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, включают, помимо прочего, связующие вещества, смазывающие вещества, разбавители, дезинтегрирующие вещества, окрашивающие вещества, ароматизирующие вещества и увлажняющие вещества. Таблетки с энтеросолюбильным покрытием, благодаря энтеросолюбильному покрытию, сопротивляются действию кислоты в желудке и растворяются или распадаются в нейтральной или щелочной среде кишечника. Таблетки с сахарным покрытием могут
- 14 019487 представлять собой спрессованные таблетки, на которые нанесены различные слои фармацевтически приемлемых веществ. Таблетки с пленочным покрытием могут представлять собой спрессованные таблетки, которые были покрыты полимерами или другим подходящим покрытием. Многослойные спрессованные таблетки могут представлять собой спрессованные таблетки, сделанные с помощью более чем одного цикла сжатия с применением фармацевтически приемлемых веществ, описанных ранее. В изготовлении таблеток также можно применять окрашивающие вещества. В изготовлении таблеток можно применять ароматизирующие и подсластители, которые особенно успешно применяются при получении жевательных таблеток и пастилок.
Примеры жидких пероральных лекарственных форм, которые можно применять в настоящем изобретении, включают, помимо прочего, водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул.
Примеры водных растворов, которые можно применять в настоящем изобретении, включают, помимо прочего, эликсиры и сиропы. В настоящем документе эликсиры относятся к прозрачным, подслащённым, водно-спиртовым препаратам. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые можно применять в эликсирах, включают, помимо прочего, растворители. Конкретные примеры растворителей, которые можно применять в настоящем изобретении, включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. В настоящем документе сиропы относятся к концентрированным водным растворам сахара, например сахарозы. Сиропы также могут включать консервант.
Эмульсии относятся к двухфазным системам, в которых одна жидкость диспергируется в форме маленьких капелек в другой жидкости. Эмульсии могут представлять собой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые можно применять в эмульсиях, включают, помимо прочего, неводные жидкости, эмульгирующие вещества и консерванты.
Примеры фармацевтически приемлемых веществ, которые можно применять в нешипучих гранулах, восстанавливаемых в жидкую пероральную лекарственную форму, включают разбавители, подсластители и увлажняющие вещества.
Примеры фармацевтически приемлемых веществ, которые можно применять в шипучих гранулах, восстанавливаемых в жидкую пероральную лекарственную форму, включают органические кислоты и источник диоксида углерода.
Красящие и ароматизирующие вещества можно применять во всех вышеуказанных лекарственных формах.
Конкретные примеры консервантов, которые можно применять в настоящем изобретении, включают глицерин, метил- и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт.
Конкретные примеры неводных жидкостей, которые можно применять в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло.
Конкретные примеры эмульгирующих веществ, которые можно применять в настоящем изобретении, включают желатин, гуммиарабик, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтилен сорбит моноолеат.
Конкретные примеры суспендирующих веществ, которые можно применять в настоящем изобретении, включают натрий карбоксиметилцеллюлозу, пектин, трагакант, вигум и гуммиарабик. Разбавители включают лактозу и сахарозу. Подслащивающие вещества включают сахарозу, сиропы, глицерин и искусственные подслащивающие вещества, такие как цикламат натрия и сахарин.
Конкретные примеры увлажняющих веществ, которые можно применять в настоящем изобретении, включают моностеарат пропиленгликоля, моноолеат сорбита, монолаурат диэтиленгликоля и лауриловый эфир полиоксиэтилена.
Конкретные примеры органических кислот, которые можно применять в настоящем изобретении, включают лимонную и винно-каменную кислоту.
Источники диоксида углерода, которые можно применять в шипучих композициях, включают бикарбонат натрия и карбонат натрия. Окрашивающие вещества включают любые одобренные сертифицированные водорастворимые красители ΕΌ и С и их смеси.
Конкретные примеры ароматизирующих веществ, которые можно применять в настоящем изобретении, включают природные ароматические добавки, выделенные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые создают приятное вкусовое ощущение.
Для твердой лекарственной формы раствор или суспензию, например, в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах предпочтительно инкапсулировать в желатиновой капсуле. Такие растворы и их приготовление и инкапсулирование описаны в патентах США № 4328245; 4409239 и 4410545. Для жидкой лекарственной формы, раствор, например в полиэтиленгликоле, можно разбавить достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например воды, которое можно легко измерить при введении.
Альтернативным образом, жидкие или полутвердые пероральные составы можно приготовить путем растворения или диспергирования активного соединения или соли в растительных маслах, гликолях, триглицеридах, эфирах пропиленгликоля (например, пропиленкарбонате) и других подобных носителях, и инкапсулирования этих растворов или суспензий в оболочках твердых или мягких желатиновых кап- 15 019487 сул. Другие применяемые составы включают составы, описанные в патентах США № Не 28819 и
4358603.
Инъецируемые препараты, растворы и эмульсии.
Настоящее изобретение также направлено на композиции, разработанные для введения соединений согласно настоящему изобретению парентеральным путем, который, в общем, включает подкожную, внутримышечную или внутривенную инъекцию. Инъецируемые препараты можно приготовить в любой обычной форме, например в виде жидких растворов или суспензий, твердых форм, подходящих для приготовления раствора или суспензии в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий.
Примеры наполнителей, которые можно применять в сочетании с инъецируемыми препаратами согласно настоящему изобретению, включают, помимо прочего, воду, солевой раствор, декстрозу, глицерин или этанол. Инъецируемые композиции также могут содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие вещества, буферные вещества, стабилизаторы, вещества, усиливающие растворимость и другие подобные вещества, такие как, например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламин олеат и циклодекстрины. В настоящем документе также рассматривают имплантацию системы с медленным высвобождением или высвобождением с задержкой для поддержания постоянного уровня дозирования (см., например, патент США № 3710795). Процентное содержание активного соединения, включенного в такие парентеральные композиции, существенно зависит от его конкретной природы, а также активности соединения и потребностей субъекта.
Парентеральное введение составов включает внутривенное, подкожное и внутримышечное введение. Препараты для парентерального введения включают стерильные растворы, готовые для инъекции, стерильные сухие растворимые продукты, такие как лиофилизированные порошки, описанные в настоящем изобретении, которые смешивают с растворителем непосредственно перед применением, в том числе гиподермальные таблетки, стерильные суспензии, готовые для инъекции, стерильные сухие нерастворимые продукты, которые смешивают с наполнителем непосредственно перед применением, и стерильные эмульсии. Растворы могут быть водными или неводными.
При внутривенном введении примеры подходящих носителей включают, помимо прочего, физиологический солевой раствор или фосфатно-солевой буферный раствор (РВ8) и растворы, содержащие загустители и солюбилизирующие вещества, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль и их смеси.
Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые можно применять в парентеральных препаратах, включают, помимо прочего, водные среды, неводные среды, противомикробные средства, изотонические вещества, буферные вещества, антиоксиданты, местные анестезирующие средства, суспендирующие и диспергирующие вещества, эмульгирующие вещества, комплексообразующие или хелатирующие агенты и другие фармацевтически приемлемые вещества.
Примеры водных сред, которые можно применять в настоящем изобретении, включают хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, изотонический раствор декстрозы для инъекций, стерильную воду для инъекций, декстрозный и лактатный раствор Рингера для инъекций.
Примеры неводных парентеральных сред, которые можно применять в настоящем изобретении, включают нелетучие масла растительного происхождения, хлопковое масло, кукурузное масло, кунжутное масло и арахисовое масло.
К парентеральным препаратам можно добавлять противомикробные средства в бактериостатических или фунгистатических концентрациях, в частности, если препараты помещены в упаковки для многократного приема и, таким образом, предназначены для хранения и извлечения аликвот при многократном дозировании. Примеры противомикробных средств, которые можно применять в настоящем изобретении, включают фенолы или крезолы, ртутные препараты, бензиловый спирт, хлорбутанол, метиловые и пропиловый эфиры п-гидроксибензойной кислоты, тимерозал, бензалкониум хлорид и бензетониум хлорид.
Примеры изотонических веществ, которые можно применять в настоящем изобретении, включают хлорид натрия и декстрозу. Примеры буферных веществ, которые можно применять в настоящем изобретении, включают фосфат и цитрат. Примеры антиоксидантов, которые можно применять в настоящем изобретении, включают бисульфат натрия. Примеры местных анестезирующих средств, которые можно применять в настоящем изобретении, включают прокаина гидрохлорид. Примеры суспендирующих и диспергирующих веществ, которые можно применять в настоящем изобретении, включают натрия карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Примеры эмульгирующих веществ, которые можно применять в настоящем изобретении, включают полисорбат 80 (твин 80). Комплексообразующие или хелатирующие агенты для ионов металлов включают ЕЭТА.
Фармацевтические носители также могут включать этиловый спирт, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль для водных смешивающихся сред и гидроксид натрия, соляную кислоту, лимонную кислоту или молочную кислоту для регулирования рН.
Концентрацию ингибитора в парентеральном составе можно регулировать таким образом, чтобы инъекция вводила фармацевтически эффективное количество, достаточное для оказания необходимого
- 16 019487 фармакологического эффекта. Как известно в данной области, точная концентрация ингибитора и/или дозировка, которую следует использовать, будет, в конечном счете, зависеть от возраста, массы и состояния пациента или животного.
Парентеральные препараты в виде стандартной дозы можно поместить в ампулу, склянку или шприц с иглой. Как известно и практикуется в данной области, все препараты для парентерального введения должны быть стерильными.
Можно приготовить инъецируемые препараты для местного и системного введения. Обычно терапевтически эффективную дозу для лечения ткани (тканей) приготавливают таким образом, что она содержит концентрацию ингибитора киназы по меньшей мере от примерно 0,1% по массе до примерно 90% по массе или более, предпочтительно более чем 1% по массе. Ингибитор можно ввести за один раз или можно разделить на несколько более мелких доз, которые вводят через определенные интервалы времени. Следует иметь в виду, что точная дозировка и продолжительность лечения будут зависеть от области тела, в которую парентерально вводится композиция, носителя и других возможных ингредиентов, которые можно определить эмпирически, используя известные протоколы проведения испытаний или путем экстраполяции результатов испытаний ίη νίνο или ίη νίίτο. Следует отметить, что концентрации и дозировки могут также варьировать с возрастом подвергаемого лечению субъекта. Следует также иметь в виду, что для любого отдельного субъекта со временем может потребоваться корректировка конкретных режимов дозирования в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, осуществляющего или надзирающего над введением составов. Поэтому предложенные в настоящем документе диапазоны концентраций являются иллюстративными и не предполагают ограничить объем или применение на практике описанных составов.
Ингибитор киназы можно суспендировать в тонкоизмельченную или другую подходящую форму или синтезировать его производные для получения более растворимого активного продукта или пролекарства. Форма образующейся смеси зависит от ряда факторов, в том числе от предполагаемого пути введения и растворимости соединения в выбранном носителе или среде. Эффективная концентрация является достаточной для облегчения симптомов болезненного состояния и может быть определена эмпирически.
Лиофилизированные порошки.
Соединения согласно настоящему изобретению можно также приготовить в виде лиофилизированных порошков, которые можно восстановить для введения в виде растворов, эмульсий и других смесей. Лиофилизированные порошки можно также получить в виде твердых веществ или гелей.
Стерильный, лиофилизированный порошок можно приготовить путем растворения соединения в фосфатно-солевом буферном растворе, содержащем декстрозу или другой подходящий наполнитель. Последующая стерильная фильтрация раствора, а затем лиофилизация при стандартных условиях, известных специалисту, опытному в данной области техники, позволяет получить требуемый состав. Короче, лиофилизированный порошок можно приготовить путем растворения декстрозы, сорбита, фруктозы, кукурузного сиропа, ксилитола, глицерина, глюкозы, сахарозы или другого подходящего вещества, примерно 1-20%, предпочтительно примерно 5-15%, в подходящем буферном веществе, таком как цитрат, фосфат натрия или калия или другом подобном буферном веществе, известном специалисту, опытному в данной области техники, обычно, при примерно нейтральном рН. Затем, к образовавшейся смеси добавляют ингибитор киназы предпочтительно при температуре выше комнатной, более предпочтительно примерно при 30-35°С и перемешивают до его растворения. Образовавшуюся смесь разбавляют до требуемой концентрации путем добавления дополнительного количества буферного вещества. Образовавшуюся смесь стерильно фильтруют или обрабатывают для удаления твердых частиц и обеспечения стерильности и распределяют по флаконам для лиофилизации. Каждый флакон может содержать одну дозу или многократные дозы ингибитора.
Топическое введение.
Соединения согласно настоящему изобретению можно также вводить в виде топических смесей. Топические смеси можно применять для местного и системного введения. Образовавшаяся смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсии или т.п. и быть приготовленной в виде кремов, гелей, мазей, эмульсий, растворов, эликсиров, лосьонов, суспензий, настоек, паст, пен, аэрозолей, промываний, спреев, суппозиториев, повязок, дермальных пластырей или любых других составов, подходящих для топического введения.
Ингибиторы киназы можно приготовить в виде аэрозолей для топического наложения, например, с помощью ингаляции (см. патент США № 4044126, 4414209 и 4364923, в котором описаны аэрозоли для введения стероида, применяемого для лечения воспалительных заболеваний, в частности астмы). Эти составы для введения в дыхательные пути могут быть в форме аэрозоля или раствора для распылителя или в виде мелкозернистого порошка для инсуффляции, самостоятельно или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза. В таком случае частицы состава, как правило, будут иметь диаметр менее чем 50 мкм, предпочтительно менее чем 10 мкм. Ингибиторы также можно приготовить для местного или топического нанесения, например для топического нанесения на кожу и слизистые оболочки, например, в глазу, в форме гелей, кремов и лосьонов, и для нанесения в глаз или для интрацистернального или
- 17 019487 интраспинального нанесения. Топическое введение включает трансдермальную доставку и также введение в глаза или слизистую оболочку, или ингаляционные способы лечения. Можно также вводить назальные растворы ингибитора киназы отдельно или в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Составы для других способов введения.
В зависимости от болезненного состояния, подвергаемого лечению, можно также применять другие пути введения, такие как топическое нанесение, трансдермальные пластыри и ректальное введение. Например, фармацевтические лекарственные формы для ректального введения представляют собой ректальные суппозитории, капсулы и таблетки для оказания системного эффекта. Ректальные суппозитории, применяемые в настоящем документе, представляют собой твердые объекты для помещения в прямую кишку, которые плавятся или размягчаются при температуре тела, высвобождая один или более фармакологически или терапевтически активных ингредиентов. Фармацевтически приемлемые вещества, применяемые в ректальных суппозиториях, представляют собой основы или среды и вещества, которые поднимают температуру плавления. Примеры основ включают масло какао (масло ШеоЬгош), глицеринжелатин, карбовакс, полиоксиэтиленгликоль и подходящие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот. Можно применять комбинации различных основ. Вещества, которые поднимают температуру плавления суппозиториев, включают спермацет и воск. Ректальные суппозитории можно приготовить способом прессования или путем формования. Типичная масса ректального суппозитория составляет примерно от 2 до 3 г. Таблетки и капсулы для ректального введения можно изготавливать промышленным способом, применяя то же фармацевтически приемлемое вещество и такие же способы, как в случае составов для перорального введения.
Примеры составов.
Приведенные ниже составы представляют собой конкретные примеры пероральных, внутривенных и таблеточных составов, которые можно применять в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению. Следует отметить, что эти составы могут варьировать в зависимости от конкретного применяемого соединения и показания, для лечения которого собираются применять этот состав.
Пероральный состав
Соединение согласно настоящему изобретению 10-100 мг
Моногидрат лимонной кислоты 105 мг
Гидроксид натрия 18 мг
Ароматизирующее вещество
Вода
Соединение согласно настоящему изобретению
Моногидрат декстрозы достаточное количество до 100 мл
Внутривенный состав
0,1-10 мг достаточное количество для создания изотоничности
Моногидрат лимонной кислоты
Гидроксид натрия
1,05 мг
0,18 мг
Вода для инъекции достаточное количество до 1,0 мл
Состав таблеток
Соединение согласно настоящему изобретению
1%
Микрокристаллическая целлюлоза 73%
Стеариновая кислота 25%
Коллоидный кремнезём 1 %.
Дозировка, репициент и безопасность.
Соединения согласно настоящему изобретению являются стабильными и могут применяться безопасно. В частности, соединения согласно настоящему изобретению можно применять в качестве ингибиторов РБК для лечения различных субъектов (например, людей, млекопитающих, не относящихся к че- 18 019487 ловеку, и не млекопитающих). Оптимальная доза может варьировать в зависимости от таких условий, как, например, вид субъекта, масса тела субъекта, путь введения и конкретные свойства данного применяемого соединения. В целом, ежедневная доза для перорального введения взрослому (масса тела примерно 60 кг) составляет примерно от 1 до 1000 мг, примерно от 3 до 300 мг или примерно от 10 до 200 мг. Следует иметь в виду, что ежедневную дозу можно принимать в день при однократном введении или в виде многократных (например, 2 или 3) порций.
Комбинированные способы лечения.
Разнообразные терапевтические агенты могут иметь терапевтический аддитивный или синергический эффект с ингибиторами киназы согласно настоящему изобретению. Комбинированные способы лечения, которые включают одно или более соединений согласно настоящему изобретению с одним или более других терапевтических агентов, можно применять, например, для: 1) усиления терапевтического эффекта (эффектов) одного или более соединений согласно настоящему изобретению и/или одного или более других терапевтических агентов; 2) уменьшения побочных эффектов, проявляемых одним или более соединениями согласно настоящему изобретению и/или одним или более другими терапевтическими агентами; и/или 3) снижения эффективной дозы одного или более соединений согласно настоящему изобретению и/или одного или более других терапевтических агентов. Например, такие другие терапевтические агенты могут аддитивно или синергически сочетаться с ингибиторами киназы для ингибирования нежелательного клеточного роста, такого как неадекватный рост клеток, возникающий при нежелательных доброкачественных состояниях, или рост опухоли.
Проводят обработку клеток соединением согласно настоящему изобретению в комбинации с антипролиферативным препаратом, при этом клетки обрабатывают соединением согласно настоящему изобретению до, одновременно и/или после обработки клеток противопролиферативным препаратом, называемым в настоящем документе комбинированной терапией. Следует отметить, что обработку одним препаратом перед другим называют в настоящем документе последовательной терапией, даже если препараты также вводят вместе. Следует отметить, что комбинированная терапия включает случай, когда препараты вводят до или друг за другом (последовательная терапия), а также когда вещества вводят одновременно.
Примеры терапевтических агентов, которые можно применять в комбинации с ингибиторами киназы, включают, помимо прочего, противоопухолевые препараты, алкилирующие агенты, антибиотические препараты, антиметаболические агенты, гормональные препараты, вещества растительного происхождения и биологические агенты.
Алкилирующие агенты представляют собой полифункциональные соединения, которые обладают способностью замещать ионы водорода алкильными группами. Примеры алкилирующих агентов включают, помимо прочего, бисхлорэтиламины (азотистые иприты, например хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, мехлоретамин, мелфалан, упацилиприт), азиридины (например, тиотепа), алкил алкон сульфонаты (например, бусульфан), нитромочевины (например, кармустин, ломустин, стрептозоцин), неклассические алкилирующие агенты (алтретамин, дакарбазин, и прокарбазин), платиновые соединения (карбопластин и цисплатин). Эти соединения реагируют с фосфатными, амино, гидроксильными, сульфигидрильными, карбоксильными и имидазольными группами. При физиологических условиях эти лекарственные препараты ионизируются и образуют положительно заряженный ион, который присоединяется к восприимчивым нуклеиновым кислотам и белкам, что приводит к остановке клеточного цикла и/или некрозу клеток. Комбинированная терапия, в том числе ингибитор киназы и алкилирующий агент, может оказывать терапевтические синергические эффекты на рак и уменьшать побочные эффекты, связанные с этими химиотерапевтическими веществами.
Антибиотические препараты представляют собой группу лекарств, которые создали способом, аналогичным антибиотикам, как модификацию природных продуктов. Примеры антибиотических препаратов включают, помимо прочего, антрациклины (например, доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и антраценедион), митомицин С, блеомицин, дактиномицин, пликатомицин. Эти антибиотические препараты препятствуют клеточному росту, направленно воздействуя на различные клеточные компоненты. Например, как предполагают, антрациклины, в общем, препятствуют действию топоизомеразы II ДНК на участках транскрипциально активной ДНК, что приводит к расщеплению нитей ДНК. Как полагают, блеомицин, в общем, хелатирует железо и образует активированный комплекс, который затем связывается с основаниями ДНК, вызывая расщепления нитей и некроз клеток. Комбинированная терапия, в том числе ингибитор киназы и антибиотический препарат, могут оказывать терапевтические синергические эффекты на рак и уменьшать побочные эффекты, связанные с этими химиотерапевтическими веществами.
Антиметаболические средства представляют собой группу лекарств, которые препятствуют метаболическим процессам, жизненно важным для физиологии и пролиферации раковых клеток. Активно прилиферирующие раковые клетки требуют постоянного синтеза больших количеств нуклеиновых кислот, белков, липидов и других витальных клеточных составляющих. Многие из антиметаболитов ингибируют синтез пуриновых или пиримидиновых нуклеозидов или ингибируют ферменты репликации ДНК. Некоторые антиметаболиты также препятствуют синтезу рибонуклеозидов и РНК и/или метабо- 19 019487 лизму аминокислот и также синтезу белка. Путем препятствия синтезу витальных клеточных составляющих антиметаболиты могут замедлить или остановить рост раковых клеток. Примеры антиметаболических препаратов включают, помимо прочего, фторурацил (5-РИ), флоксуридин (5-РийК), метотрексат, леуковорин, гидроксимочевину, тиогуанин (6-ТС). меркаптопурин (6-МР), цитарабин, пентостатин, флударабина фосфат, кладрибин (2-СЛЛ), аспарагиназу и гемцитабин. Комбинированная терапия, в том числе ингибитор киназы и антиметаболическое вещество, может оказывать терапевтические синергические эффекты на рак и уменьшать побочные эффекты, связанные с этими химиотерапевтическими веществами.
Г ормональные препараты представляют собой группу лекарств, которые регулируют рост и развитие органов, на которые направлено их действие. Большинство гормональных препаратов представляют собой половые стероиды и их производные и аналоги, такие как эстрогены, андрогены и прогестины. Эти гормональные препараты могут служить в качестве антагонистов рецепторов для половых стероидов для регулирования с понижением экспрессии рецептора и транскрипции витальных генов. Примерами таких гормональных препаратов являются синтетические эстрогены (например, диэтилстибестрол), антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, флуоксиместерол и ралоксифен), антиандрогены (бикалутамид, нилутамид, флутамид), ингибиторы ароматазы (например, аминоглутетимид, анастрозол и тетразол), кетоконазол, гозерелин ацетат, леупролид, мегестрола ацетат и мифепристон. Комбинированная терапия, в том числе ингибитор киназы и гормональный препарат, могут оказывать терапевтические синергические эффекты на рак и уменьшать побочные эффекты, связанные с этими химиотерапевтическими веществами.
Препараты, полученные из растений, представляют собой группу лекарств, которые извлекают из растений или модифицируют на основе молекулярной структуры веществ. Примеры препаратов, получаемых из растений, включают, помимо прочего, алкалоиды барвинка (например, винкристин, винбластин, виндезин, винзолидин и винорелбин), подофиллотоксины (например, этопозид (УР-16) и тенипозид (УМ-26)), таксаны (например, паклитаксел и доцетаксел). Эти препараты, полученные из растений, в общем, действуют как антимитотические средства, которые связываются с тубулином и ингибируют митоз. Как полагают, подофиллотоксины, такие как этопозид, препятствуют синтезу ДНК путем взаимодействия с топоизомеразой II, что приводит к расщеплению нитей ДНК. Комбинированная терапия, в том числе ингибитор киназы и препарат, полученный из растений, может оказывать терапевтические синергические эффекты на рак и уменьшать побочные эффекты, связанные с этими химиотерапевтическими веществами.
Биологические агенты представляют собой группу биомолекул, которые вызывают регрессию рака/опухоли, при самостоятельном применении или в комбинации с химиотерапией и/или радиотерапией. Примеры биологических агентов включают, помимо прочего, иммуномодулирующие белки, такие как цитокины, моноклональные антитела против опухолевых антигенов, подавляющие опухоль гены и вакцины против рака. Комбинированная терапия, в том числе ингибитор киназы и биологические агенты, может оказывать терапевтические синергические эффекты на рак, усиливать иммунные реакции пациента на онкогенные сигналы и уменьшать потенциальные побочные эффекты, связанные с этим химиотерапевтическим препаратом.
Цитокины обладают сильным иммуномодулирующим действием. Некоторые цитокины, такие как интерлейкин-2 (1Ь-2, альдеслейкин) и интерферон, демонстрировали противоопухолевую активность и были одобрены для лечения пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком и метастатической злокачественной меланомой. 1Ь-2 представляет собой роста фактор Т-клеток, который является основным в Т-клеточно-опосредованных иммунных реакциях. Как полагают, селективное противоопухолевое воздействие 1Ь-2 на некоторых пациентов является результатом клеточно-опосредованной иммунной реакции, которая распознает свое и не свое. Примеры интерлейкинов, которые можно применять в сочетании с ингибитором киназы, включают, помимо прочего, интерлейкин 2 (1Ь-2), интерлейкин 4 (1Ь4), интерлейкин 12 (1Б-12).
Интерфероны включают более чем 23 родственных подтипа с перекрывающимися активностями, при этом все из подтипов ΙΡΝ включены в объем настоящего изобретения. ΙΡΝ демонстрирует активность против многих твердых и гематологических злокачественных опухолей, при этом последние, повидимому, являются особенно чувствительными.
Другие цитокины, которые можно применять в сочетании с ингибитором киназы, включают те цитокины, которые оказывают сильные эффекты на гемопоэз и иммунные функции. Примеры указанных цитокинов включают, помимо прочего, эритропоиетин, гранулоцит-С8Р (филграстин) и гранулоцит, макрофаг-С8Р (сарграмостим). Эти цитокины можно применять в сочетании с ингибитором киназы для снижения миелопоэзной токсичности, вызванной химиотерапией.
Другие иммуномодулирующие препараты, отличные от цитокинов, также можно применять в сочетании с ингибитором киназы для ингибирования аномального клеточного роста. Примеры таких иммуномодулирующих препаратов включают, помимо прочего, палочку Са1теИе-Сиегт, левамизол и остреотид, октапептид длительного действия, который имитирует эффекты природного гормона соматостатина.
Моноклональные антитела против опухолевых антигенов представляют собой антитела, вызванные
- 20 019487 против антигенов, экспрессируемых опухолями, предпочтительно опухолеспецифических антигенов. Например, моноклональное антитело НΕΒСΕΡТIN® (траструзумаб) применяют против рецептора2 эпидермального фактора роста (НЕВ2) человека, который избыточно экспрессируется в некоторых опухолях молочной железы, в том числе при метастатическом раке груди. Избыточная экспрессия белка НЕВ2 связана в клинической практике с более агрессивным заболеванием и более неблагоприятным прогнозом. НΕΒСΕΡТIN® применяют в качестве единственного средства для лечения пациентов с метастатическим раком груди, опухоли которого избыточно экспрессируют белок НЕВ2. Комбинированная терапия, в том числе ингибитор киназы и НΕΒСΕΡТIN®, может оказывать терапевтические синергические эффекты на опухоли, особенно на метастатические раки.
Еще одним примером моноклональных антител против опухолевых антигенов является В1ТиХА№® (ритуксимаб), который применяют против СЭ20 в клетках лимфомы и который селективно разрушает нормальные и злокачественные ί.Ό20' рге-В и зрелые В клетки. В1ТИХА№® применяют в качестве единственного средства для лечения пациентов с повторной или стойкой малоразвитой или фолликулярной, ί.Ό20+. В клеточной не-ходжкинской лимфомой. Комбинированная терапия, в том числе ингибитор киназы и В1ТИХА№®, может оказывать терапевтические синергические эффекты не только на лимфому, но также на другие формы или типы злокачественных опухолей. Гены, подавляющие опухоль, представляют собой гены, которые функционируют для ингибирования клеточного роста и циклов деления, таким образом, предотвращая развитие неоплазии. Мутации в генах, подавляющих опухоль, заставляют клетку игнорировать один или более из компонентов сети ингибирующих сигналов, что позволяет преодолеть контрольные точки клеточного цикла и приводит к более высокой степени контролирования клеточный рост-рак. Примеры генов, подавляющих опухоль, включают, помимо прочего, ΌΡί.'-4. №Р-1, №Р-2, ВВ, р53, АТ1, ВВСА1 и ВВСА2.
ΌΡί.'-4 связан с раком поджелудочной железы и принимает участие в цитоплазматическом пути, который ингибирует клеточное деление. №Р-1 несет информацию о белке, который ингибирует Вак, цитоплазматическом ингибирующем белке. №Р-1 связан с нейрофибромой и феохромоцитомами нервной системы и миелоидной лейкемией. №Р-2 кодирует ядерный белок, который связан с менингиомой, шванномой и эпендимомой нервной системы. ВВ несет информацию о белке рВВ, ядерном белке, который является главным ингибитором клеточного цикла. ВВ связан с ретинобластомой, а также раком костей, мочевого пузыря, мелкоклеточным раком лёгкого и раком молочной железы. р53 несет информацию о белке р53, который регулирует клеточное деление и может вызвать апоптоз. Мутацию и/или неактивность р53 обнаруживают при самых различных заболеваниях ракаом. АТ1 связан с опухолью Вильмса почек. ВВСА1 связан с раком груди и яичников, и ВВСА2 связан с раком груди. Ген, подавляющий опухоль, можно перенести в опухолевые клетки, где он проявляет свои подавляющие опухоль функции. Комбинированная терапия, в том числе ингибитор киназы и ген, подавляющий опухоль, может оказывать терапевтические синергические эффекты на пациентов, страдающих от различных форм раковых заболеваний.
Противораковые вакцины представляют собой группу препаратов, которые вызывают в организме специфическую иммунную реакцию на опухоли. Большинство противораковых вакцин, находящихся на стадии исследований и разработки и клинических испытаний, представляют собой опухолеспецифические антигены (ТАА). ТАА являются структурами (т.е. белками, ферментами или карбогидратами), которые присутствуют в опухолевых клетках и соответственно отсутствуют или присутствуют в незначительных количествах в нормальных клетках. Имея преимущество быть в некоторой степени уникальными для опухолевой клетки, антигены ТАА обеспечивают мишени для иммунной системы, которые должны быть распознаны, и вызывают их разрушение. Примеры антигенов ТАА включают, помимо прочего, ганглиозиды (СМ2), простатический специфический антиген (Ρ8Λ). альфа-фетопротеин (АΡΡ), карциноэмбриональный антиген (СЕА) (вызванный раком толстой кишки и другими аденокарциномами, например, раком груди, легких, желудка и поджелудочной железы), антигены. связанные с меланомой (МАВТ1, др100, МАСЕ 1,3 тирозиназа), фрагменты папилломавируса Е6 и Е7, целые клетки или части/лизаты аутологических опухолевых клеток и аллогенных опухолевых клеток.
Для усиления иммунной реакции на ТАА можно применять вспомогательные вещества. Примеры вспомогательных веществ включают, помимо прочего, бациллу Са1те!!е-Сиегт (ВСС), эндотоксин липополисахариды, гемоцианин лимфы улитки (СВЕН), интерлейкин-2 (1Б-2). гранулоцитарномоноцитарный колониестимулирующий фактор, (СМ-С8Р) и цитоксан, химиотерапевтический препарат, который, как полагают, снижает вызванную опухолью супрессию при приеме в низких дозах.
Примеры
Получение ингибиторов киназ.
Можно разработать различные способы для синтезирования соединений согласно настоящему изобретению. Типичные способы синтезирования этих соединений приведены в примерах. Стоит заметить, тем не менее, что соединения согласно настоящему изобретению также можно синтезировать с помощью других синтетических подходов, которые могут быть разработаны в дальнейшем.
Должно быть очевидно, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению включают
- 21 019487 атомы, которые образуют связи с другими атомами, которые придают определенную стереохимию соединению (например, хиральные центры). Должно быть очевидно, что синтез соединений согласно настоящему изобретению может привести к созданию смеси различных стереоизомеров (т.е. энантиомеров и диастереомеров). Если не указана конкретная стереохимия, в объем понимания соединения предполагают входящими все различные возможные стереоизомеры.
В данной области известны различные способы разделения смесей различных стереоизомеров. Например, рацемическую смесь соединения можно привести во взаимодействие с оптически активным расщепляющим агентом с получением пары диастереоизомерных соединений. Диастереомеры затем можно разделить для того, чтобы получить оптически чистые энантиомеры. Диссоциируемые комплексы также можно применять для расщепления энантиомеров (например, кристаллических диастереоизомерных солей). Диастереомеры обычно имеют достаточно различные физические свойства (например, температуры плавления, температуры кипения, растворимость, реакционную способность и т.д.) и их можно легко разделить, пользуясь преимуществом этих различий. Например, диастереомеры обычно можно разделить с помощью хроматографии или с помощью методик разделения/расщепления, основанных на различиях в растворимости. Более подробное описание методик, которые можно применять для расщепления рацемической смеси с получением стереоизомеров соединений, можно найти в 1еап 1асцие8 Апбге Со11е1. 8атие1 Н. \УПеп. Епапботегк, Касета!ек апб КекоШбопк, 1оЬп \Убеу & 8опк, 1пс. (1981).
Соединения согласно настоящему изобретению также можно получить в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты путем приведения во взаимодействие формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. В качестве альтернативы, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания указанного соединения можно получить путем приведения во взаимодействие формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей соединений, описаны в разделе определений в настоящем изобретении. В качестве альтернативы, солевые формы указанных соединений можно получить, используя соли исходных веществ или промежуточных продуктов.
Формы свободной кислоты или свободного основания соединений можно получить из соответствующей формы соли присоединения основания или соли присоединения кислоты. Например, соединение в форме соли присоединения кислоты можно превратить в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия, и тому подобными). Соединение в форме соли присоединения основания можно превратить в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (например, соляной кислотой и т.д.).
Ν-оксиды соединений согласно настоящему изобретению можно получить с помощью способов, известных среднему специалисту в данной области. Например, Ν-оксиды можно получить путем обработки неокисленной формы соединения окисляющим агентом (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, мета-хлорпероксибензойной кислотой, или тому подобными) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) при приблизительно 0°С. В качестве альтернативы, Ν-оксиды указанных соединений можно получить из Ν-оксида подходящего исходного материала.
Соединения в неокисленной форме можно получить из Ν-оксидов соединений путем обработки восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия, треххлористым фосфором, трибромидом, или тому подобными) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или т.п.) при температуре от 0 до 80°С.
Производные соединений в виде пролекарств можно получить с помощью способов, известных среднему специалисту в данной области (например, дополнительное описание см. у 8аи1шег и др. (1994), Вюогдапю апб Мебюша1 СНетЩгу Ьебегк, том 4, с. 1985). Например, подходящие пролекарства можно получить путем приведения во взаимодействие исходного соединения с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбонхлоридатом, пара-нитрофенилкарбонатом или т.п.).
Защищенные производные указанных соединений можно получить с помощью способов, известных среднему специалисту в данной области. Подробное описание методик, применимых для получения защитных групп и их удаления можно найти у Т.^. Степе, Рго1ес1пге Сгоирк т Огдашс 8уп111е818, 3-е издание, 1оЬп \Убеу & 8опк, 1пс. 1999.
Соединения согласно настоящему изобретению можно легко получить, или они могут быть получены во время процесса согласно настоящему изобретению, в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений согласно настоящему изобретению можно легко получить путем перекристаллизации из смеси водного/органического растворителей, применяя органические растворители, такие как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно получить в виде отдельных стереоизомеров путем приведения во взаимодействие рацемической смеси соединения с оптически активным расщепляющим агентом с получением пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереоме- 22 019487 ров и получения оптически чистого энантиомера. Несмотря на то что расщепление энантиомеров можно осуществить, используя ковалентные диастереомерные производные соединений, диссоциируемые комплексы являются предпочтительными (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереомеры имеют различные физические свойства (например, температуры плавления, температуры кипения, растворимость, реакционную способность и т.д.) и их можно легко разделить, пользуясь преимущетвом этих различий. Диастереомеры можно разделить с помощью хроматографии или предпочтительно с помощью методик разделения/расщепления, основанных на различиях в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем получают, наряду с расщепляющим агентом, с помощью любых целесообразных средств, которые не приведут к рацемизации. Более подробное описание методик, применимых для расщепления стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в Деап Дасдиез Апдге Со11е1, 8ашие1 Н. Хйеп, ЕпапБошегз, Касета!ез апд КезоШБопз, .1о1ш ХИеу & 8опз, 1пс. (1981).
Используемые в данном патенте символы и условные обозначения, применяемые в описанных процессах, схемах и примерах, идентичны с применяемыми в современной научной литературе, например в 1оигпа1 о£ 111е Лтепсап СБеш1са1 8ос1е!у или в 1оита1 о£ Вю1од1са1 СБет^гу. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения, как правило, применяют для обозначения аминокислотных остатков, которые предполагают находящимися в Б-конфигурации, если не указано иначе. Если не указано иначе, все исходные вещества были получены из коммерческих источников и использовались без дополнительной очистки. В частности, в примерах и на всем протяжении настоящего описания могут использоваться следующие сокращения:___________________________________________________
мкл (микролитр) Ас (ацетил)
атм. (атмосфера) АТФ (аденозинтрифосфатаза)
ВОС (трет-бутилоксикарбонил) ВОР (бис(2-оксо-3оксазолидинил)фосфиновый хлорид)
БСА (бычий сывороточный альбумин) ΟΒΖ (бензилоксикарбонил)
ΟϋΙ (1,1-карбонилдиимидазол) ОСС (дициклогексилкарбодиимид)
ЭСЕ (дихлорэтан) ОСМ (дихлорметан)
ОМАР (4-диметиламинопиридин) ЭМЕ (1,2-диметоксиэтан)
ЭМЕ (Ν,Ν-диметилформамид) ϋΜΡυ (Ν,Ν’диметилпропиленмочевина)
ДМСО (диметилсульфоксид) ЕЭС1 (этилкарбодиимида гидрохлорид)
ЕЭТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) Εΐ (этил)
Е12О (диэтиловый эфир) ЕЮАс (этилацетат)
РМОС (9флуоренилметоксикарбонил) г (граммы)
ч(час) НОАс или АсОН (уксусная кислота)
НОВТ (1 -гидроксибензотриазол) НО8и (Ν-гидроксисукцинимид)
ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) Гц (герцы)
ί.ν. (внутривенно) 1ВСР (изобутилхлороформиат)
ί-РгОН (изопропанол) л (литры)
М (молярный) тСРВА (мета-хлорпербензойная кислота)
Ме (метил) МеОН (метанол)
мг (миллиграмм) МГц (мегагерц)
- 23 019487
мин (минута)
мМ (миллимолярный)
моль (моль)
шр (температура плавления)
ОМе (метокси)
КР (обращенная фаза)
8РА (сцинтилляционный анализ сближения)
ТВ 8 (трет-бутилдиметилсилил)
ТЕА (триэтиламин)
ТРАА (трифторуксусный ангидрид)
ΤΙΡ8 (триизопропилсилил)
ТМ8 (триметилсилил)
Тг (время удержания)
мл (миллилитр)
ммоль (миллимоль)
МОР8 (морфолинпропансульфоновая кислота)
ИаОАс (ацетат натрия)
ρδί (фунты на квадратный дюйм)
КТ (комнатная температура)
ТВАР (тетра-М-бутиламмония фторид)
1Ви (трет-бутил)
ТФА (трифторуксусная кислота)
ТГФ (тетрагидрофуран)
ТСХ (тонкослойная хроматография)
ТМ8Е (2-(триметилсилил)этил)
Все ссылки на эфир или Εΐ2Ο относятся к диэтиловому эфиру; солевой раствор относится к насыщенному водному раствору №С1. Если не указано иначе, все температуры выражены в °С (градусы по Цельсию). Все реакции ведут в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иначе.
Й ЯМР спектры регистрировали на Вгикег Аνаηсе 400. Химические сдвиги выражали в частях на миллион (ррт). Константы взаимодействия выражали в единицах герц (Гц). Варианты расщепления описывают видимую мультиплетность и обозначены как к (синглет), ά (дублет), ΐ (триплет), ς (квартет), т (мультиплет), Ьг (широкий). Масс-спектры с низким разрешением (МС) и данные по чистоте соединений собирали на одноквадрупольной системе ЖХ/МС ^а!егк ΖΡ, оборудованной источником с ионизацией электрораспылением (ИЭР), УФ-детектором (220 и 254 нм) и испарительным светорассеивающим детектором (ΕΓ8Ό). Тонкослойную хроматографию выполняли на 0,25-мм пластинах силикагеля Е.Мегск (60Г-254), визуализировали с помощью УФ-света, 5% этанольной фосфорномолибденовой кислоты, нингидрина или раствора пара-анисальдегида. Колоночную флэш-хроматографию выполняли на силикагеле (230-400 меш, Мегск).
Исходные вещества и реагенты, применяемые для получения этих соединений, либо доступны из коммерческих источников, таких как А1с1пе11 СЬет1са1 Сотрапу (Милуоки, Висконсин), ВасЬет (Торранс, Калифорния), 81дта (Сент-Луис, Миссури), либо их можно получить способами, хорошо известными среднему специалисту в данной области, следуя методикам, описанным в таких обычных источниках, как Некег и Иекег'к Кеадеп1к Гог Огдашс ЗупШеык, тома 1-17, ДоЬп ^Иеу апб 8опк, Нью-Йорк, НьюЙорк, 1991; Кобб'к СЬет^гу оГ СагЬоп Сотроипбк, тома 1-5 и доп., Е1ке\1ег 8с1епсе РиЬШЬегк, 1989; Огдатс Кеасйопк, тома 1-40, ДоЬп ^11еу апб 8опк, Нью-Йорк, Нью-Йорк, 1991; МагсЬ I.: Ас1\лпсес1 Огдашс СЬепикНу, 4-е изд., ДоЬп ^!1еу и 8опк, Нью-Йорк, Нью-Йорк; и Ьагоск: СотргеЬепк1\е Огдашс ТгапкГогтайопк, УСН РиЬПкЬегк, Ή\ν Υο^к, 1989. Полные содержания всех документов, цитированных в настоящем изобретении, включены в данный патент посредством ссылки.
Схемы синтеза соединений согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению можно синтезировать согласно схемам реакций, представленным ниже. Другие схемы реакций смогут легко разработать специалисты в данной области. Также должно быть очевидно, что множество различных растворителей, температур и других условий реакций можно изменять для оптимизирования выхода реакций.
В реакциях, описанных далее, может потребоваться защита реакционноспособных функциональных групп, например гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигрупп, если их присутствие желательно в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Типичные защитные группы можно применять в соответствии со стандартной практикой, например, см. Т.^. Огеепе и Р.О.М. ^Шк Р^οΐесΐ^νе Огоирк ш Огдашс СЬетЦЛу, ДоЬп ^Иеу апб 8опк, 1991.
Основные синтетические подходы для получения соединений согласно настоящему изобретению представлены на следующих схемах.
Схема 1
- 24 019487
Как показано на схеме 1, соединение С получают путем восстановительного аминирования соединения 1В соединением 1А, применяя, например, триацетоксиборогидрид натрия или цианборогидрид натрия. В особых вариантах реализации Ζ1 представляет собой Ме или Εΐ; Кб представляет собой циклопентил, изопропил или 2-б-членный алкильный мостик, соединенный с К2 или К3 в Υ; К2 и К3 в Υ, каждый независимо, представляют собой Н, Ме, Εΐ или 2-б-членный алкильный мостик. В других особых вариантах реализации соединение 1В представляет собой циклопентанон, циклогексанон или кетон.
Схема 2
Как показано на схеме 2, соединение С получают путем присоединения по Михаэлю соединения 2А (т.е. этилакрилата) к соединению 2В (т.е. циклопропиламину или циклопентиламину) с последующим алкилированием посредством Κ5-Ζ3.
Схема 3
Как показано на схеме 3, соединение ЗА превращают в соединение С, применяя соединение 3В (т.е. циклопропиламин или циклопентиламин) в присутствии основания (т.е. К2СО3) и йодида натрия.
Схема 4
ЕЮН-вода
Как показано на схеме 4, соединение С обрабатывают соединением 4А в присутствии основания (т.е. К2СО3 или диизопропилэтиламин) с получением соединения 4В. Соединение 4В превращают путем восстановления, применяя восстановленное железо и последующую реакцию циклизации, с получением соединения 4С. Соединение 4Е получают путем Ν-алкилирования соединения 4С соединением 4Ό (например, алкилгалогенидом (например, иодметаном)). Соединение 4Е обрабатывают соединением 4Ρ в присутствии каталитического количества кислоты (т.е. конц. НС1 или пиридинийхлорида) (приблизительно от 0,1 до 10 экв.) с получением соединения 40. Соединение 4Ρ представляет собой такое соединение, которое либо включает К7, если он желателен в конечном продукте, либо приводит к образованию К7, если он желателен в конечном продукте.
- 25 019487
Схема 5
ΕΐΟΗ-вода
5С
Как показано на схеме 5, соединение С обрабатывают соединением 5А в присутствии основания (т.е. К2СО3 или диизопропилэтиламина) с получением соединения 5В. Соединение 5В превращают путем восстановления, применяя восстановленное железо и последующую реакцию циклизации, с получением соединения 5С. Соединение 5Е получают путем 1У-алкилирования соединения 5С алкилгалогенидом 5Ό (т.е. иодметаном). Соединение 5Е обрабатывают анилином или бензиламином (соединение 5Р, Ь = СИК14) в присутствии каталитического количества кислоты (т.е. конц. НС1 или пиридинийхлорида) с получением соединения 50.
Схема 6
Реакцию сочетания соединения 6А с амином (соединением 6В, т.е. метиламином или 1метилпиперидин-4-амином), с применением подходящих реагентов сочетания (т.е. НАТи, ΤΒΤϋ и т.д.), осуществляют с получением соединения 6С.
- 26 019487
Схема 7
Кетон или альдегид
Восстановительное аминирование
Восстанавливающий агент/кислота
Как показано на схеме 7, соединение 7А обрабатывают дибензиламином (7В) в этаноле с получением 7С. Проводят реакцию Реформатского этил-а-бромацетата (7Ό) с 7С в присутствии цинковой пыли, триметилсилилхлорида с получением соединения 7Е, которое подвергают гидрогенизации в присутствии палладиевого катализатора (т.е. Рб(ОН)2 на углероде) с получением 7Е. Восстановительное аминирование соединения 7Е альдегидом или кетоном (т.е. циклопентаноном или циклогексаноном) в присутствии триацетоксиборогидрида натрия и ацетата натрия с получением 70. Соединение 70 подвергают реакции нуклеофильного ароматического замещения (8ΝΑγ) с содержащим заместители пиримидином 7Н (т.е. 2,4-дихлор-5-нитропиримидином) в присутствии основания (т.е. К2СО3) с получением соединения 71, которое при восстановительной циклизации с применением металл-кислотного катализатора (т.е. Ее/НС1 или 8п/НС1), позволяет получить соединение 71. Соединение 71 кипятят с обратным холодильником вместе с соединением 7К (т.е. 4-амино-3-метоксибензойной кислотой), в присутствии кислотного катализатора (т.е. конц. НС1 или ТзОН), с получением соединения 7Ь, которое подвергают реакции сочетания с амином (т.е. метиламином или 1-метилпиперидин-4-амином) с получением соединения 7М.
Соединение 7Ν подвергают Ν-алкилированию, применяя алкилирующий агент (т.е. метилйодид), с
- 27 019487 получением соединения 70. Соединение 70 кипятят с обратным холодильником вместе с соединением 7Р (т.е. 4-амино-3-метоксибензойной кислотой), в присутствии кислотного катализатора (т.е. конц. НС1 или Т§0Н), с получением соединения 79, которое подвергают воздействию амина (т.е. метиламина или 1-метилпиперидин-4-амина), применяя подходящие реагенты сочетания (т.е. НАТи, ТВТи и т.д.), с получением соединения 7К.
Схема 8
Как показано на схеме 8, соединение 8А обрабатывают основанием (т.е. метоксидом натрия) в метаноле с получением соединения 8В, которое гидрогенируют в присутствии катализатора (т.е. Рб/С) с получением соединения 8С. Соединение 8Ό кипятят с обратным холодильником вместе с соединением 8С в присутствии кислотного катализатора (т.е. конц. НС1 или Т§0Н), с получением соединения 8Е. Соединение 8Е подвергают конденсации с амином (т.е. метиламином или 1-метилпиперидин-4-амином), применяя подходящие реагенты сочетания (т.е. НАТи, ТВТи и т.д.), с получением соединения 8Е.
Схема 9
Как показано на схеме 9, соединение 9А обрабатывают окисляющим агентом (например, перборатом натрия в уксусной кислоте) с получением соединения 9В, которое превращают в его метиловый эфир, применяя основание (т.е. \а0Ме) в метаноле с получением соединения 9С. Соединение 9С подвергают реакции нуклеофильного замещения в присутствии СиСN с получением соединения 9Ό, которое гидролизуют с получением кислоты 9Е в присутствии сильной кислоты (т.е. конц. НС1). Соединение 9Е
- 28 019487 гидрогенируют в присутствии катализатора (т.е. Ρά/С) и уксусной кислоты в спирте, таком как метанол, с получением соединения 9Р. Соединение 9Р кипятят с обратным холодильником вместе с соединением 90 в присутствии кислотного катализатора (т.е. конц. НС1 или ТзОН), с получением соединения 9Н. Соединение 9Н обрабатывают амином (т.е. метиламином или 1-метилпиперидин-4-амином), применяя подходящие реагенты сочетания (т.е. НАТи, ТВТи и т.д.), с получением соединения 91.
Схема 10
Как показано на схеме 10, соединение 10А подвергают реакции сочетания с производным пиперазина (т.е. бензил-4-аминопиперазин-1-карбоксилатом), применяя подходящие реагенты сочетания (т.е. НАТи, ТВТи и т.д.), с получением соединения 10В. Соединение 10В подвергают гидрогенизации для снятия защитной группы ί'όζ в присутствии катализатора (т.е. Ρά-С) в спирте с получением соединения 10С. Соединение 10С алкилируют, применяя алкилгалогенид (т.е. этилбромид или изопропилбромид), в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламид, с получением соединения 10Ό.
Схема 11
Н17а-ОН ЦД
7М
Как показано на схеме 11, соединение 7М подвергают О-алкилированию, применяя алкилирующий агент (т.е. метилйодид), с получением соединения 11 А.
- 29 019487
Схема 12
Кетон или альдегид
Восстановительное аминирование
Как показано на схеме 12, соединение 12А алкилируют с помощью алкилирующего агента (т.е. иодметана) в присутствии сильного основания (т.е. 60% Ха11 в минеральном масле) с получением соединения 12В, которое восстанавливают до амина 12С посредством гидрогенизации в присутствии катализатора (т.е. КЪ-А12О3) в основной среде ΝΗ3 в этаноле. Соединение 12С подвергают восстановительному аминированию с помощью альдегида или кетона (т.е. циклопентанона или циклогексанона) в присутствии триацетоксиборогидрида натрия и ацетата натрия с получением 12Ό. Соединение 12Ό подвергают реакции 8ΝΑγ вместе с 12Е (т.е. 2,4-дихлор-5-нитропиримидином) в присутствии основания (т.е. К2СО3) с получением соединения 12Е, которое при восстановительной циклизации с применением металлкислотного катализатора в уксусной кислоте (т.е. Ее/НС1 или 8и/НС1) позволяет получить соединение 12С. Соединение 12С алкилируют алкилгалогенидом (т.е. иодметаном) с получением соединения 12Н. Соединение 12Н кипятят с обратным холодильником вместе с соединением 121 в присутствии кислотного катализатора (т.е. конц. НС1 или Т§ОН), в изопропаноле с получением соединения 12Ί, которое подвергают реакции сочетания с амином (т.е. метиламином или 1-метилпиперидин-4-амином), применяя подходящие реагенты сочетания (т.е. ΗΑΤϋ, ΤΒΤϋ и т.д.), с получением соединения 12К.
- 30 019487
Схема 13
Н+, МеОНЮСМ
13С
ВпВг, К2СО3
АсСЫ, нагревание
А
Кипение с обратным холодильником 5
1. НСНО, НЫМе2 вода.
2. Кипение с обратным холодильником, 1-5 ч
ΌΑ5Τ, ΌΟΜ
Р0(ОН)2, Н2
Охлажденный или комнатной температуры
ТЕА/ЕЮН
Восстанавливающий
НС1, ιΡγΟΗ нагревание
Как показано на схеме 13, 13В можно получить путем обработки 13А формальдегидом и диметиламином при нагревании с обратным холодильником. После превращения 13В в метиловый эфир 13С двойная связь окисляется с образованием эпоксида 13Ό, который превращают в аминоспирт 13Е с помощью алкиламина. Гидроксильную группу можно превратить во фторид 130 после введения защитной бензильной группы. С 130 снимают защитную группу посредством каталитической гидрогенизации с получением 13Н, которое дополнительно обрабатывают 131 в присутствии основания с получением 131. После восстановления нитрогруппы восстанавливающим агентом в кислотных условиях при нагревании можно легко получить соединение 13К. Соединение 131, получают путем 1У-алкилирования соединения 13К с помощью Κ2-Ζ4 (т.е. подметана). Соединение 13Ь обрабатывают анилином или бензиламином в присутствии каталитического количества кислоты (т.е. конц. НС1 или пиридинийхлорида) с получением соединения 13Ν. Осуществляют реакцию сочетания соединения 13Ν с амином (т.е. метиламином или 1метилпиперидин-4-амином), с применением подходящих реагентов сочетания (т.е. НАТи, ΤΒΤϋ и т.д.), с получением соединения 13 О.
- 31 019487
Схема 14
14В
14А
С - комнатная температура
ОеНР^ание
Источник галогена
14Н
Как показано на схеме 14, соединение 14А обрабатывают ацетальдегидом в присутствии основания (т.е. ЛДА) с получением 14В. Гидроксильную группу на 14В затем подвергают мезилированию при низкой температуре с последующей обработкой основанием (т.е. ΝαΗ), с получением элиминированного продукта - соединения 14С. В условиях охлаждения соединение 14С дополнительно приводят во взаимодействие с источником галогена 14Н (например, Ν-фторбензолсульфонамидом) в присутствии основания, такого как ЛДА, с получением винилфторного соединения 14Ό. Соединение 14Ό кипятят с обратным холодильником вместе с соединением 14Е в присутствии кислотного катализатора (т.е. конц. НС1 или Т§ОН), в изопропаноле с получением соединения 14Г, которое подвергают реакции сочетания с амином (т.е. метиламином или 1-метилпиперидин-4-амином), применяя подходящие реагенты сочетания (т.е. НАТи, ТВТи и т.д.), с получением соединения 140.
- 32 019487
Схема 15
Кетон или альдегид
ЫаВН(ОАс)3, ТНР
15М
и, ϋΙΕΑ, йМЕ
Как показано на схеме 15, гидрогенизация соединения 15А в присутствии катализатора (т.е. КЬА12О3) в основной среде, такой как ЫН3/этанол, позволяет получить соединение 15В. Восстановительное аминирование соединения 15В альдегидом или кетоном (т.е. циклопентаноном или циклогексаноном) в присутствии триацетоксиборогидрида натрия позволяет получить 15С. Соединение 15С подвергают реакции 8ΝΑγ с 15Ώ (т.е. 2,4-дихлор-5-нитропиримидином) в присутствии основания (т.е. К2СО3) с получением соединения 15Е, которое при восстановительной циклизации с применением металл-кислотного катализатора в уксусной кислоте (т.е. Ре/НС1 или 8п/НС1) позволяет получить соединение 15Ρ. Соединение 15Р Ν-алкилируют, применяя основание (т.е. ЫаН или 1-БиОК) и алкилгалогенид (т.е. подметан) в ЭМА, с получением соединения 150. Соединение 150 вступает в реакцию с оксалилхлоридом в присутствии основания (т.е. БиЬ1) с получением соединения 15Н, которое затем приводят во взаимодействие с СВг4/РРН3 с получением соединения 151. Соединение 151 вступает в реакцию с сильным основанием (т.е. БиЬ1) с получением соединения 151. Соединение 151 кипятят с обратным холодильником вместе с соединением 15К в присутствии кислотного катализатора (т.е. конц. НС1 или ТзОН), с получением соединения 15Ь, которое подвергают реакции сочетания с амином (т.е. метиламином или 1-метилпиперидин-4амином), применяя подходящие реагенты сочетания (т.е. НАТИ, ТВТИ и т.д.), с получением соединения 15М.
Конечное соединение 15М подвергают хиральному разделению с получением чистых энантиоме ров.
- 33 019487
Схема 16
Тиолирующий реагент
16Е
16Б
16Е
Как показано на схеме 16, соединение 16А обрабатывают тиолирующим реагентом с получением соединения 16В. Соединение 16В превращают в амидиновое соединение 161) посредством реакции с этиловым амином, представленным 16С. Соединение 16Е получают путем окисления и циклизации соединения 16Ώ. Соединение 16Е обрабатывают анилином или бензиламином (соединение 160) в присутствии каталитического количества кислоты (т.е. конц. НС1 или пиридинийхлорида) с получением соединения 16Б.
Схема 17
17А
Водное основание
Кислота
17В
Бициклические соединения 17А можно подвергнуть реакции раскрытия цикла с получением соединения 17В. В частности, подвергание соединения 17А воздействию основания, такого как ΝαΟΗ, позволяет разомкнуть цикл А с получением соединения 17В. И наоборот, подвергание соединения 17В воздействию кислоты дает соединение 17А. Соответственно, должно быть очевидно, что соединения согласно настоящему изобретению могут входить в состав лекарственной формы вместе с основанием, чтобы сместить равновесие вправо, или с кислотой, чтобы сместить равновесие влево. Дополнительно, равновесие может измениться ίη νινο, например, при подвержении соединения 17В воздействию кислоты в кишечнике.
Хиральные компоненты можно разделить и очистить, применяя любую из целого ряда методик, известных специалистам в данной области. Например, хиральные компоненты можно очистить, применяя сверхкритическую флюидную хроматографию (СФХ). В одном конкретном варианте анализы методом хиральной аналитической СФХ/МС ведут, применяя систему Вегдег аналитической СФХ (Аи1оСБеш, Ньюарк, Делавэр), которая состоит из модуля для контролирования жидкости с двухплунжерным насосом Вегдег СФХ с насосом для сверхкритической жидкости Вегдег БСМ 1100/1200 и насосом для модифицирующей жидкости БСМ 1200, термостата Вегдег ТСМ 2000 и автоматического пробоотборника А1соП 718. Интегрированную систему можно контролировать с помощью программного обеспечения В18СБ СЬеш81а1юп версии 3.4.
Детектирование можно осуществлять с помощью детектора ^а1гегз Ζ(0 2000, эксплуатируемого в режиме определения положительных ионов с интерфейсом ИЭР и диапазоном сканирования 200-800 Да при 0,5 с на сканирование. Хроматографическое разделение можно осуществить на колонке СЫга1Рак ΑΏ-Η, СЫга1Рак А8-Н, СЫга1Се1 ΟΏ-Η или СЫга1Се1 Ο1-Η (5μ, 4,6x250 мм; СЫга1 Тесйпо1од1е8, 1пс., За
- 34 019487 падный Честер, Пенсильвания) с помощью от 10 до 40% метанола в качестве модификатора и в присутствии или в отсутствие ацетата аммония (10 мМ). Можно использовать любую из множества скоростей подачи, включая, например, 1,5 или 3,5 мл/мин, при входном давлении, установленном на 100 бар. Дополнительно, можно использовать множество условий впрыскивания образца, включая, например, впрыскивания образца объемом либо 5, либо 10 мкл, в метаноле при концентрации 0,1 мг/мл. В другом варианте осуществляли предварительное хиральное разделение, применяя систему очистки СФХ Вегдег Ми1ИОгат II. Например, образцы можно загружать на колонку СЫга1Рак ΆΌ (21x250 мм, 10 мкм). В особых вариантах скорость подачи для разделения может составлять 70 мл/мин, объем впрыскивания - вплоть до 2 мл и входное давление можно установить на 130 бар. Можно применять многоуровневое впрыскивание для повышения эффективности.
В каждой из упомянутых методик или схем реакций различные заместители можно выбрать из числа различных заместителей, упомянутых в данном изобретении в других случаях. Описание синтеза конкретных соединений согласно настоящему изобретению на основании приведенных выше схем реакций описаны в данном изобретении.
Примеры ингибиторов киназ.
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано, но не ограничено, следующими примерами, в которых описан синтез конкретных соединений согласно настоящему изобретению.
Соединение 1: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойная кислота
1. Ζη, ТМ5С1, ТНЕ 9
--------► ΡΚ^Ν^Χ^ΟΕΐ
2. ТНЕ, 0°С /I р Р р Р1< > ри
РК
РсЦОН)2/С, н2
ТЕА, ЕЮН
ΤΕΑ-Η2Ν
О
Е Е
ЫаВН(ОАс)3, ТНЕ ЫаОАс
П-(Дибензиламинометил)бензотриазол: 1Н-бензотриазол-1-метанол (51,0 г, 0,342 моль) взвешивали в круглодонной колбе и растворяли в ЕЮН (800 мл). Дибензиламин (67,5 г, 0,342 моль) медленно добавляли (в течение 5 мин) в интенсивно перемешиваемый раствор. Вскоре после начала добавления наблюдали образование белого преципитата. Раствор оставляли для перемешивания в течение 24 ч. После этого судили о завершенности реакции по ЯМР (фрагменты продукта на ЖХ/МС должны были выявить только бензотриазол). Большую часть растворителя удаляли с помощью вакуумного испарителя го!оуар и к остатку добавляли диэтиловый эфир (1 л) при интенсивном перемешивании. Эту смесь фильтровали, ретентат промывали эфиром и сушили под вакуумом с получением желательного продукта в виде ворсисто-белого твердого вещества (112 г, количественный выход).
2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 3,80 (8, 4Н), 5,48 (8, 2Н), 7,21 (б, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,34-7,43 (т, 11 Н), 7,49 (б, 1Н), 8,09 (б, 1=7,83 Гц, 1Н).
Этил 3-(дибензиламино)-2,2-дифторпропаноат: к суспензии цинковой пыли (2,7 г, 41,6 ммоль) в безводном ТГФ (75 мл), перемешиваемом в атмосфере аргона, добавляли хлортриметилсилан (2,63 мл, 20,8 ммоль), а затем через 10 мин - этилдибромфторацетат (3,92 г, 20,8 ммоль). Через 10 мин наблюдали
- 35 019487 легкий экзотермический эффект. Реакционную смесь оставляли, чтобы активировать на 1 ч, после чего ее охлаждали на водяной бане и добавляли по каплям раствор №(дибензиламинометил)бензотриазола (6,83 г, 20,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) (в течение 30 мин), а затем реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры. Через 18 ч при комнатной температуре добавляли NаНСОз (насыщ., 50 мл), оставляли перемешиваться в течение 20 мин, реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрующую прокладку промывали Е!ОАс. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали Е!ОАс (3x50 мл). Органические слои объединяли и промывали 1 Ν НС1 (70 мл), солевым раствором (70 мл), затем сушили над Мд8О4. После испарения растворителя остаток вливали в быстро перемешиваемый эфир (100 мл); образовавшееся твердое вещество удаляли путем фильтрации и отбрасывали. Эфир выпаривали из фильтрата с получением темно-желтого сиропа. Этот неочищенный остаток очищали хроматографически на колонке с силикагелем (0-10% Е!ОА:гексаны) с получением желательного продукта в виде прозрачной жидкости (3,6 г, выход 50%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ ррт 1,18 (!, 1=7,07 Гц, 3Н), 3,14 (!, 1=13,26 Гц, 2Н), 3,69 (к, 4Н), 4,14 (ц, 1=7,16 Гц, 2Н), 7,14-7,33 (т, 10Н).
[М+Н] рассчитано для Α9Η2ιΡ2ΝΟ2, 334; обнаружено 334.
Соль ТФА этил-3-амино-2,2-дифторпропаноата: в круглодонной колбе растворяли этил-3(дибензиламино)-2,2-дифторпропаноат (1,72 г, 5,2 ммоль) в Е!ОН (25 мл) и добавляли ТФА (0,4 мл, 5,5 ммоль). В атмосфере азота добавляли Рб(ОН)2/С (170 мг 20% Ра по сырому весу). Реакционную смесь многократно продували азотом, а затем оставляли в атмосфере водорода в течение ночи. На данном этапе реакцию признавали завершенной по результатам ЖХ/МС, фильтровали через прокладку из целита, прокладку промывали Е!ОН и фильтрат концентрировали без нагревания с получением мутного сиропа, который начинал кристаллизоваться при выстаивании (1,31 г, выход 94%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 1,29 (!, 1=7,20 Гц, 3Н), 3,72 (!, 1=16,17 Гц, 2Н), 4,34 (ц, 1=7,24 Гц, 2Н).
[М+Н] рассчитано для С5Н9Р^О2, 154; обнаружено 154.
Этил 3-(циклопентиламино)-2,2-дифторпропаноат: в круглодонную колбу добавляли этил-3-амино2,2-дифторпропаноат (1,31 г, 4,9 ммоль), ТГФ (50 мл), циклопентанон (0,46 мл, 5,1 ммоль) и №1ОАс (400 мг, 4,9 ммоль). К этой смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,6 г, 7,3 ммоль) частями в течение 15 мин. Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение ночи. Затем ее медленно добавляли к перемешивающемуся раствору со льдом (30 мл), NаНСΟ3 (насыщ., 10 мл) и Е!ОАс (100 мл), охлаждаемому на льдо-солевой бане. Слои затем разделяли и рН жидкости дополнительно подводили до 11, применяя 25% №1ОН, при этом охлаждая на бане. Водный слой промывали Е!ОАс (2x50 мл), органические экстракты объединяли, промывали холодным NаНСΟ3 (насыщ. 20 млх2), солевым раствором (20 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением желательного продукта в виде прозрачного сиропа (960 мг, 89%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,25 (!, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,34-1,74 (т, 8Н), 3,00 (ц, 1Н), 3,11 (!, 1=14,15 Гц, 2Н), 4,27 (ц, 1=7,07 Гц, 2Н).
[М+Н] рассчитано для СюН17Р^О2, 222; обнаружено 222.
Этил-3-((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)(циклопентил)амино)-2,2-дифторпропаноат: соединение этил-3-(циклопентиламино)-2,2-дифторпропаноат (396 мг, 1,79 ммоль) растворяли в ацетоне (40 мл, безводный). Раствор охлаждали на льдо-солевой бане в атмосфере азота и добавляли К2СО3 (495 мг, 3,58 ммоль). Затем добавляли по каплям раствор 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (378 мг, 1,97 ммоль) в ацетоне (10 мл, безводный). По завершении добавления реакционную смесь оставляли и позволяли медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь затем фильтровали через бумажный фильтр, фильтрующую прокладку промывали ацетоном и фильтрат концентрировали. Концентрат затем растворяли в Е!ОАс (10 мл). Затем добавляли гексаны (70 мл) и полученный раствор помещали на вакуумный испаритель гоЮуар, чтобы медленно сконцентрировать. Образовывались желтые кристаллы, и их собирали путем фильтрации с получением 360 мг желательного продукта этил-3-((2хлор-5-нитропиримидин-4-ил)(циклопентил)амино)-2,2-дифторпропаноата (53%). Обнаружили, что фильтрат содержал смесь 1:1:1 указанного продукта, дихлорнитропиримидина и продукт 2присоединения. Этот материал концентрировали и отставляли для дальнейшего использования.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 1,22 (!, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,36-1,98 (т, 8Н), 3,64 (ц, 1Н), 4,25 (ц, 1=7,24 Гц, 2Н), 4,35 (!, 1=13,77 Гц, 2Н), 8,94 (к, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С14Н17р2^О4, 379; обнаружено 379.
2-Хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он: соединение этил-3-((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)(циклопентил)амино)-2,2-225 дифторпропаноат (1,0 г, 2,7 ммоль) растворяли в АсОН (10 мл) и затем охлаждали на водяной бане. Добавляли железный порошок (296 мг, 5,3 ммоль), после чего медленно добавляли НС1 (1,5 мл, конц.). Через 10 мин реакционную смесь переносили на теплую баню и оставляли для перемешивания при 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали, магнитную мешалку и непрореагировавшее железо удаляли путем фильтрации через бумажный фильтр и объем растворителя уменьшали приблизительно на 75% в вакуумном испарителе
- 36 019487 го!оуар. Смесь затем разбавляли ледяной водой (15 мл) и Е10Ас (20 мл), слои разделяли, водный слой промывали Е10Ас (2x30 мл), органические экстракты объединяли, промывали насыщ. ЫаНС03 (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали с получением коричневого сиропа. Растирание с Е10Ас (15 мл) и эфиром (100 мл) применяли, чтобы выделить светло-желтое твердое вещество (535 мг, выход 65%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,41-1,96 (т, 8Н), 3,98 (ΐ, 1=11,49 Гц, 2Н), 4,87 (ς, 1Н), 8,12 (з, 1Н), 11,06 (Ьг. з., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С12Н13С1Г2К40, 303; обнаружено 303.
2-Хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он: 2-хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (2,4 г, 7,95 ммоль) растворяли в ЭМА (20 мл) и охлаждали на водяной бане. Гидрид натрия (348 мг 65%-ого в минеральном масле, 8,75 ммоль) медленно добавляли и оставляли перемешиваться в течение 10 мин. Затем добавляли метилйодид (0,546 мл, 8,75 ммоль), а затем через 10 мин раствор удаляли из бани. Через 30 мин реакцию признавали завершенной по результатам ЖХ/МС, вливали в ледяную воду (300 мл), полученный раствор подкисляли с помощью 1 N НС1, продукт отфильтровывали в виде желтого твердого вещества (2,36 г, выход 94%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,38-2,00 (т, 8Н), 3,34 (з, 3Н), 4,15 (ΐ, 1=13,26 Гц, 2Н), 4,80 (ς, 1Н), 8,35 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С13Н15С1Г2^0, 317; обнаружено 317.
4-(9-Циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-метоксибензойная кислота: 2-хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Нпиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (2,77 г, 8,8 ммоль), 4-амино-3-метоксибензойную кислоту (1,61 г, 9,6 ммоль), 1-Рг0Н (30 мл) и конц. НС1 (30 капель) нагревали до 95°С в течение 18 ч. На данном этапе реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,74 г, выход 70%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ ррт 1,50-2,01 (т, 8Н), 3,32 (з, 3Н), 3,89 (з, 3Н), 4,04 (ΐ, 1=14,15 Гц, 2Н), 4,75 (ς, 1Н), 7,50 (б, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,52 (з, 1Н), 7,90 (з, 1Н), 8,19 (б, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,25 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С21Н23Г^504, 447; обнаружено 447.
Общая методика синтеза амидной связи.
К смеси карбоновой кислоты (0,2 ммоль), амина (0,3 ммоль), ЭГЕА (0,054 мл, 0,3 ммоль) в 3 мл безводного ЭМЕ добавляли НАТИ (114 мг, 0,3 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь либо непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ, либо разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, затем органический слой сушили над №2304 и очищали на ВЭЖХ. Получали соль ТФА, затем превращали в свободное основание путем промывки насыщенным раствором №НС03.
Соединение 2: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-№циклопропил-3 -метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и 1-пропиламин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,57 (бб, 1=3,66, 2,40 Гц, 2Н), 0,70 (бб, 1=6,95, 2,15 Гц, 2Н), 1,50-1,77 (т, 6Н), 1,88-1,97 (т, 2Н), 2,82 (ϊ6, 1=7,33, 3,54 Гц, 1Н), 3,17 (з, 3Н), 3,92 (з, 3Н), 3,99-4,08 (т, 3Н), 4,75 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,40-7,51 (т, 2Н), 7,96 (з, 1Н), 8,26 (б, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,35 (б, 1=4,04 Гц, 1Н).
[М+Н] С24Н28Е^603 рассчитано для, 487; обнаружено 487.
- 37 019487
Соединение 3: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Х-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
н
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-метилпиперидин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,46-1,78 (т, 10Н), 1,98 (т, 4Н), 2,18 (з, 3Н), 2,79 (б, >1 1,4 Гц, 2Н), 3,33 (з, 3Н), 3,74 (т, 1Н), 3,94 (з; 3 Н), 4,04 (ΐ, 1=14,0 Гц, 2Н), 4,75 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,50 (з, 1Н), 7,47 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,94 (з, 1Н), 8,09 (б, >7,8 Гц, 1Н), 8,27 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,26 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н35Г2^О3, 544; обнаружено 544.
Соединение 4: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Х-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и гидрохлорид 1-метилазетидин-3амина. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,58-1,71 (т, 7Н), 1,90 (т, 3Н), 2,42 (з, 3Н), 3,32 (з, 3Н), 3,76 (ΐ, >7,2 Гц, 2Н), 3,94 (з, 3н), 4,05 (ΐ, 1=13,8 Гц, 2Н), 4,38-4,60 (т, 1Н), 4,76 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,35-7,59 (т, 2Н), 7,99 (з, 1Н), 8,26 (з, 1Н), 8,29 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,72 (б, 1=6,6 Гц, 1Н).
Температура плавления: 157-162°С.
[М+Н] рассчитано для С25Н31РУХ7О3, 516; обнаружено 516.
Соединение 5: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-№(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид
Н
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 4-аминопиперидин-1-этанол. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,44-2,07 (т, 12 Н), 2,38 (ΐ, 1=6,32 Гц, 2Н), 2,89 (б, 1=11,37 Гц, 2Н), 3,27-3,34 (з, 3Н), 3,49 (ς, 1=6,06 Гц, 2Н), 3,65-3,83 (т, 1Н), 3,93 (з, 2Н), 3,97-4,14 (т, 2Н), 4,37 (ΐ, 1=5,31 Гц, 1Н), 4,76 (ΐ, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,49 (Ьг. з., 1Н), 7,96 (з, 1Н), 8,12 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,26 (з, 1Н), 8,27 (б, 1=8,0 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н37Г2^О4, 574; обнаружено 574.
- 38 019487
Соединение 6: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Ы-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и 4-метилпиперазин-1-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ррт 1,59-1,64 (т, 4Н), 1,67-1,75 (т, 2Н), 1,89-1,97 (т, 2Н), 2,79 (б, 1=4,6 Гц, 3Н), 3,11-3,30 (т, 6Н), 3,32 (з, 3Н), 3,44 (б, 1=12,6 Гц, 2Н), 3,93 (з, 3Н), 4,09 (ΐ, 1=13,9 Гц, 2Н), 4,76-4,81 (т, 1Н), 7,46 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,48 (з, 3Н), 8,24 (б, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,27 (з, 1Н), 9,79 (з, 1Н).
Температура плавления: 168-174°С.
[М+Н] рассчитано для С26Н34Г2Ы8О3, 545; обнаружено 545.
Соединение 7: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-Ы-( 1 -этилпиперидин-4-ил)-3 -метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и 4-этилпиперидин-1-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ррт 1,26 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,58-1,72 (т, 6Н), 1,87-2,04 (т, 6Н), 2,963,06 (Ьг. з., 4Н), 3,32 (з, 3Н), 3,47 (б, 2Н), 3,94 (з, 3Н), 4,03 (т, 1Н), 4,16 (ΐ, 1=13,4 Гц, 2Н), 4,78-4,88 (т, 3Н), 7,55 (бб, 1=8,3, 1,8 Гц, 3Н), 7,59 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,13 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,30 (з, 1Н), 8,54 (б, 1=7,3 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н37Г2Ы7О3, 558; обнаружено 558.
Соединение 8: (К)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5 -метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Ы-(пиперидин-3-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и (К)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1карбоксилат, при этом Вос удаляли, применяя ТФА в ЭСМ. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,41-1,52 (т, 2Н), 1,52-1,77 (т, 7Н), 1,85-1,99 (т, 3Н), 2,45 (ΐ, 1=9,9 Гц, 2Н), 2,85 (б, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,01 (бб, 1=11,8, 3,4 Гц, 1Н), 3,32 (з, 3Н), 3,85 (т, 1Н), 3,94 (з, 3Н), 4,05 (ΐ, 1=14,0 Гц, 3Н), 4,76 (ςυίη, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,47 (бб, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,49 (з, 1Н), 7,97 (з, 1Н), 8,04 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,26 (з, 1Н), 8,28 (б, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С26Н33Г2Ы7О3, 530; обнаружено 530.
- 39 019487
Соединение 9: (8)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№(пиперидин-3-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя ΗΑΤϋ и (8)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1карбоксилат, при этом Вос удаляли, применяя ТФА в ОС\1. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,41-1,52 (т, 2Н), 1,52-1,77 (т, 7Н), 1,85-1,99 (т, 3Н), 2,45 (ΐ, 1=9,9 Гц, 2Н), 2,85 (б, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,01 (бб, 1=11,8, 3,4 Гц, 1Н), 3,32 (8, 3Н), 3,85 (т, 1Н), 3,94 (8, 3Н), 4,05 (ΐ, 1=14,0 Гц, 3Н), 4,76 (цши, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,47 (бб, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,49 (8, 1Н), 7,97 (8, 1Н), 8,04 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 8,28 (б, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С26Н33Г2Н7О3, 530; обнаружено 530.
Соединение 10: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Х-(пиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя ΗΑΤυ и трет-бутил-4-аминопиперидин-1карбоксилат, при этом Вос удаляли, применяя ТФА в ОС\1. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,43 (цб, 1=11,9, 3,8 Гц, 2Н), 1,54-1,66 (т, 5Н), 1,66-1,77 (т, 4Н), 1,98 (Ьг. 8., 2Н), 2,52 (б, 1=1,8 Гц, 2Н), 2,98 (б, 1=11,9 Гц, 2Н), 3,79-3,87 (т, 1Н), 3,93 (8, 3Н), 4,04 (ΐ, 1=14,2 Гц, 2Н), 4,76 (цши, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1Н), 7,50 (8, 1Н), 7,96 (8, 1Н), 8,13 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,26 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,26 (8, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С^Щ^Н^, 530; обнаружено 530.
Соединение 11: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-(2-(димеτиламино)ацеτил)пиперидин-4-ил)-3-меτоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(пиперидин-4ил)бензамида в соответствии со схемой 6, применяя 2-(диметиламино)ацетилхлорид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,38 (бб, 1=13,1, 4,0 Гц, 1Н), 1,58 (т, 5Н), 1,71 (т, 2Н), 1,83 (т, 2Н), 1,93 (т, 2Н), 2,21 (8, 5Н), 2,52 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 2,63-2,73 (т, 1Н), 3,05 (ΐ, 1=12,1 Гц, 2Н), 3,17-3,24 (т, 1Н), 3,32 (8, 5Н), 3,93 (8, 3Н), 4,05 (ΐ, 1=14,2 Гц, 3Н), 4,36 (б, 1=12,6 Гц, 1Н), 4,77 (ς, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,48 (бб, 1Н), 7,50 (8, 1Н), 7,97 (8, 1Н), 8,17 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 8,29 (б, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С^Н^Г^О^ 615; обнаружено 615.
- 40 019487
Соединение 12: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№(1-(2-(пирролидин-1-ил)ацетил)пиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (К)-4-(9-циклогексил-7-фтор-7-винил-5-метил6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и 1-Вос-4-аминопиперидин. Дополнительно, после промывки водой (10 мл), защитную группу, трет-бутоксикарбонил (Вос), удаляли, применяя 40% ТФА в дихлорметане (6 мл). Полученный продукт затем ацилировали, применяя 2(пирролидин-1-ил)ацетилхлорид. Указанный в заголовке продукт очищали, применяя препаративную ВЭЖХ, и нейтрализовали бикарбонатом.
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜΡ) δ ррт 1,53-2,30 (т, 18 Н), 2,79-3,01 (т, 2Н), 3,21-3,47 (т, 5Н), 4,17 (δ, 3Н), 4,21-4,41 (т, 6Н), 4,59 (ά, 1=12,13 Гц, 1Н), 5,00 (1, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,71 (ά, 1=1,77 Гц, 2Н), 8,21 (δ, 1Н), 8,40 (ά, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,50 (δ, 2Н).
[М+Н] рассчитано для С32Н42Р^8О4, 641; обнаружено 641.
Соединение 13: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№(пирролидин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и пирролидин-1-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 1,43-1,75 (т, 6Н), 1,90-2,02 (т, 2Н), 2,67-3,03 (т, 4Н), 3,57 (δ, 3Н), 3,95 (δ, 3Н), 4,05 (1, 2Н), 4,73-4,81 (т, 1Н), 7,48-7,54 (т, 2Н), 8,00 (δ, 1Н), 8,20 (ά, 1Н), 8,27 (δ, 1Н), 8,30 (ά, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С25Н31Р^7О3, 516; обнаружено 516.
Соединение 14: №(азепан-4-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамид
н
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и трет-бутил-4-аминоазепан-1карбоксилат, при этом Вос удаляли, применяя ТФА в ЭСМ. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 1,41-1,65 (т, 4Н), 1,65-1,83 (т, 3Н), 1,83-1,99 (т, 4Н), 2,07 (т, 2Н), 3,16 (δ, 3Н), 3,32 (δ, 3Н), 3,93 (δ, 3Н), 4,07 (1, 1=13,8 Гц, 3Н), 4,78 (1, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,41-7,54 (т, 2Н), 8,14-8,29 (т, 2Н), 8,31 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,55 (Ьг. δ., 2Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н35Р^7О3, 544; обнаружено 544.
- 41 019487
Соединение 15: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Ы-( 1 -метилазепан-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем метилирования Ы-(азепан-4-ил)-4-(9циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2иламино)-3-метоксибензамида, применяя метилйодид. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ррт 1,58-1,93 (т, 17 Н), 2,28 (Ьг. з., 3Н), 2,33 (Ьг. з., 1Н), 3,93 (з, 3Н), 4,05 (ΐ, 1=14,0 Гц, 3Н), 4,75 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,37-7,53 (т, 2Н), 7,96 (з, 1Н), 8,15 (д, д=7,8 Гц, 1Н), 8,26 (ΐ, >4,0 Гц, 2Н).
[М+Н] рассчитано для С281ΙΑ-ΑΝΑΓ, 558; обнаружено 558.
Соединение 16: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Ы-(1 -(2-(метиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)бензамид
2-(4-Аминопиперидин-1-ил)-Ы-метилацетамид: к раствору 2,0 г (10 ммоль) пиперидина, который растворяли в ΌΜΓ, безводном, 100 мл, добавляли 2,8 г (20 ммоль) К2СО3 и 1,2 г (11 ммоль) 2-хлор-Ыметилацетамида. После перемешивания при 50°С в течение ночи смесь разбавляли 500 мл ЕЮАс, промывали солевым раствором (3x500 мл), сушили над Ыа28О4 и выпаривали растворитель под вакуумом. Полученный остаток обрабатывали 50% ТФА/ЭСМ, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выпаривали растворитель под вакуумом. Полученную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желтого масла, выход 1,5 г (88%).
[М+Н] рассчитано для С8Н17Ы3О, 172; обнаружено 172.
4-(9-Циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-метокси-Ы-(1-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)бензамид: указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-Ы-метилацетамид. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ррт 1,51-1,86 (т, 11 Н), 1,95 (д, 1=4,29 Гц, 2Н), 2,15 (ΐ, 1=10,61 Гц, 2Н), 2,62 (з, 3Н), 2,81 (д, 1=11,37 Гц, 2Н), 2,90 (з, 2Н), 3,33 (з, 3Н), 3,94 (з, 3Н), 4,05 (ΐ, 1=14,02 Гц, 2Н), 4,77 (ΐ, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,43-7,53 (т, 2Н), 7,57-7,69 (т, 1Н), 7,97 (з, 1Н), 8,14 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,20-8,35 (т, 2Н).
[М+Н] рассчитано для С29Н38Г2Ы8О4, 601; обнаружено 601.
- 42 019487
Соединение 17: 9-циклопентил-2-(4-(2-(диметиламино)этокси)фениламино)-7,7-дифтор-5-метил-
8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он
Указанное в заголовке соединение синтезировали, применяя процедуру, аналогичную описанной применительно к 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоте, из 2-хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-
8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-она и 4-(2-(диметиламино)этокси)анилина.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 1,44-1,79 (т, 6Н), 1,93 (Ьг. 8., 2Н), 2,20 (8, 6н), 2,59 (ΐ, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,32 (8, Гц, 3Н), 3,88-4,10 (т, 4Н), 4,68 (ΐ, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,85 (ά, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,55 (ά, 1=9,09 Гц, 2Н), 8,18 (8, 1Н), 9,20 (8, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С231 Ρ,ΡΑ'ΉΚ 461; обнаружено 461.
Соединение 18: 6-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он
Указанное в заголовке соединение синтезировали, применяя методику, аналогичную описанной применительно к 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоте, из 2-хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-
8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-она и 6-амино-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ ррт 1,48-1,80 (т, 6Н), 1,95 (Ьг. 8., 2Н), 3,40 (8, 3Н), 4,01 (ΐ, 1=14,15 Гц, 2Н), 4,52 (8, 2Н), 4,72 (ΐ, 1=8,08 Гц, 1Н), 6,77 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,20 (άά, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 9,35 (8, 1Н), 10,54 (Ьг. 8., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С211 ΡΉΑ’ΡΡ, 445; обнаружено 445.
Соединение 19: 9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-2-(2-оксоиндолин-6-иламино)-8,9-дигидро-5Н-
Указанное в заголовке соединение синтезировали, применяя методику, аналогичную описанной применительно к 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоте, из 2-хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-
8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-она и 6-аминоиндолин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 1,45-1,86 (т, 6Н), 1,92-2,16 (т, 2Н), 3,39 (8, 3Н), 3,54 (8, 2Н), 3,87 (ΐ, 1=13,39 Гц, 2Н), 4,74 (цшп, 1=8,27 Гц, 1Н), 6,81 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,00 (Ьг. 8., 1Н), 7,26 (8, 1Н), 7,50 (Ьг. 8., 1Н), 7,58 (8, 1Н), 7,97 (8, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С211 Р-РА/фР, 429; обнаружено 429.
- 43 019487
Общая методика реакции Бухвальда
Реакция Бухвальда
Соединения 20-30 получали, как указано далее. Смесь 2-хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-
8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-она (1 экв.), анилина (1,5 экв.), катализатора Ρб(ОΛс)2 (0,1 экв.), лиганда Χ.·\.ΝΡΙ 1О5 (0,2 экв.) и Ск2СО3 (4 экв.) растворяли в диоксане и Ν,Ν-диметил ацетамиде (1:1, 0,5 М). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 160°С в течение 30 мин. Затем ее вливали в ледяную воду, фильтровали через целит. Водный фильтрат подкисляли с помощью НС1, экстрагировали трижды этилацетатом. Органические экстракты концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества, которое очищали с помощью ВЭЖХ. Если на анилинах присутствовали карбоновые кислоты, 244 продукты, полученные в результате реакции Бухвальда, непосредственно использовали в следующем этапе в реакции образования амидной связи, применяя НАТи.
Соединение 20: 2-(1Н-индол-5-иламино)-9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он
и 5Указанное в заголовке соединение получали, применяя реакцию Бухвальда, из 2-хлор-9циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-она аминоиндола.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,55 (т, 4Н), 1,69 (т, 2Н), 1,97 (т, 2Н), 3,3 (к, 3Н), 3,99 (!, 1=14,3 Гц, 2Н), 4,75 (!, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,29 (Ьг. к., 1Н), 7,18-7,41 (т, 3Н), 7,96 (к, 1Н), 8,18 (к, 1Н), 9,16 (к, 1Н), 10,91 (Ьг. к., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С21Н22Р2№6О, 413; обнаружено 413.
Соединение 21: 9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-2-(3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Ниндол-5-иламино)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали, применяя реакцию Бухвальда, из 2-хлор-9циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-она и 3-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1 Н-индол-5 -амина.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,10-1,31 (т, 4Н), 1,65 (т, 8Н), 2,02 (т, 3Н), 2,98 (Ьг. к., 2Н), 3,46 (к, 3Н), 4,02-4,25 (т, 2Н), 4,88 (Ьг. к., 2Н), 6,26 (к, 1Н), 6,65 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7,10 (к, 1Н), 7,98 (к, 1Н), 8,34 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,45 (к, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С26Н29Р2№7О, 494; обнаружено 494.
Соединение 22: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-фтор-№-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
- 44 019487
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-фторбензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-метилпиперидин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
Гц, 1Н), 8,20 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,23 (к, 1Н), 9,08 (к, 1Н).
[М+Н] рассчитано для ^6Η32Ρ3Ν7Ο2, 532; обнаружено 532.
Соединение 23: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)бензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-метилпиперидин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4) δ ррт 1,43-1,66 (т, 6Н), 1,72 (т, 4Н), 1,92-1,99 (т, 5Н), 2,15 (к, 3Н), 2,76 (б, 1=11,4 Гц, 2Н), 3,71 (т, 1Н), 4,04 (ΐ, 1=14,2 Гц, 2Н), 4,78 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,77 (к, 4Н), 8,03 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,27 (к, 1Н), 9,67 (к, 1Н).
Температура плавления: 234-235°С.
[М+Н] рассчитано для С26Н33Р2И7О2, 514; обнаружено 514.
Соединение 24: 3-хлор-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-У-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-хлорбензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-метилпиперидин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,44-1,77 (т, 15Н), 2,23 (к, 3Н), 2,84 (т, 2Н), 3,96-4,07 (ΐ, 1=12 Гц, 2Н), 4,66 (т, 1Н), 7,80 (бб, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 8,00 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,08 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,19-8,33 (т, 2Н), 8,58 (к, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С26Н32С1Р2^О2, 548; обнаружено 548.
Соединение 25: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)-3-(трифторметокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо- 45 019487
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь] [1,4]диазепин-2-иламино)-3-трифторметилбензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-метилпиперидин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 1,53-2,11 (т, 17 Н), 2,23 (8, 3Н), 2,84 (т, 2Н), 4,02 (ΐ, 1=14,0 Гц, 2Н), 4,66 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,77-7,92 (т, 2Н), 8,13 (а, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,24 (8, 1Н), 9,01 (8, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н32РЖ7О3, 598; обнаружено 598.
Соединение 26: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метил-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метилбензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-метилпиперидин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аЭ δ ррт 1,42-2,04 (т, 16Н), 2,10-2,22 (т, 3Н), 2,29 (8, 3Н), 2,77 (а, 1=11,1 Гц, 2Н), 3,72 (аа, 1=7,3, 4,0 Гц, 1Н), 3,98 (ΐ, 1=14,0 Гц, 2Н), 4,60 (ΐ, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,64 (а, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,68-7,80 (т, 2Н), 8,08 (а, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,19 (8, 1Н), 8,60 (8, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н35Г2ХО2, 528; обнаружено 528.
Соединение 27: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -этил-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-этилбензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-метилпиперидин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ррт 1,14 (ΐ, 1=8,0 Гц, 3Н), 1,23-1,69 (т, 11 Н), 1,77 (т, 4Н), 1,99 (т, 2Н), 2,20 (8, 3Н), 2,69 (ς, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,75 (8, 1Н), 3,97 (ΐ, 1=14,2 Гц, 2Н), 4,54 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,57-7,81 (т, 3Н), 8,12 (а, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,17 (8, 1Н), 8,61 (8, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н37рЖ7О2, 542; обнаружено 542.
Соединение 28: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-№(1-метилпиперидии-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фторбензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-метилпиперидин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением сво- 46 019487 бодного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ ррт 1,44-1,74 (т, 11 Н), 1,86-2,09 (т, 5Н), 2,15 (з, 3Н), 2,63-2,81 (т, 2Н), 3,57-3,79 (т, 1Н), 3,94-4,16 (т, 2Н), 4,81 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,32-7,46 (т, 1н), 7,51 (ΐ, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,85 (Ьг. з., 1Н), 7,88 (άά, 1=4,3, 2,3 Гц, 1Н), 8,30 (з, 1Н), 9,88 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С26Н32Р3Ы7О2, 532; обнаружено 532.
Соединение 29: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-этокси-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-этоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и 1-метилпиперидин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,41 (ΐ, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,60 (т, 6Н), 1,74 (т, 4Н), 1,95 (т, 4Н), 2,18 (з, 3Н), 2,79 (ά, 1=10,6 Гц, 2Н), 3,73 (т, 1Н), 4,05 (ΐ, 1=13,9 Гц, 2Н), 4,19 (ά, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,74 (т, 1Н), 7,40-7,59 (т, 2Н), 7,91 (з, 1Н), 8,11 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,26 (т, 2Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н37Р2Ы7О3, 558; обнаружено 558.
Соединение 30: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-(трифторметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-(трифторметил)бензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и 1-метилпиперидин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 1,34-1,67 (т, 9Н), 1,70-1,85 (т, 3Н), 2,13 (Ьг. з., 1Н), 2,27 (з, 3Н), 2,84-2,93 (т, 1Н), 3,32 (з, 3Н), 3,74-3,86 (т, 1Н), 4,00 (ΐ, 1=14,0 Гц, 1Н), 4,50 (цши, 1Н), 7,96 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,12 (άά, 1Н), 8,20 (з, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 8,48 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,52 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н32Р5Ы7О2, 582; обнаружено 582.
Соединение 31: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензойная кислота
- 47 019487
2-Фтор-5-метокси-4-нитробензойная кислота: к раствору метил-2,5-дифтор-4-нитробензоата (10 г, 46 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли гидроксид калия (7,73 г, 184 ммоль) двумя партиями. Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 80°С в течение 1 ч. Затем ее концентрировали, подкисляли с помощью НС1. Твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили с получением продукта в виде светло-желтого порошка (10 г, количественный выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 3,95 (к, 3Н), 7,66 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 8,01 (ά, 1=8 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С8Η6РNΟ5, 216; обнаружено 216.
4-Амино-2-фтор-5-метоксибензойная кислота: раствор 2-фтор-5-метокси-4-нитробензойной кислоты (10 г, 46 ммоль), НОАс (50 мл) и МеОН (50 мл) гидрогенировали в течение ночи, используя водородный баллон. Раствор затем фильтровали через целит и концентрировали с получением остатка, который растирали с эфиром и этилацетатом. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением продукта в виде светло-желтого порошка (8,3 г, 98%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 3,76 (к, 3Н), 5,88 (Ьг. к., 2Н), 6,36 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 7,13 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 12,32 (Ьг. к., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С8Η8РNΟ3, 186; обнаружено 186.
4-(9-Циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензойная кислота: одиннадцать партий реакций того же масштаба осуществляли, как указано далее: смесь хлорпиримидина (1,1 г, 3,48 ммоль), 4-амино-2-фтор-5метоксибензойной кислоты (676 мг, 3,65 ммоль), катализатора Рά(ΟАс)2 (78 мг, 0,35 ммоль), лиганда ХАКГРНО8 (405 мг, 0,7 ммоль) и Ск2СО3 (4,5 г, 13,9 ммоль) растворяли в диоксане и Ν,Νдиметилацетамиде (1:3, 5 мл/15 мл, 0,2М). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 160°С в течение 15 мин. Все одиннадцать партий реакционной смеси объединяли и вливали в ледяную воду, фильтровали через целит. Водный фильтрат осторожно подкисляли с помощью НС1 и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого твердое вещество фильтровали и промывали водой. Темное твердое вещество затем растворяли в минимальном количестве метанола, растирали с этилацетатом и эфиром и концентрировали с получением суспензии, которую фильтровали и промывали эфиром с получением светлого желтовато-коричневого твердого вещества (8,5 г). Фильтрат затем концентрировали и снова растирали с получением второй партии твердого вещества (2,5 г). Конечный фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением очередных 500 мг продукта. Суммарный выход составлял 11,5 г (65%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 1,61 (т, 3Н), 1,73 (т, 2Н), 1,84-2,04 (т, 3Н), 3,34 (к, 2Н), 3,853,99 (т, 3Н), 4,12 (ΐ, 1=13,8 Гц, 2Н), 4,84 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,38 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,27 (ά, 1=13,6 Гц, 1Н), 8,33 (к, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С21Н22Р3^О4, 466; обнаружено 466.
Соединение 32: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойная кислота о
° ιΊ о о мю0* тра-н^Юое. —0 - Ю.Л,
Е Р №ВН(ОАс)3,ТНР Η Р р К2СО3, ацетон
Этил-3-(циклогексиламино)-2,2-дифторпропаноат: в круглодонную колбу добавляли 4 (13,35 г, 50 ммоль), ТГФ (150 мл), циклогексанон (5,89 г, 60 ммоль) и №ОАс (4,51 г, 55 ммоль). К этой смеси добав- 48 019487 ляли триацетоксиборогидрид натрия (15,90 г, 75 ммоль) по частям в течение 15 мин. Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 14 ч. Затем ее охлаждали на водяной бане и добавляли раствор бикарбоната натрия (100 мл, насыщ.), а затем ЕЮАс (200 мл). На данном этапе слои разделяли, и промывали органический слой дополнительным количеством насыщ. №1НСО3 (до тех пор, пока рН водного слоя не стал основным ~9). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x150 мл), органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением желательного продукта в виде мутного сиропа (9,94 г, 90%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,90-1,77 (т, 10Н), 2,32 (т, 1Н), 3,17 (ΐ, 1=16,0 Гц, 2Н), 3,81 (з, 1Н).
Этил 4-((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)(циклогексил)амино)-3,3-дифтор-2-оксобутаноат: в круглодонной колбе растворяли этил-3-(циклогексиламино)-2,2-дифторпропаноат (11,05 г, 50 ммоль) в ацетоне (100 мл) и добавляли туда К2СО3 (13,8 г, 100 ммоль). Охлаждали круглодонную колбу до 0°С на водяной бане. Через 20 мин добавляли по каплям 2,4-дихлор-5-нитропиримидин (9,70 г, 50 ммоль) в ацетоне (25 мл) и продолжали перемешивание в течение дополнительных 30 мин при 0°С, затем позволяли нагреться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 12 ч. Затем выпаривали ацетон, промывали водой и экстрагировали в ЕЮАс (300 мл), сушили над Ыа28О4 и выпаривали. Неочищенное смолистое твердое вещество очищали на СотЫПазН (18СО), применяя гексан-ЕЮАс в качестве системы растворителей, с получением желательного соединения (11,85 г, 60%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,02-1,31 (т, 3Н), 1,42-1,68 (т, 3Н), 1,75 (б, 1=9,09 Гц, 4Н), 3,33 (т, 1Н), 3,80 (з, 3Н), 4,40 (ΐ, 1=14,02 Гц, 2Н), 8,92 (з, 1Н).
М8 (Е8) [М+Н] рассчитано для С15Н19С1Е2М4О4, 393; обнаружено 393.
2-Хлор-9-циклогексил-7,7-дифтор-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он: в круглодонной колбе соединение этил-4-((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)(циклогексил)амино)-3,3-дифтор-2оксобутаноат (11,85 г, 31,35 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (30 мл) и добавляли туда железный порошок (3,51 г, 62,7 ммоль). Затем охлаждали круглодонную колбу до 0°С на водяной бане. Через 10 мин добавляли конц. НС1 (12 мл) по каплям, применяя воронку для добавления, и продолжали вести реакцию при 60°С на заранее нагретой масляной бане до тех пор, пока исходный материал не исчез. Затем концентрировали под вакуумом, разбавляли ЕЮАс, повышали основность с помощью 10% раствора №ЮН при 0°С. Все это фильтровали через целит, промывали ЕЮАс. Фильтрат затем разделяли. Органический слой сушили над Ыа28О4. Раствор концентрировали под вакуумом с последующей преципитацией из эфира с получением желаемого соединения (6,0 г, выход 62%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,96-1,85 (т, 10Н), 4,02 (ΐ, 1=11,37 Гц, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 8,11 (з, 1Н), 11,02 (Ьг. з., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С13Н15С1Е2М4О, 317; обнаружено 317.
2-Хлор-9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он: к раствору соединения 2-хлор-9-циклогексил-7,7-дифтор-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин6(7Н)-она (6,0 г, 18,98 ммоль) в 30 мл ОМА добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,138 г, 28,47 ммоль) при 0°С, а затем по каплям добавляли метилйодид (1,42 мл, 22,78 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем все это вливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Ыа28О4. Раствор концентрировали под вакуумом с последующей преципитацией из эфира/ЕЮА с получением желательного соединения (3,0 г, выход 47,9%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,97-1,85 (т, 10Н), 3,33 (з, 3Н), 4,15 (ΐ, 1=12,88 Гц, 2Н), 4,44 (т, 1Н), 8,31 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С14Н17С1Е2М4О, 331; обнаружено 331.
4-(9-Циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-метоксибензойная кислота: 2-хлор-9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Нпиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (2,77 г, 8,8 ммоль), 4-амино-3-метоксибензойную кислоту (1,61 г, 9,6 ммоль), 1РгОН (30 мл) и конц. НС1 (30 капель) нагревали до 95°С и нагревали в течение 18 ч. На этом этапе реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,74 г, выход 70%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,21 (б, 1=12,13 Гц, 1Н), 1,23-1,42 (т, 2Н), 1,53-1,78 (т, 5Н), 1,82 (б, 1=12,63 Гц, 2Н), 3,32 (з, 3Н), 3,94 (з, 3Н), 4,26 (ΐ, 1=12,38 Гц, 2Н), 4,52 (ΐ, 1=11,62 Гц, 1Н), 7,47-7,65 (т, 2Н), 8,13 (б, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,28-8,45 (т, 1Н), 9,43 (Ьг. з., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С22Н25Е2М5О4, 462; обнаружено 462.
- 49 019487
Соединение 33: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-^(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-амино-4-метилпиперидин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ррт 1,19-1,26 (т, 2Н), 1,39 (т, 2Н), 1,50-1,71 (т, 5Н), 1,78-1,85 (т, 6Н), 1,96 (1, 1=10,9 Гц, 2Н), 2,18 (з, 3Н), 2,79 (ά, 1=10,6 Гц, 2Н), 3,74 (т, 1Н), 3,94 (з, 3Н), 4,05 (1, 1=13,2 Гц, 2н), 4,46 (т, 1Н), 7,48 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,51 (Ьг. 8., 1Н), 7,89 (з, 1Н), 8,10 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 8,26 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н37Г2^О3, 558; обнаружено 558.
Соединение 34: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-^(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-амино-4-метилпиперазин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,) δ ррт 1,20-1,85 (т, 10Н), 2,18 (з, 3Н), 2,93 (Ьг. з, 3Н), 3,22-3,47 (т, 7Н), 3,93 (з, 3Н), 4,06 (1, 1=13,39 Гц, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 7,44 (Ьг. з., 1н), 7,42 (ά, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,90 (з, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 8,27 (ά, 1=8,08 Гц, 1Н), 9,40 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н36Г2^О3,559; обнаружено 559.
Соединение 35: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-^(1-метилазетидин-3-ил)бензамид
Н
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и гидрохлорид 1-метилазетидин-3амина. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^) δ ррт 1,18-1,82 (т, 12 Н), 2,32 (з, 3Н), 3,10 (з, 3Н), 3,62 (з, 2Н), 3,95 (з, 3Н), 4,06 (1, 1=13,4 Гц, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 4,45 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,49 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,53 (з, 1Н), 7,90 (з., 1Н), 8,21 (з, 1Н), 8,28 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,65 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С26Н33Г^7О3, 530; обнаружено 530.
- 50 019487
Соединение 36: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [1,4]диазепин-2-иламино)-Х-(1-этилпиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-(3-аминопропил)пирролидин-2-он. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,00 (ΐ, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,17 (т, 2Н), 1,35-1,80 (т, 12 Н), 2,32 (ц, 1=7,07 Гц, 2Н), 2,87 (Ьг. б., 2Н), 3,33 (з, 3Н), 3,76 (т, 1Н), 3,94 (з, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=13,64 Гц, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 7,47 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,50 (з, 1Н), 8,14 (б, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 8,26 (б, 1=8,34 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С29Н39Р2Х7О3,572; обнаружено 572.
Соединение 37: (8)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-У-(пиперидин-3-ил)бензамид
ΗΝ
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и (8)-1-Вос-3-аминопиперидин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания. Дополнительно, после промывки водой (10 мл) защитную группу, третбутоксикарбонил (Вос), удаляли, применяя 40% ТФА в дихлорметане (6 мл), и очищали полученный продукт, применяя препаративную ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,08-1,95 (т, 14 Н), 2,40 (ΐ, 1=7,38 Гц, 2Н), 2,80 (Ьг. 8., 1Н), 2,96 (Ьг. §., 1Н), 3,33 (з, 3Н), 3,81 (Ьг. 8., 1Н), 3,94 (з, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=13,64 Гц, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 7,34-7,55 (т, 2Н), 7,90 (8, 1Н), 8,03 (б, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 8,26 (б, 1=8,34 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н35Р2Х7О3,544; обнаружено 544.
Соединение 38: (К)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-У-(пиперидин-3-ил)бензамид
ΗΝ
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей меодике синтеза амидной связи, применяя НАТи и (К)-1-Вос-3-аминопиперидин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания. Дополнительно, после промывки водой (10 мл) защитную группу, третбутоксикарбонил (Вос), удаляли, применяя 40% ТФА в дихлорметане (6 мл), и очищали полученный продукт, применяя препаративную ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ ррт 1,15-1,95 (т, 14 Н), 2,52 (ΐ, 1=7,38 Гц, 2Н), 2,92 (Ьг. б., 1Н), 3,07
- 51 019487
2Н), 7,90 (к, 1Н), 8,03 (б, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 8,26 (б, 1=8,34 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н35Р2№7О3, 544; обнаружено 544.
Соединение 39: (В)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№-(1-метилпирролидин-3-ил)бензамид
н
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и дигидрохлорид 1-метил-3-(В)аминопирролидина. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,15-1,90 (т, 12 Н), 2,18 (т, 1Н), 2,26 (к, 3Н), 2,32-2,56 (т, 2Н), 2,60-2,68 (т, 2Н), 3,34 (к, 3Н), 3,95 (к, 3Н), 4,07 (!, 1=13,52 Гц, 2Н), 4,34-4,54 (т, 2Н), 7,51 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,54 (Ьг. к., 1Н), 7,90 (к, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 8,27 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,40 (Ьг. к., 1Н).
Температура плавления: 98-99°С.
[М+Н] рассчитано для С27Н35Р2№7О3, 544; обнаружено 544.
Соединение 40: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-№-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и транс-4-аминоциклогексанол. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,12-1,69 (т, 12 Н), 1,83 (Ьг. т., 6Н), 3,34 (к, 3Н), 3,72 (т, 1Н), 3,94 (к, 3Н), 4,06 (!, 1=13,14 Гц, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 4,59 (Ьг к., 1Н), 7,47 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (Ьг. к., 1 Н), 7,89 (к, 1Н), 8,10 (Ьг б., 1Н), 8,21 (к, 1Н), 8,25 (б, 1=8,3 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н36Р2№6О4, 559; обнаружено 559.
Соединение 41: первичный кислый фосфат (1В,4В)-4-(4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамидо)циклогексила
Ди-трет-бутил-(1В,4В)-4-(4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамидо)циклогексилфосфат: 4-(9-циклогексил- 52 019487
7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-Х-((1г,4г)-4гидроксициклогексил)-3-метоксибензамид (214 мг, 0,383 ммоль) суспендировали в ОМА (4 мл) и обрабатывали тетразолом (3% по весу в воде, 4,50 мл, 1,53 ммоль) и ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидитом (0,23 мл, 0,827 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, охлаждали до -10°С и обрабатывали перекисью водорода (30% водный, 0,3 мл). Затем это все перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, добавляли дополнительное количество перекиси водорода (30%, 0,3 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Затем медленно добавляли раствор №282О5 (500 мг) в воде (5 мл) при 0°С, реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и вливали по каплям в смесь \а11СО3 (насыщ. водный, 25 мл) и воды (25 мл) при перемешивании. Полученный преципитат энергично перемешивали до получения тонкодисперсной суспензии, и преципитат фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (ацетонитрил - вода, забуференные с помощью 10 мМ NН4НСО3) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (42,0 мг, 15%).
[М+Н] рассчитано для С36Н53Р2И5О7Р, 751; обнаружено 751,5.
Первичный кислый фосфат (1К,4К)-4-(4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь] [1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамидо)циклогексила: фосфат дитрет-бутил-(1г,4г)-4-(4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамидо)циклогексила (42,0 мг, 0,0560 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) и метаноле (0,2 мл) и обрабатывали НС1 (4Ν, диоксан, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал суспендировали в ацетонитриле, энергично перемешивали в течение 20 мин и полученное тонкодисперсное твердое вещество фильтровали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (23,0 мг, 64%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,10-1,37 (т, 3Н), 1,37-1,53 (т, 4Н), 1,56-1,69 (т, 3Н), 1,68-1,77 (т, 2Н), 1,77-1,95 (т, 4Н), 1,98-2,07 (т, 2Н), 3,31 (з, 3Н), 3,71-3,83 (т, 1Н), 3,94 (з, 3Н), 3,98-4,11 (т, 1Н), 4,20 (ΐ, 1=12,88 Гц, 2Н), 4,43-4,54 (т, 1Н), 7,50 (бб, 1=8,34, 1,77 Гц, 1Н), 7,56 (б, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,06 (б, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,20 (б, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,26 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С2811371; 3\6О7Р, 639; обнаружено 639.
Соединение 42: №(азепан-4-ил)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5-Ь] [1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-Ы-Вос-гексагидроазепин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания. Дополнительно, после промывки водой (10 мл), защитную группу, трет-бутоксикарбонил (Вос), удаляли, применяя 40% ТФА в дихлорметане (6 мл), и очищали полученный продукт, применяя препаративную ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,10-2,05 (т, 16Н), 2,88 (б, 1=3,28 Гц, 1Н), 3,01 (Ьг. з., 2Н), 3,31 (з, 3Н), 3,34 (Ьг. з, 1Н), 3,94 (з, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=13,26 Гц, 3н), 4,46 (т, 1Н), 7,47 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,50 (з, 1Н), 7,91 (з, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 8,23-8,30 (т, 2Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н37Р2Н7О3, 558; обнаружено 558.
Соединение 43: №(азетидин-3-ил)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5-Ь] [1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как опи- 53 019487 сано в общей методике синтеза амидной связи, применяя ΗΑΤυ и 1-М-Вос-3-аминоазетидин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания. Дополнительно, после промывки водой (10 мл), защитную группу, третбутоксикарбонил (Вос), удаляли, применяя 40% ТФА в дихлорметане (6 мл), и очищали полученный продукт, применяя препаративную ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,22-1,85 (т, 10Н), 3,32 (8, 3Н), 3,35-3,41 (т, 1Н), 3,79 (Ьг. 8., 2Н), 3,95 (8, 3Н), 4,01-4,11 (т, 4Н), 4,47 (т, 1Н), 7,45-7,58 (т, 2Н), 7,93 (8, 1Н), 8,22 (8, 1Н), 8,30 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,86 (Ьг. б., 1Н).
[М+Н] рассчитано для Сг^^Б^О^ 516; обнаружено 516.
Соединение 44: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-М-( 1 -(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя ΗΑΤυ и 2-(4-аминопиперидин-1-ил)этанол. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,20 (т, 1Н), 1,39 (т, 3Н), 1,54-1,90 (т, 10Н), 2,02 (ΐ, 1=10,99 Гц, 2Н), 2,38 (ΐ, 1=6,32 Гц, 2Н), 2,89 (б, 1=10,86 Гц, 2Н), 3,31 (8, 3Н), 3,49 (Ьг. 8., 2Н), 3,74 (т, 1Н), 3,94 (8, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=13,39 Гц, 2Н), 4,45 (т, 2Н), 7,47 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (8, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 8,14 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,21 (8, 1Н), 8,26 (б, 1=8,0 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С29Η39р2N7О4, 588; обнаружено 588.
Соединение 45: (К)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-М-(хинукледин-3-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя ΗΑΤυ и (К)-(+)-3-аминохинукледин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,10-1,43 (т, 3Н), 1,57-1,92 (т, 12Н), 2,69 (б, 1=6,57 Гц, 2Н), 2,71 (т, 3Н), 2,89 (т, 1Н), 3,13 (т, 1Н), 3,31 (8, 3Н), 3,95 (8, 3Н), 3,97-4,16 (т, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 7,47 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,49 (8, 1Н), 7,93 (8, 1Н), 8,14 (б, 1Н), 8,21 (8, 1Н), 8,26 (б, 1=8,0 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С^Н^Р^О^ 570; обнаружено 570.
Соединение 46: (8)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-М-(хинукледин-3-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как опи- 54 019487 сано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и (8)-(-)-3-аминохинукледин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,10-1,42 (т, 3Н), 1,57-1,92 (т, 12 Н), 2,71-89 (т, 4Н), 2,96 (т, 1Н), 3,13 (т, 1Н), 3,31 (з, 3Н), 3,95 (з, 3Н), 3,97-4,10 (т, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 7,47 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (з, 1н), 7,93 (з, 1Н), 8,19 (б, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 8,26 (б, 1=8,0 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С^Н^Т^Ж, 570; обнаружено 570.
Соединение 47: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-№((цис)-2-гидроксициклогексил)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и цис-(±)-2-аминоциклогексанол. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,13-1,93 (т, 18 Н), 3,31 (з, 3Н), 3,73-3,91 (т, 2Н), 3,95 (з, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=13,39 Гц, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 4,70 (Ьг. з., 1Н), 7,47 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (з, 1Н), 7,79 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,90 (з, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 8,27 (б, 1=8,34 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С26Н36Т2Н504, 559; обнаружено 559.
Соединение 48: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-№((транс)-2-гидроксициклогексил)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и транс-(±)-2-аминоциклогексанол. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,11-1,93 (т, 18 Н), 3,32 (з, 1Н), 3,45 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,95 (з, 3Н), 4,07 (ΐ, 1=13,39 Гц, 2Н), 4,48 (т, 1Н), 4,64 (Ьг. з., 1Н), 7,49 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,55 (з, 1Н), 7,90 (з, 1Н), 8,03 (б, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,22 (з, 1Н), 8,28 (б, 1=8,34 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н36Т2Н504,559; обнаружено 559.
Соединение 49: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-№(4-(диметиламино)циклогексил)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и М^1-диметилциклогексан-1,4диамин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основа
- 55 019487 ние с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,11-1,96 (т, 18 Н), 2,17 (к, 6Н), 3,31 (к, 3Н), 3,73 (т, 1Н), 3,92 9т, 1Н), 3,94 (к, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=13,52 Гц, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 7,42-7,59 (т, 2Н), 7,89 (к, 1Н), 8,11 (т, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 8,26 (б, 1=8,34 Гц, 1Н).
Температура плавления: 208-214°С.
[М+Н] рассчитано для СзоНцГг^Оз, 586; обнаружено 586.
Соединение 50: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-У-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-У-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ ррт 1,15-1,44 (т, 4Н), 1,55-1,89 (т, 10Н), 2,42 (ΐ, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,94 (Ьг. б., 2Н), 3,17 (ς, 1=10,11 Гц, 2н), 3,31 (к, 3Н), 3,78 (т, 1Н), 3,94 (к, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=13,39 Гц, 2Н), 7,47 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (к, 1Н), 7,91 (к, 1Н), 8,15 (б, 1=8,02 Гц, 1Н), 8,21 (к, 1н), 8,27 (б, 1=8,34 Гц, 1Н).
Температура плавления: 213-215°С.
[М+Н] рассчитано для С^Н^Р^О^ 626; обнаружено 626.
Соединение 51: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-У-(8-метил-8-азабицикло-[3.2.1]-октан-3-ил)бензамид
Н
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 8-метил-8-азабицикло-[3.2.1]-октан-3аминдигидрохлорид. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,13-1,45 (т, 4Н), 1,37-1,85 (т, 12 Н), 1,99 (к, 2Н), 2,29 (Ьг. к., 2Н), 3,31 (к, 3Н), 3,93 (к, 3Н), 3,97-4,22 (т, 3Н), 4,45 (т, 1Н), 7,47 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,49 (к, 1Н), 7,90 (к, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 8,20 (к, 1Н), 8,25 (б, 1=8,34 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С301 1391; 3\7О3,584; обнаружено 584.
Соединение 52: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-№(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-№циклопентилпиперазин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с по- 56 019487 лучением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ррт 1,11-1,92 (т, 18 Н), 2,93 (Ьг. з, 4Н), 3,31 (з, 3Н), 3,93 (з, 3Н),
1=8,34 Гц, 1Н), 9,37 (з, 1Н).
Температура плавления: 98-99°С.
[М+Н] рассчитано для С31Н42Г2Ы8О3, 613; обнаружено 613.
Соединение 53: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-Ы-(2-(диметиламино)этил)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и Ν,Ν-диметилэтилендиамин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ррт 1,13-1,27 (т, 2Н), 1,27-1,51 (т, 2Н), 1,51-1,86 (т, 6Н), 2,17 (з,
6Н), 2,39 (ΐ, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,31 (з, 3Н), 3,38 (т, 2Н), 3,93 (з, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=13,39 Гц, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 7,48 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (з, 1Н), 7,91 (з, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 8,28 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,35 (Ьг. з., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С26Н35Г2Ы7О3, 532; обнаружено 532.
Соединение 54: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-Ы-(3-(диметиламино)пропил)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и Ы,Ы-диметил-1,3-пропандиамин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ррт 1,14-1,49 (т, 3Н), 1,53-1,87 (т., 9Н), 2,13 (з, 6Н), 2,25 (ΐ, 1=6,44
7,51 (з, 1Н), 7,90 (з, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 8,27 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,48 (Ьг. з., 1Н). [М+Н] рассчитано для С27Н37Г2Ы7О3, 546; обнаружено 546.
Соединение 55: Ы-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамид
ΗΝ
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-Ы-Вос-3-аминоазетидин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания. Дополнительно, после промывки водой (10 мл), защитную группу, третбутоксикарбонил (Вос), удаляли, применяя 40% ТФА в дихлорметане (6 мл), и конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ррт 1,13-1,28 (т, 1Н), 1,33-1,46 (т, 2Н), 1,59-1,66 (т, 2Н), 1,75-1,87
- 57 019487 (т, 4Н), 3,32 (δ, 3Н), 3,67-3,80 (т, 4Н), 3,95 (δ, 3Н), 4,07 (1, 2Н), 4,4-4,5 (т, 1Н), 4,65-4,83 (т, 1Н), 7,50 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,54 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,93 (δ, 1Н), 8,21 (δ, 1Н), 8,29 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,81 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С25Н31Е2Н7О3, 516; обнаружено 516.
Соединение 56: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-№(2-(пирролидин-1 -ил)этил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 2-(пирролидин-1-ил)этанамин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ ррт 1,22 (т, 1Н), 1,38 (т, 2Н), 1,65 (1, 1=13,1 Гц, 3Н), 1,79-1,92 (т, 6Н), 2,03 (т, 2Н), 3,08 (т, 2Н), 3,33 (δ, 3Н), 3,35 (ά, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,61 (т, 4Н), 3,96 (δ, 3Н), 4,12 (1, 1=13,0 Гц, 2Н), 4,40-4,58 (т, 1Н), 7,53 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,56 (δ, 1Н), 8,22 (δ, 1Н), 8,24 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,29 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,7 (άά, 1=10,1, 1,3 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С^Н^Х^О^ 558; обнаружено 558.
Соединение 57: 9-циклогексил-7,7-дифтор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1карбонил)фениламино)-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и Ν-метилпиперазин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 1,27-1,35 (т, 2Н), 1,54-1,67 (т, 3Н), 1,72-1,84 (т, 5Н), 2,83 (δ, 3Н), 3,31 (ά, 1=3,2 Гц, 3Н), 3,91 (ά, 1=4,6 Гц, 3Н), 3,95-4,33 (т, 10Н), 4,39-4,54 (т, 1Н), 7,06 (άά, 1=8,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,13 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,10-8,18 (т, 1Н), 8,22 (ά, 1=3,0 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С^Н^Х^О^ 544; обнаружено 544.
Соединение 58: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и хлорид аммония. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ ррт 1,10-1,41 (т, 3Н), 1,54-1,86 (т, 7Н), 3,32 (δ, 3Н), 3,93 (δ, 3Н), 4,17 (1, 1=12,5 Гц, 2Н), 4,44-4,55 (т, 1Н), 7,33 (δ, 1Н), 7,55 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,59 (δ, 1Н), 7,99 (δ, 1Н), 8,13 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,24 (δ, 1Н), 8,61 (δ, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С221 1261; 2\6О3, 461; обнаружено 461.
- 58 019487
Соединение 59: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [1,4]диазепин-2-иламино)-№(3-(диметиламино)пропил)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и ^№диметил-1,3-пропандиамин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ррт 1,16-1,30 (т, 2Н), 1,43-1,57 (т, 3Н), 1,58-1,80 (т, 2Н), 2,67 (т, 6Н), 2,91-3,01 (т, 2Н), 3,20 (Ьг. к., 3Н), 3,22 (т, 2Н), 3,82 (к, 3Н), 4,02 (!, 1=13,0 Гц, 2Н), 4,36 (Дит., 1Н), 7,39 (а, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,43 (Ьг. к., 1Н), 8,09 (а, 1=8,8 Гц, 1н), 8,10-8,13 (т, 1Н), 8,31 (Ьг. к., 1Н), 8,50 (Ьг. к., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н37Р2^О3, 546; обнаружено 546.
Соединение 60: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-У-метилбензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и метиламин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 1,13-1,42 (т, 2Н), 1,52-1,91 (т, 8Н), 2,80 (а, 3Н), 3,94 (к, 3Н), 4,16 (!, 2Н), 4,49 (Дит, 1Н), 7,50 (а, 1Н), 7,55 (к, 1Н), 8,14 (а, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,24 (а, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,42 (а, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,58 (Ьг. к., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С231 128Р2\6О3, 475; обнаружено 475.
Соединение 61: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-У,У-диметилбензогидразид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и Ν,Ν-диметилгидразин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 1,15-1,43 (т, 2Н), 1,53-1,92 (т, 8Н), 2,92 (к, 6Н), 3,32 (к, 3Н), 3,96 (к, 3Н), 4,14 (!, 1=13,0 Гц, 2Н), 4,42-4,52 (т, 1Н), 7,44-7,52 (т, 2Н), 8,20-8,27 (т, 2Н), 8,49 (Ьг. к., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С231131Р2\7О3, 504; обнаружено 504.
- 59 019487
Соединение 62: (К)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-№(2-гидроксипропил)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и (8)-1-аминопропан-2-ол. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ ррт 1,07 (а, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,12-1,41 (т, 3Н), 1,55-1,87 (т, 8Н), 1,701,88 (т, 4Н), 3,21 (ц, 1=6,3 Гц, 1Н), 3,32 (8, 3Н), 3,77 (т, 1Н), 3,94 (8, 3Н), 4,16 (ΐ, 1=13,0 Гц, 2Н), 4,49 (Яшл., 1=12,1 Гц, 1Н), 7,53 (а, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,58 (8, 1Н), 8,14 (а, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,23 (8, 1Н), 8,41-8,47 (т, 1Н), 8,51-8,57 (т, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С25Н32Г2Н5О4, 519; обнаружено 519.
Соединение 63: (8)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-№(2-гидроксипропил)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и (К)-1-аминопропан-2-ол. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 1,07 (а, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,12-1,41 (т, 3Н), 1,55-1,87 (т, 8Н), 1,701,88 (т, 4Н), 3,21 (ц, 1=6,3 Гц, 1Н), 3,32 (8, 3Н), 3,77 (т, 1Н), 3,94 (8, 3Н), 4,16 (ΐ, 1=13,0 Гц, 2Н), 4,49 (Яшл., 1=12,1 Гц, 1Н), 7,53 (а, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,58 (8, 1Н), 8,14 (а, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,23 (8, 1Н), 8,41-8,47 (т, 1Н), 8,51-8,57 (т, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С25Н32Г2Н5О4, 519; обнаружено 519.
Соединение 64: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№(пиперидин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и пиперидин-1-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободно го основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ ррт 1,15-1,90 (т, 16Н), 3,16 (Ьг. 8., 6Н), 3,32 (8, 3Н), 3,96 (8, 3Н), 4,14 (ΐ, 2Н), 4,48 (цит, 1Н), 7,47 (а, 1Н), 7,49 (8, 1Н), 8,22 (а, 1Н), 8,24 (8, 1Н), 8,47 (Ьг. 8., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С2-1Г51Х7О3, 544; обнаружено 544.
- 60 019487
Соединение 65: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Ы-морфолинобензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и морфолин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ррт 1,12-1,41 (т, 2Н), 1,59-1,86 (т, 8Н), 2,94 (Ьг. з., 4Н), 3,31 (з, 3Н), 3,67 (Ьг. з., 4Н), 3,94 (з, 3Н), 4,16 (ΐ, 2Н), 4,38-4,54 (т, 1Н), 7,45 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,48 (з, 1Н), 8,14 (ά, 1Н), 8,23 (з, 1Н), 8,57 (Ьг. з., 1Н), 9,57 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для СУО 546; обнаружено 546.
Соединение 66: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и тетрагидро-2Н-пиран-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6) δ ррт 1,08-1,43 (т, 3Н), 1,49-1,90 (т, 11 Н), 3,19-3,32 (т, 3Н), 3,32-
3,46 (т, 2Н), 3,84-3,92 (т, 2Н), 3,94 (ά, 1=9,0 Гц, 3Н), 3,97-4,08 (т, 1Н), 4,07-4,23 (т, 2Н), 4,38-4,58 (т, 1Н), 7,42-7,61 (т, 2Н), 8,06-8,17 (т, 1Н), 8,24 (Ьг. з., 2Н), 8,62 (Ьг. з., 1Н).
[М+Н] рассчитано для у^РАДу, 545; обнаружено 545.
Соединение 67: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Ы-(пирролидин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и пирролидин-1-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ррт 1,12-1,45 (т, 3Н), 1,55-1,90 (т, 7Н), 2,02 (Ьг. з., 4Н), 3,33 (з, 3Н), 3,52 (Ьг. з., 4Н), 3,97 (з, 3Н), 4,14 (ΐ, 2Н), 4,49 (ςυπ, 1Н), 7,48 (ά, 1Н), 7,52 (з, 1Н), 8,26 (з, 1Н), 8,31 (ά, 1Н), 8,42 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для СУ4 УОЭУА'У, 530; обнаружено 530.
- 61 019487
Соединение 68: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-(метилсульфонил)пиперидин-4амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ ррт 1,03-1,35 (т, 3Н), 1,47-1,90 (т, 11 Н), 2,75-2,80 (т, 1Н), 2,82 (8, 3Н), 3,25 (8, 3Н), 3,79-3,86 (т, 1Н), 3,88 (8, 3Н), 4,08 (ΐ, 1Н), 4,36-4,47 (т, 1Н), 7,43 (άά, 1=8,6, 1,77 Гц, 1Н),
7,47 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,09 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,16 (8, 1Н), 8,22 (ά, 1Н), 8,41 (Ьг. 8., 1Н).
[М+Н] рассчитано для ^8Η37Ρ2Ν7Ο58, 622; обнаружено 622.
Соединение 69: N-(1-ацетилазетидин-3-ил)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-(3-аминоазетидин-1-ил)этанон. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 1,20 (ΐ, 1=12,4 Гц, 1Н), 1,34-1,45 (Ъц, 2Н), 1,57-1,68 (т, 3Н), 1,78 (8, 3Н), 1,84 (т, 3Н), 3,32 (8, 3Н), 3,88 (т, 1Н), 3,95 (8, 3Н), 4,03-4,12 (т, 4Н), 4,42 (ΐ, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,454,51 (т, 1Н), 4,68 (ц, 1=6,8 Гц, 3Н), 7,51 (άά, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,54 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,93 (8, 1Н), 8,22 (8, 1Н), 8,30 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,89 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для ^7Η33Ρ2Ν7Ο4, 558; обнаружено 558.
Соединение 70: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(пиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и Ь^Вос^-аминопиперидин. Дополнительно, после промывки водой (10 мл) защитную группу, трет-бутоксикарбонил (Вос), удаляли, применяя 40% ТФА в дихлорметане (6 мл). Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 1,11-1,27 (т, 1Н), 1,30-1,51 (т, 4Н), 1,52-1,69 (т, 3Н), 1,69-1,90 (т, 6Н), 2,41-2,59 (т, 2н), 2,97 (ά, 1=12,38 Гц, 2Н), 3,31 (8, 3Н), 3,73-3,89 (т, 1Н), 3,94 (8, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=13,52 Гц, 2Н), 4,38-4,52 (т, 1Н), 7,48 (άά, 1=8,34, 1,77 Гц, 1Н), 7,51 (ά, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 8,14 (ά, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,21 (8, 1Н), 8,26 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для ^7Η35Ρ2Ν7Ο3, 544; обнаружено 544.
- 62 019487
Соединение 71: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-М-(1-(2-(диметиламино)ацетил)пиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-М-(пиперидин-4ил)бензамида и 2-(диметиламино)ацетилхлорида. Конечное соединение очищали с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,14-1,25 (т, 1Н), 1,33-1,46 (т, 3Н), 1,48-1,65 (т, 3Н), 1,72-1,90 (т, 6Н), 2,35 (8, 6Н), 2,72 (ΐ, 1=12,2 Гц, 1Н), 2,72 (ΐ, 1Н), 3,10 (ΐ, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,31 (8, 3Н), 3,47 (б, 1Н), 3,94 (8, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=13,5 Гц, 2Н), 3,97-4,12 (т, 2Н), 4,35 (б, 1Н), 4,46 (Ьг. 8., 1Н), 7,47 (бб, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,50 (б, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 8,19 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,21 (8, 1Н), 8,27 (б, 1=8,3 Гц, 1Н).
Т емпература плавления: 190- 191°С.
[М+Н] рассчитано для С^Н^Р^О^ 629; обнаружено 629.
Соединение 72: (8)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-М-(пирролидин-3-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя ΗΑΤυ и (8)-1-М-Вос-3-аминопирролидин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания. Дополнительно, после промывки водой (10 мл), защитную группу, третбутоксикарбонил (Вос), удаляли, применяя 40% ТФА в дихлорметане (6 мл). Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,09-1,28 (т, 1Н), 1,30-1,47 (т, 2Н), 1,51-1,72 (т, 4Н), 1,73-1,88 (т, 4Н), 1,90-2,06 (т, 1Н), 2,64 (бб, 1=11,24, 4,93 Гц, 1Н), 2,75 (ббб, 1=10,67, 7,89, 6,44 Гц, 1Н), 2,82-3,03 (т, 2Н), 3,31 (8, 3Н), 3,94 (8, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=13,52 Гц, 2Н), 4,23-4,37 (т, 1Н), 4,39-4,53 (т, 1Н), 7,44-7,50 (т, 1Н), 7,51 (б, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 8,21 (8, 1Н), 8,23 (б, 1=7,07 Гц, 1Н), 8,26 (б, 1=8,34 Гц, 1Н).
Температура плавления: 258-263°С.
[М+Н] рассчитано для С^Н^Р^О^ 530; обнаружено 530.
Соединение 73: (К)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-М-(пирролидин-3-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя ΗΑΤυ и (Κ)-1-N-Вос-3-аминопирролидин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получе
- 63 019487 нием свободного основания. Дополнительно, после промывки водой (10 мл), защитную группу, третбутоксикарбонил (Вос), удаляли, применяя 40% ТФА в дихлорметане (6 мл). Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) δ ррт 1,11-1,27 (т, 1Н), 1,28-1,47 (т, 2Н), 1,52-1,71 (т, 4Н), 1,71-1,89 (т, 4Н), 1,89-2,04 (т, 1Н), 2,64 (άά, 1=11,12, 5,05 Гц, 1Н), 2,75 (άάά, 1=10,74, 7,96, 6,32 Гц, 1н), 2,83-3,03 (т, 2Н), 3,31 (к, 3Н), 3,94 (к, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=13,52 Гц, 2Н), 4,22-4,36 (т, 1Н), 4,38-4,54 (т, 1Н), 7,47 (άά, 1=8,46, 1,64 Гц, 1Н), 7,51 (ά, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,90 (к, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 8,23 (ά, 1=7,07 Гц, 1Н), 8,26 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н).
Температура плавления: 195-198°С.
[М+Н] рассчитано для С261 133Р2МО3, 530; обнаружено 530.
Соединение 74: (8)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№(1-метилпиперидин-3-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и (8)-1-метилпиперидин-3-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) δ ррт 1,17-1,26 (т, 2Н), 1,29-1,46 (т, 3Н), 1,55-1,73 (т, 5Н), 1,75-1,90 (т, 6Н), 2,23 (Ьг. к., 3Н), 2,64-2,78 (т, 1Н), 2,79-2,95 (т, 1Н), 3,31 (к, 3Н), 3,90-4,01 (т, 1Н), 3,94 (к, 3Н), 4,07 (ΐ, 1=12,63 Гц, 2Н), 4,37-4,53 (т, 1Н), 7,47 (άά, 1=8,46, 1,64 Гц, 1Н), 7,51 (ά, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,91 (к, 1Н), 8,10 (ά, 1=7,33 Гц, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 8,27 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н37Р2^О3, 558; обнаружено 558.
Соединение 75: (К)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№(1-метилпиперидин-3-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и (Н)-1-метилпиперидин-3-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 1,15-1,26 (т, 2Н), 1,29-1,46 (т, 3Н), 1,55-1,73 (т, 5Н), 1,75-1,90 (т, 6Н), 2,17 (к, 3Н), 2,63-2,69 (т, 1Н), 2,78-2,84 (т, 1Н), 3,31 (к, 3Н), 3,90-4,01 (т, 1Н), 3,94 (к, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=12,63 Гц, 2Н), 4,41-4,51 (т, 1Н), 7,47 (άά, 1=8,46, 1,64 Гц, 1Н), 7,51 (ά, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,91 (к, 1Н), 8,09 (ά, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 8,27 (ά, 1=8,32 Гц, 1н).
[М+Н] рассчитано для С28Н37Р2^О3, 558; обнаружено 558.
- 64 019487
Соединение 76: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-№-циклопропил-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и циклопропиламин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,50-0,61 (т, 2Н), 0,70 (бб, 1=7,07, 2,27 Гц, 2Н), 1,31-1,48 (т, 2Н), 1,51-1,70 (т, 4Н), 1,71-1,91 (т, 4Н), 2,81 (б!, 1=7,14, 3,63 Гц, 1Н), 3,17 (к, 3Н), 3,93 (к, 3Н), 4,03 (ς, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,46 (!, 1=11,62 Гц, 1Н), 7,40-7,55 (т, 2Н), 7,90 (к, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 8,26 (б, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,37 (б, 1=3,79 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С25Н30Р2№6О3, 501; обнаружено 501.
Соединение 77: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№-(пиперазин-1-ил)бензамид
Бензил 4-(4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамидо)пиперазин-1-карбоксилат: указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и бензил 4-аминопиперазин 1-карбоксилат.
4-(9-Циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-метокси-№-(пиперазин-1-ил)бензамид: бензил-4-(4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамидо)пиперазин-1карбоксилат (850 мг, 1,25 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл), добавляли 10% Гс1-С (170 мг, 20% по весу) в инертной атмосфере и гидрогенировали, используя баллон, в течение 8 ч. Затем фильтровали полученный раствор через фильтрующий слой целита и выпаривали с получением указанного продукта (630 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,12-1,89 (т, 10Н), 2,70-2,85 (т, 8Н), 3,31 (к, 3Н), 3,93 (к, 3Н), 4,06 (!, 1=13,26 Гц, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 7,42 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (к, 1Н), 7,90 (к, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 8,26 (б, 1=8,08 Гц, 1Н), 9,38 (к, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С26Н34Р2№6О3, 545; обнаружено 545.
- 65 019487
Соединение 78: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-Ы-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-метоксибензамид
4-(9-Циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-метокси-Ы-(пиперазин-1-ил)бензамид (108 мг, 0,2 ммоль), этилбромид (33 мг, 0,3 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (106 мкл, 0,3 ммоль) смешивали в пробирке с навинчивающимся колпачком (5 мл) в ΏΜΕ (2 мл), нагревали при 40°С в течение 5-8 ч, затем очищали с получением указанного в заголовке соединения (76,9 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ррт 0,99 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,14-1,89 (т, 10Н), 2,33 (ς, 1=6,99 Гц, 2Н),
2,48 (т, 4Н), 2,93 (ΐ, 1=4,55 Гц, 4Н), 3,31 (з, 3Н), 3,93 (з, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=13,22 Гц, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 7,41 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (з, 1Н), 7,90 (з, 1Н), 8,20 (з, 1Н), 8,26 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 9,38 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н38Е2Ы8О3, 572; обнаружено 572.
Соединение 79: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-Ы-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)-3-метоксибензамид
н
Указанное в заголовке соединение синтезировали, используя методику, аналогичную описанной применительно к 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-Ы-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-метоксибензамиду, за исключением изопропилбромида.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ррт 0,98 (д, 1=6,32 Гц, 6Н), 1,16-1,89 (т, 10Н), 2,66 (άί, 1=12,95, 6,54 Гц, 1Н), 2,53 (т, 4Н), 2,92 (ΐ, 1=4,42 Гц, 4Н), 3,31 (з, 3Н), 3,94 (з, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=13,26 Гц, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 7,41 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (з, 1Н), 7,91 (з, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 8,27 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 9,35 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С29Н40Е2Ы8О3, 587; обнаружено 587.
Соединение 80: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-Ы-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1 -ил)-3-
Указанное в заголовке соединение синтезировали, используя методику, аналогичную описанной применительно к 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-Ы-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)-3-метоксибензамиду, за исключением (бромметил)циклопропана.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ррт 0,08 (ς, 1=4,88 Гц, 2Н), 0,38-0,58 (т, 2Н), 0,70-0,93 (т, 1Н), 1,14-1,89 (т, 10Н), 2,19 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 2,52 (т, 4Н), 2,95 (т, 4Н), 3,31 (з, 3Н), 3,94 (з, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=13,39 Гц, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 7,42 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (з, 1Н), 7,91 (з, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 8,27 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 9,39 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С30Н40Е2Ы8О3, 599; обнаружено 599.
- 66 019487
Соединение 81: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-Ы-(4-(2-(диметиламино)ацетил)пиперазин-1-ил)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Ы-(пиперазин-1ил)бензамида, используя методику, аналогичную описанной применительно к получению амида, за исключением Ν,Ν-диметилглицина.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,12-1,89 (т, 10Н), 2,19 (з, 6Н), 2,89 (Ьг. 8., 2Н), 2,94 (Ьг. 8., 2Н), 3,31 (з, 3Н), 3,54 (Ьг. 8., 2Н), 3,63 (Ьг. 8., 2Н), 3,93 (з, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=13,39 Гц, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 7,42 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (з, 1Н), 7,91 (з, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 8,28 (б, 1=8,33 Гц, 1Н), 9,52 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С30Н41Г2^О4, 630; обнаружено 630.
Соединение 82: 4-(7,7-дифтор-5-метил-9-((3К)-3-метилциклопентил)-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойная кислота о
ЫаВН(ОАс)з, ТНЕ ЫаОАс
К2СО3,ацетон в
ΝΟ
Ее
ΌΕί
НС1, АсОН
1. ΝβΗ,ϋΜΕ
2. Ме!
4-((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)((3К)-3-метилциклопентил)амино)-3,3-дифтор-2этил-3-((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)((3К)-3-метилциклопентил)амино)-2,2Этил оксобутаноат:
дифторпропаноат получали посредством восстановительного аминирования этил-4-амино-3,3-дифтор-2оксобутаноата и (К)-3-метилциклопентанона. Полученный продукт дополнительно приводили во взаимодействие с 2,4-дихлорнитропиримидином с получением этил-4-((2-хлор-5-нитропиримидин-4ил)((3К)-3-метилциклопентил)амино)-3,3-дифтор-2-оксобутаноата. Продукт дробили и собирали.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,87-1,03 (т, 3Н), 1,16-1,34 (т, 4Н), 1,47-2,18 (т, 6Н), 3,62-3,81 (т, 1Н), 4,25 (ς, 1=7,07 Гц, 4Н), 8,94 (з, 1Н).
т/ζ 393.
2-Хлор-7,7-дифтор-9-((3К)-3-метилциклопентил)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин6(7Н)-он: соединение этил-4-((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)((3К)-3-метилциклопентил)амино)-3,3дифтор-2-оксобутаноат растворяли в АсОН, а затем охлаждали на водяной бане (иногда он кристаллизовался при охлаждении). Добавляли железный порошок (2 экв.), а затем медленно добавляли НС1 (15 мл, конц.). Через 10 мин реакционную смесь переносили на теплую баню и оставляли перемешиваться при 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали, магнитную мешалку и непрореагировавшее железо удаляли при помощи магнита (или путем фильтрации через бумажный фильтр) и объем растворителя доводили до приблизительно 75% в вакуумном испарителе гофуар. Смесь затем разбавляли ледяной водой (150 мл) и ЕЮАс (1500 мл), слои разделяли, водный слой промывали ЕЮАс (2x150 мл), органические экстракты объединяли, промывали насыщ. №11СХ)3 (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили
- 67 019487 над М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого сиропа. Растирали с Е1ОАс (15 мл) и эфиром (100 мл) с получением желтовато-коричневатого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 0,91-2,29 (т, 10Н), 3,80-4,20 (т, 2Н), 4,81-5,07 (т, 1Н), 8,12 (з, 1Н), 11,07 (Ьг. з., 1Н).
т/ζ 317.
2-Хлор-7,7-дифтор-5-метил-9-((3К)-3-метилциклопентил)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он: 2-хлор-7,7-дифтор-9-((3К)-3-метилциклопентил)-8,9-дигидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он метилировали по 5 положению, применяя гидрид натрия и метилйодид. Через 30 мин реакцию признавали завершенной по результатам ЖХ/МС, выливали на лед, раствор подкисляли с помощью 1 N НС1, продукт отфильтровывали в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 0,91-2,22 (т, 10Н), 3,34 (з, 3Н), 4,04-4,35 (т, 2Н), 4,72-5,04 (т, 1Н), 8,35 (з, 1Н).
т/ζ 331,2 (М+Н)+.
4-(7,7-Дифтор-5-метил-9-((3К)-3-метилциклопентил)-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойная кислота: 2-хлор-7,7-дифтор-5-метил-9-((3К)-3метилциклопентил)-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (500 мг, 1,51 ммоль) и 4амино-3-метоксибензойную кислоту (316,0 мг, 1,89 ммоль) взвешивали в сосуде. 4Метилбензолсульфоновой кислоты моногидрат (230,0 мг, 1,21 ммоль) взвешивали в отдельном сосуде и растворяли в диоксане (15 мл). Токсичный раствор кислоты затем добавляли в сосуд, содержащий два исходных вещества. Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 48 ч, а затем при 100°С в течение дополнительных 48 ч. Темно-коричневую смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через бумажный фильтр. Твердые вещества промывали этилацетатом (15 мл), т/ζ 462,4 (М+Н)+.
Соединение 83: 4-(7,7-дифтор-5-метил-9-((3К)-3-метилциклопентил)-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
К смеси 4-(7,7-дифтор-5-метил-9-((3К)-3-метилциклопентил)-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, 1-метилпиперидин-4-амина (1,1 экв.) и ΏΙΕ А (3-6 экв.) в 20 мл безводного ОМБ добавляли НАТи (от 1,5 до 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Н28О4 с последующей очисткой с помощью ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 0,96-1,06 (т, 3Н), 1,06-2,12 (т, 13 Н), 2,16 (з, 3Н), 2,77 (ά, 1=11,87 Гц, 2Н), 3,32 (Ьг. з., 3Н), 3,65-3,80 (т, 1Н), 3,93 (з, 3Н), 3,97-4,12 (т, 2Н), 4,73-4,96 (т, 1Н), 7,447,52 (т, 2Н), 7,97 (ά, 1=6,06 Гц, 1Н), 8,12 (ά, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,25 (ά, 2Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н37Р2Н7О3, 558; обнаружено 558.
Соединение 84: 4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, применяя методику, аналогичную описанной применительно к соединению 3, за исключением того, что в качестве исходного материала использовали 2-фтор-бета-аланинат. Конечный продукт очищали на обращенно-фазовой ВЭЖХ в виде соли ТФА.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,) δ ррт 1,55-1,87 (т, 11Н), 1,91-2,08 (т, 3Н), 2,18 (з, 3Н), 2,79 (ά, 1=11,4 Гц, 2Н), 3,24 (з, 3Н), 3,61-3,83 (т, 3Н), 3,94 (з, 3Н), 4,77 (цит., 1=8,3 Гц, 1Н), 5,52 (ςά, 1н), 7,47 (άά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,49 (з, 1Н), 7,86 (з, 1Н), 8,11 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,16 (з, 1Н), 8,33 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н36РН7О3, 526; обнаружено 526.
- 68 019487
Соединение 85: 4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, применяя методику, аналогичную описанной применительно к соединению 3, за исключением того, что в качестве исходного материала использовали 2-(аминометил)-2,3,3,3-тетрафторпропановую кислоту. Конечный продукт очищали на обращеннофазовой ВЭЖХ в виде соли ТФА.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,46-1,76 (т, 10Н), 1,83-2,09 (т, 4Н), 2,19 (з, 3Н), 2,80 (б, 6=11,9 Гц, 2Н), 3,32 (з, 3Н), 3,69-3,81 (т, 1Н), 3,89 (ΐ, 1Н), 3,94 (з, 3Н), 4,15-4,35 (ц, 1Н), 4,72 (цит., 1=8,1 Гц, 1Н),
7,48 (бб, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,50 (з, 1Н), 8,00 (з, 1Н), 8,10 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,26 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,32 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н35Г4Ы7О3, 594; обнаружено 594.
Соединение 86: 4-(9-циклопентил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид
Этил-3-(циклопентиламино)-2-гидрокси-2-метилпропаноат: смесь метил-2-метилглицидата (3,18 г, 27 ммоль) и циклопентиламина (4 мл, 41 ммоль) в этаноле (50 мл) нагревали при 80°С в течение 3 дней. Реакционную смесь затем концентрировали, разбавляли до ЕЮАс, промывали ЫаНСО3, солевым раствором и водой. Органический слой сушили, концентрировали с получением остатка, который использовали в следующем этапе без дополнительной очистки (3,9 г, 60%).
[М+Н] рассчитано для СцН21ЫО3, 216; обнаружено 216.
Этил-3-(бензил(циклопентил)амино)-2-гидрокси-2-метилпропаноат: к этил-3-(циклопентиламино)2-гидрокси-2-метилпропаноату (3,9 г, 18 ммоль) в 50 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляли по каплям бензилбромид (3,2 мл, 27,2 ммоль), а затем К2СО3 (7,5 г, 54,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Затем ее разбавляли ЕЮАс, промывали солевым раствором и водой. Органический экстракт сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографически на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс = от 100:1 до 10:1) с получением 4,2 г продукта (77%).
[М+Н] рассчитано для С18Н27ЫО3, 306; обнаружено 306.
- 69 019487
Этил-3-(бензил(циклопентил)амино)-2-фтор-2-метилпропаноат: к этил-3-(бензил(циклопентил)амино)-2-гидрокси-2-метилпропаноату (4,2 г, 14 ммоль) в 50 мл дихлорметана при -78°С добавляли по каплям ОЛ8Т (2,7 мл, 21 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем ее разбавляли дихлорметаном, промывали ΝηΙ 1С03, солевым раствором и водой. Органический экстракт сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографически на колонке с силикагелем (гексан/ЕЮАс = от 40:1 до 20:1) с получением 3,5 г продукта (83%) в виде светло-желтой жидкости.
[М+Н] рассчитано для С181 ΝΑΝΌ:, 308; обнаружено 308.
Этил-3 -(циклопентиламино)-2-фтор-2-метилпропаноат: раствор этил-3 -(бензил(циклопентил)амино)-2-фтор-2-метилпропаноата (3,5 г, 11,4 ммоль) в этаноле (30 мл) гидрогенировали с Рб(0Н)2 (20%, 400 мг, 0,57 ммоль) в присутствии ТФА (11,4 ммоль) при атмосферном давлении в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и разбавляли ЕЮАс/Н20, повышали основность водного слоя до рН 11-12 с помощью 1 Ν Νη011. Органический слой затем сушили и концентрировали с получением указанного продукта (2,1 г, 85%) в виде светло-желтой жидкости.
[М+Н] рассчитано для С11Н20ΕNΟ2, 218; обнаружено 218.
Этил-3-((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)(циклопентил)амино)-2-фтор-2-метилпропаноат: к раствору 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (2,14 г, 11,0 ммоль) в безводном ацетоне (30 мл) при 0°С, добавляли по каплям раствор соединения этил-3-(циклопентиламино)-2-фтор-2-метилпропаноата (2 г, 9,22 ммоль) в ацетоне (10 мл) в течение 10 мин. После этого добавляли карбонат калия (3,8 г, 27,7 ммоль) и все вместе перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После выпаривания под вакуумом, остаток разделяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали ΝηΙ 1С03, солевым раствором и водой, сушили над №2804 и концентрировали под вакуумом с получением красного остатка, который непосредственно использовали в следующем этапе. [М+Н] рассчитано для С15Н20С1ТН|04, 375; обнаружено 375.
2-Хлор-9-циклопентил-7-фтор-7-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он: к суспензии этил-3-((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)(циклопентил)амино)-2-фтор-2-метилпропаноата (3,4 г, 9 ммоль), восстановленного железа (1,2 г, 23 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли по каплям концентрированную соляную кислоту (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Затем ее концентрировали под вакуумом, разбавляли ЕЮАс, повышали основность с помощью 10% раствора Νη011 при 0°С. Все это фильтровали через целит, промывали ЕЮАс. Фильтрат затем разделяли. Органический слой сушили над №2804. Раствор концентрировали под вакуумом с последующей преципитацией из эфира с получением указанного продукта (620 мг, выход 23%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,42-1,67 (т, 7Н), 1,72 (б, 1=4,0 Гц, 2Н), 1,77-1,91 (т, 2Н), 3,583,77 (т, 2Н), 5,01 (ΐ, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,97 (з, 1Н), 10,36 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С13Н16С1Е^0, 299; обнаружено 299.
2-Хлор-9-циклопентил-7-фтор-5,7-диметил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он: к раствору 2-хлор-9-циклопентил-7-фтор-7-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)она (3 ммоль) в 10 мл ОМА добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 124 мг, 3,1 ммоль) при 0°С, а затем по каплям добавляли метилйодид (0,193 мл, 3,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Это все вливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Νίΐ280.|. Полученный раствор концентрировали под вакуумом и использовали в реакции следующего этапа. [М+Н] рассчитано для С14Н18С1ЕХ|0, 313; обнаружено 313.
4-(9-Циклопентил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-метоксибензойная кислота: смесь 2-хлор-9-циклопентил-7-фтор-5,7-диметил-8,9-дигидро5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-она (полученного, как описано выше), 4-амино-3метоксибензойной кислоты (585 мг, 3,5 ммоль), изопропанола (10 мл), воды (5 мл) и концентрированной соляной кислоты (10 капель) перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Твердое вещество фильтровали с получением указанного продукта в виде белого твердого вещества (396 мг).
[М+Н] рассчитано для С22Н26Е^04, 444; обнаружено 444.
Соединение 87: 4-(9-циклопентил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
- 70 019487
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты и 1метилпиперидин-4-амина, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,41-1,65 (т, 6Н), 1,65-1,86 (т, 6Н), 1,93 (б, 1=3,3 Гц, 1Н), 2,07 (к, 1Н), 2,04 (б, 1=13,1¾ 1Н), 2,81 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 2,78 (б, 1=4,6 Гц, 3Н), 2,99-3,17 (т, 2Н), 3,27 (к, 4Н),
3,48 (б, 1=11,6 Гц, 2Н), 4,83 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,53 (бб, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,55 (к, 1Н), 8,08 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,17 (к, 1Н), 8,43 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,98 (Ьг. к., 1Н), 9,54 (Ьг. к., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н38Р^О3, 540; обнаружено 540.
Соединение 88: 4-(9-циклопентил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид
н
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и гидрохлорид 1-метилазетидин-3амина. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв) δ ррт 1,44-1,65 (т, 5Н), 1,65-1,88 (т, 4Н), 1,88-2,01 (т, 1Н), 2,92 (бб, 1=4,7, 2,4 Гц, 3Н), 3,28 (к, 3Н), 3,95 (к, 3Н), 4,01-4,25 (т, 2Н), 4,31-4,55 (т, 2Н), 4,64-4,89 (т, 2Н), 7,447,63 (т, 2Н), 8,21 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,18 (к, 1Н), 8,97-9,09 (т, 1Н), 9,78 (Ьг. к., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С26Н34Р^О3, 512; обнаружено 512.
- 71 019487
ВпВг, К2СО3
ΑοΟΝ, 80 °С
ТЕА/ЕЮН
-78-Γ.ί.
С1
- комнатная температура
К2СО3, Асе1опе °С - г.1.
Ацетон
О °С - комнатная температура
Соединение 89: 4-(9-циклогексил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси^-(1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид
ϋΑδΤ, ϋΟΜ
Ρά(ΟΗ)2, Н2
Этил-3-(циклогексиламино)-2-гидрокси-2-метилпропаноат: смесь метил-2-метилглицидата (3,2 мл, 30 ммоль) и циклогексиламина (5,2 мл, 45 ммоль) в этаноле (50 мл) нагревали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь затем концентрировали, разбавляли Е1ОАс, промывали Ν+11СО3, солевым раствором и водой. Органический слой сушили, концентрировали с получением остатка, который использовали в следующем этапе без дополнительной очистки (6,7 г, 97%).
[М+Н] рассчитано для С12Н2^О3, 230; обнаружено 230.
Этил-3-(бензил(циклогексил)амино)-2-гидрокси-2-метилпропаноат: к этил-3-(циклогексиламино)-2гидрокси-2-метилпропаноату (6,7 г, 29,2 ммоль) в 50 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляли по каплям бензилбромид (5,2 мл, 43,8 ммоль), а затем К2СО3 (12 г, 87,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Затем ее разбавляли Е1ОАс, промывали солевым раствором и водой. Органический экстракт сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографически на колонке с силикагелем (гексан/Е1ОАс = от 100:1 до 10:1) с получением 7 г продукта (75%).
[М+Н] рассчитано для С19Η29NО3, 320; обнаружено 320.
Этил-3-(бензил(циклогексил)амино)-2-фтор-2-метилпропаноат: к этил-3-(бензил(циклогексил)амино)-2-гидрокси-2-метилпропаноату (7 г, 21,9 ммоль) в 50 мл дихлорметана при -78°С добавляли по каплям 1)Л8Т (4,3 мл, 32,8 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем ее разбавляли дихлорметаном, промывали Ν+11СО3, солевым раствором и водой. Органический экстракт сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографически на колонке с силикагелем (гексан/Е1ОАс = от 40:1 до 20:1) с получением 6,8 г продукта (97%) в виде светло-желтой жидкости.
[М+Н] рассчитано для С19Η28ΕNО2, 322; обнаружено 322.
Этил-3-(циклогексиламино)-2-фтор-2-метилпропаноат: раствор этил-3-(бензил(циклогексил)амино)-2-фтор-2-метилпропаноата (1,6 г, 5 ммоль) в этаноле (20 мл) гидрогенировали с Ρά(ОΗ)2 (20%, 176 мг, 0,25 ммоль) в присутствии ТФА (5 ммоль) при атмосферном давлении в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и разбавляли Е1ОАс/Н2О, повышали основность водного слоя до рН 11-12 с помощью 1 N №ОН. Органический слой затем сушили и концентрировали с получением указанного продукта (1,1 г, 95%) в виде светло-желтой жидкости.
- 72 019487 [М+Н] рассчитано для С12Н22№О2, 232; обнаружено 232.
Этил-3-((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)(циклогексил)амино)-2-фтор-2-метилпропаноат: к раствору 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (970 мг, 5 ммоль) в безводном ацетоне (20 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор этил-3-(циклогексиламино)-2-фтор-2-метилпропаноата (1,1 г, 4,76 ммоль) в ацетоне (5 мл) в течение 10 мин. После этого добавляли карбонат калия (1,66 г, 12 ммоль) и все это перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После выпаривания под вакуумом остаток разделяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали \а11СО3, солевым раствором и водой, сушили над \а38О3 и концентрировали под вакуумом с получением красного остатка (1,9 г), который непосредственно использовали в следующем этапе.
[М+Н] рассчитано для С16Н22С1№4О4, 389; обнаружено 389.
2-Хлор-9-циклогексил-7-фтор-7-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он: к суспензии этил-3 -((2-хлор-5 -нитропиримидин-4-ил)(циклогексил)амино)-2-фтор-2-метилпропаноата (1,9 г, 4,76 ммоль), восстановленного железа (0,66 г, 12 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли по каплям концентрированную соляную кислоту (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Затем ее концентрировали под вакуумом, разбавляли ЕЮАс, повышали основность с помощью 10% раствора \аО11 при 0°С. Все это фильтровали через целит, промывали ЕЮАс. Фильтрат затем разделяли. Органический слой сушили над №28О4. Раствор концентрировали под вакуумом с последующей преципитацией из эфира с получением соединения X (780 мг, выход 52%) в виде белого твердого вещества.
[М+Н] рассчитано для С14Н18С1№4О, 313; обнаружено 313.
2-Хлор-9-циклогексил-7-фтор-5,7-диметил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он: к раствору 2-хлор-9-циклогексил-7-фтор-7-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)она (313 мг, 2,85 ммоль) в 10 мл ОМА добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 44 мг, 1,1 ммоль) при 0°С, а затем по каплям добавляли метилйодид (0,07 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Все это вливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над \'а38О3. Полученный раствор концентрировали под вакуумом и использовали в реакции следующего этапа (330 мг).
[М+Н] рассчитано для С15Н20С1№4О, 327; обнаружено 327.
4-(9-Циклогексил-7-фтор-5,7 -диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь] [1,4] диазепин2-иламино)-3-метоксибензойная кислота: смесь 2-хлор-9-циклогексил-7-фтор-5,7-диметил-8,9-дигидро5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-она (330 мг, 1 ммоль), 4-амино-3-метоксибензойной кислоты (184 мг, 1,1 ммоль), изопропанола (10 мл) и концентрированной соляной кислоты (10 капель) перемешивали при 100°С в течение 20 ч.
Твердое вещество фильтровали с получением 146 мг продукта в виде белого твердого вещества (32%).
[М+Н] рассчитано для С23Н28Г^О4, 458; обнаружено 458.
4-(9-Циклогексил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-метокси-№-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид: указанное в заголовке соединение синтезировали, применяя методику, аналогичную описанной применительно к соединению 87, за исключением того, что применяли этил-3-(циклогексиламино)-2-фтор-2-метилпропаноат, полученный из доступного для приобретения исходного материала метил-2-метилоксиран-2-карбоксилата, и конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,04-1,36 (т, 2Н), 1,28-2,08 (т, 17 Н), 2,19 (з, 3Н), 2,81 (б, 1=10,6 Гц, 2Н), 3,26 (з, 3Н), 3,60-3,85 (т, 3Н), 3,95 (з, 3Н), 4,45 (т, 1Н), 7,47 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,50 (з, 1Н), 7,75 (з, 1Н), 7,97-8,20 (т, 2Н), 8,32 (б, 1=8,3 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С29Н40№7О3, 554; обнаружено 554.
Соединение 90: 4-(9-циклогексил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№-( 1 -метилазетидин-3-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и гидрохлорид 1-метилазетидин-3- 73 019487 амина. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободногс основания.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,39 (т, 2Н), 1,62-2,06 (т, 14 Н), 2,29 (з, 1Н), 2,50 (з, 3Н), 3,25 (ΐ, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,47 (з, 3Н), 3,80 (ΐ, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,88-4,09 (т, 2Н), 4,16 (з, 3н), 4,52-4,77 (т, 1н), 7,70 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,00 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н36РХ7О3, 526; обнаружено 526.
Соединение 91: (К)-4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
1. НСНО, ΗΝΜθζ, вода
2. Кипение с обратным холодильником, 85°С5 ч
О
Н+, МеОН/РСМ
Кипение с обратным холодильником
2-Метиленбутановая кислота: этилмалоновую кислоту (25,8 г, 195 ммоль) растворяли в 200 мл воды и 37% формальдегиде (15 мл, 200 ммоль) и добавляли диэтиламин (2 М в ТГФ, 100 мл, 200 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и затем кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 5 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, подкисляли с помощью концентрированной НС1, экстрагировали дихлорметаном (3x200 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над №28О4 и концентрировали с получением указанного продукта в виде прозрачной жидкости (14 г, 72%).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) ррт 1,12 (ΐ, 1=7,4 Гц, 3Н), 2,35 (ς, 1=7,3 Гц, 2Н), 5,66 (з, 1Н), 6,30 (з, 1Н).
Метил-2-метиленбутаноат: смесь 2-метиленбутановой кислоты (14 г, 140 ммоль), метансульфоновой кислоты (40 капель) в дихлорметане (200 мл) и метанола (50 мл) кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 3 д. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, промывали ХаНСО3. Органический экстракт затем сушили над №28О4, концентрировали при низком вакууме и низкой температуре (<20°С) с получением указанного продукта в виде прозрачной жидкости (количественный выход).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б6) δ ррт 1,08 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 2,33 (ς, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,76 (з, 3Н), 5,53 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,13 (б, 1=1,0 Гц, 1Н).
Метил 2-этилоксиран-2-карбоксилат: смесь метил-2-метиленбутаноата (140 ммоль), тСРВА (77%, 67 г, 300 ммоль) и 4,4'-тио-бис-(2-трет-бутил-6-метилфенол) (250 мг, 0,7 ммоль) в 100 мл безводного 1,2- 74 019487 дихлорэтана кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 2 д. Затем ее охлаждали, твердое вещество фильтровали. Фильтрат промывали №28О3, NаΗСО3, солевым раствором и водой до тех пор, пока он не становился прозрачным. Затем ее концентрировали с получением светло-желтой жидкости (7,5 г, 41%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 1,02 (ΐά, 1=7,4, 1,3 Гц, 3Н), 1,78 (бф 1=14,6, 7,3 Гц, 1Н), 2,10 (άς, 1=15,4, 7,6 Гц, 1Н), 2,80 (бб, 1=5,8, 1,0 Гц, 1Н), 3,05 (бб, 1=5,8, 1,0 Гц, 1Н), 3,77 (б, 1=1,5 Гц, 3Н).
Этил 2-((циклопентиламино)метил)-2-гидроксибутаноат: смесь метил-2-этилоксиран-2карбоксилата (1,9 г, 15 ммоль) и циклопентиламина (2,2 мл, 22 ммоль) в этаноле (50 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрировали, разбавляли ΕΏΑ^ промывали NаΗСО3, солевым раствором и водой. Органический слой сушили, концентрировали с получением остатка, который использовали в следующем этапе без дополнительной очистки (2,7 г, 80%).
[М+Н] рассчитано для 230; обнаружено 230.
Этил 2-((бензил(циклопентил)амино)метил)-2-гидроксибутаноат: к этилу 2-((циклопентиламино)метил)-2-гидроксибутаноата (2,7 г, 12 ммоль) в 50 мл ацетонитрила при комнатной температуре по каплям добавляли бензилбромид (2,1 мл, 18 ммоль), а затем К2СО3 (5 г, 35 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Затем ее разбавляли ΕΏΑ^ промывали солевым раствором и водой. Органический экстракт сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографически на колонке с силикагелем (гексан/ΕΐОΑс = от 100:1 до 4:1) с получением 2,9 г продукта (77%).
[М+Н] рассчитано для СЩ^О^ 320; обнаружено 320.
Этил 2-((бензил(циклопентил)амино)метил)-2-фторбутаноат: к этил-2-((бензил(циклопентил)амино)метил)-2-гидроксибутаноату (2,9 г, 9,1 ммоль) в 30 мл дихлорметана при -78°С по каплям добавляли ΌΑ8Τ (2,4 мл, 18 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем ее разбавляли дихлорметаном, промывали NаΗСО3, солевым раствором и водой. Органический экстракт сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографически на колонке с силикагелем (гексан/ΕΐОΑс = от 40:1 до 20:1) с получением 2,2 г продукта (75%) в виде светло-желтой жидкости.
[М+Н] рассчитано для С19Η28РNО2, 322; обнаружено 322.
Этил 2-((циклопентиламино)метил)-2-фторбутаноат: раствор этил-2-((бензил(циклопентил)амино)метил)-2-фторбутаноата (2,2 г, 6,8 ммоль) в этаноле (20 мл) гидрогенировали Рб(ОН)2 (20%, 240 мг, 0,34 ммоль) в присутствии ТФА (6,8 ммоль) при атмосферном давлении в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и разбавляли ΕΐОΑс/Н2О, повышали основность водного слоя до рН 11-12 с помощью 1 Ν №1ОН. Органический слой затем сушили и концентрировали с получением указанного продукта (1,38 г, 88%) в виде светло-желтой жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 0,95 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,31 (ΐ, 1=7,1 Гц, 4Н), 1,41-1,94 (т, 9Н), 2,88-3,08 (т, 3Н), 4,26 (дб, 1=7,12, 2,40 Гц, 2Н).
[М+Н] рассчитано для С12Η22РNО2, 232; обнаружено 232.
Этил 2-(((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)(циклопентил)амино)метил)-2-фторбутаноат: к раствору 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (1,4 г, 7,2 ммоль) в безводном ацетоне (50 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор этил-2-((циклопентиламино)метил)-2-фторбутаноата (1,38 г, 6 ммоль) в ацетоне (10 мл) в течение 10 мин. После этого добавляли карбонат калия (2,5 г, 18 ммоль) и все это перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После выпаривания под вакуумом, остаток разделяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали NаΗСО3, солевым раствором и водой, сушили над №ь8О.-| и концентрировали под вакуумом с получением красного остатка, который непосредственно использовали в следующем этапе (2,6 г).
[М+Н] рассчитано для СЩ^ОРЩО^ 389; обнаружено 389.
2-Хлор-9-циклопентил-7-этил-7-фтор-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он: к суспензии этил-2-(((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)(циклопентил)амино)метил)-2-фторбутаноата (2,6 г, 6 ммоль), восстановленного железа (840 мг, 15 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли по каплям концентрированную соляную кислоту (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Затем ее концентрировали под вакуумом, разбавляли ΕΏΑ^ повышали основность с помощью 10% раствора №1ОН при 0°С. Все это фильтровали через целит, промывали ΕΏΑ^ Фильтрат затем разделяли. Органический слой сушили над №28О4. Раствор концентрировали под вакуумом с последующей преципитацией из эфира с получением указанного продукта (0,9 г, выход 48%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,90 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,53-1,91 (т, 10Н), 3,53-3,69 (т, 1Н), 3,78 (б, 1=13,4 Гц, 1Н), 5,05 (ΐ, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,96 (8, 1Н), 10,31 (б, 1=1,5 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для СпН^ПРЩО, 313; обнаружено 313.
2-Хлор-9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)он: к раствору 2-хлор-9-циклопентил-7-этил-7-фтор-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин6(7Н)-она (890 мг, 2,85 ммоль) в 10 мл ΌΜΑ добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном
- 75 019487 масле, 116 мг, 2,9 ммоль) при 0°С, а затем по каплям добавляли метилйодид (0,18 мл, 2,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Все это вливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над №28О4. Раствор концентрировали под вакуумом с последующей преципитацией из эфира/ЕЮА с получением указанного продукта (750 мг, выход 80%) в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 0,90 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,55-1,98 (т, 10Н), 3,28 (8, 3Н), 3,70-3,93 (т, 2Н), 4,74 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,25 (8, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С151120С11'Л'.|О, 327; обнаружено 327. 4-(9-Циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойная кислота: смесь 2-хлор-9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-она (630 мг, 1,93 ммоль), 4-амино-3метоксибензойной кислоты (484 мг, 2,9 ммоль), изопропанола (20 мл) и концентрированной соляной кислоты (10 капель) перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Твердое вещество фильтровали с получением 730 мг продукта в виде белого твердого вещества (83%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 0,92 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,56 (Ьг. 8., 3Н), 1,67-1,96 (т, 6Н), 3,28 (8, 3Н), 3,74-3,92 (т, 3Н), 3,94 (8, 3Н), 4,91 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,21-7,43 (т, 1Н), 7,47-7,69 (т, 2Н), 8,13 (а, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,24 (8, 1Н), 9,32 (Ьг. 8., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С23Н28ЕХО4, 458; обнаружено 458.
Соединение 92: 4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4] диазепин-2 -иламино)-3-метокси^-(1 -метилпиперидин-4 -ил) бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9- циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-метилпиперидин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 0,89 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,60-1,75 (т, 11 Н), 1,84-2,09 (т, 5Н), 2,19 (8, 3Н), 2,80 (а, 1=11,1 Гц, 2Н), 3,26 (8, 3Н), 3,60-3,83 (т, 3Н), 3,94 (8, 3Н), 4,78 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,35-7,60 (т, 2Н), 7,80 (8, 1Н), 8,08 (а, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,16 (8, 1Н), 8,32 (а, 1=8,3 Гц, 1Н).
Температура плавления: 149-153°С.
[М+Н] рассчитано для С29Н40РИ7О3, 554; обнаружено 554.
Соединение 93: (К) и (8)-4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4] диазепин-2 -иламино)-3-метокси^-(1 -метилпиперидин-4 -ил) бензамид
Энантиомеры 4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида разделяли, применяя СФХ (СЬ1га1Рак ОО-Н в сверхкритическом СО2). Абсолютную конфигурацию определяли, используя совместный кристалл указанного в заголовке соединения и фермента Р1.К1.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) δ ррт 0,99 (ΐ, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,58-1,82 (т, 9Н), 1,85-2,14 (т, 5Н), 2,22 (ΐ, 1=10,86 Гц, 2Н), 2,35 (8, 3Н), 2,90 (а, 1=12,13 Гц, 2Н), 3,37 (8, 3Н), 3,58-3,82 (т, 2Н), 3,95-4,08 (т, 4Н), 4,84-4,99 (т, 1Н), 5,97 (а, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,24 (аа, 1=8,46, 1,89 Гц, 1Н), 7,43 (а, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,70 (8, 1Н), 7,98 (8, 1Н), 8,49 (а, 1=8,34 Гц, 1Н).
- 76 019487 [М+Н] рассчитано для СТ1 Гк-РХХ'Г, 554; обнаружено 554.
Соединение 94: (В) и (8)-4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
Энантиомеры 4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида разделяли, применяя СФХ (СЫгаИак ОЭ-Н в сверхкритическом СО2).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 0,99 (!, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,58-1,82 (т, 9Н), 1,85-2,14 (т, 5Н), 2,22 (!, 1=10,86 Гц, 2Н), 2,35 (к, 3Н), 2,90 (б, 1=12,13 Гц, 2Н), 3,37 (к, 3Н), 3,58-3,82 (т, 2Н), 3,95-4,08 (т, 4Н), 4,84-4,99 (т, 1Н), 5,97 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,24 (бб, 1=8,46, 1,89 Гц, 1Н), 7,43 (б, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,70 (к, 1Н), 7,98 (к, 1Н), 8,49 (б, 1=8,34 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С29Н40Р№7О3, 554; обнаружено 554.
Соединение 95: 4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид
н
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и гидрохлорид 1-метилазетидин-3амина. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,89 (!, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,6-1,87 (т, 7Н), 1,89-1,99 (т, 3Н), 2,29 (к, 3Н), 3,04 (!, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,27 (к, 3Н), 3,59 (!, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,64-3,87 (т, 2Н), 3,95 (к, 3Н), 4,29-4,53 (т, 1Н), 4,79 (!, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,42-7,59 (т, 2Н), 7,82 (к, 1Н), 8,17 (к, 1Н), 8,34 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,61 (б, 1=6,8 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н36Р№7О3, 526; обнаружено 526.
Соединение 96: 4-(9-циклогексил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7-этил-7-фтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-метилпиперидин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,89 (!, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,08-2,06 (т, 16Н), 2,20 (к, 3Н), 2,82 (б, 1=11,1 Гц, 2Н), 3,25 (к, 4Н), 3,60-3,85 (т, 3Н), 3,95 (к, 3Н), 4,49 (т, 1Н), 7,47 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,50 (к, 1Н), 7,77 (к, 1Н), 8,01-8,19 (т, 2Н), 8,31 (б, 1=8,3 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С30Н42Р№7О3, 568; обнаружено 568.
- 77 019487
Соединение 97: 4-(9-циклогексил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Ы-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7-этил-7-фтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и гидрохлорид 1-метилазетидин-3амина. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ррт 0,71-0,95 (т, 1Н), 0,89 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,07-1,92 (т, 12 Н), 2,29 (з, 3Н), 3,03 (ΐ, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,26 (з, 3Н), 3,51-3,76 (т, 1Н), 3,58 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,76-3,87 (т, 1Н), 3,95 (з, 3Н), 4,44 (т, 1Н), 7,49 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (з, 1Н), 7,78 (з, 1Н), 8,11 (з, 1Н), 8,33 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,63 (д, 1=6,8 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н38ГЫ7О3, 540; обнаружено 540.
Соединение 98: 4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойная кислота
I о МзС1т Ε13Ν, СН2С12 ША!пТНЕг ΝΧΝ у_/0Н 60%№Н,ТН^
СН3СНО 0 °С - комнатная θ|
От-78°Сдо температура комнатной /С температуры \ /
СООН
2-Хлор-9-циклопентил-7-(1-гидроксиэтил)-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин6(7Н)-он: в круглодонной колбе растворяли 2-хлор-9-циклопентил-5-метил-8,9-дигидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (0,840 г, 3,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (12 мл), охлаждали до -78°С, затем добавляли по каплям 2,0 М диизопропиламид лития (ЛДА) в тетрагидрофуране (6,0 ммоль). Через 30 мин медленно по каплям добавляли к нему ацетальдегид (1,056 г, 24,0 ммоль) в 6,0 мл тетрагидрофурана, продолжали перемешивание в течение 60 мин. После исчезновения исходного материала, охлаждали реакционный сосуд до -78°С, затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония (3 мл). При комнатной температуре полученную реакционную смесь переносили в этилацетат (50 мл), промывали 0,1 N НС1, раствором хлорида аммония и, наконец, водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Очищали полученный продукт, применяя колоночную хроматографию со смесями гексан:этилацетат с получением указанного продукта (0,842 г, 86%).
[М+Н] рассчитано для С15Н21С1Ы4О2, 325; обнаружено 325.
- 78 019487
2-Хлор-9-циклопентил-7-этилиден-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)он: в круглодонной колбе растворяли 2-хлор-9-циклопентил-7-(1-гидроксиэтил)-5-метил-8,9-дигидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (1,60 г, 4,94 ммоль) в дихлорметане (15 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли триэтиламин (1,39 мл, 9,88 ммоль), через 5 мин добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,46 мл, 5,93 ммоль), продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 14 ч. Затем, после завершения, реакционную смесь переносили в дихлорметан, промывали ледяной холодной водой (50 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Полученное соединение О-метансульфонила растворяли в безводном тетрагидрофуране и охлаждали до 0°С, а затем медленно по частям добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (0,218 г, 5,47 ммоль), продолжали вести реакцию при комнатной температуре в течение дополнительных 30 мин. После завершения реакции, реакционную смесь медленно добавляли в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл), этилацетатный слой сушили, выпаривали и очищали, применяя колоночную хроматографию, с получением соединения 23-2 (1,38 г, 94%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 1,12 (а, 1=6,06 Гц, 3Н), 1,42-2,10 (т, 8Н), 3,18 (к, 3Н), 3,42-4,05 (т, 3Н), 4,75 (а, 1=6,06 Гц, 1Н), 4,85 (ςπίη, 1=8,39 Гц, 1Н), 8,06-8,23 (т, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С15Н19СШ4О,307; обнаружено 307.
2-Хлор-9-циклопентил-7-фтор-5-метил-7-винил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин6(7Н)-он: добавляли 2-хлор-9-циклопентил-7-этилиден-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (1,01 г, 3,30 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) к смеси в молярном соотношении 1:1 2М диизопропиламида лития в тетрагидрофуране и гексаметилфосфорамида (НМРА) (3,96 ммоль каждого) в тетрагидрофуране (5 мл) при -78°С. Через 20 мин туда добавляли по каплям Νфторбензолсульфоимид (2,46 ммоль). Продолжали вести реакцию при -78°С в течение 30 мин, а затем повышали температуру до 0°С в течение 30 мин. После исчезновения исходного материала, охлаждали реакционный сосуд до -78°С, затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония (6 мл). При комнатной температуре полученную реакционную смесь переносили в этилацетат (70 мл), промывали раствором хлорида аммония и, наконец, водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Очищали полученный продукт, применяя колоночную хроматографию со смесями гексан:этилацетат с получением указанного продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) δ ррт 1,53-2,10 (т, 8Н), 3,38 (к, 3Н), 3,63-3,88 (т, 1Н), 4,12 (т, 1Н), 4,96 (цит, 1=8,59 Гц, 1Н), 5,41 (а, 1=11,12 Гц, 1Н), 5,49 (аа, 1=17,18, 2,02 Гц, 1Н), 6,02 (ааа, 1=17,37, 14,72, 10,86 Гц, 1Н), 7,97 (к, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С15Н18Р^О3, 325; обнаружено 325.
4-(9-Циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойная кислота: 2-хлор-9-циклопентил-7-фтор-5-метил-7винил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он, 4-амино-3-метоксибензойную кислоту (1,2 эквивалента), ΐ-РгОН и конц. НС1 (30 капель) нагревали при 95°С в течение 18 ч. На этом этапе реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества с хорошим выходом.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 1,51-1,75 (т, 6Н), 1,85 (т, 2Н), 3,29 (к, 3Н), 3,73-3,97 (т, 2Н), 3,93 (к, 3Н), 4,94 (т, 1Н), 5,40-5,54 (т, 2Н), 6,05 (т, 1Н), 7,48-7,65 (т, 2Н), 8,09 (а, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,23 (к, 1Н), 9,51 (Ьг. к., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С23Н26Р^О4, 456; обнаружено 456.
Соединение 4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойную кислоту разделяли на энантиомеры, применяя СФХ (СЫга1Рак ОЭ-Н в сверхкритическом СО2). Абсолютную хиральность определяли путем совместной кристаллизации одного из энантиомерных компонентов с ферментом РЬК1.
Соединение 99: 4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-У-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
н
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7-фтор-7-винил-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 4-амино-1-У-метилпиперидин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 1,53-1,86 (т, 8Н), 1,93 (ΐ, 1=10,86 Гц, 4Н), 2,16 (к, 3Н), 2,78 (а,
- 79 019487
1=11,12 Гц, 2Н), 3,28 (к, 3Н), 3,65-3,83 (т, 4Н), 3,93 (к, 3Н), 4,88 (т, 1Н), 5,38 (б, 1=11,87 Гц, 2Н), 6,01 (т, 1Н), 7,48 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,49 (Ьг. к., 1Н), 7,82 (к, 1Н), 8,12 (к, 1Н), 8,12 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,30 (б, 1=8,0 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С29Н38Р^О3, 552; обнаружено 552.
Соединение 100: 4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид
н
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7-фтор-7-винил-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и 1-метилазетидин-3-амин-бисгидрохлорид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,48-2,10 (т, 8Н), 2,32 (Ьг. к., 3Н), 3,08 (ΐ, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,29 (Ьг. к., 3Н), 3,62 (ΐ, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 3,94 (Ьг. к., 3Н), 4,44 (т, 1Н), 4,88 (т, 1Н), 5,38 (б, 1=12,13 Гц, 2Н), 5,99 (т, 1Н), 7,50 (Ьг. к., 2Н), 7,84 (Ьг. к., 1Н), 8,13 (Ьг. к., 1Н), 8,31 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,65 (б, 1=7,83 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н34Р^О3, 524; обнаружено 524.
Соединение 101: 4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
н
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7-фтор-7-винил-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и 1-амино-4-метилпиперазин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,48-2,05 (т, 8Н), 2,22 (Ьг. к., 3Н), 2,42 (т, 4Н), 2,93 (ΐ, 1=4,55 Гц, 4Н), 3,28 (Ьг. к., 3Н), 3,72 (т, 2Н), 3,93 (Ьг. к., 3Н), 4,87 (т, 1н), 5,39 (б, 2н), 5,99 (т, 1н), 7,43 (Ьг. к., 2Н), 7,82 (к, 1Н), 8,12 (Ьг. к., 1Н), 8,32 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 9,36 (к, 1Н).
Температура плавления: 253-263°С.
[М+Н] рассчитано для С28Н37Р^О3, 553; обнаружено 553.
Соединение 102: 4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№-((К)-пиперидин-3-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7-фтор-7-винил-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и (К)-1-Вос-3-аминопиперидин. Дополнительно, после промывки водой (10 мл), защитную группу, трет-бутоксикарбонил (Вос), удаляли, используя 40% ТФА в дихлорметане (6 мл), и очищали полученный продукт, применяя препаративную ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,41-2,00 (т, 12 Н), 2,39 (ΐ, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,81 (б, 1=12,38 Гц, 1Н), 2,96 (б, 1=12,38 Гц, 1Н), 3,28 (к, 3Н), 3,70-3,88 (т, 3Н), 3,94 (к, 2Н), 4,88 (т, 1Н), 5,37 (б, 2Н), 6,00 (т, 1н), 7,47 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (Ьг. к., 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,98 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,12 (к, 1Н), 8,30 (б, 1=8,0 Гц, 1Н).
- 80 019487
Температура плавления: 169-172°С.
[М+Н] рассчитано для С28Н36Ш7О3, 538; обнаружено 538.
Соединение 103: (Н)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-^(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (Н)-4-(9-циклогексил-7-фтор-7-винил-5-метил6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 4-амино-1-№метилпиперидин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 0,79-0,93 (т, 2Н), 1,18-1,31 (т, 2Н), 1,50-1,80 (т, 6Н), 1,83-2,00 (т, 4Н), 2,17 (к, 3Н), 2,71-2,95 (т, 2Н), 3,29 (к, 3Н), 3,67-3,87 (т, 3Н), 3,94 (к, 3Н), 4,89 (ά, 1=8,59 Гц, 1Н), 5,30-5,47 (т, 2Н), 6,01 (άάά, 1=17,49, 12,69, 10,74 Гц, 1Н), 7,41-7,54 (т, 2Н), 7,82 (к, 1Н), 8,12 (к, 2Н), 8,30 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С29Н38РН7О3, 552; обнаружено 552.
Соединение 104: (8)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-^(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (8)-4-(9-циклогексил-7-фтор-7-винил-5-метил6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 4-амино-1-№метилпиперидин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 0,79-0,93 (т, 2Н), 1,18-1,31 (т, 2Н), 1,50-1,80 (т, 6Н), 1,83-2,00 (т, 4Н), 2,17 (к, 3Н), 2,71-2,95 (т, 2Н), 3,29 (к, 3Н), 3,67-3,87 (т, 3Н), 3,94 (к, 3Н), 4,89 (ά, 1=8,59 Гц, 1Н), 5,30-5,47 (т, 2Н), 6,01 (άάά, 1=17,49, 12,69, 10,74 Гц, 1Н), 7,41-7,54 (т, 2Н), 7,82 (к, 1Н), 8,12 (к, 2Н), 8,30 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С29Н38РН7О3, 552; обнаружено 552.
Соединение 105: (Н)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-№( 1 -этилпиперидин-4-ил)-3 -метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (Н)-4-(9-циклогексил-7-фтор-7-винил-5-метил6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 4-амино-1-№этилпиперидин.
- 81 019487 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 1,47-2,04 (т, 16Н), 2,32 (ς, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,88 (ά, 1=11,62 Гц, 2Н), 3,28 (з, 3Н), 3,67-3,87 (т, 3Н), 3,94 (з, 3Н), 4,87 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н), 5,30-5,45 (т, 2Н), 6,01 (άάά, 1=17,43, 12,88, 10,86 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 1=1,77 Гц, 2Н), 7,82 (з, 1Н), 8,12 (з, 2Н), 8,30 (ά, 1=8,08 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С30Н40РЫ7О3, 566; обнаружено 566.
Соединение 106: (К)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-Ь][1,4] диазепин-2-иламино) -Ν-(1-(2 -гидроксиэтил)пиперидин-4 -ил)-3 -метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (К)-4-(9-циклогексил-7-фтор-7-винил-5-метил6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и 2-(4-аминопиперидин-1ил)этанол.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ ррт 1,47-2,14 (т, 15 Н), 2,38 (ΐ, 1=6,32 Гц, 3Н), 2,89 (ά, 1=11,62 Гц, 2Н), 3,28 (з, 3Н), 3,49 (ς, 1=6,23 Гц, 2Н), 3,67-3,85 (т, 3Н), 3,94 (з, 3Н), 4,37 (ΐ, 1=5,43 Гц, 1Н), 4,89 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н), 5,28-5,48 (т, 2Н), 6,01 (άάά, 1=17,56, 12,76, 10,86 Гц, 1Н), 7,40-7,54 (т, 2Н), 7,82 (з, 1Н), 8,10 (ά, 1=7,58 Гц, 2Н), 8,30 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С30Н40РЫ7О4, 582; обнаружено 582.
Соединение 107: 4-((К)-9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-Ь][1,4] диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-((К)-пиперидин-3 -ил) бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (К)-4-(9-циклогексил-7-фтор-7-винил-5-метил6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и (К)-1-Вос-3-аминопиперидин. Дополнительно, после промывки водой (10 мл), защитную группу, трет-бутоксикарбонил (Вос), удаляли, используя 40% ТФА в дихлорметане (6 мл), очищали полученный продукт, применяя препаративную ВЭЖХ, и превращали в основание, применяя раствор бикарбоната натрия, с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 1,20-1,33 (т, 2Н), 1,30-1,80 (т, 7Н), 1,81-2,02 (т, 4Н), 2,31-2,45 (т, 2Н), 2,81 (ά, 1=12,63 Гц, 1Н), 2,97 (ά, 1=8,08 Гц, 1Н), 3,29 (з, 3Н), 3,71-3,90 (т, 3Н), 3,94 (з, 3Н), 4,89 (ά, 1=8,59 Гц, 1Н), 5,32-5,45 (т, 2Н), 6,01 (άάά, 1=17,56, 12,76, 10,86 Гц, 1Н), 7,41-7,53 (т, 2Н), 7,82 (з, 1Н), 8,00 (ά, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,12 (з, 1Н), 8,31 (ά, 1=8,08 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н36РЫ7О3, 538; обнаружено 538.
- 82 019487
Соединение 108: (К)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-(2-(диметиламино)ацетил)пиперидин-4-ил)-3метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (К)-4-(9-циклогексил-7-фтор-7-винил-5-метил6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и 1-Вос-4-аминопиперидин. Дополнительно, после промывки водой (10 мл), защитную группу, трет-бутоксикарбонил (Вос), удаляли, используя 40% ТФА в дихлорметане (6 мл). Полученный продукт затем ацилировали, применяя Ν,Νдиметилацетилхлорид. Очищали указанный в заголовке продукт, применяя препаративную ВЭЖХ, и нейтрализовали бикарбонатом.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 1,41-2,05 (т, 12 Н), 2,19 (8, 6Н), 2,92-3,21 (т, 4Н), 3,28 (8, 3Н), 3,72-3,87 (т, 2Н), 3,94 (8, 3Н), 3,99-4,20 (т, 2Н), 4,36 (ά, 1=15,41 Гц, 1Н), 4,89 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н), 5,31-5,45 (т, 2Н), 6,01 (άάά, 1=17,49, 12,69, 10,74 Гц, 1Н), 7,47 (ά, 1=1,77 Гц, 2н), 7,83 (8, 1Н), 8,15 (ά, 1=7,83 Гц, 2Н), 8,31 (ά, 1=8,08 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С^Н^РК^, 623; обнаружено 623.
Соединение 109: (К)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали из соединения 101 после хирального разделения, применяя СФХ (СЫга1Рак ΟΌ-Н в сверхкритическом СΟ2). Абсолютную хиральность определяли путем совместной кристаллизации одной из энантиомерных компонент с ферментом РЬК1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 1,48-2,05 (т, 8Н), 2,22 (Ьг. 8., 3Н), 2,42 (т, 4Н), 2,93 (ΐ, 1=4,55 Гц, 4Н), 3,28 (Ьг. 8., 3Н), 3,72 (т, 2Н), 3,93 (Ьг. 8., 3Н), 4,87 (т, 1н), 5,39 (ά, 2н), 5,99 (т, 1н), 7,43 (Ьг. 8., 2Н), 7,82 (8, 1Н), 8,12 (Ьг. 8., 1Н), 8,32 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 9,36 (8, 1Н).
[М+Н] рассчитано для ^^γΡΝ^, 553; обнаружено 553.
Соединение 110: (8)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали из соединения 101 после хирального разделения, применяя СФХ (СЫга1Рак ΟΌ-Н в сверхкритическом СО2). Абсолютную хиральность определяли путем совместной кристаллизации одной из энантиомерных компонент с ферментом РЬК1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ррт 1,48-2,05 (т, 8Н), 2,22 (Ьг. 8., 3Н), 2,42 (т, 4Н), 2,93 (ΐ, 1=4,55 Гц, 4Н), 3,28 (Ьг. 8., 3Н), 3,72 (т, 2Н), 3,93 (Ьг. 8., 3Н), 4,87 (т, 1н), 5,39 (ά, 2н), 5,99 (т, 1н), 7,43 (Ьг. 8., 2Н), 7,82 (8, 1Н), 8,12 (Ьг. 8., 1Н), 8,32 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 9,36 (8, 1Н).
[М+Н] рассчитано для ^^γΡΝ^, 553; обнаружено 553.
- 83 019487
Соединение 111: первичный кислый фосфат (К)-2-(4-(4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамидо)пиперидин1 -ил)этила
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (К)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-№(1-(2гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-3-метоксибензамида, как описано в процедуре получения соединения 41. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,48-1,82 (т, 9Н), 1,83-2,15 (т, 4Н), 2,27-2,45 (т, 2Н), 2,79-3,03 (т, 2Н), 3,29 (з, 3Н), 3,50 (б, 1=4,80 Гц, 2Н), 3,66-3,86 (т, 3Н), 3,94 (з, 3Н), 4,21 (з, 1Н), 4,39 (бб, 1=11,12, 5,81 Гц, 1Н), 5,29-5,47 (т, 2Н), 6,01 (бб, 1=17,43, 1,77 Гц, 1Н), 7,39-7,57 (т, 2Н), 7,82 (з, 1Н), 8,12 (з, 2Н), 8,31 (б, 1=8,08 Гц, 1Н), 9,88 (з, 2Н).
[М+Н] рассчитано для С30Н41Р^О7Р, 662; обнаружено 662.
Соединение 112: (К)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензойная кислота
и (8)-2-хлор-9-циклопентил-7-фтор-5-метил-7-винил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он: рацемическую форму указанных в заголовке соединений синтезировали из (К)
- 84 019487 хлор-9-циклопентил-7-(1-гидроксиэтил)-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)она, как описано в общей методике. Энантиомеры разделяли, применяя СФХ (СН1КАРАК А8 50 мМ ΙΌ х 500 мл, подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол = 900/100 в объемном отношении.) Фракция 1 (Р1) представляла собой (К)-2-хлор-9-циклопентил-7-фтор-5-метил-7-винил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он. Соединение 4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойную кислоту разделяли на энантиомеры, применяя СФХ (СН1га1Рак ОБ-Н в сверхкритическом СО2). Абсолютную хиральность определяли с помощью совместной кристаллизации одной из энантиомерных компонент после превращения в амид с ферментом РЬК1.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ррт 1,48-1,79 (т, 8Н), 1,81-1,99 (т, 2Н), 3,30 (з, 3Н), 3,77-3,95 (т, 2Н), 4,83 (цши, 1=8,27 Гц, 1Н), 5,32-5,52 (т, 2Н), 6,01 (ббб, 1=17,43, 12,38, 11,12 Гц, 1Н), 8,21 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С15Н18СШК4О, 325; обнаружено 325.
Фракция 2 (Р2) представляла собой (8)-2-хлор-9-циклопентил-7-фтор-5-метил-7-винил-8,9-дигидро5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,48-1,79 (т, 8Н), 1,81-1,99 (т, 2Н), 3,30 (з, 3Н), 3,77-3,95 (т, 2Н), 4,83 (цши, 1=8,27 Гц, 1Н), 5,32-5,52 (т, 2Н), 6,01 (ббб, 1=17,43, 12,38, 11,12 Гц, 1Н), 8,21 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С15Н18С1РК4О, 325; обнаружено 325.
Метил 4-амино-2-фтор-5-метоксибензоат: к некоторому количеству 4-амино-2-фтор-5метоксибензойной кислоты (4 г, 21,62 ммоль), которую растворяли в ПСМ (40 мл) и МеОН (1мл), медленно добавляли ТМ8-диазометан (16,2 мл, 32,43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После удаления растворителя полученное желтовато-коричневое твердое вещество (4,0 г, 93%) переносили в следующую реакцию без какой-либо очистки.
[М+Н] рассчитано для С9Н10РПО3, 200; обнаружено 200. (К)-метил-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензоат: смесь (К)-2-хлор-9-циклопентил-7-фтор-5-метил7-винил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-она (1,0 г, 3,086 ммоль) и метил-4-амино-2фтор-5-метоксибензоата (3,07 г, 15,43 ммоль) растворяли в диоксане (20 мл), добавляли птолуолсульфоновую кислоту, моногидрат (2,99 г, 15,74 ммоль). Смесь перемешивали при 95°С в течение 24-48 ч. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 400 мг продукта в виде белого твердого вещества (40%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,48-1,82 (т, 4Н), 1,93-1,98 (т, 4Н), 3,29 (з, 3Н), 3,51 (Ьг. з., 2Н), 3,61 (т, 3Н), 3,86 (т, 3Н), 3,94 (з, 3Н), 4,88 (ΐ, 1=8,08 Гц, 1Н), 5,30-5,47 (т, 2Н), 6,01 (ббб, 1=17,43, 12,63, 10,86 Гц, 1Н), 7,41-7,57 (т, 1Н), 7,82 (з, 1Н), 8,12 (з, 1Н), 8,31 (б, 1=8,08 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С24Н27Р2П5О4, 488; обнаружено 488. (К)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензойная кислота: смесь (К)-метил-4-(9-циклопентил-7фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5метоксибензоата (400 мг, 0,821 ммоль) суспендировали в конц. НС1 (1,0 мл) и перемешивали при 95°С в течение 3-4 ч. В это время реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества (295 мг, 77%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,48-1,82 (т, 4Н), 1,98-2,02 (т, 4Н), 3,29 (з, 3Н), 3,51 (Ьг. з., 2Н), 3,94 (з, 3Н), 4,88 (ΐ, 1=8,08 Гц, 1Н), 5,30-5,47 (т, 2Н), 6,01 (ббб, 1=17,43, 12,63, 10,86 Гц, 1Н), 7,417,57 (т, 1Н), 7,82 (з, 1Н), 8,12 (з, 1Н), 8,31 (б, 1=8,08 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С23Н25Р2П5О4, 474; обнаружено 474.
Соединение 113: (К)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-Л-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из (К)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и 4-амино-1метилпиперидин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 1,19-1,90 (т, 8Н), 2,05 (бб, 1=4,29, 1,52 Гц, 4Н), 2,16-2,28
- 85 019487 (т, 2Н), 2,34 (δ, 3Н), 2,83 (Ьг. δ., 2Н), 3,39 (δ, 3Н), 3,69-3,89 (т, 2Н), 3,96 (δ, 3Н), 4,00-4,10 (т, 1Н), 4,97 (ςυίη, 1=8,46 Гц, 1Н), 5,37 (ά, 1=11,12 Гц, 1Н), 5,50 (άά, 1=17,30, 1,89 Гц, 1Н), 6,02 (άάά, 1=17,30, 14,53, 10,86 Гц, 1Н), 6,67 (ά, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,56 (ά, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,76 (δ, 1Н), 7,96 (δ, 1Н), 8,37 (ά, 1=15,16 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С29Н37Е2^О3, 570; обнаружено 570.
Соединение 114: №(1-(2-амино-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамид
N
ΝΗ2
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза соединения 16, применяя НАТИ, за исключением того, что применяли 2(4-аминопиперидин-1-ил)ацетамид. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ ррт 1,43-2,16 (т, 14 Н), 3,17 (Ьг. δ., 2Н), 3,33 (δ, 3Н), 3,82-4,21 (т,
8,37 (ά, 1=7,07 Гц, 1Н), 9,61 (Ьг. δ., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н36Е2^О4, 586; обнаружено 586.
Соединение 115: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-№( 1 -(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)-3 -метоксибензамид
ΗΝ
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза соединения 16, применяя НАТИ, за исключением того, что применяли 2(4-аминопиперидин-1-ил)-Н№диметилацетамид. Конечное соединение очищали с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 1,46-2,17 (т, 14 Н), 2,94 (ά, 1=10,61 Гц, 6Н), 3,01-3,20 (т, 2Н),
3,33 (δ, 3Н), 4,06 (1, 1=13,89 Гц, 5Н), 4,24 (ά, 1=4,55 Гц, 2Н), 4,78 (1, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,43-7,62 (т, 2Н), 8,06 (Ьг. δ., 1Н), 8,27 (δ, 2Н), 8,36 (ά, 1=7,07 Гц, 1Н), 9,52 (Ьг. δ., 1Н).
[М+Н] рассчитано для СзоНдоТ^Од, 614; обнаружено 614.
- 86 019487
Соединение 116: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-Н-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты и
1-метилпиперидин-4-амина, как описано в общей методике синтеза амидной связи. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ррт 1,60-1,73 (т, 11 Н), 1,88-2,21 (т, 8Н), 2,78 (Ьг. з., 2Н), 3,73 (Ьг. з., 1Н), 3,91 (з, 3Н), 4,08 (1, 1=13,8 Гц, 2Н), 4,81 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,18 (ά, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,91 (Ьг. з., 1Н), 8,04 (з, 1Н), 8,24 (ά, 1=13,4 Гц, 1Н), 8,30 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н34Р3Н7О3, 562; обнаружено 562.
Соединение 117: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-Н-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-5-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты и
2-(4-аминопиперидин-1-ил)этанола, как описано в общей методике синтеза амидной связи. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 1,40-1,86 (т, 12 Н), 1,88-2,10 (т, 5Н), 2,33-2,42 (т, 2Н), 2,84 (ά, 1=11,4 Гц, 2Н), 3,48 (ц, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,73 (ά, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,08 (1, 1=14,0 Гц, 2Н), 4,37 (1, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,82 (1, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,18 (ά, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,90 (άά, 1=7,7, 3,4 Гц, 1Н), 8,04 (з, 1Н), 8,18-8,34 (т, 2Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н36Р3Н7О4, 592; обнаружено 592.
Соединение 118: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-Н-( 1 -(2-(диметиламино)ацетил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метоксибензамид
Используя общую методику синтеза амидной связи, 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензойную кислоту сначала приводили во взаимодействие с трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилатом. Полученный
- 87 019487 продукт разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический экстракт сушили и концентрировали с получением остатка. Затем его растворяли в смеси ТФА и МеОН (1:1) и перемешивали в течение 1 ч. После этого его концентрировали под вакуумом, разделяли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический экстракт сушили и концентрировали с получением остатка, который подвергали реакции синтеза амидной связи с
2-(диметиламино)уксусной кислотой. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,38 (т, 2Н), 1,61 (т, 4Н), 1,73 (Ьг. к., 4Н), 1,99 (к, 3Н), 2,19 (к, 6Н), 2,73 (т, 1Н), 3,14 (т, 3Н), 3,80-3,95 (т, 3Н), 3,95-4,20 (т, 4Н), 4,26 (т., 1Н), 4,81 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,19 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,92-8,10 (т, 2Н), 8,18-8,35 (т, 2Н).
[М+Н] рассчитано для С30Н39Р3№8О4, 633; обнаружено 633.
Соединение 119: (В)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-№-(пиперидин-3-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты и (В)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилата, как описано в общей методике синтеза амидной связи. Защитную группу Вос затем снимали, применяя ТФА. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,47 (т, 3Н), 1,61 (т, 9Н), 1,99 (к, 3Н), 2,73 (т, 1Н), 2,93 (т, 1Н), 3,92 (к, 4Н), 4,01-4,20 (!, 1=14 Гц, 2Н), 4,82 (т, 1Н), 7,24 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,71-7,90 (т, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 8,14-8,38 (т, 2Н).
[М+Н] рассчитано для С26Н32Р3№7О3, 548; обнаружено 548.
Соединение 120: 9-циклопентил-7,7-дифтор-2-(5-фтор-2-метоксифениламино)-5-метил-8,9-дигидро5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он
Указанное в заголовке соединение было побочным продуктом реакции между хлорпиримидином и 4-амино-2-фтор-5-метоксибензойной кислотой, которые нагревали в растворе изопропанола в присутствии каталитического количества концентрированной НС1 при 100°С. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,26 (б, 1=6,3 Гц, 2Н), 1,57 (т, 4Н), 1,70 (т, 2Н), 1,92 (т, 2Н), 3,80-3,93 (т, 3Н), 4,05 (!, 1=13,9 Гц, 2Н), 4,62-4,85 (т, 1Н), 6,76 (!б, 1=8,5, 2,8 Гц, 1Н), 7,01 (бб, 1=8,8, 5,3 Гц, 1Н), 7,91 (к, 1Н), 8,11 (бб, 1=11,4, 2,8 Гц, 1Н), 8,26 (к, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С20Н22Р3№5О2, 422; обнаружено 422.
- 88 019487
Соединение 121: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-фтор-5-метоксибензойная кислота
Н28О4, АсОН °С
Н2О2
Кипение с обратным холодильником
КОН/МеОН
Вг
Н28О4/Н2О
100
СООН ра/с
МеОН/НОАс
СООН
Реакция
Бухвальда Микроволновое излучение
5-Бром-1,3-дифтор-2-нитробензол: к смеси уксусной кислоты (30 мл), 30% Н2О2 (20 мл) и концентрированной серной кислоты (1 мл) добавляли по каплям 1-бром-2,6-дифторанилин (5 г, 24 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) при 85°С. Реакционную смесь нагревали в течение 1 ч. Затем ее охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и концентрировали с получением красного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (ЕЮАс в гексане 2-5%) с получением указанного продукта в виде желтого твердого вещества (2,7 г, 47%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,33 (т, 2Н).
5-Бром-1-фтор-3-метокси-2-нитробензол: к раствору 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензола (2,7 г, 11,3 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли гидроксид калия (680 мг, 12 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 90°С в течение 1 ч. Затем ее концентрировали, разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Полученную смесь затем очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением указанного продукта в виде красного масла (1,8 г, 63%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 3,94 (з, 3Н), 7,01 (з, 1Н), 7,04 (б, 1=8 Гц, 1Н).
3-Фтор-5-метокси-4-нитробензонитрил: смесь 5-бром-1-фтор-3-метокси-2-нитробензола (1,5 г, 6 ммоль) и СиСN (698 мг, 7,8 ммоль) в 10 мл ΌΜΡ нагревали в запечатанной пробирке при 160°С в течение ночи. Затем ее охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором и водой. Органический экстракт сушили и концентрировали с получением красного твердого вещества (1 г, 85%), которое использовали в следующем этапе без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 4,01 (з, 3Н), 7,14 (з, 1Н), 7,17 (б, 1=8 Гц, 1Н).
3- Фтор-5-метокси-4-нитробензойная кислота. Суспензию 3-фтор-5-метокси-4-нитробензонитрила (940 мг, 4,8 ммоль) в смеси концентрированной Н2ЗО4 и воды (2 мл/2 мл) нагревали до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали, твердое вещество фильтровали и сушили с получением указанного продукта в виде коричневого твердого вещества (770 мг, 75%).
4- Амино-3-фтор-5-метоксибензойная кислота. Раствор 3-фтор-5-метокси-4-нитробензойной кислоты (получали, как описано выше), НОАс (5 мл) и МеОН (5 мл) гидрогенировали в течение ночи, используя водородный баллон. Полученный раствор затем фильтровали через целит и концентрировали с получением красного твердого вещества (590 мг, 66%).
[М+Н] рассчитано для С8Н8ΡNО3, 186; обнаружено 186.
4-(9-Циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-фтор-5-метоксибензойная кислота: смесь хлорпиримидина (158 мг, 0,5 ммоль), 4-амино-3фтор-5-метоксибензойной кислоты (139 мг, 0,75 ммоль), катализатора Рб(ОАс)2 (12 мг, 0,05 ммоль), лиганда ХАКГРНОЗ (58 мг, 0,1 ммоль) и Сз2СО3 (652 мг, 2 ммоль) растворяли в диоксане и Ν,Νдиметилацетамиде (1 мл/1 мл). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 160°С в течение 30 мин. Затем ее вливали в ледяную воду, фильтровали через целит. Водный фильтрат подкисляли с помощью НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (68 мг, 30%).
[М+Н] рассчитано для С21Н22Р3К5О4, 466; обнаружено 466.
- 89 019487
Соединение 122: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-фтор-5-метокси-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-фтор-5-метоксибензойной кислоты и 1-метилпиперидин-4-амина, как описано в общей методике синтеза амидной связи. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ррт 1,33 (т, 4Н), 1,58 (д, 1=14,4 Гц, 6Н), 1,75 (т, 2Н), 1,93 (т, 2Н), 1,99 (з, 1Н), 2,16 (з, 3Н), 2,78 (д, 1=10,6 Гц, 2Н), 3,29 (з, 3Н), 3,83 (з, 2Н), 3,89-4,01 (ΐ, Д=12 Гц, 2Н), 4,32 (т, 1Н), 7,24-7,48 (т, 2Н), 8,10 (з, 1Н), 8,26 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,53 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н34Е3Ы7О3, 562; обнаружено 562.
Соединение 123: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-3-метоксибензойная кислота
Ζη(ΟΝ)2
Рс12(бЬа)3, ОауеРНое ϋΜΑ, 90-100 °С
ΟΝ
100 °С
Η2δθ4/Η2Ο
МеОН/НОАс ра/с соон
ΝΗ,
СООН
Реакция сочетания Бухвальда Микроволновое излучение
4-Бром-3-фтор-2-метоксианилин: к 3-фтор-2-метоксианилину (2,8 г, 20 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты добавляли по каплям бромин (0,82 мл, 16 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердое вещество фильтровали и промывали уксусной кислотой с получением соли НВг. Затем ее растворяли в воде, превращали в основание путем добавления КОН, экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и концентрировали с получением белого твердого вещества (2,8 г, 80%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-д) δ ррт 3,93 (з, 3Н), 6,42 (дд, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=8,6, 7,1 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С7Н7ВгРЫО, 222; обнаружено 222.
1-Бром-2-фтор-3-метокси-4-нитробензол: к 4-бром-3-фтор-2-метоксианилину (1 г, 4,5 ммоль) в смеси ТФА и уксусной кислоты (10 мл/10 мл) добавляли перборат натрия тетрагидрат (3,2 г, 21 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С и нагревали в течение 24 ч. Затем ее разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом. Продукт получали с помощью колоночной флэш-хроматографии в виде желтого твердого вещества (450 мг, 40%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-д) δ ррт 4,11 (з, 3Н), 7,40 (дд, 1=9,0, 6,2 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=9,0, 1,9 Гц, 1Н).
- 90 019487
2-Фтор-3-метокси-4-нитробензонитрил: смесь 1-бром-2-фтор-3-метокси-4-нитробензола (250 мг, 1 ммоль) и цианида цинка (70 мг, 0,6 ммоль) перемешивали в ЭМА (5 мл) и продували азотом. Добавляли палладиевый катализатор, Рб2(бЬа)3 (92 мг, 0,1 ммоль), и лиганд ^аνерйοз (79 мг, 0,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором. Органическию фазу сушили, концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (ЕЮАс/гексан=1:20) с получением 170 мг продукта (87%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 4,15 (з, 3Н), 7,42 (бб, 1=9,0, 6,2 Гц, 1Н), 7,65 (бб, 1=9,0, 1,9 Гц, 1Н).
4-Амино-2-фтор-3-метоксибензойная кислота: раствор 2-фтор-3-метокси-4-нитробензонитрила (170 мг) в Н2804 и Н20 (0,5 мл/0,5 мл) грели при 100°С в течение 18 ч. После этого его разделяли между этилацетатом и водой. Органический экстракт сушили и концентрировали с получением остатка, который затем растворяли в смеси метанола и уксусной кислоты (2 мл/2 мл) и гидрогенировали, используя водородный баллон, в течение ночи. Раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением красного твердого вещества в качестве продукта.
[М+Н] рассчитано для С8Н8ΕN03, 186; обнаружено 186.
4-(9-Циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-2-фтор-3-метоксибензойная кислота: смесь хлорпиримидина (145 мг, 0,46 ммоль), 4-амино-2фтор-3-метоксибензойной кислоты (85 мг, 0,46 ммоль), катализатора Рб(0Ас)2 (11 мг, 0,05 ммоль), лиганда ХАКГРН08 (58 мг, 0,1 ммоль) и Сз2С03 (652 мг, 2 ммоль) растворяли в диоксане и Ν,Νдиметилацетамиде (1,5 мл/1,5 мл). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 160°С в течение 30 мин. Затем ее вливали в ледяную воду, фильтровали через целит. Водный фильтрат осторожно подкисляли с помощью НС1 и твердое вещество фильтровали, промывали водой. Темное твердое вещество затем использовали в следующем этапе сочетания без дополнительной очист ки.
[М+Н] рассчитано для С21Н22Е^504, 466; обнаружено 466.
Соединение 124: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-3 -метокси-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-3-метоксибензойной кислоты и 1-метилпиперидин-4-амина, как описано в общей методике синтеза амидной связи. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,37-1,66 (т, 7Н), 1,75 (т, 4Н), 1,82-2,04 (т, 4Н), 2,15 (т, 3Н), 2,66-2,81 (т, 2Н), 3,16 (з, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 3,90 (з, 3н), 4,05 (ΐ, 1=13,8 Гц, 2Н), 4,77 (т, 1Н), 7,24 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,96-8,13 (т, 2Н), 8,26 (з, 1Н), 8,35 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н34Е^703, 562; обнаружено 562.
Соединение 125: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-№(1-изопропилазетидин-3-ил)-3-метоксибензамид
синтезировали
Указанное в заголовке соединение путем растворения №(азетидин-3-ил)-4-(9
- 91 019487 циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2иламино)-3-метоксибензамида (33 мг, 0,07 ммоль) в смеси уксусной кислоты:метанола:дихлорметана (1 мл, 1:2:2) и обрабатывали ацетоном (58 мг, 1,0 ммоль) и боран-пиридином (100 мкл, ~0,8 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 3 ч. Растворитель удаляли и конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания (5,7 мг, выход 16%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 0,87 (а, 1=6,06 Гц, 6Н), 1,48-1,78 (т, 8Н), 1,93 (Ьг. 8., 2Н), 2,24-
1Н), 8,61 (ά, 1=6,82 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С28Н37ЕЖ7О3, 574; обнаружено 574.
Соединение 126: 4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-№( 1 -этилазетидин-3 -ил)-3 -метоксибензамид
Н
Указанное в заголовке соединение синтезировали, следуя методике восстановительного аминирования для синтезирования соединения 111 за исключением того, что применяли ацетальдегид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 1,01 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,05-1,20 (т, 2Н), 1,23-1,40 (т, 2Н), 1,481,63 (т, 3Н), 1,66-1,83 (т, 4Н), 3,25 (8, 3Н), 3,89 (8, 3Н), 4,01 (ΐ, 1=13,26 Гц, 2Н), 4,15 (Ьг. 8., 1н), 4,34-4,46 (т, 1Н), 4,54-4,68 (т, 1Н), 7,44 (а, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,47 (8, 1Н), 7,89 (8, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 8,26 (а, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,92 (Ьг. 8., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н35р2ХО3, 544; обнаружено 544.
Соединение 127: №(азетидин-3-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензамид
НАТи, ϋΙΕΑ РМЕ
2. ТЕА : ЦСМ
ΗΝ
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 3-амино-№Вос-азетидин. Группу Вос затем удаляли путем обработки смесью 1:1 трифторуксусной кислоты и дихлорметана в течение 1 ч. На данном этапе удаляли растворитель и добавляли к остатку NаНСО3 (насыщ.) и ЕЮАс. Слои разделяли, органический слой затем сушили над М§8О4, фильтровали, растворитель удаляли и конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 1,49-1,79 (т, 6Н), 1,93 (Ьг. 8., 2Н), 3,52-3,66 (т, 4Н), 3,94 (8, 3Н), 4,05 (ΐ, 1=14,02 Гц, 2Н), 4,56-4,84 (т, 2Н), 7,45-7,58 (т, 2Н), 7,98 (8, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 8,28 (а, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,75 (а, 1=7,07 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С24Н29ЕЖ7О3, 502; обнаружено 502.
Соединение 128: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-№( 1 -этилазетидин-3 -ил)-3 -метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, следуя методике восстановительного аминиро
- 92 019487 вания, применяя N-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Ηпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамид и ацетальдегид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,89 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,49-1,76 (т, 6Н), 1,93 (Ьг. 8., 2Н), 2,45 (ц, 1=6,91 Гц, 2Н), 2,98 (ΐ, 1=6,95 Гц, 1Н), 3,33 (8, 3Н), 3,56 (ΐ, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,94 (8, 3Н), 4,05 (ΐ, 1=14,02 Гц, 2Н), 4,40-4,51 (т, 1Н), 4,77 (ΐ, 1Н), 7,49 (б, 0Н), 7,52 (8, 1Н), 7,98 (8, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 8,29 (б, 1Н), 8,66 (б, 1=6,82 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С^Н^Р^^, 530; обнаружено 530.
Соединение 129: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-N-(1-изопропилазетидин-3-ил)-3-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, следуя методике восстановительного аминирования, применяя N-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Ηпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамид и ацетон.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,87 (б, 1=6,06 Гц, 6Н), 1,48-1,78 (т, 6Н), 1,93 (Ьг. 8., 2Н), 2,242,36 (т, 1Н), 2,94 (ΐ, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,33 (8, 3Н), 3,51 (ΐ, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,94 (8, 3Н), 4,05 (ΐ, 1=14,02 Гц, 2Н), 4,39 (ц, 1=6,99 Гц, 1Н), 4,70-4,83 (т, 1Н), 7,49 (б, 0Н), 7,51 (8, 1Н), 7,98 (8, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 8,29 (б, 1Н), 8,61 (б, 1=6,82 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С^Н^Р^^, 544; обнаружено 544.
Соединение 130: N-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя ΗΑΤυ и 3-амино-N-Вос-азетидин. Группу Вос затем удаляли путем обработки 1:1 трифторуксусной кислотой и дихлорметаном в течение 1 ч. На данном этапе удаляли растворитель и добавляли к остатку Ха11СО3 (насыщ.) и ΕΐΘΑ^ Слои разделяли, органический слой затем сушили над Мд8О4, фильтровали, растворитель удаляли и конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,48-1,77 (т, 6Н), 1,96 (Ьг. 8., 2Н), 3,56 (бб, 1=7,45, 4,42 Гц, 4Н), 3,91 (8, 3Н), 4,08 (ΐ, 1=14,02 Гц, 2Н), 4,62-4,73 (т, 1Н), 4,76-4,90 (т, 1Н), 7,20 (б, 1=6,82 Гц, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 8,26 (б, 1=13,39 Гц, 1Н), 8,30 (8, 1Н), 8,51 (б, 1=3,54 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С^ЩзР^^, 520; обнаружено 520.
Соединение 131: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-N-( 1 -этилазетидин-3 -ил)-2-фтор-5-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, следуя методике восстановительного аминирования, применяя N-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензамид и ацетальдегид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ ррт 0,87 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,61 (Ьг. 8., 6Н), 1,96 (Ьг. 8., 2Н), 2,40 (ц,
- 93 019487
2Н), 2,88 (ΐ, 1=6,32 Гц, 2Н), 3,52 (ΐ, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,91 (к, 3Н), 4,08 (ΐ, 1=13,77 Гц, 2Н), 4,33-4,48 (т, 1Н), 4,71-4,89 (т, 1Н), 7,20 (б, 1=4,04 Гц, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 8,26 (б, 1=13,39 Гц, 1Н), 8,31 (б, 1=3,28 Гц, 1Н), 8,43 (б, 1=7,07 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С^Н^Р^ЫуО^ 548; обнаружено 548.
Соединение 132: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-Ы-( 1 -изопропилазетидин-3 -ил)-5 -метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, следуя методике восстановительного аминирования, применяя №(азетидин-3-ил)-4-(9-циклопеитил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензамид и ацетон.
Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,85 (б, 1=6,06 Гц, 6Н), 1,44-1,80 (т, 6Н), 1,95 (Ьг. к., 2Н), 2,27 (т, 6,09 Гц, 1Н), 2,89 (ΐ, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,50 (ΐ, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,92 (к, 3Н), 4,08 (ΐ, 1=13,89 Гц, 2Н), 4,294,42 (т, 1Н), 4,72-4,89 (т, 1Н), 7,19 (б, 1=6,82 Гц, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 8,25 (б, 1=13,39 Гц, 1Н), 8,29-8,32 (т, 1Н), 8,40 (б, 1=7,07 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С^Н^Р^^О^ 562; обнаружено 562.
Соединение 133: 4-(9-циклопеитил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепии-2-иламиио)-N-( 1 -циклопеитилазетидии-3 -ил)-2-фтор-5 -метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали, следуя методике восстановительного аминирования, применяя №(азетидин-3-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензамид и циклопентанон.
Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,23-1,35 (т, 2Н), 1,38-1,78 (т, 11 Н), 1,96 (Ьг. к., 2Н), 2,67 (Ьг. к., 1Н), 2,87 (ΐ, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,49 (ΐ, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,91 (к, 3Н), 4,08 (ΐ, 1=13,77 Гц, 2Н), 4,33-4,44 (т, 1Н), 4,78-4,88 (т, 1Н), 7,19 (б, 1=6,57 Гц, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 8,25 (б, 1=13,39 Гц, 1Н), 8,30 (к, 1Н), 8,41 (бб, 1=6,82, 3,03 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С^Н^Р^ЫуО^ 588; обнаружено 588.
Соединение 134: 9-циклопентил-2-(4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-карбонил)-2метоксифениламино)-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопеитил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепии-2-иламиио)-3-метоксибеизойиой кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и 1-(циклопропилметил)пиперазии.
Щ ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,07 (Ьг. к., 2Н), 0,47 (Ьг. к., 2Н), 1,55 (Ьг. к., 5н), 1,68 (Ьг. к., 2Н), 1,90 (Ьг. к., 2Н), 2,21 (Ьг. к., 1Н), 2,40-2,48 (т, 3Н), 3,31 (к, 4Н), 3,32 (Ьг. к., 3Н), 3,88 (к, 3Н), 4,03 (ΐ, 1=13,89 Гц, 2Н), 4,64-4,76 (т, 1Н), 6,96 (б, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,04 (к, 1Н), 8,00 (к, 1Н), 8,15 (б, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,23 (к, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С29Н37Р^7О3, 570; обнаружено 570.
- 94 019487
Соединение 135: 9-циклопентил-2-(4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1 -карбонил)-5-фтор-2метоксифениламино)-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и 1(циклопропилметил)пиперазин.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,07 (б, 1=4,55 Гц, 2Н), 0,45 (б, 1=8,08 Гц, 2Н), 0,75-0,87 (т, 1Н), 1,47-1,77 (т, 6Н), 1,92 (Ьг. з., 2Н), 2,20 (б, 1=6,57 Гц, 2Н), 2,32-2,43 (т, 2Н), 3,22-3,31 (т, 2Н), 3,64 (Ьг. з., 2Н), 3,88 (з, 3Н), 4,06 (ΐ, 1=13,77 Гц, 3Н), 4,70-4,84 (т, 1Н), 6,97 (б, 1=6,06 Гц, 1Н), 8,04 (з, 1Н), 8,16 (б, 1=11,87 Гц, 1Н), 8,28 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С29Н36Г3^О3, 588; обнаружено 588.
Соединение 136: 9-циклопентил-2-(2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-4-иламино)-7,7-дифтор-5метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 2-хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-8,9дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-она и 2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-4-амина, применяя методику, описанную в общей схеме реакции Бухвальда.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,20-1,84 (т, 9Н), 3,97 (ΐ, 1=14,40 Гц, 2Н), 4,50-4,70 (т, 1Н), 7,14 (б, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,31 (бб, 1=7,45, 2,15 Гц, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 9,39 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С20Н19Е4№5О3,454; обнаружено 454.
Соединение 137: (4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксифенил)метанол
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем растворения 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты (0,36 ммоль) в ТГФ (20 мл) и медленного добавления борандиметилсульфида (2,0 М, 1,8 мл, 3,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч, а затем нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем промывали водой (х2), солевым раствором и выпаривали растворитель. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания (8,1 мг, выход 5%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,37-1,96 (т, 8Н), 2,82 (з, 3Н), 3,48 (ΐ, 1=13,39 Гц, 2Н), 3,78 (ΐ, 1=12,00 Гц, 2Н), 3,86 (з, 3Н), 4,43 (б, 2Н), 4,84 (ΐ, 1=7,83 Гц, 1Н), 5,07 (ΐ, 1=5,81 Гц, 1Н), 6,82 (б, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,95 (з, 1Н), 7,31 (з, 1Н), 7,66 (з, 1н), 8,21 (б, 1=8,08 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С21Н27Г^5О2, 420; обнаружено 420.
- 95 019487
Соединение 138: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ν-(1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид \
Указанное в заголовке соединение синтезировали, сначала следуя общей методике восстановления циклических амидов, применяя изопропил-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензоат, с получением изопропил-4(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3метоксибензоата. Этот эфир затем подвергали реакции омыления путем обработки 4 N НС1 и МеОН (10:1) и грели при 100°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и указанный в заголовке амид получали, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 4-амино-Хметилпиперидин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) δ ррт 1,51-1,97 (т, 8Н), 2,16 (к, 3Н), 2,78 (ά, 1=10,61 Гц, 2Н), 2,83 (к, 3Н), 3,31 (Ьг. к., 10Н), 3,50 (ΐ, 1=13,52 Гц, 2Н), 3,81 (ΐ, 1=12,13 Гц, 2Н), 3,93 (к, 3Н), 4,72-4,93 (т, 1Н), 7,46 (к, 1Н), 7,52 (к, 1Н), 7,70 (к, 1Н), 8,06 (ά, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,39 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Нз7р2\7О2, 530; обнаружено 530.
Соединение 139: 3-(циклопентил(2-(2-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)фениламино)5-(метиламино)пиримидин-4-ил)амино)-2,2-дифторпропановая кислота
К смеси 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-\-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида (543 мг, 1 ммоль) и 10 мл □МР добавляли по каплям 1 N \аОН (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем подвергали очистке обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя основную колонку. Конечное соединение сначала получали путем лиофилизации, а затем сушили в вакуумной печи при 60°С в течение 3 дней (380 мг, 68%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) δ ррт 1,47-1,99 (т, 12 Н), 2,54 (ά, 1=2,8 Гц, 2Н), 2,64-2,79 (т, 5Н), 3,00 (ά, 1=4,6 Гц, 2Н), 3,85-4,10 (т, 6Н), 4,20 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,42 (к, 2Н), 7,48 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,61-7,80 (т, 1Н), 8,23 (Ьг. к., 1Н), 8,42 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н37Р2\7О4, 562; обнаружено 562.
Соединение 140: 3-(циклопентил(2-(5-фтор-2-метокси-4-(1-метилпиперидин-4илкарбамоил)фениламино)-5-(метиламино)пиримидин-4-ил)амино)-2,2-дифторпропановая кислота
К смеси соединения 116 (300 мг, 0,53 ммоль) в 2 мл ОМР добавляли по каплям 1 N \аОН (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем подвергали очистке с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя основную колонку (колонка Оетт1 5 μ С18, подвижная фаза А: Н2О; В: 20% Н2О в СН3СН которая содержала 10 мкМ NΗ4ΗСΟ3). Конечное соединение непосредственно лиофилизировали, а затем сушили в вакуумной печи при 60°С в течение 3 дней с получением 234 мг белого твердого вещества (76%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) δ ррт 1,48-1,98 (т, 12Н), 2,60-2,81 (т, 6Н), 3,03 (т, 2Н), 3,79-4,08 (к&т, 6Н), 4,16 (т, 1Н), 7,14 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,52 (к, 1Н), 7,71 (к, 1Н), 8,03 (Ьг. к., 1Н), 8,34-8,38 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 9,81 (Ьг. к., 1Н).
- 96 019487 [М+Н] рассчитано для С27Н36Р3Ы7О4, 580; обнаружено 580.
Соединение 141: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
Соль НС1 метил-3-амино-2,2-дифторпропаноата: в круглодонной колбе растворяли 3-амино-2,2дифторпропановую кислоту (500 мг, 4 ммоль) в МеОН (10 мл). При 0°С добавляли по каплям ЗОС12 (1 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Выпаривание реакционной смеси позволило получить в качестве продукта белое твердое вещество в виде соли НС1 (570 мг, 81%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ ррт 3,63 (ΐ, 1=16 Гц, 2Н), 3,87 (з, 3Н), 9,07 (Ьг. з., 2Н).
Метил-3-(циклопентиламино)-2,2-дифторпропаноат: в круглодонную колбу добавляли метил-3амино-2,2-дифторпропаноат (570 мг, 3,24 ммоль), ТГФ (20 мл), циклопентанон (0,433 мл, 4,87 ммоль) и НОАс (1 мл). К этой смеси частями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,06 г, 5 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение ночи. Затем ее медленно добавляли к перемешивающемуся раствору льда, ЫаНСО3 (насыщ.) и ЕЮАс. Водный слой дополнительно экстрагировали ЕЮАс, органические экстракты объединяли, сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта виде прозрачного сиропа (400 мг, 60%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 1,30 (ΐά, 1=13, 6 Гц, 2Н), 1,43 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 1,47-1,70 (т, 4Н), 1,77 (άΐ, 1=12, 6 Гц, 2Н), 3,12 (ΐ, 1=6 Гц, 1Н), 3,19 (ΐ, 1=14 Гц, 2Н), 3,88 (з, 3Н).
Метил-3-((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)(циклопентил)амино)-2,2-дифторпропаноат: соединение метил-3-(циклопентиламино)-2,2-дифторпропаноата (400 мг, 2 ммоль) растворяли в ацетоне (20 мл, безводный). Раствор охлаждали на льдо-водяной бане в атмосфере азота и добавляли К2СО3 (552 мг, 4 ммоль). К нему добавляли по каплям раствор 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (407 мг, 2,1 ммоль) в ацетоне (5 мл, безводный). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. После этого ее разбавляли ЕЮАс и промывали солевым раствором и водой. Органические экстракты сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта, который непосредственно использовали в следующем этапе без дополнительной очистки.
[М+Н] рассчитано для С13Н15С1Р2Ы4О4, 365; обнаружено 365.
2-Хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он: соединение, полученное, как описано выше, метил-3-((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)(циклопентил)амино)2,2-дифторпропаноат, растворяли в АсОН (10 мл). Добавляли железный порошок (224 мг, 4 ммоль), а затем медленно добавляли НС1 (1,5 мл, конц.). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали, магнитную мешалку и непрореагировавшее железо удаляли путем фильтрации через бумажный фильтр, и объем растворителя доводили до приблизительно 75% в вакуумном ротационном испарителе гофуар. Смесь затем разбавляли ледяной водой и ЕЮАс. Водный слой превращали в основание путем осторожного добавления насыщ. ЫаНСО3. Органические экстракты объединяли, сушили над М§ЗО4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого сиропа (550 мг), который непосредственно использовали в следующем этапе без дополнительной очистки.
[М+Н] рассчитано для С12Н13С1Р2Ы4О, 303; обнаружено 303.
2-Хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он: 2-хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (550 мг, 1,82 ммоль) растворяли в ОМА (10 мл) и охлаждали на водяной бане. Медленно добавляли гидрид натрия (80 мг 60% в минеральном масле, 2 ммоль) и оставляли для перемешивания в течение 10 мин. Затем добавляли метилйодид (0,125 мл, 2 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 30 мин реакцию признавали завершенной по результатам ЖХ/МС, вливали в ледяную воду, раствор экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали солевым раствором и водой, сушили над М§ЗО4, и концентрировали с получением коричневого остатка, который непосредственно использовали в следующем этапе.
[М+Н] рассчитано для С13Н15С1Р2Ы4О, 317; обнаружено 317.
4-(9-Циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-метоксибензойная кислота: 2-хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Нпиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (получали, как описано выше), 4-амино-3-метоксибензойную кислоту (334 мг, 2 ммоль), ΐ-РгОН (10 мл) и конц. НС1 (10 капель) нагревали до 100°С в течение ночи.
- 97 019487
Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и перерастворяли в МеОН, обрабатывали NаΟΗ и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После этого ее концентрировали, подкисляли с помощью НС1 и фильтровали с получением указанного продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества (300 мг).
[М+Н] рассчитано для ^ι^Ρ^Ο^ 448; обнаружено 448.
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты (получали, как описано выше, 300 мг), как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-метилпиперидин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания (40 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 1,59-2,01 (т, 16Н), 2,17 (8, 3Н), 2,78 (ά, 1=11 Гц, 2Н), 3,28 (8, 1Н), 3,33 (8, 3Н), 3,73 (т., 1Н), 3,94 (8, 3Н), 4,04 (ΐ, 1=14 Гц, 2Н), 4,76 (т, 1Н), 7,47 (8, Ш) 7,50 (8, 1Н), 7,95 (8, 1Н), 8,09 (ά, >8 Гц, 1Н), 8,26 (ά, >8 Гц, 1Н), 8,26 (8, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С^Н^Р^^, 544; обнаружено 544.
Соединение 142: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
2-Фтор-5-метокси-4-нитробензойная кислота: к раствору метил-2,5-дифтор-4-нитробензоата (1 г, 4,6 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли метоксид натрия (95%, 393 мг, 6,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрировали, подкисляли с помощью НС1. Твердое вещество фильтровали и сушили с получением указанного продукта в виде светложелтого порошка (728 мг, 70%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 3,95 (8, 3Н), 7,66 (ά, >4 Гц, 1Н), 8,01 (ά, >8 Гц, 1Н).
4-Амино-2-фтор-5-метоксибензойная кислота: раствор этил-2-фтор-5-метокси-4-нитробензойной кислоты (217 мг, 1 ммоль), НОАс (кат.) и МеОН (10 мл) гидрогенировали, применяя гидрогенизатор НсиЬе. Раствор затем концентрировали и сушили с получением указанного продукта, который можно использовать в следующем этапе без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 3,76 (8, 3Н), 5,88 (Ьг. 8., 2Н), 6,36 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 7,13 (ά, >8 Гц, 1Н), 12,32 (Ьг. 8., 1Н).
4-(9-Циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензойная кислота: 2-хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (158 мг, 0,5 ммоль), 4-амино-2-фтор-5-метоксибензойную кислоту (получали, как описано выше), ί-РЮН (5 мл) и конц. НС1 (10 капель) нагревали до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционная смесь содержала желаемый продукт, а также множество побочных продуктов декарбоксилирования, которые отделяли с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением указанного продукта в виде белого твердого вещества (12 мг).
[М+Н] рассчитано для 466; обнаружено 466.
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты (получали, как описано выше, 12 мг), как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТи и 1-метилпиперидин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания (8 мг, 55%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 1,60-1,73 (т, 11 Н), 1,88-2,21 (т, 8Н), 2,78 (Ьг. 8., 2Н), 3,73 (Ьг. 8., 1Н), 3,91 (8, 3Н), 4,08 (ΐ, 1=14 Гц, 2Н), 4,81 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,18 (ά, 1=7 Гц, 1Н), 7,91 (Ьг. 8., 1Н), 8,04 (8, 1Н), 8,24 (ά, 1=13 Гц, 1Н), 8,30 (8, 1Н).
[М+Н] рассчитано для ^Π^Ρ^Ο^ 562; обнаружено 562.
Соединение 143: 9-циклопентил-2-(2,5-дифторфениламино)-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он
- 98 019487
2-Хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (50 мг, 0,16 ммоль), 2,5-дифторанилин (31 мг, 0,24 ммоль), МгОИ (2 мл) и конц. НС1 (5 капель) нагревали до 100°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания (20 мг, 31%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,23-1,85 (т, 11 Н), 4,02 (!, 1=14 Гц, 2Н), 4,68 (б, 1=8 Гц, 1Н), 6,88 (!, 1=8 Гц, 1Н), 7,26 (!б, 1=10, 6 Гц, 1Н), 7,74-7,96 (т, 1Н), 8,24 (к, 1Н), 9,04 (Ьг. к., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С19Н19Р4№5О, 410; обнаружено 410.
Соединение 144: 9-циклопентил-7,7-дифтор-2-(3-фторфениламино)-5-метил-8,9-дигидро-5Нпиримидо[4,5-Ь] [ 1,4]диазепин-6(7Н)-он
2-Хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (100 мг, 0,32 ммоль), 3-фторанилин (54 мг, 0,48 ммоль), ^-Ρ^ОН (2 мл) и конц. НС1 (5 капель) нагревали до 100°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания (50 мг, 40%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,58-1,96 (т, 8Н), 4,04 (!, 1=14 Гц, 2Н), 4,78 (т, 1Н), 6,59-6,87 (т, 1Н), 7,16-7,33 (т, 1Н), 7,38 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7,79 (б, 1=12 Гц, 1Н), 8,26 (к, 1Н), 9,66 (Ьг. к., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С19Н20Р3№5О, 392; обнаружено 392.
Соединение 145: 9-циклопентил-7,7-дифтор-2-(5-фтор-2-метилфениламино)-5-метил-8,9-дигидро5Н-пиримидо[4,5-Ь] [ 1,4]диазепин-6(7Н)-он
2-Хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (100 мг, 0,32 ммоль), 5-фтор-2-метиланилин (60 мг, 0,48 ммоль), ^-Ρ^ОН (2 мл) и конц. НС1 (5 капель) нагревали до 100°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания (50 мг, 39%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,40-1,96 (т, 9Н), 2,22 (к, 3Н), 3,99 (!, 1=14 Гц, 2Н), 4,62 (!, 1=8 Гц, 1Н), 6,81 (!б, 1=8, 3 Гц, 1Н), 7,19 (!, 1=8 Гц, 1Н), 7,58 (бб, 1=12, 3 Гц, 1Н), 8,20 (к, 1Н), 8,57 (к, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С20Н22Р3№5О, 406; обнаружено 406.
Соединение 146: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-2-метил-№-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-2-метилбензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и 1-метилпиперидин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв) δ ррт 1,36-1,77 (т, 11 Н), 1,98 (т, 4Н), 2,16 (к, 3Н), 2,31 (к, 3Н), 2,75 (б, 1=11 Гц, 2Н), 3,17 (Ьг. к., 2Н), 3,67 (б, 1=7 Гц, 1Н), 4,03 (!, 1=14 Гц, 3Н), 4,81 (т, 1Н), 7,22 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7,46 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7,68 (Ьг. к., 1Н), 7,99 (б, 1=8 Гц, 1Н), 8,25 (к, 1Н), 9,51 (Ьг. к., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н35Р2№7О2, 528; обнаружено 528.
- 99 019487
Соединение 147: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-метокси-У-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-метоксибензойной кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и 1-метилпиперидин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 1,48-2,22 (т, 14 Н), 2,66 -2,88 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 3,33 (к, 3Н), 3,46 (а, 1=11 Гц, 2Н), 3,86 (к, 3Н), 4,05 (ΐ, 1=14 Гц, 3Н), 4,81 (т, 1Н), 7,49 (т, 2Н), 7,64 (т, 1Н), 7,93 (а, 1=7 Гц, 1Н), 8,28 (к, 1Н), 9,69 (к, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н35Р2^О3, 544; обнаружено 544.
Соединение 148: 5-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-У-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиколинамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали из 5-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-
6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)пиколиновой кислоты, как описано в общей методике синтеза амидной связи, применяя НАТИ и 1-метилпиперидин-4-амин. Конечное соединение очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 1,44-2,04 (т, 13 Н), 2,77 (а, 1=5 Гц, 2Н), 3,01-3,22 (т, 2Н), 3,34 (к, 3Н), 3,47 (ά, 1=11 Гц, 2Н), 4,08 (т, 3Н), 4,80 (т, 1Н), 7,85-8,02 (т, 1Н), 8,30 (к, 1Н), 8,44 (аа, 1=9, 2 Гц, 1Н), 8,69 (а, 1=8 Гц, 1Н), 8,80-8,92 (т, 1Н), 9,85-10,01 (т, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С25Н32Р2^О2, 516; обнаружено 516.
Соединение 149: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-У-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)бензамид
В сухой круглодонной колбе растворяли 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойную кислоту (89,4 мг, 0,2 ммоль) и гидрохлорид 4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)анилина (66,7 мг, 0,24 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (3,0 мл). Затем добавляли в реакционную смесь диизопропилэтиламин (107 мкл, 0,6 ммоль) и, наконец, НАТИ (114 мг, 0,3 ммоль), реакцию вели при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции очищали полученный продукт, применяя обращенно-фазовую ВЭЖХ, используя систему растворителей вода-ацетонитрил. Чистые фракции смешивали и выпаривали до минимального объема, а затем повышали основность с помощью насыщенного раствора №11СО3 и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл), объединенные органические слои затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №:8О.| и выпаривали с получением 72 мг чистого продукта (выход 57%).
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 1,51-1,80 (т, 6Н), 1,97 (Ьг. к., 2Н), 2,15 (к, 3Н), 2,34 (Ьг. к., 8Н), 3,42 (к, 2Н), 3,93 (к, 3Н), 4,07 (ΐ, 1=12 Гц, 2Н), 4,80 (ΐ, 1=8,21 Гц, 1Н), 7,26 (а, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,51-7,67 (т, 2Н), 7,70 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 8,05 (к, 1Н), 8,29 (к, 1Н), 8,37 (а, 1=8,34 Гц, 1Н), 10,09 (к, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С33Н40Р2^О3, 635; обнаружено 635.
- 100 019487
Соединение 150А: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-№(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-3метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным получению соединения 149, из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2иламино)-3-метоксибензойной кислоты и 3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина с выходом 52,4 мг (41%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ ррт 1,60 (Ьг. δ., 6Н), 1,99 (δ, 2Н), 2,22 (δ, 3Н), 2,40-2,51 (т, 4Н), 2,98 (Ьг. δ., 4 Н), 3,97 (δ, 3Н), 4,22 (1, 2Н), 4,79 (т, 1Н), 7,03 (1, 1=9,35 Гц, 1Н), 7,45 (άά, 1=8,72, 1,64 Гц, 1Н), 7,54-7,78 (т, 3Н), 8,04 (δ, 1Н), 8,28 (δ, 1Н), 8,36 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н), 10,11 (δ, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С32Н37Е2^О3, 639; обнаружено 639.
Соединение 150В: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[5,4-Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№(4-(4-метилпиперазин- 1-ил)-3(трифторметил)фенил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным получению соединения 149, из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2иламино)-3-метоксибензойной кислоты и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)анилина с выходом 46 мг (34%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άχ δ ррт 1,43-1,72 (т, 6Н), 1,99 (Ьг. δ., 2Н), 2,23 (δ, 3Н), 2,47 (Ьг.8., 4Н), 2,85 (1, 1=4,29 Гц, 4Н), 3,99 (δ, 3Н), 4,07 (1, 1=12 Гц, 2Н), 4,80 (1, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,46-7,73 (т, 3Н), 7,97-8,10 (т, 2Н), 8,14 (ά, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,29 (δ, 1Н), 8,38 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н), 10,31 (δ, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С331 1 371;Х8О3, 689; обнаружено 689.
Соединение 151: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным получению соединения 149, из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2иламино)-3-метоксибензойной кислоты и 3-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина с выходом 35 мг (28%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ ррт 1,43-1,72 (т, 6Н), 1,98 (Ьг. δ., 2Н), 2,22 (δ, 2Н), 2,35-2,50 (т, 4Н), 2,97-3,23 (т, 4Н), 3,98 (δ, 3Н), 4,06 (1, 1=12 Гц, 2Н), 4,79 (т, 1Н), 6,55-6,79 (т, 1Н), 7,12-7,26 (т, 2Н), 7,40 (δ, 1Н), 7,52-7,72 (т, 2Н), 8,03 (δ, 1Н), 8,28 (δ, 1Н), 8,35 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н), 9,94 (δ, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С32Н38Е2^О3, 621; обнаружено 621.
- 101 019487
Соединение 152: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-Ы-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным получению соединения 149, из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2иламино)-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты и гидрохлорида 4-((4-метилпиперазин-1ил)метил)анилина с выходом 48 мг (37%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ррт 1,62 (Ьг. з., 4Н), 1,73 (Ьг. з., 2Н), 1,98 (т, 2Н), 2,14 (з, 3Н), 2,17 2,45 (т, 8Н), 3,40 (з, 2Н), 3,94 (з, 3Н), 4,09 (ΐ, 1=12 Гц, 2Н), 4,84 (ΐ, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,16-7,37 (т, 3Н), 7,66 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 8,10 (з, 1Н), 8,19-8,39 (т, 2Н), 10,13 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С33Н39Е3Ы8О3, 653; обнаружено 653.
Соединение 153: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-Ы-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным получению соединения 149, из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2иламино)-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты и гидрохлорида 3-((4-метилпиперазин-1ил)метил)анилина с выходом 43 мг (33%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ррт 1,62 (Ьг. з., 6Н), 1,99 (Ьг. з., 2Н), 2,14 (з, 3Н), 2,33 (Ьг. з., 8Н), 3,43 (з, 2Н), 3,94 (з, 3Н), 4,09 (ΐ, 1=13,89 Гц, 2Н), 4,84 (Ьг. з., 1Н), 7,01 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,20-7,35 (т, 2н), 7,61 (Ьг. з., 1Н), 7,67 (Ьг. з., 1Н), 8,10 (з, 1Н), 8,23-8,40 (т, 2Н), 10,14 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С33Н39Е3Ы8О3, 653; обнаружено 653.
Соединение 154: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-Ы-(3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-5-метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным получению соединения 149, из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2иламино)-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты и 3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина с выходом 70 мг (53%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ ррт 1,42-1,73 (т, 6Н), 1,86-2,06 (т, 2Н), 2,22 (з, 3Н), 2,35-2,49 (т, 4Н), 2,97 (Ьг. з., 4Н), 3,94 (з, 3Н), 4,09 (ΐ, 1=13,89 Гц, 2Н), 4,82 (ΐ, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,01 (ΐ, 1=9,35 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 7,32-7,45 (т, 1н), 7,63 (дд, 1=15,03, 1,89 Гц, 1Н), 8,10 (з, 1Н), 8,19-8,46 (т, 2н), 10,16 (з, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С32Н36Е4Ы8О3, 657; обнаружено 657.
- 102 019487
Соединение 155: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензамид
н
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным получению соединения 149, из 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2иламино)-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина с выходом 82 мг (53%).
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б4) δ ррт 1,61 (Ьг. з., 4Н), 1,73 (Ьг. з., 2Н), 1,99 (Ьг. з., 2Н), 2,22 (з, 3Н), 2,45 (Ьг. з., 4Н), 3,09 (Ьг. з., 4Н), 3,94 (з, 3Н), 4,08 (ΐ, 1=13,89 Гц, 2Н), 4,84 (Ьг. з., 1Н), 6,91 (б, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,26 (б, 1=6,32 Гц, 1Н), 7,56 (б, 1=8,59 Гц, 2Н), 8,08 (з, 1Н), 8,18-8,41 (т, 2Н), 9,91 (Ьг. з., 1Н).
[М+Н] рассчитано для С32Н37Г3К8О3, 639; обнаружено 639.
Соединение 156: К-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензамид
К раствору 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензойной кислоты (1 г, 2,2 ммоль) в ΏΜΓ (4 мл) добавляли трет-бутил-3-аминоазетидин-1-карбоксилат (413 мг, 2,4 ммоль), НАТИ (1,43 г, 3,75 ммоль), и Э1ЕА (973 мкл, 5,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем ее вливали в 100 мл воды при интенсивном перемешивании. Образовывалось темно-коричневое твердое вещество, которое фильтровали, промывали водой и сушили с получением 884 мг защищенного Вос промежуточного продукта. Это твердое вещество обрабатывали ТФА в ЭСМ (10 мл 1:1) в течение 30 мин. Растворитель затем удаляли и остаток разделяли между этилацетатом и бикарбонатом натрия (насыщ. водный). Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали частью ЭСМ с 3% МеОН. Органические слои объединяли, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением коричневой смолы (568 мг, выход 50%), которую использовали неочищенной в последующих реакциях.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,48-1,77 (т, 6Н), 1,96 (Ьг. з., 2Н), 3,56 (бб, 1=7,45, 4,42 Гц, 3Н), 3,91 (з, 2Н), 4,08 (ΐ, 1=14,02 Гц, 2Н), 4,62-4,73 (т, 1Н), 4,76-4,90 (т, 1Н), 7,20 (б, 1=6,82 Гц, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 8,26 (б, 1=13,39 Гц, 1Н), 8,30 (з, 1Н), 8,51 (б, 1=3,54 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С24Н28Г3К7О3, 520; обнаружено 520.
Соединение 157: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-К-(1-изопропилазетидин-3-ил)-5-метоксибензамид
К раствору К-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензамида (100 мг, 0,19 ммоль) в АсОН:ЭСМ:МеОН (2,5 мл, 1:2:2) добавляли ацетон (100 мкл, 1,36 ммоль) и боран-пиридиновый комплекс (100 мкл, 0,8 ммоль) и оставляли для перемешивания в течение 3 ч. Растворитель затем удаляли и продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, превращали в свободное основание и лиофилизировали с получением белого твердого вещества (3,3 мг, 3%).
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,85 (б, 1=6,06 Гц, 4Н), 1,05 (б, 1=6,57 Гц, 2Н), 1,44-1,80 (т, 6Н), 1,95 (Ьг. з., 2Н), 2,27 (6ϊ, 1=12,32, 6,09 Гц, 1Н), 2,89 (ΐ, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,50 (ΐ, 1=7,33 Гц, 1Н), 3,92 (з, 3Н), 4,08 (ΐ, 1=13,89 Гц, 2Н), 4,29-4,42 (т, 1Н), 4,72-4,89 (т, 1Н), 7,19 (б, 1=6,82 Гц, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 8,25 (б, 1=13,39 Гц, 1Н), 8,29-8,32 (т, 1Н), 8,40 (б, 1=7,07 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С27Н34Г3К7О3, 562; обнаружено 562.
- 103 019487
Соединение 158: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-Л-(1-циклопентилазетидин-3-ил)-2-фтор-5-метоксибензамид
К раствору N-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензамида (100 мг, 0,19 ммоль) в ΑсОΗ:^СΜ:ΜеОΗ (2,5 мл, 1:2:2) добавляли циклопентанон (100 мкл, 1,09 ммоль) и боран-пиридиновый комплекс (100 мкл, 0,8 ммоль) и оставляли для перемешивания в течение 3 ч. Растворитель затем удаляли, и продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, превращали в свободное основание и лиофилизировали с получением белого твердого вещества (5,0 мг, 9%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,23-1,35 (т, 2Н), 1,38-1,78 (т, 11 Н), 1,96 (Ьг. 8., 2Н), 2,67 (Ьг. 8., 1Н), 2,87 (ΐ, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,49 (ΐ, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,91 (8, 3Н), 4,08 (ΐ, 1=13,77 Гц, 2Н), 4,33-4,44 (т, 1Н), 4,78-4,88 (т, 1Н), 7,19 (б, 1=6,57 Гц, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 8,25 (б, 1=13,39 Гц, 1Н), 8,30 (8, 1Н), 8,41 (бб, 1=6,82, 3,03 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С^Н^РуЛуО^ 588; обнаружено 588.
Соединение 159: Н-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамид
К раствору 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты (100 мг, 0,22 ммоль) в БМР (1 мл) добавляли трет-бутил-3-аминоазетидин-1-карбоксилат (41,3 мг, 0,24 ммоль), ΗΑΤυ (125 мг, 0,33 ммоль) и ΌΙΕΑ (80 мкл, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем ее вливали в 100 мл воды при интенсивном перемешивании. Образовывалось твердое вещество персикового цвета, которое фильтровали, промывали водой и сушили. Это твердое вещество обрабатывали ТФА в 1)СМ (3 мл, 1:1) в течение 30 мин. Растворитель затем удаляли, продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, превращали в свободное основание и лиофилизировали с получением белого твердого вещества (37,4 мг, выход 34%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,49-1,79 (т, 6Н), 1,93 (Ьг. 8., 2Н), 3,52-3,66 (т, 4Н), 3,94 (8, 3Н), 4,05 (ΐ, 1=14,02 Гц, 2Н), 4,56-4,84 (т, 2Н), 7,45-7,58 (т, 2Н), 7,98 (8, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 8,28 (б, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,75 (б, 1=7,07 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С^Н^Р^О^ 502; обнаружено 502.
Соединение 160: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Л-(1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)бензамид
К раствору N-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензамида (100 мг, 0,19 ммоль) в 1)СМ (2,5 мл, 1:2:2) добавляли ΌΙΕΑ (50 мкл, 0,285 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (23 мкл, 0,21 ммоль). После перемешивания в течение ночи растворитель удаляли и продукт очищали с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ, превращали в свободное основание и лиофилизировали с получением белого твердого вещества (9,3 мг, 9%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,54-1,79 (т, 6Н), 1,96 (Ьг. 8., 2Н), 3,05 (8, 3Н), 3,92 (8, 3Н), 3,94 (б, 1=1,77 Гц, 2Н), 4,03-4,15 (т, 4Н), 4,61-4,72 (т, 1Н), 4,76-4,87 (т, 1Н), 7,24 (б, 1=6,57 Гц, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 8,27 (б, 1Н), 8,31 (8, 1Н), 8,73 (б, 1=3,79 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С25Н30Р3Х7О58, 598; обнаружено 598.
- 104 019487
Соединение 161: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Н-(1 -(пиперидин-4-ил)азетидин-3 -ил)бензамид.
Н
К раствору 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты (100 мг, 0,22 ммоль) в 1)\11; (1 мл) добавляли трет-бутил-4-(3-аминоазетидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (72 мг, 0,25 ммоль), НАТи (125 мг, 0,33 ммоль) и 1)1ЕА (80 мкл, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем ее вливали в 100 мл воды при интенсивном перемешивании. Образовывалось белое твердое вещество, которое фильтровали, промывали водой и сушили. Это твердое вещество обрабатывали ТФА в ОСМ (3 мл, 1:1) в течение 2 дней. Растворитель затем удаляли, и продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, превращали в свободное основание и лиофилизировали с получением белого твердого вещества (17,8 мг, выход 14%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 1,02 (Ьг. з., 2Н), 1,50-1,79 (т, 9Н), 1,93 (Ьг. з., 2Н), 2,07 (Ьг. з., 1Н), 2,35-2,44 (т, 2Н), 2,85-3,00 (т, 4Н), 3,52 (1, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,94 (з, 3Н), 4,05 (1, 1=14,02 Гц, 2Н), 4,374,50 1Н).
[М+Н] рассчитано для С29Н38Р2Н8О3, 585; обнаружено 585.
Соединение 162: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-Н-(1-(1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил)-3метоксибензамид (т, 1Н), 4,68-4,84 (т, 1Н), 7,47-7,52 (т, 2Н), 7,98 (з, 1Н), 8,26 (з, 1Н), 8,29 (ά, 1Н), 8,61 (ά, 1=6,57 Гц,
К раствору 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Н-(1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-ил)бензамида (13 мг, 0,023 ммоль) в МеОН (2,5 мл) добавляли АсОН (0,03 мл), циклопропанальдегид (3 мкл, 0,034 ммоль), боранпиридиновый комплекс (10 мкл, 0,08 ммоль) и оставляли для перемешивания в течение ночи. Растворитель затем удаляли и продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, превращали в свободное основание и лиофилизировали с получением белого твердого вещества (6,4 мг, 44%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ ррт 0,03-0,14 (т, 3Н), 0,34-0,51 (т, 2Н), 0,80 (з, 1Н), 1,17 (ά, 1=2,53 Гц, 2Н), 1,60 (Ьг. з., 6Н), 1,71 (Ьг. з., 2Н), 1,94 (Ьг. з., 5Н), 2,13 (ά, 1=6,32 Гц, 2Н), 2,82 (Ьг. з., 2Н), 2,96 (1, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,52 (1, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,92 (з, 1Н), 4,05 (1, 1=14,02 Гц, 2Н), 4,38-4,50 (т, 1Н), 4,70-4,82 (т, 1Н), 7,41-7,58 (т, 2Н), 7,98 (з, 1Н), 8,22-8,33 (т, 2Н), 8,61 (ά, 1=6,57 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С33Н44Р2Н8О3, 638; обнаружено 638.
- 105 019487
Соединение 163: 4-(7,7-дифтор-9-изопропил-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
Этил 2,2-дифтор-3-(изопропиламино)пропаноат: этил-3-(дибензиламино)-2,2-дифторпропаноат (5,00 г, 15,0 ммоль) растворяли в ЕЮН (25 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (1,15 мл, 15,5 ммоль). К этой смеси добавляли Рб(ОН)2/С (20%, 250 мг) и реакционную смесь гидрогенировали при давлении 60 рз1 в течение ночи. Смесь фильтровали через прокладку из целита, эту прокладку промывали этанолом и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ТГФ (65 мл) и добавляли к раствору ацетон (0,872 г, 15,0 ммоль) и ацетат натрия (1,23 г, 15,0 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по частям ЫаВН(ОАс)3 (4,77 г, 22,5 ммоль) в течение 5 мин. Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем вливали в холодный (0°С) солевой раствор (100 мл). рН подводили до 12,5 с помощью ЫаОН (50%) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного светло-желтого масла (1,54 г, 54%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 1,04 (б, 1=6,32 Гц, 6Н), 1,36 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 2,73-2,94 (т, 1Н), 3,20 (ΐ, 1=13,52 Гц, 2Н), 4,34 (ц, 1=7,24 Гц, 2Н).
Этил-3-((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)(изопропил)амино)-2,2-дифторпропаноат: этил-2,2дифтор-3-(изопропиламино)пропаноат (1,50 г, 7,68 ммоль) растворяли в ацетоне и добавляли К2СО3 (2,12 г, 15,3 ммоль). Раствор продували газообразным азотом и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям раствор 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (1,64 г, 8,45 ммоль) в ацетоне (10 мл) при 0°С в течение 1 ч. Реакционной смеси позволяли медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем ее разбавляли дихлорметаном (50 мл) и фильтровали через прокладку из целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (120 г 8Ю2, гексаны:этилацетат 10:1-3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,96 г, 72%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 1,29 (б, 1=6,82 Гц, 6Н), 1,34 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 3,63-3,75 (т, 1Н), 4,24 (ΐ, 1=13,14 Гц, 2Н), 4,34 (ц, 1=7,07 Гц, 2Н), 8,74 (з, 1Н).
2-Хлор-7,7-дифтор-9-изопропил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он: этил-3((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)(изопропил)амино)-2,2-дифторпропаноат (1,90 г, 5,39 ммоль) растворяли в НОАс (10 мл) и НС1 (конц., 3,1 мл). Добавляли железо (0,610 г, 10,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и при 60°С в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали, применяя колоночную флэш-хроматографию на силикагеле (40 г 8Ю2, гексаны:этилацетат 2:1-1:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,809 г, 54%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 1,27 (б, 1=6,82 Гц, 6Н), 3,42 (з, 3Н), 3,89 (ΐ, 1=12,38 Гц, 2Н), 4,97-5,10 (т, 1Н), 8,06 (з, 1Н).
2-Хлор-7,7-дифтор-9-изопропил-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он: 2-хлор-7,7-дифтор-9-изопропил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (0,800 г, 2,89 ммоль) растворяли в ОМА (7 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли ЫаН (140 мг, 3,50 ммоль), смесь перемешивали в течение 20 мин и добавляли по каплям Ме1 (0,23 мл, 3,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и гасили водой (25 мл). рН подводили до 1 (водн. НС1) и смесь экстрагировали этилацетатом (4x20 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали под вакуумом, растворяли в смеси дихлорметан/трифторуксусная кислота (5:1, 6 мл) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (80 г 8Ю2, гексаны:этилацетат 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,753 г, 90%).
2-Хлор-7,7-дифтор-9-изопропил-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (100 мг, 0,344 ммоль) и 4-амино-3-метокси-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (95,0 мг, 0,361 ммоль) суспендировали в воде (2 мл) и добавляли серную кислоту (118 мг, 1,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в закрытой пробирке при 100°С в течение 18 ч, охлаждали, разбавляли водой (8 мл) и доводили рН до 7, используя твердый Ыа2СО3. Полученную смесь разбавляли этанолом (0,5 мл) и перемеши
- 106 019487 вали в течение 5 мин. Преципитат фильтровали и сушили на воздухе в течение 20-30 мин. Затем его суспендировали в этаноле (~10 мл), обрабатывали твердым бикарбонатом натрия (350 мг) и энергично перемешивали в течение 1 ч. Нерастворимые соли отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток кристаллизировали из смеси этанол-вода (1:10; 11 мл) и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (115 мг, 65%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 1,25 (а, 1=6,82 Гц, 6Н), 1,52-1,65 (т, 2Н), 1,70-1,80 (т, 2Н), 1,87-1,97 (т, 2Н), 2,17 (8, 3Н), 2,78 (а, 1=11,62 Гц, 2Н), 3,32 (8, 3Н), 3,64-3,82 (т, 1Н), 3,94 (8, 3Н), 4,04 (ΐ, 1=13,52 Гц, 2Н), 4,88 (8р1, 1Н), 7,46-7,54 (т, 2Н), 7,88 (8, 1Н), 8,11 (а, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,22 (8, 1Н), 8,30 (а, 1=8,34 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С25Н33Г2^О3, 518; обнаружено 518.
Соединение 164: 4-(7,7-дифтор-9-изопропил-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-\’-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид
2-Хлор-7,7-дифтор-9-изопропил-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (100 мг, 0,344 ммоль) и 4-амино-2-фтор-5-метокси-№(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (100 мг, 0,355 ммоль) суспендировали в воде (2 мл) и добавляли серную кислоту (118 мг, 1,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в закрытой пробирке при 100°С в течение 18 ч, охлаждали, разбавляли водой (5 мл) и доводили рН до 7, используя твердый карбонат натрия. Полученную смесь разбавляли этанолом (0,5 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Преципитат фильтровали, промывали водой (5 мл) и сушили на воздухе в течение 20-30 мин. Затем его суспендировали в этаноле (~10 мл), обрабатывали твердым бикарбонатом натрия (130 мг) и энергично перемешивали в течение 45 мин. Нерастворимые соли отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток кристаллизировали из смеси этанол-вода (1:7; 8 мл) и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (65 мг, 35%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ ррт 1,26 (а, 1=6,82 Гц, 6Н), 1,49 -1,62 (т, 2Н), 1,77 (Ьг. а., 2Н), 1,95 (арр. ΐ, 1=11,2 Гц, 2Н), 2,15 (8, 3Н), 2,73 (Ьг. а., 1=11,12 Гц, 2Н), 3,33 (8, 3Н), 3,71 (т, 1=7,83 Гц, 1н), 3,91 (8, 3Н), 4,07 (ΐ, 1=13,52 Гц, 2Н), 4,90 (т, 1Н), 7,19 (а, 1=6,57 Гц, 1Н), 7,88 (аа, 1=7,33, 3,03 Гц, 1Н), 7,97 (8, 1Н), 8,20-8,32 (т, 2Н).
[М+Н] рассчитано для С25Н32Г3^О3, 536; обнаружено 536.
Соединение 165: №((1г,4г)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1 -ил)циклогексил)-4-(7,7-дифтор-9изопропил-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5метоксибензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя реакцию Бухвальда, из 2-хлор-7,7-дифтор9-изопропил-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-она (573 мг, 1,98 ммоль) и 4амино-№((1г,4г)-4-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)циклогексил)-2-фтор-5-метоксибензамида (958 мг, 2,372 ммоль), и конечный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и превращали в
- 107 019487 основание с получением свободного основания.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 0,53 (Ьг. з., 2Н), 0,88 (Ьг. з., 2Н), 1,34 (б, 1=6,82 Гц, 8Н), 1,57 (з, 6Н), 1,98 (Ьг. з., 2Н), 2,19 (Ьг. з., 6Н), 2,67 (Ьг. з, 6Н), 3,41 (з, 3Н), 3,80-4,10 (т, 4Н), 4,88-5,09 (т, 1Н), 6,60 (бб, 1=15,16, 7,83 Гц, 1Н), 7,56 (б, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,78 (з, 1Н), 8,04 (з, 1Н), 8,37 (б, 1=15,16 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С33Н451;ХСк 659; обнаружено 659.
Соединение 166: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-№(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
Этил-3-(дибензиламино)-2,2-дифторпропаноат (241 г, 0,72 моль) растворяли в ЕЮН (1 л), а затем добавляли 20% Рб(0Н)2/С (24 г) и трифторуксусную кислоту (60 мл, 0,78 моль). Сосуд трижды продували водородом, а затем оставляли в атмосфере водорода (60 рз1, 413 кПа) и встряхивали в течение ночи. Смесь фильтровали через прокладку из целита®, промывали этанолом и фильтрат концентрировали без нагревания с получением 200 г соединения этил-3-амино-2,2-дифторпропаноата, который содержал немного этанола. К раствору этил-3-амино-2,2-дифторпропаноата (401 г, 1,5 моль), циклопентанона (140 мл, 1,575 моль) и ацетата натрия (123 г, 1,5 моль) в ТГФ (6,5 л) добавляли частями NаВН(ΟЛс)3 (477 г, 2,25 моль) в течение 40 мин на водяной бане. Полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь медленно добавляли к перемешиваемому раствору льда (3300 мл), насыщенного водного бикарбоната натрия (3300 мл) и этилацетата (3300 мл), охлаждали на льдосолевой бане в течение 30 мин. На данном этапе слои разделяли и рН водной фазы дополнительно подводили до 11 путем добавления 25% водного Νί··ι0Ι I, при этом охлаждая на бане. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (дважды по 3,5 л) и все органические слои объединяли, промывали холодным насыщенным NаНСΟ3 (дважды по 1,5 л), солевым раствором (1,5 л), сушили над М§804, фильтровали и концентрировали с получением 280 г этил-3-(циклопентиламино)-2,2-дифторпропаноата.
Сосуд объемом 12 л с тремя горлышками наполняли этил-3-(циклопентиламино)-2,2дифторпропаноатом (268 г, 1,21 моль) и ацетоном (2,7 л), и полученный раствор охлаждали на льдосолевой бане. Затем добавляли карбонат калия (337 г, 2,44 моль), после чего добавляли раствор 2,4дихлор-5-нитропиримидина (260 г, 1,34 моль) в ацетоне (1,3 л) в течение 1 ч. Полученной смеси позволяли медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, отслеживая с помощью ЖХ-МС. Растворитель удаляли на ротационном вакуумном испарителе и полученный остаток перерастворяли в воде (2 л) и этилацетате (2 л). После разделения водную фазу экстрагировали этилацетатом (дважды по 2 л) и все органические экстракты объединяли, промывали водой (2 л), солевым раствором (2 л), сушили над М§804 и концентрировали. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (элюировали смесью гексаны/этилацетат=20/1, 15/1, а затем 10/1) с получением 289 г соединения этил-3-((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)(циклопентил)амино)-2,2дифторпропаноата.
К раствору этил-3-((2-хлор-5-нитропиримидин-4-ил)(циклопентил)амино)-2,2-дифторпропаноата (289 г, 0,763 моль) в уксусной кислоте (1,75 л) на водяной бане добавляли железный порошок (86 г, 1,53 моль) с последующим добавлением конц. НС1 (435 мл) в течение 30 мин. Полученную смесь продолжали перемешивать на водяной бане в течение 10 мин, а затем переносили в колбонагреватель и нагревали до 60°С, отслеживая с помощью ЖХ-МС. Через 5 ч смесь концентрировали до приблизительно 75% и остаток вливали в 3,5 л ледяной воды и 3,5 л этилацетата. После разделения водную фазу экстрагировали этилацетатом (дважды по 4 л) и все органические экстракты объединяли, промывали насыщенным бикарбонатом натрия (2,5 л), солевым раствором (2,5 л), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток растирали с этилацетатом (420 мл) и диэтиловым эфиром (3 л) с получением 169 г соединения 2-хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-она.
2-Хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (100 г, 0,33 моль) растворяли в БМА (700 мл) и охлаждали на водяной бане в атмосфере азота. NаН (14,35 г, 60% в минеральном масле, 0,363 моль) добавляли частями в течение 20 мин, и полученную смесь продолжали перемешивать на водяной бане в течение 10 мин. Затем добавляли йодметан (21 мл, 0,363 моль) в течение 10 мин на водяной бане, и полученную смесь перемешивали на водяной бане в течение 10 мин, а затем позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь вливали в ледяную воду (2,5 л) и полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой, сушили с получением 98 г 2-хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин6(7Н)-она.
- 108 019487
Смесь 2-хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин6(7Н)-она (98 г, 0,31 моль), 3-метокси-4-аминобензойной кислоты (57 г, 0,341 моль) в ΐ-РгОН (1,05 л) и конц. НС1 (30 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение дня. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество фильтровали, промывали изопропанолом и сушили с получением 96,5 г 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты. Смесь 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты (96,5 г, 0,216 моль), №метил-4-аминопиперидина (29,3 г, 0,259 моль), ΗΟВΐ (35 г, 0,259 моль), диизопропилэтиламина (45 мл, 0,259 моль) в безводном ЭМР (2,6 л) охлаждали на водяной бане в атмосфере азота. Добавляли ЕЭС1 (49,8 г, 0,259 моль), и полученной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь вливали в ледяную воду (8 л) и этилацетат (3 л) и разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (дважды по 4 л) и все органические экстракты объединяли, промывали водой, солевым раствором, сушили над М§8О4 и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром с получением 47 г указанного в заголовке соединения. Пик при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) на 241,42°С.
Соединение 167: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-^(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
2-Хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-он (3598 г, 11,89 моль) растворяли в ΝΜΡ (11,108 кг) и охлаждали до приблизительно -3°С. 1 М раствор №АНМЭ8 (11,919 кг, 1,1 экв.) добавляли в течение 80 мин, поддерживая температуру ниже 4°С. Йодметан (1,858 кг) добавляли в течение 10 мин, поддерживая температуру ниже 35°С. Воронку для добавления промывали ТГФ. Температуру изменяли от 20 до 25°С и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. 1 М раствор №НМЭ8 (1,2 кг) добавляли при 23°С, с последующим добавлением йодметана (0,188 кг). Воронку для добавления промывали ТГФ. Температуру изменяли от 20 до 25°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Температуру доводили до 10°С, добавляли концентрированную водную соляную кислоту (6,42 л), ТГФ удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, температуру подводили до 20°С, и медленно добавляли воду (53,31 кг) в течение приблизительно 60 мин, поддерживая температуру приблизительно на уровне от 23 до 25°С. Температуру доводили до приблизительно 10°С, а затем перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, отфильтрованный материал промывали изопропиловым спиртом/водой (1:1, дважды по 2 л), и сушили в струе азота. Отфильтрованный материал растворяли в изопропиловом спирте (4,17 кг) при 76°С, медленно добавляли воду (20,70 кг) в течение приблизительно 85 мин, поддерживая температуру приблизительно на уровне от 73 до 76°С, через 20 мин охлаждали до приблизительно 11°С в течение приблизительно 3 ч и перемешивали в течение ночи. Собирали твердое вещество путем фильтрации, промывали изопропиловым спиртом/водой (1:1, дважды по 1,7 л), и сушили в струе азота, а затем сушили в печи в течение 4 дней с получением 2-хлор-9циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-она.
Смесь 2-хлор-9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин6(7Н)-она (2,542 кг, 8,05 моль), 3-метокси-4-аминобензойной кислоты (1,50 кг) в трет-бутиловом спирте (23 л) нагревали до приблизительно 53°С. Добавляли конц. НС1 (951 г) в течение приблизительно 10 мин, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 60 ч. Температуру подводили до 15°С и перемешивали в течение 40 ч с получением твердого вещества, которое собирали путем фильтрации, промывали изопропиловым спиртом/водой (1:1, дважды по 2,5 л) и сушили в струе азота в течение приблизительно 1,5 ч, затем в вакуумной печи при 40°С в течение 4 дней с получением 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты.
Температуру смеси 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойной кислоты (5,125 кг, 6,51 моль), дихлорметана (12 кг) и NΜΡ (0,058 л, 0,09 экв.) доводили до 18°С. Тионилхлорид (1,868 кг, 2,4 экв.) добавляли в течение приблизительно 10 мин, и каждую реакционную смесь перемешивали при температуре приблизительно от 18 до 19°С в течение 17,5 ч. Температуру подводили до 25°С и реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч, затем температуру доводили до 18-20°С и перемешивали в течение ночи, затем 2 дней. Дихлорметан удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, добавляли толуол (6,2 кг) и продолжали дистилляцию. Удаляли приблизительно 6 л дихлорметана. Добавляли толуол (6,18 л), температуру доводили до приблизительно 20-25°С и суспензию перемешивали в течение ночи. Твердое ве
- 109 019487 щество собирали путем фильтрации, промывали толуолом (дважды по 2,12 кг), сушили в течение 3,5 ч в струе азота, а затем в вакуумной печи при 40°С в течение 2 дней с получением 4-(9-циклопентил-7,7дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3метоксибензойной кислоты.
Объединяли 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5
Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензойную кислоту (3,108 кг, 6,17моль) и ацетонитрил (14,56 кг) и доводили температуру до приблизительно 0°С. Добавляли №метил-4-аминопиперидин (0,775 кг, 1,1 экв.). Диизопропилэтиламин (1,595 кг) добавляли через приблизительно 29 мин при температуре приблизительно от 6 до 12°С, температуру доводили до приблизительно 20-25°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали ацетонитрилом (4,47 кг) и сушили в струе азота в течение 1 ч, затем в вакуумной печи при 40°С в течение 2 дней с полу чением указанного в заголовке соединения. Указанное в заголовке соединение (3,35 кг), этиловый спирт (10,65 кг) и водный 2 N раствор соляной кислоты объединяли при приблизительно 20°С и фильтровали. Добавляли водный 2 N гидроксид натрия и реакционную смесь перемешивали при приблизительно 2025°С в течение ночи. Добавляли кристаллы (0,5 г), аналогичные полученным для соединения 166, и продолжали перемешивание в течение 24 ч. Добавляли воду (5,39 кг) и суспензию перемешивали в течение 4 ч, фильтровали, промывали водой (1,7 кг) и этиловым спиртом (1,7 кг), сушили струей азота, а затем в вакуумной печи при 40°С в течение 3,8 дней с получением указанного в заголовке соединения. Пик ДСК при 242,12°С.
Соединение 168: 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-Щ1-метилпиперидин-4-ил)бензамид
2-Фтор-5-метокси-4-нитробензойная кислота: к раствору 2,5-дифтор-4-нитробензойной кислоты (55 г, 291 ммоль) в метаноле (800 мл) при 80°С добавляли по каплям метанольный раствор гидроксида калия (48,9 г, 873 ммоль в 175 мл МеОН, предварительно нагретый до 80°С для улучшения растворения) в течение 2 ч, используя воронку для добавления. Реакционную смесь постоянно перемешивали в течение 1 ч после того, как завершили добавление. Затем ее концентрировали, подкисляли с помощью НС1 до рН 1-2. Реакционную смесь затем энергично перемешивали в течение ночи. Тонкодисперсный порошок фильтровали, промывали дополнительным количеством воды и сушили с получением указанного продукта в виде светло-желтого порошка (55,4 г, 90%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 3,95 (з, 3Н), 7,66 (б, 1=4 Гц, 1Н), 8,01 (б, 1=8 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С8Н6ΒNО5, 216; обнаружено 216.
2-Фтор-5-метокси-Щ1-метилпиперидин-4-ил)-4-нитробензамид: к смеси 2-фтор-5-метокси-4нитробензойной кислоты (53,8 г, 250 ммоль), 1-метилпиперидин-4-амина (31,4 г, 275 ммоль), Б1ЕА (134 мл, 750 ммоль) в 1 л БСМ при 0°С добавляли четыремя партиями НАТи (114 г, 300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого ее концентрировали и разбавляли до 1 л смесью МеОН в воде (5%). Суспензию энергично перемешивали в течение 2 ч до тех пор, пока не увидели суспензию тонкодисперсного порошка. Твердое вещество фильтровали, промывали дополнительным количеством воды и сушили с получением 55 г светло-желтого продукта.
Фильтрат экстрагировали ЕЮАс, концентрировали и ресуспендировали в воде (5% МеОН), а затем повторяли процедуру, аналогичную описанной выше, после которой получали дополнительную партию твердого вещества (всего 67 г, 86%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 1,53 (т, 2Н), 1,81 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 2,19 (з, 3Н), 2,77 (б, 1=8
[М+Н] рассчитано для С14Н18р^О4, 312; обнаружено 312.
4-Амино-2-фтор-5-метокси-№метилпиперидин-4-ил)бензамид: к раствору 2-фтор-5-метокси-Щ1метилпиперидин-4-ил)-4-нитробензамида (55 г, 177 ммоль) в ЕЮН (450 мл) добавляли 10% Рб/С (11 г), а затем 4,4 мл концентрированной НС1. Реакционную смесь гидрогенировали, используя водородный баллон, в течение 22 ч. Раствор фильтровали через целит и концентрировали до минимального объема, а затем твердое вещество фильтровали, промывали эфиром. Фильтрат снова концентрировали и растирали с ЕЮН, а затем повторяли эту процедуру несколько раз, чтобы получить больше продукта. Твердое ве щество объединяли, а затем сушили с получением всего 50 г продукта в виде светло-желтого порошка (>98%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 1,64-2,02 (т, 4Н), 2,61 (з, 3Н), 2,90 (ΐ, 1=11,0 Гц, 2Н), 3,24 (т, 2Н),
- 110 019487
3,72-3,81 (т, 3Н), 3,84-4,03 (т, 1Н), 5,60 (к, 2Н), 6,29-6,50 (т, 1Н), 7,01 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,69 (άά, 1=7,3, 4,8 Гц, 1Н).
[М+Н] рассчитано для С!4Н20Р^О2, 282; обнаружено 282.
4-(9-Циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-2-фтор-5-метокси-№(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид: смесь 2-хлор-9-циклопентил-7,7дифтор-5-метил-8,9-дигидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-6(7Н)-она (25 г, 79,1 ммоль), 4-амино-2фтор-5-метокси-№(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида (23,3 г, 83 ммоль), изопропанола (197 мл) и концентрированной соляной кислоты (8 мл) перемешивали на масляной бане при 100°С (температура внутри сосуда составляла 83°С) в течение 3 дней (после первого дня перемешивания появилось много преципитата). Реакционную смесь охлаждали, и белое твердое вещество фильтровали и промывали дополнительным количеством 1РгОН, окончательно сушили с получением 40 г желтовато-коричневого твердого вещества в виде соли НС1.
Полученную, как описано выше, соль НС1 (40 г) растворяли в 1 л МеОН с помощью эффективной магнитной мешалки. Затем охлаждали до 0°С, медленно добавляли твердый бикарбонат натрия (28,1 г, 0,33 моль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После этого ее фильтровали через прокладку из целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом до объема 500 мл, и вливали в сосуд 500 мл воды. Смесь затем продолжили выпаривать на вакуумном ротационном испарителе при 20°С. Появилось много розоватого преципитата. До того как осталось приблизительно 100 мл МеОН, в сосуд добавляли 500 мл воды. Все это фильтровали, твердое вещество промывали дополнительным количеством воды (500 мл) и сушили с получением 35 г продукта в виде светло-розового твердого вещества (>99% чистый, что определили с помощью ЖХ).
В 500-мл круглодонную колбу добавляли 60 г свободного основания и ЕЮН (200 мл). Все это грели при 85°С в течение 0,5 ч, затем охлаждали, твердое вещество фильтровали и промывали дополнительным количеством ЕЮН (200 мл). После сушки получали приблизительно 48 г грязно-белого твердого вещества (фильтрат имел цвет и включал некоторые примеси). Твердое вещество затем полностью растворяли в 4 л МеОН, фильтровали через бумажный фильтр. Фильтрат концентрировали с получением твердого вещества. Затем его растворяли в 200 мл ЕЮН. Суспензию затем грели при 60°С при интенсивном перемешивании в течение 24 ч. Суспензию затем постепенно охлаждали до комнатной температуры, фильтровали. Твердое вещество промывали дополнительным количеством ЕЮН (200 мл), сушили в вакуумной печи (60°С) в течение 3 дней. Наконец, получили 44 г продукта в виде белого твердого вещества (выход регенерированного продукта 73%). Объединенные фильтраты (преимущественно содержали продукт) концентрировали и отставляли для дополнительной очистки с помощью препаративной ВЭЖХ.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά.) δ ррт 1,47-1,82 (т, 10Н), 1,90-2,04 (т, 4Н), 2,16 (к, 3Н), 2,74 (ά, 1=11,6 Гц, 2Н), 3,63-3,77 (т, 1Н), 3,92 (к, 3Н), 4,09 (ΐ, 1=13,9 Гц, 2Н), 4,82 (т, 1Н), 7,19 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,91 (άά, 1=7,7, 3,4 Гц, 1Н), 8,04 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,25 (ά, 1=13,4 Гц, 1Н), 8,31 (к, 1Н).
Температура плавления 194,5-195,5°С.
[М+Н] рассчитано для С27Н34Р3^О3, 562; обнаружено 562.
- 111 019487
Вдобавок к описанному выше, упомянутые схемы реакций и их варианты использовали для получения следующих соединений:
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Н-(2(пирролидин-1 -ил)этил)бензамид т/ζ = 544
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5 -метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4] диазепин-2-иламино)-3т/ζ = 447
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4] диазепин-2-иламино)->1-(2(диметиламино)этил)-3-метоксибензамид т/ζ = 517
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4] диазепин-2-иламино)-М-(2гидроксиэтил)-3-метоксибензамид т/ζ = 491
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6· оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-Я-этил-3метоксибензамид т/ζ = 475
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-Я-(3(диметиламино)пропил)-3-метоксибензамид т/ζ = 532
- 112 019487
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-
2-иламино)-3-метокси-Н-метилбензамид т/ζ = 461
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5 -метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Н',Т\['диметилбензогидразид т/ζ = 490
(8)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-М-(2-гидроксипропил)3 -метоксибензамид т/ζ = 505 (К)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5 -Ь] [ 1,4] диазепин-2-иламино)-Ч (2-гидроксипропил)-3-метоксибензамид т/ζ = 505
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-М-(( 18,28)-2гидроксициклогексил)-3-метоксибензамид т/ζ = 545
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6 оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-К-(( 18,2К.8)-2гидроксициклогексил)- 3 -метоксибензамид т/ζ = 545
- 113 019487
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5 -метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-М(пиперидин-1 -ил)бензамид т/ζ = 530
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Нморфолинобензамид т/ζ = 531
4-(9-циклопентил-7,7 -дифтор- 5 -метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-М(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид т/ζ = 532
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4] диазепин-2 -иламино)-М-(4(диметиламино)цикл огексил)-3 метоксибензамид т/ζ = 572
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5 -метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4] диазепин-2-иламино)-М-(4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)-3-метоксибензамид т/ζ = 575
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6 оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ъ][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-М-(2оксоазепан-3 -ил)бензамид т/ζ = 558
- 114 019487
(К)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1 ,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-Ы(хинукледин-3 -ил)бензамид т/ζ = 556
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4] диазепин-2-иламино)-И-( 1 изопропилпиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид т/ζ = 572
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-Ы-(4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-3-метоксибензамид т/ζ = 574
4-(9-циклопентил-7,7 -дифтор-5 -метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-И((1К,58)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3ил)бензамид т/ζ = 570
К-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-(9циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2иламино)-3-метоксибензамид т/ζ = 572
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-М-( 1 (метилсульфонил)пиперидин-4-ил)бензамид т/ζ = 608
- 115 019487
Дополнительно, следующие соединения можно получить, применяя варианты методики, описанной применительно к схеме 15.
- 116 019487
(К)-4-(9-циклопентил-7этинил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3метокси-Ν-(1 -метилпиперидин-4ил)бензамид
(К)-4-(9-циклобутил-7-этинил7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4] диазепин-2-иламино)-3метокси-14-( 1 -метилпиперидин-4ил)бензамид
(К)-4-(9-циклогексил-7-этинил-7 фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5-Ь][ 1,4]диазепин-2иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 метилпиперидин-4-ил)бензамид
Н (К)-4-(9-циклопентил-7-этинил-7фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5-Ь] [ 1,4]диазепин-2иламино)-3-метокси-14-( 1 -метилазетидин-
3-ил)бензамид
- 117 019487
этинил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9 тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4] диазепин-2-иламино)-3-фтор-М((К)-пиперидин-3-ил)бензамид
Н
4-((К)-9-циклопентил-7 этинил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4] диазепин-2-иламино)-3метокси-1Ч-((К.)-хинукледин-3 ил)бензамид
(К)-4-(9-циклопентил-7-этинил-7фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5-Ь] [ 1,4] диазепин-2иламино)-Ы-(1-(2гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-3метоксибензамид
(К)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5метил-6-оксо-7-(проп-1-инил)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-М (1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид
- 118 019487
(8)-4-(9-циклопентил-7-этинил7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4] диазепин-2-иламино)-3метокси-Ν-(1 -метилпиперидин-4ил)бензамид (8)-4-(9-циклогексил-7-этинил-7фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2ил амино)-3 -метокси-14-( 1 метилпиперидин-4-ил)бензамид
(8)-4-(9-циклобутил-7-этинил7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3метокси-Ν-(1 -метилпиперидин-4ил)бензамид
Х[-(азепан-4-ил)-4-((В.)-9циклопентил-7-этинил-7-фтор-5 -метил-6оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4] диазепин-2-иламино)-3метоксибензамид
Кроме того, следующие соединения можно получить, применяя варианты методики, описанной применительно к схеме 16.
- 119 019487
θΐ=’+ СНз Г\ СН3 '—' 4-(5-циклопентил-7,7-дифтор-6,7дигидро-5Н-имидазо[ 1,2ё]пиримидо[4,5-Ь] [ 1,4]диазепин-3иламино)-3-метокси-?<-( 1 метилпиперидин-4-ил)бензамид N СНз ГА сн3 4-(5-циклопентил-7-фтор-7метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2б]пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-3иламино)-3 -метокси-1Ч-( 1 метилпиперидин-4-ил)бензамид
+=’+ N СН3 <\ сн3 +-/ 2 < ό
4-(6-циклопентил-4,4-дифтор-5,6- 4-(6-циклопентил-4-фтор-4-
дигидро-4Н-пиримидо[4,5- метил-5,6-дигидро-4Н-пиримидо[4,5-
Ь] [ 1,2,4]триазоло[4,3-д] [ 1,4]диазепин-8- Ь] [ 1,2,4]триазоло[4,3-ё] [ 1,4] диазепин-8-
иламино)-3-метокси-Ь1-( 1 - иламино)-3-метокси-Ы-( 1 -
метилпиперидин-4-ил)бензамид метилпиперидин-4-ил)бензамид
ДмД V Д А сн3 0 ν^Ν А ААА’ N СН3 сн3 Ό7
4-(6-циклопентил-4,4-дифтор-5,6- 4-(6-циклопентил-4-фтор-4-
диги дро-4Н-пирими до [4,5- метил-5,6-дигидро-4Н-пиримидо[4,5-
Ь] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-ά][1,4]ди азепин-8- Ь] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-ά] [ 1,4]диазепин-8-
иламино)-3-метокси-М-( 1 - иламино)-3-метокси-М-(1-
метилпиперидин-4-ил)бензамид метилпиперидин-4-ил)бензамид
- 120 019487
4-(6-циклопентил-4,4-дифтор-5,6дигидро-4Н-пиримидо[4,5Ь]тетразоло[ 1,5-ά] [ 1,4]диазепин-8иламино)-3-метокси-1Ч-(1метилпиперидин-4-ил)бензамид
4-(6-циклопентил-4-фтор-4-метил5,6-дигидро-4Н-пиримидо[4,5Ъ]тетразоло[1,5-б][1,4]диазепин-8иламино)-3-метокси-1\|-(1метилпиперидин-4-ил)бензамид
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-6(гидроксиимино)-5-метил-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4Ь] [ 1,4] диазепин-2-иламино)-3-метоксиΝ-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид
4-(9-циклопентил-7-фтор-6(гидроксиимино)-5,7-диметил-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4Ь] [ 1,4] диазепин-2-иламино)-3-метоксиN-(1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид
4-(6-(цианимино)-9-циклопентил7,7-дифтор-5-метил-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[5,4-Ь] [ 1,4] диазепин-2иламино)-3-метокси-И-( 1 метилпиперидин-4-ил)бензамид
4-(6-(цианимино)-9-циклопентил7-фтор-5,7-диметил-6,7,8,9-тетрагидро5Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]диазепин-2иламино)-3-метокси->1-( 1 метилпиперидин-4-ил)бензамид
- 121 019487
9 \ .ΝΟΜβ 9 \ .ΝΟΜβ Уу*
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-6- 4-(9-циклопентил-7-фтор-6-
(метоксиимино)-5-метил-6,7,8,9- (метоксиимино)-5,7-диметил-6,7,8,9-
тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4- тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-
Ь] [ 1,4] диазепин-2-иламино)-3-метокси- Ь] [ 1,4] диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ν-
Ν-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид (1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид
9 \ .ννο2
4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5- 4-(9-циклопентил-7-фтор-5,7-
метил-6-(нитроимино)-6,7,8,9- диметил-6-(нитроимино)-6,7,8,9-
тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4- тетрагидро-5Н-пиримидо[5,4-
Ь] [ 1,4] диазепин-2-иламино)-3-метокси- Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-
N-(1 -метилпипери дин-4-ил)бензамид Ν-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид
Биологическое тестирование
Активность по отношению к РБК.
Активность соединений в качестве ингибиторов РБК можно исследовать ίη νΐ1Γ0, ίη νΐνο или в линии клеток. Ниже приведен тест ίη νΐ1το на ферментативную активность против РЬК1.
Очищенные РЬК1 можно получить, как указано далее. КДНК, кодирующую РЬК1 человека (8ЕЕ) ΙΌ Νο. 1, номер доступа: НМ005030), выделяли с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с праймерами (8ЕР ΙΌ Νο. 2 и 3) и клонировали в рсВНА4/Н1з-Мах-ТОРО (Ιηνίΐτο^η, США), следуя инструкции производителя. ПЦР проводили, используя вектор в качестве матрицы. В ПЦР использовали праймеры, содержащие последовательности, кодирующие метку РЬАО (ВУКВВВБК) в амино-концевом участке (8ЕР ГО Νο. 4) и векторную последовательность (8ЕР ГО Νο. 5). После расщепления рестриктазами ХЬа1 и ΧΙιοΙ продукта ПЦР, полученный фрагмент субклонировали в рРА8ТВАС1 (Ιηνί1το^η, США). Рекомбинантные бакуловирусы получали согласно процедуре для бакуловирусной системы экспрессии Вас-Ш-Вас (Ιηνί1το^η, США). Клетки 8£21 приобретали у Ιηνί1το^η и выращивали в среде 8£900 ΙΙ 8РМ, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 50 мкг/мл гентамицина и 0,1% плуроника Р-68 (Ιηνί1το^η, США), при 28°С. Для получения фермента РЬК1 клетки 8£21 инфицировали рекомбинантными бакуловирусами и культивировали при 28°С в течение 72 ч. Клетки лизировали и меченный РЬАО белок РЬК1 (8ЕР ГО Νο. 6) очищали с помощью аффинной хроматографии, применяя аффинный гель анти-ЕЕАСт М2 (8юта. США). Следует отметить, что множество других систем экспрессии и хозяев также подходят для экспрессии РЕК1, что должно быть очевидно для специалиста в данной области.
Ингибирование РЕК1 соединениями определяли с помощью следующего теста, который позволяет измерить фосфорилирование альфа-казеина рекомбинантной РЕК1. Киназные реакции вели при комнатной температуре в течение 40 мин в буфере для киназной реакции (25 ммоль/л НЕРЕ8, рН 7,5, 10 ммоль/л ацетата магния, 1 ммоль/л дитиотреитола), содержащем 50 нг фермента РЬК1, 0,1 мкКи [δ32Р]АТФ, 500 нмоль/л АТФ и 3 мкг альфа-казеина (МР В^οтеά^са1з Ыс., США) в конечном объеме 50 мкл. Инкубацию завершали добавлением 10% трихлоруксусной кислоты ('^а^, Япония). Фосфорилированные белки фильтровали в фильтрационных планшетах ОР/С (РаскагсЕ США) с помощью коллектора клеток (РаскагсЕ США) и вымывали свободный [Ц-Р]-АТФ фосфорной кислотой, имеющей концентрацию 250 ммоль/л. Затем, планшеты сушили на воздухе в течение 60 мин при 45°С, а затем добавляли 20 мкл М1сго8ст1-О (РаскагсЕ США). Радиоактивность определяли с помощью сцинтилляционного счетчика Тοр-сοиη1 (РаскагсЕ США). Значения КУ, для тестируемых соединений вычисляли с помощью Рпзт 3.02 (Сп'ар11Рас1 ВпЕкс-аге, США).
Культуру клеток и тест на пролиферацию можно вести, как указано далее: линию клеток колоректальной аденокарциномы человека НТ29 (АТСС, США) поддерживали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (Ιηνί1το^η, США), дополненной 10% эмбриональной бычьей сывороткой (.1ИН, США). Пролиферацию клеток определяли с помощью люминесцентного теста на выживаемость клеток
- 122 019487
Се11 ТПег-СИо (Рготеда, США), следуя инструкции производителя, после 72 ч обработки клеток в присутствии указанных соединений. Выживаемость клеток представляли в виде процентного содержания обработанных ДМСО клеток. Значения 1С50 для указанных соединений вычисляли с помощью Рпзт 4 (ОгарЬРаб ЗоЙАаге, США).
Для анализа распределения по клеточному циклу и фосфорилирования гистона Н3 клетки собирали и фиксировали ледяным 70% этанолом после 48 ч обработки клеток в присутствии указанных соединений. Клетки промывали дважды ФБР, содержащим 2% сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота (БС8) (ЖН), затем инкубировали с антителом к фосфорилированному гистону Н3, конъюгированным с А1еха Б1оиг 647 (Се11 зщпайпд, США), и РНКазой (1пх1!годеп) в течение 30 мин при комнатной температуре. После двухкратной промывки ФБР, содержащим 2% БС8, клетки дополнительно окрашивали пропидиййодидом. Распределение по клеточному циклу и фосфорилирование гистона Н3 анализировали, используя систему БАС8СайЬиг (ВБ ВюзОепсе, Сан-Хосе, Калифорния, США).
Активность соединений в качестве ингибиторов РБК можно оценить ΐπ у1уо, используя мышей ВАБВ/сА 1с1-пи/пи, несущих НСТ116 или привитых подкожно в подмышечную область клетками НТ29. Задержку роста можно определить, например, путем измерения объема опухоли штангенциркулем.
Значения р1С50 можно рассчитать путем подбора аппроксимирующей нелинейной кривой зависимости интенсивностей флуоресценции от концентраций соединений по стандартному уравнению р1С50. Значения р1С50 в тесте на пролиферацию клеток для выбранных соединений согласно настоящему изобретению приведены в табл. 1.
Таблица 1
- 123 019487
- 124 019487
- 125 019487
- 126 019487
Устойчивость к лекарственным препаратам.
Было показано, что чрезмерная экспрессия Р-гликопротеина (РдР, МЭК.1) связана с устойчивостью к противораковым агентам, таким как таксаны и антрациклины. Соответственно, разработка соединений, которые не чувствительны к РдР, может помочь преодолеть устойчивость к лекарственным препаратам при раке (Ναΐ Кеу Эгид Э18соу., март 2006; 5(3): 219-34).
Для оценки чувствительности соединений к РдР, выполняли ΐπ уйго тесты на ингибирование роста, используя клеточную линию МЕ8-8А и произошедшую от нее МЕ8-8А/Эх5, которые, как известно, являются устойчивыми к антрациклину клеточными линиями с чрезмерной экспрессией РдР (Апйсапсег Ке8., январь-февраль 2005; 25(1А): 383-9). Клетки высевали при плотности 1000 клеток/лунку в среду МсСоу 5А (1пуйгодеп) с 10% ЕС8 в 96-луночные планшеты (Еа1соп). Через 24 ч соединения добавляли в культуральную среду при конечных концентрациях, равных 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3 и 0,1 нМ. Выживаемость клеток определяли количественно после трех дней инкубации, применяя наборы СеПТйегС1о (Рготеда). 1С50 для каждого соединения рассчитывали, применяя программное обеспечение СгарИРай (Рг18т). Значения 1С50 для выбранных примеров представлены в табл. 2. Результаты представлены как отношение значения 1С50 в опыте с МЕ8-8А/Эх5 к значению 1С50 в опыте с МЕ8-8А.
Таблица 2
№ соединения 1С5о (ΜΕ8-8Α/ϋχ5 ; нМ) / 1С50 (МЕ8-8А; нМ)
3 31,9
10 > 15,1
116 1,9
117 12,5
113 2,5
131 2,5
Для специалистов в данной области должно быть очевидно, что произвести различные модификации и изменения соединений, композиций, наборов и способов согласно настоящему изобретению можно, не отклоняясь от сущности или объема настоящего изобретения. Таким образом, подразумевается, что настоящее изобретение распространяется на указанные модификации и изменения настоящего изобретения при условии, что они входят в объем прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов.
- 127 019487
Перечень последовательностей <110> Фармацевтическая Компания Такеда Лтд. (ТакеОа РЬаппасеийса1 Сотрапу Ытйеё) <120> Ингибиторы РОЬО-подобной киназы <130> РЬК-5010-\¥0 <150> 60/975,127 <151> 2007-09-25 <150> 61/037,303 <151> 2007-03-17 <160> 6 <170> РаТепНп уегзюп 3.3 <210> 1 <211> 1809 <212> ДНК <213> Ното 8ар1еп8 (человек разумный) <400> 1 а!дад1дс1д сад1дас!дс адддаадс!д дсасдддсас сддссдассс 1дддааадсс 60 дддд!ссссд дадЦдсадс 1сссддадс1: ссддсддсдд с1ссассддс дааадада1с 120 ссддадд1сс ТадТддассс асдсадссдд сддсдс!а!д 1дсддддссд сйШдддс 180 аадддсддс! ИдссаадТд сПсдадаТс Тсддасдсдд асассаадда ддТдПсдсд 240 ддсаадайд 1дсс1аад1с 1с1дс1дс1с аадссдсасс ададддадаа да1д!сса1д 300 §аааХаХсса Псассдсад сс1сдсссас садсасдТсд 1аддайсса сддсИШс 360 даддасаасд ас«сд1д« сд1дд1дйд дадс1с1дсс дссддадд^с 1с1сс1ддад 420 с!дсасаада ддаддааадс сс!дас1дад сс!даддссс да1ас1асс! асддсааай 480 д1дсЦддс! дссад!асс! дсассдааас сдадйаЦс а!сдадасс! саадс!дддс 540 аассПйсс 1даа1даада 1с1ддадд1д ааааТадддд аййддас! ддсаассааа 600 д!сдаа!а1д асддддадад даадаадасс С1д1д1ддда с1сс1ааПа са1адс!ссс 660
- 128 019487 дад^дс^а §саа§аа১ дсасадШс §а§§1§§а1§ 1§1§§1сса11§§§1§1а1с 720 а1§1а!асс11§йа§1§§§ сааассасс! Ш§а§асИ с11§сс!ааа а§а§асс1ас 780 с1ссд§а1са ацаа§аа(§а а!аса§1ай сссаадсаса 1саасссс§1 §§сс§сс!сс 840 с1са!сса§а адаТдсИса §аса§аТссс асТдсссдсс саассайаа сда§с1§сН 900 аа!§ас§а§11сШасИс 1§§сШа1с сс1§ссс§1с 1сссса1сас с1§сс1§асс 960 айссассаа §§Ш1с§а11§с1ссса§с а§сс!§§асс сса§саасс§ §аа§сссс1с 1020 аса§1сс1са а1аа১сй ддадаасссс с1§сс!§а§с §1сссс§§§а аааадаадаа 1080 сса§1§§11с §а§а§ас১ §ас!§ссасс 1са§1§аса1 §с1§са§са§ 1140 с1дсаса§1§ 1саа1§сс1с саа§ссс!с§ 1§§1с১са а§а§§а§§с! 1200 §а§§а!сс1§ сс1§са!ссс са!сис1§§ §1са§саа§1 §§§1§§ас1а йс§§асаа§ 1260 1ас§§ссй§ §§1а1са§с1 с1§1§а!аас а§с§1§§§§§ 1§с(сйсаа 1§ас!сааса 1320 с§сс1са!сс 1с1асаа1§а 1§§1§аса§с с1§са§1аса 1а§а§с§1§а с§§сас!§а§ 1380 1сс1асс1са сс§1§а§Ис сса1сссаас 1ссП§а1§а а§аа§а!сас ссЮсПааа 1440 1аШсс§са айаса!§а§ с§а§сасй§ с1§а১са§ §1§ссааса1 сас§сс§с§с 1500 §а১1§а!§ а§с1с§ссс§ §с1§ссс!ас с1ас§§асс1 §§Псс§сас сс§са§с§сс 1560 а1са1сс1§с асс!са§саа с§§са§с§1§ са§а!саас11сБсс১а 1сасассаа§ 1620 с1са!сЦ§1 §сссас1§а1 §дса§сс§1£ асс1аса!с§ асдадаадсд §§асйсс§с 1680 аса!асс§сс 1§а§1с1сс1 ддад§а§1ас §§с1§с1§са ১а§с1§дс са§сс§§с1с 1740 с§с1ас§ссс §сас1а1§§1 §§асаа§с1§ с1§а§с1сас §с1сд§сса§ саасс§1с1с 1800 а১сс1сс 1809 <210>
<211>
<212>
<213>
ДНК
Искусственная
- 129 019487 <220 <223> Последовательность ДНК, кодирующая праймер ПЦР <220 <221> пйзсГеаШге <222> (1)..(27) <223> Последовательность ДНК, кодирующая праймер ПЦР <400 2 а§1§с!§са§ 1§ас1§с১ §аа§с1§ 27 <210> 3 <211> 29 <212> ДНК <213> Искусственная <220>
<223> Синтетический праймер <220>
<221> пн8С_1еа1иге <222> (1)..(29) <223> Последовательность ДНК, кодирующая праймер ПЦР <400> 3 йад§а§§сс й§а§ас§§1 29 <210> 4 <211> 69 <212> ДНК <213> Искусственная <220>
<223> Синтетический праймер <220 <221> пнзс ГеаШге <222> (1)..(69) <223> Последовательность ДНК, кодирующая Праймер ПЦР
- 130 019487 <400> 4 ааа!с!а§а§ ссасса!§§а с!аса১ас §ас§а!§аса а§а§1§с!§с а§1§ас!§са 60 §§§аа§с!§ 69 <210> 5 <211> 27 <212> ДНК <213> Искусственная <220>
<223> Синтетический праймер <220>
<221> пйзсСеаШге <222> (1)..(27) <223> Последовательность ДНК, кодирующая праймер ПЦР <400> 5
1§§саас1а§ а১саса§1 с§а§§с! 27 <210> 6 <211> 611 <212> РКТ <213> Искусственная <220>
<223> Последовательность белков, кодирующая РЬК1, содержащую метку ЕЬАС <220>
<221> М18С_РЕАТиКЕ <222> (1)..(9) <223> метка ЕЬАС <220>
<221> М18С ЕЕАТ1ЖЕ <222> (10)..(611) <223> РЬК1 человека <400> 6
Ме1 Азр Туг Ьуз Азр Азр Азр Азр Ьуз 8ег А1а А1а Уа1 ТЬг А1а О1у
- 131 019487
1015
Ьуз Ьеи А1а Аг§ А1а Рго А1а Азр Рго СИу Ьуз А1а СИу Уа1 Рго СИу 20 2530
Уа1 А1а А1а Рго СИ у А1а Рго А1а А1а А1а Рго Рго А1а Ьуз СИи Не 35 4045
Рго СИи Уа1 Ьеи Уа1 Азр Рго Аг§ Зег Аг§ Аг§ Аг§ Туг Уа1 Аг§ О1у 50 5560
Аг§ РЬе Ьеи О1у Ьуз СИу СИу РЬе А1а Ьуз Суз РНе СИи Не 8ег Азр 65 70 7580
А1а Азр ТЬг Ьуз СИи Уа1 РНе А1а О1у Ьуз Не Уа1 Рго Ьуз 8ег Ьеи 85 9095
Ьеи Ьеи Ьуз Рго Из 61п Аг§ О1и Ьуз Ме! 8ег Ме! СИи Не Зег Не 100 105110
Из Аг§ Зег Ьеи А1а Из Οίη Из Уа1 Уа1 О1у РЬе Ηίβ СИу РЬе РЬе 115 120125
СИи Азр Азп Азр РЬе Уа1 РЬе Уа1 Уа1 Ьеи 61и Ьеи Суз Аг§ Аг§ Агд 130 135140
Зег Ьеи Ьеи 61и Ьеи Из Ьуз Агд Агд Ьуз А1а Ьеи ТЬг О1и Рго (31и
145 150 155160
А1а Агд Туг Туг Ьеи Агд 61п Не Уа1 Ьеи СИу Суз СИп Туг Ьеи Из
165 170175
Аг§ Азп Агд Уа1 Не Из Агд Азр Ьеи Ьуз Ьеи (Иу Азп Ьеи РЬе Ьеи 180 185190
- 132 019487
Азп СЛи Азр Ьеи СЛи Уа1 Ьуз Не СЛу Азр РЬе С1у Ьеи А1а ТЬг Ьуз 195 200205
Уа1 61и Туг Азр 61у СЛи Аг§ Ьуз Ьуз ТЬг Ьеи Суз С1у ТЬг Рго Азп 210 215220
Туг Не А1а Рго С1и Уа1 Ьеи 8ег Ьуз Ьуз СЛу Юз 8ег РЬе С1и Уа1
225 230 235240
Азр Уа1 Тгр 8ег Не СЛу Суз Не Ме! Туг ТЬг Ьеи Ьеи Уа1 О1у Ьуз
245 250255
Рго Рго РЬе 61и ТЬг 8ег Суз Ьеи Ьуз С1и ТЬг Туг Ьеи Аг§ Не Ьуз
260 265270
Ьуз Азп СНи Туг Зег Не Рго Ьуз Юз Не Азп Рго Уа1 А1а А1а Зег
275 280285
Ьеи Не СИп Ьуз Ме! Ьеи 61п ТЬг Азр Рго ТЬг А1а Аг§ Рго ТЬг Не 290 295300
Азп СЛи Ьеи Ьеи Азп Азр СЛи РЬе РЬе ТЬг 8ег СЛу Туг Не Рго А1а
305 310 315320
Аг§ Ьеи Рго Не ТЬг Суз Ьеи ТЬг Не Рго Рго Аг§ РЬе Зег Не А1а
325 330335
Рго Зег 8ег Ьеи Азр Рго 8ег Азп Аг§ Ьуз Рго Ьеи ТЬг Уа1 Ьеи Азп 340 345350
Ьуз 61у Ьеи 61и Азп Рго Ьеи Рго СЛи Аг§ Рго Аг§ (Ли Ьуз 61и СЛи
355 360365
Рго Уа1 Уа1 Аг§ СЛи ТЬг СЛу СЛи Уа1 Уа1 Азр Суз Юз Ьеи Зег Азр
- 133 019487
370 375380
Ме! Ьеи 61п О1п Ьеи НЬз Зег Уа1 Азп А1а Зег Ьуз Рго Зег О1и Агд 385 390 395400
СЛу Ьеи Уа1 Агд О1п 61и 61и А1а 61и Азр Рго А1а Суз Не Рго Не
405 410415
РНе Тгр Уа1 Зег Ьуз Тгр Уа1 Азр Тут Зег Азр Ьуз Туг 61у Ьеи СЛу
420 425430
Туг СЛп Ьеи Суз Азр Азп Зег Уа1 С1у Уа1 Ьеи РЬе Азп Азр Зег ТЬг
435 440445
Агд Ьеи Не Ьеи Туг Азп Азр 61у Азр Зег Ьеи 61η Туг Не 61и Агд 450 455460
Азр 61у ТЬг 61и Зег Туг Ьеи ТЬг Уа1 Зег Зег Ηΐβ Рго Азп Зег Ьеи
465 470 475480
Ме! Ьуз Ьуз Не ТЬг Ьеи Ьеи Ьуз Тут РЬе Агд Азп Туг Ме! Зег 61и
485 490495
Н18 Ьеи Ьеи Ьуз А1а 61у А1а Азп Не ТЬг Рго Агд 61и 61у Азр 61и 500 505510
Ьеи А1а Агд Ьеи Рго Туг Ьеи Агд ТЬг Тгр РЬе Агд ТЬг Агд Зег А1а
515 520525
Не Не Ьеи Ηΐβ Ьеи Зег Азп 61у Зег Уа1 61п Не Азп РЬе РЬе 61п 530 535540
Азр ΗΪ5 ТЬг Ьуз Ьеи Не Ьеи Суз Рго Ьеи Ме! А1а А1а Уа1 ТЬг Тут 545 550 555560
Не Азр 61и Ьуз Агд Азр РЬе Агд ТЬг Туг Агд Ьеи Зег Ьеи Ьеи 61и
565 570575
61и Туг 61у Суз Суз Ьуз 61и Ьеи А1а Зег Агд Ьеи Агд Туг А1а Агд
580 585590
ТЬг Ме! Уа1 Азр Ьуз Ьеи Ьеи Зег Зег Агд Зег А1а Зег Азп Агд Ьеи
595 600605
Ьуз А1а Зет
610
- 134 019487

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, где
    К5 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (С1-3)алкил и (С2-3)алкенил;
    Кб выбирают из группы, включающей (С1-10)алкил и (С3-12)циклоалкил;
    т выбирают из группы, включающей 0 и 1; и
    К17а независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, этила, СР3, трифторметокси, метокси и этокси;
    К17 независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, метила и метокси;
    К20 выбран из группы, состоящей из (*29)η
    Кзо-1
    Ρ3ο-Ν Ν-|- ^30 ς выбран из группы, состоящей из 0 и 1;
    К29 выбирают из группы, состоящей из гидрокси и Ν,Ν-диметиламино;
    К30 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, 2,2,2-трифторэтила, 2гидроксиэтила, циклопропилметила, изопропила и циклопентила;
    за исключением 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамида и 4-(9-циклогексил-7,7дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(1метилпиперидин-4-ил)бензамида.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К5 представляет собой фтор.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что К6 выбирают из группы, состоящей из изопропила, циклопропила, циклопентила и циклогексила.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что К17а представляет собой метокси.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что К17 представляет собой фтор.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-
    2-иламино)-3-метокси-N-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-N-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-N-( 1 -этилпиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид;
    (К)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(пиперидин-3-ил)бензамид;
    (8)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метокси-N-(пиперидин-3-ил)бензамида;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-метокси-N-(пиперидин-4-ил)бензамид;
    N-(азепан-4-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5- 135 019487
    Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метоксибензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилазепан-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -фтор-И-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-И-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    3- хлор-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-
    Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4- (9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-И-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-3 -(трифторметокси)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -метил-И-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -этил-И-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-2-фтор-И-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -этокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-И-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-3 -(трифторметил)бензамид;
    4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилазетидин-3 -ил)бензамид;
    4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-И-( 1 -этилпиперидин-4-ил)-3 -метоксибензамид;
    (8)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-(пиперидин-3 -ил)бензамид;
    (й)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-(пиперидин-3 -ил)бензамид;
    (й)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпирролидин-3 -ил)бензамид;
    4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-И-((1К,4К)-4-гидроксициклогексил)-3 -метоксибензамид;
    №(азепан-4-ил)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метоксибензамид;
    №(азетидин-3-ил)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метоксибензамид;
    4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-И-( 1 -(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-3 -метоксибензамид;
    4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-И-((цис)-2-гидроксициклогексил)-3-метоксибензамид;
    4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-И-((транс)-2-гидроксициклогексил)-3-метоксибензамид;
    4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-И-(4-(диметиламино)циклогексил)-3-метоксибензамид;
    №(азетидин-3-ил)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо [4,5-Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метоксибензамид;
    4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-метокси-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-метокси-Ы-(пиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-И-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид;
    (8)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-(пирролидин-3 -ил)бензамид;
    (й)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-3 -ил)бензамид;
    (8)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-Ы-( 1 -метилпиперидин-3 -ил)бензамид;
    (й)-4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5- 136 019487
    Ь] [ 1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-№(пирролидин-3 -ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2иламино)-3 -метокси-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -метокси-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -метокси-№( 1 -метилазетидин-3 -ил)бензамид;
    4-(9-циклогексил-7-фтор-5,7-диметил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3 -метокси-№( 1 -метилазетидин-3 -ил)бензамид;
    (Я)-4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    (8)-4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-№( 1 -метилазетидин-3 -ил)бензамид;
    4-(9-циклогексил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклогексил-7-этил-7-фтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-№( 1 -метилазетидин-3 -ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-№( 1 -метилазетидин-3 -ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-№((Я)-пиперидин-3 -ил)бензамид;
    (Я)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    (8)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    (Я)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-№( 1 -этилпиперидин-4-ил)-3 -метоксибензамид;
    (Я)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-№( 1 -(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-3 -метоксибензамид;
    4-((Я)-9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3 -метокси-№((Я)-пиперидин-3 -ил)бензамид;
    (Я)-4-(9-циклопентил-7-фтор-5-метил-6-оксо-7-винил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-№(1-(2-(диметиламино)ацетил)пиперидин-4-ил)-2-фтор-5-метоксибензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-2-фтор-№( 1 -(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)-5 -метоксибензамид;
    (Я)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-№(пиперидин-3 -ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-6-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-фтор-5-метокси-№(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-2-фтор-3 -метокси-№( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-3-фтор-5-метокси-№(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-№( 1 -изопропилазетидин-3 -ил)-3 -метоксибензамид;
    4-(9-циклогексил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-№( 1 -этилазетидин-3 -ил)-3 -метоксибензамид;
    №(азетидин-3-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метоксибензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-№( 1 -этилазетидин-3 -ил)-3 -метоксибензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-№( 1 -изопропилазетидин-3 -ил)-3 -метоксибензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин- 137 019487
    2-иламино)-Ы-(1-этилазетидин-3-ил)-2-фтор-5-метоксибензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-2-фтор-Ы-(1-изопропилазетидин-3-ил)-5-метоксибензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-Ы-(1-циклопентилазетидин-3-ил)-2-фтор-5-метоксибензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-2-метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин2-иламино)-2-метокси-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    Ы-(азетидин-3-ил)-4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Нпиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-3-метоксибензамид;
    и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
  7. 7. Соединение по п.1, представляющее собой 4-(9-циклопентил-7,7-дифтор-5-метил-6-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]диазепин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-Ы-(1-метилпиперидин-4ил)бензамид и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая РЬК активность, содержащая соединение по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного средства для ингибирования РЬК активности.
    Последовательность кДНК, кодирующей человеческую РЬК1 [8Е(}. ГО Νο. 1] аЪдадкдскд садЪдаскдс адддаадскд дсасдддсас сддссдассс Ъдддааадсс60 ддддкссссд дадШдсадс ксссддадск ссддсддсдд скссассддс дааададакс120 ссддаддксс ТадГддассс асдсадссдд сддсдскакд кдсддддссд сШШЪдддс180 аадддсддск ГЪдссаадТд сШсдадакс Гсддасдсдд асассаадда ддТдШсдсд240 ддсаадаЬЬд ЪдсскаадГс ГскдскдсГс аадссдсасс ададддадаа даГдТссакд300 дааакаксса ГЪсассдсад ссксдсссас садсасдЪсд ГаддаЪЪсса сддсШЪЪЪс360 даддасаасд асШсдкдкк сдЪддкдЪкд дадсЪскдсс дссддаддЪс ЪсЪссГддад420 сЪдсасаада ддаддааадс ссГдасЪдад сскдаддссс дакаскассГ асддсаааЫ:480 дкдсШддсЪ дссадкасск дсассдааас сдадЪкаШс аЪсдадасск саадскдддс540 аассТЫЦсс ТдааГдаада ГсГддаддГд ааааЪадддд аЫЛакддаск ддсаассааа600 дксдааСакд асддддадад даадаадасс скдЪдкддда сксскаакка сакадскссс660 даддкдсЪда дсаадааадд дсасадкЪЪс даддЪддаЪд ЪдТддТссаЪ ГдддЪдкаТс720 акдЪаЬасск ЪдЪЪадЪддд сааассассЪ кЫададасЪЪ скЪдссЪааа ададасскас780 скссддакса адаадаакда аГасадкаЫ: сссаадсаса ЪсаассссдЪ ддссдссЪсс840 сксакссада адакдсЪЪса дасадакссс аскдсссдсс саассаШаа сдадскдскк900 аакдасдадЪ ШИасис ЪддсЪакакс сскдсссдкс ГссссаГсас сТдсскдасс960 аДссассаа ддкШксдак кдсЪсссадс адссЪддасс ссадсаассд даадссссЪс1020 асадкссЪса аЪаааддскк ддадаасссс скдссЪдадс дкссссддда аааадаадаа1080 ссадЪддЦЪс дададасадд Ъдаддкддкс даскдссасс Гсадкдасак дсГдсадсад1140 сЪдсасадкд ЪсаакдссЪс саадсссксд дадсдкдддс ЪддЪсаддса ададдаддсЪ1200 даддаЪсскд сскдсаГссс саксЪЪсЪдд дксадсаадк дддкддасГа Ыасддасаад1260 касддссШд ддкаксадск сЬдкдаЪаас адсдЪддддд ГдсГсЫсаа Ъдасксааса1320 сдссксаксс кскасаакда кддкдасадс скдсадкаса кададсдкда сддсаскдад1380
    ГссЪассГса ссдЪдадЪТс ссаЪсссаас ГссГЪдаЪда адаадаксас сскссГЪааа1440
    ГаЪкГссдса аккасакдад сдадсасГЪд сЪдааддсад дЪдссаасак сасдссдсдс1500 дааддкдаЪд адсксдсссд дсЪдсссЪас сЪасддассЪ ддШссдсас ссдсадсдсс1560 акса£сс£дс ассксадсаа сддсадсдкд садаксааск ксЬЬссадда Ссасассаад1620 сЪсаЪсГЪдЪ дсссаскдак ддсадссдкд асскасаЪсд асдадаадсд ддасГТссдс1680 асаЪассдсс ЪдадксГссС ддаддадкас ддскдскдса аддадскддс садссддсЪс1740 сдсЪасдссс дсаскакддк ддасаадскд скдадсксас дсксддссад саассдкскс1800 ааддссксс1809
    Последовательность ДНК, кодирующая праймер ПЦР [8Е<2. ГО Νο. 2] адкдсТдсад ЪдасЪдсадд даадсТд27
    Последовательность ДНК, кодирующая праймер ПЦР [8Е(2. ГО Νο. 3]
    СЪаддаддсс ЪГдадасддк кдскддссд29
    Последовательность ДНК, кодирующая праймер ПЦР [8Е(?. ГО Νο. 4] аааЪскадад ссассакдда скасааддас дасдакдаса ададЪдскдс адЪдаскдса 60 дддаадскд69
EA201070395A 2007-09-25 2008-09-24 Соединения в качестве ингибиторов plk, фармацевтические композиции, их содержащие, и их применение EA019487B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97512707P 2007-09-25 2007-09-25
US3730308P 2008-03-17 2008-03-17
PCT/US2008/077558 WO2009042711A1 (en) 2007-09-25 2008-09-24 Polo-like kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070395A1 EA201070395A1 (ru) 2010-10-29
EA019487B1 true EA019487B1 (ru) 2014-04-30

Family

ID=40219644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070395A EA019487B1 (ru) 2007-09-25 2008-09-24 Соединения в качестве ингибиторов plk, фармацевтические композиции, их содержащие, и их применение

Country Status (27)

Country Link
US (4) US20110201818A1 (ru)
EP (3) EP2205241B1 (ru)
JP (2) JP5372939B2 (ru)
KR (2) KR101444924B1 (ru)
CN (2) CN103122001A (ru)
AR (1) AR071729A1 (ru)
AU (1) AU2008304417B2 (ru)
BR (1) BRPI0817315A2 (ru)
CA (2) CA2699607A1 (ru)
CL (1) CL2008002852A1 (ru)
CO (1) CO6270231A2 (ru)
CR (1) CR11370A (ru)
DO (1) DOP2010000091A (ru)
EA (1) EA019487B1 (ru)
EC (1) ECSP10010129A (ru)
ES (1) ES2488966T3 (ru)
GE (1) GEP20125704B (ru)
HK (1) HK1145144A1 (ru)
MA (1) MA31763B1 (ru)
MX (2) MX2010003249A (ru)
MY (1) MY152283A (ru)
NZ (1) NZ584760A (ru)
PE (1) PE20090710A1 (ru)
TN (1) TN2010000131A1 (ru)
TW (1) TWI436769B (ru)
WO (2) WO2009042711A1 (ru)
ZA (1) ZA201002543B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2769327C2 (ru) * 2016-05-05 2022-03-30 КАЛИКО ЛАЙФ САЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Модуляторы интегрированного сигнального пути стресса

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2652648C (en) 2006-02-14 2016-10-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases
MX2010003249A (es) 2007-09-25 2010-11-09 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de quinasas símil polo.
EP2610256B1 (en) * 2007-09-28 2016-04-27 Cyclacel Limited Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2303889A1 (en) * 2008-06-18 2011-04-06 F. Hoffmann-La Roche AG Halo-substituted pyrimidodiazepines as plkl inhibitors
US8049005B2 (en) 2009-03-31 2011-11-01 Arqule, Inc. Substituted tetrahydropyrazolo-pyrido-azepine compounds
WO2010115279A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
JP2013512860A (ja) * 2009-09-25 2013-04-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピリミジン誘導体の調製方法
CA2773742C (en) 2009-09-25 2017-12-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
US8445503B2 (en) 2009-12-23 2013-05-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of polo-like kinase
US8921545B2 (en) 2010-04-06 2014-12-30 University Health Network Synthesis of chiral 2-(1H-indazol-6-yl)-spiro[cyclopropane-1,3′-indolin]-2′-ones
TW201307347A (zh) 2010-11-01 2013-02-16 Arqule Inc 經取代苯並－咪唑並－吡啶並－二氮呯化合物
EP2754651B1 (en) * 2011-07-07 2017-12-06 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Nitrobenzene compound manufacturing method
WO2013058344A1 (ja) * 2011-10-21 2013-04-25 武田薬品工業株式会社 Plk1阻害剤の効果を予測する方法
HUE043194T2 (hu) * 2013-10-18 2019-08-28 Univ Health Network PLK-4 inhibitor sója és kristályformái
US10793571B2 (en) 2014-01-31 2020-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
EP3099677A4 (en) 2014-01-31 2017-07-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
KR20170032473A (ko) 2014-08-08 2017-03-22 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디아제판 유도체 및 그의 용도
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
MX2018003031A (es) 2015-09-11 2018-08-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Ciano tienotriazolpirazinas y usos de las mismas.
JP2018526424A (ja) 2015-09-11 2018-09-13 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド アセトアミドチエノトリアゾロジアゼピンおよびこれらの使用
RU2742035C2 (ru) 2015-11-25 2021-02-01 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Бивалентные ингибиторы бромодоменов и пути их применения
KR102319264B1 (ko) * 2020-03-27 2021-11-01 (주) 업테라 Plk1의 선택적 분해를 유도하는 벤즈이미다졸 티오펜 유도체 화합물
WO2022145989A1 (ko) * 2020-12-31 2022-07-07 (주) 업테라 선택적 plk1 억제제로서의 피리미도디아제핀 유도체
WO2022166725A1 (zh) * 2021-02-08 2022-08-11 南京明德新药研发有限公司 5，6-二氢噻吩并[3，4-h]喹唑啉类化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007095188A2 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008003958A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Astrazeneca Ab Fused pyrimido compounds
WO2008113711A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrimidodiazepines useful as plk1 inhibitors

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
USRE28819E (en) 1972-12-08 1976-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4358603A (en) 1981-04-16 1982-11-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Acetal stabilized prostaglandin compositions
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
HUP0202713A3 (en) 1999-09-15 2005-02-28 Warner Lambert Co Pteridinones as kinase inhibitors
PL354241A1 (en) 1999-09-17 2003-12-29 Abbott Gmbh & Co.Kgabbott Gmbh & Co.Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
PT1427730E (pt) 2001-09-04 2006-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Novas di-hidropteridinonas, processo para sua preparação e sua utilização como medicamento
US6806272B2 (en) * 2001-09-04 2004-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
EP1630163A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1632493A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006021548A1 (de) * 2004-08-27 2006-03-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JP2009537500A (ja) 2006-05-19 2009-10-29 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖抑制剤としてのジヒドロプテリジン化合物
WO2009023269A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-(9-(3, 3-difluorocyclopentyl) -5, 7, 7-trimethyl-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5h-pyrimido [4, 5-b[1, 4] diazepin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide derivatives as inhibitors of the human protein kinases plk1 to plk4 for the treatment of proliferative diseases
MX2010003249A (es) 2007-09-25 2010-11-09 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de quinasas símil polo.
EP2610256B1 (en) 2007-09-28 2016-04-27 Cyclacel Limited Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2303889A1 (en) * 2008-06-18 2011-04-06 F. Hoffmann-La Roche AG Halo-substituted pyrimidodiazepines as plkl inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007095188A2 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008003958A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Astrazeneca Ab Fused pyrimido compounds
WO2008113711A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrimidodiazepines useful as plk1 inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2769327C2 (ru) * 2016-05-05 2022-03-30 КАЛИКО ЛАЙФ САЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Модуляторы интегрированного сигнального пути стресса

Also Published As

Publication number Publication date
MA31763B1 (fr) 2010-10-01
ECSP10010129A (es) 2010-06-29
DOP2010000091A (es) 2010-07-31
US20110201818A1 (en) 2011-08-18
MX2010003249A (es) 2010-11-09
MY152283A (en) 2014-09-15
JP5372939B2 (ja) 2013-12-18
MX2010003244A (es) 2010-04-21
ES2488966T3 (es) 2014-09-01
CL2008002852A1 (es) 2009-03-27
JP2010540463A (ja) 2010-12-24
US20090281092A1 (en) 2009-11-12
KR20100087292A (ko) 2010-08-04
WO2009042806A1 (en) 2009-04-02
HK1145144A1 (en) 2011-04-08
US20110082111A1 (en) 2011-04-07
CA2699607A1 (en) 2009-04-02
CO6270231A2 (es) 2011-04-20
CN101917995A (zh) 2010-12-15
NZ584760A (en) 2012-03-30
WO2009042711A4 (en) 2009-06-04
EP2564850B1 (en) 2014-08-13
BRPI0817315A2 (pt) 2015-03-17
KR20140097440A (ko) 2014-08-06
GEP20125704B (en) 2012-12-10
TN2010000131A1 (en) 2011-09-26
EP2564850A1 (en) 2013-03-06
US8318727B2 (en) 2012-11-27
EA201070395A1 (ru) 2010-10-29
TWI436769B (zh) 2014-05-11
ZA201002543B (en) 2011-11-30
US8202990B2 (en) 2012-06-19
EP2205241A1 (en) 2010-07-14
AU2008304417A1 (en) 2009-04-02
CA2700295A1 (en) 2009-04-02
CN103122001A (zh) 2013-05-29
AU2008304417B2 (en) 2013-07-18
US20100222575A1 (en) 2010-09-02
KR101444924B1 (ko) 2014-10-07
TW200927135A (en) 2009-07-01
EP2205241B1 (en) 2014-05-21
US8026234B2 (en) 2011-09-27
EP2197442A1 (en) 2010-06-23
CR11370A (es) 2010-07-16
EP2197442B1 (en) 2012-09-12
WO2009042711A1 (en) 2009-04-02
AR071729A1 (es) 2010-07-14
JP2010540464A (ja) 2010-12-24
PE20090710A1 (es) 2009-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019487B1 (ru) Соединения в качестве ингибиторов plk, фармацевтические композиции, их содержащие, и их применение
EP3464249B1 (en) Substituted carbonucleoside derivatives useful as anticancer agents
US9598423B2 (en) Substituted 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-A]pyrazine derivatives as casein kinase 1 D/E inhibitors
US9662327B2 (en) Phenyl and pyridinyl substituted piperidines and piperazines as inhibitors of IDH1 mutants and their use in treating cancer
ES2765671T3 (es) Imidazotriazinonas como inhibidores de PDE1
US20090291938A1 (en) Polo-like kinase inhibitors
EA015513B1 (ru) Карбониламинопирролопиразолы в качестве эффективных ингибиторов киназ
EA011815B1 (ru) Пирролопиразолы в качестве сильнодействующих ингибиторов киназы
CN115590854A (zh) 哒嗪基噻唑甲酰胺类化合物
WO2005092893A1 (ja) ９置換−８−オキソアデニン化合物
JP2009532375A (ja) キナーゼ阻害剤
EP2145878A2 (en) Aurora Kinase inhibitors
JP2010505962A (ja) キナーゼ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU