EA015513B1

EA015513B1 - Карбониламинопирролопиразолы в качестве эффективных ингибиторов киназ

Info

Publication number: EA015513B1
Application number: EA200801291A
Authority: EA
Inventors: Лиминг Донг; Чангксинг Гуо; Юфенг Хонг; Мэри Кэтрин Джонсон; Сьюзан Элизабет Кепхарт; Хайтао Ли; Индрон Джеймс Макэлпин; Джайяшри Гириш Тике; Энл Йанг; Джунху Жанг
Original assignee: Пфайзер Продактс Инк.
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2006-12-12
Publication date: 2011-08-30
Also published as: ECSP088558A; ES2435405T3; JP4635089B2; HRP20130976T1; CA2634381A1; IL191776A; AP2008004506A0; RS20080281A; AU2006327866B2; CA2634381C; MA30076B1; AU2006327866A1; PT1979356E; CU23751B7; WO2007072153A2; ME00006B; KR20080080567A; NZ568692A; DK1979356T3; PL1979356T3

Abstract

Предложены карбониламинопирролопиразольные соединения формулы I, композиции, содержащие эти соединения, и способы их применения. Предпочтительные соединения формулы I обладают активностью в качестве ингибиторов протеинкиназ, в том числе в качестве ингибиторов PAK4.

Description

Эта заявка устанавливает преимущество предварительной заявки на патент США № 60/753349, поданной 21 декабря 2005 г., и 60/864932, поданной 8 ноября 2006 г., описания которых включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится в основном к новым химическим соединениям и способам. Более конкретно, в данном изобретении предложены новые карбониламинопирролопиразольные соединения и их аналоги, обладающие протеинкиназной активностью, и способы синтеза и применения таких соединений.

Предшествующий уровень техники

Протеинкиназы представляют собой семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп специфических тирозиновых, сериновых или треониновых остатков в белках. Типично, такое фосфорилирование может резко изменить функцию белка, и поэтому протеинкиназы могут быть основными в регуляции разнообразных клеточных процессов, включая метаболизм, клеточную пролиферацию, клеточную дифференцировку и клеточное выживание. Механизм этих клеточных процессов лежит в основе нацеливания на протеинкиназы для лечения болезненных состояний, являющихся результатом или вовлекающих расстройство этих клеточных процессов. Примеры таких заболеваний включают в себя, но не ограничиваются этим, рак и диабет.

Протеинкиназы могут быть разделены на два типа: протеинтирозинкиназы (РТК) и серинтреонинкиназы (8ТК). И РТК, и 8ТК могут представлять собой рецепторные протеинкиназы или нерецепторные протеинкиназы. РАК представляет собой семейство нерецепторных 8ТК. р21-активированное протеинкиназное (РАК) семейство серин/треонинпротеинкиназ играет важные роли в организации цитоскелета и клеточном морфогенезе (Оатек е! а1., Ттепбк Вюсйет. 8сй 24: 350-355 (1999); 8е11к е! а1., Ттепбк Се11. Вю1. 7: 162-167 (1997)). РАК белки первоначально идентифицировали по их взаимодействию с активными небольшими (ОТР)азами, Сбс42 и Вас и их гомологии с дрожжевой киназой 8!е20 (Мапкег е! а1., Να!иге 367: 40-46 (1994)). В дополнение к опосредованию регуляции актинового цитоскелета и клеточной адгезии с помощью Сбс42 и Вас (Пашек е! а1., Тгепбк Вюсйет. 8с1. 24: 350-355 (1999)), определили, что некоторые РАК белки защищают клетки от апоптоза (СпекнИа е! а1., 1. Вю1. Сйет. 276: 14414-14419 (2001); Вибе1 е! а1., 8с1еисе 276: 1571-1574 (1997); 8сйигтапи е! а1., Мо1. Се11. Вю1. 20: 453-461 (2000)); модулируют митоген-активированные протеинкиназные (МАР) пути (ВадтоЫа е! а1., 1. Βίο1. Сйет. 270: 27995-27998 (1995); В гоми е! а1., Сигг. Вю1. 6: 598-605 (1996); Сйаибйату е! а1., Сшт. Вю1. 10: 551-554 (2000); Ргок! е! а1., ЕМВО 1. 16: 6426-6438 (1997); Кшд е! а1., книге 396: 180-183 (1998); 8ип е! а1., Сигг. В1о1. 10: 281-284 (2000)); опосредуют передачу сигналов через антигенраспознающие Т-клеточные рецепторы (ТСВ) (УаЫопкИ е! а1., ЕМВО 1. 17: 5647-5657 (1998)); и отвечают за повреждение ДНК (Во1д е! а1., 1. Вю1. Сйет. 274: 31119-31122 (1999)). Через эти различные функции белки РАК регулируют клеточную пролиферацию и миграцию.

Полноразмерные нуклеиновокислотные и аминокислотные последовательности РАК4 раскрыты в патенте США № 6013500 и депонированы в ОепВапк под инвентарными номерами АР005046 (мРНК) и ААП01210 (аминокислотная). Сообщают, что модулирование активности РАК4 человека приводит к изменениям клеточных процессов, влияющих на клеточный рост и адгезию. Например, сверхэкспрессия РАК4 в фибробластах приводит к морфологическим изменениям, которые являются характерными для онкогенной трансформации через индукцию независимого от заякоривания роста и ингибирование апоптоза (СпекиНа е! а1., 1. Вю1. Сйет. 276:14414-14419 (2001); Он е! а1., Мо1. Се11. Вю1. 21: 3523-2533 (2001)). Совсем недавно также показали, что: РАК4 часто сверхэкспрессируется в человеческих опухолевых клеточных линиях различного тканевого происхождения; экспрессия активного РАК4 мутанта имеет трансформирующий потенциал, приводящий к независимому от заякоривания росту клеточной линии NIΗ3Т3; и киназа-неактивная РАК4 эффективно блокирует трансформацию активированной Вак и ингибирует независимый от заякоривания рост клеток рака ободочной кишки НСТ116. Эти данные строго указывают на то, что РАК4 вовлечена в онкогенную трансформацию, и подразумевают, что активация РАК4 требуется для Вак-управляемого, независимого от заякоривания роста человеческих раковых клеток (8теа1, е! а1, 1. Вю1. Сйет. 277, 550-558 (2002)). В настоящей заявке показана эффективность ίη у1уо соединения, которое ингибирует киназный домен РАК4, у мышей с имплантированной опухолью.

Поэтому РАК4, по-видимому, является привлекательной мишенью для разработки терапевтических агентов, эффективных для лечения расстройств, вовлекающих аномальный клеточный рост, особенно рак.

Что касается других ссылок из уровня техники, см. публикацию заявки на патент США № 2003/0171357 и РСТ публикацию \О02/12242.

- 1 015513

Краткое описание сущности изобретения

В первом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы I

где

Я¹ представляет собой этил, трет-бутил, Я, -Ь-(С₃-С₁₂циклоалкил), -Ь-фенил и -Ь-(ненасыщенный неароматический С₃-С₁₂карбоциклил);

каждый из Я² и Я³ независимо представляет собой С₁-С₈алкил;

Я⁴ выбран из -ОЯ, -О-Я⁶-Я⁷, -О-СН(Я⁸)Я⁹, -Ы(Я‘)-Я⁶-Я⁷, -\(Я')СН(Я')Я. -СН(Я‘)-Я⁶-Я⁷, -СН(Я‘)СН(Я⁸)-Я⁹, -В-(С₁-С₃алкилен)-СН(Я⁸)Я⁹ и

-В-(С₁-С₃алкилен)_т-СН(Я¹⁰)⁹, и В представляет собой -О-, -Ы(Я‘)- или -С’Н(Я)-;

Я⁶ представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из групп -(С3-С7циклоалкилен)- и -(3-7членный гетероциклилен)-; Я⁶ возможно дополнительно замещен С1-С₃алкилом;

Я⁷ выбран из фенила и С₁₀-С₁₂арила;

Я⁸ представляет собой -(С1-С6алкилен)т-ЫЯ^РЯ^Ч, где каждый из Я^р и Я⁴ независимо представляет собой Н или С1 -С₆алкил, или Я^р и Я⁴, вместе в атомом азота, к которому присоединены Я^р и Я⁴, образуют кольцо, выбранное из 3-7-членного гетероциклила;

Я⁹ выбран из групп С1-С6алкил, фенил, -(Ь¹)-фенил, С10-С₁₂арил, -(Ь¹)-(С10-С12арил), С3-С12циклоалкил, -(Ь¹)-(С3-С₁₂циклоалкил), С₄-С₁₂ненасыщенный неароматический карбоциклил, -(Ь¹)-(С₄-С₁₂ненасыщенный неароматический карбоциклил), 5-12-членный гетероарил и -(Ъ¹)-(5-12-членный гетероарил);

Я¹⁰ представляет собой С1-С6алкил, и Я¹⁰ возможно дополнительно замещен -ОН, при условии, что когда Я⁴ представляет собой -В-СН(Я¹⁰)Я⁹, В представляет собой ИН или СН2, и Я⁹ представляет собой незамещенный -СН3 или незамещенный фенил, Я¹⁰ не является незамещенным СН₃;

каждый Я независимо выбран из группы, состоящей из метила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, С₅-С₈алкила, групп -(С₁-С₃алкилен)_т-(С₃-С₁₂циклоалкил), -(С₁-С₃алкилен)_тфенил, -(С₁-С₃алкилен)_т-(5-12-членный гетероарил), -(С₁-С₃алкилен)_т-(3-12-членный гетероциклил), -(С₁-С₃алкилен)_т-(ненасыщенный неароматический С₃-С₁₂карбоциклил), -(С₁-С₃алкилен)_т-ОЯ^а и -(С1-С3 алкилен)т-8Я^а; где указанный С3-С₁₂циклоалкил, указанный фенил, указанный 3-12-членный гетероциклил и указанный 5-12-членный гетероарил независимо возможно дополнительно замещены 1-3 группами, выбранными из -Р, С₁-С₃алкила и С₁ -С₃перфторалкила;

каждый Я^а независимо представляет собой Н, С₁-С₈алкил или фенил;

каждый Я¹ независимо представляет собой Н или С₁ -С₃алкил;

каждый из Я¹ и Я⁹ независимо возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ОЯ^а, СЫ и галогенида;

каждый Ь независимо представляет собой двухвалентный радикал, представляющий собой -(С₁-С₃алкилен)т-(С3-С7циклоалкилен)-;

каждый Ь¹ независимо представляет собой двухвалентный радикал, представляющий собой -(С₁ -С₃алкилен)-; и каждый т независимо равен 0 или 1;

где гетероарил относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8;

гетероциклил относится к моноциклической или полициклической группе, где 1 или 2 кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из Ν, О и 8;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными являются соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где Я² представляет собой метил, и Я³ представляет собой метил. Наиболее предпочтительными являются вышеуказанное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где Я¹ выбран из группы, состоящей из групп С₁-С₈алкил, -(С₁-С₃алкилен)_т-фенил, -(С₃-С₇циклоалкилен)фенил, -(С₁-С₃алкилен)_т-(С₃-С₁₂циклоалкил), -(С₃-С₇циклоалкилен)-(С₃-С₁₂циклоалкил),

-(С₁ -С₃алкилен)_т-(ненасыщенный неароматический С₃-С₁₂карбоциклил),

-(С3-С7циклоалкилен)-(ненасыщенный неароматический С3-С12карбоциклил),

-(С₁-С₃алкилен)_т-(5-10-членный гетероарил) и -(С₁-С₃алкилен)_т-(3-10-членный гетероциклил), и Я¹возможно дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из С1-С3алкила, Р и С1-С3перфторалкила. Также наиболее предпочтительными являются вышеуказанное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где Я¹ выбран из группы, состоящей из групп С1-С₃алкил, С₃-С₈циклоалкил, фенил, -(С₁-С₃алкилен)фенил, -(циклопропилен)фенил, -пиридинил, -(С₁-С₃алкилен)пиридинил, -пиримидинил, -(С1-С3алкилен)пиримидинил, тиофенил, -(С1-С3алкилен)тиофенил,

- 2 015513 пиразолил, -(С1-С₃алкилен)ииразолил, тетрагидрофуранил, -(С1-С₃алкилен)тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил,

-(С₁-С₃алкилен)тетрагидропиранил, морфолинил, -(С₁-С₃алкилен)морфолинил, имидазолил, -(С₁С₃алкилен)имидазолил, тиазолил, -(С₁-С₃алкилен)тиазолил, изотиазолил, -(С₁-С₃алкилен)изотиазолил, оксазолил, -(С₁-С₃алкилен)оксазолил, изоксазолил, -(С₁-С₃алкилен)изоксазолил, бензотиофенил,

-(С₁-С₃алкилен)бензотиофенил, бензотиазолил, -(С₁-С₃алкилен)бензотиазолил, дигидробензофуранил, -(С₁-С₃алкилен)дигидробензофуранил, пиразинил и -(С₁-С₃алкилен)пиразинил, где В¹ возможно дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из Е, С₁-С₃алкила и С₁-С₃перфторалкила.

Во втором воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы II

где В представляет собой -О-, -ΝΒ- или -СНВ¹-, где В¹ представляет собой Н или С₁-С₃алкил;

В¹ выбран из группы, состоящей из групп С1-С8алкил, -(С1-С3алкилен)т-фенил, -(С3-С5циклоалкилен)фенил, -(С1-С3алкилен)т-(С3-С10циклоалкил), -(С1-С3алкилен)т-(С5-С10циклоалкенил), -(С1-С3алкилен)т-(3-10-членный гетероциклил) и -(С1-С3алкилен)т-(5-12-членный гетероарил), и В¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из групп галогенид, гидроксил, С1-С₆алкил, С₁-С₆перфторалкил и -(С₁-С₃алкилен)_т-(С₁-С₆алкоксил);

каждый из В² и В³ независимо представляет собой С₁-С₃алкил;

В⁶ представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из циклопропилена, циклобутилена, циклопентилена и группы -(3-6-членный гетероциклилен)-, В⁶ возможно дополнительно замещен С₁С3алкилом;

В⁷ представляет собой фенил;

каждый т независимо равен 0 или 1;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными являются соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, где В² представляет собой метил; В³ представляет собой метил; В представляет собой -О-, -ΝΗ- или -СН2-; В¹ выбран из группы, состоящей из групп С1-С₈алкил, фенил, -(С₁-С₃алкилен)фенил, -(циклопропилен)фенил, С₃-С₁₀циклоалкил, -(С₁-С₃алкилен)-(С₃-С₁₀циклоалкил), 3-10-членный гетероциклил, -(С₁-С₃алкилен)-(3-10-членный гетероциклил), 5-12-членный гетероарил и -(С₁-С₃алкилен)-(5-12членный гетероарил), и В¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из Е, С1, гидроксила, С1-С6алкила, С1-С6перфторалкила и группы -(С1-С3алкилен)т-(С1-С6алкоксил). Наиболее предпочтительными являются вышеуказанное соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, где В⁶ представляет собой незамещенный циклопропилен. Также наиболее предпочтительными являются вышеуказанное соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, где В⁶представляет собой циклопропилен, замещенный С1-С₃алкилом.

В третьем воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы III

где В представляет собой -О-, -NВ¹- или -СНВ¹-, где В¹ представляет собой Н или С₁-С₃алкил;

В¹ выбран из групп С1-С3алкил, -(С1-С3алкилен)т-фенил, -(С3-С5циклоалкилен)фенил, -(С1-С3алкилен)т-(С3-С10циклоалкил), -(С1-С3алкилен)т-(С5-С10циклоалкенил), -(С1-С3алкилен)т-(3-10-членный гетероциклил) и -(С1-С3алкилен)т-(5-12-членный гетероарил), и В¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из групп галогенид, гидроксил, С1-С₆алкил, С₁-С₆перфторалкил и -(С₁С3алкилен)т-(С1-С6алкоксил);

каждый из В² и В³ независимо представляет собой С1-С3алкил;

В⁸ представляет собой -(С1-С6алкилен)т-NВ^рВ^{^}, где каждый из В^р и В⁴ независимо представляет собой Н, С1-С₃алкил, или В^р и В⁴, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из 3-7-членного гетероциклила;

В⁹ выбран из групп С₁-С₆алкил, фенил, -(С₁-С₃алкилен)фенил, С₁₀-С₁₂арил, С₃-С₁₂циклоалкил, -(С₁

- 3 015513

С₃алкилен)-(Сз-С1₂циклоалкил), С₄-С₁₂ненасыщенный неароматический карбоциклил, -(С₁-С₃алкилен)(Сд-С^ненасыщенный неароматический карбоциклил), 5-12-членный гетероарил и -(С₁-С₃алкилен)-(5-12членный гетероарил), и каждый К независимо возможно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из галогенида, С₁-С₆алкила, С₁-С₆перфторалкила, -ОН, С₁-С₆алкокси и ΟΝ; и каждый т независимо равен 0 или 1;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными являются соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где К² представляет собой метил; К³ представляет собой метил; В представляет собой -О-, -ΝΗ- или -СН2-; К¹ выбран из группы, состоящей из С1-С₃алкила, фенила, групп -(С₁-С₃алкилен)фенил, -(циклопропилен)фенил, С₃-С₁₀циклоалкил, -(С₁-С₃алкилен)-(С₃-С₁₀циклоалкил), 3-10-членный гетероциклил, -(С₁-С₃алкилен)-(3-10-членный гетероциклил), 5-12-членный гетероарил и -(С₁-С₃алкилен)-(5-12членный гетероарил), и К¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из Р, С1, гидроксила, С1-С6алкила, С1-С6перфторалкила и группы -(С1-С3алкилен)т-(С1-С6алкоксил). Более предпочтительными являются вышеуказанное соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁸ представляет собой -(С1 где каждый из К^р и К⁴ независимо представляет собой Н или С₁-С₃алкил. Наиболее предпочтительными являются вышеуказанное соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁸ выбран из -СН2-Л-(СН3)2, -ίΉ;-ΝΗ-ίΉ3 и -СН2ΝΗ2. Также более предпочтительными являются вышеуказанное соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁸ представляет собой -(О-^алкиленО-ККК⁴, и К^р и К⁴, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил. Кроме того, более предпочтительными являются вышеуказанное соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁹ выбран из группы, состоящей из С1-С₈алкила, фенила, группы -(С₁-С₃алкилен)фенил, 5-6-членного гетероарила и 3-7-членного циклоалкила, и К⁹ возможно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из Р, С1, С₁-С₆алкила, С₁-С₆перфторалкила, -ОН, С₁-С₆алкокси и СК

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из

- 4 015513

или его фармацевтически приемлемая соль.

- 5 015513

или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

- 6 015513

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложен способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающий введение данному млекопитающему соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложен способ ингибирования протеинкиназы РАК4, включающий приведение киназы РАК4 в контакт с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 показано, что соединение по настоящему изобретению продемонстрировало ингибирование опухолевого роста ίη νίνο и замедление опухолевою роста ксенотрансплантатов колоректальной карциномы НСТ116 человека в бестимусных мышах.

Подробное описание

В 1-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами каждый из В² и В³ независимо представляет собой С1-С6алкил. Более конкретно, каждый из В² и В³ независимо представляет собой С1-С3алкил. Еще более конкретно, В представляет собой метил, и В³ представляет собой метил.

В 2-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом один, В¹ выбран из групп -(С₃С₃алкилен)_т-фенил и -Ь-фенил, и В¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ОВ^а, СЫ и галогенида. Более конкретно, В¹ представляет собой фенил, возможно замещенный 1-2 группами, выбранными из ОВ^а, СЫ и галогенида.

В 3-ем конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом один, В¹ выбран из групп -(С3С3алкилен)т-(С3-С12циклоалкил) и -Е-(С3-С12циклоалкил), и В¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ОВ^а, СЫ и галогенида. Более конкретно, В¹ представляет собой С3С₁₂циклоалкил, возможно дополнительно замещенный 1-2 группами, выбранными из ОВ^а, СЫ и галогенида. Еще более конкретно, В¹ выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, и В возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ОВ^а, СЫ и галогенида.

В 4-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом один, В¹ выбран из группы -(С1С₃алкилен)_т-(5-10-членный гетероарил), и В¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ОВ^а, СЫ и галогенида. Более конкретно, В¹ выбран из 5-10-членного гетероарила, возможно дополнительно замещенного 1-2 группами, выбранными из ОВ^а, СЫ и галогенида. Еще более конкретно, В¹выбран из пиридинила, тиофенила, тиазолила и имидазолила, и В¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ОВ^а, СЫ и галогенида.

В 5-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом один, В¹ выбран из группы -(С₁С₃алкилен)_т-(3-10-членный гетероциклил), и В¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ОВ^а, СЫ и галогенида. Более конкретно, В¹ представляет собой 3-10-членный гетероциклил, возможно дополнительно замещенный 1-2 группами, выбранными из ОВ^а, СЫ и галогенида. Еще более конкретно, В¹ выбран из тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила и морфолинила, и В¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ОВ^а, СЫ и галогенида.

В 6-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом один, В¹ выбран из групп -(С1С3алкилен)т-(ненасыщенный неароматический С3-С12карбоциклил) и -Ь-(ненасыщенный неароматический С3-С12карбоциклил), и В¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ОВ^а, СЫ и галогенида. Более конкретно, В¹ представляет собой ненасыщенный неароматический С3С₁₂карбоциклил, возможно дополнительно замещенный 1-2 группами, выбранными из ОВ^а, СЫ и галогенида.

В 7-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом один, В¹ выбран из С₁-С₈алкила, и В¹возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ОВ^а, СЫ и галогенида.

В 8-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом один, В¹ выбран из групп С₁-С₈алкил, -С₁-С₃алкилен)_т-фенил, -(С₃-С₅циклоалкилен)фенил, -(С₁-С₃алкилен)_т-(5-6- членный гетероарил), -(С₁-С₃алкилен)_т-(С₃-С₁₀циклоалкил), -(С₁-С₃алкилен)_т-(С₅-С₁₀циклоалкенил) и -(С₁-С₃алкилен)_т-(3-8-членный гетероциклил), и В¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ОВ^а, СЫ и галогенида.

В 9-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом один, В¹ выбран из групп С₁-С₈алкил, фенил, -(С₁-С₃алкилен)фенил, -(циклопропилен)фенил, пиридинил, -(С₁-С₃алкилен)пиридинил, тиофе

- 7 015513 нил, тиазолил, имидазолил, -циклопропил, -циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, и В¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ОВ^а, ί.’Ν и галогенида.

В 10-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами со второго по девятый, В¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из групп галогенид, ΟΝ, ОН и ОВ⁴, где каждый В⁴ независимо представляет собой С1-С3алкил. Более конкретно, В¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из С1-С₃алкоксила.

В 11-ом конкретном аспекте первого воплощения, и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами со второго по десятый, В⁴ представляет собой -ОВ -В⁷.

В 12-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 10, В⁴ представляет собой -МВ‘)В^б-В⁷, где В¹ представляет собой Н или С₁-С₃алкил. Более предпочтительно В⁴ представляет собой -М1Н-В^б-В⁷.

В 13-ом конкретном аспекте первого воплощения, и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами в частности, конкретными аспектами с 2 по 10, В⁴ представляет собой -СН(В¹)-В^б-В⁷ где В¹ представляет собой Н или С1-С3алкил. Более предпочтительно В⁴ представляет собой -СН2-В^б-В⁷.

В 14-ом конкретном аспекте первого воплощения, и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом с 11 по 13, В^б представляет собой (3-7-членный гетероциклилен)-, и В^б возможно замещен. Более предпочтительно, В^б выбран из азиридинила, азетидинила, пирролидинила и пиперидинила, и В^б возможно дополнительно замещен. Еще более предпочтительно, В^б возможно дополнительно замещен С₁-С₃алкилом. И еще более предпочтительно, В^бвыбран из незамещенного азиридинила, незамещенного азетидинила, незамещенного пирролидинила и незамещенного пиперидинила.

В 15-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 11 по 13, В^б выбран из -циклопропилен-, -циклобутилен- и -циклопентилен-, и В^б возможно дополнительно замещен. Более конкретно, В^б представляет собой -циклопропилен-, возможно дополнительно замещенный С₁-С₃алкилом. Еще более конкретно, В^б представляет собой незамещенный циклопропилен.

В 1б-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 11 по 15, В⁷ представляет собой фенил.

В 17-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 10, В⁴ выбран из -ОСН(В⁸)-В⁹.

В 18-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 10, В⁴ представляет собой -В-(С1-С3алкилен)-СН(В⁸)-В⁹, где В представляет собой -О-, -ΝΕ¹- или -СН(В')- и В¹ представляет собой Н или С1-С₃алкил. Более предпочтительно В¹ представляет собой Н.

В 19-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 10, В⁴ выбран из -МВ‘)СН(В⁸)В⁹, где В¹ представляет собой Н или С₁-С₃алкил.

В 20-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 10, В⁴ выбран из -СН(В¹)СН(В⁸)-В⁹, где В¹ представляет собой Н или С₁-С₃алкил.

В 21-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом 18, 19 или 20, В^б представляет собой Н.

В 22-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 17 по 21, В⁸ представляет собой -(ГО-^алкилен^-МВ^В⁴, где каждый из В^р и В⁴ независимо представляет собой Н или С|-С3алкил. Более конкретно, В⁸ выбран из -СН2-М-(СН₃)₂, -СН₂-МН-СН₃ и -СН₂-ЯН₂.

В 23-ем конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 17 по 21, В⁸ представляет собой -(С₁-С_балкилен)_т-МВ^рВ^ч, где В^р и В⁴, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из 3-7-членного гетероциклила.

В 24-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 17 по 23, В⁹ представляет собой фенил, и В⁹ возможно дополнительно замещен.

В 25-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противо

- 8 015513 речащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 17 по 23, К⁹ представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома Ν, и К⁹ возможно дополнительно замещен. Более предпочтительно К⁹ представляет собой пиридинил, и К⁹ возможно дополнительно замещен.

В 26-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 17 по 23, К⁹ представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома Ν, и К⁹ возможно дополнительно замещен.

В 27-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 17 по 23, К⁹ представляет собой С₅-С₇циклоалкил и К⁹ возможно дополнительно замещен.

В 28-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 17 по 27, К⁹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из групп галогенид, гидроксил, Ο'Ν и С1-С6алкоксил. Более конкретно К⁹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из -Р и С1-С3алкоксила.

В 29-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 10 и конкретными аспектами с 24 по 28, К⁴ представляет собой -О-(С1-С3алкилен)т-СН(К¹⁰)К⁹. Более конкретно, К⁴ представляет собой -О-СН(К¹⁰)К⁹. Еще более конкретно, К¹⁰ выбран из группы С1-С6алкил и К¹⁰ возможно дополнительно замещен.

В 30-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 10 и конкретными аспектами с 24 по 28, К⁴ представляет собой -ЖЦЦ-^алкиленЦ-СЩКЭК⁹. Более конкретно, К⁴ представляет собой -ΝΒ^Η^^Β⁹. Еще более конкретно, К¹ представляет собой Н. И еще более конкретно, К¹⁰ выбран из группы С1-С₆алкил, и К¹⁰ возможно дополнительно замещен.

В 31-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 10 и конкретными аспектами с 24 по 28, К⁴ представляет собой -СНКЦЦ-С^лкиленЦ-СЩК¹⁰)⁹. Более конкретно, К⁴ представляет собой -СНК¹-СН(К¹⁰)К⁹. Еще более конкретно, К¹ представляет собой Н. И еще более конкретно, К¹⁰выбран из группы С₁-С₆алкил, и К¹⁰ возможно дополнительно замещен.

В 32-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами К² представляет собой метил; К³ представляет собой метил; К¹ выбран из группы, состоящей из групп С₁-С₈алкил, -(С₁-С₃алкилен)_т-фенил, -(С₃-С₇циклоалкилен)фенил, -(С₁-С₃алкилен)_т-(С₃-С₁₂циклоалкил), -(С₃-С₇циклоалкилен)-(С₃-С₁₂циклоалкил), -(С₁-С₃алкилен)_т(ненасыщенный неароматический С₃-С₁₂карбоциклил), -(С₃-С₇циклоалкилен)-(ненасыщенный неароматический С₃-С₁₂карбоциклил), -(С₁-С₃алкилен)_т-(5-10-членный гетероарил) и -(С₁-С₃алкилен)_т-(3-10членный гетероциклил), и К¹ возможно дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из С1-С3алкила, Р и С1-С3перфторалкила.

В 33-ем конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами К² представляет собой метил; К³ представляет собой метил; К¹ выбран из группы, состоящей из групп С₁-С₈алкил, С₃-С₈циклоалкил, фенил, -(С₁-С₃алкилен)фенил,

-(циклопропилен)фенил, -пиридинил, -(С1-С3алкилен)пиридинил, -пиримидинил, -(С1-С3алкилен)пиримидинил, -тиофенил, -(С1-С3алкилен)тиофенил, пиразолил, -(С1-С3алкилен)пиразолил, тетрагидрофуранил, -(С1-С3алкилен)тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, -(С1-С3алкилен)тетрагидропиранил, морфолинил, -(С1-С3алкилен)морфолинил, имидазолил, -(С1-С3алкилен)имидазолил, тиазолил, -(С1-С3алкилен)тиазолил, изотиазолил, -(С1-С3алкилен)изотиазолил, оксазолил, -(С1-С3алкилен)оксазолил, изоксазолил, -(С1-С3алкилен)изоксазолил, бензотиофенил, -(С1-С3алкилен)бензотиофенил, бензотиазолил, -(С1-С3 алкилен)бензотиазолил, дигидробензофуранил, -(С1-С3алкилен)дигидробензофуранил, пиразинил и -(С1С₃алкилен)пиразинил, где К¹ возможно дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из Р, С₁-С₃алкила и С1-С3перфторалкила.

В 1-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами В представляет собой -О-.

В 2-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, В представляет собой -NΒ¹-. Более конкретно, К¹ представляет собой Н. Также более конкретно, К¹ представляет собой С₁-С₃алкил.

В 3-ем конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами В представляет собой -СНК¹-. Более конкретно, К¹ представляет собой Н. Также более конкретно, К¹ представляет собой С1-С3алкил.

В 4-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 3, К² представляет собой метил и К³ представляет собой метил.

В 5-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, К¹ представляет собой С1-С3алкил, и К¹ возможно дополнительно замещен.

- 9 015513

В 6-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, В¹ представляет собой фенил, и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 7-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, В¹ представляет собой -(С₁-Сзалкилен)фенил, и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 8-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, где В¹ представляет собой -(С₃-С₅циклоалкилен)фенил, и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 9-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, В¹ представляет собой 510-членный гетероарил, и В¹ возможно дополнительно замещен. Более конкретно, 5-10-членный гетероарил выбран из пиридинила, тиофенила, тиазолила и имидазолила, и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 10-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами., в частности конкретными аспектами с 2 по 4, В¹ представляет собой (С₁-С₃алкилен)-(5-10-членный гетероарил), и В¹ возможно дополнительно замещен. Более конкретно, 510-членный гетероарил выбран из пиридинила, тиофенила, тиазолила и имидазолила, и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 11-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности, конкретными аспектами с 2 по 4, В¹ представляет собой (С1-С3алкилен)-(С3-С10циклоалкил), и В¹ возможно дополнительно замещен. Более конкретно С3С₁₀циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 12-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, В¹ представляет собой С3-С10циклоалкил, и В¹ возможно дополнительно замещен. Более конкретно, С3-С₁₀циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 13-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, В¹ представляет собой (С1-С3алкилен)-(С5-С10циклоалкенил), и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 14-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, В¹ представляет собой С5-С10циклоалкенил, и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 15-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, В¹ представляет собой -(С₁-С₃алкилен)-(3-10-членный гетероциклил), и В¹ возможно дополнительно замещен. Более конкретно, 3-10-членный гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила и морфолинила, и В¹возможно дополнительно замещен.

В 16-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, В¹ представляет собой 310-членный гетероциклил, и В¹ возможно дополнительно замещен. Более конкретно, 3-10-членный гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила и морфолинила, и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 17-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 16, В¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из галогенида, С₁-С₃алкила, С₁-С₃перфторалкила, -ОН и С₁С3алкокси.

В 18-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 17, В⁶ представляет собой циклопропилен, возможно дополнительно замещенный. Более предпочтительно В⁶ представляет собой незамещенный циклопропилен.

В 19-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 17, В⁶ представляет собой циклобутилен, возможно замещенный. Более предпочтительно В⁶ представляет собой незамещенный циклобутилен.

В 20-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 17, В⁶ представляет собой (3-6-членный гетероциклилен)-, и В⁶ возможно замещен. Более предпочтительно В⁶ выбран из азиридинила, азетидинила, пирролидинила и пиперидинила, и В⁶ возможно дополнительно замещен. Еще более предпочтительно, В⁶ возможно дополнительно замещен С₁-С₃алкилом. И еще более предпочтительно В⁶выбран из незамещенного азиридинила, незамещенного азетидинила, незамещенного пирролидинила и

- 10 015513 незамещенного пиперидинила.

В 21-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 17, В⁶ представляет собой циклопентилен, и В⁶ возможно замещен. Более предпочтительно В⁶ представляет собой незамещенный циклопентилен.

В 22-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, В² представляет собой метил; В³ представляет собой метил; В представляет собой -О-, -ΝΗ- или -СН2-; В¹ выбран из группы, состоящей из групп С1-С₈алкил, фенил, -(С₁С₃алкилен)фенил, -(циклопропилен)фенил, С₃-Сюциклоалкил, -(С1-С₃алкилен)-(С₃-Сюциклоалкил), 3-10членный гетероциклил, -(С1-С₃алкилен)-(3-10-членный гетероциклил), 5-12-членный гетероарил и -(СзС₃алкилен)-(5-12-членный гетероарил), и В¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из Б, С1, гидроксила, С1-С6алкила, С1-С6перфторалкила и группы -(С1-С3алкилен)т-(С1-С6алкоксил). Предпочтительно, В⁶ представляет собой незамещенный циклопропилен или циклопропилен, замещенный С1-С₃алкилом.

В 1-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами В представляет собой -О-.

В 2-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами В представляет собой -ΝΒ-. Более конкретно, В¹ представляет собой Н. Также более конкретно, В¹ представляет собой С1-С₃алкил.

В 3-ем конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами В представляет собой -СНВ¹-. Более конкретно, В¹ представляет собой Н. Также более конкретно, В¹ представляет собой С1-С₃алкил.

В 4-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 3, В² представляет собой метил, и В³ представляет собой метил.

В 5-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, В¹ представляет собой С1 -С₈алкил, и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 6-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, В¹ представляет собой фенил, и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 7-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, В¹ представляет собой -(С1-С3алкилен)фенил, и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 8-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, В¹ представляет собой -(С₃-С₅циклоалкилен)фенил, и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 9-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, В¹ представляет собой 510-членный гетероарил, и В¹ возможно дополнительно замещен. Более конкретно, 5-10-членный гетероарил выбран из пиридинила, тиофенила, тиазолила и имидазолила, и В возможно дополнительно замещен.

В 10-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, В¹ представляет собой -(С1-С₃алкилен)-(5-10-членный гетероарил), и В¹ возможно дополнительно замещен. Более конкретно, 510-членный гетероарил выбран из пиридинила, тиофенила, тиазолила и имидазолила, и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 11 -ом конкретном аспекте третьего воплощения, и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, В¹ представляет собой -(С1-С3алкилен)-(С3-С10циклоалкил), и В¹ возможно дополнительно замещен. Более конкретно, С3С1₀циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 12-ом конкретном аспекте третьего воплощения, и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, В¹ представляет собой С3-С10циклоалкил, и В¹ возможно дополнительно замещен. Более конкретно, С3-С₁₀циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 13-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, В¹ представляет собой -(С₁-С₃алкилен)-(С₅-С₁₀циклоалкенил), и В¹ возможно дополнительно замещен.

В 14-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, В¹ представляет собой С5-С10циклоалкенил, и В¹ возможно дополнительно замещен.

- 11 015513

В 15-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, К¹ представляет собой -(С₁-С₃алкилен)-(3-10-членный гетероциклил), и К¹ возможно дополнительно замещен. Более конкретно,

3-10-членный гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила и морфолинила, и К¹возможно дополнительно замещен.

В 16-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, К¹ представляет собой 3-10-членный гетероциклил, и К¹ возможно дополнительно замещен. Более конкретно, 3-10-членный гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила и морфолинила, и К¹ возможно дополнительно замещен.

В 17-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 5 по 16, К¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из галогенида, С1-С₃алкила, С1-С₃перфторалкила, -ОН и С1-С₃алкокси.

В 18-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 17, К⁸ представляет собой -(С1 -С6алкилен)т-НК^РК^Ч, где каждый из К^р и К⁴ независимо представляет собой Н, С1 -С3алкил. Более конкретно, К⁸ выбран из -СН₂-Ы-(СН₃)₂, -СН₂-\Н-СН_; и -СН₂-\Н₂.

В 19-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 17, К⁸ представляет собой -(С1-С₆алкилен)_т-НК^РК^Ч, и К^р и К⁴, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7членный гетероциклил.

В 20-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 19, К⁹ представляет собой фенил, и К⁹ возможно дополнительно замещен.

В 21-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 19, К⁹ представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома Ν, и К⁹ возможно дополнительно замещен. Более предпочтительно К⁹ представляет собой пиридинил, и К⁹ возможно дополнительно замещен.

В 22-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 19, К⁹ представляет собой

5-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома Ν, и К⁹ возможно дополнительно замещен.

В 23-ем конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 19, К⁹ представляет собой С3-С7циклоалкил, и К⁹ возможно дополнительно замещен. Более предпочтительно К⁹ представляет собой циклогексил, и К⁹ возможно дополнительно замещен.

В 24-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 19, К⁹ представляет собой -(С1-С3алкилен)фенил, и К⁹ возможно дополнительно замещен. Более предпочтительно К⁹ представляет собой -СН2-фенил, и К⁹ возможно дополнительно замещен.

В 25-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 19, К⁹ представляет собой -(С1-С₃алкилен)-(5-12-членный гетероарил), и К⁹ возможно дополнительно замещен.

В 26-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 19, К⁹ представляет собой -(С1-С3алкилен)-(С3-С12циклоалкил), и К⁹ возможно дополнительно замещен.

В 27-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 19, К⁹ выбран из С С₆алкила, и К⁹ возможно дополнительно замещен.

В 28-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 20 по 27, К⁹ возможно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из галогенида, гидроксила, -С^ С1-С₆алкила, С1С6перфторалкила и С1-С6алкоксила.

В 29-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 28, соединение имеет стереохимию соединения формулы 111а:

- 12 015513

В 30-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 28, соединение имеет энантиомерное обогащение энантиомерного изомера формулы 111а более чем 80%. Предпочтительно соединение имеет энантиомерное обогащение энантиомерного изомера формулы 111а более чем 90%. Еще более предпочтительно соединение имеет энантиомерное обогащение энантиомерного изомера формулы 111а более чем 95%.

В 31-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, Я² представляет собой метил; Я³ представляет собой метил; В представляет собой -О-, -ΝΗ- или -СН2-; Я¹ выбран из группы, состоящей из групп С1-С₈алкил, фенил, -(С₁С₃алкилен)фенил, -(циклопропилен)фенил, С₃-С₁₀циклоалкил, -(С₁-С₃алкилен)-(С₃-С₁₀циклоалкил), 3-10членный гетероциклил, -(С₁-С₃алкилен)-(3-10-членный гетероциклил), 5-12-членный гетероарил и -(С₁С₃алкилен)-(5-12-членный гетероарил), и Я¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из Е, С1, гидроксила, С1-С6алкила, С1-С6перфторалкила и группы -(С1-С3алкилен)т-(С1-С6алкоксил). Предпочтительно, Я⁸ представляет собой -(СгС/алкиленЕ^ЯЯ'¹. где каждый из Я^р и Я¹¹ независимо представляет собой Н или С1-С3алкил. Еще более предпочтительно Я⁸ выбран из -СН2-К(СН3)2, -СН2ΝΗ-ί.Ή3 и -СН2-КН2. Также предпочтительно Я⁸ представляет собой -(С1-С₆алкилен)_т-NЯ^рЯ^{^}, и Я^р и Я¹¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил. Также предпочтительно Я⁹ выбран из группы, состоящей из С1-С8алкила, фенила, группы -(С1-С3алкилен)фенил, 5-6членного гетероарила и 3-7-членного циклоалкила, и Я⁹ возможно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранный из Е, С1, С1-С6алкила, С1-С₆перфторалкила, -ОН, С1-С₆алкокси и СК

Также в настоящем изобретении раскрыто и предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из

или его фармацевтически приемлемая соль.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Также в настоящем изобретении раскрыт способ лечения болезненного состояния у млекопитающего, опосредованного протеинкиназной активностью, включающий введение млекопитающему терапевтически допустимого количества соединения, соли, гидрата или сольвата по изобретению. В частности, болезненное состояние млекопитающего представляет собой опухолевый рост или аномальную клеточную пролиферацию.

Также в настоящем изобретении раскрыт способ модулирования активности протеинкиназы, включающий приведение данной протеинкиназы в контакт с эффективным количеством соединения или фармацевтически приемлемой соли, сольвата по изобретению. В частности, протеинкиназа представляет собой протеинкиназу РАК4.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие любые соединения, описанные в данной заявке, и фармацевтически приемлемый носитель. Примеры таких композиций описаны ниже.

Кроме того, в настоящем изобретении раскрыт способ лечения аномального клеточного роста у

- 13 015513 млекопитающего, включая человека, включающий введение данному млекопитающему любого соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

В некоторых воплощениях аномальный клеточный рост представляет собой рак, включая, но не ограничиваясь этим, рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, меланому кожи или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичника, ректальный рак, рак анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак матки, карциному фаллопиев труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечной железы, саркому мягкой ткани, рак уретры, рак полового члена, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечноклеточную карциному, карциному почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, опухоли спинного мозга, глиому ствола мозга, аденому гипофиза или комбинацию одного или более указанных выше видов рака. В некоторых воплощениях указанный аномальный клеточный рост представляет собой доброкачественное пролиферативное заболевание, включая, но не ограничиваясь этим, псориаз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы или рестеноз.

В некоторых случаях данный способ дополнительно включает введение млекопитающему количества одного или более веществ, выбранных из противоопухолевых агентов, антиангиогенных агентов, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных агентов, количества которых вместе являются эффективными в лечении указанного аномального клеточного роста. Такие вещества включают в себя вещества, раскрытые в публикации РСТ №№ АО 00/38715, АО 00/38716, АО 00/38717, АО 00/38718, АО 00/38719, АО 00/38730, АО 00/38665, АО 00/37107 и АО 00/38786, описания которых включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Примеры противоопухолевых агентов включают в себя ингибиторы митоза, например производные алкалоида барвинка, такие как винбластин, винорелбин, виндезин и винкристин; колхины (со1сЫиек) аллокохин (а11ос1юс1ипе). галихондрин (йаБсйопбгше), Ν-бензоилтриметилметиловый эфир колхициновой кислоты, доластатин 10, маитанзин, ризоксин, таксаны, такие как таксол (паклитаксел), доцетаксел (таксотер), 2'-№[3-(диметиламино)пропил]глутарамат (производное таксола), тиоколхицин, тритилцистеин, тенипозид, метотрексат, азатиоприн, фторурацил, цитозин-арабинозид, 2'2'-дифтордезоксицитидин (гемцитабин), адриамицин и митамицин. Алкилирующие агенты, например цисплатин, карбоплатин, оксиплатин, ипроплатин, этиловый эфир Ν-ацетил-ОЬ-саркозил-Ь-лейцина (Ака1еу или Ака1ех), 1,4циклогексадиен-1,4-дикарбаминовую кислоту, 2,5-бис(1-азиридинил)-3,6-диоксо-, диэтиловый эфир (диазихон), 1,4-бис(метансульфонилокси)бутан (бисульфан или лейкосульфан) хлорозотоцин, кломезон, цианоморфолинодоксорубицин, циклодизон, диангидроглакгитол, фтордопан, гепсульфам, митомицин С, хикантеонмитомицин С (йусапШеопетйотуст), митозоламид, 1-(2-хлорэтил)-4-(3-хлорпропил)пиперазина дигидрохлорид, пиперазиндион, пипоброман, порфиромицин, спирогидантоин изотиоцианат (тик!аг6), тероксирон, тетраплатин, тиотепа, триэтиленмеламин, урацила азотистый иприт, бис(3мезилоксипропил)амина гидрохлорид, митомицин, нитрозомочевинные агенты, такие как циклогексилхлорэтилнитрозомочевина, метилциклогексил-хлорэтилнитрозомочевина, 1-(2-хлорэтил)-3-(2,6-диоксо3-пиперидил)-1-нитрозомочевина, бис(2-хлорэтил)нитрозомочевина, прокарбазин, дакарбазин, соединения, родственные азотистому иприту, такие как мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосамид, мелфалан, хлорамбуцил, эстрамустина натрия фосфат, стрптозоин и темозоламид. Антиметаболиты ДНК, например 5-фторурацил, цитозин-арабинозид, гидроксимочевина, 2-[(3гидрокси-2-пиринодинил)метилен]гидразинкарботиоамид, дезоксифторуридин, 5-гидрокси-2-формилпиридина тиосемикарбазон, альфа-2'дезокси-6-тиогуанозин, афидиколина глицинат, 5-азадезоксицитидин, бета-тиогуанин дезоксирибозид, циклоцитидин, гуаназол, инозин гликодиальдегид, макбецин II, пиразолимидазол, кладрибин, пентостатин, тиогуанин, меркаптопурин, блеомицин, 2-хлордезоксиаденозин, ингибиторы тимидилатсинтазы, такие как ралтитрексед и пеметрексед динатрия, клофарабин, флоксуридин и флударабин. Антиметаболиты ДНК/РНК, например, Ь-аланозин, 5-азацитидин, ацивицин, аминоптерин и их производные, такие как №[2-хлор-5-[[(2,4-диамино-5-метил-6-хиназолинил)метил]амино]бензоил]-Ь-аспарагиновая кислота, №[4-[[(2,4-диамино-5-этил-6-хиназолинил)метил]амино]бензоил]-Ь-аспарагиновая кислота, №[2-хлор-4[[(2,4-диаминоптеридинил)метил]амино]бензоил]-Ь-аспарагиновая кислота, растворимый антифол Бейкера (Вакег'к апй£о1), дихлораллил лаусон (1атеопе), брехинар, фтораф, дигидро-5-азацитидин, метотрексат, №(фосфоноацетил)-Ь-аспарагиновой кислоты тетранатриевая соль, пиразофуран, триметрексат, пликамицин, актиномицин Ό, криптофицин и аналоги, такие как криптофицин-52, или, например, один из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в заявке на Европейский патент № 239362, такой как №(5-[№(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-№метиламино]-2-теноил)-Ь-глутаминовая кислота; ингибиторы факторов роста; ингибиторы клеточного цикла; интеркалирующие антибиотики, например адриамицин и блеомицин; белки, например интерферон; и антигормоны, например антиэстрогены, такие как №1уа6ех™ (тамоксифен), или, например, антиандрогены, такие как Сакобех™ (4'-циано3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид). Такое совместное лечение может быть осуществлено путем одновременного, последовательного или раздельного дозиро

- 14 015513 вания индивидуальных компонентов данного способа лечения.

Антиангиогенные агенты включают в себя ингибиторы ММР-2 (матриксная металлопротеиназа 2), ингибиторы ММР-9 (матриксная металлопротеиназа 9) и ингибиторы СОХ-ΙΙ (циклооксигеназа II). Примеры полезных ингибиторов СОХ-ΙΙ включают в себя СЕЬЕВКЕХ™ (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры полезных ингибиторов матриксных металлопротеиназ описаны в АО 96/33172 (опубликованной 24 октября 1996 г.), АО 96/27583 (опубликованной 7 марта 1996 г.), заявке на Европейский патент № 97304971.1 (поданной 8 июля 1997 г.), заявке на Европейский патент № 99308617.2 (поданной 29 октября 1999 г.), АО 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998 г.), АО 98/03516 (опубликованной 29 января 1998 г.), АО 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998 г.), АО 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 г.), АО 98/33768 (опубликованной 6 августа 1998 г.), АО 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998 г.), публикации Европейского патента 606046 (опубликованной 13 июля 1994 г.), публикации Европейского патента 931788 (опубликованной 28 июля 1999 г.), АО 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990 г.), АО 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999 г.), АО 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999 г.), АО 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999 г.), Международной заявке РСТ № РСТ/1В98/01113 (поданной 21 июля 1998 г.), заявке на Европейский патент № 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 г.), заявке на патент Великобритании № 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 г.), предварительной заявке США № 60/148464 (поданной 12 августа 1999 г.), патенте США 5863949 (опубликованном 26 января 1999 г.), патенте США 5861510 (опубликованном 19 января 1999 г.) и публикации Европейского патента 780386 (опубликованной 25 июня 1997 г.), которые все включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы, которые имеют небольшую активность в отношении ингибирования ММР-1 или не имеют такой активности. Более предпочтительными являются ингибиторы, которые селективно ингибируют ММР-2 и/или ММР-9 относительно других матриксных металлопротеиназ (т.е. ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13).

Примеры ингибиторов ММР включают в себя АС-3340, ВО 32-3555, К8 13-0830 и следующие соединения:

3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовую кислоту;

3- экзо-3 -[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;

(2К,3К)-1-[4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3 -гидрокси-3-метилпиперидин-2карбоновой кислоты гидроксиамид;

4- [4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты гидроксиамид;

3- [[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклобутил)амино]пропионовую кислоту;

4- [4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты гидроксиамид;

3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;

(2К,3К)-1-[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2карбоновой кислоты гидроксиамид;

3- [[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1 -гидроксикарбамоил-1 -метилэтил)амино] пропионовую кислоту;

3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4ил)амино] пропионовую кислоту;

3-экзо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.]октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;

3-эндо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;

3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты гидроксиамид и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.

Примеры ингибиторов сигнальной трансдукции включают в себя агенты, которые могут ингибировать ЕСБК (рецептор эпидермального фактора роста) ответы, такие как антитела к ЕСБК, антитела к ЕСБ, и молекулы, которые представляют собой ингибиторы ЕСБК; ингибиторы УЕСБ (сосудистый эндогелиальный фактор роста); и ингибиторы рецептора егЬВ2, такие как органические молекулы или антитела, которые связываются с рецептором егЬВ2, например, НЕКСЕРТГЛ™ (СепеШесЬ, 1пс. о£ 8ои1Б 8ал Бгапс18со, СаШогша, США).

Ингибиторы ЕСБК описаны, например, в АО 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.), АО 98/14451 (опубликованной 9 апреля 1998 г.), АО 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.) и патенте

- 15 015513

США 5747498 (опубликованном 5 мая 1998 г.). ЕСРЯ-ингибирующие агенты включают в себя, но не ограничиваются этим, моноклональные антитела С225 и анти-ЕСРЯ 22МаЬ (1тС1опе 8ук1етк 1исогрога1еб οί №\ν Уогк, Иете Уогк, США), соединения ΖΌ-1839 (А81га2еиеса), ΒΙΒΧ-1382 (Воейпидег 1идеШе1т), МИХ-447 (Мебагех 1ис. ок Аииаиба1е, №\ν 1егкеу, США) и ОЬХ-103 (Мегск & Со. ок ^ййейоике 81а11оп. Иете 1егкеу, США), УЯСТС-310 (УеШесй Яекеагсй) и ЕСР слитый токсин (8егадеи 1ис. ок Норкш1ои, МаккасйикеНк).

Ингибиторы УЕСР, например 8И-5416 и 8И-6668 (§идеи 1ис. ок 8ои1й 8аи Ргаиаксо, Сайкогша, США), также можно объединять или совместно вводить с композицией. Ингибиторы УЕСР описаны, например, в \УО 99/24440 (опубликованной 20 мая 1999 г.), Международной заявке РСТ РСТ/1В99/00797 (поданной 3 мая 1999 г.), в \УО 95/21613 (опубликованной 17 августа 1995 г.), \УО 99/61422 (опубликованной 2 декабря 1999 г.), патенте США 5834504 (опубликованном 10 ноября 1998 г.), \УО 98/50356 (опубликованной 12 ноября 1998 г.), патенте США 5883113 (опубликованном 16 марта 1999 г.), патенте США 5886020 (опубликованном 23 марта 1999 г.), патенте США 5792783 (опубликованном 11 августа

1998 г.), \УО 99/10349 (опубликованной 4 марта 1999 г.), \УО 97/32856 (опубликованной 12 сентября 1997 г.), \УО 97/22596 (опубликованной 26 июня 1997 г.), \УО 98/54093 (опубликованной 3 декабря 1998 г.), \УО 98/02438 (опубликованной 22 января 1998 г.), \УО 99/16755 (опубликованной 8 апреля 1999 г.) и \УО 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.), которые все включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Другие примеры некоторых конкретных ингибиторов УЕСР представляют собой 1М862 (Су1гаи 1ис. ок К1гк1аиб, ^акЫидкои, США); анти УЕСР моноклональное антитело бевацизумаб (СеиеШесй, 1ис. ок 8ои1й 8аи РгаиДксо, СаИкогша); и ангиозим - синтетический рибозим от Я1Ьохуте (Вои1бег, Со1огабо) и СЫгои (ЕтегууШе, Сайкогша).

Ингибиторы рецептора ЕгЬВ2, такие как СХУ-282974 (С1ахо \Уе11соте р1с), и моноклональные антитела АЯ-209 (Агоиех РйагтасеиНсаИ 1ис. ок Тке ^ооб1аибк, Техак, США) и 2В-1 (СЫгои), можно вводить в комбинации с композицией. Такие ингибиторы егЬВ2 включают в себя ингибиторы, описанные в \УО 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.), XVО 99/35146 (опубликованной 15 июля 1999 г.), XVО 99/35132 (опубликованной 15 июля 1999 г.), XVО 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.), XVО 97/13760 (опубликованной 17 апреля 1997 г.), ^О 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.), патенте США 5587458 (опубликованном 24 декабря 1996 г.) и патенте США 5877305 (опубликованном 2 марта

1999 г.), каждый из которых включен в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Ингибиторы рецептора ЕгЬВ2, полезные в настоящем изобретении, также описаны в предварительной заявке США № 60/117341, поданной 27 января 1999 г., и в предварительной заявке США № 60/117346, поданной 27 января 1999 г., которые обе включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Другие антипролиферативные агенты, которые могут быть использованы, включают в себя ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы и ингибиторы рецепторной тирозинкиназы РИСРг, включая соединения, раскрытые и заявленные в следующих заявках на патент США: 09/221946 (поданной 28 декабря 1998 г.); 09/454058 (поданной 2 декабря 1999 г.); 09/501163 (поданной 9 февраля 2000 г.); 09/539930 (поданной 31 марта 2000 г.); 09/202796 (поданной 22 мая 1997 г.); 09/384339 (поданной 26 августа 1999 г.); и 09/383755 (поданной 26 августа 1999 г.); и соединения, раскрытые и заявленные в следующих предварительных заявках на патент США: 60/168207 (поданной 30 ноября 1999 г.); 60/170119 (поданной 10 декабря 1999 г.); 60/177718 (поданной 21 января 2000 г.); 60/168217 (поданной 30 ноября 1999 г.) и 60/200834 (поданной 1 мая 2000 г.). Каждая из вышеупомянутых заявок на патент и предварительных заявок на патент включена в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Композиции по изобретению также могут быть использованы с другими агентами, полезными в лечении аномального клеточного роста или рака, включая, но не ограничиваясь этим, агенты, способные усиливать противоопухолевые иммунные ответы, такие как антитела к СТЬА4 (антиген-4 цитотоксических лимфоцитов), и другие агенты, способные блокировать СТЬА4; и антипролиферативные агенты, такие как другие ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы. Специфические антитела к СТЬА4, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают в себя антитела, описанные в предварительной заявке США 60/113647 (поданной 23 декабря 1998 г.), которая включена в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Если не указано иначе, то следующие термины, используемые в описании изобретения и формуле изобретения, имеют значения, рассматриваемые ниже. Переменные, определенные в этом разделе, такие как Я, Χ, и и тому подобные, даны для информации лишь в пределах этого раздела, и не предполагается, что они имеют исключительное значение, поскольку могут быть использованы за пределами этого раздела с определениями. Кроме того, многие из групп, определенных в данном описании, могут быть возможно замещены. Перечень в этом разделе определений типичных заместителей является примерным и не предназначен для ограничения заместителей, определенных где-либо в другом месте в пределах данного описания изобретения и формулы изобретения.

Как использовано в данном описании, символ С 1, когда он включен в химическую структуру заместителя, означает, что атом, к которому присоединен [------1, представляет собой точку присоеди- 16 015513 нения данного заместителя в некотором положении на другой молекуле. Например, X в гипотетической молекуле СН₃СН₂-Х может быть определен как X, представляющий собой

В этом случае расположениеприсоединенной к произвольно пронумерованному положению С-1, означает, что С-1 фенильного кольца присоединен к метиленовому углероду.

Символы “>»й ” _и “ « _Пр_И использовании вместе в одной молекуле без дополнительного указания иным способом, например химического названия или сопровождающего описания, указывают просто на относительную стереохимию транс- или цис-, где это применимо. Символ и символ используемые вместе или раздельно, в комбинации с изображением их абсолютной стереохимии, например, указанием 8 или Я в соответствующей химической структуре или сопровождающем химическом названии, указывают на абсолютную стереохимию соответствующего хирального центра.

Когда дирадикал обозначают, например, как -О-СН₂- или -(С₁-С₃алкилен)-ХН-, то понимают, что каждый конец данного дирадикала может в равной степени связываться с другой группировкой. Например, если К определяют как Л-Ь-В, и Ь представляет собой дирадикал, выбранный из -О-СН₂- и -(С₁-С₃алкилен)-, то понимают, что К выбран, следовательно, из А-О-СН₂-В, А-СН₂-О-В и А-(С₁-С₃алкилен)-В. А и В в данном описании относятся к разным органическим группировкам.

Алифатический относится к прямоцепочечным, разветвленным или циклическим С^С₁₂углеводородам, которые являются полностью насыщенными или которые содержат один или более участков ненасыщенности, но которые не являются ароматическими. Примеры алифатических групп включают в себя линейные, разветвленные или циклические алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил и т.д. Алифатическая группа может быть возможно замещена 1-6 заместителями. Подходящие заместители на алифатической группе включают в себя: 3-12-членный гетероциклил, С₆-С₁₀арил, 5-12-членный гетероарил, галогенид, -ЫО₂, ЫН₂, ЫЯ₂, -СЫ, -СОЯ, -СООЯ, -СОЫЯ₂, -ОН, -ОЯ, -ОсОя, -8Я, -8ОЯ, -8О₂Я, -8ОЫЯ₂, -8О₂ЫЯ₂, где Я представляет собой Н, С1-С1₀алкил, 3-10-членный гетероциклил, С₆-С1₀арил, 5-12-членный гетероарил.

С1-С12алкил относится к прямоцепочечному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 12 атомов углерода. С₁-С₁₂алкильная группа может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители на С1-С1₂алкильной группе включают в себя, но не ограничиваются этим, 3-12-членный гетероциклил, С₆-С1₀арил, 5-12-членный гетероарил, галогенид, -\О_;. -ЫЯ₂, -СЫ, -СОЯ, -СООЯ, -СОЫС. -ОН, -ОЯ, -ОСОЯ, -8Я, -8ОЯ, -8О2Я, -8ОХ1С. -8О₂ЫЯ₂, где каждый Я независимо представляет собой -Н, С1-С1₀алкил, 3-12-членный гетероциклил, С₆С1₀арил, 5-12-членный гетероарил. Примеры С1-С1₂алкильных групп включают в себя, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил и тому подобное, включая их замещенные формы. Кроме того, термин алкил относится к прямоцепочечному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу из 1-20 атомов углерода, или 1-12 атомов углерода, или 1-8 атомов углерода, или 1-6 атомов углерода, или 1-4 атомов углерода. Низший алкил относится, в частности, к алкильной группе, имеющей от 1 до 4 атомов углерода. Алкил может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители на алкильной группе являются такими же, как и заместители, описанные для С1-С1₂алкильной группы.

Циклоалкил относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 3 до 20 атомов углерода. Циклоалкильная группа может быть моноциклической и, где допустимо, может быть бициклической или полициклической. Циклоалкильная группа может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители на циклоалкильной группе являются такими же, как и заместители, описанные для алкильной группы. Примеры циклоалкильных групп включают в себя, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, ноборнил, адамантил и тому подобное, включая их замещенные формы.

Неароматический карбоциклил относится к 3-12-членной углеродной моноциклической кольцевой группе, углеродной бициклической или полициклической кольцевой системной группе, где одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью конъюгированной пи-электронной системы. Примеры, без ограничения, неароматического карбоциклила представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексадиенил, адамантанил, циклогептил, циклогептатриенил и тому подобное. Неароматический карбоциклил может быть замещенным или незамещенным. Типичные заместительные группы аналогичны заместителям алкильной группы, как они определены в данном описании. Иллюстративные примеры неароматического карбоциклила получены, но не ограничивается этим, из следующего.

Ненасыщенный неароматический карбоциклил или неароматический ненасыщенный карбоциклил оба относятся к неароматическому карбоциклилу, как определено в данном описании, который содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь или одну углерод-углеродную тройную связь.

С2-С12алкенил относится к прямоцепочечному или разветвленному ненасыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 12 атомов углерода. С2-С12алкенильная группа может иметь один или более участков ненасыщенности (т.е. одну или более углерод-углеродных двойных связей). В случае, когда С2-С12алкенил имеет более чем одну углерод-углеродную двойную связь, данные углеродуглеродные двойные связи могут быть конъюгированными или неконъюгированными. С2С12алкенильная группа может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители на С2-С12алкенильной группе являются такими же, как и заместители, описанные для С1-С12алкильной группы. Примеры С2-С12алкенила включают в себя, но не ограничиваются этим, этенилил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, изо-бутенил и тому подобное, включая их замещенные формы. Кроме того, термин алкенил относится к прямоцепочечному или разветвленному ненасыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 20 атомов углерода, или от 2 до 12 атомов углерода, или от 2 до 8 атомов углерода, или от 2 до 6 атомов углерода, или от 2 до 4 атомов углерода. Алкенильная группа может иметь один или более участков ненасыщенности (т.е. одну или более углеродуглеродных двойных связей). В случае, когда алкенильная группа имеет более чем одну углеродуглеродную двойную связь, данные углерод-углеродные двойные связи могут быть конъюгированными или неконъюгированными. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. Подходящие заместители на алкенильной группе являются такими же, как и заместители, описанные для С1С12алкильной группы.

Алкокси или алкоксил относится к -ОК^С, где К^с представляет собой СгСпалкил, С2-С12алкенил, С2-С12алкинил. С3-С12циклоалкил или (С1-С₆алкилен)-(С3-С12циклоалкил). СрСпалкокси или С_гС12алкоксил относится к алкоксигруппе, как определено в данном описании, где К^С имеет от 1 до 12 общих атомов углерода.

Алкоксиалкил относится к алкилу, как определено в данном описании, который замещен по меньшей мере одной алкоксигруппой, как определено в данном описании. С2-С6алкилалкокси относится к алкилалкокси, где общее количество атомов углерода алкила и его алкокси-заместителей составляет от 2 до 6.

Алкиламино относится к -КАК¹, где каждый из К^р и К^а независимо представляет собой Н, С1С12алкил, С2-С12алкенил, С2-С12алкинил, С3-С12циклоалкил, (С1-С6алкилен)-(С3-С12циклоалкил), при условии, что К^р и К^а оба не являются Н. Моноалкиламино относится к алкиламиногруппе. как определено в данном описании, где один из К^р и К^а представляет собой Н. Диалкиламино относится к алкиламиногруппе, как определено в данном описании, где ни один из К^р и К^а не является Н. С^палкиламино относится к алкиламиногруппе, которая содержит от 1 до 10 атомов углерода.

С2-С12алкинил относится к прямоцепочечному или разветвленному углеводородному радикалу, имеющему 2-12 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. В случае, когда С2-С12алкинил имеет более чем одну углерод-углеродную двойную связь, данные углеродуглеродные двойные связи могут быть конъюгированными или неконъюгированными. С2С12алкинильная группа может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители на С2-С12алкинильной группе являются такими же, как и заместители, описанные для С1-С12алкильной группы. Примеры С2-С12алкинила включают в себя, но не ограничиваются этим, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и тому подобное, включая их замещенные формы. Кроме того, термин алкинил относится к прямоцепочечному или разветвленному углеводородному радикалу из 2-20 атомов углерода, или 2-12 атомов углерода, или 2-8 атомов углерода, или 2-6 атомов углерода, или 2-4 атомов углерода, и имеющему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинил может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители на алкинильной группе являются такими же, как и заместители, описанные для С1-С12алкильной группы.

Амино относится к -ΝΗ2.

С6-С10арил относится к углеродному моноциклическому кольцу или полициклическоу кольцу из

6-10 атомов углерода, имеющему полностью конъюгированную пи-электронную систему. С6

- 18 015513

С₁₀арильная группа может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители на С₆-С₁₀арильной группе являются такими же, как и заместители, описанные для С₁С₁₂алкильной группы. Примеры С₆-С₁₀арила включают в себя, но не ограничиваются этим, фенил и нафтил. Кроме того, термин арил относится к углеродному моноциклическому кольцу или полициклическому кольцу из 6-20 атомов углерода, имеющему полностью конъюгированную пи-электронную систему. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Примеры арила включают в себя, но не ограничиваются этим, антраценил, фенантренил и периленил.

Аралкил относится к алкилу, как определено в данном описании, который замещен С_6-10арильной группой, как определено выше; например, к группам -СН₂фенил, -(СН₂)₂фенил, -(СН₂)₃фенил, СН3СН(СН3)СН2фенил и тому подобному, и их производным. С1-С6аралкил относится к С1-С6алкилу, который замещен С₆-С₁₀арильной группой.

Гетероаралкильная группа означает алкил, как определено в данном описании, который замещен

5-12-членной гетероарильной группой; например, -СН₂пиридинил, -(СН₂)₂пиримидинил,

-(СН₂)₃имидазолил и тому подобное, и их производные. С₁-С₆гетероаралкил относится к С’|-С₆алкилу. который замещен 5-12-членной гетероарильной группой.

Гетероарил относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе из 5-12 кольцевых атомов, содержащей один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, причем оставшиеся кольцевые атомы представляют собой С и, кроме того, имеют полностью конъюгированную пи-электронную систему. Примеры, без ограничения, незамещенных гетероарильных групп представляют собой пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиримидин, хинолин, изохинолин, пурин, тетразол, триазин и карбазол. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной. Типичные заместители включают в себя С_1-12алифатический, 3-10-членный гетероциклил, 6-10-членный арил, галогенид, -ΝΟ₂, ΝΗ₂, ΝΚ₂, ΧΝ, -СОВ, -СООВ, ΧΟΝΚ₂, -ОН, -ОВ, -ОСОВ, -8В, -8ОВ, -8О₂В, -8ОПВ₂, -8О₂ХВ2, где В представляет собой С_1-10алифатический, 3-10членный гетероциклил, С_6-10арил, 5-10-членный гетероарил.

Фармацевтически приемлемый гетероарил представляет собой гетероарил, который является достаточно стабильным для присоединения к соединению по изобретению, приготовления в форме фармацевтической композиции и последующего введения пациенту, нуждающемуся в этом.

Примеры типичных моноциклических гетероарильных групп включают в себя, но не ограничиваются этим:

пиррол (пирролил)

(фуранил)

тиофен (тиофенил)

пиразол (пиразолил)

имидазол (имидазолил)

изоксазол (изоксазолил)

1,3,4-триазол (1,3 4-триазолил)

1-окса-2,4-диазол (1 -окса-2,4-диазопил)

-окса-2,5-диазол (1 -окса-2,5-диазолил) оксазол (оксазолил)

- о кс а-2,3 - диазол (1 -окса‘2,3-диазолил) изотиазол (изотиазолил)

1,2,3-триазол (1,2,3-триазолил)

Н

Λ

Ν-—Ν

1-окса-3,4-диазол (1-окса-3,4-диазол ил)

1-тиа-2,3’Диазол (1 -тиа’2,3-диазолил)

1-тиа-2,4- диазол (1-тиа-2,4'Дназолил)

О

-тиа-2,5-д иазол (1-тиа-2,5-диазолил)

Н \\ //

Ν— N

пиридззин (пиридазинил)

пиримидин (пиримидинил) тетразол

Ьтиа-ЗЛ'Диазол (1-тиа-3,4-диазолил) (тетразолил) пиридин (пиридинил)


ϋ
Ν	N
пиразин	1,3,5-триазин
(пиразинил)	триазинил

- 19 015513

Примеры бициклических гетероарильных групп включают в себя, но не ограничиваются этим:

беязофуран (бензофуранил) бензотиофен (бензотиофенил)

ИНДОЛ (индолил) беншмидазол (бе нзимидазол ил) индазол (индазолил)

бензотриазол (бензотриазолил)

пирроло[3,2-с]пиридин (пирроло [3,2-с]пиридинил) пирроло[2,3 -с]пиридин (пирроло[2,3-с]пцрндинил) пирроло[2,3-Ь]пиридин (пирроло[2,3-Ь]пнридинил)

имидазо[4,5-Ь]пиридин (имидазо[4,5-Ь]пиридинил) имидазо[4,5-с]пиридин (имидазо[4,5-с]пиридинил) пиразоло[4,3-с!]пирндин (пиразоло[4,3-б]пиридиннл) пирроло[3,2-Ь]лиридин (пирроло[3,2-Ь]пиридинил)

пиразоло[3,4-с)пиридин пиразоло[4,3-с]пиридин (пиразоло[4,3-с]пиридинил) (пиразоло[3,4-с]пиридинил) пиразоло[3,4-Ь]пиридин (пиразоло[3,4-Ь]пиридинил) изоиндол (изоиндолил)

пирроло[1,2-Ь]пиридазин имядазо[1,2-с]лиримидин

(индазолил)

имидазо[1,2-а|пирилин имидазо[1,5-а)пирцдин (индол ининил) (имидазо[1,2-а]пиридинил)(имидазо[1,5-а]пиридинил)

пиразоло[ 1,5-а]пиридин (пиразоло[1,5-а]пиридинил)(пирроло[1,2Ъ]пиридазинил)(имидазо[1,2-с]пиримидинил)

тиепопиримидик тиенопиримидин (тиенопиримидинил)(тиенопиримидинял)

хинолин (хинолинил) изохинолин (изохинолинил) циннолин (циннолинил) хиназолин (азахиназолин)

хиноксалин (хиноксалинил) фталазин (фтал азинил)

1,6-нафтиридин (1,6-нафтиридинил)

1,7-нафтиридин (1,7-нафтиридинил)

1,8-нафтиридин (1,8-нафтиридинил)

1,5-нафтиридин (1,5-нафтиридинил)

2,6-нафтиридин (2,6-нафтиридинил)

2,7-нафтиридин (2,7-нафтиридннил)

пиридо[3,2-б]пиримидин (пиридо[3,2-б]пиримидинил) пиридо[4,3-б]пиримидин (пиридо[4,3-б]пиримидннил) пиридо[3,4-б]пиримидин (пиридо[3,4-б]пиримидинил)

пиридо[2,3-б]пиримидин (пиридо[2,3-б]пиримидинил) пиридо[2,3-Ь]пиразин (пиридо[2,3-Ь]пиразинил) пиридо[3,4-Ь]пиразин (пиридо[3,4-Ь]пиразинил)

пиримидо[5,4-с1]пиримидин (пиримидо[5,4-б]пиримидинил) гшразино[2,3-Ь]пиразин (пиразино[2,3-Ь]пиразинил) пиримидо[4,5-б]пиримидин (пиримидо[4,5-б]пиримидинил)

Гетероалициклический или гетероциклил относится к моноциклической или полициклической группе, имеющей от 3 до 12 кольцевых атомов, где от 1 до 4 кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из Ν, О и 8. Гетероалициклический или гетероциклил может иметь также одну или более двойных связей. Однако гетероалициклический или гетероциклил не имеет полностью конъюгированной пи-электронной системы. Гетероалициклический или гетероциклил может быть замещенным или незамещенным. Типичные заместители включают в себя, но не ограничиваются этим, С1-С12алифатический, 6-10-членный арил, 6-10-членный арил, галогенид, -ΝΟ2, ΝΗ2, NВ2, -ΟΝ, -СОВ, -СООВ, -СΟNВ2, -ОН, -ОВ, -ОСОВ, -8В, -8ОВ, -8О2В, где В представляет собой СрСщалкил, 3-10

- 20 015513 членный гетероциклил, С₆-С₁₀арил, 5-10-членный гетероарил.

Примеры насыщенных гетероциклильных групп включают в себя, но не ограничиваются этим:

Примеры частично ненасыщенных гетероциклильных групп включают в себя, но не ограничиваются этим:

2Н-пиран (2Н-пиранил)

3,4-дигидро-2Н-пиран (3,4-дигидро-2Н-пиранил)

5,б-дигидро-2Н-пиран (5,6-дигидро-2Н-пиранил)

н

1,2,3,4-тетрагидропиридин (1,2,3,4-тетрагидропиридннил)

1,2,5,6-тетрЕ1Гидропиридин (1,2,5, б-тетрагидро пиридин ил)

Дирадикал относится к группе, которая имеет две открытых валентности и дополнительно связана с двумя другими группами. Примерами дирадикалов являются, но не ограничиваются этим, -СН2-, -О-.

Когда ен добавляют после ил в конце любого из ранее определенных терминов для образования нового термина, этот новый термин относится к дирадикалу, образованному путем удаления одного атома водорода из первоначального термина, из которого происходит этот новый термин. Например, алкилен относится к дирадикальной группе, образованной путем удаления одного атома водорода из алкильной группы, и метилен относится к двухвалентному радикалу -СН₂-, полученному в результате удаления одного атома водорода из метила. Дополнительные примеры таких дирадикалов включают в себя, но не ограничиваются этим: алкенилен, алкинилен, циклоалкилен, фенилен, гетероциклилен, гетероарилен и (неароматический ненасыщенный карбоциклилен), которые происходят соответственно из алкенила, алкинила, циклоалкила, фенила, гетероциклила, гетероарила и (неароматического ненасыщенного карбоциклила). Например, циклопропитен относится как к

так и к

Например, С₁-С₂алкилен относится ко всем следующим группам: -СН₂-, -СН(СН₃)- и -СН₂-СН₂-. Оксо относится к замещению кислородом с двойной связью =О.

Гидрокси или гидроксил оба относятся к -ОН.

Перфторалкил относится к алкильной группе, в которой все ее атомы водорода заменены атомами фтора.

- 21 015513

Возможный или возможно означает, что впоследствии описанное событие или условие может, но не обязательно, происходить, и что описание включает в себя случаи, когда данное событие или условие происходит, и случаи, при которых оно не происходит. Например, гетероциклильная группа, возможно замещенная алкильной группой означает, что алкил может, но не обязательно, присутствовать, и описание включает в себя ситуации, когда гетероциклильная группа замещена алкильной группой, и ситуации, когда гетероциклильная группа не замещена алкильной группой.

Когда группа возможно замещена или возможно дополнительно замещена некоторыми заместителями, это означает, что атомы водорода этой группы, за исключением случаев, когда группа сама по себе является водородом, где это допустимо, замещены некоторыми заместителями. Например, такое определение группы К представляет собой Н, С1-С₃алкил и фенил, и К возможно дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из -Е, оксо и С1-С₃перфторалкила, подразумевает, что К представляет собой 1) Н (когда К представляет собой Н, К не может быть дополнительно замещен); 2) С1-С₃алкил, возможно дополнительно замещенный 1-3 группами, выбранными из -Е, оксо и С1-С₃перфторалкила; и 3) фенил, возможно дополнительно замещенный 1-3 группами, выбранными из -Е и С1-С₃перфторалкила. Возможное замещение оксо не используется, когда К представляет собой фенил, так как ни один атом фенильной группы не имеет двух атомов водорода, подлежащих замещению оксо, т.е. связь =0.

Фармацевтическая композиция относится к смеси одного или более соединений, описанных в данной заявке, или его(их) физиологически/фармацевтически приемлемым солям, сольватам, гидратам или пролекарствам, с другими химическими компонентами, такими как физиологически/ фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Цель фармацевтической композиции состоит в том, чтобы облегчить введение соединения в организм.

Как использовано в данном описании, физиологически/фармацевтически приемлемый носитель относится к носителю или разбавителю, который не вызывает существенного раздражения в организме и не отменяет биологическую активность и свойства вводимого соединения.

Фармацевтически приемлемый эксципиент относится к инертному веществу, добавляемому в фармацевтическую композицию для дополнительного облегчения введения соединения. Примеры эксципиентов, без ограничения, включают в себя карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.

Как использовано в данном описании, термин фармацевтически приемлемая соль относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства родительского соединения. Такие соли включают в себя:

(1) соли присоединения кислот, которые могут быть получены путем взаимодействия свободного основания родительского соединения с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота и тому подобное, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, (Ό)- или (Ь)-яблочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота и тому подобное; или (2) соли, образующиеся при замещении кислотного протона, присутствующего в родительском соединении, либо ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо координирует с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамйн, Ν-метилглюкамин и тому подобное.

РК относится к рецепторным протеинтирозинкиназам (КТК), нерецепторным или клеточным тирозинкиназам (СТК) и серинтреонинкиназам (8ТК).

Модуляция или модулирование относится к изменению каталитической активности КТК, СТК и 8ТК. В частности, модулирование относится к активации каталитической активности КТК, СТК и 8ТК, предпочтительно активации или ингибированию каталитической активности КТК, СТК и 8ТК, в зависимости от концентрации соединения или соли, которые воздействуют на КТК, СТК или 8ТК, или, более предпочтительно, ингибированию каталитической активности КТК, СТК и 8ТК.

Каталитическая активность относится к скорости фосфорилирования тирозина под влиянием, прямым или опосредованным, КТК и/или СТК, или фосфорилирования серина и треонина под влиянием, прямым или опосредованным, 8ТК.

Приведение в контакт относится к сближению соединения по настоящему изобретению и РКмишени таким образом, что данное соединение может влиять на каталитическую активность РК либо непосредственно, т.е. путем взаимодействия с самой киназой, либо опосредованно, т.е. путем взаимодействия с другой молекулой, от которой зависит каталитическая активность данной киназы. Такое приведение в контакт может осуществляться ίη νίίτο т.е. в пробирке, чашке Петри или тому подобном. В пробирке приведение в контакт может вовлекать только соединение и интересующую РК, или оно может вовлекать целые клетки. Клетки также могут поддерживаться или выращиваться в чашках для клеточных культур и приводиться в контакт с соединением в данном окружении. В этом контексте способность конкретного соединения влиять на связанное с РК расстройство, т.е. 1С₅₀ (средняя ингибирующая концентрация) соединения может быть определена перед применением соединений ίη νίνο с более сложны

- 22 015513 ми живыми организмами. Для клеток, находящихся вне организма, имеются и хорошо известны специалистам в данной области многочисленные способы приведения РК в контакт с соединениями, включая, но не ограничиваясь этим, прямую микроинъекцию в клетки и многочисленные методы с трансмембранными носителями.

Ιη νίίτο относится к методикам, осуществляемым в искусственном окружении, таком как, например, без ограничения, в пробирке или культуральной среде.

Ιη νίνο относится к методикам, осуществляемым в живом организме, таком как, без ограничения, мышь, крыса или кролик.

Термины связанное с РК расстройство РК-управляемое расстройство и аномальная активность РК все относятся к состоянию, отличающемуся несоответствующей, т.е. меньшей или, что более обычно, избыточной каталитической активностью РК, где конкретная РК может представлять собой ВТК, СТК или 8ТК. Несоответствующая каталитическая активность может возникать в результате либо: (1) экспрессии РК в клетках, которые в норме не экспрессируют РК, (2) повышенной экспрессии РК, приводящей к нежелательной клеточной пролиферации, дифференцировке и/или росту, либо (3) пониженной экспрессии РК, приводящей к нежелательному снижению клеточной пролиферации, дифференцировки и/или роста. Сверхактивность РК относится либо к амплификации гена, кодирующего конкретную РК, либо к продуцированию уровня активности РК, который может коррелировать с расстройством клеточной пролиферации, дифференцировки и/или роста (т. е. когда уровень РК увеличивается, тогда увеличивается тяжесть одного или более симптомов клеточного расстройства). Меньшая активность является конечно, противоположной, где тяжесть одного или более симптомов клеточного расстройства увеличивается, когда уровень активности РК снижается.

Термины лечить, проводить лечение и лечение относятся к способу облегчения или отмены РК-опосредованного клеточного расстройства и/или его сопутствующих симптомов. Что касается конкретно рака, то эти термины просто означают, что ожидаемая продолжительность жизни индивидуума, пораженного раком, будет увеличиваться, или что один или более симптомов данного заболевания будут уменьшаться.

Организм относится к любому живому существу, содержащему по меньшей мере одну клетку. Живой организм может быть как простым, как, например, одна эукариотическая клетка, так и сложным, как млекопитающее, включая человека.

Терапевтически эффективное количество относится к такому количеству вводимого соединения, которое будет ослаблять в некоторой степени один или более симптомов расстройства, которое лечат. Что касается лечения рака, то терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое имеет по меньшей мере один из следующих эффектов:

(1) уменьшение размера опухоли;

(2) ингибирование (т.е. замедление в некоторой степени, предпочтительно прекращение) опухолевого метастазирования;

(3) ингибирование в некоторой степени (т.е. замедление в некоторой степени, предпочтительно прекращение) опухолевого роста, и (4) уменьшение в некоторой степени (или предпочтительно устранение) одного или более симптомов, ассоциированных с раком.

Мониторинг означает наблюдение или определение эффекта от приведения соединения в контакт с клеткой, экспрессирующей конкретную РК. Наблюдаемый или определяемый эффект может представлять собой изменение клеточного фенотипа, каталитической активности РК или изменение взаимодействия РК с природным связывающим партнером. Методики наблюдения или определения таких эффектов хорошо известны в данной области. Данный эффект выбран из изменения или отсутствия изменения клеточного фенотипа, изменения или отсутствия изменения каталитической активности указанной протеинкиназы или изменения или отсутствия изменения взаимодействия указанной протеинкиназы с природным связывающим партнером в конечном аспекте данного изобретения.

Клеточный фенотип относится к внешнему виду клетки или ткани, или биологической функции данной клетки или ткани. Примеры клеточного фенотипа, без ограничения, включают размер клетки, клеточный рост, клеточную пролиферацию, клеточную дифференцировку, клеточное выживание, апоптоз и поглощение и использование питательных веществ. Такие фенотипические характеристики измеряются методами, хорошо известными в данной области.

Природный связывающий партнер относится к полипептиду, который связывается с конкретной РК в клетке. Природные связывающие партнеры могут играть роль в передаче сигнала в РКопосредованном процессе сигнальной трансдукции. Изменение взаимодействия природного связывающего партнера с РК может проявляться в виде повышенной или пониженной концентрации комплекса РК/природного связывающего партнера и, как результат, в наблюдаемом изменении способности РК опосредовать сигнальную трансдукцию.

Соединения формул I, II, III и Ша могут быть получены согласно путям синтеза, изображенным на схеме 1 и схеме 2. На схеме 1 и схеме 2 и в описании: ВОС, Вос или Ьос означает Ы-трет

- 23 015513 бутоксикарбонил, ЭСМ означает СН₂С1₂, ΌΣΡΕΆ (также известный как основание Хюнига) означает диизопропилэтиламин, ΌΜΑ означает диметиламин, ЭМБ означает диметилформамид, ДМСО означает диметилсульфоксид, Ε1 означает -СН₂СН₃, ΜΤΒΕ означает метил-трет-бутиловый эфир, ΝΜΡ означает 1-метил-2-пирролидинон, ΤΕΑ означает триэтиламин, ТБА означает трифторуксусную кислоту, ТНБ означает тетрагидрофуран. Хотя схемы 1 и 2 и описание относятся к соединению I, схемы 1 и 2 и описание в равной степени применимы и к соединениям II, III и 111а.

На схеме 1 проиллюстрирован синтез промежуточного соединения Да), используемого для получения соединений формулы I. Аминогруппу замещенной аминокислоты Да) алкилируют с получением соединения ^). Это можно типично осуществить путем обработки соединения Да) алкилирующим агентом в присутствии основания. Активированная электрофильная группировка с двойной связью представляет собой обычно используемый алкилирующий реагент. Типичным реакционным условием алкилирования Да) с помощью активированной электрофильной группировки с двойной связью является обработка Да) активированной группировкой с двойной связью в присутствии сильного основания. Последующая водная обработка дает соединение ДЬ). Аминогруппу соединения Σφ) затем защищают Ьос-группой с получением соединения Дс). Это типично может быть осуществлено путем обработки соединения !(Ь) Вос-агентом в присутствии основания. Типичным условием является обработка соединения !(Ь) с помощью (Вос)₂О в присутствии Μβ₄ΝΘΗ в ΜеСN в качестве растворителя. Карбоновокислотную группу соединения Дс) затем превращают в метиловый сложный эфир соединения Дд). Типичным условием превращения карбоновокислотной группы в метиловую сложноэфирную группу является обработка Дс) метилйодидом в ΌΜΡ в присутствии основания. Соединение Дд) затем подвергают внутримолекулярной альдольной конденсации с получением соединения Де). Это типично может быть осуществлено путем обработки соединения Дд) сильным основанием в апротонном растворителе. Типичным условием является обработка соединения Дд) трет-ВиОК в толуоле. Последующая водная обработка дает соединение Де). Соединение Де) затем подвергают 2+3 циклизации с гидразиновой группировкой с образованием соединения Д£). Типичным условием циклизации является нагревание с обратным холодильником соединения Де) с гидразином и уксусной кислотой в Е1ОН. Атом азота свободного основания пиразола соединения Д£) затем ацилируют с получением соединения Ед). Типичным условием ацилирования является обработка соединения ДР) хлорэтилкарбонатом в ТНБ.

Более подробные условия синтеза для соединения Дд) на схеме 1 можно найти в публикации заявки на патент США № 2003/0171357 и публикации РСТ \УО 02/12242, описания которых включены в данную заявку посредством ссылки.

- 24 015513

На схеме 2 проиллюстрированы два пути, посредством которых соединения формулы I могут быть получены из промежуточного соединения Цд). В первом пути на схеме 2 соединение Цд) подвергают нуклеофильной реакции с электрофильной группировкой Я¹. Эта нуклеофильная реакция может представлять собой ацилирование, алкилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование или одну из многих других реакций, которые осуществляются с аминной функциональной группой. Типичным условием реакции ацилирования является обработка соединения Цд) ацилирующим агентом, таким как Я¹-СОС1, в присутствии основания, такого как 2 эквивалента ОПРА, в растворителе, таком как дихлорметан. Реакционную смесь перемешивают в диапазоне от 0°С до комнатной температуры в течение 12 ч. Последующая водная обработка дает соединение ВД). Вос-группу на пиррольном азоте соединения ^й) затем удаляют с получением соединения Щ). Это типично может быть осуществлено путем обработки ^й) сильной кислотой. Типичным реакционным условием является обработка соединения ^й) 4н. НС1 в диоксане и ЭСМ. Последующая водная обработка дает соединение Щ). Пиррольный ΝΉ соединения Щ) затем ацилируют с получением хлорформиата Ηί). Это типично может быть осуществлено с использованием фосгена, трифосгена или другого эквивалента. Типичным реакционным условием является обработка Щ) 2 эквивалентами трифосгена в ОСМ при 0°С в течение четырех часов. Последующая мягкая щелочная обработка насыщенным ЫаНСО3 и очистка дает соединение Ηί). Соединение I® затем обрабатывают нуклеофильной группировкой Я¹. Нуклеофил может представлять собой спиртовую, аминную или одну из многих других функциональных групп, которые могут реагировать с хлорформиатом Ηί). Типичная реакция включает обработку Ηί) нуклеофилом, таким как 1,5 эквивалента спирта в присутствии 2 эквивалентов основания, такого как К2СО3, в растворителе, таком как ЭМЕ. Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение восьми часов, и растворитель удаляют. Альтернативно, ВД) может быть обработан 1,5 эквивалентами амина в присутствии 1 эквивалента основания, такого как ОПРА, в растворителе, таком как ТНР. Последующая обработка в протонном растворителе, таком как метанол, в присутствии основания, такого как ТЕА, с последующей очисткой дают соединение формулы I.

Альтернативно, соединение Щ) может быть затем подвергнуто нуклеофильной реакции с электрофилом Я⁴ с получением соединения ^к). Нуклеофильная реакция, осуществляемая для этой трансформации, может представлять собой алкилирование, ацилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование. Реакцию ацилирования Щ) с получением ^к) осуществляют путем обработки соединения Щ) ацилирующим реагентом в присутствии основания. Типичное реакционное условие состоит в смешивании соединения Щ) с избытком основания, такого как ОПР Ά, в ЭСМ и добавления полученного раствора к изоцианату при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, и последующая водная обработка дает соединение ^к). Этиловую сложноэфирную защитную группу на пиразольном азоте соединения ^к) удаляют с получением соединения формулы I. Это типично может быть осуществлено путем обработки соединения ^) основанием. Типичное реакционное условие состоит в нагревании соединения ^к) с обратным холодильником в диоксане и ЭСМ в присутствии 2-3 эквивалентов ЫОН. После

- 25 015513 дующая водная обработка дает соединение формулы I.

Во втором пути на схеме 2 Вос-группу на пиррольном азоте удаляют с получением соединения 1(1). Это типично может быть осуществлено путем обработки соединения 1(д) сильной кислотой. Типичным реакционным условием является обработка соединения 1(д) 4 н. НС1 в диоксане и ОСМ. Последующая водная обработка дает соединение 1(1). Соединение 1(1) затем может быть подвергнуто нуклеофильной реакции с электрофилом В⁴ с получением соединения 1(т). Поскольку группа -ΝΗ₂, присоединенная к пиразолу в соединении 1(1), является менее реакционноспособной, чем пиррольный азот 1(1), трансформация 1(1) в 1(т) может быть осуществлена без защиты пиразольной группы -ΝΗ₂ соединения 1(1). Нуклеофильная реакция, осуществляемая для этой трансформации, может представлять собой алкилирование, ацилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование. Для достижения реакционной селективности предпочтительными являются относительно мягкие реакционные условия. Реакцию ацилирования 1(1) с получением 1(т) осуществляют путем обработки соединения 1(1) ацилирующим реагентом в присутствии основания. Типичное реакционное условие состоит в смешивании соединения 1(1) с избытком основания, такого как ЭРЕА, в ОСМ и добавления полученного раствора к изоцианату при 0°С. Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение примерно двух часов, и последующая водная обработка дает соединение 1(т).

Соединение 1(т) затем подвергают нуклеофильной реакции с электрофильной группировкой В¹. Эта нуклеофильная реакция может представлять собой ацилирование, алкилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование или одну из многих других реакций, которые осуществляются по аминной функциональной группе. Типичным реакционным условием ацилирования является обработка соединения 1(т) ацилирующим агентом, таким как В'^СО, в присутствии основания, такого как 2 эквивалента ЭРЕА, в растворителе, таком как дихлорметан, в течение 2 ч. Альтернативно, 1(т) может быть обработан ацилирующим агентом, таким как В¹-СООВ, где В представляет собой активирующую группу, такую как пара-нитрофенил, в присутствии основания, такого как 2 эквивалента ОГРЕЛ, в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан. Последующая водная обработка дает соединение 1(п). Этиловую сложноэфирную защитную группу на пиразольном азоте соединения 1(п) удаляют типично с помощью основания с получением свободного основания соединения I. Типичное реакционное условие состоит в смешивании соединения 1(п) с ТЕА в протонном растворителе, таком как метанол, с последующей очисткой для получения соединения формулы I.

Альтернативно, этиловую сложноэфирную защитную группу на пиразольном азоте соединения 1(т) удаляют с получением свободного основания соединения 1(о). Это типично может быть осуществлено путем обработки соединения 1(т) основанием. Типичное реакционное условие состоит в нагревании соединения 1(т) с обратным холодильником в диоксане и ОСМ в присутствии 2-3 эквивалентов ЫОН. Последующая водная обработка дает соединение 1(о). Соединение 1(о) затем подвергают нуклеофильной реакции с электрофильной группировкой В¹. Эта нуклеофильная реакция может представлять собой ацилирование, алкилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование или одну из многих других реакций, которые осуществляются по аминной функциональной группе. Типичным реакционным условием ацилирования является обработка соединения 1(о) ацилирующим агентом, таким как В^!-СОС1, В присутствии основания, такого как 2 эквивалента ОГРЕА, в растворителе, таком как дихлорметан. Реакционную смесь перемешивают в течение четырех часов, и в результате последующей водной обработки и очистки получают соединение формулы I.

Если не указано иначе, то все ссылки в данном описании на соединения по изобретению включают в себя ссылки на их соли, сольваты, гидраты и комплексы, и на сольваты, гидраты и комплексы их солей, включая полиморфы, стереоизомеры и их варианты, меченые изотопами.

Фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли присоединения кислот и оснований (включая двойные соли).

Подходящие соли присоединения кислот образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают в себя соли ацетат, аспартат, бензоат, бесилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, хибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, гозилат и трифторацетат.

Следует понимать, что когда в настоящем изобретении раскрыта конкретная соль свободного основания соединения В или конкретная соль свободной кислоты соединения А, тогда в пределах настоящего изобретения также находится соответствующее свободное основание соединения В или соответствующая свободная кислота соединения А. Обработка соли свободного основания соединения В небольшим количеством водного К2СО3 с последующей экстракцией водного раствора большим количеством органического растворителя обычно дает свободное основание соединения В с хорошим выходом. Если свободное основание соединения В является сильно растворимым в воде, то рекомендуют использовать соответствующий органический растворитель для растворения соли с последующим добавлением твердого К2СО3. Последующая фильтрация или хроматография обычно дает свободное основание соединения В.

- 26 015513

Свободная кислота соединения А. может быть получена из его соли похожими способами.

Подходящие соли оснований образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают в себя соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглюмина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.

Для обзора подходящих солей см. Нап'Ьоок о£ Рйагтасеийса1 8а11к: Ргорегйек, 8е1ес1юп, апб Ике Ьу 81ай1 ап' Аегти1й (Айеу-УСН, Аешйет, Сегтапу, 2002), описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Фармацевтически приемлемая соль соединений по изобретению может быть легко получена путем смешивания вместе растворов соединения и желательной кислоты или основания, при необходимости. Соль можно осаждать из раствора и собирать фильтрацией или можно извлекать путем выпаривания растворителя Степень ионизации в соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной.

Соединения по изобретению могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах. Термин сольват использован в данной заявке для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например, этанола. Термин гидрат используют, когда растворитель представляет собой воду. Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают в себя гидраты и сольваты, где растворитель кристаллизации может быть замещен изотопом, например Э₂О, б₆-ацетон, б₆-ДМСО.

Также в объем изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включений лекарственного средства/носителя, где, в отличие от вышеупомянутых сольватов, лекарственное средство и носитель присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также включены комплексы лекарственного средства, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Для обзора таких комплексов см. 1 Рйагт 8ά, 64 (8), 1269-1288 Ьу На1еЬйап (Аидик1 1975), описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Также в объем изобретения входят полиморфы, пролекарства и изомеры (включающие оптические, геометрические и таутомерные изомеры) соединений по изобретению.

Производные соединений по изобретению, которые сами по себе могут иметь небольшую фармакологическую активность или не иметь ее вовсе, могут, при введении пациенту, превращаться в соединения по изобретению, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называются пролекарствами. Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в Рго-бгидк ак №ме1 Оейуегу 8ук1етк, Уо1. 14, АСЗ Зутрокшт Зепек (Т ШдисЫ ап' А 81е11а) и ВюгеуегЫЫе Сатегк ш Эгид Оеыдп, Регдатоп Ргекк, 1987 (еб. Е В Восйе, Атепсап Рйагтасеийса1 Аккоаайоп), описания которых включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Пролекарства в соответствии с изобретением могут быть получены, например, путем замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях по изобретению, некоторыми группировками, известными специалистам в данной области в качестве прогруппировок, как описано, например, в 'Ъеыдп о£ Ргобгидк Ьу Н Випбдаагб (Е1кеу1ег, 1985), описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Некоторые примеры пролекарств в соответствии с изобретением включают в себя:

(1) когда соединение содержит карбоновокислотную функциональную группу (-СООН), ее сложный эфир, например, замещение водорода (С₁-С₈)алкилом;

(2) когда соединение содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), ее простой эфир, например, замещение водорода (С₁-С₆)алканоилоксиметилом; и (3) когда соединение содержит первичную или вторичную функциональную группу амино (-МН₂или -МНВ, где В+Н), ее амид, например, замещение одного или обоих атомов водорода (С₁-С₁₀)алканоилом.

Дополнительные примеры замещающих групп в соответствии с упомянутыми выше примерами и примеры других типов пролекарств можно найти в вышеупомянутых ссылках.

В заключение, некоторые соединения по изобретению сами по себе могут действовать в качестве пролекарств других соединений по изобретению.

Соединения по изобретению, содержащие один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Когда соединение по изобретению содержит алкенильную или алкениленовую группу, тогда возможны геометрические цис/транс (или Ζ/Е) изомеры. Когда соединение содержит, например, кето- или оксимную группу или ароматическую группировку, тогда может встречаться таутомерная изомерия (таутомерия). Одно соединение может демонстрировать более чем один тип изомерии.

В объем изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений по изобретению, включая соединения, демонстрирующие более чем один тип изомерии, и смеси одного или более таких изомеров. Также включены соли присоединения кислот или оснований, где противоион является оптически активным, например, Ό-лактат или Ь-лизин, или рацемическим, на

- 27 015513 пример, ОЬ-тартрат или ОЬ-аргинин.

Цис/транс-изомеры могут быть разделены стандартными методами, хорошо известными специалистам в данной области, например хроматографией и фракционной кристаллизацией.

Стандартные методы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают в себя хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (НРЬС).

Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или, в случае, когда соединение содержит кислотную или основную группировку, кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации, и один или оба диастереоизомера превращены в соответствующий(е) чистый(е) энантиомер(ы) способами, хорошо известными специалисту в данной области.

Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, типично НРЬС, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, типично гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, типично от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, типично 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь.

Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены стандартными методами, известными специалистам в данной области; см., например, 8!егеосйетщЬу о£ Огдашс Сотроипбк Ьу Е Ь Е11е1 (\УПсу.

Уогк, 1994), описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Изобретение также включает в себя меченные радиоактивными изотопами соединения по изобретению, где один или более атомов заменены атомом, имеющим такое же атомное число, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают в себя изотопы водорода, такие как ²Н и ³Н, углерода, такие как ¹¹С, ¹³С и ¹⁴С, хлора, такой как ³⁶С1, фтора, такой как Р, йода, такие как I и I, азота, такие как N и Ν, кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такой как ³²Р, и серы, такой как ³⁵8. Некоторые меченные изотопами соединения по изобретению, например соединения, включающие радиоактивный изотоп, полезны в исследованиях распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Радиоактивные изотопы тритий ³Н и углерод-14 ¹⁴С особенно полезны для этой цели в связи с легкостью их включения и легкими способами определения. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий ²Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например, увеличенный период полувыведения ίη у1уо или сниженные дозовые потребности, и поэтому может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Замещение позитрон-излучающих изотопов, таких как ¹¹ С, ¹⁸Р, ¹⁵О и ¹³Ν, может быть полезным в РЕТ (позитронно-эмиссионная томография) исследованиях анализа занятости рецептора субстратом.

Меченные радиоактивными изотопами соединения по изобретению, как правило, могут быть получены стандартными методами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в данной заявке, с использованием соответствующего меченного радиоактивным изотопом реагента вместо немеченного реагента, используемого иначе.

Фармацевтически приемлемые сольваты согласно изобретению включают в себя сольваты, где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, например Э₂О, 6₆-ацетон, 6₆-ДМСО.

Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов, или их смесей. Они могут быть получены, например, в виде твердых прессованных масс, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, сушка сублимацией, сушка распылением или сушка выпариванием. Для этой цели могут быть использованы микроволновая или радиочастотная сушка.

Соединения можно вводить сами по себе или в комбинации с одним или более другими соединениями по изобретению, или в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами (или в виде любой их комбинации). Как правило, они будут вводиться в виде препарата в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин эксципиент используют в данной заявке для описания любого другого ингредиента, чем соединение(я) по изобретению. Выбор эксципиента будет в большой степени зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.

Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по изобретению, и способы их приготовления будут совершенно очевидны специалистам в данной области. Такие композиции и способы их приготовления можно найти, например, в Кетшд1оп'к РйагтасеиЬса1 8с1епсек, 19(П Ебйюп (Маск РиЬйкЬтд Сотрапу, 1995), описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

- 28 015513

Пероральное введение

Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может вовлекать глотание, чтобы соединение прошло в желудочно-кишечный тракт, или может быть использовано трансбуккальное или сублингвальное введение, с помощью которых соединение поступает в кровоток непосредственно из ротовой полости.

Препараты, подходящие для перорального введения, включают в себя твердые препараты, такие как таблетки, капсулы, содержащие твердые частицы, жидкости или порошки, лепешки (в том числе наполненные жидкостью), жвачки, мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосомы, пленки (включая мукоадгезивные), овули, спреи и жидкие препараты.

Жидкие препараты включают в себя суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие препараты могут быть использованы в виде наполнителей в мягких или твердых капсулах и типично включают в себя носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие препараты также могут быть получены путем растворения твердого вещества, например из саше.

Соединения по изобретению также могут быть использованы в быстро растворяющихся, быстро распадающихся лекарственных формах, таких как формы, описанные Ыапд и С’Неп в Ехрей Оршюп ίη ТНегареиНс Ра1еп15. 11 (6), 981-986 (2001), описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Для таблетированных лекарственных форм, зависимых от дозы, лекарственное средство может составлять от 1 до 80 мас.% лекарственной формы, более типично от 5 до 60 мас.% лекарственной формы. Кроме лекарственного средства, таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают в себя натрия крахмала гликолат, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, разрыхлитель будет составлять от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% лекарственной формы.

Связующие вещества обычно используют для придания когезивных свойств таблетированному препарату. Подходящие связующие вещества включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и тому подобное), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дикальцийфосфата дигидрат.

Таблетки также могут возможно содержать поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и скользящие вещества, такие как диоксид кремния и тальк. Когда присутствуют поверхностно-активные агенты, обычно они находятся в количествах от 0,2 до 5 мас.% таблетки и скользящие вещества типично составляют от 0,2 до 1 мас.% таблетки.

Таблетки также обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия, и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества обычно присутствуют в количествах от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% таблетки.

Другие стандартные ингредиенты включают в себя антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и вкусомаскирующие агенты.

Примерные таблетки содержат вплоть до примерно 80 мас.% лекарственного средства, от примерно 10 до примерно 90 мас.% связующего вещества, от примерно 0 до примерно 85 мас.% разбавителя, от примерно 2 до примерно 10 мас.% разрыхлителя и от примерно 0,25 до примерно 10 мас.% смазывающего вещества.

Таблет-смеси могут быть спрессованы непосредственно или с помощью роллера с образованием таблетки. Альтернативно, таблет-смеси или порции смесей могут быть подвергнуты влажной, сухой грануляции или грануляции из расплава, застыванию из расплава или экструзии перед таблетированием. Конечный препарат может включать один или более слоев и может иметь покрытие или не иметь покрытия; или может быть инкапсулирован.

Приготовление таблеток обсуждается подробно в Р11агтасеиНса1 Бокаде Богтк: ТаЫеК Уо1. 1, Ьу Н. ЫеЬегтап апб Ь. ЬасЬтап, Магсе1 Беккег, Ν.Υ., Ν.Υ., 1980 (18ВЫ 0-8247-6918-Х), описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Твердые препараты для перорального введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.

Подходящие препараты с модифицированным высвобождением описаны в патенте США № 6106864. Детали других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые частицы, можно найти в Уегта е1 а1, РЬагтасеиДса1 Тес1по1оду Оп

- 29 015513

11пе, 25(2), 1-14 (2001). Применение жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в АО 00/35298. Описания этих документов включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Парентеральное введение

Соединения по изобретению также можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы для парентерального введения включают в себя внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, интратекальный, интравентрикулярный, интрауретральный, интрастернальный, внутричерепной, внутримышечный и подкожный. Подходящие устройства для парентерального введения включают в себя игольные (включая микроигольные) инъекторы, безыгольные инъекторы и методы инфузии.

Парентеральные препараты представляют собой типично водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводороды и буферные агенты (предпочтительно с рН от 3 до 9), но для некоторых применений их удобнее приготавливать в виде стерильного неводного раствора или в виде высушенной формы, которую будут использовать вместе с подходящим носителем, таким как стерильная, апирогенная вода.

Приготовление парентеральных препаратов в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, может быть легко осуществлено с использованием стандартных фармацевтических методов, хорошо известных специалистам в данной области.

Растворимость соединений по изобретению, используемых в приготовлении парентеральных растворов, может быть увеличена путем применения соответствующих способов приготовления, таких как включение агентов, усиливающих растворимость.

Препараты для парентерального введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение. Таким образом, соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде твердого, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких препаратов включают в себя стенты, покрытые лекарственным средством, и микросферы из РСЬА (ро1у(1асйс-со-д1усо11с ас1Д), сополимер молочной и гликолевой кислот).

Местное введение

Соединения по изобретению также можно вводить местно в кожу или слизистую оболочку, т.е. дермально или трансдермально. Типичные препараты для этой цели включают в себя гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, перевязочный материал, пены, пленки, трансдермальные пластыри, прокладки, имплантаты, тампоны, волокна, бинты и микроэмульсии. Липосомы также могут быть использованы. Типичные носители включают в себя спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения; см., например, 1 РЬагт 8с1, 88 (10), 955-958 Ьу Ρίηηίη апД Могдап (ОсЮЬег 1999). Другие способы местного введения включают в себя доставку с помощью электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и микроигольной или безыгольной (например, Ро^Децес!™, В1о)ес1™ и т.д.) инъекции. Описания этих документов включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Препараты для местного введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.

Введение путем ингаляции/интраназальное введение

Соединения по изобретению также можно вводить интраназально или путем ингаляции, типично в форме сухого порошка (либо сами по себе, в виде смеси, например, в сухой смеси с лактозой, либо в виде частицы со смесью компонентов, например, смешанной с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из сухого порошкового ингалятора или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея, атомайзера (предпочтительно атомайзера с использованием электрогидродинамики для производства мелкодисперсного тумана) или небулайзера, с применением или без применения подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может включать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.

Контейнер под давлением, насос, спрей, атомайзер или небулайзер содержит раствор или суспензию соединения(й) по изобретению, содержащий(ую), например, этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизации или продления высвобождения активного(ых) пропеллента(ов) в качестве растворителя и возможное поверхностно-активное вещество, такое как сорбитан триолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.

Перед применением в сухом порошковом или суспензионном препарате лекарственный продукт подвергают микронизации до размера, подходящего для доставки путем ингаляции (типично менее чем 5 мкм). Это может быть достигнуто любым подходящим способом измельчения, таким как размол на спиральной струйной мельнице, размол на струйной мельнице с псевдоожиженным основанием, сверхкритическая флюидная технология с образованием наночастиц, гомогенизация высокого давления или суш

- 30 015513 ка распылением.

Капсулы (изготовленные, например, из желатина или НРМС), блистеры и картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть приготовлены для того, чтобы содержать порошковую смесь соединения по изобретению, подходящего порошкового основания, такого как лактоза или крахмал, и модификатора качества, такого как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно последнее. Другие подходящие эксципиенты включают в себя декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.

Подходящий препарат раствора для применения в атомайзере с использованием электрогидродинамики для производства мелкодисперсного тумана может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на воздействие, и объем воздействия может варьировать от 1 до 100 мкл. Типичный препарат включает соединение по изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут быть использованы вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.

Подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрия, могут быть добавлены в такие препараты по изобретению, предназначенные для введения путем ингаляции/интраназального введения.

Препараты для введения путем ингаляции/интраназального введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения с использованием, например, поли(сополимера ОЬ-молочной и гликолевой кислот) (РСЬА). Препараты с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.

В случае сухих порошковых ингаляторов и аэрозолей дозовую единицу определяют с помощью клапана, который высвобождает отмеренное количество. Единицы в соответствии с изобретением типично приспособлены для введения отмеренной дозы или пшика, содержащих желательное количество соединения по изобретению. Общая суточная доза может быть введена в виде однократной дозы или, что более обычно, в виде разделенных доз в течение суток.

Ректальное/интравагинальное введение

Соединения по изобретению могут быть введены ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао представляет собой традиционную основу суппозитория, но при необходимости могут быть использованы различные альтернативы.

Препараты для ректального/интравагинального введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения.

Препараты с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.

Глазное введение

Соединения по изобретению также можно вводить непосредственно в глаз или ухо, типично в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, рН-регулируемом, стерильном солевом растворе. Другие препараты, подходящие для глазного и внутриушного введения, включают в себя мази, биодеградируемые (например абсорбирующие гелевые губки, коллаген) и небиодеградируемые (например силиконовые) имплантаты, тампоны, линзы и корпускулярные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, геллановая камедь, могут быть включены вместе с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Такие препараты также могут доставляться с помощью ионтофореза.

Препараты для глазного/внутриушного введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, направленное или программируемое высвобождение.

Другие технологии

Соединения по изобретению могут быть объединены с растворимыми макромолекулярными агентами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полиэтиленгликольсодержащие полимеры, для улучшения их растворимости, скорости растворения, маскировки вкуса, биодоступности и/или стабильности для применения в любом из вышеупомянутых способов введения.

Обнаружили, что комплексы лекарственного средства и циклодекстрина, например, обычно полезны для большинства лекарственных форм и путей введения. Могут быть использованы как комплексы включений, так и невключений. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством может быть использован циклодекстрин в качестве дополнительной добавки, т.е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Чаще всего для этих целей используют альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в публикации РСТ №№ XV О 91/11172, XVО 94/02518 и νθ 98/55148, описания которых включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

- 31 015513

Дозировка

Количество вводимого активного соединения будет зависеть от субъекта, которого лечат, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, распределения соединения и выбора лечащего врача. Однако эффективная дозировка типично находится в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 35 мг/кг/сутки, в однократных или раздельных дозах. Для человека 70 кг это будет составлять от примерно 0,07 до примерно 7000 мг/сутки, предпочтительно от примерно 0,7 до примерно 2500 мг/сутки. В некоторых случаях уровни дозировки ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона могут быть более чем адекватными, тогда как в других случаях могут быть использованы еще большие дозы, которые не вызывают какого-либо вредного побочного эффекта, причем такие большие дозы типично делят на несколько меньших доз для введения в течение суток.

Набор частей

Поскольку может быть желательным введение комбинации активных соединений, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, то в объем настоящего изобретения входит, что две или более фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по изобретению, могут быть для удобства объединены в форме набора, подходящего для совместного введения данных композиций. Таким образом, набор по изобретению включает две или более отдельных фармацевтических композиций, из которых по меньшей мере одна содержит соединение по изобретению, и средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является привычная блистерная упаковка, используемая для упаковывания таблеток, капсул и тому подобного.

Набор по изобретению особенно подходит для введения различных лекарственных форм, например, пероральных и парентеральных, для введения раздельных композиций в различных дозовых интервалах или для титрования раздельных композиций относительно друг друга. Для облегчения соблюдения режима и схемы лечения набор типично включает инструкции по введению и может быть предложен вместе с памяткой.

Примеры

В следующих примерах и подготовительных примерах, ВОС, Вос или Ьос относится к Ы-третбутоксикарбонилу, ί,’ΒΖ относится к карбобензилокси, ОСЕ относится к дихлорэтану, ЭСМ относится к дихлорметану, О1С относится к диизопропилкарбодиимиду, ОГРЕА или ΌΓΕΑ относится к диизопропилэтиламину, ΌΜΑ относится к Ы,Ы-диметилацетамиду, ΌΜΕ относится к 1,2диметоксиэтану, ΌΜΕ относится к диметилформамиду, ДМСО относится к диметилсульфоксиду, ЭРРР относится к 1,3-бис(дифенилфосфино)пропану, НАТИ относится к О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония гексафторфосфату, НВТИ относится к О-бензотриазол-1-ил-Ы,Ы,Ы',Ы'тетраметилурония гексафторфосфату, НОАс относится к уксусной кислоте, НОВ! относится к гидрату 1-гидроксибензотриазола, 'ТРА относится к изопропиловому спирту, ЬАН относится к алюмогидриду лития, ’ΈίΗΜΌδ относится к бис(триметилсилил)амиду лития, МТВЕ относится к метил-третбутиловому эфиру, ЫМР относится к 1-метил-2-пирролидинону, ТЕА относится к триэтиламину, ТЕА относится к трифторуксусной кислоте, Т!Р§ относится к триизопропилсилил- и Тй относится к трифенилметил-.

Конкретные примеры

Путь II (сначала концевая группа).

Пример 1. (18)-2-(Диметиламино)-1-фенилэтил-3-(бензоиламино)-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат.

- 32 015513

Получение соединения 1а: 5-трет-бутил-2-этил-3-(бензоиламино)-6,6-диметилпирроло[3,4-с]пиразол-2,5(4Н,6Н)-дикарбоксилат.

К охлажденному (0°С) и перемешиваемому раствору !(д) (12,0 г, 37,0 ммоль) и ЭФЕА (13,0 мл, 74,0 ммоль) в дихлорметане (100 мл) по каплям добавляли раствор бензоилхлорида (5,75 г, 40,7 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Полученный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь промывали водой (2x75 мл), сушили над №ь8О₄. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (40% этилацетата в гексане) с получением амида 1а (15,0 г, 95,0%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ: 1.44-1.56 (т, 12Н) 1.69 (8, 3Н) 1.75 (8, 3Н) 4.58 ф, 1=7.10 Гц, 2Н) 4.74 (8, 1Н) 4.79 (δ, 1Н) 7.44-7 64 (т, 3Н) 7.87-7.96 (т, 2Н) 10.97-11.11 (т, 1Н).

Структура и пример #	Химическое название, аналитические данные и примечания
				5-трет-бутил-2-этил-3-[(4-фторбензоил)амино)- 6,6-диметилпирроло[3,4-с]пиразол-2,5(4/7,67/)дикарбоксилат.
		н,с \ ^СНз ⁴ л		1Н-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ΐ/) 5 млн'¹ 1,44-
г	н	Мд	1.58 (т, 12Н) 1.68 (5, ЗН) 1.75 (я, ЗН) 4.58 (_Ч, 7=7.16
н₃с	ΗΝ д		сн₃	Гц, 2Н) 4.72 (5,1Н) 4.77 (8,1Н) 7.13-7.24 (т, 2Н) 7.89- 7.99 (т, 2Н) 11.01 (4,7=24.68 Гц, 1Н). 1СМ5
	V			(жидкостная хроматография/масс-спектроскоиия)
	/ г			(АРС1 (химическая ионизация при атмосферном
2а				давлении), М+Н⁴): 447,5. Способ из 1а: Получали с 94%-ным выходом из 1(§) и 4-фторбензоилхлорида Перекристаллизовывали из
				этилацетата и гексана.
				5-трет-бутил-2 -этил-3- [(2-фторбензоил)амино\|- 6,6-димегилпирроло[3,4-с\|пиразол-2,5(4Я,6Я)-
		н₃с		дикарбоксилат.
		тЧс	СН₃	1Н-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ΐ/) δ млн ¹ 1.43-
г~	⁰ Υ	о—4—сыт.	1.57 (ш, 12Н) 1.69 (5, ЗН) 1.75 (я, ЗН) 4.59 (_Ч,7=7.03
н_}с	нм		СНз
	ύ		Гц, 2Н) 4.73 (₈, 1Н) 4.79 (я, 1Н) 7.20 (44,7=7.54, 4.52 Гц, 1Н) 7.27-7.37 (т, 1Н) 7.50-7.61 (т, 1Н) 8.08-8.20

				(т, 1Н) 11.34(44,7=17.71,13.19 Гц, 1Н). ЬСМ8
За				(АРС1, М+Н⁴): 447,6. Способ из 1а: Получали с 91%-ным выходом из 1(§) и 2-фторбензоилхлорида.
		АС о		5-шреш-бутнл-2-этиЛ’-3-[(2,4дифторбензоил)амино]“6,6-диметилпирроло{3,4с]пиразол-2,5(4/7,бТ/удикарбокснлат.
	1Н-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-7) δ млн’¹ 1.44-
Н₃С	Е /		СНз	1.57 (ш, 12Н) 1.69 (з, ЗН) 1.75 (з, ЗН) 4.58 (ф 7=7.10 Гц, 2Н) 4.72 (в, 1Н) 4.77 (з, 1Н) 6.89-7.00 (т, 1Н) 7.04
	Чч			(1,7=8.19 Гц, 1Н) 8.12-8.25 (т, 1Н) 11.29(44,7=18.46,
	Р			13.00 Гц, 1Н). ГСМ8 (АРС1, М+Н*): 465,4.
4а				Способ из 1а: Получали с 91%-ным выходом из 1(§) и 2,4-дифторбензоилхлорида. Перекристаллизовывали из гексана.
				5-/нре/м-бутнл-2-эт11л-6,6-диметил-3-{[4-
		^и,с\		(трифторметил)бензопл ]амино}пирроло[3,4-
	ЬС	СН,	с]пирэзол-2,5(4/7,6/7)-д1:1карбоксилат.
г Н₃С	—о у нм	1Н-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-7) δ млн'¹ 1.45-
	с			1.60 (ш, 12Н) 1.71 (8,ЗН) 1.77 (я, ЗН) 4.61 (ц, 7=7.10
	У			Гц, 2Н) 4.75 (з, 1Н) 4.81 (з, 1Н) 7.74-7.87 (т, 2Н) 8.00- 8.10 (т, 2Н) 11.15 (3,7=25.06 Гц, 1Н). ЬСМ5 (АРС1,
	7%			М+Н*): 497,5.
5а				Способ из 1а: Получали с 72%-ным выходом из 1(§) и 4-трифторметилбензоилхлорида.

- 33 015513

	Н₃С уА	ч° 0—		5-»грет-бутил-2-этил-6,6-диметил-3-[(пиридин-2илкарбонил)амино]пцрроло[3,4-с]пиразол2,5(4Я,677)-дикарбоксилат.
г	у	1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-7₆) а млн' 1.38 (ΐ, ./7 06
Н₅С	нм \=>°		СН,	Гц, ЗН) 1.46 (а, 7=5.46 Гц, 9Н) 1.60 (а, 7=4.90 Гц, 6Н)
				4.47 (ч, 7=7.03 Гц, 2Н) 4.61 (ά, 7=8.48 Гц, 2Н) 7.69-
	г			7.77 (ш, 1Н) 8.09 (1,7=7.72 Гц, 1Н) 8.15-8.22 (т, 1Н)
	ρ-ύ\			8.75 (4,7=4.52 Гц, 1Н) 12.10 (4,7=5.84 Гц, 1Н). ЬСМЗ
6а				(АРС1, М+Н*): 430,5. Способ из 1а: Получали с 93%-ным выходом из 1(§) и 2-пиридилкарбонилхлорида.

				5-»феш-бутил-2-этил-3-(ацетиламино)-6,6- диметилпирроло\|3,4-<?]пиразоЛ“2,5(4Я,6//)-
	Η₃ς	сн₃ 0		дикарбоксилат.
	ЛуС	4-у СН₃ О--4—СН,	’Н-ЯМР (ДМСО-4₆) δ: 1.34 (1,1 = 8.0 Гц, ЗН), 1.42-
Н₃С	ΗΝ У° Н₃С		сн₃	1.45 (т, 9Н), 1.56 (з, ЗН), 1.57(5, ЗН), 2.12-2.13 (4,3 = 4.0 Гц, ЗН), 4.36-4.43 (т, 4Н), 10.15 (з, 1Н). ЬСМ8 [М
7а				+ Н]⁺367. Способ из 1а: Получали с 54%-ным выходом из 1(§) и ацетилхлорида.
	Н₃С °ЕуС>			5-трет-бутил-2-этил-3-(изобутириламино)-6,6диметилпирроло[3,4-с\|пир азол-2,5(477,677)дикарбоксилат.
г~	СН, <	СН, -4—сн₃	‘Н-ЯМР (ДМСО-4₆) δ: 1.11 (4,7= 7.1 Гц, 6Н), 1.34 (1, 7= 7.1 Гц, ЗН), [1.43 (з), 1.46 (з) 9Н вместе], [1.57 (з),
	Х‘ СН,		сн_э	1.58 (з) 6Н вместе], 2.70 (квинт, ά, ⁼ 6.8 Гц,Л = 3.5 Гц, 1Н), [4,48 ($), 4,43 (з) 2Н вместе], 4,42 (ψ 7 =
8а			7.1 Гц, 2Н), 10.12 (6, 1Н). Анал. (С „Η30Ν4Ο5) С, Η, Ν. Г.СМ8 (АРС1, М+Н⁺): 395,4. Способ из 1а: Получали с 94%-ным выходом из Ι(β) и изобутирилхлорида.



				5-/ире/я-бутил-2-этил-5- [(циклопропилкарбоннл)амино]-6,6*
				диметилпирроло[3,4-с\|пиразол-2,5(4Я,677)-
	о, АА	СН₃ 0		дикарбоксилат.
Л	У—^Ν 11 ^г	—у сн₃ о—(—сн₃	‘Н-ЯМР (ДМСО-ад δ: 0.85 (т, 4Н), 1.35 ((,7= 7.1 Гц,
Н₃С	ΗΝ Г		СН,	ЗН), [1.42 (в), 1.45 (з) 9Н вместе], [1.55 (в), 1.57 (5) 6Н вместе], 1.99 (т, 1Н), [4.32 (з), 4.36 (з) 2Н вместе],
9а				4.42(4,7=7.1 Гц, 2Н), 10.41 (з, 1Н). Анал. С, Η, Ν. ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 393,4. Способ из 1а: Получали с 95%-ным выходом из 1(?) ц циклопропанкарбонилхлорида.
				5-лг/>е/м-бутил-2-этил-3-((2,2- диметилпропаноил)амино]-6,6-
				диметилпирроло\|3₃4-с]11иразол-2,5(4//,6//)-
Г~	у/у< Г уУ/	сн₃ У. У о-усн_?	дикарбоксилат. ‘Н-ЯМР (ДМСО-4б)5: 1.21 (з, 9Н), 1.34 ((,7= 7.1 Гц,
н₃с	“X Н₃С		СН,	ЗН), [1.43 (з), 1.46 (з) 9Н вместе], [1.56 (з), 1.58 (з) 6Н вместе], [4.43 (з), 4.47 (з) 2Н вместе], 4.43 7= 7.1
10а			Гц, 2Н), [10.21 (з), 10.25 Гз) 1Н вместе]. Анал. Ο^οΗ,ζΝιΟί) С, Η, Ν. ЬСМЙ (АРС1, М+Н*): 353,2. Способ из 1а: Получали с 95%-ным выходом из 1(§) и триметилацетилхлорида.

- 34 015513

Н1С НМ СН-, о На	5-тре/и-бутил-2-этил-3](циклобутилкарбонил)амино]-6,6диметилпирроло[3,4-с\|пиразол-2,5(4//,6//)дикарбоксилат. 'Н-ЯМР (ДМСО-бб) 1.34 11,7 8.0 Гц, ЗН), 1.43-1.46 (ιη, 9Н), 1.56 (з, ЗН), 1.58 (з, ЗН), 1.75-1.84 (т, 1Н), 1.90-1.99 (т, 1Н), 2.13-2.21 (т,4Н), 3.29-3.37 (т, 1Н), 4.38-4.44 (т, 4Н), 9.98 (з, 1Н). 1.СМ8 [М + Н]⁺ 407. Способ из 1а: Получали с 70%-ным выходом из 1(§) и циклобутанкарбонилхлорида.
Н₃С ΗΝ СНп 12а	5-»»/>ет-бутил-2-этил-3[(циклопентилкарбонил)амино]-6,6диметилпирроло[3,4-с]пиразол-2,5(4/7,6//)дпкарбоксилат. ‘Н-ЯМР (ДМСО-06) 8: 1.34 (ц 7= 7.1 Гц, ЗН), [1.43 (з), 1.45 (з) 9Н вместе], 1.53 (т, 1Н), [1.56 (з), 1.57 (з) 6Н вместе], 1.65 (т, 5Н), 1.85 (т, 2Н), 2.90 (т, 1Н), [4.38 (з), 4.42 (з) 2Н вместе], 4.41 (я, 7= 7.1 Гц, 2Н), 10.11 (з, 1Н). Анал. (СцНц^О;) С,Н,Н ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 421,4. Способ из 1а: Получали <: 98%-ным выходом из 1(ё) и циклопентанкарбонилхлорида.
Ук^ч> У—о г 0 ^сн, Н,С ΗΝ СН₃ о 13а	5-трем-бутил-2-этил-3- [(циклогексилкарбонил)амино\|-6,6диметилпирроло[3,4-с']пиразол-2,5(4Я,6Я)дикарбоксилат. Ή-ЯМР (ДМСО-Ю δ: 1.21-1.39 (т, 5Н), 1.34(1,7 = 7.1 Гц, ЗН), [1.43 (з), 1.45 (з) 9Н вместе], [1.55 (з), 1.57 (з) 6Н вместе], 1.61 (л1,1Н), 1.71 (т, 2Н), 1.82 (т, 2Н), 2.43 (т, 1Н), 4.42 (т, 4Н), 10.11 (з, 1Н). Анал. (СгзНз^Оз) С, Η, Ν. ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 435,4. Способ из 1а: Получали с 94%-ным выходом из 1(ц) и циклогексанкарбоннлхлорида.
о ^^СН> V- ν’ N-ί СЩ _гГ У¹-/ '<^сн_; НуС ΗΝ СНу Ζ Н₃С 14а	5-треш-бутил-2-этил-3-[(метоксиацетил)амино]6,6-диметилпирроло[3,4-с]пиразол-2,5(4/Г,6//)дикарбоксилат. 'Н-ЯМР (ДМСО-фд б: 1.34 (1,7= 7.1 Гц, ЗН), [1.42 (з), 1.46 (з) 9Н вместе], [1.57 (з), 1.58 (з) 6Н вместе], 3.41 (з, ЗН), [4.06 (з), 4.07 (з) 2Н вместе], 4.42 (ς, 7 = 7.1 Гц, 2Н), [4.46 (з), 4.49 (з) 2Н вместе], [10.65 (з), 10.67 (з) 1Н вместе]. Анал. (СиП^ЩОб) С, Η, Ν. ЬСМ8 (АРС1, М-ИГ): 397,4. Способ из 1а: Получали с 84%-ным выходом из и метоксиацетилхлорида.

- 35 015513

Н₃С НМ ·~1Ι.

15а

16а

5-тр«и-бутил-2-этил-6,6-диметил-3[(тетрагидрофурап-2илкарбопил)амипо|пирроло[3,4-с|ппразол2,5(4Я,6Я)-дикарбоксилат.

'Н-ЯМР (ДМСО-бб) δ: 1.35 (1,1= 7.1 Гц, ЗН), [ 1.43 (з), 1.45 (з) 9Н вместе], 1.58 (44,7 = 2.8, 6.6 Гц, 6Н), 1.86 (т, 2Н), 1.98 (т, 1Н), 2.23 (т, Ш), 3.91 (т, 2Н), 4.45 (т, 5Н), 10.80 (4,7= 2.0 Гц, 1Н). Анал. (ί’ιΐιΗ^ίΝιΟ,,) С, Η, Ν. ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 423,4. Способ из 1а: Получали с 82%-ным выходом из 1(ц| и тетрагидрофуран-2-карбонилхлорида.

5-л»рел!-бутил-2-этил-6,6-диметил-3-[ (тетрагидро2Я-пиран-2-ил карбояил)амино[пирроло[3,4с] пиразол-2,5(4Я,6Я)-дикарбоксилат.

'Н-ЯМР (ДМСОчЦ) δ: 1.34 (1,4= 7.1 Гц, ЗН), 1.37 (ш, 1Н), [1.42 (5), 1.45 (з) 9Н вместе], 1.52 (ш, ЗН), 1.57 (4,7= 6.8 Гц, 6Н), 1,80 (ш, 1Н), 1.97 (т, 1Н), 3.54 (14, 7) = 10.8, 7д = 3.3 Гц, Ш), 4.02 (т, 2Н), 4.42 (ς, 4 = 7.1 Гц, 2Н), 4.46 (т, 2Н), 10.71 (4, 7- 6.8 Гц, 1Н). Анал. (СцНзг^Об-ОДЕЮАс) С, Η, Ν. ЕСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 437,4.

Способ из 1а: Получали с 100%-ным выходом из 1(^) и тетрагидропиран-2-карбонилхлорида.

5-треп»-бутил-2-этил-6,6-диметил-3-{[(4метилморфолин-2ил)карбоиил]амино)пирроло[3,4-с]пиразол2,5(4Я,6Я)-дикарбокснлат.

'Н-ЯМР (ДМС0-4_?1) δ: 1,34 (1,4 7.1 Гц, ЗН), [1.43 (з), 1.45 (ϊ) 9Н вместе], 1.57 (4,4= 6.6 Гц, 6Н), 1.96 (I, 7= 10.6Гц, 1Н), 2.05 (14,7,= 11.4,Л= 3.0 Гц, 1Н), 2.21 (з, ЗН), 2.60 (4,7= 11.6 Гц, 1Н), 2.95 (4,7= 10.6 Гц, 1Н), 3.97 (14,7, = 10.9,4_ά = 2.0 Гц,1Н), 3.96 (4,7 = 11.4Гц, 1Н), 4.19 (4,7 = 9.9Гц, 1Н), 4.42 (_ч,7=7.1 Гц, 2Н), 4.48 (4,7= 13.9 Гц, 2Н), 10.75 (з, 1Н). Анал. (СлНзз^Об) С, Η, Ν. ЬСМ5 (АРС1, М+Н*): 452,1

Способ из 1а: Получали с 29%-ным выходом из 1(§) и 4-метилморфолин-2-карбонилхлорида.

5-трсл1-бутил-2-этил-3-{((4фторфенил)ацетил|амипо}-6,6ди.метилпирроло[3,4-с]пиразол-2,5(477.677) дикарбоксилат.

'Н-ЯМР (СПС10 δ: [1.41 (1,7=7.1 Гц), 1.42 (1,7=7.1 Гц) ЗН вместе], [1.47 (з), 1.51 (з) 9Н вместе], [1.63 (в), 1.69 (з) 6Н вместе], [3.69 (з), 3.70 (з) 2Н вместе], [4.46 (4,7=7.1 Гц), 4.47 (ц, 7= 7.1 Гц), 2Н вместе], [4.61 (5), 4.65 (з) 2Н вместе], 7 08 (т, 2Н), 7.28 (т, 2Н), [9.98 (з), 10.11 (з) 1Н вместе]. Анал.

(СззНгрРКЛ'ОДбНзО) С, Η, Ν, Р. ЕСМ8 (АРС1, М+Н*): 461,4.

Способ из 1а: Получали с 88%-ным выходом из 1(§) и (4-фторфеннл)ацетилхлорида.

- 36 015513

	5-тре/л-бутил-2-этпл-3-{ [(4- мстоксифенил)ацстш1]ампно}-6,6днметилцирроло[3,4-с\|пиразол-2,5(4Я,6Я)-
	О г О	н>с уС	N—9 СН, /	дикарбоксилат. ‘Η-ЯМР (С1ХЛз)6: [1.40 (1,7 = 6.8 Гц), 1.41 (1,7= 7.1
н_эс				СН,	Гц) ЗН вместе], [1.47 (з», 1.51 (з) 9Н вместе], [1.63 (з), 1.69 (з) 6Н вместе], [3.65 (з), 3.67 (з) 2Н вместе], 3.81
		γ	С		(з, ЗН), [4.45 (ч, 7= 7.1 Гц), 4.46 (ς, 7- 7.1 Гц), 2Н
					вместе], [4.61 (з), 4.65 (я) 2Н вместе], 6.91 (ш, 2Н),
19а					7.22 (ш, 2Н), [9.94 (з), 10.07 (з) 1Н вместе]. Анал. (СмНиКОб) С, Η, Ν. ЬСМ8 (АРС1, М+Н*): 473,4. Способ из 1а: Получали с 81%-ным выходом из Ι(β) и (4-метоксифенил)ацетилхлорида.
					5-тре/и-бутил-2-этил-6,6-дим етил-3-({\|/и/мшо2фенилциклопропил]
		Н₃С	,сн₃		карбонил}амино)пирроло[3,4-с]пиразол-
	О	Сс	л	Яз	2,5(4/Г,6Я)-дикарбоксилат.
Г~	<5		' о—(=— СН, -ГТ4-	Ή-ЯМР (ДМСОЧ) 5: 1 32 (ΐ, 7= 7.1 Гц, ЗН), 1.38 (т,
		г			1Н), [1.43 (з), 1.46 (з) 9Н вместе], 1.50 (т, 1Н), 1.57 (44,7 = 10.0,6.6 Гц, 6Н). 2.44 (т,2Н), [4.37 (з), 4.41
		¥			(з) 2Н вместе], 4.39 (ч, 7= 6.8 Гц, 2Н), 7.19 (т, 2Н), 7.28 (1,7= 7.3 Гц, ЗН), 10.50 (з, Ш). Анал.
20а					((ΉΗ.υΝιΟ,-) С, Η, Ν. ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 469,4. Способ из 1а: Получали с 91%-ным выходом из 1(§) и транс-2-фенил-1 -циклопропанкарбонилхлорида.
		н_эс			5-тре»:-бутил-2-этил-6,6-диметил-3-\|(2-
НуС	У -О	У	Уч /^сн> ^у о—Усе	тиенилкарбонил)амиио]пирроло[3,4-с]пиразол- 2,5(4Н,6Н)-дикарбоксилат
	^ну°			Ή-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-7) δ млн¹: 1.45 (1,
97а		ό			12Н), 1.67 (ά, 6Н), 4.53 (ч,7=7.16 Гц, 2Н), 4.67 (4,2Н), 7.05-7.17 (ш, 1Н), 7.51-7.67 (т, 2Н), 10.87 (6, 1Н) Способ из 1а.
		Н₅С			5-трет-бутил-2-этил-3-[(1-бензотиен-2-
	У О	сс		яъ	илкарбонил)амнно]-6,6-диметилпирроло[3,4-
	,»ΐ	' о—усн₃ ΓΤ4-	е]пиразол-2,5(427,6/7)-дикарбоксилат
		\=^°			Ή-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-7) δ млн¹: 1.46-
					1.55 (ш, 12Н) 1.72 (0, 6Н) 4.61 (ч,7=7.07 Гц, 2Н) 4.75
	£				(Η, 2Н) 7.39-7.53 (га, 2Н) 7.83-7.97 (т, ЗН) 11.08 (4, 1Н).
99а					Способ из 1а.

Получение соединения 1Ь. Этил-3-(бензоиламино)-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол2(4Н)-карбоксилат.

К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 1а (15,0 г, 35,0 ммоль) в этаноле (150 мл) по каплям добавляли 4 М раствор НС1 в гексанах (44 мл). Полученный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом до остатка и перемешивали с гексаном (250 мл) в течение 10 мин. Твердый продукт собирали фильтрацией, промывали гексаном (100 мл) и сушили под вакуумом при 40°С в течение 15 ч с получением дигидрохлоридной соли амина 1Ь (13,5 г, 96,4%), не совсем белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ млн^-1 1.36 (ί, 1=6.97 Гц, 3Н) 1.67 (8, 6Н) 4.47 (φ 1 =7.16 Гц, 2Н) 4.59 (8, 2Н) 7.55-7.74 (т, 3Н) 7.92 (4, 1=7.54 Гц, 2Н) 10.23 (8, 2Н) 10.93 (8, 1Η).

В следующей таблице соединения 2Ь-17Ь были получены в виде НС1 солей, а соединения 18Ь, 19Ь и 20Ь были получены в виде свободного основания.

- 37 015513

Структура и пример #	Химическое название, аналитические данные и примечания
	Н₃С		этнл-3-[(4-фторбензоил)амино]-6,6-диметил-5,6-
	У?	ΝΗ	дигидропирроло[3,4-с\|пиразол-2(4Я)-карбоксилат.
Г		1Н-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-7) δ млн¹ 1.48 (ί,
н₃с	ΗΝ
у°		9Н) 2.47 (₅, 1Н) 4.30 (з, 2Н) 4.56 (ч, 7=7.16 Гц, 2Н) 7.18
	9		(1,7=8.38 Гц, 2Н) 7.92 (<И, 7=8.48, 5.27 Гц, 2Н) 10.86 (отсутствует, 1Н) 11.01 (з, 1Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺):
	Р		347.
2Ь			Способ из 1Ь: Получали с 96%-ным выходом из 2а.
	Н₃С		этил-3-[(2-фторбензоил)амино)-6,6-диметил-5,6-
	^сн₃	дпгидропнрроло[3,4-с]пиразол-2(4Л)-карбоксилат.
	УСС	ΝΗ	1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-7₆) δ млн'¹ 1.36 (ΐ, 7=7.06 Гц,
Г	⁰ /
Н₃С	ΗΝ		ЗН) 1.66 (з, 6Н) 4.47 (ч, 7=7.16 Гц, 2Н) 4.63 (з, 2Н) 7.35-
			7.55 (т, 2Н) 7.70-7.81 (т, 1Н) 7.95-8.09 (т, 1Н) 10.04 (з,
	о		2Н) 11.23 (а, 7=10.74 Гц, 1Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺):
ЗЬ			347,3. Способ нз 1Ь: Получали с 96%-ным выходом из За.
	н₃с	/СНз	этил-3-[(2,4-дифторбензонл)амино}-6,6-диметил-5,6-
		ΝΗ	днгидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Я)-карбоксилат.
Г Н₃С	ην		1Н-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-7) δ млн ¹ 1.41-1.54
	СТ		(т, 9Н) 2.05 (з, 2Н) 4.26-4.37 (т, 2Н) 4.49-4.63 (т, 2Н)
	О		6.88-7.00 (т, 1Н) 7.00-7.09 (т, 1Н) 8.10-8.24 (т, 1Н)
	г Р		11.29 (7, 7=12.43 Гц, 1Н). ЕСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 365,4.
4Ь			Способ из 1Ь: Получали с 98%-ным выходом из 4а.
	Н₃С		этил-6,6-диметил-3-{ [4 -
Н₃С		^ΝΗ	(трифторметил)бензоил]амино}-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Я)-карбоксилат.
ν		1 Н-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-7) δ млн¹ 1.40-1.55
	о		(т, 9Н) 2.72 (з, 1Н) 4.34 (з, 2Н) 4.57 (_Ч, 7=7.16 Гц, 2Н)
	V К₃С		7.77 (а, 7=8.29 Гц, 2Н) 8.02 (а, 7=8.10 Гц, 2Н) 11.14 (з, 1Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 397,5.
5Ь			Способ из 1Ь: Получали с 95%-ным выходом из 5а.
	Н,С о.		этил-6,6-диметил-3-[(пиридин>2-илкарбонил)амино]-
	/СН₃	5,6-дигидропирроло\|3,4-с]пиразол-2(4Я)-
Г Н₃С	?\Х	\н	карбоксилат.
ΗΝ V⁰		1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-7₆) δ млн¹ 1.39 (1,7=7.16 Гц,
	Л		ЗН) 1.62 (з, 6Н) 4.49 (ч, 7=7.16 Гц, 2Н) 4.64 (з, 2Н) 7.68-
	о		7.82 (ш, 1Н) 8.05-8.25 (ш, 2Н) 8.78 (а, 7М.71 Гц, 1Н)
61)			12.16 (з, 1Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 330,4. Способ из 1Ь: Получали с 97%-ным выходом из 6а.
	Н₃С		этил-3-(ацетиламино)-6,6-диметнл-5,6-
	У<Т	у	дигндропирроло[3,4-с]пиразол-2(4.Н)-карбоксилат.
ц/“	ο^Ζ у¹-²		‘Н-ЯМР (ДМСО-ά^) δ 1.34(1,7= 8.0 Гц, ЗН), 1.63 (з,
	Ύ°		6Н), 2.16 (з, ЗН), 4.45-4.40 (т, 4Н), 10.31 (з, 1Н); ЬСМЗ
7Ь	Н₃С		[М + Н]⁺267.
		Способ из 8Ь: 99%-ным выходом из 7а.
			этнл-3-(изобутириламино)-б,6-диметил-5,6дигндропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Я)-карбоксилат. ’Н-ЯМР (ДМСО-вб) δ; 1.12 (ά, 7= 6.8 Гц, 6Н), 1.35 (1,7
			= 7.1 Гц, ЗН), 1.62 (з, 6Н), 2 75 (квинт, 7= 6.8 Гц, 1Н),
	ул? Г	_хсн₃ ΝΗ	4.43 (ч, 7= 7.1 Гц, 2Н), 4.45 (з, 2Н), 9.99 (Ьг з, 2Н), 10.26
г~		(з, 1Н). Анал. (С\|4Н22Н₄Оз-1,ОНС1) С, Η, Ν, С1. ЬСМ8
Н₃С	ΗΝ СН₃		(АРС1, М+Н⁺): 295,4.
8Ь		Модифицированный способ: Промежуточное соединение 8а перемешивали в смеси 4 М НС1-диоксан (без сорастворителя) в течение 2,5 ч при комнатной температуре. В результате упаривания и растирания из ацетонитрила получали моногидрохлоридную соль с 95%-ным выходом.

- 38 015513

Н₃С ΚΝ Г 9Ь	У	этил-3-[(циклопропилкарбонил)амино]-6,6-диметил5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Я)карбоксилат. 'Η-ЯМР (ДМСО-ад 6: 0.89 (ш, 4Н), 1.35 (ί, 7= 7.1 Гц, ЗН), 1.61 (δ, 6Н), 2.07 (т, 1Н), 4.38 (з, 2Н), 4.44 (ф 7= 7.2 Гц, 2Н), 9.96 (Ьг з, 2Н), 10.57 (з, 1Н). Анал. (СиНгоЩОуЬОНС!) С, Η, Ν, С1. ЬСМ8 (АРС1, М+Н*): 293,4. Способ из 8Ь: 90%-ный выход из 9а.
		этил-3-[(2,2-диметилпропаноил)амино]-6,6-диметил-
н₃с	,.'Л.	5_>б-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Я)-
χχ	У	карбоксилат.
г Н,С ΗΝ		'Η-ЯМР (ДМСО-с1₆) 6: 1.22 (з, 9Н), 1.35 (ΐ, 7 = 7.1 Гц,
х		ЗН), 1.63 (а, 6Н), 4.45 (ч, 7.2 Гц, 2Н), 4.50 (з, 2Н),
н,с		10.09 (Ьг 3, 2Н), 10.30 (з, 1Н). Анал. (С₁₅Н₂₄М₄О₃-1,0НС1)
10Ь		С, Η, Ν, С1. ГСМ? (АРС1, М+Н⁺): 309,4.
		Способ из 8Ь: 96%-ный выход из 10а.
		этил>3-[(щ1Клобутилкарбонил)амино]-6,6-диметил-
Н;С	_,СН₃	5,6-дигидропирроло[3,4-с]\|1иразол-2(4//)-
^χχ _±	ΝΗ	карбоксилат.
Н,С ΗΝ		'Η-ЯМР (ДМСО-6₆) 1.34 (1, 7= 8.0 Гц, ЗН), 1.63 (з, 6Н),
		1.68-1.85 (ш, 1Н), 1.89-2.01 (ш, 1Н), 2.14-2.24 (ш,4Н), 3.36-3.45 (т, 1Н), 4.39-4.48 (т, 4Н), 10.12 (з, 1Н). ЬСМ8
11Ь		[М + Н]⁺307. Способ из 8Ь: 99%-ный выход из 11а.
		этил-3-[(циклопентилкарбонил)амино]-6,6- диметил-
н,с		5,6-дигидропирроло[3,4-€]пиразол-2(4/7)-
уХ	С	карбоксилат.
/	‘Η-ЯМР (ДМСО-4б) 5: 1.34 (1,7= 7.1 Гц, ЗН), 1.62 (з,
' Ύ°		6Н), 1.64 (т, 6Н), 1.86 (т, 2Н), 2.96 (квинт, 7= 7.7 Гц,
А		1Н), 4.43 (Я, 7= 7.1 Гц, 2Н), 4.44 (з, 2Н), 9.98 (Ьг з, 2Н),
X/ 12Ь		10.24 (з, 1Н). Анал. (С\|₆Н₂₄М₄Оу1,0НС1) С, Η, Ν, С1. ЬСМ8 (АРС1, М+Н*): 321,4. Способ из 8Ь: 92%-ный выход из 12а.
		этил-3-[(циклогексилкарбонил)амино]-6,6-дим етил-
Н,с		5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Я)-
XX	>	карбоксилат.
Г~°		‘Η-ЯМР (ДМСО-бб)δ: 1.15-1.40 (т, 5Н), 1.34 (¢,7=7.1
о		Гц, ЗН), 1.62 (т, 1Н), 1.62 (з, 6Н), 1.73 (т, 2Н), 1.83 (т, 2Н), 2.53 (т, 1Н), 4,43 (ц, 7 = 7.1 Гц, 2Н), 4.45 (з, 2Н), 10.12 (Ьг з, 2Н), 10.25 (з, 1Н). Анал. (С_\|7Н₂₆М₄О₃-1,0НС1)
13Ь		С, Η, Ν, С1. ЬСМК (АРС1, М+Х): 335,4. Способ из 8Ь: 96%-ный выход из 13а.
		этил-3-[(метоксиацетил)амино]-6,6-диметил-5,6-
О рр	_,сн₃	дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4//)-карбоксилат.
ΗΪ	У	'Η-ЯМР (ДМСОЧ) δ: 1.34 (1,7= 7.1 Гц, ЗН), 1.64 (з,
л^-0 Н,с ΗΝ		6Н), 3.42 (з, ЗН), 4.10 (з, 2Н), 4.44 (я, 7= 7.1 Гц, 2Н),
X		4.50 (з, 2Н), 10.30 (Ьг 8,2Н), 10.73 (з, 1Н). Анал.
1 Η-,ϋ		(С1₃Н2ЛО₄-1,0НС1) С, Η, Ν, С1. ЬСМ5 (АРС1, М+Н*):
14Ъ		297,4.
		Способ из 8Ь: 90%-ный выход из 14а.

- 39 015513

Н₃С V ^А НзС ΗΝ (Г 15Ь	этил-6,6’Диметил-3-[(тетр агидрофуран-2- илкарбонил)амино]-5,6-дигидропирроло\|3,4с]пиразол-2(417)-карбоксилат ‘Н-ЯМР (ДМСО-ф,) δ: 1.35 (1,3 = 7.1 Гц, ЗН), 1.63 (з, 6Н), 1.86 (т, 2Н), 1.98 (т, 1Н), 2.24 (т, 1Н), 3.91 (т, 2Н), 4.44 (ч, 3= 7.1 Гц, 2Н), 4.51 (т, ЗН), 10.07 (Ьг з, 2Н), 10.87 (5,1Н). Анал. (Ο^ΗιϊΝ^Ι,ΟΗΟΙ) С, Η, Ν, С1. ЬСМЗ (АРС1, М+Н*): 323,4. Способ из 8Ь: 94%-ный выход из 15а.
Н₃С ΗΝ о 16Ь	этил-6,6-диметил-3-[(тетрагидро-2Я^-пирэн-2нлкар€онил)амино1-5,6-дигидропирроло[3,4с]пиразол-2(4Д)-карбоксилат ‘Н-ЯМР (ДМСО-а_б) δ: 1.34((, 3 =7.2 Гц, ЗН), 1.39 (т, 1Н), 1.53 (т, ЗН), 1.63 (в,6Н), 1.82 (б, 3 = 11.6 Гц, 1Н), 1.97 (4,7= 12.9 Гц, 1Н), 3.55 (Ιά, 3, = 11.0 Гц, Λ = 3.3 Гц, 1Н), 4.05 « 7= 11.1, 2.3 Гц, 2Н), 4.44 (я, 7 = 7.1 Гц, 2Н), 4.52 (т, 2Н), 10.07 (Ьг 8,2Н), 10.78 (в, 1Н). Анал. (С\|₆Н₂₄Ы₄О₄-1,0НС1) С, Η, Ν, С1. ЬСМ8 (АРС1, М+Н*): 337,4. Способ из 8Ь: 83%-ный выход из 16а.
у/мА г-⁷ Н₃С ΗΝ ί СН, 17Ь	этил-6,6-диметил-3-{((4-метилморфолин-2ил)карбонил]амино}-5,6-дигидропирроло[3,4с]пиразол-2(4Я)-карбоксилат 'Н-ЯМР (ДМСО-а₆) 5: 1.34 (1,7= 7.2 Гц, ЗН), 1.65 (з, 6Н), 2.80 (8, ЗН), 3.08 (Ьг 5, 2Н), 3.42 (т, 1Н), 3.73 «1.7 = 11.9 Гц, 1Н), 4.03 (1,7= 12.2 Гц, 1Н), 4.25 (0,7= 11.6 Гц, 1Н), 4.44 (ч, 7= 7.1 Гц, 2Н), 4.49 (Ьг в, 2Н), 4.74 (ά, 7 = 10.6 Гц, 1Н), 10.34 (Ьг в, 1Н), 10,43 (Ьг в, 1Н), 10.80 (₈, 1Н), 11.82 (Ьг в, 1Н). Анал. (С₁₆Н2₅Н₅О₄-2,0НС11,05Н₂О) С, Η, Ν, С1. ЬСМЗ (АРС1, М+Н*): 352,2. Способ из 8Ь: 90%-ный выход из 17а.
^Н:С\ ν-^Α у—Ν 1 ΝΗ /^° Н₃с ΗΝ 0 18Ь	этил-3-{[(4-фторфенил)ацотил]амино}-6,6-диметил5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Я)карбоксилат ‘Н-ЯМР (ДМСО-Щ) δ: 1.26 (в, 6Н), 1.31 (1,7= 7.0 Гц, ЗН), 3.76 (з, 2Н), 3.83 (а, 2Н), 4.35 (η, 7= 7.2 Гц, 2Н), 7.16 (ί, 7= 8.9 Гц, 2Н), 7.34 (46,7= 5.7, 8.7 Гц, 2Н), 10.10 (в, 1Н). Анал. (Οι₈Η₂\|ΕΝ₄Ο₃-0,1 ЕЮАс) С, Η, Ν, Г. ЬСМ8 (АРС1, М+Н*): 361,2. Модифицированный способ: Промежуточное соединение 18а обрабатывали смесью НСКдиоксан при комнатной температуре в течение 3 часов, затем упаривали досуха, нейтрализовали 1 М МаОН и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты концентрировали с получением свободного основания с 90%-ным выходом.

- 40 015513

	этил-3-{[(4-метоксифенил)ацетил]амино}-6,6-
	диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Я)-
Н₃С \ о Л--<	карбоксилат
ААС^МН	’Н-ЯМР (ДМСО-а,,) 5; 1.26 (8, 6Н), 1.30 (1,1= 7.1 Гц,
/~° ^Н’^С “,,ο	ЗН), 3.19 (Ьг з, 1Н), 3.67 (з, 2Н), 3.72 (з, ЗН), 3.83 (з, 2Н),
с	4.34 (ц,7= 7.2 Гц, 2Н), 6.89 (ά, 7= 8.6 Гц, 2Н), 7.22 (4,7
о	= 8.67 Гц, 2Н), 10.04 (з, 1Н). Анал.
	(С19Н₂4М₄04-0,5НС1-0,15Е10Ас) С, Η, Ν, С1. ЕСМ8
19Ь	(АРС1, М+Н⁺): 373,2.
	Способ из 18Ь: Нейтрализовали и выделяли в виде
	свободного основания с 90%-ным выходом из 19а.
	этил-6,6-диметил-3-({ [транс-2-
	фенилциклопропил]карбонил}амино)-5,6-
'? .А-·/'¹'	днгидропирроло(3,4-с]пиразол-2(4Я)-карбоксилат
ААС™	‘Н-ЯМР (ДМСО-а₆) δ: 1.28 (в, 6Н), 1.31 (1,7= 7.1 Гц,
/-0
	ЗН), 1.35 (т, 1Н), 1.47 (т, 1Н), 2.38 (Г, 7= 7.3 Гц, 2Н),
	3.14 (Ьг з, 1Н), 3.84 (з, 2Н), 4.36 (ц,7= 7.1 Гц, 2Н), 7.18
	(т, ЗН), 7.28 (1,7= 7.3 Гц, 2Н), 10.35 (з, 1Н). Анал.
Ό	(С₂Щ24Н\|Оз 0,25Н2О-0,05дноксан) С, Η, Ν. ЬСМЗ
20Ь	(АРС1, М+Н⁺): 369,4.
	Способ из 18Ь: Нейтрализовали и выделяли в виде
	свободного основания с 90%-ньш выходом из 19а.
	Этил-6,6-диметил-3-[(2-
^НЛ сн.	тиенилкарбонил)амино]-5,6-
о А-С А— N Т ΝΗ	дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4й)-
о /	карбоксилат
Н-С ΗΝ
т	'Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-7) б млн¹· 1.42-1 53
ό	(т, 9Н) 4.29 (в, 2Н) 4.57 (д, 7=7 07 Гц, 2Н) 7.15 (άά,
	7=5.05, 3.79 Гц, 1Н) 7.60 (<М,7=4.93,1.14Гц, 1Н)7.66
97Ь	(άά, 7=3.79,1.01 Гц, 1Н) 10.92 (Ьг. в, 1Н).
	Способ из 1Ь.

Получение соединения 1с. Этил-3-(бензоиламино)-5-(хлоркарбонил)-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксилат.

К охлажденной (-10°С) и перемешиваемой смеси трифосгена (7,2 г, 24,3 ммоль) и дигидрохлоридной соли 1Ь (13,0 г, 32,5 ммоль) в ЭСМ (150 мл) по каплям добавляли раствор диизопропилэтиламина (28,4 мл, 162,5 ммоль) в ЭСМ (50 мл) в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь промывали водой (2x100 мл), сушили над Ма₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт перемешивали с 25% этилацетата в гексане. Полученный осадок собирали фильтрацией и сушили под вакуумом при 40°С с получением 1с (12 г, 95%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ млн^-1 1.51 (1, 1=7.06 Гц, 3Н) 1.75-1.84 (т, 6Н) 4.60 (д, 1=7.03 Гц, 2Н) 5.08 (к, 2Н) 7.46-7.69 (т, 3Н) 7.85-7.98 (т, 2Н) 11.10 (к, 1Н)

- 41 015513

Структура и пример 4	Химическое название, аналитические данные и примечания
	ил		этил-5-(хлоркарбоиил)-3-[(4-фторбензоил)амиио]-
		·' О	6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с\|пиразол-
гг/^-	Г	^ζ \	2(4Я)-карбоксилат.
	V 0		1Н-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-® δ млн'¹ 1.50 ((, 9=7.16 Гц, ЗН) 1.79 (β, 6Н) 4.60 (_Ч, 9=7.10 Гц, 2Н) 5.06 (5,2Н) 7.16-7.24 (ш, 2Н) 7.89-7.98 (т, 2Н) 11.07 (з, 1Н).
2с	Р		ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 409,3. Способ из 1с: Получали с 89%-ным выходом из 2Ь.
			этил-5-(хлоркарбонил)-3-[(2-фторбензоил)амино]-
		6,6-диметил-5,6-дигидропирроло(3,4-с]пиразол-
	ьа		2(4//)-карбоксилат.
Г	⁰ г	^-⁷ а	1Н-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-® δ млн’¹ 1.49 (1,
Н₃ С	ΗΝ
	_Р г	0	9=7.06 Гц, ЗН) 1.72-1.85 (ш, 6Н) 4.60 (ц, 9=7.10 Гц, 2Н)
	Ό		5.07 (з, 2Н) 7.17-7.24 (т, 1Н) 7.28-7.38 (т, 1Н) 7.52-7.64 (т, Ш) 8.08-8.19 (т, 1Н) 11.42 (4,9=13.19 Гц, 1Н).
Зс			ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 409,3. Способ из 1с: Получали с 87%-ным выходом из ЗЬ.
	Н,С		этил-5-(хлоркарбонил)-3-[(2,4-
		Ό(°	дифторбензоил)амино\|-6,6-диметил-5,6-
		дигидроиирроло[3,4-с(пиразол-2(4Я)-карбоксилат.
цс	_Р V		1Н-ЯМР (300 МГн, ХЛОРОФОРМ-® δ млн¹ 1.44-1.56
	о		(ш, ЗН) 1.74-1.84 (т, 6Н) 4.60 Ц, 9=7.16 Гц, 2Н) 5.06 (з,
	V		2Н) 6.89-7.14 (т, 2Н) 8.09-8.28 (т, 1Н) 11.37 (4,9=13.00
4с	Е		Гц, 1Н). ЬСМ8 (АРС1, М-Н⁺): 427. Способ из 1с: Получали с 87%-ным выходом из 4Ь.
	ЩС	.-СНз	этил-5-(хлоркарбонил)-6,6-димстил-3-{[4-
	у/’Х'		(трифторметил)бензоил\|амино}-5,6-
Г н,с			дигпдропирроло[3,4-с[пнразол-2(4//)-к’арбокснлат. 1Н-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-® 5 млн¹ 1.51 (1, 7=7.16 Гц, ЗН) 1.80 (з, 6Н) 4.61 (ς, 9=7.16 Гц, 2Н) 5.08 (з, 2Н) 7.80 (4,9=8.29 Гц, 2Н) 8.04 (4,9=8.10 Гц, 2Н)
	ΐ ^р		11.20 (з, 1Н). ЬСМЗ (АРС1, М+Н⁺): 459.
5с			Способ из 1с: Получали с 56%-ным выходом из 5Ь.
			этпл-5-(хлоркарбонил)-6,6-диметил-3-[(пиридин-2-
	Н₃С	/Ά _л	йлкарбочил)амино]-5,6-дигидропирроло[3,4-
	у<х	5ч	с]пнразол-2(4Г/)-карбокчи.1ат.
Г		/ а	1Н-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-® δ млн’¹ 1.52 (1,
Н-С	нк.
	г°		9=7.16 Гц, ЗН) 1.77-1.83 (гп, 6Н) 4.63 (ς, 9=7.03 Гц, 2Н)
	и		4.93-5.22 (ш, 2Н) 7.49-7.58 (т, 1Н) 7.88-7.99 (т, 1Н) 8.23 (4,9=7.91 Гц, 1Н) 8.73 (4, .7=4.71 Гц, 1Н) 12.30 (з,
6с			1Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н*) 392,3. Способ из 1с: Получали с 90%-ным выходом из бЬ. \|

- 42 015513

Н₃с ΗΝ н_эс

7с

9с

этил-3-(ацет11ламино)-5-(хлоркарбонил)-6,6диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пирязол-2(4//)карбоксилат.

'Н-ЯМР (ДМСО-40 δ 1.69 (1,5= 8.0 Гц, ЗН), 1.98 ($, 6Н), 2.83 (5, ЗН), 4.78 (ч, 3 8.0 Гц, 2Н), 5.10 (δ, 2Н), 10.60 (δ, 1Н); ЬСМЗ [Μ + Н]* 329.

Способ из 1с: Получали с 89%-ным выходом из промежуточного соединения 7Ь.

этил-5-(хлоркарбонил}-3’(изобутириламнно)-6,6диметиЛ’5,6-дигидропирроло(3,4-с|пиразол-2(4//)~ карбоксилат.

’Н-ЯМР (ДМСО-Д,) δ: 1.12 (4,5= 6.8 Гц, 6Н), 1.35 (1,5 = 7.1 Гц, ЗН), 1.64 (&, 6Н), 2.73 (квинт, 7.0 Гц, 1Н), 4.43(4,5=7.1 Гц,2Н), 4.80 (в, 2Н), 10.20 (з, 1Н). Айал. (С1₃Н₂1С1Н₄О₄) С, Η, Ν, С1. 1.СМ8 (АРС1, М+Н*): 357,2/359,2.

Способ из 1с: Получали с 84%-ным выходом из промежуточного соединения 8Ь.

этил-5-(хлоркарбонил)-3 [(цнклопропилкарбонил)амино]-6,6-диметил-5_т6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Я)-карбоксилат. 'Н-ЯМР (ДМСО-άί) δ: 0.87 (т, 4Н), 1.36 (1,3 = 7.1 Гц, ЗН), 1.63 (δ, 6Н), 2.04 (т. 1Н), 4.44 (_Ч, 5 = 7.2 Гц, 2Н), 4.74 (δ, 2Н), 10.50 (8, 1Н). Анал. (С₁₅11_Ι9ΟΙΝ₄Ο₄) С, Η, Ν, С1. ЬСМЗ (АРС1,М+Н*): 355,2/357,2.

Способ из 1с: Получали с 81%-ным выходом из промежуточного соединения 9Ь.

этил->5-(хлоркарбонил)-3-[(2,2диметилпропаноил)амино]-6,6~диметил-5,6днгидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Я)-карбоксилат.

’Н-ЯМР (ДМСО-Об) δ: 1.22 (₅, 9Н), 1.35 (1,5= 7.1 Гц, ЗН), 1.64 (δ, 6Н), 4.45 (ч, 5 = 7.1 Гц, 2Н), 4.85 (δ, 2Н), 10.28 (8,1Н). Анал. (С₁₆Н₂₃С1М₄О₄) С, Η, Ν, С1. ЬСМЗ (АРС1, М+Н⁺): 371,2/373,2.

Способ из 1с: Получали с 85%-ным выходом из промежуточного соединения 10Ь.

этил-5-(хлоркарбонил)-31(циклобутилкарбонил)ам1ино]-6,6-днметил-5,6дигидропирроло[3,4-с)пирязол-2(4Л)-карбоксилат.

^!Н-ЯМР (ДМСО-άί) 1.34 (1,5=8.0 Гц, ЗН), 1.64 (з, 6Н), 1.76-1.85 (т, 1Н), 1.91-2.14 (т, 1Н), 2.14-2.24 (т, 4Н), 3.34-3.42 (т, 1Н), 4.42 (ц,5 = 8.0 Гц, 2Н), 4.82 (5,2Н), 10.06 (8,1Н). ЬСМЗ [М + Н[⁺ 369.

Способ из 1с: Получали с 84%-ным выходом из промежуточного соединения ПЬ.

этил-5-(хлоркарбонил)-3|(циклопентилкарбонил)амино]-6,6-диметил-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4//)-карбоксилат.

'Н-ЯМР (ДМСО-йб) δ: 1.35 (I, 5= 7.1 Гц, ЗН), 1.57 (ш, ЗН), 1.64 (δ, 6Н), 1.68 (т, ЗН), 1.86 (т, 2Н), 2.94 (квинт, 5= 7.8 Гц, 1Н),4.43 (4,5=7.1 Гц,2Н), 4.80 (з, 2Н), 10.18 (а, 1Н). Анал. (С|₇Н₂зС1Н₄О₄-0,06Е1ОАс 0,02НС1) С, Η, Ν, С1. ЬСМЗ (АРС1, М+Н*): 383,2/385,2.

Способ из 1с: Получали с 86%-ным выходом из промежуточного соединения 12Ь.

- 43 015513

Н₅С	О >ч С1	этил-5-(хлоркарбонил)-3- [(ииклогексилкарбонлл)амино)-6,6-диметил-5,6дип1дропирроло\|3,4-с]пиразол-2(4//)-карбоксилат. 'Н-ЯМР (ДМСО-άμδ: 1.29 (т, 6Н), 1.35 (1,3 = 7.1 Гц,
Н₃С	ΗΝ ό		ЗН), 1.62 (т, 1Н), 1.63 (з, 6Н), 1.72 (4,7=12.1 Гц, 2Н), 1.84(4,7 = 11.9 Гц, 2Н), 4.43 (ч, 7=7.1 Гц, 2Н), 4.80 (з, 2Н), 10.19 (в, 1Н). Анал. ΐ+ήΗ,Α.ΊΝ,Ο.,ι С, Η, Ν, С1.
13с			ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁴): 397,2/399,2. Способ из 1с: Получали с 71%-ным выходом из промежуточного соединения 13Ь,
			этил-5-(хлоркарбоиил)-3-[(метоксиацетил)амино]-
	ну		6,6’диметил-5,6-диг11л;роп11рроло[3,4-с]п11разол-
	ьу	о	2 (47У)-к арб окси л ат.
			'Н-ЯМР (ДМСО-ад δ: 1.35 (ΐ, 7= 7.1 Гц, ЗН), 1.65 (в,
н_:с			6Н), 3.42 (з, ЗН), 4.08 (з, 2Н), 4.44 (ц,7= 7.2 Гц. 2Н),
	г⁷		4.86 (з, 2Н), 10.70 (з, 1Н). Анал. (СнН^СКдОз О.ЗНгО)
14с			С, Η, Ν, С1. ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 359,2/361,2. Способ из 1с: Получали с 84%-ным выходом из промежуточного соединения 14Ь.
			этил-5-(хлоркарбонил)-6,6-днметил-3[(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)амино]-5,6-
	ну	,СН, ₀	дисидропирроло[3,4-с1пиразол-2(4//)-карбоксплат.
	λ<Χ	,У	'Н-ЯМР СДМСО-Об) δ: 1.35(1,7=7.1 Гц, ЗН), 1.64 (4,7
г~ ну	ΗΝ о ό	С1	= 2.3 Гц, 6Н), 1.86 (т, 2Н), 1.98 (т, 1Н), 2.23 (т, 1Н), 3.91 (т, 2Н), 4.45 (т, ЗН), 4.87 (з, 2Н), 10.84 (з, 1Н). Анал. (Ο_ι6Η₂ιΰ1Ν₄Ο₃·0,15Η2θ) С, Η, Ν, С1. ЬСМ8 (АРС1,
15с			М+Н⁺): 385,2/387,2. Способ из 1с: Получали с 79%-ным выходом из промежуточного соединения 15Ь.
			этил-5«(хлоркарбонил)“6,6-диметил-3-[(тетрагидро- 2Л-пиран-2-илкарбонил)ам11но]-5,6-
	9. ,Ν^ ,Д	-СНз О	д11гидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксилат.
	I		'Н-ЯМР (ДМСО-4б) δ: 1.3 5 ((, 7 = 7.1 Гц, ЗН), 1.38 (т,
г	Ό У'*''-'
Н₅С	ο		1Н), 1.53 (т, ЗН), 1.64 (з, 6Н), 1.81 (т, 1Н), 1.98 (т, 1Н), 3.55 (т, 1Н), 4.04 (т, 2Н), 4.43 (ς, 3 = 7.1 Гц, 2Н), 4.87 (в, 2Н), 10.76 (з, 1Н). Анал. (СрНиСЖОз) С, Η,Ν, С1.
16с			ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁴): 399,2/401,2. Способ из 1с: Получали с 77%-ным выходом из промежуточного соединения 16Ь.
			этил-5-(хлоркэрбонил)-6,6-диметил-3-П(4метилморфолин-2-ил)карбонил]амино}-5,6-
	ну		дигндропирроло[3,4-с]пирэзол-2(4/7)-карбоксилат.
	У<Х	.ЪНз м°	'Н-ЯМР (ДМСО-4₀) δ· 1.35 (1,3= 7.1 Гц, ЗН), 1.64 (з,
Г-		С1	6Н), 2.04 (ш, 2Н), 2.22 (з, ЗН), 2.63 (4,7= 11.4 Гц, Щ),
ну	Λ		2.97 (4,7= 10.9 Гц, 1Н), 3.68 (1,7= 10.2 Гц, 1Н), 3.96 (4, 7=11.1 Гц, 1Н), 4.22 (44,7= 2.3, 9.3 Гц, 1Н), 4.44 (ц, 7 =
			7.1 Гц, 2Н), 4.87 (з, 2Н), 10.78 (з, 1Н). Анал.
17с			(СпНгдС^О;) С, Η, Ν, С1. ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁴): 414,2/416,2. Способ из 1с: Получали с 60%-ным. выходом из промежуточного соединения 17Ь.

- 44 015513

			этил-5-(хлоркарбоннл)-3-{ [(4-
		Н₃С	фторфенил)ацетил ]амино}-6,6-диметил-5,6-
	0, Ν·« V/'		дигидропирроло(3,4-с]пиразол-2(4//)~ карбоксилат.
/—	° У		‘Н-ЯМР (ДМСО-бб) 6: 1.33 (1,4= 7.1 Гц, ЗН), 1.63 (&,
Н_:.С	ΗΝ
		_^О	6Н), 3.83 (5, 2Н), 4.41 (я,/= 7.3 Гц, 2Н), 4.76 (з, 2Н),
		'/УЧ	7.17 (1,7= 8.8 Гц, 2Н), 7.35 (46,7=5.6,8.6 Гц, 2Н),
		С /	10.33 (з, 1Н). Анал. (Οι,ΗζοΟΙΡΝΛ) С, Η, Ν, С1, Р.
		Г	ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 423,2/425,2.
18с			Способ из 1с: Получали с 77%-ным выходом из
			промежуточного соединения 18Ь.
			этил-5-(хлоркарбонил)-3-( [(4-
		н₃с	метокси феиил)ацетил]ампно}-6,6-диметил-5,6-
	у/-	УС	дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Я)-карбоксилат.
г~	о у		‘Н-ЯМР (ДМСО-бб) δ: 1.32 ((, 7= 7.1 Гц, ЗН), 1.62 (з,
щс	ΗΝ
	>	^0	6Н), 3.73 (з, ЗН), 3.74 (з, 2Н), 4.40 (_Ч,7= 7.1 Гц, 2Н),
		уу	4.77 (з, 2Н), 6.90 (6,7= 8.6 Гц, 2Н), 7.23 (6,7= 8.6 Гц,
			2Н), 10.25 (з, 1Н). Анал. (СгоНгзСП^Оз) С, Η, Ν, С1.
			ЬСМ8 (ΑΡΙ-Ε8, М+Н⁺): 435,1/437,1.
19с			Способ из 1с: Получали с 79%-ным выходом из
			промежуточного соединения 19Ь.
			этил-5-(хлоркарбоиил)-6,6-диметил-3-({[т/юяс-2-
			фенил ци клоп роли л] карбон ил }ам ино)-5,б-
	О	Ул	дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксилат.
	У-м	СУ	'Н-ЯМР (ДМСО-4₆) 5: 1.33 (1, 7= 7.1 Гц, ЗН), 1.40 (т,
/_	° У
Н₃С	ΗΝ	ί'·’	1Н), 1.52 (квинт,7= 4.6 Гц, 1Н), 1.64 (з, 6Н), 2.44 (ш,
	2		1Н), 2.51 (т, 1Н), 4.41 (я,7=7.1 Гц, 2Н),4.79(з, 2Н),
			7.19(т,ЗН),7.29(1,7= 7.3 Гц, 2Н), 10.59(з, 1Н). Анал.
		о	(С-,1 ГЛАШ) С, Η, Ν, С1. ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺):
20с			431,2/433,2.
			Способ из 1с: Получали с 70%-ным выходом из
			промежуточного соединения 20Ь.
			Этил-5-(хлоркарбонил)-6,6-диметил-3-((2-
		^НА СН,	тпенилкарбонил)амиио]-5,6-дигидропирроло[3,4-
	уу	уУ	с]пиразол-2(4Л)-карбоксилат
С	° У		'Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-7) δ млн’¹: 1.51 (1,
н₃с	ΗΝ
	]	^0	7=7.07 Гц, ЗН) 1.56 (з, 6Н) 4.60 (ф 7=7.24 Гц, 2Н) 5.03
	η	>	(з, 2Н) 7.17 (66,7=4.93, 3.92 Гц, 1Н) 7.65 (66,7=4.93,
			1.14 Гц, 1Н) 7.69 (66,7=3.79, 1.26 Гц, 1Н) 10.98 (Ьг. з,
97с			1Н)
			Способ из 1с.
			Этил-3-[(1-бензотиен-2-илкарбонил)амино]-5-
		Уч	(хлоркарбонил)-6,6-диметил~5,6-
	Ул	Су	дигидропир роло[3,4-с]ииразол-2(4Л)-карбоксилат
г~	о γ
Н₃С	ΗΝ	^0	'Н-ЯМР (400 МГц, МеОО) δ млн ': 1.64 (6,7=24.76 Гц,
			6Н) 3.65-3.75 (т, 2Н) 4.64 (6,7=3.03 Гц, 2Н) 4.81-4.87
			(т, 1Н) 7.10-7.18 (т, 1Н) 7.20-7.33 (ш, 4Н) 7.33-7.43 (т,
	О		2Н) 7.78-7.90 (т, 2Н) 8.07 (з, 1Н). Анал.
99с			Α₂₅Η,₅Ν_?Οι5·1,1ΗΟΑ<··0,1Η₂Ο) С, Η, Ν, 8.
			Способ из 1с.

- 45 015513

Получение соединения 16. (18)-2-( Диметиламино)-1-фенилэтанол

К раствору (8)-(+)-2-амино-1-фенилэтанола (100,0 г, 729,0 ммоль) в муравьиной кислоте (400 мл) добавляли формальдегид (800 мл, 37 мас.% в воде) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 95°С в течение ночи. После его охлаждения до комнатной температуры использовали конц. НС1 для доведения рН раствора до 2. Его экстрагировали простым эфиром (3x500 мл) и затем доводили до рН = 10 твердым №1ОН. Полученный водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (3x500 мл). Объединенные органические слои сушили над №1₂8О₄. В результате фильтрации и упаривания с последующей флэшхроматографией (5% МеОН в СН₂С1₂ до 4,5% МеОН/0,5% ΝΕ1₃ в СН₂С1₂) получали (8)-2-диметиламино1-фенилэтанол (16) в виде светло-желтого масла (68,0 г, 56%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-65) δ: 2.19 (5, 6Н), 2.31 (66, 1= 4.8, 12.4 Гц, 1Н), 2.41 (66, 1= 8.1, 12.4 Гц, 1Н), 4.63 (66, 1= 4.8, 7.8 Гц, 1Н), 4.97 (Ьг 5, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 7.31 (т, 4Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 166,4.

Получение соединения 1. (18)-2-(Диметиламино)-1-фенилэтил-3-(бензоиламино)-6,6-диметил-4,6дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат.

Раствор карбоната калия (861 мг, 6,23 ммоль), промежуточного соединения 1с (1,218 г, 3,12 ммоль) и спирта 16 (772 мг, 4,67 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (ОМЕ, 31 мл) перемешивали в 80°С масляной бане в течение 7,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали, и остаток распределяли между этилацетатом (25 мл) и деионизированной водой (20 мл). Водный слой снова экстрагировали этилацетатом (2x15 мл), и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и триэтиламине (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч и снова концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 5-20% (этанол + 5% ЧН-ОН) в этилацетате, получая соединение 1 (561,1 мг, 39%) в виде белой пены. Н-ЯМР (ДМСО-6₆) [некоторые пики являются двойными из-за присутствия таутомерных изомеров] δ: [1.54 (5), 1.63 (5), 1.72 (5) 6Н вместе], [2.20 (5), 2.22 (5) 6Н вместе], [2.46 (6, 1= 4.8 Гц) 2.52 (6, 1= 4.8 Гц), 1Н вместе], [2.73 (66, 1= 8.3, 13.1 Гц), 2.82 (66, 1= 8.3, 12.9 Гц) 1Н вместе], [4.46 (т), 4.65 (Ьг 5) 2Н вместе], 5.80 (66, 1= 4.6, 8.3 Гц, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 7.35 (т, 4Н), 7.50 (т, 3Н), 7.99 (1, 1= 7.4 Гц, 2Н), 10.93 (Ьг т, 1Н), [12.25 (Ьг 5), 12.48 (Ьг 5) 1Н вместе]. Анал. (С₂₅Н₂₉О₃ -0,03Е1ОАс-0,35Н₂О) С, Н, Ν. НВМ8 (масс-спектрометрия высокого разрешения): [М+Н]⁺ вычисл. 448,2343; найдено 448,2341; ошибка - 0,39 млн^-1.

Структура и пример #	Химическое название, аналитические данные и примечания
о + · г 2	(15)-2-(днметиламино)-1-фенилэтил-3-[(4фторбензоил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1/0-карбоксилат. 'Н-ЯМР (ДМСО-Ф0 3: [1.54 (з), 1.63 (з), 1.65 (з), 1.73 (з) 6Н вместе], [2.20 (з), 2.22 (з) 6Н вместе], [2.45 (8,7=5.1 Гц), 2.52 (ά, 7= 4.6 Гц) 1Н вместе], [2.73 (<М, 7= 8.3, 12.9 Гц), 2.82 (άό, 7= 8.6, 12.9 Гц) 1Н вместе], [4.45 (ш), 4.65 (з) 2Н вместе], 5.80 (сШ, 7= 4.6, 8.1 Гц, 1Н), 7.35 (т, 7Н), 8.07 (Ъг ч, 7= 5.0 Гц, 2Н), [10.93 (Ьг з), 10.97 (Ьг з) 1Н вместе], [12.25 (Ьт в), 12.47 (Ьг з), 12.50 (Ьг в) 1Н вместе]. Анал. (С2₅Н28НЧ₃Оз 0,35Н₂О) С, Η, Ν, Г. НЕМ 5: [М+Н]⁺вычисл. 466,22489; найдено 466,22468; ошибка -0,46 млн’¹. Способ из Примера 1: Получали с 44%-ным выходом из промежуточного соединения 2с, используя спирт 1а.
// \ / ΗΝ ³--/ V⁰ X л 3	(15)-2-(диметиламино)-1-феннлэтил-3-[(2фторбензоил)амино]-6,6-дмметил-4,6днгидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1/0-кярбоксилат. 'Н-ЯМР (400 МГц, Ме(Ю) δ млн’¹: 1.61 (з, ЗН), 1.72 (з, ЗН), 2.43 (з, 6Н), 2.61 (М, >13.60, 3.02 Гц, 1Н), 2.98-3.10 (ш, 1Н), 4.73-4.85 (ш, 2Н), 5.92 (<И, >9.57, 3.02 Гц, 1Н), 7.23-7.47 (ш, 7Н), 7.54-7.67 (ш, 1Н), 7.75-7.87 (ш, 1Н). Анал. (ϋ₂₅Η₂₈Ν₃Ο_}Ε·0,2ΗΟΑο·0,1Η₂Ο) С, Η, Ν. НРЬС: >95% чистоты. Способ из Примера 1: Получали с 33%-ным выходом из промежуточного соединения Зс, используя спирт 1д.

- 46 015513

			(15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил-3-((2,4- дифторбензоил)амино]-6,6-диметил-4,6-
Н₃С Η '	<^сн%	ул	дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Д)-карбоксилат.
уУ	У—		’Н-ЯМР (400 МГц, МеОП) б млн’¹: 1.63 (я, ЗН) 1.74 (з,
ΗΝ у^о		\ / '---N X	ЗН) 2.57 (з, 6Н)2.81 (44,7=13.39, 3.03 Гц, 1Н) 3.15-3.26
Ε у		сн₃	(т, 1Н) 4.75-4.85 (т, 2Н) 5.99 (44, 7=9.85, 3.03 Гц, 1Н)
			7.11-7.21 (т, 2Н) 7.33-7.45 (т, 5Н) 7.84-7.96 (т, 1Н).
г			Анал. (С₂₅Н27Н₅О₃Г2-0,4НОАс) С, Η, Ν. НРЬС: >95%
4			ЧИСТОТЫ.
			Способ из Примера 1: Получали с 7%-ным выходом из промежуточного соединения 4с, используя спирт 14.
			15)-2-(диметиламино)-1-феиилэтил-6,6-диметил-3-{\|4- (трифтор метил)бснзоил]амипо)-4,6-
н₃с н \ Ν-^^у	₀	ул	дигидропнрроло\|3,4-с]пиразол-5(1Я)-карбоксилат.
Ху	X—		‘Н-ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ млн'¹: 1.64 (з, ЗН) 1.75 (з,
ΗΝ \^о		\ / ¹	ЗН) 2.42 (отсутствует, 1Н) 2.53 (з,6Н)2.75 (44.7--13.47.
А			3.49 Гц, 1Н) 3.07-3.21 (т, Ш) 4.75-4.82 (т, 2Н) 5.91-6.03
О			(т, 1Н) 7.29-7.50 (т, 5Н) 7.86 (1,7=8.01 Гц, 2Н) 8.14 (1,
Г Е₃С			7=8.95 Гц, 2Н). Анал. (СгЩзЬкОзЕуО.бНОАс О.ЗНгО) С,
5			Η, Ν. НРЬС: >95% чистоты. Способ из Примера 1: Получали с 15%-ным выходом из промежуточного соединения 5с, используя спирт 14.
			(15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил-6,6-диметил-3[(пиридин-2-илкарбонил)амино]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1.Н)-карбоксилат.
н х ·< ш	,сщ X ⁰	ул	¹ Н-ЯМР (400 МГц, МеОО) 3 млн’¹:1.61 (з, ЗН), 1.72 (з,
<Х	к—	—( СН1	ЗН), 2.54 (з, 6Н), 2.77 (4,7=13.60 Гц, 1Н), 3.08-3.24 (т,
р=^°		\ / X	1Н) 4.56-4.79 (т, 1Н), 4.91-5.03 (т, 1Н), 5.90-6.05 (т,
№=Х			1Н), 7.29-7.36 (т, 1Н), 7.36-7.49 (т, 4Н), 7.58-7.69 (т,
X)			1Н), 7.99-8.09 (т, 1Н), 8.21 (4,7=7.81 Гц, 1Н), 8.71 (4,
6			7=4.78 Гц, 1Н). Анал. (С₂₄Н2₈НбОз О,2НОАс) С, Η, Ν. НРЬС: >95% чистоты. Способ из Примера 1: Получали с 39%-ным выходом из промежуточного соединения 6с, используя спирт 14
			(15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил-3-( ацетиламино)-
н,с		ЛЛ;	б, б-днмегил-4,6-дигид роиирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я)-
Н \_л	.си₃
Х\Х/	ч-у		карбоксилат.
		\ /^снз	‘Н-ЯМР (ДМСО-4₆) δ 1.34 (1,7= 8.0 Гц, ЗН), 1.42-1.45
X		у	(т, 9Н), 1.56 (з, ЗН), 1.57 (з, ЗН), 2.12-2.13 (4,7 = 4.0 Гц,
Н₃С			ЗН), 4.36-4.43 (т, 4Н), 10.15 (з, 1Н>; ЬСМ8 [М + Н]⁺ 367.
7			Способ из Примера 1: Получали с 60%-ным выходом из промежуточного соединения 7с, используя спирт 14.

- 47 015513

АА- ΉΗ '--Ν Ан, 8	(1>$)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил-3(изобутириламино)-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-е]пиразол-5(1Я)-карбоксилат. Ή-ЯМР ЩМСО·» δ: 1.05 (ά, 7= 6.8 Гц, 6Н), [1.50 (з), 1.59 (8), 1.61 (8), 1.69 (а) 6Н вместе], [2.19 (8), 2.21 (з) 6Н вместе], [2.46(46,7=4.6, 12.9 Гц), 2.52 (4,7= 4.8 Гц) 1Н вместе], 2.59 (септет, 7= 6.3 Гц, 1Н), [2.73 (άά, 7= 8.3, 12.6 Гц), 2.80 (άά, 7= 8.3, 12.6 Гц) 1Н вместе], [4.32 (ά, 3 = 13.4 Гц), 4.39 (ά, 7= 13.4 Гц), 4.49 (Ьг в), 4.57 (в) 2Н вместе], 7.57 (άά, 4.8, 8.3 Гц, 1Н), 7.29 (гл, 1Н), 7.34 (т, 4Н), [10.29 (в), 10.35 (а), 10.46 (Ьг в), 10.51 (Ьгв) 1Н вместе], [12.14 (Ьг в), 12.27 (в), 12.30 (в) 1Н вместе]. Анал. (СэзНз^ОуО^циклогексанДбНзО) С, Η, Ν. НКМ5: [М+Н]⁺ вычисл. 414,2500; найдено 414,2492; ошибка -1,87 млн*¹. Способ из Примера 1: Получали с 36%-ным выходом из промежуточного соединения 8с, используя спирт 1ά.
а\^СКз° О ΐ ⁰ \~Α Ζ 9	(15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил-3[(циклопропилкарбонил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я)-&арбоксилат. ‘Н-ЯМР (ДМСОЛ) δ: 0.77 (т, 4Н), [1.49 (з), 1.59 (в), 1.68 (в) 6Н вместе], 1.80 (т, 1Н), [2.19 (в), 2.22 (в), 6Н вместе], 2.50 (т, 1Н), 2.74 (т, 1Н), [4.27 (ά, 7= 13.4 Гц), 4.34 (ά, 3= 13.6 Гц), 4,48 (в), 4.52 (з) 2Н вместе], 5.79 (ш, 1 И), 7.34 (ш, 5Н), [10.65 (в), 10.70 (в), 10.74 (в), 10.79 (в) 1Н вместе], [12.16 (Ьг з), 12.27 (в), 12.30 (в) 1Н вместе]. Анал, (С₂2Нз1М₅Оз-0,1циклогексан-0,6Н2О) С, Η, Ν. НКМ5: [М+Н]⁺ вычисл. 412,2343; найдено 412,2345; ошибка 0,54 млн’¹. Способ из Примера 1: Получали с 41%-ным выходом из промежуточного соединения 9с, используя спирт 16.
Αν™’ ° «Α¹ ААуА А» Α, Η,οΑ Н₃С 10	(15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил-3-[(2,2диметилпропаноил)амнно]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1/7)-кар0оксилат. Ή-ЯМР (ДМСО-6₆) δ: [1.16(5), 1.18 (з) 9Н вместе], 1.59 (ш, 6Н), [2.19 (8), 2.21 (₅) 6Н вместе], 2.52 (ш, 1Н), 2.74 (т, 1Н), [4.31 (6,7= 14.6 Гц), 4.38(6,7= 12.9 Гц), 4.50 (з), 4.56 (з) 2Н вместе], 5.79 (т, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.34 (т, 1Н), [9.87 (5), 9.92 (5), 9.96 (Ьг з), 10.02 (Ьгз) 1Н вместе], [11.94 (Ьгз), 11.97 (Ьг 8), 12.31 (8), 12.34 (з) 1Н вместе]. Анал. АзНгз^Оз-ОАцпклогексан'О.ЗГЬО) С, Η, Ν. НКМ8: [М+Н]⁺ вычисл. 428,2656; найдено 428,2649; ошибка-1.58 млн'¹. Способ из Примера 1; Получали с 43%-ным выходом из промежуточного соединения 10с, используя спирт 10.
η Α-™> _η / \ аааа ΗΝ --Ν 4 11	(15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил-3[(циклобутилкарбонил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пяразол-5(1Л)“^кар6оксилат. Ή-ЯМР (ДМСО-Ή) δ Ή-ЯМР (ДМСО-6₆) 1.47-1.61 (т, 4Н), 1.69-1.81 (т, 2Н), 1.87-1.94 (т, 1Н), 2.02-2.06 (т, 1Н), 2.15-2.22 (т, 7Н), 2.28-2.32 (т, 1Н), 2.39-2.54 (т, 2Н), 2.71-2.83 (т, 1Н), 3.17-3.24 (т, 1Н), 3.29-3.31 (т, 1Н), 4.32-4.49 (т, 1Н), 4.59-4.64 (т, 1Н), 5.78-5.80 (т, 1Н), 7.27-7.40 (т, 5Н), 10.19-10.25 (т, 1Н), 12.25-12.29 (т, 1Н); Анал. (СгзНз\|Ы₅Оз 0,3 гексаны-0,5 Н₂О) С, Η, Ν. НКМ5: [М+Н]⁺вычисл. 426,2500; найдено 426,2485. Способ из Примера 1: Получали из промежуточного соединения 11с, используя спирт 1ά.

- 48 015513

^н АА /° \ / / НН '—Ν⁷ ? 12	(15)-2-(диметпламино)-1-фенилэтнл-3[(циклопентилкарбонил)амино]-6,б-диметил’4,6дигидропирроло[3,4-<г]пир1азол-5(1Л)-карбоксилат. ‘Н-ЯМР (ДМСО-ад δ: 1.59 (ш, 12Н), 1.80 (т, 2Н), [2.19 (8), 2.21 (8), 6Н вместе], 2.53 (т, 1Н), 2.77 (т, 2Н), [4.31 (4 7 = 13.9 Гц), 4.39 <Д, 7= 14.6 Гц), 4.50 (Ьг 8), 4.56 (з) 2Н вместе], 5.79 (т, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.34 (т, 4Н), [10.31 (Ьгз), 10.37(5), 10.48 (Ьгз) 1Н вместе], [12.11 (Ьг з), 12.26 (з), 12.29 (з) 1Н вместе]. Анал. (С2₄НззК50з-0,2циклогексав-0,8Н₂0) С, Η, Ν. НКМ8: [М+Н]⁺ вычисл. 440,2656; найдено 440,2649; ошибка 1,54 млн'¹. Способ из Примера 1: Получали с 48%-ным выходом из промежуточного соединения 12с, используя спирт 1(1.
н АА -АА ΗΝ '--N 13	(15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил-3[(циклогексилкарбоннл)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пнразол-5(1Я)-карбоксилат. ‘Н-ЯМР (ДМСО-4) й: 1-18 (т, 4Н), 1.35 (т, 2Н), [1.49 (я), 1.58 (з) 6Н вместе], 1.73 (т, 5Н), [2.23 (з), 2.33 (Ьг з) 6Н вместе], 2.58-3.08 (т, 2Н), [4.33 (т), 4.56 (т) 2Н вместе], 5.85 (т, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 7.36 (т, 4Н), [10.26 (Ьг з), 10.32 (Ьг а) 1Н вместе\|, [12.10 (Ьг з), 12.29 (Ьг з) Ш вместе]. Анал. (ί₂₅Η₃₅Ν₅Ο₃· 1,ЗН₂О) С_? Η, Ν. НКМ8: [М-Н]¹ вычисл. 454,28127; найдено 454,28232; ошибка 2,31 млн? Способ из Примера 1: Получали с 26%-ным выходом из промежуточного соединения 13с, используя спирт 10.
н ^НзС\/Сн₃ АА Г Т у=^ о—( сн₃ ΗΝ '--N Л' ! н₃с 14	(15)-2-(дпметиламино)-1-фенилэтил-3[(метоксиацетил)ам1шо]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с[пиразол-5(17/)-карбоксилат. Ή-ЯМР (ДМСО-<1₆+П₂0) 3: [1.43 (8), 1.53 (8), 1.64 (з)6Н вместе], [2.13 (з), 2.16 (з) 6Н вместе], 2.41 (<М,7 = 3.3, 13.6 Гц, 1Н), [2.74 (<147= 9.4, 13.7 Гц), 2.83 (66,7= 8.1, 12.9 Гц) 1Н вместе], [3.28 (з), 3.31 (в) ЗН вместе], [3.93 (з), 3.96 (з) 2Н вместе], [4.26 (47= 14.4 Гц), 4.34 (ά, 7 = 13.9 Гц), 4.51 (47 = 13.4 Гц), 4.58(47 = 13.4 Гц) 2Н вместе], 5.72 (т, 1Н), 7.32 (т, 5Н). Анал. (С₂₁Н₂9К₅04’0,Зциклогексан'0,8Н₂0) С, Η, Ν. НКМ8: [М+Н]⁺ вычисл. 416,22923; найдено 416,22917; ошибка 0,14 млн'¹. Способ из Примера 1: Получали с 43%-ным выходом из промежуточного соединения 14с, используя спирт 1ά.
н ^Н]А-СНз АА ^νΑ>? Ρ_ηι НМ '--N А ' 15	(15)-2-(диметиламяно)-1-фенилэтил-6,6-диметил-3[(гетрагидрофуран-2-илкарбонил)амино]-4,6дигплропирроло[3,4-с]пиразол-5(177)-карбоксилат. 'Н-ЯМР (ДМСО-4) й: 1.60 (т, 6Н), 1.85 (т, ЗН), 2.18 (т, 1Н), [2.19 (в), 2.22 (з) 6Н вместе], 2.50 (т, 1Н), 2.74 (т, 1Н), 3.78 (т, 1Н), 3.93 (квинт, 7= 6.8 Гц, 1Н), [4.37 (т), 4,57 (т) ЗН вместе], 5.79 (т, 1Н), 7.34 (т, 5Н), [10.02 (т), 10.33 (т) 1Н вместе], [11.91 (з), 12.39 (а), 12.41 (а) 1Н вместе]. Анал. (С₂зНлМ₅04‘0,15циклогексан-0,6Н₂0) С, Η, Ν. НКМ8: [М+Н]⁺ вычисл. 442,2449; найдено 442,2446; ошибка 0,62 млн‘^Е. Способ из Примера 1: Получали с 45%-ным выходом из промежуточного соединения 15с, используя спирт 10.

- 49 015513

(15)-2-(д11метиламино)-1-фенилэтил-6,6-диметил-3[(тетрагидро-27/-ппран-2-илкарбонил)амино]-4,6дигидропирроло[3,4-с[пиразол-5(1/7)-карбоксилат.

’Н-ЯМР (ДМСО-6₆) 5: 1.46-1.69 (т, ЮН), 1.82 (т, 2Н), [2.19(8),2.21 (5) 6Н вместе], 2.51 (т, 1Н), [2.71

8.6, 12.4 Гц), 2.80 (+1,.7- 8.3,12.6 Гц) 1Н вместе], 3.47 (га, 1Н), 3.94 (ш, 2Н), [4.35 (т), 4.54 (я), 4.57 (я) 2Н вместе], 5.78 (ш, 1Н), 7.29 (га, 1Н), 7.34 (ш, 4Н), [9.59 (₅), 9.70 (а), 10.13 (з), 10.20 (а) 1Н вместе], [11.85 (а), 11.88 (я), 12.38 (я), 12.41 (я) 1Н вместе]. Анал. (С24НззК₃0₄-0,1циклогексан-0,5Н20) С, Η,Ν. НКМ5: [М+Н]⁺ вычисп. 456,2606; найдено 456,2597; ошибка 1,92 млн'^{* 1}.

Способ из Примера 1: Получали с 60%-ным выходом из промежуточного соединения 16с, используя спирт 16. (1^)-2-(диметпламино)-1-фенилэтил-6,6-диметил-3{[(4-метилморфолин-2-ил)карбонил]амино}-4,6 дигидропнрроло[3,4-с]пиразол-5(1Л^г)-карбоксилат. 'Н-ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: 1.60 (т, 6Н), 2.02 (т, 2Н), [2.19 (8), 2.21 (8) 6Н вместе], 2.23 (т, ЗН), 2.59-2.91 (т, 4Н), 3.59 (т, 1Н), 3.90 (т, 1Н),4.11 (т, 1Н), [4.33 (т),4.64 (т), 4.55 (б) 2Н вместе], 5.78 (т, 1Н), 7.34 (т, 5Н), [9.79 (Ьг з), 9.88 (Ьг в), 10.27 (Ьг я), 10.33 (Ьг я) 1Н вместе], [11.88 (Ьг $), 11,90 (Ьг 8), 12,40 (Ьгз), 12,43 (Ьг в) 1Н вместе]. Анал. (СздНзд^ОгОДЭтилацетат-ОДНгО) С, Н, Ν. НКМ8: [М+Н]⁺вычисл. 471,27143; найдено 471,27140; ошибка -0.07’ млн¹.

Способ из Примера 1: Получали с 58%-ным выходом из промежуточного соединения 17с, используя спирт 1(1.

(15^-2-(диметиламино)-1-феннлэтил-3-{[(4фторфенил)ацетил]амино}-6,6-диметил-4,6дигидропнрроло[3,4-с]пиразол-5(1Я)-карбокснлат. 'Н-ЯМР (ДМСО-0₆) б: [1.49 (з), 1.58 (з), 1.59 (з), 1.67 (а) 6Н вместе], 2.19 (з,6Н), 2.50 (т, 1Н), [2.71 (άά,7=8.8, 13.1 Гц), 2.79 (<М,’ 8.6, 12.6 Гц) 1Н вместе], [3.56 (Ьг я), 3.59 (Ьг б) 2Н вместе], [4.32 (т), 4.52 (я) 2Н вместе], 5.77 (т, 1Н), 7.14 (га, 2Н), 7.32 (т, 7Н), 10.70 (га, 1Н), 12.36 (т, 1Н). Анал. (С2бНзоГМ50з^,0,1этилацетат^рО,2Н20) С, Η, Ν, Г. НКМ8: [М+Н]⁺ вычисл. 480,2406; найдено 480,2395; ошибка -2,24 млн'¹.

Способ из Примера 1: Получали с 53%-ным выходом из промежуточного соединения 18с, используя спирт 16.

(15)-2-(диметиламино)~1-фенилэтил-3-{[(4метоксифеннл)ацетпл]амино}-6,6-д11метпл-4,6диг11дропирроло[3,4-с]п11разол-5(1//)-карбокснлат.

¹ Н-ЯМР (ДМСО-сЦ) δ: [1.48 (з), 1.57(8), 1.59 (з), 1.67 (з) 6Н вместе], [2.18 (з), 2.19 (з) 6Н вместе], 2.47 (т, 1Н), [2.70 (άά, 3= 8.1, 12,9 Гц), 2 79 (άά, 1= 8.3,12.6 Гц) Ш вместе], [3.49 (з), 3.52 (з) 2Н вместе], [3.72 (з), 3.70 (з) ЗН вместе], [4.30 (т),4.51 (з)2Н вместе], 5.77 (άά,7= 4.5, 8.9 Гц, 1Н), 6.86 ((,3= 8.9 Гц, 2Н), 7.20 (ш, 2Н), 7.32 (ш, 5Н), 10.63 (Ьгт, 1Н), 12.34 (Ъг т, 1Н). Анал. (ΟΛ,Ν,ΟνΟ,Ι^Ο) С, Η, Ν. НКМ8: [М+Н]* вычисл. 492,2605; найдено 492,2598; ошибка -1,42 млн'¹.

Способ из Примера 1: Получали с 39%-ным выходом из промежуточного соединения 19е, используя спирт Ιά.

- 50 015513

(15)-2-(диметиламино)-1 -фенилэтил-6,6-дим етил-3({|трт;«с^,-2-фенилцикло11ропил|карбои11л}ачино)-4,6дигидроиирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я)-карбоксилат.

’Н-ЯМР (ДМСО-а₆) 5:1.48-1.69 (т, 8Н), [2.19 (з), 2.22 (з) 6Н вместе], 2.36 (ш, 1Н), 2.53 (ш, 1Н), [2.72 (άά,.) 8.3, 11.9 Гц), 2.80 (<М, У = 8.3, 12.4 Гц) 1Н вместе], [4.37 (ш), 4.58 (з) 2Н вместе], 5.79 (Ьг з, 1Н), 7,17 (ш, ЗН), 7.28 (т, ЗН), 7.35 (т, 4Н), 10.74 (га, 1Н), 12.32 (т, 1Н). Анал. (СХйН'.г+ОуО.бНпО) С, Η,Ν. НКМ8: [М+Н]⁺ вычисл. 488,2656; найдено 488,2660; ошибка 0,87 млн'¹.

Способ из Примера I: Получали с 22%-ным выходом из промежуточного соединения 20с, используя спирт 1<1.

Пример 21. 2-(Диметиламино)-1-фенилэтил-3-(бензоиламино)-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло [3,4с] пиразол-5 (1Н)-карбоксилат

Получение соединения 21а.

Раствор (+/-)-2-фенилоксирана (1 г, 8,3 ммоль) 1 и 10 мл диметиламина в МеОН (2,0 М раствор) нагревали до 70°С в запаянной пробирке в течение ночи. Раствор концентрировали досуха под вакуумом с получением 1,1 г сырого продукта 21а в виде масла.

Раствор соединения 1с (100 мг, 0,25 ммоль) и 21а (60 мг, 0,37 ммоль) в 5 мл толуола нагревали в микроволновой печи до 100°С в течение 30 мин. Раствор концентрировали досуха путем упаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН (2 мл) и к раствору добавляли Ε1₃Ν (1 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали и очищали с помощью НРЬС [10-40% СН₃С№ЩО (0,1% ТРА)] с получением ТРА солевой формы 21 с 29%-ным выходом. Обмен соли ТРА на НС1 осуществляли путем обработки ТРА соли в 1 н. НС1-МеОН растворе. Соединение 21 (32 мг) получали в виде НС1 соли. ^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ млн^-1 1.54 (5, 3Н) 1.66 (5, 3Н) 2.86 (6, 1=4.55 Гц, 3Н) 2.89 (6, 1=4.55 Гц, 3Н) 3.01-3.10 (т, 2Н) 4.66 (6, 1=13.14 Гц, 1Н) 4.96 (6, 1=13.14 Гц, 1Н) 6.18 (6, 1=9.09 Гц, 1Н) 7.33-7.40 (т, 1Н) 7.45 (6, 1=4.29 Гц, 4Н) 7.52 (1, 1=7.45 Гц, 3Н) 7.60 (1, 1=7.33 Гц, 1Н) 8.02 (6, 1=7.33 Гц, 1Н) 10.27 (5, 1Н) 11.04 (5, 1Н) М8, т/ζ: 428,2 (М+1).

Структура и пример #	Химическое название, аналитические данные и примечания
			(2-(диметиламино)-1-феяилэтил-3-[(4-
			фторбензоил)амино]-6,6-днметил-4,6-
н А		АА
/ -р	уч		дигидропирроло[3,4-с[пиразол-5(1//)-карбоксилат.
	\ А	^!Н-ЯМР (400 МГц, МеОО) δ млн¹: 1.62 (в, ЗН), 1.73 (в,
ΗΝ		СНз	ЗН),2.45 (в, 6Н), 2.60-2.72 (т, 1Н), 3.01-3.11 (ш, 1Н), 4.72-
			4.87 (т, 2Н), 5.90-5.99 (т, 1Н), 7.20-7.48 (т, 7Н), 7.95-8.10
X#			(т, 2Н). Анал. (С₂5Н28РХ₃Оз-0,6Н2О-0,35НОАс) С, Η, Ν.
Р			Т.СМ8 (М+Н⁺): 466,2.
22			Способ из Примера 21: Указанное в заголовке соединение
			получали с 35%-ным выходом.

- 51 015513

2-(диметиламино)-1-фенилэтил-3-[(2,4дифторбензоил)амино]-6,6-диметил-4,бднгпдропнрроло[3,4-с]пиразол-5(1Л)-карбоксилат. ’Н-ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ млн¹: 1.61 (з, ЗН), 1.73 ($,

ЗН), 2.40 (я, 6Н), 2.56-2.68 (щ, 1Н), 2.95-3.08 (ш, 1Н), 4.754.92 (т, 2Н), 5.89-5.98 (т, 1Н), 7.06-7.51 (т, 7Н), 7.83-7.95 (т, 1Н). Анал. 0,3^00,440 Ас) С, Η, Ν.

ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 484,2.

Способ из Примера 21: Указанное в заголовке соединение получали с 20%-ным выходом.

Пример 24. (1К)-2-(Диметиламино)-1-пиридин-2-илэтил-3-(бензоиламино)-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-5( 1Н)-карбоксилат

НО'

1с

Получение соединения 24а. (1К)-2-(Диметиламино)-1-пиридин-2-илэтанол.

Смесь (1К)-2-(метиламино)-1-пиридин-2-илэтанола (2,25 г, 10,0 ммоль, полученного способом Ташк, е1. а1*, см. АО 2004/085414, АО 2004/085058 и АО 2004/022567), 5,0 мл 88%-ной водной муравьиной кислоты и 10,0 мл 37%-ного водного раствора формальдегида нагревали с перемешиванием в 95°С масляной бане в течение 2 ч, достигая максимальной внутренней температуры 85°С. После охлаждения до комнатной температуры раствор экстрагировали 20 мл диэтилового эфира, затем оставшийся водный слой подщелачивали водным №1ОН (5 н., 15 мл), чтобы сделать рН равным 10. Щелочной раствор экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя смесью 1:4:20 конц. водн. NΗ₄ОΗ:Е1ОΗ:Е1ОΑс) с получением 24а (1,09 г, 66%) в виде бледножелтого масла. ’Н-ЯМР (ДМСО-6₆) δ: 2.19 (к, 6Н), 2.43 (66, 1= 8.3, 12.4 Гц, 1Н), 2.53 (66, 1= 4.3, 12.4 Гц, 1Н), 4.67 (квинт, I = 4.0 Гц, 1Н), 5.18 (6, 1= 4.0 Гц, 1Н), 7.22 (666, 1= 1.3, 4.8, 7.6 Гц, 1Н), 7.47 (6,1= 8.1 Гц, 1Н), 7.75 (61,1₆= 1.8 Гц, 1₁ = 7.7 Гц, 1Н), 8.46 (6ф 1₆ = 4.8 Гц, Ц = 0.8 Гц, 1Н). Анал. (С.11\О) С, Н, Ν. ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 167,4.

Раствор промежуточного соединения 1с (441 мг, 1,13 ммоль), спирта 24а (281,5 1,69 ммоль) и карбоната калия (312 мг, 2,26 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (ОМЕ, 11,3 мл) перемешивали в атмосфере аргона в 85°С масляной бане в течение 4 ч. Все еще теплый раствор затем фильтровали для удаления твердых веществ, и фильтрат концентрировали досуха. Оставшийся осадок растворяли в метаноле (10,0 мл), добавляли триэтиламин (10,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После выпаривания растворителей сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя смесью 1:4:20 конц. водн. NΗ₄ОΗ:Е1ОΗ:Е1ОАс) с получением 24 (163,5 мг, 32%) в виде оранжевой пены. ’Н-ЯМР (ДМСО-6₆) δ: [1.56, (к), 1.64 (к), 1.67 (к), 1.72 (к) 6Н вместе], [2.21 (к), 2.22 (к) 6Н вместе], 2.74 (т, 2Н), [4.44 (т), 4.69 (т) 2Н вместе], 5.82 (т,1Н), 7.30 (16, 1₁ = 7.6 Гц, 1₆ = 4.9 Гц, 1Н), 7.41 (1, 1= 7.7 Гц, 1Н), 7.49-7.56 (т, 3Н), 7.80 (ς о£ 6, Ц = 7.8 Гц, 1₆=1.5 Гц, 1Н), 7.99 (1, 1= 6.8 Гц, 2Н), 8.55 (1, 1= 4.9 Гц, 1Н), 10.93 (т, 1Н), [12.23 (Ьг к), 12.46 (Ьг к), 12.49 (Ьг к) 1Н вместе]. Анал. (С₂₄Н₂₈О₃-0,6Н₂О) С, Н, Ν. ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 449,4. НКМ8: [М+Н]⁺ вычисл. 449,2296; найдено 449,2287; ошибка - 1,95 млн^-1.

- 52 015513

Структура и пример #	Химическое название, аналитические данные и примечания
н ^Н’^СщСН, & \ *\ _!к ^Ν—\ ИМ --N у° V 0 г 25	(1/г)-2-(дпметплампно)-1-пиридин-2-нлэтил-3-[(4фторбензоил)амино]-6,6-диметил-4,6днгндропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я)-карбоксилат. ’Н-ЯМР (ДМСО-си) δ: [1,56 (δ), 1.64 ($), 1,67 (δ), 1.72 (з) 6Н вместе], [2.21 (₈), 2.22 (з) 6Н вместе], 2.76 (т, 2Н), [4.48 (т), 4.67 (т) 2Н вместе], 5.82 (т, Ш), 7.31 (т, ЗН), 7.41 (1, = 8,1 Гц, 1Н), 7,80 (_ЧоГа,/_д=· 7.8 Гц, = 1.5 Гц, 1Н), 8.07 (Ьг^У=5.8 Гц, 2Н),8.55 (1,.) = 5.2 Гц, 1Н), 10.97 (т, ΙΗ), [12.23 (т), 12.47 (з), 12.50(т) 1Н вместе]. Анал. (С₂4Н27ЕКбОз-0,5Н₂О-0,11ЕЮАс) С, Η, Ν, Р. НКМ8: [М+Н]⁺вычисл. 467,2202; найдено 467,2194; ошибка -1,66 млн’¹. Способ из Примера 24. Получали с 33%-ным выходом из промежуточного соединения 2с, используя спирт 24а, ПМР использовали в качестве растворителя вместо ОМЕ, и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3,5 часов.
л£<^О ν ъ 26	(1/Г)-2-(днметиламино)-1-пиридин-2-илэтил-3-((2фторбеызоил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразсл-5(17/)-карбоксилат. 'Н-ЯМР (ДМСО-ά,) δ: [1.56 (я), 1.64 (з), 1.67 (з), 1.72 (з) 6Н вместе], (2.21 (з), 2.22 (з) 6Н вместе], 2.75 (т₉ 2Н), [4.47 (т), 4.69 (т) 2Н вместе], 5.81 (га, 1Н), 7.29 (т, ЗН), 7.41 (ί, = 8.5 Гц, 1Н), 7.54-7.65 (т, 2Н), 7.80 (ч о£ ά, Λ = 7-6 Гц, = I. 3 Гц, 1Н), 8.54(1,7= 5.6 Гц, 1Н) [10.80 (Ьг з), 10.88 (Ьгз), II. 04 (ν Ьт а) 1Н вместе], [12.31 (Ьг з), 12.46 (Ьга), 12.49 (Ьг δ), 1Н вместе]. Анал. (Сг^гтГКьОз’О^НгО'ОДциклогексан) С, Η, Ν, Р. НКМ8: [М+Н]⁺ вычисл. 467,2202; найдено 467,2202; ошибка 0,05 млн'¹. Способ из Примера 24. Получали с 15%-ным выходом из промежуточного соединения Зс, используя спирт 24а.

	(1К.)-2-(диметилямино)-1-пиридин-2-илэтил-6,6диметил-3-{[4-(трифторметил)бензоил]амино}-4,6днгидроппрроло[3,4-с]пиразол-5(1/7)-карбоксилат.
НА Н X	^СН, < о	ла	‘Н-ЯМР (ДМСО-дб) δ: [1.56 (в), 1.63 (з), 1.67 (в), 1.72 (з) 6Н
	\	Υ=Ν	вместе], [2.21 (з), 2.22 (з) 6Н вместе], 2.75 (т, 2Н), [4.45
Ή”		\ / ’ ^Ν\	(т), 4.70 (т) 2Н вместе], 5.82 (квинт, 7 = 3.8 Гц 1Н), 7.30
А			(ш, 1Н), 7.41(1,7=8.1 Гц, 1Н),7.79(т, 1Н), 7.88 (Ьг 5.2Н),
р			8.17(1,7=8.1 Гц,2Н), 8.55 (ΐ, 7= 5.6 Гц, 1Н), 11.22 (Ьгз,
г Р,С			1Н), 12.55 (Ьг з, 1Н). Анал. (С₂₅Н₂₇РзНО₃-0,55 Н₂О) С, Η, Ν,
27			Р. НКМ8: [М+Н]⁺ вычисл. 517,2170; найдено 517,2169; ошибка-0,15 млн'¹. Способ из Примера 24. Получали с 42%-ным выходом из промежуточного соединения 5с, используя спирт 24а.
			(1К)-2-(диметиламино)-1-пиридин-2-илэтил-3-{[(4фторфеиил)ацетил]амино]-6,6-днметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1/7)-карбоксилат.
на Н \		ΛΛ	‘Н-ЯМР (ДМСО А) 5: [1.51 (₈), 1.59 (з), 1.62 <в), 1.67 (в) 6Н
	ч	ν=_Ν	вместе], 2.19 (5, 6Н), 2.72 (ш, 2Н), 3.59 (ш, 2Н), [4.30 (4,7=
ΗΝ,		\--ν^Ζ \	13.9 Гц) 4.34 (4,7= 12.9 Гц), 4.53 (4,7= 12.9 Гц), 4.57 (4, 7
		СНэ	= 13.4 Гц) 2Н вместе], 5.79 (44, 7= 4.3, 7.8 Гц, 1Н), 7.13 ((, 7
Р			= 8.3Гц,2Н), 7.33 (ш,4Н), 7.78 (_Ч, 7 =7.1 Гц, 1Н), 8.53 (Т, 7
	р		= 5.2 Гц, Ш), [10.65, (Ьг 8), 10.71 (Ьг 8) 1Н вместе], [12.33
28			(Ьг 5), 12.37 (Ьг ί) 1Н вместе]. НКМ8; [М+Н]⁺ вычисл. 481,2358; найдено 481,2354; ошибка -0,78 млн'¹. Способ из Примера 24. Получали с 26%-ным выходом из промежуточного соединения 18с, используя спирт 24а.

- 53 015513

(Ш)-2-(диметиламиио)-1-лиридин-2-11лэтил-6,6диметил-3-({ря/><1нс-2-фенилци1слопро11*1л]карбонс1л}амино)-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)карбоксилат.

'Н-ЯМР (ДМСО-4₆) δ: 1.19-1.74 (ш, 8(1), 2.12 (Ьг.Ϊ. 1Н), [2.20 (з), 2.22 (з) 6Н вместе], 2.36 (Ьг я, 1Н), 2.75 (т, 2Н), [4.38 (т), 4.60 (Ьг з) 2Н вместе], 5.82 (Ьг з, 1Н), 7.16 (Ьг з, ЗН), 7.28 (Ьг 5, ЗН), 7.39 ((,7== 8.6 Гц, 1Н), 7.80 (5,1Н), 8.54 (з, 1Н), 10.74 (т, 1Н), 12.33 (ш, 1Н). Анал.

(Ο₂7Η₃₂Ν₆θ3·0_>1ΕΐΟΑε·5Η₂Ο) С, Η, Ν. НК.М8: [М+Н]⁺вычнсл. 489,2609; найдено 489,2611; ошибка 0,46 млн'¹.

Способ из Примера 24. Получали с 18%-ным выходом из промежуточного соединения 20с, используя спирт 24а.

Пример 30. (18)-1-Бензил-2-(диметиламино)этил-3-(бензоиламино)-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат

39а ЗОЬ

Получение соединения 30а: (8)-2-гидрокси-^№диметил-3-фенилпропанамид.

К раствору (8)-2-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты (3.53 г, 21,2 ммоль), диметиламина гидрохлорида (2,07 г, 1,2 экв.), 1-гидроксибензотриазола гидрата (НОВ1, 3,25 г, 1 экв.) и диизопропилэтиламина ЩШРА, 4,43 мл, 1,2 экв.) в ТНБ (60 мл) добавляли диизопропилкарбодиимид ЩЮ, 3,65 мл, 1,1 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и 1 н. НС1. Этилацетатные экстракты промывали 1 н. №ОН, сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 30а (2,36 г, 62%) в виде белого твердого вещества. ¹ Н-ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ млн^-1: 2.83-2.92 (т, 7Н), 2.93-3.01 (т, 1Н), 4.66 (1, 1=6.67 Гц, 1Н), 7.15-7.33 (т, 5Н).

Получение соединения 30Ь. (8)-1-Диметиламино-3-фенилпропан-2-ол.

К перемешиваемой суспензии алюмогидрида лития (1,99 г, 52,4 ммоль) в ТНБ (20 мл) добавляли раствор промежуточного соединения 30а (2,35 г, 13,1 ммоль) в ТНБ (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем гасили насыщенным №гСО₃ до тех пор, пока не прекращалось выделение пузырьков газа. Полученную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали досуха. Оставшийся осадок растворяли в эфире. Раствор экстрагировали с 2н. НС1 дважды. Объединенный водный слой промывали эфиром и подщелачивали твердым №1ОН до рН 10. Щелочной раствор экстрагировали простым эфиром дважды. Объединенные эфирные экстракты сушили над безводным К₂СО₃, фильтровали, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,6 г, 74%). Ή-ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ млн^-1: 2.24 (8, 6Н), 2.28-2.39 (т, 2Н), 2.63-2.79 (т, 2Н), 3.87-3.99 (т, 1Н), 7.12-7.31 (т, 5Н).

Раствор промежуточного соединения 1с (165 мг, 0,42 ммоль), спирта 30Ь (104 мг, 1,5 экв.) и карбоната калия (117 мг, 2 экв.) в 1,2-диметоксиэтане (ОМЕ, 2 мл) нагревали до 130°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. Все еще теплый раствор затем фильтровали для удаления твердых веществ, и фильтрат концентрировали досуха. Оставшийся осадок растворяли в метаноле (1,0 мл), добавляли триэтиламин (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После выпаривания растворителей сырой продукт очищали с помощью препаративной НРЬС и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения 30 (90 мг) в виде белого твердого вещества в 46%-ным выходом. Ή-ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ млн^-1: 1.51 (8, 3Н), 1.66 (8, 3Н), 2.37 (8, 6Н), 2.58 (дд, 1=13.60, 3.02 Гц,

- 54 015513

1Н), 2.76 (бб, 1=13.22, 8.69 Гц, 1Н), 2.82-2.90 (т, 1Н), 2.92-3.01 (т, 1Н), 4.49-4.73 (т, 2Н), 5.18-5.28 (т, 1Н), 7.14-7.23 (т, 1Н), 7.23-7.31 (т, 4Н), 7.53 (ΐ, 1=7.43 Гц, 2Н), 7.61 (ΐ, 1=7.30 Гц, 1Н), 7.95 (ΐ, 1=6.42 Гц, 2Н). Анал. (С₂₆Н₃₁К₅О₃-0,2НОАс-0,2Н₂О) С, Н, N. НРЬС: >95% чистоты.

Пример 31. (18)-1-Бензил-2-(диметиламино)этил-3-[(2-фторбензоил)амино]-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-5 (1 Н)-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение 31 получали с 56%-ным выходом способом из примера 30. ¹НЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ млн^-1: 1.50 (к, 3Н), 1.66 (к, 3Н), 2.43 (к, 6Н), 2.63-2.71 (т, 1Н), 2.79-2.91 (т, 2Н), 2.97 (бб, 1=13.72, 5.41 Гц, 1Н), 4.53-4.74 (т, 2Н), 5.21-5.31 (т, 1Н), 7.13-7.22 (т, 1Н), 7.24-7.31 (т, 5Н), 7.33 (ΐ, 1=7.55 Гц, 1Н), 7.54-7.65 (т, 1Н), 7.74-7.88 (т, 1Н). Анал. (С₂₆Н₃₀Н₅О₃Г-0,2НОАс) С, Н, N. НРЬС: >95% чистоты.

Пример 32. (18)-1-Циклогексил-2-(диметиламино)этил-3-(бензоиламино)-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-5 (1Н) -карбоксилат

Получение соединения 32а. (8)-2-Циклогексил-2-гидрокси-И,№диметилацетамид.

Указанное в заголовке соединение 32а получали с 75%-ным выходом способом из примера 30а. ¹НЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн^-1: 1.09-1.30 (т, 4Н), 1.38-1.55 (т, 3Н), 1.64 (б, 1=11.08 Гц, 2Н), 1.711.87 (т, 2Н), 3.01 (б, 1=6.04 Гц, 6Н), 4.23 (б, 1=2.77 Гц, 1Н).

Получение соединения 32Ь. (8)-1-Циклогексил-2-(диметиламино)этанол.

Указанное в заголовке соединение 32Ь получали с 47%-ным выходом способом из примера 30Ь. ¹НЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн^-1: 1.04-1.26 (т, 6Н), 1.58-1.82 (т, 5Н), 2.90 (б, 1=5.04 Гц, 3Н), 2.96 (б, 1=5.04 Гц, 3Н), 2.98-3.03 (т, 1Н), 3.15-3.26 (т, 1Н), 3.85-3.94 (т, 1Н), 11.34 (Ьг. к, 1Н).

Указанное в заголовке соединение 32 получали с 34%-ным выходом способом из примера 30. ¹НЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ млн^-1: 1.06-1.36 (т, 5Н), 1.61-1.84 (т, 12Н), 2.46 (к, 6Н), 2.62-2.75 (т, 1Н), 2.88 (бб, 1=13.35, 9.06 Гц, 1Н), 4.58-4.77 (т, 2Н), 4.89-4.97 (т, 1Н), 7.52 (ΐ, 1=7.43 Гц, 2Н), 7.60 (ΐ, 1=7.30 Гц, 1Н), 7.95 (б, 1=7.30 Гц, 2Н). Анал. (С₂₅Н₃₅^О₃-0,2НОАс-0,7Н₂О) С, Н, N. НРЬС: >95% чистоты.

Структура н пример #	Химическое название, аналитические данные и примечания
^ν\ЗС/^н—С /— °—( /СНз ΗΝ '''---М 33	(18)-1-циклогексил-2-(диметиламино)этил-3-{(2фторбензоил)амнно]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пнразол-5(1Я)-карбоксилат. ‘Н-ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ млн¹: 1.07-1 35 (т, 5Н), 1.62-1.84 (т, 12Н), 2.52(8,6Н), 2.72-2.84 (т, 1Н),2.95 (<М, 7-13.47, 9.19 Гц, 1Н), 4.60-4.79 (т, 2Н), 4.90-4.96 (ш, 1Н), 7.22-7.37 (т, 2Н), 7.53-7.66 (т, 1Н), 7.75-7.86 (т, 1Н). Анал. (С₂5Н₃4И₃ОзЕ 0,4НОАс 0,ЗН₂О) С, Η, Ν. НРЬС: >95% чистоты. Способ из Примера 32
хххх ΗΝ '—N Р 34	(18)-1-цпклогекспл-2-(дим«тиламино)этпл-3-[(2,4дифторбензоил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пнразол-5(1Я)-карбокеилат. 'Н-ЯМР (400 МГц, МеСЮ) & млн ¹: 1.08-1.37 (т, 5Н), 1.64-1.87 (ш, 12Н), 2.45 (з, 6Н), 2.62-2.74 (т, 1Н), 2.87 (άά, 7=13.35,9.06 Гц, 1Н), 4.57-4.79 (т, 2Н), 4.89-4.96 (т, 1Н), 7.05-7.22 (ш, 2Н), 7.81-7.95 (т, 1Н). Анал. (С2₅Н₃зН₅О₃Г₂’0,ЗНОАс’0_?4Н2О) С, Η, N. НРЬС: >95% ЧИСТОТЫ. Способ из Примера 32

- 55 015513

Пример 35. (18)-1-[(Диметиламино)метил]-3-метилбутил-3-(бензоиламино)-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1 Н)-карбоксилат

Получение соединения 35 а. (8)-2-Гидрокси-К,К,4-триметилпентанамид.

Указанное в заголовке соединение 35а получали с 61%-ным выходом способом из примера 30а. ¹НЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ млн^-1: 0.94-1.01 (т, 6Н), 1.27-1.36 (т, 1Н), 1.38-1.48 (т, 1Н), 1.95-2.04 (т, 1Н), 2.70 (Ьг. 8, 1Н), 2.99 (4, 4=13.35 Гц, 6Н), 4.40 (44, 4=10.07, 2.01 Гц, 1Н).

Получение соединения 35. (8)-1-(Диметиламино)-4-метилпента-2-ол.

Указанное в заголовке соединение 35Ь получали с 63%-ным выходом способом из примера 30Ь. ¹НЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ млн^-1: 0.93 (44, 4=6.55, 3.78 Гц, 6Н), 1.05-1.17 (т, 1Н), 1.32-1.47 (т, 1Н), 1.75-1.92 (т, 1Н), 2.16-2.56 (т, 8Н), 3.73-3.90 (т, 1Н), 4.39 (Ьг. 8, 1Η).

Указанное в заголовке соединение 35 получали с 54%-ным выходом способом из примера 30. ¹Н-ЯМР (400 МГц, МсОЭ) δ млн^-1: 0.92-1.00 (т, 6Н), 1.36-1.48 (т, 1Н), 1.53-1.63 (т, 1Н), 1.67-1.80 (т, 7Н), 2.37 (8, 6Н), 2.48 (44, 4=12.84, 3.27 Гц, 1Н), 2.56-2.74 (т, 1Н), 4.54-4.78 (т, 2Н), 5.05-5.16 (т, 1Н), 7.52 (ί, 4=7.55 Гц, 2Н), 7.60 (ί, 4=7.18 Гц, 1Н), 7.94 (4, 4=7.30 Гц, 2Н). Анал. (С₂₃Н₃₃Н₅О₃-0,1НОАс-0,1Н₂О) С, Н, Ν. НРЬС: >95% чистоты.

Пример 36. (18)-1- [(Диметиламино)метил]-3-метилбутил-3 -[(4-фторбензоил)амино]-6,6 - диметил 4,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5( 1 Н)-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение 36 получали с 22%-ным выходом из 2с способом из примера 35. Ή-ЯМР (400 МГц, МсОЭ) δ млн^-1: 0.97 (4, 4=6.55 Гц, 6Н), 1.37-1.51 (т, 1Н), 1.54-1.61 (т, 1Н), 1.64-1.77 (т, 7Н), 2.40 (8, 6Н), 2.44-2.57 (т, 1Н), 2.59-2.79 (т, 1Н), 4.52-4.74 (т, 2Н), 5.05-5.18 (т, 1Н), 7.25 (ί, 4=8.69 Гц, 2Н), 7.93-8.09 (т, 2Н). Анал. (С23Н32К₃О3Е-0,2НОАс) С, Н, Ν. НРЬС: >95% чистоты.

Пример 37. (18)-2-(Диметиламино)-1-метилэтил-3-[(2,4-дифторбензоил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение 37 получали с 25%-ным выходом таким же способом, как в примере 1, используя (8)-(+)-1-диметиламино-2-пропанол. Ή-ЯМР (400 МГц, МсОЭ) δ млн^-1: 1.26-1.35 (т, 3Н), 1.73 (8, 6Н), 2.47 (8, 6Н), 2.55-2.66 (т, 1Н), 2.74-2.91 (т, 1Н), 4.60-4.75 (т, 2Н), 5.02-5.17 (т, 1Н), 7.09-7.18 (т, 2Н), 7.82-7.92 (т, 1Н). Анал. (С20Н25Е2К5О3-0,4Н2О-0,3НОАс) С, Н, Ν. ЬСМ8 (М+Н+): 422.3.

Пример 38. 2-(Диметиламино)-1-(2-фторфенил)этил-3-[(4-фторбензоил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат

- 56 015513

Получение соединения 38а. 2-Диметиламино-1-(2-фторфенил)этанол.

2-Амино-1-(2-фторфенил)этанол (2,18 г, 14,1 ммоль) метилировали способом, используемым для получения промежуточного соединения 1ά, получая 38а (2,26 г, 12,3 ммоль) в виде сырого масла (выход 88%). ¹Н-ЯМР (МеОН) δ: 2.54 (8, 6Н), 2.66 (άά, 1=9.09, 12.88 Гц, 1Н), 2.81 (άά, 1=9.09, 12.88 Гц, 1Н), 5.33 (άά, 1=3.28, 9.09 Гц, 1Н), 7.19-7.28 (т, 1Н), 7.33-7.40 (т, 1Н), 7.43-7.51 (т, 1Η), 7.69-7.76 (т, 1Н). ЬСМ8 (АРП, М+Н⁺): 184,2.

Промежуточное соединение 2с (298 мг, 0,729 ммоль) и спирт 38а (200 мг, 1,09 ммоль) подвергали реакции сочетания способом из примера 1, получая 38 (10 мг, 3%) в виде белого твердого вещества. ¹НЯМР (ΜβΟΌ, смесь ротамеров, представлены химические сдвиги только основной формы) δ: 1.53 (8, 3Η), 1.65 (8, 3Η), 2.96 (8, 6Η), 3.37-3.47 (т, 1Η), 3.71-3.81 (т, 1Η), 4.75-4.86 (т, 2Н), 6.29-6.36 (т, 1Н), 7.077.24 (т, 4Н), 7.30-7.40 (т, 1Н), 7.43-7.53 (т, 1Н), 7.87-7.97 (т, 1Η). Анал.

(С₂₅Н₂₇Р₂КО₃-1,88ТРА-0,88этанол) С, Н, Ν, Р. ЬСМ8 (АРП, М+Н⁺): 484.2.

Пример 39. 2-(Диметиламино)-1 -(4-фторфенил)этил-3-[(4-фторбензоил)амино] -6,6-диметил-4,6дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат

Получение соединения 39а. 2-Диметиламино-1-(4-фторфенил)этанол.

2-Амино-1-(4-фторфенил)этанол (2,10 г, 13,5 ммоль) метилировали способом, используемым для получения промежуточного соединения 1ά, получая 39а (1,24 г, 6,78 ммоль) в виде масла (выход 50%). ¹Н-ЯМР (МеОЭ) δ: 2.55 (8, 6Η), 2.62 (άά, 1=3.79, 12.88 Гц, 1Η), 2.83 (άά, 1=9.09, 12.88 Гц, 1Н), 5.01 (άά, 1=3.54, 9.09 Гц, 1Н), 7.28 (1, 1=8.84 Гц, 2Н), 7.61 (άά, 1=5.31, 8.59 Гц, 2Н). ЬСМ8 (АРП, Μ+Η⁺): 184,2.

Промежуточное соединение 2с (290 мг, 0,710 ммоль) и спирт 39а (260 мг, 1,42 ммоль) подвергали реакции сочетания способом из примера 1, получая соединение 39 (27 мг, 7%) в виде белого твердого вещества. ¹ Н-ЯМР (МеОЭ, смесь ротамеров, представлены химические сдвиги только основной формы) 5: 1.52 (8, 3Н), 1.64 (8, 3Н), 2.94 (8, 3Н), 2.97 (8, 3Н), 3.32-3.40 (т, 1Η), 3.66-3.77 (т, 1Н), 4.77-4.86 (т, 2Н), 6.04-6.11 (т, 1Н), 7.04-7.23 (т, 4Н), 7.40-7.49 (т, 2Н), 7.87-7.98 (т, 2Н). Анал. (С₂₅Н₂₇Р₂КО₃-2,03 ТРА-0,89 вода) С, Н, Ν, Р. ЬСМ8 (АРП, М+Н⁺): 484,2.

Пример 40. (18)-2-[Изопропил(метил)амино]-1-фенилэтил-3-[(4-фторбензоил)амино]-6,6-диметил4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат

Получение соединения 40а. (8)-2-Гидрокси-Ы-изопропил-н-метил-2-фенилацетамид.

Указанное в заголовке соединение 40а получали с 44%-ным выходом в виде масла способом из Примера 30а, используя изопропилметиламин. ¹ Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ млн^-1: 0.55 (ά, 1=6.55 Гц, 1.5Н), 1.03 (ά, 1=6.80 Гц, 1.5Н), 1.16 (1, 1=6.67 Гц, 3Н), 2.56 (8, 1.5Н), 2.86 (8, 1.5Н), 3.80-3.96 (т, 0.5Н), 4.87-4.95 (т, 0.5Н), 5.19 (ά, 1=31.98 Гц, 1Н), 7.28-7.41 (т, 5Н).

Получение соединения 40Ь. (8)-2-(Изопропил(метил)амино)-1-фенилэтианол.

Указанное в заголовке соединение 40Ь получали с 84%-ным выходом способом из примера 30Ь. ¹НЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ млн^-1: 1.02 (άά, 1=11.46, 6.67 Гц, 6Н), 2.32 (8, 3Н), 2.46-2.63 (т, 2Н), 2.86-2.95 (т, 1Н), 4.70 (άά, 1=9.06, 3.78 Гц, 1Н), 7.20-7.28 (т, 1Н), 7.29-7.39 (т, 4Н).

К раствору (8)-2-(изопропил(метил)амино)-1-фенилэтианола 40Ь (227 мг, 1,18 ммоль) в ТНР (2 мл) добавляли 1,6 М раствор бутиллития в гексане (0,73 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь

- 57 015513 перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем добавляли этил-5-(хлоркарбонил)-3[(4-фторбензоил)амино]-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксилат 2с (200 мг, 0,49 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение одного часа и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной НРЬС и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения 40 с 4%-ным выходом (10 мг) в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОО) δ млн^-1: 1.06 (άά, 3=21.65, 6.55 Гц, 6Н), 1.62 (8, 3Н), 1.72 (8, 3Н), 2.42 (8, 3Н), 2.62-2.72 (т, 1Н), 2.88-3.04 (т, 2Н), 4.82 (Ьг. 8, 2Н), 5.81 (άά, 3=9.19, 3.40 Гц, 1Н), 7.21-7.33 (т, 3Н), 7.34-7.44 (т, 4Н), 7.97-8.06 (т, 2Н). Анал. (С₂₇Н₃₂Ы₅О₃Е-0,2НОАс-0,4Н₂О) С, Н, Ы. НРЬС: >95% чистоты.

Пример 41. (К)-2-(Диметиламино)-2-фенилэтил-3-[(4-фторбензоил)амино]-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(Н)-карбоксилат

Получение соединения 41 а. (В)-2-(диметиламино)-2-фенилэтанол.

Указанное в заголовке соединение 41а получали с 90%-ным выходом способом из примера 1ά, используя (К)-2-амино-2-фенилэтанол. ^!Н-ЯМР (400 МГц, МеОО) δ млн^-1: 2.21 (ά, 3=1.26 Гц, 6Н), 3.32-3.39 (т, 1Н), 3.75-3.84 (т, 1Н), 3.90-4.00 (т, 1Н), 7.24-7.39 (т, 5Н).

Указанное в заголовке соединение 41 получали с 18%-ным выходом способом из примера 30 из соединения 2с. ’Н-ЯМР (400 МГц, МеОО) 5 млн'¹: 1.65 (ά, 3=11.08 Гц, 6Н), 2.33 (8, 6Н), 3.63-3.75 (т, 1Н), 4.38-4.56 (т, 4Н), 7.20-7.34 (т, 3Н), 7.38 (!, 3=4.53 Гц, 4Н), 7.93-8.07 (т, 2Н). Анал. (С₂₅Н₂₈Ы₅О₃Е-0,2НОАс-0,3Н₂О) С, Н, Ы. НРЬС: >95% чистоты.

Пример 42. (8)-2-(Диметиламино)-2-фенилэтил-3-[(4-фторбензоил)амино]-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат

Получение соединения 42а. (8)-2-(Диметиламино)-2-фенилэтанол.

Указанное в заголовке соединение 42а получали с 97%-ным выходом способом из примера 1ά, используя (8)-2-амино-2-фенилэтанол. ^!Н-ЯМР (400 МГц, МеОО) δ млн^-1: 2.20 (8, 6Н), 3.35 (!, 3=6.17 Гц, 1Н), 3.79 (άά, 3=11.33, 6.29 Гц, 1Н), 3.94 (άά, 3=11.33, 6.04 Гц, 1Н), 7.23-7.37 (т, 5Н).

Указанное в заголовке соединение 42 получали с 12%-ным выходом способом из примера 30. ^!НЯМР (400 МГц, МеОО) δ млн’¹: 1.65 (ά, Л1.33 Гц, 6Н), 2.33 (8, 6Н), 3.61-3.76 (т, 1Н), 4.37-4.58 (т, 4Н), 7.25 (ц, 3=8.64 Гц, 2Н), 7.29-7.34 (т, 1Н), 7.38 (!, 3=4.66 Гц, 4Н), 7.93-8.07 (т, 2Н). Анал. (С25Н28Ы3О3Е-0,4НОАс) С, Н, Ы. НРЬС: >95% чистоты.

Пример 43. 1-Фенил-2-пирролидин-1-илэтил-3-[(4-фторбензоил)амино]-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат

- 58 015513

Получение соединения 43 а. 1-Фенил-2-пирролидин-1-ил-этанол.

Пирролидин (1,06 мл, 12,8 ммоль) добавляли к раствору (8)-(+)-1-фенил-1,2-этандиол-2-тозилата (745,8 мг, 2,55 ммоль) в дихлорметане (2,55 мл). Смесь перемешивали в 40°С масляной бане в течение 28 ч. Растворители выпаривали и остаток растворяли в этилацетате (30 мл). Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и рассол (5 мл) и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая смесь 1-фенил-2-пирролидин-1-илэтанола и 2-фенил-2-пирролидин1-илэтанола в виде желтого масла (541,2 мг). Так как наличие изомерных продуктов предполагает образование эпоксидного промежуточного соединения, в этой реакции могла происходить рацемизация. Смесь спиртов растворяли в ΏΜΕ (1,45 мл) добавляли триизопропилсилилхлорид (154 мкл, 0,72 ммоль) и имидазол (99 мг, 1,45 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 42 ч. После выпаривания растворителя остаток распределяли между этилацетатом (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Водный слой снова экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя смесью 1/19/80 конц. водн. NΗ4ОΗ/ΕΐОΗ/ΕΐОАс), получая спирт 43а (155,9 мг, 32%) в виде белого твердого вещества и силиловый эфир 43Ь (135,8 мг, 15%) в виде желтого масла. 43а: ¹ Н-ЯМР (ДМСО-6₆) δ: 1.64 (т, 4Н), 2.53 (т, 5Н, частично скрытый растворителем), 2.60 (66, 1= 7.8, 12.1 Гц, 1Н), 4.62 (Ьг 8, 1Н), 5.05 (Ьг 8, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 7.32 (т, 4Н). Анал. (С₁₂Н^О-0,15Н₂О) С, Н, Ν. 1.СМ8 (АРС1, М+Н⁺): 192,4.

Промежуточное соединение 2с (210 мг, 0,514 ммоль) и спирт 43а (147,5 мг, 0,771 ммоль) подвергали реакции сочетания способом из примера 1, получая 43 (57,3 мг, 22%) в виде не совсем белого порошка. ¹ Н-ЯМР (ДМСО-6₆) δ: 1.53 (Ьг 8, 2Н), 1.63 (т, 8Н), 2.52 (т, 4Н, частично скрытый растворителем), 2.74 (т, 1Н), [2.85 (т), 3.00 (т) 1Н вместе], [4.43 (т), 4.64 (Ьг 8) 2Н вместе], 5.78 (66, 1= 5.8, 8.1 Гц, 1Н), 7.35 (т, 7Н), 8.07 (Ьг 8, 2Н), 10.97 (т, 1Н), [12.24 (Ьг 8), 12.49 (Ьг 8) 1Н вместе]. Анал. (С₂₇Н₃₍ФМОз-0,7Н₂О) С, Н, Ν, Ε. БСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 492,4. НЯМ8: [М+Н]⁺ вычисл. 492,24054; найдено 492,24017; ошибка - 0,76 млн^-1.

Пример 44. 1-Метил-3-фенилпирролидин-3-ил-3-[(4-фторбензоил)амино]-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1 Н)-карбоксилат

44а

Р Р

Получение соединения 44а. 1-Метил-3-фенилпирролидин-3-ол.

Смесь 3-фенилпирролидин-3-ола (2,01 г, 11,67 ммоль), 5,8 мл 88%-ной водной муравьиной кислоты и 11,7 мл 37%-ного водного раствора формальдегида перемешивали в 100°С масляной бане в течение 1,5 ч, достигая максимальной внутренней температуры 86°С. После охлаждения до комнатной температуры раствор экстрагировали 20 мл диэтилового эфира, затем оставшийся водный слой подщелачивали 50%ным водным гидроксидом натрия, чтобы сделать рН равным 8. Щелочной раствор экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя смесью 1/19/80 конц. водн. ЫН₄ОН/Е1ОН/Е1ОАс) с получением 44а (260.4 мг, 12%) в виде желтой жидкости. ¹ Н-ЯМР (ДМСО-6₆) δ: 2.02 (т. 1Н), 2.08 (т, 1Н), 2.29 (8, 3Н), 2.63 (6, 1= 9.6 Гц, 1Н), 2.71 (т, 2Н), 2.79 (6, 1=9.6 Гц, 1Н), 5.21 (8, 1Н), 7.17 (1, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.29 (1, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.47 (1, 1= 7.3 Гц, 1Н). Анал. (С_пН₁₅№-0,16Н₂О) С, Н, Ν. ΙΜΜ8 (АРС1, М+Н⁺): 178,4.

Промежуточное соединение 2с (201,1 мг, 0,49 ммоль) и спирт 44а (131 мг, 0,74 ммоль) подвергали

- 59 015513 реакции сочетания способом из примера 1, получая 44 (72,1 мг, 30%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ^!Н-ЯМР (ДМСО-й₆) δ: [1.52 (ά, I = 9.3 Гц), 1.76 (1= 14.4 Гц) 6Н вместе], 2.24 (септет, 1= 7.3 Гц, 1Н), [2.30 (8), 2.31 (8) 3Н вместе], 2.39 (т, 1Н), 2.57 (квинт, 1= 8.1 Гц, 1Н), 2.76 (т, 1Н), 2.85 (ΐ, 1= 11.1 Гц, 1Н), 3.22 (ΐ, 1= 10.0 Гц, 1Н), [4.37 (Ьг 8), 4.69 (Ьг 8) 2Н вместе], 7.21 (т, 1Н), 7.32 (т, 6Н), 8.08 (т, 2Н), 10.97 (Ьг т, 1Н), 12.48 (Ьг т, 1Н). Анал. (С₂₆Н₂8РЫ₅О3-0,45Н₂О) С, Н, Ν, Р. ГСМ8 (АРС^ М+Н⁺): 478,4. НЯМ8: [М+Н]⁺ вычисл 478,2249; найдено 478,2240; ошибка -1,83 млн'¹.

Пример 45. (18,28)-2-(Диметиламино)-1-фенилпропил-3-[(4-фторбензоил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1 Н)-карбоксилат

К раствору (18,28)-2-диметиламино-1-фенилпропал-1-ола (210 мг, 1,18 ммоль) в ТНР (2 мл) добавляли 1 М раствор бис(триметилсилил)амида лития в гексане (1,17 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем добавляли этил-5(хлоркарбонил)-3-[(4-фторбензоил)амино]-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)карбоксилат 2с (200 мг, 0,49 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной НРГС и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения 45 (20 мг) с 0,4%-ным выходом в виде белого твердого вещества. *Н-ЯМР (400 МГц, МеОО) δ млн^-1: 0.81 (ά, 1=7.05 Гц, 3Н), 1.58 (8, 2Н), 1.71 (8, 3Н), 1.88 (ά, 1=23.42 Гц, 1Н), 2.48 (8. 6Н) 3.17-3.29 (т, 1Н), 4.70 (Ьг. 8, 1=13.09 Гц, 2Н), 5.69 (ά, 1=9.32 Гц, 1Н), 7.20-7.34 (т, 3Н), 7.35-7.46 (т, 4Н), 8.03 (άά, 1=8.81, 5.29 Гц, 2Н). Анал. (С₂₆Н3()Ы₅О3р-0,2НОАс-0,5Н₂О) С, Н, Ν. НРГС: >95% чистоты.

Пример 46. 3-(бензоиламино)-Ы-[(18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид

о о о

46а 4бЬ 4б<

Получение соединения 46а. Бензил-[(18)-2-(диметиламино)-2-оксо-1-фенилэтил] карбамат.

К смеси (28)-{[(бензилокси)карбонил]амино}(фенил)уксусной кислоты (196 г, 688 ммоль), НВТИ (261 г, 688 ммоль) и дихлорметана (2,8 л) добавляли последовательно карбонат калия (285 г, 2,06 моль) и гидрохлорид диметиламина (84,1 г, 1031 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры твердые вещества фильтровали, промывали этилацетатом (2x500 мл) и фильтрат концентрировали до остатка. К остатку добавляли воду (1 л) и раствор выдерживали в ультразвуковом очистителе в течение 2 ч. Осажденные твердые вещества собирали и промывали водой (4x300 мл), гексаном (2x500 мл) и сушили под вакуумом в течение 24 ч. Твердый сырой продукт растворяли в хлороформе (300 мл) и нерастворенные твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали досуха, и остаток растворяли в смеси гексан/этилацетат (2:1) (250 мл), и оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Полученные кристаллы собирали фильтрацией, промывали смесью гексан/этилацетат (3:1) (100 мл) и сушили в высоком вакууме при 40°С в течение 24 ч с получением 46а (100,0 г, 47%) в виде белого кристаллического твердого вещества. *Н-ЯМР (СЭС^) δ: 2.88 (8, 3Н), 2.98 (8, 3Н), 5.01 (ά, 1= 12.2 Гц, 1Н), 5.11 (ά, I = 12.2 Гц, 1Н), 5.58 (ά, 1= 7.5 Гц, 1Н), 6.37 (ά, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.32 (т, 10Н).

Получение соединения 46Ь. (28)-2-Амино-Ы,Ы-диметил-2-фенилацетамид.

К раствору 46а (80,0 г, 256 ммоль) в этаноле (1,2 л) добавляли суспензию Ρά/С (10%, 9,0 г) в этилацетате (50 мл). Реакционную смесь встряхивали в аппарате Парра в атмосфере водорода (40 фунтов на кв. дюйм (275,8 Па)) в течение ночи. Катализатор удаляли фильтрацией через целит. Фильтровальную

- 60 015513 подушку промывали этанолом (2x200 мл), и объединенный фильтрат концентрировали с получением 46Ь (40,2 г, 88%) в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ: 2.85 (8, 3Н), 2.99 (8, 3Н), 4.72 (8, 1Н), 7.33 (т, 5Н).

Получение соединения 46с: Ы-[(2Б)-2-амино-2-фенилэтил]-Ы,Ы-диметиламин. Сосуд, содержащий сухой ТНЕ (2300 мл), в атмосфере азота охлаждали с помощью бани со льдом/водой. Добавляли таблетки алюмогидрида лития (59,0 г, 1555 ммоль). К этой ЬАН суспензии медленно добавляли раствор амида 46Ь (123,0 г, 691 ммоль) в сухом ТНЕ (800 мл) в течение приблизительно 1 ч. Полученную реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 5 ч, затем охлаждали до 10°С. Охлажденную реакционную смесь медленно гасили насыщенным раствором сульфата натрия (380 мл) и перемешивали в течение ночи. Осажденные твердые вещества отфильтровывали и промывали этилацетатом (4x500 мл). Фильтрат концентрировали до остатка, который очищали на колонке с силикагелем (10% метанол, 5% триэтиламин в хлороформе) с получением 46с (66,7 г, 59%) в виде светло-желтой жидкости. ¹Н-ЯМР (СБС1₃) δ: 2.24 (аа, I = 3.6, 12.1 Гц, 1Н), 2.29 (8, 6Н), 2.47 (άά, 1= 10.6, 12.1 Гц, 1Н), 4.07 (άά, 1=3.6, 10.4 Гц, 1Н), 7.24(т, 1Н), 7.37 (т, 4Н).

К раствору этил-3-(бензоиламино)-5-(хлоркарбонил)-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксилата 1с (120 мг, 0,31 ммоль) и Ы-[(2Б)-2-амино-2-фенилэтил]-Ы,Ы-диметиламина (76 мг, 1,5 экв.) в ТНЕ (3 мл) добавляли диизопропилэтиламин (54 мкл, 1,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 2 ч и затем упаривали досуха. Остаток растворяли в метаноле (1 мл) и триэтиламине (1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и снова упаривали досуха. Сырой продукт очищали с помощью препаративной НРЬС и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения 46 с 20%-ным выходом (27 мг) в виде белой пены. ¹Н-ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ млн^-1: 1.60 (8. 3Н), 1.67 (8, 3Н), 2.42 (8, 6Н), 2.56-2.70 (т, 1Н), 2.84-3.02 (т, 1Н), 4.55-4.71 (т, 2Н), 5.01 (άά, 1=10.36, 4.04 Гц, 1Н), 7.16 (!, 1=7.20 Гц, 1Н), 7.21-7.34 (т, 4Н), 7.37-7.54 (т, 3Н), 7.82-7.92 (т, 2Н). Анал. (С₂₅Н₃₀Ы₆О₂-1,0НОАс-0,6Н₂О) С, Н, Ы. НРЬС: >95% чистота.

Структура и пример #	Химическое название, аналитические данные п примечания
СУ ^ν\ ЗГ /^м—\ ^ш--\ СН₃ V У 0 Р 47	Н-[(18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтнл)-3-[(4фторбензоил)амино]-6,6-димегил-4,6диг11дроинрроло[3,4-с]пиразол-5(1Я)-карбоксамид. ‘Н-ЯМР (400 МГц, СОСЕ) 5 млн^-1: 1.63 (з, ЗН), 1.71 (з, ЗН), 2.36 (8, 6Н), 2.42-2.50 (т, 1Н), 2.79-2.94 (т, 1Н), 4.57-4.70 (т, 2Н), 4.81-4,96 (т, 1Н), 5.85-5.95 (т, 1Н), 6.99-7.30 (т, 7Н), 7.86-7.95 (т, 2Н), 10.27 (з, 1Н). Анал. (С₂₅Н₂₉РМ₆О₂-0,81НОАс) С, Η. Ν. ЕСМ8 (АРС1, М+Н~): 465,1. Способ ид Примера 46: Получали с 45%-ным выходом из промежуточного соединения 2с, используя амин 46с.
у· С'ν— НМ—/ ΗΝ '--N - 48	М-((18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]-3-[(2фторбензоил)амино]-6,6-дпмет>1л-4,6дигидропирроло [3,4-с] пиразол-5(1Я)-карбоксамид. 'Н-ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ млн’: 1.68 (з, ЗН), 1.75 (з, ЗН), 2.45 (з, 6Н), 2.62 (άά, 7=12.72,4.41 Гц, 1Н), 2.913.03 (т, 1Н), 4.67-4.82 (т, 2Н), 5.07 (6ά, 7=10.70,4.41 Гц, 1Н), 7.21-7.43 (т, 7Н), 7.52-7.66 (т, 1Н), 7.78-7.89 (т, 1Н). Анал. (С₂₅Н₂₉Ы₆О₂Р 0,2НОАс0,4Н₂О) С, Η, Ν. ПРЕС: >95% чистоты. Способ из Примера 46: Получали с 37%-ным выходом из промежуточного соединения Зс, используя амин 46с.

- 61 015513

,ϊо о и*⁴—у /¾ ΗΝ \--N \~-0 \ г сн₃ ? у -¹ г 49	3-{(2,4-дифторбензоил)амино]-1Ч-{(18)-2(диметиламино)-1-фенилэтил]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(11Г)-кар€оксамид. ¹ Н-ЯМР (400 МГц, МеОО » δ млн'¹: 1.68 (в, ЗН), 1.75 (в, ЗН), 2.44 (8, 6Н), 2.61 (44, 7=12.84,4.28 Гц, IН), 2.933.01 (ιη, 1Н), 4.74 (ш, 2Н), 5.07 (44,7=10.58, 4.53 Гц, 1Н), 7.10-7.43 (ш, 7Н), 7.85-7.93 (т, 1Н). Анал. (С₂₆Н₂₈Г₂М₆О₂-0,2Н₂О-0,2НОАс) С, Η, Ν. ГСМ5> (АРС1, М+Н⁺): 483,3. Способ из Примера 46: Получали с 35%-ным выходом из промежуточного соединения 4с, используя амин 46с.
АА& НМ \—N у° А₃ 9 Е₃С 50	М-[(18)-2-(диметнламино)-1-фенилэтил(-6,6-диметил3-{[4-(трифторметил)бензоил]амиио}-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Д)-карбоксамид. 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОН) δ млн'¹: 1.72 (в, ЗН), 1.79 (в, ЗН), 2.61 (в, 6Н), 2.86 (44,7=12.81,4.33 Гц, 1Н), 3.16 (44, 7=12.81, 11.11 Гц, 1Н), 4.68-4.81 (ш, 2Н), 5.17 (44, 7=10.83, 4.24 Гц, 1Н), 7.26-7.48 (т, 5Н), 7.86 (4,7=8.10 Гц, 2Н), 8.15 (4,7=8.10 Гц, 2Н). Анал. (СзбНгЛОзГз-О.ТНОАс О.ЗНзО) С, Η, Ν. НРЬС: >95% чистоты. Способ из Примера 46: Указанное в заголовке соединение получали с 24%-ным выходом.
^ну&аР _:Г^ ΗΝ-Ύ ”ν₀ \ гА А 51	Х-((18)-2-(д11ме1иламиио)-1-феиилэтил\|-6,6-диметил3-[(пиридин-2-илкарбонил)амино]-4,6дигидропирроло(3,4-с}пиразол-5(1Н)-карбоксамид. 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОП) δ млн¹: 1.69 (в, ЗН), 1.76 (в, ЗН), 2.52 (в, 6Н), 2.72 (44,7=12.97,4.15 Гц, 1Н), 3.06 (1, 7=11.83 Гц, 1Н), 4.72-4.85 (т,2Н), 5.11 (44,7=10.83,4.28 Гц, 1Н), 7.23-7.30 (т, 7=7,18,7.18 Гц, 1Н), 7.31-7.44 (т, 4Н), 7.62 (44.7=6.67, 5.67 Гц, 1Н), 8.03 (1,7=7.68 Гц, 1Н), 8.20 (4,7=7.81 Гц, 1Н), 8.71 (6,7=4.53 Гц, 1Н). Анал. (ϋ₂₄Η₂₅Ν₇0₂·0,3ΗΟΑο·0,3Η₂0) С, Η, Ν. НРЬС: >95% чистоты. Способ из Примера 46: Получали с 54%-ным выходом из промежуточного соединения 6с, используя амин 46с.
АСА _/А > ΗΝ—< СН_:. ΗΝ '---N у° ъ, НзС 52	3-(ацетиламино)-1Ч-[(18)-2-(диметиламипо)-1фенилэтил]-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4с]пиразол-5(1Н)'^каР®^оксамид. 'ΐΤ-ЯМР (ДМСО-сЦ) 6.1.52 (в, ЗН), 1.59 (в, ЗН), 1.98 (в, ЗН), 2.20 (в, 6Н), 2.372.45 (ш, 1Н), 2.62-2.69 (га, 1Н), 4.43 (в, 2Н), 4.85 (в, 1Н), 6.17(8, 1Н), 7.18 (1,7= 8.0 Гц, 1Н), 7.28 (1,7= 8.0 Гц, 2Н), 7.34 (4,7= 4.0 Гц, 2Н), 10.37 (в, 1Н), 12.24(8,1Н); Анал. (С₂₀Н₂₈Я_бО₂-0,75 Н₂О 0,2 ЕЮАс) С, Η, Ν. НКМ8 [М+Н]⁺ вычисл. 385,2347; найдено 385,2345. Способ из Примера 46: Получали с 67%-ным выходом из промежуточного соединения 7с, используя амин 46а.

- 62 015513

	3-[(циклобутилкарбонмл)амино]-Х-[(1$)-2(Д1!метиламино)-1-фен11лэтил]-6,6-диметнл-4,6дигидропирроло{3,4-с]пиразол-5(Ш)кярбоксамид.'Н-ЯМР (ДМСО-сЬ,) δ 1.52 (з, ЗН), 1.60 (а,
Η Ν % 1	ιΗ	//		ЗН), 1.76-1.81 (ш,1Н), 1.88-1.97 (ш, 1Н), 2.03-2.07 (т, 2Н), 2.14-2.23 (т, 4Н), 2.26-2.45 (т, 4Н), 3.19-3.27 (т,
ύ	г°		X СН,	2Н), 4.48-4.55 (т, 2Н), 4.98 (э, 1Н), 6.38 (з, 1Н), 7.21 (1,7 = 8.0Гц, 1Н), 7.31 (1,7 = 8.0Гц, 2Н), 7.38 (4,7= 8.0 Гц, 2Н), 10.23 (з, 1Н), 12.25 (з, 1Н); Анал. (С₂₃Н₃₂ЫзОг1,5
53				Н₂О-0,1 ЕЮАс) С, Η, Ν. НКМ8 [М+1!]' вычисл. 425,2660; найдено 425,2668.Способ из Примера 46: Получали с 84%-ным выходом из промежуточного соединения 11с, используя амин 46а.
				Х-[(18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтилЬЗ-Я(4фторфенил)лцетил]амино}-6,6-дпметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я)“Карбоксамид. 'Η-ЯМР (ДМСО-ф) 8:1.50 (з, ЗН), 1.58 (з, ЗН), 2.15 (з,
К	л	А
	Уу	у	У	6Н), 2.34 (44,7=6.3, 12.6 Гц, 1Н), 2.61 (44,7=9.1,11.9
	-^^-⁷ ΗΝ—	X	СН₃	Гц, 1Н), 3.61 (з, 2Н), 4.42 (ш, 2Н), 4.82 (ч, 7= 8.3 Гц,
V¹⁰		X СНз	1Н), 6.18 (Ьг 4, 7= 6.8 Гц, 1Н), 7.15 (ч, 7 = 9.1 Гц, ЗН),
	Я			7.26 (ч, 7= 7.6 Гц, 2Н), 7.32 (ш, 4Н), 10.67 (Ьг з, 1Н), 12.29 (Ьг 8,1Н). Анал. (С₂₆Н₃1РМзО₃-0,6Н₂О) С, Η, Ν.
54				НКМ8: [М+Н]⁺ вычисл. 479,2566; найдено 479,2550; ошибка -3,29 млн*¹. Способ из Примера 46: Получали с 45%-ным выходом из промежуточного соединения 18с, используя амин 46а.

				1Ч-[(18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]-3-{[(4метоксифенил)ацетил]амино}-6_>6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]лиразол-5(1Я)-карбоксамид. 'Н-ЯМР (ДМСО-4,,) δ: 1 50 (5, ЗН), 1.58 (з, ЗН), 2.15 (з,
Τ	Уу>		Л	6Н), 2.34 (44,7= 6.1,12.1 Гц, 1Н), 2.60 (44,7= 9.4, 12.1
У	УН	>	’ СН,	Гц, 1Н), 3.52 (з, 2Н), 3.72 (з, ЗН), 4.41 (ш, 2Н), 4.82 (41,7д
Γ		V	/ ³ -Ν X	= 8.3 Гц, 7, = 7.1 Гц, 1Н), 6.18 (Ьг 4,7= 7.6 Гц, 1Н), 6.87
			СН,	(4,7 = 8.6 Гц, 2Н), 7.16 (1,7 = 7.2 Гц, 1Н), 7.21 (4,7- 8.6
	уу			Гц, 2Н), 7.26 (1,7= 7.6 Гц, 2Н), 7.34 (4,7= 7.1 Гц,2Н),
				10.60 (Ьг з, 1Н), 12.27 (Ьгз, 1Н). Анал.
55				(С₂₇Нз4Н₆Оз 0,7Н₂О) С, Η, Ν. НКМ8: [М+Н]⁺ вычисл. 491,2765; найдено 491,2758; ошибка -1,42 млн’¹. Способ из Примера 46: Получали с 60%-ным выходом из промежуточного соединения 19с, используя амин 46а.
	н,с \			Г\-[(1$)-2-(диметйламнно)-1-фенилэтил]-6,6-диметнл3-({\|/л/>анс-2-фенилц11Клопропил]карбонил}амш1о)4,6-ди1идропирроло{3,4-с]пиразол-5(1Я)карбоксамид.
Τ	у	у	^!Н-ЯМР (ДМСО-4й) δ: 1.34 (Ьг з, 1Н), 1.44 (Ьг з, 1Н), 1.52
/ У	Ун_		СН,	(з, ЗН), 1.59 (з, ЗН), 2.15 (ш, 1Н), 2.18 (8, 6Н), 2.34 (ш,
У	^0		/ '^Ν\	2Н), 2.65 (Ьг 1,7= 10.0 Гц, 1Н), 4.47 (Ьг з, 2Н), 4.85 (ч, 7
1	о			= 7.3 Гц, 1Н), 6.21 (Ьг 3, 1Н), 7.16 (ш, 4Н), 7.28 (1,7= 6.6 Гц, 4Н), 7.36 (4,7= 7 6 Гц. 2Н), 10.72 (Ьгз, 1Н), 12.27 (Ьг 8, 1Н). Анал. (С₂₈Н₃₁ЧО₂-0,5Н₂О) С, Η, Ν. НКМ8:
56				[М+Н]⁺ вычисл. 487,2816; найдено 487,2813; ошибка - 0,62 млн¹. Способ из Примера 46: Получали с 46%-ным выходом из промежуточного соединения 20с, используя амин 46а,

- 63 015513

Пример 57. Ν-[( 18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]-6,6-диметил-3-[(2-тиенилкарбонил)амино] -4,6дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид

Получение соединения 57а. Этил-5-(хлоркарбонил)-3-(тиофен-2-карбоксамидо)-6,6-диметил-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получали с общим выходом 71% из промежуточного соединения 1(д), используя тиофен-2-карбонилхлорид, способом из примера 1с. ¹ Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ млн^-1: 1.51 (ΐ, 1=7.07 Гц, 3Н), 1.56 (к, 6Н), 4.60 (ц, 1=7.24 Гц, 2Н), 5.03 (к, 2Н), 7.17 (άά, 1=4.93, 3.92 Гц, 1Н), 7.65 (άά, 1=4.93, 1.14 Гц, 1Н), 7.69 (άά, 1=3.79, 1.26 Гц, 1Н), 10.98 (Ьг. к, 1Н).

Указанное в заголовке соединение получали с 53%-ным выходом из 57а способом, аналогичным способу в примере 46: Ή-ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ млн^-1: 1.70 (к, 3Н), 1.77 (к, 3Н), 2.89 (к, 6Н), 3.27 (άά, 1=13.01, 4.17 Гц, 1Н), 3.44-3.53 (т, 1Н), 4.67 (ά, 1= 12 Гц, 1Н), 4.76 (ά, 1= 12 Гц, 1Н), 5.33 (άά, 1=11.62, 4.04 Гц, 1Н), 7.17-7.22 (т, 1Н), 7.28-7.47 (т, 5Н), 7.73-7.78 (т, 1Н), 7.87-7.93 (т, 1Н). Анал. (С₂₃Н₂^₆О₂8-1НС1-1,25НОАс) С, Н, Ν. ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 453,3.

Пример 58. 3-(Бензоиламино)-6,6-диметил-Н-[транс-2-фенилциклопропил]-4,6-дигидропирроло[3,4с] пиразол-5 (1Н)-карбоксамид

К раствору этил-3-(бензоиламино)-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксилата 1Ь (85 мг, 0.26 ммоль) и триэтиламина (109 мкл, 3 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли транс-2фенилциклопропилизоцианат (54 мкл, 1.4 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем упаривали досуха. Остаток растворяли в метаноле (1 мл) и триэтиламине (1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч и снова упаривали досуха. Сырой продукт очищали с помощью препаративной НРЬС и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения 58 с 58%-ным выходом (63 мг) в виде белой пены. ¹Н-ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ мл^-1: 1.01-1.16 (т, 2Н), 1.66 (ά, ,7=3.54 Гц, 6Н), 1.92-2.02 (т, 1Н), 2.64-2.75 (т, 1Н), 4.45 (к, 2Н), 6.99-7.09 (т, 3Н), 7.097.19 (т, 2Н), 7.37-7.55 (т, 3Н), 7.80-7.89 (т, 2Н). Анал. (С₂₄Н₂₅^О₂-0,1НОАс-0,6Н₂О) С, Н, Ν, 8. НРЬС: >95% чистоты.

Пример 59. 3-(Бензоиламино)-И-(1-бензилпирролидин-3-ил)-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4с] пиразол-5 (1Н)-карбоксамид

Примеры 59-63 получали в формате библиотеки, используя общий способ: В 10x95 мм пробирку добавляли одну магнитную мешалку 3x6 мм, соответствующий раствор карбамилхлорида 1с (0,1 М в ТНБ, 80 мкмоль, 1,0 экв.) соответствующий раствор амина (0,1 М в ТНБ, 80 мкмоль, 1,0 экв.) и раствор Б1РЕА (1 М в ТНБ, 80 мкмоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Добавляли МеОН (500 мкл) и ТЕА (500 мкл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи. Растворители выпаривали и остаток, содержащий продукт и Б1РЕА-НС1, растворяли в ДМСО. В результате очистки с использованием сверхкритической флюидной хроматографии (8БС) получали желательный продукт 59 с 30%-ным выходом. ¹Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ млн^-1 1.59 (к, 11Н) 1.92 (к, 1Н) 2.48 (ά, 1=2.47 Гц, 1Н) 2.50 (к, 1Н) 4.34 (к, 3Н) 4.45 (к, 4Н) 7.43 (к, 6Н) 7.96 (к, 3Н) 10.84 (к, 1Н) 12.41 (к, 1Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺); 459.

- 64 015513

Структура и пример #	Химическое название, аналитические данные и примечания
ОсЛ⁰ о 60	3-(бензоиламино)-6,6-димедил-Х-(1-фенил-2пи рролидн н- 1-илэтил)-4,6дпгидропнрроло[3,4-с]п11разол-5(1АГ)карбоксамнд. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) 1 млн'¹ 1.55 (з, ЗН) 1.64 (з, ЗН) 1.87 (з, 2Н) 1.98 (з, 2Н) 3.44-3.53 (т, 2Н) 3.55-3.65 (т, 2Н) 4.53 (ά,1=12.09 Гц, 1Н) 4.74 (4,1=12.91 Гц, 1Н) 5.24-5.28 (т, 1Н) 6.726.74 (т, 1Н) 7.19-7.27 (т, 1Н) 7.30-7.36 (т, 2Н) 7.39 (0,1=8.24 Гц, 2Н) 7.46 ((. 1=7.83 Гц, 2Н) 7.53 (ά, 1=7.14 Гц, 1Н) 7.98 (Д 1=7.42 Гц, 2Н) 10.86 (з, 1Н) 12.42 (в, 1Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н*); 473. Способ из Примера 59: Получали с 12%-ным выходом, начиная с 1с.
ум-уу х х О 61	3-(бейзоиламино)-1Ч^Т-(Ьбензилпнперидпн-3ил)-6,6-диметил-4,6-днгидропирроло[3_>4с]пиразол-5(1Л)-карбоксамяд. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) ί млн¹ 1.20-1.36 (т, 1Н) 1.36-1.48 (т, 1Н) 1.57 (з, ЗН) 1.58 (з, ЗН) 1.88-2.02 (т, 2Н) 2.27-2.42 (т, 1Н) 2.58-2.68 (т, 1Н) 3.45 (в, 1Н) 3.56-3.67 (т, 1Н) 4.33-4.47 (т, ЗН) 5.60-5.68 (т, 2Н) 7.14-7.21 (т, 1Н) 7.27 (ά, 1=3.02 Гц, ЗН) 7.45 (1,1=7.55 Гц, 2Н) 7.53 (ζ 1=7.42, 6.32 Гц, 1Н) 7.97 (ά, 1=7.42 Гц, 1Н) 10.80 (з, 1Н) 11.95 (в, ΙΗ) 12.35 (в, 1Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н*); 473. Способ из Примера 59: Получали с 27%-ным выходом, начиная с 1с.
уУА ΗΝ ''---СН₃ сТ 62	3-(бензоиламино)-6,6-диметил-Н-(1феннлпропил)-4,6-дигндронирроло{3,4с]пираздл-5(1Н)-карбоксамнд. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6) ά млн¹ 0.81 (1, 1=7.42 Гц, ЗН) 1.48-1.56 (т, ЗН) 1.60 (з, ЗН) 1.621.67 (т, 1=7.14, 7.14, 7.14 Гц, 1Н) 1.71-1.79 (т, 1Н) 4.52 (в, 2Н) 4.57 (<Н 1=8.24, 7.69 Гц, 1Н) 6.28 (ά, 1=8.52 Гц, 1Н) 7.13 (1,1=6.87 Гц, 1Н) 7.24 (1, 1=7.55 Гц, 2Н) 7.31 (ά, 1=7.69 Гц, 2Н) 7.45 (4, 1=7.55 Гц, 2Н) 7.53 (1,1=7.14 Гц, 1Н) 7.98 (й, 1=7.42 Гц, 2Н) 10.79 (в, 1Н) 12.35 (в, ΙΗ). ЬСМ8 (АРС1, М+Н*); 418. Способ из Примера 59: Получали с 34%-ным выходом, начиная с 1с.
ку°> о ΗΝ--ζ НК '—сн₃ У^о 63	3-(бензоиламино)-6,6~диметил-Ы-[(1К)-1· феннлпропил]-4,6-дигидропирроло[3,4·’ с]пиразол-5(1Я)~карбоксамид. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6) ά млн¹ 0.81 (ζ 1=7.42 Гц, ЗН) 1.52 (в, ЗН) 1.60 (з, ЗН) 1.65 (с1<1, 1=14.01, 6.59 Гц, 1Н) 1.70-1.80 (т, 1Н) 4.52 (в, 2Н) 4.57 (_Ч, 1=7.14 Гц, 1Н) 6.28 (й,1=7.97 Гц, 1Н) 7.13 (1,1=7.14 Гц, 1Н) 7.24 (ΐ, 1=7.55 Гц, 2Н) 7.31 (й, 1=7.69 Гц, 2Н) 7.45 (1,1=7.55 Гц, 2Н) 7.53 (1, 1=6.73 Гц, 1Н) 7.98 61.1=7.42 Гц, 2Н) 10.79 (в, 1Н) 12.35 (в, 1Н). ЬС-М8 (АРС1, М+Н*); 418. Способ из Примера 59: Получали с 25%-ным выходом, начиная с 1с.

- 65 015513

Пример 64. Ν-[(18)-2-Амино-1-фенилэтил]-3-(бензоиламино)-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид

Получение соединения 646. (8)-Бензил-2-амино-2-фенилэтилкарбамат.

8ОС1₂ (785 г, 6,6 моль) добавляли по каплям к СН₃ОН (1,5 л) при 0°С, затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После добавления порциями Баминофенилуксусной кислоты (250 г, 1,66 моль) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали досуха с получением соединения в виде белого порошка. Это белое твер дое вещество затем растворяли в 1,5 л толуола. Затем по каплям добавляли Ν^-^Θ (875 мл, 28%). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Смесь упаривали до маленького объема и осадок фильтровали и промывали безводным эфиром с получением соединения 64а (120 г, 46%) в виде белого твердого вещества. Соединение 64а (120 г, 0,81 моль) и триметиламин (78 г, 0,77 моль) в безводном СН2С12 (1,5 л) добавляли по каплям к раствору трифенилметилхлорида (214 г, 0,77 моль) в безводном СН₃С1₂ (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и ТБС (тонкослойная хроматография) (СН₂С1₂/МеОН 10:1) показала, что реакция завершилась. Смесь гасили водой и экстрагировали СН₂С1₂ (500 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №₂8О₄ и упаривали с получением бледно-желтого твердого вещества, которое промывали простым эфиром с получением соединения 64Ь в виде белого твердого вещества (300 г, 95%). Соединение 64Ь (300 г, 0,76 моль) в безводном этиловом эфире (1,5 л) добавляли Б1А1Н₄ (300 г, 7,89 моль) при 0°С порциями, затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 ч. ТБС (пентан/этилацетат 1:1) показала, что реакция завершилась. К реакционной смеси медленно добавляли Н₂О (100 мл) при -10°С и полученную смесь затем фильтровали и упаривали с получением бледно-желтого масла. Это бледно-желтое масло и триэтиламин (63,32 г, 0,58 моль) в СН2С12 (1,5 л) добавляли по каплям к СЬ/С1 (98 г, 0,58 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывали водой и рассолом. Органический слой упаривали досуха, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 64с (150 г, 56%). Соединение 64с (150 г, 0,29 моль) в СН₃ОН (200 л) добавляли по каплям НС1/СН₃ОН (200 мл, 7 моль/л) при 0°С, и смесь перемешивали в течение ночи. ТБС (СН₂С1₂/СН₃ОН 20:1) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь упаривали до тех пор, пока твердое вещество не осаждалсь. Твердое вещество фильтровали и промывали этиловым эфиром с получением соединения 646 (58,6 г, 74%) в виде НС1 соли. ’Н-ЯМР в ДМСО-6⁶ δ млн^-1: 8.8-8.6 (т, 3Н, Ь), 7.55-7.15 (т, 10Н), 4.97 (к, 2Н), 4.45-4.25 (т, 1Н), 3.60-3.40 (т, 2Н).

Указанное в заголовке соединение 64 получали с 19%-ным выходом способом, аналогичным способу в примере 46, за исключением последней стадии, используя 10% Р6-С в МеОН для отщепления СЬх группы. ’Н-ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ млн^-1: 1.70 (к, 3Н), 1.77 (к, 3Н), 1.91 (к, 2Н), 3.21-3.27 (т, 2Н), 4.684.81 (т, 2Н), 5.10 (66, 1=9.35, 5.31 Гц, 1Н), 7 28-7 64 (т, 8Н) 7 93-7 99 (т, 2Н). Анал. (С₂₃Н₂₆^О₂-1,5Н₂О-1,0НОАс) С, Н, Ν. БСМ8 (М+Н⁺): 419,2.

Пример 65. Ν- [(3 К) -1 -бензилпирролидин-3-ил]-3 -[(циклобутилкарбонил)амино] -6,6-диметил-4,6дигидропирроло [3,4-с] пиразол-5 (1 Н)-карбоксамид

- 66 015513

Указанное в заголовке соединение 65 получали с 98%-ным выходом способом, аналогичным способу в примере 46, используя (Я)Н-бензилпирролидин-З-амин.¹ Н-ЯМР (ДМСО-6₆) δ: 1.52 (8, 3Н), 1.60 (8, ЗН), 1.76-1.81 (т, 1Н), 1.88-1.97 (т, 1Н), 2.03-2.07 (т, 2Н), 2.14-2.23 (т, 4Н), 2.26-2.45 (т, 4Н), 3.19-3.27 (т, 2Н), 4.48-4.55 (т, 2Н), 4.98 (8, 1Н), 6.38 (8, 1Н), 7.21 (1, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.31 (1, 1= 8.0 Гц, 2Н), 7.38 (6, 1= 8.0 Гц, 2Н), 10.23 (8, 1Н), 12.25 (8, 1Н); Анал. (С₂₃Н₃₂^О₂ 1,5Н₂О-0,1Е1ОАс) С, Н, Ν. НЯМ8 [М+Н]⁺ вычисл. 425,2660; найдено 425,2668.

Пример 66. №{5-[4-(Диметиламино)-3-фенилбутаноил]-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -ил }-4-фторбензамид

К смеси 4-(диметиламино)-3-фенилбутановой кислоты (257,1 мг, 1,24 ммоль) (полученной согласно Гтеао, 1ишсЫ, 1рп. Токкуо Коко (1969), 1Р44027218) и НАТи (542,2 мг, 1,43 ммоль) в ТНЕ (4 мл) добавляли раствор 2Ь (373,7 мг, 1,08 ммоль) и Ε1₃Ν (0,53 мл, 3,8 ммоль) в ТНЕ (4 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в МеОН (5 мл) и Ε1₃Ν (5 мл) и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После удаления растворителей остаток подвергали препаративной НРЬС с получением 66 (100 мг, 20%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ млн^-1: 1.59 (8, ЗН), 1.75 (8, ЗН), 2.50 (т, 6Н), 2.68-2.85 (т, 2Н), 2.93-3.06 (т, 2Н), 3.49-3.59 (т, 1Н), 4.57 (6,1= 12 Гц, 1Н), 4.75 (6, 1=12 Гц, 1Н), 7.21-7.39 (т, 7Н), 7.98-8.04 (т, 2Н). Анал. (С₂₆Н_3оЕ^О₂-О,8Н₂О-О,8НОАс) С, Н, Ν. 1.СМ8 (М+Н⁺): 464,2.

Пример 67. №{5-[3-(4-Хлорфенил)-4-(диметиламино)бутаноил]-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -ил } бензамид

Указанное в заголовке соединение 67 получали с 21%-ным выходом согласно такому же способу, как в примере 66. 4-(Диметиламино)-3-(4-хлорфенил)бутановую кислоту получают согласно Гтеао, 1ишск1, 1рп. Токкуо Коко (1969), 1Р44027218). 67; Ή-ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ млн^-1: 1.51 (8, ЗН), 1.66 (8, ЗН), 2.41 (8, 6Н), 2.58-2.65 (т, 1Н), 2.69-2.77 (т, 1Н), 2.81-2.94 (т, 2Н), 3.41-3.49 (т, 1Н), 4.54 (6, 1=12.38 Гц, 1Н), 4.68 (6, 1=12.38 Гц, 1Н), 7.22-7.28 (т, 4Н), 7.40-7.54 (т, ЗН), 7.82-7.87 (т, 2Н). Анал. (С₂₆Н₃₀СШ₅О₂-0,95Н₂О-0,7НОАс) С, Н, Ν. 1.СМ8 (М+Н⁺): 482,2.

Пример 68. (18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил-6,6-диметил-3-[(1,3-тиазол-4-илкарбонил)амино]-

4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат

- 67 015513

Получение соединения Щ). Этил-3-амино-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)карбоксилата дигидрохлорид.

К перемешиваемой суспензии ^д) (40,00 г, 123,3 ммоль) в этаноле (270 мл) добавляли по каплям 4 М раствор НС1 в диоксане (155 мл). Полученный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток перемешивали с гексанами (300 мл) в течение 30 мин. Твердый продукт собирали фильтрацией, промывали гексанами (2x100 мл) и сушили под вакуумом при 40°С с получением дигидрохлоридной соли ЦК) (35,80 г, 98%) в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-д₆) δ: 1.31 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.59 (8, 6Н), 4.09 (1, 1=4.7 Гц, 2Н), 4.36 (ц, 1=7.1 Гц, 2Н), 10.14 (8, 2Н).

Получение соединения 68а. 5-[(18)-2-(Диметиламино)-1-фенилэтил]-2-этил-3-амино-6,6-диметилпирроло[3,4-с]пиразол-2,5(4Н,6Н)-дикарбоксилат. К перемешиваемому раствору (8)-2-диметиламино-1фенилэтанола (1д, 21,50 г, 130,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (500 мл) добавляли триэтиламин (26,30 г, 260,0 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (27,00 г, 130,0 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Раствор перемешивали при 50°С в течение ночи. В общей сложности затем добавляли 16,8 г (130,0 ммоль) диизопропилэтиламина, затем Ш(А) (17,90 г, 60,25 ммоль). Перемешивание продолжали при 50°С еще в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляли дихлорметаном (1,5 л), промывали водой (2x1,0 л), затем рассолом (1,0 л), затем сушили над сульфатом натрия. Также получали другую партию с точным масштабом. Эти две партии объединяли во время обработки. В результате фильтрации и упаривания с последующей флэш-хроматографией (4,75% МеОН/0,25% ΝΕ13/95% ЭСМ) получали 68а (5,00 г, 10%) в виде светло-желтого густого масла. ¹Н-ЯМР (СЭС^, смесь ротамеров, представлены химические сдвиги только основной формы) 5: 1.45 (1, 1=7.1 Гц, 3Н), 1.63 (8, 3Н), 1.72 (8, 3Н), 2.29 (8, 3Н), 2.36 (8, 3Н), 2.55-2.63 (т, 1Н), 2.88 (дд, 1=13, 8.3 Гц, 1Н), 4.29 (ц, 1=13 Гц, 1Н), 4.51 (ц, 1=7.1 Гц, 2НО, 5.44 (д, 1=10.7 Гц, 1Н), 5.8-5.95 (т, 1Н), 7.25-7.42 (т, 5Н). ЬСМ8 (АРСф М+Н⁺) 416.

К раствору (8)-5-(2-(диметиламино)-1-фенилэтил)-2-этил-3-амино-6,6-диметилпирроло[3,4-с]пиразол-2,5(4Н,6Н)-дикарбоксилата 68а (150 мг, 0,36 ммоль) и триэтиламина (100 мкл, 2 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли тиазол-4-карбонилхлорид (1,5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем упаривали досуха. Остаток растворяли в метаноле (1 мл) и триэтиламине (1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч и снова упаривали досуха. Сырой продукт очищали с помощью препаративной НРЬС и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения 68 с 12%-ным выходом (20 мг) в виде белой пены. ¹Н-ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ млн'¹: 1.61 (8, 3Н), 1.72 (8, 3Н), 2.43 (8, 6Н), 2.62 (дд, 1=13.72, 3.15 Гц, 1Н), 3.03 (дд, 1=13.60, 9.82 Гц, 1Н), 4.77-4.84 (т, 1Н), 4.87-4.94 (т, 1Н), 5.92 (дд, 1=9.57, 3.02 Гц, 1Н), 7.27-7.34 (т, 1Н), 7.35-7.48 (т, 4Н), 8.43 (д, 1=1.26 Гц, 1Н), 9.08 (д, 1=2.01 Гц, 1Н). Анал. (С₂₂Н₂₆^О38-0,1НОАс-0,5Н₂О) С, Н, Ν, 8. НРЬС: >95% чистоты.

Пример 69. (18)-2-(Диметиламино)-1-фенилэтил-6,6-диметил-3-{[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)карбонил]амино}-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат

Получение соединения 69а.

При 0°С к суспензии 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (100,9 мг, 0,8 ммоль) в СН2С12 (8 мл) добавляли оксалилхлорид (305 мг, 0,21 мл, 2,4 ммоль) с последующим добавлением 1 капли ЭМБ. Смесь перемешивали в течение 2 суток при 25°С. Весь растворитель удаляли в вакууме с получением сырого 69а.

СН2С12 раствор (8)-5-(2-(диметиламино)-1-фенилэтил)-2-этил-3-амино-6,6-диметилпирроло[3,4-с] пиразол-2,5(4Н,6Н)-дикарбоксилата 68а (100 мг, 0,24 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,42 мл) добавляли к сырому 69а. Смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Весь растворитель удаляли в вакууме. Остаток перерастворяли в сорастворителе МеОН-триэтиламин (2 мл, 1:1 об./об.). Раствор перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Весь растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной НРЬС с получением указанного в заголовке соединения 69 в виде белого твердого вещества (40 мг, 37% общий выход). ¹Н-ЯМР (ДМСО-д6) δ: 1.44 (8, 3Н), 1.57 (8, 3Н), 2.83-2.86 (т, 6Н), 3.03 (т, 2Н), 3.68 (8, 3Н), 4.60 (д, 1=13.3 Гц, 1Н), 4.84 (д, 1=13.4 Гц, 1Н), 6.08 (д, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.3-7.4 (т, 5Н), 7.75 (8, 1Н), 7.78 (8, 1Н). ЬСМ8 [М+Н]⁺: 452. Анал. (С₂3Н₂9^О3Т,75Н₂О-1,7ТБА) С, Н, Ν.

- 68 015513

Пример 70. 3-{ [(4-Фторфенил)ацетил]амино}-6,6-диметил-Ы-[транс-2-фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид

Г

Получение соединения 70а: этил-3-амино-6,6-диметил-5-({[транс-2-фенил-циклопропил]амино} карбонил)-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксилат.

Соединение 1(д) (5,30 г, 16,3 ммоль) растворяли в 20,4 мл 4,0 М раствора НС1/диоксан (81,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Раствор затем упаривали досуха и остаток сырого амингидрохлорида Ι(Ι) суспендировали в 50 мл дихлорметана. Суспензию охлаждали в бане со льдом/солью (температура бани -13°С). Добавляли диизопропилэтиламин (9,95 мл, 57,1 ммоль) с последующим добавлением по каплям транс-2-фенилциклопропилизоцианата (2,60 г, 16,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч. После выпаривания дихлорметана остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и смесью насыщенного водного бикарбоната натрия (30 мл) и деионизированной воды (20 мл). Водный слой снова экстрагировали этилацетатом (20 мл), и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 6,67 г сырого продукта в виде не совсем белой пены. В результате растирания из ацетонитрила получали чистый 70а (5,82 г, 86%) в виде белого порошка. Ή-ЯМР (ДМСО-дб) δ: 1.03 (т, 1Н), 1.19 (т, 1Н), 1.31 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 3Н), 1.55 (ά, 1=2.8ГЦ, 6Н), 1.91 (т, 1Н), 2.74 (т, 1Н), 4.09 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.13 (ά,Ι = 11.9 Гц, 1Н), 4.34 (ц, 1= 7.1 Гц, 2Н), 6.32 (ά, 1= 2.8 Гц, 1Н), 6.52 (к, 2Н), 7.10 (ά, 1 = 7.1 Гц, 2Н), 7.14 (ά, 1 = 7.3 Гц, 1Н), 7.24 (1, 1 = 7.4 Гц, 2Н). Анал. (С₂₀Н₂₅^О₃-0,6 СН₃С№0,3Н₂О) С, Н, Ν. ЬСМ8 (АРП, М+Н⁺): 384,2.

Диизопропилэтиламин (98,2 мкл, 0,56 ммоль) добавляли к раствору 70а (108,1 мг, 0,282 ммоль) комнатной температуры в дихлорметане (0,9 мл), с последующим добавлением (4-фторфенил)ацетилхлорида (54,5 мг, 0,310 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Добавляли триэтиламин (2,5 мл) и метанол (2,5 мл) и перемешивание продолжали в течение 3 суток. После упаривания досуха сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюируя смесью 70% этилацетата в гексанах) с получением 70 (38,9 мг, 30%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-6₆) δ: 0.99 (μ, 1 = 7.3 Гц, 1Н), 1.21 (квинт, 1=4.7 Гц, 1Н), 1.58 (к, 6Н), 1.90 (т, 1Н), 2.72 (т, 1Н), 3.59 (к, 2Н), 4.32 (к, 2Н), 6.38 (ά, 1= 3.0 Гц, 1Н), 7.11 (т, 5Н), 7.23 (1, 1= 7.5 Гц, 2Н), 7.31 (άά, 1= 5.7, 8.3 Гц, 2Н), 10.65 (к, 1Н), 12.29 (к, 1Н). Анал. (С₂₅Н₂₆Б^О₂-0,55Н₂О) С, Н, Ν, Б. НКМ8: [М+Н]⁺ вычисл. 448,2143; найдено 448,2138; ошибка 1,12 млн^-1.

Пример 71. Ν-[( 18)-2-( Диметиламино)-1-фенилэтил] -6,6-диметил-3-[(1,3-тиазол-2-илкарбонил) амино]-4,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид

Получение соединения 71а. (2-изоцианато-2-фенилэтил)диметиламин.

К охлажденному (0°С) и перемешиваемому раствору трифосгена (27,1 г, 91,32 ммоль) в дихлорметане (250 мл) добавляли раствор диизопропилэтиламина (23,6 г, 182,26 ммоль) в дихлорметане (50 мл) по каплям в течение 20 мин. Раствор амина 46с (15,0 г, 91,32 ммоль) в дихлорметане (100 мл) затем добавляли по каплям в коричневую реакционную смесь, поддерживая температуру ниже 10°С. Полученную смесь удаляли из охлаждения и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали под вакуумом до остатка, перемешивали с 10% БСМ в гексане (50 мл), затем

- 69 015513 твердый осадок 71а разделяли фильтрацией и использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. (Примечание: полученный твердый продукт хранили в атмосфере азота). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆): δ 3.29 (к, 3Н), 3.38 (к, 3Н), 3.68 (1, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.42 (66, 1=11.5, 6.5 Гц, 1Н), 5.35 (66, 1=9.6, 6.2 Гц, 1Н), 7.4-7.6 (т, 5Н).

Получение соединения 71Ь: этил-3-амино-5-({[(18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]амино}карбонил)-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксилат.

К охлажденной (0°С) и перемешиваемой суспензии 1(Ь) (25,0 г, 84,12 ммоль) последовательно добавляли диизопропилэтиламин (74 мл, 420,1 ммоль) и 71а (17,1 г, 75,71 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 ч в атмосфере азота смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали водой (2x100 мл). Органический раствор сушили (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (10% МеОН/ОСМ) с получением 71Ь (23,0 г, 73,7%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 96-97°С. ¹ Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆): δ 1.32 (1, 1=7.1 Гц, 3Н), 1.51 (к, 3Н), 1.57 (к, 3Н), 2.19 (к, 6Н), 2.40 (т, 1Н), 2.60 (т, 1Н), 4.23 (т, 2Н), 4.35 (ф 1=6.7 Гц, 2Н), 4.78 (т, 1Н), 6.00 (6, 1=6 Гц, 1Н), 6.55 (к, 2Н), 7.18-7.40 (т, 5Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 415.

К раствору этил-3 -амино-5-({[(18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]амино }карбонил)-6,6-диметил-

5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксилата 71Ь (150 мг, 0,36 ммоль) и триэтиламина (100 мкл, 2 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли тиазол-2-карбонилхлорид (1,5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем упаривали досуха. Остаток растворяли в метаноле (1 мл) и триэтиламине (1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч и снова упаривали досуха. Сырой продукт очищали с помощью препаративной НРЬС и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения 71 с 43%-ным выходом (70 мг) в виде белой пены. ’Н-ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ млн^-1: 1.68 (к, 3Н), 1.75 (к, 3Н), 2.41 (к, 6Н), 2.55 (66, 1=12.84, 4.28 Гц, 1Н), 2.94 (66, 1=12.59, 10.83 Гц, 1Н), 4.69-4.82 (т, 2Н), 5.05 (66, 1=10.70, 4.41 Гц, 1Н), 7.20-7.28 (т, 1Н), 7.30-7.42 (т, 4Н), 7.94 (6, 1=3.02 Гц, 1Н), 8.04 (6, 1=3.02 Гц, 1Н). Анал. (С₂₂Н₂₇^О₂8-0,2НОАс-1,2Н₂О) С, Н, Ν, 8. НРЬС: >95% чистоты.

Пример 72. №[(18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]-6,6-диметил-3-[(1,3-тиазол-4-илкарбонил)амиио]-4,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксамид

К раствору этил-3-амино-5-({[(18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил]амино}карбонил)-6,6-диметил-

5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-карбоксилата 71Ь (150 мг, 0,36 ммоль) и триэтиламина (100 мкл, 2 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли тиазол-4-карбонилхлорид (1,5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем упаривали досуха. Остаток растворяли в метаноле (1 мл) и триэтиламине (1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч и снова упаривали досуха. Сырой продукт очищали с помощью препаративной НРЬС и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения 72 с 34%-ным выходом (55 мг) в виде белой пены. ’Н-ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ млн^-1: 1.68 (к, 3Н), 1.75 (к, 3Н), 2.49 (к, 6Н), 2.68 (66, 1=12.97, 4.66 Гц, 1Н), 3.01 (66, 1=12.59, 10.83 Гц, 1Н), 4.69-4.81 (т, 2Н), 5.09 (66, 1=10.70, 4.41 Гц, 1Н), 7.25 (1, 1=7.05 Гц, 1Н), 7.30-7.44 (т, 4Н), 8.41 (6, 1=1.51 Гц, 1Н), 9.08 (6, 1=2.01 Гц, 1Н). Анал. (С₂₂Н₂₇^О₂8-0,5НОАс-0,5Н₂О) С, Н, Ν, 8. НРЬС: >95% чистоты.

Следующие примеры 73-95 получали, используя аналогичные способы.

- 70 015513

Структура и пример #	Химическое название, аналитические данные и примечания
0 ун/-О· НМ ) X ήε-Д О 73	(15)-2-(диметиламино)-1-метилэтил-3(бензонламнно)-6,6-диметил-4,6дигидропирроло(3,4-с]пнразол-5(1Д)- карбоксилат. Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН) δ млн¹: 1.24-1.38 (го, ЗН), 1.66-1.80 (т, 6Н), 2.44 (з, 1.5Н), 2.53 (з, 4.5), 2.57-2.75 (т, 1Н), 2.79-2.98 (т, 1Н), 4.57-4.76 (т, 2Н), 5.03-5.20 (т, 1Н), 7.47-7.63 (т, ЗН), 7.90-7.99 (т, 2Н). Анал. (θ2θΗ27Ν₃θ3·0,5Η2θ·0,5ΗΟΑο) С, Η, Ν. ЬСМ8 (АРС1, М+Н*): 386,2. Способ из Примера 1 с использованием (8)-(+)-1диметиламино-2-пропанола вместо 1<1.
н %.СЦ _нг КхГ/Ч г ^№ν=ο / У= н,с— О 74	(15)-1- [(днмстнламино)метил]-2-метплпропнл-3(бензоиламино)-6,6-димегил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(Ш)-карбоксилат. Ή-ЯМР (400 МГц, МеОО) δ млн^!: 0.95-1.06 (т 6Н) 1.73 (6,7=6.29 Гц, 6Н) 1.89-1.98 (т, ЗН) 2.41-2.65 (т, 6Н) 2.71-3.09 (т, 2Н) 4.60-4.80 (т, 2Н) 4.93-5.05 (т, 1Н) 7.52 (ΐ, 7=7.43 Гц, 2Н) 7.56-7.64 (т, 1Н) 7.89-7.99 (т, 2Н). Анал. (С22Н₃1Н₅Оу0,2НОАс-0,ЗН₂О) С, Η, Ν. НРЬС: >95% чистоты. Способ из Примера 30.
рХО> н\ ) \_^0 / Н₃С— N 0 ’ Г 75	(15)-1-циклогексил-2-(диметиламиио)этил-3-[(4фторбензоил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я)-карбоксилат Ή-ЯМР (400 МГц, МеОО) δ млн¹: 1.08-1.39 (ш, 5Н) 1.63-1.88 (ш, 12Н) 2.89-3.00 (т, 6Н) 3.37 (66,7^=13.72, 1.89 Гц, 1Н) 3.45-3.56 (т, 1Н) 4.62-4.82 (т, 2Н) 4.985.11 (т, 1Н) 7.26 (1,7=8.81 Г’ц, 2Н) 7.92-8.08 (т, 2Н). Анал. (ΰ₂5Η₃4Ν5θ₃Ρ·0,7ΗΟΑε·2,5Η₂Ο) С, Η, Ν. НРЬС: >95% чистоты Способ из Примера 30.

- 71 015513

Η ^Η’V^е* ... У+А-лХ} ΗΝ ) ЩС— N У “ г 76	(15)-1-бензил-2-(диметиламино)этнл-3-[(4ф горбензоил)амино]-6,6-диметил-4,6днгпдроппрроло[3,4-с\|ппразол-5(17Г)-карйокснлат 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ млн¹: 1.48-1.58 (т, ЗН) 1.61-1.71 (т, ЗН) 2.27-2.39 (т, 6Н) 2.57 (66,7=13.22, 3.15 Гц, ΙΗ) 2.64-2.79 (т, 1Н) 2.81-3.05 (т, 2Н) 4.484.72 (т, 2Н) 5.18-5.29 (т, 1Н) 7.15-7.22 (т, 1Н) 7.227.32 (т, 6Н) 7.93-8.07 (т, 2Н). Анал. (СмН^ОзР ОЛНОАс О.гНгО) С, Η, Ν. НРЬС: >95% ЧИСТОТЫ Способ из Примеря 30.
н ^Н,\ . ++ „ \\ I / \ /'Ч У^'⁷ о—ς СНз у^° н₃с— У г 77	(1Я)-2-(диметиламино)-1-(метоксиметил)этил-3-[(4фторбензоил)амино1-6,6-дпметил-4,6днгидропирроло[3,4-с]пирязол-5(1Я)-карбоксилат ’Н-ЯМР (400 МГц, МеОО) δ млн’¹: 1.68-1.76 (т, 6Н) 2.42-2.56 (ш, 6Н) 2.77-3.00 (т, 2Н) 3.37-3.41 (т, ЗН) 3.50-3.61 (т, 2Н) 4.59-4.75 (т, 2Н) 5.09-5.24 (т, 1Н) 7.25 (1,7=8.44 Гц, 2Н) 7.93-8.07 (т, 2Н). Анал. (С21Н2^5О4р-0,5НОАс-0,4Н₂О) С, Η, Ν. НРЬС: >95% ЧИСТОТЫ Способ из Примера 30 с использованием (1<)-1(дпметиламино)-3-метоксипропан-2-ола вместо ЗОЬ и с использованием 2с вместо 1с.
н ^нЛ^си₃ ν-^ΑΓ ,0 СНз чХлЧ /⁷ ,Γ о—Ζ сн₃ ΗΝ ) У^° Н.с— N Ό 78	(15)-1-[(диметнламино)метил]-3-метилбутил-3-[(2фгорбензоил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1/7)-карбоксилат ¹Н-ЯМР (400 МГц, МеОО) δ млн⁴ 0.91-1.05 (ш, 6ЕГ) 1.33- 1.48 (т, 1Н) 1.53-1.63 (т, 1Н) 1.65-1.80 (т, 7Н) 2.34- 2.50 (т, 6Н) 2.57-2.89 (т, 2Н) 4.54-4.80 (т, 2Н) 5.07-5.27 (т, 1Н) 7.15-7.38 (т, 2Н) 7.52-7.65 (т, 1Н) 7.75-7.89 (т, 1Н). Анал. (СгзНззНОзЕ ОДНОАс О,! Н₂О) С, Η, Ν. НРЬС: >95% ЧИСТОТЫ Способ из Примера 35*
Н₃С н '.^СНз /^Ν'·'τ^\ /° ^Ν\ 1 /^14-¾ /~\ У^^⁷ о—У сн₃ ΗΝ \ \^0 / Н₃С— у “ Г₃С 79	(15)-1-[(диметиламино)метил]-3-метилбутил-6,6диметил-3-{[4-(трифторметил)бензоил]амино}-4,6дигпдропирроло[3,4-с]пиразол-5(1//)-карбоксилат 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОН) δ млн' 0.97 (6,7=6.55 Гц, 6Н) 1.38-1.49 (ш, 1Н) 1.53-1.63 (т, 1Н) 1.66-1.77 (т, 7Н) 2.29-2.39 (т, 6Н) 2.40-2.52 (т, 1Н) 2.57-2.73 (т, 1Н) 4.55-4.75 (т, 2Н) 5.05-5.23 (т, 1Н) 7.84 (с1, 7=8.31 Гц, 2Н) 8.12 (6,7=8.06 Гц, 2Н). Анал. (С₂4Н₃2МзОзРз 0,1НОАс-0,2Н₂О) С, Η, Ν. НРЬС: >95% чистоты Способ из Примера 35.

- 72 015513

/-=Х /? ΧΧΧ /X ο—ς сн, V у 6 “ 80	(15)-1-[(дииетиламино)метил]-3-метилбутнл-3[(циклобутилкарбонил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло [3,4-с] пиразол-5(1Я)-карбоксилат 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОП) б млн ¹ 1.36-1.49 (т, 1Н) 1.51-1.61 (ш, 1Н) 1.64-1,74 (т, 7Н) 1.86-1.95 (т, 1Н) 1.98-2.10 (т, 1Н) 2.12-2.25 (та, 2Н) 2.26-2.36 (т, 8Н) 2.36-2.46 (т, 1Н) 2.52-2.67 (т, 1Н) 3.22-3.28 (т, 1Н) 4.58 (Ьг. з, 2Н) 5.04-5.21 (т, 1Н). Анал. (ε2ΐΗ35Ν₃Ο₃·0,2ΗΟΑο·0,1Η_ζΟ) С, Η, Ν. НРЬС: >95% ЧИСТОТЫ Способ из Примеря 35.
% χΧχ_?.. ,Χ⁷' ν» χ: X 81	(15)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил-3-[(23дигидро-1-бензофуран-7-илкарбонил)амино]-6,6диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я)карбоксилат 'Н-ЯМР (400 МГц, ΜεΟϋ) б млн¹ 1.58-1.84(т, 6Н) 2.35-2.52 (т, 6Н) 2.64-2.73 (т, 1Н) 3.03-3.18 (т, 1Н) 3.32-3.39 (т, 2Н) 4.80-4.86 (т, ЗН) 4.90-4.97 (т, 1Н) 5.90-6.01 (т, 1Н) 6.96-7.08 (т, 1Н) 7.32 (<[, 7=6.80 Гц, 1Н) 7.36-7.51 (т, 5Н) 7.75-7.87 (т, 1Н). Анал. (С₂7Нз1^Ог0,2НОАс-0,4Н₂О) С, Η, Ν. НРЬС: >95% ЧИСТОТЫ Способ из Примера
Η ^НэС\,сн. ΧΧχ /^ΝΧ^\ /° \ / Ν \|ϊ Ν—у Χ^? ίχ ν ο Ε 82	(15)-2-[бензил(метил)амино]-1-фенилэтил-3-[(4фторбензоил)амино]-6,6- диметил-4,6дигидропирроло[3,4-е]пиразол-5(1Н)-карбоксилат 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОЭ) б млн'¹: 1.61-1.72 (ш, ЗН) 1.72-1.84 (ш, ЗН) 2.25-2.41 (ш, ЗН) 2.55-2.71 (ш, 1Н) 2.91-3.10 (ш, 1Н) 3.49-3.60 (ш, 1Н) 3.62-3.75 (ш, 1Н) 4.61-4.85 (т, 2Н) 5.89-6.03 (т, 1Н) 7.14-7.21 (т, 1Н) 7.21-7.31 (т, 7Н) 7.31-7.35 (т, ЗН) 7.35-7.41 (т, 1Н) 7.96-8.07 (т, 2Н). Анал. (С₃1Нз2^О₃Г'0,4Н₂О) С, Η, Ν. НРЬС: >95% чистоты Способ из Примера 40.

- 73 015513

^Η>ς .яь Ху Хчу ΗΝ )=0 Н₃сУ ^сн, а 83 Диастереомер А и диастереомер В

2-(диметиламино)-1-(3-фторфенил)зтил-6,6дпметил-3-((К)тетрагидрофураи-2карбоксамидо)пирроло[3,4-с]пиразол-5(2Н,4Н,6Н)карбоксилат Диастереомер А: белое твердое вещество; время удержания: 2,530 мин ЕСМ8: М+Н: 460; 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Л.) 6 млн' 1.50-1.67 (ш, 6Н), 1.83-1.94 (ш, ЗН), 2.20-2.32 (т, 7Н), 2.49-2.61 (т, 1Н), 2.72-2.85 (т, 1Н), 3.74-3,84 (т, 1Н), 3.89-3.96 (т, 1Н), 4.29-4.40 (т, 2Н), 4.57 (5, 1Н), 5.79 (1,1 Η, ί = 4 Гц), 7.09-7.25 (т, ЗН), 7.37-7.44 (т, 1Н), 10.04 (8, 1/2Н), 10.31 (з,1/2Н), 11.92 (в, 1/2Н), 12.41 (8, 1/2Н); НКМ8: вычисл. М+Н: 460,23546; обнаружено М+Н: 460,23486; Анал.: (СззНлД^ОдРШзО) С, Η, N Диастереомер В: белое твердое вещество; время удержания: 2,552 мин ЬСМ8: М+Н: 460; ’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф;) 4 млн' 1.50-1.67 (т, 6Н), 1.83-1.94 (т, ЗН), 2.20-2.32 (т, 7Н), 2.49-2.61 (т, 1Н), 2.72-2.85 (т, 1Н), 3.74-3.84 (т, 1Н), 3.89-3.96 (т, 1Н), 4.29-4.40 (т, 2Н), 4.57 (з, 1Н), 5.79 (ί, 1Н, 1 = 4 Гц), 7.09-7.25 (т, ЗН), 7.37-7.44 (т, 1Н), 10.04(8, 1/2Н), 10.31 (8.1Ζ2Η), 11.92 (5.1/2Н), 12.41 (з. 1/2Н); НКМ8: вычисл.М+Н: 460,23546; обнаружено М+Н: 460,23547; Анал.: (€_ΜΗ₃₀Ν₅Ο₄Γ·1,25Η₂Ο) С, Η, Ν. Способ из Примера 89.

н.с <н> УУ--^Г Хуу ΗΝ I У=о н<-^Н'сн, У 84 Диастереомер А и диастереомер В

2-(диметиламино)-1-(3-фторфенил)этпл-6,6диметил-3-((8)тетрагидрофуран-2карбоксамидо)пирроло|3,4-с|пиразол-5(2Н,4Н,6Н)карбоксялат Диастереомер А: белое твердое вещество; время удержания: 2,518 мин, ЬСМ8: М+Н: 460; ‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) а млн’¹ 1.50-1.67 (ш, 6Н), 1.83-1.90 (т, ЗН), 2.20-2.32 (т, 7Н), 2.49-2.60 (т, 1Н), 2.66-2.83 (т, 1Н), 3.74-3.85 (т, 1Н), 3.89-3.96 (т, 1Н), 4.30-4.38 (т, 2Н), 4.57 (з, 1Н), 5.79 (1,1 Н, 1 = 4 Гц), 7.09-7.25 (т, ЗН), 7.37-7.44 (т, 1Н), 10.04(8, 1/2Н), 10.32 (з,1/2Н), 11.91 (а,1/2Н), 12.41 (8,1/2Н); НКМ8: вычисл.М+Н: 460,23546; обнаружено М+Н: 460,23522; Анал.: (ΰ₂₃Η3₀Ν₅θ4Ρ·1Η₂Ο)ε,Η,Ν Диастереомер В: белое твердое вещество; время удержания: 2,550 мин, ЬСМ8: М+Н: 460; 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф.) а млн' 1.50-1.67 (ш, 6Н), 1.83-1.90 (т, ЗН), 2.20-2.32 (т, 7Н), 2.49-2.60 (т, 1Н), 2.66-2.83 (т, ΙΗ), 3.74-3.85 (т, 1Н), 3.89-3.96 (т, 1Н), 4.30-4.38 (т, 2Н), 4.57 (8, 1Н), 5.79 (ί,ΙΗ, Л = 4 Гц), 7.09-7.25 (т, ЗН), 7.37-7.44 (т, 1Н), 10.04 (з, 1/2Н), 10.32 (а,1Ζ2Η), 11.91 (δ,1/2Η), 12.41 (5, 1/2Н); НКМ8: вычисл.М+Н: 460,23546; обнаружено М+Н: 460,23427; Анал.: (СиН₃₀Н₅О₄Р1Н₂О) С, Н, N Способ из Примера 89.

- 74 015513

⁰уЛ м_-и 85	СИ, -у СИ, ’+Х рэ У^СН, / ну	(8)-2-(димстиламипо)~1-феш1лэтил-3-(цзоксазол-5кар0оксамидо)-6,6-димегилпирроло[3,4-с]пиразол5(1Н,4Н,6Н)-карбоксилат. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ млн’¹: 1.54 (з, ЗН), 1.65 (з, ЗН), 2.51 (з, 6Н), 4.36 (т, 2Н), 5.91 (т, 1Н), 7.25-7.46 (т, 5Н). Анал. (С₂₂Н₂„ШН· 1.12НОАс· 1,52Н₂О) С, Η, Ν. НРЕС: >95% чистоты. Способ из Примера 69.
		(8)-2-(диметиламино)-1-феиилэтил-6,6-димедкл-3- (5-метилизоксазол-3-карбоксамидо)пирроло[3,4-
ο Ρ'	с]пиразол-5(1Н,4Н,6Н)-карбоксилат. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) Й млн’¹; 1.53 (з, ЗН), 1.62 (з,
	МУ	ЗН), 2.22 (ш, 6Н), 2.50 (з, ЗН), 4.63 (з, 2Н), 5.81 (т,
		1Н), 6.73 (з, 1Н), 7.30-7.46 (т, 5Н).
86		Анал. (С₂зН₂₈НО₄-0,ЗЗНОАс-1,0Н₂О) С, Η, Ν. НРЬС:
		>95% чистоты.
		Способ из Примера 69.
		(8)-2-(д11метилам11но)-1-фенилэтил-3-(3фт4>рпиколинамидо)-6,6-димегилпирроло(3,4-
Ο Ν-\^Η	СН,	с]пиразол-5(1Н,4Н,6Н)-карбоксилат.
гЛ-'ХС	‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ млн¹: 1.53 (8, ЗН), 1.62 (з,
	νθ	ЗН), 2.21 (т, 6Н), 2.75 (т, 2Н), 4.50 (т, 2Н), 5.81 (т,
	ух—¹	1Н), 7.25-7.38 (т, 5Н), 8.00 (т, 1Н), 8.25 (т, 1Н), 8.73
87	Н,С	(т, 1Н). Анал. (Ό₂4Η₂₇Ν6θ3·0,15ΗΟΑε·1,30Η₂Ο) С, Η, Ν. НРЬС: >95% чистоты. Способ ид Примера 69
		(1Я)-2-(диметиламино)-1-пиридин-2-илэтил-3-{[(4метоксифенил)ацетил]амино}-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол>5(1Я)-карбокснлат
НУ Н ³ у СНз _п	/у	'Н-ЯМР (ДМСО-Ю δ: [1.51 (з), 1.58 (з), 1.62 (з), 1.67
\\ ίί ^ν—С	У=м	(з) 6Н вместе], [2.19 (з), 2.20 (з) 6Н вместе], 2.75 (т,
ΗΝ		2Н), 3.51 (т 2Н), [3.70 (з), 3.71 (з) ЗН вместе], [4.32
У° н,с~	N \ СИ,	(ш), 4.55 (ш) 2Н вместе], 5.79 (44.7= 4.3, 7.8 Гц, 1Н),
о		6.86 (1,7 ^: 7.5 Гц, 2Н), 7.20 (1,7 8.2 Гц, 2Н), 7.29 (14,
		7, = 8.0 Гц, 7/ = 4.9 Гц, 1Н), 7.36 (га, 1Н), 7.79 (_Ч,7= 6.6
/ Н₃С		Гц, 1Н), 8.53 (1,7 5.3 Гц, 1Н), 10.64 (Ьг а, 1Н), 12.35
88		(Ьг з, 1Н). Анал. (С₂Ш_2!Х_(\|О_д-0.3Н₂О) С, Η, Ν. НКМ8: [М+Н]⁴ вычисл. 493,2558; найдено 493,2551; ошибка 1,37 млн'¹. Способ па Примера 24.
		(У)“2-(диметилямнно)-1-фенилэтил-6,6-диметил-3- ((Л)тетрагидрофуран-2-карбокса>и1до)пирроло[3,4-
н .. ' А _п Ν-^ УУ у	ул,	с]пнразол-5(17Г,4/7,6//)-карбоксилат
чуул		‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-А) δ: 1.35 (1,7=7.1 Гц, ЗН),
ΗΝ	\--м \	[1.42(8), 1.45 (з), 9Нвместе], 1.57 ((14,7=2.8, 6.6Гц,
	СН,	6Н), 1.86 (ш, 2Н), 1.96 (ш, 1Н), 2.23 (ΐη, 1Н), 3.91 (ш, 2Н), 4.47 (т, 5Н), 10.80 (з, 1Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁴):
89		423. Анал. (0₂₀Η₃οΝ4θ₆·0,15 ЕЮАс) С, Η, N Способ из Примера 1 с использованием 89а вместо 1а. Получение 89а показано после этой таблицы.

- 75 015513

% I χΥ 0—\ у^нз ΗΝ —N X ” / СН, Н₃С 90	(5)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил-3-((5)-2метоксипропанамидо)-6,6-диметилпирроло[3,4с]пиразол-5(1Я,4Я,6Д)-карбоксилат. ’Н-ЯМР(300 МГц,МеОО)б: [1.38 (4,7= 6.8 Гц), 1.42 (4, .1= 6.8 Гц), ЗН вместе], [1.59 (з), 1.66 (з), 1.70 (з), 1.80 (з), 6Н вместе], [2.32 (з), 2.37 (я), 6Н вместе], [2.53 (44,7= 3.0,13.4 Гц), 2.63 (44,7= 4.6,13.4 Гц), 1Н вместе], [2.95 (44,7= 9.6, 13.4 Гц), 3.01 (44,7= 8.3, 13.4 Гц)], [3.42 (5), 3.45 (з), ЗН вместе], 3.92 (т, 1Н), 4.46-4.83 (т, 2Н), [5.89 (44,7= 3.0,9.6 Гц), 5.94 (44,7 = 4.6, 8.6 Гц), 1Н вместе], 7.31 (т, 1Н), 7.38 (т, 4Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н): 430. НКМ8: М+Н вычисл. 430,24488, найдено 430,24489, ошибка 0,02 млн’¹. Анал. (С22Н}^5О4 0,5НгО 0,2 Циклогексан) С, Η, Ν. Способ из Примера 89.
Т ^ς 91 ....................	(У)-2-(диметиламино)-1-фенилэтнл-6,6-днметил-3(тетрагидро-2Н-пиран-4карбоксамидо)пирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я,4Я,6Я)карбоксилат 'Н-ЯМР (300 МГц, МеОО) б: [1.59 (з), 1.64 (з), 1.69 (з), 1.79 (я), 6Н вместе], 1.76-1.90 (ш, 4Н), [2.38 (я), 2.49 (з), 6Н вместе], 2.68 (т, 2Н), 3.10 (44,7= 9.9,13.6 Гц, 1Н), 3.49 (14,7=11.5 Гц, 7</ = 2.8 Гц, 2Н), 4.00 (т, 2Н), [4.46 (4,7= 13.4 Гц), 4.52 (4,7= 13.4 Гц), 4.70 (4,7= 13.4 Гц), 4.78 (4,7= 13.4 Гц), 2Н вместе], 5.94 (44,7= 3.0, 9.6 Гц, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 7.38 (т, 4Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н): 456. НКМ8: М+Н вычисл. 456,26053, найдено 456,26051, ошибка -0,05 млн¹. Анал. (С24Нз₃Н₅О₄1,4Н₂О 0,4НОАс) С, Η, Ν. Способ из Примера 89.
^/Н^ч° О 'Х^⁷ <^—\ /^Н3 н< ^(δλ-< +*° ^Хсн, (8)/ и 92	(5)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил-6,6-диметнл-3((5)тетрагидрофуран-2-карбоксамидо)пирроло[3,4с]пиразол-5(1Я,4Я,6Я)-карбоксилат. Н-ЯМР (300 МГц, ΜεΟϋ, некоторые пики удвоены благодаря таутомерной изомеризации) б: [1.59 (з), 1.65 (з), 1.69 (я), 1.79 (з), 6Н вместе], 1.96 (ш, 2Н), 2.07 (ш,1Н), 2.31-2.40 (ш, 1Н), [2.32 (з), 2.37 (з), 6Н вместе], [2.53 (44,7=3.0,13.4 Гц), 2.63 (44,7 = 4.6,13.4 Гц), 1Н вместе], [2.94(44,7=9.4, 13.4 Гц), 3.01 (44,7=8.3, 13.4 Гц), 1Н вместе], 3.92 (ш, 1Н), 4.07 (т, 1Н), [4.43 (44,7= 5.8, 8.3 Гц), 4.46 (44,7= 5.8, 8.3 Гц), 1Н вместе], 4.50-4.83 (т, 2Н), [5.89 (44,7= 3.3, 9.6 Гц), 5.94(44,7=4.6,8.3 Гц), 1Н вместе], 7.31 (т, 1Н), 7.38 (т, 4Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н): 442. НКМ8: М+Н* вычисл. 442,24488, найдено 442,24444, ошибка -0,99 млн’¹. Анал. (С2зНз]\504-0,6Н₂0 0,4циклогексан) С, Н, Ν. Способ из Примера 89.
Н Ч^сн, ь-'т-'Ч //° \ ' N χ \-χ >^ΝН /^сНз ΗΝ ^λ—Ν X Ьн₃ 0 Ε 93	2-(диметиламино)-1-(тиазол-2-ил)этил-3-(4фторбензамидо)-6,6-димегилпирроло[3,4-с]пиразол5(1Н,4Н,6Н)-карбоксилат ^!Н-ЯМР (МеОЦ) б: 1.64 (з, ЗН), 1.68 (з, ЗН), 2.94 (з, 6Н), 3.96-4.10 (τη, 2Н), 4.60-4.80 (ш, 2Н), 6.42 (44, 1=3.54, 8.08 Гц, 1Н), 7.16 (1 1=8.84 Гц, 2Н), 7.70 (44, 1=3.28, 63.66 Гц, 2Н), 7.88-7.97 (т, 2Н). ЬСМ8 (АРС1, МНН*); 473,2. Анал. (С₂2Н₂5Н4бОз81,85ТГА 0,44вода) С, Η, Ν. Способ из Примера 1.

- 76 015513

	2-(диметиламино)-1-(хинолин-8-нл)этил-3-(4-
			фторбензамидо)-6,6-диметнлпирроло[3,4-с]пиразол“
н_эс н \	^0 X	Л_	5(1 Н ,4 Н ,6 Н)-карбо кси лат
рУ	'ν—р	рр	¹Н-ЯМР (МеОЦ) δ: 1.54 (з, ЗН), 1.67 (з, ЗН), 2.98 (з,
ην			ЗН), 3.13 (8, ЗН), 3.60-3.75 (т, 2Н), 4.87-4.98 (т, 2Н),
Р	НэС-Ч сн		7.14-7.28 (т, ЗН), 7.51 (ς, 1=4.28 Гц, 1Н), 7.59 (1,1=7.58
р			Гц, 1Н), 7.83 (4,1=7.07 Гц, 1Н), 7.89 (4,1=8.34,1Н),
г Р			7.95 (44,1=5.31, 8.84 Гц, 2Н), 8.29 (44,1=1.77, 8.34 Гц,
94			1Н), 8.88-8.94 (т, 1Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н*): 517,2.
			Анал. (С₂8Н2₉ГМ_бО₃-2,12ТЕА-0,26вода) С, Η, Ν.
			Способ из Примера 1.
			1-(4-цнанофенил)-2-(диметиламино)зтнл-3-(4-
			фторбензамидо)-6,6-диметилпирроло[3,4-с]пиразол-
н ^И,с\	о Г	Л	5(1Н,4Н.6Н)-карбоксилат
	\		’Н-ЯМР (МеОН) 5:1.5 5 (з, ЗН), 1.65 (з, ЗН), 2.26 (з,
г		/Н, ч	6Н), 2.52 (44,1=4.42, 13.38 Гц, 1Н), 2.88 (44,1=9.35,
		СНз	13.39 Гц, 1Н), 4.71-4.87 (ш, 2Н), 5.87 (44,1=3.28,9.09
о			Гц, 1Н), 7.20 (1,1=8.34 Гц, 2Н), 7.54 (1,1=8.34 Гц, 2Н),
/			7.59 (1,1=8.34 Гц, 2Н), 7.97 (1,1=8.59 Гц, 2Н). ΙΧΜ8
			(АРС1, М+Н*): 491,2.
			Анал. (ад_п1Ш>э О,92вода) С, Η, Ν.
			Способ из Примера 1.

Получение соединения 89а. (К)-5-трет-Бутил-2-этил-6,6-диметил-3-(тетрагидрофуран-2-карбоксамидо)пирроло[3,4-с]пиразол-2,5(4Н,6Н)-дикарбоксилат

89а (К)-Тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту (1,39 г, 12,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (24 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям оксалилхлорид (4,57 г, 36,0 ммоль), затем ЭМЕ (25 мкл). После перемешивания в течение 3 ч при 0°С раствор концентрировали досуха, затем вращали в ОМЕ (2x5 мл) для удаления остаточного оксалилхлорида, затем перерастворяли в ОМЕ (8,0 мл). В другом сосуде 5трет-бутил-2-этил-3-амино-6,6-диметилпирроло[3,4-с]пиразол-2,5(4Н,6Н)-дикарбоксилат 1(С) (1,95 г, 6,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,09 мл, 12,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (8,0 мл) и охлаждали до 0°С. Раствор хлорангидрида добавляли по каплям, вызывая образование паров и повышая внутреннюю температуру до 15°С. Реакцию осуществляли при 0°С в течение 5 ч. В результате водной обработки с использованием NаΗСОз и ОМЕ, с последующей хроматографией на колонке с силикагелем, получали 89а (2,2572 г, 86%) в виде белой пены. ’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-6₆) δ: 1.35 (1, 1=7.1 Гц, 3Н), [1.42 (к), 1.45 (к), 9Н вместе], 1.57 (66, 1= 2.8, 6.6 Гц, 6Н), 1.86 (т, 2Н), 1.96 (т, 1Н), 2.23 (т, 1Н), 3.91 (га, 2Н), 4.47 (т, 5Н), 10.80 (к, 1Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 423. Анал. (С₂₀Н₃₍№О₆-0,15 Е1ОАс) С, Н, Ν.

Также получали следующие примеры.

- 77 015513

Структура и пример #	Химическое название, аналитические данные и примечания
Л> \ 7 ЧУГ/”У / У'''¹'''''”⁷ ΗΝ-—/ СНУ ί, уО РН 96	Л-((15)-2-(диметиламино)-1=феннлэтил]-6,6диметил-3-[(3-феноксибензоил)амнна]-4,6дигидропирроло(3,4-с]пиразол-‘5(1Д)карбоксамид 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) 8 мда’¹: 1.63 (з, ЗН), 1.72 (5, ЗН), 2.10-2.55 (т, 7Н), 2.60-2.90 (т, 1Н), 4.50-4.97 (т, ЗН), 5.55-4.90 (т, 1Н), 5.55-5.95 (т. 1Н), 6.92-7.67 (т, 14Н), 10.17 (Ьз, 1Н). Анал. (С₃₁Нз4М₆Оз 0,5Н₂О-0,2 ЕЮАс) С, Η, Ν. ГСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 539,2. Способ лз Примера 46.
о йУу^0,3 о /У \|ϊ Ν-— НМ '---/ \~-о \ У сн, О 97	М-{5-[3-(4-хлорфеиил)-4(днметнлямино)бутаноил]-6,6-диметил1,4,5,6-тетрагидролирроло[3,4-с]плразол-3нл}тиофен-2-карбоксамнд 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОО) й млн’¹: 1.58 (5, ЗН), 1.73 (в, ЗН), 2.61-2.72 (т, 1Н), 2.74-2.97 (т, ЗН), 3.46-3.58 (щ, 1Н), 4.59 (4,7=12.38 Гц, 1Н), 4.73 (6,7=12.38 Гц, 1Н), 7.12-7.22 (т, 1Н), 7.26-7.40 (т, 4Н), 7.70-7.79 (т, 1Н), 7.85-7.93 (и, 1Н). Анал. (С24Н2₈СШ₅О₂8 0,9НОАс) С, Η, Ν. 1.СМ8 (АРСЕ М+Н*): 487,2. Способ из Примера 66 с использованием 97Ь вместо 26. 976 получали тем же способом, что и соединение 16.
\Х/\ г' V^йо с 98	6,6-диметнл-Л^г-[транс-2-фенилциклопропил]3-[(2-тиенилкарбонил)ампно]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я)карбоксамид 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОО) 8 млн'¹ 1.01-1.15 (т, 2Н) 1.64(4,7=3.28 Гц, 6Н) 1.92-2.00 (т, 1Н) 2.63-2.72 (т, 1Н> 4.41 (з, 2Н) 6.98-7.06 (т, ЗН) 7.06-7.17 (т, ЗН) 7.65 (44,7=5.05,1.26 Гц, 1Н) 7.78 (44,7=3.79,1.01 Гц, 1Н). Анал. (С₂₂Н₂зН₅О₂80,8НОАс-0,8Н₂О) С, Η, Ν, 8. Способ из Примера 58 с использованием соединение 97Ь вместо 1Ь. Соединение 97Ь получали тем же способом, что и соединение 1Ь
•ί-ν ° '—^он 99	3-[(1-бензотиен-2-илкарбонил)амино]-А-[(15)- 2-гидроксИ’1'’фенилэтил]-6_?6-днметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1//)карбоксамид 1Н-ЯМР (400 МГц, МеОО} δ млн': 1.64 (4, 7=24.76 Гц, 6Н) 3.65-3.75 (ш, 2Н) 4.64 (4,7=3.03 Гц, 2Н) 4.81-4.87 (т, 1Н) 7.10-7.18 (т, 1Н) 7.207.33 (т, 4Н) 7.33-7.43 (т, 2Н) 7.78-7.90 (т, 2Н) 8.07 (з, 1Н). Анал. (С2₅Н^₅О₃81,1НОАс 0,1Н₂О) С, Η, Ν, 8. Способ из Примера 46 с использованием 99с вместо 1с. 99с получали, используя способ из 1с.

- 78 015513

αΑα О А Ν-Д \==/ ΗΝ—( ΗΝ '--ОН ί 100	Л'-[(1А)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-6,6диметил-3-[(2-тиенилкарбонял)амино)-4,6дигндропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)карбоксамид 1 Н-ЯМР (400 МГц, МеОО) 3 млн’¹: 1.62 (8, ЗН) 1.68 (8, ЗН) 3.65-3.76 (т, 2Н) 4.62 (3, >2.27 Гц, 2Н) 4.82-4.90 (т, 1Н) 7.08-7.19 (т, 2Н) 7.22-7.36 (т, 4Н) 7.68 (44,7=4.93, 0.88 Гц, 1Н) 7.83 (44, 7=3.79, 1.01 Гц, ]Н). Анал. (С_2!Н_аН₅О₃80,5НОАс-0,1Н₂О) С, Η, Ν, 8. Способ из Примера 46 с использованием 97с вместо 1с. 97с получали, используя способ из 1с.
н_эс н ³ \ ,СН_{3 Α} ^ο Ν \|Γ Ν—\ Α⁷ ™.....<ι ΗΝ \ ъ ΟΜβ 101	3-{[(4-метоксифенил)ацетил]амино}-6,6диметил-1У-[транс-2-фенилциклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Я)карбоксамцд Ή-ЯМР (400 МГц, МеОО) 5 млн¹: 0.99-1.12 (т, 2Н) 1.62 (4,7=3.28 Гц, 6Η) 1.89-1.98 (т, >9.35, 9.35 Гц, Ш) 2.62-2.71 (т, 1Н) 3.52 (ε, 2Н) 3.68 (з, ЗН) 4.31 (в, 2Н) 6.79 (4,7=8.59 Гц, 2Н) 6.997.06 (т. ЗН) 7.10-7.19 (ш, 4Н). Анал. (СгбИгЛОз-ОЗНОАс-ОДЫгО) С, Η, Ν. Способ из Примера 70.
Η)Ο _Λ Η ³ \ .СН, уА Ζ=..... Γ 102	3-[(4-фторбензоил)амино]-б,6-Диметнл-АГ-(2морфолин*4-ил-1 -фенилэтил)-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Д}карбоксампд 1 Н-ЯМР (400 МГц, ΜεΟϋ) δ млн¹: 1.63 (4, 7=22.48 Гц, 6Н) 2.36-2.45 (т, 2Н) 2.46-2.60 (т, ЗН) 2.69 (44, >12 88, 10.11 Гц, 1Н) 3.55-3.68 (т, 4Н) 4.63 (8,2Η) 4.89 (44, >9,85,4.80 Гц, 1Н) 7 10-7.20 (т, ЗН) 7.23 (1, >7.58 Гц, 2Н) 7.26- 7.31 (т, 2Н) 7.90-7.98 (т, 2Н). Анал. (С₂₇Нз1Н₆О₃Г0,5НОАс) С, Η, Ν. Способ из Примера 59, используя 2с вместо 1с.
ΑΑ ΗΝ Н₃С } / Η,Ο-Α 0 103	3-(бепзоиламино)-Л’-[(15’)-2-(дпметиламипо)1-фенилэтил)-Л',6,6-тримет ил-4,6днгидропирроло[3,4-с)пиразол-5(1Л)карбоксамид Ή-ЯМР (400 МГц, ΜβΟϋ) δ млн¹: 1.76 (4, >9.32 Гц, 6Н) 2.45 (а, 6Н) 2.66 (в, ЗН) 3.08 (4, 7=6.04 Гц, 2Н) 4.73 (Ьг. 8, 2Н) 5.13 (1, >7.30 Гц, 1Н) 7.29 (1, >7.30 Гц, 1Н) 7.38 II. >7.55 Гц, 2Н) 7.41-7.46 (ш, 2Н) 7.51 (1, >7.55 Гц, 2Н) 7.59 (1, 7=7.18 Гц, 1Н) 7.92 (4,7=7.81 Гц, 2Н). Анал. (Ο26Η₃₂Ν₆Ο₂Ρ·0,3ΗΟΑο·0,2Η₂Ο) С, Η, Ν. Способ из Примера 59.

- 79 015513

Η,·? 0 ί-Ο-/ ΕΊ У—ΝΗ 6’ '4 104	(8)-Н-(5-((2-(днметиламиио)-1фенилэтил)карб амоил)-6,б-лнметнл-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3ил)бензо[4)тиазол-2-карбоксамид 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 млн¹: 1.59 (з, ЗН), 1.67 (з, ЗН), 2.85 (3,7=3 Гц, 1Н), 2.89 (ά, ЗН, 7=3 Гц), 4.67 (άά, 7=9, 6 Гц, 2Н), 5.35 (ш, Ш), 6.78 (т, 1Н), 7.30-7.45 (т, 5Н), 7.60-8.40 (т, 5Н). Анал. (Ο₂₆Η29Ν7θ_;8\|·2,1ΤΡΑ·1Η2θ) С, Η, Ν. Способ из Примера 72.
. Οχ-γ π ^-ΝΗ НК.,^-'</' НА ) - -./ ^Η^Ζ 1 <Ηι 105	(8)-М-(2-(диметиламнно)-1-фенилэтил)-3-(5этилизоксазол-3-1!Сарбоксамидо)-6,6диметилпирроло\|>3,4-с)пяразол-5(1Н,4Н,6Н)карбоксамид. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) б млн’¹; 1.25 (ΐ, 7=6 Гц, ЗН), 1.55 ($, ЗН), 1.62 (я, ЗН), 2.22 (з, 6Н), 2.67-2.87 (т, 4Н), 4.52 (з, 2Н), 4.87 (ά, 7=6 Гц, 1Н), 6.26 (ά, 7=6 Гц, 1Н), 6.73 (з, 1Н), 7.30-7.46 (т, 5Н). Анал. (СуПз^-ОгО.бОНОАс ГЗГЬО) С, Η, Ν. Способ из Примера 72.
НзС о νχνζ Π _ν~ΝΗ Η1<ζ^/ /^+2/ ^Η>°-Ζ Н₃С Ν---( \| 0— СН “+ 106	(8)-3-(2,4-диметоксипиримидин-6карбоксамидо)-М-(2-(димети.1ампно)-1фенилэтил)-6,6-диметилпирроло[3,4с]пиразол-5(1Н,4Н,6Н)-карбоксамид. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ млн¹: 1.59 (з, ЗН), 1.67 (з, ЗН), 2.85 (ά, 7=3 Гц, 1Н), 2.89 (ά, ЗН, 7=3 Гц), 3.33-3.59 (т, 2Н), 3.97 (з, ЗН), 4.06 (з, ЗН), 4.79 (ш, 1Н), 5.36 (ш, 1Н), 6.82 (4,7=6 Гц, 1Н), 7.04 (з, 1Н), 7.30-7.46 (т, 5Н). Анал. (025Η₃2Ν₈θ4·1,3ΤΡΑ·2,28Η₂Ο) С, Η, Ν. Способ из Примера 72.
Структура и пример #	Химическое название, аналитические данные и примечания
“рС%<1 V Ь «Γθ 107	6,6-диметил-3-[(2-фепилбутаиоил)амипо[-Л^г[т^пи<?-2-фенили\|иклопропил]-4,6дигидропирроло[3,4-с\|пиразол-5(1Г/)карбоксамид ’Н-ЯМР (ДМСО-4₆) δ: 0.83 (1,7= 7.2 Гц, ЗН), 1.01 (т, 1Н), 1.24 (т, 1Н), 1.55 (з, ЗН), 1.59 (з, ЗН), 1.66 (т, 1Н), 1.93 (т, 1Н), 2.02 (т, 1Н), 2.74 (т, 1Н), 3.62 (44,7 = 7.0, 8.1 Гц, 1Н), 4.35 (44,7=5.3, 12.1 Гц, 1 И), 4.40 (44,7 = 6.1, 12.1 Гц, 1Н), 6.43 (4,7 = 2.5 Гц, 1Н), 7.09(4,7=8.1 Гц, 2Н), 7.13 (4,7= 6.8 Гц, 1Н), 7.24 (т, ЗН), 7.35 (т, 4Н), 10.61 (з, 1Н), 12.27 (з, 1Н). Анал. (С₁₇Н₃1Ы₃О2) С, Η, Ν. НКМ8: [М+Н]⁺ вычисл. 458,2251; найдено 458,2540 Способ из Примера 70.

- 80 015513

6.6- диметил-Л^г-|трлис-2-фенилциклопропил]-

3-({[ш/>аис-2-фенилциклопропил]карбонил)амино)-4,6-дигидропирроло[3,4с]пиразол-5(1//)-карбоксамид 'Н-ЯМР (ДМСО-дб) δ: 1.03 (т, 1Н), 1.24 (т, 1Н), 1.33 (т, 1Н), 1.42 (т, 1Н), 1.59 (к, 6Н), 1.94 (т, 1Н), 2.13 (т, 1Н), 2.31 (т, 1Н), 2.75 (т, 1Н), 4.37 (5,2Н), 6.41 (з, 1Н), 7.20 (т, ЮН), 10.71 (з, 1Н), 12.25 (з, 1Н) Анал. (СкЬкСЮО.бНгО) С, Η, Ν. НКМ8: [М+Н]⁺ вычисл. 456,2394; найдено 456,2390

Способ из Примера 70.

3-[(3,4-диметоксибензоил)амино|-6,6лимез11.1-Л-риро/<с-2-фснил-циклопроппл|-

4.6- дигидропирроло[3,4-с']пиразол-5(177)карбоксамид 'Н-ЯМР (ДМСО-</₆) 3: 0.98-1.07 (т, 1Н) 1.211.29 (т, 1Н) 1.63 (з, 6Н) 1.91-2.00 (т, 1Н) 2.712.81 (т, 1Н) 3.82 (в, 6Н) 4.45 (з, 2Н) 6.45 (4 7 = 2.8 Гц, 1Н) 7.04 (47= 8.3 Гц, 1Н) 7.07-7.16 (т, ЗН) 7.24 (1,7= 7.5 Гц, 2Н) 7.63 (з, 1Н) 7.67 (47 = 8.6 Гц, 1Н) 10.76 (з, 1Н) 12.39 (з, 1Н). Анал. ιΧΐΗΗ^,Ν.Ο.τΟ.βΗίΟ-.Ώ циклогексан) С, Η, Ν. НКМ8: [М+Н]⁺ вычисл. 476,2292; найдено 476,2300

Способ из Примера 70.

Пример 110. (§)-3-(6-Хлор-2-фтор-3-метилбензамидо)-№(2-(диметиламино)-1-фенилэтил)-6,6диметилпирроло [3,4-с]пиразол-5(1Н,4Н,6Н)-карбоксамид

В 13x100 мм пробирку добавляли одну магнитную мешалку 3x6 мм, соединение 71Ь (0,1 М в СН₂С1₂, 80 мкмоль, 1,0 экв.), раствор ОГРЕА (2М в СН₂С1₂, 160 мкмоль, 2,0 экв.) и 6-хлор-2-фтор-3метилбензоилхлорид (0,1 М в СН₂С1₂, 160 мкмоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь закрывали и перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли №1ОН (1М, 1000 мкмоль, 12,5 экв.), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. После центрифугирования верхний слой удаляли. Органический слой упаривали. Добавляли МеОН (500 мкл) и ТЕА (500 мкл), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи. Растворители выпаривали, и остаток растворяли в ДМСО. ¹ Н-ЯМР (500 МГц, 1ГО) δ млн^-1 1.52 (к, 3Н) 1.59 (к, 3Н) 2.13 (к, 6Н) 2.21 (к, 3Н) 2.34 (άά, 1=12.22, 5.63 Гц, 1Н) 2.59 (άά, 1=12.91, 10.16 Гц, 1Н) 4.48 (ά, 1=11.81 Гц, 1Н) 4.52 (ά, 1=12.09 Гц, 1Н) 4.81 (ф 1=5.77 Гц, 1Н) 6.18 (Ьг. к, 1Н) 7.14 (!, 1=7.55 Гц, 1Н) 7.21-7.27 (т, 3Н) 7.28-7.38 (т, 3Н). ЬСМ8: М+Н⁺: 513,2.

- 81 015513

Структура и пример #

Химическое название, аналитические данные и примечания

111

(8)-М-(2-(димеп1лампно)-1-феиилэтил)-6,6диметил-3-(пиразин-2карбоксамидо)пирроло[3,4-с)пиразол5(1Н,4Н,6Н)-кар боксам ид ‘Н-ЯМР (500 МГц, О₂О) 4 млн'¹ 1.45-1.53 (ш, ЗН) 1.54-1.61 (т, ЗН) 2.13 (5, ЗН) 2.14 (з, ЗН) 2.34 (14, 1=12.43, 5.91 Гц, 1Н) 2.61 (44,1=12.09, 9.06 Гц, Ш) 4.53 (4,1=14.83 Гц, 1Н) 4.55-4.59 (т, 1=12.09 Гц, 1Н) 4.77-4.85 (т, 1Н) 7.15 (1,1=7.00 Гц, 1Н) 7.22-7.27 (т, 2Н) 7.28-7.34 (т, 1=9.89,7.97 Гц, 2Н) 8.77 (я, 1Н) 8.90 (4,1=2.20 Гц, 1Н) 9.23 (з, 1Н); Г.СМ5: М+Н⁺: 449,2.

Способ из Примера 110. 3-(23-дигндробензо[Ъи1>4]диоксин-2карбоксамидо)-1Ч-((8)-2-(диметиламико)-1“ фенилэтил)-6,6-диметнлпирроло[3,4-с]пиразол5(1Н,4Н,6Н)-карбокссамид 'Н-ЯМР (500МГц,ОгО)4млн¹ 1.48(5, ЗН) 1.55 (8, ЗН) 2.11 (з, ЗН)2.12 (в, ЗН) 2.13-2.21 (т, 1Н) 2.29-2.35 (т, 1Н) 4.29(44,1=11.13,5.63 Гц, 1Н) 4.37 (44,1=11.81, 2.47 Гц, 1Н) 4.42 (4,1=9.34 Гц, 1Н) 4.75-4.83 (т, 1Н) 4.89-4.97 (т, 1Н) 6.12-6.21 (т, 1Н) 6.78-6.86 (т, 1=6.46,6.46 Гц, ЗН) 6.95 (4, 1=7.42 Гц, 1Н) 7.13 ((, .1=7.28 Гц, 1Н) 7.23 (I, 1=7.55 Гц, 2Н) 7.30 (4.1=7.14Гц, 2Н); ЬСМ8: М+Н*:505,2.

Способ из Примера 110.

Α Ή . ί 3= 113

3-(1,3-дпметил-1Н-пиразол-5-карбоксам идо)6,6-диметил-Л-[транс-(2фенилциклопропил)]пирроло[3,4-с]пиразол5( 1Н,4Н,6Н)-карбо ксамид 'Н-ЯМР (500 МГц, О₂О) а млн'¹ 0.96-1.01 (т, 1=12.91, 5.77 Гц, 1Н) 1.14-1.23 (т, 1Н) 1.58 (в, 6Н) 1.91 (444,1=9.06, 5.77,3.30 Гц, 1Н) 2.13 (8, ЗН) 2.68-2.74 (т, 1Н) 3.90 (4,1=3.57 Гц, 1Н) 3.97 (а, ЗН) 4.37 (8,2Н) 6.36 (5, 1Н)6.86 (8, 1Н) 7.04-7.11 (т, ЗН) 7.20 (1,1=7.55 Гц, 2Н) 10.64-10.76 (т, 1Н); 1.СМЙ: М+Н⁺: 434,2. Способ из Примера 110, используя 70а вместо 71Ь.

ί Λ. Н₃сЧ 114

3-(4-этплбензамидо)-6,6-днметил-М-[транс-(2фенилциклолропил)]пирроло[3,4-с]пиразол5(1Н, 4Н,6Н)-карбоксамид ‘Н-ЯМР (500 МГц, йгО) 4 млн'¹ 0.99 (44,1=12.91, 5.77Гц, 1Н) 1.16 (ΐ, 1=7.69Гц, ЗН) 1.19-1.23 (ш, 1Н) 1.59 (в, 6Н) 1.86-1.93 (ш, 1Н) 2.63 (_ч, 1=7.51 Гц, 2Н) 2.72 (44,1=7.14, 4.12 Гц, 1Н) 4.39 (δ, 2Н) 6.37 (4,1=1.65 Гц, 1Н) 7.04-7.11 (т, ЗН) 7.20 (ί, 1=7.55 Гц, 2Н) 7.29 (4,1=7.69 Гц, 2Н) 7.89 (4, 1=7.97 Гц, 2Н) 10.71 (8, 1Я); ЬСМ8: М+Н*: 444,2. Способ из Примера 110, используя 70а вместо 71Ь.

- 82 015513

Следующие соединения также получали согласно способам, описанным ранее.

Структура и пример #	Химическое название, аналитические данные и примечания
				К-[(18)-2-амимо-1-фенмлэтил\|-3-[(4-
		АЛ	фторбензоил)амино]-6.,6-диметил-4,6-
н		,сн.
		А		дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксамнд
			Г	‘Н-ЯМР (400 МГц, МеОЦ) δ млн¹: 1.69 (з, ЗН), 1.76 (з,
V	-О			ЗН), 3.12-3.25 (га, 2Н), 4.60-4.81 (т, 2Н), 4,99-5.16 (т, 1Н), 7.17-7.48 (т, 7Н) 7.86-8.12 (т, 2Н). Анал. (СгзНззГ^Ог-КбНзО-НОНОАс) С,Н,К ЬСМ8 (АРС1, М+Н⁺): 437,2. Способ из Примера 64 с использованием 2с вместо 1с,
115

				(5)-2-(диметиламино)-1-феиилэтил-3-(2-метокси-2метилпропянам11до)-6,6-диметилпирроло[3,4с]пиразол-5(17/,4/7,6//)-карбоксилат Ή-ΛΜΡ (300 МГц, СОС1з, некоторые пики удвоены благодаря таутомерной изомеризации) δ [1.46 (я), 1.49
и №.	н,с		XX	(5), 6Н вместе], [1.63 (я), 1.70 (я), 1.73 (я), 1.79 (я), 6Н
у	у		\=Х	вместе], [2.30 (в), 2.35 (я), 6Н вместе], 2.60 (1± Л = 13.4
ΗΝ			\	Гц, М= 4.6 Гц, 1Н), 2.89 (44,7= 8.3,13.1 Гц, 1Н), [3.356
И	—ся₃		сн_э	(з), 3.360 (5), ЗН вместе], [4.45 (ά, 7= 13.1 Гц), 4.51 (4,7
г Н₅С	сщ			= 13.1 Гц),4.71 (4,7= 12.9 Гц), 4.76(4,7= 13.1 Гц),2Н
116				вместе], [5.93 (44, 7= 4.8, 8.3 Гц), 5.95 (сИ, 7= 5.3, 8.3 Гц), 1Н вместе], 7.37 (ш, 5Н), [9.07 (Ьг з), 9.40 (Ьг з), 1Н вместе]. 1.СМ8 (АРС1, М+Н): 444. НКМ8: М+Н вычисл. 444,26053, найдено 444,26056, ошибка 0,06 млн
				'. Анал. ίΓι,Η^,Χ+Οι Ο,δΗ.Ο ΟΛЦиклогексан) С, Η,Ν.
				Способ из Примера 1.

Н ^й’АсН, /° \ / А/ А ' у О—С сн₃ X / А Н5С 117

(У)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил-3-((й)«2метоксипропанамидо)-6,6-диметилпирроло[3,4с]пиразол-5(1Н,4Я,6Я)-карбоксилат. 'Н-ЯМР (300 МГц, МеОЦ) δ ]1.39 (ά, 7= 6.8 Гц), 1.42 (ά, 7 = 6.8 Гц), ЗН вместе], [1.59 (я), 1.66 (я), 1.70 (я), 1.79 (я), 6Н вместе], [2.32 (я), 2.37 (я), 6Н вместе], [2.53 (М, = 3.3, 13.6 Гц), 2.63 (сИ,7= 4.6, 13.4 Гц), 1Н вместе], [2.94 (άά,7=9.6, 13.6 Гц), 3.01 (40,7=8.6,13.1 Гц), 1Н вместе], [3.42 (я), 3.45 (я), ЗН вместе], 3.92 (т, 1Н), 4.474.83 (т, 2Н), [5.89 (44,7= 3.0, 9.6 Гц), 5.94 (44,7 = 4.6, 8.6 Гц), 1Н вместе], 7.31 (га, 1Н), 7.38 (т, 4Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н*): 430. НКМ8: М+Н* вычисл. 430,24488, найдено 430,24609. Способ из Примера 89.

АА⁰ О N |Т N—\=Х ΗΝ '—/ ^Хсн, 118

(5)-2-(днметиламнно)-1-фенилэтил-6у6-диметил-3пропионамидопирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н,4Я,6Я)карбоксилат 'Н-ЯМР (300 МГц, МеОО). δ[ 1.17 ((, 7 = 7.6 Гц), 1.21 (1, 7= 7.6 Гц), ЗН вместе], [1.59 (в), 1.63 (в), 1.70(8), 1.79 (8), 6Н вместе], [2.37 (ц, 7= 7.6 Гц), 2.41 (¾ 7 = 7.6 Гц), 2Н вместе], [2.43 (8), 2.57 (в), 6Н вместе], [2.77 (44, 7= 4.3,13.4 Гц), 2.82(δδ,7=3.0, 13,4 Гц), Ш вместе], 3.19 (44,7=9.9,13.6Гц, 1Н), [4.46(4,7 = 13.4Гц), 4.52(4,7 = 13.4 Гц), 4.70 (4,7= 13.4 Гц), 4.79 (4,7= 13.4 Гц), 2Н вместе], 5.97 (44,7 = 2.8, 9.9 Гц, 1Н), 7.32 (ш, 1Н), 7.41 (ш, 4Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н '): 400. НКМ8: М+Н* вычисл. 400,23432, найдено 400,23425,. Анал. (С₂1Н2^5Оз-]_?8Н2О 0,5НОАс) С, Η, Ν. Способ из Примера 1.

- 83 015513

о ЛЛ уР Ν—А у=/ О—/ ΗΝ А- N сГ 119

(5)-2-(диметнламино)-1-фенилэгил-6,6-днметил-3(тетрагидрофуран-3-карбоксамидо)пнрроло[3,4с]пиразол-5( 1Н,4Н, 6 71)-карбоксилат ‘Н-ЯМР (300 МГц, МеОО) δ [1.59 (в), 1.65 (в), 1.69 (в), 1.79 (в), 6Н вместе], 2.21 (ς, 7= 7.3 Гц, 2Н), [2.32 (в), 2.37 (в), 6Н вместе], 2.53 (44, 7= 3.0, 13.4 Гц, 1Н), [2.96 (44,7=9.6,13.4 Гц), 3.01 (44,7=8.6, 13.4 Гц), 1Н вместе], 3.32 (ш, Ш), 3.79-4.04 (т, 4Н), 4.43-4.80 (т, 2Н), [5.89 (44,7= 3.0, 9.6 Гц), 5.93 (44,7= 4.3, 8.3 Гц), 1Н вместе], 7.38 (т, 5Н). 1.СМ8 (АРС1, М+Н*): 442. НКМ8: М+Н* вычисл. 442,24488, найдено 442,24397. Анал. (СМ1₃₁Ν;04·0,9Η₂Θ 1,0 циклогексан) С, Η, Ν. Способ из Примера 89.

;'г ; А В

(8)-3-бензаммдо-Ы-(2-метокси-1-феннлэтил)-6,6диметилпирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н,4Н,6Н)карбоксамид ‘Н-ЯМР (500 МГц, ОКСИД ДЕЙТЕРИЯ) 4 млн ¹1.491.57 (ш, ЗН) 1.60 (в, ЗН) 3.58 (1,1=10.16, 8.24 Гц, 2Н) 4.51 (4,1=11.54 Гц, 1Н) 4.54 (4,1=11.54 Гц, 1Н) 4.93 (4ц, 1=7.28, 7.07,1.10 Гц, 1Н) 6.33 (4,1=8.24 Гц, 1Н) 7.16 (1, 1=7.14 Гц, 1Н) 7.26 (1,1=7.28 Гц, 2Н) 7.33 (4,1=7.97 Гц, 2Н) 7.45 (1,1=7.55 Гц, 2Н) 7.53 (1,1=7.00 Гц, 1Н) 7.98 (4, 1=7.42 Гц, 2Н) 10.81 (в, 1Н) 12.37 (в, 1Н). ЬСМ8 (АРС1, М+Н*): 434,2. Способ из Примера 1.

Пример 121. (8)-2-(Метиламино)-1-фенилэтил-3-(4-фторбензамидо)-6,6-диметилпирроло[3,4с]пиразол-5(1Н,4Н,6Н)-карбоксилат

г г

К раствору соединения 2 (194 мг, 0,406 ммоль) и 1,8-бис(диметиламино)нафталина (34,8 мг, 0,4 экв.) в 2 мл 1,2-дихлорэтана добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (133 мкл, 3 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1 ч и затем упаривали досуха. Остаток растворяли в 1 мл метанола и 1 мл 2 н. ООН, перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1 ч и снова упаривали досуха. Сырой продукт очищали с помощью препаративной НРЬС и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения с 28%-ным выходом (51 мг) в виде белой пены. ¹ Н-ЯМР (400 МГц, МеОО) δ млн^-1 1.62 (8, 3Н) 1.73 (8, 3Н) 2.59 (8, 3Н) 3.05 (άά, 1=13.22, 3.40 Гц, 1Н) 3.27 (άά, 1=13.09, 9.57 Гц, 1Н) 4.75-4.83 (т, 1Н) 4.92 (т, 1Н) 5.91 (άά, 1=9.57, 3.53 Гц, 1Н) 7.22-7.31 (т, 2Н) 7.31

7.38 (т, 1Н) 7.38-7.48 (т, 4Н) 8.01-8.08 (т, 2Н). Анал. (С₂₄Н_2&Ы₅О₃Р-0,4НОАс-0,7Н₂О) С, Н, Ν.

Биологическое тестирование, данные Κΐ, данные клеточного анализа и данные по эффективности ΐη νίνο

Клонирование, экспрессия и очистка рекомбинантного киназного домена РАК4 (ΚΌ РАК4): кДНК, кодирующую РАК4, амплифицировали из Е8Т клона (#12) (приобретен из Ке8еагсй СепеНс8) с использованием ПЦР. Р33 (АСАТАТ6 ТСС САТ6А6СА6Т ТСС666СТ6С ССТ6СА6СТ) и Р34 (СТСА Т666Т6СТТС А6СА6СТС66 СТ6СС6Т66С) использовали соответственно в качестве 5'-праймера и 3'-праймера в ПЦР. ПЦР-амплифицированный продукт клонировали в вектор Торо ([пуЦгодеп Рчс.) и проверяли с помощью секвенирования ДНК. КО РАК4 затем субклонировали в экспрессиющую плазмиду рЕТ28а(+), рЕТ24а(+) или р68Т4.5. Рекомбинантные плазмиды, содержащие КО РАК4, трансформировали в клетки ВЬ21 (ОЕ3) для экспрессии рекомбинантного белка. Продуцирование КО РАК4 индуцировали при 27°С путем добавления ГРТС (изопропилтиогалактозид) в клетки. Клетки затем собирали и лизировали для очистки белка. Для очистки использовали колонку Νΐ-ΝΊΆ (рЕТ28а(+), рЕТ24а(+)) и глу

- 84 015513 татионовую колонку (рС8Т4.5). Очищенный белок затем подвергали воздействию тромбина для отщепления Ν-концевых меток (1ад), которые переходили из экспрессирующих плазмид, и таким образом получали КО РАК4, который использовали для анализа К1 (константы ингибирования) по данному изобретению.

Условия ферментативного анализа киназного домена РАК4: ферментативную активность КО РАК4 измеряли по его способности катализировать перенос фосфатного остатка от нуклеозидтрифосфата на аминокислотную боковую цепь коммерчески доступного пептида (аминокислотная последовательность ЕУРЕЖ8ЕУСТРУ\УМ). Каталитическая реакция сопровождается превращением АТФ в АДФ. Катализируемое КО РАК4 продуцирование АДФ из АТФ сочеталось с окислением ЫАЭН благодаря активностям пируваткиназы (РК) и лактатдегидрогеназы (ЬЭН). Превращение ЫАЭН в ΝΑΌ⁺ контролируют по уменьшению поглощения при 340 нм (е340 = 6,22 см^-1мМ^-1) с использованием молекулярных устройств 8РЕСТЯАМАХ 190 в сочетании с Вютес ЕХ. Типичные реакционные растворы содержат 2 мМ фосфоенолпирувата, 0,35 мМ ХАП11 10 мМ МдС1₂, 1 мМ 1)ТТ, 0,4 мМ пептида (ЕУРЯЯК8ЕУ6ТРУ№М), 0,04 мМ АТФ, 1 единицу/мл РК, 1 единицу/мл ЬОН, 0,01% Туееп 20 в 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5. Анализы начинают с добавления 25 нМ КО РАК4. К1 КО РАК для каждого соединения по изобретению (ингибитор) вычисляли на основании множества чисел процентного ингибирования для ингибитора при различных концентрациях ингибитора. Пептид (аминокислотная последовательность ЕУРКЯК8ЬУСТРУ^М) приобретали из Атепсап РерЕбе Сотрапу. НАЭН, МдС1₂, НЕРЕ8, ОТТ, АТФ и РК/БЭН приобретали из 81дта. Т\уееп 20 приобретали из Са1Ьюсйет.

Метод сэндвич''-ЕЫ8А (твердофазный иммуноферментный анализ) использовали для измерения киназной активности РАК4 в целых клетках. Уровень РАК4-зависимого фосфорилирования СЕЕ-Н1Ь может быть определен путем мониторинга связывания фосфоспецифического антитела с СЕЕ-Н1Ь. В данном биоанализе используют модифицированную клеточную линию НЕК 293, и она была создана для сверхэкспрессии как 6ЕЕ-Н1Ь, так и киназного домена (КО) РАК4. КО РАК4 индуцируется в данной клеточной линии тетрациклином (Тгех 8у81ет, [пуЦгодеп). Название данной клеточной линии обозначили как ТЯ-293-КОС. Для того чтобы установить событие фосфорилирования на СЕЕ-Н1, клетки индуцируют доксициклином для экспрессии КО РАК4. Лунки с отрицательным контролем не получают индукцию. Эффект вещества-кандидата измеряют как способность блокировать это событие фосфорилирования.

Планшет для ЕБ18А подготавливали путем предварительного покрытия планшетов захватывающим антителом (мышиное моноклональное антитело α-НА-метка), блокировали БСА и промывали в 0,1% 1\уееп 20 в трис-забуференном солевом растворе (ТВ8Т). Планшеты для тканевых культур (предварительно покрытые поли-Э-лизином) засевали клетками ТЕ-293-КЭС. Клетки ТЯ-293-КОС индуцировали к экспрессии КО РАК4 доксициклином в течение ночи и последовательно или одновременно обрабатывали веществами-кандидатами или разбавителем в течение дополнительной 3-часовой непрерывной экспозиции. Клетки затем лизировали модифицированным ЯГРА буфером, дополненным ингибиторами протеаз. Свежеприготовленные лизаты целых клеток затем добавляли в планшет для ЕБ18А на 2 ч. Между всеми последующими стадиями планшеты промывали 4 раза ТВ8Т. Определяющее антитело (распознающее фосфоспецифический эпитоп на СЕЕ-Н1Ь) добавляли на 1 ч с последующим добавлением связанного с ферментом козьего α-кроличьего вторичного антитела на 45 мин. Развитие цветовой окраски связанного с ферментом антитела осуществляли с помощью пероксидазного субстрата АВТ8 (Мо88, Шс.) с поглощением при 405 нМ, считываемым спектрофотометром после 30-минутной инкубации. Значения ЕС50 вычисляли путем аппроксимации сигмоидной кривой с использованием четырехпараметрического анализа.

Данные К1 для киназного домена РАК4 и данные ЕС50 клеточного анализа РАК4 для соединений из примеров 1-121

- 85 015513

10	75	7,2
11	101	15,7
12 95,5	3,27
13	109	3,9
14	356
15	145	16,1
16	118	17,9
17	259	ПО
18	23,3	28,3
19	7,87	67,8
20	8,13	80,2
21	24,8	37,6
22	17,4	14,8
23	122	3,90
24	63,7	140
25	78,6	153
26	278	244
27	82,1	79,9
28	73,2	280
29	27,1	419
30	106	2090
31	858	230
32	57,1	162
33	220
34	510	60
35	92,3	216
36	103	315
37	564
38	43,2	113
39	47,5	15,3
40	64,9	152

- 86 015513

41	786
42	955
43	58,1	439
44	800
45	318	21,1
46	33,6	32,1
47	54,2	34,7
48	98,3	36,4
49	193	90,8
50	33,8	335
51	118	20,3
52	354	242
53	210	28,0
54	41	353
55	13,6	148
56	6,9	37,1
57	11,3	16,0
58	96,0
59	448
60	267
61	444
62	308
63	178
64	19,3	4000
65	849
66	556
67	193
68	48,2	34,1
69	149	226
70	223
71	101	84,1

- 87 015513

72	93,8	362
73	354	200
74	475
75	73,1	115
76	468
77	345	167
78	284
79	96	2120
80	756	12
81	240	104
82	434	301
83 А		560
83 В	36,2	5
84 А	70	16
84 В		396
85	143	4
86	68,7	18
87	67,3
88	35,6	88
89	156	10
90	251	4
91	286
92	345	103
93	335	178
94	161	413
95	137	127
96	12,5	59
97	110	1510
98	19,5	1080
99	67,9	423
100	108	178

- 88 015513

101 ”102	113	4000
621
103	512
104	89	9
105	121	4000
106	412
107	260
108	70	1150
109	176
110	81,7
111	ингибирование 42% при 1 мкМ
112	ингибирование 66% при 1 мкМ
113	ингибирование 65% при 1 мкМ
114	ингибирование 70% при 1 мкМ
115	20,8	4000
116	212	50
117	357	8,8
118	226
119	260	52
120	463
121	16,2	124

Соединение из примера 2 (18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил-3-[(4-фторбензоил)амино]-6,6диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат продемонстрировало ингибирование опухолевого роста ш у|уо опухолевых ксенотрансплантатов колоректальной карциномы человека НСТ116 у бестимусных мышей. Детали приводятся в следующих ниже параграфах.

Материал и получение. Клеточную линию НСТ116 получали из Американской коллекции типовых культур (АТСС, Ве1ке8ба, МО). Клетки выращивали в виде монослоев в средах МсСоу, каждая из которых дополнена 10% ЕВ8 (каждая из ЫГе Тескпо1од1е8, Гпс., Ве1ке8ба, МО), и поддерживали при 37°С во влажной атмосфере при 5% СО₂. Опухолевые клетки почти в конфлюэнтном состоянии для имплантации в бестимусных мышей собирали путем инкубации с 0,05% трипсин-ЭДТА. Клетки осаждали при 450/д в течение 5-10 мин, и клеточные осадки снова суспендировали в бессывороточной среде МсСоу, дополненной 50% матригеля. Опухолевые клетки (1/10⁶ клеток/животное) имлантировали п/к в область заднего паха каждой мыши на 0-е сутки и позволяли им расти до заданного размера перед введением соединения для каждого эксперимента.

Ингибирование опухолевого роста. Обработку начинали, когда опухоли достигали размера приблизительно 200 мм³. Соединение из примера 2 или носитель (метилцеллюлоза, МС) вводили через пероральный зонд ежесуточно или через сутки в концентрации 10 мл/кг. Опухоли измеряли, используя штангенциркуль с нониусом, и объемы опухолей вычисляли, используя формулу: длина / ширина 2 / 0,4. Объем опухоли измеряли в указанные сутки с указанием среднего объема опухоли для каждой группы из 12 животных; среднее ± 8ЕМ (стандартная ошибка среднего). В конце исследования максимальное процентное ингибирование опухолевого роста вычисляли как 100 / (объем опухоли_{конечны}й - объем опухолип_{ервонача}л_ьный) для соединения, если группа обработана соединением из примера 2 / (объем опухоли_{конечный} объем опухолипервоначальный). Для группы носителя на 39-е сутки и замедление опухолевого роста вычисляли как средний объем опухоли_{обработанная} - средний объем опухоли_{контроль}, когда средний объем опухоли достигал 1250 мм³.

Замедление опухолевого роста. Обработку соединением из примера 2 начинали на 11-е сутки, когда опухоли достигали объема примерно 200 мм³, и продолжали в течение 28 суток до тех пор, пока контрольные опухоли не достигали оценочного размера (1250 мм³). Измерение опухолей продолжали до тех пор, пока обработанные опухоли не достигали оценочного размера (1250 мм³) для того, чтобы оценить замедление опухолевого роста. Соединение из примера 2 вводили мышам-носителям опухоли через пе

- 89 015513 роральный зонд в виде раствора в МС в объеме 10 мл/кг и сравнивали только с носителем, вводимым в таком же объеме. Показали, что пероральное введение соединения из примера 2 в концентрации 50 мг/кг/сутки или 75 мг/кг через сутки приводит к статистически значимому ингибированию опухолевого роста (р = 0,05) соответственно на 50% или 37% по сравнению с контролями, обработанными носителем (фиг. 1). Кроме того, обнаружили замедление опухолевого роста на 12,2 или 9,8 сутки при дозовых уровнях соответственно 50 мг/кг/сутки или 75 мг/кг через сутки (фиг. 1). Мыши, которым вводили соединение из примера 2 в течение всего 28-суточного цикла обработки, обычно выглядели здоровыми и продолжали прибавлять в массе.

Результаты ингибирования опухолевого роста и замедления опухолевого роста для соединения из примера 2 (18)-2-(диметиламино)-1-фенилэтил-3-[(4-фторбензоил)амино]-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилата просуммированы в следующей таблице и на чертеже.

Конечная точка	Параметр	50 мг/кг СЮ	75 мг/кг/рСЮ
Ингибирование опухолевого роста (ΤΟΙ)	%Τ(ί1„„_χά39	50,0	36,6
Замедление опухолевого роста	Т-Сизоим¹ (сутки)	12,2	9,8

Как показано на фиг. 1, соединение из примера 2 ингибировало/замедляло рост опухолевых ксенотрансплантатов колоректальной карциномы человека НСТ116 у бестимусных мышей. Пероральное введение соединения из примера 2 в концентрации 50 мг/кг/сутки (Οϋ) или 75 мг/кг/через сутки (ООО) начинали, когда опухоли достигали среднего размера 200 мм³ на 11-е сутки, и продолжали до 39-х суток, когда обработку прекращали. Объем опухоли измеряли в указанные сутки с указанием среднего объема опухоли для групп из 10 животных; среднее ± 8ЕМ. *АИОУА р<0,01 как для 50, так и для 75 мг/кг в сравнении группами носителя в указанные временные точки.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I

У _ч у-к³ м ΝΗ к⁴ У' к¹ О ^к I,

где Л¹ представляет собой этил, трет-бутил, Л, -Ь-(Сз-С₁₂циклоалкил), -Ь-фенил и -Ь(ненасыщенный неароматический С3-С12карбоциклил);

каждый из Л² и Л³ независимо представляет собой С₁-С₈алкил;

Л⁴ выбран из -ОЛ, -О-Л⁶-Л⁷, -О-СН(Л⁸)Л⁹, -И(Л‘)-Л⁶-Л⁷, -И(Л)СН(Л⁸)Л⁹, -СН(Л‘)-Л⁶-Л⁷, -СН(Л‘)СН(Л⁸)-Л⁹, -В-(С1-С3алкилен)-СН(Л⁸)Л⁹ и -В-(С1-С₃алкилен)_т-СН(Л¹⁰)Л⁹, и В представляет собой -О-, -И(Л‘)- или -СН(Л‘)-;

Л⁶ представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из групп -(С3-С7циклоалкилен)- и -(3-7членный гетероциклилен)-; Л⁶ возможно дополнительно замещен С1-С₃алкилом;

Л⁷ выбран из фенила и С₁₀-С₁₂арила;

Л⁸ представляет собой -(С^С^лкелин^-ИЛ¹^⁴, где каждый из Л^р и Л'¹ независимо представляет собой Н или С₁ -С₆алкил, или Л^р и Л¹¹, вместе в атомом азота, к которому присоединены Л^р и Л¹, образуют кольцо, выбранное из 3-7-членного гетероциклила;

Л⁹ выбран из групп С1-С6алкил, фенил, -(Ь¹)-фенил, С10-С₁₂арил, -(Ь¹)-С10-С12арил), С3-С12циклоалкил, -(Ъ¹)-(С3-С₁₂циклоалкил), С₄-С₁₂ненасыщенный неароматический карбоциклил, -(Ъ¹)-(С₄С₁₂ненасыщенный неароматический карбоциклил), 5-12-членный гетероарил и -(Ь¹)-(5-12-членный гетероарил);

Л¹⁰ представляет собой С1-С6алкил, и Л¹⁰ возможно дополнительно замещен -ОН, при условии, что когда Л⁴ представляет собой -В-СН(Л¹⁰)Л⁹, В представляет собой ΝΗ или СН2, и Л⁹ представляет собой незамещенный -СН3 или незамещенный фенил, Л¹⁰ не является незамещенным СН3;

каждый Л независимо выбран из группы, состоящей из метила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, С₅-С₈алкила, групп -(С₁-С₃алкилен)_т-(С₃-С₁₂циклоалкил), -(С₁-С₃алкилен)_тфенил, -(С₁-С₃алкилен)_т-(5-12-членный гетероарил), -(С₁-С₃алкилен)_т-(3-12-членный гетероциклил), -(С₁-С₃алкилен)_т-(ненасыщенный неароматический С₃-С₁₂карбоциклил), -(С₁-С₃алкилен)_т-ОЛ^а и -(С1-С3 алкилен)т-8Л^а; где указанный С3-С₁₂циклоалкил, указанный фенил, указанный 3-12-членный гетероциклил и указанный 5-12-членный гетероарил независимо возможно дополнительно замещены 1-3 группами, выбранными из -Е, С₁-С₃алкила и С₁-С₃перфторалкила;

- 90 015513 каждый Я^а независимо представляет собой Н, С₁-С₈алкил или фенил;

каждый Я¹ независимо представляет собой Н или С₁ -С₃алкил;

каждый из Я¹ и Я⁹ независимо возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ОЯ^а, СN и галогенида;

каждый Ь независимо представляет собой двухвалентный радикал, представляющий собой -(С₁-С₃алкилен)т-(С3-С7циклоалкилен)-;

каждый Ь¹ независимо представляет собой двухвалентный радикал, представляющий собой -(С₁ -С₃алкилен)-; и каждый т независимо равен 0 или 1;

где гетероарил относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8;

гетероциклил относится к моноциклической или полициклической группе, где 1 или 2 кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из Ν, О и 8;

или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я² представляет собой метил, и Я³ представляет собой метил.
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я¹ выбран из группы, состоящей из групп С₁-С₈алкил, -(С₁-С₃алкилен)_т-фенил, -(С₃-С₇циклоалкилен)фенил, -(С₁-С₃алкилен)_т-(С₃-С₁₂циклоалкил), -(С₃-С₇циклоалкилен)-(С₃-С₁₂циклоалкил), -(С₁-С₃алкилен)_т-(ненасыщенный неароматический С3-С12карбоциклил), -(С3-С7циклоалкилен)-(ненасыщенный неароматический С3-С12карбоциклил) (С₁-С₃алкилен)_т-(5-10-членный гетероарил) и -(С₁-С₃алкилен)_т-(3-10-членный гетероциклил), и Я¹ возможно дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из С1-С3алкила, Е и С1С3перфторалкила.
4. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я¹ выбран из группы, состоящей из групп С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, фенил, -(С1-С3алкилен)фенил, -(циклопропилен)фенил, -пиридинил, -(С1-С3алкилен)пиридинил, -пиримидинил, -(С1-С3алкилен)пиримидинил, тиофенил, -(С1-С3 алкилен)тиофенил, пиразолил, -(С1-С3алкилен)пиразолил, тетрагидрофуранил, -(С1-С3алкилен)тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, -(С1-С3алкилен)тетрагидропиранил, морфолинил, -(С1-С3алкилен)морфолинил, имидазолил, -(С1-С3алкилен)имидазолил, тиазолил, -(С1-С3алкилен)тиазолил, изотиазолил, (С1-С3алкилен)изотиазолил, оксазолил, -(С1-С3алкилен)оксазолил, изоксазолил, -(С1-С3алкилен)изоксазолил, бензотиофенил, -(С1-С3алкилен)бензотиофенил, бензотиазолил, -(С1-С3алкилен)бензотиазолил, дигидробензофуранил, -(С1-С3алкилен)дигидробензофуранил, пиразинил и -(С1-С3алкилен)пиразинил, где Я¹ возможно дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из Р, С1-С₃алкила и С₁-С₃перфторалкила.
5. Соединение формулы II где В представляет собой -О-, -ΝΚ.¹- или -СНЯ¹-, где Я¹ представляет собой Н или С₁-С₃алкил;

Я¹ выбран из группы, состоящей из групп С1-С8алкил, -(С1-С3алкилен)т-фенил, -(С3-С5циклоалкилен)фенил, -(С1-С3алкилен)т-(С3-С10циклоалкил), -(С1-С3алкилен)т-(С5-С10циклоалкенил), -(С1-С3алкилен)т-(3-10-членный гетероциклил) и -(С1-С3алкилен)т-(5-12-членный гетероарил), и Я¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из групп галогенид, гидроксил, С1-С₆алкил, С₁-С₆перфторалкил и -(С1-С3алкилен)т-(С1-С6алкоксил);

каждый из Я² и Я³ независимо представляет собой С1-С3алкил;

Я⁶ представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из циклопропилена, циклобутилена, циклопентилена и группы -(3-6-членный гетероциклилен)-, Я⁶ возможно дополнительно замещен С1С3алкилом;

Я⁷ представляет собой фенил;

каждый т независимо равен 0 или 1;

где гетероарил относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8;

гетероциклил относится к моноциклической или полициклической группе, где 1 или 2 кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из Ν, О и 8;

или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я² представляет собой метил; Я³ представляет собой метил; В представляет собой -О-, -ΝΉ- или -СН2-; Я¹ выбран из группы, состоящей из групп С1-С₈алкил, фенил, -(С₁-С₃алкилен)фенил, -(циклопропилен)фенил, С₃-С₁₀циклоалкил, -(С₁

- 91 015513

С3алкилен)-(С3-С10циклоалкил), 3-10-членный гетероциклил, -(С1-С3алкилен)-(3-10-членный гетероциклил), 5-12-членный гетероарил и -(С₁-С₃алкилен)-(5-12-членный гетероарил), и Я¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из Ε, С1, гидроксила, С1-С6алкила, С1-С6перфторалкила и группы -(С1-С3алкилен)т-(С1 -С6алкоксил).
7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я⁶ представляет собой незамещенный циклопропилен.
8. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я⁶ представляет собой циклопропилен, замещенный С1-С3алкилом.
9. Соединение формулы III где В представляет собой -О-, -НЯ¹- или -СНЯ¹-, где Я¹ представляет собой Н или С₁-С₃алкил;

Я¹ выбран из групп С1-С8алкил, -(С1-С3алкилен)т-фенил, -(С3-С5циклоалкилен)фенил, -(С1-С3алкилен)т-(С3-С10циклоалкил), -(С1-С3алкилен)т-(С5-С10циклоалкенил), -(С1-С3алкилен)т-(3-10-членный гетероциклил) и -(С1-С3алкилен)т-(5-12-членный гетероарил), и Я¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из групп галогенид, гидроксил, С1-С₆алкил, С₁-С₆перфторалкил и -(С₁-С₃алкилен)_т-(С₁ -С₆алкоксил);

каждый из Я² и Я³ независимо представляет собой С₁-С₃алкил;

Я⁸ представляет собой -(С1-С6алкилен)т-ХК^рЯ^ч, где каждый из Я^р и Я⁴ независимо представляет собой Н, С1-С₃алкил, или Я^р и Я⁴, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из 3-7-членного гетероциклила;

Я⁹ выбран из групп С1-С6алкил, фенил, -(С1-С3алкилен)фенил, С10-С12арил, С3-С12циклоалкил, -(С1С3алкилен)-(С3-С12циклоалкил), С4-С12ненасыщенный неароматический карбоциклил, -(С1-С3алкилен)(С4-С12ненасыщенный неароматический карбоциклил), 5-12-членный гетероарил и -(С1-С3алкилен)-(5-12членный гетероарил), и каждый Я⁹ независимо возможно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из галогенида, С1-С₆алкила, С₁-С₆перфторалкила, -ОН, С₁-С₆алкокси и ΟΝ; и каждый т независимо равен 0 или 1;

где гетероарил относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8;

гетероциклил относится к моноциклической или полициклической группе, где 1 или 2 кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из Ν, О и 8;

или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я² представляет собой метил; Я³ представляет собой метил; В представляет собой -О-, -ΝΉ- или -СН2-; Я¹ выбран из группы, состоящей из С1-С₈алкила, фенила, групп -(С₁-С₃алкилен)фенил, -(циклопропилен)фенил, С₃-С₁₀циклоалкил, -(С₁-С₃алкилен)-(С₃-С₁₀циклоалкил), 3-10-членный гетероциклил, -(С₁-С₃алкилен)-(3-10-членный гетероциклил), 5-12-членный гетероарил и -(С₁-С₃алкилен)-(5-12-членный гетероарил), и Я¹ возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из Е, С1, гидроксила, С₁-С₆алкила, С₁-С₆перфторалкила и группы -(С₁-С₃алкилен)_т-(С₁ -С₆алкоксил).
11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я⁸ представляет собой -(С1С6алкилен)т-ХК^рЯ^ч, где каждый из Я^р и Я⁴ независимо представляет собой Н или С1 -С₃алкил.
12. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я⁸ выбран из -СН₂-Ы-(СН₃)₂, -СН₂-МН-СН₃ и -СН₂-1\1Н₂.
13. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я⁸ представляет собой -(С₁С₆алкилен)_т-ХК^рЯ^ч, и Я^р и Я⁴, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7членный гетероциклил.
14. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я⁹ выбран из группы, состоящей из С1-С8алкила, фенила, группы -(С1-С3алкилен)фенил, 5-6-членного гетероарила и 3-7-членного циклоалкила, и Я⁹ возможно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из Е, С1, С1-С₆алкила, С₁-С₆перфторалкила, -ОН, С₁-С₆алкокси и ΟΝ.
15. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

- 92 015513 или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

- 93 015513 или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

- 94 015513 или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
20. Способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающий введение данному млекопитающему соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
21. Способ ингибирования протеинкиназы РАК4, включающий приведение киназы РАК4 в контакт с соединением по п.1 или с его фармацевтически приемлемой солью.