CN101346382B - 一种有效的羰基氨基吡咯并吡唑激酶抑制剂 - Google Patents
一种有效的羰基氨基吡咯并吡唑激酶抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101346382B CN101346382B CN2006800486846A CN200680048684A CN101346382B CN 101346382 B CN101346382 B CN 101346382B CN 2006800486846 A CN2006800486846 A CN 2006800486846A CN 200680048684 A CN200680048684 A CN 200680048684A CN 101346382 B CN101346382 B CN 101346382B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkylidene group
- group
- compound
- particular aspects
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(*)(C(N)=C(C1)C(NC(*)=O)=NI)N1C(BC(*)*)=O Chemical compound CC(*)(C(N)=C(C1)C(NC(*)=O)=NI)N1C(BC(*)*)=O 0.000 description 1
- BZNDONSDLDKNSH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(c1c(C2)c(NC(c3ccc[s]3)=O)n[nH]1)N2C(NC(CN(C)C)c1ccccc1)=O Chemical compound CC(C)(c1c(C2)c(NC(c3ccc[s]3)=O)n[nH]1)N2C(NC(CN(C)C)c1ccccc1)=O BZNDONSDLDKNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMPMPUBMLBVMOQ-LJQANCHMSA-N CC(C)(c1c(C2)c(NC(c3ccccc3)=O)n[nH]1)N2C(O[C@H](CN(C)C)c1ccccn1)=O Chemical compound CC(C)(c1c(C2)c(NC(c3ccccc3)=O)n[nH]1)N2C(O[C@H](CN(C)C)c1ccccn1)=O ZMPMPUBMLBVMOQ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LPEFZUUUTMPURA-UHFFFAOYSA-N CCOC([n]1nc(C(C)(C)N(C2)C(Cl)=O)c2c1NC(c1ccc[s]1)=O)=O Chemical compound CCOC([n]1nc(C(C)(C)N(C2)C(Cl)=O)c2c1NC(c1ccc[s]1)=O)=O LPEFZUUUTMPURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPGAXSHDDOESHB-SNVBAGLBSA-N CN(C)C[C@H](c1ccccc1)N Chemical compound CN(C)C[C@H](c1ccccc1)N NPGAXSHDDOESHB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OIURHWKYVRJEQK-SECBINFHSA-N CN(C)C[C@H](c1ccccn1)O Chemical compound CN(C)C[C@H](c1ccccn1)O OIURHWKYVRJEQK-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- USOSIWSZNNWAQV-MRVPVSSYSA-N CNC[C@H](c1ccccn1)O Chemical compound CNC[C@H](c1ccccn1)O USOSIWSZNNWAQV-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明提供了式(I)羰基氨基吡咯并吡唑化合物，包括上述化合物的组合物及其使用方法。式(I)的优选化合物具有蛋白激酶抑制剂的活性，包括具有PAK4抑制剂的活性。
Description
本申请要求于2005年12月21日递交的美国临时专利申请60/753,349和于2006年11月8日递交的美国临时专利申请60/864,932的权益，上述专利申请公开的内容通过引用全文插入本文。
技术领域
本发明一般地涉及一种新型的化学化合物及其方法。更具体地，本发明提供了一种新型的具有蛋白激酶活性的羰基氨基吡咯并吡唑化合物及其类似物，以及合成并使用上述化合物的方法。
背景技术
蛋白激酶是一类酶，其催化蛋白质中的特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基中的羟基磷酸化。通常，这种磷酸化可以显著地改变蛋白质的功能，因而蛋白激酶在调节各种细胞过程，包括新陈代谢、细胞繁殖、细胞分化和细胞存活，中可以起到关键作用。这些细胞过程的机理为用于治疗源自或涉及这些细胞过程失调的疾病病症的目标蛋白激酶提供了基础。这些疾病的实例包括，但不限于，癌症和糖尿病。
蛋白激酶可以分成两种类型，蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。PTKs和STKs二者皆可以为受体蛋白激酶或非受体蛋白激酶。PAK是一类非受体STKs。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶中的p-21活化蛋白激酶(PAK)在细胞骨架的形成和细胞形态发生中起重要作用(Daniels等，Trends Biochem.Sci.24：350-355(1999)；Sells等，Trends Cell.Biol.7：162-167(1997))。PAK蛋白质最初通过与活性小GTP酶、Cdc42和Rac以及酵母激酶Ste20的同源体之间的相互作用来识别。除了通过Cdc42和Rac介导调整肌动蛋白细胞骨架和细胞粘着以外(Daniels等，Trends Biochem.Sci.24：350-355(1999))，已确定一些PAK蛋白质保护细胞免于凋亡(Gnesutta等，J.Biol.Chem.276：14414-14419(2001)；Rudel等，Science 276：1571-1574(1997)；Schurmann等，Mol.Cell.Biol.20：453-461(2000))；调节促分裂素活化蛋白(MAP)激酶的路径(Bagrodia等，J.Biol.Chem.270：27995-27998(1995)；Brown等，Curr.Biol.6：598-605(1996)；Chaudhary等，Curr.Biol.10：551-554(2000)；Frost等，EMBO J.16：6426-6438(1997)；King等，Nature 396：180-183(1998)；Sun等Curr.Biol.10：281-284(2000))；介导T-细胞抗原受体(TCR)发出信号(Yablonski等，EMBO J.17：5647-5657(1998))并且对DNA受损应答(Roig等，J.Biol.Chem.274：31119-31122(1999))。通过上述各种功能，PAK蛋白质调节细胞繁殖和迁移。
美国专利6,013,500公开了全长PAK4核酸和氨基酸序列，并且将其保藏在GenBank，保藏号为AF005046(mRNA)和AAD01210(氨基酸)。已报道了，调节人类PAK4的活性会导致影响细胞生长和粘着的细胞过程发生变化。例如，在纤维原细胞中PAK4过表达会导致形态发生变化，其特征在于，通过诱导不依赖锚定点的生长和抑制凋亡而发生致癌性转化(Gnesutta等，J.Biol.Chem.276：14414-14419(2001)；Qu等，Mol.Cell.Biol.21：3523-2533(2001))。近年来，研究还表明：PAK4在人类各种组织源中的肿瘤细胞系中过表达；活性PAK4突变异种的表达具有转化潜能，从而导致NIH3T3细胞系发生不依赖锚定点的生长；无活性激酶(kinase-inactive)PAK4通过活性Ras有效阻碍转化，并且抑制HCT116结肠癌细胞的不依赖锚定点的生长。这些数据有力地暗示了，在致癌性转化中的PAK4，并且暗示了人癌细胞中的Ras驱动的不依赖锚定点的生长所需PAK4具有活性(Smeal等，J.Biol.Chem.277，550-558(2002))。本申请表明了，抑制PAK4激酶域的化合物在具有移植肿瘤的小鼠中的体内疗效。
因此，显然PAK成为一个吸引人的目标，用于开发用于治疗与异常细胞生长，尤其是癌症，相关的失调症的有效治疗试剂。
对于其它背景参考资料，参见美国专利申请2003/0171357和PCT申请WO02/12242。
发明内容
在一个实施方式中，本发明提供了式I化合物，
其中：
R1为乙基、叔丁基、R、-L-(C3-C12环烷基)、-L-苯基、-L-(5-12元杂芳基)、-L-(3-12元杂环基)和-L-(C3-C12不饱和非芳族碳环)；
R2和R3各自独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C12环烷基)或-(C1-C6全氟烷基)，并且R2和R3各自可选被1-3个选自卤素、-CN、氧代、-OH、-NH2、C1-C6单烷氨基、和C2-C8二烷氨基的基团进一步取代；或者R2和R3，与R2和R3连接的碳原子一起，形成环，所述环选自3-5元非芳族亚碳环和3-5元亚杂环，并且所述环可选被1-3个选自C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、氧代、-(C1-C3亚烷基)m-卤素、-(C1-C3亚烷基)m-CN、-(C1-C3亚烷基)m-OH、-(C1-C3亚烷基)m-NH2、-(C1-C3亚烷基)m-(C1-C6单烷氨基)和-(C1-C3亚烷基)m-(C2-C8二烷氨基)的基团进一步取代；
R4选自-OR5、-O-R6-R7、-O-CH(R8)R9、-N(Rt)-R6-R7、-N(Rt)CH(R8)R9、-CH(Rt)-R6-R7、-CH(Rt)-CH(R8)-R9、-B-(C1-C3亚烷基)-CH(R8)R9和-B-(C1-C3亚烷基)m-CH(R10)R9，并且B为-O-、-N(Rt)-或-CH(Rt)-；
R5为R；
R6为选自-(C3-C7亚环烷基)-、-(3至7元亚杂环基)-和-(5至7元亚杂芳基)-的二价基团，条件是，当R4为-CH2-R6-R7，R7为未经取代的苯基时，R6不是未经取代的亚噻唑基(thiazolylene)；R6可选被1-4个选自C1-C3烷基、氧代、C1-C3全氟烷基、-(C1-C3亚烷基)m-卤素、-(C1-C3亚烷基)m-(C1-C3烷氨基)、-(C1-C3亚烷基)m-NH2、-(C1-C3亚烷基)m-OH和-(C1-C3亚烷基)m-(C1-C3烷氧基)的基团进一步取代；
R7选自苯基、C10-C12芳基、C3-C12环烷基、C4-C12不饱和非芳族碳环基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基；
R8为-(C1-C6亚烷基)m-NRpRq，其中，每个Rp和Rq各自独立地为H或C1-C6烷基，或者Rp和Rq，与Rp和Rq连接的氮原子一起，形成环，所述环选自3-7元杂环基和5-7元杂芳基，并且所述环可选被1-6个选自卤素、C1-C3烷基、氧代和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代；
R9选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、苯基、-(L1)-苯基、C10-C12芳基、-(L1)-(C10-C12芳基)、C3-C12环烷基、-(L1)-(C3-C12环烷基)、C4-C12不饱和非芳族碳环基、-(L1)-(C4-C12不饱和非芳族碳环基)、3-12元杂环基、-(L1)-(3-12元杂环基)、5-12元杂芳基和-(L1)-(5-12元杂芳基)；
R10选自C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-(C1-C6亚烷基)m-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6亚烷基)m-(CONRjRk)，其中，Rj和Rk各自独立地为H或C1-C3烷基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C6环烷基)和-(C1-C3亚烷基)m-(3至6元杂环基)，并且R10可选被1-3个选自卤素、-OH、氧代和C1-C3烷基的基团进一步取代，前提条件是，当R4为-B-CH(R10)R9，B为NH或CH2，并且R9为未被取代的-CH3或未被取代的苯基时，R10不是未被取代的CH3；
各个R独立地选自甲基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、C5-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C12环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-苯基、-(C1-C3亚烷基)m-(5-12元杂芳基)、-(C1-C3亚烷基)m-(3-12元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C12不饱和非芳族碳环基)、-(C1-C6全氟烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-卤素、-(C1-C3亚烷基)m-CN，-(C1-C3亚烷基)m-C(O)Ra、-(C1-C3亚烷基)m-C(O)ORa、-(C1-C3亚烷基)m-C(O)NRaRb、-(C1-C3亚烷基)m-ORa、-(C1-C3亚烷基)m-OC(O)Ra、-(C1-C3亚烷基)m-OC(O)NRaRb、-(C1-C3亚烷基)m-O-S(O)Ra、-(C1-C3亚烷基)m-OS(O)2Ra、-(C1-C3亚烷基)m-OS(O)2NRaRb、-(C1-C3亚烷基)m-OS(O)NRaRb、-(C1-C3亚烷基)m-NO2、-(C1-C3亚烷基)m-NRaRb、-(C1-C3亚烷基)m-N(Ra)C(O)Rb、-(C1-C3亚烷基)m-N(Ra)C(O)ORb、-(C1-C3亚烷基)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(C1-C3亚烷基)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(C1-C3亚烷基)m-N(Ra)S(O)Rb、-(C1-C3亚烷基)m-SRa、-(C1-C3亚烷基)m-S(O)Ra、-(C1-C3亚烷基)m-S(O)2Ra、-(C1-C3亚烷基)m-S(O)NRaRb、-(C1-C3亚烷基)m-S(O)2NRaRb、-(C1-C3亚烷基)m-O-(C1-C3亚烷基)m-NRaRb和-(C1-C3亚烷基)m-NRa-(C1-C3亚烷基)-ORb；所述C3-C12环烷基、所述苯基、所述3-12元杂环基和所述5-12元杂芳基各自独立地可选被1-3个选自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基和氧代的基团进一步取代；
每个Ra、Rb和Rc各自独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-苯基、-(C1-C3亚烷基)m-(5-7元杂芳基)或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，并且每个Ra、Rb和Rc各自独立地可选被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基的基团进一步取代；或者，当Ra和Rb连接到同一氮上时，可选形成环，所述环选自-(5-7元杂芳基)和-(3-8元杂环基)，并且所述环可选被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氨基的基团进一步取代；
每个Rt各自独立地为H或C1-C3烷基；
每个R1、R5、R7和R9各自独立地可选被1-6个选自氧代和Rx的基团进一步取代；
每个Rx各自独立地为乙基、叔丁基或R；
每个L各自独立地为选自-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C7亚环烷基)-、-(C2-C8亚烯基)-、-(C2-C8亚炔基)-、-O-(C1-C3亚烷基)m-和-NH-(C1-C3亚烷基)m-的二价基团；
每个L1各自独立地为选自-(C1-C3亚烷基)-、-O-、-(C1-C3亚烷基)-O-、-N(Rt)-和-(C1-C3亚烷基)-N(Rt)-的二价基团；
每个m各自独立地为0或1；
或其药学上可接受盐、溶剂化合物或水合物。
在这个实施例方式的第1个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面的组合中，每个R2和R3各自独立地为H、C1-C6烷基和C3-C5环烷基，并且每个R2和R3各自独立地可选被进一步取代。更具体地，每个R2和R3各自独立地可选被1-3个选自-F、氧代、C1-C3烷基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代。甚至更具体地，每个R2和R3各自独立地为H、未被取代的C1-C3烷基和未被取代的C3-C5环烷基。甚至进一步更具体地，R2为未被取代的甲基，R3为未被取代的甲基。
在这个实施例方式的第2个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面的组合中，R2和R3，与R2和R3连接的碳原子一起，形成环，所述环选自C3-C5亚环烷基和3-5元亚杂环，并且所述环可选被进一步取代。更具体地，所述环可选被1-3个选自-F、氧代、C1-C3烷基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代。甚至更具体地，所述环选自亚环丙基、亚环丁基和亚环戊基。甚至进一步更具体地，所述环为亚环丙基。更优选地，所述环为未被取代的亚环丙基。
在这个实施例方式的第3个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1或第2特定方面)的组合中，R1选自-(C1-C3亚烷基)m-苯基和-L-苯基，并且R1可选被1-6个选自氧代和Rx的基团进一步取代。更具体地，R1为可选被1-6个选自氧代和Rx的基团取代的苯基。
在这个实施例方式的第4个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1或第2特定方面)的组合中，R1选自-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C12环烷基)和-L-(C3-C12环烷基)，并且R1可选被1-6个选自氧代和Rx的基团进一步取代。更具体地，R1为可选被1-6个选自氧代和Rx的基团进一步取代的C3-C12环烷基。甚至更具体地，R1选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，并且R1可选被1-6个选自氧代和Rx的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第5个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1或第2特定方面)的组合中，R1选自-(C1-C3亚烷基)m-(5-10元杂芳基)和-L-(5-10元杂芳基)，并且R1可选被1-6个选自氧代和Rx的基团进一步取代。更具体地，R1选自可选被1-6个选自氧代和Rx的基团进一步取代的5-10元杂芳基。甚至更具体地，R1选自吡啶基、噻吩基、噻唑基和咪唑基，并且R1可选被1-6个选自氧代和Rx的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第6个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1或第2特定方面)的组合中，R1选自-(C1-C3亚烷基)m-(3-10元杂环基)和-L-(3-10元杂环基)，并且R1可选被1-6个选自氧代和Rx的基团进一步取代。更具体地，R1选自可选被1-6个选自氧代和Rx的基团进一步取代的3-10元杂环基。甚至更具体地，R1选自四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基，并且R1可选被1-6个选自氧代和Rx的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第7个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1或第2特定方面)的组合中，R1选自-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C12不饱和非芳族碳环基)和-L-(C3-C12不饱和非芳族碳环基)，并且R1可选被1-6个选自氧代和Rx的基团进一步取代。更具体地，R1选自可选被1-6个选自氧代和Rx的基团进一步取代的C3-C12不饱和非芳族碳环基。
在这个实施例方式的第8个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1或第2特定方面)的组合中，R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基，并且R1可选被1-6个选自氧代和Rx的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第9个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1或第2特定方面)的组合中，R1选自-L-(C1-C8烷基)、-L-(C2-C8烯基)、-L-(C2-C8炔基)，并且R1可选被1-6个选自氧代和Rx的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第10个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1或第2特定方面)的组合中，R1选自C1-C8烷基、-(C1-C3亚烷基)m-苯基、-(C3-C5亚环烷基)-苯基、-(C1-C3亚烷基)m-(5-6元杂芳基)、-(C3-C5亚环烷基)-(5-6元杂芳基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C10环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C5-C10环烯基)、-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)和-(C3-C5亚环烷基)-(3-8元杂环基)，并且R1可选被1-6个选自氧代和Rx的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第11个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1或第2特定方面)的组合中，R1选自C1-C8烷基、苯基、-(C1-C3亚烷基)-苯基、-(亚环丙基)-苯基、吡啶基、-(C1-C3亚烷基)-吡啶基、-(亚环丙基)-吡啶基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、-环丙基、-环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基，并且R1可选被1-6个选自氧代和Rx的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第12个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至第11个特定方面)的组合中，R1可选被1-6个选自C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、氧代、-(C1-C3亚烷基)m-卤素、-(C1-C3亚烷基)m-CN、-(C1-C3亚烷基)m-OH、-(C1-C3亚烷基)m-ORd、-(C1-C3亚烷基)m-NH2、-(C1-C3亚烷基)m-(C1-C6单烷氨基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C2-C8二烷氨基)、-(C1-C3亚烷基)m-CONRdRe的基团进一步取代，其中，每个Rd和Re各自独立地为H或C1-C3烷基。更具体地，R1可选被1-3个选自-F、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第13个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至第12个特定方面)的组合中，R4为-OR6-R7。
在这个实施例方式的第14个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至第12个特定方面)的组合中，R4为-N(Rt)R6-R7，其中，Rt为H或C1-C3烷基。更优选地，R4为-NH-R6-R7。
在这个实施例方式的第15个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至第12个特定方面)的组合中，R4为-CH(Rt)R6-R7，其中，Rt为H或C1-C3烷基。更优选地，R4为-CH2-R6-R7。
在这个实施例方式的第16个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第13至第15个特定方面)的组合中，R6为-(3-7元亚杂环基)-并且R6可选被取代。更优选地，R6选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，并且R6可选被进一步取代。甚至更优选地，R6可选被1-4个选自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基和氧代的基团进一步取代。甚至进一步更优选地，R6选自未被取代的氮杂环丙烷基(aziridinyl)、未被取代的氮杂环丁烷基(azitidinyl)、未被取代的吡咯烷基和未被取代的哌啶基。
在这个实施例方式的第17个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第13至第15个特定方面)的组合中，R6选自-亚环丙基-、-亚环丁基-和-亚环戊基-，R6可选被进一步取代。更具体地，R6为可选被1-4个选自氧代、-F、C1-C3烷基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代的-亚环丙基-。甚至更具体地，R6为未被取代的亚环丙基。
在这个实施例方式的第18个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第13至第17个特定方面)的组合中，R7为苯基，并且R7可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第19个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第13至第17个特定方面)的组合中，R7为含有1-3个选自N、S和O杂原子的5元杂芳基，并且R7可选被进一步取代。更具体地，R7为含有1-2个N杂原子的5元杂芳基，并且R7可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第20个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第13至第17个特定方面)的组合中，R7为含有1-3个选自N、S和O杂原子的6元杂芳基，且R7可选被进一步取代。更具体地，R7为含有1-2个N杂原子的6元杂芳基，并且R7可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第21个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第18至第20个特定方面)的组合中，R7可选被1-6个选自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基的基团进一步取代。更优选地，R7可选被1-6个选自卤素和C1-C3烷基的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第22个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至第12个特定方面)的组合中，R4选自-O-CH(R8)-R9。
在这个实施例方式的第23个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至第12个特定方面)的组合中，R4为-B-(C1-C3亚烷基)-CH(R8)-R9，其中，B为-O-、-NRt-或-CH(Rt)-，并且Rt为H或C1-C3烷基。更优选地，Rt为H。
在这个实施例方式的第24个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至第12个特定方面)的组合中，R4选自-N(Rt)CH(R8)R9，并且其中Rt为H或C1-C3烷基。
在这个实施例方式的第25个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至第12个特定方面)的组合中，R4选自-CH(Rt)CH(R8)R9，并且其中Rt为H或C1-C3烷基。
在这个实施例方式的第26个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第23、24或25个特定方面)的组合中，Rt为H。
在这个实施例方式的第27个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第22-26个特定方面)的组合中，R8为-(C1-C6亚烷基)m-NRpRq，其中每个Rp和Rq各自独立地为H或C1-C3烷基。更具体地，R8选自-CH2-N-(CH3)2、-CH2-NH-CH3和-CH2-NH2。
在这个实施例方式的第28个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第22-26个特定方面)的组合中，R8为-(C1-C6亚烷基)m-NRpRq，其中Rp和Rq与它们连接的氮原子一起形成环，所述环选自3-7元杂环和5-7元杂芳基，所述环可选被1-6个选组卤素、C1-C3烷基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第29个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第22-28个特定方面)的组合中，R9为苯基，并且R9可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第30个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第22-28个特定方面)的组合中，R9为含有1-2个N杂原子的6元杂芳基，R9可选被进一步取代。更优选地，R9为吡啶基，并且R9可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第31个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第22-28个特定方面)的组合中，R9为含有1-2个N杂原子的5元杂芳基，并且R9可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第32个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第22-28个特定方面)的组合中，R9为C5-C7环烷基，并且R9可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第33个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第22-28个特定方面)的组合中，R9为含有1-2个选自N、S和O的杂原子的5-7元杂环基，R9可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第34个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第22-33个特定方面)的组合中，R9可选被1-6个选自-(C1-C3亚烷基)m-卤素、-(C1-C3亚烷基)m-羟基、-(C1-C3亚烷基)m-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、一(C1-C3亚烷基)m-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C3亚烷基)m-NH2和-(C1-C3亚烷基)m-(C1-C6烷氨基)的基团进一步取代。更具体地，R9可选被1-6个选自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基和氧代的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第35个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1-12个特定方面和第29-34个特定方面)的组合中，R4为-O-(C1-C3亚烷基)m-CH(R10)R9。更具体地，R4为-O-CH(R10)R9。甚至更具体地，R10选自C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)m-(C1-C6烷氧基)和-(C1-C3亚烷基)m-(3-6元杂环基)，并且R10可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第36个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1-12个特定方面和第29-34个特定方面)的组合中，R4为-NRt-(C1-C3亚烷基)m-CH(R10)R9。更具体地，R4为-NRt-CH(R10)R9。甚至更具体地，Rt为H。甚至进一步更具体地，R10选自C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)m-(C1-C6烷氧基)和-(C1-C3亚烷基)m-(3-6元杂环基)，并且R10可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第37个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1-12个特定方面和第29-34个特定方面)的组合中，R4为-CHRt-(C1-C3亚烷基)m-CH(R10)R9。更具体地，R4为-CHRt-CH(R10)R9。甚至更具体地，Rt为H。甚至进一步更具体地，R10选自C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)m-(C1-C6烷氧基)和-(C1-C3亚烷基)m-(3-6元杂环基)，并且R10可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第38个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面的组合中，R2为未被取代的甲基；R3为未被取代的甲基；R1选自C1-C8烷基、-(C1-C3亚烷基)m-苯基、-(C3-C7亚环烷基)-苯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C12环烷基)、-(C3-C7亚环烷基)-(C3-C12环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C12不饱和非芳族碳环基)、-(C3-C7亚环烷基)-(C3-C12不饱和非芳族碳环基)、-(C1-C3亚烷基)m-(5-10元杂芳基)、-(C3-C7亚环烷基)-(5-10元杂芳基)、-(C1-C3亚烷基)m-(3-10元杂环基)和-(C3-C7亚环烷基)-(3-10元杂环基)，并且R1可选被1-6个选自C1-C3烷基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C5环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(可选被1-2个甲基进一步取代的3-6元杂环基)、F、Cl、-CN、C1-C3全氟烷基、-(C1-C3亚烷基)m-NH2、-(C1-C3亚烷基)m-NH(C1-C4烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-NH-(C3-C5环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-OH、-(C1-C3亚烷基)m-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-O-(C3-C5环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-C(O)-NH2、-(C1-C3亚烷基)m-C(O)-NH-(C1-C4烷基)和-(C1-C3亚烷基)m-C(O)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第39个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面的组合中，R2为未被取代的甲基；R3为未被取代的甲基；R1选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、苯基、-(C1-C3亚烷基)-苯基、-(亚环丙基)-苯基、吡啶基、-(C1-C3亚烷基)-吡啶基、-(亚环丙基)-吡啶基、-嘧啶基、-(C1-C3亚烷基)-嘧啶基、-(亚环丙基)-嘧啶基、噻吩基、-(C1-C3亚烷基)-噻吩基、-(亚环丙基)-噻吩基、吡唑基、-(C1-C3亚烷基)-吡唑基、-(亚环丙基)-吡唑基、四氢呋喃基、-(C1-C3亚烷基)-四氢呋喃基、-(亚环丙基)-四氢呋喃基、四氢吡喃基、-(C1-C3亚烷基)-四氢吡喃基、-(亚环丙基)-四氢吡喃基、吗啉基、-(C1-C3亚烷基)-吗啉基、-(亚环丙基)-吗啉基、咪唑基、-(C1-C3亚烷基)-咪唑基、-(亚环丙基)-咪唑基、噻唑基、-(C1-C3亚烷基)-噻唑基、-(亚环丙基)-噻唑基、异噻唑基、-(C1-C3亚烷基)-异噻唑基、-(亚环丙基)-异噻唑、噁唑基、-(C1-C3亚烷基)-噁唑基、-(亚环丙基)-噁唑基、异噁唑基、-(C1-C3亚烷基)-异噁唑基、-(亚环丙基)-异噁唑基、苯并噻吩基、-(C1-C3亚烷基)-苯并噻吩基、-(亚环丙基)-苯并噻吩基、苯并噻唑基、-(C1-C3亚烷基)-苯并噻唑基、-(亚环丙基)-苯并噻唑基、二氢苯并呋喃基、-(C1-C3亚烷基)-二氢苯并呋喃基、-(亚环丙基)-二氢苯并呋喃基、吡嗪基、-(C1-C3亚烷基)-吡嗪基、-(亚环丙基)-吡嗪基，其中，R1可选被1-3个选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基和C1-C3烷氧基的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第40个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面的组合中，R2和R3形成未被取代的亚环丙基。
在另一实施方式中，本发明提供了一种式II化合物，
其中：
B为-O-、-NRt-或-CHRt-，其中Rt为H或C1-C3烷基；
R1选自C1-C8烷基、-(C1-C3亚烷基)m-苯基、-(C3-C5亚环烷基)-苯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C10环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C5-C10环烯基)、-(C1-C3亚烷基)m-(3-10元杂环基)、-(C3-C5亚环烷基)-(3-10元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)m-(5-12元杂芳基)和-(C3-C5亚环烷基)-(5-12元杂芳基)，并且R1可选被1-6个选自-(C1-C3亚烷基)m-卤素、-(C1-C3亚烷基)m-羟基、-(C1-C3亚烷基)m-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-(C1-C3亚烷基)m-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C3亚烷基)m-NH2、-(C1-C3亚烷基)m-(C1-C6烷氨基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C5环烷基)和-(C1-C3亚烷基)m-(3-5元杂环基)的基团进一步取代，并且所述C3-C5环烷基和所述3-5元杂环基可选被1-3个选自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基和氧代的基团进一步取代；
每个R2和R3各自独立地为C1-C3烷基，或者R2和R3，与R2和R3连接的碳原子一起，形成C3-C4亚环烷基；
R6为选自亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和-(3-6元亚杂环基)的二价基团，R6可选被1-6个选自卤素、C1-C3烷基、氧代和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代；
R7选自苯基、5元杂芳基、吡啶基、含有2-3个选自N、S和O的杂原子的6元杂芳基、7-10元杂芳基和3-12元杂环基，R7可选被1-6个选自卤素、-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氨基、-OH、-NH2和-CN的基团进一步取代；
每个m各自独立地为0或1；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐、溶剂化物或水合物。
在这个实施例方式的第1个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面的组合中，B为-O-。
在这个实施例方式的第2个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面的组合中，B为-NRt-。更具体地，Rt为H。还要更具体地，Rt为C1-C3烷基。
在这个实施例方式的第3个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面的组合中，B为-CHRt-。更具体地，Rt为H。还要更具体地，Rt为C1-C3烷基。
在这个实施例方式的第4个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至3个特定方面)的组合中，R2为甲基，R3为甲基。
在这个实施例方式的第5个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至4个特定方面)的组合中，R1为C1-C8烷基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第6个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至4个特定方面)的组合中，R1为苯基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第7个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至4个特定方面)的组合中，R1为-(C1-C3亚烷基)-苯基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第8个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至4个特定方面)的组合中，R1为-(C3-C5亚环烷基)-苯基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第9个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至4个特定方面)的组合中，R1为5-10元杂芳基，并且R1可选被进一步取代。更具体地，5-10元杂芳基选自吡啶基、噻吩基、噻唑基和咪唑基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第10个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至4个特定方面)的组合中，R1为-(C1-C3亚烷基)-(5-10元杂芳基)，并且R1可选被进一步取代。更具体地，5-10元杂芳基选自吡啶基、噻吩基、噻唑基和咪唑基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第11个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至4个特定方面)的组合中，R1为-(C3-C5亚环烷基)-(5-10元杂芳基)，并且R1可选被进一步取代。更具体地，5-10元杂芳基选自吡啶基、噻吩基、噻唑基和咪唑基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第12个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至4个特定方面)的组合中，R1为-(C1-C3亚烷基)-(C3-C10环烷基)，并且R1可选被进一步取代。更具体地，C3-C10环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第13个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至4个特定方面)的组合中，R1为C3-C10环烷基，并且R1可选被进一步取代。更具体地，C3-C10环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第14个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至4个特定方面)的组合中，R1为-(C1-C3亚烷基)-(C5-C10环烯基)，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第15个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至4个特定方面)的组合中，R1为C5-C10环烯基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第16个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至4个特定方面)的组合中，R1为-(C1-C3亚烷基)-(3-10元杂环基)，并且R1可选被进一步取代。更具体地，3-10元杂环基选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、和吗啉基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第17个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至4个特定方面)的组合中，R1为-(C3-C5亚环烷基)-(3-10元杂环基)，并且R1可选被进一步取代。更具体地，3-10元杂环基选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、和吗啉基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第18个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至4个特定方面)的组合中，R1为3-10元杂环基，并且R1可选被进一步取代。更具体地，3-10元杂环选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、和吗啉基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第19个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至18个特定方面)的组合中，R1可选被1-6个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-OH、C1-C3烷氧基、-NH2、C1-C3烷氨基和CN的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第20个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至19个特定方面)的组合中，R6为可选被进一步取代的亚环丙基。更具体地，R6为未被取代的亚环丙基。
在这个实施例方式的第21个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至19个特定方面)的组合中，R6为可选被进一步取代的亚环丁基。更具体地，R6为未被取代的亚环丁基。
在这个实施例方式的第22个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至19个特定方面)的组合中，R6为-(3-6元亚杂环基)-，并且R6可选被取代。更优选地，R6选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，并且R6可选被进一步取代。甚至更优选地，R6可选被1-4个选自-F、C1-C3烷基和氧代的基团进一步取代。甚至进一步更优选地，R6为未被取代的氮杂环丙烷基、未被取代的氮杂环丁烷基、未被取代的吡咯烷基和未被取代的哌啶基。
在这个实施例方式的第23个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至19个特定方面)的组合中，R6为亚环戊基，并且R6可选被取代。更优选地，R6为未被取代的亚环戊基。
在这个实施例方式的第24个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至23个特定方面)的组合中，R7为苯基，并且R7可选被取代。更具体地，R7可选被1-6个选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第25个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至23个特定方面)的组合中，R7为吡啶基，并且R7可选被取代。更具体地，R7可选被1-6个选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第26个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至23个特定方面)的组合中，R7为5-元杂芳基，并且R7可选被取代。更具体地，R7可选被1-6个选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第27个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至23个特定方面)的组合中，R7为含有2-3个选自N、S和O的杂原子的6-元杂芳基，并且R7可选被取代。更具体地，R7可选被1-6个选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第28个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至23个特定方面)的组合中，R7为7-12元杂芳基，并且R7可选被取代。更具体地，R7可选被1-6个选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第29个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第2至23个特定方面)的组合中，R7为3-10元杂环基，并且R7可选被取代。更具体地，R7可选被1-6个选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第30个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面的组合中，R2为甲基；R3为甲基；B为-O-、-NH-或-CH2-；R1选自C1-C8烷基、苯基、-(C1-C3亚烷基)-苯基、-(亚环丙基)-苯基、C3-C10环烷基、-(C1-C3亚烷基)-(C3-C10环烷基)、3-10元杂环基、-(C1-C3亚烷基)-(3-10元杂环基)、-(亚环丙基)-(3-10元杂环基)、5-12元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)-(5-12元杂芳基)和-(亚环丙基)-(5-12元杂芳基)，并且R1可选被1-6个选自F、Cl、羟基、CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基和-(C1-C3亚烷基)m-(C1-C6烷氧基)的基团进一步取代。优选地，R6为未被取代的亚环丙基或被1-3个选自F、Cl、C1-C3烷基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代的亚环丙基。还要优选地，R7选自苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环基，并且R7可选被1-3个选自F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基和C1-C3烷氧基的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第31个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面的组合中，R2和R3形成未被取代的亚环丙基。
在另一实施方式中，本发明提供了一种式III化合物，
其中：
B为-O-、-NRt-或-CHRt-，其中Rt为H或C1-C3烷基；
R1选自C1-C8烷基、-(C1-C3亚烷基)m-苯基、-(C3-C5亚环烷基)-苯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C10环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C5-C10环烯基)、-(C1-C3亚烷基)m-(3-10元杂环基)、-(C3-C5亚环烷基)-(3-10元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)m-(5-12元杂芳基)和-(C3-C5亚环烷基)-(5-12元杂芳基)，并且R1可选被1-6个选自-(C1-C3亚烷基)m-卤素、-(C1-C3亚烷基)m-羟基、-(C1-C3亚烷基)m-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-(C1-C3亚烷基)m-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C3亚烷基)m-NH2、-(C1-C3亚烷基)m-(C1-C6烷氨基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C5环烷基)和-(C1-C3亚烷基)m-(3-5元杂环基)的基团进一步取代，并且所述C3-C5环烷基和所述3-5元杂环基可选被1-3个选自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基和氧代的基团进一步取代；
每个R2和R3各自独立地为C1-C3烷基，或者R2和R3，与R2和R3连接的碳原子一起，形成C3-C4亚环烷基；
R8为-(C1-C6亚烷基)m-NRpRq，其中，每个Rp和Rq各自独立地为H、C1-C3烷基，或者Rp和Rq，与它们连接的氮原子一起，形成环，所述环选自3-7元杂环基和5-7元杂芳基，所述环可选被1-6个选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代；
R9选自C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、苯基、-(C1-C3亚烷基)-苯基、C10-C12芳基、C3-C12环烷基、-(C1-C3亚烷基)-(C3-C12环烷基)、C4-C12不饱和非芳族碳环基、-(C1-C3亚烷基)-(C4-C12不饱和非芳族碳环基)、3-12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)-(3-12元杂环基)、5-12元杂芳基和-(C1-C3亚烷基)-(5-12元杂芳基)，并且每个R9各自独立地可选被1-6个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)-NH2、-(C1-C6亚烷基)-NH2、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氨基)和C1-C6烷氨基和CN的基团进一步取代；并且
每个m各自独立地为0或1；或者
提供了上述化合物的药学上可接受盐、溶剂化物或水合物。
在这个实施例方式的第1个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面的组合中，B为-O-。
在这个实施例方式的第2个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面的组合中，B为-NRt-。更具体地，Rt为H。还要更具体地，Rt为C1-C3烷基。
在这个实施例方式的第3个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面的组合中，B为-CHRt-。更具体地，Rt为H。还要更具体地，Rt为C1-C3烷基。
在这个实施例方式的第4个特定方面中，且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至3个特定方面)的组合中，R2为甲基，R3为甲基。
在这个实施例方式的第5个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至4个特定方面)的组合中，R1为C1-C8烷基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第6个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至4个特定方面)的组合中，R1为苯基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第7个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至4个特定方面)的组合中，R1为-(C1-C3亚烷基)-苯基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第8个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至4个特定方面)的组合中，R1为-(C3-C5亚环烷基)-苯基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第9个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至4个特定方面)的组合中，R1为5-10元杂芳基，并且R1可选被进一步取代。更具体地，5-10元杂芳基选自吡啶基、噻吩基、噻唑基和咪唑基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第10个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至4个特定方面)的组合中，R1为-(C1-C3亚烷基)-(5-10元杂芳基)，并且R1可选被进一步取代。更具体地，5-10元杂芳基选自吡啶基、噻吩基、噻唑基和咪唑基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第11个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至4个特定方面)的组合中，R1为-(C3-C5亚环烷基)-(5-10元杂芳基)，并且R1可选被进一步取代。更具体地，5-10元杂芳基选自吡啶基、噻吩基、噻唑基和咪唑基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第12个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至4个特定方面)的组合中，R1为-(C1-C3亚烷基)-(C3-C10环烷基)，并且R1可选被进一步取代。更具体地，C3-C10环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第13个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至4个特定方面)的组合中，R1为C3-C10环烷基，并且R1可选被进一步取代。更具体地，C3-C10环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第14个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至4个特定方面)的组合中，R1为-(C1-C3亚烷基)-(C5-C10环烯基)，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第15个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至4个特定方面)的组合中，R1为C5-C10环烯基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第16个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至4个特定方面)的组合中，R1为-(C1-C3亚烷基)-(3-10元杂环基)，并且R1可选被进一步取代。更具体地，3-10元杂环基选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、和吗啉基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第17个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至4个特定方面)的组合中，R1为-(C3-C5亚环烷基)-(3-10元杂环基)，并且R1可选被进一步取代。更具体地，3-10元杂环基选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、和吗啉基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第18个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至4个特定方面)的组合中，R1为3-10元杂环基，并且R1可选被进一步取代。更具体地，3-10元杂环选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、和吗啉基，并且R1可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第19个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第5至18个特定方面)的组合中，R1可选被1-6个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-OH、C1-C3烷氧基、-NH2、C1-C3烷氨基和CN的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第20个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至19个特定方面)的组合中，R8为-(C1-C6亚烷基)m-NRpRq，其中每个Rp和Rq各自独立地为H、C1-C3烷基。更具体地，R8选自-CH2-N-(CH3)2、-CH2-NH-CH3和-CH2-NH2。
在这个实施例方式的第21个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至19个特定方面)的组合中，R8为-(C1-C6亚烷基)m-NRpRq，并且Rp和Rq，与它们连接的氮原子一起，形成3-7元杂环基，所述3-7元杂环基可选被1-6个选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第22个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至19个特定方面)的组合中，R8为-(C1-C6亚烷基)m-NRpRq，并且Rp和Rq，与它们连接的氮原子一起，形成5-7元杂芳基，所述5-7元杂芳基可选被1-6个选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第23个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至22个特定方面)的组合中，R9为苯基，并且R9可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第24个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至22个特定方面)的组合中，R9为含有1-2个N杂原子的6元杂芳基，并且R9可选被进一步取代。更优选地，R9为吡啶基，R9可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第25个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至22个特定方面)的组合中，R9为含有1-2个N杂原子的5元杂芳基，并且R9可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第26个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至22个特定方面)的组合中，R9为C5-C7环烷基，并且R9可选被进一步取代。更优选地，R9为环己基，并且R9可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第27个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至22个特定方面)的组合中，R9为含有1-2个选自N、S和O的杂原子的5-7元杂环基，并且R9可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第28个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至22个特定方面)的组合中，R9为-(C1-C3亚烷基)-苯基，并且R9可选被进一步取代。更优选地，R9为-CH2-苯基，并且R9可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第29个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至22个特定方面)的组合中，R9为-(C1-C3亚烷基)-(5至12元杂芳基)，并且R9可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第30个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至22个特定方面)的组合中，R9为-(C1-C3亚烷基)-(C3-C12环烷基)，并且R9可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第31个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至22个特定方面)的组合中，R9选自C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基和C1-C6烷氧基，并且R9可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第32个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至22个特定方面)的组合中，R9为-(C1-C3亚烷基)-(3至12元杂环基)，并且R9可选被进一步取代。
在这个实施例方式的第33个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第23至32个特定方面)的组合中，R9可选被1-6个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氨基的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第34个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至33个特定方面)的组合中，所述化合物具有式IIIa的立体化学结构：
在这个实施例方式的第35个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面(尤其是第1至33个特定方面)的组合中，所述化合物具有高于80％的对映异构富集的式IIIa对映异构体。优选地，所述化合物具有高于90％的对映异构富集的式IIIa对映异构体。甚至更优选地，所述化合物具有高于95％的对映异构富集的式IIIa对映异构体。
在这个实施例方式的第36个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面的组合中，R2为甲基；R3为甲基；B为-O-、-NH-或-CH2-；R1选自C1-C8烷基、苯基、-(C1-C3亚烷基)-苯基、-(亚环丙基)-苯基、C3-C10环烷基、-(C1-C3亚烷基)-(C3-C10环烷基)、3-10元杂环基、-(C1-C3亚烷基)-(3-10元杂环基)、-(亚环丙基)-(3-10元杂环基)、5-12元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)-(5-12元杂芳基)和-(亚环丙基)-(5-12元杂芳基)，并且R1可选被1-6个选自F、Cl、羟基、CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基和-(C1-C3亚烷基)m-(C1-C6烷氧基)的基团进一步取代。优选地，R8为-(C1-C6亚烷基)m-NRpRq，其中，每个Rp和Rq各自独立地为H或C1-C3烷基。甚至更优选地，R8选自-CH2-N-(CH3)2、-CH2-NH-CH3和-CH2-NH2。还要优选地，R8为-(C1-C6亚烷基)m-NRpRq，其中，Rp和Rq，与它们连接的氮原子一起，形成3-7元杂环基，所述3-7元杂环基可选被1-6个选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代。还要优选地，R9选自C1-C8烷基、苯基、-(C1-C3亚烷基)-苯基、5-6元杂芳基和3-7元环烷基，并且R9可选被1-6个选自F、Cl、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)和CN的基团进一步取代。
在这个实施例方式的第37个特定方面中，并且在其与其它没有不一致的特定方面的组合中，R2和R3形成未被取代的亚环丙基。
在另一实施方式中，本发明提供了一种选自如下的化合物，
或者提供了所述化合物的药学上可接受盐。
在另一实施方式中，本发明提供了一种选自如下的化合物，
或所述化合物的药学上可接受盐。
在另一实施方式中，本发明提供了一种选自如下的化合物，
或者上述化合物的药学上可接受盐。
在另一实施方式中，本发明提供了一种选自如下的化合物，
或者上述化合物的药学上可接受盐。
在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法，所述方法包括，施予所述哺乳动物本发明的化合物。更具体地，所述异常细胞生长为癌症。
在另一实施方式中，本发明提供了一种含有本发明化合物的药物组合物。
在另一实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，所述组合物包括本发明的化合物和药学上可接受载剂。
在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗通过蛋白激酶活性介导的哺乳动物的疾病病症的方法，所述方法包括，施予哺乳动物治疗有效量的本发明化合物、盐、水合物或溶剂化物。在这个实施方式的一个方面中，哺乳动物的疾病病症为肿瘤生长或异常细胞繁殖。
在另一实施方式中，本发明提供了一种调节蛋白激酶活性的方法，所述方法包括，使所述蛋白激酶与有效量的本发明化合物、盐、水合物或溶剂化物进行接触。在这个实施方式的一个方面中，蛋白激酶为PAK4蛋白激酶。
在一些实施方式中，本教导提供了一种药物组合物，所述组合物包括本文所述化合物中任意一种以及药学上可接受载剂。以下描述了所述组合物的实例。
在一些实施方式中，本教导提供了一种治疗哺乳动物(包括人类)中的异常细胞生长的方法，所述方法包括，施予所述哺乳动物本教导化合物或药物组合物中的任意一种。
在一些实施方式中，异常细胞生长是癌症，其包括，但不限于，肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、Hodgkin疾病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织毒瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴瘤、膀胱癌、肾或尿道癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊索瘤(spinal axis tumor)、脑干胶质瘤、垂体腺瘤或前述癌症中的一种或多种的组合。在一些实施方式中，所述异常细胞生长是一种良性增生疾病，其包括，但不限于，牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄(restinosis)。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括，施予所述哺乳动物一定量的一种或多种选自如下的物质：抗肿瘤试剂、抑制血管新生试剂、信号转换抑制剂和抗增生试剂，所述试剂的用量合起来对治疗所述异常细胞生长有效。所述物质包括PCT申请WO 00/38715、WO 00/38716、WO00/38717、WO 00/38718、WO 00/38719、WO 00/38730、WO 00/38665、WO 00/37107和WO 00/38786中公开的那些，所述专利文献公开的内容通过引用全文插入本文。
抗肿瘤试剂的实例包括有丝分裂抑制剂，例如长春花碱衍生物，诸如长春碱、长春瑞宾、长春地辛和长春新碱；colchines allochochine、大田软海绵素(halichondrine)、N-苯甲酰基三甲基-甲基醚秋水仙酸、海兔毒素(dolastatin 10)、美登素(maystansine)、根瘤菌素(rhizoxine)紫杉烷，诸如泰素(紫杉醇)、多西塔塞(docetaxel)(泰索帝)、2’-N-[3-(二甲基氨基)丙基]谷氨酸酯(glutaramate)(泰素衍生物)、硫代秋水仙碱(thiocholchicine)、三苯甲游基半胱氨酸、替尼泊苷(teniposide)、氨甲叶酸(methotrexate)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、fluorouricil、阿糖胞苷(cytocine arabinoside)、2’2’-二氟脱氧胞啶(吉西他滨(gemcitabine)、阿霉素(adriamycin)和丝裂霉素(mitamycin)。烷基化试剂，例如顺铂(cis-platin)、卡铂(carboplatin)、奥沙立铂(oxiplatin)、异丙铂、N-乙酰基-DL-十二烷基肌氨酸钠-L-亮氨酸(亮氨酸溶肉瘤素或Asalex)、1，4-环己二烯-1，4-二氨基甲酸、2，5-二(1-氮杂环丙烷基-3，6-二氧代、二乙酯(地阿巴隆)、1，4-二(甲磺酰氧基)丁烷(bisulfan或leucosulfan)、氯脲霉素(chlorozotocin)、克罗米松(clomesone)，羟基吗啉并多柔比星(cyanomorpholinodoxorubicin)、cyclodisone、二去水卫矛醇(dianhydroglactitol)、氟多巴(fluorodopan)、hepsulfam、丝裂霉素C(mitomycin C)、hycantheonemitomycin C、米托唑酰胺(mitozolamide)、1-(2-氯乙基)-4-(3-氯丙基)-吡嗪二盐酸盐、哌嗪二酮、双溴丙酰哌嗪(pipobroman)紫菜霉素(porfiromycin)、spirohydantoin mustard、替罗昔隆(teroxirone)、四氯环己铂(tetraplatin)、三乙烯硫代磷酰胺(thiotepa)、三亚乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、尿嘧啶氮芥(uracil nitrogen mustard)、二(3-甲磺酰氧基丙基)胺盐酸盐、丝裂霉素、亚硝基脲试剂，诸如环己基-氯乙基亚硝基脲、甲基环己基-氯乙基亚硝基脲、1-(2-氯乙基)-3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-亚硝基脲、二(2-氯乙基)亚硝基脲、甲基苄肼、氮烯咪胺(dacarbazine)；与氮芥相关的化合物，诸如双(氯乙基)甲胺(mechloroethamine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosamide)、米尔法兰(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、雌莫司汀磷酸钠(estramustine sodium phosphate)、strptozoin和temozolamide；DNA抗代谢物，例如，5-氟尿嘧啶、胞核嘧啶、阿拉伯糖苷、羟基脲、2-[(3羟基-2-pyrinodinyl)亚甲基]-肼碳硫酰胺、脱氧氟尿苷、5-羟基-2-甲酸基吡啶、缩氨基硫脲、α-2’-脱氧-6-硫鸟嘌呤核苷、蚜肠霉素苷氨酸、5-氮杂脱氧胞啶、β-硫鸟嘌呤脱氧核糖甙、环胞啶、胍唑、次黄苷糖二醛、macbecinII、吡唑并咪唑、克拉曲滨(cladribine)、喷丝他丁(pentostatin)、硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、博来霉素、2-氯脱氧腺苷；胸苷酸合成酶的抑制剂，诸如，雷替曲塞和培美曲塞二钠(raltitrexed and pemetrexed disodium)、氯法拉滨(clofarabine)、氟脲苷(floxuridine)和氟达拉宾(fludarabine)；DNA/RNA抗代谢物，例如，L-阿拉诺斯(L-alanosine)、5-氮杂胞啶、阿西维辛(acivicin)、氨基蝶呤及其衍生物，诸如N-[2-氯-5-[[(2，4-二氨基-5-甲基-6-喹唑啉基)-甲基]氨基]苯甲酰基]-L-天冬氨酸、N-[4-[[(2，4-二氨基-5-乙基-6-喹唑啉基)甲基]氨基]-苯甲酰基]-L-天冬氨酸、N-[2-氯-4-[[(2，4-二氨基蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-天冬氨酸、可溶性Baker antifol、二氯烯丙基甲花醌、布喹那(brequinar)、ftoraf、二氢-5-氮杂胞啶、甲氨蝶呤(methotrexate)、N-(磷乙酰基)-L-天冬氨酸四钠盐、吡唑并呋喃、三甲曲沙(trimetrexate)、普卡霉素(plicamycin)、放射菌素D(actinomycin D)、自念珠环肽(cryptophycin)及其类似物，诸如，自念珠环肽-52，或例如欧洲专利申请239362中公开的优选抗代谢物之一，诸如N-(5-N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制；细胞周期抑制剂(cell cycle inhibitors)；嵌入抗生素，例如阿霉素和博来霉素；蛋白质，例如干扰素；和抗激素，例如抗雌激素，诸如NolvadexTM(它莫西芬(tamoxifen))，或例如抗雄性激素，诸如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙烯苯胺)。上述联合治疗可以通过同时、依次或单独给予用于治疗的单个组分来实现。
抗血管新生试剂包括，MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环氧化酶II)抑制剂。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)。可用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例被描述在如下专利申请中：WO 96/33172(1996年10月24日公布)、WO 96/27583(1996年3月7日公布)、欧洲专利申请97304971.1(1997年7月8日递交)、欧洲专利申请99308617.2(1999年10月29日递交)、WO 98/07697(1998年2月26日公布)、WO 98/03516(1998年1月29日公布)、WO 98/34918(1998年8月13日公布)WO 98/34915(1998年8月13日公布)、WO 98/33768(1998年8月6日公布)、WO 98/30566(1998年7月16日公布)、欧洲专利公布606,046(1994年7月13日公布)、欧洲专利公布931,788(1999年7月28日公布)、WO 90/05719(1990年5月31日公布)、WO 99/52910(1999年10月21日公布)、WO 99/52889(1999年10月21日公布)、WO 99/29667(1999年6月17日公布)、PCT国际申请PCT/IB98/01113(1998年7月21日递交)、欧洲专利申请99302232.1(1999年3月25日递交)、英国专利申请9912961.1(1999年6月3日递交)、美国临时申请60/148,464(1999年8月12日递交)、美国专利5,863,949(1999年1月26日授权)、美国专利5,861，510(1999年1月19日授权)和欧洲专利公开780,386(1997年6月25日公开)，上述所有专利文献通过引用全文插入本文。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是较少具有或不具有抑制MMP-1的活性的那些。更优选是，相对于其它基质-金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)，选择性抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。
MMP抑制剂的实例包括AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830和如下化合物：3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸、3-外(exo)-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺、(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺、4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰胺基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺、3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸、4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰胺基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺、3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-3-羧酸羟基酰胺、(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺、3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸、3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基-氨基甲酰基四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸、3-外(exo)-3-[4-(4-氯-苯氧基)苯-磺酰氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺、3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺、3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰胺基]-四氢呋喃-3-羧酸羟基酰胺；及其药学上可接受盐、溶剂化物和水合物。
信号转导抑制剂的实例包括，能够抑制EGFR(表皮生长因子受体)应答的试剂，诸如EGFR抗体、EGF抗体和EGFR抑制剂分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂；和erbB2受体抑制剂，诸如键合导erbB2受体上的有机分子或抗体，例如HERCEPTINTM(Genentech，Inc.，South SanFrancisco，California，USA)。
EGFR抑制剂被描述在例如如下专利申请中：WO 95/19970(1995年7月27日公布)、WO 98/14451(1998年4月9日公布)、WO 98/02434(1998年1月22日公布)和美国专利5,747,498(1998年5月5日授权)。EGFR抑制剂包括，但不限于，单克隆抗体C225和抗-EGFR 22Mab(ImCloneSystems Incorporated，New York，New York，USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(MedarexInc.，Annandale，New Jersey，USA)和OLX-103(Merck & Co.，WhitehouseStation，New Jersey，USA)、VRCTC-310(Ventech Research)和EGF融合毒素(Seragen Inc.，Hopkinton，Massachusetts)。
VEGF抑制剂，例如SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.，South SanFrancisco，California，USA)，也可以与本发明的组合物组合或共同施予。VEGF抑制剂被描述在例如如下专利申请中：WO 99/24440(1999年5月20日公布)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日递交)、WO95/21613(1995年8月17日公布)、WO 99/61422(1999年12月2日公布)、美国专利5,834,504(1998年11月10日授权)、WO 98/50356(1998年11月12日授权)、美国专利5,883,113(1999年3月16日授权)、美国专利5,886,020(1999年3月23日授权)、美国专利5,792,783(1998年8月11日授权)、WO 99/10349(1999年3月4日公布)、WO 97/32856(1997年9月12日公布)、WO 97/22596(1997年6月26日公布)、WO 98/54093(1998年12月3日公布)、WO 98/02438(1998年1月22日公布)WO 99/16755(1999年4月8日公布)和WO 98/02437(1998年1月22日公布)，上述专利文献公开的内容通过引用全文插入本文。一些特定VEGF抑制剂的其它实例是IM862(Cytran Inc.，Kirkland，Washington，USA)；单-VEGF单克隆抗体贝伐单抗(Genentech，Inc.，South San Francisco，California)和血管酶(angiozyme)，得自Ribozyme(Boulder，Colorado)和Chiron(Emeryville，California)的合成核酶。
ErbB2受体抑制剂，诸如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)和单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.，The Woodlands，Texas，USA)和2B-1(Chiron)可以与本发明的组合物组合施予。上述erbB2抑制剂包括被描述在如下专利文献中的那些：WO 98/02434(1998年1月22日公布)、WO99/35146(1999年7月15日公布)、WO 99/35132(1999年7月15日公布)、WO 98/02437(1998年1月22日公布)、WO 97/13760(1997年4月17日公布)、WO 95/19970(1995年7月27日公布)、美国专利5,587,458(1996年12日24日授权)和美国专利5,877,305(1999年3月2日授权)，上述专利文献通过引用全文插入本文。可用在本发明中的erbB2受体抑制剂还被描述在1999年1月27日递交的美国临时申请60/117,341和1999年1月27日递交的美国临时专利申请60/117,346中，上述专利申请通过引用全文插入本文。
其它可用的抗增生试剂包括法尼西基蛋白转移酶的抑制剂和受体酪氨酸激酶PDGFr的抑制剂，包括在如下美国专利申请中公开并要求保护的化合物：09/221946(1998年12月28日递交)、09/454058(1999年12月2日递交)、09/501163(2000年2月9日递交)、09/539930(2000年3月31日递交)、09/202796(1997年5月22日递交)、09/384339(1999年8月26日递交)和09/383755(1999年8月26日递交)；以及在如下美国临时专利申请中公开并要求保护的化合物：60/168207(1999年11月30日递交)、60/170119(1999年12月10日递交)、60/177718(2000年1月21日递交)、60/168217(1999年11月30日递交)和60/200834(2000年5月1日递交)。上述专利申请和临时专利申请通过引用全文插入本文。
本发明的化合物还可以与其它可用于治疗异常细胞生长或癌症的试剂一起施予，所述试剂包括，但不限于，能够提高抗癌免疫应答的试剂，诸如CTLA4(细胞毒素淋巴细胞抗原4)抗体和其它阻塞CTLA4的试剂；抗增生试剂，诸如其它法尼西基蛋白转移酶抑制剂。可用在本发明中的特定CTLA4抗体包括在美国临时申请60/113,647(1998年12月23日递交)中描述的那些，上述专利申请通过引用全文插入本文。
除非另有声明，说明书和权利要求中使用的如下术语具有以下所述含义。在该部分中定义的各个变量，诸如R、X、n等，仅仅在该部分内作为参考，但并不意味着，具有与在该定义部分以外可以使用相同的含义。而且，本发明中定义的各个基团中的一些可选被取代。定义部分列举的典型取代基是示例性的，但并不意味着限定本说明书和权利要求书它处所定义的取代基。
本文中所用的符号[------]当被插入取代基的化学结构中时，意指，[------]所连接的原子是该取代基连接到其它分子上的一些位置上的点。例如，假定分子CH3CH2-X中的X可被定义为X为
在上述情况下，连接到任意编号位置C-1上的[------]的键接意指，苯环的C-1连接到亚甲基碳上。
符号
和当在一个分子中一起使用，而没有以其它方式(例如化学名称或随后说明书)进一步说明时，仅仅表示反式或顺式(在可应用的情况下)的相对立体化学结构。同时或单独使用的符号和符号与表示绝对立体化学结构的符号(例如在相应的化学结构或其化学名称中的符号“S”或“R”)组合时，表示相应手性中心的绝对立体化学结构。
当二基被称为例如-O-CH2-或-(C1-C3亚烷基)-NH-时，应当理解到，二基的各个末端可以等同地与其它的基团连接。例如，如果K被定义为A-L-B，并且L为选自-O-CH2-和-(C1-C3亚烷基)-的二基，那么应当理解到，K因而选自A-O-CH2-B、A-CH2-O-B和A-(C1-C3亚烷基)-B。此处A和B表示不同的有机基团。
“脂族”指直链、支链或环状C1-C12烃，该烃为完全饱和的，或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族。脂族基团的实例包括，线性、支化或环状烷基、烯基、炔基和其杂化物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基等。脂族基团可选被1-6个取代基取代。脂族基团上的合适取代基包括：3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、卤素、-NO2、NH2、NR2、-CN、-COR、-COOR、-CONR2、-OH、-OR、-OCOR、-SR、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2，其中，R为H、C1-C10烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基。
“C1-C12烷基”指具有1至12个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-C12烷基可选被至少一个取代基取代。C1-C12烷基上的合适取代基包括，但不限于，3-12元杂环基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、卤素、-NO2、NH2、NR2、-CN、-COR、-COOR、-CONR2、-OH、-OR、-OCOR、-SR、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2，其中，每个R各自独立地为H、C1-C10烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基。C1-C12烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等，包括上述基团的被取代形式。而且，术语“烷基”指具有1-20个碳原子、或1-12个碳原子、或1-8个碳原子、或1-6个碳原子、或1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基。“低级烷基”具体指具有1-4个碳原子的烷基。烷基可被取代或未被取代。烷基上的合适取代基可以与上述C1-C12烷基的那些取代基相同。
“环烷基”至具有3-20个碳原子的环状饱和烃基。环状烷基可以为单环，并且在允许的情况下，可以为双环或多环。环烷基可选被至少一个取代基取代。环烷基上的合适取代基与上述烷基的那些取代基相同。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、nobornyl、金刚烷基(adamantyl)等，包括上述基团的被取代形式。
“非芳族碳环基”指3-12元全碳单环基团，全碳双环或多环系基团，其中，所述环中的一个或多个可以包含一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π-电子体系。非芳族碳环基的实例为，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己二烯系、金刚烷基(adamantanyl)、环庚基、环庚三烯基等。非芳族碳环基可被取代或未被取代。典型的取代基与本文所定义的烷基的那些取代基相同。非芳族碳环的说明性实例源自如下(但并不局限于如下)烷烃：
“不饱和非芳族碳环基”和“非芳族不饱和碳环基”二者都指本文所定义的非芳族碳环己，其包括至少一个碳碳双键或一个碳碳三键。
“C2-C12烯基”指具有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃基。C2-C12烯基可以具有一个或多个不饱和点(即一个或多个碳碳双键)。在C2-C12烯基具有一个以上碳碳双键的情况下，碳碳双键可以是共轭的或非共轭的。C2-C12烯基可选被至少一个取代基取代。C2-C12烯基上的合适取代基可以与上述C1-C12烷基的那些取代基相同。C2-C12烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基等，包括上述基团的被取代形式。而且，术语“烯基”指具有2-20个碳原子、或2-12个碳原子、或2-8个碳原子、或2-6个碳原子、或2-4个碳原子的直链或支链饱和烃基。烯基可以具有一个或多个不饱和点(即一个或多个碳碳双键)。在烯基具有一个以上碳碳双键的情况下，碳碳双键可以是共轭的或非共轭的。烯基可被取代或未被取代。烯基上的合适取代基可以与上述C1-C12烷基的那些取代基相同。
“烷氧基”指-ORc，其中，Rc为C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基或(C1-C6亚烷基)-(C3-C12环烷基)。“C1-C12烷氧基”指本文所定义的烷氧基，其中，Rc具有总共1-12个碳原子。
“烷氧基烷基”指本文定义的烷基，其被至少一个本文定义的烷氧基取代。“C2-C6烷基烷氧基”指烷基及其烷氧基取代基的总碳数为2-6的烷基烷氧基。
“烷氨基”指-NRpRq，其中，每个Rp和Rq各自独立地为H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、(C1-C6亚烷基)-(C3-C12环烷基)，前提条件是，Rp和Rq不都为H。“单烷氨基”指本文所定义的烷氨基，其中，Rp和Rq中之一为H。“二烷氨基”指本文所定义的烷氨基，其中，Rp和Rq都不为H。“C1-12烷氨基”指含有1-10个碳原子的烷氨基。
“C2-C12炔基”指具有2-12个碳原子和至少一个碳碳三键的直链或直链烃基。在C2-C12炔基具有一个以上碳碳双键的情况下，碳碳双键可以是共轭的或非共轭的。C2-C12炔基可选被至少一个取代基取代。C2-C12炔基上的合适取代基可以与上述C1-C12烷基的那些取代基相同。C2-C12炔基的实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等，包括上述基团的被取代形式。而且，术语“炔基”指具有2-20个碳原子、或2-12个碳原子、或2-8个碳原子、或2-6个碳原子、或2-4个碳原子，并且具有至少一个碳碳三键的直链或支链饱和烃基。炔基可以可被取代或未被取代。炔基上的合适取代基可以与上述C1-C12烷基的那些取代基相同。
“氨基”指-NH2。
“C6-C10芳基”指具有全共轭π-电子体系的6-10个碳原子的全碳单环或多环系。C6-C10芳基可选被至少一个取代基取代。C6-C10芳基上的合适取代基与上述C1-C12烷基的那些取代基相同。C6-C10芳基的实例包括，但不限于，苯基和萘基。而且，术语“芳基”指具有全共轭π-电子体系的6-20个碳原子的全碳单环系或多环系。芳基可被取代或未被取代。芳基的实例包括，但不限于，蒽基、菲基和苝基。
“芳烷基”指被以上定义的C6-10芳基取代的本文所定义的烷基，例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基等及其衍生物。C1-C6芳烷基指被C6-C10芳基取代的C1-C6烷基。
“杂芳烷基”意指被5-12元杂芳基取代的本文所定义的烷基，例如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等及其衍生物。C1-C6杂芳烷基指被5-12元杂芳基取代的C1-C6烷基。
“杂芳基”指5-12个环原子中含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的单环或稠环基，其余环原子为C，另外，该基团具有全共轭π-电子体系。未被取代的杂芳基的实例为，吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、四唑基、三嗪基和卡唑基，但并不局限于此。杂芳基可被取代或未被取代。典型的取代基包括，但不限于，C1-12脂族基、3-10元杂环基、6-10元芳基、卤素、-NO2、NH2、NR2、-CN、-COR、-COOR、-CONR2、-OH、-OR、-OCOR、-SR、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2，其中，R为C1-C10脂族基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。
“药学上可接受杂芳基”是一种充分稳定地连接到本发明的化合物上的基团，其中本发明的化合物被配制成药物组合物并且随后施予需要的患者。
典型的单环杂芳基的实例包括，但不限于：
吡咯 呋喃 噻吩 吡唑 咪唑
(吡咯基) (呋喃基) (噻吩基) (吡唑基) (咪唑基)
异噁唑 噁唑 异噻唑 噻唑 1，2，3-三唑
(异噁唑基) (噁唑基) (异噻唑基) (噻唑基) (1，2，3-三唑基)
1，3，4-三唑 1-氧杂-2，3-二唑 1-氧杂-2，4-二唑 1-氧杂-2，5-二唑
(1，3，4-三唑基) (1-氧杂-2，3-二唑基) (1-氧杂-2，4-二唑基) (1-氧杂-2，5-二唑基)
1-氧杂-3，4-二唑 1-硫杂-2，3-二唑 1-硫杂-2，4-二唑 1-硫杂-2，5-二唑
(1-氧杂-3，4-二唑基) (1-硫杂-2，3-二唑基) (1-硫杂-2，4-二唑基) (1-硫杂-2，5-二唑基)
1-硫杂-3，4-二唑 四唑 吡啶 哒嗪 嘧啶
(1-硫杂-3，4-二唑基) (四唑基) (吡啶基) (哒嗪基) (嘧啶基)
吡嗪 1，3，5-三嗪
(吡嗪基) (三嗪基)
双环杂芳基的实例包括，但不限于：
苯并呋喃 苯并噻吩 吲哚 苯并咪唑 吲唑
(苯并呋喃基) (苯并噻吩基) (吲哚基) (苯并咪唑基) (吲唑基)
苯并三唑 吡咯并[2，3-b]吡啶 吡咯并[2，3-c]吡啶 吡咯并[3，2-c]吡啶
(苯并三唑基) (吡咯并[2，3-b]吡啶基) (吡咯并[2，3-c]吡啶基) (吡咯并[3，2-c]吡啶基)
吡咯并[3，2-b]吡啶 咪唑并[4，5-b]吡啶 咪唑并[4，5-c]吡啶 吡唑并[4，3-d]吡啶
(吡咯并[3，2-b]吡啶基) (咪唑并[4，5-b]吡啶基) (咪唑并[4，5-c]吡啶基) (吡唑并[4，3-d]吡啶基)
吡唑并[4，3-c]吡啶 吡唑并[3，4-c]吡啶 吡唑并[3，4-b]吡啶 异吲哚
(吡唑并[4，3-c]吡啶基) (吡唑并[3，4-c]吡啶基) (吡唑并[3，4-b]吡啶基) (异吲哚基)
吲唑 嘌呤 中氮茚 咪唑并[1，2-a]吡啶 咪唑并[1，5-a]吡啶
(吲唑基) (嘌呤基) (中氮茚基) (咪唑并[1，2-a]吡啶基) (咪唑并[1，5-a]吡啶基)
吡咯并[1，5-a]吡啶 吡咯并[1，2-b]哒嗪 咪唑并[1，2-c]嘧啶
(吡咯并[1，5-a]吡啶基) (吡咯并[1，2-b]哒嗪基) (咪唑并[1，2-c]嘧啶基)
噻吩并嘧啶 噻吩并嘧啶
(噻吩并嘧啶基) (噻吩并嘧啶基)
喹啉 异喹啉 噌啉 喹唑啉
(喹啉基) (异喹啉基) (噌啉基) (氮杂喹唑啉)
喹喔啉 2，3-二氮杂萘 1，6-萘啶 1，7-萘啶
(喹喔啉基) (2，3-二氮杂萘) (1，6-萘啶基) (1，7-萘啶基)
1，8-萘啶 1，5-萘啶 2，6-萘啶 2，7-萘啶
(1，8-萘啶基) (1，5-萘啶基) (2，6-萘啶基) (2，7-萘啶基)
吡啶并[3，2-d]嘧啶 吡啶并[4，3-d]嘧啶 吡啶并[3，4-d]嘧啶
(吡啶并[3，2-d]嘧啶基) (吡啶并[4，3-d]嘧啶基) (吡啶并[3，4-d]嘧啶基)
吡啶并[2，3-d]嘧啶 吡啶并[2，3-b]嘧啶 吡啶并[3，4-b]嘧啶
(吡啶并[2，3-d]嘧啶基) (吡啶并[2，3-b]嘧啶基) (吡啶并[3，4-b]嘧啶基)
嘧啶并[5，4-d]嘧啶 吡嗪并[2，3-b]吡嗪 嘧啶[4，5-d]嘧啶
(嘧啶并[5，4-d]嘧啶基) (吡嗪并[2，3-b]吡嗪) (嘧啶并[4，5-d]嘧啶基)
“杂脂环”或“杂环基”指具有3-12个环原子的单环或多环基，其中1-4个环原子为选自N、O和S的杂原子。“杂脂环”或“杂环基”还可以具有一个或多个双键。然而，“杂脂环”或“杂环基”并不具有全共轭π-电子体系。“杂脂环”或“杂环”可被取代或未被取代。典型的取代基包括，但不限于，C1-12脂族基、6-10元芳基、6-10元芳基、卤素、-NO2、NH2、NR2、-CN、-COR、-COOR、-CONR2、-OH、-OR、-OCOR、-SR、-SOR、-SO2R、其中，R为C1-C10烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。
饱和杂环基的实例包括，但不限于：
环氧乙烷 环硫乙烷 氮杂环丙烷 氧杂环丁烷 硫杂环丁烷 氮杂环丁烷 四氢呋喃
(环氧乙烷基)(环硫乙烷基) (氮杂环丙烷基) (氧杂环环丁烷基) (硫杂环丁烷基)(氮杂环丁烷基)(四氢呋喃基)
四氢噻吩 吡咯烷 四氢吡喃 四氢噻喃
(四氢噻吩基) (吡咯烷基) (四氢吡喃基) (四氢噻喃基)
哌啶 1，4-二氧杂环己烷 1，4-氧硫杂环己烷 吗啉 1，4-二噻烷
(哌啶基) (1，4-二氧杂环己烷基) (1，4-氧硫杂环己烷基) (吗啉基) (1，4-二噻烷基)
哌嗪 1，4-氮硫杂环己烷 氧杂环庚烷 硫杂环庚烷 氮杂环庚烷
(哌嗪基) (1，4-氮硫杂环己烷基) (氧杂环庚烷基) (硫杂环庚烷基) (氮杂环庚烷基)
1，4-二氧杂环庚烷 1，4-氧硫杂环庚烷 1．4-氮氧杂环庚烷 1，4-二硫杂环庚烷
(1，4-二氧杂环庚烷) (1，4-氧硫杂环庚烷基) (1，4-氮氧杂环庚烷基) (1，4-二硫杂环庚烷基)
1，4-氮硫杂环庚烷 1，4-二氮杂环庚烷 托烷
(1，4-氮硫杂环庚烷基) (1，4-二氮杂环庚烷基) (托烷基)
部分饱和的杂环基的实例包括，但不限于：
3，4-二氢-2H-吡喃 5，6-二氢-2H-吡喃 2H-吡喃
(3，4-二氢-2H-吡喃基) (5，6-二氢-2H-吡喃 (2H-吡喃基)
1，2，3，4-四氢吡啶 1，2，5，6-四氢吡啶
(1，2，3，4-四氢吡啶基) (1，2，5，6-四氢吡啶基)
“二基”指如下基团，该基团具有两个开放的化合价，并且进一步连接两个其它基团。二基的实例为，但不限于，-CH2-、-O-。
当在先前定义的任何基团结尾的“基”上添加“亚”从而形成一个新的术语，该新的术语指从形成新术语的原始术语上除去一个氢原子后形成的二基。例如亚烷基指从烷基上除去一个氢原子后形成的二基，“亚甲基”指从甲基上除去一个氢原子后形成的二价基团-CH2-。上述二基的更多实例包括，但不限于，亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚苯基、亚杂环基、杂亚芳基和非芳族不饱和亚碳环基，上述基团分别源自烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基和非芳族不饱和碳环基。例如，“亚环丙基”指
和二者。例如，“C1-C2亚烷基”指-CH2-、-CH(CH3)-和-CH2-CH2-。
“氧代”指氧双键“＝O”取代基。
“羟基”指-OH。
“全氟烷基”指如下烷基，该烷基的所有氢原子被氟原子替代。
“可选”意指随后描述的事件或情况可以但不必须发生，并且该描述包括发生所述事件或情况的情形和不发生所述事件或情况的情形。例如，“杂环基可选被烷基取代”意指，可以但不必须存在烷基，并且该描述包括杂环基被烷基取代的情况和杂环基未被烷基取代的情况。
当基团被一些取代基“可选取代”或“可选进一步取代”时，这意味着，在允许的情况下，该基团的氢原子，除非基团本身是氢，被一些取代基取代。例如，基团的定义为“R为H、烷基和苯基，并且R被1-3个选自-F、氧代和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代”，这意味着R为1)H(当R为H时，R不能被进一步取代)；2)可选被1-3个选自-F、氧代和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代的C1-C3烷基；和3)可选被1-3个选自-F和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代的苯基。当R为苯基时不能被氧代可选取代，其原因在于，苯基的单个原子不具有被氧代(即＝O键)取代的两个氢原子。
“药物组合物”指本文所述一种或多种化合物或其生理学上/药学上可接受盐、溶剂化物、水合物或前药与其它化学组分，诸如生理学上/药学上可接受载剂和赋性剂的混合物。药物组合物的目的在于，便于将化合物给予有机体。
本文中所用的“生理学上/药学上可接受载剂”指如下载剂或稀释剂，这些载剂或稀释剂不会对有机体造成显著刺激，并且不会消除待施予化合物的生物活性和性质。
“药学上可接受赋性剂”指添加到药物组合物中的惰性物质，从而进一步促进化合物的施予。赋性剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类和各种淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇，但并不局限于此。
本文中所用术语“药学上可接受盐”指保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。上述盐包括：
(1)酸加成盐，其可通过将本发明的游离碱与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸等)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等)进行反应得到。
(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时形成的盐，或者与有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、N-甲基葡糖胺等)配位时形成的盐。
“PK”指受体蛋白酪氨酸激酶(RTKs)、非受体或“细胞”酪氨酸激酶(CTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。
“调节”指改变RTKs、CTKs和STKs的催化活性。具体地，调节指活化RTKs、CTKs和STKs的催化活性；优选地，调节指活化或抑制RTKs、CTKs和STKs的催化活性，这依赖于RTKs、CTKs和STKs所暴露于的化合物或盐的浓度；或者更优选地，调节指抑制RTKs、CTKs和STKs的催化活性。
“催化活性”指RTKs和/或CTKs的酪氨酸在直接或间接影响下磷酸化的速率，或者STKs的丝氨酸和苏氨酸在直接或间接影响下磷酸化的速率。
“接触”指以如下方式使本教导的化合物和目标PK在一起，化合物可以直接地例如通过与激酶本身相互作用，或者间接地例如通过与激酶的催化活性所依赖的其它分子相互作用，而影响PK的催化活性。上述“接触”可以在“体外”(即在试管内、皮氏培养皿等)完成。在试管中，接触可以包括单独的化合物和感兴趣的PK，或可以包括全细胞。细胞也可以保存在或生长在细胞培养皿中，并在这种环境中与化合物接触。在本发明的上下文中，可以在尝试将化合物体内用于更复杂的活有机体以前，测定特定化合物影响PK相关失调症的能力，即化合物的IC50。对于有机体外的细胞，本领域技术人员已知多种方法使PK与化合物接触，所述技术包括，但不限于，直接的细胞微镜注射和多种透膜载剂技术。
“体外”指在人造环境，诸如但并不局限于试管内或培养介质中，进行的过程。
“体内”指在活有机体，诸如但不限于小鼠、大鼠或野兔中，进行的过程。
“PK相关失调症”、“PK引发失调症”和“异常PK活性”都指，以非适当(即低于或更常见高于)PK催化活性为特征的病症，其中，特定PK可以为RTK、CTK或STK。非适当催化活性可能源于：(1)在通常不会表达PKs的细胞中的PK表达；(2)导致不希望的细胞繁殖、分化和/或生长的升高的PK表达；或(3)导致细胞繁殖、分化和/或生长不希望减少的降低的PK表达。PK的低活性指，基因的扩增编码特定PK或产生一定水平的PK活性，这些PK或PK活性可能与细胞繁殖、分化和/或生长失调症(也就是，随着PK水平的提高，细胞失调症的症状中的一个或多个的严重程度增加)相关。低活性当然与之相反，其中，细胞失调症的症状中的一个或多个的严重程度随着PK水平的降低而增加。
“治疗”指缓解或消除PK相关细胞失调症和/或其相关症状的方法。特别对于癌症，该术语简单地理解为，延长患有癌症的个体的平均寿命，或者减少所述疾病的症状中的一个或多个。
“有机体”指由至少一个细胞组成的任何活体。活有机体可以简单地为一个真核细胞，活复杂地为哺乳动物，包括人类。
“治疗有效量”指将在一定程度上缓解待治疗失调症的症状中的一个或多个的被施予的化合物的用量。参照癌症的治疗，治疗有效量指具有如下疗效中的至少一个的用量：
(1)减小肿瘤的尺寸；
(2)抑制(也就是在一定程度上，优选阻止)肿瘤的转移；
(3)在一定程度上抑制(优选阻止)肿瘤的生长；
(4)在一定程度上缓解(优选消除)与癌症相关症状中的一个或多个。
“监测”抑制观测或探测化合物与细胞表达特定PK接触的作用。所观测或探测到的作用可能是细胞表型的变化、PK催化活性的变化或PK与天然结合伴侣(natural binding partner)的相互作用的变化。本领域公知用于观测或探测上述作用的技术。所述作用选自细胞表型发生变化或缺乏变化，所述蛋白激酶的催化活性发生变化或缺乏变化，或者在本发明的最后一个方面中所述蛋白激酶与天然结合伴侣的相互作用发生变化或缺乏变化。
“细胞表型”指细胞或组织的外观，或细胞或组织的生物功能。细胞表型的实例为，细胞尺寸、细胞生长、细胞繁殖、细胞分化、细胞存活、凋亡和养分摄取和用途。上述表型特征可通过本领域公知的技术测量。
“天然结合伴侣”指结合细胞中特定PK的多肽。天然结合伴侣可以在PK介导的信号转导过程中起到传播信号的作用。随着PK/天然结合伴侣络合物的浓度的增加或减少，可以表现出天然结合伴侣与PK的相互作用本身发生变化，因而可观测到PK介导信号转导的能力发生变化。
附图说明
图1示出了本发明的化合物体内抑制和延缓无胸腺小鼠中的HCT116人类结肠直肠癌肿瘤异种移植物的生长。
具体实施方式
式I、II、III和IIIa化合物可以通过一些方案1(Scheme 1)和方案2(Scheme 2)中的合成路线来制备。在方案1和方案2以及以下描述中，“BOC”、“Boc”或“boc”意指N-叔丁氧羰基，DCM意指CH2Cl2，DIPEA(也被称为Hunig氏碱)意指二异丙基乙基胺，DMA意指二甲基胺，“DMF”意指二甲基甲酰胺，“DMSO”意指二甲基亚砜，Et意指-CH2CH3，“MTBE”意指甲基叔丁基醚，NMP意指1-甲基-2-吡咯烷酮，TEA意指三乙胺，TFA意指三氟乙酸，THF意指四氢呋喃。尽管方案1和2以及描述涉及化合物I，但是方案1和2以及描述可同样地地应用于化合物II、II和IIIa
方案1表示用于制备式I化合物的中间体I(g)的合成。被取代的氨基酸I(a)中的氨基被烷基化，从而得到化合物I(b)。这通常可以通过将化合物I(a)在碱的存在下采用烷基化试剂进行处理来完成。活化的亲电双键基团是常用的烷基化试剂。采用活化的亲电双键基团烷基化I(a)的典型反应条件是，将I(a)在强碱的存在下采用活化双键基团进行处理。随后水后处理得到化合物I(b)。然后化合物I(b)的氨基采用boc基团进行保护，从而得到化合物I(c)。这通常可以通过将化合物I(b)在碱的存在下采用Boc试剂进行处理来完成。典型的条件是，将化合物I(b)在Me4NOH的存在下在作为溶剂的MeCN中采用(Boc)2O进行处理。然后，化合物I(c)的羧酸基团转化成化合物I(d)的甲酯。将羧酸基团转化成甲酯基团的典型条件是，在碱的存在下，在DMF中，将I(c)采用甲基碘化物进行处理。然后，化合物I(d)进行分子内醇醛缩合，从而得到化合物I(e)。这通常可以通过将化合物I(d)在非质子溶剂中采用强碱进行处理来完成。典型的条件是，将化合物I(d)在甲苯中采用t-BuOK进行处理。随后水后处理得到化合物I(e)。然后，化合物I(e)与肼基团进行2+3环化反应，从而形成化合物I(f)。环化的典型条件是，将化合物I(e)与肼和乙酸在EtOH中回流。然后，化合物I(f)中的游离碱吡咯氮被酰化，从而得到化合物I(g)。酰化的典型条件是，将化合物I(f)在THF中采用氯乙基碳酸酯进行处理。
美国专利申请2003/0171357和PCT申请WO 02/12242中可以找到方案1的化合物I(g)的更详细的合成条件，上述专利申请通过引用插入本文。
方案2表示由中间体I(g)出发制备式I化合物的两条途径。在方案2的第一条途径中，化合物I(g)与R1亲电基团进行亲核反应。这种亲核反应可以是酰化反应、烷基化反应、磺化反应、还原氨化反应或者实施胺官能化的一些其它反应之一。典型的酰化反应条件是，将化合物I(g)，在诸如2当量DIPEA的碱的存在下，在诸如二氯甲烷的溶剂中，采用诸如R1-COCl的酰化试剂进行处理。反应混合物在0℃至室温之间搅拌12小时。随后水后处理得到化合物I(h)。然后，除去化合物I(h)的吡咯氮上的Boc基团，从而得到化合物I(i)。这通常可以通过将I(h)采用强酸处理来完成。典型的反应条件是，将化合物I(h)采用二氧杂环己烷和DCM中的4N HCl进行处理。随后水后处理得到化合物I(i)。然后，将化合物I(i)中的吡咯NH酰化，从而得到氯甲酸酯I(j)。这通常可以利用光气、三光气和一些等同物来完成。典型的反应条件是，将I(i)在DCM中在0℃下采用2当量的三光气处理4小时。随后，采用饱和的NaHCO3进行温和的碱后处理和纯化，从而得到化合物I(j)。然后，将化合物I(j)采用R1亲核基团进行处理。亲核试剂可以为醇、胺或可以与氯甲酸酯I(j)进行反应的一些其它官能团之一。典型的反应包括：将I(j)，在诸如K2CO3的2当量的碱的存在下，在诸如DME的溶剂中，采用诸如1.5当量的醇的亲核试剂进行处理。该反应加热至80℃8小时，并除去溶剂。或者，I(j)可以在诸如DIPEA的1当量的碱的存在下，在诸如THF的溶剂中，采用1.5当量的胺进行处理。随后在诸如TEA的碱的存在下在诸如甲醇的质子溶剂中进行后处理并纯化，从而得到式I化合物。
或者，化合物I(i)然后与R4亲电试剂进行亲核反应，从而得到化合物I(k)。实施上述转化的亲核反应可以为，烷基化反应、酰化反应、磺化反应、还原氨化反应。通过将化合物I(i)在碱的存在下采用酰化试剂进行处理来实施I(i)的酰化反应，从而得到I(k)。典型的反应条件是，将化合物I(i)与诸如DIPEA的过量碱在DCM中混合，并在0℃下将所得溶液加入异氰酸酯中。将该反应搅拌2小时，随后水后处理，从而得到化合物I(k)。除去化合物I(k)的吡咯氮上的乙酯保护基团，从而得到化合物I。这通常可以通过将化合物I(k)采用碱进行处理来完成。典型的反应条件是，使化合物I(k)在2-3当量的LiOH的存在下在二氧杂环己烷和DCM中回流。随后水后处理，从而得到式I化合物。
在方案2的第二条路线中，除去吡咯氮上的Boc基团，从而得到化合物I(l)。这通常可以通过将化合物I(g)采用强酸进行处理来实施例。典型的反应条件是，将化合物I(g)在二氧杂环己烷和DCM中采用4N HCl进行处理。随后水后处理从而得到化合物I(l)。然后，化合物I(l)可以与R4亲电试剂进行亲核反应，从而得到化合物I(m)。因为化合物I(l)中连接到吡咯上的-NH2基团的反应性低于I(l)中的吡咯氮，所以可以实施I(I)到I(m)的转化，而不需保护化合物I(l)中的吡咯-NH2基团。用于上述转化所实施例的亲核反应可以为烷基化反应、酰化反应、磺化反应、还原氨化反应。优选相对温和的反应条件，从而实现上述反应的选择性。通过将化合物I(l)在碱的存在下采用酰化试剂进行处理，来实施I(l)的酰化反应，从而得到I(m)。典型的反应条件是，化合物I(l)与诸如DIPEA的过量碱在DCM中进行混合，并在0℃下将所得溶液加入异氰酸酯中。将该反应保持在0℃下约2小时，随后水后处理，从而得到化合物I(m)。
然后，化合物I(m)与R1亲电基团进行亲核反应。亲核反应可以为酰化反应、烷基化反应、磺化反应、还原氨化反应或胺官能团实施的一些其它反应之一。典型的酰化反应条件是，将化合物I(m)，在诸如2当量DIPEA的碱的存在下，在诸如二氯甲烷的溶剂中，采用诸如R1-NCO的酰化试剂处理2小时。或者，可以将I(m)，在诸如2当量的DIPEA的碱的存在下，在诸如1，2-二氯乙烷的溶剂中，采用诸如R1-COOR(其中，R1为诸如对硝基苯基的活化基团)的酰化试剂进行处理。随后水后处理，从而得到化合物I(n)。通常采用碱除去化合物I(n)的吡唑氮上的乙酯保护基团，从而得到游离碱化合物I。典型的反应条件是，将化合物I(n)与TEA在诸如甲醇的质子溶剂中混合并纯化，从而得到式I化合物。
或者，除去化合物I(m)的吡唑氮上的乙酯保护基团，从而得到游离碱化合物I(o)。这通常可以通过将化合物I(m)采用碱进行处理来完成。典型的反应条件式，将化合物I(m)在2-3当量的LiOH的存在下在二氧杂环己烷和DCM中回流。随后水后处理，从而得到化合物I(o)。然后，化合物I(o)与R1亲电基团进行亲核反应。亲核反应可以为酰化反应、烷基化反应、磺化反应、还原氨化反应或胺官能团实施的一些其它反应之一。典型的酰化反应条件是，将化合物I(o)，在诸如2当量DIPEA的碱的存在下，在诸如二氯甲烷的溶剂中，采用诸如R1-COCl的酰化试剂进行处理。将反应混合物搅拌4小时，随后水后处理和纯化，从而得到式I化合物。
除非另有声明，本文中当涉及到本发明化合物时，包括所述化合物的盐、溶剂化物、水合物和络合物，以及所述化合物盐的溶剂化合物，水合物和络合物，包括其多晶型物、立体异构体和经同位素标记的形式。
药学上可接受盐包括酸加成盐和碱盐(包括二盐)。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐。
应当理解到，当本发明公开游离碱化合物B的特定盐或游离酸化合物A的特定盐时，相应的游离碱化合物B或游离酸化合物A也包括在本发明的考虑范围内。将游离碱化合物B的盐采用少量水性K2CO3进行处理，然后将水溶液采用大量有机溶剂进行萃取，从而得到高收率的游离碱化合物B。如果游离碱化合物B极易溶于水，那么推荐使用适当的有机溶剂溶解盐，然后添加固体K2CO3。随后进行过滤或色谱分离，从而得到游离碱化合物B。可以采用类似的方法由游离酸化合物A的盐得到该化合物A。
合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星盐(benzathine)、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、氨基乙酸盐、赖氨酸盐、镁盐、甲葡胺盐、(乙)醇胺盐(olamine)、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。
对于合适盐的综述，参见Stahl和Wermuth的″Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use″(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)，上述文献公开的内容通过引用全文插入本文。
本发明化合物的药学上可接受盐可以通过如下方法容易地制备：如果适当的话，将化合物的溶液与期望的酸或碱进行混合。可以将所得盐沉淀并通过过滤收集或通过蒸发溶剂回收。所得盐的离子化程度可以在完全离子化至几乎未被离子化之间变化。
本发明的化合物还可以以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。本文中所用术语“溶剂化物”描述一种分子络合物，该络合物包括本发明的化合物和一种或多种药学上可接受溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂为水时，使用术语“水合物”。本发明的药学上可接受溶剂化物包括水合物和溶剂化合物，其中结晶的溶剂可以被同位素取代，如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明的范围内还包括如下络合物，诸如笼形包合物、药物-宿主包合配合物(其中，与前述溶剂化物相反，药物和宿主以化学计量或非化学剂量的用量存在)。还包括含有两种或多种有机和/或无机组分的药物的络合物，该有机和/或无机组分可以为化学剂量含量或非化学剂量含量。所得络合物可以被离子化、部分离子化或未被离子化。对于上述络合物的综述，参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)，该文献公开的内容通过引用全文插入本文。
本发明的范围内还包括本发明化合物的多晶型物、前药和异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构体)。
当本身可能几乎不具有或不具有药理学活性的本发明化合物的衍生物被施予患者后，其可例如通过水解转化成本发明的化合物。这种衍生物被称为“前药”。关于前药使用的更多信息可参考“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987(Ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)，上述文献公开的内容通过引用全文插入本文。
例如在H.Mundgarrd的“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中所述，采用本领域技术人员已知的某些基团作为“前体基团”替代本发明化合物中存在的适当官能团可以制备本发明的前药。
本发明前药的一些实例包括：
(i)在含有羧酸官能团(-COOH)的化合物的情况下，所述化合物的酯，例如氢被(C1-C8)烷基替代的化合物；
(ii)在含有醇官能团(-OH)的化合物的情况下，所述化合物的酯，例如氢被(C1-C6)烷酰氧甲基替代的化合物；和
(iii)在含有伯胺或仲胺官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)的化合物的情况下，所述化合物的酰胺，例如一个或二个氢被(C1-C10)烷酰基替代的化合物。
在上述参考文献中可以找到前述实施例中的替代基团的其它实施例和其它类型的前药实例。
最后，某些本发明的化合物本身可作为本发明其它化合物的前药。
含有一个或多个不对称碳原子的本发明化合物可以以两种或多种立体异构体的形式存在。在本发明的化合物包含烯基或亚烯基的情况下，可以存在顺式/反式(或Z/E)异构体。在化合物含有酮基或肟基或芳族基团的情况下，可以存在互变异构现象。一种化合物可以存在一种以上类型的异构现象。
在本发明的范围内包括本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体及其一种或多种的混合物，包括具有一种以上类型异构现象的化合物。还包括酸加成盐或碱盐，其中，所述反离子具有光学活性，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸盐，或为外消旋混合物，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸盐。
可以通过本领域技术人员公知的常规技术分离顺式/反式异构体，例如色谱法和分级结晶法。
用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括，由合适光学纯的前驱体进行手性合成，或利用手性高压液相色谱(HPLC)，对外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)进行拆分。
或者，外消旋体(或者外消旋前驱体)可以与合适的光学活性化合物进行反应，所述光学活性化合物例如为醇，或者在本发明的化合物包含酸性或碱性基团的情况下，例如为诸如酒石酸或1-苯基乙基胺的酸或碱。可以通过色谱法和/或通过分级结晶法分离所得非对映异构混合物，并通过本领域技术人员已知的技术将非异构体中的一种或二者转化成相应的纯对映异构体。
可以利用色谱法(通常为HPLC)利用如下流动相经过不对称树脂得到对映异构富集形式的本发明的手性化合物(及其手性前驱体)，所述流动相由含有0至50体积％(通常为2％至20％)的异丙醇和0至5体积％的烷基胺(通常为0.1％的二乙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)组成。浓缩洗脱液得到富集的混合物。
通过本领域技术人员已知的常规技术可以分离立体异构聚集物，所述技术例如参见E.L.Eliel的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley，1994)，该文献公开的内容通过引用全文插入本文。
本发明的化合物包括经同位素标记的本发明的化合物，其中，一个或多个原子被原子数与自然界中占多数的原子相同但原子质量或质量数不同的原子替代。适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H和3H；碳的同位素，诸如11C、13C和14C；氯的同位素，诸如36Cl；氟的同位素，诸如18F；碘的同位素，诸如123I和125I；氮的同位素，诸如13N和15N；氧的同位素，诸如15O、17O和18O；磷的同位素，诸如32P以及硫的同位素，诸如35S。某些经同位素标记的本发明的化合物，例如那些包含放射活性同位素的化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到放射活性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)易于加入，并且易于探测，其特别适用于上述目的。以较重的同位素诸如氘(即2H)取代，由于具有较高的代谢稳定性，例如体内半衰期延长或者剂量需求降低，所以可以获得某些治疗优势，因此在某些情况下可以优选。使用正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N取代，可用在正电子发射分布图像(PET)研究中以研究底物受体的占位率。
经同位素标记的本发明的化合物可以通过本领域技术人员公知的常规技术来制备，或通过与本文所述类似的方法利用适当的经同位素标记的试剂替代先前所用未经标记的试剂来制备。
根据本发明的药学上可接受溶剂包括如下可被同位素取代的溶剂，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
意欲用于制药用途的本发明的化合物可以以晶体或无定型产物的形式施予。可以通过诸如沉淀、结晶、冻干、喷雾干燥或蒸发干燥的方法得到例如固体小块(solid plug)、粉末或膜形式的化合物。微波干燥或射频干燥可用于上述目的。
本发明的化合物可以单独施予或与一种或多种其它本发明的化合物或与一种或多种其它药物(或其任意组合)组合施予。一般而言，它们与一种或多种药学上可接受赋形剂结合以配制品的形式施予。本文中所用术语“赋形剂”被用于描述除本发明化合物以外的任何成分。对赋形剂的选择在很大程度上依赖于如下因素，诸如特定的给药模式，赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质。
适用于输送本发明化合物的药学组合物及其制备方法对本领域技术人员来说是明白的。上述组合物及其制备方法例如可以参见“Remington’sPharmaceutical Sciences”第19版，(Mack Publishing Company，1995)，该文献通过引用全文插入本文。
口服
本发明的化合物可以口服。口服可以包括吞服，从而所述化合物进入胃肠道；和/或经颊给药或舌下给药，从而所述化合物由口直接进入血流。
适用于口服的配制品包括固体配制品，诸如片剂，含有多种颗粒、液体或粉末的胶囊，锭剂(包括填充有液体的)，咀嚼片，微米颗粒和纳米颗粒，凝胶，固态溶液、脂质体、膜(包括粘膜贴片)、卵状剂，喷雾剂和液体配制品。
液体配制品包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。这种配制品可用作软质或硬质胶囊的填充剂，并且通常包括载剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，并且包括一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体配制品也可以通过将例如小药囊中的固体重新调制来制备。
本发明的化合物还可以以快速溶解、快速崩解剂型使用，诸如在Liang和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中所述的那些剂型，所述文献公开的内容通过引用全文插入本文。
对于片剂型，根据剂量而定，药物可以占剂型的1重量％至80重量％，通常占5重量％至60重量％。除了药物，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。一般而言，崩解剂的含量占剂型的1重量％至25重量％，优选占5重量％至20重量％。
粘合剂通常被用于赋予片剂配制品内聚性质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以包含稀释剂，诸如乳糖(一水合乳糖、经喷雾干燥的一水合乳糖、无定型乳糖等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙二水合物。
片剂还可选包括：表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠和polysorbate 80；以及滑动剂，诸如二氧化硅和滑石。表面活性剂(存在时)，可以占片剂的0.2重量％至5重量％，滑动剂可以占片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂通常还包括润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、十八烷基富马酸钠以及硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选占0.5重量％至3重量％。
其它成分可以包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂、掩味剂。
示例性的片剂包含至多约80％的药物，约10重量％至约90重量％的粘合剂，约0重量％至约85重量％的稀释剂，约2重量％至约10重量％的崩解剂和约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
片剂混合物可以直接制片或通过辊子压制形成片剂。片剂共混物或部分共混物可以在制片前进行湿法造粒、干法造粒、熔融造粒、熔融冻结或挤出。最终的配制品可以包括一层或多层，并且可被包衣或未经包衣；或可装入胶囊。
在H.Lieberman和L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1”，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)中详细讨论了片剂配制品，所述文献公开的内容通过引用全文插入本文。
口服固体配制品可被配制成即刻释放和/或修饰释放。修饰释放配制品包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
US专利6,106,864描述了合适的修饰释放配制品。其它合适的释放技术，诸如高能分散以及渗透、包衣颗粒的细节可以参见Verma等的“Pharmaceutical Technology On-line”，25(2)，1-14(2001)。WO00/35298中描述了使用咀嚼胶以实现控制释放。上述参考文献公开的内容通过引用全文插入本文。
胃肠外给药
本发明的化合物可被直接施予血流中、肌肉中或内部器官中。胃肠外给药的适当方式包括，静脉给药、动脉给药、腹膜内给药、鞘内给药、心室内给药、尿道内给药、胸骨内给药、颅内给药、肌内给药和皮下给药。用于胃肠外给药的合适装置包括针头(包括微型针头)注射器、无针注射器和输液技术。
胃肠外配制品通常为水溶液，可以包含赋形剂，诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH为3至9)，但对于一些应用，所述胃肠外配制品更适于配制成无菌非水溶液，或配制成干燥形式与诸如灭菌无热原水的合适媒介结合使用。
在无菌条件下例如通过冻干制备胃肠外配制品可以通过本领域技术人员公知的标准制药技术来完成。
可以通过使用适当的配制技术，诸如掺入溶解性增强试剂，来提高胃肠外溶液的制备中所用的本发明化合物的溶解性。
用于胃肠外给药的配制品可被配制成即刻释放和/或修饰释放。修饰释放配制品包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放和程序释放。因此，本发明的化合物可被配制成固体、半固体或触变性液体用于以植入库的形式的给药，从而使活性化合物修饰释放。这种配制品的实例包括，经药物涂敷的支架和PGLA微球。
局部给药
本发明的化合物还可以皮内给药或经皮给药到皮肤或黏膜。用于上述目的的典型配制品包括凝胶、水凝胶、洗液、溶液、乳膏、软膏、扑粉、敷料、泡沫、膜、皮肤贴剂、膜片(wafer)、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。还可以使用脂质体。典型的载剂包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透增强剂，参见例如Finnin和Morgan的J.Pharm.Sci.，88(10)，955-958(1999年10月)。局部给药的其它方法包括通过电穿孔、离子电泳、超声波导入以及微针注射或无针注射输送(例如，PowderjectTM、BiojectTM等)。上述参考文献公开的内容通过引用全文插入本文。
用于局部给药的配制品可被配制成即刻释放和/或修饰释放。修饰释放配制品包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
吸入/鼻内给药
本发明的化合物还可以通过鼻内或吸入给药，通常以干粉形式(单独，混合物，例如与乳糖的干混物，或作为混合的组分颗粒，例如与磷脂(诸如卵磷脂)混合)由干粉吸入器给药；以气雾剂喷雾形式由加压的容器、泵、喷射器、喷雾器(优选利用电动液压生成细微薄雾的喷雾器)或气雾器给药，可使用或未使用合适的推进剂，诸如1，1，2，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉末可以包括生物粘合剂，诸如壳聚糖或环式糊精。
加压的容器、泵、喷射器、喷雾器或气雾器包含本发明化合物的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液包括，例如乙醇、乙醇水溶液或合适的其它用于分散、溶解或延长活性物释放的试剂、作为溶剂的推进剂以及可选表面活性剂，诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸酯或低聚乳酸。
在干粉或悬浮配制品中使用以前，将药品微粒化成适于通过吸入输送的尺寸(通常小于5微米)。这可以通过任何适当的粉碎方法实现，诸如螺旋喷射研磨、流体床喷射研磨、超临界流体加工以形成纳米颗粒、高压匀化或喷雾干燥。
在吸入器或吹入器中使用的胶囊(例如由明胶或HPMC制成)、罩泡(blisters)和药筒可被配制成含有本发明化合物的粉末混合物、合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)和性能调节剂(诸如，l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)。乳糖可以为无水形式或为一水合物形式，优选为一水合物形式。其它合适的赋形剂包括，糖苷、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
在气雾器中使用利用电动液压生成细微薄雾的合适的溶液配制品在每次致动时可以包含1μg至20mg的本发明的化合物，并且致动体积可以在1μl至100μl之间变化。典型的配制品可以包括本发明的化合物、丙二醇、灭菌水、乙醇和氯化钠。可用于替代丙二醇的其它溶剂包括丙三醇和聚乙二醇。
合适的香味剂，诸如薄荷醇和左旋薄荷醇，或者甜味剂，诸如糖精或糖精钠，可以加入本发明的那些配制品中，用以吸入/鼻内给药。
用于吸入/鼻内给药的配制品可被配制成即刻释放和/或例如聚(DL-乳酸-共聚乙醇酸)(PGLA)修饰释放。修饰释放的配制品包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
在干粉吸入器和气雾剂的情况下，通过输送定量药物的阀来确定剂量单位。本发明的单位通常被设计成施予定量剂量或含有所需量本发明化合物的“烟量”。总日剂量可以以单一剂量形式或者更经常地以一天分次剂量形式施予。
直肠内/阴道内给药
本发明的化合物可以例如以栓剂、阴道栓剂或灌肠剂的形式进行直肠内或阴道内给药。可可油是传统的栓剂基质，但也可以使用适当的各种替代品。
用于直肠内/阴道内给药的配制品可被配制成即刻释放和/或修饰释放。修饰释放的配制品包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
眼部给药
本发明的化合物还可以直接给药到耳朵或眼睛，通常以微粒化的悬浮液滴或在等渗、经PH调整的无菌盐水中的溶液的形式。其它适于眼部和耳部给药的配制品包括软膏、可生物降解(例如可吸收凝胶海绵、胶原质)和不可生物降解(例如硅胶)植入物、膜片、镜片以及微粒体系或泡囊体系，诸如泡囊(niosomes)或脂质体。诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如gelan树胶)的聚合物可以与诸如苯扎氯铵的防腐剂一起掺入。上述配制品也可以通过离子电泳输送。
用于眼部/耳部给药的配制品可被配制成即刻释放和/或修饰释放。修饰释放的配制品包括延迟释放、持续释放、脉动释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
其它技术
本发明的化合物可以与可溶性大分子实体，诸如环式糊精及其合适的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物，组合，从而改善其溶解性、溶解速率、掩味性、生物利用率和/或稳定性，从而以任意上述给药方式使用。
例如发现药物-环式糊精配合物通常可用于大多数剂型和给药途径。可以使用包合配合物和非包合配合物。直接与药物配合的另一种方法是，环式糊精可被用作佐剂，即作为载剂、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-和γ-环式糊精，其实例可以参见PCT申请WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148，上述专利申请中公开的内容通过引用插入本文。
剂量
活性化合物的给药量依赖于，待治疗的患者、失调症或病症的严重程度、给药速率、化合物的分布以及医生的诊断。然而，有效的剂量通常在每天约0.001至约100mg/kg体重，优选在每天0.01至约35mg/kg的范围内，采用单一剂量或分次剂量形式。对于70kg的成年人，用量为约0.07至约7000mg/天，优选为约0.7至约2500mg/天。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量范围更适当，然而在另一些情况下，可以使用还要更高的剂量而不会造成任何有害的副作用，上述较高剂量通常分成数次较低剂量在一天内服用。
套药包
由于例如为了治疗特定疾病或病症而希望施予组合的活性化合物，所以可以以适于同时施予组合物的套药包形式，将两种或多种药物组合物(所述组合物中的至少一种包含本发明的化合物)方便地组合，上述情况也落在本发明的范围内。因此，本发明的套药包包含两种或多种单独的药物组合物(所述组合物中的至少一种包含本发明的化合物)，以及用于单独保存所述组合物的装置，诸如容器、分开的瓶子或分开的锡纸包。上述套药包的实例为用于包装片剂、胶囊等的常见泡罩包装。
本发明的套药包特别适用于施予不同剂型(例如口服和胃肠外给药剂型)，适用于以不同服药间隔施予单独的各种组合物，或适用于彼此定量滴定单独的各种组合物。为了帮助顺从性，套药包通常包括服药说明，并且可提供所谓的记忆辅助。
实施例
在以下实施例和制法中，“BOC”、“Boc”或“boc”指N-叔-丁氧羰基，“CBZ”指苯甲氧甲酰基，“DCE”指二氯乙烷，“DCM”指二氯甲烷，“DIC”指二异丙基碳酰亚胺，“DIPEA”或“DIEA”指二异丙基乙基胺，“DMA”指N，N-二甲基乙酰胺，“DME”指1，2-二甲氧基乙烷，“DMF”指二甲基甲酰胺，“DMSO”指二甲基亚砜、“DPPP”指1，3-二(二苯基膦)丙烷，“HATU”指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐，“HBTU”指O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐，“HOAc”指乙酸，“HOBt”指1-羟基苯并三唑水合物，“IPA”指异丙醇，“LAH”指氢化铝锂，“LiHMDA”指二(三甲基甲硅烷基)氨化锂，“MTBE”指甲基叔丁基醚，“NMP”指1-甲基-2-吡咯烷酮，“TEA”指三乙胺，“TFA”指三氟乙酸，“TIPS”指三异丙基甲硅烷基-，“Trt”指三苯基甲基-。
具体实施例
路线II(尾在前(tail-first))
实施例1：3-(苯甲酰氨基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸(1S）-2-(二甲氨基)-1-苯基乙酯
化合物1a的制备：5-叔丁基2-乙基3-(苯甲酰氨基)-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H）-二羧酸酯
将苯甲酰氯(5.75g，40.7mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液滴加到冷却的(0℃)、搅拌着的I(g)(12.0g，37.0mmol)和DIPEA(13.0mL，74.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。将所得澄清溶液在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水(2×75mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱色谱(在己烷中的40％乙酸乙酯)上纯化，从而得到灰白色固体状酰胺1a(15g，95.0％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.44-1.56(m，12H)1.69(s，3H)1.75(s，3H)4.58(q，J＝7.10Hz，2H)4.74(s，1H)4.79(s，1H)7.44-7.64(m，3H)7.87-7.96(m，2H)10.97-11.11(m，1H)。
化合物1b的制备：3-(苯甲酰氨基)-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
将HCl在己烷中的4M溶液(44mL)滴加到搅拌着的中间体1a(15.0g，35.0mmol)在乙醇(150mL)中的浆液中。将所得澄清溶液在室温下搅拌12小时。将反应混合物在真空下浓缩得到残余物，并与己烷(250mL)一起搅拌10分钟。将固体产物通过过滤收集，用己烷(100mL)洗涤并在40℃下真空干燥15小时，从而得到灰白色固体状胺1b的二盐酸盐(13.5g，96.4％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.36(t，J＝6.97Hz，3H)1.67(s，6H)4.47(q，J＝7.16Hz，2H)4.59(s，2H)7.55-7.74(m，3H)7.92(d，J＝7.54 Hz，2H)10.23(s，2H)10.93(s，1H)。
在下表中，下表中的化合物2b和17b为HCl盐，化合物18b、19b和20b为游离碱。
化合物1c的制备：3-(苯甲酰氨基)-5-(氯羰基)-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
在15分钟内，将二异丙基乙基胺(28.4mL，162.5mmol)在DCM(50mL)中的溶液滴加到冰冷(-10℃)、搅拌着的三光气(7.2g，24.3mmol)和1b二盐酸盐(13.0g，32.5mmol)在DCM(150mL)中的混合物中。将所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用水(2×100mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，从而得到粗制产物。将粗制产物与己烷中的25％乙酸乙酯搅拌。将所得沉淀物通过过滤收集并在40℃下真空干燥，从而得到白色固体状1c(12g，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)d ppm 1.51(t，J＝7.06Hz，3H)1.75-1.84(m，6H)4.60(q，J＝7.03Hz，2H)5.08(s，2H)7.46-7.69(m，3H)7.85-7.98(m，2H)11.10(s，1H)。
化合物1d的制备：(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙醇
在室温下，将甲醛(800mL，在水中，浓度为37wt％)加入(S)-(+)-2-氨基-1-苯基-乙醇(100.0g，729.0mmol)在甲酸(400mL)中的溶液中。将溶液在90℃下搅拌整夜。将其冷却至室温后，使用浓HCl将该溶液的pH调节至2。将溶液用醚(3×500mL)萃取，然后用固体NaOH调节至pH＝10。将所得水层用CH2Cl2(3×500mL)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥。进行过滤和蒸发，然后进行快速色谱(在CH2Cl2中的5％MeOH至在CH2Cl2中的4.5％MeOH/0.5 NEt3)分离，从而得到浅黄色油状(S)-2-二甲基氨基-1-苯基-乙醇(68.0g，56％)。1H NMR(dmso-d6)δ：2.19(s，6H)，2.31(dd，J＝4.8，12.4Hz，1H)，2.41(dd，J＝8.1，12.4Hz，1H)，4.63(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H)，4.97(br s，1H)，7.21(m，1H)，7.31(m，4H)。LCMS(APCI，M+H+)：166.4。
化合物1的制备：3-(苯甲酰氨基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基酯
将碳酸钾(861mg，6.23mmol)、中间体1c(1.218g，3.12mmol)和醇1d(772mg，4.67mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(DME，31mL)中的溶液在80℃的油浴中搅拌7.5小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，并使残余物在乙酸乙酯(25mL)和去离子水(20mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2×15mL)反萃取，并将合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物溶于甲醇(10mL)和三乙胺(10mL)中，在室温下搅拌19小时，并再次浓缩至干燥。粗制产物通过硅胶色谱纯化，该色谱采用在乙酸乙酯中梯度为5-20％(乙醇+5％NH4OH)洗脱，从而得到白色泡沫状化合物1(561.1mg，39％)。1H NMR(dmso-d6)[由于存在互变异构体，因而出现一些重峰]δ：[1.54(s)，1.63(s)，1.72(s)6H总共]，[2.20(s)，2.22(s)6H总共]，[2.46(d，J＝4.8Hz)2.52(d，J＝4.8Hz)，1H总共]，[2.73(dd，J＝8.3，13.1 Hz)，2.82(dd，J＝8.3，12.9Hz)1H总共]，[4.46(m)，4.65(br s)2H总共]，5.80(dd，J＝4.6，8.3Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.35(m，4H)，7.50(m，3H)，7.99(t，J＝7.4Hz，2H)，10.93(br m，1H)，[12.25(br s)，12.48(br s)1H总共]。分析为(C25H29N5O3·0.03EtOAc·0.35H2O)C，H，N。HRMS：[M+H]+计算结果为：448.2343；测试结果为：448.2341；误差为-0.39 ppm。
实施例21：3-(苯甲酰氨基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-(二甲基氨基)-1-苯基乙酯
化合物21a的制备：
将(+/-)-2-苯基环氧乙烷(1g，8.3mmol)1和10mL二甲基胺在MeOH中的溶液(2.0M溶液)在密封的试管中加热至70℃整夜。将该溶液在真空下浓缩至干燥，从而得到1.1g油状粗制产物21a。
将化合物1c(100mg，0.25mmol)和21a(60mg，0.37mmol)在5mL甲苯中的溶液在微波中加热至100℃30分钟。通过在减压下蒸发将该溶液浓缩至干燥。将残余物溶于MeOH(2mL)中，并将Et3N(1mL)加入上述溶液。将溶液在室温下搅拌2小时，浓缩，并通过HPLC(10-40％CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化，从而得到21的TFA盐，收率为29％。通过将上述TFA盐在1N HCl-MeOH溶液中处理，从而使TFA盐转化成HCl盐。化合物21(32mg)以HCl盐的形式制备1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(s，3H)1.66(s，3H)2.86(d，J＝4.55Hz，3H)2.89(d，J＝4.55Hz，3H)3.01-3.10(m，2H)4.66(d，J＝13.14Hz，1H)4.96(d，J＝13.14Hz，1H)6.18(d，J＝9.09Hz，1H)7.33-7.40(m，1H)7.45(d，J＝4.29Hz，4H)7.52(t，J＝7.45Hz，3H)7.60(t，J＝7.33Hz，1H)8.02(d，J＝7.33Hz，1H)10.27(s，1H)11.04(s，1H)。MS，m/z：428.2(M+1)。
实施例24：3-(苯甲酰氨基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸(1R)-2-(二甲基氨基)-1-吡啶-2-基乙酯
化合物24a的制备：(1R)-2-(二甲基氨基)-1-吡啶-2-基乙醇
将(1R)-2-(甲氨基)-1-吡啶-2-基乙醇(2.25g，10.0mmol，根据Tanis等的方法制备，参见 WO2004/085414、WO2004/085058 和WO2004/022567)、5.0mL 88％的甲酸水溶液和10.0mL 37％的甲醛水溶液的混合物在搅拌的同时在95℃的油浴中加热2小时，保持内部最高温度为85℃。冷却到室温后，将该溶液采用20mL二乙醚萃取，然后将剩余的水层用NaOH水溶液(5N，15mL)碱化，从而使pH为10。将碱性溶液用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的二氯甲烷萃取物在硫酸镁上干燥、过滤、浓缩并通过硅胶色谱(采用1∶4∶20的浓氨水∶EtOH∶EtOAc洗脱)纯化，从而得到浅黄色油状24a(1.09g，66％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：2.19(s，6H)，2.43(dd，J＝8.3，12.4Hz，1H)，2.53(dd，J＝4.3，12.4Hz，1H)，4.67(quint，J＝4.0Hz，1H)，5.18(d，J＝4.0Hz，1H)，7.22(ddd，J＝1.3，4.8，7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(doft，Jd＝1.8Hz，Jt＝7.7Hz，1H)，8.46(d of q，Jd＝4.8Hz，Jq＝0.8Hz，1H)。分析为(C9H14N2O)C，H，N.LCMS(APCI，M+H+)：167.4。
将中间体1c(441mg，1.13mmol)、醇24a(281.5，1.69mmol)和碳酸钾(312mg，2.26mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(DME，11.3mL)在85℃的油浴中氩气下搅拌4小时。然后，将余温尚存的溶液过滤，从而除去固体，并将滤液浓缩至干燥。将剩余残余物溶于甲醇(10.0mL)中，加入三乙胺(10.0mL)，并将混合物在室温下搅拌24小时。在蒸发溶剂后，粗制产物通过硅胶色谱(采用1∶4∶20的浓氨水∶EtOH∶EtOAc洗脱)纯化，从而得到桔色泡沫状24(163.5mg，32％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：[1.56，(s)，1.64(s)，1.67(s)，1.72(s)6H总共]，[2.21(s)，2.22(s)6H总共]，2.74(m，2H)，[4.44(m)，4.69(m)2H总共]，5.82(m，1H)，7.30(tofd，Jt＝7.6Hz，Jd＝4.9Hz，1H)，7.41(t，J＝7.7Hz，1H)，7.49-7.56(m，3H)，7.80(qofd，Jq＝7.8Hz，Jd＝1.5Hz，1H)，7.99(t，J＝6.8 Hz，2H)，8.55(t，J＝4.9Hz，1H)，10.93(m，1H)，[12.23(brs)，12.46(brs)，12.49(brs)1H总共]。分析为(C24H28N6O3·0.6H2O)C，H，N。LCMS(APCI，M+H+)：449.4。HRMS：[M+H]+计算结果为：449.2296；测试结果为：449.2287；误差为-1.95ppm。
实施例30：3-(苯甲酰氨基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸(1S)-1-苄基-2-(二甲基氨基)乙酯
化合物30a的制备：(S)-2-羟基-N，N-二甲基-3-苯基丙酰胺
在0℃下，将二异丙基碳酰亚胺(DIC，3.65mL，1.1当量)加入(S)-2-羟基-3-苯基丙酸(3.53g，21.2mmol)、二甲胺盐酸盐(2.07g，1.2当量)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，3.25g，1当量)和二异丙基乙基胺(DIEPA，4.43mL，1.2当量)在THF(60mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌整夜，然后在减压下浓缩至干燥。残余物在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。将乙酸乙酯萃取物用1N NaOH洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱纯化，从而得到白色固体状30a(2.36g，62％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：2.83-2.92(m，7H)，2.93-3.01(m，1H)，4.66(t，J＝6.67Hz，1H)，7.15-7.33(m，5H)。
化合物30b的制备：(S)-1-二甲基氨基-3-苯基丙-2-醇
在0℃下，将中间体30a(2.35g，13.1mmol)在THF(10mL)中的溶液加入搅拌着的氢化铝锂(1.99g，52.4mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌整夜，然后用饱和的Na2CO3淬灭，直到停止鼓泡。将所得混合物在硅藻土上过滤，并将滤饼用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩至干燥。将所得残余物溶于醚中。将溶液用2N HCl萃取两次。将合并的水层用醚洗涤，并用固体NaOH碱化至pH＝10。将碱性溶液用醚萃取两次。将合并的醚萃取物在无水K2CO3上干燥，过滤，浓缩，从而得到无色油状标题化合物(1.6g，74％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：2.24(s，6H)，2.28-2.39(m，2H)，2.63-2.79(m，2H)，3.87-3.99(m，1H)，7.12-7.31(m，5H)。
将中间体1c(165mg，0.42mmol)、醇30b(104mg，1.5当量)和碳酸钾(117mg，2当量)在1，2-二甲氧基乙烷(DME，2mL)中的溶液在微波反应器中加热至130℃40分钟。然后，将余温尚存的溶液过滤，从而除去固体，并将滤液浓缩至干燥。将剩余的残余物溶于甲醇(1.0mL)中，加入三乙胺(1.0mL)并将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂后，将粗制产物通过制备HPLC纯化并冷冻干燥，从而得到白色固体状标题化合物30(90mg)，收率46％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.51(s，3H)，1.66(s，3H)，2.37(s，6H)，2.58(dd，J＝13.60，3.02Hz，1H)，2.76(dd，J＝13.22，8.69Hz，1H)，2.82-2.90(m，1H)，2.92-3.01(m，1H)，4.49-4.73(m，2H)，5.18-5.28(m，1H)，7.14-7.23(m，1H)，7.23-7.31(m，4H)，7.53(t，J＝7.43Hz，2H)，7.61(t，J＝7.30Hz，1H)，7.95(t，J＝6.42Hz，2H)。分析为(C26H31N5O3.0.2HOAc.0.2H2O)C，H，N。HPLC：＞95％纯度。
实施例31：3-[(2-氟苯甲酰基)氨基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸(1S)-1-苄基-2-(二甲基氨基)乙酯
通过实施例30的方法制备标题化合物31，收率为56％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.50(s，3H)，1.66(s，3H)，2.43(s，6H)，2.63-2.71(m，1H)，2.79-2.91(m，2H)，2.97(dd，J＝13.72，5.41Hz，1H)，4.53-4.74(m，2 H)，5.21-5.31(m，1H)，7.13-7.22(m，1H)，7.24-7.31(m，5H)，7.33(t，J＝7.55Hz，1H)，7.54-7.65(m，1H)，7.74-7.88(m，1H)。分析为(C26H30N5O3F.0.2HOAc)C，H，N。HPLC：＞95％纯度。
实施例32：3-(苯甲酰氨基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸(1S)-1-环己烷-2-(二甲基氨基)乙酯
化合物32a的制备：(S)-2-环己基-2-羟基-N，N-二甲基乙酰胺
通过实施例30a的方法制备标题化合物32a，收率为75％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm：1.09-1.30(m，4H)，1.38-1.55(m，3H)，1.64(d，J＝11.08Hz，2H)，1.71-1.87(m，2H)，3.01(d，J＝6.04Hz，6H)，4.23(d，J＝2.77Hz，1H)。
化合物32b的制备：(S)-1-环己基-2-(二甲基氨基)乙醇
通过实施例30b的方法制备标题化合物32b，收率为47％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm：1.04-1.26(m，6H)，1.58-1.82(m，5H)，2.90(d，J＝5.04Hz，3H)，2.96(d，J＝5.04Hz，3H)，2.98-3.03(m，1H)，3.15-3.26(m，1H)，3.85-3.94(m，1H)，11.34(br.s.，1H)。
通过实施例30的方法制备标题化合物32，收率为34％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.06-1.36(m，5H)，1.61-1.84(m，12H)，2.46(s，6H)，2.62-2.75(m，1H)，2.88(dd，J＝13.35，9.06Hz，1H)，4.58-4.77(m，2H)，4.89-4.97(m，1H)，7.52(t，J＝7.43Hz，2H)，7.60(t，J＝7.30Hz，1H)，7.95(d，J＝7.30Hz，2H)。分析为(C25H35N5O3.0.2HOAc.0.7H2O)C，H，N。HPLC：＞95％纯度。
实施例35：3-(苯甲酰氨基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸(1S)-1-[(二甲基氨基)甲基]-3-甲基丁酯
化合物35a的制备：(S)-2-羟基-N，N，4-三甲基戊酰胺
通过实施例30a的方法制备标题化合物35a，收率为61％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm：0.94-1.01(m，6H)，1.27-1.36(m，1H)，1.38-1.48(m，1H)，1.95-2.04(m，1H)，2.70(br.s.，1H)，2.99(d，J＝13.35Hz，6H)，4.40(dd，J＝10.07，2.01Hz，1H)。
化合物35b的制备：(S)-1-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-醇
通过实施例30b的方法制备标题化合物35b，收率为63％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm：0.93(dd，J＝6.55，3.78Hz，6H)，1.05-1.17(m，1H)，1.32-1.47(m，1H)，1.75-1.92(m，1H)，2.16-2.56(m，8H)，3.73-3.90(m，1H)，4.39(br.s.，1H)。
通过实施例30的方法制备标题化合物35，收率为54％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：0.92-1.00(m，6H)，1.36-1.48(m，1H)，1.53-1.63(m，1H)，1.67-1.80(m，7H)，2.37(s，6H)，2.48(dd，J＝12.84，3.27Hz，1H)，2.56-2.74(m，1H)，4.54-4.78(m，2H)，5.05-5.16(m，1H)，7.52(t，J＝7.55Hz，2H)，7.60(t，J＝7.18Hz，1H)，7.94(d，J＝7.30Hz，2H)。分析为(C23H33N5O3.0.1HOAc.0.1H2O)C，H，N。HPLC：＞95％纯度。
实施例36：3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸(1S)-1-[(二甲基氨基)甲基]-3-甲基丁酯
通过实施例35的方法由2c制备标题化合物36，收率为22％。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm：0.97(d，J＝6.55Hz，6H)，1.37-1.51(m，1H)，1.54-1.61(m，1H)，1.64-1.77(m，7H)，2.40(s，6H)，2.44-2.57(m，1H)，2.59-2.79(m，1H)，4.52-4.74(m，2H)，5.05-5.18(m，1H)，7.25(t，J＝8.69Hz，2H)，7.93-8.09(m，2H)。分析为(C23H32N5O3F.0.2HOAc)C，H，N。HPLC：＞95％纯度。
实施例37：3-[(2，4-二氟苯甲酰基)氨基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸(1S)-2-(二甲基氨基)-1-甲基乙酯
通过与实施例1类似的方法，使用(S)-(+)-1-二甲基氨基-2-丙醇制备标题化合物37，收率为25％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.26-1.35(m，3H)，1.73(s，6H)，2.47(s，6H)，2.55-2.66(m，1H)，2.74-2.91(m，1H)，4.60-4.75(m，2H)，5.02-5.17(m，1H)，7.09-7.18(m，2H)，7.82-7.92(m，1H)。分析为(C20H25F2N5O3·0.4H2O·0.3HOAc)C，H，N。LCMS(M+H+)：422.3。
实施例38：3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-(二甲基氨基)-1-(2-氟苯基)乙酯
化合物38a的制备：2-二甲基氨基-1-(2-氟-苯基)-乙醇
通过用于制备中间体1d的过程，将2-氨基-1-(2-氟-苯基)-乙醇(2.18g，14.1mmol)甲基化，从而得到粗制油状38a(2.26g，12.3mmol，收率88％)。1H NMR(MeOD)δ：2.54(s，6H)，2.66(dd，J＝9.09，12.88Hz，1H)，2.81(dd，J＝9.09，12.88Hz，1H)，5.33(dd，J＝3.28，9.09Hz，1H)，7.19-7.28(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.43-7.51(m，1H)，7.69-7.76(m，1H)。LCMS(APCI，M+H+)：184.2。
通过实施例1的方法，将中间体2c(298mg，0.729mmol)和醇38a(200mg，1.09mmol)偶联，从而得到白色固体状38(10mg，3％)。1HNMR(MeOD，旋转异构体的混合物，仅报道了主要形式的化学位移)δ：1.53(s，3H)，1.65(s，3H)，2.96(s，6H)，3.37-3.47(m，1H)，3.71-3.81(m，1H)，4.75-4.86(m，2H)，6.29-6.36(m，1H)，7.07-7.24(m，4H)，7.30-7.40(m，1H)，7.43-7.53(m，1H)，7.87-7.97(m，1H)。分析为(C25H27F2N5O3·1.88TFA·0.88乙醇)C，H，N，F。LCMS(APCI，M+H+)：484.2。
实施例39：3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)乙酯
化合物39a的制备：2-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-乙醇
通过用于制备中间体1d的过程，将2-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙酯(2.10g，13.5mmol)甲基化，从而得到油状39a(1.24g，6.78mmol，收率50％)。1H NMR(MeOD)δ：2.55(s，6H)，2.62(dd，J＝3.79，12.88Hz，1H)，2.83(dd，J＝9.09，12.88Hz，1H)，5.01(dd，J＝3.54，9.09Hz，1H)，7.28(t，J＝884Hz，2H)，7.61(dd，J＝5.31，8.59Hz，2H)。LCMS(APCI，M+H+)：184.2。
通过实施例1的方法，将中间体2c(290mg，0.710mmol)和醇39a(260mg，1.42mmol)偶联，从而得到白色固体状化合物39(27mg，7％)。1HNMR(MeOD，旋转异构体的混合物，仅报道了主要形式的化学位移)δ：1.52(s，3H)，1.64(s，3H)，2.94(s，3H)，2.97(s，3H)，3.32-3.40(m，1H)，3.66-3.77(m，1H)，4.77-4.86(m，2H)，6.04-6.11(m，1H)，7.04-7.23(m，4H)，7.40-7.49(m，2H)，7.87-7.98(m，2H)。分析为(C25H27F2N5O3·2.03TFA·0.89水)C，H，N，F。LCMS(APCI，M+H+)：484.2。
实施例40：3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸(1S)-2-[异丙基(甲基)氨基]-1-苯基乙酯
化合物40a的制备：(S)-2-羟基-N-异丙基-N-甲基-2-苯基乙酰胺
通过实施例30a的方法，利用异丙基甲基胺，制备油状标题化合物40a，收率为44％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm：0.55(d，J＝6.55Hz，1.5H)，1.03(d，J＝6.80Hz，1.5H)，1.16(t，J＝6.67Hz，3H)，2.56(s，1.5H)，2.86(s，1.5H)，3.80-3.96(m，0.5H)，4.87-4.95(m，0.5H)，5.19(d，J＝31.98Hz，1H)，7.28-7.41(m，5H)。
化合物40b的制备：(S)-2-(异丙基(甲基)氨基)-1-苯基乙醇
通过实施例30b的方法，制备标题化合物40b，收率为84％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.02(dd，J＝11.46，6.67Hz，6H)，2.32(s，3H)，2.46-2.63(m，2H)，2.86-2.95(m，1H)，4.70(dd，J＝9.06，3.78Hz，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.29-7.39(m，4H)。
在室温下，将1.6 M丁基锂在己烷中的溶液(0.73mL)加入(S)-2-(异丙基(甲基)氨基)-1-苯基乙醇40b(227mg，1.18mmol)在THF(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入5-(氯羰基)-3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯2c(200mg，0.49mmol)。将所得混合物加热回流1小时，然后在减压下浓缩至干燥。粗制产物通过制备HPLC纯化并冷冻干燥，从而得到白色固体状标题化合物40(10mg)，收率为4％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.06(dd，J＝21.65，6.55Hz，6H)，1.62(s，3H)，1.72(s，3H)，2.42(s，3H)，2.62-2.72(m，1H)，2.88-3.04(m，2H)，4.82(br.s.，2H)，5.81(dd，J＝9.19，3.40Hz，1H)，7.21-7.33(m，3H)，7.34-7.44(m，4H)，7.97-8.06(m，2H)。分析为(C27H32N5O3F.0.2HOAc.0.4H2O)C，H，N。HPLC：＞95％纯度。
实施例41：3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酯
化合物41a的制备：(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙醇
通过实施例1d的方法，利用(R)-2-氨基-2-苯基乙醇，制备标题化合物41a，收率为90％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：2.21(d，J＝1.26Hz，6H)，3.32-3.39(m，1H)，3.75-3.84(m，1H)，3.90-4.00(m，1H)，7.24-7.39(m，5H)。
通过实施例30的方法，由化合物2c制备标题化合物41，收率为18％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.65(d，J＝11.08Hz，6H)，2.33(s，6H)，3.63-3.75(m，1H)，4.38-4.56(m，4H)，7.20-7.34(m，3H)，7.38(t，J＝4.53Hz，4H)，7.93-8.07(m，2H)。分析为(C25H28N5O3F.0.2HOAc.0.3H2O)C，H，N。HPLC：＞95％纯度。
实施例42：3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸(S)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酯
化合物42a的制备：(S)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙醇
通过实施例1d的方法，利用(S)-2-氨基-2-苯基乙醇，制备标题化合物42a，收率为97％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：2.20(s，6H)，3.35(t，J＝6.17Hz，1H)，3.79(dd，J＝11.33，6.29Hz，1H)，3.94(dd，J＝11.33，6.04Hz，1H)，7.23-7.37(m，5H)。
通过实施例30的方法，制备标题化合物42，收率为12％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.65(d，J＝11.33Hz，6H)，2.33(s，6H)，3.61-3.76(m，1H)，4.37-4.58(m，4H)，7.25(q，J＝8.64Hz，2H)，7.29-7.34(m，1H)，7.38(t，J＝4.66Hz，4H)，7.93-8.07(m，2H)。分析为(C25H28N5O3F.0.4HOAc.)C，H，N。HPLC：＞95％纯度。
实施例43：3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸1-苯基-2-吡咯烷-1-基乙酯
化合物43a的制备：1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙醇
将吡咯烷(1.06mL，12.8mmol)加入(S)-(+)-1-苯基-1，2-乙二醇-2-甲苯磺酸酯(745.8mg，2.55mmol)在二氯甲烷(2.55mL)中的溶液中。将混合物在40℃的油浴中搅拌28小时。蒸发溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)中。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)和盐水(5mL)，并将各层分离。将水层用乙酸乙酯(2×20mL)反萃取。将合并的萃取物在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩，从而得到黄色油状1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙醇和2-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙醇的混合物(541.2mg)。因为存在的异构体产物暗示形成了环氧化物中间体，所以在该反应中出现外消旋作用。将醇的混合物溶于DMF(1.45mL)中，加入三异丙基甲硅烷氯(154μL，0.72mmol)和咪唑(99mg，1.45mmol)，并将溶液在室温下搅拌42小时。蒸发溶剂后，残余物在乙酸乙酯(20mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2×10mL)反萃取。将合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱(用1/19/80的浓氨水/EtOH/EtOAc洗脱)纯化，从而得到白色固体状醇43a(155.9mg，32％)和黄色油状甲硅烷醚43b(135.8mg，15％)。43a：1H NMR(DMSO-d6)δ：1.64(m，4H)，2.53(m，5H，部分被溶剂遮蔽)，2.60(dd，J＝7.8，12.1Hz，1H)，4.62(br s，1H)，5.05(br s，1H)，7.21(m，1H)，7.32(m，4H)。分析为(C12H17NO·0.15H2O)C，H，N。LCMS(APCI，M+H+)：192.4。
通过实施例1的方法，将中间体2c(210mg，0.514mmol)和醇43a(147.5mg，0.771mmol)偶联，从而得到灰白色粉末状43(57.3mg，22％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.53(br s，2H)，1.63(m，8H)，2.52(m，4H，部分被溶剂遮蔽)，2.74(m，1H)，[2.85(m)，3.00(m)1H总共]，[4.43(m)，4.64(brs)2H总共]，5.78(dd，J＝5.8，8.1Hz，1H)，7.35(m，7H)，8.07(br s，2H)，10.97(m，1H)，[12.24(br s)，12.49(br s)1H总共]。分析为(C27H30FN5O3·0.7H2O)C，H，N，F。LCMS(APCI，M+H+)：492.4。HRMS：[M+H]+计算结果为：492.24054；测试结果为：492.24017；误差为-0.76ppm。
实施例44：3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸1-甲基-3-苯基吡咯烷-3-基酯
化合物44a的制备：1-甲基-3-苯基-吡咯烷-3-醇
将3-苯基-吡咯烷-3-醇(2.01g，11.67mmol)、5.8mL 88％的甲酸水溶液和11.7mL 37％的甲醛水溶液的混合物在100℃的油浴中搅拌1.5小时，从而保持最高内部温度为86℃。冷却至室温后，将溶液用20mL二乙醚萃取，然后将剩余的水层用50％氢氧化钠水溶液碱化，从而使pH＝8。将碱性溶液用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物在硫酸镁上干燥、过滤、浓缩并通过硅胶色谱(采用1/19/80的浓氨水/EtOH/EtOAc洗脱)纯化，从而得到黄色液体状44a(260.4mg，12％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：2.02(m，1H)，2.08(m，1H)，2.29(s，3H)，2.63(d，J＝9.6Hz，1H)，2.71(m，2H)，2.79(d，J＝9.6Hz，1H)，5.21(s，1H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.3Hz，1H)。分析为(C11H15NO·0.16H2O)C，H，N。LCMS(APCI，M+H+)：178.4。
通过实施例1的方法，将中间体2c(201.1mg，0.49mmol)和醇44a(131mg，0.74mmol)偶联，从而得到浅黄色固体状44(72.1mg，30％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：[1.52(d，J＝9.3Hz)，1.76(J＝14.4Hz)6H总共]，2.24(septet，J＝7.3Hz，1H)，[2.30(s)，2.31(s)3H总共]，2.39(m，1H)，2.57(quint，J＝8.1Hz，1H)，2.76(m，1H)，2.85(t，J＝11.1Hz，1H)，3.22(t，J＝10.0Hz，1H)，[4.37(br s)，4.69(br s)2H总共]，7.21(m，1H)，7.32(m，6H)，8.08(m，2H)，10.97(br m，1H)，12.48(br m，1H)。 分析为(C26H28FN5O3·0.45H2O)C，H，N，F。LCMS(APCI，M+H+)：478.4。HRMS：[M+H]+计算结果为；478.2249；测试结果为：478.2240；误差为-1.83ppm。
实施例45：3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸(1S，2S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基丙酯
在室温下，将1M二(三甲基甲硅烷基)氨化锂在己烷中的溶液(1.17mL)加入(1S，2S)-2-二甲基氨基-1-苯基丙-1-醇(210mg，1.18mmol)在THF(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入5-(氯羰基)-3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯2c(200mg，0.49mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩至干燥。粗制产物通过制备-HPLC纯化，并冷冻干燥，从而得到白色固体状标题化合物45(20mg)，收率为0.4％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：0.81(d，J＝7.05Hz，3H)，1.58(s，2H)，1.71(s，3H)，1.88(d，J＝23.42Hz，1H)，2.48(s，6H)3.17-3.29(m，1H)，4.70(br.s.，J＝13.09Hz，2H)，5.69(d，J＝9.32Hz，1H)，7.20-7.34(m，3H)，7.35-7.46(m，4H)，8.03(dd，J＝8.81，5.29Hz，2H)。分析为(C26H30N5O3F.0.2HOAc.0.5H2O)C，H，N。HPLC：＞95％纯度。
实施例46：3-(苯甲酰氨基)-N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-碳酰胺
化合物46a的制备：[(1S)-2-(二甲基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]-氨基甲酸苄酯
依次将碳酸钾(285g，2.06mmol)和二甲胺盐酸盐(84.1g，1031mmol)加入(2S)-{[(苄基氧)羰基]氨基}(苯基)乙酸(196g，688mmol)、HBTU(261g，688mmol)和二氯甲烷(2.8L)的混合物中。将该反应混合物在40℃下加热整夜。冷却至室温后，将固体过滤，用乙酸乙酯(2×500mL)洗涤，并将滤液浓缩成残余物。将水(1L)加入残余物中，并将溶液保持在超声清洁器中2小时。将沉淀的固体收集，用水(4×300mL)、己烷(2×500mL)洗涤，并在真空下干燥24小时。将固体粗制产物溶于氯仿(300mL)中，并滤除未溶固体。将滤液浓缩至干燥，并将残余物溶于己烷/乙酸乙酯(2∶1)(250mL)中，并静置在室温下整夜。将所得晶体通过过滤收集，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)(100mL)洗涤，并在40℃的高真空下干燥24小时，从而得到白色结晶固体状46a(100.0g，47％)。1H NMR(CDCl3)δ：2.88(s，3H)，2.98(s，3H)，5.01(d，J＝12.2Hz，1H)，5.11(d，J＝12.2Hz，1H)，5.58(d，J＝7.5Hz，1H)，6.37(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32(m，10H)。
化合物46b的制备：(2S)-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基乙酰胺
将Pd/C(10％，9.0g)在乙酸乙酯中的浆液加入46a(80.0g，256mmol)在乙醇(1.2L)中的溶液中。将反应混合物在Parr装置中在氢气(40psi)下摇动整夜。通过在硅藻土上过滤除去催化剂。将过滤圆盘用乙醇(2×200mL)洗涤，将合并的滤液浓缩，从而得到白色固体状46b(40.2g，88％)。1HNMR(CDCl3)δ：2.85(s，3H)，2.99(s，3H)，4.72(s，1H)，7.33(m，5H)。
化合物46c的制备：N-[(2S)-2-氨基-2-苯基乙基]-N，N-二甲胺。
用冰水浴将在氮气氛下含有无水THF(2300mL)的烧瓶冰冻。加入氢化铝锂小球(59.0g，1555mmol)。在大约1小时内，将酰胺46b(123.0g，691mmol)在无水THF(800mL)中的溶液缓慢加入上述LAH悬浮液中。将所得反应混合物加热回流5小时，然后冷却至10℃。将冷却的反应混合物缓缓用饱和的硫酸钠水溶液(380mL)淬灭并搅拌整夜。将沉淀的固体滤出，并用乙酸乙酯(4×500mL)洗涤。将滤液浓缩至残余物，该残余物在硅胶柱(在氯仿中的10％甲醇，5％三乙胺)上纯化，从而得到浅黄色液体状46c(66.7g，59％)。1H NMR(CDCl3)δ：2.24(dd，J＝3.6，12.1Hz，1H)，2.29(s，6H)，2.47(dd，J＝10.6，12.1Hz，1H)，4.07(dd，J＝3.6，10.4Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.37(m，4H)。
在室温下，将二异丙基乙基胺(54μL，1.0当量)加入3-(苯甲酰氨基)-5-(氯羰基)-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯1c(120mg，0.31mmol)和N-[(2S)-2-氨基-2-苯基乙基]-N，N-二甲胺(76mg，1.5当量)在THF(3mL)中的溶液中。将反应混合物在回流下搅拌2小时，然后蒸发至干燥。将残余物溶于甲醇(1mL)和三乙胺(1mL)中，在室温下搅拌2小时，然后再次蒸发至干燥。粗制产物通过制备-HPLC纯化并冷冻干燥，从而得到白色泡沫状标题化合物46(27 mg)，收率20％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.60(s，3H)，1.67(s，3H)，2.42(s，6H)，2.56-2.70(m，1H)，2.84-3.02(m，1H)，4.55-4.71(m，2H)，5.01(dd，J＝10.36，4.04Hz，1H)，7.16(t，J＝7.20Hz，1H)，7.21-7.34(m，4H)，7.37-7.54(m，3H)，7.82-7.92(m，2H)。分析为(C25H30N6O2.1.0HOAc.0.6H2O)C，H，N。HPLC：＞95％纯度。
实施例57：N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]-6，6-二甲基-3-[(2-噻吩基羰基)氨基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-碳酰胺
化合物57a的制备：5-(氯羰基)-3-(噻吩-2-碳酰氨基)-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
通过实施例1c的方法，利用噻吩-2-碳酰氯由中间体I(g)制备标题化合物，收率为71％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm：1.51(t，J＝7.07Hz，3H)，1.56(s，6H)，4.60(q，J＝7.24Hz，2H)，5.03(s，2H)，7.17(dd，J＝4.93，3.92Hz，1H)，7.65(dd，J＝4.93，1.14Hz，1H)，7.69(dd，J＝3.79，1.26Hz，1H)，10.98(br.s.，1H)。
通过与实施46类似的过程，由57a制备标题化合物，收率为53％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.70(s，3H)，1.77(s，3H)，2.89(s，6H)，3.27(dd，J＝13.01，4.17Hz，1H)，3.44-3.53(m，1H)，4.67(d，J＝12Hz，1H)，4.76(d，J＝12Hz，1H)，5.33(dd，J＝11.62，4.04Hz，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.28-7.47(m，5H)，7.73-7.78(m，1H)，7.87-7.93(m，1H)。分析为(C23H28N6O2S·1HCl·1.25HOAc)C，H，N。LCMS(APCI，M+H+)：453.3。
实施例58：3-(苯甲酰氨基)-6，6-二甲基-N-[反式-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H）-碳酰胺
将异氰酸反式-2-苯基环丙酯(54μL，1.4当量)加入3-(苯甲酰氨基)-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯1b(85mg，0.26mmol)和三乙胺(109μL，3当量)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发至干燥。将残余物溶于甲醇(1mL)和三乙胺(1mL)中，在室温下搅拌19小时，并再次蒸发至干燥。粗制产物通过制备-HPLC纯化，并冷冻干燥，从而得到白色泡沫状标题化合物58(63mg)，收率为58％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.01-1.16(m，2H)，1.66(d，J＝3.54Hz，6H)，1.92-2.02(m，1H)，2.64-2.75(m，1H)，4.45(s，2H)，6.99-7.09(m，3H)，7.09-7.19(m，2H)，7.37-7.55(m，3H)，7.80-7.89(m，2H)。分析为(C24H25N5O2.0.1HOAc.0.6H2O)C，H，N，S。HPLC：＞95％纯度。
实施例59：3-(苯甲酰氨基)-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-碳酰胺
利用如下常规方法，生成各种形式的实施例59-63：
将一个3×6mm的搅拌棒、适当的氨基甲酰氯溶液1c(0.1M的THF溶液，80μmol，1.0当量)、适当的胺溶液(0.1M的THF溶液，80μmol，1.0当量)和DIPEA溶液(1M的THF溶液，80μmol，1.0当量)加入10×95mm的测试管中。将反应在80℃下搅拌16小时。加入MeOH(500μL)和TEA(500μL)，并将反应混合物在RT下搅拌整夜。蒸发溶剂，并将含有产物和DIPEA-HCl的残余物重新溶于DMSO中。通过超临界流体色谱法(SFC)纯化，从而得到所需产物59，收率为30％。1H NMR(500MHz，DMSO)δppm1.59(s，11H)1.92(s，1H)2.48(d，J＝2.47Hz，1H)2.50(s，1H)4.34(s，3H)4.45(s，4H)7.43(s，6H)7.96(s，3H)10.84(s，1H)12.41(s，1H)。LCMS(APCI，M+H+)：459。
实施例64：N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-3-(苯甲酰氨基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-碳酰胺
化合物64d的制备：2-氨基-2-苯基乙基氨基甲酸(S)-苄基酯
在0℃下，将SOCl2(785g，6.6mol)滴加到CH3OH(1.5L)中，然后，将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。在分批添加L-氨基-苯基-乙酸(250g，1.66mol)后，将混合物在室温下搅拌整夜。将混合蒸发至干燥，从而得到白色粉末状化合物。然后，将白色固体溶于1.5升甲苯中。然后滴加NH3H2O(875mL，28％)。将所得混合物在室温下搅拌30小时。将混合物蒸发至较小体积，并将沉淀物过滤并用无水醚洗涤，从而得到白色固体状化合物64a(120g，46％)。
将在无水CH2Cl2(1.5L)中的化合物64a(120g，0.81mol)和三甲胺(78g，0.77mol)滴加到三苯基甲基氯(214g，0.77mol)在无水CH2Cl2(200mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌整夜，TLC(CH2Cl2/MeOH 10∶1)表明，反应完全了。将混合物用水淬灭并用CH2Cl2(500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并蒸发得到浅黄色固体，该固体用醚洗涤，从而得到白色固体状化合物64b(300g，95％)。
在0℃下，向在无水乙醚(1.5L)中的化合物64b(300g，0.70mol)分批添加LiAlH4(300g，7.89mol)，然后将反应混合物温热至室温并搅拌60小时。TLC(戊烷/乙酸乙酯1∶1)表明，该反应完全。在-10℃下，将H2O(100mL)缓缓添加到反应混合物中，然后将所得混合物过滤，并蒸发得到浅黄色油。在0℃下，将该浅黄色油和在CH2Cl2(1.5L)的三乙胺(63.32g，0.58mol)滴加到CbzCl(98g，0.58mol)中。将反应混合物在室温下搅拌整夜。将混合物用水和盐水洗涤。将有机层蒸发至干燥，残余物通过柱色谱纯化，从而得到化合物64c(105g，56％)。
在0℃下，将化合物64c(150g，0.29mol)在CH3OH(200L)中的溶液滴加到HCl/CH3OH(200mL，7mol/L)中，混合物搅拌整夜。TLC(CH2Cl2/CH3OH 20∶1)表明，该反应完全。将反应混合物蒸发，直到固体沉淀。将固体过滤，并用乙酸乙酯洗涤，从而得到HCl盐形式的化合物64d(58.6g，74％)。H1NMR，dmso-d6δppm：8.8-8.6(m，3H，b)，7.55-7.15(m，10H)，4.97(s，2H)，4.45-4.25(m，1H)，3.60-3.40(m，2H)。
通过与实施例46类似的过程制备标题化合物64，收率为19％，不同之处在于，最后一步利用在MeOH中的10％Pd-C，使Cbz基团裂解。1HNMR(400MHz，MeOD)ppm：1.70(s，3H)，1.77(s，3H)，1.91(s，2H)，3.21-3.27(m，2H)，4.68-4.81(m，2H)，5.10(dd，J＝9.35，5.31 Hz，1H)，7.28-7.64(m，8H)7.93-7.99(m，2H)。分析为(C23H26N6O2·1.5H2O·1.0HOAc)C，H，N。LCMS(M+H+)：419.2。
实施例65：N-[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]-3-[(环丁基羰基)氨基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-碳酰胺
通过与实施例46类似的过程，利用(R)-1-苄基吡咯烷-3-基胺制备标题化合物65，收率为98％。1H NMR(dmso-d6)δ：1.52(s，3H)，1.60(s，3H)，1.76-1.81(m，1H)，1.88-1.97(m，1H)，2.03-2.07(m，2H)，2.14-2.23(m，4H)，2.26-2.45(m，4H)，3.19-3.27(m，2H)，4.48-4.55(m，2H)，4.98(s，1H)，6.38(s，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，10.23(s，1H)，12.25(s，1H)；分析为(C23H32N6O2.1.5 H2O·0.1 EtOAc)C，H，N。HRMS[M+H]+计算分析结果为：425.2660；测试结果为：425.2668。
实施例66：N-{5-[4-(二甲基氨基)-3-苯基丁酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-氟苯甲酰胺
向4-(二甲基氨基)-3-苯基丁酸(257.1mg，1.24mmol)(根据Iwao，Junichi，Jpn，Tokkyo Koho(1969)，JP44027218制备)和HATU(542.2mg，1.43mmol)在THF(4mL)中的混合物加入2b(373.7mg，1.08mmol)和Et3N(0.53mL，3.8mmol)在THF(4mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌6小时。然后在减压下除去溶剂。将所得残余物溶于MeOH(5mL)和Et3N(5mL)中，并在室温下搅拌4小时。除去溶剂后，使残余物进行制备HPLC纯化，从而得到66(100mg，20％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.59(s，3H)，1.75(s，3H)，2.50(m，6H)，2.68-2.85(m，2H)，2.93-3.06(m，2H)，3.49-3.59(m，1H)，4.57(d，J＝12Hz，1H)，4.75(d，J＝12Hz，1H)，7.21-7.39(m，7H)，7.98-8.04(m，2H)。分析为(C26H30FN5O2·0.8H2O·0.8HOAc)C，H，N。LCMS(M+H+)：464.2。
实施例67：N-{5-[3-(4-氯苯基)-4-(二甲基氨基)丁酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}苯甲酰胺
根据与实施例66相同的过程，制备标题化合物67，收率为21％。根据Iwao，Junichi，Jpn.Tokkyo Koho(1969)，JP44027218制备4-(二甲基氨基)-3-(4-氯苯基)丁酸。67：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.51(s，3H)，1.66(s，3H)，2.41(s，6H)，2.58-2.65(m，1H)，2.69-2.77(m，1H)，2.81-2.94(m，2H)，3.41-3.49(m，1H)，4.54(d，J＝12.38Hz，1H)，4.68(d，J＝12.38Hz，1H)，7.22-7.28(m，4H)，7.40-7.54(m，3H)，7.82-7.87(m，2H)。分析为(C26H30ClN5O2·0.95H2O·0.7HOAc)C，H，N。LCMS(M+H+)：482.2。
实施例68：6，6-二甲基-3-[(1，3-噻唑-4-基羰基)氨基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙酯
化合物I(l)的制备：3-氨基-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯二盐酸盐
将4M HCl在二氧杂环己烷中的溶液(155mL)滴加到搅拌着的I(g)(40.00g，123.3mmol)在乙醇(270mL)中的浆液中。将所得澄清的溶液在室温下搅拌整夜。将反应混合物在真空下浓缩，并将残余物与己烷(300mL)一起搅拌30分钟。将固体产物通过过滤收集，用己烷(2×100mL)洗涤，并在40℃下真空干燥，从而得到白色固体状二盐酸盐I(L)(35.80g，98％)。1H NMR(300MHz，dmso-d6)δ：1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.59(s，6H)，4.09(t，J＝4.7Hz，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，10.14(s，2H)。
化合物68a的制备：5-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯
在室温、氮气氛下，将三乙胺(26.30g，260.0mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(27.00g，130.0mmol)加入搅拌着的(S)-2-二甲基氨基-1-苯基-乙醇(1d，21.50g，130.0mmol)在1，2-二氯乙烷(500mL)中的溶液中。将溶液在50℃下搅拌整夜。然后，加入总共16.8g(130.0mmol)的二异丙基乙基胺，然后加入I(L)(17.90g，60.25mmol)。在50℃下继续搅拌12小时。冷却至室温后，将溶液用二氯甲烷(1.5L)稀释，用水(2×1.0L)和盐水(1.0L)洗涤，然后在硫酸钠上干燥。还可以以同样的规模制备另一批次的产物。在后处理过程中，将两批次合并。过滤并蒸发后，进行快速色谱(4.75％MeOH/0.25％NEt3/95％DCM)，从而得到浅黄色胶质油状68a(5.00g，10％)。1H NMR(CDCl3，旋转异构体的混合物，仅报道了主要形式的化学位移)δ：1.45(t，J＝7.1Hz，3H)，1.63(s，3H)，1.72(s，3H)，2.29(s，3H)，2.36(s，3H)，2.55-2.63(m，1H)，2.88(dd，J＝13，8.3Hz，1H)，4.29(q，J＝13Hz，1H)，4.51(q，J＝7.1Hz，2H0，5.44(d，J＝10.7Hz，1H)，5.8-5.95(m，1H)，7.25-7.42(m，5H)。LCMS(APCI，M+H+)416。
在室温下，将噻唑-4-碳酰氯(1.5当量)加入(S)-5-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯68a(150mg，0.36mmol)和三乙胺(100μL，2当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发至干燥。将残余物溶于甲醇(1mL)和三乙胺(1mL)中，在室温下搅拌19小时，并再次蒸发至干燥。粗制产物通过制备-HPLC纯化，并冷冻干燥，从而得到白色泡沫状标题化合物68(20mg)，收率为12％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.61(s，3H)，1.72(s，3H)，2.43(s，6H)，2.62(dd，J＝13.72，3.15Hz，1H)，3.03(dd，J＝13.60，9.82Hz，1H)，4.77-4.84(m，1H)，4.87-4.94(m，1H)，5.92(dd，J＝9.57，3.02Hz，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.35-7.48(m，4H)，8.43(d，J＝1.26Hz，1H)，9.08(d，J＝2.01Hz，1H)。分析为(C22H26N6O3S.0.1HOAc.0.5H2O)C，H，N，S。HPLC：＞95％纯度。
实施例69：6，6-二甲基-3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]氨基}-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙酯
化合物69a的制备
在0℃下，将草酰氯(oxalyl chloride)(305mg，0.21mL，2.4mmol)和1滴DMF先后加入1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(100.9mg，0.8mmol)在CH2Cl2(8mL)中的悬浮液中。将混合物在25℃下搅拌2天。将所有溶剂真空除去，从而得到粗制69a。
将(S)-5-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯68a(100mg，0.24mmol)和二异丙基乙基胺(0.42mL)的CH2Cl2溶液加入粗制69a中。将混合物在25℃下搅拌18小时。真空除去所有溶剂。将残余物再次溶于MeOH-三乙胺共溶剂(2mL，1∶1v/v)中。将该溶液在25℃下搅拌16小时。将所有溶剂蒸发。残余物通过制备HPLC纯化，从而得到白色固体状标题化合物69(40mg，总收率37％)。1H NMR(dmso-d6)δ：1.44(s，3H)，1.57(s，3H)，2.83-2.86(m，6H)，3.03(m，2H)，3.68(s，3H)，4.60(d，J＝13.3Hz，1H)，4.84(d，J＝13.4Hz，1H)，6.08(d，J＝7.3Hz，1H)，7.3-7.4(m，5H)，7.75(s，1H)，7.78(s，1H)。LCMS[M+H]+：452。分析为(C23H29N7O3·1.75H2O·1.7TFA)C，H，N。
实施例70：3-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}-6，6-二甲基-N-[反式-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-碳酰胺
化合物70a的制备：3-氨基-6，6-二甲基-5-({[反式-2-苯基-环丙基]氨基}羰基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
将化合物I(g)(5.30g，16.3mmol)溶于20.4mL 4.0M HCl/二氧杂环己烷溶液(81.7mmol)中，并在室温下搅拌2.5小时。然后将溶液蒸发至干燥，将粗制胺盐酸盐I(l)残余物悬浮于50mL二氯甲烷中。将悬浮液在冰/盐浴(-13℃冰浴温度)中冷却。依次添加二异丙基乙基胺(9.95mL，57.1mmol)和异氰酸反式-2-苯基环丙酯(2.60g，16.3mmol)。将所得混合物在-10℃下搅拌1小时。蒸发二氯甲烷后，残余物在乙酸乙酯(50mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)和去离子水(20mL)的混合物之间分配。将水层用乙酸乙酯(20mL)反萃取，并将合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩，从而得到6.67g灰白色泡沫状粗制产物。在乙腈中研磨，从而得到白色粉末状纯70a(5.82 g，86％)。1H NMR(dmso-d6)δ：1.03(m，1H)，1.19(m，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.55(d，J＝2.8Hz，6H)，1.91(m，1H)，2.74(m，1H)，4.09(d，J＝11.6Hz，1H)，4.13(d，J＝11.9Hz，1H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，6.32(d，J＝2.8Hz，1H)，6.52(s，2H)，7.10(d，J＝7.1Hz，2H)，7.14(d，J＝7.3Hz，1H)，7.24(t，J＝7.4Hz，2H)。分析为(C20H25N5O3·0.6 CH3CN·0.3 H2O)C，H，N。LCMS(APCI，M+H+)：384.2。
先后将二异丙基乙基胺(98.2μL，0.56mmol)和(4-氟苯基)-乙酰氯(54.5mg，0.310mmol)加入70a(108.1mg，0.282mmol)在二氯甲烷(0.9mL)中的室温溶液中。将混合物在室温下搅拌23小时。加入三乙胺(2.5mL)和甲醇(2.5mL)，并继续搅拌3天。蒸发至干燥后，粗制产物通过硅胶色谱(采用70％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，从而得到白色固体状70(38.9mg，30％)。1H NMR(dmso-d6)δ：0.99(q，J＝7.3Hz，1H)，1.21(quint，J＝4.7Hz，1H)，1.58(s，6H)，1.90(m，1H)，2.72(m，1H)，3.59(s，2H)，4.32(s，2H)，6.38(d，J＝3.0Hz，1H)，7.11(m，5H)，7.23(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31(dd，J＝5.7，8.3Hz，2H)，10.65(s，1H)，12.29(s，1H)。分析为(C25H26FN5O2·0.55 H2O)C，H，N，F。HRMS：[M+H]+计算结果为：448.2143；测试结果为：448.2138；误差为1.12ppm。
实施例71：N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]-6，6-二甲基-3-[(1，3-噻唑-2-基羰基)氨基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-碳酰胺
化合物71a的制备：(2-异氰酸酯基-2-苯基-乙基)-二甲基-胺
在20分钟内，将二异丙基乙基胺(23.6g，182.26mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液滴加到冷却(0℃)且搅拌着的三光气(27.1g，91.32mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中。然后，将胺46c(15.0g，91.32mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液滴加到棕色的反应混合物中，同时保持温度低于10℃。将所得混合物的冷却浴移开，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩得到残余物，与在己烷(50mL)中的10％DCM一起搅拌，然后将固体沉淀物71a通过过滤分离并用于下一步反应，而并未进行进一步纯化。(注意：所得固体产物在氮气下储存)。1H NMR(300MHz，dmso-d6)：δ3.29(s，3H)，3.38(s，3H)，3.68(t，J＝10.1Hz，1H)，4.42(dd，J＝11.5，6.5Hz，1H)，5.35(dd，J＝9.6，6.2Hz，1H)，7.4-7.6(m，5H)。
化合物71b的制备：3-氨基-5-({[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基-]氨基}羰基)-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
依次将二异丙基乙基胺(74mL，420.1mmol)和71a(17.1g，75.71mmol)加入冷却(0℃)且搅拌着的I(L)(25.0g，84.12mmol)浆液中。在室温、氮气下搅拌10小时后，将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并用水(2×100mL)洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。将所得粗制产物在硅胶柱(10％MeOH/DCM)上纯化，从而得到浅黄色固体状71b(23.0g，73.7％)。M.p：96-97℃。1H NMR(300MHz，dmso-d6)：δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.51(s，3H)，1.57(s，3H)，2.19(s，6H)，2.40(m，1H)，2.60(m，1H)，4.23(m，2H)，4.35(q，J＝6.7Hz，2H)，4.78(m，1H)，6.00(d，J＝6Hz，1H)，6.55(s，2H)，7.18-7.40(m，5H)。LCMS(APCI，M+H+)：415。
在室温下，将噻唑-2-碳酰氯(1.5当量)加入3-氨基-5-({[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基-]氨基}羰基)-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯71b(150mg，0.36mmol)和三乙胺(100μL，2当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发至干燥。将残余物溶于甲醇(1mL)和三乙胺(1mL)中，在室温下搅拌19小时，然后再次蒸发至干燥。粗制产物通过制备-HPLC纯化，并冷冻干燥，从而得到白色泡沫状标题化合物71(70mg)，收率为43％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.68(s，3H)，1.75(s，3H)，2.41(s，6H)，2.55(dd，J＝12.84，4.28Hz，1H)，2.94(dd，J＝12.59，10.83Hz，1H)，4.69-4.82(m，2H)，5.05(dd，J＝10.70，4.41Hz，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.30-7.42(m，4H)，7.94(d，J＝3.02Hz，1H)，8.04(d，J＝3.02Hz，1H)。分析为(C22H27N7O2S.0.2HOAc.1.2H2O)C，H，N，S。HPLC：＞95％纯度。
实施例72：N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]-6，6-二甲基-3-[(1，3-噻唑-4-基羰基)氨基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-碳酰胺
在室温下，将噻唑-4-碳酰氯(1.5当量)加入3-氨基-5-({[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基-]氨基}羰基)-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯71b(150mg，0.36mmol)和三乙胺(100μL，2当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发至干燥。将残余物溶于甲醇(1mL)和三乙胺(1mL)中，在室温下搅拌19小时，然后再次蒸发至干燥。粗制产物通过制备-HPLC纯化，并冷冻干燥，从而得到白色泡沫状标题化合物72(55mg)，收率为34％。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：1.68(s，3H)，1.75(s，3H)，2.49(s，6H)，2.68(dd，J＝12.97，4.66Hz，1H)，3.01(dd，J＝12.59，10.83Hz，1H)，4.69-4.81(m，2H)，5.09(dd，J＝10.70，4.41Hz，1H)，7.25(t，J＝7.05Hz，1H)，7.30-7.44(m，4H)，8.41(d，J＝1.51Hz，1H)，9.08(d，J＝2.01Hz，1H)。分析为(C22H27N7O2S.0.5HOAc.0.5H2O)C，H，N，S。HPLC：＞95％纯度。
使用类似的方法制备如下实施例73-95。
化合物89a的制备：(R)-5-叔丁基2-乙基6，6-二甲基-3-(四氢呋喃-2-碳酰氨基)吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯
将(R)-四氢呋喃-2-羧酸(1.39g，12.0mmol)溶于二氯甲烷(24mL)中，并冷却至0℃。先后滴加草酰氯(4.57g，36.0mmol)和DMF(25μL)。在0℃下搅拌3小时后，将溶液浓缩至干燥，然后与DME(2×5mL)旋转蒸发(rotavop)，从而除去残余的草酰氯，然后再溶于DME(8.0mL)中。在另一烧瓶中，将5-叔丁基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯I(G)(1.95g，6.0mmol)和二异丙基乙基胺(2.09mL，12.0mmol)溶于二氯甲烷(8.0mL)中并冷却至0℃。滴加酰氯溶液，这使得发烟，并使内部温度升至15℃。反应在0℃下进行5小时。先后采用NaHCO3和DME以及采用硅胶柱进行水后处理，从而得到白色泡沫状89a(2.2572g，86％)。1HNMR(300MHz，dmso-d6)δ1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，[1.42(s)，1.45(s)，9H总共]，1.57(dd，J＝2.8，6.6Hz，6H)，1.86(m，2H)，1.96(m，1H)，2.23(m，1H)，3.91(m，2H)，4.47(m，5H)，10.80(s，1H)。LCMS(APCI，M+H+)：423。分析为(C20H30N4O6·0.15EtOAc)C，H，N。
还制备如下实施例。
实施例110：(S)-3-(6-氯-2-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-N-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H，4H，6H)-碳酰胺
将一个3×6mm的搅拌棒、化合物71b(0.1M的CH2Cl2溶液，80μmol，1.0当量)、DIPEA溶液(2M的CH2Cl2溶液，160μmol，2.0当量)和6-氯-2-氟-3-甲基苯甲酰氯(0.1M的CH2Cl2溶液，160μmol，2.0当量)加入13×100mm的测试管中。将反应封盖在RT下搅拌12小时。加入NaOH(1M，1000μmol，12.5当量)，并将反应混合物搅拌15分钟。离心后，除去顶层。蒸发有机层。加入MeOH(500μL)和TEA(500μL)，并将反应混合物在RT下搅拌整夜。蒸发溶剂，并将残余物再溶于DMSO中。1H NMR(500 MHz，D2O)dppm1.52(s，3H)1.59(s，3H)2.13(s，6H)2.21(s，3H)2.34(dd，J＝12.22，5.63Hz，1H)2.59(dd，J＝12.91，10.16Hz，1H)4.48(d，J＝11.81Hz，1H)4.52(d，J＝12.09Hz，1H)4.81(q，J＝5.77Hz，1H)6.18(br.s.，1H)7.14(t，J＝7.55Hz，1H)7.21-7.27(m，3H)7.28-7.38(m，3H)。LCMS：M+H+：513.2。
还通过前述方法制备如下化合物。
实施例121：3-(4-氟苯甲酰氨基)-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H，4H，6H)-羧酸(S)-2-(甲氨基)-1-苯基乙酯
在0℃下，将氯甲酸1-氯乙酯(133μL，3当量)加入化合物2(194mg，0.406mmol)和1，8-二(二甲基氨基)萘(34.8mg，0.4当量)在2mL1，2-二氯乙烷中的溶液中。将反应混合物在回流下搅拌1小时，然后蒸发至干燥。将残余物溶于1mL甲醇和1mL 2N LiOH中，在回流下搅拌1小时，再次蒸发至干燥。粗制产物通过制备HPLC纯化并冷冻干燥，从而得到白色泡沫状标题化合物(51mg)，收率为28％。1H NMR(400MHz，MeOD)d ppm1.62(s，3H)1.73(s，3H)2.59(s，3H)3.05(dd，J＝13.22，3.40Hz，1H)3.27(dd，J＝13.09，9.57Hz，1H)4.75-4.83(m，1H)4.92(m，1H)5.91(dd，J＝9.57，3.53Hz，1H)7.22-7.31(m，2H)7.31-7.38(m，1H)7.38-7.48(m，4H)8.01-8.08(m，2H)。分析为(C24H26N5O3F.0.4HOAc.0.7H2O)C，H，N。
生物测试，Ki数据，细胞试验数据和体内疗效数据
重组PAK4激酶域(PAK4 KD)的克隆、表达和纯化：通过PCR，由EST克隆(#12)(购自Research Genetics)将PAK4的cDNA编码扩增。在PCR中，P33(ACATATG TCC CATGAGCAGT TCCGGGCTGCCCTGCAGCT)和P34(CTCA TGGGTGCTTC AGCAGCTCGGCTGCCGTGGC)分别用作5’引物和3’引物。将经PCR扩增的产物克隆成Topo载体(Invitrogen Inc.)并通过DNA测序来验证。然后，将PAK4 KD亚克隆成表达质粒pET28a(+)、pET24a(+)或pGST4.5。将含有PAK4 KD的重组质粒转化到BL21(DE3)细胞中用于重组蛋白质表达。通过在27℃下将IPTG加入细胞中来诱导PAK4 KD的生成。然后将细胞采集并溶解，用于蛋白质纯化。Ni-NTA柱(pET28a(+)、pET24a(+))和谷胱甘肽柱(pGST4.5)用于纯化。然后，将纯化的蛋白质进行凝血酶实验，从而从表达质粒从裂解固有的N-终止标签，因而得到用于本发明Ki试验的PAK4 KD。PAK4激酶域酶试验条件：通过PAK4 KD催化磷酸酯残基由三磷酸核苷转移到可商购多肽的氨基酸侧链(氨基酸序列EVPRRKSLVGTPYWM)的能力，来测定其酶活性。由ATP转化成ADP伴有催化反应。PAK4 KD催化由ATP生成ADP的过程与通过丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)的活化的NADH的氧化相关。利用与Biomec FX联用的Molecular DevicesSPECTRAMAX 190通过在340nm(e340＝6.22cm-1mM-1)处吸收的减少来监测NADH到NAD+的转化。典型的反应溶液包括2mM磷酸烯醇丙酮酸盐(phosphoenol pyruvate)、0.35mM NADH、10mM MgCl2、1mM DTT、0.4mM多肽(EVPRRKSLVGTPYWM)、0.04mM ATP、1单位/mL PK、1单位/mL LDH、0.01％Tween 20的50mM HEPES溶液，pH7.5。通过添加25nM的PAK4 KD来引发试验。基于不同抑制剂浓度下的抑制剂的抑制百分数的倍数，来计算本发明每种化合物(抑制剂)的PAK kD的Ki。多肽(氨基酸序列EVPRRKSLVGTPYWM)购自American Peptide Company。NADH、MgCl2、HEPES、DTT、ATP和PK/LDH购自Sigma。Tween 20购自Calbiochem。
三明治ELISA方法(sandwich ELISA method)用于测量PAK4激酶在全细胞中的活性。可以通过监测磷酸特异性抗体(phosphospecific antibody)与GEF-H1b的结合，来确定GEF-H1b的PAK4-依赖性磷酸化作用的水平。经修饰的HEK 293细胞系用于生物试验，并且其已被设计来过表达PAK4的GEF-H1b和激酶域(KD)。可通过四环素(Trex system，Invitrogen)诱导这个细胞系中的PAK4的KD。这个细胞系的名称被命名为TR-293-KDG。为了在GEF-H1中构建磷酸化事件，采用强力霉素诱导细胞表达PAK4KD。阴性对照孔未被诱导。由阻碍上述磷酸化时间的能力来测量待选物质的疗效。
通过如下方法制备ELISA板：将各板用捕集抗体(α-HA-标记的小鼠单克隆抗体)预涂敷，用BSA封闭，并在0.1％tween 20的三羟甲基氨基甲烷缓冲的盐水(TBST)溶液中洗涤。在组织培养板(采用聚-D-赖氨酸预涂)上播种TR-293-KDG细胞。采用强力霉素诱导TR-293-KDG细胞表达PAK4KD整夜，并且随后&同时用待选物质或稀释剂处理另外3小时，继续暴露。然后，将细胞用补充有蛋白酶抑制剂的修正RIPA缓冲液溶解。然后，将新鲜的全细胞溶解物掺入加入ELISA板中2小时。在所有随后步骤之间，将板用TBST洗涤4次。加入探测抗体(识别GEF-H1b上的磷-特异性eptitope)1小时，接着加入与酶链接的山羊α-野兔第二抗体45分钟。采用过氧化物对与酶链接的抗体进行染色。诱导30分钟后，采用分光光度计对在405nm下的ABTS(Moss Inc)的吸收率进行读数。通过S形曲线拟合利用四参数分析来计算EC50数值。
实施例1-121化合物的PAK4激酶域的Ki数据和PAK4细胞试验的EC50数据。
| 实施例# | Ki数据(nM) | EC50(nM) |
| 1 | 10.1 | 10.7 |
| 2 | 16.7 | 9.7 |
| 3 | 42.1 | 50.0 |
| 4 | 68.0 | 14.6 |
| 5 | 14.4 | 271 |
| 6 | 30.9 | 27.9 |
| 7 | 314 | 230 |
| 8 | 124 | 7.4 |
| 9 | 96.4 | 13.3 |
| 10 | 75 | 7.2 |
| 11 | 101 | 15.7 |
| 12 | 95.5 | 3.27 |
| 13 | 109 | 3.9 |
| 14 | 356 | |
| 15 | 145 | 16.1 |
| 16 | 118 | 17.9 |
| 实施例# | Ki数据(nM) | EC50(nM) |
| 17 | 259 | 110 |
| 18 | 23.3 | 28.3 |
| 19 | 7.87 | 67.8 |
| 20 | 8.13 | 80.2 |
| 21 | 24.8 | 37.6 |
| 22 | 17.4 | 14.8 |
| 23 | 122 | 3.90 |
| 24 | 63.7 | 140 |
| 25 | 78.6 | 153 |
| 26 | 278 | 244 |
| 27 | 82.1 | 79.9 |
| 28 | 73.2 | 280 |
| 29 | 27.1 | 419 |
| 30 | 106 | 2090 |
| 31 | 858 | 230 |
| 32 | 57.1 | 162 |
| 33 | 220 | |
| 34 | 510 | 60 |
| 35 | 92.3 | 216 |
| 36 | 103 | 315 |
| 37 | 564 | |
| 38 | 43.2 | 113 |
| 39 | 47.5 | 15.3 |
| 40 | 64.9 | 152 |
| 41 | 786 | |
| 42 | 955 |
| 实施例# | Ki数据(nM) | EC50(nM) |
| 43 | 58.1 | 439 |
| 44 | 800 | |
| 45 | 318 | 21.1 |
| 46 | 33.6 | 32.1 |
| 47 | 54.2 | 34.7 |
| 48 | 98.3 | 36.4 |
| 49 | 193 | 90.8 |
| 50 | 33.8 | 335 |
| 51 | 118 | 20.3 |
| 52 | 354 | 242 |
| 53 | 210 | 28.0 |
| 54 | 41 | 353 |
| 55 | 13.6 | 148 |
| 56 | 6.9 | 37.1 |
| 57 | 11.3 | 16.0 |
| 58 | 96.0 | |
| 59 | 448 | |
| 60 | 267 | |
| 61 | 444 | |
| 62 | 308 | |
| 63 | 178 | |
| 64 | 19.3 | 4000 |
| 65 | 849 | |
| 66 | 556 | |
| 67 | 193 | |
| 68 | 48.2 | 34.1 |
| 实施例# | Ki数据(nM) | EC50(nM) |
| 69 | 149 | 226 |
| 70 | 223 | |
| 71 | 101 | 84.1 |
| 72 | 93.8 | 362 |
| 73 | 354 | 200 |
| 74 | 475 |
| 75 | 73.1 | 115 |
| 76 | 468 | |
| 77 | 345 | 167 |
| 78 | 284 | |
| 79 | 96 | 2120 |
| 80 | 756 | 12 |
| 81 | 240 | 104 |
| 82 | 434 | 301 |
| 83A | 560 | |
| 83B | 36.2 | 5 |
| 84A | 70 | 16 |
| 84B | 396 | |
| 85 | 143 | 4 |
| 86 | 68.7 | 18 |
| 87 | 67.3 | |
| 88 | 35.6 | 88 |
| 89 | 156 | 10 |
| 90 | 251 | 4 |
| 91 | 286 | |
| 92 | 345 | 103 |
| 实施例# | Ki数据(nM) | EC50(nM) |
| 93 | 335 | 178 |
| 94 | 161 | 413 |
| 95 | 137 | 127 |
| 96 | 12.5 | 59 |
| 97 | 110 | 1510 |
| 98 | 19.5 | 1080 |
| 99 | 67.9 | 423 |
| 100 | 108 | 178 |
| 101 | 113 | 4000 |
| 102 | 621 | |
| 103 | 512 | |
| 104 | 89 | 9 |
| 105 | 121 | 4000 |
| 106 | 412 | |
| 107 | 260 | |
| 108 | 70 | 1150 |
| 109 | 176 | |
| 110 | 81.7 | |
| 111 | 1μM下抑制42％ | |
| 112 | 1μM下抑制66％ |
| 113 | 1μM下抑制65％ | |
| 114 | 1μM下抑制70％ | |
| 115 | 20.8 | 4000 |
| 实施例# | Ki数据(nM) | EC50(nM) |
| 116 | 212 | 50 |
| 117 | 357 | 8.8 |
| 118 | 226 | |
| 119 | 260 | 52 |
| 120 | 463 | |
| 121 | 16.2 | 124 |
实施例2的化合物3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙酯对无胸腺小鼠中的HCT116人类结肠直肠癌肿瘤异种移植物具有体内肿瘤生长抑制作用。下文中提供了细节。
材料和制备：HCT116细胞系得自American Type CultureColletion(ATCC，Bethesda，MD)。细胞生长为在McCoy介质中的各个单层，McCoy介质补充10％的FBS(来自Life Technologies，Inc.，Bethesda，MD)并保持在37℃的5％CO2的潮湿气氛下。通过0.05％胰岛素-EDTA的培养在融合附近采集肿瘤细胞，从而移植到无胸腺小鼠中。细胞在450Xg下成粒5-10分钟，并将细胞小粒再次悬浮于采用50％matrigel补充的无血清McCoy媒介中。在0天，将肿瘤细胞(1×106细胞/动物)移植到每只小鼠的后胁区域中，并在施予各个实验的化合物以前使其生长到指定尺寸。
抑制肿瘤生长：当肿瘤达到约200mm3的尺寸时，开始治疗。以口服强饲法施予实施例2的化合物或载剂(甲基纤维素，MC)，每天或隔天10mL/kg。利用Vernier测径器测量肿瘤，并且利用公式长度×宽度2×0.4来计算肿瘤的体积。在选定天测量肿瘤体积，每组12只动物的中值肿瘤体积表示为中值±SEM。研究结束时(第39天)，对于采用实施例2治疗的各组，肿瘤生长抑制作用的最高百分率被计算为100×(肿瘤体积最终-肿瘤体积初始)，对于载剂组，被结算为100×(肿瘤体积最终-肿瘤体积初始)，并且当中值肿瘤体积达到1250mm3时，肿瘤生长延缓被计算为：中值肿瘤体积治 疗组-中值肿瘤体积对照组。
延缓肿瘤生长：当在第11天肿瘤达到～200mm3时开始采用实施例2的化合物进行治疗，并且持续28天，直到对照组的肿瘤达到评估尺寸(1250mm3)。为了评估延缓肿瘤生长，继续测量肿瘤，直到治疗组的肿瘤达到评估尺寸(1250mm3)。将实施例2的化合物以10mL/kg体积的MC溶液形式通过口服强饲施予患有肿瘤的小鼠，并且与以相同体积仅施予载体相比较。与采用载剂治疗的对照组相比，以50mg/kg/天或75mg/kg/隔天的量口服实施例2的化合物，在统计学上分别具有50％或37％的显著肿瘤生长抑制作用(p＝0.05)(图1)。另外，观察到以50mg/kg/天或75mg/kg/隔天的剂量水平，肿瘤生长分别延缓了12.2天或9.8天。在整个28天治疗循环过程中被施予实施例2化合物的小鼠通常看起来健康并且持续增重。
实施例2的化合物3-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙酯的肿瘤生长抑制作用和肿瘤生长延缓结果总结在下表和图1中。
| 终点 | 参数 | 50mg/Kg QD | 75mg/Kg/QOD |
| 抑制肿瘤生长(TGI) | ％TGImaxd39 | 50.0 | 36.6 |
| 延缓肿瘤生长 | T-C1250mm3(天) | 12.2 | 9.8 |
由图1可见，实施例2的化合物抑制/延缓无胸腺小鼠中的HCT116人类结肠直肠癌肿瘤异种移植物的生长。当在第11天肿瘤的平均尺寸达到200mm3时开始以50mg/kg/天(QD)或75mg/kg/隔天(QOD)的量口服实施例2的化合物，并且持续到第39天停止治疗。在选定天数测量肿瘤体积，每组10只动物的中值肿瘤体积为中值±SEM。*在选定时间点，50&75mg/kg组与载剂对照组比较而言的ANOVA p＜0.01。
Claims (14)
1.式III化合物，
其中：
B为-O-、-NRt-或-CHRt-，其中Rt为H或C1-C3烷基；
R1选自C1-C8烷基、-(C1-C3亚烷基)m-苯基、-(C3-C5亚环烷基)-苯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C10环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C5-C10环烯基)、-(C1-C3亚烷基)m-(3-10元杂环基)、-(C3-C5亚环烷基)-(3-10元杂环基)、-(C1-C3亚烷基)m-(5-12元杂芳基)和-(C3-C5亚环烷基)-(5-12元杂芳基)，并且R1可选被1-6个选自-(C1-C3亚烷基)m-卤素、-(C1-C3亚烷基)m-羟基、-(C1-C3亚烷基)m-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-(C1-C3亚烷基)m-(C1-C6烷氧基)、-(C1-C3亚烷基)m-NH2、-(C1-C3亚烷基)m-(C1-C6烷氨基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C5环烷基)和-(C1-C3亚烷基)m-(3-5元杂环基)的基团进一步取代，并且所述C3-C5环烷基和所述3-5元杂环基可选被1-3个选自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基和氧代的基团进一步取代；
每个R2和R3各自独立地为C1-C3烷基，或者R2和R3，与R2和R3连接的碳原子一起，形成C3-C4亚环烷基；
R8为-(C1-C6亚烷基)m-NRpRq，其中，每个Rp和Rq各自独立地为H、C1-C3烷基，或者Rp和Rq，与它们连接的氮原子一起，形成环，所述环选自3-7元杂环基和5-7元杂芳基，所述环可选被1-6个选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代；
R9选自C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、苯基、-(C1-C3亚烷基)-苯基、C10-C12芳基、C3-C12环烷基、-(C1-C3亚烷基)-(C3-C12环烷基)、C4-C12不饱和非芳族碳环基、-(C1-C3亚烷基)-(C4-C12不饱和非芳族碳环基)、3-12元杂环基、-(C1-C3亚烷基)-(3-12元杂环基)、5-12元杂芳基和-(C1-C3亚烷基)-(5-12元杂芳基)，并且每个R9各自独立地可选被1-6个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)-NH2、-(C1-C6亚烷基)-NH2、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氨基)、C1-C6烷氨基和CN的基团进一步取代；并且
每个m各自独立地为0或1；
或其药学上可接受盐。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，R2为甲基；R3为甲基；B为-O-、-NH-或-CH2-；R1选自C1-C8烷基、苯基、-(C1-C3亚烷基)-苯基、-(亚环丙基)-苯基、C3-C10环烷基、-(C1-C3亚烷基)-(C3-C10环烷基)、3-10元杂环基、-(C1-C3亚烷基)-(3-10元杂环基)、-(亚环丙基)-(3-10元杂环基)、5-12元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)-(5-12元杂芳基)和-(亚环丙基)-(5-12元杂芳基)，并且R1可选被1-6个选自F、Cl、羟基、CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基和-(C1-C3亚烷基)m-(C1-C6烷氧基)的基团进一步取代。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，R8为-(C1-C6亚烷基)m-NRpRq，其中每个Rp和Rq各自独立地为H或C1-C3烷基。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，R8选自-CH2-N-(CH3)2、-CH2-NH-CH3和-CH2-NH2。
5.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，R8为-(C1-C6亚烷基)m-NRpRq，并且Rp和Rq，与它们连接的氮原子一起，形成3-7元杂环基，所述3-7元杂环基可选被1-6个选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3全氟烷基的基团进一步取代。
6.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，R9选自C1-C8烷基、苯基、-(C1-C3亚烷基)-苯基、5-6元杂芳基和3-7元环烷基，并且每个R9各自独立地可选被1-6个选自F、Cl、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-OH、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)m-(C1-C6烷氧基)和CN的基团进一步取代。
7.一种选自如下的化合物，
或其药学上可接受盐。
8.一种选自如下的化合物：
或其药学上可接受盐。
9.一种选自如下的化合物：
或其药学上可接受盐。
10.一种如下的化合物，
或其药学上可接受盐。
11.一种药物组合物，所述组合物包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐。
12.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐在制造用于治疗哺乳动物中异常细胞生长的治疗试剂中的用途。
13.一种抑制PAK4蛋白激酶的方法，所述方法包括：使所述PAK4激酶与权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐接触，上述方法是用于非治疗目的的。
14.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐在制造用于抑制PAK4蛋白激酶的治疗试剂中的用途。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75334905P | 2005-12-21 | 2005-12-21 | |
| US60/753,349 | 2005-12-21 | ||
| US86493206P | 2006-11-08 | 2006-11-08 | |
| US60/864,932 | 2006-11-08 | ||
| PCT/IB2006/003646 WO2007072153A2 (en) | 2005-12-21 | 2006-12-12 | Carbonylamino pyrrolopyrazoles, potent kinase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101346382A CN101346382A (zh) | 2009-01-14 |
| CN101346382B true CN101346382B (zh) | 2011-07-06 |
Family
ID=40247953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2006800486846A Expired - Fee Related CN101346382B (zh) | 2005-12-21 | 2006-12-12 | 一种有效的羰基氨基吡咯并吡唑激酶抑制剂 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101346382B (zh) |
| SI (1) | SI1979356T1 (zh) |
| TN (1) | TNSN08274A1 (zh) |
| UA (1) | UA92047C2 (zh) |
| ZA (1) | ZA200804667B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113234081A (zh) * | 2021-05-27 | 2021-08-10 | 东南大学 | 一种吡咯并吡唑衍生物与dmpeda做脲的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004056827A2 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Pharmacia Italia Spa | Substituted pyrrolo-pyrazole derivatives as kinase inhibitors |
-
2006
- 2006-12-12 CN CN2006800486846A patent/CN101346382B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-12 SI SI200631657T patent/SI1979356T1/sl unknown
- 2006-12-12 UA UAA200807387A patent/UA92047C2/uk unknown
-
2008
- 2008-05-29 ZA ZA200804667A patent/ZA200804667B/xx unknown
- 2008-06-20 TN TNP2008000274A patent/TNSN08274A1/fr unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004056827A2 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Pharmacia Italia Spa | Substituted pyrrolo-pyrazole derivatives as kinase inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TNSN08274A1 (fr) | 2009-10-30 |
| UA92047C2 (uk) | 2010-09-27 |
| SI1979356T1 (sl) | 2013-11-29 |
| ZA200804667B (en) | 2010-05-26 |
| CN101346382A (zh) | 2009-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101115760B (zh) | 激酶抑制剂吡咯并吡唑类 | |
| CA2634381C (en) | Carbonylamino pyrrolopyrazoles, potent kinase inhibitors | |
| JP4377962B2 (ja) | 抗癌剤として有用なトリアゾロピラジン誘導体 | |
| CN102884066B (zh) | 8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂*并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的盐和多晶型物 | |
| US20080176870A1 (en) | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors | |
| US20070155737A1 (en) | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors | |
| CN101018780A (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物 | |
| US20140005189A1 (en) | Novel 6-triazolopyridazine sulfanyl benzothiazole derivatives as met inhibitors | |
| EP2086979A2 (en) | Imidazoý1,2-b¨pyridazine and pyrazoloý1,5-a¨pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors | |
| CN101723948A (zh) | C-6修饰的吲唑基吡咯并三嗪 | |
| US20210317140A1 (en) | Heterocyclic Compounds and Methods of Use | |
| CN109195969B (zh) | 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物 | |
| CN101346382B (zh) | 一种有效的羰基氨基吡咯并吡唑激酶抑制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1128290 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1128290 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110706 Termination date: 20161212 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |