CN102884066B

CN102884066B - 8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂*并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的盐和多晶型物

Info

Publication number: CN102884066B
Application number: CN201180009237.0A
Authority: CN
Inventors: P·A·巴斯富德; A·M·坎佩塔; A·吉尔默; M·C·琼斯; E·库古洛斯; S·卢特拉; R·沃尔顿
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2010-02-12
Filing date: 2011-02-10
Publication date: 2015-01-07
Anticipated expiration: 2031-02-10
Also published as: LUC00093I1; HRP20161742T4; ES2607806T3; AR109356A2; CN102884066A; HK1176617A1; HUE047248T2; SI2534153T2; JP6371350B2; ES2753748T3; ES2607806T5; PL2534153T3; DK2534153T3; EP3150610A1; RU2012138892A; BR112012019050B1; RU2570198C2; CY2018031I1; JP2015131858A; EP3150610B1

Abstract

本发明涉及8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(式I)的新的多晶型形式及其制备方法。此类多晶型形式可以是药物组合物的成分，并且可用于治疗由聚(ADP-核糖)聚合酶活性所介导的哺乳动物疾病病状，包括诸如癌症的疾病病状。

Description

8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂*并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的盐和多晶型物

相关申请

本申请要求2010年2月12日提交的美国专利申请第61/304,277号的优先权，该申请全文援引加入本文。

技术领域

本发明涉及8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的新的多晶型盐以及它们的制备方法。本发明还涉及包含至少一种多晶型形式的药物组合物以及此类多晶型形式和组合物的治疗和/或预防用途。

背景技术

化合物8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(“化合物1”)

是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的小分子抑制剂。化合物1及其制备方法描述于美国专利第6,495,541号、第6,977,298号、第7,429,578号以及第7,323,562号中。化合物1的某些盐和其多晶型物记载于美国专利第7,268,126号和国际专利公开第WO 04/087713号中。描述化合物1及其用途的其他出版物包括美国专利申请公开第2006-0074073号以及美国专利第7,351,701号和第7,531,530号。

PARP是负责ADP-核糖基化(翻译后蛋白质修饰)的核酶家族，其中聚(ADP-核糖基)转移酶将ADP-核糖部分从NAD⁺转移到核靶蛋白如组蛋白和DNA修复酶中的特定氨基酸侧链和/或转移到以前连接的ADP-核糖单元。在人类中，PARP家族包括17种酶，其中PARP-1得到最好的表征(Otto H，Reche PA，Bazan F等人，In silico characterization of the family of PARP-like poly(ADP-ribosyl)transmearase(pARTs)，BMC Genomics 2005；6：139)。药理学研究表明，化合物1是PARP-1(Ki＝1.4nM)和PARP-2(Ki＝0.17nM)的抑制剂。

通过结合于DNA断裂并将DNA修复蛋白吸引到DNA损伤位点，PARP-1参与DNA内环境稳定。通过将ADP-核糖单元添加到靶蛋白上，PARP-1提供了染色质松弛和DNA修复过程所需的能源。这些作用促进和有助于DNA修复。取决于DNA损伤的程度，PARP-1激活以及随后的聚(ADP-核糖基)作用介导损伤的DNA的修复或诱导细胞死亡。当DNA损伤适度时，PARP-1在DNA修复过程中发挥重要作用。相反，在大量DNA损伤的情况下，过度PARP-1激活耗尽细胞的ATP库，这最终通过坏死而导致细胞死亡(Tentori L，Portarena I，Graziani G，Potential applications of poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)inibitors，Pharmacol Res 2002；45：73-85)。

在癌症治疗中，许多有用的药物以及电离辐射通过DNA损伤发挥其疗效。酶介导的单链或双链DNA断裂修复是对作用机制取决于DNA损伤的放射疗法或细胞毒性药物的抗性的潜在机制。因此，抑制DNA修复途径酶是增强抗癌剂的策略。已经证明，抑制PARP-1能够在体内和体外增强DNA损伤剂和电离辐射的活性。因此，已将PARP确定为与DNA损伤剂联合的癌症疗法的治疗靶标(Tentori L，Leonetti C，Scarsella M，等人，Systemic administration of GPA 15427，a novel poly(ADP-ribose)polymerase-1 inhibitor，increases the antitumor activity of temozolomide against intracranial melanoma，glioma，lymphoma，Clin Cancer Res 2003；9：5370-9.Satoh MS，Poirier GG，Lindahl T，NAD(+)-dependent repair of damaged DNA by human cell extracts，J Biol Chem 1993；268：5480-7)。

除了作为化疗增强剂(chemopotentiator)或放射增敏剂的潜在作用之外，已经出现细胞系对单独的PARP抑制剂的敏感性的较新的证据，所述细胞系对BRCA1或BRCA2突变是纯合的(Bryant HE，Schultz N，Thomas HD等人，Specific killing of BRCA-2 deficient tumors with inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase，Nature 2005；434：913-7.Farmer H，McCabe N，Lord CJ等人，Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy，Nature 2005；434：917-21)。最近已经出版了使用单剂PARP抑制剂的I期研究的初期临床数据(Yap TA，Boss DS，Fong M等人，First in human phase I pharmacokinetic(PK)and pharmacodynamic(PD)study of KU-0059436(Ku)，a small molecule inhibitor of poly ADP-ribose polymerase(PARP)in cancer patients(p)including BRCA 1/2 mutation carriers，(J Clin Oncol 2007；25(Supplement June 20)：3529)。

期望拥有具有适合可靠的配制和制备特性的结晶盐及其多晶型物。

发明概述

本文公开的一些实施方案提供8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的马来酸盐。在一些实施方案中，所述马来酸盐是晶体。在一些实施方案中，所述马来酸盐是结晶无水盐。

在一些实施方案中，所述马来酸盐的X-射线粉末衍射图包括一个或多个或两个或更多个在选自以下的衍射角(2θ)处的峰：6.0±0.2、20.3±0.2和21.7±0.2。在一些实施方案中，所述X射线粉末衍射图是利用波长为1.5406埃的铜K-α₁X-射线获得的。在一些实施方案中，所述马来酸盐的X射线粉末衍射图包括在6.0±0.2、20.3±0.2和21.7±0.2的衍射角(2θ)处的峰，其中所述X射线粉末衍射图是利用波长为1.5406埃的铜K-α₁X-射线获得的。在其他实施方案中，所述盐的X射线粉末衍射图包括在基本上与图1所示相同的衍射角(2θ)处的峰。在其他实施方案中，所述盐的差示扫描量热法热谱图基本上与图2所示的相同。在一些实施方案中，所述盐是马来酸盐多晶型物A型的基本上纯的多晶型物。

在一些实施方案中，所述马来酸盐的X射线粉末衍射图包括一个或多个或两个或更多个在选自7.5±0.2、11.3±0.2和24.3±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在一些实施方案中，所述X射线粉末衍射图是利用波长为1.5406埃的铜K-α₁X-射线获得的。在一些实施方案中，所述马来酸盐的X射线粉末衍射图包括在7.5±0.2、11.3±0.2、24.3±0.2衍射角(2θ)处的峰，并且所述 X射线粉末衍射图是利用波长为1.5406埃的铜K-α₁X-射线获得的。在另一些实施方案中，所述马来酸盐的X射线粉末衍射图包括在基本上如图3或图4所示相同的衍射角(2θ)处的峰。在一些实施方案中，所述马来酸盐的固态NMR谱包括一个或多个或两个或更多个选自以下的¹³C化学位移：171.3±0.2、112.4±0.2和43.8±0.2ppm。在一些实施方案中，所述马来酸盐的固态NMR谱包括在171.3±0.2、112.4±0.2和43.8±0.2ppm处的¹³C化学位移。在另一些实施方案中，所述马来酸盐的固态NMR谱包括基本上与图5所示相同的位置处的¹³C化学位移。在一些实施方案中，所述马来酸盐的固态NMR谱包括在-123.1±0.2ppm处的¹⁹F化学位移。在另一些实施方案中，所述马来酸盐的固态NMR谱包括在基本上与图6所示相同的位置处的 ¹⁹F化学位移。在一些实施方案中，所述马来酸盐的X射线粉末衍射图包括利用波长为1.5406埃的铜K-α₁X射线获得的一个或多个或两个或更多个或三个在选自以下的衍射角(2θ)处的峰：7.5±0.2、11.3±0.2和24.3±0.2；并且1)其固态NMR谱包括一个或多个或两个或更多个或三个选自171.3±0.2、112.4±0.2以及43.8±0.2ppm的¹³C化学位移；和/或2)其固态NMR谱包括在-123.1±0.2ppm处的¹⁹F化学位移。在其他实施方案中，所述盐的差示扫描量热热谱图基本上与图7所示的相同。在其他实施方案中，所述盐的动态蒸汽吸附等温线基本上与图8所示的相同。在一些实施方案中，所述马来酸盐具有一个或多个如表6所示的傅里叶变换红外光谱峰。在一些实施方案中，所述马来酸盐具有一个或多个如表7所示的傅里叶变换拉曼光谱峰。在一些实施方案中，所述马来酸盐是马来酸盐多晶型物B型的基本上纯的多晶型物。一些实施方案提供了马来酸盐多晶型物A型和马来酸盐多晶型物B型的混合物。

另外的实施方案提供了包含马来酸盐(例如马来酸盐多晶型物A型或马来酸盐多晶型物B型或其混合物)的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包括固体剂型(例如片剂)。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约10％-25％的马来酸盐、约45％-60％的微晶纤维素、约20％-35％的无水磷酸二钙、约0.1％-5％的淀粉羟乙酸钠(A型)以及约0.1％-5％的硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约17.18％的马来酸盐、约52.55％的微晶纤维素、约26.27％的无水磷酸二钙、约3％的淀粉羟乙酸钠(A型)以及约1％的硬脂酸镁。一些实施方案提供了治疗由聚(ADP-核糖)聚合酶活性所介导的哺乳动物疾病病状的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的包含马来酸盐(例如马来酸盐多晶型物A型或马来酸盐多晶型物B型或其混合物)的药物组合物。一些实施方案提供了治疗哺乳动物中的癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的包含马来酸盐(例如马来酸盐多晶型物A型或马来酸盐多晶型物B型或其混合物)的药物组合物。

本文所公开的一些实施方案涉及8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的樟脑磺酸盐(camsylate)。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐是晶体。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐是结晶无水盐。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐是S-樟脑磺酸盐。在其他实施方案中，所述樟脑磺酸盐是R-樟脑磺酸盐。

在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐的X射线粉末衍射图包括一个或多个或两个或更多个或三个或更多个或四个或更多个在选自6.0±0.2、12.2±0.2、12.7±0.2、14.8±0.2、16.7±0.2以及22.4±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐的X射线粉末衍射图包括一个或多个或两个或更多个或三个在选自12.2±0.2、14.8±0.2以及22.4±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在一些实施方案中，所述X射线粉末衍射图是利用波长为1.5406埃的铜K-α₁X-射线获得的。在另一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐的X射线粉末衍射图包括在基本上与图9或10所示相同的衍射角(2θ)处的峰。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐的固态NMR谱包括一个或多个或两个或更多个选自213.4±0.2、171.8±0.2和17.3±0.2ppm的¹³C化学位移。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐的固态NMR谱包括在213.4±0.2、171.8±0.2和17.3±0.2ppm处的¹³C化学位移。在另一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐的固态NMR谱包括在基本上与图11所示相同的位置处的¹³C化学位移。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐的固态NMR谱包括一个或多个选自-118.9±0.2和-119.7ppm±0.2的¹⁹F化学位移。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐的固态NMR谱包括在-118.9±0.2和-119.7ppm±0.2处的 ¹⁹F化学位移。在另一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐的固态NMR谱包括在基本上与图12所示相同的位置处的¹⁹F化学位移。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐的X射线粉末衍射图包括利用波长为1.5406埃的铜K-α₁X射线获得的一个或多个或两个或更多个或三个或更多个或四个或更多个或五个或更多个在选自以下的衍射角(2θ)处的峰：6.0±0.2、12.2±0.2、12.7± 0.2、14.8±0.2、16.7±0.2以及22.4±0.2；并且1)其固态NMR谱包括一个或多个或两个或更多个或三个选自213.4±0.2、171.8±0.2和17.3±0.2ppm的¹³C化学位移；和/或2)其固态NMR谱包括一个或多个或两个选自-118.9±0.2和-119.7ppm±0.2的¹⁹F化学位移。在其他实施方案中，所述盐的差示扫描量热热谱图基本上与图13所示的相同。在另外的实施方案中，所述盐的动态蒸汽吸附等温线基本上与图14所示的相同。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐具有一个或多个如表12所示的傅里叶变换红外光谱峰。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐具有一个或多个如表13所示的傅里叶变换拉曼光谱峰。在一些实施方案中，所述盐是S-樟脑磺酸盐多晶型物A型的基本上纯的多晶型物。

在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐的X射线粉末衍射图包括在基本上与图15所示相同的衍射角(2θ)处的峰。在一些实施方案中，所述盐是S-樟脑磺酸盐多晶型物B型的基本上纯的多晶型物。一些实施方案提供了S-樟脑磺酸盐多晶型物A型和S-樟脑磺酸盐多晶型物B型的混合物。

在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐的X射线粉末衍射图包括在基本上与图18所示相同的衍射角(2θ)处的峰。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐的X射线粉末衍射图包括一个或多个或两个或更多个或三个在选自15.0±0.2、21.8±0.2和24.7±0.2的衍射角(2θ)处的峰。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐的固态NMR谱包括一个或多个如表16所示的¹³C化学位移。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐具有的一个或多个如表17所示的 ¹⁹F化学位移。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐的固态NMR谱包括两个或更多个选自211.7±0.2、132.5±0.2和19.4±0.2ppm的¹³C化学位移。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐的固态NMR谱包括在211.7±0.2、132.5±0.2和19.4±0.2ppm处的¹³C化学位移。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐的固态NMR谱包括在-118.5±0.2处的¹⁹F。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐具有一个或多个如表18所示的傅里叶变换红外光谱峰。在一些实施方案中，所述樟脑磺酸盐具有一个或多个如表19所示的傅里叶变换拉曼光谱峰。在一些实施方案中，所述盐是S-樟脑磺酸盐多晶型物C型的基本上纯的多晶型物。一些实施方案提供了S-樟脑磺酸盐多晶型物A型、S-樟脑磺酸盐多晶型物B型和S-樟脑磺酸盐多晶型物C型中的两个或更多个的混合物。

在一些实施方案中，所述盐是R-樟脑磺酸盐多晶型物A型的基本上纯的多晶型物。其他实施方案提供了其他樟脑磺酸盐。所述盐可具有各种樟脑磺酸的R∶S比率，例如1R∶1S-樟脑磺酸盐、1R∶9S-樟脑磺酸盐、1R∶3S-樟脑磺酸盐以及1R∶7S-樟脑磺酸盐。

其他实施方案提供了化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式。

其他实施方案提供了包含本文所述的樟脑磺酸盐(如S-樟脑磺酸盐多晶型物A型、S-樟脑磺酸盐多晶型物B型、S-樟脑磺酸盐多晶型物C型、R-樟脑磺酸盐多晶型物A型或其混合物)的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包括固体剂型(如片剂)。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约10％-25％的樟脑磺酸盐、约45％-60％的微晶纤维素、约20％-35％的无水磷酸二钙、约0.1％-5％的淀粉羟乙酸钠(A型)以及约0.1％-5％的硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约17.18％的樟脑磺酸盐、约52.55％的微晶纤维素、约26.27％的无水磷酸二钙、约3％的淀粉羟乙酸钠(A型)以及约1％的硬脂酸镁。一些实施方案提供了治疗由聚(ADP-核糖)聚合酶活性所介导的哺乳动物疾病病状的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的包含本文所述的樟脑磺酸盐(如S-樟脑磺酸盐多晶型物A型、S-樟脑磺酸盐多晶型物B型、S-樟脑磺酸盐多晶型物C型、R-樟脑磺酸盐多晶型物A型或其混合物)的药物组合物。一些实施方案提供了治疗哺乳动物中的癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的包含本文所述的樟脑磺酸盐(如S-樟脑磺酸盐多晶型物A型、S-樟脑磺酸盐多晶型物B型、S-樟脑磺酸盐多晶型物C型、R-樟脑磺酸盐多晶型物A型或其混合物)的药物组合物。

其他实施方案提供了包含两种或更多种本文所述的多晶型物形式或盐的药物组合物。

其他实施方案提供了治疗由聚(ADP核糖)聚合酶活性所介导的哺乳动物疾病病状的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的本文所述的药物组合物与治疗有效量的一种或多种物质(如抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、嵌入型抗生素(intercalating antibiotics)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素)的组合。一些实施方案提供了治疗哺乳动物中的癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本文所述的药物组合物与治疗有效量的一种或多种物质(如抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、嵌入型抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素)的组合。

定义

本文所用术语“化合物1”指化合物8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1，3，4，5-四氢-6H-氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，其还由下述结构式表示：

术语“活性剂”或“活性成分”指化合物1的多晶型形式，或指包含化合物 1的两种或更多种多晶型形式或无定型形式的固体形式。

当提到化合物1的具体多晶型形式(或两种或更多种多晶型形式的混合物)时，本文所用术语“基本上纯的”表示包括化合物1的其他多晶型形式在内，所述多晶型形式(或混合物)包含小于10重量％、优选小于5重量％、优选小于3重量％、优选小于1重量％的杂质。此类纯度可例如通过X射线粉末衍射测定。

本文所用术语“多晶型物”指同一化合物的不同晶体形式和其他固态分子形式，包括假多晶型物，例如同一化合物的水合物(如存在于晶体结构中的结合水)和溶剂合物(除了水以外的结合溶剂)。由于分子在晶格中的不同堆积，不同的结晶性多晶型物(crystalline polymorph)具有不同的晶体结构。这导致直接影响晶体的物理性质如晶体或粉末的X射线衍射特性的不同的晶体对称性和/或晶胞参数。例如，不同的多晶型物通常会以不同的一组角度衍射，并产生不同的强度值。因此，X射线粉末衍射可用于以可再现且可靠的方式鉴定不同多晶型物或包含多于一种多晶型物的固体形式(S.Byrn等人，Pharmaceutical Solids：A Strategic Approach to Regulatory Considerations，Pharmaceutical research，Vol.12，No.7，p.945-954，1995；J.K.Haleblian and W.McCrone，Pharmacetical Applications of Polymorphism，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.58，No.8，p.911-929，1969)。结晶性多晶型形式是为制药产业特别是对于参与研发合适的剂型的制药产业所关注的。如果多晶型形式在临床研究或稳定性研究中并未保持恒定，则所用或所研究的确切剂型在批次之间不具有可比性。当将化合物用于临床研究或商业产品时，还期望产生具有高纯度的所选多晶型形式的化合物的方法，因为存在的杂质可能产生不期望的毒性作用。某些多晶型形式可能表现出增强的热力学稳定性或可能更易于以高纯度大量制造，并且因此更适于包含在药物制剂中。由于不同的晶格能量，某些多晶型物可能表现出其他有利的物理性质，如不具有吸湿倾向、溶解性改善以及溶出速率提高。

术语“X射线粉末衍射图”或“PXRD图”指实验观察的衍射图或源于其的参数。X射线粉末衍射图的特征通常在于峰位(横坐标)和峰强度(纵坐标)。术语“峰强度”指指定的X射线衍射图内的相对信号强度。可以影响相对峰强度的因素是样品厚度和优选的取向(即晶体颗粒不是随机分布的)。本文所用术语“峰位”指在X射线粉末衍射实验中所测量和观察到的X射线反射位置。峰位与晶胞的尺寸直接相关。已经从化合物1的盐的各种多晶型形式的衍射图中提取了通过其各自的峰位所鉴定的峰。

术语“2θ值”或“2θ”表示基于X射线衍射实验的实验设置的以度数表示的峰位，并且通常是在衍射图中的横坐标单位。通常，如果当入射束与某格面形成θ角时反射被折射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。应当理解，在本文中提到的特定多晶型形式的特定2θ值意图表示利用本文所述的X射线衍射实验条件所测量的2θ值(以度数表示)。

术语“无定型”指(i)缺少三维顺序或(ii)表现出小于三维的顺序、仅在短距离(例如小于10 )内的顺序或二者的任意固体物质。因此无定型物质包括部分结晶的物质和晶体中间相，其具有例如一维-或二维平移序(液晶)、取向无序(取向无序晶体)或构象无序(构象无序晶体)。无定型固体可以通过已知的技术来表征，包括X射线粉末衍射(PXRD)晶体学、固态核磁共振(ssNMR)光谱学、差示扫描量热法(DSC)或这些技术的一些组合。无定型固体产生弥散的PXRD图，其通常由1或2个宽峰(即峰的基宽为约5°2θ或更大)组成。

术语“晶体”指表现出三维顺序的任意固体物质，与无定型固体物质相比，其产生具有边界清楚的峰的独特的PXRD图。

术语“环境温度”指通常在实验室环境中经历的温度条件。这包括约20℃至约30℃的近似温度范围。

术语“可检测量”指可以利用常规技术检测的量或每单位体积的量，所述常规技术如X射线粉末衍射、差示扫描量热法、HPLC、傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)、拉曼光谱法等。

术语“溶剂合物”描述包含药物和化学计量或非化学计量量的一种或多种溶剂分子(如乙醇)的分子复合物。当溶剂与药物紧密结合时，所得的复合物会具有与湿度无关的明确限定的化学计量。然而，当溶剂与药物弱结合时，与在通道溶剂合物(channel solvate)和吸湿性化合物中一样，溶剂含量会取决于湿度和干燥条件。在这样的情况下，复合物通常会是非化学计量性的。

术语“水合物”描述包含药物与化学计量或非化学计量量的水的溶剂合物。

术语“相对湿度”指在指定温度下的水蒸气的量与在该温度和压力下可以保持的水蒸气的最大量的比率，以百分比表示。

术语“相对强度”指源自样品X射线衍射图的强度值。衍射图的完整纵坐标范围标度被指定为100的值。具有落入该标度强度的约50％至约100％的强度的峰被称为非常强的峰(vs)；具有落入约50％至约25％的强度的峰被称为强峰(s)。其他较弱的峰存在于典型的衍射图中，并且也是指定多晶型物的特征。

术语“浆液”指悬浮在液体介质(通常为水或有机溶剂)中的固体物质。

术语“在真空下”指可通过实验室隔膜真空泵(油或无油)获得的典型压力。

术语“药物组合物”指包含本文所述的化合物1的盐的一种或多种多晶型形式和其他化学成分如生理或药学上可接受的载体、稀释剂、媒介物和/或赋形剂的组合物。药物组合物的目的是促进化合物向诸如人或其他哺乳动物的生物体的给药。

术语“药学上接受的”、“载体”、“稀释剂”、“媒介物”或“赋形剂”指这样的一种物质(或多种物质)，其可与特定药剂一起被包含从而形成药物组合物，并且可以是固体或液体。示例性的固体载体是乳糖、蔗糖、云母、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性的液体载体是糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，所述载体或稀释剂可包括本领域已知的延时或定时释放材料，如单独或与蜡、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸甲酯等一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

术语“由聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性所介导”指由PARP活性所调节、调控或抑制的生物过程或分子过程。对于某些应用而言，与癌症有关的PARP活性的抑制是优选的。本文所公开的实施方案包括通过给药化合物1的多晶型盐形式或包含化合物1的两种或更多种多晶型盐形式的固体形式来调控或抑制例如哺乳动物中的PARP活性的方法。化合物1的多晶型盐形式或包含两种或更多种此类形式的固体形式的活性或效能可以按照例如美国专利第6,495,541号和美国专利申请公开第2006-0074073号中所述进行测量，其公开内容全文援引加入本文。

除非另有所指，本文所用术语“治疗(treating)”表示逆转、缓解、抑制该术语所应用的病症或疾病病状或者此类病症或病状的一种或多种症状的进展，或预防所述病症或疾病病状或者此类病症或病状的一种或多种症状。除非另有所指，本文所用术语“治疗(treatment)”指上文所限定的“治疗”行为。例如，术语“治疗”可以指缓解或消除过度增殖病症(如癌症)和/或其一种或多种伴随症状的方法。特别是对于癌症而言，该术语可以表示会增加患有癌症的个体的预期寿命或者会减少疾病的一种或多种症状。

“有效量”指药剂显著抑制真核细胞(如哺乳动物、昆虫、植物或真菌细胞)增殖和/或预防真核细胞去分化并且对于所规定的用途例如特定治疗性治疗有效的量。

术语“治疗有效量”指能够在一定程度上减轻所治疗的病症的一种或多种症状的所给药的化合物或多晶型物的量。在提到癌症治疗时，治疗有效量指例如具有至少一种下述效果的量：

(1)减小肿瘤的大小；

(2)抑制(即在一定程度上减缓，优选终止)肿瘤转移；

(3)在一定程度上抑制(即在一定程度上减缓，优选终止)肿瘤生长；以及

(4)在一定程度上减轻(或优选消除)与癌症有关的一种或多种症状。

附图简述

图1显示利用1.5406 的CuKα射线的化合物1的马来酸盐的多晶型物A型的X射线粉末衍射(PXRD)图。

图2显示化合物1的马来酸盐的多晶型物A型的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图3显示利用1.5406 的CuKα射线的化合物1的马来酸盐的多晶型物B型的模拟PXRD图。

图4显示利用1.5406 的CuKα射线的化合物1的马来酸盐的多晶型物B型的实验PXRD图。

图5显示化合物1的马来酸盐的多晶型物B型的¹³C固态核磁共振(NMR)谱。

图6显示化合物1的马来酸盐的多晶型物B型的¹⁹F固态NMR谱。

图7显示化合物1的马来酸盐的多晶型物B型的DSC热谱图。

图8显示化合物1的马来酸盐的多晶型物B型的动态蒸汽吸附等温线。

图9显示利用1.5406埃的CuKα射线的化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物A型的模拟PXRD图。

图10显示利用1.5406埃的CuKα射线的化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物A型的实验PXRD图。

图11显示化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物A型的¹³C固态NMR谱。

图12显示化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物A型的¹⁹F固态NMR谱。

图13显示化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物A型的DSC热谱图。

图14显示化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物A型的动态蒸汽吸附等温线。

图15显示利用1.5406 的CuKα射线的化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物B型的PXRD图。

图16显示含有化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物A型的配制组合物的实验PXRD图。

图17显示利用1.5406 的CuKα射线的化合物1的盐酸盐三水合物的模拟PXRD图。

图18显示利用1.5406 的CuKα射线的化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物C型的实验PXRD图。

图19显示利用1.5406 的CuKα射线的1R∶1S-樟脑磺酸盐的实验PXRD图。

图20显示利用1.5406 的CuKα射线的1R∶9S-樟脑磺酸盐的实验PXRD图。

图21显示利用1.5406 的CuKα射线的1R∶3S-樟脑磺酸盐的实验PXRD图。

图22显示利用1.5406 的CuKα射线的1R∶7S-樟脑磺酸盐的实验PXRD图。

图23显示利用1.5406 的CuKα射线的化合物1的R-樟脑磺酸盐的多晶型物A型的实验PXRD图。

图24显示化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物C型的DSC热谱图。

图25显示1R∶1S-樟脑磺酸盐的DSC热谱图。

图26显示1R∶9S-樟脑磺酸盐的DSC热谱图。

图27显示化合物1的R-樟脑磺酸盐的多晶型物A型的DSC热谱图。

图28显示化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物C型的¹³C固态NMR谱。

图29显示化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物C型的¹⁹F固态NMR谱。

图30显示1R∶1S-樟脑磺酸盐的¹³C固态NMR谱。

图31显示1R∶1S-樟脑磺酸盐的¹⁹F固态NMR谱。

图32显示1R∶9S-樟脑磺酸盐的¹³C固态NMR谱

图33显示1R∶9S-樟脑磺酸盐的¹⁹F固态NMR谱。

图34显示化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式的实验PXRD图。

图35显示化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式的¹³C固态NMR谱。

图36显示化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式的¹⁹F固态NMR谱。

图37显示化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式的拉曼光谱。

图38显示化合物1的S-樟脑磺酸盐无定型形式的DSC热谱图。

发明详述

目前已经制备了化合物1的几种独特的物理形式。化合物1及其制备方法记载于美国专利第6,495,541号、第6,977,298号、第7,429,578号以及第7,323,562号中，上述专利全文援引加入本文。化合物1的某些盐及其多晶型物公开于美国专利第7,268,126号和国际专利公开第WO 04/087713号中，上述专利和专利公开全文援引加入本文。

如本文所述，已发现化合物1可以多种结晶盐形式存在，如马来酸盐形式和樟脑磺酸盐形式。这些形式可用于治疗由聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性所介导的哺乳动物疾病病状(包括癌症)的配制产品中。就诸如生物利用度、稳定性以及可制造性而言，每种形式均可具有相对于其他形式的优势。已经发现了化合物1的新的结晶盐形式，它们可能比其他形式更适合批量制备和处理。例如，化合物1的磷酸盐尽管特别适合例如静脉内剂型，但是由于其对水合作用的敏感性而比较不适于固体剂型。本文所述的马来酸盐和樟脑磺酸盐形式(如马来酸盐多晶型物B型和S-樟脑磺酸盐多晶型物A型)作为物理上稳定的形式存在，并且与化合物1的其他盐形式相比不易水合，这使得它们特别适于制备固体剂型。另外，本文所述的马来酸盐和樟脑磺酸盐在合成过程中可以比其他盐形式更少的步骤分离，这允许更大的控制结晶的范围。控制结晶可用于例如提供具有有利于固体剂型的性质(例如受控的粒度、结晶度和晶型)的API颗粒。本文还描述了制备化合物1的每种多晶型盐形式(基本上不含化合物1的其他多晶型物)的方法。另外，本文还描述了包含不同多晶型形式的化合物1的结晶盐的药物制剂以及通过给药此类药物制剂治疗过度增殖性疾病病状的方法。另外，本文还描述了包含不同多晶型形式的化合物1的结晶盐的药物制剂以及通过给药此类药物制剂治疗由聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性所介导的哺乳动物疾病病状(如癌症)的方法。

I.化合物1的结晶盐形式

本文公开了化合物1的几种晶体形式。化合物1的每种晶体形式均可通过下述中的一种或多种来表征：X射线粉末衍射图(如在各种衍射角(2θ)处的X射线衍射峰)；固态核磁共振(NMR)光谱图；如差示扫描量热法(DSC)热谱图的吸热曲线(endotherm)所示的熔点开始(onset)(以及水合形式的脱水开始)；如动态蒸汽吸着测量所示的吸湿特性；傅里叶变换红外光谱图；拉曼光谱图；水溶解度；在国际协调会议(ICH)高强度光条件下的光稳定性；以及根据本文所述和本领域已知的方法的物理和化学储存稳定性。例如，化合物1的马来酸盐多晶型物A型、马来酸盐多晶型物B型、S-樟脑磺酸盐多晶型物A型以及S-樟脑磺酸盐多晶型物B型各自通过其峰在X射线粉末衍射图中的位置和相对强度来表征。化合物1的每一多晶型形式的X射线粉末衍射参数彼此不同。例如，因此化合物1的马来酸盐多晶型物A型、马来酸盐多晶型物B型、S-樟脑磺酸盐多晶型物A型以及S-樟脑磺酸盐多晶型物B型可通过利用X射线粉末衍射来彼此区分，并与化合物1的其他多晶型形式区分。

利用1.5406 的CuKα射线，根据实施例6-8所述的操作来测定化合物1的不同多晶型形式(例如马来酸盐多晶型物A型、马来酸盐多晶型物B型、S-樟脑磺酸盐多晶型物A型和S-樟脑磺酸盐多晶型物B型)的X射线粉末衍射图。利用Bruker-AXS Ltd.Evaluation软件，以阈值1和峰宽度0.3°2-θ选择所获得的马来酸盐多晶型物A型、马来酸盐多晶型物B型、S-樟脑磺酸盐多晶型物A型以及S-樟脑磺酸盐多晶型物B型的PXRD图的峰。S-樟脑磺酸盐多晶型物B型是例外，在21℃下收集数据。

为了在Bragg-Brentano仪器(如用于本文所报道的测量的Bruker系统)中进行X射线衍射测量，通常将样品置于具有腔的支持器(holder)中。利用载玻片或等同物挤压样品粉末，以确保随机表面和适当的样品高度。随后将样品支持器置于仪器中。X射线入射光束最初以相对于支持器平面的小角度对准样品，然后通过持续增加在入射光束和支持器平面之间角度的弧移动。与此类X射线粉末分析有关的测量差异可能来自多种因素，包括(a)样品制备误差(如样品高度)；(b)仪器误差(如平坦样品误差)；(c)校准误差(d)操作者误差(包括确定峰位时存在的误差)；以及(e)材料的性质(例如优选的取向和透明度误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在同一方向上的位移。当使用扁平的支持器时，样品高度的小差异会导致PXRD峰位的大位移。系统研究表明，利用典型Bragg-Brentano结构的Shimadzu XRD-6000，1mm的样品高度差异导致峰位移高达1度(2θ)(Chen等人，J Pharmaceutical and Biomedical Analysis 26：63(2001))。这些位移可根据X射线衍射图鉴定，并可通过补偿位移(对所有峰位值应用系统校正因子)或重新校正仪器而消除。可通过应用系统校正因子使峰位一致来纠正各种机器的测量结果。通常，这种校正因子会使Bruker测量的峰位与期望的峰位一致，并且可能在0-0.2度(2θ)的范围内。

本领域技术人员会理解，峰位会表现出一些通常多达0.1-0.2度的差异性，这取决于例如所用的溶剂和/或用于测量衍射的设备。因此，如果报道峰位(2θ)，则本领域技术人员应当认识到，此类数值意图涵盖这样的差异性。而且，如果本发明的多晶型物被描述为具有与指定附图所示基本上相同的X射线粉末衍射图，则术语“基本上相同”也意图涵盖衍射峰位中的这样的差异性。此外，本领域技术人员应当认识到，相对峰强度会表现出设备间的差异性以及由于结晶程度、优选的取向、制备的样品表面、所分析样品的纯度以及本领域技术人员已知的其他因素而导致的差异性，并且不应当仅视为定性测量。本领域技术人员还应当认识到，根据Bragg等式(nλ＝2d sinθ)，利用不同波长进行测量会导致不同的位移。通过使用备选波长所产生的此类其他PXRD图被视为本文所述实施方案的晶体材料的PXRD图的备选代表，并因此在本发明实施方案的范围内。

本文所述的不同多晶型物也可根据本文所述或本领域已知的方法利用固态NMR波谱法来表征。例如，¹³C固态光谱和¹⁹F固态光谱可根据实施例9-10所述的操作来收集。应当注意，对于具有明确界限的峰，在固态NMR中所测量的¹³C或¹⁹F化学位移通常具有高达0.2ppm的差异性，而对于宽线甚至更大。

化合物1的不同结晶盐形式还可根据实施例所述操作利用差示扫描量热法(DSC)来区分。DSC测量在温度增加的情况下样品和适当参照物之间热量吸收的差异。例如，对于固体粉末样品的测量，参照物可以是制备所述样品所用的空样品盘。DSC热谱图可以通过通常加热样品时的吸热曲线(表示能量吸收)及放热曲线(exotherm)(表示能量释放)来表示。取决于数种因素，对于在高于或低于吸热曲线下熔解的结晶性多晶型物(如附图所示的那些)，所表现的吸热曲线可改变约0.01-5℃。导致此类差异的因素包括例如进行DSC分析的加热速率(如扫描速率)、限定和确定DSC开始温度的方式、所用的校准标准、仪器校准、样品的相对湿度以及化学纯度。对于任何指定样品，所观察到的吸热曲线可因仪器不同而不同；然而在以相似的方式校准仪器的条件下，其通常在本文所述的范围内。

化合物的不同多晶型形式可能具有不同的吸湿特性。例如，根据实施例12所述的操作，利用动态蒸汽吸着测量值来基于化合物1的盐的吸湿特性表征化合物1的盐。

在一些实施方案中，所述固体形式也可以包含多于一种多晶型物。本领域技术人员还应当认识到，指定化合物的晶体形式可以单个多晶型物的基本上纯的形式存在，但是也可以以包含两种或更多种不同多晶型物或无定型形式的混合物的晶体形式存在。如果固体形式包含两种或更多种多晶型物，则X射线衍射图通常会具有每个单独的多晶型物的特征的峰。例如，包含两种多晶型物的固体形式通常会具有这样的X射线粉末衍射图，其是对应于基本上纯的多晶型形式的两种X射线衍射图的卷积。例如，当化合物1的固体形式含有至少10重量％的第一多晶型物时，所述固体形式或其盐可含有第一和第二多晶型物。在另一实例中，所述固体形式可含有至少20重量％的第一多晶型物。其他实例含有至少30重量％、至少40重量％或至少50重量％的第一多晶型物。本领域技术人员会认识到，可以有许多这样的不同量的数种单独的多晶型物和无定型形式的组合。

已经鉴定了化合物1的马来酸盐的两种多晶型形式，并且如图1-8所示进行了表征，并将其称为马来酸盐多晶型物A型和马来酸盐多晶型物B型。另外，已经鉴定了化合物1的樟脑磺酸盐的多晶型形式和各种含有不同樟脑磺酸的R∶S比率的盐，并且如图9-33所示进行了表征，并将其称为S-樟脑磺酸盐多晶型物A型、S-樟脑磺酸盐多晶型物B型、S-樟脑磺酸盐多晶型物C型、R-樟脑磺酸盐多晶型物A型，或具有指定的樟脑磺酸的R∶S比率的盐。此外，已经鉴定了化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式，并且如图34-38所示进行了表征。本文所用的术语“樟脑磺酸盐”指S-樟脑磺酸盐、R-樟脑磺酸盐或具有特定樟脑磺酸的R∶S比率的盐。在下述部分和实施例中更详细地描述了所述多晶型物、包含一种或多种多晶型的药物组合物和利用多晶型物及其药物组合物的方法。

A.化合物1的马来酸盐的多晶型物A型

可以如实施例1所述制备化合物1的马来酸盐，即马来酸盐多晶型物A型。

马来酸盐多晶型物A型通过图1所示和实施例7所述的PXRD图来表征。表1也显示了马来酸盐多晶型物A型的PXRD图，其以度(2θ)和相对强度(相对强度≥15.0％)表示，在Bruker D5000衍射仪上用1.5406 的CuKα射线测量。

表1

实施例11所述和图2所示的马来酸盐多晶型物A型的DSC热谱图表示在220.36°时吸热开始。

B.化合物1的马来酸盐，马来酸盐多晶型物B型

可以如实施例2所述，在合成路线中利用乙醇来制备化合物1的马来酸盐，即马来酸盐多晶型物B型。也可以如实施例3所述，在合成路线中利用异丙醇来制备化合物1的马来酸盐，即马来酸盐多晶型物B型。

通过由如图3所示的由单个晶体结构所计算的模拟PXRD图表征马来酸盐多晶型物B型。表2也显示了马来酸盐多晶型物B型的模拟PXRD图，其以度和相对强度(相对强度≥5.0％)表示，并利用Accelrys MS Modelling^TM[第4.4版]的“Reflex Powder Diffraction”模块由马来酸盐B型的单个晶体结构来计算。相关的模拟参数包括1.5406 (Cu Kα)的波长和0.5的偏振化因子。

表2

马来酸盐多晶型物B型还通过测量一批具体的马来酸盐多晶型物B型的PXRD图来表征。该实验PXRD图显示于图4中，并在实施例6中有述。表3也显示了马来酸盐多晶型物B型的实验PXRD图，其以度(2θ)和相对强度(相对强度≥5.0％)来表示，并在Bruker-AXS Ltd.的D4衍射仪上用1.5406 的CuKα射线来测量。

表3

可以看出，模拟PXRD图和实验PXRD图的峰位非常一致。峰位、相对强度以及衍射峰宽度中的任何差异都可归因于例如装置间的差异性以及由于结晶程度、优选的取向、制备的样品表面、所分析的样品的纯度以及本领域技术人员已知的其他因素所导致的差异性。

化合物1的马来酸盐多晶型物B型还通过图5所示的固态NMR谱图来表征，所述固态NMR谱图是如实施例9所述在置于宽口Bruker-Biospin DSX 500MHz NMR波谱仪中的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探针上进行的。化合物1的马来酸盐多晶型物B型的¹³C化学位移显示在表4中。

表4

(a)表示在29.5ppm处的固相金刚烷的外部样品。

(b)定义为峰高。强度可以取决于CPMAS实验参数的实际设置和样品的热史而改变。CPMAS强度不必是定量的。

化合物1的马来酸盐多晶型物B型还通过图6所示的固态NMR谱图来表征，所述固态NMR谱图是如实施例9所述在置于宽口Bruker-Biospin DSX 500MHz NMR波谱仪中的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探针上进行的。化合物1的马来酸盐多晶型物B型的¹⁹F化学位移显示于表5中。

表5

(a)表示在-76.54ppm处的三氟乙酸(在水中50％V/V)的外标。

(b)定义为峰高。

图7所示的马来酸盐多晶型物B型的DSC热谱图表示在228.0℃时吸热开始。图8显示了马来酸盐多晶型物B型的动态蒸汽吸附等温线。所述动态蒸汽吸附等温线表示马来酸盐多晶型物B型是非吸湿性的。

化合物1的马来酸盐多晶型物B型还通过如实施例25所述的傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)来表征，并且光谱峰显示于表6中。列出了吸收带频率(w：弱；m：中；s：强，vs：非常强)。除了峰位误差^*可以更大一些之外，实验误差为2cm^-1。

表6

波数(cm^-1)
	3179^*w
2970w
	2927w
2884w
	2830w
2484w
	1685w
1594m
	1576m
1509w
	1457s
1444s
	1417m
1389w
	1368m
1353s
	1347s
1332s
	1315m
1275w
	1267w

1252w
	1212w
1179w
	1159w
1127s
	1106m
1066m
	1051m
1030m
	1020m
1013m
	971m
954m
	938w
916w
	895w
886m
	877w
866s
	856m
841s
	836s
788s
	761s
741m
	699w
679s
	663m

化合物1的马来酸盐多晶型物B型还通过如实施例26所述的傅里叶变换拉曼光谱法(FT-Raman)来表征，并且光谱峰显示于表7中(w：弱，m：中，s：强，vs：非常强)。实验误差为±2cm^-1。

表7

波数(cm^-1)
	3237w
3060w
	3031w
2972w
	2948w
2929w
	2887w

2834w
	2819w
2716w
	2651w
2589w
	2562w
2534w
	1694w
1621vs
	1585s
1563s
	1511m
1460s
	1431w
1407w
	1387w
1370m
	1350s
1330m
	1268w
1218w
	1195w
1181w
	1130w
1069s
	1033w
1003w
	961w
940w
	898w
883w
	857w
846w
	794w
744w
	732w
702w
	665w
647w
	619w
557w
	524w
503w
	487w

464w
	433w
414w
	402w
381w
	345w
318w
	299w
257w
	216w
166w
	149w
126m
	106m
72s

C.化合物1的S-樟脑磺酸盐，S-樟脑磺酸盐多晶型物A型

可以如实施例4所述，在合成路线中利用四氢呋喃来制备化合物1的S-樟脑磺酸盐，即S-樟脑磺酸盐多晶型物A型。也可以如实施例5所述，在合成路线中利用异丙醇来制备化合物1的S-樟脑磺酸盐，即S-樟脑磺酸盐多晶型物A型。

通过如图9所示的由单个晶体结构计算的模拟PXRD图来表征S-樟脑磺酸盐多晶型物A型。表8也显示了S-樟脑磺酸盐多晶型物A型的模拟PXRD图，其以度(2θ)和相对强度(相对强度≥15.0％)表示，并利用Accelrys MS Modelling^TM[第4.4版]的“Reflex Powder Diffraction”模块由樟脑磺酸盐A型的单个晶体结构来计算。相关的模拟参数包括1.5406 (Cu Kα)的波长和0.5的偏振化因子。

表8

S-樟脑磺酸盐多晶型物A型还通过测量一批具体的S-樟脑磺酸盐多晶型物A型的PXRD图来表征。该实验PXRD图显示于图10中。表9也显示了S-樟脑磺酸盐多晶型物A型的实验PXRD图，其以度(2θ)和相对强度(相对强度≥10.0％)表示，并在Bruker-AXS Ltd.的D4衍射仪上用1.5406 的CuKα射线测量。

表9

可以看出，模拟PXRD图和实验PXRD图的峰位非常一致。峰位、相对强度以及衍射峰的宽度中的任何差异都可归因于例如装置间的差异性以及由于结晶程度、优选的取向、制备的样品表面、所分析的样品的纯度以及本领域技术人员已知的其他因素而导致的差异性。

化合物1的S-樟脑磺酸盐多晶型物A型还通过图11所示的固态NMR谱图来表征，所述固态NMR谱图谱图是如实施例10所述在置于宽口Bruker-Biospin DSX 500MHz NMR波谱仪中的Bruker-Biospin 4mm BLCPMAS探针上进行的。化合物1的S-樟脑磺酸盐多晶型物A型的¹³C化学位移显示于表10中。

表10

(a)表示在29.5ppm处的固相金刚烷的外部样品。

(b)定义为峰高。强度可以取决于CPMAS实验参数的实际设置以及样品的热史而改变。CPMAS强度不必是定量的。

化合物1的S-樟脑磺酸盐多晶型物A型还通过图12所示的固态NMR谱图来表征，所述固态NMR谱图是如实施例10所述在置于宽口Bruker-Biospin DSX 500MHz NMR波谱仪中的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探针上进行的。化合物1的S-樟脑磺酸盐多晶型物A型的¹⁹F化学位移显示于表11中。

表11

(a)表示在-76.54ppm处的三氟乙酸(在H₂O中，50％V/V)的外标。

(b)定义为峰高。

图13所示的S-樟脑磺酸盐多晶型物A型的DSC热谱图表示在303.2℃时吸热开始。S-樟脑磺酸盐多晶型物A型的动态蒸汽吸附等温线显示于图14中。所述动态蒸汽吸附等温线表示S-樟脑磺酸盐多晶型物A型是非吸湿性的。

化合物1的S-樟脑磺酸盐多晶型物A型还通过如实施例25所述的傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)来表征，并且光谱峰显示于表12中。列出了吸收带频率(w：弱，m：中，s：强，vs：非常强)。除了峰位的误差^*可以更大一些之外，实验误差为±2cm^-1。

表12

波数(cm^-1)
	3287m
3237m
	3074w
2962m
	2949w
2892w
	2839w
1743s
	1637s
1615s
	1581w
1510w
	1474m
1451m

1415m
	1366w
1348w
	1315m
1289w
	1266m
1255m
	1240m
1234m
	1226m
1202s
	1193s
1151s
	1128s
1103s
	1066m
1056w
	1030s
1015s
	979w
967w
	958w
936w
	898w
870m
	864m
848m
	834m
811m
	787s
753m
	720m
706m
	674m

化合物1的S-樟脑磺酸盐多晶型物A型还通过如实施例26所述的傅里叶变换拉曼光谱法(FT-Raman)来表征，并且光谱峰显示于表13中(w：弱，m：中，s：强，vs：非常强)。实验误差为±2cm^-1。

表13

波数(cm^-1)
	3299w
3230w
	3109w
3076w
	3059w
3043w
	3024w
3000w
	2968m
2942w
	2922w
2895w
	2843w
2820w
	2777w
2736w
	2554w
1746w
	1617vs
1581s
	1554vs
1510m
	1454vs
1434m
	1419w
1408w
	1369m
1348s
	1324s
1270w
	1251w
1214w
	1200w
1160w
	1133w
1068s
	1041w
1022w
	939w
901w
	859w

816w
	726w
689w
	645w
621w
	585w
550w
	516w
503w
	430w
416w
	401w
370w
	350w
278w
	261w
243w
	219w
158m
	137w
115m
	84m
64s

D.化合物1的S-樟脑磺酸盐，S-樟脑磺酸盐多晶型物B型

通过图15所示的PXRD图来来表征化合物1的S-樟脑磺酸盐，即S-樟脑磺酸盐多晶型物B型。

E.化合物1的盐酸盐三水合物多晶型物

通过模拟PXRD图来表征化合物1的盐酸盐三水合物多晶型物，所述模拟PXRD图是利用1.5406 的CuKα射线，由如图17所示的单个晶体结构计算得到的。表14也显示了盐酸盐三水合物多晶型物的模拟PXRD图，其以度(2θ)和相对强度(相对强度≥15.0％)表示。

表14

F.化合物1的S-樟脑磺酸盐，S-樟脑磺酸盐多晶型物C型

可以如实施例16所述来制备化合物1的S-樟脑磺酸盐，即S-樟脑磺酸盐多晶型物C型。

S-樟脑磺酸盐多晶型物C型通过测量一批具体的S-樟脑磺酸盐多晶型物C型的PXRD图来表征。该实验PXRD图显示于图18中。表15也显示了S-樟脑磺酸盐多晶型物C型的实验PXRD图，其以度(2θ)和相对强度(相对强度大于10.0％)来表示，并在Bruker-AXS Ltd.的D4衍射仪中上用1.5406 的CuKα射线来测量。

表15

化合物1的S-樟脑磺酸盐多晶型物C型还通过图28所示的固态NMR谱图来表征，所述固态NMR谱图是如实施例23所述在置于宽口Bruker-Biospin DSX 500MHz NMR波谱仪中的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探针上进行的。化合物1的S-樟脑磺酸盐多晶型物A型的¹³C化学位移显示于表16中。

表16

(a)表示在29.5ppm处的固相金刚烷的外部样品。

(b)定义为峰高。强度可以取决于CPMAS实验参数的设置以及样品的热史而改变。CPMAS强度不必是定量的。

化合物1的S-樟脑磺酸盐多晶型物C型还通过图29所示的NMR谱图来表征，所述NMR谱图是如实施例23所述在置于宽口Bruker-Biospin DSX500MHz NMR波谱仪中的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探针上进行的。化合物1的S-樟脑磺酸盐多晶型物A型的¹⁹F化学位移显示于表17中。

表17

(a)表示在-76.54ppm处的三氟乙酸(在H₂O中，50％V/V)的外标。

(b)定义为峰高。

图24所示的S-樟脑磺酸盐多晶型物C型的DSC热谱图表示在291.9℃时吸热开始。

化合物1的S-樟脑磺酸盐多晶型物C型还通过如实施例25所述的傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)来表征，并且光谱峰显示于表18中。列出了吸收带频率(w：弱，m：中，s：强，vs：非常强)。除了峰位的误差^*可以更大一些之外，实验误差为±2cm^-1。

表18

波数(cm^-1)
	3284m
3074w
	3024w
2962m
	2912w
2891w
	2839w
2581w
	1753m
1743m
	1637m
1615s
	1582w
1513w
	1472m
1451s
	1415m
1367w
	1346m
1324m
	1315m
1261m
	1240s
1204m
	1192m
1175m
	1153s
1131s
	1106s
1067m
	1030s
1024s
	965w
958w
	937w
899w
	871m
843m
	810m
787s
	752w

721w
	706w
674m

化合物1的S-樟脑磺酸盐多晶型物C型还通过如实施例26所述的傅里叶变换拉曼光谱法(FT-Raman)来表征，并且光谱峰显示于表19中(w：弱，m：中，s：强，vs：非常强)。实验误差为±2cm^-1.

表19

波数(cm^-1)
	3291w^*
3229w
	3074w
3057w
	3029w
2967w
	2946w
2915w
	2892w
2844w
	2819w
2777w
	2732w
2554w
	1755w
1745w
	1617vs
1579s
	1555vs
1511w
	1454vs
1408w
	1369m
1348m
	1324m
1269w
	1250w
1217w
	1204w
1164w
	1134w

1069s
	1041w
1022w
	960w
939w
	902w
859w
	815w
791w
	726w
708w
	683w
646w
	636w
616w
	582w
549w
	504w
485w
	430w
413w
	370w
350w
	275w
262w
	242w
222w
	160w
114m
	89m
61m

G.R-樟脑磺酸盐和S-樟脑磺酸盐

制备并表征具有不同樟脑磺酸R∶S比率的各种樟脑磺酸盐。可以按如施例17-20所述制备1R∶1S-樟脑磺酸盐、1R∶9S-樟脑磺酸盐、1R∶3S-樟脑磺酸盐以及1R∶7S-樟脑磺酸盐。

通过测量一批具体的每种盐的PXRD图来表征1R∶1S-樟脑磺酸盐、1R∶9S-樟脑磺酸盐、1R∶3S-樟脑磺酸盐以及1R∶7S-樟脑磺酸盐。这些实验PXRD图显示于图19-22中。这些盐的PXRD图表明分子在这些混合的盐的晶格中的堆积(packing)大致相当。分子堆积密度的微小变化导致在晶格中容纳不同比率的S-和R-樟脑磺酸。对于PXRD图中的某些峰而言，该堆积密度的变化导致峰位的小位移。还可以形成含有与本文所述不同比率的R-和S-樟脑磺酸的樟脑磺酸盐，并且这些盐也会具有大致相当的晶格。

表20显示了1R∶1S-樟脑磺酸盐的实验PXRD图，其以度(2θ)和相对强度(相对强度大于10.0％)表示，并在Bruker-AXS Ltd.的D4衍射仪上用1.5406 的CuKα射线测量。

表20

1R∶1S-樟脑磺酸盐和1R∶9S-樟脑磺酸盐还通过图30和32所示的固态NMR谱图来表征，所述固态NMR谱图是如实施例24所述在置于宽口Bruker-Biospin DSX 500MHz NMR波谱仪中的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探针上进行的。1R∶1S-樟脑磺酸盐的¹³C化学位移显示于表21中。

表21

(a)表示在29.5ppm处的晶体金刚烷的外部样品。

1R∶9S-樟脑磺酸盐的¹³C化学位移显示于表22中。

表22

(a)表示在29.5ppm处的晶体金刚烷的外部样品。

(c)峰肩(peak shoulder)。

1R∶1S-樟脑磺酸盐和1R∶9S-樟脑磺酸盐还通过图31和33所示的固态NMR谱图来表征，所述固态NMR谱图是如实施例23所述在置于宽口 Bruker-Biospin DSX 500MHz NMR波谱仪中的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探针上进行的。1R∶1S-樟脑磺酸盐的¹⁹F化学位移显示于表23中。

表23

(a)表示在-76.54ppm处的三氟乙酸(在H₂O中，50％V/V)的外标。

(b)定义为峰高。

1R∶9S-樟脑磺酸盐的¹⁹F化学位移显示于表24中。

表24

(a)表示在29.5ppm处的晶体金刚烷的外部样品。

(b)定义为峰高。

图25和26中所示的1R∶1S-樟脑磺酸盐和1R∶9S-樟脑磺酸盐的DSC热谱图表明，对于1R∶1S-樟脑磺酸盐而言在303.2℃时吸热开始，并且对于1R∶9S-樟脑磺酸盐而言在301.2℃时吸热开始。

1R∶1S-樟脑磺酸盐还通过如实施例25所述的傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)表征，并且光谱峰显示于表25。列出了吸收带频率(w：弱，m：中，s：强，vs：非常强)。除了峰位的误差^*可以更大一些之外，实验误差为±2cm^-1。

表25

波数(cm^-1)
	3293w
3078w
	2966w
2915w
	1754w
1743s
	1635m
1615s
	1582w
1513w
	1475m
1463m
	1446s
1416m
	1366w
1347m
	1324m
1315m
	1266m
1254m
	1241s
1216m
	1194m
1180m
	1156s
1132s
	1125s
1106s
	1066m
1056m
	1028s
982w
	964w
959w
	950w
937w
	899w
869s
	856m
843m
	810m

788s
	754m
742w
	721m
705m
	674m
657m

1R∶1S-樟脑磺酸盐还通过如实施例26所述的傅里叶变换拉曼光谱法(FT-Raman)来表征，并且光谱峰显示于表26(w：弱，m：中，s：强，vs：非常强)。实验误差为±2cm^-1。

表26

波数(cm^-1)
	3298w^*
3228w
	3074w
3059w
	3026w
2986w
	2965w
2943w
	2917w
2895w
	2845w
2818w
	2777w
2718w
	2553w
1744w
	1616vs
1583s
	1578s
1554vs
	1511w
1454vs
	1434m
1419w
	1407w
1368m
	1348s
1324m
	1269w

1251w
	1218w
1204m
	1164w
1135w
	1068s
1039w
	1021w
1002w
	960w
939w
	901w
874w
	859w
813w
	795w
754w
	725w
706w
	678w
646w
	616w
581w
	549w
515w
	504w
485w
	443w
430w
	413w
400w
	369w
350w
	340w
277w
	261w
242w
	215w
161w
	136w
116m
	86m
63m

H.化合物1的R-樟脑磺酸盐，R-樟脑磺酸盐多晶型物A型

可以如实施例21所述制备化合物1的R-樟脑磺酸盐，即R-樟脑磺酸盐多晶型物A型。

R-樟脑磺酸盐多晶型物A型通过测量一批具体的R-樟脑磺酸盐多晶型物A型的PXRD图来表征。实验PXRD图显示于图23中。表27显示了R-樟脑磺酸盐多晶型物A型的实验PXRD图，其以度(2θ)和相对强度(相对强度大于10.0％)表示，并在Bruker-AXS Ltd.的D4衍射仪上用1.5406 的CuKα射线测量。

表27

图27所示的R-樟脑磺酸盐多晶型物A型的DSC热谱图表明在301.0℃时吸热开始。

R-樟脑磺酸盐多晶型物A型还通过如实施例25所述的傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)来表征，并且光谱峰显示于表28。列出了吸收带频率(w：弱，m：中，s：强，vs：非常强)。除了峰位的误差^*可以更大之外，实验误差为±2cm^-1。

表28

波数(cm^-1)
	3288m
3238m
	3076w
2966w
	2949w
2916w
	2892w
2840w
	1743s
1637s
	1615s
1581w
	1510w
1474m
	1451m
1416m
	1366w
1348w
	1315m
1290w
	1266m
1255m
	1240s
1234s

1203s
	1193s
1152s
	1129s
1104s
	1066m
1056w
	1029s
979w
	967w
958w
	951w
937w
	899w
870m
	864m
848m
	835m
811m
	787s
754m
	720m
707m
	674m
660m

R-樟脑磺酸盐多晶型物A型还通过如实施例26所述的傅里叶变换拉曼光谱法(FT-Raman)来表征，并且光谱峰显示于表29中(w：弱，m：中，s：强，vs：非常强)。实验误差为±2cm^-1。

表29

波数(cm^-1)
	3296w
3231w
	3109w
3075w
	3059w
3042w
	3024w
2999w
	2966w
2942w

2921w
	2895w
2845w
	2820w
2777w
	2718w
2555w
	1745w
1617vs
	1581s
1554vs
	1510w
1454vs
	1434w
1419w
	1408w
1369m
	1348m
1324m
	1270w
1251w
	1214w
1201w
	1160w
1134w
	1068s
1041w
	1022w
939w
	901w
859w
	816w
726w
	708w
679w
	645w
621w
	585w
549w
	516w
503w
	484w
430w
	415w

370w
	350w
277w
	261w
243w
	219w
158w
	137w
115m
	84m
64m

R-樟脑磺酸盐多晶型物B型和C型也可以根据上文所述方法来制备和表征。

II.化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式

可以如实施例27所述制备化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式。

如实施例28所述，通过测量一批具体的化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式来表征化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式。该实验PXRD图显示于图34中。

化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式还通过图35所示的固态NMR谱图来表征，所述固态NMR谱图是如实施例29所述在置于宽口Bruker-Biospin DSX 500MHz NMR波谱仪中的Bruker-Biospin 4mm BLCPMAS探针上进行的。化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式的¹³C化学位移显示于表30中。

表30

(a)表示在29.5ppm处的固相金刚烷的外部样品。

(c)峰肩。

化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式还通过图36所示的固态NMR谱图来表征，所述固态NMR谱图是如实施例29所述在置于宽口Bruker-Biospin DSX 500MHz NMR波谱仪中的Bruker-Biospin 4mm BLCPMAS探针上进行的。化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式的¹⁹F化学位移显示于表31中。

表31

(a)表示在-76.54ppm处的三氟乙酸(在H₂O中，50％V/V)的外标。

(b)定义为峰高。

化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式的DSC热谱图显示于图38中，其表示156.5℃的玻璃化转变温度(Tg)。

III.本发明的药物组合物

可以将本文所述的活性剂(如化合物1的结晶盐形式或包含两种或更多种这样的形式的固体形式)配制成适合哺乳动物医药用途的药物组合物。可以使用任意合适的给药途径以向患者提供有效剂量的化合物1的任意多晶型形式。例如，可以使用口服制剂或肠胃外制剂等。剂型包括胶囊剂、片剂、分散剂、混悬剂等，如肠溶胶囊剂和/或片剂、含有化合物1的肠溶颗粒的胶囊剂和/或片剂。在所有剂型中，化合物1的多晶型形式可以与其他合适的组分混合。所述组合物也可以方便地以单位剂量形式提供，并且可以通过制药领域已知的任何方法制备。本发明的药物组合物通常包含治疗有效量的活性剂和一种或多种惰性的药学上可接受的载体，以及任选存在的任意其他治疗组分、稳定剂等。就与制剂的其他组分相容而言，所述一种或多种载体通常是药学上可接受的，并且不会对其受者过度有害。所述组合物还可以包含稀释剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)、调味剂、掩味剂、无机盐(如氯化钠)、抗微生物剂(如苯扎氯铵)、甜味剂、抗静电剂、表面活性剂(例如聚山梨酯如“TWEEN 20”和“TWEEN 80”，以及pluronic如F68和F88，可从BASF获得)、脱水山梨糖醇酯、脂质(例如磷脂，如卵磷脂和其他磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、脂肪酸和脂肪酯、类固醇(如胆固醇))以及螯合剂(如EDTA、锌和其他合适的阳离子)。适合用于本发明的组合物中的其他药物赋形剂和/或添加剂列于 Remington：The Science&Practice of Pharmacy，19^th ed.，Williams&Williams，(1995)、“Physician’s Desk Reference”，52^nd ed.，Medical Economics，Montvale，NJ(1998)，以及Handbook of Pharmaceutical Excipients，3^rd.Ed.，Ed.A.H.Kibbe，Pharmaceutical Press，2000中。可以将本发明的活性剂配制于组合物中，所述组合物包括适合口服、直肠、局部、鼻、眼或肠胃外(包括腹膜内、静脉内、皮下或肌内注射)给药的那些组合物。

制剂中活性剂的量可以取决于多种因素而改变，包括剂型、待治疗的病状、目标患者群以及其他考虑因素，并且通常会由本领域技术人员容易地确定。治疗有效量通常会是调控、调节或抑制PARP酶所需的量。实际上，这可以有很大变化，取决于例如具体活性剂、待治疗的病状的严重性、患者群、制剂的稳定性等。组合物通常会包含约0.001重量％至约99重量％的活性剂，优选约0.01重量％至约5重量％的活性剂，并且更优选约0.01重量％至2重量％的活性剂，并且还可以取决于包含于组合物中的赋形剂/添加剂的相对量。

在一些实施方案中，药物组合物可以常规剂型给药，所述常规剂型是通过根据常规操作将治疗有效量的作为活性成分的活性剂与一种或多种合适的药物载体组合而制备的。这些操作可包括将适合的成分混合、粒化以及压缩或溶解成为期望的制剂。

所用的一种或多种药物载体可以是固体或液体。示例性的固体载体包括但不限于乳糖、蔗糖、云母、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性的液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、水等。同样，所述一种或多种载体可以包含本领域已知的延时或定时释放材料，如单独或与蜡、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸甲酯等一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

可以使用多种药物形式。例如，如果使用固体载体，则制剂可被制成片剂、以粉末或颗粒形式或以含锭剂(troche)或锭剂(lozenge)形式置于硬胶囊中。固体载体的量可以改变，但是通常为约25mg至约1g。如果使用液体载体，则制剂可以采用安瓿或小瓶中的糖浆剂、乳剂、软胶囊剂、无菌注射溶液剂或混悬剂，或者非水性液体混悬剂的形式。

为了获得稳定的水溶性剂型，可以将活性剂的药学上可接受的盐溶解于有机酸或无机酸的水溶液中，例如琥珀酸或柠檬酸的0.3M溶液中。如果不可用可溶盐形式，则可以将活性剂溶解于合适的助溶剂或助溶剂的组合中。合适的助溶剂的实例包括但不限于乙醇(alcohol)、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等，其浓度范围为总体积的约0％至约60％。组合物也可以采用活性剂的盐形式在适当的水性媒介物如水或等渗盐水或葡萄糖溶液中的溶液的形式。

应当认识到，本发明组合物中所用的化合物1的实际剂量可以根据所用的具体多晶型形式、所配制的具体组合物、给药模式和具体部位、所治疗的主体和疾病而改变。本领域技术人员利用常规剂量-确定(dosage-determination)试验，根据药剂的实验数据，能够确定对于一组指定条件的最佳剂量。对于口服给药，所用的示例性的日剂量通常为约0.001mg/kg至约1000mg/kg体重，更优选约0.001mg/kg至约50mg/kg体重，且可以适当的间隔重复疗程。前药的给药通常以在化学上等同于完全活性形式的重量水平的重量水平给药。在本发明的实践中，最合适的给药途径以及治疗剂量的量取决于待治疗的疾病的性质和严重性。剂量和剂量频率也可以根据个体患者的年龄、体重以及应答而改变。通常，合适的口服剂型可涵盖总日剂量0.5mg至100mg活性成分的剂量范围，以单次剂量或等份剂量给药。在此类制剂中化合物1的优选量为约0.5mg至约20mg，如约1mg至约10mg，或约1mg至约5mg。

可以通常已知用于制备药物组合物的方式制备本发明的组合物，如利用常规技术如混合、溶解、粒化、制备糖锭剂(dragee)、研磨、乳化、包囊、包埋(entrapping)或冻干。可利用一种或多种生理可接受的载体，以常规方式配制药物组合物，所述载体可选自有助于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂的赋形剂和助剂。

对于口服给药，可通过将活性剂与本领域已知的药学上可接受的载体组合而容易地配制化合物1的多晶型形式。这样的载体使得本发明的化合物能够被配制成供待治疗患者口服的片剂、丸剂、糖锭、胶囊剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂(slurry)、混悬剂等。可利用与活性剂混合的固体赋形剂来获得用于口服使用的药物制剂，任选地研磨所得的混合物，并且视需要在添加合适的助剂后加工颗粒混合物，从而获得片剂或糖锭剂芯。合适的赋形剂包括：填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；和纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，也可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、糖或海藻酸或其盐(如海藻酸钠)。

糖锭剂芯具有合适的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。也可以将染料或色素添加到片剂或糖锭剂包衣中以识别或表征不同的活性剂组合。

可以口服使用的药物制剂包括由明胶制备的推入契合胶囊剂(push-fit capsule)，以及由明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂制备的软密封胶囊剂。推入契合胶囊剂可以含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如云母或硬脂酸镁以及任选存在的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可以将活性剂溶解于或悬浮于合适的液体(如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。另外，可以添加稳定剂。所有口服给药制剂均应当采用适合这样的给药的剂量。对于含服给药，所述组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂形式。

对于鼻内或吸入给药，可使用合适的抛射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，方便地以气雾喷雾剂(aerosol spray)呈现形式从加压包装或雾化器中递送所述化合物。在加压气雾剂的情况下，可通过提供阀来递送计量的量来确定剂量单位。可以配制包含所述化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物的用于吸入器或吹入器等的明胶胶囊剂和明胶盒(cartridge)。

可以配制活性剂用于通过注射(例如通过推注或持续输注)肠胃外给药。用于注射的制剂可与添加的防腐剂以单位剂量形式提供于例如安瓶或多剂量容器中。所述组合物可采用诸如油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，并且可包含配方剂(formulatory agent)如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。

用于肠胃外给药的药物制剂包括例如所述活性剂的混悬剂，并且可以制备为合适的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括诸如芝麻油的脂肪油，或诸如油酸乙酯或甘油三酯的合成脂肪酸酯，或脂质体。水性注射混悬剂可包含增加混悬剂粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，混悬剂还可包含增加活性剂的溶解度的合适的稳定剂或试剂，从而允许制备高浓缩溶液。

对于向眼部给药，可以在药学可接受的眼部媒介物中递送活性剂，以便维持化合物与眼表面接触的时间使其足以允许化合物渗透眼的角膜区域或内部区域，包括例如前房、后房、玻璃体、眼房水、玻璃体液、角膜、虹膜/睫状膜(cilary)、晶状体、脉络膜/视网膜和巩膜(selera)。药学可接受的眼部媒介物可以是例如软膏、植物油或包囊材料。还可以将本发明的活性剂直接注射到玻璃体液和眼房水或球筋膜囊(subtenon)内。

或者，所述活性成分可采用粉末形式，用于在使用之前与合适的媒介如无菌无热原水一起复溶。所述化合物也可以配制于例如含有常规栓剂基质(如可可脂或其他甘油酯)的直肠或阴道组合物(如栓剂或保留灌肠剂)中。

除了上文所述制剂之外，也可以将所述多晶型形式配制成贮库制剂(depot preparation)。此类长期作用制剂可通过(例如皮下或肌内)植入或通过肌内注射给药。因此，例如可以将所述多晶型形式与合适的聚合材料或疏水材料(例如作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或配制为略溶衍生物，例如配制为略溶的盐。

另外，可以利用缓释系统(如含有所述治疗剂的固体疏水聚合物的半渗透基质)递送化合物1的多晶型形式。已经确定了多种缓释材料，并且是本领域技术人员已知的。缓释胶囊剂可以取决于化合物的化学性质而将所述化合物释放持续几周到高达超过100天。

药物组合物还可以包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶以及聚合物如聚乙二醇。

IV.使用本发明多晶型物的方法

化合物1的结晶盐的多晶型形式可用于介导聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性。更具体地，这些多晶型形式可用作化疗增敏剂，其增强机制取决于DNA损伤的放疗药物细胞毒性药物的效能。这些药物包括但不限于替莫唑胺(SCHERING)、伊立替康(PFIZER)、托泊替康(GLAXO SMITHKLINE)、顺铂(BRISTOL MEYERS SQUIBB；AM PHARM PARTNERS；BEDFORD；GENSIA SICOR PHARMS；PHARMACHEMIE)以及盐酸多柔比星(AM PHARM PARTNERS；BEDFORD；GENSIA；SICOR PHARMS；PHARMACHEMIE；ADRIA；ALZA)。

化合物1的多晶型盐形式也可用于增强β细胞中的Reg基因和HGF基因的表达诱导，并因而促进胰岛胰腺β-细胞的增殖并抑制该细胞的凋亡。此外，本发明的化合物1的多晶型盐形式可用于制备化妆品如晒后化妆水(lotion)。

通常可以药物组合物的形式给药治疗有效量的本发明的药剂以治疗由PARP调控或调节所介导的疾病。“有效量”指当向包括人在内的需要此类治疗的哺乳动物给药时足以实现由一种或多种PARP酶所介导的疾病的治疗的药剂的量。因此，化合物的治疗有效量指足以调控、调节或抑制一种或多种PARP酶活性，从而使得由该活性所介导的疾病病状得以减轻或缓解的量。指定化合物的有效量可取决于诸如疾病病状及其严重性以及需要治疗的哺乳动物的特性和状况(如体重)而改变，而可由本领域技术人员常规确定。“治疗”指至少减轻至少部分受到一种或多种PARP酶活性影响的哺乳动物(包括人)中的疾病病状，并包括：预防所述疾病病状在哺乳动物中发生，特别是当发现所述哺乳动物易患有所述疾病病状但是尚未被诊断为患有所述疾病病状时；调控和/或抑制所述疾病病状；和/或缓解所述疾病病状。示例性的疾病病状包括糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼、类风湿性关节炎、银屑病、年龄相关黄斑变性(AMD)以及异常细胞生长如癌症。癌症包括但不限于间皮瘤、肝胆管(肝和胆管)癌、原发性或继发性CNS肿瘤、原发性或继发性脑瘤、肺癌(NSCLC和SCLC)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠道(胃、结直肠以及十二指肠)癌症、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性髓样白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊柱瘤(spinal axis tumor)、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管上皮癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤或一种或多种上述癌症的组合。

异常细胞生长还包括但不限于良性增殖性疾病，包括但不限于银屑病、良性前列腺肥大或再狭窄。

化合物1的多晶型盐形式作为PARP活性调节剂的活性可通过本领域技术人员可以用的任何方法测量，包括体内和/或体外测定。用于活性测量的合适的测定的实例包括美国专利第6,495,541号和美国临时专利申请第60/612,458号所公开的那些，其公开内容全文援引加入本文。

一些实施方案还涉及治疗由PARP活性所介导的疾病病状的方法，所述疾病病状例如癌症和涉及氧化性应激或一氧化氮诱导的应激和随后PARP过度激活的各种疾病和毒性状态。此类疾病病状包括但不限于神经系统病症和神经变性病症(如帕金森病、阿尔茨海默病)、心血管病症(如心肌梗死、缺血-再灌注损伤)、糖尿病血管功能障碍、顺铂诱导的肾毒性。在一些实施方案中，所述治疗方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的包含任意多晶型形式的药物组合物或本文所讨论的药物组合物。

一些实施方案还涉及治疗由PARP活性所介导的疾病病状的联合治疗方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的包含任意多晶型形式的药物组合物或本文所讨论的药物组合物与治疗有效量的一种或多种物质(如抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、嵌入型抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素)的组合。此类物质包括但不限于以下文献所公开的物质：PCT公开第WO 00/38715号、第WO 00/38716号、第00/38717号、第WO00/38718号、第WO 00/38719号、第WO 00/38730号、第WO 00/38665号、第WO 00/37107号以及第WO 00/38786号，上述公开内容全文援引加入本文。

抗肿瘤剂的实例包括替莫唑胺(SCHERING)、伊立替康(PFIZER)、托泊替康(GLAXO SMITHKLINE)、顺铂(BRISTOL MEYERS SQUIBB；AM PHARM PARTNERS；BEDFORD；GENSIA SICOR PHARMS；PHARMACHEMIE)以及盐酸多柔比星(AM PHARM PARTNERS；BEDFORD；GENSIA；SICOR PHARMS；PHARMACHEMIE；ADRIA；ALZA)。

抗肿瘤剂的其他实例还包括：有丝分裂抑制剂，例如长春花生物碱衍生物(如长春碱、长春瑞滨、长春地辛和长春新碱)、秋水仙碱allochochine(colchines allochochine)、软海绵素、N-苯甲酰基三甲基-甲基醚秋水仙酸(N-benzoyltrimethyl-methyl ether colchicinic acid)、多拉司他汀10、美坦辛(maystansine)、根霉素、紫杉烷类如紫杉醇(紫杉酚)、多西他赛、2’-N-[3-(二甲氨基)丙基]戊二酸酯(2’-N-[3-(dimethylamino)propyl]glutaramate，紫杉醇衍生物)、硫代秋水仙碱(thiocholchicine)、三苯甲基半胱氨酸、替尼泊苷、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷(cytocine arabinoside)、2’2’-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)、阿霉素以及丝裂霉素；烷化剂，例如卡铂、奥沙利铂、异丙铂、N-乙酰基-DL-肌氨酰(sarcosyl)-L-亮氨酸(Asaley或Asalex)乙酯，1，4-环己二烯-1，4-二氨基甲酸、2，5-二(1-氮丙啶基)-3，6-二氧代，二乙酯(地吖醌)、1，4-二(甲磺酰氧基)丁烷(白消安或leucosulfan)、氯脲菌素、氯乙矾、氰基吗啉代多柔比星(cyanomorpholinodoxorubicin)、甲基二磺酸乙二醇酯(cyclodisone)、去水卫矛醇(dianhydroglactitol)、氟多潘、1，7-庚二醇二氨基磺酸酯(hepsulfam)、丝裂霉素C、羟胺硫蒽酮丝裂霉素C(hycantheonemitomycin C)、米托唑胺、1-(2-氯乙基)-4-(3-氯丙基)-哌嗪二盐酸盐、哌嗪双酮、哌泊溴烷、泊非霉素、螺莫司汀(spirohydantoin mustard)、替罗昔隆、四铂、塞替哌、三乙撑蜜胺、尿嘧啶氮芥(uracil nitrogen mustard)、二(3-甲磺酰氧基丙基)胺盐酸盐、丝裂霉素，亚硝基脲药剂如环己基-氯乙基亚硝脲、甲基环己基-氯乙基亚硝脲、1-(2-氯乙基)-3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-亚硝基-脲、二(2-氯乙基)亚硝基脲、丙卡巴肼、达卡巴嗪、氮芥相关化合物如氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、雌氮芥磷酸钠以及链脲佐菌素(strptozoin)；DNA抗代谢剂，如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、阿糖胞苷、羟基脲、2-[(3-羟基-2-pyrinodinyl)亚甲基]-氨基硫脲(hydrazinecarbothioamide)、脱氧氟尿嘧啶、5-羟基-2-甲酰基吡啶缩氨基硫脲(5-hydroxy-2-formylpyridine thiosemicarbazone)、α-2’-脱氧-6-硫鸟苷、阿非科林甘氨酸盐(aphidicolin glycinate)、5-氮脱氧胞嘧啶、β-硫鸟嘌呤脱氧核糖核苷、环胞苷、胍那唑、肌苷二醛(inosine glycodialdehyde)、macbecin II、吡唑并咪唑、克拉屈滨、喷司他丁、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、博来霉素、2-氯脱氧腺苷、胸苷酸合酶抑制剂如雷替曲塞和培美曲塞二钠、氯法拉滨、氟尿苷以及氟达拉滨；DNA/RNA抗代谢剂，如L-阿拉诺新、5-氮杂胞苷、阿西维辛、氨基喋呤及其衍生物(如N-[2-氯-5-[[(2，4-二氨基-5-甲基-6-喹唑啉基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-天冬氨酸、N-[4-[[(2，4-二氨基-5-乙基-6-喹唑啉基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-天冬氨酸、N-[2-氯-4-[[(2，4-二氨基蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-天冬氨酸)、可溶的贝氏抗叶酸药(Baker’s antifol)、二氯烯丙基散沫花素、布喹那、呋喃氟尿嘧啶(ftoraf)、二氢-5-氮杂胞苷、甲氨蝶呤、N-(膦酰乙酰基)-L-天冬氨酸四钠盐、吡唑并呋喃(pyrazofuran)、三甲曲沙、普卡霉素、放线菌素D、念珠藻素(cryptophycin)和类似物如念珠藻素-52或例如欧洲专利申请第239362号所公开的优选抗代谢剂之一(如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸)；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入型抗生素，例如阿霉素和博来霉素；蛋白质，例如干扰素；以及抗激素，例如抗雌激素如Nolvadex^TM(他莫西芬)或例如抗雄激素如Casodex^TM(4′-氰基-3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)。此类联合治疗可以通过同时、按序或分开给药单个治疗组分而实现。

抗血管生成剂包括：MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶II)抑制剂。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREX^TM(alecoxib)、伐地考昔和罗非昔布。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO 96/33172(公开于1996年10月24日)、WO96/27583(公开于1996年3月7日)、欧洲专利申请第97304971.1号(提交于1997年7月8日)、欧洲专利申请第99308617.2号(提交于1999年10月29日)、WO98/07697(公开于1998年2月26日)、WO 98/03516(公开于1998年1月29日)、WO 98/34918(公开于1998年8月13日)、WO 98/34915(公开于1998年8月13日)、WO 98/33768(公开于1998年8月6日)、WO 98/30566(公开于1998年7月16日)、欧洲专利申请第606,046号(公开于1994年7月13日)、欧洲专利公开第931,788号(公开于1999年7月28日)、WO 90/05719(公开于1990年5月31日)、WO 99/52910(公开于1999年10月21日)、WO 99/52889(公开于1999年10月21日)、WO 99/29667(公开于1999年6月17日)、PCT国际申请第PCT/IB98/01113号(提交于1998年7月21日)、欧洲专利申请第99302232.1号(提交于1999年3月25日)、英国专利申请号9912961.1(提交于1999年6月3日)、美国临时申请第60/148,464号(提交于1999年8月12日)、美国专利第5,863,949号(1999年1月26日公告)、美国专利第5,861,510号(1999年1月19日公告)以及欧洲专利申请第780,386号(公开于1997年6月25日)，所有上述文献全文援引加入本文。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是那些具有很小或不具有MMP-1抑制活性的抑制剂。更优选那些相对于其他基质-金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性抑制MMP-2和/或MMP-9的抑制剂。

MMP抑制剂的实例包括：AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830以及下述化合物：3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-羧酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟- 苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸羟基酰胺；及其药学上可接受的盐、溶剂合物以及水合物。

信号转导抑制剂包括：抑制EGFR(表皮生长因子受体)应答的药剂，如EGFR抗体、EGF抗体和作为EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂；以及erbB2受体抑制剂，如与erbB2受体结合的有机分子或抗体，例如HERCEPTIN^TM(Genentech，Inc.of South San Francisco，California，USA)。

EGFR抑制剂包括：例如描述于WO 95/19970(公开于1995年7月27日)、WO 98/14451(公开于1998年4月29日)、WO 98/02434(公开于1998年1月22日)以及美国专利第5,747,498号(1998年5月公告)中的那些抑制剂。EGFR抑制剂包括但不限于单克隆抗体C225和抗EGFR 22Mab(ImClone Systems Incorporated of New York，New York，USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Medarex Inc.of Annandale，New Jersey，USA)以及OLX-103(Merck&Co.of Whitehouse Station，New Jersey，USA)、VRCTC-310(Ventech Research)和EGF融合毒素(Seragen Inc.of Hopkinton，Massachusetts)。

VEGF抑制剂例如SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.of South San Francisco，California，USA)也可与所述组合物组合或同时给药。VEGF抑制剂的实例描述于例如WO 99/24440(公开于1999年5月20日)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(提交于1999年5月3日)、WO 95/21613(公开于1995年8月17日)、WO 99/61422(公开于1999年12月2日)、美国专利第5,834,504号(1998年11月10日公告)、WO 98/50356(公开于1998年11月12日)、美国专利第5,883,113号(1999年3月16日公告)、美国专利第5,886,020号(1999年3月23日公告)、美国专利第5,792,783号(1998年8月11日公告)、WO 99/10349(公开于1999年3月4日)、WO 97/32856(公开于1997年9月12日)、WO 97/22596(公开于1997年6月26日)、WO 98/54093(公开于1998年12月3日)、WO 98/02438(公开于1998年1月22日)、WO 99/16755(公开于1999年4月8日)以及WO 98/02437(公开于1998年1月22日)，所有上述文献全文援引加入本文。一些特定VEGF抑制剂的其他实例是IM862(Cytran Inc.of Kirkland，Washington，USA)；抗-VEGF单克隆抗体贝伐单抗(Genentech，Inc.of South San Francisco，California)；和angiozyme(即核酶(Boulder，Colorado)和Chiron(Emeryville，California)的合成核酶)。

ErbB2受体抑制剂如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)以及单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of The Woodlands，Texas，USA)和2B-1(Chiron)可与所述组合物联合给药。此类erbB2抑制剂包括但不限于下述文献中所描述的那些抑制剂：WO 98/02434(公开于1998年1月22日)、WO99/35146(公开于1999年7月15日)、WO 99/35132(公开于1999年7月15日)、WO 98/02437(公开于1998年1月22日)、WO 97/13760(公开于1997年4月17日)、WO 95/19970(公开于1995年7月27日)、美国专利第5,587,458号(1996年12月24日公告)以及美国专利第5,877,305号(1999年3月2日公告)，每一篇上述文献全文援引加入本文。用于本发明的ErbB2受体抑制剂还描述于1999年1月27日提交的美国临时申请第60/117,341号和1999年1月27日提交的美国临时申请第60/117,346号，二者均全文援引加入本文。

可以使用的其他抗增殖剂包括但不限于法呢基蛋白转移酶抑制剂和受体酪氨酸激酶PDGFr抑制剂，包括下述美国专利申请所公开和请求保护的化合物：09/221946(提交于1998年12月28日)、09/454058(提交于1999年12月2日)、09/501163(提交于2000年2月9日)、09/539930(提交于2000年3月31日)、09/202796(提交于1997年5月22日)、09/384339(提交于1999年8月26日)以及09/383755(提交于1999年8月26日)；以及下述美国临时专利申请所公开和请求保护的化合物：60/168207(提交于1999年11月30日)、60/170119(提交于1999年12月10日)、60/177718(f提交于2000年1月21日)、60/168217(提交于1999年11月30日)以及60/200834(提交于2000年5月1日)。每一篇上述专利申请和临时专利申请均全文援引加入本文。

本发明的组合物还可与用于治疗异常细胞生长或癌症的其他药剂一起使用，所述其他药剂包括但不限于能够增强抗肿瘤免疫应答的药剂如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体和能够阻断CTLA4的其他药剂；以及抗增殖剂如其他法呢基蛋白转移酶抑制剂。可用于本发明的特定CTLA4抗体包括那些描述于美国专利临时申请60/113,647(提交于1998年12月23日)中的抗体，其全文援引加入本文。

所有引用的参考文献的公开内容均全文援引加入本文。

实施例

下述实施例会进一步说明化合物1的不同多晶型盐形式的制备和表征，但并非意图限制如本文所述或本文所请求保护的本发明的范围。除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度表示，且所有分数和百分比均以重量计。

实施例1：制备化合物1的马来酸盐，马来酸盐多晶型物A型

通过在搅拌的同时在环境条件(20-25℃)下将固体溶解于液体介质中来制备化合物1(100.8mg；0.31mmol)在80/20v/v异丙醇/水中的溶液。如上所述制备马来酸(25.13mg；0.22mmol)在最小体积的80/20v/v异丙醇/水中的溶液。在环境条件下，在搅拌的同时将17.26mL化合物1的溶液缓慢添加到马来酸溶液中以提供化合物1和马来酸的等摩尔溶液。使所得溶液在环境条件下搅拌24小时，随后添加己烷(6mL)，并于-20℃下储存24小时；在此期间发生结晶。过滤并用80/20v/v异丙醇/水洗涤，然后于40℃及真空条件下干燥产物，提供约100mg晶体材料。

实施例2：利用乙醇制备化合物1的马来酸盐，马来酸盐多晶型物B型

通过在顶置式搅拌的同时在加套的反应容器中加热至回流来制备化合物1(10g；30.9mmol)在乙醇(450mL)中的溶液。于80℃下，在1小时内逐滴添加马来酸(3.95g，1.1当量)在乙醇(20mL)中的溶液；在此期间发生结晶。以0.5℃/min将悬浮液冷却，并粒化1小时，然后于0℃下分离。过滤并用乙醇(50mL)洗涤，然后于50℃及真空条件下将产物干燥，从而提供12g晶体产物(89％理论产量)。

实施例3：利用异丙醇制备化合物1的马来酸盐，马来酸盐多晶型物B型

通过在顶置式搅拌的同时在加套的反应容器中加热来制备化合物1(18g；55.7mmol)在异丙醇(1500mL)中的溶液。制备马来酸(7.11g，1.1当量)在异丙醇(100mL)中的溶液，并添加标题化合物(45mg)的晶种，然后逐滴添加(1小时)。一旦添加完成，则将悬浮液(以自然速率)冷却至0℃并粒化2天。过滤，然后于50℃及真空条件下干燥产物，从而提供23.7g的晶体产物(97％理论产率)。

实施例4：利用四氢呋喃制备化合物1的S-樟脑磺酸盐，S-樟脑磺酸盐多晶型物A型

在顶置式搅拌的同时，在加套的反应容器中，在回流下使化合物1(20g)在四氢呋喃(42mL)和水(40mL)中成浆，并保持为游离碱浆液。在约10分钟内缓慢添加S-樟脑磺酸溶液(17.25g在20mL水中)，以形成澄清的黄色溶液，将其于回流下保持30分钟。然后在约20分钟内添加水(135mL)，保持回流。将所得微黄色浆液冷却至10℃，并且在此温度下粒化，以改善在合适的时间量内的结晶度和产量。合适的粒化时间可由本领域技术人员来选择。典型的粒化时间可为例如约1小时至约48小时。用凉水(20mL)洗涤过滤的固体，并在于50℃及真空条件下干燥，以得到终产物。

实施例5：利用异丙醇制备化合物1的S-樟脑磺酸盐，S-樟脑磺酸盐多晶型物A型

通过在搅拌的同时在环境条件(20-25℃)下将固体溶解于液体介质中来制备化合物1(982.5mg；3.03mmol)在异丙醇(225mL)中的溶液。如上文所述制备S-樟脑磺酸(53.81mg)在最小体积异丙醇中的溶液。在搅拌的同时于环境条件下将17.16mL化合物1的溶液缓慢添加到马来酸溶液中以提供化合物1和S-樟脑磺酸的等摩尔溶液。将溶液在环境条件下搅拌48小时，在此期间内发生结晶。过滤并用异丙醇洗涤，然后将产物于40℃及真空条件下干燥，提供约75mg晶体材料。

实施例6：通过X射线粉末衍射(PXRD)表征化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物A型和化合物1的马来酸盐的多晶型物B型

利用配备了自动样品更换器、θ-θ测角计、自动光束发散狭缝以及PSDVantec-1检测器的Bruker-AXS Ltd.D4X射线粉末衍射仪测定如图3、4、9和10所示的X射线粉末衍射图。通过装载到低背景腔(ground cavity)硅晶片样品台上来制备用于分析的样品。使样品旋转，同时用在40kV/35mA下运行的X射线管以铜K-α₁X射线照射。用在2°至55°的2θ范围内每0.018°步0.2秒计数而设置的连续模式运行的测角计进行分析。使峰相对经计算的模拟粉末图的峰校准。

实施例7：通过X射线粉末衍射(PXRD)表征化合物1的马来酸盐的多晶型物A型

在Bruker D5000衍射仪上利用铜射线(CuKα，波长：1.54056 )进行如图1所示的X射线粉末衍射(PXRD)图测量。将管电压和安培数分别设置为40kV和40mA。以1mm设置发散狭缝和散射狭缝，并且以0.6mm设置接收狭缝。利用Kevex PSI检测器检测衍射射线。从3.0至40度2θ使用2.4度/分钟(1秒/0.04度步)的θ-2θ连续扫描。分析氧化铝标准品以检查仪器校准。通过将它们置于石英支持器中来制备样品。

实施例8：通过X射线粉末衍射(PXRD)表征化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物B型

利用配备了Gobel光学镜(mirror optics)、单样品加热台以及位置灵敏探测器(PSD)的Bruker AXS Ltd.D8Advance X射线粉末衍射仪获得如图15所示的X射线粉末衍射图。用在40kV/40mA下运行的X射线管以铜K-α₁X射线照射每个样品。用在3°至35°2θ范围内每0.014°步0.2秒计数而设置的连续扫描模式运行的测角计进行分析。在150℃下进行测量，利用Ansyco sycos-H-HOT温度控制器控制温度。

实施例9：通过固态核磁共振(SSNMR)表征化合物1的马来酸盐的多晶型物B型

在环境温度和压力下，在置于宽口Bruker-Biospin DSX 500MHz(¹H频率)NMR波谱仪中的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探针上收集波谱。在魔角(magic angle)下定向包装的转子，并使之在15.0kHz下旋转。利用质子去耦交叉极化魔角旋转(CPMAS)收集如图5所示的¹³C固态波谱。将交叉极化接触时间设置为2.0ms。施加约85kHz的质子去耦场。以14秒的循环延迟(recycle delay)收集4096个扫描。利用晶体金刚烷的外标作为碳波谱的参照，将其高磁场共振设置为29.5ppm。利用质子去耦魔角旋转实验(MAS)收集如图6所示的¹⁹F固态波谱。施加约85kHz的质子去耦场。用140秒的循环延迟收集128个扫描。利用三氟乙酸(在H₂O中，50％V/V)的外标作为氟波谱的参照，将其共振设置为-76.54ppm。

实施例10：通过固态核磁共振(SSNMR)表征化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物A型

将约80mg样品紧密包装于4mm ZrO₂转子中。在环境温度和压力下，在置于宽口Bruker-Biospin DSX 500MHz(¹H frequency)NMR分光仪中的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探针上收集波谱。在魔角下定向包装的转子，并使其在15.0kHz下旋转。利用质子去耦交叉极化魔角旋转(CPMAS)收集如图11所示的¹³C固态波谱。将交叉极化接触时间设置为2.0ms。施加约85kHz的质子去耦场。以6秒的循环延迟收集2048个扫描。利用晶体金刚烷的外标作为碳波谱的参照，将其高磁场共振设置为29.5ppm。利用质子去耦魔角旋转实验(MAS)收集如图12所示的¹⁹F固态波谱。施加约85kHz的质子去耦场。以28秒的循环延迟收集256个扫描。利用三氟乙酸(在H₂O中，50％V/V)的外标作为氟波谱的参照，将其共振设置为-76.54ppm。

实施例11：通过差示扫描量热法(DSC)表征化合物1的多晶型物

利用TA仪器Q1000或Mettler仪器DSC822进行如图2、7、13和24-27所示的各种多晶型物的差示扫描量热法。在氮气吹扫的同时，在折边铝盘(crimped aluminum pan)中将样品(1-2mg)以每分钟10℃从20℃加热到高达约320℃。

实施例12：通过动态蒸汽吸附(DVS)表征化合物1的多晶型物

利用Surface Measurements Systems Ltd.UK制造的自动吸附分析仪模型(Automated Sorption Analyser Model)DVS-1测量如图8和14所示的吸湿性。将固体(20-25mg)暴露于受控的相对湿度(％RH)和温度环境(30℃)下，并记录随时间的重量变化。以15％RH间隔内，将湿度从0逐步达到90％RH。在所述方法中，在暴露于下一湿度之前，在每一湿度下实现在10分钟内平均0.0005％/min的吸附速率。

实施例13：制备化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物A型的固体剂型

将化合物1的S-樟脑磺酸盐多晶型物A型配制成速释片剂。配制的组合物含有下述成分：

成分	量/单位(％)
		化合物1的S-樟脑磺酸盐多晶型物A型多晶型物	17.18
微晶纤维素	52.55
		无水磷酸二钙	26.27
淀粉羟乙酸钠(A型)	3
		硬脂酸镁	1
总计	100

通过图16所示的PXRD图表征配制的组合物。

可利用马来酸盐多晶型物制备与上述相同或相似的制剂，从而使得在马来酸盐制剂中维持与在上述制剂中相同或相似量的游离碱药物浓度。

实施例14：马来酸盐多晶型物B型的物理稳定性

在1)最初时间点和2)于70℃及75％相对湿度(RH)下储存2周后测量马来酸盐多晶型物B型的PXRD图。马来酸盐多晶型物B型的PXRD图在于70℃和75％相对湿度下储存2周后并未发生显著改变。这证明马来酸盐多晶型物B型以物理上稳定的形式存在。

实施例15：S-樟脑磺酸盐多晶型物A型的物理稳定性

在1)最初时间点和2)于70℃和75％相对湿度(RH)下储存2周后测量S-樟脑磺酸盐多晶型物A型的PXRD图。S-樟脑磺酸盐多晶型物A型的PXRD图在于70℃和75％相对湿度下储存2周后并未发生明显改变。这证明S-樟脑磺酸盐多晶型物A型以物理上稳定的形式存在。

尽管通过参考具体和优选的实施方案已经说明了本发明，但是本领域技术人员应当认识到，可以通过本发明的常规实验和实践做出各种改变和修改。因此，并非意图通过上述描述限制本发明，而是由所附权利要求和其等同物来限定本发明。

实施例16：制备化合物1的S-樟脑磺酸盐，即S-樟脑磺酸盐多晶型物C型

制备S-樟脑磺酸盐多晶型物A型(1g)在异丙醇∶水(10mL；40∶60％v/v)中的浆液。在10分钟内将该浆液加热至70℃，从而获得溶液。将该溶液冷却至25℃从而获得过饱和溶液。添加异丙醇∶水(25mL；10∶90％v/v)和水(30mL)。将所得的过饱和溶液转移至旋转蒸发器中，并且于70℃及真空(50mbar)条件下除去溶剂。形成并分离沉淀(0.6g)。

实施例17：制备1R∶1S-樟脑磺酸盐

制备化合物1(1.5g)在异丙醇∶水(25mL；40∶60％v/v)中的浆液。添加R-樟脑磺酸(0.65g)和S-樟脑磺酸(0.65g)在水(1.5mL)中的溶液。在10分钟内，将溶液加热至70℃。在10分钟内将该溶液冷却至0℃。在将该溶液于0℃保持1个小时后，固体结晶。这导致浆液的形成。使该浆液粒化总计36小时。过滤晶体并用水洗涤，然后于50℃干燥过夜，从而提供浅黄色粉末(1.9g)。

实施例18：制备1R∶9S-樟脑磺酸盐

制备化合物1(1.5g)在异丙醇∶水(25mL；40∶60％v/v)中的浆液。添加R-樟脑磺酸(0.13g)和S-樟脑磺酸(1.17g)在水(1.5mL)中的溶液。将浆液在10分钟内加热至70℃。将所得溶液在10分钟内冷却至10℃。在将该溶液在10℃的温度下保持1小时后，固体结晶。这导致浆液的形成。使该浆液粒化总计48小时。过滤晶体并用水洗涤，然后于50℃干燥过夜，从而提供浅黄色粉末。

实施例19：制备1R∶3S-樟脑磺酸盐

制备化合物1(1.5g)在异丙醇∶水(25mL；40∶60％v/v)中的浆液。添加R-樟脑磺酸(0.325g)和S-樟脑磺酸(0.975g)在水(1.5mL)中的溶液。将浆液在10分钟内加热至70℃。将所得溶液在10分钟内冷却至10℃。在将该溶液保持在10℃的温度下后，固体结晶。这导致浆液的形成。使该浆液粒化总计4小时。过滤晶体并用水洗涤，然后于50℃干燥过夜，从而提供浅黄色粉末。

实施例20：制备1R∶7S-樟脑磺酸盐

制备化合物1(1.5g)在异丙醇∶水(25mL；40∶60％v/v)中的浆液。添加R-樟脑磺酸(0.16g)和S-樟脑磺酸(1.14g)在水(1.5mL)中的溶液。将浆液在10分钟内加热至70℃。将所得溶液在10分钟内冷却至10℃。在将该溶液保持在10℃的温度下后，固体结晶。这导致浆液的形成。使该浆液粒化总计4小时。过滤晶体并用水洗涤，然后于50℃干燥过夜，从而提供浅黄色粉末。

实施例21：制备化合物1的R-樟脑磺酸盐，即R-樟脑磺酸盐多晶型物A型

制备化合物1(1.5g)在异丙醇∶水(25mL；40∶60％v/v)中的浆液。添加R-樟脑磺酸(1.3g)在水(1.5mL)中的溶液。将浆液在10分钟内加热至70℃。将所得溶液在10分钟内冷却至10℃。在将该溶液保持在10℃的温度下后，固体结晶。这导致浆液的形成。使该浆液粒化总计4小时。过滤晶体并用水洗涤，然后于50℃干燥过夜，从而提供浅黄色粉末。

实施例22：通过X射线粉末衍射(PXRD)表征化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物C型、化合物1的1R∶1S-樟脑磺酸盐、1R∶9S-樟脑磺酸盐、1R∶3S-樟脑磺酸盐、1R∶7S-樟脑磺酸盐以及R-樟脑磺酸盐，即R-樟脑磺酸盐多晶型物A型

利用配备了自动样品更换器、θ-θ测角计、自动光束发散狭缝以及PSDVantec-1检测器的Bruker-AXS Ltd.D4X射线粉末衍射仪测定如图18-23所示的X射线粉末衍射图。通过装载到低背景腔硅晶片样品台上来制备用于分析的样品。使样品旋转，同时用在40kV/35mA下运行的X射线管以铜K-α₁X射线照射。用在2°至55°的2θ范围内每0.018°步0.2秒计数而设置的连续模式运行的测角计进行分析。使峰相对经计算的模拟粉末图的峰(如果具有)校准。或者，利用在分析前与粉末样品混合的内部参比材料，如硅或刚玉(Al₂O₃)。

实施例23：通过固态核磁共振(SSNMR)表征化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型物C型

将约80mg每一样品紧密包装于4mm ZrO₂转子中。在环境条件下，在置于宽口Bruker-Biospin DSX 500MHz(¹H frequency)NMR分光仪的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探针上收集波谱。在魔角下定向包装的转子，并使其在15.0kHz下旋转。利用质子去耦交叉极化魔角旋转(CPMAS)实验收集如图28所示的¹³C固态波谱。将交叉极化接触时间设置为2.0ms。在获得的过程中施加约85kHz的质子去耦场。以7秒的循环延迟收集最少2048个扫描。利用晶体金刚烷的外标作为碳波谱的参照，将其高磁场共振设置为29.5ppm。利用质子去耦魔角旋转(MAS)实验收集如图29所示的¹⁹F固态波谱。在获得的过程中施加约85kHz的质子去耦场。以约30秒的循环延迟收集最少128个扫描。利用三氟乙酸(在H₂O中，50％V/V)的外标作为氟波谱的参照，将其共振设置为-76.54ppm。

实施例24：通过固态核磁共振(SSNMR)表征1R∶1S-樟脑磺酸盐和1R∶9S-樟脑磺酸盐

将约80mg每一样品紧密包装于4mm ZrO₂转子中。在环境条件下，在置于宽口Bruker-Biospin DSX 500MHz(¹H frequency)NMR分光仪的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探针上收集波谱。在魔角下定向包装的转子，并使其在15.0kHz下旋转。利用质子去耦交叉极化魔角旋转(CPMAS)实验收集如图30和32所示的¹³C固态波谱。将交叉极化接触时间设置为2.0ms。在获得的过程中施加约85kHz的质子去耦场。以6秒的循环延迟收集最少2048个扫描。利用晶体金刚烷的外标作为碳波谱的参照，将其高磁场共振设置为29.5ppm。利用质子去耦魔角旋转(MAS)实验收集如图31和33所示的¹⁹F固态波谱。在获得的过程中施加约85kHz的质子去耦场。以约30秒的循环延迟收集最少128个扫描。利用三氟乙酸(在H₂O中，50％V/V)的外标考氟波谱，将其共振设置为-76.54ppm。

实施例25：通过傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)表征化合物1的盐和多晶型物

利用配备了‘DurasamplIR’单次反射ATR配件(位于硒化锌基板上的菱形表面)和d-TGS KBr检测器的ThermoNicolet Nexus FTIR波谱仪获得IR光谱。以2cm^-1分辨率和512个扫描的共累加(co-addition)收集光谱。使用Happ-Genzel切趾法(apodization)。因为利用单次反射ATR记录FT-IR光谱，因此不需要样品制备。利用ATR FT-IR通常会使红外波段的相对强度不同于利用KBr盘或石蜡糊样品制剂在传输FT-IR光谱中所观察到的相对强度。由于ATR FT-IR的性质，较低波数的波段通常比较高波数的波段更强。除非另有说明，实验误差为±2cm^-1。

实施例26：通过傅里叶变换拉曼光谱法(FT-Raman)表征化合物1的盐和多晶型物

利用具有RamII Raman组件(配备了1064nm NdYAG激光和LN-锗检测器)的Bruker Vertex70傅里叶变换红外波谱仪收集拉曼光谱。利用2cm^-1分辨率和Blackman-Harris 4-term切趾法记录所有光谱。激光功率为250mW，共累加1024个扫描。

实施例27：制备化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式

在室温下制备S-樟脑磺酸盐多晶型物A型(150mg)在tBA∶水(50ml；60∶40％v/v)中的溶液。通过在4-5分钟内在干冰-丙酮浴中涡旋来冷冻溶液，从而在样品瓶的一侧获得厚的冷冻层。将冻干器的冷凝器冷却至-100℃，并打开真空。将含有冷冻溶液的样品瓶迅速连接至歧管或干燥室的端口。通过将排气口向该室打开而产生真空。在室温下干燥过夜，然后分离化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式。

实施例28：通过X射线粉末衍射(PXRD)表征化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式

利用配备了自动样品更换器、θ-θ测角计、自动光束发散狭缝以及LynxEye检测器的Bruker-AXS Ltd.D4X射线粉末衍射仪获得X射线粉末衍射图。通过装载到低背景腔硅晶样品台上来制备用于分析的样品。使样品旋转，同时用在40kV/40mA下运行的X射线管以铜K-α₁X射线照射。用在3°至40°的2θ范围内每0.020°步0.3秒计数而设置的连续模式运行的测角计进行分析。如图34所示的PXRD衍射图表现出宽峰，其具有从约5°2θ延伸至约40°2θ的基线。

实施例29：通过固态核磁共振(SSNMR)表征化合物1的S-樟脑磺酸盐的多晶型形式

将约80mg样品紧密包装于4mm ZrO₂转子中。在置于宽口Bruker-Biospin DSX 500MHz(¹H频率)NMR分光仪中的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探针上收集波谱。在魔角下定向包装的转子，并使之在15.0kHz下旋转。用输出温度为0℃的直接氮气流冷却转子。利用质子去耦交叉极化魔角旋转(CPMAS)实验收集如图35所示的¹³C固态波谱。将交叉极化接触时间设置为2.0ms。在获得过程中施加约85kHz的质子去耦场。以5.5秒的循环延迟收集10240个扫描。利用晶体金刚烷的外标作为碳波谱的参照，将其高磁场共振设置为29.5ppm。利用质子去耦魔角旋转实验(MAS)实验收集如图36所示的¹⁹F固态波谱。在获得过程中施加约85kHz的质子去耦场。以5.5秒的循环延迟收集512个扫描。利用三氟乙酸(在H₂O中，50％V/V)的外标作为氟波谱的参照，将其共振设置为-76.54ppm。

实施例30：通过拉曼光谱法表征化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式

利用连接于傅里叶变换红外工作台的Nicolet NXR FT-拉曼配件收集拉曼光谱。波谱仪配备了1064nm Nd:YAG激光和液氮冷却锗检测器。在获得数据之前利用聚苯乙烯进行仪器性能和校准验证。在NMR玻璃管中分析样品，所述玻璃管在收集光谱的过程中旋转。利用0.5W的激光功率和100共累加扫描收集光谱。收集范围为3700-300cm^-1。利用4cm^-1分辨率和Happ-Genzel切趾法记录所有光谱。

为每一样品记录两个单独的光谱，随后算出其平均数，并在挑选峰之前将强度归一化。利用Thermo Nicolet Omnic 7.3a软件手动鉴定峰。挑选峰最大值处的峰位，并且如果在每一侧面上有一坡度，则仅如此鉴定峰；不包括峰上的肩。将峰位四舍五入至最近的整数。

实施例31：通过差示扫描量热法(DSC)表征化合物1的S-樟脑磺酸盐的无定型形式

用TA DSC(Q1000)进行如图38所示的差示扫描量热法(DSC)。将约5mg样品称重并置入Perkin Elmer密封铝盘(40μl)中。以2℃/分钟的加热速率，用1℃振幅和100秒频率在-50-200℃下进行玻璃化转变温度(Tg)的测量。除非另有说明，氮气吹扫为50mL/分钟。利用铟校准温度。

所获得的156.5℃的Tg是反向信号(reversing signal)半高时步转换的中值。作为水和或溶剂含量的函数，Tg可以改变。

Claims

1.8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的樟脑磺酸盐。

2.如权利要求1所述的盐，其中所述盐是晶体。

3.如权利要求1所述的盐，其中所述盐是结晶无水盐。

4.如权利要求1-3中任一项所述的盐，其中所述樟脑磺酸盐是S-樟脑磺酸盐。

5.如权利要求1-3中任一项所述的盐，其中所述樟脑磺酸盐是R-樟脑磺酸盐。

6.药物组合物，其包含如权利要求1-5中任一项所述的盐。

7.如权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗由聚(ADP-核糖)聚合酶活性所介导的哺乳动物疾病病状的药物中的用途，其中所述治疗包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求6所述的药物组合物。

8.如权利要求1-5中任一项所述的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。