TWI545123B - ８－氟－２－｛４－［（甲基胺基）甲基］苯基﹜－１，３，４，５－四氫－６ｈ－氮呯并［５，４，３－ｃｄ］吲哚－６－酮之鹽及多晶型 - Google Patents

８－氟－２－｛４－［（甲基胺基）甲基］苯基﹜－１，３，４，５－四氫－６ｈ－氮呯并［５，４，３－ｃｄ］吲哚－６－酮之鹽及多晶型 Download PDF

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8-氟-2-{4-[(甲基胺基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮呯并[5,4,3-CD]吲哚-6-酮之鹽及多晶型
本發明係關於新穎8-氟-2-{4-[(甲基胺基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮呯并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮之多晶型鹽及其製備方法。本發明亦係關於含有至少一種多晶形式之醫藥組合物及該等多晶形式及組合物之治療及/或預防用途。
本申請案主張2010年2月12日申請之美國專利申請案第61/304,277號之權益，該案以全文引用的方式併入本文中。
化合物8-氟-2-{4-[(甲基胺基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮呯并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(「化合物 1 」)
為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之小分子抑制劑。化合物 1 及其製備方法描述於美國專利第6,495,541號、第6,977,298號、第7,429,578號及第7,323,562號中。化合物1之某些鹽及其多晶型揭示於美國專利第7,268,126號及國際專利公開案第WO 04/087713號中。其他描述化合物 1 及其用途之公開案包括美國專利申請公開案第2006-0074073號及美國專利第7,351,701號及第7,531,530號。
PARP為負責ADP核糖基化(轉譯後蛋白質修飾)之核酶家族，在ADP核糖基化中聚(ADP-核糖基)轉移酶將ADP核糖部分自NAD+轉移至核標靶蛋白質(諸如組蛋白及DNA修復酶)上之特定胺基酸側鏈上及/或轉移至先前連接之ADP核糖單位上。人類中，PARP家族涵蓋17種酶，其中PARP-1經最佳分析其特徵(Otto H,Reche PA,Bazan F等人，In silico characterization of the family of PARP-like poly(ADP-ribosyl)transferases(pARTs),BMC Genomics 2005;6:139)。藥理學研究表明化合物 1 為PARP-1(Ki=1.4 nM)及PARP-2(Ki=0.17 nM)之抑制劑。
PARP-1經由結合於DNA破裂點且將DNA修復蛋白質吸引至DNA損傷點來參與DNA恆定。經由在標靶蛋白質上添加ADP核糖單位，PARP-1提供染色質弛緩及DNA修復過程所需之能量資源。此等作用促進且有助於DNA修復。視DNA損傷程度而定，PARP-1活化及後續聚(ADP-核糖基)作用介導損傷DNA之修復或誘發細胞死亡。當DNA損傷為中度時，PARP-1在DNA修復過程中起重要作用。相反，在大規模DNA損傷情況下，PARP-1之過度活化會耗盡細胞ATP池，從而最終引起由壞死所導致之細胞死亡(Tentori L,Portarena I,Graziani G,Potential applications of poly(ADP-ribose) polymerase(PARP) inibitors,Pharmacol Res 2002;45:73-85)。
癌症療法中，許多有效藥物以及電離輻射經由DNA損害來發揮其治療作用。酶介導之單股或雙股DNA破裂處之修復為對抗放射線療法或細胞毒素藥物(其作用機制視DNA損傷而定)之可能機制。因此抑制DNA修復路徑酶為用於增強抗癌劑之策略。活體內及活體外PARP-1之抑制顯示增強DNA損傷劑及電離輻射之活性。因此，PARP視為與DNA損傷劑組合之癌症療法之治療標靶(Tentori L,Leonetti C,Scarsella M等人，Systemic administration of GPA 15427,a novel poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor,increases the antitumor activity of temozolomide against intracranial melanoma,glioma,lymphoma,Clin Cancer Res 2003;9:5370-9；Satoh MS,Poirier GG,Lindahl T,NAD(+)-dependent repair of damaged DNA by human cell extracts,J Biol Chem 1993;268:5480-7)。
除作為化學增效劑或放射增敏劑之可能作用外，更多新近證據顯示作為BRCA1或BRCA2突變之同種接合子的細胞株僅對PARP抑制劑敏感(Bryant HE,Schultz N,Thomas HD等人，Specific killing of BRCA-2 deficient tumors with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase,Nature 2005;434:913-7；Farmer H,McCabe N,Lord CJ等人，Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy,Nature 2005;434:917-21)。最近已公開來自使用單劑PARP抑制劑進行之I期研究的初步臨床資料(Yap TA,Boss DS,Fong M等人，First in human phase I pharmacokinetic(PK) and pharmacodynamic(PD) study of KU-0059436(Ku),a small molecule inhibitor of poly ADP-ribose polymerase(PARP) in cancer patients(p) including BRCA 1/2 mutation carriers,(J Clin Oncol 2007;25(6月20日增刊): 3529)。
需要具有適用於可靠調配及製備之性質的結晶鹽及其多晶形式。
本文中揭示之一些實施例提供8-氟-2-{4-[(甲基胺基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮呯并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮之順丁烯二酸鹽。在一些實施例中，順丁烯二酸鹽為結晶。在一些實施例中，順丁烯二酸鹽為無水結晶鹽。
在一些實施例中，順丁烯二酸鹽具有在選自由6.0±0.2、20.3±0.2及21.7±0.2組成之群之繞射角(2θ)處包含1個或1個以上或2個或2個以上峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，該粉末X射線繞射圖係使用銅K-α1 X射線在1.5406埃(ngstrom)之波長下獲得。在一些實施例中，順丁烯二酸鹽具有在6.0±0.2、20.3±0.2及21.7±0.2之繞射角(2θ)處包含峰的粉末X射線繞射圖，其中該粉末X射線繞射圖係使用銅K-α1 X射線在1.5406埃之波長下獲得。在其他實施例中，該鹽具有在與圖1中所示基本上相同之繞射角(2θ)處包含峰的粉末X射線繞射圖。在其他實施例中，該鹽具有與圖2中所示基本上相同之差示掃描熱量測定熱分析圖。在一些實施例中，該鹽為順丁烯二酸鹽多晶形式A之實質上純多晶型。
在一些實施例中，順丁烯二酸鹽具有在選自由7.5±0.2、11.3±0.2及24.3±0.2組成之群之繞射角(2θ)處包含1個或1個以上或2個或2個以上峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，該粉末X射線繞射圖係使用銅K-α1 X射線在1.5406埃之波長下獲得。在一些實施例中，順丁烯二酸鹽具有在7.5±0.2、11.3±0.2及24.3±0.2之繞射角(2θ)處包含峰的粉末X射線繞射圖，其中該粉末X射線繞射圖係使用銅K-α1 X射線在1.5406埃之波長下獲得。在其他實施例中，順丁烯二酸鹽具有在與圖3或圖4中所示基本上相同之繞射角(2θ)處包含峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，順丁烯二酸鹽具有包含1個或1個以上或2個或2個以上選自由171.3±0.2、112.4±0.2及43.8±0.2 ppm組成之群之13C化學位移的固態NMR譜圖。在一些實施例中，順丁烯二酸鹽具有包含171.3±0.2、112.4±0.2及43.8±0.2 ppm之13C化學位移的固態NMR譜圖。其他實施例中，順丁烯二酸鹽具有包含與圖5中所示基本上相同之位置之13C化學位移的固態NMR譜圖。在一些實施例中，順丁烯二酸鹽具有包含-123.1±0.2 ppm之19F化學位移的固態NMR譜圖。在其他實施例中，順丁烯二酸鹽具有包含與圖6中所示基本上相同之位置之19F化學位移的固態NMR譜圖。在一些實施例中，順丁烯二酸鹽具有：在選自由7.5±0.2、11.3±0.2及24.3±0.2組成之群之繞射角(2θ)處包含1個或1個以上或2個或2個以上或3個峰的粉末X射線繞射圖，其係使用銅K-α1 X射線在1.5406埃之波長下獲得；及1)包含1個或1個以上或2個或2個以上或3個選自由171.3±0.2、112.4±0.2及43.8±0.2 ppm組成之群之13C化學位移的固態NMR譜圖；及/或2)包含-123.1±0.2 ppm之19F化學位移的固態NMR譜圖。在其他實施例中，該鹽具有與圖7中所示基本上相同之差示掃描熱量測定熱分析圖。在其他實施例中，該鹽具有與圖8中所示基本上相同之動態蒸氣吸附等溫線。
在一些實施例中，順丁烯二酸鹽具有一或多個如表6中所示之FT-IR光譜峰。在一些實施例中，順丁烯二酸鹽具有一或多個如表7中所示之FT-拉曼(Raman)光譜峰。在一些實施例中，順丁烯二酸鹽為順丁烯二酸鹽多晶形式B之實質上純多晶型。一些實施例提供順丁烯二酸鹽多晶形式A與順丁烯二酸鹽多晶形式B之混合物。
其他實施例提供包含順丁烯二酸鹽(例如順丁烯二酸鹽多晶形式A或順丁烯二酸鹽多晶形式B或其混合物)之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含固體劑型(例如錠劑)。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10%-25%順丁烯二酸鹽、約45%-60%微晶纖維素、約20%-35%無水磷酸氫鈣、約0.1%-5%羥基乙酸澱粉鈉(A型)及約0.1%-5%硬脂酸鎂。在一些實施例中，醫藥組合物包含約17.18%順丁烯二酸鹽、約52.55%微晶纖維素、約26.27%無水磷酸氫鈣、約3%羥基乙酸澱粉鈉(A型)及約1%硬脂酸鎂。一些實施例提供一種治療由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導之哺乳動物疾病病狀之方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之包含順丁烯二酸鹽(例如順丁烯二酸鹽多晶形式A或順丁烯二酸鹽多晶形式B或其混合物)之醫藥組合物。一些實施例提供一種治療哺乳動物之癌症之方法，該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之包含順丁烯二酸鹽(例如順丁烯二酸鹽多晶形式A或順丁烯二酸鹽多晶形式B或其混合物)之醫藥組合物。
本文中揭示之一些實施例係關於8-氟-2-{4-[(甲基胺基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮呯并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮之樟腦磺酸鹽。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽為結晶。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽為無水結晶鹽。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽為S-樟腦磺酸鹽。在其他實施例中，樟腦磺酸鹽為R-樟腦磺酸鹽。
在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有在選自由6.0±0.2、12.2±0.2、12.7±0.2、14.8±0.2、16.7±0.2及22.4±0.2組成之群之繞射角(2θ)處包含1個或1個以上或2個或2個以上或3個或3個以上或4個或4個以上峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有在選自由12.2±0.2、14.8±0.2及22.4±0.2組成之群之繞射角(2θ)處包含1個或1個以上或2個或2個以上或3個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，粉末X射線繞射圖係使用銅K-α1 X射線在1.5406埃之波長下獲得。在其他實施例中，樟腦磺酸鹽具有在與圖9或10中所示基本上相同之繞射角(2θ)處包含峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有包含1個或1個以上或2個或2個以上選自由213.4±0.2、171.8±0.2及17.3±0.2 ppm組成之群之13C化學位移的固態NMR譜圖。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有包含213.4±0.2、171.8±0.2及17.3±0.2 ppm之13C化學位移的固態NMR譜圖。在其他實施例中，樟腦磺酸鹽具有包含與圖11中所示基本上相同之位置之13C化學位移的固態NMR譜圖。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有包含一或多個選自由-118.9±0.2及-119.7±0.2 ppm組成之群之19F化學位移的固態NMR譜圖。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有包含-118.9±0.2及-119.7±0.2 ppm之19F化學位移的固態NMR譜圖。在其他實施例中，樟腦磺酸鹽具有包含與圖12中所示基本上相同之位置之19F化學位移的固態NMR譜圖。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有：在選自由6.0±0.2、12.2±0.2、12.7±0.2、14.8±0.2、16.7±0.2及22.4±0.2組成之群之繞射角(2θ)處包含1個或1個以上或2個或2個以上或3個或3個以上或4個或4個以上或5個峰的粉末X射線繞射圖，其係使用銅K-α1 X射線在1.5406埃之波長下獲得；及1)包含1個或1個以上或2個或2個以上或3個選自由213.4±0.2、171.8±0.2及17.3±0.2 ppm組成之群之13C化學位移的固態NMR譜圖；及/或2)包含1個或1個以上或2個選自由-118.9±0.2及-119.7±0.2 ppm組成之群之19F化學位移的固態NMR譜圖。在其他實施例中，該鹽具有與圖13中所示基本上相同之差示掃描熱量測定熱分析圖。在其他實施例中，該鹽具有與圖14中所示基本上相同之動態蒸氣吸附等溫線。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有一或多個如表12中所示之FT-IR光譜峰。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有一或多個如表13中所示之FT-拉曼光譜峰。在一些實施例中，該鹽為S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之實質上純多晶型。
在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有在與圖15中所示基本上相同之繞射角(2θ)處包含峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，該鹽為S-樟腦磺酸鹽多晶形式B之實質上純多晶型。一些實施例提供S-樟腦磺酸鹽多晶形式A與S-樟腦磺酸鹽多晶形式B之混合物。
在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有在與圖18中所示基本上相同之繞射角(2θ)處包含峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有在選自由15.0±0.2、21.8±0.2及24.7±0.2組成之群之繞射角(2θ)處包含1個或1個以上或2個或2個以上或3個峰的粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有包含一或多個如表16中所示之13C化學位移的固態NMR譜圖。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有一或多個如表17中所示之19F化學位移。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有包含2個或2個以上選自由211.7±0.2、132.5±0.2及19.4±0.2 ppm組成之群之13C化學位移的固態NMR譜圖。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有包含211.7±0.2、132.5±0.2及19.4±0.2 ppm之13C化學位移的固態NMR譜圖。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有包含-118.5±0.2之19F化學位移的固態NMR譜圖。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有一或多個如表18中所示之FT-IR光譜峰。在一些實施例中，樟腦磺酸鹽具有一或多個如表19中所示之FT-拉曼光譜峰。在一些實施例中，該鹽為S-樟腦磺酸鹽多晶形式C之實質上純多晶型。一些實施例提供S-樟腦磺酸鹽多晶形式A、S-樟腦磺酸鹽多晶形式B及S-樟腦磺酸鹽多晶形式C中兩者或兩者以上之混合物。
在一些實施例中，該鹽為R-樟腦磺酸鹽多晶形式A之實質上純多晶型。其他實施例提供其他樟腦磺酸鹽。該等鹽可具有各種樟腦磺酸R:S比率，例如1R:1S-樟腦磺酸鹽、1R:9S-樟腦磺酸鹽、1R:3S-樟腦磺酸鹽及1R:7S-樟腦磺酸鹽。
其他實施例提供化合物1之S-樟腦磺酸鹽之非晶形式。
其他實施例提供包含本文所述之樟腦磺酸鹽(例如S-樟腦磺酸鹽多晶形式A、S-樟腦磺酸鹽多晶形式B、S-樟腦磺酸鹽多晶形式C、R-樟腦磺酸鹽多晶形式A或其混合物)之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含固體劑型(例如錠劑)。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10%-25%樟腦磺酸鹽、約45%-60%微晶纖維素、約20%-35%無水磷酸氫鈣、約0.1%-5%羥基乙酸澱粉鈉(A型)及約0.1%-5%硬脂酸鎂。在一些實施例中，醫藥組合物包含約17.18%樟腦磺酸鹽、約52.55%微晶纖維素、約26.27%無水磷酸氫鈣、約3%羥基乙酸澱粉鈉(A型)及約1%硬脂酸鎂。一些實施例提供一種治療由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導之哺乳動物疾病病狀之方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之包含本文所述之樟腦磺酸鹽(例如S-樟腦磺酸鹽多晶形式A、S-樟腦磺酸鹽多晶形式B、S-樟腦磺酸鹽多晶形式C、R-樟腦磺酸鹽多晶形式A或其混合物)的醫藥組合物。一些實施例提供一種治療哺乳動物之癌症之方法，該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之包含本文所述之樟腦磺酸鹽(例如S-樟腦磺酸鹽多晶形式A、S-樟腦磺酸鹽多晶形式B、S-樟腦磺酸鹽多晶形式C、R-樟腦磺酸鹽多晶形式A或其混合物)的醫藥組合物。
其他實施例提供一種包含兩種或兩種以上本文所述之多晶形式或鹽的醫藥組合物。
其他實施例提供治療由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導之哺乳動物疾病病狀之方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之本文所述之醫藥組合物與治療有效量之一或多種物質的組合，該一或多種物質為例如抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號轉導抑制劑及抗增生劑、有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒素、抗激素及抗雄激素。一些實施例提供一種治療哺乳動物之癌症之方法，該方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之本文所述之醫藥組合物與治療有效量之一或多種物質的組合，該一或多種物質為例如抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號轉導抑制劑及抗增生劑、有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒素、抗激素及抗雄激素。
定義
如本文中所用，術語「化合物 1 」係指化合物8-氟-2-{4-[(甲基胺基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮呯并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，其亦由以下結構式表示：
術語「活性劑」或「活性成份」係指化合物 1 之多晶形式或包含兩種或兩種以上化合物 1 之多晶形式或非晶形式的固體形式。
如本文中所用，關於化合物 1 之特定多晶形式(或兩種或兩種以上多晶形式之混合物)之術語「實質上純」指示多晶形式(或混合物)包括少於10重量%，較佳少於5重量%，較佳少於3重量%，較佳少於1重量%之包括化合物 1 之其他多晶形式的雜質。可例如藉由粉末X射線繞射測定該純度。
如本文中所用，術語「多晶型」係指同一化合物之不同結晶形式及包括偽多晶型之其他固態分子形式，諸如同一化合物之水合物(例如晶體結構中存在結合水)及溶劑合物(例如除水以外之結合溶劑)。不同結晶多晶型由於晶格中分子不同方式填充而具有不同晶體結構。此產生不同晶體對稱及/或單位晶胞參數，其直接影響多晶型之物理性質，諸如晶體或粉末之X射線繞射特徵。不同多晶型例如通常將在不同角度集合下繞射且將具有不同強度值。因此，可使用X射線粉末繞射以可再現及可靠之方式鑑別不同多晶型或包含一種以上多晶型之固體形式(S. Byrn等人，Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations,Pharmaceutical research，第12卷，第7號，第945-954頁，1995；J. K. Haleblian 及W. McCrone,Pharmacetical Applications of Polymorphism,Journal of Pharmaceutical Sciences，第58卷，第8號，第911-929頁，1969)。結晶多晶形式受到製藥業且尤其參與研發適當劑型者的關注。若多晶形式在臨床或穩定性研究期間不保持恆定，則所用或所研究之精確劑型的各批次之間可能無法比較。當化合物用於臨床研究或市售產品時，因為存在之雜質可能產生不欲之毒物學作用，所以亦需要可產生具有高純度所選多晶形式之化合物的方法。某些多晶形式可呈現增強之熱力學穩定性或可更易於大量地以高純度製造，因此更適用於包括於醫藥調配物中。某些多晶型可顯示其他有利的物理性質，諸如無吸濕趨勢，溶解性改良及由不同晶格能量引起之溶解速率增強。
術語「粉末X射線繞射圖」或「PXRD圖」係指用實驗方法觀測之繞射圖或由其獲得之參數。粉末X射線繞射圖通常由峰位置(橫座標)及峰強度(縱座標)分析其特徵。術語「峰強度」係指既定X射線繞射圖內相對信號強度。可影響相對峰強度之因素為樣品厚度及優先方位(亦即結晶顆粒不隨機分佈)。如本文中所用之術語「峰位置」係指在粉末X射線繞射實驗中量測及觀測之X射線反射位置。峰位置與單位晶胞之尺寸直接相關。已自化合物 1 之鹽之各種多晶形式的繞射圖提取出該等峰，由其各別峰位置來鑑別。
術語「2θ值」或「2θ」係指基於X射線繞射實驗之實驗設置的峰位置(單位為度)且為繞射圖中之常見橫座標單位。通常，實驗設置要求，若當入射光束與某一晶格面形成角度θ時反射繞射，則反射光束記錄在2θ角處。應瞭解，本文中對特定多晶形式之特定2θ值的提及意欲意謂使用如本文所述之X射線繞射實驗條件所量測的2θ值(單位為度)。
術語「非晶形」係指(i)三維上無序，或(ii)在少於三維上呈現有序、僅在短距離內(例如小於10)有序或滿足前述兩者的任何固體物質。因此，非晶物質包括例如一維或二維平移有序(液晶)、取向無序(取向無序晶體)或構形無序(構形無序晶體)之部分結晶材料及結晶中間相。非晶固體可由已知技術分析其特徵，包括粉末X射線粉末繞射(PXRD)結晶學、固態核磁共振(ssNMR)光譜學、差示掃描熱量測定(DSC)或此等技術之某一組合。非晶固體提供漫射PXRD圖，通常包含一或兩個寬峰(亦即底寬約為5° 2θ或5° 2θ以上之峰)。
術語「結晶」係指任何呈現三維有序之固體物質，與非晶固體物質相反，其提供具有界限清晰之峰的獨特PXRD圖。
術語「周圍溫度」係指在實驗室環境中通常遇到之溫度條件。此包括約20℃至約30℃之近似溫度範圍。
術語「可偵測量」係指可使用諸如X射線粉末繞射、差示掃描熱量測定、HPLC、傅立葉變換紅外光譜法(FT-IR)、拉曼光譜法及其類似技術之習知技術偵測的量或每單位體積之量。
術語「溶劑合物」描述包含原料藥及化學計量或非化學計量之量之一或多種溶劑分子(例如乙醇)的分子複合物。當溶劑緊密結合於藥物時，所得複合物將具有與濕度無關的定義明確之化學計量。然而，當溶劑微弱結合時(如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中)，溶劑含量將視濕度及乾燥條件而定。在該等情況下，複合物將通常為非化學計量的。
術語「水合物」描述包含原料藥及化學計量或非化學計量之量之水的溶劑合物。
術語「相對濕度」係指既定溫度下空氣中之水蒸氣量與該溫度及壓力下可保持之最大水蒸氣量的比率，以百分比表示。
術語「相對強度」係指由樣品X射線繞射圖獲得之強度值。指定繞射圖之整個縱座標距離標度為值100。稱強度在此標度強度上約50%與約100%之間的峰為極強(vs)；強度在約50%與約25%之間的峰稱為強(s)。典型繞射圖中存在其他較弱峰且該等峰亦具有既定多晶型特徵。
術語「漿液」係指固體物質懸浮於液體介質(通常為水或有機溶劑)中。
術語「在真空中」係指可藉由實驗室油或無油隔膜真空泵獲得之典型壓力。
術語「醫藥組合物」係指包含一或多種本文所述之化合物 1 之鹽之多晶形式及其他化學組份(諸如生理學/醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、媒劑及/或賦形劑)之組合物。醫藥組合物之目的在於促進化合物投與生物體(諸如人類或其他哺乳動物)。
術語「醫藥學上可接受」、「載劑」、「稀釋劑」、「媒劑」或「賦形劑」係指可與特定醫藥劑一起併入以形成醫藥組合物之物質且可為固體或液體。例示性固體載劑為乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及其類似物。例示性液體載劑為糖漿、花生油、橄欖油、水及其類似物。類似地，載劑或稀釋劑可包括此項技術已知之延時或緩釋物質，諸如單獨單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或其與蠟、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯及其類似物之組合。
術語「由聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性介導」係指由PARP活性調控、調節或抑制之生物或分子過程。對於某些應用，較佳抑制與癌症相關之PARP活性。本文中揭示之實施例包括藉由投與化合物 1 之多晶鹽形式或包含兩種或兩種以上化合物 1 之多晶鹽形式的固體形式來調節或抑制例如哺乳動物之PARP活性的方法。可如例如美國專利第6,495,541號及美國專利申請公開案第2006-0074073號中所描述量測化合物 1 之多晶鹽形式或包含兩種或兩種以上該等形式之固體形式的活性或功效，該等文獻之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
除非另有說明，否則如本文所用之術語「治療」意謂逆轉、緩和、抑制進展或預防該術語所應用之病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀。除非另有說明，否則如本文所用之術語「治療」係指如上文剛剛定義之「治療」的行為。舉例而言，術語「治療」可指緩和或消除過度增生病症(例如癌症)及/或一或多種其伴隨症狀之方法。具體就癌症而言，此等術語可指示罹患癌症之個體之預期壽命將延長，或該疾病之一或多種症狀將減少。
「有效量」係指藥劑顯著抑制真核細胞(例如哺乳動物、昆蟲、植物或真菌細胞)增殖及/或預防其去分化且有效達成所指示效用(例如特定治療性處理)的量。
術語「治療有效量」係指可在一定程度上緩解所治療病症之一或多種症狀的所投化合物或多晶型之量。關於癌症之治療，治療有效量係指例如具有至少一種下列作用之量：
(1)　減小腫瘤大小；
(2)　抑制(亦即在某種程度上減緩，較佳停止)腫瘤轉移；
(3)　在某種程度上抑制(亦即在某種程度上減緩，較佳停止)腫瘤生長；及
(4)　在某種程度上緩解(或較佳消除)與癌症相關之一或多種症狀。
現已製得化合物 1 之若干種獨特實體形式。化合物 1 及其製備方法描述於美國專利第6,495,541號、第6,977,298號、第7,429,578號及第7,323,562號中，該等文獻均以全文引用的方式併入本文中。化合物 1 之某些鹽及其多晶型揭示於美國專利第7,268,126號及國際專利公開案第WO 04/087713號中，該等文獻均以全文引用的方式併入本文中。
如本文中所描述，發現化合物 1 可以多種結晶鹽形式存在，諸如順丁烯二酸鹽形式及樟腦磺酸鹽形式。此等形式可用於調配產物中以治療由聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性介導之哺乳動物疾病病狀，包括癌症。各形式可具有超越其他形式之性質(諸如生物可用性、穩定性及可製造性)方面的優點。已發現新穎化合物 1 之結晶鹽形式，其可能比其他形式更適用於大批製備及處置。舉例而言，化合物 1 之磷酸鹽儘管尤其適用於例如靜脈內劑型，但其由於易水合而可能不太適用於固體劑型。本文所述之順丁烯二酸鹽及樟腦磺酸鹽形式(例如順丁烯二酸鹽多晶形式B及S-樟腦磺酸鹽多晶形式A)以物理穩定形式存在且與化合物 1 之其他鹽形式相比不易水合，此使得其尤其適用於製備固體劑型。此外，在合成過程中，分離本文所述之順丁烯二酸鹽及樟腦磺酸鹽之步驟可少於其他鹽形式，從而允許更大範疇地控制結晶。可使用控制結晶來例如提供具有對固體劑型有利之性質(諸如受控粒徑、結晶度及晶形)的API顆粒。本文中亦描述製備化合物 1 之各多晶鹽形式且實質上不含化合物 1 之其他多晶形式的方法。此外，本文中描述包含不同多晶形式之化合物 1 之結晶鹽的醫藥調配物及藉由投與該等醫藥調配物來治療過度增生病狀之方法。此外，本文中描述包含不同多晶形式之化合物 1 之結晶鹽的醫藥調配物及藉由投與該等醫藥調配物來治療由聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性介導之哺乳動物疾病病狀(例如癌症)的方法。
I.化合物1之結晶鹽形式
本文中描述化合物 1 之若干種結晶形式。化合物 1 之各結晶鹽形式之特徵可由以下一或多者分析：粉末X射線繞射圖(例如各種繞射角(2θ)處之X射線繞射峰)；固態核磁共振(NMR)光譜圖；如由差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖之吸熱圖說明之起始熔點(及水合形式之脫水起點)；如由動態蒸氣吸附量測說明之吸濕性；FT-IR光譜圖；拉曼光譜圖；水溶性；在國際醫藥法規協和會(International Conference on Harmonization；ICH)高強度光條件下之光穩定性；及物理及化學儲存穩定性，係根據此項技術中已知或本文中所描述之方法。舉例而言，化合物 1 之順丁烯二酸鹽多晶形式A、順丁烯二酸鹽多晶形式B、S-樟腦磺酸鹽多晶形式A及S-樟腦磺酸鹽多晶形式B之特徵各自由其粉末X射線繞射圖中峰之位置及相對強度分析。化合物 1 之各多晶形式之粉末X射線繞射參數不同。舉例而言，可藉由使用粉末X射線繞射，彼此區分化合物 1 之順丁烯二酸鹽多晶形式A、順丁烯二酸鹽多晶形式B、S-樟腦磺酸鹽多晶形式A及S-樟腦磺酸鹽多晶形式B且與化合物 1 之其他多晶形式區別開。
根據實例6-8中描述之程序，使用CuKα輻射在1.5406 下，測定化合物 1 之不同多晶形式(例如順丁烯二酸鹽多晶形式A、順丁烯二酸鹽多晶形式B、S-樟腦磺酸鹽多晶形式A及S-樟腦磺酸鹽多晶形式B)之粉末X射線繞射圖。使用Bruker-AXS Ltd.評估軟體在臨限值1及峰寬0.3° 2θ下，選擇所得順丁烯二酸鹽多晶形式A、順丁烯二酸鹽多晶形式B、S-樟腦磺酸鹽多晶形式A及S-樟腦磺酸鹽多晶形式B之PXRD圖的峰。除S-樟腦磺酸鹽多晶形式B外，在21℃下收集資料。
為在如Bruker系統之用於本文中報導之量測的Bragg-Brentano儀器上執行X射線繞射量測，通常將樣品放入具有空腔之固持器中。藉由玻璃載片或等效物擠壓樣品粉末，以確保隨機表面及適當樣品高度。接著將樣品固持器放入儀器中。入射X射線束對準樣品，起初與固持器平面成小角度，接著經由不斷增加入射光束與固持器平面之間的角度之弧線移動。與該等X射線粉末分析相關之量測差異可由多種因素引起，包括：(a)樣品製備誤差(例如樣品高度)；(b)儀器誤差(例如平坦樣品誤差)；(c)校準誤差；(d)操作員誤差(包括測定峰位置時存在之誤差)；及(e)材料性質(例如優先方位及透明度誤差)。校準誤差及樣品高度誤差通常引起所有峰沿同一方向偏移。當使用平坦固持器時，樣品高度之小差異將引起PXRD峰位置之大位移。系統性研究表明，使用典型Bragg-Brentano組態之Shimadzu XRD-6000，1 mm樣品高度差可引起高達1度(2θ)之峰偏移(Chen等人，J Pharmaceutical and Biomedical Analysis 26:63(2001))。此等偏移可由X射線繞射圖鑑別且可藉由補償偏移(對所有峰位置值均應用系統校正因子)或再校準儀器來消除。可藉由應用系統校正因子使峰位置一致來矯正各機器之量測。通常，此校正因子將使由Bruker量測之峰位置與期望峰位置一致且可在0以0.2度(2θ)範圍內。
熟習此項技術者應瞭解，峰位置(2θ)將展示一些變化性，通常多達0.1至0.2度(2θ)，視例如所用溶劑及/或用於量測繞射之裝置而定。因此，當報導峰位置(2θ)時，熟習此項技術者將認識到，該等數字意欲涵蓋該變化性。此外，當本發明之多晶型描述為具有與既定圖中所示基本上相同之粉末X射線繞射圖時，術語「基本上相同」亦意欲涵蓋繞射峰位置之該變化性。此外，熟習此項技術者應瞭解，相對峰強度將展示裝置間變化性以及由結晶度、優先方位、所製備之樣品表面、所分析樣品之純度及熟習此項技術者已知之其他因素所引起的變化性，且應僅視為定性量測。熟習此項技術者亦應瞭解，根據布拉格方程(Bragg equation)：nλ=2d sinθ，使用不同波長之量測將引起不同偏移。該等使用替代性波長產生之其他PXRD圖視為本文所述實施例之結晶物質之PXRD圖的替代性表示，因此屬於本發明實施例之範疇。
亦可使用固態NMR光譜學，根據此項技術中已知或本文所述之方法分析本文所述不同多晶型之特徵。舉例而言，可根據實例9-10中描述之程序收集13C固態光譜及19F固態光譜。應注意，固態NMR中量測之13C或19F化學位移對於界限清楚之峰通常將具有至多0.2 ppm之變化性，且對於寬線甚至更大。
亦使用差示掃描熱量測定(DSC)，根據實例中描述之程序區分化合物 1 之不同結晶鹽形式。DSC量測在溫度升高情況下樣品與適當參考物之間熱能吸收之差異。舉例而言，對於固體粉末樣品之量測，參考物可為用於樣品製備之類型的空樣品盤。DSC熱分析圖可由通常在加熱樣品時之吸熱(指示能量吸收)以及放熱(指示能量釋放)分析其特徵。視若干因素而定，對於在高於或低於吸熱之溫度下熔融之晶體多晶型，所呈現吸熱可變化約0.01-5℃，諸如附圖中所描繪。造成該變化之因素包括例如進行DSC分析之加熱速率(例如掃描速率)；界定及測定DSC起始溫度之方式；所用校準標準；儀器校準；相對濕度及樣品之化學純度。對於任何既定樣品，不同儀器間所觀測之吸熱亦可不同；然而，若儀器經類似地校準，則其一般均在本文所述之範圍內。
化合物之不同多晶形式可具有不同吸濕性。舉例而言，使用動態蒸氣吸附量測，根據實例12中描述之程序，基於化合物 1 之鹽之吸濕性分析其特徵。
在一些實施例中，固體形式亦可包含一種以上多晶形式。熟習此項技術者亦將認識到既定化合物之結晶形式可以單一多晶型之實質上純形式存在，但亦可以包含兩種或兩種以上不同多晶型或非晶形式之混合物的結晶形式存在。當固體形式包含兩種或兩種以上多晶型時，X射線繞射圖通常將具有分別表現個別多晶型特徵之峰。舉例而言，包含兩種多晶型之固體形式將通常將具有呈對應於實質上純多晶形式之兩個X射線繞射圖之卷積形式的粉末X射線繞射圖。舉例而言，化合物 1 之固體形式或其鹽可含有第一多晶形式及第二多晶形式，其中該固體形式含有至少10重量%第一多晶型。在另一實例中，固體形式可含有至少20重量%第一多晶型。甚至其他實例含有至少30重量%、至少40重量%或至少50重量%第一多晶型。熟習此項技術者將認識到可存在變化量之若干種個別多晶型及非晶形式之許多該等組合。
化合物 1 之順丁烯二酸鹽之兩種多晶形式已如圖1至8中所指示來鑑別及分析其特徵，且指定為順丁烯二酸鹽多晶形式A及順丁烯二酸鹽多晶形式B。此外，化合物 1 之樟腦磺酸鹽之多晶形式及各種含有不同樟腦磺酸R:S比率之鹽已如圖9至33中所指示來鑑別及分析其特徵，且指定為S-樟腦磺酸鹽多晶形式A、S-樟腦磺酸鹽多晶形式B、S-樟腦磺酸鹽多晶形式C、R-樟腦磺酸鹽多晶形式A或具有指定樟腦磺酸R:S比率之鹽。此外，化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽之非晶形式已如圖34-38中所指示來鑑別及分析其特徵。如本文中所用，術語「樟腦磺酸鹽」係指S-樟腦磺酸鹽、R-樟腦磺酸鹽或具有特定樟腦磺酸R:S比率之鹽。在以下部分及實例中更詳細地描述多晶型、包括一或多種多晶型之醫藥組合物及使用多晶型及其醫藥組合物之方法。
A. 化合物1之順丁烯二酸鹽，多晶形式A
可如實例1中所描述產生化合物1之順丁烯二酸鹽，為順丁烯二酸鹽多晶形式A。
順丁烯二酸鹽多晶形式A由圖1中所示及實例7中所述之PXRD圖分析其特徵。在Bruker D5000繞射計上使用CuKα輻射在1.5406下所量測的順丁烯二酸鹽多晶形式A之PXRD圖(以度數(2θ)及相對強度(相對強度15.0%)表示)亦展示於表1中。
圖2中所示及實例11中所述之順丁烯二酸鹽多晶形式A之DSC熱分析圖指示吸熱起始點為220.36℃。
B.化合物1之順丁烯二酸鹽，順丁烯二酸鹽多晶形式B
可在合成流程中使用乙醇，如實例2中所描述產生化合物 1 之順丁烯二酸鹽，為順丁烯二酸鹽多晶形式B。亦可在合成流程中使用異丙醇，如實例3中所描述產生化合物 1 之順丁烯二酸鹽，為順丁烯二酸鹽多晶形式B。
如圖3所示，由自單一晶體結構計算之模擬PXRD圖分析順丁烯二酸鹽多晶形式B之特徵。使用Accelrys MS ModellingTM[版本4.4]之「反射粉末繞射」模組自順丁烯二酸鹽形式B之單晶結構計算的順丁烯二酸鹽多晶形式B之模擬PXRD圖(以度數(2θ)及相對強度(相對強度5.0%)表示)亦展示於表2中。相關模擬參數包括波長1.5406(CuKα)及極化因子0.5。
亦藉由量測特定批次順丁烯二酸鹽多晶形式B之PXRD圖來分析順丁烯二酸鹽多晶形式B之特徵。此實驗PXRD圖展示於圖4中且描述於實例6中。在Bruker-AXS Ltd. D4繞射計上使用CuKα輻射在1.5406 下所量測的順丁烯二酸鹽多晶形式B之實驗PXRD圖(以度數(2θ)及相對強度(相對強度5.0%)表示)亦展示於表3中。
可發現模擬PXRD圖之峰位置與實驗PXRD圖之峰位置非常一致。繞射峰之峰位置、相對強度及寬度之任何差異可歸因於例如裝置間變化性以及由結晶度、優先方位、所製備樣品表面、所分析樣品之純度及熟習此項技術者已知之其他因素所引起的變化性。
亦藉由圖5中展示之固態NMR光譜圖分析化合物1之順丁烯二酸鹽多晶形式B之特徵，如實例9中所描述使用置放於大孔徑Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS探針執行。化合物1之順丁烯二酸鹽多晶形式B之13C化學位移展示於表4中。
(a)參考29.5 ppm處固相金剛烷之外部樣品。
(b)定義為峰高度。強度可視CPMAS實驗參數之實際設置及樣品之熱歷程而變化。CPMAS強度未必為定量的。
亦藉由圖6中展示之固態NMR光譜圖分析化合物 1 之順丁烯二酸鹽多晶形式B之特徵，如實例9中所描述使用置放於大孔徑Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS探針執行。化合物 1 之順丁烯二酸鹽多晶形式B之19F化學位移展示於表5中。
(a)參考-76.54 ppm處三氟乙酸(50% V/V於H2O中)之外標準。
(b)定義為峰高度。
圖7中展示之順丁烯二酸鹽多晶形式B之DSC熱分析圖指示吸熱起始點為228.0℃。順丁烯二酸鹽多晶形式B之動態蒸氣吸附等溫線展示於圖8中。動態蒸氣吸附等溫線指示順丁烯二酸鹽多晶形式B為非吸濕性的。
亦藉由如實例25中所述之傅立葉變換-紅外光譜分析(FT-IR)分析化合物 1 之順丁烯二酸鹽多晶形式B之特徵且光譜峰展示於表6中。列出吸收帶頻率(w：弱，m：中等，s：強，vs：極強)。除*峰位置之誤差可能顯著較大外，實驗誤差均為±2 cm-1。
亦藉由如實例26中所描述之傅立葉變換-拉曼光譜法(FT-拉曼)分析化合物 1 之順丁烯二酸鹽多晶形式B之特徵，且光譜峰展示於表7中(w：弱，m：中等，s：強，vs：極強)。實驗誤差為±2 cm-1。
C.化合物1之S-樟腦磺酸鹽，S-樟腦磺酸鹽多晶形式A可在合成流程中使用四氫呋喃，如實例4中所描述產生化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽，為S-樟腦磺酸鹽多晶形式A。亦可在合成流程中使用異丙醇，如實例5中所描述產生化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽，為S-樟腦磺酸鹽多晶形式A。
如圖9所示，藉由自單晶結構計算之模擬PXRD圖分析S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之特徵。使用Accelrys MS ModellingTM[版本4.4]之「反射粉末繞射」模組自樟腦磺酸鹽形式A之單晶結構計算的S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之模擬PXRD圖(以度數(2θ)及相對強度(相對強度15.0%)表示)亦展示於表8中。相關模擬參數包括波長1.5406 (CuKα)及極化因子0.5。
亦藉由量測特定批次S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之PXRD圖來分析S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之特徵。此實驗PXRD圖展示於圖10中。在Bruker-AXS Ltd. D4繞射計上使用CuKα輻射在1.5406 下所量測的S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之實驗PXRD圖(以度數(2θ)及相對強度(相對強度10.0%)表示)亦展示於表9中。
可發現模擬PXRD圖之峰位置與實驗PXRD圖之峰位置非常一致。繞射峰之峰位置、相對強度及寬度之任何差異可歸因於例如裝置間變化性以及由結晶度、優先方位、所製備樣品表面、所分析樣品之純度及熟習此項技術者已知之其他因素所引起的變化性。
亦藉由圖11中展示之固態NMR光譜圖分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之特徵，如實例10中所描述使用置放於大孔徑Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS探針執行。化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之13C化學位移展示於表10中。
(a)參考29.5 ppm處固相金剛烷之外部樣品。
(b)定義為峰高度。強度可視CPMAS實驗參數之實際設置及樣品之熱歷程而變化。CPMAS強度未必為定量的。
亦藉由圖12中展示之固態NMR光譜圖分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之特徵，如實例10中所描述使用置放於大孔徑Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS探針執行。化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之19F化學位移展示於表11中。
(a)參考-76.54 ppm處三氟乙酸(50% V/V於H2O中)之外標準。
(b)定義為峰高度。
圖13中展示之S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之DSC熱分析圖指示吸熱起始點為303.2℃。S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之動態蒸氣吸附等溫線展示於圖14中。動態蒸氣吸附等溫線指示S-樟腦磺酸鹽多晶形式A為非吸濕性的。
亦藉由如實例25中所描述之傅立葉變換-紅外光譜分析(FT-IR)分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之特徵且光譜峰展示於表12中。列出吸收帶頻率(w：弱，m：中等，s：強，vs：極強)。除*峰位置之誤差可能顯著較大外，實驗誤差均為±2 cm-1。
亦藉由如實例26中所描述之傅立葉變換-拉曼光譜法(FT-拉曼)分析化合物1之S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之特徵且光譜峰展示於表13中(w：弱，m：中等，s：強，vs：極強)。實驗誤差為±2 cm-1。
D.化合物1之S-樟腦磺酸鹽，S-樟腦磺酸鹽多晶形式B藉由圖15中展示之PXRD圖分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽之特徵，為S-樟腦磺酸鹽多晶形式B。
E.化合物1之三水合鹽酸鹽多晶型如圖17所示，藉由使用CuKα輻射在1.5406 下自單晶結構計算之模擬PXRD圖分析化合物 1 之三水合鹽酸鹽多晶型之特徵。三水合鹽酸鹽多晶型之模擬PXRD圖(以度數(2θ)及相對強度(相對強度15.0%)表示)亦展示於表14中。
F.化合物1之S-樟腦磺酸鹽，S-樟腦磺酸鹽多晶形式C可如實例16中所描述產生化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽，為S-樟腦磺酸鹽多晶形式C。藉由量測特定批次S-樟腦磺酸鹽多晶形式C之PXRD圖來分析S-樟腦磺酸鹽多晶形式C之特徵。此實驗PXRD圖展示於圖18中。在Bruker-AXS Ltd. D4繞射計上使用CuKα輻射在1.5406 下所量測的S-樟腦磺酸鹽多晶形式C之實驗PXRD圖(以度數(2θ)及相對強度(相對強度大於10.0%)表示)亦展示於表15中。
亦藉由圖28中展示之固態NMR光譜圖分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式C之特徵，如實例23中所描述使用置放於大孔徑Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS探針執行。化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式C之13C化學位移展示於表16中。
(a)參考29.5 ppm處固相金剛烷之外部樣品。(b)定義為峰高度。強度可視CPMAS實驗參數之實際設置及樣品之熱歷程而變化。CPMAS強度未必為定量的。亦藉由圖29中展示之固態NMR光譜圖分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式C之特徵，如實例23中所描述使用置放於大孔徑Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS探針執行。化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式C之19F化學位移展示於表17中。
(a)參考-76.54 ppm處三氟乙酸(50% V/V於H2O中)之外標準。(b)定義為峰高度。圖24中展示之S-樟腦磺酸鹽多晶形式C之DSC熱分析圖指示吸熱起始點為291.9℃。
亦藉由如實例25中所描述之傅立葉變換-紅外光譜分析(FT-IR)分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式C之特徵且光譜峰展示於表18中。列出吸收帶頻率(w：弱，m：中等，s：強，vs：極強)。除*峰位置之誤差可能顯著較大外，實驗誤差均為±2 cm-1。
亦藉由如實例26中所描述之傅立葉變換-拉曼光譜法(FT-拉曼)分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式C之特徵且光譜峰展示於表19中(w：弱，m：中等，s：強，vs：極強)。實驗誤差為±2 cm-1。
G.　R-樟腦磺酸鹽及S-樟腦磺酸鹽產生及分析具有不同樟腦磺酸R:S比率之各種樟腦磺酸鹽之特徵。可如實例17-20中所描述產生1R:1S-樟腦磺酸鹽、1R:9S-樟腦磺酸鹽、1R:3S-樟腦磺酸鹽及1R:7S-樟腦磺酸鹽。
藉由量測特定批次各種鹽之PXRD圖來分析1R:1S-樟腦磺酸鹽、1R:9S-樟腦磺酸鹽、1R:3S-樟腦磺酸鹽及1R:7S-樟腦磺酸鹽之特徵。此實驗PXRD圖展示於圖19-22中。此等鹽之PXRD圖指示此等混合鹽之晶格內之分子填充大致相同。分子填充密度之細小變化係因為晶格中容納不同比率之S與R樟腦磺酸。此填充密度變化會引起PXRD圖中某些峰之峰位置之小偏移。亦可形成R與S樟腦磺酸比率不同於本文所述之樟腦磺酸鹽的樟腦磺酸鹽，且此等鹽將具有大致相同晶格。
在Bruker-AXS Ltd. D4繞射計上使用CuKα輻射在1.5406 下所量測的1R:1S-樟腦磺酸鹽之實驗PXRD圖(以度數(2θ)及相對強度(相對強度大於10.0%)表示)亦展示於表20中。
亦藉由圖30及32中展示之固態NMR光譜圖分析IR:1S-樟腦磺酸鹽及1R:9S-樟腦磺酸鹽之特徵，如實例24中所描述使用置放於大孔徑Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS探針執行。1R:1S-樟腦磺酸鹽之13C化學位移展示於表21中。
(a)參考29.5 ppm處結晶金剛烷之外部樣品。(b)定義為峰高度。強度可視CPMAS實驗參數之實際設置及樣品之熱歷程而變化。CPMAS強度未必為定量的。1R:9S-樟腦磺酸鹽之13C化學位移展示於表22中。
(a)參考29.5 ppm處結晶金剛烷之外部樣品。(b) 定義為峰高度。強度可視CPMAS實驗參數之實際設置及樣品之熱歷程而變化。CPMAS強度未必為定量的。(c)肩峰。
亦藉由圖31及33中展示之固態NMR光譜圖分析1R:1S-樟腦磺酸鹽及1R:9S-樟腦磺酸鹽之特徵，如實例23中所描述使用置放於大孔徑Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探針執行。1R:1S-樟腦磺酸鹽之19F化學位移展示於表23中。
(a)參考-76.54 ppm處三氟乙酸(50% V/V於H2O中)之外標準。(b)定義為峰高度。1R:9S-樟腦磺酸鹽之19F化學位移展示於表24中。
(a)參考29.5 ppm處結晶金剛烷之外部樣品。(b)定義為峰高度。圖25及26中展示之1R:1S-樟腦磺酸鹽及1R:9S-樟腦磺酸鹽之DSC熱分析圖指示1R:1S-樟腦磺酸鹽之吸熱起始點為303.2℃且1R:9S-樟腦磺酸鹽之吸熱起始點為301.2℃。如實例25中所描述亦藉由傅立葉變換-紅外光譜分析(FT-IR)分析1R:1S-樟腦磺酸鹽之特徵且光譜峰展示於表25中。列出吸收帶頻率(w：弱，m：中等，s：強，vs：極強)。除*峰位置之誤差可能顯著較大外，實驗誤差均為±2 cm-1。
如實例26中所描述亦藉由傅立葉變換-拉曼光譜法(FT-拉曼)分析1R:1S-樟腦磺酸鹽之特徵且光譜峰展示於表26中(w：弱，m：中等，s：強，vs：極強)。實驗誤差為±2 cm-1。
H.化合物1之R-樟腦磺酸鹽，R-樟腦磺酸鹽多晶形式A可如實例21中所描述產生化合物 1 之R-樟腦磺酸鹽，為R-樟腦磺酸鹽多晶形式A。藉由量測特定批次R-樟腦磺酸鹽多晶形式A之PXRD圖來分析R-樟腦磺酸鹽多晶形式A之特徵。此實驗PXRD圖展示於圖23中。在Bruker-AXS Ltd. D4繞射計上使用CuKα輻射在1.5406 下所量測的R-樟腦磺酸鹽多晶形式A之實驗PXRD圖(以度數(2θ)及相對強度(相對強度大於10.0%)表示)亦展示於表27中。
圖27中展示之R-樟腦磺酸鹽多晶形式A之DSC熱分析圖指示吸熱起始點為301.0℃。亦藉由如實例25中所描述之傅立葉變換-紅外光譜分析(FT-IR)分析R-樟腦磺酸鹽多晶形式A之特徵且光譜峰展示於表28中。列出吸收帶頻率(w：弱，m：中等，s：強，vs：極強)。除*峰位置之誤差可能顯著較大外，實驗誤差均為±2 cm-1。
亦藉由如實例26中所描述之傅立葉變換-拉曼光譜法(FT-拉曼)分析R-樟腦磺酸鹽多晶形式A之特徵且光譜峰展示於表29中(w：弱，m：中等，s：強，vs：極強)。實驗誤差為±2 cm-1。
亦可根據上述方法產生及分析R-樟腦磺酸鹽多晶形式B及C之特徵。
II. 化合物1之S-樟腦磺酸鹽非晶形式
可如實例27中所描述產生化合物1之S-樟腦磺酸鹽非晶形式。如實例28中所描述，藉由量測特定批次化合物1之S-樟腦磺酸鹽非晶形式之PXRD圖來分析化合物1之S-樟腦磺酸鹽非晶形式之特徵。此實驗PXRD圖展示於圖34中。亦藉由圖35中展示之固態NMR光譜圖分析化合物1之S-樟腦磺酸鹽非晶形式之特徵，如實例29中所描述使用置放於大孔徑Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS探針執行。化合物1之S-樟腦磺酸鹽非晶形式之13C化學位移展示於表30中。
(a)參考29.5 ppm處固相金剛烷之外部樣品。(b)定義為峰高度。強度可視CPMAS實驗參數之實際設置及樣品之熱歷程而變化。CPMAS強度未必為定量的。(c)肩峰。
亦藉由圖36中展示之固態NMR光譜圖分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽非晶形式之特徵，如實例29中所描述使用置放於大孔徑Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS探針執行。化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽非晶形式之19F化學位移展示於表31中。
(a)參考-76.54 ppm處三氟乙酸(50% V/V於H2O中)之外標準。(b)定義為峰高度。
圖38中展示之化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽非晶形式的DSC熱分析圖指示玻璃轉移溫度(Tg)為156.5℃。III.本發明之醫藥組合物本文所述之活性劑(例如化合物 1 之結晶鹽形式或包含兩種或兩種以上該等結晶鹽形式之固體形式)可調配為適用於哺乳動物醫療用途之醫藥組合物。可使用任何適合之投藥途徑向患者提供有效劑量之任一種化合物1之多晶形式。舉例而言，可使用經口或非經腸調配物及其類似物。劑型包括膠囊、錠劑、分散液、懸浮液及其類似物，例如包覆腸溶包衣膠囊及/或錠劑，含有化合物1之包覆腸溶包衣丸粒之膠囊及/或錠劑。所有劑型中，化合物1之多晶形式均可與其他適合成份混合。組合物宜以單位劑型存在且藉由醫藥技術中已知之任何方法製備。本發明之醫藥組合物通常包括治療有效量之活性劑及一或多種惰性、醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之任何其他治療成份、穩定劑或其類似物。載劑在與調配物之其他成份相容之意義上通常為醫藥學上可接受，且對其接受者不會過度不利。組合物可進一步包括稀釋劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)、調味劑、味覺掩蔽劑、無機鹽(例如氯化鈉)、抗微生物劑(例如氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride))、甜味劑、抗靜電劑、界面活性劑(例如聚山梨醇酯，諸如「TWEEN 20」及「TWEEN 80」，及普朗尼克(pluronic)，諸如F68及F88，可自BASF購得)、脫水山梨糖醇酯、脂質(例如磷脂(諸如卵磷酯)及其他磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、脂肪酸及脂肪酯、類固醇(例如膽固醇))及螯合劑(例如EDTA、鋅及其他該類適合陽離子)。其他適用於本發明組合物之醫藥賦形劑及/或添加劑列於Remington: The Science＆Practice of Pharmacy，第19版，Williams & Williams,(1995)及the 「Physician's Desk Reference」，第52版，Medical Economics,Montvale,NJ(1998)及Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，A.H. Kibbe編，Pharmaceutical Press,2000中。本發明之活性劑可調配為組合物，包括適於經口、經直腸、局部、經鼻、經眼或非經腸(包括腹膜內、靜脈內、皮下或肌肉注射)投與之組合物。
調配物中活性劑之量可根據多種因素變化，包括劑型、所治療病狀、目標患者群體及其他考慮因素，且熟習此項技術者一般容易確定。治療有效量通常為調節、調控或抑制PARP酶所需要之量。實際上，此量可視例如特定活性劑、所治療病狀之嚴重性、患者群體、調配物之穩定性及其類似因素而廣泛變化。組合物一般含有約0.001重量%至約99重量%活性劑，較佳約0.01重量%至約5重量%活性劑且更佳約0.01重量%至2重量%活性劑且亦可視組合物中所含賦形劑/添加劑之相對量而定。
在一些實施例中，醫藥組合物可以根據習知程序將治療有效量之作為活性成份之活性劑與一或多種適當醫藥載劑組合而製備之習知劑型來投與。此等程序可包含混合、粒化及壓縮或溶解成份，視所需製劑而定。
所用醫藥載劑可為固體或液體。例示性固體載劑包括(但不限於)乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及其類似物。例示性液體載劑包括糖漿、花生油、橄欖油、水及其類似物。類似地，載劑可包括此項技術中已知之延時或緩釋物質，諸如單獨單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或其與蠟、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯及其類似物之組合。
可使用多種醫藥形式。舉例而言，若使用固體載劑，則可將製劑製錠、以粉末或丸粒形式置於硬明膠膠囊中或可呈糖衣錠或口含錠形式。固體載劑之量可變化，但一般為約25 mg至約1 g。若使用液體載劑，則製劑可呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊、於安瓿或小瓶中之無菌可注射溶液或懸浮液、或非水性液體懸浮液。
為獲得穩定水溶性劑型，可將活性劑之醫藥學上可接受之鹽溶解在有機酸或無機酸之水溶液，諸如0.3 M丁二酸或檸檬酸溶液中。若無法獲得可溶鹽形式，則可將活性劑溶解在適合共溶劑或共溶劑組合中。適合共溶劑之實例包括(但不限於)乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油及其類似物，濃度在約0至約60%之總體積的範圍內。組合物亦可呈活性劑之鹽形式於適當水性媒劑(諸如水或等滲鹽水或右旋糖溶液)中之溶液形式。
應瞭解，用於本發明組合物之化合物 1 之實際劑量可根據所用特定多晶形式、調配之特定組合物、投藥模式及特定位點、宿主及所治療之疾病而變化。熟習此項技術者可根據藥劑之實驗資料，使用習知劑量測定測試來確定用於一組既定病狀之最佳劑量。對於經口投藥，一般所用例示性日劑量為每公斤體重約0.001至約1000毫克，更佳每公斤體重約0.001至約50毫克，且可以適當時間間隔重複療程。通常投與前藥之重量含量在化學上等效於完全活性形式之重量含量。本發明之實踐中，最適合投藥途徑以及治療劑量之量值將視所治療疾病之性質及嚴重性而定。劑量及給藥頻率亦可根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。通常，適合口服劑型可涵蓋以單次劑量或相等分次劑量投與之0.5 mg至100 mg活性成份總日劑量之劑量範圍。該等調配物中化合物 1 之較佳量為約0.5 mg至約20 mg，諸如約1 mg至約10 mg或約1 mg至約5 mg。
可以通常已知用於製備醫藥組合物之方式製造本發明組合物，例如使用諸如混合、溶解、粒化、製造糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、捕獲或凍乾之習知技術。可使用一或多種生理學上可接受之載劑以習知方式調配醫藥組合物，該一或多種載劑可選自有助於將活性化合物加工成可在醫藥學上使用之製劑的賦形劑及助劑。
對於經口投藥，可藉由將活性劑與此項技術中已知之醫藥學上可接受之載劑組合來容易地調配化合物 1 之多晶形式。該等載劑使本發明組合物可調配為錠劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及其類似物，以供所治療患者經口攝取。經口使用之醫藥製劑可使用固體賦形劑與活性劑混合，視情況研磨所得混合物且必要時在添加適合助劑後加工顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核心來獲得。適合賦形劑包括：填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；及纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。可根據需要添加崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽(諸如褐藻酸鈉)。
糖衣藥丸核心具有適合包衣。為達成此目的，可使用濃糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫(Carbopol)凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。可向錠劑或糖衣藥丸包衣添加染料或顏料以鑑別或分析不同活性劑組合之特徵。
可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入膠囊以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇之增塑劑製成之軟密封膠囊。配合插入膠囊可含有活性成份與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑及視情況選用之穩定劑混合。對於軟膠囊，可將活性劑溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。此外，可添加穩定劑。所有經口投與之調配物均應呈適於該投藥之劑型。對於經頰投藥，組合物可呈以習知方式調配之錠劑或口含劑之形式。
對於鼻內或吸入投藥，化合物宜以在使用例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體之適合推進劑下來自加壓包裝或噴霧器的氣霧劑噴霧形式傳遞。在加壓氣霧劑之情況下，可藉由提供閥門來測定劑量單位以傳遞計量之量。吸入器或吹入器及其類似物中所使用之明膠膠囊及藥筒可經調配含有化合物與諸如乳糖或澱粉之適合粉末基質之粉末混合物。
化合物可經調配以藉由注射，例如快速注射或連續輸注進行非經腸投與。用於注射之調配物可以添加防腐劑之例如於安瓿或多劑量容器中之單位劑型呈現。組合物可呈諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。
用於非經腸投藥之醫藥調配物包括例如活性劑之懸浮液且可製備為適當油性注射懸浮液。適合親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三酸甘油酯；或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡萄糖。懸浮液視情況亦可含有適合穩定劑或增加活性劑溶解度以允許製備高濃度溶液之試劑。
對於經眼投藥，可在醫藥學上可接受之眼用媒劑中傳遞活性劑，使得化合物保持與眼表面接觸足夠時段以允許化合物滲透眼睛之角膜及內部區域，包括例如前房、後房、玻璃狀體、眼房液、玻璃狀液、角膜、虹膜/睫狀體、透鏡體、脈絡膜/視網膜及鞏膜。醫藥學上可接受之眼用媒劑可為例如軟膏、植物油或囊封物質。本發明之活性劑亦可直接注射入玻璃狀液及眼房液中或注射入泰諾囊下(subtenon)。
或者，活性成份可呈粉末形式以在使用之前與適當媒劑(例如無菌無熱原質之水)組合。化合物亦可調配為諸如栓劑或保留灌腸劑之直腸或陰道組合物，其例如含有諸如可可脂或其他甘油酯之習知栓劑基質。
除上述調配物外，多晶形式亦可調配為儲槽式製劑。該等長效調配物可藉由植入(例如皮下或肌肉內)或肌肉內注射投與。因此，舉例而言，多晶形式可與適合聚合或疏水性物質(例如呈可接受油中之乳液形式)或離子交換樹脂一起調配，或調配為微溶性衍生物，例如微溶鹽。
此外，化合物 1 之多晶形式可使用諸如含有治療劑之固體疏水性聚合物之半透性基質的持續釋放系統傳遞。已產生各種持續釋放物質且為熟習此項技術者所知。持續釋放膠囊可釋放化合物達數週至100天以上，視其化學性質而定。
藥組合物亦可包含適合固相或凝膠相載劑或賦形劑。該等載劑或賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及諸如聚乙二醇之聚合物。
IV.本發明之多晶型之使用方法
化合物1之結晶鹽之多晶形式可適用於介導聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之活性。更特定言之，此等多晶形式可適用作增強放射線療法或細胞毒素藥物(其機制依賴DNA損傷)之功效的化學敏化劑。此等藥物包括(但不限於)替莫唑胺(temozolomide)(SCHERING)、伊立替康(irinotecan)(PFIZER)、拓撲替康(topotecan)(GLAXO SMITHKLINE)、順鉑(cisplatin)(BRISTOL MEYERS SQUIBB；AM PHARM PARTNERS；BEDFORD；GENSIA SICOR PHARMS；PHARMACHEMIE)及鹽酸小紅莓(doxorubicin hydrochloride)(AM PHARM PARTNERS；BEDFORD；GENSIA；SICORPHARMS；PHARMACHEMIE；ADRIA；ALZA)。
化合物 1 之多晶鹽形式亦可適用於增強對β細胞中Reg基因及HGF基因之表現的誘導，因此促進蘭格漢氏島(Langerhans' islets)之胰臟β細胞增殖及抑制該等細胞之細胞凋亡。此外，本發明之化合物 1 之多晶鹽形式可適用於製備化妝品，例如曬後潤膚露。
可通常以醫藥組合物形式投與治療有效量之本發明藥劑，以治療由PARP調節或調控所介導之疾病。「有效量」係指藥劑在投與需要該治療之哺乳動物(包括人類)時足以實現對由一或多種PARP酶之活性介導之疾病的治療之量。因此，化合物之治療有效量係指足以調節、調控或抑制一或多種PARP酶之活性，使得由該活性介導之疾病病狀減輕或緩和之量。既定化合物之有效量可視諸如疾病病狀及其嚴重性以及需要治療之哺乳動物之身分及條件(例如體重)的因素而變化，但仍然可由熟習此項技術者以常規方法確定。「治療」係指至少緩解至少部分地受一或多種PARP酶之活性影響之哺乳動物(包括人類)的疾病病狀且包括：預防哺乳動物罹患該疾病病狀，尤其當發現哺乳動物有患上該疾病病狀傾向但尚未診斷出其患上該疾病病狀時；調節及/或抑制該疾病病狀；及/或緩和該疾病病狀。例示性疾病病狀包括糖尿病性視網膜病、新生血管性青光眼、類風濕性關節炎、牛皮癬、年齡相關之黃斑變性(AMD)及異常細胞生長，諸如癌症。癌症包括(但不限於)間皮瘤、肝膽癌(肝管及膽管)、原發性或繼發性CNS腫瘤、原發性或繼發性腦腫瘤、肺癌(NSCLC及SCLC)、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸道癌(胃、結腸直腸及十二指腸)、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性粒細胞性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、多發性骨髓瘤、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤或一或多種前述癌症之組合。
異常細胞生長亦包括(但不限於)良性增生性疾病，包括(但不限於)牛皮癬、良性前列腺肥大或再狹窄。
可藉由熟習此項技術者可用之任何方法，包括活體內及/或活體外檢定來量測化合物 1 之多晶鹽形式作為PARP活性調節劑的活性。用於活性量測之適合檢定之實例包括美國專利第6,495,541號及美國臨時專利申請案第60/612,458號中描述之檢定，該等文獻之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
一些實施例亦係關於治療由PARP活性介導之疾病病狀(例如癌症)及與氧化物或氧化氮誘發之應激及隨後PARP過度活化有關之多種疾病及毒性狀態的治療方法。該等病狀包括(但不限於)神經及神經退化性病症(例如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默症(Alzheimer's disease))、心血管病症(例如心肌梗塞、缺血-再灌注損傷)、糖尿病性血管功能障礙、順鉑誘發之腎毒性。在一些實施例中，治療方法包括向有需要之哺乳動物投與治療有效量之包括任何多晶形式之醫藥組合物或本文中所論述之醫藥組合物。
一些實施例亦係關於治療由PARP活性介導之疾病病狀之組合治療方法，其包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之包含任何多晶形式之醫藥組合物或本文中所論述之醫藥組合物與治療有效量之一或多種物質組合，該一或多種物質為例如抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號轉導抑制劑及抗增生劑、有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒素、抗激素及抗雄激素。該等物質包括(但不限於)PCT公開案第WO 00/38715號、第WO 00/38716號、第WO 00/38717號、第WO 00/38718號、第WO 00/38719號、第WO 00/38730號、第WO 00/38665號、第WO 00/37107號及第WO 00/38786號中所揭示之物質，該等文獻之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
抗腫瘤劑之實例包括替莫唑胺(SCHERING)、伊立替康(PFIZER)、拓撲替康(GLAXO SMITHKLINE)、順鉑(BRISTOL MEYERS SQUIBB；AM PHARM PARTNERS；BEDFORD；GENSIA SICOR PHARMS；PHARMACHEMIE)及鹽酸小紅莓(AM PHARM PARTNERS；BEDFORD；GENSIA；SICOR PHARMS；PHARMACHEMIE；ADRIA；ALZA)。
抗腫瘤劑之其他實例包括有絲分裂抑制劑，例如長春花屬生物鹼(vinca alkaloid)衍生物，諸如長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindescine)及長春新鹼(vincristine)；秋水仙鹼(colchines allochochine)；軟海綿素(halichondrine)；N-苯甲醯基三甲基-甲醚秋水仙酸；多拉斯達汀10(dolastatin 10)；美登素(maystansine)；根瘤菌素(rhizoxine)；紫杉烷(taxane)，諸如紫杉醇(taxol)(太平洋紫杉醇(paclitaxel))；多西他賽(docetaxel)(紫杉德(Taxotere))；2'-N-[3-(二甲基胺基)丙基]麩胺酸酯(紫杉醇衍生物)；硫代秋水仙鹼(thiocholchicine)；三苯甲基半胱胺酸；替尼泊苷(teniposide)；甲胺喋呤(methotrexate)；硫唑嘌呤(azathioprine)；氟尿嘧啶(fluorouricil)；胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytocine arabinoside)；2'2'-二氟去氧胞苷(吉姆他濱(gemcitabine))；阿德力黴素(adriamycin)及絲裂黴素(mitamycin)。烷化劑，例如卡鉑(carboplatin)；奧西鉑(oxiplatin)；異丙鉑(iproplatin)；N-乙醯基-DL-肉胺醯基-L-白胺酸乙酯(阿塞利(Asaley)或阿塞克斯(Asalex))；1,4-環已二烯-1,4-二胺基甲酸；2,5-雙(1-氮丙啶基)-3,6-二側氧基-二乙酯(地吖醌(diaziquone))；1,4-雙(甲烷磺醯基氧基)丁烷(白消安(bisulfan)或盧可凡(leucosulfan))、氯脲菌素(chlorozotocin)；氯乙礬(clomesone)；氰基(N-嗎啉基)小紅梅(cyanomorpholinodoxorubicin)；塞迪遜(cyclodisone)；二脫水半乳糖醇；氟多潘(fluorodopan)；海普法姆(hepsulfam)；絲裂黴素C(mitomycin C)；塞引酮絲裂黴素C(hycantheonemitomycin C)；米托唑醯胺(mitozolamide)；二鹽酸1-(2-氯乙基)-4-(3-氯丙基)-哌嗪；哌嗪二酮；哌泊溴烷(pipobroman)；波弗黴素(porfiromycin)；螺乙內醯脲芥(spirohydantoin mustard)；替洛蒽醌(teroxirone)；四鉑(tetraplatin)；噻替派(thiotepa)；三伸乙基三聚氰胺；尿嘧啶氮芥(uracil nitrogen mustard)；鹽酸雙(3-甲磺醯氧基)胺；絲裂黴素；亞硝基脲劑(nitrosourea agent)，諸如環己基-氯乙基亞硝基脲、甲基環己基-氯乙基亞硝基脲、1-(2-氯乙基)-3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-亞硝基-脲、雙(2-氯乙基)亞硝基脲；丙卡巴肼(procarbazine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；氮芥相關化合物，諸如二氯甲基二乙胺(mechloroethamine)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；異環磷醯胺(ifosamide)；美法侖(melphalan)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；雌莫司汀磷酸鈉(estramustine sodium phosphate)；及鏈佐星(strptozoin)。包括DNA抗代謝劑，例如5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷、羥基脲、2-[(3-羥基-2-吡啶基)亞甲基]-肼硫代碳醯胺、去氧氟尿苷(deoxyfluorouridine)、5-羥基-2-甲醯基吡啶硫半卡、α-2'-去氧-6-硫鳥苷、甘胺酸阿非科林(aphidicolin glycinate)、5-氮雜去氧胞苷、β-硫鳥嘌呤去氧核糖苷、環胞苷、胍唑(guanazole)、肌苷二醛(inosine glycodialdehyde)、麥克菌素II(macbecin II)、吡唑并咪唑(pyrazolimidazole)、克拉屈濱(cladribine)、噴司他汀(pentostatin)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、博來黴素(bleomycin)、2-氯去氧腺苷、胸苷酸合酶抑制劑(諸如雷替曲塞(raltitrexed)及培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium))、克羅拉濱(clofarabine)、氟尿苷(floxuridine)及氟達拉濱(fludarabine)。包括DNA/RNA抗代謝劑，例如L-阿拉諾新(L-alanosine)、5-氮胞苷(5-azacytidine)、阿西維辛(acivicin)、胺基喋呤(aminopterin)及其衍生物(諸如N-[2-氯-5-[[(2,4-二胺基-5-甲基-6-喹唑啉基)甲基]胺基]苯甲醯基]-L-天冬胺酸、N-[4-[[(2,4-二胺基-5-乙基-6-喹唑啉基)甲基]胺基]苯甲醯基]-L-天冬胺酸、N-[2-氯-4-[[(2,4-二胺基喋啶基)甲基]胺基]苯甲醯基]-L-天冬胺酸)、可溶性貝克抗葉酸劑(soluble Baker's antifol)、二氯烯丙基散沫花素(dichloroallyl lawsone)、布喹那(brequinar)、替加氟(ftoraf)、二氫-5-氮胞苷、甲胺喋呤、N-(膦酸基乙醯基)-L-天冬胺酸四鈉鹽、吡唑并呋喃、三甲曲沙(trimetrexate)、普卡黴素(plicamycin)、放線菌素D(actinomycin D)、克瑞托欣(cryptophycin)及類似物(諸如克瑞托欣-52)，或例如歐洲專利申請案第239362號中揭示之一種較佳抗代謝劑，諸如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基胺基]-2-噻吩甲醯基)-L-麩胺酸；生長因子抑制劑；細胞週期抑制劑；嵌入抗生素，例如阿德力黴素及博來黴素；蛋白質，例如干擾素；及抗激素，例如抗雌激素，諸如NolvadexTM(塔莫昔芬(tamoxifen))，或例如抗雄激素，諸如CasodexTM(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙醯苯胺)。該等結合治療可藉由同時、相繼或分別給予個別治療組份來達成。
抗血管生成劑包括MMP-2(基質-金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質-金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II(環加氧酶II)抑制劑。有效COX-II抑制劑之實例包括CELEBREXTM(阿來考昔(alecoxib))、伐地考昔(valdecoxib)及羅非考昔(rofecoxib)。有效基質金屬蛋白酶抑制劑之實例描述於WO 96/33172(1996年10月24日公開)、WO 96/27583(1996年3月7日公開)、歐洲專利申請案第97304971.1號(1997年7月8日申請)、歐洲專利申請案第99308617.2號(1999年10月29日申請)、WO 98/07697(1998年2月26日公開)、WO 98/03516(1998年1月29日公開)、WO 98/34918(1998年8月13日公開)、WO 98/34915(1998年8月13日公開)、WO 98/33768(1998年8月6日公開)、WO 98/30566(1998年7月16日公開)、歐洲專利申請案606,046(1994年7月13日公開)、歐洲專利申請案931,788(1999年7月28日公開)、WO 90/05719(1990年5月31日公開)、WO 99/52910(1999年10月21日公開)、WO 99/52889(1999年10月21日公開)、WO 99/29667(1999年6月17日公開)、PCT國際申請案第PCT/IB98/01113號(1998年7月21日申請)、歐洲專利申請案第99302232.1號(1999年3月25日申請)、英國專利申請案第9912961.1號(1999年6月3日申請)、美國臨時申請案第60/148,464號(1999年8月12日申請)、美國專利5,863,949(1999年1月26日頒予)、美國專利5,861,510(1999年1月19日頒予)及歐洲專利公開案780,386(1997年6月25日公開)中，該等文獻均以全文引用的方式併入本文中。較佳MMP-2及MMP-9抑制劑為具有較小或不具有抑制MMP-1之活性之抑制劑。更佳為相對於其他基質-金屬蛋白酶(亦即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)選擇性抑制MMP-2及/或MMP-9之抑制劑。
MMP抑制劑之實例包括AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830及以下化合物：3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-環戊基)-胺基]-丙酸、3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基胺基]-8-氧-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基醯胺、(2R,3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苯甲氧基)-苯磺醯基]-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羥基醯胺、4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基胺基]-四氫-哌喃-4-甲酸羥基醯胺、3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-環丁基)-胺基]-丙酸、4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯基胺基]-四氫-哌喃-4-甲酸羥基醯胺、3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯基胺基]-四氫-哌喃-3-甲酸羥基醯胺、(2R,3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苯甲氧基)-苯磺醯基]-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羥基醯胺、3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-1-甲基-乙基)-胺基]-丙酸、3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(4-羥基胺甲醯基-四氫-哌喃-4-基)-胺基]-丙酸、3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯基胺基]-8-氧-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基醯胺、3-內-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基胺基]-8-氧-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基醯胺及3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基胺基]-四氫-呋喃-3-甲酸羥基醯胺及該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物。
信號轉導抑制劑之實例包括可抑制EGFR(表皮生長因子受體)反應之試劑，諸如EGFR抗體、EGF抗體及EGFR抑制劑分子；VEGF(血管內皮生長因子)抑制劑；及erbB2受體抑制劑，諸如結合於erbB2受體之有機分子或抗體，例如HERCEPTINTM(Genentech,Inc. of South San Francisco,California,USA)。
EGFR抑制劑包括例如描述於WO 95/19970(1995年7月27日公開)、WO 98/14451(1998年4月9日公開)、WO 98/02434(1998年1月22日公開)及美國專利5,747,498(1998年5月5日頒予)中之EGFR抑制劑。EGFR抑制劑包括(但不限於)單株抗體C225及抗EGFR 22單株抗體(ImClone Systems Incorporated of New York,New York,USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Medarex Inc. of Annandale,New Jersey,USA)及OLX-103(Merck & Co. of Whitehouse Station,New Jersey,USA)、VRCTC-310(Ventech Research)及EGF融合毒素(Seragen Inc. of Hopkinton,Massachusettes)。
例如SU-5416及SU-6668(Sugen Inc. of South San Francisco,California,USA)之VEGF抑制劑亦可與組合物組合或共同投與。VEGF抑制劑之實例描述於例如WO 99/24440(1999年5月20日公開)、PCT國際申請案PCT/IB99/00797(1999年5月3日申請)、WO 95/21613(1995年8月17日公開)、WO 99/61422(1999年12月2日公開)、美國專利5,834,504(1998年11月10日頒予)、WO 98/50356(1998年11月12日公開)、美國專利5,883,113(1999年3月16日頒予)、美國專利5,886,020(1999年3月23日頒予)、美國專利5,792,783(1998年8月11日頒予)、WO 99/10349(1999年3月4日公開)、WO 97/32856(1997年9月12日公開)、WO 97/22596(1997年6月26日公開)、WO 98/54093(1998年12月3日公開)、WO 98/02438(1998年1月22日公開)、WO 99/16755(1999年4月8日公開)及WO 98/02437(1998年1月22日公開)中，該等文獻均以全文引用的方式併入本文中。一些特定VEGF抑制劑之其他實例為IM862(Cytran Inc. of Kirkland,Washington,USA)；抗VEGF單株抗體貝伐單抗(bevacizumab)(Genentech,Inc. of South San Francisco,California)；及胺吉酶(angiozyme)，其為來自Ribozyme(Boulder,Colorado)及Chiron(Emeryville,California)之合成核糖核酸酶。
諸如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)及單株抗體AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands,Texas,USA)及2B-1(Chiron)之ErbB2受體抑制劑可與組合物組合投與。該等erbB2抑制劑包括(但不限於)描述於WO 98/02434(1998年1月22日公開)、WO 99/35146(1999年7月15日公開)、WO 99/35132(1999年7月15日公開)、WO 98/02437(1998年1月22日公開)、WO 97/13760(1997年4月17日公開)、WO 95/19970(1995年7月27日公開)、美國專利5,587,458(1996年12月24日頒予)及美國專利5,877,305(1999年3月2日頒予)中之抑制劑，該等文獻各自以全文引用的方式併入本文中。適用於本發明之ErbB2受體抑制劑亦描述於1999年1月27日申請之美國臨時申請案第60/117,341號及1999年1月27日申請之美國臨時申請案第60/117,346號中，兩者均以全文引用的方式併入本文中。
其他可用抗增生劑包括(但不限於)法呢基蛋白轉移酶之抑制劑及受體酪胺酸激酶PDGFr之抑制劑，其包括下列美國專利申請案中所揭示及主張之化合物：09/221946(1998年12月28日申請)、09/454058(1999年12月2日申請)、09/501163(2000年2月9日申請)、09/539930(2000年3月31日申請)、09/202796(1997年5月22日申請)、09/384339(1999年8月26日申請)及09/383755(1999年8月26日申請)；以及下列美國臨時專利申請案中所揭示及主張之化合物：60/168207(1999年11月30日申請)、60/170119(1999年12月10日申請)、60/177718(2000年1月21日申請)、60/168217(1999年11月30日申請)及60/200834(2000年5月1日申請)。上述專利申請案及臨時專利申請案各自均以全文引用的方式併入本文中。
本發明之組合物亦可與其他有效治療異常細胞生長或癌症之藥劑一起使用，包括(但不限於)能夠增強抗腫瘤免疫反應之藥劑，諸如CTLA4(細胞毒素淋巴細胞抗原4)抗體及其他能夠阻斷CTLA4之藥劑；及抗增生劑，諸如其他法呢基蛋白質轉移酶抑制劑。可用於本發明之特定CTLA4抗體包括描述於美國臨時申請案60/113,647(1998年12月23日申請)中之抗體，該案以全文引用的方式併入本文中。
所有引用之參考文獻之揭示內容均以全文引用的方式併入本文中。
實例
以下實例將進一步說明化合物 1 之不同多晶鹽形式之製備及分析其特徵，但不意欲限制如本文中所描述或本文中所主張之本發明範疇。除非另有說明，否則所有溫度均以攝氏度闡述且所有部分及百分比均為重量百分比。
實例1：製備化合物 1 之順丁烯二酸鹽(順丁烯二酸鹽多晶形式A)
藉由在周圍條件(20-25℃)下伴隨攪拌使固體溶解於液體介質中來製備化合物 1 (100.8 mg；0.31 mmol)於80/20 v/v異丙醇/水(25 mL)中之溶液。如上製備順丁烯二酸(25.13 mg；0.22 mmol)於最小體積之80/20 v/v異丙醇/水中之溶液。在周圍條件下伴隨攪拌向順丁烯二酸溶液中緩慢添加17.26 mL化合物 1 之溶液，得到化合物 1 與順丁烯二酸之等莫耳溶液。在周圍條件下攪拌所得溶液24小時，接著添加己烷(6 mL)且在-20℃下儲存24小時，其間發生結晶。在過濾且用80/20 v/v異丙醇/水洗滌後，在真空中40℃下乾燥產物，得到約100 mg結晶物質。
實例2：使用乙醇製備化合物 1 之順丁烯二酸鹽(順丁烯二酸鹽多晶形式B)
藉由在夾套反應容器中在頂部攪拌下加熱至回流來製備化合物 1 (10 g；30.9 mmol)於乙醇(450 mL)中之溶液。在80℃下經1小時逐滴添加順丁烯二酸(3.95 g，1.1當量)於乙醇(20 mL)中之溶液，其間發生結晶。以0.5℃/min冷卻懸浮液且在粒化1小時後在0℃下分離。在過濾且用乙醇(50 mL)洗滌後，在真空中50℃下乾燥產物，得到12 g結晶產物(89%理論產率)。
實例3：使用異丙醇製備化合物 1 之順丁烯二酸鹽(順丁烯二酸鹽多晶形式B)
藉由在夾套反應容器中在頂部攪拌下加熱來製備化合物 1 (18 g；55.7 mmol)於異丙醇(1500 mL)中之溶液。製備順丁烯二酸(7.11 g，1.1當量)於異丙醇(100 mL)中之溶液，且在添加標題化合物之晶種(45 mg)後逐滴添加(經1小時)該溶液。一旦添加完成，懸浮液冷卻至0℃(以自然速率)且歷時2天進行粒化。過濾後，在真空中50℃下乾燥產物，得到23.7 g結晶產物(97%理論產率)。
實例4：使用四氫呋喃製備化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽(S-樟腦磺酸鹽多晶形式A)
在夾套反應容器中伴隨頂部攪拌使化合物 1 (20 g)在四氫呋喃(42 mL)及水(40 mL)中在回流下形成漿液且保持為游離鹼漿液。經約10分鐘緩慢添加S-樟腦磺酸溶液(17.25 g於20 mL水中)，形成透明黃色溶液，將其在回流下保持30分鐘。接著在保持回流下經約20分鐘添加水(135 mL)。冷卻所得淺黃色漿液至10℃且在此溫度下粒化適合時間以改良結晶度及產率。可由熟習此項技術者選擇適合粒化時間。典型粒化時間可在例如約1小時至約48小時範圍內。用冷凍水(20 mL)洗滌經過濾固體且在真空中50℃下乾燥，得到最終產物。
實例5：使用異丙醇製備化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽(S-樟腦磺酸鹽多晶形式A)
藉由在周圍條件(20-25℃)下伴隨攪拌使固體溶解於液體介質中來製備化合物 1 (982.5 mg；3.03 mmol)於異丙醇(225 mL)中之溶液。如上製備S-樟腦磺酸(53.81 mg)於最小體積之異丙醇中之溶液。在周圍條件下伴隨攪拌向順丁烯二酸溶液中緩慢添加17.16 mL化合物 1 溶液，得到化合物 1 與S-樟腦磺酸之等莫耳溶液。在周圍條件下攪拌溶液48小時，其間發生結晶。在過濾且用異丙醇洗滌後，在真空中40℃下乾燥產物，得到約75 mg結晶物質。
實例6：藉由粉末X射線繞射(PXRD)分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式A及化合物 1 之順丁烯二酸鹽多晶形式B之特徵
使用配備有自動樣品更換器、θ-θ測角計、自動光束發散狹縫及PSD Vantec-1偵測器之Bruker-AXS Ltd. D4粉末X射線繞射儀測定粉末X射線繞射圖，如圖3、4、9及10所示。製備樣品以供藉由安裝於低背景空穴矽晶圓樣品架上進行分析。旋轉樣品，同時用銅K-α1 X射線(波長=1.5406 )照射，其中X射線管在40 kV/35 mA下操作。用測角計在2°至55°之2θ範圍內執行分析，該測角計以設定成0.2秒計數/0.018°步進之連續模式運作。相對於計算模擬粉末圖比對峰。
實例7：藉由粉末X射線繞射(PXRD)分析化合物 1 之順丁烯二酸鹽多晶形式A之特徵
使用銅輻射(CuKα，波長：1.54056 )，藉由Bruker D5000繞射計量測粉末X射線繞射(PXRD)圖，如圖1所示。管電壓及安培數分別設定為40 kV及40 mA。發散及散射狹縫設定為1 mm且接收狹縫設定為0.6 mm。藉由Kevex PSI偵測器偵測繞射輻射。使用以2.4度/分鐘(1秒/0.04度步進)自3.0至40度2θ之θ-2θ連續掃描。分析氧化鋁標準以檢驗儀器校準。藉由將樣品置放於石英夾持器中來製備樣品。
實例8：藉由粉末X射線繞射(PXRD)分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式B之特徵
使用配備有Gobel鏡面光學裝置、單樣品加熱台及位置靈敏偵測器(PSD)之Bruker AXS Ltd. D8高級粉末X射線繞射儀獲得粉末X射線繞射圖，如圖15所示。用銅K-α1 X射線(波長=1.5406 )照射各樣品，其中X射線管在40 kV/40 mA下操作。用測角計在3°至35° 2θ範圍內執行分析，該測角計以設定成0.2秒計數/0.014°步進之連續掃描模式運作。在150℃下執行量測，其中使用Ansyco sycos-H-HOT溫度控制器控制溫度。
實例9：藉由固態核磁共振(SSNMR)分析化合物 1 之順丁烯二酸鹽多晶形式B之特徵
在周圍溫度及壓力下，用置放於大孔徑Bruker-Biospin DSX 500 MHz(1H頻率)NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS探針收集譜圖。封裝轉子定向於魔角且以15.0 kHz旋轉。使用質子去偶合交叉極化魔角旋轉(CPMAS)收集13C固態譜圖，如圖5所示。交叉極化接觸時間設定為2.0 ms。施用約85 kHz之質子去偶合場。在14秒再循環延遲時間下收集4096次掃描。使用結晶金剛烷之外標準作為碳譜圖參考物，其上磁場共振設定為29.5 ppm。使用質子去偶合魔角旋轉實驗(MAS)收集19F固態譜圖，如圖6所示。施用約85 kHz之質子去偶合場。在140秒再循環延遲時間下收集128次掃描。使用三氟乙酸(50% V/V於H2O中)之外標準作為氟譜圖之參考物，其共振設定為-76.54 ppm。
實例10：藉由固態核磁共振(SSNMR)分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之特徵
將約80 mg樣品密封入4 mm ZrO2轉子中。在周圍溫度及壓力下，用置放於大孔徑Bruker-Biospin DSX 500 MHz(1H頻率)NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS探針收集譜圖。封裝轉子定向於魔角且以15.0 kHz旋轉。使用質子去偶合交叉極化魔角旋轉(CPMAS)收集13C固態譜圖，如圖11所示。交叉極化接觸時間設定為2.0 ms。施用約85 kHz之質子去偶合場。在6秒再循環延遲時間下收集2048次掃描。使用結晶金剛烷之外標準作為碳譜圖之參考物，其上磁場共振設定為29.5 ppm。使用質子去偶合魔角旋轉實驗(MAS)收集19F固態譜圖，如圖12所示。施用約85 kHz之質子去偶合場。在28秒再循環延遲時間下收集256次掃描。使用三氟乙酸(50% V/V於H2O中)之外標準作為氟譜圖之參考物，其共振設定為-76.54 ppm。
實例11：藉由差示掃描熱量測定(DSC)分析化合物 1 之多晶型之特徵
使用TA儀器Q1000或Mettler儀器DSC822執行各種多晶型之差示掃描熱量測定，如圖2、7、13及24-27所示。在捲邊鋁盤中在氮氣沖洗下自20℃以10℃/分鐘加熱樣品(1至2mg)至高達約320℃。
實例12：藉由動態蒸氣吸附(DVS)分析化合物 1 之多晶型之特徵
使用由Surface Measurements Systems Ltd. UK製造之自動吸附分析器DVS-1型量測吸濕性，如圖8及14所示。固體(20-25 mg)暴露於受控相對濕度(%RH)及溫度環境(30℃)，且隨時間記錄重量變化。濕度以15%RH間隔自0%RH步進至90%RH。在暴露於該方法中下一濕度前，在各濕度下達成10分鐘內平均0.0005%/min之吸附速率。
實例13：製備化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之固體劑型
化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式A調配為立即釋放錠劑。該調配組合物含有以下組份：
調配組合物由圖16中展示之PXRD圖分析其特徵。
可使用順丁烯二酸鹽多晶型製備與上文相同或相似之調配物，使得順丁烯二酸鹽調配物中保持與上述調配物相同或相似量之游離鹼藥物濃度。
實例14：順丁烯二酸鹽多晶形式B之物理穩定性
在1)起始時間點及2)在70℃及75%相對濕度(RH)下儲存2週後，量測順丁烯二酸鹽多晶形式B之PXRD圖。在70℃及75%相對濕度下儲存2週後，順丁烯二酸鹽多晶形式B之PXRD圖未顯著改變。此證明順丁烯二酸鹽多晶形式B以物理穩定形式存在。
實例15：S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之物理穩定性
在1)起始時間點及2)在70℃及75%相對濕度(RH)下儲存2週後，量測S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之PXRD圖。在70℃及75%相對濕度下儲存2週後，S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之PXRD圖未顯著改變。此證明S-樟腦磺酸鹽多晶形式A以物理穩定形式存在。
儘管已參考特定及較佳實施例說明本發明，但熟習此項技術者將認識到，可經由常規實驗及本發明之實踐來進行變化及修改。因此，本發明不意欲受先前描述限制，而是由隨附申請專利範圍及其等效物界定。
實例16：製備化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽(S-樟腦磺酸鹽多晶形式C)
在異丙醇：水(10 mL；40:60% v/v)中製備S-樟腦磺酸鹽多晶形式A(1 g)之漿液。經10分鐘時段加熱漿液至70℃，獲得溶液。冷卻溶液至25℃，獲得過飽和溶液。添加異丙醇：水(25 mL；10:90% v/v)及水(30 mL)。將所得過飽和溶液轉移至旋轉蒸發器中且在真空中(50 mbar)70℃下移除溶劑。形成沈澱且分離(0.6 g)。
實例17：製備1R:1S-樟腦磺酸鹽
在異丙醇：水(25 mL；40:60% v/v)中製備化合物 1 (1.5 g)之漿液。添加R-樟腦磺酸(0.65 g)及S-樟腦磺酸(0.65 g)於水(1.5 mL)中之溶液。經10分鐘時段加熱漿液至70℃。經10分鐘時段冷卻所得溶液至0℃。在保持此溶液在0℃之溫度下1小時後固體結晶。此引起漿液形成。此漿液粒化總共36小時。過濾晶體且用水洗滌，接著在50℃下乾燥隔夜，得到淺黃色粉末(1.9 g)。
實例18：製備1R:9S-樟腦磺酸鹽
在異丙醇：水(25 mL；40:60% v/v)中製備化合物 1 (1.5 g)之漿液。添加R-樟腦磺酸(0.13 g)及S-樟腦磺酸(1.17 g)於水(1.5 mL)中之溶液。經10分鐘時段加熱漿液至70℃。經10分鐘時段冷卻所得溶液至10℃。在保持此溶液在10℃之溫度下1小時後固體結晶。此引起漿液形成。此漿液粒化總共48小時。過濾晶體且用水洗滌，接著在50℃下乾燥隔夜，得到淺黃色粉末。
實例19：製備1R:3S-樟腦磺酸鹽
在異丙醇：水(25 mL；40:60% v/v)中製備化合物 1 (1.5 g)之漿液。添加R-樟腦磺酸(0.325 g)及S-樟腦磺酸(0.975 g)於水(1.5 mL)中之溶液。經10分鐘時段加熱漿液至70℃。經10分鐘時段冷卻所得溶液至10℃。在保持此溶液在10℃之溫度下後固體結晶。此引起漿液形成。此漿液粒化總共4小時。過濾晶體且用水洗滌，接著在50℃下乾燥隔夜，得到淺黃色粉末。
實例20：製備1R:7S-樟腦磺酸鹽
在異丙醇：水(25 mL；40:60% v/v)中製備化合物 1 (1.5 g)之漿液。添加R-樟腦磺酸(0.16 g)及S-樟腦磺酸(1.14 g)於水(1.5 mL)中之溶液。經10分鐘時段加熱漿液至70℃。經10分鐘時段冷卻所得溶液至10℃。在保持此溶液在10℃之溫度下後固體結晶。此引起漿液形成。此漿液粒化總共4小時。過濾晶體且用水洗滌，接著在50℃下乾燥隔夜，得到淺黃色粉末。
實例21：製備化合物 1 之R-樟腦磺酸鹽(R-樟腦磺酸鹽多晶形式A)
在異丙醇：水(25 mL；40:60% v/v)中製備化合物 1 (1.5 g)之漿液。添加R-樟腦磺酸(1.3 g)於水(1.5 mL)中之溶液。經10分鐘時段加熱漿液至70℃。經10分鐘時段冷卻所得溶液至10℃。在保持此溶液在10℃之溫度下後固體結晶。此引起漿液形成。此漿液粒化總共4小時。過濾晶體且用水洗滌，接著在50℃下乾燥隔夜，得到淺黃色粉末。
實例22：藉由粉末X射線繞射(PXRD)分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式C、1R:1S-樟腦磺酸鹽、1R:9S-樟腦磺酸鹽、1R:3S-樟腦磺酸鹽、1R:7S-樟腦磺酸鹽及化合物 1 之R-樟腦磺酸鹽(R-樟腦磺酸鹽多晶形式A)之特徵
使用配備有自動樣品更換器、θ-θ測角計、自動光束發散狹縫及PSD Vantec-1偵測器之Bruker-AXS Ltd. D4粉末X射線繞射儀測定粉末X射線繞射圖，如圖18-23所示。製備樣品以供藉由安裝於低背景空穴矽晶圓樣品架上進行分析。旋轉樣品，同時用銅K-α1 X射線(波長=1.5406埃)照射，其中X射線管在40 kV/35 mA下操作。用測角計在2°至55°之2θ範圍內執行分析，該測角計以設定成0.2秒計數/0.018°步進之連續模式運作。相對於可獲得之計算模擬粉末圖比對峰。或者，使用內部參考物質比對峰，諸如矽或剛玉(Al2O3)，其在分析前與粉末樣品混合。
實例23：藉由固態核磁共振(SSNMR)分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式C之特徵
將約80 mg各樣品密封入4 mm ZrO2轉子中。在周圍條件下，用置放於大孔徑Bruker-Biospin DSX 500 MHz(1H頻率)NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS探針收集譜圖。封裝轉子定向於魔角且以15.0 kHz旋轉。使用質子去偶合交叉極化魔角旋轉(CPMAS)實驗收集13C固態譜圖，如圖28所示。交叉極化接觸時間設定為2.0 ms。在採集期間施用約85 kHz之質子去偶合場。在7秒再循環延遲時間下收集最少2048次掃描。使用結晶金剛烷之外標準作為碳譜圖之參考物，其上磁場共振設定為29.5 ppm。使用質子去偶合魔角旋轉(MAS)實驗收集19F固態譜圖，如圖29所示。在採集期間施用約85 kHz之質子去偶合場。在約30秒之再循環延遲時間下收集最少128次掃描。使用三氟乙酸(50% V/V於H2O中)之外標準作為氟譜圖之參考物，其共振設定為-76.54 ppm。
實例24：藉由固態核磁共振(SSNMR)分析1R:1S-樟腦磺酸鹽及1R:9S-樟腦磺酸鹽之特徵
將約80 mg各樣品密封入4 mm ZrO2轉子中。在周圍條件下，用置放於大孔徑Bruker-Biospin DSX 500 MHz(1H頻率)NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS探針收集譜圖。封裝轉子定向於魔角且以15.0 kHz旋轉。使用質子去偶合交叉極化魔角旋轉(CPMAS)實驗收集13C固態譜圖，如圖30及32所示。交叉極化接觸時間設定為2.0 ms。在採集期間施用約85 kHz之質子去偶合場。在6秒再循環延遲時間下收集最少2048次掃描。使用結晶金剛烷之外標準作為碳譜圖之參考物，其上磁場共振設定為29.5 ppm。使用質子去偶合魔角旋轉(MAS)實驗收集19F固態譜圖，如圖31及33所示。在採集期間施用約85 kHz之質子去偶合場。在約30秒之再循環延遲時間下收集最少128次掃描。使用三氟乙酸(50% V/V於H2O中)之外標準作為氟譜圖之參考物，其共振設定為-76.54 ppm。
實例25：藉由傅立葉變換-紅外光譜分析(FT-IR)分析化合物 1 之鹽及多晶型之特徵
使用配備有『DurasamplIR』單反射ATR附件(硒化鋅基板上金剛石表面)及d-TGS KBr偵測器之ThermoNicolet Nexus FTIR光譜儀獲得IR譜圖。在2 cm-1解析度及總共512次掃描下收集譜圖。使用海普-甘澤爾切趾法(Happ-Genzel apodization)。因為使用單反射ATR記錄FT-IR譜圖，所以無需製備樣品。使用ATR FT-IR將通常引起紅外線頻帶之相對強度與在使用KBr圓片或石蠟糊樣品製備之透射FT-IR譜圖中發現之強度不同。歸因於ATR FT-IR之此性質，較低波數處之頻帶通常比較高波數處之頻帶更強烈。除非另有說明，否則實驗誤差為±2 cm-1。
實例26：藉由傅立葉變換-拉曼光譜法(FT-拉曼)分析化合物 1 之鹽及多晶型之特徵
使用具有配備有1064 nm NdYAG雷射及LN-鍺偵測器之RamII拉曼模組之Bruker Vertex70 FT-IR光譜儀收集拉曼譜圖。使用2 cm-1解析度及布萊克曼-哈里斯4項切趾法(Blackman-Harris 4-term apodization)記錄所有譜圖。雷射功率為250 mW且總共進行1024次掃描。
實例27：製備化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽非晶形式
在室溫下在tBA：水(50 ml；60:40% v/v)中製備S-樟腦磺酸鹽多晶形式A(150 mg)之溶液。藉由在乾冰-丙酮浴上渦旋4-5分鐘來冷凍溶液以在樣品瓶之側壁上獲得厚冷凍層。凍乾器之冷凝器冷卻至-100℃且接入真空。將具有冷凍溶液之樣品瓶快速連接至歧管或乾燥室之端口。藉由打開腔室之通風口來建立真空。在室溫下乾燥隔夜後分離化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽非晶形式。
實例28：藉由粉末X射線繞射(PXRD)分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽非晶形式之特徵
使用配備有自動樣品更換器、θ-θ測角計、自動光束發散狹縫及LynxEye偵測器之Bruker-AXS Ltd. D4粉末X射線繞射儀獲得粉末X射線繞射圖。製備樣品以藉由安裝於低背景空穴矽晶圓樣品架上進行分析。旋轉樣品，同時用銅K-α1 X射線(波長=1.5406埃)照射，其中X射線管在40 kV/40 mA下操作。藉由測角計在3°至40°之2θ範圍內執行分析，該測角計以設定成0.3秒計數/0.020°步進之連續模式運作。如圖34所示，PXRD繞射圖呈現具有自約5° 2θ延伸至約40° 2θ之基部的寬峰。
實例29：藉由固態核磁共振(SSNMR)分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽非晶形式之特徵
將約80 mg樣品密封入4 mm ZrO2轉子中。用置放於大孔徑Bruker-Biospin DSX 500 MHz(1H頻率)NMR光譜儀中之Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS探針收集譜圖。封裝轉子定向於魔角且以15.0 kHz旋轉。藉由輸出溫度為0℃之直接氮氣流冷卻轉子。使用質子去偶合交叉極化魔角旋轉(CPMAS)實驗收集13C固態譜圖，如圖35所示。交叉極化接觸時間設定為2.0 ms。在採集期間施用約85 kHz之質子去偶合場。在5.5秒再循環延遲時間下收集10240次掃描。使用結晶金剛烷之外標準為碳譜圖之參考物，其上磁場共振設定為29.5 ppm。使用質子去偶合魔角旋轉(MAS)實驗收集19F固態譜圖，如圖36所示。在採集期間施用約85 kHz之質子去偶合場。在5.5秒再循環延遲時間下收集512次掃描。使用三氟乙酸(50% V/V於H2O中)之外標準為氟譜圖之參考物，其共振設定為-76.54 ppm。
實例30：藉由拉曼光譜法分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽非晶形式之特徵
使用連接至FT-IR台之Nicolet NXR FT-拉曼附件收集拉曼譜圖。光譜儀配備有1064 nm Nd:YAG雷射及液氮冷卻鍺偵測器。在獲取資料前，使用聚苯乙烯進行儀器效能及校準驗證。在光譜收集期間旋轉之玻璃NMR管中分析樣品。使用0.5 W雷射功率及總共100次掃描收集譜圖。收集範圍為3700-300 cm-1。使用4 cm-1解析度及海普-甘澤爾切趾法記錄所有譜圖。
記錄各樣品之兩個各別譜圖，接著在峰採集前平均化及進行強度校正。使用Thermo Nicolet Omnic 7.3a軟體人工鑑別峰。若各側上存在傾斜，則在峰最大值處採集峰位置，從而僅鑑別峰；不包括峰肩。對峰位置進行四捨五入，使其等於最接近之整數。
實例31：藉由差示掃描熱量測定(DSC)分析化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽非晶形式之特徵
如圖38所示，藉由TA DSC(Q1000)執行差示掃描熱量測定(DSC)。將約5 mg樣品稱重入Perkin Elmer密封鋁罐(40 μl)中。在-50至200℃內以每分鐘2℃之加熱速率及1℃振幅及100秒頻率進行玻璃轉移溫度(Tg)量測。除非另有說明，否則氮氣沖洗為50毫升/分鐘。使用銦校準溫度。
所得Tg 156.5℃為反向信號中半高度處步進轉移之中點。Tg可隨水及/或溶劑含量而改變。
圖1展示使用CuKα輻射在1.5406 下所獲得，化合物 1 之順丁烯二酸鹽多晶形式A之粉末X射線繞射(PXRD)圖。
圖2展示化合物 1 之順丁烯二酸鹽多晶形式A之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
圖3展示使用CuKα輻射在1.5406 下所獲得，化合物 1 之順丁烯二酸鹽多晶形式B之模擬PXRD圖。
圖4展示使用CuKα輻射在1.5406 下所獲得，化合物 1 之順丁烯二酸鹽多晶形式B之實驗PXRD圖。
圖5展示化合物 1 之順丁烯二酸鹽多晶形式B之13C固態核磁共振(NMR)譜圖。
圖6展示化合物 1 之順丁烯二酸鹽多晶形式B之19F固態NMR譜圖。
圖7展示化合物 1 之順丁烯二酸鹽多晶形式B之DSC熱分析圖。
圖8展示化合物 1 之順丁烯二酸鹽多晶形式B之動態蒸氣吸附等溫線。
圖9展示使用CuKα輻射在1.5406 下所獲得，化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之模擬PXRD圖。
圖10展示使用CuKα輻射在1.5406 下所獲得，化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之實驗PXRD圖。
圖11展示化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之13C固態NMR譜圖。
圖12展示化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之19F固態NMR譜圖。
圖13展示化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之DSC熱分析圖。
圖14展示化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽(S-樟腦磺酸鹽多晶形式A)之動態蒸氣吸附等溫線。
圖15展示使用CuKα輻射在1.5406 下所獲得，化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式B之PXRD圖。
圖16展示含有化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之調配組合物的實驗PXRD圖。
圖17展示使用CuKα輻射在1.5406 下所獲得，化合物 1 之三水合鹽酸鹽之模擬PXRD圖。
圖18展示使用CuKα輻射在1.5406 下所獲得，化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式C之實驗PXRD圖。
圖19展示使用CuKα輻射在1.5406 下所獲得，1R:1S-樟腦磺酸鹽之實驗PXRD圖。
圖20展示使用CuKα輻射在1.5406 下所獲得，1R:9S-樟腦磺酸鹽之實驗PXRD圖。
圖21展示使用CuKα輻射在1.5406 下所獲得，1R:3S-樟腦磺酸鹽之實驗PXRD圖。
圖22展示使用CuKα輻射在1.5406 下所獲得，1R:7S-樟腦磺酸鹽之實驗PXRD圖。
圖23展示使用CuKα輻射在1.5406 下所獲得，化合物 1 之R-樟腦磺酸鹽多晶形式A之實驗PXRD圖。
圖24展示化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式C之DSC熱分析圖。
圖25展示1R:1S-樟腦磺酸鹽之DSC熱分析圖。
圖26展示1R:9S-樟腦磺酸鹽之DSC熱分析圖。
圖27展示化合物 1 之R-樟腦磺酸鹽多晶形式A之DSC熱分析圖。
圖28展示化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式C之13C固態NMR譜圖。
圖29展示化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽多晶形式C之19F固態NMR譜圖。
圖30展示1R:1S-樟腦磺酸鹽之13C固態NMR譜圖。
圖31展示1R:1S-樟腦磺酸鹽之19F固態NMR譜圖。
圖32展示1R:9S-樟腦磺酸鹽之13C固態NMR譜圖。
圖33展示1R:9S-樟腦磺酸鹽之19F固態NMR譜圖。
圖34展示化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽之非晶形式之實驗PXRD圖。
圖35展示化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽之非晶形式之13C固態NMR譜圖。
圖36展示化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽之非晶形式之19F固態NMR譜圖。
圖37展示化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽之非晶形式之拉曼光譜。
圖38展示化合物 1 之S-樟腦磺酸鹽之非晶形式之DSC熱分析圖。
(無元件符號說明)

Claims (25)

  1. 一種8-氟-2-{4-[(甲基胺基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮呯并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮之順丁烯二酸鹽。
  2. 如請求項1之鹽，其中該鹽為結晶。
  3. 如請求項1之鹽，其中該鹽為無水結晶鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之鹽，其中該鹽具有包含在6.0±0.2、20.3±0.2及21.7±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖，其中該粉末X射線繞射圖係使用銅K-α1 X射線在1.5406埃(Ångstrom)之波長下獲得，其中該鹽為順丁烯二酸鹽多晶形式A。
  5. 如請求項4之鹽，其中該鹽為順丁烯二酸鹽多晶形式A之實質上純多晶型，其中該實質上純多晶型包括少於10重量%之雜質。
  6. 如請求項1至3中任一項之鹽，其中該鹽具有包含在7.5±0.2、11.3±0.2及24.3±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖，其中該粉末X射線繞射圖係使用銅K-α1 X射線在1.5406埃之波長下獲得，其中該鹽為順丁烯二酸鹽多晶形式B。
  7. 如請求項1至3中任一項之鹽，其中該鹽具有包含一或多個選自由171.3±0.2、112.4±0.2及43.8±0.2ppm組成之群之13C化學位移的固態NMR譜圖。
  8. 如請求項1至3中任一項之鹽，其中該鹽具有包含-123.1±0.2ppm之19F化學位移的固態NMR譜圖。
  9. 如請求項1至3中任一項之鹽，其中該鹽具有：包含1個 或1個以上或2個或2個以上或3個選自由7.5±0.2、11.3±0.2及24.3±0.2組成之群之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖，其係使用銅K-α1 X射線在1.5406埃之波長下獲得；包含1個或1個以上或2個或2個以上或3個選自由171.3±0.2、112.4±0.2及43.8±0.2ppm組成之群之13C化學位移的固態NMR譜圖；及包含-123.1±0.2ppm之19F化學位移的固態NMR譜圖。
  10. 如請求項6之鹽，其中該鹽為順丁烯二酸鹽多晶形式B之實質上純多晶型，其中該實質上純多晶型包括少於10重量%之雜質。
  11. 一種8-氟-2-{4-[(甲基胺基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮呯并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮之樟腦磺酸鹽。
  12. 如請求項11之鹽，其中該鹽為結晶。
  13. 如請求項11之鹽，其中該鹽為無水結晶鹽。
  14. 如請求項11至13中任一項之鹽，其中該樟腦磺酸鹽為S-樟腦磺酸鹽。
  15. 如請求項11至13中任一項之鹽，其中該樟腦磺酸鹽為R-樟腦磺酸鹽。
  16. 如請求項11至13中任一項之鹽，其中該鹽具有包含1個或1個以上或2個或2個以上或3個選自由12.2±0.2、14.8±0.2及22.4±0.2組成之群之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖，其中該粉末X射線繞射圖係使用銅K-α1 X射線在1.5406埃之波長下獲得，其中該鹽為S-樟腦磺酸鹽多晶形式A。
  17. 如請求項11至13中任一項之鹽，其中該鹽具有包含一或多個選自由213.4±0.2、171.8±0.2及17.3±0.2ppm組成之群之13C化學位移的固態NMR譜圖。
  18. 如請求項11至13中任一項之鹽，其中該鹽具有包含一或多個選自由-118.9±0.2及-119.7±0.2ppm組成之群之19F化學位移的固態NMR譜圖。
  19. 如請求項11至13中任一項之鹽，其中該鹽具有：包含1個或1個以上或2個或2個以上或3個選自由12.2±0.2、14.8±0.2及22.4±0.2組成之群之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖，其係使用銅K-α1 X射線在1.5406埃之波長下獲得；包含1個或1個以上或2個或2個以上或3個選自由213.4±0.2、171.8±0.2及17.3±0.2ppm組成之群之13C化學位移的固態NMR譜圖；及包含1個或1個以上或2個選自由-118.9±0.2及-119.7±0.2ppm組成之群之19F化學位移的固態NMR譜圖。
  20. 如請求項16之鹽，其中該鹽為S-樟腦磺酸鹽多晶形式A之實質上純多晶型，其中該實質上純多晶型包括少於10重量%之雜質。
  21. 如請求項14之鹽，其中該鹽為具有如圖15所示之粉末X射線繞射圖之S-樟腦磺酸鹽多晶形式B之實質上純多晶型或具有如圖18所示之粉末X射線繞射圖之S-樟腦磺酸鹽多晶形式C之實質上純多晶型。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至21中任一項之鹽。
  23. 一種如請求項22之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導之哺乳動物疾病病狀的藥劑。
  24. 一種如請求項22之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療哺乳動物之癌症之藥劑。
  25. 一種如請求項11至21中任一項之鹽之用途，其係用於製造供治療癌症之藥劑。
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