JP5745283B2 - 8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンの塩および多形体 - Google Patents
8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンの塩および多形体 Download PDFInfo
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Description
本明細書で使用されるように、「化合物1」という用語は、構造式
(1)腫瘍のサイズを縮小すること、
(2)腫瘍転移を阻害する(すなわち、ある程度遅くする、好ましくは、停止する)こと、
(3)腫瘍成長をある程度阻害する(すなわち、ある程度遅くする、好ましくは、停止する)こと、および
(4)癌に伴う1つまたは複数の症状をある程度軽減する(または、好ましくは、取り除く)こと
のうちの少なくとも1つを有する量を指す。
化合物1のいくつかの結晶性形態が本明細書に記載されている。化合物1の各結晶性塩形態は、下記の粉末X線回折パターン(例えば、様々な回折角(2θ)におけるX線回折ピーク);固体核磁気共鳴(NMR)スペクトルパターン;示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムの吸熱により説明されるような融点開始(および水和形態については脱水の開始);動的蒸気收着測定により説明されるような吸湿性;FT−IRスペクトルダイヤグラムパターン;ラマンスペクトルダイヤグラムパターン;水溶性;International Conference on Harmonization(ICH)高強度光条件下の光安定性ならびに当技術分野において知られているか本明細書に記載されている方法による物理的および化学的な保存安定性のうちの1つまたは複数により特徴付けることができる。例えば、化合物1のマレイン酸塩多形体A形、マレイン酸塩多形体B形、S−カンシル酸塩多形体A形、およびS−カンシル酸塩多形体B形は、各々、それらの粉末X線回折パターンにおけるピークの位置および相対強度により特徴付けられた。粉末X線回折パラメーターは、化合物1の多形性形態の各々について異なる。したがって、例えば、化合物1のマレイン酸塩多形体A形、マレイン酸塩多形体B形、S−カンシル酸塩多形体A形、およびS−カンシル酸塩多形体B形は、粉末X線回折を使用することによりお互いとおよび化合物1の他の多形性形態と区別することができる。
化合物1のマレイン酸塩、マレイン酸塩多形体A形は、実施例1に記載されているように製造することができる。
化合物1のマレイン酸塩、マレイン酸塩多形体B形は、合成スキームにおいてエタノールを使用し、実施例2に記載されているように製造することができる。化合物1のマレイン酸塩、マレイン酸塩多形体B形は、合成スキームにおいてイソプロピルアルコールを使用し、実施例3に記載されているように製造することもできる。
化合物1のS−カンシル酸塩、S−カンシル酸塩多形体A形は、合成スキームにおいてテトラヒドロフランを使用し、実施例4に記載されているように製造することができる。化合物1のS−カンシル酸塩、S−カンシル酸塩多形体A形は、合成スキームにおいてイソプロピルアルコールを使用し、実施例5に記載されているように製造することもできる。
化合物1のS−カンシル酸塩、S−カンシル酸塩多形体B形は、図15に示されているPXRDパターンにより特徴付けられた。
化合物1の塩酸塩三水和物多形体は、1.5406ÅにおいてCuKα放射線を使用し、図17に示されているように、単一結晶構造から計算される模擬PXRDパターンにより特徴付けられた。相対強度が15.0%以上の゜(2θ)および相対強度に関して表される塩酸塩三水和物多形体の模擬PXRDパターンは、表14にも示されている。
化合物1のS−カンシル酸塩、S−カンシル酸塩多形体C形は、実施例16に記載されているように製造することができる。
カンファースルホン酸のR;S比が異なる様々なカンシル酸塩が製造されかつ特徴付けられた。1R:1S−カンシル酸塩、1R:9S−カンシル酸塩、1R:3S−カンシル酸塩、および1R:7S−カンシル酸塩は、実施例17〜20に記載されているように製造することができる。
化合物1のR−カンシル酸塩、R−カンシル酸塩多形体A形は、実施例21に記載されているように製造することができる。
化合物1のS−カンシル酸塩の非晶性形態は、実施例27に記載されているように製造することができる。
本明細書に記載されている活性剤(例えば、化合物1の結晶性塩形態または2つ以上のそのような形態を含む固体形態)は、哺乳動物の医学的使用に適している医薬組成物に製剤化することができる。任意の適当な投与経路を、有効用量の化合物1の多形性形態のうちのいずれかを患者に提供するために用いることができる。例えば、経口または非経口製剤などを用いることができる。剤形は、カプセル剤、錠剤、分散剤、懸濁剤など、例えば、腸溶コーティングされたカプセル剤および/または錠剤、化合物1の腸溶コーティングされたペレット剤を含有するカプセル剤および/または錠剤を包含する。すべての剤形において、化合物1の多形性形態は、他の適当な構成要素と混ぜ合わせることができる。組成物は、単位剤形で好都合に提供し、医薬技術において知られている任意の方法により調製することができる。本発明の医薬組成物は、典型的には、治療有効量の活性剤および1つまたは複数の不活性な薬学的に許容できる担体、および、場合により、任意の他の治療成分、安定剤などを包含する。1つまたは複数の担体は、典型的には、製剤の他の成分と適合しており、そのレシピエントに対して過度に有害ではないという意味で薬学的に許容できる。組成物は、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤(抗酸化剤を包含する)、矯味剤、味覚マスキング剤、無機塩(例えば、塩化ナトリウム)、抗菌剤(例えば、塩化ベンザルコニウム)、甘味料、帯電防止剤、界面活性剤(例えば、BASFから入手可能な「TWEEN 20」および「TWEEN 80」などのポリソルベート、ならびにF68およびF88などのプルロニック)、ソルビタンエステル、脂質(例えば、レシチンおよび他のホスファチジルコリンなどのリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸および脂肪酸エステル、ステロイド(例えば、コレステロール))、およびキレート化剤(例えば、EDTA、亜鉛および他のそのような適切なカチオン)をさらに包含することがある。本発明による組成物において使用するのに適している他の医薬賦形剤および/または添加剤は、Remington:The Science & Practice of Pharmacy、第19版、Williams & Williams、(1995)、および「Physician’s Desk Reference」、第52版、Medical Economics、Montvale、NJ(1998)、およびHandbook of Pharmaceutical Excipients、第3版、A.H.Kibbe編、Pharmaceutical Press、2000に列挙されている。本発明の活性剤は、経口、直腸、局所、鼻腔、眼、または非経口(腹腔内、静脈内、皮下、または筋肉内注射を包含する)投与に適しているものを包含する組成物に製剤化することができる。
化合物1の結晶性塩の多形性形態は、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)の活性を仲介するのに有用である可能性がある。より詳細には、これらの多形性形態は、その機構がDNA損傷によって左右される放射線療法または細胞傷害性薬物の有効性を増強する化学増感剤(chemosensitizer)として有用である可能性がある。これらの薬物は、テモゾロマイド(SCHERING)、イリノテカン(PFIZER)、トポテカン(GLAXO SMITHKLINE)、シスプラチン(BRISTOL MEYERS SQUIBB;AM PHARM PARTNERS;BEDFORD;GENSIA SICOR PHARMS;PHARMACHEMIE)、およびドキソルビシン塩酸塩(AM PHARM PARTNERS;BEDFORD;GENSIA:SICOR PHARMS;PHARMACHEMIE;ADRIA;ALZA)を包含するが、それらに限定されるものではない。
続く実施例は、化合物1の相異なる多形性塩形態の調製および特徴付けをさらに説明しているが、本明細書に記載されているか本明細書で特許請求の範囲に記載されているような本発明の範囲を限定することは意図されていない。他に指示がない限り、すべての温度は、℃で示され、すべての部および百分率は、重量による。
80/20v/vイソプロピルアルコール/水(25mL)中の化合物1(100.8mg;0.31mmol)の溶液を、周囲条件(20〜25℃)にて撹拌しながら液体媒質に固体を溶かすことにより調製した。最小体積の80/20v/vイソプロピルアルコール/水中のマレイン酸(25.13mg;0.22mmol)の溶液を、上のように調製した。化合物1の溶液17.26mLを、周囲条件にて撹拌しながらマレイン酸溶液にゆっくりと加え、化合物1とマレイン酸の等モル溶液を得た。得られた溶液を、周囲条件にて24時間にわたって撹拌させ、続いて、ヘキサン(6mL)を加え、24時間にわたって−20℃にて保存すると、その間に結晶化が起きた。濾過して80/20v/vイソプロピルアルコール/水で洗浄した後、生成物を40℃にて真空下で乾燥すると、結晶性材料おおよそ100mgが得られた。
エタノール(450mL)中の化合物1(10g;30.9mmol)の溶液を、オーバーヘッド撹拌しながらジャケット付き反応容器中で還流状態まで加熱することにより調製した。エタノール(20mL)中のマレイン酸(3.95g;1.1当量)の溶液を、80℃にて1時間かけて滴加すると、その間に結晶化が起きた。懸濁液を0.5℃/分にて冷却し、1時間の顆粒化後に0℃にて単離した。濾過してエタノール(50mL)で洗浄した後、生成物を50℃にて真空下で乾燥すると、結晶性生成物12g(89%理論収率)が得られた。
イソプロピルアルコール(1500mL)中の化合物1(18g;55.7mmol)の溶液を、オーバーヘッド撹拌しながらジャケット付き反応容器中で加熱することにより調製した。イソプロピルアルコール(100mL)中のマレイン酸(7.11g;1.1当量)の溶液を調製し、滴加し(1時間かけて)、続いて、表題化合物の種結晶(45mg)を加えた。添加が終了したら直ぐに、懸濁液を0℃まで(自然の速度にて)冷却し、2日にわたって顆粒化させた。濾過した後、生成物を50℃にて真空下で乾燥すると、結晶性生成物23.7g(97%理論収率)が得られた。
化合物1(20g)を、オーバーヘッド撹拌しながらジャケット付き反応容器中のテトラヒドロフラン(42mL)および水(40mL)中で還流状態にてスラリー化し、遊離塩基スラリーとして留めた。S−カンファースルホン酸溶液(水20mL中17.25g)をおおよそ10分かけてゆっくりと加え、澄明な黄色溶液を形成させ、30分にわたって還流状態に保った。次いで、おおよそ20分かけて水(135mL)を加え、還流を維持した。得られた黄色がかったスラリーを10℃まで冷却し、この温度にて顆粒化させ、適当な時間にわたって結晶化度および収率を改善した。適当な顆粒化時間は、当業者が選択することができる。典型的な顆粒化時間は、例えば、約1時間〜約48時間であってよい。濾過した固体を冷水(20mL)で洗浄し、50℃にて真空下で乾燥すると、最終生成物が得られた。
イソプロピルアルコール(225mL)中の化合物1(982.5mg;3.03mmol)の溶液を、周囲条件(20〜25℃)にて撹拌しながら液体媒質に固体を溶かすことにより調製した。最小体積のイソプロピルアルコール中のS−カンファースルホン酸(53.81mg)の溶液を上のように調製した。化合物1溶液17.16mLを、周囲条件にて撹拌しながらマレイン酸溶液にゆっくりと加え、化合物1とS−カンファースルホン酸の等モル溶液を得た。得られた溶液を、周囲条件にて48時間にわたって撹拌させると、その間に結晶化が起きた。濾過してイソプロピルアルコールで洗浄した後、生成物を40℃にて真空下で乾燥すると、結晶性材料おおよそ75mgが得られた。
粉末X線回折パターンは、図3、4、9、および10に示されているように、自動サンプルチェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびPSD Vantec−1検出器を取り付けたBruker−AXS Ltd.D4粉末X線回折計を使用して決定した。サンプルは、低バックグランドのキャビティーシリコンウエハー試料台上に設置することにより分析用に調製した。試料を、40kV/35mAで作動するX線管により銅K−α1X線(波長=1.5406Å)を照射しながら回転させた。分析は、2°〜55°の2θ範囲にわたり、0.018°のステップ毎に0.2秒カウントに設定した連続モードで実行するゴニオメーターで行った。ピークは、計算された模擬粉末パターンのピークに対して割り付けられた。
粉末X線回折(PXRD)パターン測定は、図1に示されているように、銅放射線(CuKα、波長:1.54056Å)を使用するBruker D5000回折計で行った。管の電圧およびアンペア数は、それぞれ40kVおよび40mAに設定した。発散および散乱スリットは1mmに設定し、受光スリットは0.6mmに設定した。回折された放射線は、Kevex PSI検出器により検出した。3.0から40゜2θまでの2.4゜/分(1秒/0.04゜ステップ)におけるθ−2θ連続スキャンを使用した。アルミナ標準品を分析し、機器アラインメントをチェックした。サンプルは、それらを石英ホルダーに入れることにより調製した。
粉末X線回折パターンは、図15に示されているように、Gobelミラー光学、単一サンプル加熱ステージおよび位置敏感型検出器(PSD)を取り付けたBruker AXS Ltd.D8 Advance粉末X線回折計を使用して得た。各試料に、40kV/40mAで作動するX線管により銅K−α1X線(波長=1.5406Å)を照射した。分析は、3°〜35°2θの範囲にわたり、0.014°ステップ毎に0.2秒カウントに設定した連続スキャンモードで実行するゴニオメーターで行った。測定は、Ansyco sycos−H−HOT温度コントローラーを使用して温度を制御しながら150℃にて行った。
スペクトルは、ワイドボアBruker−Biospin DSX 500MHz(1H周波数)NMR分光計内に配置されたBruker−Biospin 4mm BL CPMASプローブで周囲温度および圧力にて集めた。充填されたローターをマジック角に置き、15.0kHzにて回転させた。13C固体スペクトルは、図5に示されているように、プロトンデカップルド交差分極マジック角回転(CPMAS)を使用して集めた。交差分極接触時間は、2.0msに設定した。おおよそ85kHzのプロトンデカップリング磁界を適用した。14秒のリサイクルディレイで4096のスキャンを集めた。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が29.5ppmに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。19F固体スペクトルは、図6に示されているように、プロトンデカップルドマジック角回転実験(MAS)を使用して集めた。おおよそ85kHzのプロトンデカップリング磁界を適用した。140秒のリサイクルディレイで128のスキャンを集めた。フッ素スペクトルは、その共鳴が−76.54ppmに設定されているトリフルオロ酢酸(H2O中50%V/V)の外部標準を使用して参照した。
サンプルおおよそ80mgを、4mmZrO2ローターにきつく充填した。スペクトルは、ワイドボアBruker−Biospin DSX 500MHz(1H周波数)NMR分光計内に配置されたBruker−Biospin 4mm BL CPMASプローブで周囲温度および圧力にて集めた。充填されたローターをマジック角に置き、15.0kHzにて回転させた。13C固体スペクトルは、図11に示されているように、プロトンデカップルド交差分極マジック角回転(CPMAS)を使用して集めた。交差分極接触時間は、2.0msに設定した。おおよそ85kHzのプロトンデカップリング磁界を適用した。6秒のリサイクルディレイで2048のスキャンを集めた。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が29.5ppmに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。19F固体スペクトルは、図12に示されているように、プロトンデカップルドマジック角回転実験(MAS)を使用して集めた。おおよそ85kHzのプロトンデカップリング磁界を適用した。28秒のリサイクルディレイで256のスキャンを集めた。フッ素スペクトルは、その共鳴が−76.54ppmに設定されているトリフルオロ酢酸(H2O中50%V/V)の外部標準を使用して参照した。
様々な多形体の示差走査熱量測定は、図2、7、13、および24〜27に示されているように、TA Instruments Q1000またはMettler Instruments DSC822を使用して行った。サンプル(1〜2mg)を、約320℃程度まで、窒素ガスをパージしながら毎分10℃にて20℃からひだ付きアルミニウムパンの中で加熱した。
吸湿性は、図8および14に示されているように、Surface Measurements Systems Ltd.UK製のAutomated Sorption Analyser Model DVS−1を使用して測定した。固体(20〜25mg)を、制御された相対湿度(%RH)および温度環境(30℃)に曝露し、重量変化を経時的に記録した。湿度は、15%RH間隔で0から90%RHまで進めた。10分にわたって平均された0.0005%/分の收着速度が、この方法で次の湿度に曝露する前に各湿度にて達成された。
化合物1のS−カンシル酸塩多形体A形を、即時放出錠剤に製剤化した。製剤化された組成物は、下記の構成成分を含有した。
マレイン酸塩多形体B形についてのPXRDパターンを、1)初期時点および2)75%相対湿度(RH)で70℃における保存後から2週後に測定した。マレイン酸塩多形体B形のPXRDパターンは、75%相対湿度で70℃における保存2週後に有意に変化しなかった。このことは、マレイン酸塩多形体B形が物理的に安定な形態で存在することを証明している。
S−カンシル酸塩多形体A形についてのPXRDパターンを、1)初期時点および2)75%相対湿度(RH)で70℃における保存から2週後に測定した。S−カンシル酸塩多形体A形のPXRDパターンは、75%相対湿度で70℃における保存2週後に有意に変化しなかった。このことは、S−カンシル酸塩多形体A形が物理的に安定な形態で存在することを証明している。
S−カンシル酸塩多形体A形(1g)のスラリーを、イソプロピルアルコール:水(10mL;40:60%v/v)中で調製した。スラリーを10分間かけて70℃まで加熱すると、溶液が得られた。溶液を25℃まで冷却すると、過飽和溶液が得られた。イソプロピルアルコール:水(25mL;10:90%v/v)および水(30mL)を加えた。得られた過飽和溶液をローターリーエバポレーターに移し、溶媒を、70℃にて真空下(50ミリバール)で除去した。沈殿が形成され単離された(0.6g)。
化合物1(1.5g)のスラリーを、イソプロピルアルコール:水(25mL;40:60%v/v)中で調製した。R−カンファースルホン酸(0.65g)およびS−カンファースルホン酸(0.65g)を、水(1.5mL)中の溶液として加えた。スラリーを10分間かけて70℃まで加熱した。得られた溶液を10分間かけて0℃まで冷却した。固体は、1時間にわたって0℃の温度にてこの溶液を保った後に結晶化した。これによりスラリーが形成した。このスラリーを、合計36時間にわたって顆粒化させた。結晶を濾過し、水で洗浄し、次いで、50℃にて一晩にわたって乾燥すると、淡黄色の粉末(1.9g)が得られた。
化合物1(1.5g)のスラリーを、イソプロピルアルコール:水(25mL;40:60%v/v)中で調製した。R−カンファースルホン酸(0.13g)およびS−カンファースルホン酸(1.17g)を、水(1.5mL)中の溶液として加えた。スラリーを10分間かけて70℃まで加熱した。得られた溶液を10分間かけて10℃まで冷却した。固体は、1時間にわたって10℃の温度にてこの溶液を保った後に結晶化した。これによりスラリーが形成した。このスラリーを、合計48時間にわたって顆粒化させた。結晶を濾過し、水で洗浄し、次いで、50℃にて一晩にわたって乾燥すると、淡黄色の粉末が得られた。
化合物1(1.5g)のスラリーを、イソプロピルアルコール:水(25mL;40:60%v/v)中で調製した。R−カンファースルホン酸(0.325g)およびS−カンファースルホン酸(0.975g)を、水(1.5mL)中の溶液として加えた。スラリーを10分間かけて70℃まで加熱した。得られた溶液を10分間かけて10℃まで冷却した。固体は、10℃の温度にてこの溶液を保った後に結晶化した。これによりスラリーが形成した。このスラリーを、合計4時間にわたって顆粒化させた。結晶を濾過し、水で洗浄し、次いで、50℃にて一晩にわたって乾燥すると、淡黄色の粉末が得られた。
化合物1(1.5g)のスラリーを、イソプロピルアルコール:水(25mL;40:60%v/v)中で調製した。R−カンファースルホン酸(0.16g)およびS−カンファースルホン酸(1.14g)を、水(1.5mL)中の溶液として加えた。スラリーを10分間かけて70℃まで加熱した。得られた溶液を10分間かけて10℃まで冷却した。固体は、10℃の温度にてこの溶液を保った後に結晶化した。これによりスラリーが形成した。このスラリーを、合計4時間にわたって顆粒化させた。結晶を濾過し、水で洗浄し、次いで、50℃にて一晩にわたって乾燥すると、淡黄色の粉末が得られた。
化合物1(1.5g)のスラリーを、イソプロピルアルコール:水(25mL;40:60%v/v)中で調製した。R−カンファースルホン酸(1.3g)を、水(1.5mL)中の溶液として加えた。スラリーを10分間かけて70℃まで加熱した。得られた溶液を10分間かけて10℃まで冷却した。固体は、10℃の温度にてこの溶液を保った後に結晶化した。これによりスラリーが形成した。このスラリーを、合計4時間にわたって顆粒化させた。結晶を濾過し、水で洗浄し、次いで、50℃にて一晩にわたって乾燥すると、淡黄色の粉末が得られた。
粉末X線回折パターンは、図18〜23に示されているように、自動サンプルチェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびPSD Vantec−1検出器を取り付けたBruker−AXS Ltd.D4粉末X線回折計を使用して決定した。サンプルは、低バックグランドのキャビティーシリコンウエハー試料台上に設置することにより分析用に調製した。試料を、40kV/35mAで作動するX線管により銅K−α1X線(波長=1.5406Å)を照射しながら回転させた。分析は、2°〜55°の2θ範囲にわたり、0.018°のステップ毎に0.2秒カウントに設定した連続モードで実行するゴニオメーターで行った。ピークは、可能な場合に、計算された模擬粉末パターンのピークに対して割り付けられた。あるいは、ピークは、分析に先立って粉末サンプルと混合されるケイ素またはコランダム(Al2O3)などの内部基準材料を使用して割り付けられた。
各サンプルおおよそ80mgを、4mmZrO2ローターにきつく充填した。スペクトルは、ワイドボアBruker−Biospin DSX 500MHz(1H周波数)NMR分光計内に配置されたBruker−Biospin 4mm BL CPMASプローブで周囲条件にて集めた。充填されたローターをマジック角に置き、15.0kHzにて回転させた。13C固体スペクトルは、図28に示されているように、プロトンデカップルド交差分極マジック角回転(CPMAS)実験を使用して集めた。交差分極接触時間は、2.0msに設定した。おおよそ85kHzのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。7秒のリサイクルディレイで最低限2048のスキャンを集めた。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が29.5ppmに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。19F固体スペクトルは、図29に示されているように、プロトンデカップルドマジック角回転(MAS)実験を使用して集めた。おおよそ85kHzのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。おおよそ30秒のリサイクルディレイで最低限128のスキャンを集めた。フッ素スペクトルは、その共鳴が−76.54ppmに設定されているトリフルオロ酢酸(H2O中50%V/V)の外部標準を使用して参照した。
各サンプルおおよそ80mgを、4mmZrO2ローターにきつく充填した。スペクトルは、ワイドボアBruker−Biospin DSX 500MHz(1H周波数)NMR分光計内に配置されたBruker−Biospin 4mm BL CPMASプローブで周囲条件にて集めた。充填されたローターをマジック角に置き、15.0kHzにて回転させた。13C固体スペクトルは、図30および32に示されているように、プロトンデカップルド交差分極マジック角回転(CPMAS)実験を使用して集めた。交差分極接触時間は、2.0msに設定した。おおよそ85kHzのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。6秒のリサイクルディレイで最低限2048のスキャンを集めた。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が29.5ppmに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。19F固体スペクトルは、図31および33に示されているように、プロトンデカップルドマジック角回転(MAS)実験を使用して集めた。おおよそ85kHzのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。おおよそ30秒のリサイクルディレイで最低限128のスキャンを集めた。フッ素スペクトルは、その共鳴が−76.54ppmに設定されているトリフルオロ酢酸(H2O中50%V/V)の外部標準を使用して参照した。
IRスペクトルは、「DurasamplIR」単反射ATRアクセサリー(セレン化亜鉛基板上のダイヤモンド表面)およびd−TGS KBr検出器を取り付けたThermoNicolet Nexus FTIR分光計を使用して取得した。スペクトルは、2cm−1の分解能および512スキャンの同時加算(co−addition)にて集めた。Happ−Genzelアポダイゼーションを使用した。FT−IRスペクトルは、単反射ATRを使用して記録したため、サンプル調製は必要なかった。ATR FT−IRを使用することは、典型的には、赤外バンドの相対強度が、KBrディスクまたはヌジョールムルサンプル調製を使用する透過FT−IRスペクトルにおいて見られる赤外バントと異なる原因になるであろう。ATR FT−IRの性質のため、低めの波数におけるバンドは、典型的には、高めの波数におけるバンドよりも強い。他に指示がない限り、実験誤差は、±2cm−1であった。
ラマンスペクトルは、1064nmのNdYAGレーザーおよびLN−Germanium検出器を取り付けたRamIIラマンモジュール付きのBruker Vertex70 FT−IR分光計を使用して集めた。すべてのスペクトルは、2cm−1の分解能およびBlackman−Harris 4−タームアポダイゼーションを使用して記録した。レーザー出力は250mWとし、1024のスキャンを同時加算した。
S−カンシル酸塩多形体A形(150mg)の溶液を、室温にてtBA:水(50ml;60:40%v/v)中で調製した。溶液を、4〜5分間かけてドライアイス−アセトン浴上で旋回させることにより凍結させると、サンプルフラスコの側面に厚い凍結層が得られた。凍結乾燥機の凝縮器を−100℃まで冷却し、真空をスイッチオンした。凍結溶液のサンプルフラスコを、マニホールドチャンバーまたはドライングチャンバーのポートに素早く接続した。真空を、チャンバーへの出口を開けることにより作り出した。化合物1のS−カンシル酸塩の非晶性形態は、室温にて一夜にわたって乾燥した後に単離された。
粉末X線回折パターンは、自動サンプルチェンジャー、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびLynxEye検出器を取り付けたBruker−AXS Ltd.D4粉末X線回折計を使用して得た。サンプルは、低バックグランドのキャビティーシリコンウエハー試料台上に設置することにより分析用に調製した。試料を、40kV/40mAで作動するX線管により銅K−α1X線(波長=1.5406Å)を照射しながら回転させた。分析は、3°〜40°の2θ範囲にわたり、0.020°のステップ毎に0.3秒カウントに設定した連続モードで実行するゴニオメーターで行った。PXRDディフラクトグラムは、図34に示されているように、約5゜2θから約40゜2θにかけて広がる基線を有するブロードなピークを示す。
サンプルおおよそ80mgを、4mmZrO2ローターにきつく充填した。スペクトルは、ワイドボアBruker−Biospin DSX 500MHz(1H周波数)NMR分光計内に配置されたBruker−Biospin 4mm BL CPMASプローブで集めた。充填されたローターをマジック角に置き、15.0kHzにて回転させた。ローターは、0℃の出力温度を有する窒素の直接流で冷却した。13C固体スペクトルは、図35に示されているように、プロトンデカップルド交差分極マジック角回転(CPMAS)実験を使用して集めた。交差分極接触時間は、2.0msに設定した。おおよそ85kHzのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。5.5秒のリサイクルディレイで10240のスキャンを集めた。炭素スペクトルは、その高磁場共鳴が29.5ppmに設定されている結晶性アダマンタンの外部標準を使用して参照した。19F固体スペクトルは、図36に示されているように、プロトンデカップルドマジック角回転(MAS)実験を使用して集めた。おおよそ85kHzのプロトンデカップリング磁界を取得中に適用した。5.5秒のリサイクルディレイで512のスキャンを集めた。フッ素スペクトルは、その共鳴が−76.54ppmに設定されているトリフルオロ酢酸(H2O中50%V/V)の外部標準を使用して参照した。
ラマンスペクトルは、FT−IRベンチに接続されているNicolet NXR FT−ラマンアクセサリーを使用して集めた。分光計には、1064nmのNd:YAGレーザーおよび液体窒素冷却Germanium検出器を取り付けた。データ取得に先立って、機器性能および較正検証を、ポリスチレンを使用して行った。サンプルは、スペクトル収集中に回転させるガラスのNMR管内で分析した。スペクトルは、0.5Wのレーザー出力および100の同時加算スキャンを使用して集めた。収集範囲は、3700〜300cm−1とした。すべてのスペクトルは、4cm−1の分解能およびHapp−Genzelアポダイゼーションを使用して記録した。
示差走査熱量測定(DSC)は、図38に示されているように、TA DSC(Q1000)で行った。おおよそ5mgのサンプルを、Perkin Elmer密封アルミニウムパン(40μl)中に秤量した。ガラス転移温度(Tg)測定は、−50〜200℃における1℃の振幅および100秒の周波数で2℃/分の加熱速度にて行った。窒素パージは、他に指示がない限り、50mL/分とした。温度は、インジウムを使用して較正した。
Claims (20)
- 8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンのカンシル酸塩の結晶。
- 結晶性無水塩である、請求項1に記載の結晶。
- カンシル酸塩が、S−カンシル酸塩である、請求項1に記載の結晶。
- カンシル酸塩が、R−カンシル酸塩である、請求項1に記載の結晶。
- 12.2±0.2、14.8±0.2、および22.4±0.2からなる群から選択される回折角(2θ)における1つもしくは複数または2つ以上または3つのピークを含む粉末X線回折パターンを有し、前記粉末X線回折パターンが、1.5406オングストロームの波長において銅K−α1X線を使用して得られる、請求項1に記載の結晶。
- 213.4±0.2、171.8±0.2、および17.3±0.2ppmからなる群から選択される1つもしくは複数の13C化学シフトを含む固体NMRスペクトルを有する、請求項1に記載の結晶。
- −118.9±0.2および−119.7ppm±0.2からなる群から選択される1つまたは複数の19F化学シフトを含む固体NMRスペクトルを有する、請求項1に記載の結晶。
- 1.5406オングストロームの波長において銅K−α1X線を使用して得られる12.2±0.2、14.8±0.2および22.4±0.2からなる群から選択される回折角(2θ)における1つもしくは複数または2つ以上または3つのピークを含む粉末X線回折パターン;213.4±0.2、171.8±0.2、および17.3±0.2ppmからなる群から選択される1つもしくは複数または2つ以上または3つの13C化学シフトを含む固体NMRスペクトル;ならびに−118.9±0.2および−119.7±0.2ppmからなる群から選択される1つもしくは複数または2つの19F化学シフトを含む固体NMRスペクトルを有する、請求項1に記載の結晶。
- 8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンのマレイン酸塩の結晶。
- 結晶性無水塩である、請求項11に記載の結晶。
- 6.0±0.2、20.3±0.2、および21.7±0.2の回折角(2θ)におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有し、前記粉末X線回折パターンが、1.5406オングストロームの波長において銅K−α1X線を使用して得られる、請求項11に記載の結晶。
- 7.5±0.2、11.3±0.2、および24.3±0.2の回折角(2θ)におけるピークを含む粉末X線回折パターンを有し、前記粉末X線回折パターンが、1.5406オングストロームの波長において銅K−α1X線を使用して得られる、請求項11に記載の結晶。
- 171.3±0.2、112.4±0.2、および43.8±0.2ppmからなる群から選択される1つまたは複数の13C化学シフトを含む固体NMRスペクトルを有する、請求項11に記載の結晶。
- −123.1±0.2ppmにおける19F化学シフトを含む固体NMRスペクトルを有する、請求項11に記載の結晶。
- 1.5406オングストロームの波長において銅K−α1X線を使用して得られる7.5±0.2、11.3±0.2、および24.3±0.2からなる群から選択される回折角(2θ)における1つもしくは複数または2つ以上または3つのピークを含む粉末X線回折パターン;171.3±0.2、112.4±0.2、および43.8±0.2ppmからなる群から選択される1つもしくは複数または2つ以上または3つの13C化学シフトを含む固体NMRスペクトル;ならびに−123.1±0.2ppmにおける19F化学シフトを含む固体NMRスペクトルを有する、請求項11に記載の結晶。
- 請求項1〜19のいずれかに記載の結晶と薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
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