CN115443128A - 药物配制品 - Google Patents

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Abstract

本说明书涉及含有N‑(1‑(3‑氟丙基)氮杂环丁烷‑3‑基)‑6‑((6S，8R)‑8‑甲基‑7‑(2，2，2‑三氟乙基)‑6，7，8，9‑四氢‑3H‑吡唑并[4，3‑f]异喹啉‑6‑基)吡啶‑3‑胺、微晶纤维素(MCC)和无水磷酸二钙(DCPA)的药物配制品，例如具有速释特性的片剂。

Description

药物配制品
技术领域
本说明书涉及药物配制品，其包含选择性雌激素受体下调剂(SERD)N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺(本文中也称为化合物(I)或AZD9833)或其药学上可接受的盐，以及选择的药学上可接受的赋形剂。特别地，本说明书涉及口服固体剂型，例如片剂，其包含化合物(I)和选择的药学上可接受的赋形剂。根据说明书的药物配制品具有允许大规模制造具有速释特性的口服剂型的有利特性。根据说明书的配制品表现出良好的储存稳定性和物理特性。根据说明书的配制品可用于治疗方法中，例如治疗患有乳腺癌或妇科癌症的患者的方法中，涉及向有需要的患者每天一次口服施用包含指定剂量的化合物(I)的配制品。
Figure BDA0003902053770000011
背景技术
雌激素受体α(ERα、ESR1、NR3A)和雌激素受体β(ERβ、ESR2、NR3b)是类固醇激素受体，这些类固醇激素受体是大细胞核受体家族的成员。在结构上类似于所有核受体，ERα是由六个功能域(命名为A-F)构成的(Dahlman-Wright等人，Pharmacol.Rev.[药理学评论]，2006，58：773-781)并且被分类为配体依赖性转录因子，因为在其与特定配体(雌性性别类固醇激素17b雌二醇(E2))缔合之后，该复合物结合至命名为雌激素受体元件(ERE)的基因组序列，并且与共调控因子相互作用来调节靶基因的转录。ERα基因位于6q25.1上并且编码595AA蛋白，并且由于替代性剪接和翻译起始位点，可以产生多种同种型。除了DNA结合结构域(结构域C)和配体结合结构域(结构域E)，该受体还含有N末端(A/B)结构域、连接C和E结构域的铰链(D)结构域以及C末端延伸(F结构域)。虽然ERα和ERβ的C和E结构域是相当保守的(分别为96％和55％氨基酸同一性)，但A/B、D和F结构域的保守性差(低于30％氨基酸同一性)。这两种受体都参与女性生殖道的调节和发育，并且此外在中枢神经系统、心血管系统和骨代谢中起作用。ER的基因组作用发生在细胞的核中，此时该受体直接地(直接激活或经典途径)或间接地(间接激活或非经典途径)结合ERE。在不存在配体的情况下，ER与热休克蛋白Hsp90和Hsp70缔合，并且该缔合的分子伴侣机制稳定配体结合结构域(LBD)，使得其可接近配体。配体化的ER从热休克蛋白中解离，导致受体构象变化，从而允许二聚化、DNA结合、与共激活物或共阻抑物相互作用并调节靶标基因表达。在非经典途径中，AP-1和Sp-1是被受体的两种同种型所使用以调节基因表达的替代性调控DNA序列。在这个实例中，ER不直接与DNA相互作用，但通过与其他DNA结合的转录因子例如c-Jun或c-Fos相缔合(Kushner等人，Pure Applied Chemistry[纯粹与应用化学]2003，75：1757-1769)。ER影响基因转录的精确机制了解很少，但似乎由DNA结合的受体募集的多种细胞核因子介导。共调控因子的募集主要是由两个蛋白表面AF2和AF1介导的，AF2和AF1分别位于E-结构域和A/B结构域中。AF1是由生长因子调控的并且其活性取决于细胞和启动子环境，然而AF2完全依赖于配体结合活性。虽然两个结构域可以独立地发挥作用，但最大ER转录活性是通过经由两个结构域的协同相互作用实现的(Tzukerman等人，Mol.Endocrinology[分子内分泌学]，1994，8：21-30)。虽然ER被认为是转录因子，但它们还可通过非基因组机制发挥作用，如通过在E2施用之后在一个时标中于组织中的快速ER作用所证明的，该时标对于基因组作用被认为太快。如果负责雌激素快速反应的受体是相同的细胞核ER或不同的G蛋白偶联类固醇受体(沃纳(Warner)，等人，类固醇(Steroids)2006 71：91-95)是任不清楚的，但已经鉴定出越来越多的E2诱导的通路，例如MAPK/ERK通路和内皮氧化氮合酶的激活和PI3K/Akt通路。除了配体依赖性途径，ERα还已经显示通过AF-1具有配体独立性活性，AF-1通过生长因子信号传导例如胰岛素样生长因子1(IGF-1)和表皮生长因子(EGF)与MAPK的刺激相关联。AF-1的活性依赖于Ser118的磷酸并且ER与生长因子信号传导之间的交互作用(cross talk)的实例是通过MAPK响应于生长因子如IGF-1和EGF的Ser118的磷酸化(加藤(Kato)等人，科学(Science)，1995，270：1491-1494)。
大量的在结构上不同的化合物已经显示结合至ER。一些化合物如内源性配体E2充当受体激动剂，然而其他竞争性地抑制E2结合并且作为受体拮抗剂。这些化合物可以被分成2种类别，这取决于它们的功能效应。选择性雌激素受体调节剂(SERM)如它莫西芬具有充当受体激动剂和拮抗剂两者的能力，取决于细胞和启动子环境以及靶向的ER同种型。例如它莫西芬在乳腺中充当拮抗剂，但在骨、心血管系统和子宫中充当部分激动剂。所有SERM似乎充当AF2拮抗剂并且通过AF1衍生其部分激动剂特征。第二组(以氟维司群作为实例)被分类为完全拮抗剂，并且经由AF1和AF2结构域的完全抑制通过在针对化合物结合的配体结合结构域(LBD)中诱导独特构象变化(其导致螺旋12与LBD的其余部分之间的相互作用完全消除，从而阻断辅因子募集)能够阻断雌激素活性(Wakeling等人，Cancer Res.[癌症研究]，1991，51：3867-3873；Pike等人，Structure[结构]，2001，9：145-153)。
ERα的细胞内水平在E2的存在下通过泛素/蛋白体(Ub/26S)途径来下调。配体化的ERα的聚泛素化通过至少三种酶来催化；经泛素激活酶E1激活的泛素通过E3泛素连接酶经由异肽键与具有赖氨酸残基的E2缀合，并且然后聚泛素化的ERα被导向蛋白体用于降解。虽然ER依赖性转录调节和ER的蛋白体介导的降解是相关的(Lonard等人，Mol.Cell[分子细胞]，2000 5：939-948)，但转录本身不是ERα降解所必需的，并且转录起始复合物的组装足以靶向ERα用于核蛋白酶体的降解。此E2诱导的降解过程被认为对其能力是所必需的，以响应于用于细胞增殖、分化和代谢的要求而快速激活转录(斯蒂倪恩(Stenoien)等人，分子细胞生物学(Mol.Cell Biol.)，2001，21：4404-4412)。氟维司群还被分类为SERD，它是也可以经由26S蛋白酶体途径诱导ERα的快速下调的拮抗剂的子集。相反，SERM如它莫西芬可以增加ERα水平，虽然对转录的作用类似于针对SERD所见到的。
大约70％的乳腺癌表达ER和/或孕酮受体，意味着在生长方面这些肿瘤细胞依赖激素。其他癌症如卵巢癌和子宫内膜癌也被认为在生长方面依赖于ERα信号传导。用于此类患者的疗法可通过以下来抑制ER信号传导：拮抗配体与ER的结合，例如用于在绝经期前和绝经期后两种情况下治疗早期和晚期ER阳性乳腺癌的它莫西芬；拮抗和下调ERα，例如用于在尽管用它莫西芬或芳香酶抑制剂疗法但仍有进展的女性中治疗乳腺癌的氟维司群；或者阻断雌激素合成，例如用于治疗早期和晚期ER阳性乳腺癌的芳香酶抑制剂。尽管这些疗法对乳腺癌治疗具有极其积极影响，但肿瘤表达ER的相当大数目的患者展示对存在的ER疗法的从头(de novo)抗性或对这些疗法随着时间发展的抗性。已经描述了几种不同机制来解释对第一次它莫西芬疗法的抗性，其主要涉及它莫西芬从充当拮抗剂向充当激动剂的转变，这是通过某些辅因子更低亲和力地结合至通过这些辅因子的过度表达被偏置(off-set)的它莫西芬-ERα复合物，或通过第二位点的形成，这些第二位点促使它莫西芬-ERα复合物与通常不结合至该复合物的辅因子的相互作用。由于表达驱动它莫西芬-ERα活性的特定辅因子的细胞的过度生长，抗性可能因此出现。还有可能其他生长因子信号传导途径直接激活该ER受体或共激活因子，以驱动独立于配体信号传导的细胞增殖。
最近，在ESR1中的突变已经在转移性ER阳性患者衍生的肿瘤样品和患者衍生的异种移植模型(PDX)中在从17％-25％变化的频率下被鉴定为可能的抗性机制。这些突变在导致突变功能蛋白的配体结合结构域中是主要地，但非排他性地；氨基酸变化的实例包括Ser463Pro、Val543Glu、Leu536Arg、Tyr537Ser、Tyr537Asn和Asp538Gly，其中在氨基酸537和538处的变化构成大多数当前描述的变化。这些突变先前在癌症基因组图谱数据库(Cancer Genome Atlas database)中表征的原发性乳腺样品的基因组中未检测到。在对于ER表达阳性的390个原发性乳腺癌样品中，在ESR1中没有检测到单突变(Cancer GenomeAtlas Network[癌症基因组图谱网络]，2012 Nature[自然]490：61-70)。这些配体结合结构域突变被认为已经发展为对芳香酶抑制剂内分泌疗法的抗性响应，因为在不存在雌二醇的情况下，这些突变型受体显示出基本的转录活性。在氨基酸537和538处突变的ER的晶体结构显示两种突变体都有利于ER的激动剂构象，这是通过改变螺旋12的位置以允许共激活因子募集并且由此模拟激动剂激活的野生型ER。公开数据已经显示内分泌疗法如它莫西芬和氟维司群仍然可以结合至ER突变体并且在某种程度上抑制转录激活，并且氟维司群能够降解Try537Ser，但可能需要更高剂量用于完全受体抑制(Toy等人，Nat.Genetics[自然遗传学]2013，45：1439-1445；Robinson等人，Nat.Genetics[自然遗传学]2013，45：144601451；Li，S.等人Cell Rep.[细胞报告]4，1116-1130(2013))。因此可行的是化合物(I)或其药学上可接受的盐将能够下调并且拮抗突变型ER，尽管在此时期未知ESR1突变是否与改变的临床结局相关联。
不管哪种抗性机制或机制组合发生，许多仍然是依赖于ER依赖性活性，并且通过SERD机制去除受体提供了从细胞中去除ERα受体的最好方式。氟维司群是目前唯一经SERD批准用于临床用途的，又尽管其机制特性，该药物的药理学特性具有有限的功效，这是由于当前每月500mg剂量的限制，其导致与在体外乳腺癌细胞系实验中所见的受体的完全下调相比在患者样品中的受体小于50％的周转(Wardell等人，Biochem.Pharm.[生化药学]，2011，82：122-130)。
N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺(化合物(I)，AZD9833)最近被鉴定为具有有希望的体外和体内活性的SERD化合物(WO 2018/077630 A1)。该化合物目前正在临床试验中进行评估。本说明书的目的是提供该化合物的药物配制品，其具有允许有效临床使用的适当的物理化学和药物特性。
发明内容
在第一方面，本说明书提供了药物配制品，其包含N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺、微晶纤维素(MCC)和无水磷酸二钙(DCPA)。根据本说明书的药物配制品可包含其他赋形剂，例如崩解剂或润滑剂。
在另一个方面，本说明书提供了口服固体剂型，例如片剂，其包含N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺、微晶纤维素(MCC)和无水磷酸二钙(DCPA)。根据本方面的口服固体剂型可以包括其他赋形剂(例如崩解剂或润滑剂)并且可以作为包衣片剂提供。
在另一个方面，本说明书提供了生产根据本说明书的固体口服剂型的方法，该方法包括步骤i)将N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺、微晶纤维素(MCC)和无水磷酸二钙(DCPA)进行干法制粒；和ii)将所得共混物压缩成片剂。
附图
为了充分地理解本说明书，请参考以下附图。
图1：原型配制品共混物A至D的流函数系数(FFC)。
图2：在STYL’One压力机上测量的由原型配制品共混物A至D制成的片剂的脱模力数据。
图3：使用模拟Korsch XL 200的STYL’One压力机在50rpm下由配制品共混物A至D制成的片剂的拉伸强度和孔隙率数据。
图4：配制品共混物E、F、C、G和H的应变率敏感性图。
图5：配制品E、F、C、G和H的拉伸强度。
图6：组合图，其显示配制品共混物E、F、C、G和H的应变率敏感性以及由这些共混物生产的片剂的拉伸强度。
图7a：片剂配制品E、F、C、G和H在USP2仪器中在SGF中的溶解。
图7b：显示了在USP2仪器中在SGF中30分钟时作为MCC比DCPA的比率的函数的平均溶解的图。
图8：使用USP 2仪器在50rpm下的20和100mg包衣片剂在SGF中的溶解。
具体实施方式
如上所述，本说明书提供了药物配制品，例如片剂，其包含N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺、微晶纤维素(MCC)和无水磷酸二钙(DCPA)。
根据本说明书的配制品具有各种有利的特性，这些特性使它们在药物领域中有用。例如，化合物(I)和特定赋形剂的共混物的良好流动特性允许用于制备口服固体剂型(例如通过干法制粒)的有效加工。产品口服剂型(例如由根据说明书的配制品形成的片剂)具有良好的稳定性、速释特性并且表现出优异的结构完整性。因此，可以有效地制备含有化合物(I)的具有良好的拉伸强度和稳定性的速释片剂。
通过WO 2018/077630 A1中描述的方法生产的N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺(化合物(I))作为各种多晶形和溶剂化结晶形式获得。在根据说明书的配制品中使用的化合物(I)通常以结晶形式A存在，如WO 2018/077630 A1中所述，因此，本文和以上说明书对配制品的稳定性的提及既指化合物(I)的结晶形式的稳定性，又指化合物(I)对来自诸如氧化的过程的化学降解的稳定性，例如在储存过程中。这两个因素，即固相稳定性和化学稳定性，可影响对有需要的患者施用时化合物(I)的释放和摄取的可再现性。因此，这些因素是实现具有可再现释放特性和可接受的保质期的有效配制品的关键必要条件。
在实施例中，本说明书提供了包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、微晶纤维素和磷酸二钙的药物配制品。药物配制品优选呈片剂形式。药物配制品优选是速释配制品，例如具有速释特性的片剂，任选为包衣片剂。在实施例中，速释药物配制品呈包衣片剂的形式。
在本说明书的优选实施例中，配制品中MCC比DCPA的比率是MCC比DCPA 3∶1至MCC比DCPA 2∶3。MCC比DCPA的比率的这个特定范围是这样的范围，其中配制品a)表现出低于约20％的应变率敏感性(SRS)，这允许高速加工，例如通过干法制粒的高速加工，和b)可以被加工以实现片剂，除其他优点外，这些片剂具有一致的高拉伸强度(＞2MPa)。片剂的形成可以通过包括直接压实和辊压实在内的各种方法来达到。根据说明书的配制品的特性使其适于通过连续直接压缩方法制造片剂，其中共混和压缩步骤在单一连续方法中组合。这种快速可加工性简化并加速了制造，同时高拉伸强度提供良好的片剂完整性和降低的失败率。赋形剂和化合物(I)的共混物的低SRS和高拉伸强度都有助于降低货物成本。
在另外的优选实施例中，MCC比DCPA的比率为3∶1至3∶2，这些特定的比例是有利的，因为较低量的相对致密的DCPA赋形剂减少了例如溶解测试中的锥形化程度，锥形化可损害化合物(I)的均匀体外释放的产生，例如在制备片剂批次的质量控制中。
DCPA也称为无水磷酸二钙或无水磷酸氢钙，可从一系列供应商商购。用于根据说明书的药物配制品中的合适的自由流动等级的DCPA包括JRS制药公司(JRS Pharma)的
Figure BDA0003902053770000091
(www.jrspharma.com)和Innophos公司的A-TAB(www.innophos.com)。
MCC(微晶纤维素)可从一系列供应商商购。用于根据说明书的药物配制品中的合适的自由流动和高密度等级的MCC包括
Figure BDA0003902053770000092
pH 102、
Figure BDA0003902053770000093
pH 101、
Figure BDA0003902053770000094
pH 200(均来自杜邦制药公司(Dupont Pharma)，www.dupont.co.uk)、
Figure BDA0003902053770000095
102和
Figure BDA0003902053770000096
200(来自JRS制药有限责任公司(JRS PHARMA GmbH&Co.KG)，罗森伯格(Rosenberg)，德国)。
除了MCC和DCPA之外，根据说明书的配制品可以包含高达25％w/w的另外填充剂，该填充剂选自甘露醇、乳糖、硅化微晶纤维素、聚葡萄糖、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、环糊精。
在实施例中，根据说明书的药物配制品中MCC和DCPA的总量高达85％w/w，例如65.5％。通常，根据说明书的配制品中MCC和DCPA的组合量是15％w/w至85％w/w，例如40％至85％w/w。
在实施例中，根据说明书的配制品中化合物(I)的量高达60％w/w。在实施例中，化合物(I)的量高达40％w/w，例如27％w/w。
在实施例中，MCC和DCPA的总量是15％至85％，并且化合物(I)的量是10％至60％(均为％w/w)。
在实施例中，化合物(I)以游离碱形式存在。在实施例中，化合物(I)以药学上可接受的盐形式存在。
在实施例中，根据说明书的药物配制品包含晶体形式的化合物(I)游离碱。在实施例中，化合物(I)以多晶态形式A的晶体游离碱存在，如WO 2018/077630 A1中所述。
在实施例中，根据说明书的药物配制品进一步包含选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(crospovidine)、羧基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和预糊化淀粉1500的崩解剂。在实施例中，根据说明书的药物配制品包含羧基乙酸淀粉钠。用于根据说明书的药物配制品中的合适商业级羧基乙酸淀粉钠包括
Figure BDA0003902053770000101
LV(www.roquette.com)和
Figure BDA0003902053770000102
(www.dfepharma.com)。在根据说明书的药物配制品包含崩解剂例如羧基乙酸淀粉钠的实施例中，崩解剂以高达30％w/w的量存在，尽管通常使用较低的量，例如10％或5％，或任选地高达5％w/w，例如1％、2％、3％、4％或5％(均为％w/w)。
在实施例中，根据说明书的药物配制品进一步包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠(SSF)、山梨酸甘油酯和硬脂酸的润滑剂。在实施例中，润滑剂是硬脂酸镁。在根据说明书的药物配制品包含润滑剂例如硬脂酸镁的实施例中，润滑剂以高达4％w/w的量存在，任选地高达2.5％w/w，例如0.5％、1％。1.5％、2％或2.5％(均为w/w)。硬脂酸镁1.5％w/w是在根据说明书的药物配制品中合适的量和类型的润滑剂。用于根据说明书的药物配制品中的合适商业等级的硬脂酸镁包括来自彼得格雷文(Peter Greven)的
Figure BDA0003902053770000103
MF(彼得格雷文有限责任公司(Peter Greven GmbH&Co.KG)，www.peter-greven.de)。在根据说明书的药物配制品中使用润滑剂有助于确保片剂的生产是有效的，并且有利地与来自压片机的低脱模力和使产品片剂中的缺陷最小化相关联。
根据说明书的药物配制品可包含其他赋形剂，这取决于所需的精确配制品特性。这样的另外赋形剂可以选自例如甘露醇、乳糖、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、三碱式磷酸钙、二碱式磷酸钙二水合物、无水二碱式磷酸钙、硅化微晶纤维素、它们的共加工组合、聚葡萄糖、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、环糊精、羟丙基纤维素(例如KlucelTM，www.ashland.com)和聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮K30，www.sigmaaldrich.com)。尽管如此，通常不需要其他赋形剂来实现共混物中的低SRS和产品片剂中的高拉伸的有利组合，这从本文给出的数据中可以明显看出。
在实施例中，提供了片剂，其包含化合物(I)、MCC、DCPA、羧基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁，其中MCC比DCPA的比率是MCC比DCPA 3∶1至MCC比DCPA 2∶3。在实施例中，提供了速释片剂，其包含化合物(I)、MCC、DCPA、崩解剂(例如羧基乙酸淀粉钠)和润滑剂(例如硬脂酸镁)，其中MCC比DCPA的比率是MCC比DCPA3∶1至MCC比DCPA 2∶3。在实施例中，提供了速释片剂，其包含晶体化合物(I)、MCC、DCPA、崩解剂(例如羧基乙酸淀粉钠)和润滑剂(例如硬脂酸镁)，其中MCC比DCPA的比率是MCC比DCPA3∶1至MCC比DCPA 2∶3。在实施例中，速释片剂是包衣片剂。
在实施例中，提供了速释片剂，其包含高达40％w/w的化合物(I)、MCC、DCPA、高达5％w/w的量的崩解剂(例如羧基乙酸淀粉钠)和高达1.5％w/w的量的润滑剂(例如硬脂酸镁)，并且其中MCC比DCPA的比率是MCC比DCPA 3∶1至MCC比DCPA 2∶3。在实施例中，速释片剂是包衣片剂。
在实施例中，提供了速释片剂，其包含化合物(I)、MCC、DCPA、高达5％w/w的量的崩解剂(例如羧基乙酸淀粉钠)和高达1.5％w/w的量的润滑剂(例如硬脂酸镁)，并且其中MCC比DCPA的比率是MCC比DCPA 3∶1至MCC比DCPA 2∶3。在实施例中，提供了速释片剂，其包含晶体化合物(I)、MCC、DCPA、高达5％w/w的量的羧基乙酸淀粉钠和高达1.5％w/w的量的硬脂酸镁，并且其中MCC比DCPA的比率是MCC比DCPA 3∶1至MCC比DCPA 2∶3。在实施例中，速释片剂是包衣片剂。在实施例中，速释片剂是包衣片剂。
在实施例中，提供了速释片剂，其包含27％w/w化合物(I)、39.9％w/w MCC、26.6％w/w DCPA、5.0％w/w羧基乙酸淀粉钠和1.5％w/w硬脂酸镁。在实施例中，速释片剂是包衣片剂。
如上所述，片剂可以用标准药学上可接受的包衣进行包衣。包衣可以选自本领域已知的标准包衣，例如可商购的包衣系统，例如
Figure BDA0003902053770000121
II(www.colorcon.com)，其包含聚合物、增塑剂和颜料并允许速释。包衣可有利地进一步增加片剂的保质期，因为包衣可保护片剂免受光照、潮湿和氧化。包衣也可用于改善片剂的美观性，以及改善片剂的机械强度和掩盖气味或味道。
包衣层中使用的聚合物可选自例如纤维素聚合物，例如
Figure BDA0003902053770000122
I(www.colorcon.com)和Aquarius包衣系统(www.ashland.com)中发现的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)和乙基纤维素(EC)或乙烯基(例如聚乙烯醇)。增塑剂用于改善包衣膜的弹性，降低聚合物的成膜温度，从而允许低温加工。合适的增塑剂包括丙二醇或聚乙二醇或甘油、乙酸酯(例如三乙酸甘油酯(甘油三乙酸酯)或柠檬酸三乙酯(TEC))、甘油酯(例如乙酰化单甘油酯)以及矿物油和植物油。着色剂和颜料用于增加膜的不透明度和/或光保护并提供着色。合适的着色剂包括靛蓝胭脂红、柠檬黄、诱惑红和喹啉黄；无机颜料例如二氧化钛、氧化铁、以及珠光颜料和天然颜料，例如蔬菜汁、类胡萝卜素和姜黄。
包衣还可以掺入另外的功能性成分，例如助流剂、香料和粘度调节剂，所有这些在本领域中都是公知的。关于药物包衣的一般详细信息可以在Aulton’s Pharmaceutics[奥尔顿药学]，第5版，2018，Elsevier[爱思唯尔]，例如580-596页上找到。
Figure BDA0003902053770000123
II是可用于对根据说明书的片剂进行薄膜包衣的包衣系统的一个实例。
Figure BDA0003902053770000124
II的精确组成会随所添加的颜料(例如氧化铁)所选的颜色而变化，以提供所需的着色。在
Figure BDA0003902053770000131
II米色(85F270011)中，例如98.8重量％的包衣由聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇3350和滑石(量分别为40、23.8、20.2和14.8(均为％w/w)，其余为黄色、红色和黑色氧化铁)构成。
同样可以使用Aquarius包衣系统，下面提供用于这种包衣的合适组合物的实例。Aquarius Preferred HSP包衣是一种基于共聚维酮和具有以下所示组成的纤维素聚合物的高固体包衣。
Figure BDA0003902053770000132
在实施例中，提供了一种制备片剂的方法，这些片剂包含含有化合物(I)、MCC和DCPA的药物配制品，该方法包括以下步骤：i)将化合物(I)或其药学上可接受的盐与MCC和DCPA以及任选的其他赋形剂共混，例如通过干法制粒，以形成共混物；和ii)压缩该共混物，例如通过辊压实，以产生片剂。
典型的压片方法开始分批或连续地将散装粉末混合物或颗粒引入给料机机架中，该给料机机架以一致的方式用预定重量的材料填充压片模具。然后，通常通过上冲头和下冲头的作用压缩填充的压片模的内容物，以形成压实的配制品，然后将其排出以形成完整的片剂。
由根据说明书的药物配制品制备的片剂具有有利的高拉伸强度，并因此表现出良好的机械稳定性。根据说明书的配制品包含活性药物成分(API)、化合物(I)与MCC和DCPA的共混物，该共混物显示出约20％或更低的良好应变率敏感性(SRS)，并且该低应变率敏感性允许在生产含有高w/w量的化合物(I)的片剂时快速共混API和赋形剂。根据说明书的配制品实现在没有过度压缩的情况下可重复地制造的片剂，这些片剂具有与可重复的溶解谱相称的孔隙率值。
根据说明书的片剂是由根据说明书的配制品通过标准技术(例如辊压实或直接压实)制备的片剂。根据说明书的片剂包含以适合用于向有需要的患者给药的量的作为单一片剂或作为多个片剂的化合物(I)。本说明书的组合物中用于治疗性地治疗或预防性地治疗特定疾病或医学病症所需的化合物(I)的剂量将必须根据例如所治疗的宿主和所治疗疾病的严重程度而变化。施用的活性化合物的量将取决于正在治疗的受试者、障碍或病症的严重程度、施用率、化合物的处置和处方医师的判断。单个片剂中的化合物(I)的量，即单位剂量，通常在5mg至250mg的范围内，例如5、10、20、25、50、75、100、150或250mg。在实施例中，根据说明书的片剂含有75mg化合物(I)。在实施例中，根据说明书的片剂含有25mg、50mg或100mg化合物(I)。在实施例中，根据说明书的片剂中的化合物(I)的w/w％是高达40％，例如20％、25％、27％、30％、35％或35％。在实施例中，根据说明书的片剂中的化合物(I)的w/w％是27％。
如在此所使用的且除非另外说明，应理解，术语约(ca)与术语“大约(approximately)”同义使用。说明性地且除非另外说明，术语约的使用表明值略微在所引用的标准值的范围之外，即，±10％(适宜地是±5％，例如±2％)。
值得注意的是，根据说明书的配制品显示速释特性。如在此所使用的，术语“速释”或“IR”以其常规含义使用以指在施用后立即提供化合物(I)释放的剂型。例如，速释药物组合物是组合物，其中药物从组合物中的溶解速率是从溶解测试开始30分钟后80％或更多，这是根据美国药典中所述的溶解测试(桨法)在以下条件下进行：使用900mL适当的测试液(例如pH 6.8或pH 7.4的USP缓冲液)并且桨的旋转速度为50、75或100rpm(例如，如在美国药典仪器II(桨)中)，如以下实例中描述(其中溶解测试是用USP 2仪器在75rpm在pH 6.8磷酸盐缓冲液中进行)。
迭代设计方法提供了包含MCC/DCPA填充剂共混物的原型配制品，选择该填充剂共混物，优先于一系列替代填充剂共混物(例如MCC/甘露醇系统)。发现化合物(I)/MCC/DCPA共混物显示出一系列理想的特性。作为第一实例，观察到这些化合物(I)/MCC/DCPA共混物比所评估的替代共混物具有显著更高的流函数系数(FFC)，这是一个优点，因为较高的FFC表明产生造粒问题的较低倾向，这些造粒问题可能损害通过辊压实或最终连续直接压缩加工成片剂(图1，条目C)。作为第二实例，原型共混物的进一步剖析显示，从化合物(I)/MCC/DCPA共混物生产的片剂在拉伸强度和孔隙率(图3，条目C和D)方面是优越的，其中孔隙率＞9％，目标是避免可变溶解和过度压缩的风险。化合物(I)/MCC/DCPA原型共混物也一致地实现拉伸强度＞2MPa的片剂(见下文关于测量该拉伸强度的技术细节)。除了这些特性之外，原型化合物(I)/MCC/DCPA共混物还被证明具有比等效化合物(I)/甘露醇/MCC共混物有利的低脱模力，其中对于具有相应赋形剂的片剂，脱模力分别为＜800N和＞1000N(见图3，条目C)。较低的脱模力是理想的，因为这表示片剂粘附在片剂冲头上的倾向较低，并且在生产中产生缺陷片剂的倾向较低。
在确定了化合物(I)/MCC/DCPA原型配制品的有利特性之后，进行了实验以确定MCC/DCPA的比率，这些比率将实现高达约20％的目标共混物应变率敏感性(SRS)和＞2MPa的片剂拉伸强度。因此，确定了根据说明书的配制品中MCC和DCPA的最佳比率，范围为MCC比DCPA 3∶1至MCC比DCPA 2∶3(见图6)。
MCC比DCPA的比率在从MCC比DCPA 3∶1至MCC比DCPA 2∶3的优选范围内的配制品可用于产生具有化合物(I)的高负载量(高达60％)的片剂，其具有共混物SRS和片剂抗张强度的期望组合。
在实现期望的共混物SRS和片剂拉伸强度的上述MCC比DCPA共混物比率的范围内，也已证明在从3∶1MCC比DCPA到3∶2MCC比DCPA的范围内工作是有利的，因为通过减少相对致密的DCPA赋形剂的量，具有这种比率的共混物在配制品暴露于生物相关的溶解介质时较不容易发生材料的锥形化，这是可损害出于质量测试目的进行的体外研究中的释放的现象，尽管这不应损害体内释放。
与MCC和DCPA的相对比率相比，配制品中使用的这两种填充剂的精确总w/w％量可以随着活性成分化合物(I)存在的多少和配制品中可以存在的何种其他赋形剂而变化。根据说明书的配制品的每个特定组分(活性成分或赋形剂)的量以百分比值表示，这是指w/w％，即组分的重量除以所有组分的总重量乘以100，从而得到百分比。w/w％不包括任何可用于包衣由配制品形成的片剂的任选包衣层。
在优选实施例中，根据说明书的片剂具有以下表3的组成，其中薄膜包衣是任选的。
医疗用途
如上所述，化合物(I)是有效的雌激素受体结合剂并降低ERα的细胞水平，因此，根据本说明书的组合物可作为抗肿瘤剂具有价值，用于治疗诸如公开了化合物(I)的国际专利申请WO 2018/077630 A1中描述的那些病症。例如，本说明书的速释药物组合物在将化合物(I)递送给患者方面可能具有价值，其中化合物(I)作为哺乳动物癌细胞增殖、存活、活动、播散以及侵袭的选择性抑制剂，从而抑制肿瘤生长和存活并抑制转移性肿瘤生长。特别地，本说明书的组合物可以作为抗增殖和抗侵袭组合物在实体肿瘤疾病的遏制和/或治疗中具有价值，实体肿瘤疾病包括但不限于对ERα的抑制敏感且参与信号转导步骤的那些肿瘤，这些信号转导步骤引起肿瘤细胞增殖和存活以及使肿瘤细胞转移的迁移能力和侵袭性。此外，本说明书的组合物可以用于预防或治疗单独或部分地通过对抗和下调ERα来介导的那些肿瘤，即这些组合物可以用于在需要这种治疗的温血动物中产生ERα抑制作用。例如，本说明书的组合物可用于预防或治疗癌症，包括但不限于雌激素敏感疾病或病症(包括对内分泌疗法产生抗性的疾病)，用于治疗乳腺癌(包括ER+ve乳腺癌)和妇科癌症(包括子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌)以及表达ERα突变蛋白的癌症，这些ERα突变蛋白可能是从头突变或由于使用先前内分泌疗法(例如芳香化酶抑制剂，例如非甾体芳香化酶抑制剂，例如来曲唑或安纳曲唑)治疗的结果而产生。
在一个实施例中，提供了一种如上文中定义的用于在疗法中使用的速释药物组合物。
本说明书的另一个方面提供了如上文中定义的用于在温血动物(例如人)中作为药物使用的根据说明书的速释药物组合物。
本说明书的组合物中存在的化合物(I)提供了对ERα的抑制作用。因此，本说明书的组合物有望用于治疗单独由或部分由ERα介导的疾病或医学病症，即本说明书的组合物可用于在需要这种治疗的温血动物中产生ERα抑制作用。因此，本说明书的组合物提供了一种治疗癌症(包括实体肿瘤疾病)的方法，这些癌症包括但不限于雌激素敏感性疾病或病症(包括对内分泌疗法产生抗性的疾病)，该方法的特征在于抑制ERα，即本说明书的组合物可用于通过单独地或部分地通过抑制ERα来遏制和/或治疗实体肿瘤疾病来产生抗增殖作用和/或抗侵袭作用。因此，本说明书的组合物预期可用于预防或治疗对ERα抑制敏感的温血动物(例如人)的癌症，特别是在诸如上述疾病的实体肿瘤疾病的治疗中。在特定实施例中，本说明书的组合物提供了一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的如上定义的药物配制品。在又另一个特定实施例中，向有需要的患者施用本说明书的药物配制品提供了一种通过遏制和/或治疗温血动物(例如人)中的实体疾病来产生抗侵袭作用的方法。在又另一个特定实施例中，本说明书提供了一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中预防或治疗癌症的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的如上定义的根据本说明书的药物配制品。在又另一个特定实施例中，本说明书提供了一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中预防或治疗实体肿瘤疾病的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的根据本说明书的药物配制品。在又另一个特定实施例中，本说明书提供了一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中预防或治疗那些对ERα抑制敏感的肿瘤的方法，该ERα参与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和迁移能力的信号转导步骤，该方法包括给所述动物施用有效量的根据本说明书的药物配制品。在又另一个特定实施例中，本说明书提供了一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中提供对ERα的抑制作用的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的根据本说明书的药物配制品。在又另一个特定实施例中，本说明书提供了一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中提供对ERα的选择性抑制作用的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的根据本说明书的药物配制品。在又另一个特定实施例中，本说明书提供了一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中治疗乳腺癌或妇科癌症的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的根据本说明书的药物配制品。在又另一个特定实施例中，本说明书提供了一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中治疗乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或子宫颈癌的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的根据本说明书的药物配制品。在又另一个特定实施例中，本说明书提供了一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中治疗乳腺癌的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的根据本说明书的药物配制品。在又一个特定实施例中，本说明书提供了一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中治疗乳腺癌(其中该癌症对一种或多种其他内分泌疗法产生了抗性)的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的根据本说明书的药物配制品。在又另一个特定实施例中，本说明书提供了一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)中治疗ER+ve乳腺癌的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的根据本说明书的药物配制品。
在说明书的实施例中，提供了如上文中定义的根据说明书的药物组合物，用于在温血动物(例如人)中产生抗增殖作用。在另一个实施例中，提供了如上文中定义的根据上述说明书的药物组合物，用于在温血动物(例如人)中作为实体肿瘤疾病的遏制和/或治疗中的抗侵袭剂使用。在特定实施例中，提供了一种如上文中定义的根据说明书的药物组合物，用于在预防或治疗温血动物(例如人)的癌症中使用。在仍另一个实施例中，提供了一种根据说明书的药物组合物，用于在预防或治疗温血动物(例如人)的实体肿瘤疾病中使用。在特定实施例中，提供了一种如上文中定义的根据说明书的药物组合物，用于在预防或治疗对参与信号转导步骤的ERα的抑制敏感的那些肿瘤中使用，这些信号转导步骤引起肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和迁移能力。在又另一个特定实施例中，提供了一种如上文中定义的根据说明书的药物组合物，用于提供对ERα的抑制作用。在又另一个特定实施例中，提供了一种如上文中定义的根据说明书的药物组合物，用于提供对ERα的抑制作用。在又另一个特定实施例中，提供了一种如上文中定义的根据说明书的药物组合物，用于在治疗乳腺癌或妇科癌症中使用。在又另一个特定实施例中，提供了一种如上文中定义的根据说明书的药物组合物，用于在治疗乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或子宫颈癌中使用。在又另一个特定实施例中，提供了一种如上文中定义的根据说明书的药物组合物，用于在治疗乳腺癌中使用。在又另一个特定实施例中，提供了一种如上文中定义的根据说明书的药物组合物，用于治疗乳腺癌，其中该癌症对一种或多种内分泌疗法产生了抗性。在又另一个特定实施例中，提供了一种如上文中定义的根据说明书的药物组合物，用于治疗ER+ve乳腺癌。
本公开的另一个方面提供了如上文中定义的根据说明书的组合物在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物(例如人)中产生抗增殖作用。在另一个实施例中，提供了如上文中定义的根据说明书的组合物在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物(例如人)中作为实体肿瘤疾病的遏制和/或治疗中的抗侵袭剂使用。在特定实施例中，提供了如上文中定义的根据说明书的组合物在制备药物中的用途，该药物用于在预防或治疗温血动物(例如人)的癌症中使用。在仍另一个特定实施例中，提供了如上文中定义的根据说明书的组合物在制备药物中的用途，该药物用于在预防或治疗温血动物(例如人)的实体肿瘤疾病中使用。在又另一个特定实施例中，提供了如上文中定义的根据说明书的组合物在制备药物中的用途，该药物用于在预防或治疗对参与信号转导步骤的ERα的抑制敏感的那些肿瘤中使用，这些信号转导步骤引起温血动物(例如人)中肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和迁移能力。在又另一个特定实施例中，提供了如上文中定义的根据说明书的组合物在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物(例如人)中提供对ERα的抑制作用。在又另一个特定实施例中，提供了如上文中定义的根据说明书的组合物在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物(例如人)中提供对ERα的抑制作用。在又另一个特定实施例中，提供了如上文中定义的根据说明书的组合物在制备药物中的用途，该药物用于在治疗温血动物(例如人)中的乳腺癌或妇科癌症中使用。在又另一个特定实施例中，提供了如上文中定义的根据说明书的组合物在制备药物中的用途，该药物用于在治疗温血动物(例如人)的乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或子宫颈癌中使用。在又另一个特定实施例中，提供了如上文中定义的根据说明书的组合物在制备药物中的用途，该药物用于在治疗温血动物(例如人)的乳腺癌中使用。在又另一个特定实施例中，提供了如上文中定义的根据说明书的组合物在制备药物中的用途，该药物用于在治疗乳腺癌(其中该癌症在温血动物(例如人)中对一种或多种内分泌疗法产生了抗性)中使用。在又另一个特定实施例中，提供了如上文中定义的根据说明书的组合物在制备药物中的用途，该药物用于在治疗温血动物(例如人)的ER+ve乳腺癌中使用。
本说明书明的药物组合物可以作为单一疗法单独施用，或者可以与一种或多种其他物质和/或治疗另外施用。这种联合治疗可以通过同时、顺序或单独给予治疗的各个组分来实现。
本文所定义的抗癌治疗可以作为单独疗法施用，或除本说明书的化合物外，还可以涉及常规外科手术或放射疗法或化学疗法。这种化学疗法可以包括以下抗肿瘤剂类别中的一种或多种：-
(i)其他抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，如用于医学肿瘤学，如烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，如氟嘧啶类(像5氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、以及羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，像阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，像长春新碱、长春花碱、去乙酰长春酰胺和长春瑞滨，以及紫杉烷类，像紫杉醇和多西他赛和保罗激酶(polokinase)抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康以及喜树碱)；
(ii)抗激素剂，如抗雌激素(例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)；
(iii)生长因子功能的和它们的下游信号传导途径的抑制剂：包括任何生长因子或生长因子受体靶的Ab调节剂，由Stern等人，Critical Reviews in Oncology/Haematology[肿瘤学/血液病学中的关键综述]，2005，54，第11-29页综述；还包括这样的靶的小分子抑制剂，例如激酶抑制剂-实例包括抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]和帕妥珠单抗[PerjetaTM]、HER-2定向抗体-药物缀合物德卢替康-曲妥珠单抗[EnhertuTM]和埃坦辛-曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)[KadcylaTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗EGFR抗体西妥昔单抗[爱必妥、C225]和酪氨酸激酶抑制剂(其包括erbB受体家族的抑制剂，例如表皮生长因子家族受体(EGFR/erbB1))、酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼、奥希替尼或埃罗替尼)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂(例如拉帕替尼)以及混合的erb1/2抑制剂(例如阿法替尼)；类似策略可用于其他类别的生长因子和它们的受体，例如：肝细胞生长因子家族或它们的受体(包括c-met和ron)的抑制剂；胰岛素和胰岛素生长因子家族或它们的受体(IGFR、IR)的抑制剂，血小板-衍生的生长因子家族或它们的受体(PDGFR)的抑制剂，以及由其他受体酪氨酸激酶，例如c-kit、AnLK和CSF-1R介导的信号传导的抑制剂；
还包括靶向PI3激酶信号转导途径中的信号传导蛋白的调节剂，例如PI3-激酶同种型如PI3K-α/β/γ和ser/thr激酶如AKT、mTOR(如AZD2014和依维莫司)、PDK、SGK、PI4K或PIP5K的抑制剂；还包括以上未列出的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂，例如，如维罗非尼等raf抑制剂，如司美替尼等MEK抑制剂，如伊马替尼或尼罗替尼等Abl抑制剂，如依鲁替尼等Btk抑制剂，如福他替尼(fostamatinib)、阿卡卢替尼或zanubrutinib，Syk抑制剂，极光激酶抑制剂(例如AZD1152)，如JAK、STAT和IRAK4等其他ser/thr激酶的抑制剂，以及细胞周期素依赖性激酶抑制剂，例如帕布昔利布，阿贝西利、瑞博西尼、曲拉西利或lerociclib：
(iv)DNA损伤信号传导通路的调节剂，例如PARP抑制剂(例如奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、他佐帕利)、ATR抑制剂或ATM抑制剂；
(v)细胞凋亡和细胞死亡途径的调节剂，如Bc1家族调节剂(例如ABT-263/那维妥拉(Navitoclax)、ABT-199)；
(vi)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的作用的那些药剂，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、阿西替尼、帕佐泮尼、舒尼替尼以及凡德他尼(以及通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺、整合素αvβ3功能的抑制剂以及血管生长抑素))]；
(vii)血管破坏剂，如考布他汀A4；
(viii)抗侵袭剂，例如c-Src激酶家族抑制剂，像(达沙替尼，J.Med.Chem.[药物化学杂志]，2004，47，6658-6661)和伯舒替尼(SKI-606)，以及金属蛋白酶抑制剂，像马立马司他、尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂或针对乙酰肝素酶的抗体；
(ix)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法，如用如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子转染，减少T细胞无变应性的方法，使用如细胞因子转染的树突状细胞等经转染免疫细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，以及使用抗独特型抗体的方法。特定实例包括靶向PD-1的单克隆抗体(例如派姆单抗、纳武单抗、cemiplimab)、靶向PD-L1的单克隆抗体(例如度伐鲁单抗、阿特利珠单抗或阿维鲁单抗)或靶向CTLA4的单克隆抗体(例如伊匹单抗和曲美利木单抗)；
(x)基于反义或RNAi的疗法，例如针对所列靶标的那些疗法。
(xi)基因疗法方法，包括例如替换异常基因(如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因定向酶前药疗法)方法，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌性硝基还原酶的那些方法；以及增强患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法(如多重耐药性基因疗法)。
在化合物(I)与其他治疗剂组合施用的情况下，化合物(I)不需要通过与其他治疗剂相同的途径施用，并且由于不同的物理和化学特性，可以通过不同的途径施用。例如，化合物(I)可以口服施用以产生和维持其良好的血液水平，而其他治疗剂可以静脉内施用。首次给药可以根据本领域已知的已建立的方案来进行，然后基于观察到的效果，由熟练的临床医师对剂量、给药方式和给药次数进行修改。
其他治疗剂的特定选择将取决于主治医师的诊断以及他们对个体状况和适当治疗方案的判断。根据本说明书的这个方面，提供了适合用于在治疗癌症中使用的组合，其包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和另一种抗肿瘤剂，特别是在上文的(i)-(xi)下所列的抗肿瘤剂中的任一种。特别地，在以上(i)-(xi)列出的抗肿瘤剂为要治疗的特定癌症的护理标准；本领域普通技术人员将理解“护理标准”的含义。
因此，在本说明书的另一个方面，提供了适合于治疗癌症的组合，该组合包含本说明书的组合物和另一种抗肿瘤剂，特别是选自在上文的(i)-(xi)下所列的一者的抗肿瘤剂。
在本说明书的另一个方面，提供了适合于治疗癌症的组合，该组合包含如本文前面定义的本说明书的组合物和在上文的(i)下所列的任一种抗肿瘤剂。
在本说明书的另一个方面，提供了适合用于在治疗癌症中使用的组合，该组合包含如上文中所定义的本说明书的组合物和紫杉烷，例如比如紫杉醇或多西他赛，适宜地为多西他赛。
在本说明书的另一个方面，提供了适合于治疗癌症的组合，该组合包含本说明书的组合物和另一种抗肿瘤剂，特别是选自在上文的(ii)下所列的一者的抗肿瘤剂。
在本说明书的另一个方面，提供了适合用于在治疗癌症中使用的组合，该组合包含本文前面定义的本说明书的组合物和在以上(ii)下所列的抗激素剂中的任一种，例如在以上(ii)中所列的抗雌激素中的任一种、或例如在以上(ii)中所列的芳香酶抑制剂。
在本说明书的另一个方面，提供了适合用于在治疗癌症中使用的组合，该组合包含如上文中所定义的本说明书的组合物和mTOR抑制剂，例如AZD2014或依维莫司。
在本说明书的另一个方面，提供了适合用于在治疗癌症中使用的组合，该组合包含本说明书的组合物和PI3Kα/δ抑制剂，例如WO 2014/114928中的那些PI3Kα/δ抑制剂。合适的PI3Kα/δ抑制剂的一个实例是来自WO 2014/114928的实例3。
在本说明书的另一个方面，提供了适合用于在治疗癌症中使用的组合，该组合包含如上文中所定义的本说明书的组合物和帕布昔利布、阿贝西利或瑞博西尼。
在一个方面，本说明书的组合物与上述(ii)中所列的抗肿瘤剂、或mTOR抑制剂(如AZD2014或依维莫司)、或PI3Kα-抑制剂(如WO 2014/114928中的那些PI3Kα/δ抑制剂，特别是其中的实例3)或帕布昔利布、阿贝西利或瑞博西尼的上述组合适用于治疗乳腺癌或妇科癌症，例如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌，特别是乳腺癌，例如ER+ve乳腺癌。
在此，当使用术语“组合”时，应理解的是这是指同时、分开或顺序给药。在本说明书的一个方面，“组合”是指同时给予。在本说明书的另一个方面，“组合”是指分开给予。在本说明书的另一方面，“组合”是指顺序给予。在顺序的或分开的施用的情况下，在施用第二组分上的延迟不应该如此以致失去该组合的有益效果。当分开或顺序地施用两种或多种组分的组合时，应当理解的是针对每种组分的剂量方案可以是不同的并且独立于其他组分。合宜地，本说明书的这些化合物是每日给药一次。
因此，在本说明书的另一个特征中，提供了治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的癌症的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的本说明书的组合物与选自于在上文的(i)-(xi)下所列的一者的抗肿瘤剂的组合。
根据本说明书的另一个方面，提供了治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的癌症的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的本说明书的组合物与选自在以上(ii)下所列的抗激素剂中的任一种(例如在以上(ii)中所列的抗雌激素中的任一种、或例如在以上(ii)中所列的芳香酶抑制剂)的组合。
在本说明书的另一个方面，提供了治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的癌症的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的本发明的组合物与mTOR抑制剂(例如AZD2014或依维莫司，例如每天剂量高达10mg的依维莫司)的组合。
在本说明书的另一个方面，提供了治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的癌症的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的本说明书的组合物与PI3Kα-抑制剂(例如WO2014/114928中的那些PI3Kα/δ抑制剂)的组合。合适的PI3Kα/δ抑制剂的一个实例是来自WO2014/114928的实例3。
在本说明书的另一个方面，提供了治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的癌症的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的本说明书的组合物与帕布昔利布、阿贝西利或瑞博西尼的组合。
在一个方面，治疗癌症的以上方法是用于治疗乳腺癌或妇科癌症如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或宫颈癌的方法，特别是乳腺癌，例如ER+-ve乳腺癌。
在一个实施例中，在此所述的组合物和方法提供了治疗疾病(例如在此所述的疾病)的试剂盒。这些试剂盒包含在容器中的在此所述的组合物，并且任选地包含根据在此所述的各种方法和方式指导试剂盒的使用的说明书。此类试剂盒还可以包含指示或确定组合物的活性和/或优点的信息，例如科学文献参考、包装插页材料、临床试验结果和/或这些的概述等，和/或描述给药、给予、副作用、药物相互作用或对保健服务提供者有用的其他信息的信息。这些信息可以基于各种研究的结果，例如，利用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。在此所述的试剂盒可以提供、销售和/或推销给保健服务提供者，包括医师、护士、药剂师、处方人员等。在一些实施例中，试剂盒还可以直接销售给消费者。
本说明书的组合物可以用于诊断和用作研究工具。例如，含有化合物(I)的组合物，单独或与其他化合物组合，可以用作差异和/或组合分析中的工具以阐明在细胞和组织内表达的基因的表达模式。
除可用于人类治疗外，本说明书的组合物在兽医治疗宠物、珍奇动物(exoticanimal)及家畜(包括哺乳动物、啮齿动物等)中也可以是有用的。适宜地，此类动物包括马、狗和猫。
实例
N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺(化合物(I))可根据WO 2018/077630 A1(实例号17)中公开的方法制备。
在初步筛选研究之后，通过干法制粒方法制备了许多包含化合物(I)、填充剂、崩解剂和润滑剂的原型配制品，以进行评估。
在这些原型配制品中，化合物(I)的量保持在27％w/w，填充剂的总量设定为65.5％w/w，剩余的6.5％w/w是崩解剂(5％)和润滑剂(1.5％)。然后，片剂可以通过如下详述的辊压实由所得到的共混物形成。在建模研究表明所得配制品可实现3年的保质期后，选择赋形剂。
通过干法制粒制备具有表1中列出的组成的测试配制品共混物A至D。化合物(I)以晶体形式A使用。
表1：包含化合物(I)的原型配制品
Figure BDA0003902053770000271
MCC＝微晶纤维素；DCPA＝无水磷酸二钙；CCS＝交联羧甲基纤维素钠；SSG＝羧基乙酸淀粉钠；MgSt＝硬脂酸镁
实例1：片剂通过使用干混/直接压缩如下制备：将化合物(I)与表中列出的赋形剂(不包括硬脂酸镁)使用
Figure BDA0003902053770000272
T2混料器(www.wab-group.com)以30rpm的速度干燥混合10分钟。然后将硬脂酸镁加入混合物中并且以30rpm继续再共混5分钟。使用配备有13x7.5mm椭圆形冲头的Killian STYL’One压力机(www.romaco.com)，在120至250MPa的压缩压力下，将干混合物压制形成370.4mg片剂。
实例2：使用干混/辊压实方法如下制造片剂：
将化合物(I)与表中列出的赋形剂(不包括硬脂酸镁)使用
Figure BDA0003902053770000281
T2混料器以30rpm的速度干燥混合10分钟，添加一部分硬脂酸镁(批次重量的0.5％)并且以30rpm继续再混合5分钟。使用Gerteis Mini-
Figure BDA0003902053770000282
(www.gerteis.com)将混合物辊压实，其中辊压力为7kN/cm，间隙尺寸为2mm，辊速为2rpm。随后，通过将所得到的带状物通过附接到辊压机的磨机，将带状物磨成颗粒。将所得到的颗粒返回到
Figure BDA0003902053770000283
T2混料器中，添加剩余的硬脂酸镁等分试样(批重量的1％)，并以30rpm继续混合5分钟。使用配备13x7.5mm椭圆冲头的Piccola Riva经典压力机(https：//riva-europe.co.uk/products/piccola-classic-tablet-press)将润滑的颗粒压制形成370.4mg片剂。
对未压制的共混物的流动(图1)和壁摩擦角进行了评估，以评估赋形剂对进入辊压机的共混物流动的影响。使用Schultz RST-XS环形剪切测试仪(http：//www.dietmar-schulze.com/rstxse.html)根据制造商的说明，在1000、2000和4000Pa的预剪切应力下，在正应力下确定共混物的流函数系数(FFC)。结果(见图1)显示，所有试验配制品，A至D具有可接受的辊压实流动特性，其中共混流函数系数(FFC)为4或4以上是理想的，尽管包括作为填充剂的MCC和DCPA的组合的原型C表现出比其他原型明显更高(并且因此更有利)的FFC。这一结果突出了原型C中的MCC/DCPA系统有潜力作为辊压实制造方法的稳健配制品选择，具有最终转移到连续直接压缩(CDC)压片方法所需的流动特性。除了共混物的流动特性之外，应变率敏感性(SRS)(如下文进一步讨论的)是评估特定配制品是否适于转移到CDC制造方法的关键决定因素，因为材料可以共混在一起以产生用于压缩/压片的均匀共混物的速度决定了方法通量。
连续直接压缩(CDC)是一种非常期望的压片选择，因为活性成分和赋形剂的恒定进料可以输入到共混/造粒过程和压缩/压片步骤相组合的过程中，以实现所期望的片剂作为输出。根据需要，可在CDC过程中加入另外的磨制和筛分步骤。CDC的优点包括无需在设备之间转移材料，消除潜在的材料损耗，并实现加速的减少的足迹、流线型过程，从而降低货物成本。良好的流动特性对于通过CDC过程压片的重复性是必不可少的。
还评估了共混物的壁摩擦角(WFA)，并且在所有情况下都在65％至68％的范围内测量，其是与中等粘附性能相关的值。因此，原型共混物都具有可接受的FFC和WFA值。
然后，如上所述，将原型共混物在7kN/cm的恒定辊力下进行辊压实在120-250MPa的压缩压力下直接压实。
通过上述辊压实过程由原型共混物生产的已制造片剂的脱模力数据如图2所示。选择＜800N的脱模力作为目标，以避免压缩过程中的粘孔和片缺陷。结果表明，配制品中DCPA的量增加实现脱模力降低，其中MCC/DCPA共混物实现脱模力低于800N，而MCC/甘露醇共混物A和B的脱模力约为1000N。
片剂的孔隙率由片剂的表观密度和真密度使用以下等式(I)确定：
孔隙率＝100x(表观密度/真密度) (I)
片剂(II)的真密度是通过使用AccuPyc II 1345比重瓶(详见https：//www.micromeritics.com/Product-Showcase/AccuPyc-II-1340.aspx)的氦比重瓶测定法获得的，这是允许片剂的体积通过气体置换排除表面和内部孔的技术。
真密度＝固体质量/体积 (II)
相反，当使用以下标准等式(III)计算片剂体积时，包括片剂表面上和内部的孔。
片剂体积＝(((2π(罩体高度)2c(3x曲率半径-罩体高度))/3)+((π(直径/2)2)x(厚度-2x罩体高度)) (III)
将十一个片剂精确称重，放入先前用于校准的样品杯中，并按照制造商的说明进行分析。
根据每片的尺寸和它们的重量，使用以下等式分别计算10个片剂的片剂包膜密度(表观密度)：
表观密度＝片剂质量÷片剂包膜体积 (IV)
硬度和拉伸强度：使用Sotax HT100(www.Sotax.com)确定通过辊压实从配制品A至D生产的10个片剂的重量、硬度、厚度和直径。拉伸强度是根据Sotax HT100产生的硬度数据和片剂尺寸以及压缩工具尺寸使用Pitt方程计算得出(参见K.G.Pitt&M.G.HeasleyPowder Technology[希斯莱粉末技术]，2013(238)第169-175页)。
从图3可以看出，在四个原型配制品批次中，仅有包含MCC和DCPA作为填充剂的配制品C始终实现具有目标拉伸强度＞2MPa的片剂。片剂是根据上述实例1生产的100mg强度片剂(370.4mg压缩重量)。有利的是，用配制品C生产的片剂的孔隙率也证明高于其他片剂批次的孔隙率，这表明配制品C的过压缩风险较低，这是可再现释放特性所希望的特性。
确定有助于从化合物(I)与MCC/DCPA的共混物制造片剂的稳健和可再现的特性的共混物的物理特性后，使用USP 2仪器进行了溶解实验以确定分子的崩解。通过辊压实由配制品C制备的片剂在30分钟内实现了期望的85％溶解，这是速释配制品的特征。
为了扩展化合物(I)与作为填充剂的MMC/DCPA的配制品的本已有利的谱，进行了实验以确定MCC/DCPA配制品是否还将实现应变率敏感性约为20％或更低(这将允许进行高速制造，例如通过辊压实通过连续直接压缩)的配制品共混物。此外，需要确定在压实后可实现具有高拉伸强度(＞2MPa)的片剂的设计空间。根据上述实例1和2制备表2中详述的第二组配制品以及片剂。这组配制品可以确定MCC比DCPA的最佳配比率。
表2包含AZD9833和各种比率的MCC比DCPA的原型配制品E、F、C、G和H
Figure BDA0003902053770000311
SSG＝羧基乙酸淀粉钠；MgSt＝硬脂酸镁
配制品中各组分的应变率敏感性(SRS)由以下等式计算：
SRS＝100(Py(快)-Py(慢))/Py(慢)
其中屈服压力Py通过Heckel法确定，使用压实模拟器(Phoenix，由梅林粉末表征公司(Merlin Power Characterisation Ltd)提供服务，见https：//www.merlin-pc.com/services/strain-rate-sensitivity)，其配备有10mm直径、圆形、平面冲头和模组。更详细地，将配制品E、F、C、G和H中每种的单独成分的等分试样(约327mg)以每秒300(快速)和0.1(慢)mm的冲头速度压缩至理论零孔隙率。在25到75MPa的冲头压力范围内计算出屈服压力(Py)。然后基于配制品中每种组分的体积比例计算配制品的总应变率敏感性。
通过上述技术测量的配制品E、F、C、G和H的应变率敏感性如以下图4所示。从图4可以看出，具有25％或更多DCPA作为填充剂的组合物，即具有3个MCC比1个DCPA的最大比率或MCC∶DCPA 3∶1的那些组合物，给出约20％或更低的期望应变率敏感性。
还测量了由配制品E、F、C、G和H通过直接压实制备的片剂的拉伸强度，并显示在图5中。从图5中可以看出，所有配制品均实现了拉伸强度为2MPa或更高的片剂，其中观察到拉伸强度随着MCC含量而增加。来自图4和5的数据一起显示在图6中，以说明具有最佳SRS并实现具有期望的拉伸强度的片剂的组合物。通过以上实例2的过程使用辊压实制备的片剂也显示出＞2MPa的期望拉伸强度。
通过溶解实验对含有MCC/DCPA的配制品的特性进行了最终确认。本文所述的溶解实验如下进行：根据美国药典使用仪器II(桨(paddle))，用900mL pH 6.8的磷酸盐缓冲液(50mM NaH2PO4)或模拟胃液(SGF)，在37℃温度。分别在0、5、10、15、20、30、45、60和90分钟取出溶解介质样品(15mL)，通过注射器过滤器(10μm UHMWPE套管+0.45μm PES注射器)过滤，丢弃前6mL。通过在253nm(pH 6.8)或263nm(SGF)的波长下相对标准溶液的UV分析(Cary 60紫外分光光度计)来量化剩余溶液中的药物物质的浓度。采样60分钟后，搅拌速度增加到250rpm。通常，本说明书中所披露的溶解结果是基于三次重复性测试的平均值。
对配制品E、F、C、G和H进行的溶解实验的结果显示在图7a和7b中。目标是在30分钟内达到至少85％溶解的速释谱。从图7a可以看出，在体外USP 2研究中，USP 2仪器中的溶解速率随DCPA含量的增加而降低。据信，30分钟后观察到的溶解下降是由于锥形化引起的，这是溶解测试的一个已知问题，其中未溶解的物质在USP 2仪器中桨下方的停滞区中形成堆，这抑制溶解。从图7a可以看出，锥形化效应可以通过提高搅拌速度来克服(如在60分钟时间点所做的那样)。尽管锥形化对体外环境是特定的，并且不应损害体内释放性能，但是出于质量保证的目的，即为了确保在批释放之前的批间性能，理想的是具有可重现的溶解谱(在USP 2仪器中，在30分钟内＞85％)。据信，对于具有较高DCPA含量的配制品，所观察到的锥形化效应源自USP 2仪器中桨下方高密度区域的形成，其中聚集了未溶解的物质集，仅当增加搅拌速度时，才充分扰乱该高密度区域。从图7b可以看出，在30分钟内提供85％的溶解并且还具有期望应变率敏感性(图4)和拉伸强度(图5)的MCC∶DCPA比率是MCC∶DCPA比率3∶1到3∶2的那些。
选择米色Opadry II包衣进行初步开发研究。使用O′Hara Labcoat(www.oharatech.com)在包衣供应商推荐的参数下对20和100mg片剂强度进行包衣。两种强度均包衣成功，没有观察到任何外观缺陷。片剂的组成见下表3。
表3 AZD9833米色膜包衣片剂的定量组成和定性组成
Figure BDA0003902053770000331
表3包衣片剂在SGF中的溶解性能如图8所示。20mg和100mg的片剂强度均显示出速释谱，30分钟释放＞85％，与未包衣片剂的谱相当(见图7的原型C)。实验在最初的60分钟内以50rpm的速度进行搅拌，在此阶段，搅拌速率增加到200rpm。观察到100mg片剂强度的锥形化迹象，尽管仍获得目标溶解谱。
人志愿者中的相对生物利用度研究的初步结果显示，在施用相等剂量的呈口服溶液或片剂的AZD9833后，测得的AZD9833血浆水平没有明显差异。研究中评估的片剂由根据说明书的配制品通过直接压缩(DC，其特性代表通过连续直接压缩(CDC)制造的片剂)或辊压实(RC)制造。片剂和口服溶液之间的药物暴露相等证实了根据说明书的配制品在临床环境的效用并且还证实了通过RC和DC制造的片剂在其递送特性方面的等同性。研究中施用的AZD9833的剂量为75mg(片剂和溶液)和300mg(仅片剂)。

Claims (20)

1.一种药物配制品，其包含N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺、微晶纤维素(MCC)和无水磷酸二钙(DCPA)。
2.一种速释的根据权利要求1所述的药物配制品。
3.根据前述任一权利要求所述的药物配制品，其中N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺的量高达60％w/w。
4.根据前述任一权利要求所述的药物配制品，其中N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺的量是27％w/w。
5.根据前述任一权利要求所述的药物配制品，其中MCC比DCPA的比率是3∶1至2∶3。
6.根据前述任一权利要求所述的药物配制品，其中MCC比DCPA的比率是3∶1至3∶2。
7.根据前述任一权利要求所述的药物配制品，其中MCC和DCPA的组合量是15％w/w至85％w/w。
8.根据前述任一权利要求所述的药物配制品，其中MCC和DCPA的组合量是40％w/w至85％w/w。
9.根据前述任一权利要求所述的药物配制品，其进一步包含高达10％w/w的量的至少一种另外崩解剂，任选地其中该崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮和羧基乙酸淀粉钠。
10.根据权利要求9所述的药物配制品，其中该至少一种另外崩解剂是羧基乙酸淀粉钠。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的药物配制品，其中该至少一种另外崩解剂以高达5％w/w的量存在。
12.根据前述任一权利要求所述的药物配制品，其进一步包含高达4％w/w的量的至少一种润滑剂，任选地其中该崩解剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酰富马酸钠(SSF)。
13.根据权利要求12所述的药物配制品，其中该至少一种润滑剂是硬脂酸镁。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的药物配制品，其中该至少一种润滑剂以高达1.5％w/w的量存在。
15.根据前述任一权利要求所述的药物配制品，其呈片剂形式，任选地其中该片剂是包衣的。
16.根据权利要求15所述的片剂，其含有25mg、50mg或100mg的N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺。
17.一种胶囊，其含有根据权利要求1至14中任一项所述药物配制品。
18.一种制造根据权利要求15所述的片剂的方法，该方法包括如下步骤：
i)将N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((6S，8R)-8-甲基-7-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉-6-基)吡啶-3-胺与MCC和DCPA进行干法制粒以形成共混物；以及
ii)将该共混物压缩成片剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中该压缩成片剂是通过辊压实来完成。
20.一种连续直接压缩的根据权利要求18或权利要求19所述的方法。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110104271A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-05 Fmc Corporation Microcrystalline Cellulose and Calcium Phosphate Compositions Useful as Pharmaceutical Excipients
WO2014101986A1 (en) * 2012-12-27 2014-07-03 Zentiva Sağlik Ürünleri San. Ve Tic. A.Ş. Dry granulation process for producing tablet compositions of metformin and compositions thereof
CN108815125A (zh) * 2018-07-23 2018-11-16 深圳市优普惠药品股份有限公司 微晶纤维素与无水磷酸氢钙复合物及其制备工艺
CN109843888A (zh) * 2016-10-24 2019-06-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗癌症的6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉衍生物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04007857A (es) * 2002-02-14 2004-10-15 Glaxo Group Ltd Composicion farmaceutica que comprende n-((1-butil -4-piperidinil) metil)-3, 4-dihidro-2h -(1, 3)oxazino (3, 2-a)indol -10-carboxamida o sal de la misma, y procedimiento para la misma que comprende granulacion en seco.
CA3024216C (en) * 2010-02-12 2021-03-30 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
RU2644769C2 (ru) 2013-01-23 2018-02-14 Астразенека Аб Химические соединения

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110104271A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-05 Fmc Corporation Microcrystalline Cellulose and Calcium Phosphate Compositions Useful as Pharmaceutical Excipients
WO2014101986A1 (en) * 2012-12-27 2014-07-03 Zentiva Sağlik Ürünleri San. Ve Tic. A.Ş. Dry granulation process for producing tablet compositions of metformin and compositions thereof
CN109843888A (zh) * 2016-10-24 2019-06-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗癌症的6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉衍生物
CN108815125A (zh) * 2018-07-23 2018-11-16 深圳市优普惠药品股份有限公司 微晶纤维素与无水磷酸氢钙复合物及其制备工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SUMIT KUMAR KOCHHAR等: "Slugging and recompression characterisation of some blends of pharmaceutical excipients", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS 》, vol. 112, 5 December 1994 (1994-12-05), pages 225 - 231, XP023825400, DOI: 10.1016/0378-5173(94)90358-1 *

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