CN108815125A - 微晶纤维素与无水磷酸氢钙复合物及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

微晶纤维素与无水磷酸氢钙复合物及其制备工艺，涉及用于制备片剂的可直接压制的组合物，无水磷酸氢钙与微晶纤维素的质量比为1：2.45～3.75。采用本发明所述工艺将微晶纤维素与无水磷酸氢钙混合，制浆、经喷雾干燥而得。本发明制备得到的无水磷酸氢钙与微晶纤维素复合辅料是一种高品质高性能的新型药用辅料，其优异的流动性使得其可用于直接压片工艺。

Description

微晶纤维素与无水磷酸氢钙复合物及其制备工艺

技术领域

本发明涉及用于制备片剂的可直接压制的组合物，具体涉及微晶纤维素-无水磷酸氢钙复合物及其制备工艺。

背景技术

最常用于递送(diliver)药物的方式是片剂，其典型地通过压制适当配制的赋形剂粉末而获得。片剂应该避免缺陷，具有对抗机械冲击的强度，并且应具有化学和物理稳定性以随着时间的流逝和在保存过程中保持物理特性。化学或物理稳定性方面的不期望的改变会导致药物生物利用度方面不能接受的改变。另外，片剂必须以一种可预见且可重现的方式释放药物。

两种制备片剂的常规方法是干燥混合后进行直接压片的方法以及制粒后进行直接压片的方法。在典型的直接压片过程中，将API与所期望的赋形剂(例如稀释剂/填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂以及着色剂)混合。一旦混合结束后加入润滑赋形剂并将所得材料压制成片剂。

直接压片法受限并且依赖于特定API特性，且进一步依赖于各种赋形剂的组合。因此，通常将赋形剂与API一起制粒来获得令人满意的片剂和/或加快制片速度。制粒的传统方法包括干式制粒、湿式制粒以及喷雾制粒。这些方法的每一种对于通过该方法制备的颗粒均有限制。

干式制粒方法由以下组成：将成分混合形成混合物，将混合物轧辊压制。该方法的限制在于：颗粒没有结实的保持在一起，容易散开。轧辊压制处理还会导致许多赋形剂的可压性降低。

湿式制粒为以下方法：其中在液体粘合剂存在下，赋形剂在混合器系统中粘合在一起，来制备湿颗粒混合物并进行干燥。喷雾制粒为以下方法：其中赋形剂在流化床中粘合在一起。这些方法是分批的方法，其限制了生产速度并且会导致产品间差异。

用这些传统的工艺来制备粉末流动性改进了的颗粒，由此制备物理特性改进了的片剂。但这些工艺耗费大量的时间并且可能与许多API不相容。

Chu等的美国专利No.4,675,188公开了一种可直接压片的无水磷酸氢钙颗粒状赋形剂，其声称具有足以有效地进行直接压片的粒度。根据其公开的内容，磷酸氢钙被脱水，然后与粘合剂一起制粒。得到的最终产品声称为颗粒状无水磷酸氢钙，并且其特征在于至少90％的颗粒大于44微米。该颗粒产品声称对常用的沉淀无水磷酸氢钙进行了改进，常用的沉淀的无水磷酸氢钙是一种精细的、致密的粉末，其在进行直接压片前必须使其与粘合剂例如淀粉发生聚集(agglomerate)。该专利公开的方法由以下组成：用淀粉或其它粘合剂涂覆无水磷酸钙，据称使磷酸钙颗粒彼此粘结形成大的颗粒。但该颗粒产品并不是能普遍应用的赋形剂，因其缺乏其它的必需赋形剂，例如崩解剂，其对于压制后制备药学上可接受的片剂是必需的。

其他专利如CN200980146159.1提供一种改进的赋形剂，其包含基本上均匀的可压性颗粒，是一种基于高功能性颗粒状微晶纤维素的赋形剂。该改进的赋形剂包含微晶纤维素和粘合剂以及任选的崩解剂，并且通过将组分的均匀的浆料进行喷雾而形成。与单独成分相比以及与由相同材料形成的传统赋形剂相比，该赋形剂具有增强的流动性/良好的流动特性、优异的/高的可压性以及增强的API负载和混合能力。该改进的赋形剂在成分间具有强的颗粒间结合桥，使得其具有包括显著的开口结构或空孔在内的独特结构形态。这些孔的存在提供了表面粗糙度，是促进与API混合的理想环境。

现有可直接压制组合物各有其优点和特性但普遍松密度较低，流动性较差。

发明内容

本发明的目的是提供一种流动性优异、松密度较高的可用于直接压片的新型药用辅料。

本发明的技术方案如下：

一种微晶纤维素与无水磷酸氢钙复合物，其特征在于：无水磷酸氢钙与微晶纤维素的质量比为1：2.45～3.75。

一种微晶纤维素与无水磷酸氢钙复合物，其制备工艺如下：

S1，制浆：往容器中加入水，将水温控制在20-35摄氏度，再加无水磷酸氢钙，开启搅拌，搅拌转速控制在350-500转/分，搅拌10分钟后，降低搅拌转速，将搅拌转速控制在80-100转/分，加入微晶纤维素滤饼后将搅拌转速提高并控制在350-500转/分，继续搅拌25-35分钟后即得制备好的浆料。

S2，喷雾干燥：将S1制得的浆料用GL400型喷雾干燥塔进行干燥，干燥塔参数设置如下：进风温度135-230摄氏度、出风温度70-130摄氏度，雾化器转速30-50HZ、进料流量0.3-0.6立方米/小时，负压100-300帕。

进一步地，所述微晶纤维素滤饼的含水率40％-50％、聚合度小于350、pH为5-7.5；所述无水磷酸氢钙的平均粒径10-165微米、松密度600-1500g/L。

进一步地，所述无水磷酸氢钙与微晶纤维素的投料比为1：2.45～3.75；所述微晶纤维素与水的质量比为1：3.5～5.25。

进一步地，所述制浆设备选择SWFS-400型高速分散机。

本发明制备得到的无水磷酸氢钙与微晶纤维素复合辅料是一种高品质高性能的新型药用辅料，其松密度为0.33-0.42g/ml，具有优异的流动性，使得其可用于直接压片工艺。

本发明制备得到的无水磷酸氢钙与微晶纤维素复合物与低至约1％的API或高达约50％的API直接混合时通过直接压片能够制备可接受的片剂。这说明本发明制备的材料能普遍应用和使用。通过在组合物中使用助流剂成分，还可实现高于约50％API的使用。

具体实施方式

实施例1

一种微晶纤维素与无水磷酸氢钙复合物，其制备工艺如下：

S1，制浆：往容器中加入122kg水，将水温控制在25摄氏度，再加20kg无水磷酸氢钙，开启搅拌，搅拌转速控制在350转/分，搅拌10分钟后，降低搅拌转速，将搅拌转速控制在100转/分，加入98kg微晶纤维素滤饼后将搅拌转速提高并控制在500转/分，继续搅拌30分钟即得制备好的浆料；

S2，喷雾干燥：将S1制备好的浆料用GL400型喷雾干燥塔进行干燥，干燥塔参数设置如下：进风温度200摄氏度、出风温度90摄氏度，雾化器转速40Hz、进料流量0.5立方米/小时，负压200帕。

其中，微晶纤维素滤饼的含水率45％、聚合度300、pH为6.6；无水磷酸氢钙的平均粒径100微米、松密度900g/L；制浆设备选择SWFS-400型高速分散机。

实施例2

一种微晶纤维素与无水磷酸氢钙复合物，其制备工艺如下：

S1，制浆：往容器中加入393kg水，将水温控制在25摄氏度，再加20kg无水磷酸氢钙，开启搅拌，搅拌转速控制在350转/分，搅拌10分钟后，降低搅拌转速，将搅拌转速控制在90转/分，加入187kg微晶纤维素滤饼后将搅拌转速提高并控制在450转/分，继续搅拌30分钟即得制备好的浆料；

S2，喷雾干燥：将S1制备好的浆料用GL400型喷雾干燥塔进行干燥，干燥塔参数设置如下：进风温度230摄氏度、出风温度100摄氏度，雾化器转速45Hz、进料流量0.3立方米/小时，负压150帕。

其中，微晶纤维素滤饼的含水率445％、聚合度280、pH为6.5；无水磷酸氢钙的平均粒径100微米、松密度1200g/L；制浆设备选择SWFS-400型高速分散机。

实施例3微晶纤维素与无水磷酸氢钙复合物的性质检测结果

主要内控质量指标：

产品粒径分布控制：以马尔文3000型激光粒度测定仪检测，产品粒径d50应控制在30-200微米。

松密度测定方法

1、称取一定质量的微晶纤维素粉体，记录m；

2、将粉体缓慢倾倒入量筒中，使粉体自然下沉、水平，记录体积V；

3、

实施例4

50％阿司匹林原料(API)和按照实施例1制备的微晶纤维素-无水磷酸氢钙复合物、硬脂酸酸镁配方，混合后直接压片，成片性能研究及结果：

压片工艺路线为：

评价：50％阿司匹林载荷直压片硬度、崩解时间，片重差异结果如下表:

Claims (5)

1.一种微晶纤维素与无水磷酸氢钙复合物，其特征在于：在复合物中无水磷酸氢钙与微晶纤维素的质量比为1：2.45～3.75。

2.如权利要求1所述微晶纤维素与无水磷酸氢钙复合物，其制备工艺如下：

S1，制浆：往容器中加入水，将水温控制在20-35摄氏度，再加无水磷酸氢钙，开启搅拌，搅拌转速控制在350-500转/分，搅拌10分钟后，降低搅拌转速，将搅拌转速控制在80-100转/分，加入微晶纤维素滤饼后将搅拌转速提高并控制在350-500转/分，继续搅拌25-35分钟后即得制备好的浆料。

S2，喷雾干燥：将S1制得的浆料用GL400型喷雾干燥塔进行干燥，干燥塔参数设置如下：进风温度135-230摄氏度、出风温度70-130摄氏度，雾化器转速30-50HZ、进料流量0.3-0.6立方米/小时，负压100-300帕。

3.如权利要求2所述微晶纤维素与无水磷酸氢钙复合物制备工艺，所述微晶纤维素滤饼的含水率40％-50％、聚合度小于350、pH为5-7.5；所述无水磷酸氢钙的平均粒径10-165微米、松密度600-1500g/L。

4.如权利要求2所述微晶纤维素与无水磷酸氢钙复合物制备工艺，所述无水磷酸氢钙与微晶纤维素的投料比为1：2.45～3.75；所述微晶纤维素与水的质量比为1：3.5～5.25。

5.如权利要求2所述微晶纤维素与无水磷酸氢钙复合物制备工艺，所述制浆设备选择SWFS-400型高速分散机。