JPS6236010A - 粒状無水リン酸一水素カルシウムとその製法及び直接圧縮式錠剤調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、直接圧縮式の錠剤化に適当する粒状無水リン
酸一水素カルシウム組成物と、直接圧縮により作られた
錠剤とに関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕乾燥
粒状物質を圧縮して錠剤にするのには、直接圧縮式の技
術が最も望ましい。それは、使用する工程が最少であり
、そして、敏感もしくは不安定な活性物質を含有する医
薬錠剤の場合には、活性成分の安定性に悪影響を与える
傾向のある水、有機溶剤、又はその他の条件にその活性
成分が接するのを最小限にする。

乾式直接圧縮により錠剤化する物質は、錠剤の形状に圧
縮可能でなければならず、また特に自動錠剤化装置の応
力下の下に、良好な錠剤表面及び良好な強度を有する丈
夫な錠剤を生じなければならない。直接圧縮の賦形剤（
ｖｅｈｉｃｌｅ）は、細かい粉末で非常にしばしば起こ
るブリッジングを起こさずに高速錠剤機のダイに流入可
能でなければならない。錠剤に含有される活性物質の量
は錠剤の重量に基づくので、不適当な流れにより引起さ
れる重量のばらつきは、許容できない。また、賦形剤は
、効果的に圧縮できるように通常の周囲条件で安定性が
良くなければならない。

大抵の粉末乾燥物質は、圧縮強さの問題及び／又は流れ
の問題のため特に自動錠剤化装置での直接圧縮式の錠剤
化にとって非実用的である。これらの粉末の一部は、接
着物質を添加しであるいはそれを添加せずに湿式造粒法
を利用して造粒することができる。湿った粉末は、脆い
塊になるが、これは、篩を通されてその塊を穀粒様の構
造の小さな顆粒にされる。その後、それは乾燥し、粉砕
し、そして篩にかけられる。

粉末は、乾燥粉末をスラツジにするかあるいは乾燥粉末
に２つの圧縮ローラー間を通過させるような予備圧縮を
行ない、続いて、その予備圧縮したものを砕いて均一な
大きさの顆粒状粒子にすることにより乾式造粒すること
もできる。

粒状第三リン酸カルシウムとしても知られる粒状リン酸
三カルシウム、及び未粉砕第二リン酸カルシウム二水塩
としても知られる未粉砕リン酸一水素カルシウム二水塩
は、有効な直接圧縮の賦形剤である。

無水リン酸一水素カルシウムは、これもまた錠剤化に使
用されているが、８０℃以上に加熱された石灰とリン酸
とのスラリーからそれを沈殿させることにより一般的に
調製されている（米国特許第３０９５２６９号参照）。

米国特許第３３３４９７９号は、象牙質磨耗（放射性象
牙質摩耗度（ＲａｄｉｏａｃｔｉｖｅＤｅｎｔｉｎ　Ａ
ｂｒａｓｉｖｉｔｙ））値が約２００の硬質研磨剤であ
る沈降無水リン酸一水素カルシウムを開示する（第４頁
の注参照）。沈降無水リン酸一水素カルシウムは、デン
プンのような結合剤で凝集しなければ直接圧縮式の錠剤
化に使用することができない、細かく、密度の高い粉末
である。

無水リン酸一水素カルシウムは、適度の高温もしくは貯
蔵により水和水を追い出すことによって調製することも
できる。遊離水分が存在すると脱水は促進されるが、硬
い塊が得られることがあり傳る（カーク−オスマー（Ｋ
ｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ）の化学技術百科全書（Ｅｎｃｙ
ｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈ
ｎｏ−１ｏｇｙ）第３版第１７巻第４４６頁）。米国特
許第３０９５２６９号は、リン酸一水素カルシウム二水
塩（ＤＣＰＤ）のスラリーを５．５未満のｐＨで沸騰さ
せることによる無水リン酸一水素カルシウムの調製を開
示する。５．５に近いｐＨでは、それより低いｐＨで達
成されるダイヤモンドの形状をした結晶よりも寸法が小
さい立方晶系結晶が得られる。米国特許第３０９５２６
９号は、乾燥速度を管理して化学的に結合した大量の水
の緩やかな放出を果たすのに問題があることを更に教示
する。過大な乾燥速度は、水を急に放出するため良好な
形状の結晶の劣化を引起しがちである。これは、二水塩
粒子の過度の崩壊又は分割、微粉の形成、及び広い粒度
分布に帰着する。米国特許第３３３４９７９号は、脱水
したオルトリン酸一水素カルシウム二水塩の象牙質磨耗
値が約６０であることを開示する（第４頁の注参照）。

無水リン酸一水素カルシウムは、第一リン酸アンモニウ
ムと塩化アンモニウム及び塩化カルシウムとの組合せを
含有する母液から沈殿により調製することもできる（米
国特許第３０６８０６７号）。無水リン酸一水素カルシ
ウムは、粉砕機中で石コウと組合せてアルカリ金属の第
一リン酸塩溶液から調製することもできる（米国特許第
３３５３９０８号）。

これらの無水リン酸一水素カルシウムは、粒子が細か過
ぎて圧縮グイ中に流入しないので乾式直接圧縮に単独で
使用することはできない。これらの化合物は、アンモニ
ウムイオン、塩化物イオン、又は硫酸イオンを含有する
ので別の処理をしなければ米国薬局方（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）
の基準を満たすことができない。これらの無水の組成物
は、乾式造粒して乾式直接圧縮造粒用の組成物を作るこ
とができない。

〔問題点を解決するための手段及び作用効果〕本発明に
従って、直接圧縮式の錠剤化ができる粒状無水リン酸一
水素カルシウムが提供され、これの特徴は、直接圧縮式
の錠剤化に使用するのに十分な粒度、約１５０未満の象
牙質磨耗値、及び５ｍ２／ｇより大きい表面積である。

生成物は、無水の状態でありながら良好な圧縮性、流動
性、及び白色度を示す直接圧縮の賦形剤である「軟質」
の粒状無水リン酸一水素カルシウムである。

この新しい生成物は、直接圧縮式の錠剤化に用いること
ができる十分な粒度のリン酸一水素カルシウム二水塩の
粒体を、塊あるいは破砕粒子を形成せずに無水リン酸一
水素カルシウムを生ずるのに十分な温度及び条件下で脱
水することによって調製できる。好ましくは、８００℃
における強熱減量（Ｌ、Ｏ，１，）を約１１重量％から
約６．６重量％までの範囲の量に低下させるのに十分な
温度及び時間の加熱を行なう。

本発明の無水リン酸一水素カルシウム粒子は、直接圧縮
式の錠剤化に用いるのに十分な大きさを有する。細か過
ぎるか、あるいは有意の量の微粉を含有する組成物は、
錠剤機で均一な重量及び厚さの錠剤を作るのに必要とす
る流動性を欠く。好ましくは、粒子は４４μｍより大き
く、少くとも８０パーセントは７４μｍより大きい。粒
子は、錠剤機のダイへの流動性を妨げないだけの量の微
粉を含有することができる。好ましくは粒子の１０％未
満、より好ましくは粒子の５％未満が、４４μｍ未満で
ある。粒度の上限は、錠剤機で処理することができる大
きさである。好ましくは、粒度は、錠剤機への流動性の
ため約８４０μｍ（２０メソシユ）未満、より好ましく
は５％未満が４２０μｍ（４０メツシユ）を超える粒度
である。

本発明の生成物は、その研磨性を「軟質」ということが
できる無水リン酸一水素カルシウムである。「軟質」と
は、「象牙質磨耗値」もしくは放射性象牙質暦耗度（Ｒ
Ｄ　Ａ）値が約１５０未満、好ましくは約１００未満で
あることを意味する。無水リン酸一水素カルシウムの磨
耗性は、歯科研究誌（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｅｎｔ
ａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）第５５巻第４号（１９７６年
）第５６３頁に述べられた手順により測定した。それに
よれば、「象牙質磨耗値」は、抜かれた人間の歯からの
放射性象牙質を機械的にブラシ掛けするのに歯磨き剤組
成物を使用した後に測定する。前もって抜かれた歯の根
を放射性にし、そしてそれに研摩剤を含有するスラリー
を使用して基準圧力で基準回数の行程のブラシ掛けをす
る。

象牙質から取除かれた放射性リン３２を磨耗の指数とし
て使用する。ピロリン酸カルシウムを使用する基準の値
を、任意に１００とする。現在使われている象牙質磨耗
値は、元の試験のそれの値の５分の１である。基準のピ
ロリン酸カルシウムは、最初は任意磨耗値を５００とし
たが、その値を改めて１００とした。ここで使用するよ
うに、全ての象牙質磨耗値は、比較材料のそれらでさえ
、後の方の基準に標準化した。

無水の生成物の表面積は、ＢＥＴ窒素吸収法で測定して
約５ｍ２／ｇより大きく、好ましくは約７Ｍ／ｇより大
きく、より好ましくは約９ｒｄ／ｇより大きい。表面積
の上限は、製品製造の実用的検討により定められる。

本発明の生成物は、必要な粒度、表面積、及び軟度を与
えながらリン酸一水素カルシウム二水塩を脱水させる方
法により調製することができる。

リン酸一水素カルシウム二水塩は、錠剤化のために効果
的に大きい、好ましくは少くとも９０パーセントが４４
μｍ　（３２５メソシユ）より大きく、またより好まし
くは少くとも８０パーセントが７４μｍ　（２００メツ
シユ）より大きい粒度の粒体を提供するどの方法によっ
ても調製できる。粒度の上限は、錠剤機で処理すること
のできる大きさである。

好ましくは、約８４０μｍ（２０メソシユ）未満、より
好ましくは５パ一セント未満が４２０μｍ（４０メツシ
ユ）より大きい粒度のものを使用する。

前記粒体は、リン酸一水素カルシウム二水塩の製造方法
、すなわち適当な大きさに粉砕及び／又は凝集された結
果として、あるいは圧縮及び粉砕により作ることができ
る。適当な大きさの粒体を生ずることができるあらゆる
方法が有用と考えられるけれども、次に述べる２つの方
法が好ましい。

好ましい方法の１つは、圧縮・粉砕法である。

この方法においては、リン酸一水素カルシウム二水塩の
粒子を本発明に有用な粒体に変えるのを、２つの工程、
すなわち圧縮と粉砕とにより実行する。

前記二水塩は、油圧プレスを用いることによるような、
力を静的にかけることにより圧縮することができる。好
ましくは、前記二水塩は、その二水塩の粉末圧縮塊をロ
ーラー圧縮機の逆転ロールのニップに体積流動を制御し
て供給することにより圧縮する。ローラー圧縮機は、米
国特許第３２５５２８５号に記載された、チルソネータ
ー（ＣＨＩＬＳＯＮＡＴＯＲ）の商標で市販されている
型式がよい。

圧縮工程は、大きい又は小さい加圧速度で行なうことが
できる。油圧プレスでは、力を加える速度は、約３２５
ｋｇ／５ｅｃ（７１６ｌ　ｂ／５ｅｃ）から約７００ｋ
ｇ／５ｅｃ（１５４３ｌ　ｂ／５ｅｃ）に及ぶことがで
きる。ローラー圧縮機では、圧縮工程のために使用する
力は、ロールの幅方向の直線長さくｃｍ）につき約７１
４ｋｇｆ（同直線長さくインチ）につき４，０００１ｂ
）からロールの幅方向の直線長さくｃｍ）につき約３２
１４ｋｇｆ（同直線長さくインチ）につき１８．０００
　ｌ　ｂ）もしくはそれ以上に及ぶことができる。圧縮
のために加えられる力の好ましい範囲は、前述のローラ
ー圧縮機ではロールの幅方向の直線長さくｃｍ）につき
約１４２８ｋｇｆ（同直線長さくインチ）につき８，０
００　Ｊ　ｂ）からロールの幅方向の直線長さくＣｌ１
１）につき約２．５００ｋｇｆ（同直線長さ　（インチ
）につき１４，０００　ｌ　ｂ）までである。

油圧プレスの場合の圧縮された材料の厚さは、装填した
粉末の量により決まる。ローラー圧縮機の場合には、作
られたリボンの厚さは、ロール間のニップへの粉末供給
速度はもちろん、ロールの配置及びロールにかける力に
より決まる。

供給材料として使用される微粒子の粒度は、約０．５μ
ｍから約７５μｍまで様々であり、粒子の大半は約２５
μｍから約７５μｍの範囲内である。

本発明の圧縮処理工程への微粉末の供給材料の嵩密度は
、約０．１５　ｇ　／　ｃｃから約０．５　ｇ　／　ｃ
ｃ　（１０〜３０１　ｂ／ｆｔ’）に及ぶ。

機械的力を加えるロール又はプレートの表面には筋をつ
けて、圧縮生成品を波形にした、型押した、又はたどん
形にしたあらゆる所望の形状にすることができる。波形
は、ロールのニップへの微粉供給材料の流れを容易にす
る。

圧縮は、低相対湿度及び周囲温度で行なうことができる
。機械的圧力をロールによってリン酸カルシウムの微粒
子に加える圧縮工程は、温度を約１０℃から約３０℃上
昇させる。圧力ロールを冷やすことは、圧縮した材料の
変色が始まらない限り不必要である。

次に、圧縮生成物は、本発明に従って効果的に脱水する
ことができる粒度にするのに適当な、微粉砕（グライン
ディング）によるようなあらゆる方法により粉砕される
。

イリノイ州エルムハースト（Ｅｌｍｈｕｒｓｔ）のフィ
ンツバトリック社（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ　Ｃｏｍｐ
ａｎｙ）、ニューシャーシー州すミット（Ｓｕｍｍｉ　
ｔ）のパルバライジング０マシナリー社（Ｐｕｌｖｅｒ
ｉｚｉｎｇ　Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ　Ｃｏｍ−ｐａｎｙ）
　、及びコネチカット州スタムフォード（Ｓｔａｍｆｏ
ｒｄ）のコンパスチョンエンジニアリング社（Ｃｏｍｂ
ｕｓｔｉｏｎ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎ
ｙ）のレイモンド部（Ｒａｙｍｏｎｄ　Ｄｉｖｉｓｉｏ
ｎ）により製造されているような細砕機（ｇｒｉｎｄｉ
ｎｇ　ｍ１ｌｌｓ）を使用して、圧縮シート、リボン、
フレーク、又はチップから所望の大きさの粒体を調製す
ることができる。

任意に１．微粉砕より前に標準的な切断機によって配合
物の圧縮リボン又はシートを、フレーク、チップ、薄片
、又は小片に予め破砕することができる。連続式ローラ
ー圧縮機の圧縮室の真下に回転する一組の刃物を取付け
て、材料を圧縮したリボンを約５鶴から５０ｍ−までの
様々な大きさの小片に直ちに破砕するのが都合よい。予
め破砕する刃物の回転速度は、約４Ｏｒｐｍから約１１
００Ｏｒｐまで変り、そうして小片の大きさを決定する
。

粉砕後、生成物を分級して直接圧縮の賦形剤として望ま
しい粒度にする。粒子の適当な分級が達成されるならば
、篩、多孔板、布その地回種類のものを含むあらゆる適
当な篩分は装置及びエアーセパレーターその地回種類の
ものを使用できる。

分級に続いて、所望の粒度範囲の粒子を後続の処理のた
めに分離する。細かい粒子及び大きな粒子は、更に処理
するために圧縮機に再循環することができる。

次に、粒状リン酸一水素カルシウム二水塩（標準の強熱
減量は約２５パーセント）を、強熱減量を約１１パーセ
ント以下に低下させるのに十分な温度に、そのために十
分な時間加熱して脱水する。

強熱減量が６．６バ一セント未満であるなお一層の重Ｍ
Ｈ少は、全てビロリン酸塩の形成によって起こる。好ま
しくは、強熱減量は、無水リン酸一水素カルシウムにつ
いて米国薬局方に規定された範囲である約６．６バーセ
ントから約８．５パーセントの範囲に低下させる。６．
６パーセントは、無水リン酸一水素カルシウムについて
計算された強熱減量の下限である。

脱水は、約７５℃で開始することができる。より大きな
速度で脱水するためには、約９０℃以上の温度が好まし
い。３００℃を超える温度は、ビロリン酸塩の形成に至
り得るので望ましくない。装置の型式は、利用される温
度範囲に寄与し得る。

粒体は、所望の強熱減量を生ずるのに十分な期間加熱す
る。期間は、使用する装置と温度とに応して変わり得る
。これらの条件は、当該技術の通常の一熟練者により簡
単に決められる。

先に検討した方法により脱水するためのリン酸一水素カ
ルシウム二水塩の粒体は、所望の範囲の粒体を供給する
あらゆる方法によって、それを製造する工程から粉砕せ
ずに直接分離することができる。このような粒体を調製
するために提案される方法は、次の工程を含む。

１、消石灰のスラリーをリン酸と反応させてリン酸二水
素カルシウム溶液を作る。

２、前記溶液に消石灰スラリーの追加量はもちろん安定
化させる量のビロリン酸塩を加え、ｐｌ＋範囲が約４．
９から約５．５のリン酸一水素カルシウム二水塩のスラ
リーを作る。工程１及び２における温度は、約４０℃を
超えない。

３、　スラリーからリン酸一水素カルシウム二水塩を分
離し、分離したリン酸一水素カルシウム二水塩を乾燥す
る。

４、粗粒から微粒子を分離する。

工程１．２及び３は、米国特許第４３１２８４３号に更
に詳しく開示され、これの開示は、参照によりここに組
入れられる。工程３における乾燥は、前記二水塩を破壊
することがないあらゆる都合のよい乾燥手段を用いて達
成できる。粒度の分級は、篩、篩網、エアーセパレータ
ー、その地回種類のものによって達成できる。粒子の分
級は、脱水の前あるいはその後に実行することができる
。

未粉砕のリン酸一水素カルシウム二水塩は、実質的に全
ての粒子が直接圧縮式の錠剤化に有効に使用できる、例
えば好ましくは９０％以上が４４μｍ　（３２５メツシ
ユ）より大きく、より好ましくは約８０％が７４μｍ、
（２００メソシユ）より大きい最終生成物を提供するた
めに、分離される。未粉砕のリン酸一水素カルシウム二
水塩は、好ましくは、８４０、＋１ｍの粒度（２０メツ
シユ）の粒子が１パ一セント未満、及び４２０μｍの粒
度（４０メツシユ）のものが５パ一セント未満である。

より大きい粒子は望ましい大きさに粉砕することはでき
るが、粉砕は、密着に寄与する表面特性を粒子から取去
ることにより圧縮性に影響を及ぼしかねない。粉砕が必
要な場合、８４０μｍ（２０メツシユ）より大きい粒子
を最初に分離し、それから粉砕することが好ましい。

脱水後、破砕により生じた微粉（例えば４４μｍより小
さい）は、過剰でなければ（１０パーセント未満）生成
物中に含ませることができ、あるいは１文で検討したも
ののような粒子分級手段により分離することができる。

広い粒度範囲のリン酸一水素カルシウム二水塩を脱水し
、そして脱水後に粒子を分級することも、本発明の範囲
内である。

ｐｌ＋調整剤を加えて本来のｐｌ＋と異なる最終ｐＨに
することができることも、見いだされた。そのようなｐ
Ｈ調整剤の例には、ピロリン酸四ナトリウム（ｔｅｔ？
ａｓｏｄｉｕｍ　ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ　（ＴＳ
ＰＰ））が含まれる。

ｐＨ調整剤は、錠剤化の前にいつでも、すなわち圧縮前
、圧縮中、又は圧縮後にリン酸塩に加えることができる
。

本発明の生成物は、周知の技術を用いる直接圧縮により
錠剤にすることができる。錠剤化より先に、１又はそれ
以上の有効成分を、結合剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇ
ｒａｎｔｓ）、着色剤、香味料、希釈剤、及び錠剤に標
準的に使用されるその外のあらゆる物質のような他の成
分と一緒に前記粒体と混合することができる。通常は最
後に滑沢剤を混合して、粒子表面をコーティングしそし
て外面を潤滑性にする。

混合後、混合物は、乾燥、直接圧縮により錠剤に成形す
ることができる。工業界で公知のように、単一油圧装置
あるいは多床高速回転式錠剤化装置のいずれかを使用で
きる０錠剤は、丸い錠剤又は乾燥カプセルのようなあら
ゆる所望の形にでき上がりを等しくして成形することが
できる。本発明の組成物は、単一油圧式錠剤化装置を利
用する低圧縮速度はもちろん、回転式錠剤機の高圧縮速
度で圧縮しても有効な結果が得られる。

本発明の生成物は、カプセルの増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）
として、あるいは芳香物質のような油性物質の吸収剤と
して使用することもできる。本発明の生成物は、無水リ
ン酸一水素カルシウムであり、当該技術において公知の
ようにそれ自体で利用することができる。

本発明を次に続く例で説明する。百分率と比率とは、特
に断わらない限り重量に基づく。

〔実施例〕

炎−土 ストウファーケミカルカンパニーによす製造された米国
薬局方／ＦＣＣ等級のリン酸一水素カルシウム二水塩を
、幅１０ｃｍ（４インチ）及び直径２５ｃｍ　（１０イ
ンチ）のロールを備えたフィソツバトリンク・チルソネ
ーター（商標）設備で圧縮した。ロール表面は正弦波状
であり、またそれらのロールは０．０５ｃｍ　（０，０
２０インチ）のロールギャップで隔てられた。チルソネ
ーター圧縮機に垂直スクリーン型コンベヤーにより粉末
混合物を供給し、そしてそれをロールにより圧縮した。

一方のロールは、他方に対して７０ｋｇ／ｃｒＡ（ゲー
ジ圧）　（２２００ｐｓｉｇ）の圧力で油圧により力を
加えた。ロールの力は、直線長さくｃｍ）につき約２１
４３ｋｇ　（直線長さくインチ）につき１２．０００　
Ｊ　ｂ）であった。ロールの回転速度は１６ｒｐｍであ
った。

圧縮されたシート状生成品を、回転ナイフブレードを備
えたフィッッミル（商標）（モデルＤＡＳ０６）粉砕機
に直接入れた。生成品は、Ｏ，１２５ｃｍ　（０，０５
インチ）の丸い開口のある篩を通して粉砕機から取出し
た。

圧縮且つ粉砕した生成品は、振動篩分は装置に直接供給
した。使用した２つの篩は、直径が１２０ａｍ（４８イ
ンチ）であった。第１の篩は、３６７ＢＣ（引張篩箱（
ｔｅｎｓｉｌｅ　ｂｏｌｔｉｎｇ　ｃｌｏｔｈ））と見
積られた。第２の篩は、７８７ＢＣと見積られた。これ
らの振動篩は、供給物を３つの部分に分けた。

製品部分は、中間部分、すなわち３６ＴＢＣの篩は通過
するが７８ＴＢＣの篩は通過できない粒子から取った。

振動篩から出てくる過大及び過小の両分は、チルソネー
ターの供給ホッパーに排出され、チルソネーター圧縮機
の生の供給原料と混合し、そして再循環した。

製品について行なった篩分は分析は、２０メツシユより
粗大な粒子はないこと、及び製品の大半は粒度が２０メ
ソシユと６０メツシユの間であることを示した（米国規
格の篩系列）。

圧縮したリン酸一水素カルシウム二水塩は、増強棒（ｉ
ｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ　ｂａｒ）のないＶ形混合機で２
０分間ピロリン酸塩の安定剤と混合し、そして、一端を
ふさいだ直径約５０Ｃ！ｍ及び奥行き約５５ｃｍの外筒
と、一端をふさいだ直径約４０ｃｍ及び奥行き約６０ｃ
ｍの内筒とを有する５０ｃｍの回転乾燥機で脱水した。

ふさいだ端には動力手段を取付けた。

乾燥機は、水平から１５″高くした。直接加熱するため
ガス炎を内筒の中の適当なところに入れた。

温度を測定する熱電対を乾燥機内に入れた。

圧縮及び粉砕したリン酸一水素カルシウム二水塩を加熱
して、脱水を果たした。初期加熱の間、温度は約１０分
で約９０℃と１００℃の間に上昇し、温度をそこに約１
０分間維持し、水分の大部分を失なわせた。試料が約１
５０℃に達した後、更におよそ３０〜４０分間加熱を続
けた。強熱減量が約７．９パーセントと８．２パーセン
トの間である生成物をステンレス鋼製容器内に取出し、
冷却した。

生成物に対し３つの品質管理試験、すなわち、粒度分布
、８００℃での強熱減量、及び２０パ一セント固形分の
スラリーについてのｐｌ＋の試験を行なった。篩分けで
は、痕跡物質だけが４０メソシユの篩上に残った。粒子
の表面積は、約９．８ｍ／ｇであった。第１表に示す結
果が得られた。

第１表 ＊ＴＳＰＰは■形混合機にかけず、またゆっくりと乾燥
した。

錠剤は、増強棒を備えた■形混合機（バターソンーケリ
−（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ））に該無水塩
と０．５パーセントのステアリン酸マグネシウムの滑沢
剤とを入れて調製した。混合物は、増強棒をはずして２
分間混ぜ合わせた。

配合物は、７／１６インチのＩＰＴ規格カップ成形型（
ｃｕｐ　ｔｏｏｌｉｎｇ）を備えた回転式錠剤機（マネ
スティ−（Ｍａｎｅｓｔｙ）　Ｂ　３　Ｂ　）で乾燥式
直接圧縮により錠剤に成形した。錠剤機には、記録計に
つないだ歪計を備え付けて、それぞれの錠剤化運転に対
し加えられる圧縮力を記録した。錠剤機の１６ケ所の錠
剤化可能位置の中の４つの位置を使用した。錠剤は、１
６の位置に基づいて１分間に７５０錠の速度で作った。

公称の錠剤重量は７５０ｍｇであった。

錠剤は、シュリーニガー（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）錠
剤硬さ試験機モデル２　Ｅ／１０６を使って硬さを試験
した。

硬さは、１０錠の硬さの平均として報告する。

百分率は重量パーセントである。全ての錠剤配合物は、
０．５パーセントの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、ステ
アリン酸マグネシウムであった。第２表に示す結果が得
られた。

以下余白 流動性を測定するのには、錠剤重量の変動係数又は錠剤
重量の変動パーセントを使用した。一般的に、１％未満
の値は、良好な流動性を示した。

炎−１ この例では、ストウファーケミカルカンパニーにより製
造された米国薬局方／ＦＣＣ等級のリン酸一水素カルシ
ウム二水塩を、前もってピロリン酸塩の安定剤と混合し
あるいはそれと混合せずに、使用した。ピロリン酸塩を
使用する場合、該二水塩はそのピロリン酸塩と一緒にＶ
形混合機に入れ、約２０分間部合した。

次に、上述の混合粉末、もしくは前もってピロリン酸塩
を混合しない場合には該二水塩そのものを、例１におお
むね記載したフィッッパトリック・チルソネーター設備
のモデル１．５Ｌｘ８Ｄ（ロール長さ１．５インチ及び
ロール直径８インチ、すなわち３．８１ＣＩｌ　Ｘ　２
０．３２ｃｍ）で圧縮した。

圧縮した生成品の形状は、破砕したシート又は小さな棒
状であった。圧縮した生成品を、回転ナイフブレードを
備えたフィッッミル・ホモロイド・マシン（Ｆｉｔｚｍ
ｉｌｌ　Ｈｏｍｏｌｏｉｄ　Ｍａｃｈｉｎｅ）（モデル
ＪＴ）に直接入れた。この粉砕機は、７５０〜８００ｒ
ｐｍの速度で運転した。生成品は、下記表に明らかにす
る寸法の篩を通して粉砕機から直接取出した。

圧縮及び粉砕した生成物は、次にスウェコ・バイブロエ
ネルギー・セパレーター装置（Ｓｉｎｅｃ。

Ｖｉｂｒｏ−Ｅｎｅｒｇｙ　５ｅｐａｒａｔｏｒ　Ｕｎ
ｉｔ）に供給した。その装置は、直径が４５０（１８イ
ンチ）であり、またその装置には、３８７ＢＣ網目寸法
０．０４９５ｃｍ（０，０１９８インチ）の上部篩、及
び８４ＴＢＣ網目寸法０．０２１ｃｍ　（０，００８４
インチ）の下部篩があった。

上部篩は通過するが下部篩には保持される中間画分を、
２番目のスウェコ・バイブロエネルギー・セパレーショ
ン装置に供給した。この２番目の装置には、単一の６０
メツシユの篩（目開き０．０２３Ｇすなわち０．００９
２インチ）を備え付けた。６０メツシユの篩に保持され
た生成物の画分を、脱水すケリー（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ
−Ｋｅｌｌｅｙ）の０．１５ｍ３（５ｆｔ’）　Ｖ形混
合機で、圧縮した材料と食品用銘柄の無水ピロリン酸塩
粉末とを混合することによりこの段階で行なった。均一
混合物を保証するため、混合は２０分間行なった。

脱水は、例１に記載したように行なった。材料の温度が
上昇して急速な脱水反応が起こり、そしておよそ８０〜
１００℃で水分が蒸気として逃散した。

１５０℃に至るまで加熱を続けた。乾燥工程は完了する
までおよそ６０分かかった。生成物は、ステンレス鋼の
密閉容器中で自然冷却した。

生成物は、白色の、十分に流動すると思われる粒体であ
ることが認められた。これのｐＨを、２０パーセントの
水性スラリーについて測定した。生成物の表面積は、約
１３．１ｍ／ｇであった。これの強熱減量を、８００℃
の炉内で２０分間その生成物を加熱して測定した。また
生成物は、１１１０−ＴＡＰ試験試験篩機動機Ｏ−ＴＡ
Ｐ　Ｔｅｓｔｉｎｇ　５ｉｅｖｅ　５ｈａｋｅｒ）モデ
ルＢで１０分間分級した。錠剤は、例１と同じく調製し
た。下記第３表に結果を報告する。

錠剤は、例１に述べた手順に従って前記生成物から作り
、そして第４表に示す結果を得た。

大部分の粒度が２５μｍ未満の米国薬局方／ＦＣＣ等級
の粉砕したリン酸一水素カルシウム二水塩を、１００部
につき０．７５部のピロリン酸塩の安定剤を使用したこ
と、及びある実験においては乾燥前ではあるが圧縮後に
ピロリン酸塩を加えたことを除き、例２の手順に従って
処理した。

初めの粒度が小さいため、これらの実験はうまくいかな
かった。

以下余白 夕り−１ ストウファーケミカルカンパニーにより製造すれ、商標
ＤＩ−ＴＡＢのもとに市販される、１００メツシユでは
約６４．４パーセントが保持され、３１．９パーセント
が１００メツシユを通過して２００メツシユで保持され
、且つ、１パ一セント未満が３２５メツシユを通過する
粒度の未粉砕のリン酸一水素カルシウム二水塩を、熱対
流炉内で脱水した。

３．２ｋｇ（７ポンド）のリン酸一水素カルシウム二水
塩を入れた２個のアルミニウムトレーを炉内に置き、そ
して加熱して脱水を果した。加熱は、強熱減量を２４〜
２６パーセントから８〜９パーセントに低下させるのに
十分な時間続けた。

生成物に対し３つの品質管理試験、すなわち、粒度分布
、８００℃における強熱減量、及び２０％固形分のスラ
リーについてのｐｉ（の試験を行なった。

実験２の生成物の表面積は、約１４．４ｍ／ｇであった
。第５表及び第６表に示す結果が得られた。

以下余白 第　　５　　表 第６表 錠剤は、先の例に記載した配合物並びに圧縮装置を使用
して調製した。第７表に示す結果が得られた。

以下７余白 第　　７　　表 ＤＩ−ＴＡＢとして例４に記載した型式のリン酸一水素
カルシウム二水塩を、例２で述べた装置と脱水手順とを
用いて脱水した。

生成物に対して３つの品質管理試験、すなわち、粒度分
布、８００℃での強熱減量、及び２０パ一セント固形分
のスラリーについてのｐＨの試験を行なった。実験２の
生成物の表面積は、約１１．６ｍ／ｇであった。第８表
及び第９表に示す結果が得られた。

以下余白 第８表 第９表 錠剤は、先の例で述べた配合物及び圧縮装置を使用して
調製した。第１０表に示す結果が得られた。

以下余白 第１０表 第９表に示した粒度分布を有するリン酸一水素カルシウ
ム二水塩を、連続式回転ターボトレー乾燥機により、供
給速度６８．５ｋｇ／ｈ、上部空気温度１９０℃及び下
部空気温度２００℃で、８００　”Ｃにおける強熱？ｊ
Ｉｉ量が８．１パーセントに低下するまで１時間加熱し
た。網目寸法に関する初期及び最終の粒度分布を、次の
第１１表に示す。

以下余白 第１１表 錠剤は、例１に述べた２殻式■形混合機に無水リン酸一
水素カルシウム（９７パーセント）と２パーセントのＡ
ｃ　−Ｄｉ　−３ｏｌクロスカルメロースナトリウム（
ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ　ｓｏｄｉｕｍ）崩壊剤
とを入れて調製した。増強棒を使わずに２００分間混後
、１パーセントのステアリン酸マグネシウムの滑沢剤を
加え、そして更に５分間混合物を混ぜ合わせた。

例１に示した手順に従って錠剤を調製し、第１２表に示
す結果を得た。

第１２表 平均の重量変動係数が０．５未満の有効な錠剤が調製さ
れた。これらの試料についての平均の厚さ変動係数は、
その係数について好ましい範囲の１、０未満であった。

ＤＩ−ＴＡＢを使用して比較実験の錠剤を一組調製して
、第１３表に示す結果を得た。

以下ぷ白 第１３表 これらの試料についての平均の厚さ変動係数は、１未満
（許容基準）であった。

炭−ユ 例６の方法を、供給速度を１８．５ｋｇ／　ｈ　（４０
，８Ｎ　ｂ／ｈ）、滞留時間を２．５時間、上部空気温
度を１７５℃及び下部空気温度を１８０℃として反復し
た。生成物の粒度分布は、第１４表に示すとおりであっ
た。

以下ぷ白 第１４表 例６の手順に従ってこの材料で調製した錠剤は、次の結
果を示した。

経度）、ということが理解できる。無水リン酸一水素カ
ルシウムの摩耗度は、その元となる実験４に示した未粉
砕のリン酸一水素カルシウム二水塩のそれのほぼ２分の
１である。

この中で使用した篩の目開き及び粒度は、米国規格の篩
系列に基づき、メツシュは、下記粒度に等しい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、直接圧縮式の錠剤化をするのに十分な粒度及び５ｍ
   ＾２／ｇより大きい表面積を有する、粒状の無水リン酸
   一水素カルシウム。 ２、粒子の少なくとも９０パーセントが４４μｍより大
   きい、特許請求の範囲第１項記載の無水リン酸一水素カ
   ルシウム。 ３、粒子が４４μｍよりも大きい、特許請求の範囲第１
   項記載の無水リン酸一水素カルシウム。 ４、粒度が４４μｍから８４０μｍの範囲内である、特
   許請求の範囲第１項記載の無水リン酸一水素カルシウム
   。 ５、表面積が７ｍ＾２／ｇより大きい、特許請求の範囲
   第１項記載の無水リン酸一水素カルシウム。 ６、表面積が９ｍ＾２／ｇより大きい、特許請求の範囲
   第１項記載の無水リン酸一水素カルシウム。 ７、直接圧縮できる無水リン酸一水素カルシウムを調製
   する方法であって、直接圧縮式の錠剤化をするのに十分
   であり、そして、塊を形成することなく且つ大部分の粒
   体を破砕することなく粒体を脱水させるのに十分大きな
   粒度のリン酸一水素カルシウム二水塩の粒体を脱水する
   こと、且つ、前記粒体が無水リン酸一水素カルシウムを
   生ずるのに十分な量の脱水を行なうことを含む調製方法
   。 ８、前記粒体が圧縮により作られる、特許請求の範囲第
   ７項記載の調製方法。 ９、前記二水塩を乾式圧縮し、続いて該圧縮二水塩を粒
   体の粒度にさせることにより前記粒体を作る、特許請求
   の範囲第７項記載の調製方法。 １０、リン酸一水素カルシウム二水塩の前記粒体が、前
   記リン酸一水素カルシウム二水塩を製造する工程から、
   粉砕をせず、粒子を分級して得られたものである、特許
   請求の範囲第７項記載の調製方法。 １１、リン酸一水素カルシウム二水塩の前記粒体の少な
   くとも９０パーセントが４４μｍより大きい、特許請求
   の範囲第７項記載の調製方法。 １２、リン酸一水素カルシウム二水塩の前記粒体が４４
   μｍより大きい、特許請求の範囲第７項記載の調製方法
   。 １３、リン酸一水素カルシウム二水塩の前記粒体の少な
   くとも８０パーセントが７４μｍより大きい、特許請求
   の範囲第７項記載の調製方法。 １４、リン酸一水素カルシウム二水塩の前記粒体の粒度
   が４４μｍから８４０μｍの範囲である、特許請求の範
   囲第７項記載の調製方法。 １５、前記粒体の強熱減量を１１重量パーセント未満に
   低下させるのに十分なその粒体の脱水をする、特許請求
   の範囲第７項記載の調製方法。 １６、強熱減量を８．５重量パーセントから６．６重量
   パーセントの範囲内の量に低下させるのに十分な前記粒
   体の脱水をする、特許請求の範囲第７項記載の調製方法
   。 １７、ｐＨ調整剤を加えることを更に含む、特許請求の
   範囲第７項記載の調製方法。 １８、前記無水リン酸一水素カルシウムの表面積が５ｍ
   ＾２／ｇより大きい、特許請求の範囲第７項記載の調製
   方法。 １９、前記無水リン酸一水素カルシウムの表面積が７ｍ
   ＾２／ｇより大きい、特許請求の範囲第７項記載の調製
   方法。 ２０、前記無水リン酸一水素カルシウムの表面積が９ｍ
   ＾２／ｇより大きい、特許請求の範囲第７項記載の調製
   方法。 ２１、前記調整剤がピロリン酸四ナトリウムである、特
   許請求の範囲第１７項記載の調製方法。 ２２、圧縮を行なうより前に前記調整剤をリン酸一水素
   カルシウム二水塩に加える、特許請求の範囲第２１項記
   載の調製方法。 ２３、直接圧縮により錠剤もしくは乾燥カプセルを調製
   する方法であって、直接圧縮式の錠剤化をするのに十分
   な粒度及び５ｍ＾２／ｇより大きい表面積を有する粒状
   の無水リン酸一水素カルシウムを、直接圧縮して錠剤の
   形にすることを含む調製方法。 ２４、直接圧縮により錠剤もしくは乾燥カプセルを調製
   する方法であって、直接圧縮式の錠剤化をするのに十分
   であり、塊を形成せず且つ大部分の粒体を破砕せずに粒
   体を脱水させるのに十分大きな粒度のリン酸一水素カル
   シウム二水塩の粒体を脱水すること、且つ、前記粒体が
   無水リン酸一水素カルシウムを生ずるのに十分な量の脱
   水を行なうことを含む、直接圧縮可能な無水リン酸一水
   素カルシウムの調製方法によって作られた無水リン酸一
   水素カルシウムを、直接圧縮して錠剤の形にすることを
   含む調製方法。 ２５、前記二水塩を乾式圧縮し、続いて該圧縮二水塩を
   粒体の粒度にさせることにより前記粒体を作る、特許請
   求の範囲第２４項記載の調製方法。 ２６、リン酸一水素カルシウム二水塩の前記粒体が、前
   記リン酸一水素カルシウム二水塩を製造する工程から、
   粉砕をせず、粒子を分級して得られたものである、特許
   請求の範囲第２４項記載の調製方法。