CN107595798B - 一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法。本发明的琥珀酸普芦卡必利片剂含有琥珀酸普芦卡必利、微晶纤维素、昆布氨酸、海藻糖等，本发明还公开了一种上述琥珀酸普芦卡必利片剂的制备方法。采用本发明的琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法，可以使琥珀酸普芦卡必利片剂稳定性更好，生物利用度高、毒性低、使用更灵活，且产品质量可达到均一、稳定，质量可控，并且生产工艺简单，生产成本低，适合产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法。
背景技术
随着人们饮食结构的改变以及心理和社会因素等多方面的影响，便秘已成为影响现代人生活质量的重要因素之一。我国北京、西安等地区的流行病学调查显示慢性便秘发病率在6.1％-9.2％，美国的项调查显示20％的健康人群受到便秘的困扰，而且便秘也与结肠癌、心、脑血管病以及老年性痴呆等发生有关。因此，近年来，对慢性便秘的研究有很重大的进展。
慢性便秘是一类常见而且可能严重影响人类生活质量的疾病，其中功能性疾病引起的慢性便秘约占57.1％。与慢性便秘有关的功能性胃肠疾病(func—tionalgastrointestinal disease，FGIDs)包括功能性便秘、功能性排便障碍及便秘型肠易激症(IBS.C)。流行病学调查资料显示在北美洲符合罗马Ⅱ功能性便秘诊断标准的患者达6300万人。我国北京地区18—70岁人群随机分层调查慢性便秘患病率为6.07％，部分地区60岁以上人群慢性便秘患病率为7.3％-20.39％。因此，提高对功能性便秘的认知和诊治水平对改善患者生活质量有十分重要的意义。
普芦卡必利(Prucalopride Succinate)是一种二氢苯并呋喃甲酰胺类化合物，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐，主成分结构式：
主成分分子式：C18H26ClN3O3·C4H6O4，主成分分子量：485.96。为选择性、高亲和力的五羟色胺(5-HT4)受体激动剂，具有促肠动力活性。体内外研究结果显示，普芦卡必利可通过5-HT4受体激活作用来增加胃肠道中蠕动反射和推进运动模式，主要用于治疗各种便秘及手术后胃肠道蠕动无力和假性梗阻。其治疗慢性便秘具有很好的疗效，能有效改善患者症状、恢复肠道正常动力，且已有大量循证医学证据显示，普芦卡必利的安全性和耐受性良好。
另一方面，稳定性的好坏对琥珀酸普芦卡必利片疗效的发挥具有重要的影响，目前公开的琥珀酸普芦卡必利片的稳定性相对较弱。例如，中国专利申请CN201410654611中公开了一种不含二氧化硅的琥珀酸普芦卡必利药物组合物，该化合物可以有效缓解慢性便秘但稳定性较低，因此提高其稳定性一直是本领域人员追求的目标。
发明内容
鉴于现有琥珀酸普芦卡必利片剂的稳定性相对较低，本发明的一个目的是改善其稳定性。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：
一个方面，本发明提供了一种琥珀酸普芦卡必利片剂，其特征在于：包括：琥珀酸普芦卡必利、填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和包衣粉。
进一步地，所述的琥珀酸普芦卡必利片剂还包括助剂：所述的助剂选自交联聚维酮、昆布氨酸、海藻糖和羟丙纤维素中的一种或多种。
更进一步地，所述的助剂选自昆布氨酸、海藻糖和羟丙纤维素中的一种或多种。
再进一步地，所述的助剂选自昆布氨酸和海藻糖中的一种或多种。
又进一步地，所述的助剂为昆布氨酸和海藻糖。
上述琥珀酸普芦卡必利片剂中，所述的填充剂选自乳糖或甘露醇中的一种或几种。
上述琥珀酸普芦卡必利片剂中，所述的粘合剂选自微晶纤维素、聚维酮、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇和水中的一种或几种。
上述琥珀酸普芦卡必利片剂中，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠和/或微晶纤维素。
上述琥珀酸普芦卡必利片剂中，所述的助流剂为二氧化硅。
上述琥珀酸普芦卡必利片剂中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000中的一种或几种。
上述琥珀酸普芦卡必利片剂中，所述的包衣粉选自胃溶型薄膜包衣预混剂，所述的胃溶型薄膜包衣预混剂可以为欧巴代。
具体地，上述原料在本发明提供的琥珀酸普芦卡必利片剂中的用量为：按照重量份计：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1份，填充剂70-160份，粘合剂10-35份，崩解剂10-30份，助流剂1-2份，润滑剂0.2-1份，包衣粉3-9份，昆布氨酸12-37份，海藻糖24-30份。
优选的，上述原料在本发明提供的琥珀酸普芦卡必利片剂中的用量为：按照重量份计：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1份，填充剂80-170份，粘合剂15-30份，崩解剂15-30份，助流剂1-1.8份，润滑剂0.4-0.8份，包衣粉4-8份，昆布氨酸15-30份，海藻糖25-29份。
更优选的，上述原料在本发明提供的琥珀酸普芦卡必利片剂中的用量为：按照重量份计：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1份，填充剂90-150份，粘合剂20-25份，崩解剂20-28份，助流剂1-1.4份，润滑剂0.5-0.7份，包衣粉5-7份，昆布氨酸18-25份，海藻糖22-25份。
上述用量仅是分别列举各个原料的用量，而并非指上述列举了用量的原料均被包括于同一个琥珀酸普芦卡必利片剂实施方案中。
在一个实施方案中，所述的琥珀酸普芦卡必利片剂包括琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1份、填充剂70-160份、粘合剂10-35份、崩解剂10-30份、助流剂1-2份、润滑剂0.2-1份和包衣粉3-9份；还包括昆布氨酸12-37份和海藻糖24-30份。
具体地，所述的琥珀酸普芦卡必利片剂包括琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1份、乳糖90-150份、微晶纤维素15-30份、二氧化硅1-1.4份、硬脂酸镁0.5-0.7份和欧巴代3-9份，该琥珀酸普芦卡必利片剂还包括昆布氨酸12-37份和海藻糖24-30份。
在另一个实施方案中，所述的琥珀酸普芦卡必利片剂包括琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1份、填充剂70份、粘合剂15份、崩解剂16份、助流剂1份、润滑剂0.5份、包衣粉3份、昆布氨酸15份和海藻糖24份。
在又一个实施方案中，所述的琥珀酸普芦卡必利片剂包括琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1份、填充剂160份、粘合剂35份、崩解剂30份、助流剂2份、润滑剂1份、包衣粉9份、昆布氨酸37份和海藻糖30份。
另一个方面，本发明还提供了上述琥珀酸普芦卡必利片剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将琥珀酸普芦卡必利粉碎过筛，获得粉末A；将填充剂过筛，获得粉末B；
(2)将粘合剂、步骤(1)得到的粉末A和粉末B置于湿法混合制粒机中混合均匀，得到物料A；
(3)将助剂、助流剂、润滑剂和步骤(3)获得的混合物料A置于总混机中进行总混，得到物料B；
(4)将物料B进行压片后，采用包衣粉包衣，包装，即得。
其中，所述的步骤(1)将琥珀酸普芦卡必利片粉碎过筛，筛孔为80-100目。
其中，所述的步骤(1)将填充剂过筛，筛孔为80-100目。
其中，所述的步骤(2)混合的参数为：搅拌速度为150r/min，混合时间18min。
其中，所述的步骤(3)混合的参数为：搅拌速度为1200r/min，混合时间8min。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)本发明提供的琥珀酸普芦卡必利片剂稳定性更好，适合产业化生产，产品质量可达到均一、稳定，质量可控；
(2)本发明生产工艺简单，生产成本低；
(3)本发明提供的琥珀酸普芦卡必利片剂相对于现有琥珀酸普芦卡必利制剂更加适用于治疗成年女性患者中通过轻泻剂难以充分缓解的慢性便秘症状；
(4)本发明提供的琥珀酸普芦卡必利片剂相对于现有琥珀酸普芦卡必利制剂具有更灵活的服药时间，可在一天中任何时间服用，餐前餐后均可；
(5)本发明提供的琥珀酸普芦卡必利片剂相对于现有琥珀酸普芦卡必利制剂具有更高的生物利用度，绝对口服生物利用度能够高达96％；且同时摄入食物不影本品的口服生物利用度；
(6)本发明提供的琥珀酸普芦卡必利片剂相对于现有琥珀酸普芦卡必利制剂具有更低的药物毒性。
实施方式
通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
本发明提供的琥珀酸普芦卡必利片剂中的琥珀酸普芦卡必利的重量份均是以普芦卡必利计。
实施例1一种琥珀酸普芦卡必利片剂片剂及其制备方法
配方：按重量：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1份，乳糖70份，微晶纤维素10份，羧甲基淀粉钠10份，二氧化硅1份，硬脂酸镁0.2份，欧巴代3份，昆布氨酸12份，海藻糖24份。制备方法：
(1)将配方用量的琥珀酸普芦卡必利粉碎过80目筛，获得粉末A；将配方用量的乳糖过80目筛，获得粉末B；
(2)将配方用量的微晶纤维素、步骤(1)获得的粉末A和粉末B置于湿法混合制粒机中，调节搅拌速度为150r/min，混合18min，得到物料A；
(3)将羧甲基淀粉钠、昆布氨酸、海藻糖和步骤(3)获得的混合物料A置于总混机中，设定总混机转速1200转/分，混合8分钟，得到物料B；
(4)将物料B进行压片，压片过程中每15分钟检查一次片重差异，并随时检查半成品的外观质量；
(5)称取配方用量的欧巴代，加入纯化水，不断搅拌、溶胀，过筛，配制成固含量约为12.5％的包衣液，将步骤(4)获得的压片筛去细粉后置于包衣锅内，控制进风温度55-60℃，物料温度40-45℃，开始包衣；待包衣增重3％～5％时，停止包衣，降低主机转速干燥30min后，放冷，取出后，包装、即得。
实施例2一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法
配方：按重量：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1份，甘露醇100份，聚维酮15份，羧甲基淀粉钠15份，二氧化硅1.1份，滑石粉0.55份，欧巴代4份，昆布氨酸15份，海藻糖25份。
制备方法：和实施例1的区别在于：原料不同、步骤(5)中的进风温度为55℃，物料温度40℃；其余同实施例1。
实施例3一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法
配方：按重量：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1份，乳糖110份，蔗糖18份，羧甲基淀粉钠20份，二氧化硅1.2份，微粉硅胶0.6份，欧巴代5份，昆布氨酸18份，海藻糖26份。
制备方法：和实施例1的区别在于：原料不同、步骤(5)中的进风温度为.60℃，物料温度45℃；其余同实施例1。
实施例4一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法
配方：按重量：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1份，乳糖130份，羧甲基纤维素钠23份，羧甲基淀粉钠24份，二氧化硅1.3份，聚乙二醇-4000 0.65份，欧巴代5.5份，昆布氨酸25份，海藻糖26份。
制备方法：和实施例1的区别在于：原料不同、步骤(5)中的进风温度为.60℃，物料温度45℃；其余同实施例1。
实施例5一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法
配方：按重量：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1份、甘露醇150份，甲基纤维素30份，羧甲基淀粉钠28份，二氧化硅1.5份，硬脂酸镁0.8份，欧巴代7份，昆布氨酸30份，海藻糖28份。
制备方法：和实施例1的区别在于：原料不同、步骤(5)中的进风温度为.55℃，物料温度40℃；其余同实施例1。
实施例6一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法
配方：按重量：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1份，乳糖160份，微晶纤维素35份，羧甲基纤维素钠30份，二氧化硅2份，滑石粉1份，欧巴代9份，昆布氨酸37份，海藻糖30份。制备方法：和实施例1的区别在于：原料不同、步骤(5)中的进风温度为.55℃，物料温度40℃；其余同实施例1。
实施例7一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法
配方：按重量：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1份、乳糖120份、微晶纤维素20份、二氧化硅1.2份、硬脂酸镁0.6份、昆布氨酸20份、海藻糖23份和欧巴代6份。
制备方法：和实施例1的区别在于：原料不同、步骤(5)中的进风温度为.55℃，物料温度40℃；其余同实施例1。
实施例8一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法
配方：按重量：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1份、乳糖120份、羧甲基纤维素钠10份、微晶纤维素10份、二氧化硅1.2份、硬脂酸镁0.6份、昆布氨酸20份、海藻糖23份和欧巴代6份。
制备方法：同实施例7。
实施例9一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法
配方：按重量：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1份、乳糖120份、微晶纤维素10份、羧甲基淀粉钠10份、二氧化硅1.2份、硬脂酸镁0.6份、昆布氨酸20份、海藻糖23份和欧巴代6份。
制备方法：同实施例7。
实施例10一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法
配方：同实施例7。
制备方法：和实施例7的区别在于：步骤(1)中两种原料过筛的筛孔均为90目；其余同实施例7。
对比例1一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法
配方：和实施例7的唯一区别在于不包括海藻糖。
制备方法：除原料外同实施例7。
对比例2一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法
配方：和实施例7的唯一区别在于不包括昆布氨酸。制备方法：除原料外同实施例7。
对比例3一种琥珀酸普芦卡必利片剂及其制备方法
配方：和实施例7的唯一区别在于不包括海藻糖和昆布氨酸。制备方法：除原料外同实施例7。
对比试验
一、稳定性试验
1.样品有关物质稳定性实验
对本发明研制的琥珀酸普芦卡必利片的中试样品与对比例中试样品有关物质进行数据稳定性试验统计分析。目前已完成中试三批样品的加速6个月和长期6个月稳定性试验考察，后续稳定性试验考察还在进行中，具体结果如下表所示。
中试样品有关物质稳定性数据汇总
结合以上稳定性试验数据，对本发明研制的琥珀酸普芦卡必利片的中试样品与对比例中试样品有关物质进行数据稳定性试验统计分析可知本发明制备的样品在放置期间有关杂质物质并没有很大变化，但对比例中杂质含量大幅增加。确定本发明样品的有关物质限度为：单个杂质限度≤0.2％，总杂质限度≤1.0％。
2.溶出度稳定性实验
对本发明研制的琥珀酸普芦卡必利片的中试样品与对比例中试样品的溶出度进行数据稳定性试验统计分析。目前已完成中试三批样品的加速6个月和长期6个月稳定性试验考察，后续稳定性试验考察还在进行中，具体结果如下表所示。
中试样品溶出度稳定性数据汇总
对本发明研制的琥珀酸普芦卡必利片的中试样品与对比例中试样品的溶出度稳定性进行试验统计分析在加速和长期稳定性留样过程中，本发明样品溶出度明显高于对比样品，参照珀酸普芦卡必利片进口药品注册标准(JX20120179)，确定本品的溶出度限度为标示量的85％。
3.含量稳定性实验
对本发明研制的琥珀酸普芦卡必利片的中试样品与对比例样品的含量进行数据稳定性试验统计分析。目前已完成中试三批样品的加速6个月和长期6个月稳定性试验考察，后续稳定性试验考察还在进行中，具体结果如下表所示。
中试样品含量稳定性数据汇总
对本发明研制的琥珀酸普芦卡必利片的中试样品与对比例样品的含量进行数据稳定性试验统计分析，可知本发明样品在加速和长期稳定性留样过程中，本品的含量无明显变化，而对比例中样品药物含量发生明显变化低于标示量范围，参照珀酸普芦卡必利片进口药品注册标准(JX20120179)，确定本品的含量限度为按普芦卡必利(C18H26ClN3O3)计算，应为标示量的90.0％-110.0％。
二、生物利用度试验
考察本发明实施例1-10以及对比例1-3的绝对口服生物利用度，结果如下表：
三、毒性试验
1、体外试验表明：本发明提供的琥珀酸普芦卡必利片剂的小鼠淋巴瘤细胞试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验、体内UDS试验和体内转基因Big Blue试验结果均为阴性。
2、动物试验表明：本发明提供的琥珀酸普芦卡必利片剂对大鼠经口给药剂量高达20mg/kg时，生育力与早期胚胎毒性试验及围产期毒性试验中未见明显不良反应；大鼠和兔经口给予80mg/kg，未见致畸作用或其他胚胎毒性。
3、本发明提供的琥珀酸普芦卡必利片剂对小鼠与大鼠普芦卡必利两年致癌性试验中，小鼠剂量高达80mg/kg/天，大鼠剂量高达40(雌性)和80(雄性)mg/kg/天。小鼠在剂量为80mg/kg/天(以AUC计，暴露量约为人最大临床推荐日剂量时暴露量(MRHD)的200倍)，可见乳腺腺癌发生率增加；无影响剂量为20mg/kg/天(以AUC计约为MRHD的27倍)。大鼠试验中，高剂量(以AUC计约为MRHD的45倍)时可见良性腺性嗜铬细胞瘤、垂体腺瘤、胰腺腺瘤、肝细胞腺瘤(中及高剂量)以及甲状腺滤泡瘤发生率增加；无影响剂量为5mg/kg/天(以AUC计约为MRHD的7倍)。
机制性研究显示，普芦卡必利高浓度下D2受体拮抗作用可引起高催乳素血症，这可能是造成小鼠和大鼠中的乳腺、垂体、胰腺和肾上腺肿瘤发生率增加的原因。高剂量下普芦卡必利及其大鼠特异性代谢具有肝酶诱导作用，可能是造成大鼠肝脏和甲状腺肿瘤发生率增加的原因。由于临床研究中没有观察到血浆催乳素水平增加，且普芦卡必利在人体中的代谢与大鼠差异极大，因此这些肿瘤的发现被认为临床相关性较低。
Claims (4)
1.一种琥珀酸普芦卡必利片剂，其特征在于：包括：琥珀酸普芦卡必利、填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、包衣粉、昆布氨酸和海藻糖；
所述的填充剂为乳糖；
所述的粘合剂为微晶纤维素；
所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠和/或微晶纤维素；
所述的助流剂为二氧化硅；
所述的润滑剂选自硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利片剂，其特征在于：包括：琥珀酸普芦卡必利 以普芦卡必利计 1份、填充剂70-160份、粘合剂10-35份、崩解剂10-30份、助流剂1-2份、润滑剂0.2-1份和包衣粉3-9份；还包括昆布氨酸12-37份和海藻糖24-30份。
3.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利片剂，其特征在于：包括：琥珀酸普芦卡必利 以普芦卡必利计 1份、乳糖90-150份、微晶纤维素15-30份、二氧化硅1-1.4份、硬脂酸镁0.5-0.7份和欧巴代3-9份，还包括昆布氨酸12-37份和海藻糖24-30份。
4.权利要求1-3任一项所述的琥珀酸普芦卡必利片剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将琥珀酸普芦卡必利粉碎过筛，获得粉末A；将填充剂过筛，获得粉末B；
（2）将粘合剂、步骤（1）得到的粉末A和粉末B置于湿法混合制粒机中混合均匀，得到物料A；
（3）将助剂、助流剂、润滑剂和步骤（2）获得的混合物料A置于总混机中进行总混，得到物料B。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
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| Publication number | Publication date |
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