CN104069080A - 一种琥珀酸普芦卡必利片剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种琥珀酸普芦卡必利片剂组合物及其制备方法。本发明的琥珀酸普芦卡必利片含有琥珀酸普芦卡必利、甘露醇、交联聚维酮等，具有不产生美拉德反应、可采用湿法制粒、稳定性高等优点。

Description

一种琥珀酸普芦卡必利片剂组合物
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种琥珀酸普芦卡必利口服固体制剂。
背景技术
慢性便秘已成为全球性的慢性公共健康问便题秘，尤在女性、老年人中常见，不仅严重影响患者的生活质量，还可能诱发其他严重疾病，如肛门直肠疾患、粪性溃疡和肝性脑病等，并增加心血管事件发生风险，危险不容忽视。慢性便秘的治疗通常使用较多的是轻泻剂，但是轻泻剂不能有效改善便秘的症状，2008年一项研究显示，虽然16％～40％的便秘患者使用轻泻剂，但症状依然存在，与未使用轻泻剂的患者相比没有显著差别。2007年一项基于网络的调查显示，有47％的患者对轻泻剂不完全满意，其中82％由于疗效不佳，16％由于安全性。轻泻剂治疗不能满足慢性便秘者的治疗需要。
琥珀酸普芦卡必利(Prucalopride Succinate)为苯丙咪唑类药物，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐，其是特异性S-HT4受体完全激动剂，具有较高的选择性和特异性5-HT4受体激动作用，能增加胆碱能神经递质的释放，刺激肠蠕动反射，增强结肠收缩和近端结肠传输，能有效地缓解便秘病人的症状，主要用于治疗各种便秘及手术后胃肠道蠕动无力和假性梗阻。其治疗慢性便秘具有很好的疗效，能有效改善患者症状、恢复肠道正常动力，且已有大量循证医学证据显示，普芦卡必利的安全性和耐受性良好。
琥珀酸普芦卡必利的分子结构中含有氨基，现有的琥珀酸普芦卡必利片(力洛，JanssenPharmaceutica N.V.公司)辅料中有乳糖，而氨基与还原糖类物质能产生美拉德反应，该反应在常温下(20～25℃)下即可进行，水分存在时反应加速，该反应可产生有毒物质，不利于身体健康。(详见美拉德反应-百度百科)
另外，稳定性的优劣对琥珀酸普芦卡必利片的疗效发挥及用药安全性具有重要影响，提高琥珀酸普芦卡必利片的稳定性是本领域技术人员不懈追求的目标。
发明内容
通过处方优化，本发明提供了一种琥珀酸普芦卡必利片剂组合物。
一方面，本发明提供了一种琥珀酸普芦卡必利片，包括：琥珀酸普芦卡必利、甘露醇、交联聚维酮、润滑剂和粘合剂。
另一方面，本发明提供了一种琥珀酸普芦卡必利片，每片的组份及含量如下：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)0.5-4mg，甘露醇50-400mg，交联聚维酮10-50mg，润滑剂1-4mg和粘合剂1-8mg。
其中，所述琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)的用量优选0.5-2mg，更优选1mg。
其中，所述甘露醇的用量优选50-200mg，更优选100mg。
其中，所述交联聚维酮的用量优选10-40mg，更优选20mg。
其中，所述甘露醇与交联聚维酮的重量比优选5:1。
其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉之一或其混合物，优选硬脂酸镁；优选的用量为1-3mg，更优选2mg。
其中，所述粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素之一或其混合物，优选羟丙纤维素，所述粘合剂的用量优选1-4mg，更优选3mg。
再一方面，作为优选方案，本发明上文所述的琥珀酸普芦卡必利片还可以加入助流剂，所述助流剂优选二氧化硅，用量为10-30mg，优选20-30mg，更优选20mg。
对于本发明提供的上述琥珀酸普芦卡必利片剂组合物，更为具体地，本发明涉及如下琥珀酸普芦卡必利片剂组合物：
(1)一种琥珀酸普芦卡必利片，每片的组份及含量如下：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)0.5mg，甘露醇50mg，交联聚维酮10mg，滑石粉1mg和聚维酮1mg。
(2)一种琥珀酸普芦卡必利片，每片的组份及含量如下：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1mg，甘露醇100mg，交联聚维酮20mg，硬脂酸镁2mg、羟丙纤维素3mg和二氧化硅20mg。
(3)一种琥珀酸普芦卡必利片，每片的组份及含量如下：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)2mg，甘露醇200mg，交联聚维酮40mg，聚乙二醇3mg、羟丙甲纤维素4mg和二氧化硅30mg。
具体地，本发明提供了如下技术方案：
1)一种琥珀酸普芦卡必利片，包括：琥珀酸普芦卡必利、甘露醇、交联聚维酮、润滑剂和粘合剂。
2)根据项1)所述的琥珀酸普芦卡必利片，每片的组份及含量如下：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)0.5-4mg，甘露醇50-400mg，交联聚维酮10-50mg，润滑剂1-4mg以及粘合剂1-8mg。其中，润滑剂优选1-3mg，粘合剂优选1-4mg。
3)根据项2)所述的琥珀酸普芦卡必利片，其中，所述琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)的含量为0.5-2mg，甘露醇50-200mg，交联聚维酮10-40mg。
4)根据项2)所述的琥珀酸普芦卡必利片，其中，所述甘露醇与交联聚维酮的重量比为5:1。
5)根据项2)所述的琥珀酸普芦卡必利片，其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉之一或其混合物，优选硬脂酸镁。
6)根据项2)所述的琥珀酸普芦卡必利片，其中，所述粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素等之一或其混合物，优选羟丙纤维素。
7)一种琥珀酸普芦卡必利片，每片的组份及含量如下：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)0.5-4mg，甘露醇50-400mg，交联聚维酮10-50mg，润滑剂1-4mg和粘合剂1-8mg；还含有二氧化硅10-30mg，优选20-30mg。
8)一种琥珀酸普芦卡必利片，每片的组份及含量如下：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)0.5mg，甘露醇50mg，交联聚维酮10mg，滑石粉1mg和聚维酮1mg。
9)一种琥珀酸普芦卡必利片，每片的组份及含量如下：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1mg，甘露醇100mg，交联聚维酮20mg，硬脂酸镁2mg、羟丙纤维素3mg和二氧化硅20mg。
10)一种琥珀酸普芦卡必利片，每片的组份及含量如下：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)2mg，甘露醇200mg，交联聚维酮40mg，聚乙二醇3mg、羟丙甲纤维素4mg和二氧化硅30mg。
另外，本发明提供了所述琥珀酸普芦卡必利片的制备方法：将琥珀酸普芦卡必利、甘露醇、交联聚维酮、粘合剂混匀，加纯水制软材，过14-20目筛制粒，50-80℃干燥，整粒，加入润滑剂(或润滑剂和助流剂)，混匀，压片。
本发明的有益效果在于：
1)该琥珀酸普芦卡必利片处方合理，不含还原糖类物质，不会产生美拉德反应；
2)本发明的琥珀酸普芦卡必利片可以采用湿法制粒压片，含量均匀，质量更好，用药安全性更高，适合工业化生产。
本发明琥珀酸普芦卡必利片的给药剂量可以根据临床医生的判断而定，例如，日剂量可以是1～2mg。
具体实施方式
本发明的如下具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。
实施例1～6琥珀酸普芦卡必利片
处方(单位：g)：
注：实施例1-3中，甘露醇与交联聚维酮的重量比为5:1。
制备工艺：
分别按实施例1-6处方，将琥珀酸普芦卡必利、甘露醇、交联聚维酮、粘合剂混匀，加纯水制软材，过14-20目筛制粒，50-80℃干燥，整粒，加入润滑剂(或润滑剂和助流剂)，混匀，压片。
实施例7琥珀酸普芦卡必利片稳定性实验
利用实施例1-6制备的本发明的琥珀酸普芦卡必利片和市售产品“力洛”，进行长期稳定性实验(25℃，60％RH)，按下面检查方法，测定有关物质。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基键合硅胶为填充剂；以含0.2％二乙胺的25mmol/L的乙酸铵水溶液为流动相A；以乙腈-异丙醇(80:20)为流动相B；按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为275nm，流速为1.0ml/min；柱温为35℃。理论塔板数按琥珀酸普芦卡必利峰计应不低于5000。
测定法取实施例1-6制备的样品适量，研细，精密称定，用乙腈-水(1:1)制成每1ml中含0.8mg的溶液，过滤，取续滤液适量作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，至100ml量瓶中，用乙腈-水(1:1)稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml，至10ml量瓶中，用乙腈-水(1:1)稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％-20％。再精密量取供试品溶液、对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰(小于0.005％的杂质峰不计)，各杂质峰面积之和与对照溶液主峰面积(0.1％)比较，即得。
有关物质(％)检测结果如下表：
由上表可知，在为期2年的考察期内，与市售产品相比，本发明的琥珀酸普芦卡必利片(实施例1-6)不但处方简单，不含可引起美拉德反应的乳糖，而且具有有关物质含量低、稳定性高的优点。例如，本发明琥珀酸普芦卡必利片(实施例1-6)的有关物质含量低明显低于市售产品，质量更稳定，用药安全性更高；预料不到的是，甘露醇与交联聚维酮的重量比为5:1时(实施例1-3)，本发明琥珀酸普芦卡必利片的稳定性更高，不仅明显优于市售产品，而且也明显优于本发明的其它实施例(实施例4-6)。

Claims (10)

1.一种琥珀酸普芦卡必利片，包括：琥珀酸普芦卡必利、甘露醇、交联聚维酮、润滑剂和粘合剂。
2.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利片，每片的组份及含量如下：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)0.5-4mg，甘露醇50-400mg，交联聚维酮10-50mg，润滑剂1-4mg(优选1-3mg)和粘合剂1-8mg(优选1-4mg)。
3.根据权利要求2所述的琥珀酸普芦卡必利片，其中，所述琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)的含量为0.5-2mg，甘露醇50-200mg，交联聚维酮10-40mg。
4.根据权利要求2所述的琥珀酸普芦卡必利片，其中，所述甘露醇与交联聚维酮的重量比为5:1。
5.根据权利要求2所述的琥珀酸普芦卡必利片，其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉之一或其混合物，优选硬脂酸镁。
6.根据权利要求2所述的琥珀酸普芦卡必利片，其中，所述粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素之一或其混合物，优选羟丙纤维素。
7.一种琥珀酸普芦卡必利片，每片的组份及含量如下：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)0.5-4mg，甘露醇50-400mg，交联聚维酮10-50mg，润滑剂1-4mg和粘合剂1-8mg；还含有二氧化硅10-30mg，优选20-30mg。
8.一种琥珀酸普芦卡必利片，每片的组份及含量如下：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)0.5mg，甘露醇50mg，交联聚维酮10mg，滑石粉1mg和聚维酮1mg。
9.一种琥珀酸普芦卡必利片，每片的组份及含量如下：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)1mg，甘露醇100mg，交联聚维酮20mg，硬脂酸镁2mg、羟丙纤维素3mg和二氧化硅20mg。
10.一种琥珀酸普芦卡必利片，每片的组份及含量如下：琥珀酸普芦卡必利(以普芦卡必利计)2mg，甘露醇200mg，交联聚维酮40mg，聚乙二醇3mg、羟丙甲纤维素4mg和二氧化硅30mg。
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