RS55487B2 - Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona - Google Patents

Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

Info

Publication number
RS55487B2
RS55487B2 RS20161117A RSP20161117A RS55487B2 RS 55487 B2 RS55487 B2 RS 55487B2 RS 20161117 A RS20161117 A RS 20161117A RS P20161117 A RSP20161117 A RS P20161117A RS 55487 B2 RS55487 B2 RS 55487B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
salt
camsylate
compound
polymorphic
maleate
Prior art date
Application number
RS20161117A
Other languages
English (en)
Inventor
Patricia Ann Basford
Anthony Michael Campeta
Adam Gillmore
Matthew Cameron Jones
Eleftherios Kougoulos
Suman Luthra
Robert Walton
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43859823&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55487(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS55487B1 publication Critical patent/RS55487B1/sr
Publication of RS55487B2 publication Critical patent/RS55487B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/19—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
Oblast
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove polimorfne soli 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil} -1,3,4,5tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, i na postupke za njihovu pripremu. pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže najmanje jedan polimorfni oblik i na terapeutsku i / ili profilaktičku upotrebu takvih polimorfnih oblika i sastava.
Pozadina
[0002] Jedinjenje 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil} -1,3,4,5tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on („Jedinjenje 1“)
je mali molekul inhibitor poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP). Jedinjenje 1, i postupci za njegovu pripremu, opisani su u U.S. Patent No. 6,495,541; 6,977,298; 7,429,578 i 7,323,562. Određene soli i njihovi polimorfi Jedinjenja 1 opisani su u US Patent No.7,268,126 i u International Patent Publication No. WO 04/087713. Druge publikacije koje opisuju Jedinjenje 1 i njegove upotrebe uključuju U.S. Patent Application Publication No. 2006-0074073, i U.S. Patent Nos.7,351,701 i 7,531,530.
[0003] PARP je porodica nuklearnih enzima odgovornih za ADP-ribolizaciju (post-translacijsku modifikaciju proteina) gde poli (ADP-ribozil)transferaza prenosi ADP-riboza deo od NAD+ do specifičnih bočnih aminokiselinskih lanaca na ciljanim nuklearnim proteinima kao što su histoni i enzimi za popravku DNK i / ili na prethodno priloženim ADP-riboza jedinicama. Kod ljudi PARP porodica obuhvata 17 enzima od kojih je PARP-1 najbolje opisan (Otto H, Reche PA, Bazan F et al, ln silico characterization of the family of PARP-like poly(ADP-ribosyl)transferases (pARTs), BMC Genomics 2005;6:139). Farmakološke studije pokazuju da je Jedinjenje 1 inhibitor PARP-1 (Ki = 1,4 nM) i PARP2 (Ki = 0,17 nM).
[0004] PARP-1 je uključen u DNK homeostazu kroz vezanje na DNK prekide i privlačenje proteina za popravku DNK na mesto oštećenja DNK. PARP-1 kroz dodavanje ADP-riboza jedinica na ciljane proteine osigurava energetske resurse potrebne za opuštanje hromatina i postupak popravka DNK. Ove aktivnosti promovišu i olakšavaju popravak DNK. U zavisnosti od stupnja oštećenja DNK, aktivacija PARP-1 i naknadna poli(ADP-ribozil)acija posreduju popravak oštećene DNK ili indukuju ćelijsku smrt. Kada je oštećenje DNK je umereno, PARP-1 igra značajnu ulogu u procesu popravke DNK. S druge strane, u slučaju velikog oštećenja DNK, prekomerna aktivacija PARP-1 iscrpljuje ćelijski ATP izvor, što konačno dovodi do smrtnosti ćelija nekrozom (Tentori L, Portarena I, Graziani G, Potential applications of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inibitors, Pharmacol Res 2002; 45:73-85).
[0005] U terapiji raka, mnogi korisni lekovi, kao i jonizujuće zračenje pokazuju svoj terapijski učinak kroz oštećenja DNK. Enzimski posredovan popravak jednostrukih ili dvostrukih lanaca DNK prekida je potencijalni mehanizam otpornosti na radioterapiju ili citotoksične lekove čiji mehanizam delovanja zavisi od oštećenja DNK. Inhibicija puta sinteze enzima za popravak DNK je, dakle, strategija za potenciranje agenasa protiv raka. Za inhibiciju PARP-1 se pokazalo da pojačava aktivnost agenasa za oštećenje DNK i jonizujuće zračenje in vivo i in vitro. Prema tome, PARP je identifikovan kao terapijski cilj za terapiju raka u kombinaciji sa agensima koji oštećuju DNK. (Tentori L, Leonetti C, Scarsella M, et al, Systemic administration of GPA 15427, a novel poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor, increases the antitumor activity of temozolomide against intracranial melanoma, glioma, lymphoma, Clin Cancer Res 2003; 9:5370-9. Satoh MS, Poirier GG, Lindahl T, NAD(+)-dependent repair of damaged DNK by human cell extracts, J Biol Chem 1993; 268:5480-7.)
[0006] Osim potencijalne uloge kao agens za hemopotenciju ili radioosetljivost, noviji dokazi su nastali osetljivosti ćelijskih linija, homozigota za BRCA1 ili BRCA2 mutacije, za sam PARP inhibitor. (Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, et al, Specific killing of BRCA-2 deficient tumors with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase, Nature 2005; 434:913-7. Farmer H, McCabe N, Lord c, et al, Targeting the DNK repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy, Nature 2005; 434:917-21.) Preliminarni klinički podaci iz Faze I studije sa jedno-agensnim PARP inhibitorom nedavno su objavljeni (Yap TA, Boss DS, Fong M, et al, First in human phase I pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) study of KU-0059436 (Ku), a small molecule inhibitor of poly ADPribose polymerase (PARP) in cancer patients (p) including BRCA 1/2 mutation carriers, (J Clin Oncol 2007; 25 (Supplement June 20):3529).
[0007] Poželjno je imati kristalne soli i njihove polimorfne oblike koji poseduju svojstva koja omogućuju pouzdanu formulaciju i proizvodnju.
Sažetak pronalaska
[0008] Neki oblici opisani u ovom pronalasku daju maleat so 8-fluoro-2-{4 -[(metilamino)metil]fenil}1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona. U nekim otelotvorenjima, maleatn so je kristalna. U nekim otelotvorenjima, maleatne so je kristalna bezvodna so.
[0009] U nekim otelotvorenjima, maleat so ima obrazac praškaste rendgenske difrakcije koji sadrži jedan ili više, dva ili više vrhova na difrakcionim uglovima (2θ) odabranim iz grupe koja se sastoji od 6,0 ± 0,2, 20,3 ± 0,2 i 21,7 ± 0,2. U nekim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram je dobijen pomoću bakarnih K-alfa1rendgenskih zraka na talasnoj dužini od 1,5406 Angstrema. U nekim otelotvorenjima, maleat so ima obrazac praškaste rendgenske difrakcije koji sadrži vrhove na difrakcionim uglovima (2θ) od 6,0 ± 0,2, 20,3 ± 0,2 i 21,7 ± 0,2, gde je navedeni rendgenski difraktogram dobijen pomoću bakarnih K-alfa1rendgenskih zraka na talasnoj dužini od 1,5406 Angstrema. U daljim otelotvorenjima, so ima obrazac praškaste rendgenske difrakcije koji sadrži vrhove na difrakcionim uglovima (2θ) značajno iste kao što je prikazano na Slici 1. U dodatnim otelotvorenjima, so ima diferencijalni skenirajući kalorimetrijski termogram koji je značajno isti kao što je prikazano na Slici 2. U nekim otelotvorenjima, so je polimorfni oblik uglavnom čistog maleat polimorfnog Oblika A.
[0010] U nekim otelotvorenjima, maleat so ima obrazac praškaste rendgenske difrakcije koji sadrži jedan ili više, ili dva ili više vrhova na difrakcionim uglovima (2θ) odabrane iz grupe koja se sastoji od 7,5 ± 0,2, 11,3 ± 0,2 i 24,3 ± 0,2. U nekim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram je dobijen pomoću bakarnih K-alfa1rendgenskih zraka na talasnoj dužini od 1,5406 Angstrema. U nekim otelotvorenjima, maleat so ima obrazac praškaste rendgenske difrakcije koji sadrži vrhove na difrakcionim uglovima (2θ) 7,5 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, i 24,3 ± 0,2, gde je navedeni rendgenski difraktogram dobijen pomoću bakarnih K-alfa1rendgenskih zraka na talasnoj dužini od 1,5406 Angstrema. U daljim otelotvorenjima, maleat so ima obrazac praškaste rendgenske difrakcije koji sadrži vrhove na difrakcionim uglovima (2θ) značajno istim kao na Slici 3 ili na Slici 4. U nekim otelotvorenjima, maleat so je čvrsti NMR spektar koji sadrži jedan ili više odnosno dva ili više<13>C hemijskih pomaka odabranih iz grupe koja se sastoji od 171,3 ± 0,2, 112,4 ± 0,2 i 43,8 ± 0,2 ppm. U nekim otelotvorenjima, maleat so je čvrsti NMR spektar koji sadrži<13>C hemijske pomake na 171,3 ± 0,2, 112,4 ± 0,2 i 43,8 ± 0,2 ppm. U daljim otelotvorenjima, maleat so je čvrsti NMR spektar koji sadrži<13>C hemijske pomake na položajima značajno istim kao što je prikazano na Slici 5. U nekim otelotvorenjima, maleat so je čvrsti NMR spektar koji sadrži<19>F hemijski pomak na -123,1 ± 0,2 ppm. U daljim otelotvorenjima, maleat so je čvrsto stanje NMR spektra koji sadrži<19>F hemijske pomake na položajima značajno istim kao što je prikazano na Slici 6. U nekim otelotvorenjima, maleat so ima obrazac praškaste rendgenske difrakcije koji sadrži: jednu ili više ili dva ili više od tri vrha na difrakcionim uglovima (2θ) odabrane iz grupe koja se sastoji od 7,5 ± 0,2, 11,3 ± 0,2 i 24,3 ± 0,2 dobijene pomoću bakarnih K-alfa1rendgenskih zraka na talasnoj dužini od 1,5406 Angstrema; i: 1) čvrsto stanje NMR spektra koji sadrži jedan ili više, ili dva ili više ili tri<13>C hemijska pomaka koji se bira iz grupe koja se sastoji od 171,3 ± 0,2, 112,4 ± 0,2 i 43,8 ± 0,2 ppm; i / ili 2) čvrsto stanje NMR spektra koji sadrži<19>F hemijski pomak kod -123,1 ± 0,2 ppm. U dodatnim otelotvorenjima, so ima diferencijalni skenirajući kalorimetrijski termogram koji je značajno isti kao što je prikazano na Slici 7. U dodatnim otelotvorenjima, so ima dinamički izoterm za sorpciju pare značajno isti kao što je prikazano na Slici 8. U nekim otelotvorenjima, maleat so je jedan ili više FT-IR spektralni vrh kako je prikazano u Tabeli 6. u nekim otelotvorenjima, maleat so ima jedan ili više FT-Raman spektar vrh kao što je prikazano u Tabeli 7. U nekim otelotvorenjima, maleat so je uglavnom čisti polimorf maleat polimorfnog Oblika B. Nekim otelotvorenja daju smesu maleat polimorf Oblika A i maleat polimorf Oblika B.
[0011] Dodatna otelotvorenja daju farmaceutski sastav koji obuhvata maleat so (na primer, maleat polimorfni Oblik A ili maleat polimorfni Oblik B ili njihovu smesu). U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži čvrsti oblik doziranja (na primer, tableta). U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži približno 10%-25% maleat soli, oko 45%-60% mikrokristalne celuloze, oko 20%-35% nevodenog dikalcijum fosfata, oko 0,1% do 5% natrijum skrob glikolata (tip A) i oko 0,1%-5% magnezijum-stearata. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži oko 17,18% maleat soli, oko 52,55% mikrokristalne celuloze, oko 26.27% nevodenog dikalcijum fosfata, oko 3%, natrijum skrob glikolata (tip A) i približno 1% magnezijum stearata. Neka otelotvorenja daju postupak za lečenje bolesnog stanja kod sisara posredovanog aktivnost poli(ADP-riboza)polimeraze, i koja obuhvata davanje sisaru kom je to potrebno terapeutski delotvornu količinu farmaceutskog sastava koji obuhvata maleat so (npr. maleat polimorfni oblik A ili maleat polimorfni Oblik B ili njihovu smesu). Neki aspekti daju postupak za lečenje raka kod sisara, koji uključuje davanje sisaru terapeutski delotvorne količine farmaceutskog sastava koji sadrži maleat so (npr. maleat polimorfni oblik A ili maleat polimorfni Oblik B ili njihovu smesu).
[0012] Neka ovde obelodanjena otelotvorenja odnose se na kamsilat so 8-fluor-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona. U nekim otelotvorenjima, kamsilat so je kristalna. U nekim otelotvorenjima, kamsilat so je bezvodna kristalna so. U nekim otelotvorenjima, kamsilat je S-kamsilat. U drugim otelotvorenjima, kamsilat je R-kamsilat.
[0013] U nekim otelotvorenjima, kamsilat so ima obrazac praškaste rendgenske difrakcije koji sadrži jedan ili više, ili dva ili više vrhova na difrakcionim uglovima (2θ) odabran iz grupe koja se sastoji od 6,0 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 14,8 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, i 22,4 ± 0,2. U nekim otelotvorenjima, kamsilat so ima rendgenski difraktogram koji sadrži jedan ili više ili dva ili više ili tri vrha pod difrakcionim uglovima (2θ) odabranim iz grupe koja se sastoji od 12,2 ± 0,2, 14,8 ± 0,2, i 22,4 ± 0,2. U nekim otelotvorenjima, rendgenski difraktogram je dobijen pomoću bakarnih K-alfa1rendgenskih zraka na talasnoj dužini od 1,5406 Angstrema. U daljim otelotvorenjima, kamsilat so ima rendgenski difraktogram koji sadrži vrhove pod difrakcionim uglovima (2θ) značajno isti kao na Slikama 9 ili 10. U nekim otelotvorenjima, kamsilat so je čvrsti NMR spektar koji sadrži jedan ili više odnosno dva ili više<13>C hemijskih pomaka odabranih iz grupe koja se sastoji od 213,4 ± 0,2, 171,8 ± 0,2, i 17,3 ± 0,2 ppm. U nekim otelotvorenjima, kamsilat so je čvrsti NMR spektar koji sadrži<13>C hemijske pomake na 213,4 ± 0,2, 171,8 ± 0,2 i 17,3 ± 0,2 ppm. U daljim otelotvorenjima, kamsilat so je čvrsti NMR spektar koji sadrži<13>C hemijske pomake na položajima značajno istim kao što je prikazano na Slici 11. U nekim otelotvorenjima, kamsilat je čvrsti NMR spektar koji sadrži<19>F hemijski pomake odabrane iz grupe koja se sastoji od ± -118,9 ± 0,2 i -119,7 ± 0,2 ppm. U nekim otelotvorenjima, kamsilat so je statički NMR spektar koji sadrži<19>F hemijske pomake na -118,9 ± 0,2 i -119,7 ± 0,2 ppm. U daljim otelotvorenjima, kamsilat so ima statički NMR spektar koji sadrži<19>F hemijske pomake na položajima značajno istim kao na Slici 12. U nekim otelotvorenjima, kamsilat so ima rendgenski difraktogram koji sadrži jedan ili više, dva ili još i tri ili više, ili četiri ili više ili pet vrhova pod difrakcionim uglovima (2θ) odabranim iz grupe koja se sastoji od 6,0 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 14,8 ± 0,2, 16,7 ± 0,2 i 22,4 ± 0,2 dobijene pomoću bakarnih K-alfa1rendgenskih zraka na talasnoj dužini od 1,5406 Angstrema; i: 1) čvrsto stanje NMR spektra koji sadrži jedan ili više, ili dva ili više ili tri<13>C hemijska pomaka koji se bira iz grupe koja se sastoji od 213,4 ± 0,2, 171,8 ± 0,2, i 17,3 ± 0,2 ppm; i / ili 2) čvrsto stanje NMR spektra koji sadrži jedan ili više ili dva<19>F hemijska pomaka odabrana iz grupe koja se sastoji od -118,9 ± 0,2 i -119,7 ± 0,2 ppm. U dodatnim otelotvorenjima, so ima diferencijalni skenirajući kalorimetrijski termogram koji je značajno isti kao što je prikazano na Slici 13. U dodatnim otelotvorenjima, s so ima dinamički izoterm za upijanje pare značajno isti kao što je prikazano na Slici 14. U nekim otelotvorenjima, kamsilat so ima jedan ili više FT-IR spektralni vrh kako je prikazano u Tabeli 12. U nekim otelotvorenjima, kamsilat so ima jedan ili više FT-Raman spektar vrh kao što je prikazano u Tabeli 13. U nekim otelotvorenjima, so je značajno čist polimorf S-kamsilat polimorfnog Oblika A.
[0014] U nekim otelotvorenjima, kamsilat so ima obrazac praškaste rendgenske difrakcije koji sadrži vrhove pod difrakcionim uglovima (2θ) značajno iste kao na Slici 15. U nekim otelotvorenjima, so je značajno čist polimorf S-kamsilat polimorfnog Oblik B. Neka otelotvorenja daju mešavinu S-kamsilat polimorfnog Oblika a i S-kamsilat polimorfnog Oblika B.
[0015] U nekim otelotvorenjima, kamsilat so ima obrazac praškaste rendgenske difrakcije koji sadrži vrhove pod difrakcionim uglovima (2θ) značajno iste kao na Slici 18. U nekim otelotvorenjima, kamsilat so ma obrazac praškaste rendgenske difrakcije koji sadrži jedan ili više, ili dva ili više, ili tri vrhova pod difrakcionim uglovima (2θ) odabran iz grupe koja se sastoji od 15,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, i 24,7 ± 0,2. U nekim otelotvorenjima, kamsilat so je čvrsti NMR spektar koji sadrži jedan ili više<13>C hemijskih pomaka kao što je prikazano u Tabeli 16. U nekim otelotvorenjima, kamsilat so ima jedan ili više<19>F hemijskih pomake kako je prikazano u Tabeli 17. U nekim otelotvorenjima, kamsilat so je čvrsti NMR spektar koji sadrži dva ili više<13>C hemijskih pomaka izabranih iz grupe koja se sastoji od 211,7 ± 0,2, 132,5 ± 0,2, i 19,4 ± 0,2 ppm. U nekim otelotvorenjima, kamsilat so je čvrsti NMR spektar koji sadrži<13>C hemijske pomake na 211,7 ± 0,2, 132,5 ± 0,2, 19,4 ± 0,2 ppm. U nekim otelotvorenjima, kamsilat so je statički NMR spektar koji sadrži<19>F hemijski pomak na -118,5 ± 0,2. U nekim otelotvorenjima, kamsilat so ima jedan ili više FT-IR spektralni vrh kako je prikazano u Tabeli 18. U nekim otelotvorenjima, kamsilat so ima jedan ili više FT-Raman spektar vrh kao što je prikazano u Tabeli 19. U nekim otelotvorenjima, so je značajno čist polimorf S-kamsilat polimorfnog Oblika C. Neka otelotvorenja daju mešavinu dva ili više S-kamsilat polimorfnih Oblika A, S-kamsilat polimorfnog Oblika B i S-kamsilat polimorfnog Oblika C.
[0016] U nekim otelotvorenjima, so je značajno čisti polimorf R-kamsilat polimorfnog Oblika A. Dalja otelotvorenja daju dodatne kamsilat soli. Soli mogu imati različite R: S odnose kamfor sulfonske kiseline, npr.
1R:1S-kamsilat sol, 1R:9S-kamsilat sol, 1R:3-kamsilat so, i 1R:7S-kamsilat so.
[0017] Dalja otelotvorenja daju amorfni oblik S-kamsilat soli Jedinjenja 1.
[0018] Dodatna otelotvorenja daju farmaceutski sastav koji sadrži ovde opisanu kamsilat so (npr. S-kamsilat polimorfni Oblik A, S-kamsilat polimorfni Oblik B, S-kamsilat polimorfni oblik C, R-kamsilat Polimorfni Oblik A ili njihove mešavine). U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži čvrst oblik doziranja (na primer, tableta). U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži približno 10% -25% kamsilat soli, oko 45% -60% mikrokristalne celuloze, oko 20% -35% nevodenog dikalcijum fosfata, oko 0,1%-5% natrijum skrob glikolata (tip A) i oko 0,1%-5% magnezijum-stearata. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži oko 17,18% kamsilat soli, oko 52,55% mikrokristalne celuloze, oko 26,27% nevodenog dikalcijum fosfata, oko 3% natrijum skrob glikolata (tip A) i približno 1% magnezijum stearata. Neka otelotvorenja daju postupak za lečenje bolesnog stanja kod sisara posredovanog poli(ADP-riboza)polimerazom, a koji obuhvata davanje sisaru, kom je to potrebno terapeutski delotvorne količine farmaceutskog sastava koji sadrži ovde opisanu kamsilat so (npr. S-kamsilat polimorfni Oblik A, S-kamsilat polimorfni Oblik B, S-kamsilat polimorfni oblik C, R-kamsilat Polimorfni Oblik A ili njihove mešavine). Neka otelotvorenja daju postupak za lečenje raka kod sisara, koji uključuje davanje sisaru terapeutski delotvorne količine farmaceutskog sastava koji sadrži ovde opisanu S-kamsilat so je ovde opisan (npr. S-kamsilat polimorfni Oblik A, S-kamsilat polimorfni Oblik B, S-kamsilat polimorfni oblik C, R-kamsilat Polimorfni Oblik A ili njihove mešavine).
[0019] Dalja otelotvorenja daju farmaceutski sastav koji sadrži dva ili više polimorfna oblika ili soli koje su ovde opisane.
[0020] Dodatna otelotvorenja opisuju postupke za lečenje bolesnog stanja kod sisara posredovanog poli(ADP-riboza)polimerazom, a koji obuhvata davanje sisaru, kom je to potrebno terapeutski delotvorne količine farmaceutskog sastava opisanog u tekstu, u kombinaciji sa terapeutski delotvornom količinom jedne ili više supstance, kao što su agensi protiv tumora, agensi protiv angiogeneze, inhibitori prenosa signala i antiproliferativni agensi, inhibitori mitoze, alkilacijski agensi, anti-metaboliti, interkalirajući antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antitela, citotoksični agensi, antihormoni i antiandrogeni. Neka otelotvorenja daju postupak za lečenje raka kod sisara, koji uključuje davanje sisaru terapeutski delotvorne količine farmaceutskog sastava koji je ovde opisan, u kombinaciji sa terapeutski delotvornom količinom jedne ili više supstanci, kao što su agensi protiv tumora, agensi protiv angiogeneze, inhibitori transdukcionog signala i antiproliferativni agensi, inhibitori mitoze, alkilacioni agensi, antimetaboliti, interkalacioni antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitora topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antitela, citotoksični agensi, antihormoni i antiandrogeni.
Definicije
[0021] Kako se ovde koristi, izraz „Jedinjenje 1“ odnosi se na hemijsko jedinjenje 8-fluor-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, i predstavlja se strukturnom formulom:
[0022] Izraz „aktivni agens“ ili „aktivni sastojak“ odnosi se na polimorfni oblik Jedinjenja 1, ili na čvrst oblik koji sadrži dva ili više polimorfnih oblika ili amorfnih oblika Jedinjenja 1.
[0023] Kako se ovde koristi, izraz „značajno čist“ u odnosu na određeni polimorfni oblik (ili smesu dva ili više polimorfnih oblika) Jedinjenja 1 ukazuje na polimorfni oblik (ili smesu) koja sadrži manje od 10%, poželjno manje od 5%, poželjno manje od 3%, poželjno manje od 1% težine nečistoća, uključujući i druge polimorfne oblika Jedinjenja 1. Takve čistoće mogu da se odrede, na primer, praškastom rendgenskom difrakcijom.
[0024] Kako se ovde koristi, izraz „polimorf“ se odnosi na različite kristalne oblike istog jedinjenja i drugih molekularnih oblika čvrstog stanja uključujući pseudo polimorfe, kao što su hidrati (na primer, vezana voda prisutna u kristalnoj strukturi) i solvate (npr., vezane rastvarače koji nisu voda) istog jedinjenja. Različiti kristalni polimorfni oblici imaju različite kristalne strukture zbog različitog pakovanja molekula u kristalnoj rešetki. To rezultuje različitim kristalnim simetrijama i / ili parametrima jediničnih ćelija koji direktno utiču na svoja fizička svojstva kao što su karakteristike rendgenske difrakcije kristala ili prašaka. Drugačiji polimorf, na primer, generalno će difraktovati drugi komplet uglova i to će dati drugačije vrednosti za intenzitete. Stoga praškasta rendgenska difrakcij se može koristiti za identifikaciju različitih polimorfa ili čvrstih oblika koji sadrži više od jednog polimorfa, na ponovljiv i pouzdan način (S. Byrn et al, Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations, Pharmaceutical research, Vol. 12, No. 7, p. 945-954, 1995; J. K. Haleblian and W. McCrone, Pharmacetical Applications of Polymorphism, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 58, No. 8, p.
911-929, 1969). Kristalni polimorfni oblici su od značaja za farmaceutsku industriju, posebno za one koji su uključeni u razvoj pogodnih oblika doziranja. Ako polimorfni oblik nije održan konstantnim tokom kliničkih ili ispitivanja stabilnosti, tačan oblik doze koja se koristi ili ispituje ne može biti uporediv između serije. takođe je poželjno imati postupke za pripremu jedinjenja sa odabranim polimorfnim oblikom visoke čistoće kada se jedinjenje koristi u kliničkim ispitivanjima ili komercijalnih proizvodima, jer prisutne nečistoće mogu proizvesti neželjene toksikološke efekte. Neki polimorfni oblici mogu pokazivati pojačanu termodinamičku stabilnost i mogu se lakše proizvesti sa visokom čistoćom u velikim količinama, i stoga su pogodniji za korišćenje u farmaceutskim formulacijama. Određeni polimorfi mogu prikazati druga povoljna fizička svojstva kao što su nedostatak higroskopnih tendencija, poboljšana rastvorljivost i poboljšane stope raspada zbog različitih energija rešetaka.
[0025] Izraz „obrazac praškaste rendgenske difrakcije“ ili „PXRD obrazac“ odnosi se na eksperimentalno ispitivan difraktogram ili parametare izvedene iz njega. Praškasta rendgenska difrakcija uglavnom se karakteriše položajem vrha (apscisa) i intenzitetom vrha (ordinata). Izraz „intenziteta vrha“ odnosi se na relativan intenzitet vrha u određenom obrascu rendgenske difrakcije. Faktori koji mogu uticati na relativni intenzitet vrhova su debljina uzorka i željena orijentacije (tj. kristalne čestice nisu distribuirane nasumično). Izraz „položaj vrha“ kako se ovde koristi odnosi se na položaje rendgenske refleksije merene i posmatrane u eksperimentima praškaste rendgenske difrakcije. Položaji vrha su direktno povezani sa dimenzijama jediničnih ćelija. Vrhovi, identifikovani po svojim respektivnim položajima vrhova, ekstrakovani su iz obrazaca difraktograma za različite polimorfne oblike soli Jedinjenja 1.
[0026] Izraz „2 teta vrednost“ ili „2θ“ odnosi se na položaj vrha u stepenima na osnovu eksperimentalne postavke eksperimenta rendgenske difrakcije i česta je jedinica difrakcije na apscisi. Uglavnom, postavka eksperimenta zahteva da ako se refleksija difraktira kada ulazni snop formira ugao teta (θ) sa određenom ravni rešetke, reflektovani snop se beleži pod uglom 2 teta (2θ). Treba razumeti da je spominjanje određenih vrednosti 2θ za određeni polimorfni oblik namenjeno da označi 2θ vrednosti (u stepenima) merene pomoću eksperimentalnih uslova rendgenske difrakcije kako je opisano ovde.
[0027] Izraz „amorfno“ odnosi se na bilo koju čvrstu supstancu koja (i) nema poredak u tri dimenzije, ili (ii) pokazuje poredak u manje od tri dimenzije, poredak samo na malim udaljenostima (npr., manje od 10 Å), ili oba. Prema tome, amorfne supstance uključuju delimično kristalne materijale i kristaline mezofaze sa npr. jednodimenzionalnim ili dvodimenzionalnim translacionim poretkom (tečni kristali), orijentacionim poremećajem (orijentaciono neuređeni kristali), ili konformacijski poremećaj (konformaciono neuređeni kristali). Amorfna čvrsta tela mogu se karakterisati poznatim tehnikama, uključujući kristalografiju praškaste rendgenske difrakcije (PXRD), spektroskopiju čvrstog stanja nuklearne magnetne rezonance (ssNMR), diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), ili neke kombinacije tih tehnika. Amorfna čvrsta tela daju difuzne PXRD obrasce, obično se sastoji od jednog ili dva široka vrha (tj. vrhovi imaju baznu širinu od oko 5° 2θ ili više).
[0028] Izraz „kristalno“ odnosi se na bilo koju čvrstu supstancu koja pokazuje trodimenzionalni poredak koji za razliku od amorfne čvrste supstance, daje karakterističan PXRD obrazac sa oštro definisanim vrhovima.
[0029] Izraz „sobna temperatura“ odnosi se na stanje temperature koje se obično susreće u laboratoriji. To uključuje približno raspon temperature od oko 20 do oko 30°C.
[0030] Izraz „količina koja se može detektovati“ odnosi se na količinu ili vrednost po jedinici zapremine koja se može detektovati korišćenjem konvencionalnih tehnika, kao što su praškasta rendgenska difrakcija, diferencijalna skenirajuća kalorimetrija, HPLC, infracrvena spektroskopija Fourierove transformacije (FT-IR), Raman spektroskopija, i slično.
[0031] Izraz „solvat“ opisuje molekularni kompleks koji supstancu leka i stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu jednog ili više molekula rastvarača (npr., etanol). Kada je rastvarač čvrsto vezan za lek nastali kompleks će imati dobro definisanu stehiometriju, koja je nezavisna od vlažnosti. Međutim, kada je rastvarač slabo vezano, kao u kanalnim solvatima i higroskopnim jedinjenjima, sadržaj rastvarača će zavisiti od vlažnih i suvih uslova. U takvim slučajevima, kompleks će često biti nestehiometrijski.
[0032] Izraz „hidrat“ opisuje solvat koji sadrži supstancu leka i stehiometrijske ili nestehiometrijske količine vode.
[0033] Izraz „relativna vlažnost“ se odnosi na odnos količine vodene pare u vazduhu pri određenoj temperaturi do maksimalne količine vodene pare koja se može održati na toj temperaturi i pritisku, izražena kao procenat.
[0034] Izraz „relativni intenzitet“ odnosi se na vrednost intenziteta koja je izvedena iz uzorka obrasca rendgenske difrakcije. Kompletnom rasponu ordinate za obrazac difrakcije dodeljena je vrednost 100. Vrh koji ima intenzitet između oko 50% do oko 100% u ovom rasponu intenziteta naziva se vrlo jak (vs); vrh koji ima intenzitet između oko 25% do oko 50% naziva snažan (s). Dodatni slabiji vrhovi su prisutni u tipičnim obrascima difrakcijske i takođe su karakteristični za određen polimorf.
[0035] Izraz „suspenzija“ odnosi se na čvrstu supstancu suspenzovanu u tečnom medijumu, tipično vodi ili organskom rastvaraču.
[0036] Izraz „pod vakuumom“ odnosi se na tipiča pritisak koji se može dobiti vakumskom pumpom sa laboratorijskim uljem ili dijafragmom bez ulja.
[0037] Izraz „farmaceutski sastav“ se odnosi na ovde opisan sastav koji sadrži jedan ili više polimorfnih oblika soli Jedinjenja 1, i druge hemijske komponente kao što su fiziološki / farmaceutski prihvatljivih nosači, razređivači, sredstvo i / ili ekscipijensi. Svrha farmaceutskog sastava je da olakša davanje jedinjenja organizmu, kao što je čovek, ili drugi sisar.
[0038] Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ „nosač“, „razređivač“, „sredstvo“ ili „ekscipijens“ odnosi se na materijal (ili materijale) koji mogu biti uključeni sa pojedinim farmaceutskim agensima kako bi se dobio farmaceutski sastav, a mogu biti čvrsti ili tečni. Primeri čvrstih nosača su laktoza, saharoza, talk, želatin, agar, pektin, akacija, magnezijum stearat, stearinska kiselina i slično. Primeri tečnih nosača su sirup, ulje kikirikija, maslinovo ulje, voda i slično. Slično tome, nosač ili razređivač mogu uključivati vremensko kašnjenje ili tempirano otpuštanje materija poznato u struci, kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat sami ili sa voskom, etilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metil-metakrilirat i slično.
[0039] Izraz „aktivnost posredovana poli(ADP-riboza) polimerazom (PARP)“ odnosi se na biološke i molekularne postupke koji su regulisani, modulirani ili inhibirani PARP aktivnosti. U nekim oblicima primene, poželjna je inhibicija PARP aktivnosti povezana sa rakom. Ovde opisana otelotvorenja uključuju postupke za moduliranje ili inhibiranje PARP aktivnosti, na primer kod sisara, davanjem polimorfnih oblika soli Jedinjenja 1, ili u čvrstom obliku koji sadrži dva ili više polimorfnih oblika soli Jedinjenja 1. Aktivnost ili delotvornost polimorfnih oblika soli Jedinjenja 1, ili u čvrstom obliku koji sadrži dva ili više takvih oblika, može se meriti kao što je opisano, na primer, u U.S. Patent No.6,495,541 i U.S. Patent Application Publication No.2006-0074073.
[0040] Izraz „lečenje“, kako se ovde koristi, ukoliko se drugačije ne naznači, znači povlačenje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja, ili sprečavanje poremećaja ili stanja na koje se takav izraz odnosi, ili jedan ili više simptom takvog poremećaja ili stanja. Izraz „tretman“ kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, odnosi se na čin „tretiranja“ kao što je definisano neposredno gore. Na primer, pojmovi „lečiti“, „lečenje“ i „tretman“ se odnose na postupak ublažavanja ili otklanjanja hiperproliferativnog poremećaja (na primer, raka) i / ili jedan ili više njegovih popratnih simptoma. S posebnim obzirom na karcinom, ovi pojmovi znače da će očekivano trajanje života pojedinca obolelog od karcinoma biti duže ili da će jedan ili više simptoma bolesti biti smanjen.
[0041] „Delotvorna količina“ se odnosi na količinu agensa koja značajno inhibira proliferaciju i / ili sprečava dediferencijaciju eukariotskih ćelija, npr. sisara, insekata, biljaka ili gljiva, i delotvorna je za navedenu korisnosti npr., specifičan terapeutski tretman.
[0042] Izraz „terapeutski delotvorna količina“ odnosi se na onu količinu jedinjenja ili polimorfa koji se primenjuju, koji mogu u nekoj meri ublažiti jedan ili više simptoma poremećaja koji se leči. S obzirom na lečenje karcinoma, terapeutski delotvorna količina odnosi se na onu količinu koja, na primer, ima najmanje jedan od sledećih učinaka:
(1) smanjenje veličine tumora;
(2) inhibiranje (tj., usporavanje do izvesne mere, poželjno zaustavljanje) metastaza tumora;
(3) inhibiranje do izvesne mere (tj., usporavanje do izvesne mere, poželjno zaustavljanje) rasta tumora, i
(4) ublažavanje do izvesne mere (ili, poželjno, uklanjanje) jednog ili više simptoma povezanih sa karcinomom.
Kratak opis skica
[0043]
Slika 1 prikazuje obrazac praškaste rendgenske difrakcije (PXRD) maleat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik A, koristeći CuKα radijaciju na 1,5406 Å.
Slika 2 prikazuje termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) maleat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik A.
Slika 3 prikazuje simuliran PXRD obrazac maleat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik B, koristeći CuKα radijaciju na 1,5406 Å.
Slika 4 prikazuje eksperimentalni PXRD obrazac maleat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik B, koristeći CuKα radijaciju na 1,5406 Å.
Slika 5 prikazuje<13>C čvrsto stanje spektra nuklearne magnetne rezonance (NMR) maleat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik B.
Slika 6 prikazuje<19>F čvrsto stanje NMR spektra maleat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik B.
Slika 7 prikazuje DSC termogram maleat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik B.
Slika 8 prikazuje dinamički izoterm za sorpciju pare maleat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik B.
Slika 9 prikazuje simuliran PXRD obrazac S-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik A, koristeći CuKα radijaciju na 1,5406 Å.
Slika 10 prikazuje eksperimentalni PXRD obrazac S-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik A, koristeći CuKα radijaciju na 1,5406 Å.
Slika 11 prikazuje<13>C čvrsto stanje NMR spektra S-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik A.
Slika 12 prikazuje<19>F čvrsto stanje NMR spektra S-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik A.
Slika 13 prikazuje DSC termogram S-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik A.
Slika 14 prikazuje dinamički izoterm za sorpciju pare S-kamsilat soli Jedinjenja 1, S-kamsilat polimorfni Oblik A.
Slika 15 prikazuje PXRD obrazac S-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik B, koristeći CuKα radijaciju na 1,5406 Å.
Slika 16 prikazuje eksperimentalni PXRD obrazac formulisanog sastava koji sadrži S-kamsilat so Jedinjenja 1, polimorfni Oblik A.
Slika 17 prikazuje simuliran PXRD obrazac hidrohlorid so trihidrata Jedinjenja 1, koristeći CuKα radijaciju na 1,5406 A.
Slika 18 prikazuje eksperimentalni PXRD obrazac S-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik C, koristeći CuKα radijaciju na 1,5406 Å.
Slika 19 prikazuje eksperimentalni PXRD obrazac 1R:1 S-kamsilat soli, koristeći CuKα radijaciju na 1,5406 Å.
Slika 20 prikazuje eksperimentalni PXRD obrazac 1R:9S-kamsilat soli, koristeći CuKα radijaciju na 1,5406 Å.
Slika 21 prikazuje eksperimentalni PXRD obrazac 1R:3S-kamsilat soli, koristeći CuKα radijaciju na 1,5406 Å.
Slika 22 prikazuje eksperimentalni PXRD obrazac 1R:7S-kamsilat soli, koristeći CuKα radijaciju na 1,5406 Å.
Slika 23 prikazuje eksperimentalni PXRD obrazac R-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik A, koristeći CuKα radijaciju na 1,5406 Å.
Slika 24 prikazuje DSC termogram S-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik C.
Slika 25 prikazuje DSC termogram 1R:1 S-kamsilat soli.
Slika 26 prikazuje DSC termogram 1R:9S-kamsilat soli.
Slika 27 prikazuje DSC termogram R-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik A.
Slika 28 prikazuje<13>C čvrsto stanje NMR spektra S-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik C.
Slika 29 prikazuje<19>F čvrsto stanje NMR spektra S-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik C.
Slika 30 prikazuje<13>C čvrsto stanje NMR spektra 1R:1 S-kamsilat soli.
Slika 31 prikazuje<19>F čvrsto stanje NMR spektra 1R:1S-kamsilat soli.
Slika 32 prikazuje<13>C čvrsto stanje NMR spektra 1R:9S-kamsilat soli.
Slika 33 prikazuje<19>F čvrsto stanje NMR spektra 1R:9S-kamsilat soli.
Slika 34 prikazuje eksperimentalni PXRD obrazac amorfnog oblika S-kamsilat soli Jedinjenja 1.
Slika 35 prikazuje<13>C čvrsto stanje NMR spektra amorfnog oblika S-kamsilat soli Jedinjenja 1.
Slika 36 prikazuje<19>F čvrsto stanje NMR spektra amorfnog oblika S-kamsilat soli Jedinjenja 1.
Slika 37 prikazuje Raman spektar amorfnog oblika S-kamsilat soli Jedinjenja 1.
Slika 38 prikazuje DSC termogram amorfnog oblika S-kamsilat soli Jedinjenja 1.
Detaljan opis pronalaska
[0044] Nekoliko jedinstvenih fizičkih oblika Jedinjenja 1 su sada napravljeni. Jedinjenje 1, i postupci za njegovu pripremu, opisani su u U.S. Patent Nos.6,495,541; 6,977,298; 7,429,578 i 7,323,562. Neke soli i njihovi polimorfi Jedinjenja 1 opisani su u US Patent No.7,268,126 i u International Patent Publication No. WO 04/087713.
[0045] Utvrđeno je, kako je ovde opisano, da Jedinjenje 1 može postojati u više kristalnih oblika soli, kao što su oblici maleat soli i oblici kamsilat soli. Ti oblici se mogu koristiti u formulisanom proizvodu za lečenje stanja kod sisara uzrokovanih aktivnostima poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP), uključujući rak. Svaki oblik može imati prednost u odnosu na ostale u smislu svojstava kao što su bioraspoloživosti, stabilnost i proizvodnja. Novi oblici kristalne so Jedinjenja 1 su otkriveni i za njih je verovatno da će biti prikladniji za masovnu pripremu i rukovanja od ostalih oblika. Na primer, fosfatna so Jedinjenja 1, dok je posebno prikladna, na primer, za intravenske oblike doziranja, može biti manje prikladna za čvrsti oblik doziranja zbog osetljivosti na hidrataciju. Maleat i kamsilat oblici soli koje su ovde opisane (npr. maleat polimorfni Oblik B i S-kamsilat polimorfni Oblik A) postoje kao fizički postojani oblik, i ne podležu hidratacije u poređenju sa drugim oblicima soli Jedinjenja 1, što ih čini posebno korisnim u pripremi čvrstih oblika doziranja. Osim toga, ovde opisane maleat i kamsilat soli mogu se izolovati u manje koraka nego drugi oblici soli u postupku sinteze, čime se omogućava veći opseg za kontrolu kristalizacije. Kontrolisana kristalizacija može se upotrebiti, na primer, kako bi se dobile čestice API sa svojstvima koja su korisna u čvrstom obliku doziranja, kao što su kontrolisane veličine čestica, kristalnosti i kristalni oblik. Ovde su takođe opisani postupci za pripremu svakog oblika polimorfnih soli Jedinjenja 1, značajno slobodni od ostalih polimorfnih oblika Jedinjenja 1. Dodatno, ovde opisani su farmaceutski sastavi koji sadrže kristalne soli Jedinjenja 1 u drugim polimorfnim oblicima, i postupci za tretiranje hiperproliferativnih stanja davanjem takvih farmaceutskih sastava. Dodatno, su opisani farmaceutski sastavi koji sadrže kristaline soli Jedinjenja 1 u različitim polimorfnim oblicima, i postupci za lečenje bolesnih stanja kod sisara (na primer, karcinom) posredovanih aktivnosti poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP) primenom takvih farmaceutskih sastava.
I. Kristalni oblici soli Jedinjenja 1
[0046] Nekoliko kristalnih oblika Jedinjenja 1 je ovde opisano. Svaki oblik kristalne soli Jedinjenja 1 može biti karakterisan sa jednim ili više od sledećeg: obrazac rendgenske difrakcije (npr. vrhovi rendgendske difrakcije na različitim difrakcionim uglovima (2θ)); spektralni obrazac čvrstog stanja nuklearne magnetske rezonance (NMR); početak tačke topljenja (i početak dehidratacije za hidratizovane oblike) kako je prikazano na endotermima diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC); higroskopna svojstva kao što je prikazano merenjem dinamičke sorpcije pare; FT-IR obrazac spektralnog dijagrama; Raman obrazac spektralnog dijagrama; rastvorljivost u vodi; stabilnost svetlosti pod uslovima Međunarodne konferencije o harmonizaciji (ICH) za svetlost visokog intenziteta, i stabilnost fizičkog i hemijskog skladištenja u skladu sa postupcima koji su poznate u struci ili ovde opisani. npr., maleat polimorfni Oblik A, maleat polimorfni Oblik B, S-kamsilat polimorfni Oblik A, S-kamsilat polimorfni Oblik B Jedinjenja 1 su svi karakterisani položajima i relativnim intenzitetom vrhova pikova u svojim obrascima rendgenske difrakcije. Parametri rendgenske difrakcije razlikuju se za svaki od polimorfnih oblika Jedinjenja 1. Na primer, maleat polimorfni Oblik A, maleat polimorfni Oblik B, S-kamsilat polimorfni Oblik A, i S-kamsilat polimorfni Oblik B Jedinjenja 1 prema tome mogu se razlikovati jedan od drugog i od drugih polimorfnih oblika Jedinjenja 1, upotrebom praškaste rendgenske difrakcije.
[0047] Obrasci praškaste rendgenske difrakcije različitih polimorfnih oblika (npr. maleat polimorfni Oblik A, maleat polimorfni Oblik B, S-kamsilat polimorfni Oblik A, i S-kamsilat polimorfni Oblik B) Jedinjenja 1 određeni su u skladu sa procedurama opisanim u Primerima 6-8 pomoću CuKα zračenje na 1,5406 Å. Vrhovi za PXRD obrasce dobijeni za maleat polimorfni Oblik A, maleat polimorfni Oblik B, S-kamsilat polimorfni Oblik A, i S-kamsilat polimorfni Oblik B su izabrani korišćenjem softvera Bruker AXS Ltd. Softver za procenu sa pragom od 1 i širinom vrha od 0,3°2-teta. Sa izuzetkom S-kamsilat polimorfnog Oblika B, podaci su prikupljeni na 21°C.
[0048] Za izvođenje merenja rendgenske difrakcije na Bragg-Brentano instrumentu kao što je Bruker sistem koji se koristi za merenja izneta ovde, uzorak se tipično stavi u držač sa udubljenjem. Uzorak praška se pritiska na staklenu ploču ili ekvivalent kako bi se obezbedila nasumična površina i odgovarajuća visina uzorka. Držač uzorka se zatim stavlja u instrument. Upadni rendgenski zrak je usmeren ka uzorku, u početku pod malim uglom u odnosu na ravan držača, i zatim se pomera po luku koji kontinuirano povećava ugao između upadnog snopa i ravni držača. Razlike u merenju povezane sa takvim analizama rendgenskog praška mogu nastati usled različitih faktora, uključujući: (a) greške u pripremanju uzorka (npr. visina uzorka); (b) greške uređaja (na primer, greške ravnog uzorka); (c) greške kalibrisanja; (d) greške korišćenja (uključujući i one greške prisutne prilikom određivanja položaja vrednosti vrhova); i (e) prirodu materijala (npr. greške poželjne orijentacije i transparentnosti). Kalibracijske greške i greške u visini uzorka često rezultuju pomakom svih vrednosti vrhova u istom smeru. Male razlike u visini uzorka pri upotrebi ravnog držača će dovesti do velikih pomaka u PXRD položajima vrhova. Sistematska studija pokazala je da, koristeći Shimadzu XRD-6000 u tipičnoj konfiguraciji Bragg-Brentano, razlika visine uzorka od 1 mm dovela je do pomaka vrhova u visini od 1 stepena (2θ) (Chen et al., J Pharmaceutical and Biomedical Analysis 26:63 (2001)). Ti pomaci mogu se odrediti iz rendgenskog difraktograma i mogu se eliminisati kompenzacijom za pomake (uz primenu sistemskog korekcionog faktora na sve položaje vrednosti vrhova) ili rekalibracijom uređaja. Moguće je da se isprave merenja iz različitih uređaja primenom sistemskog korekcionog faktora da uskladi položaje vrhova. Uglavnom, ovaj korekcioni faktor će doneti izmerene položaje vrhova iz Brukera u skladu sa očekivanim položajima vrhova, i može biti u rasponu od 0 do 0,2 stepeni (2θ).
[0049] Stručnjaku u oblasti biće jasno da će položaji vrednosti vrhova (2θ) pokazati neku varijabilnost, tipično od 0,1 do 0,2 stepeni (2θ) u zavisnosti od, na primer, rastvarača koja se koristi i / ili uređaja koji se koristi za merenje difrakcije. Shodno tome, kada su prikazani položaji maksimuma (2θ), stručnjak u oblasti će prepoznati da takvi brojevi obuhvataju takvu varijabilnost. Dalje, tamo gde su polimorfi iz ovog pronalaska opisani kao da ima obrazac rendgenske difrakcije suštinski isti onom prikazanom na određenoj slici, izraz „suštinski isti“ takođe obuhvata takve varijabilnost difrakcije položaja vrhova. Dalje, stručnjak u oblasti će razumeti će relativnim intenziteti vrhova pokazati varijabilnost između uređaja za merenje zbog stepena kristalnosti, preferirane orijentacije, površine pripremljenog uzorka, stepena čistoće analiziranog uzorka i drugih faktora koji su poznati stručnjacima u oblasti, i treba ih uzeti samo kao kvalitativna merenja. Stručnjak će takođe razumeti da će merenja koja koriste različite talasne dužine rezultovati različitim pomacima u skladu sa Bragovom jednačinom - nλ = 2d sinθ. Takvi dalji PXRD obrasci generisani korišćenjem alternativnih talasnih dužina smatraju se alternativnim prikazima PXRD uzoraka kristalnih materijala otelotvorenja opisanih ovde, i kao takvi su unutar opsega ovih otelotvorenja.
[0050] Različiti polimorfi opisani ovde mogu se karakterisati upotrebom čvrstog stanja NMR spektroskopije, prema postupcima koji su poznati u struci ili ovde opisani. Na primer,<13>C spektri čvrstog stanja i<19>F spektri čvrstog stanja mogu se prikupiti u skladu sa postupcima opisanim u Primerima 9-10. Treba napomenuti da će<13>C ili<19>F hemijski pomaci mereni u čvrstom stanju NMR obično će imati varijabilnost do 0,2 ppm za dobro definisane vrhova, čak i veću za široke linije.
[0051] Razni oblici kristalnih soli Jedinjenja 1 su takođe razlikovani pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) u skladu sa procedurama koje su opisane u primerima. DSC meri razliku u unosa toplotne energije između uzorka i odgovarajuće reference sa porastom temperature. Na primer, za merenje uzorka čvrstog praška referenca može biti prazna posudu za uzorak koja se koriste za pripremu uzorka. DSC termogrami može biti karakterisani endotermima (označava unos energije) a takođe i egzotermima (označava otpuštanje energije), tipično kako se uzorak zagreva. U zavisnosti od nekoliko faktora, izloženi endotermi mogu se razlikovati od oko 0,01-5°C od tačke topljenja kristalnih polimorfa iznad ili ispod endoterma, kao što je to prikazano u priloženim slikama. Faktori koji su odgovorni za takvo variranje uključuju, na primer, stopu zagrevanja (npr. stopa skeniranja) na kojima se sprovodi analiza DSC, način na koji se unos temperature DSC definiše i određuje, kalibracioni standardi koji se koriste, kalibracija instrumenata, relativna vlage i hemijska čistoća uzoraka. Za svaki pojedini uzorak, posmatrani endotermi takođe se mogu razlikovati od instrumenta do instrumenta; međutim, uglavnom će biti unutar raspona koji je opisan ove, pod uslovom da su instrumenti kalibrisani slično.
[0052] Različiti polimorfni oblici jedinjenja mogu imati različita higroskopska svojstva. Na primer, soli Jedinjenja 1 su karakterisane na osnovu svojih higroskopnih svojstava pomoću merenja dinamičke sorpcije pare, prema postupku opisanom u Primeru 12,
[0053] U nekim otelotvorenjima, čvrsti oblici mogu takođe sadržati više od jednog polimorfnog oblika. Stručnjak u oblasti će takođe prepoznati da kristalni oblici datog jedinjenja mogu postojati u značajno čistom obliku jednog polimorfa, ali takođe može postojati u kristalnom obliku koji se sastoji od smese dva ili više različitih polimorfnih ili amorfnih oblika. Kada čvrsti oblik sadrži dva ili više polimorfnih oblika, obrazac rendgenske difrakcije obično ima vrhove karakteristične za svaki od pojedinih polimorfa. Na primer, čvrst oblik koji sadrži dva polimorfa
1
obično ima obrazac rendgenske difrakcije koji koji je skup dva obrasca rendgenske difrakcije koji odgovaraju potpuno čistim polimorfnim oblicima. Na primer, čvrsti oblik Jedinjenja 1, ili njegove soli, mogu sadržati prvi i drugi polimorfni oblik kada čvrsti oblik sadrži barem 10% mase prvog polimorfa. U daljem primeru, čvrsti oblik može sadržati najmanje 20% mase prvog polimorfa. Još dalji primeri sadrže najmanje 30%, najmanje 40% ili najmanje 50% mase prvog polimorfa. Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da su mnoge takve kombinacije nekoliko pojedinačnih polimorfnih i amorfnih oblika u različitim količinama.
[0054] Dva polimorfna oblika maleat soli Jedinjenja 1 su identifikovana i karakterisana kako je prikazano na Slikama 1 do 8, i označeni su kao maleat polimorfni Oblik A i maleat polimorfni Oblik B. Osim toga, polimorfni oblici kamsilat soli Jedinjenja 1 i različitih soli koje sadrže različite R:S odnose kamfor sulfonske kiseline su identifikovani i karakterisani kako je prikazano na Slikama 9 do 33, i označeni su kao S-kamsilat polimorfni Oblik A, S-kamsilat polimorfni Oblik B, S-kamsilat polimorfni Oblik C, R-kamsilat polimorfni Oblik A, ili so sa određenim R:S odnosom kamfor sulfonske kiseline. Dalje, amorfni oblik S-kamsilat soli Jedinjenja 1 je identifikovan i karakterisan kao što je prikazano na Slikama 34-38. Kako se ovde koristi, pojam „kamsilat so“ se odnosi na S-kamsilat soli, R-kamsilat soli, ili soli sa kamfor sulfonskom kiselinom u određenim R:S razmerama. Polimorfi, farmaceutski sastavi koji sadrže jedan ili više polimorfnih oblika, kao i postupci za upotrebu polimorfa i farmaceutskih sastava, opisani su detaljnije u narednim sekcijama i primerima.
A. Maleat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik A
[0055] Maleat so Jedinjenja 1, maleat polimorfni Oblik A, mogu se proizvesti kako je opisano u Primeru 1.
[0056] Maleat polimorfni Oblik A karakterisan je obrascem PXRD prikazanim na Slici 1 i opisan u Primeru 7. PXRD obrazac maleat polimorfa Oblika A, izražen u stepenima (2θ) i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetom ≥ 15,0%, mereno na Bruker D5000 difraktometru s CuKα zračenjem na 1,5406 Å, takođe je prikazan u Tabeli 1.
Tabela 1
[0057] DSC termogram za maleat polimorfni Oblik A, prikazan na Slici 2 i opisan u Primeru 11, ukazuje na početak endoterma na 220,36°C.
B. Maleat so Jedinjenja 1, maleat polimorfni Oblik B
[0058] Maleat so Jedinjenja 1, maleat polimorfni Oblik B, može da se proizvede kako je opisano u Primeru 2, koristeći etanol u sintetičkoj šemi. Maleat so Jedinjenja 1, maleat polimorfni Oblik B, može se takođe proizvesti kako je opisano u Primeru 3, koristeći izopropil alkohol u sintetičkoj šemi.
[0059] Maleat polimorfni Oblik B je karakterisan simuliranim PXRD obrascem izračunatim iz jedne kristalne strukture, kako je prikazano na Slici 3. Simuliran PXRD obrazac maleat polimorfnog Oblika B, izražen u stepenima (2θ) i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetom od ≥ 5,0%, izračunatim iz jedne kristalne strukture maleat Oblika B koristeći „Reflex Powder Diffraction“ modul od Accelrys MS Modelling™ [version 4,4], je takođe prikazan u Tabeli 2. Značajni parametri simulacije uključuju talasnu dužinu od 1,5406 Å (Cu Kα) i faktor polarizacije od 0,5.
Tabela 2
[0060] Maleat polimorfni Oblik B je takođe karakterisan merenjem PXRD obrasca za određenu seriju maleat polimorfnog Oblika B. Ovaj eksperimentalni PXRD obrazac je prikazan na Slici 4 i opisan u Primeru 6. Eksperimentalni PXRD obrazac maleat polimorfnog Oblika B, izražen u stepenima (2θ) i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetom od ≥ 5,0%, meren na Bruker-AXS Ltd., D4 difraktometru sa CuKα zračenjem na 1,5406 Å, je takođe prikazan u Tabeli 3.
Tabela 3
[0061] Može se videti da se položaji vrhova za simulirane i eksperimentalne PXRD obrasce slažu veoma dobro. Bilo koja razlika kod položaja vrhova, relativnog intenziteta i širine difrakcionih vrhova može se pripisati, na primer, varijabilnosti među aparaturom kao i varijabilnosti usled stepena kristalizacije, poželjne orijentacije,
1
površine pripremljenih uzoraka, stepena čistoće analiziranih uzoraka, i drugih faktora poznatim stručnjacima u oblasti.
[0062] Maleat polimorfni Oblik B Jedinjenja 1 je takođe karakterisan čvrstim stanjem NMP spektralnog obrasca prikazanog na Slici 5, sproveden na Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS sondi postavljenoj na širokom Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR spektrometru kako je opisano u Primeru 9.<13>C hemijski pomaci maleat polimorfnog Oblika B Jedinjenja 1 su prikazani u Tabeli 4.
Tabela 4
[0063] Maleat polimorfni Oblik B Jedinjenja 1 je takođe karakterisan čvrstim stanjem NMP spektralnog obrasca prikazanog na Slici 6, sproveden na Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS sondi postavljenoj na širokom Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR spektrometru kako je opisano u Primeru 9.<19>F hemijski pomaci maleat polimorfnog Oblika B Jedinjenja 1 su prikazani u Tabeli 5.
Tabela 5
[0064] DSC termogram za maleat polimorfni Oblik B, prikazan na Slici 7, ukazuje na početak endoterma na 228,0°C. Izoterm dinamične sorpcije pare za maleat polimorfni Oblik B je prikazan na Slici 8. Izoterm dinamične sorpcije pare ukazuje da je maleat polimorfni Oblik B ne-higroscopan.
[0065] Maleat polimorfni Oblik B Jedinjenja 1 je takođe karakterisan infracrvenom spektroskopijom Fourierove transformacije (FT-IR) kako je opisano u Primeru 25, i spektralni vrhovi su prikazani u Tabeli 6. Navedene su grupe frekvencija apsorpcije. (w: slabo, m: srednje, s: jako, vs: veoma jako). Eksperimentalna greška je ± 2 cm<-1>uz izuzetak da * greška na položaju vrhova može biti značajno veća.
Tabela 6
1
[0066] Maleat polimorfni Oblik B Jedinjenja 1 je takođe karakterisan Raman spektroskopijom Fourierove transformacije (FT-Raman) kako je opisano u Primeru 26, i spektralni vrhovi su prikazani u Tabeli 7. (w: slabo, m: srednje, s: jako, vs: veoma jako). Eksperimentalna greška je ± 2 cm<-1>.
Tabela 7
1
1
C. S-kamsilat so Jedinjenja 1, S-kamsilat polimorfni Oblik A
[0067] S-kamsilat so Jedinjenja 1, S-kamsilat polimorfni Oblik A, može da se proizvede kako je opisano u Primeru 4, koristeći tetrahidrofuran u sintetičkoj šemi. S-kamsilat so Jedinjenja 1, S-kamsilat polimorfni Oblik A, može se takođe proizvesti kako je opisano u Primeru 5, koristeći izopropil alkohol u sintetičkoj šemi.
[0068] S-kamsilat polimorfni Oblik A je karakterisan simuliranim PXRD obrascem izračunatim iz jedne kristalne strukture, kako je prikazano na Slici 9. Simuliran PXRD obrazac S-kamsilat polimorfnog Oblika A, izražen u stepenima (2θ) i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetom od ≥ 15,0%, izračunatim iz jedne kristalne strukture kamsilat Oblika A koristeći "Refleks Powder Diffraction" modul od Accelrys MS Modelling™ [version 4,4], je takođe prikazan u Tabeli 8. Značajni parametri simulacije uključuju talasnu dužinu od 1,5406 Å (Cu Kα) i faktor polarizacije od 0,5.
Tabela 8
1
[0069] S-kamsilat polimorfni Oblik A je takođe karakterisan merenjem PXRD obrasca za određenu seriju S-kamsilat polimorfnog Oblika A. Ovaj eksperimentalni PXRD obrazac je prikazan na Slici 10. Eksperimentalni PXRD obrazac S-kamsilat polimorfnog Oblika A, izražen u stepenima (2θ) i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetom od ≥ 10,0%, meren na Bruker-AXS Ltd., D4 difraktometru sa CuKα zračenjem na 1,5406 Å, je takođe prikazan u Tabeli 9.
Tabela 9
1
[0070] Može se videti da se položaji vrhova za simulirane i eksperimentalne PXRD obrasce slažu veoma dobro. Bilo koja razlika kod položaja vrhova, relativnog intenziteta i širine difrakcionih vrhova može se pripisati, na primer, varijabilnosti između aparata kao i varijabilnosti usled stepena kristalizacije, poželjne orijentacije, površine pripremljenih uzoraka, stepena čistoće analiziranih uzoraka, i drugih faktora poznatim stručnjacima u oblasti.
[0071] S-kamsilat polimorfni Oblik A Jedinjenja 1 je takođe karakterisan čvrstim stanjem NMP spektralnog obrasca prikazanog na Slici 11, sproveden na Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS sondi postavljenoj na širokom Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR spektrometru kako je opisano u Primeru 10.<13>C hemijski pomaci S-kamsilat polimorfnog Oblika A Jedinjenja 1 su prikazani u Tabeli 10.
Tabela 10
2
[0072] S-kamsilat polimorfni Oblik A Jedinjenja 1 je takođe karakterisan čvrstim stanjem NMP spektralnog obrasca prikazanog na Slici 12, sproveden na Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS sondi postavljenoj na širokom BrukerBiospin DSX 500 MHz NMR spektrometru kako je opisano u Primeru 10.<19>F hemijski pomaci S-kamsilat polimorfnog Oblika A Jedinjenja 1 su prikazani u Tabeli 11.
Tabela 11
[0073] DSC termogram za S-kamsilat polimorfni Oblik A, prikazan na Slici 13, ukazuje na početak endoterma na 303,2°C. Izoterm dinamične sorpcije pare za S-kamsilat polimorfni Oblik A je prikazan na Slici 14. Izoterm dinamične sorpcije pare ukazuje da je S-kamsilat polimorfni Oblik A ne-higroscopan.
[0074] S-kamsilat polimorfni Oblik A Jedinjenja 1 je takođe karakterisan infracrvenom spektroskopijom Fourierove transformacije (FT-IR) kako je opisano u Primeru 25, i spektralni vrhovi su prikazani u Tabeli 12. Navedene su grupe frekvencija apsorpcije. (w: slabo, m: srednje, s: jako, vs: veoma jako). Eksperimentalna greška je ± 2 cm<-1>, uz izuzetak da * greška na položaju vrhova može biti značajno veća.
Tabela 12
[0075] S-kamsilat polimorfni Oblik A Jedinjenja 1 je takođe karakterisan Raman spektroskopijom Fourierove transformacije (FT-Raman) kako je opisano u Primeru 26, i spektralni vrhovi su prikazani u Tabeli 13. (w: slabo, m: srednje, s: jako, vs: veoma jako). Eksperimentalna greška je ± 2 cm<-1>.
Tabela 13
2
D. S-kamsilat so Jedinjenja 1, S-kamsilat polimorfni Oblik B
[0076] S-kamsilat so Jedinjenja 1, S-kamsilat polimorfni Oblik B, je karakterisan PXRD obrascem prikazanim na Slici 15.
E. Hidrohlorid so trihidrat polimorf Jedinjenja 1
[0077] Hidrohlorid so trihidrat polimorf Jedinjenja 1 je karakterisan simuliranim PXRD obrascem izračunatim iz jedne kristalne strukture, kako je prikazano na Slici 17, koristeći CuKα zračenjem na 1,5406 Å. Simuliran PXRD obrazac hidrohlorid so trihidrat polimorfa, izražen u stepenima (2θ) i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetom od ≥ 15,0%, je takođe prikazan u Tabeli 14.
Tabela 14
2
2
F. S-kamsilat so Jedinjenja 1, S-kamsilat polimorfni Oblik C
[0078] S-kamsilat so Jedinjenja 1, S-kamsilat polimorfni Oblik C, može da se proizvede kako je opisano u Primeru 16.
[0079] S-kamsilat polimorfni Oblik C je karakterisan merenjem PXRD obrasca za određenu seriju S-kamsilat polimorfnog Oblika C. Ovaj eksperimentalni PXRD obrazac je prikazan na Slici 18. Eksperimentalni PXRD obrazac S-kamsilat polimorfnog Oblika C, izražen u stepenima (2θ) i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetom većim od 10,0%, mereno na Bruker-AXS Ltd., D4 difraktometru sa CuKα zračenjem na 1,5406 Å, je takođe prikazan u Tabeli 15.
Tabela 15
2
[0080] S-kamsilat polimorfni Oblik C Jedinjenja 1 je takođe karakterisan čvrstim stanjem NMP spektralnog obrasca prikazanog na Slici 28, sproveden na Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS sondi postavljenoj na širokom Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR spektrometru kako je opisano u Primeru 23.<13>C hemijski pomaci S-kamsilat polimorfnog Oblika A Jedinjenja 1 su prikazani u Tabeli 16.
Tabela 16
2
[0081] S-kamsilat polimorfni Oblik C Jedinjenja 1 je takođe karakterisan čvrstim stanjem NMP spektralnog obrasca prikazanog na Slici 29, sproveden na Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS sondi postavljenoj na širokom BrukerBiospin DSX 500 MHz NMR spektrometru kako je opisano u Primeru 23.19F hemijski pomaci S-kamsilat polimorfnog Oblika A Jedinjenja 1 su prikazani u Tabeli 17.
Tabela 17
[0082] DSC termogram za S-kamsilat polimorfni Oblik C, prikazan na Slici 24, ukazuje na početak endoterma na 291,9°C.
[0083] S-kamsilat polimorfni Oblik C Jedinjenja 1 je takođe karakterisan infracrvenom spektroskopijom Fourierove transformacije (FT-IR) kako je opisano u Primeru 25, i spektralni vrhovi su prikazani u Tabeli 18. Navedene su grupe frekvencija apsorpcije. (w: slabo, m: srednje, s: jako, vs: veoma jako). Eksperimentalna greška je ± 2 cm<-1>uz izuzetak da * greška na položaju vrhova može biti značajno veća.
Tabela 18
2
[0084] S-kamsilat polimorfni Oblik C Jedinjenja 1 je takođe karakterisan Raman spektroskopijom Fourierove transformacije (FT-Raman) kako je opisano u Primeru 26, i spektralni vrhovi su prikazani u Tabeli 19. (w: slabo, m: srednje, s: jako, vs: veoma jako). Eksperimentalna greška je ± 2 cm<-1>.
Tabela 19
1
G. R-kamsilat i S-kamsilat soli
[0085] Različite kamsilat soli sa različitim R:S odnosima kamforsulfonske kiseline su proizvedene i karakterisane.
1R:1S-kamsilat so, 1R:9S-kamsilat so, 1R:3S-kamsilat so, i 1R:7S-kamsilat so mogu da se proizvedu kako je opisano u Primerima 17-20.
[0086] 1R:1S-kamsilat so, 1R:9S-kamsilat so, 1R:3S-kamsilat so, i 1R:7S-kamsilat so su karakterisani merenjem PXRD obrasca za određenu seriju svake soli. Ovi eksperimentalni PXRD obrasci su prikazani na Slikama 19-22. PXRD obrasci za ove soli ukazuju da je pakovanje molekula unutar kristalnih rešetaka ovih pomešanih soli grubo
2
ekvivalentno. Male promene u gustini molekularnog pakovanja rezultuju u prilagođavanju različitih odnosa S i R kamforsulfonske kiseline u rešetkama. Ova promena u gustini pakovanja rezultuje u malim pomeranjima položaja vrhova za određene vrhove PXRD obrazaca. Kamsilat soli koje sadrže različite odnose R i S kamforsulfonske kiseline, od onih opisanih ovde, takođe se mogu formirati, i ove soli bi imale grubo ekvivalentne kristalne rešetke.
[0087] Eksperimentalni PXRD obrazac 1R:1S-kamsilat soli, izražen u stepenima (2θ) i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetom većim od 10,0%, meren na Bruker-AXS Ltd., D4 difraktometru sa CuKα zračenjem na 1,5406 Å, je takođe prikazan u Tabeli 20.
Tabela 20
[0088] 1R:1S-kamsilat so i 1R:9S-kamsilat so su takođe karakterisani čvrstim stanjem NMP spektralnog obrasca prikazanog na Slikama 30 i 32, sproveden na Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS sondi postavljenoj na širokom Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR spektrometru kako je opisano u Primeru 24.<13>C hemijski pomaci 1R:1S-kamsilat soli su prikazani u Tabeli 21.
Tabela 21
[0089]<13>C hemijski pomaci 1R:9S-kamsilat soli su prikazani u Tabeli 22.
Tabela 22
4
[0090] 1R:1S-kamsilat so i 1R:9S-kamsilat so su takođe karakterisani čvrstim stanjem NMP spektralnog obrasca prikazanog na Slikama 31 i 33, sproveden na Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS sondi postavljenoj na širokom Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR spektrometru kako je opisano u Primeru 23.<19>F hemijski pomaci 1R:1S-kamsilat soli su prikazani u Tabeli 23.
Tabela 23
<19>F hemijski pomaci 1R:9S-kamsilat soli su prikazani u Tabeli 24.
Tabela 24
[0091] DSC termogrami za 1R:1S-kamsilat so i 1R:9S-kamsilat so, prikazani na Slikama 25 i 26, ukazuju na početak endoterma na 303,2°C za 1R:1S-kamsilat so i početak endoterma na 301,2°C za 1R:9S-kamsilat so.
[0092] 1R:1S-kamsilat so je takođe karakterisana infracrvenom spektroskopijom Fourierove transformacije (FT-IR) kako je opisano u Primeru 25, i spektralni vrhovi su prikazani u Tabeli 25. Navedene su grupe frekvencija -1 apsorpcije. (w: slabo, m: srednje, s: jako, vs: veoma jako). Eksperimentalna greška je ± 2 cm , uz izuzetak da * greška na položaju vrhova može biti značajno veća.
Tabela 25
[0093] 1R:1S-kamsilat so je takođe karakterisana Raman spektroskopijom Fourierove transformacije (FT-Raman) kako je opisano u Primeru 26, i spektralni vrhovi su prikazani u Tabeli 26. (w: slabo, m: srednje, s: jako, vs: veoma jako). Eksperimentalna greška je ± 2 cm<-1>.
Tabela 26
H. R-kamsilat so Jedinjenja 1, R-kamsilat polimorfni Oblik A
[0094] R-kamsilat so Jedinjenja 1, R-kamsilat polimorfni Oblik A, može da se proizvede kako je opisano u Primeru 21.
[0095] R-kamsilat polimorfni Oblik A je karakterisan merenjem PXRD obrasca za određenu seriju R-kamsilat polimorfnog Oblika A. Ovaj eksperimentalni PXRD obrazac je prikazan na Slici 23. Eksperimentalni PXRD obrazac R-kamsilat polimorfnog Oblika A, izražen u stepenima (2θ) i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetom većim od 10,0%, merenim na Bruker-AXS Ltd., D4 difraktometru sa CuKα zračenjem na 1,5406 Å, je takođe prikazan u Tabeli 27.
Tabela 27
4
[0096] DSC termogram za R-kamsilat polimorfni Oblik A, prikazan na Slici 27, ukazuje na početak endoterma na 301,0°C.
[0097] R-kamsilat polimorfni Oblik A je takođe karakterisan infracrvenom spektroskopijom Fourierove transformacije (FT-IR) kako je opisano u Primeru 25, i spektralni vrhovi su prikazani u Tabeli 28. Navedene su grupe frekvencija apsorpcije. (w: slabo, m: srednje, s: jako, vs: veoma jako). Eksperimentalna greška je ± 2 cm<-1>uz izuzetak da * greška na položaju vrhova može biti značajno veća.
Tabela 28
[0098] R-kamsilat polimorfni Oblik A je takođe karakterisan Raman spektroskopijom Fourierove transformacije (FT-Raman) kako je opisano u Primeru 26, i spektralni vrhovi su prikazani u Tabeli 29. (w: slabo, m: srednje, s: jako, vs: veoma jako). Eksperimentalna greška je ± 2 cm<-1>.
Tabela 29
4
[0099] R-kamsilat polimorfni Oblici B i C mogu se takođe proizvesti i karakterisati prema gore opisanim postupcima.
II. Amofrni oblik S-kamsilat soli Jedinjenja 1
[0100] Amofrni oblik S-kamsilat soli Jedinjenja 1, može da se proizvede kako je opisano u Primeru 27.
[0101] Amofrni oblik S-kamsilat soli Jedinjenja 1 je karakterisan merenjem PXRD obrasca za određenu seriju amorfnog oblika S-kamsilat soli Jedinjenja 1, kako je opisano u Primeru 28. Ovaj eksperimentalni PXRD obrazac je prikazan na Slici 34.
[0102] Amofrni oblik S-kamsilat soli Jedinjenja 1 je takođe karakterisan čvrstim stanjem NMP spektralnog obrasca prikazanog na Slici 35, sproveden na Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS sondi postavljenoj na širokom Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR spektrometru kako je opisano u Primeru 29.<13>C hemijski pomaci amorfnog oblika S-kamsilat soli Jedinjenja 1 su prikazani u Tabeli 30.
Tabela 30
[0103] Amofrni oblik S-kamsilat soli Jedinjenja 1 je takođe karakterisan čvrstim stanjem NMP spektralnog obrasca prikazanog na Slici 36, sproveden na Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS sondi postavljenoj na širokom Bruker-Biospin DSX 500 MHz NMR spektrometru kako je opisano u Primeru 29.<19>F hemijski pomaci amorfnog oblika S-kamsilat soli Jedinjenja 1 su prikazani u Tabeli 31.
Tabela 31
[0104] DSC termogram za amorfni oblik S-kamsilat soli Jedinjenja 1, prikazan na Slici 38, ukazuje na temperaturu tranzicije stakla (Tg) od 156,5°C.
III. Farmaceutski sastavi pronalaska
4
[0105] Aktivni sastojci (npr. kristalnih oblici soli i čvrsti oblici koji sadrže dva ili više takvih oblika, Jedinjenja 1) opisani ovde mogu se formulisati u farmaceutske sastave pogodne za medicinsku primenu kod sisara. Svaki pogodan put davanja može biti korišćen za davanje pacijentu delotvorne doze bilo kog od polimorfnih oblika Jedinjenja 1. Na primer, peroralne ili parenteralne formulacije i slično mogu se koristiti. Oblici doza uključuju kapsule, tablete, disperzije, suspenzije i slično, na primer enterički obložene kapsule i / ili tablete, kapsule i / ili tablete koje sadrže enterički obložene pelete Jedinjenja 1. U svim oblicima doza, polimorfni oblici Jedinjenja 1 mogu da se mešaju sa drugim prikladnim sastojcima. sastavi mogu biti prikladno predstavljeni u obliku jedinične doze i pripremi bilo kojim postupcima poznatim u farmaceutskoj struci. Farmaceutski sastavi pronalaska obično sadrže terapeutski delotvornu količinu aktivnog agensa i jedan ili više inertni, farmaceutski prihvatljiv nosač, i opciono sve druge terapijske sastojke, stabilizatore i slično. Nosači su farmaceutski prihvatljivi u smislu da su kompatibilni sa ostalim sastojcima formulacije i ne pretjerano štetni za njihovog primaoca. Sastavi mogu dalje uključivati razređivače, pufere, veznike, agense za razgradnju, agense za zgušnjavanje, lubrikante, konzervanse (uključujući antioksidanse), agense za dodavanje ukusa, neorganske soli (npr. natrijum hlorid), antimikrobne agense (npr. benzalkonijum hlorid), zaslađivače, antistatične agense, surfaktante (npr., polisorbate kao što su „TWEEN 20“ i „TWEEN 80“ i pluronike poput F68 i F88, dostupne od BASF), estere sorbitana, lipide (npr. fosfolipide kao što je lecitin i ostali fosfatidilkolini, fosfatidiletanolamini, masne kiseline i masni esteri, steroidi (npr. holesterol)), i kelirajuće agense (npr. EDTA, cink i druge prikladne katjone). Ostali farmaceutski ekscipijensi i / ili aditivi pogodni za upotrebu u sastavima pronalaska su navedeni u Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 19th ed., Williams & Williams, (1995), i u „Physician’s Desk Reference“, 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998), i u Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd. Ed., Ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000. Aktivni agensi ovog pronalaska mogu se formulisati u sastave uključujući one prikladne za oralno, rektalno, površinsko, nazalno, oftalmičko, ili parenteralno (uključujući intraperitonealno, intravenozno, potkožno ili intramuskularno ubrizgavanje) davanje.
[0106] Količina aktivnog agensa u formulaciji može varirati u zavisnosti od različitih faktora, uključujući i oblik davanja, stanje koje se leči, ciljanu populaciju pacijenata, i druga razmatranja, i uglavnom će ga lako odrediti stručnjak u oblasti. Terapeutski delotvorna količina će obično biti neophodna količina za moduliranje, regulisanje ili inhibiranje PARP enzima. U praksi, to može široko varirati u zavisnosti od, na primer, određenog aktivnog agensa, ozbiljnosti stanja koje se leči, populacije pacijenata, stabilnosti formulacije i slično. Sastavi uglavnom sadrže od oko 0,001% težinskog udela do oko 99% težinskog udela aktivnog agensa, poželjno od oko 0.01% do oko 5% težinskog udela aktivnog agensa, i još poželjnije od oko 0,01% do 2% težinskog udela aktivnog agensa i takođe može zavisiti o relativnih količina ekscipijensa / aditiva koji su sadržani u sastavu.
[0107] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav može se davati u uobičajenom doziranom obliku pripremljenom kombinacijom terapeutski delotvorne količine aktivnog agensa kao aktivnog sastojka sa jednim ili više prikladnih farmaceutskih nosača, prema konvencionalnim postupcima. Ovi postupci mogu uključivati mešanje, granuliranje i kompresovanje ili otapanje sastojaka kako je prikladno za željeni sastav.
[0108] Farmaceutski nosači mogu biti čvrsti ili tečni. Primeri čvrstih nosača uključuju, ali nisu ograničeni na, laktozu, saharozu, talk, želatin, agar, pektin, akaciju, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu i slično. Primeri tečnih nosača uključuju sirup, ulje kikirikija, maslinovo ulje, vodu i slično. Slično tome, nosači mogu uključivati materijale za vremensko kašnjenje ili vremensko otpuštanje koji su poznati u struci, kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat sami ili sa voskom, etilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, metilmetakrilat i slično.
[0109] Može se upotrebiti niz različitih farmaceutskih oblika. Na primer, ako se koristi čvrsti nosač, sastav se može tabletirati, staviti u tvrdu želatinsku kapsulu u obliku praha ili peleta ili u obliku dražeje ili pastile. Količina čvrstog nosača može varirati, ali uglavnom će biti od oko 25 mg do oko 1 g. Ako se koristi tečni nosač, sastav može biti u obliku sirupa, emulzije, meke želatinske kapsule, sterilnog injekcijskog rastvora ili suspenzije u ampuli ili bočici ili ne-vodenoj tečnoj suspenziji.
[0110] Kako bi se postigao stabilan oblik za doziranje rastvorljiv u vodi, farmaceutski prihvatljive soli aktivnog agensa mogu se otopiti u vodenom rastvoru organske ili neorganske kiseline, poput 0,3 M rastvora ćilibarne kiseline ili limunske kiseline. Ako oblik rastvorljive soli nije dostupan, aktivni agens se može otopiti u pogodnom ko-rastvaraču ili kombinacijama ko-rastvaraču . Primeri pogodnih ko- rastvaraču uključuju, ali nisu ograničeni na, alkohol, propilen glikol, polietilen glikol 300, polisorbat 80, glicerin i slično u koncentracijama u rasponu od oko 0 do oko 60% ukupne zapremine. Sastav takođe može biti u obliku rastvora obliku soli aktivnog agensa u odgovarajućem vodenom nosaču, poput vode ili izotoničnog fiziološkog rastvora ili rastvora dekstroze.
[0111] Podrazumeva se da stvarne doze Jedinjenja 1 koje se koriste u sastavima ovog pronalaska mogu da variraju prema određenom polimorfnom obliku koji se upotrebljava, određenom formulisanom sastavu, načinu primene i određenom mestu, domaćinu i bolesti koji se leče. Stručnjaci u ovoj oblasti uz korišćenje uobičajenih testova određivanja doza u smislu eksperimentalnih podataka o agensu mogu utvrditi optimalnu doza za dati set uslova.
4
Za oralnu primernu, primerna je dnevna doza koja se uglavnom primenjuje od oko 0,001 do oko 1000 mg / kg tjelesne težine, poželjnije od oko 0,001 do oko 50 mg / kg tjelesne težine, a postupak lečenja se može ponoviti u prikladnim vremenskim intervalima. Primenjeni predlekovp po pravilu se doziraju u težinskim nivoima koje su hemijski ekvivalentni težinskim nivoima potpuno aktivnog oblika. U praksi pronalaska, najprikladniji način davanja, kao i jačina terapijske doze zavisiće od prirodi i ozbiljnosti bolesti koja se leči. Doza, učestalost doze, takođe mogu varirati shodno godinama, tjelesnoj težini i odgovoru pojedinog pacijenta. Uglavnom, pogodni oblik oralne doze može pokriti raspon doze od 0,5 mg do 100 mg aktivnog sastojka ukupne dnevne doze, u jednoj pojedinačnoj dozi ili ravnomerno podeljenim dozama. Poželjna količina Jedinjenja 1 u takvim formulacijama je od oko 0,5 mg do oko 20 mg, kao što je od oko 1 mg do oko 10 mg, ili od oko 1 mg do oko 5 mg.
[0112] Sastavi prema ovom pronalasku mogu se proizvesti na načine opšte poznate za pripremu farmaceutskih sastava, na primer, korišćenjem konvencionalnih tehnika, poput mešanja, rastvaranja, granulisanja, dražiranja, levigiranja, emulgiranja, inkapsuliranja, opkoljavanja ili liofiliziranja. Farmaceutski sastavi mogu se formulisati na konvencionalan način upotrebom jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača, koji mogu biti odabrani od ekscipijenasa i pomoćnih agenasa koja olakšavaju obradu aktivnih jedinjenja u sastave koji se mogu farmaceutski upotrebiti.
[0113] Za oralno davanje, polimorfni oblik Jedinjenja 1 se lako formuliše kombinovanjem aktivnog agensa sa farmaceutski prihvatljivim nosačima poznatim u struci. Takvi nosači omogućuju da se jedinjenja pronalaska mogu formulisati kao tableta, pilula, dražeja, kapsula, gel, sirup, rastvor, suspenzija i slično, za oralni unos u pacijenta koji se leči. Farmaceutski sastavi za oralnu upotrebu mogu se dobiti korišćenjem čvrstog ekscipijensa pomešanog sa aktivnim agensom, uz opciono mlevenje dobijene smese, i procesuiranjem smese granula nakon dodavanja pogodnih pomoćnih agenasa, po želji, kako bi se dobile tablete ili dražejna jezgra. Pogodni pomoćni agensi uključuju: punila, poput šećera, uključujući laktozu, saharozu, manitol ili sorbitol; i celulozne sastave, npr., kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, hrompirov skrob, želatin, gumu, metil-celuloza, hidroksipropilmetil-celulozu, natrijum-karboksimetilcelulozu ili polivinilpirolidon (PVP). Ako se želi, mogu se dodati agensi za razgradnju, poput umreženog polivinilpirolidona, agara ili alginske kiseline ili njene soli, kao što je natrijum alginat.
[0114] Jezgra dražeja su data obložene sa odgovarajućim oblogama. U tu svrhu, mogu se upotrebiti koncentrisani rastvori šećera koje mogu sadržati gumi arabiku, polivinil pirolidon, i karbopol gel, polietilen glikol, i / ili titanijum dioksid, rastvore za lakiranje i odgovarajuće organske rastvarače ili smese rastvarača. Boje ili pigmenti mogu se dodati oblogama tableta ili dražeja radi identifikacije ili karakterisanja različitih kombinacija aktivnih agenasa.
[0115] Farmaceutski sastavi koji se mogu upotrebiti oralno uključuju push-fit kapsule od želatina, kao i meke, zatvorene kapsule izrađene od želatine i plastifikatora, poput glicerola ili sorbitola. Push-fit kapsule mogu sadržati aktivne sastojke u smesi sa punjačima kao što je laktoza, veznicima kao što su skrobovi, i / ili lubrikanti kao što su talk ili magnezijum stearat, i, opcionalno, stabilizatori. U mekim kapsulama, aktivni agensi mogu se otopiti ili suspenzovati u odgovarajućim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietilenglikoli. Osim toga, mogu se dodati stabilizatori. Sve formulacije za oralnu primenu treba da budu u dozama pogodnim za takvu primenu. Za bukalnu primenu, sastavi mogu biti u obliku tableta ili pastila, formulisanih na konvencionalan način.
[0116] Kod intranazalne primene ili inhalacije, jedinjenja se mogu prikladno davati u obliku aerosolnog spreja iz pakovanja pod pritiskom ili nebulizatora, uz upotrebu pogodnog pogonskog gasa, npr. diklordifluormetana, triklorfluormetana, diklortetrafluoretana, ugljen dioksida ili drugog pogodnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom jedinica doziranja može se odrediti pomoću ventila za isporuku odmerene količine. Kapsule i ulošci od želatine za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru i slično mogu se tako formulisati da sadrže praškastu smesu jedinjenja i pogodnu praškastu podlogu, poput laktoze ili skroba.
[0117] Aktivni agensi mogu se formulisati za parenteralnu primenu injekcijom, npr. bolus injekcijom ili kontinuiranom infuzijom. Formulacije za injekcije mogu se dostaviti u obliku jedinice doziranja, npr. u ampulama ili u višedoznim kontejnerima, uz dodatak konzervansa. Sastavi mogu biti u obliku suspenzija, rastvora ili emulzija u uljanih ili vodenih nosača, i mogu sadržati formulacijske agense, poput agenasa za suspenzovanje, stabilizovanje i / ili disperzovanje.
[0118] Farmaceutski sastavi za parenteralnu primenu uključuju, na primer, suspenzije aktivnih agenasa, i mogu se pripremiti kao odgovarajuće uljane injekcijske suspenzije. Prikladni lipofilni rastvarači ili nosači uključuju masna ulja kao što je sezamovo ulje, sintetske estere masnih kiselina, poput etil-oleata ili triglicerida, ili liposome. Vodene injekcijske suspenzije mogu sadržati supstance koje povećavaju viskoznost suspenzije, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol ili dekstran. Po izboru, suspenzija takođe može sadržati pogodne stabilizatore ili agense koja povećavaju rastvorljivost aktivnih agenasa kako bi se omogućilo dobivanje visoko koncentrisanih rastvora.
4
[0119] Za primenu na oko, aktivni agens se može dostaviti u farmaceutski prihvatljivom oftalmičkom nosaču, tako da jedinjenje ostaje u kontaktu sa površinom oka kroz dovoljan vremenski period kako bi se omogućilo jedinjenju da prodre u rožnjaču i unutrašnje regije oka, uključujući, npr., prednju komoru, stražnju komoru, staklasto telo, očne vodice, staklenast humor, rožnjaču, zenicu / zrakasto tijelo, sočivo, koroid / mrežnjaču i seleru. Farmaceutski prihvatljiv oftalmološki agens može biti, na primer, mast, biljno ulje ili materijal za kapsuliranje. Aktivni agens ovog pronalaska takođe se može ubrizgati direktno u staklasto telo i očnu vodicu ili subtenon.
[0120] Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha za mešanje sa prikladnim nosačem, na primer sterilnom apirogenom vodom, pre upotrebe. Jedinjenja se takođe mogu formulisati u rektalne ili vaginalne sastave, poput supozitorijuma ili retencijskih klizmi, koji na primer sadrže uobičajene baze za supozitorijume poput kakao maslaca ili drugih glicerida.
[0121] Uz formulacije opisane gore, polimorfni oblici takođe se može formulisati kao depo sastav. Takve dugodelujuće formulacije mogu se primeniti usađivanjem (npr. potkožno ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Tako, na primer, polimorfni oblici se mogu formulisati sa odgovarajućim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili jonsko-izmenjivačke smole, ili kao umereno rastvorljivi derivati, na primer kao slabo rastvorljiva so.
[0122] Dalje, polimorfni oblici Jedinjenja 1 se mogu isporučiti korišćenjem sistema za zadržavanje i otpuštanje, kao što su polupropusne matrice čvrstih hidrofobnih polimera koji sadrže terapeutski agens. Različiti materijali za zadržavanje i otpuštanje su već utvrđeni i poznati stručnjacima u oblasti. Kapsule sa produženim otpuštanjem mogu, u zavisnosti od svoje hemijske prirode, otpuštati jedinjenje tokom nekoliko nedelja do preko 100 dana.
[0123] Farmaceutski sastavi takođe mogu sadržati pogodne čvrste ili želatinaste podloge ili ekscipijense. Primeri takvih podloga ili ekscipijenasa uključuju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, šećere, skrob, derivate celuloze, želatin i polimere poput polietilen glikola.
IV. Postupci za upotrebu polimorfa pronalaska
[0124] Polimorfni oblici kristalinih soli Jedinjenja 1 mogu biti korisne za posredovanje aktivnosti poli (ADPribose) polimeraze (PARP). Preciznije, ti polimorfni oblici mogu biti korisni kao hemosenziteri koji povećavaju efikasnost radioterapije ili citotoksičnih lekova, čiji mehanizam zavisi od oštećenja DNK. Ovi lekovi uključuju, ali nisu ograničeni na, temozolomid (SCHERING), irinotekan (PFIZER), topotekan (GLAXO SMITHKLINE), cisplatin (BRISTOL MEYERS SQUIBB; AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE) i doksorubicin hidrohlorid (AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA; SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE; ADRIA; ALZA).
[0125] Polimorfni oblici soli Jedinjenja 1 takođe mogu biti korisni za poboljšanje indukcije eksprimiranja Reg gena u β ćelijama i HGF gena i, prema tome, promovisanje proliferacije pankreasnih β ćelijama Langerhansovih ostrvaca i suzbijanje apoptozu ćelija. Dalje, inventivni polimorfni oblici soli Jedinjenja 1 mogu biti korisni za pripremu kozmetika, na primer, kod losiona za posle sunčanja.
[0126] Terapeutski delotvorne količine agenasa iz pronalaska mogu se davati, po pravilu u obliku farmaceutskog sastava, za lečenje bolesti posredovanih modulacijom ili regulacijom PARP. „Delotvorna količina“ odnosi se na količinu agensa koja je, prilikom primene na sisaru, uključujući čoveka, kom je potrebno takvo lečenje, dovoljna za efekat lečenja za bolesti posredovane aktivnošću jednog ili više PARP enzima. Na taj način, terapeutski delotvorna količina jedinjenja odnosi se na količinu koja je dovoljna za moduliranje, regulisanje ili inhibiranje aktivnosti jednog ili više PARP enzima, tako da se bolesno stanje koje je uzrokovano tom aktivnošću olakša ili ublaži. Delotvorna količina datog jedinjenja može varirati u zavisnosti od faktora kao što su stanje bolesti i njena ozbiljnosti i identiteta i uslov (npr., težina) sisara komu je potrebno lečenje, ali može se svakako rutinski utvrditi od strane stručnjaka iz oblasti. „Lečenje“ se odnosi na najmanje ublažavanje bolesnog stanja kod sisara, uključujući i čoveka, koji je pogođen, barem delimično, aktivnošću jednog ili više PARP enzima i uključuje: sprečavanje bolesnog stanja kod sisara, posebno kada se za sisara utvrdi da ima predispoziciju za bolesno stanje, ali još nije dijagnostifikovano da ga ima; moduliranje i / ili inhibiranje bolesnog stanja; i / ili ublažavanje bolesnog stanja. Primeri bolesti uključuju dijabetičku retinopatiju, neovaskularni glaukom, reumatoidni artritis, psorijazu, makularnu degeneraciju povezanu sa godinama (AMD), abnormalni rasta ćelija, kao što je rak. Rak obuhvata, ali nije ograničen na, mezoteliom, hepatobillijarni (jetra i žučni kanali), primarna ili sekundarni CNS tumor, primarni ili sekundarni tumor mozga, rak pluća (NSCLC i SCLC), rak kostiju, rak pankreasa, rak kože, rak glave ili vrata, kožni ili intraokularni melanom, rak jajnika, rak debelog creva, rak rektuma, rak analne regije, rak želuca, gastrointestinalni rak (želuca, kolorektalni i dvanaestopalačnog creva), rak dojke, rak materice, rak Falopijevih cievi, karcinom endometrijuma, karcinom grlića maternice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodžkinova bolest, karcinom jednjaka, karcinom tankog creva, karcinom endokrinog sistema, karcinom tiroidne žlezde, karcinom paratireoidne žlezde, karcinom nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, karcinom uretre, karcinom penisa, karcinom prostate, rak testisa, hronična ili akutna leuhemija, hronična meloična leuhemija, limfocitni limfomi,
4
karcinom bešike, karcinom bubrega ili mokraćovoda, karcinom bubrežnih ćelija, karcinom bubrežne čašice, neoplazma centralnog nervnog sistema (CNS), primarni CNS limfom, ne-Hodžkinov limfom, tumor spinalne ose, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, rak nadbubrežne žlezde, karcinom žučne kese, multipli melom, kolangiokarcinom, fibrosarkom, neuroblastom, retinoblastom, ili kombinacija jednog ili više gore navedenih karcinoma.
[0127] Abnormalni rast ćelija uključuje, ali nije ograničen na, benigne proliferativne bolesti, uključujući, ali ne ograničavajući se na, psorijazu, benignu hipertrofiju prostate ili restenozu.
[0128] Aktivnost polimorfnih oblika soli Jedinjenja 1 kao modulatora aktivnosti PARP mogu se meriti bilo kojim od postupaka dostupnih stručnjacima u oblasti, uključujući ispitivanja in vivo i / ili in vitro testovima. Primeri pogodnih ispitivanja merenja aktivnosti uključuju ona opisana u U.S. Patent No. 6,495,541 i U.S. Provisional Patent Application No.60/612,458.
[0129] Neka otelotvorenja se takođe odnose na terapijske postupke za lečenje stanja uzrokovanih aktivnosti PARP, na primer, raka i različitih bolesti i toksčnih stanja koja uključuju oksidativnim ili azotnim oksidom indukovan stres i posledične PARP hiperaktivacije. Takvi uslovi uključuju, ali nisu ograničeni na, neurološke i neurodegenerativne poremećaje (npr., Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest), kardiovaskularne poremećaje (npr., infarkt miokarda, ishemijska reperfuziona povreda), dijabetični vaskularni poremećaj, cisplatinom indukovane nefrotoksičnosti. U nekim otelotvorenjima, terapijski postupak uključuje davanje sisarima kojima je to potrebno terapeutski delotvornu količinu farmaceutskog sastava koji obuhvaća bilo koji od polimorfnih oblika, ili farmaceutskih sastava opisanih ovde.
[0130] Neka otelotvorenja se takođe odnose na kombinaciju terapeutskih postupaka za tretiranje stanja uzrokovanih PARP aktivnosti, koji se sastoji od davanja sisaru kojem je to potrebno terapeutski delotvorne količine farmaceutskog sastava koji sadrži bilo koji od polimorfnih oblika, ili farmaceutske sastave ovde opisane, u kombinaciji sa terapeutski delotvornom količinom jedne ili više supstanci, kao što su agensi protiv tumora, agensi protiv angiogeneze, inhibitori prenosa signala i antiproliferativni agensi, inhibitori mitoze, alkilacijski agensi, anti-metaboliti, interkalirajući antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitora topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antitela, citotoksični agensi, antihormoni, i antiandrogeni. Takve supstance uključuju, ali nisu ograničeni na one koji su opisani u PCT Publication Nos. WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 i WO 00/38786.
[0131] Primeri agenasa protiv tumora uključuju temozolomid (SCHERING), irinotekan (PFIZER), topotekan (GLAXO SMITHKLINE), cisplatin (BRISTOL MEYERS SQUIBB; AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE), i doksorubicin hidrohlorid (AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA; SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE; ADRIA; ALZA).
[0132] Dodatni primeri agenasa protiv tumora uključuju mitotičke inhibitorie, na primer vinka alkaloid derivat kao što su vinblastin vinorelbin, vindescin i vincristin; kolhicin alokohin, halikondrin, N-benzoiltrimetil-metil eter kolhicinska kiselina, dolastatin 10, maistanzin, rizokzin, taksan kao što su taksol (paclitaksel), docetaksel (Taksotere), 2’-N-[3-(dimetilamino)propil]glutaramat (taksol derivat), tiokolhicin, tritil cistein, teniposid, metotreksat, azatioprin, fluorouricil, citocin arabinosid, 2’2’-difluorodeoksicitidin (gemcitabin), adriamicin i mitamicin. Agense za alkilovanje, na primer, karboplatin, oksiplatin, iproplatin, etil ester od N-acetil-DL-sarkosil-L-leukina (Asalej ili Asaleks), 1,4-cikloheksadien-1,4-dikarbaminska kiselina, 2,5-bis(1-azirdinil)-3,6-diokso-, dietil ester (diazikuon), 1,4-bis(metansulfoniloksi)butan (bisulfan ili leukosulfan), hlorozotocin, klomezon, cijanomorfolinodoksorubicin, ciklodizon, dianhidroglaktitol, fluorodopan, hepsulfam, mitomicin C, hikanteonemitomicin C, mitozolamid, 1-(2-hloroetil)-4-(3-hloropropil)-piperazin dihidrohlorid, piperazinedion, pipobroman, porfiromicin, spirohidantoin iperit, teroksiron, tetraplatin, tiotep, trietilenemelamin, uracil azot iperit, bis(3-mesiloksipropil)amin hidrohlorid, mitomicin, nitrozourea agensi kao što su cikloheksil-hloroetilnitrozourea, metilcikloheksil-hloroetilnitro-zourea, 1-(2-hloroetil)-3-(2,6-diokso-3-piperidil)-1-nitrozo-urea, bis(2-hloroetil)nitrozourea, prokarbazin, dakarbazin, azot iperit-povezana jedinjenja kao što su mehloroetamin, ciklofosfamid, ifosamid, melfalan, hlorambucil, estramustin natrijum fosfat, i strptozoin. DNK anti-metaboliti, na primer 5-fluorouracil, citozin arabinosid, hidroksiurea, 2-[(3hidroksi-2-pirinodinil)metilen]-hidrazinekarbotioamid, deoksifluorouridin, 5-hidroksi-2-formilpiridin tiosemikarbazon, alfa-2’-deoksi-6-tioguanozin, afidicolin glicinat, 5-azadeoksicitidin, beta-tioguanin deoksiribosid, ciklocitidin, guanazol, inozin glikodialdehid, macbecin II, pirazolimidazol, kladribin, pentostatin, tioguanin, merkaptopurin, bleomicin, 2-hlorodeoksiadenozin, inhibitori timidilat sintaze kao što su raltitreksovan i pemetreksovan dinatrijum, klofarabin, floksuridin i fludarabin. DNK/RNA antimetaboliti, na primer, L-alanozin, 5-azacitidin, acivicin, aminopterin i njihovi derivati kao što su N-[2-hloro-5-[[(2,4-diamino-5-metil-6-kvinazolinil)metil]amino]benzoil]-L-asparaginska kiselina, N-[4-[[(2, 4-diamino-5-etil-6-kvinazolinil)metil]amino]benzoil]-L-asparaginska kiselina, N-[2-hloro-4-[[(2, 4-diaminopteridinil)metil]amino]benzoil]-L-asparaginska kiselina, rastvorljih Bejkerov antifol,
4
dihloroalil lavzon, brekvinar, ftoraf, dihidro-5-azacitidin, metotreksat, N-(fosfonoacetil)-L-asparaginska kiselina tetranatrijum so, pirazofuran, trimetreksat, plicamicin, actinomicin D, criptoficin, i analogi kao što su criptoficin-52 ili, na primer, jedan od poželjnih anti-metabolita obelodanjenih u European Patent Application No.239362 kao što su N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksokvinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutaminska kiselina; inhibitori faktora rasta; inhibitori ćelijskog ciklusa; interkalirajući antibiotici, na primer adriamicin i bleomicin; proteini, na primer interferon; i anti-hormoni, na primer anti-estrogeni kao što su Nolvadex™ (tamoksifen) ili, na primer anti-androgeni kao što su Casodex™ (4’-cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3’-(trifluorometil)propionanilid). Takav zajednički tretman može se postići istovremenim, sekvencijalnim i odvojenim doziranjem individualnih komponenti tretmana.
[0133] Agensi protiv angiogeneze agensi uključuju MMP-2 (matriks-metaloprotienaza 2) inhibitore, MMP-9 (matriks-metaloprotienaza 9) inhibitore, i COX-II (ciklooksigenaza II) inhibitore. Primeri korisnih COX-II inhibitora uključuju CELEBREX<TM>(alekoksib), valdekoksib, i rofekoksib. Primeri korisnih inhibitora matriksmetaloproteinaze su opisani u WO 96/33172 (objavljeno 24. oktobra 1996), WO 96/27583 (objavljeno 7. marta 1996), European Patent Application No. 97304971.1 (podneto 8. jula 1997), European Patent Application No.
99308617.2 (podneto 29. oktobra 1999), WO 98/07697 (objavljeno 26. februara 1998), WO 98/03516 (objavljeno 29. januara 1998), WO 98/34918 (objavljeno 13. avgusta 1998), WO 98/34915 (objavljeno 13. avgusta 1998), WO 98/33768 (objavljeno 6. avgusta 1998), WO 98/30566 (objavljeno 16. jula 1998), European Patent Publication 606,046 (objavljeno 13. jula 1994), European Patent Publication 931,788 (objavljeno 28. jula 1999), WO 90/05719 (objavljeno 31. maja 1990), WO 99/52910 (objavljeno 21. oktobra 1999), WO 99/52889 (objavljeno 21. oktobra 1999), WO 99/29667 (objavljeno 17. juna 1999), PCT International Application No. PCT/IB98/01113 (podneto 21. jula 1998), European Patent Application No.99302232.1 (podneto 25. marta 1999), Great Britain patent application number 9912961.1 (podneto 3. juna 1999), United States Provisional Application No. 60/148,464 (podneto 12. avgusta 1999), United States Patent 5,863,949 (izdato 26. januara 1999), United States Patent 5,861,510 (izdato 19. januara 1999), i European Patent Publication 780,386 (objavljeno 25. juna 1997).
[0134] Poželjni MMP-2 i MMP-9 inhibitori su oni koji nemaju ili imaju malo aktivnosti koja inhibira MMP-1. Još poželjniji su oni koji selektivno inhibiraju MMP-2 i/ili MMP-9 relativno u odnosu na druge matriksmetaloproteinaze (tj. MMP-1, MMP3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, i MMP-13).
[0135] Primeri MMP inhibitora uključuju AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, i naredna jedinjenja: 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzenesulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklopentil)-amino]-propionska kiselina; 3-ekso-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzenesulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilna kiselina hidroksiamid; (2R, 3R) 1-[4-(2-hloro-4fluoro-benziloksi)-benzenesulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilna kiselina hidroksiamid; 4-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzenesulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid; 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzenesulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklobutil)-amino]-propionska kiselina; 4-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzenesulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid; 3-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzenesulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-karboksilna kiselina hidroksiamid; (2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benziloksi)-benzenesulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2karboksilna kiselina hidroksiamid; 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzenesulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propionska kiselina; 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzenesulfonil]-(4-hidroksikarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propionska kiselina; 3-ekso-3-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzenesulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilna kiselina hidroksiamid; 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzenesulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilna kiselina hidroksiamid; 3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzenesulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-karboksilna kiselina hidroksiamid; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i hidrati.
[0136] Primeri inhibitora transdukcije signala uključuju agense koji mogu da inhibiraju EGFR (epidermalni receptor faktora rasta) odgpvpre, kao što su EGFR antitela, EGF antitela, i molekuli koji su EGFR inhibitori; VEGF (vaskularni endotelijalni faktor rasta) inhibitori; i erbB2 receptor inhibitori, kao što su organski molekuli ili ™
antitela koja se vezuju za erbB2 receptor, na primer, HERCEPTIN (Genentech, Inc. od South San Francisco, California, USA).
[0137] EGFR inhibitori uključuju, na primer, one opisane u WO 95/19970 (objavljeno 27. jula 1995), WO 98/14451 (objavljeno 9. aprila 1998), WO 98/02434 (objavljeno 22. januara 1998), i United States Patent 5,747,498 (izdato 5. maja 1998). EGFR-inhibirajući agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, monoklonska antitela C225 i anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated od New York, New York, USA), jedinjenja ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. od Annandale, New Jersey, USA), i OLX-103 (Merck & Co. od Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) i EGF fuzioni toksin (Seragen Inc. od Hopkinton, Massachusetts).
[0138] VEGF inhibitori, na primer SU-5416 i SU-6668 (Sugen Inc. od South San Francisco, California, USA), takođe mogu da se kombinuju ili daju zajedno sa sastavom. Primeri VEGF inhibitora su opisani, na primer u WO 99/24440 (objavljeno 20. maja 1999), PCT International Application PCT/IB99/00797 (podneto 3. maja 1999), u WO 95/21613 (objavljeno 17. avgusta 1995), WO 99/61422 (objavljeno 2. decembra 1999), United States Patent 5,834,504 (izdato 10. novembra 1998), WO 98/50356 (objavljeno 12. novembra 1998), United States Patent 5,883,113 (izdato 16. marta 1999), United States Patent 5,886,020 (izdato 23. marta 1999), United States Patent 5,792,783 (izdato 11. avgusta 1998), WO 99/10349 (objavljeno 4. marta 1999), WO 97/32856 (objavljeno 12. septembra 1997), WO 97/22596 (objavljeno 26. juna 1997), WO 98/54093 (objavljeno 3. decembra 1998), WO 98/02438 (objavljeno 22. januara 1998), WO 99/16755 (objavljeno 8. aprila 1999), i WO 98/02437 (objavljeno 22. januara 1998). Drugi primeri nekih specifičnih VEGF inhibitora su IM862 (Cytran Inc. od Kirkland, Washington, USA); anti-VEGF monoklonsko antitelo bevacpronalaskab (Genentech, Inc. od South San Francisco, California); i angiozim, sintetičke ribozome od Ribozyme (Boulder, Colorado) i Chiron (Emeryville, California).
[0139] ErbB2 receptor inhibitori, kao što su GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), i monoklonska antitela AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. od The Woodlands, Texas, USA) i 2B-1 (Chiron), mogu se davati u kombinaciji sa sastavom. Takvi erbB2 inhibitori uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u WO 98/02434 (objavljeno 22. januara 1998), WO 99/35146 (objavljeno 15. jula 1999), WO 99/35132 (objavljeno 15 jula 1999), WO 98/02437 (objavljeno 22. januara 1998), WO 97/13760 (objavljeno 17. aprila 1997), WO 95/19970 (objavljeno 27. jula 1995), United States Patent 5,587,458 (izdato 24. decembra 1996), i United States Patent 5,877,305 (izdato 2. marta 1999). ErbB2 receptor inhibitori korisni u ovom pronalasku su takođe opisani u United States Provisional Application No.60/117,341, podneto 27. januara 1999, i u United States Provisional Application No.60/117,346, podneto 27. januara 1999.
[0140] Drugi antiproliferativni agensi koji mogu da se koriste uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibitore enzime farnezil protein transferaze i inhibitori receptor tirozin kinaze PDGFr, uključujući jedinjenja obelodanjena i zahtevana u narednim američkim patentnim prijavama: 09/221946 (podneto 28. decembra 1998); 09/454058 (podneto 2. decembra 1999); 09/501163 (podneto 9. februara 2000); 09/539930 (podneto 31. marta 2000); 09/202796 (podneto 22. maja 1997); 09/384339 (podneto 26. avgusta 1999); i 09/383755 (podneto 26. avgusta 1999); i jedinjenja obelodanjena i zahtevana u narednim američkim provizornim patentnim prijavama: 60/168207 (podneto 30. novembra 1999); 60/170119 (podneto 10. decembra 1999); 60/177718 (podneto 21. januara 2000); 60/168217 (podneto 30. novembra 1999), i 60/200834 (podneto 1. maja 2000).
[0141] Sastavi ovog pronalaska takođe se mogu upotrebiti sa drugim agensima korisnim u lečenju abnormalnog ćelijskog rasta ili raka, uključujući, ali ne ograničavajući se na agense koji mogu pojačati antitumorske imunološke odgovore, kao što su CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4) antitela, i drugi agensi koji mogu da blokiraju CTLA4; i antiproliferativni agensi, poput drugih inhibitora farnezil-protein-transferaze. Specifična antitela CTLA4 koja se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju ona opisana u United States Provisional Application 60/113,647 (podneto 23. decembra 1998).
Primeri
[0142] Primeri koji slede će dalje ilustrovati pripremu i karakterisanje različitih polimernih slanih oblika Jedinjenja 1, ali nisu namenjeni da ograniče opseg ovde opisanog ili zahtevanog pronalaska. Ako nije drugačije navedeno, sve temperature su date u stepenima celzijusa i svi udelo ili procenti su po težini.
Primer 1: priprema maleat soli Jedinjenja 1, maleat polimorfni Oblik A.
[0143] Rastvor Jedinjenja 1 (100,8 mg; 0,31 mmol) u 80/20 z/z izopropil alkohol/voda (25 mL) pripremljen je rastvaranjem čvrstog tela u vodenom medijumu sa mešanjem na sobnoj temperaturi (20-25°C). Rastvor maleinske kiseline (25,13 mg; 0,22 mmol) pri minimalnoj zapremini 80/20 z/z izopropil alkohol/vode pripremljen je kako je navedeno. 17,26 mL rastvora Jedinjenja 1 dodat je polako rastvoru maleinske kiseline sa mešanjem na sobnoj temperaturi kako bi se dobili ekvimolarni rastvor Jedinjenja 1 i maleinska kiselina. Rezultujućem rastvoru je dopušteno da se meša tokom 24 sata na sobnoj temperaturi, praćeno dodavanjem heksana (6 mL) i čuvano je na -20°C tokom 24 sata; kristalizacija se desila tokom tog perioda. Nakon filtracije i pranja sa 80/20 z/z izopropil alkohol/vodom, proizvod je osušen pod vakuumom na 40°C čime je dobijeno otprilike 100 mg kristalnog materijala.
Primer 2: priprema maleat soli Jedinjenja 1, maleat polimorfni Oblik B, koristeći etanol.
[0144] Rastvor Jedinjenja 1 (10 g; 30,9 mmol) u etanolu (450 mL) pripremljen je zagrevanjem do refluksa u reaktoru sa navlakom sa mešanjem na gore. Rastvor maleinske kiseline (3,95 g, 1,1 ekv.) u etanolu (20 mL) je dodat kapanjem tokom 1 sata na 80°C; kristalizacija se desila tokom ovog perioda. Suspenzija je ohlađena na 0,5°C/min i izolovana na 0°C nakon 1 sata granulacije. Nakon filtracije i pranja sa etanolom (50 mL), proizvod je osušen pod vakuumom na 50°C kako bi se dobilo 12 g kristalnog proizvoda (89 % teoretskog prinosa).
1
Primer 3: priprema maleat soli Jedinjenja 1, maleat polimorfni Oblik B, koristeći izopropil alkohol.
[0145] Rastvor Jedinjenja 1 (18 g; 55,7 mmol) u izopropil alkoholu (1500 mL) pripremljen je zagrevanjem u reaktoru sa navlakom sa mešanjem na gore. Rastvor maleinske kiseline (7,11 g, 1,1 ekv.) u izopropil alkoholu (100 mL) pripremljen je i dodat kapanjem (tokom 1 sata) nakon dodavanja semenja kristala jedinjenja iz naslova (45 mg). Nakon što je dodavanje završeno, suspenzija je ohlađena do 0°C (prirodnom brzinom) i granulisana tokom 2 dana. Nakon filtracije proizvod je osušen pod vakuumom na 50°C kako bi se dobilo 23,7 g kristalnog proizvoda (97 % teoretskog prinosa).
Primer 4: priprema S-kamsilat soli Jedinjenja 1, s-kamsilat polimorfni Oblik A, koristeći tetrahudrofuran.
[0146] Jedinjenje 1 (20 g) je razmućeno na refluksu u tetrahudrofuranu (42 mL) i vodai (40 mL) u reaktoru sa navlakom sa mešanjem na gore, i ostalo je kao suspenzija slobodne baze. Rastvor S-kamfor sulfonske kiseline (17,25 g u 20 mL od voda) dodat je polako tokom otprilike 10 minuta, kako bi se formirao čist žuti rastvor, koji je zadržan na refluksu tokom 30 minuta. Voda (135 mL) je zatim dodata, tokom otprilike 20 minuta, održavajući refluks. Rezultujuća žućkasta suspenzija je ohlađena do 10°C i granulisana na toj temperaturi kako bi se popravili kristalnost i prinos tokom odgovarajuće količine vremena. Odgovarajuća vremena granulacije mogu da se izaberu od strane stručnjaka u oblasti. Tipična vremena granulacije mogu imati opseg, na primer, od oko 1 sata do oko 48 sati. Filtrirana čvrsta tela su oprana sa hladnom vodom (20 mL) i osušena pod vakuumom na 50°C kako bi se dobio finalni proizvod.
Primer 5: priprema S-kamsilat soli Jedinjenja 1, s-kamsilat polimorfni Oblik A, koristeći izopropil alkohol.
[0147] Rastvor Jedinjenja 1 (982,5 mg; 3,03 mmol) u izopropil alkoholu (225 mL) pripremljen je rastvaranjem čvrstog tela u vodenom medijumu sa mešanjem na sobnoj temperaturi (20-25°C). Rastvor S-kamfor sulfonske kiseline (53,81 mg) pri minimalnoj zapremini izopropil alkohola pripremljen je kako je navedeno. 17,16 mL rastvora Jedinjenja 1 dodato je polako rastvoru maleinske kiseline sa mešanjem na sobnoj temperaturi kako bi se dobili ekvimolarni rastvori Jedinjenja 1 i S-kamfor sulfonske kiseline. Rastvoru je dopušteno da se meša tokom 48 sati na sobnoj temperaturi; kristalizacija se desila tokom tog perioda. Nakon filtracije i pranja sa izopropil alkoholom, proizvod je osušen pod vakuumom na 40°C čime je dobijeno otprilike 75 mg kristalnog materijala.
Primer 6: karakterizacija S-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik A i maleat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik B koristeći praškastu rendgensku difrakciju (PXRD).
[0148] Obrasci praškaste rendgenske difrakcije, kako je prikazano na Slikama 3, 4, 9, i 10, su određeni koristeći BrukerAXS Ltd. D4 praškasti rendgenski difraktometar opremljen je sa automatskim menjačem uzoraka, teta-teta goniometar, prorez za automatsku divergenciju zraka, i PSD Vantec-1 detektor. Uzorak je pripremljen tokom analize stavljanjem na mesto za silionski podmetač za uzorke sa niskom pozadinskom šupljinom. Uzorak je rotiran dok je zračen sa bakarnim K-alfa1rendgenskim zracima (talasna dužina = 1,5406 Å) sa rendgenskom cevi operativnom na 40kV/35mA. Analize su obavljene sa goniometrom koji radi u trajnom modu podešenom tokom 0,2 sekunde po 0,018° koraku preko dva teta opsegu od 2° do 55°. Vrhovi su usaglašeni sa onima od izračunatog simuliranog praškastog obrasca.
Primer 7: karakterizacija maleat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik A koristeći praškastu rendgensku difrakciju (PXRD).
[0149] Merenje obrasca praškaste rendgenske difrakcije (PXRD), kako je prikazano na Slici 1, sprovedeno je na Bruker D5000 difraktometru koristeći bakarnu radijaciju (CuKα, talasna dužina: 1,54056 Å). Voltaža i amperaža cevi su podešeni na 40 kV i 40 mA, respektivno. Divergencija i prorezi za rasipanje su podešeni na 1 mm, i prorez za primanje je podešen na 0,6 mm. Difraktovana radijacija je detektovana putem Kevex PSI detektora A teta-dva teta trajnim skeniranjem na 2,4 stepeni/min (1 sekunda/0,04 stepen korak) od 3,0 do 40 stepeni 2θ je korišćen. Standard glinice je analiziran kako bi se proverilo podešavanje instrumenta. Uzorci su pripremljeni stavljanjem u kvarcni držač.
Primer 8: karakterizacija S-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik B koristeći praškastu rendgensku difrakciju (PXRD).
[0150] Obrazac praškaste rendgenske difrakcije, kako je prikazano na Slici 15, dobijen je koristeći Bruker AXS Ltd. D8 Advance praškasti rendgenski difraktometar opremljen je sa Gobel ogledalo optikom, fazom zagrevanja jednog uzorka i poziciono osetljivim detektorom (PSD). Svaki uzorak je ozračen sa bakarnim K-alfa 1 rendgenskim zracima (talasna dužina = 1,5406 Å) sa rendgenskom cevi operativnom na 40kV/40mA. Analize su obavljene sa goniometrom koji radi u trajnom modu skeniranja podešenom tokom 0,2 sekunde po 0,014° koraka preko raspona od 3° do 35° 2θ. Merenja su obavljena na 150°C sa temperaturom kontrolisanom koristeći Ansyco sycos-H-HOT kontroler temperature.
2
Primer 9: karakterizacija maleat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik B koristeći čvrsto stanje nuklearne magnetne rezonance (SSNMR).
[0151] Spektri su prikupljeni na sobnoj temperaturi i pritisku na Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS sondi postavljenoj na široki Bruker-Biospin DSX 500 MHz (1H frekvenca) NMR spektrometar. Upakovan rotor je orentisan na magičnom uglu i obrtan na 15,0 kHz.<13>C spektar čvrstog stanja, kako je prikazano na Slici 5, prikupljen je koristeći protonski odvojeno obrtanje po magičnom uglu sa unakrsnom polarizacijom (CPMAS). Vreme dodira unakrsne polarizacije određeno je na 2,0 ms. Polje odvajanja proteina od otprilike 85 kHz je primenjeno.4096 skenova je prikupljeno sa 14 sekundi odlaganja ponovnog kruga. Ugljenični spektar je označen koristeći eksterni standard kristalnog adamantana, određujući svoju gornju rezonancu do 29,5 ppm.<19>F spektar čvrstog stanja, kako je prikazano na Slici 6, prikupljen je koristeći protonski odvojen eksperiment obrtanja magičnog ugla (MAS). Polje odvajanja proteina od otprilike 85 kHz je primenjeno.128 skenova je prikupljeno sa odlaganjem ponovnog kruga od 140 sekundi. Fluorin spektar je označen koristeći eksterni standard od trifluorosirćetne kiseline (50% z/z u H2O), određujući svoju rezonancu do -76,54 ppm.
Primer 10: karakterizacija S-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik A koristeći čvrsto stanje nuklearne magnetne rezonance (SSNMR).
[0152] Otprilike 80 mg uzorka gusto je stavljeno u 4 mm ZrO2rotor. Spektri su prikupljeni na sobnoj temperaturi i pritisku na Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS sondi postavljenoj na široki Bruker-Biospin DSX 500 MHz (<1>H frekvenca) NMR spektrometar. Upakovan rotor je orentisan na magičnom uglu i obrtan na 15,0 kHz. The<13>C spektar čvrstog stanja, kako je prikazano na Slici 11, prikupljen je koristeći protonski odvojeno obrtanje po magičnom uglu sa unakrsnom polarizacijom (CPMAS). Vreme dodira unakrsne polarizacije određeno je na 2,0 ms. Polje odvajanja proteina od otprilike 85 kHz je primenjeno. 2048 skenova je prikupljeno sa 6 sekundi odlaganja ponovnog kruga. Ugljenični spektar je označen koristeći eksterni standard kristalnog adamantana, određujući svoju gornju rezonancu do 29,5 ppm. The<19>F spektar čvrstog stanja, kako je prikazano na Slici 12, prikupljen je koristeći protonski odvojen eksperiment obrtanja magičnog ugla (MAS). Polje odvajanja proteina od otprilike 85 kHz je primenjeno.256 skenova je prikupljeno sa odlaganjem ponovnog kruga od 28 sekundi. Fluorin spektar je označen koristeći eksterni standard od trifluorosirćetne kiseline (50% z/z u H2O), određujući svoju rezonancu do -76,54 ppm.
Primer 11: karakterizacija polimorfa Jedinjenja 1 koristeći diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC).
[0153] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija različitih polimorfa, kako je prikazano na Slikama 2, 7, 13, i 24-27, je obavljena koristeći TA Instruments Q1000 ili Mettler Instruments DSC822. Uzorci (1 do 2 mg) su zagrejani u nabranim aluminijumskim posudama od 20°C na 10°C po minutu sa pročišćavanjem azotnim gasom, sve do oko 320°C.
Primer 12: karakterizacija polimorfa Jedinjenja 1 koristeći dinamičku sorpciju pare (DVS).
[0154] Higroskopnost, kako je prikazano na Slikama 8 i 14, merena je koristeći Automated Sorption Analyser Model DVS-1, proizveden od strane Surface Measurements Systems Ltd. UK. Čvrsto telo (20-25 mg) je izloženo kontrolisanoj relativnoj vlažnosti (%RH) i temperaturi okruženja (30°C), i promene težine su beležene tokom vremena. Vlažnost je podignuta od 0 do 90 %RH u 15 %RH intervalima. Stopa sorpcije od 0,0005 %/min uprosečena tokom 10 minuta je postignuta na svakoj vlažnosti pre izlaganja narednoj vlažnosti u postupku.
Primer 13: priprema čvrstog oblika doziranja S-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik A.
[0155] S-kamsilat so polimorfni Oblik A Jedinjenja 1 formulisan je u tablete za trenutno otpuštanje. Formulisani sastav sadržao je naredne komponente:
[0156] Ista ili slična formulacija navedenoj može se napraviti koristeći maleat soli polimorfe, tako da se ista ili slična količina koncentracije slobodne baze leka održi u mealat so formulaciji kao u gore navedenim formulacijama.
Primer 14: fizička stabilnost maleat polimorfnog Oblika B.
[0157] PXRD obrazac za maleat polimorfni Oblik B meren je na: 1) početnoj vremenskoj tački i 2): dve nedelje nakon čuvanja na 70°C sa 75% relativne vlažnosti (RH). PXRD obrazac maleat polimorfnog Oblika B nije se promenio značajno nakon dve nedelje čuvanja na 70°C sa 75% relativne vlažnosti. To demonstrira da maleat polimorfni Oblik B postoji u fizički stabilnom obliku.
Primer 15: fizička stabilnost S-kamsilat polimorfnog Oblika A.
[0158] PXRD obrazac za s-kamsilat polimorfni Oblik A meren je na: 1) početnoj vremenskoj tački i 2): dve nedelje nakon čuvanja na 70°C sa 75% relativne vlažnosti (RH). PXRD obrazac S-kamsilat polimorfnog Oblika A nije se promenio značajno nakon dve nedelje čuvanja na 70°C sa 75% relativne vlažnosti. To demonstrira da skamsilat polimorfni Oblik A postoji u fizički stabilnom obliku.
[0159] Iako je pronalazak ilustrovan pozivanjem na specifična i poželjna otelotvorenja, stručnjaci u oblasti će prepoznati da varijacije i modifikacije mogu da se naprave pomoću rutinskog eksperimentisanja i korišćenja pronalaska. Stoga, nije namera da se pronalazak ograniči ovim opisima, nego da se definiše priloženim patentnim zahtevima.
Primer 16: priprema S-kamsilat soli Jedinjenja 1, S-kamsilat polimorfni Oblik C.
[0160] Suspenzija S-kamsilat polimorfnog Oblika A (1 g) pripremljena je u izopropilu alkohol:voda (10 mL; 40:60 % z/z). Suspenzija je zagrejana do 70°C tokom 10 minuta kako bi se dobio rastvor. Rastvor je ohlađen do 25°C kako bi se dobio supersaturisani rastvor. Izopropil alkohol:voda (25 mL; 10:90 % z/z) i voda (30 mL) su dodati. Rezultujući supersaturisani rastvor je prebačen u rotacioni isparavač i rastvarač je uklonjen pod vakuumom (50 mbar) na 70°C. Talog je formiran i izolovan (0,6 g).
Primer 17: priprema 1R:1S-kamsilat soli.
[0161] Suspenzija Jedinjenja 1 (1,5 g) pripremljena je u izopropilu alkohol:voda (25 mL; 40:60 % z/z). R-kamfor sulfonska kiselina (0,65 g) i S-kamfor sulfonska kiselina (0,65g) su dodati, kao rastvor, u vodu (1,5 mL). Suspenzija je zagrejana do 70°C tokom 10 minuta. Rezultujući rastvor je ohlađen do 0°C tokom 10 minuta. Čvrsto telo je kristalizovano nakon održavanja tog rastvora na temperaturi od 0°C tokom jednog sata. To je rezultovalo u formiranju suspenzije. Ta suspenzija je granulisana tokom ukupno 36 sati. Kristali su filtrirani i oprani sa vodom i zatim osušeni tokom noći na 50°C čime je dobijen bledo žuti prašak (1,9 g).
Primer 18: priprema 1R:9S-kamsilat soli.
[0162] Suspenzija Jedinjenja 1 (1,5 g) pripremljena je u izopropilu alkohol:voda (25 mL; 40:60 % z/z). R-kamfor sulfonska kiselina (0,13 g) i S-kamfor sulfonska kiselina (1,17 g) su dodati, kao rastvor, u vodu (1,5 mL). Suspenzija je zagrejana do 70°C tokom 10 minuta. Rezultujući rastvor je ohlađen do 10°C tokom 10 minuta. Čvrsto telo je kristalizovano nakon održavanja tog rastvora na temperaturi od 10°C tokom jednog sata. To je rezultovalo u formiranju suspenzije. Ta suspenzija je granulisana tokom ukupno 48 sati. Kristali su filtrirani i oprani sa vodom i zatim osušeni tokom noći na 50°C čime je dobijen bledo žuti prašak.
Primer 19: priprema 1R:3S-kamsilat soli.
[0163] Suspenzija Jedinjenja 1 (1,5 g) pripremljena je u izopropilu alkohol:voda (25 mL; 40:60 % z/z). R-kamfor sulfonska kiselina (0,325 g) i S-kamfor sulfonska kiselina (0,975 g) su dodati, kao rastvor, u vodu (1,5 mL). Suspenzija je zagrejana do 70°C tokom 10 minuta. Rezultujući rastvor je ohlađen do 10°C tokom 10 minuta. Čvrsto telo je kristalizovano nakon održavanja tog rastvora na temperaturi od 10°C. To je rezultovalo u formiranju suspenzije. Ta suspenzija je granulisana tokom ukupno 4 sata. Kristali su filtrirani i oprani sa vodom i zatim osušeni tokom noći na 50°C čime je dobijen bledo žuti prašak.
Primer 20: priprema 1R:7S-kamsilat soli.
[0164] Suspenzija Jedinjenja 1 (1,5 g) pripremljena je u izopropilu alkohol:voda (25 mL; 40:60 % z/z). R-kamfor sulfonska kiselina (0,16 g) i S-kamfor sulfonska kiselina (1,14 g) su dodati, kao rastvor, u vodu (1,5 mL). Suspenzija je zagrejana do 70°C tokom 10 minuta. Rezultujući rastvor je ohlađen do 10°C tokom 10 minuta. Čvrsto telo je kristalizovano nakon održavanja tog rastvora na temperaturi od 10°C. To je rezultovalo u formiranju suspenzije. Ta suspenzija je granulisana tokom ukupno 4 sata. Kristali su filtrirani i oprani sa vodom i zatim osušeni tokom noći na 50°C čime je dobijen bledo žuti prašak.
4
Primer 21: priprema R-kamsilat so Jedinjenja 1, R-kamsilat polimorfni Oblik A.
[0165] Suspenzija Jedinjenja 1 (1,5 g) pripremljena je u izopropilu alkohol:voda (25 mL; 40:60 % z/z). R-kamfor sulfonska kiselina (1,3 g) je dodata, kao rastvor, u vodu (1,5 mL). Suspenzija je zagrejana do 70°C tokom 10 minuta. Rezultujući rastvor je ohlađen do 10°C tokom 10 minuta. Čvrsto telo je kristalizovano nakon održavanja tog rastvora na temperaturi od 10°C. To je rezultovalo u formiranju suspenzije. Ta suspenzija je granulisana tokom ukupno 4 sata. Kristali su filtrirani i oprani sa vodom i zatim osušeni tokom noći na 50°C čime je dobijen bledo žuti prašak.
Primer 22: karakterizacija S-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik C, 1R:1S-kamsilat soli, 1R:9S-kamsilat soli, 1R:3S-kamsilat soli, 1R:7S-kamsilat soli, i R-kamsilat soli Jedinjenja 1, R-kamsilat polimorfni Oblik A koristeći praškastu rendgensku difrakciju (PXRD).
[0166] Obrasci praškaste rendgenske difrakcije, kako je prikazano na Slikama 18-23, su određeni koristeći Bruker-AXS Ltd. D4 praškasti rendgenski difraktometar opremljen sa automatskim menjačem uzoraka, teta-teta goniometar, prorez za automatsku divergenciju zraka, i PSD Vantec-1 detektor. Uzorak je pripremljen tokom analize stavljanjem na mesto za silionski podmetač za uzorke sa niskom pozadinskom šupljinom. Uzorak je rotiran dok je zračen sa bakarnim K-alfa1rendgenskim zracima (talasna dužina = 1,5406 Angstrema) sa rendgenskom cevi operativnom na 40kV/35mA. Analize su obavljene sa goniometrom koji radi u trajnom modu podešenom tokom 0,2 sekunde po 0,018° koraku preko dva teta opsegu od 2° do 55°. Vrhovi su usaglašeni sa onima od izračunatog simuliranog praškastog obrasca where available. Alternativno, vrhovi su usaglašeni koristeći unutrašnji referentni materijal, kao što su silikon ili korund (Al2O3), pomešani sa uzorkom praška pre analize.
Primer 23: karakterizacija S-kamsilat soli Jedinjenja 1, polimorfni Oblik C, koristeći čvrsto stanje nuklearne magnetne rezonance (SSNMR).
[0167] Otprilike 80 mg svakog uzorka je gusto spakovano u 4 mm ZrO2rotor. Spektri su prikupljeni na sobnoj temperaturi na Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS sondi postavljenoj na široki Bruker-Biospin DSX 500 MHz (<1>H frekvenca) NMR spektrometar. Upakovan rotor je orentisan na magičnom uglu i obrtan na 15,0 kHz.<13>C spektar čvrstog stanja, kako je prikazano na Slici 28, prikupljen je koristeći eksperiment protonski odvojenog obrtanja po magičnom uglu sa unakrsnom polarizacijom (CPMAS). Vreme dodira unakrsne polarizacije određeno je na 2,0 ms. Polje odvajanja proteina od otprilike 85 kHz je primenjeno tokom akvizicije. Minimum od 2048 skenova je prikupljen sa 7 sekundi odlaganja ponovnog kruga. Ugljenični spektri su opisani koristeći eksterni standard kristalnog adamantana, određujući svoju gornju rezonancu do 29,5 ppm.<19>F spektar čvrstog stanja, kako je prikazano na Slici 29, prikupljen je koristeći eksperiment protonski odvojenog obrtanja magičnog ugla (MAS). Polje odvajanja proteina od otprilike 85 kHz je primenjeno tokom akvizicije. Minimum od 128 skenova je prikupljen sa odlaganjem ponovnog kruga od otprilike 30 sekundi. Fluorinski spektar je označen koristeći eksterni standard od trifluorosirćetne kiseline (50% z/z u H2O), određujući svoju rezonancu do -76,54 ppm.
Primer 24: karakterizacija 1R:1S-kamsilat soli i 1R:9S-kamsilat soli koristeći čvrsto stanje nuklearne magnetne rezonance (SSNMR).
[0168] Otprilike 80 mg svakog uzorka je gusto spakovano u 4 mm ZrO2rotor. Spektri su prikupljeni na sobnoj temperaturi na Bruker-Biospin 4 mm BL CPMAS sondi postavljenoj na široki Bruker-Biospin DSX 500 MHz (1H frekvenca) NMR spektrometar. Upakovan rotor je orentisan na magičnom uglu i obrtan na 15,0 kHz.<13>C spektri čvrstog stanja, kako je prikazano na Slikama 30 i 32, su prikupljeni koristeći eksperiment protonski odvojenog obrtanja po magičnom uglu sa unakrsnom polarizacijom (CPMAS). Vreme dodira unakrsne polarizacije određeno je na 2,0 ms. Polje odvajanja proteina od otprilike 85 kHz je primenjeno tokom akvizicije. Minimum od 2048 skenova je prikupljen sa 6 sekundi odlaganja ponovnog kruga. Ugljenični spektri su opisani koristeći eksterni standard kristalnog adamantana, određujući svoju gornju rezonancu do 29,5 ppm.<19>F spektri čvrstog stanja, kako je prikazano na Slikama 31 i 33, su prikupljeni koristeći eksperiment protonski odvojenog obrtanja magičnog ugla (MAS). Polje odvajanja proteina od otprilike 85 kHz je primenjeno tokom akvizicije. Minimum od 128 skenova je prikupljen sa odlaganjem ponovnog kruga od otprilike 30 sekundi. Fluorinski spektri su opisani koristeći eksterni standard od trifluorosirćetne kiseline (50% z/z u H2O), određujući svoju rezonancu do -76,54 ppm.
Primer 25: karakterizacija soli i polimorfa Jedinjenja 1 koristeći infracrvenu spektroskopiju Fourierove transformacije (FT-IR).
[0169] IR spektri su dobijeni koristeći ThermoNicolet Nexus FTIR spektrometar opremljen sa ’DurasampIIR’ ATR jednoreflektornom opremom (dijamantska površina na cink selenid supstratu) i d-TGS KBr detektor spektri su prikupljeni na 2 cm<-1>rerastvoru i ko-dodavanju od 512 skenova. Happ-Genzel apodizacija je korišćena. Zato što su FT-IR spektri snimljeni koristeći jednoreflektorni ATR, nije potrebna priprema uzoraka. Koristeći ATR FT-IR će tipično izazvati da aw relativni intenziteti infrcrenih grupa razlikuju od onih primećenih u transmisionom FT-IR spektru koristeći KBr disk ili nujol pripreme uzorka. Usled prirode ATR FT-IR, grupe na nižim talasnim brojevima su tipični intenzivnije od onih na višim talasnim brojevima. Eksperimentalna greška, ako nije druačije navedeno, je ± 2 cm<-1>.
Primer 26: karakterizacija soli i polimorfa Jedinjenja 1 koristeći Raman spektroskopiju Fourierove transformacije (FTRaman).
[0170] Raman spektri su prikupljeni koristeći Bruker Vertex70 FT-IR spektrometar sa Ramll Raman modulom opremljenom sa 1064 nm NdYAG laserom i LN-Germanium detektorom. Svi spektri su snimljeni koristeći 2 cm-1 rerastvor i Blackman-Harris 4-term apodizaciju. Snaga lasera je 250 mW i 1024 skenova je dodato.
Primer 27: priprema amorfnog oblika S-kamsilat soli Jedinjenja 1.
[0171] Rastvor S-kamsilat polimorfnog Oblik A (150 mg) pripremljen je u tBA:voda (50 ml; 60:40 % z/z) na sobnoj temperaturi. Rastvor je zamrznut kovitlanjem na suv led-aceton kupki tokom perioda od 4-5 minuta kako bi se dobio gust zamrznut sloj na stranama boce sa uzorkom. Kondenzator od liofilizera je ohlađen do -100°C i vakuum je uključen. Boca sa uzorkom sa zamrznutim rastvorom je brzo zakačena za cevovod ili komoru za sušenje. Vakuum je stvoren otvaranjem ventila komore. Amorfni oblik S-kamsilat soli Jedinjenja 1 je izolovan nakon sušenja tokom noći na sobnoj temperaturi.
Primer 28: karakterizacija amorfnog oblika S-kamsilat soli Jedinjenja 1 koristeći praškastu rendgensku difrakciju (PXRD).
[0172] Obrazac praškaste rendgenske difrakcije dobijen je koristeći Bruker-AXS Ltd. D4 praškasti rendgenski difraktometar opremljen sa automatskim menjačem uzoraka, teta-teta goniometarom, prorezom za automatsku divergenciju zraka, i LynxEye detektor. Uzorak je pripremljen tokom analize stavljanjem na mesto za silionski podmetač za uzorke sa niskom pozadinskom šupljinom. Uzorak je rotiran dok je zračen sa bakarnim K-alfa 1 rendgenskim zracima (talasna dužina = 1,5406 Angstrema) sa rendgenskom cevi operativnom na 40kV/40mA. Analize su obavljene sa goniometrom koji radi u trajnom modu podešenom tokom 0,3 sekunde po 0,020° koraku preko dva teta opsega od 3° do 40°. PXRD difraktogram, kako je prikazano na Slici 34, pokazuje širok vrh koji ima bazu koja se proteže od oko 5° 20 do oko 40° 2θ.
Primer 29: karakterizacija amorfnog oblika S-kamsilat soli Jedinjenja 1 koristeći čvrsto stanje nuklearne magnetne rezonance (SSNMR).
[0173] Otprilike 80 mg uzorka je gusto spakovano u 4 mm ZrO2rotor. Spektri su prikupljeni na BrukerBiospin 4 mm BL CPMAS sondi postavljenoj na široki Bruker-Biospin DSX 500 MHz (<-1>H frekvenca) NMR spektrometar. Upakovan rotor je orentisan na magičnom uglu i obrtan na 15,0 kHz. Rotor je ohlađen sa direktnim mlazom azota sa izlaznom temperaturom od 0°C.<13>C spektar čvrstog stanja, kako je prikazano na Slici 35, prikupljen je koristeći eksperiment protonski odvojenog obrtanja po magičnom uglu sa unakrsnom polarizacijom (CPMAS). Vreme dodira unakrsne polarizacije određeno je na 2,0 ms. Polje odvajanja proteina od otprilike 85 kHz je primenjeno tokom akvizicije. 10240 skenova je prikupljeno sa 5,5 sekundi odlaganja ponovnog kruga. Ugljenični spektar je označen koristeći eksterni standard kristalnog adamantana, određujući svoju gornju rezonancu do 29,5 ppm.<19>F spektar čvrstog stanja, kako je prikazano na Slici 36, prikupljen je koristeći eksperiment protonski odvojenog obrtanja magičnog ugla (MAS). Polje odvajanja proteina od otprilike 85 kHz je primenjeno tokom akvizicije.512 skenova je prikupljeno sa odlaganjem ponovnog kruga od 5,5 sekundi. Fluorinski spektar je označen koristeći eksterni standard od trifluorosirćetne kiseline (50% z/z u H2O), određujući svoju rezonancu do -76,54 ppm.
Primer 30: karakterizacija amorfnog oblika S-kamsilat soli Jedinjenja 1 koristeći Raman spektroskopiju.
[0174] Raman spektri su prikupljeni koristeći Nicolet NXR FT-Raman dodatak prikačen na FT-IR klupu. Spektrometar je opremljen sa 1064 nm Nd:YAG laserom i tečnim azotom ohlađenim Germanium detektorom. Pre prikupljanja podataka, verifikacije performansi instrumenta i kalibracije su obavljene koristeći polistiren. Uzorci su analizirani u staklenim NMR cevima koje su obrtane tokom prikupljanja spektara. Spektri su prikupljeni koristeći 0,5 W laserske snage i 100 dodatih skenova. Opseg prikupljanja je je 3700-300 cm<-1>. Svi spektri su snimljeni koristeći 4 cm<-1>rerastvor i Happ-Genzel apodizacija.
[0175] Dva odvojena spektra su snimljena za svaki uzorak, i oni su naknadno uprosečeni i normalizovan im je intenzitet pre odabira vrhova. Vrhovi su ručno identifikovani koristeći Thermo Nicolet Omnic 7,3a softver. Položaji vrhova su odabrani za maksimum vrhova, i vrhovi su identifikovani kao takvi samo ako postoji spust sa svake strane, ramena na vrhovima nisu uključena. Položaji vrhova su zaokruženi do najbližeg celog broja.
Primer 31: karakterizacija amorfnog oblika S-kamsilat soli Jedinjenja 1 koristeći diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC).
[0176] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC), kako je prikazano na Slici 38, je obavljena sa TA DSC (Q1000). Uzorcima od otprilike 5 mg je izmerena težina u Perkin Elmer hermetic aluminijumskm posudama (40ml). Merenje temperature staklene tranzicije (Tg) je obavljeno na 2°C/minute stopi zagrevanja sa 1°C amplitudom i 100 sekundi frekvencom u -50 do 200°C. Pročišćavanje azotom je 50 mL/minut ako nije drugačije navedeno. Temperatura je kalibrisana koristeći indijum.
[0177] Dobijen Tg od 156,5°C je središnja tačka koraka tranzicije na pola visine u reverznom signalu. Tg može da promeni funkciju kao vodeni i ili rastvarač sadržaj.

Claims (14)

Patentni zahtevi
1. Kamsilat so 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, gde je so kristalna i ima uzorak difrakcije rendgenskih zraka u prahu koji sadrži pikove pod uglovima difrakcije (2th) 12,2 ± 0,2, 14,8 ± 0,2 i 22,4 ± 0,2, gde se pomenuti uzorak rendgenske difrakcije praha dobija korišćenjem bakra K-alfa1Ks -zraci na talasnoj dužini od 1,5406 Angstroma.
2. So prema patentnom zahtevu 1, gde je so kristalna anhidrovana so.
3. So prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je kamzilat S-kamzilat.
4. So prema bilo kom patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je kamsilat R-kamsilat.
5. So prema bilo kom patentnom zahtevu 1-4, gde so ima NMR spektar čvrstog stanja koji sadrži jedan ili više<13>C hemijskih pomeranja izabranih iz grupe koju čine 213,4 ± 0,2, 171,8 ± 0,2 i 17,3 ± 0,2 ppm.
6. So prema bilo kom patentnom zahtevu 1-5, gde so ima NMR spektar čvrstog stanja koji sadrži jedan ili više<19>F hemijskih pomeranja izabranih iz grupe koja se sastoji od -118,9 ± 0,2 i -119,7 ppm ± 0,2.
7. So prema bilo kom patentnom zahtevu 1-6, gde so ima NMR spektar čvrstog stanja koji sadrži jedan ili više ili dva ili više ili tri<13>C hemijska pomeranja izabrana iz grupe koja se sastoji od 213,4 ± 0,2, 171,8 ± 0,2 i 17,3 ± 0,2 ppm; i NMR spektar čvrstog stanja koji sadrži jedan ili više ili dva<19>F hemijska pomeranja izabrana iz grupe koja se sastoji od -118,3 ± 0,2 i -119,7 ppm ± 0,2..
8. So prema bilo kom patentnom zahtevu 1-7, gde je so suštinski čist polimorf S-kamzilatnog polimorfa Forme A.
9. Farmaceutski sastav koji sadrži so prema bilo kom od zahteva 1-8..
10. So prema bilo kom patentnom zahtevu 1-8 ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 9 za upotrebu u postupku lečenja bolesti sisara posredovanog aktivnošću poli(ADP-riboze) polimeraze, gde postupak obuhvata davanje sisaru kome je to potrebno terapeutski efikasne količine navedene soli ili pomenutog farmaceutskog sastava.
11. So prema bilo kom patentnom zahtevu 1-8 ili farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 9 za upotrebu u postupku lečenja kancera kod sisara, gde postupak obuhvata davanje sisaru terapeutski efikasne količine navedene soli ili pomenutog farmaceutskog sastava.
12. Upotreba soli prema bilo kom patentnom zahtevu 1-8 u proizvodnji leka za lečenje kancera.
13. Postupak za pripremu soli prema bilo kom patentnom zahtevu 1-8.
14. Postupak prema patentnom zahtevu 13, gde je so polimorfna so i suštinski je oslobođena od drugih polimorfnih oblika 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona.
RS20161117A 2010-02-12 2011-02-10 Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona RS55487B2 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30427710P 2010-02-12 2010-02-12
EP11708094.5A EP2534153B2 (en) 2010-02-12 2011-02-10 Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
PCT/IB2011/050571 WO2011098971A1 (en) 2010-02-12 2011-02-10 Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS55487B1 RS55487B1 (sr) 2017-04-28
RS55487B2 true RS55487B2 (sr) 2024-06-28

Family

ID=43859823

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191394A RS59494B1 (sr) 2010-02-12 2011-02-10 Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4, 3-cd]indol-6-ona
RS20161117A RS55487B2 (sr) 2010-02-12 2011-02-10 Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191394A RS59494B1 (sr) 2010-02-12 2011-02-10 Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4, 3-cd]indol-6-ona

Country Status (32)

Country Link
US (5) US8754072B2 (sr)
EP (4) EP3150610B1 (sr)
JP (6) JP5745283B2 (sr)
KR (2) KR102108226B1 (sr)
CN (2) CN102884066B (sr)
AR (2) AR080164A1 (sr)
AU (1) AU2011213944B2 (sr)
BR (1) BR112012019050B1 (sr)
CA (2) CA3024216C (sr)
CY (3) CY1118319T1 (sr)
DK (2) DK3150610T3 (sr)
ES (2) ES2753748T3 (sr)
FI (1) FI2534153T4 (sr)
FR (1) FR18C1049I2 (sr)
HR (2) HRP20161742T4 (sr)
HU (3) HUE030969T4 (sr)
IL (1) IL220921B (sr)
LT (3) LT2534153T (sr)
LU (1) LUC00093I2 (sr)
MX (1) MX343383B (sr)
NL (1) NL300958I2 (sr)
NO (1) NO2018039I1 (sr)
NZ (1) NZ601445A (sr)
PL (2) PL3150610T3 (sr)
PT (2) PT3150610T (sr)
RS (2) RS59494B1 (sr)
RU (1) RU2570198C2 (sr)
SG (2) SG182533A1 (sr)
SI (2) SI2534153T2 (sr)
SM (3) SMT201900634T1 (sr)
TW (1) TWI545123B (sr)
WO (1) WO2011098971A1 (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5745283B2 (ja) 2010-02-12 2015-07-08 ファイザー・インク ８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンの塩および多形体
TW201516636A (zh) * 2013-10-22 2015-05-01 Hon Hai Prec Ind Co Ltd 電子裝置及其供電方法
RU2705156C2 (ru) * 2014-08-22 2019-11-05 Кловис Онколоджи, Инк. Таблетки, содержащие большую дозу рукапариба
CA3025049A1 (en) * 2016-05-16 2017-11-23 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Crystal of quinoline derivative
DE102016218772A1 (de) * 2016-09-28 2018-03-29 Bruker Biospin Gmbh Verbesserte Temperierung eines NMR-MAS-Rotors
US10875870B2 (en) 2017-01-24 2020-12-29 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of rucaparib and of rucaparib salts
CN109651377B (zh) * 2017-10-12 2020-10-20 成都海创药业有限公司 一种治疗癌症的化合物及其用途
CA3080657A1 (en) * 2017-11-03 2019-05-09 Sandoz Ag Crystalline salt of a tricyclic poly(adp-ribose) polymerase inhibitor
US11220507B2 (en) 2017-12-15 2022-01-11 Advitech Advisory And Technologies Sa Process for the preparation of rucaparib and novel synthesis intermediates
WO2019130229A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Mylan Laboratories Ltd Methods and intermediates for preparing rucaparib
MA51524A (fr) 2018-01-05 2020-11-11 Cybrexa 1 Inc Composés, compositions et méthodes pour le traitement de maladies impliquant des tissus malades acides ou hypoxiques
US10442813B2 (en) 2018-01-30 2019-10-15 RK Pharma Solutions LLC Polymorphs of rucaparib camsylate and methods of making same
WO2019207596A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Mylan Laboratories Limited Novel crystalline forms of rucaparib (s)-camsylate salt and rucaparib free base
WO2019207498A1 (en) * 2018-04-25 2019-10-31 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd Solid forms of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl] phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd] indol-6-one ((1s,4r)-7,7dimethyl-2-oxobicyclo [2.2.1] hept-1-yl) methanesulfonic acid salt (rucaparib camsylate) and the prerparation thereof
CN108743557A (zh) * 2018-06-27 2018-11-06 李莉 一种磷酸瑞卡帕布软胶囊及其制备方法
CN109111454A (zh) * 2018-08-01 2019-01-01 宁波金未生物科技有限公司 一种瑞卡帕布s-樟脑磺酸盐
MX2021005012A (es) 2018-10-30 2021-07-21 Repare Therapeutics Inc Compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de preparación de compuestos y de su uso como inhibidores de la cinasa atr.
CN111217818A (zh) * 2018-11-27 2020-06-02 台耀化学股份有限公司 芦卡帕尼樟脑磺酸盐的结晶、及制备三环化合物、芦卡帕尼及其樟脑磺酸盐结晶的方法
CN111542527A (zh) * 2018-12-06 2020-08-14 上海诚妙医药科技有限公司 芦卡帕利樟脑磺酸盐的新晶型和制备方法及其用途
CN114302744B (zh) 2019-07-10 2025-08-26 赛博克萨3公司 作为治疗剂的微管靶向剂的肽缀合物
US11634508B2 (en) 2019-07-10 2023-04-25 Cybrexa 2, Inc. Peptide conjugates of cytotoxins as therapeutics
CN111004244A (zh) * 2019-12-27 2020-04-14 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法
EP4100125A1 (en) 2020-02-03 2022-12-14 Sandoz AG Polymorph of rucaparib mesylate
KR20230005270A (ko) * 2020-04-24 2023-01-09 아스트라제네카 아베 약학적 제형
DK4143182T3 (da) 2020-04-28 2025-03-03 Rhizen Pharmaceuticals Ag Nye forbindelser, der er anvendelige som poly(adp-ribose)-polymerase (parp)-hæmmere
CN116113406B (zh) 2020-07-10 2025-08-29 密歇根大学董事会 Gas41抑制剂及其使用方法
WO2022015557A1 (en) 2020-07-14 2022-01-20 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of rucaparib salts
WO2022090938A1 (en) 2020-10-31 2022-05-05 Rhizen Pharmaceuticals Ag Phthalazinone derivatives useful as parp inhibitors
MX2023011793A (es) 2021-04-08 2023-10-12 Rhizen Pharmaceuticals Ag Inhibidores de poli(adenosin difosfato-ribosa) polimerasa.
US20250223295A1 (en) 2022-01-11 2025-07-10 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of rucaparib tosylate
WO2023152754A1 (en) * 2022-02-08 2023-08-17 Sawant, Mohit Manikrao Crystalline form of rosuvastatin allyl ester
EP4626867A1 (en) * 2022-11-30 2025-10-08 Ideaya Biosciences, Inc. 2-oxoquinazoline crystalline forms

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4489011A (en) 1983-05-16 1984-12-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypoglycemic N-(2-substituted-3-dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium camsylate salts
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
DE4125292A1 (de) * 1991-07-31 1993-02-04 Kali Chemie Pharma Gmbh 6-oxo-azepinoindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FI941572A7 (fi) 1991-10-07 1994-05-27 Oncologix Inc Anti-erbB-2-monoklonaalisten vasta-aineiden yhdistelmä ja käyttömenete lmä
DE69334255D1 (de) 1992-02-06 2009-02-12 Novartis Vaccines & Diagnostic Marker für Krebs und biosynthetisches Bindeprotein dafür
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PT821671E (pt) 1995-04-20 2001-04-30 Pfizer Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab, Soedertaelje 4-anilinochinazolin derivate
JP3195756B2 (ja) 1996-07-04 2001-08-06 公子 吉水 潤滑補助体
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
EP0912559B1 (en) 1996-07-13 2002-11-06 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
WO1998002437A1 (en) 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
EP0923585B1 (en) 1996-07-18 2002-05-08 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
IL128189A0 (en) 1996-08-23 1999-11-30 Pfizer Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
EP0950059B1 (en) 1997-01-06 2004-08-04 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
ATE248812T1 (de) 1997-02-03 2003-09-15 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylhydroxamsäurederivate
CA2279863A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
TR199901926T2 (xx) 1997-02-11 1999-12-21 Pfizer Inc. Arils�lfonil hidroksamik asit t�revleri
ATE292623T1 (de) 1997-05-07 2005-04-15 Sugen Inc 2-indolinonderivate als modulatoren der proteinkinase-ativität
CA2291709A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US5835420A (en) 1997-06-27 1998-11-10 Aplus Flash Technology, Inc. Node-precise voltage regulation for a MOS memory system
PT1003720E (pt) 1997-08-08 2004-07-30 Pfizer Prod Inc Derivados de acido ariloxiarilsulfonilamino hidroxamico
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
AU744939B2 (en) 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
ID23978A (id) 1997-11-11 2000-06-14 Pfizer Prod Inc Turunan-turunan tienopirimidin dan tienopiridin yang berguna sebagai zat-zat anti kangker
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP4462654B2 (ja) 1998-03-26 2010-05-12 ソニー株式会社 映像素材選択装置及び映像素材選択方法
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
CO5031249A1 (es) 1998-05-29 2001-04-27 Sugen Inc Pirrol substituido-2-indolinonas inhibidoras de proteinci-nasas
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
PT1004578E (pt) 1998-11-05 2004-06-30 Pfizer Prod Inc Derivados hidroxamida do acido 5-oxo-pirrolidino-2-carboxilico
JP2002533404A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー 新生物形成の治療における組合わせ療法としてインテグリン拮抗剤及び放射線治療を使用する方法
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
RS50031B (sr) 1999-01-11 2008-11-28 Agouron Pharmaceuticals Inc., Triciklični inhibitori poli(adp-riboza)polimeraza
KR100452491B1 (ko) 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
KR20040011751A (ko) 2002-07-30 2004-02-11 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
PL377533A1 (pl) † 2002-12-19 2006-02-06 Pfizer Products Inc. Kompleksy E-2-metoksy-N-(3-{4-[3-metylo-4-(6-metylopirydyn-3-yloksy)-fenyloamino]-chinazolin-6-ylo}-allilo)-acetamidu, sposób ich wytwarzania i zastosowanie
WO2004087713A1 (en) 2003-03-31 2004-10-14 Pfizer Inc. Salts of tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose) polymerases
PL1660095T3 (pl) 2003-07-25 2010-07-30 Cancer Research Tech Ltd Tricykliczne inhibitory PARP
CN101384264B (zh) * 2004-09-22 2012-03-14 辉瑞大药厂 含有聚（adp-核糖）聚合酶抑制剂的治疗组合物
RU2361592C2 (ru) 2004-09-22 2009-07-20 Пфайзер Инк. Терапевтические комбинации, содержащие ингибитор поли(адф-рибоза)полимеразы
KR100853601B1 (ko) * 2004-09-22 2008-08-22 화이자 인코포레이티드 8-플루오로-2-｛4-[(메틸아미노)메틸]페닐｝-1,3,4,5-테트라하이드로-6Ｈ-아제피노[5,4,3-ｃｄ]인돌-6-온의포스페이트 염의 다형성 및 무정형 형태
KR100876520B1 (ko) * 2004-09-22 2008-12-31 화이자 인코포레이티드 폴리(ａｄｐ-리보오스) 폴리머라제 억제제의 제조 방법
GB0502509D0 (en) 2005-02-07 2005-03-16 Pfizer Ltd Novel salt form of a dopamine agonist
CA2901244A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations of improved content uniformity
MX2008016568A (es) * 2006-07-05 2009-01-19 Teva Pharma Composiciones farmaceuticas de memantina.
KR100843401B1 (ko) 2006-12-04 2008-07-04 씨제이제일제당 (주) 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 캠실레이트 무수물 및 이의제조방법
ES2524021T3 (es) * 2006-12-06 2014-12-03 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Formas cristalinas del ácido (3S)-3-[N-(N'-(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2',3',5',6'-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanoico
US8983649B2 (en) 2007-02-16 2015-03-17 Boomerang Systems, Inc. Automated storage system and transport vehicle
WO2008114114A2 (en) 2007-03-16 2008-09-25 Pfizer Products Inc. Poly(adp-ribose) polymerases inhibitor for treating ophthalmic condition
EP2065385A1 (en) 2007-11-28 2009-06-03 Laboratorios SALVAT, S.A. Stable crystalline salt of (R)-3-fluorophenyl-3,4,5-trifluorobenzylcarbamic acid 1-azabiciyclo [2.2.2]oct-3-yl ester
WO2009072915A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Bial - Portela & Ca., S.A. New salts and crystal forms
KR20090060674A (ko) 2007-12-10 2009-06-15 씨제이제일제당 (주) 결정형의 지프라시돈 술폰산염, 그 제조방법, 및 그것를포함하는 약제학적 조성물
NZ586675A (en) 2008-01-08 2012-04-27 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutically acceptable salts of 2-{ 4-[(3s)-piperidin-3- yl]phenyl} -2h-indazole-7-carboxamide
JP5745283B2 (ja) 2010-02-12 2015-07-08 ファイザー・インク ８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンの塩および多形体
WO2013044077A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Johnson Controls Technology Company Systems and methods for rear view mirror displays
JP5650852B2 (ja) 2011-12-26 2015-01-07 ウィンテックポリマー株式会社 ポリブチレンテレフタレート樹脂ペレット、及び当該ポリブチレンテレフタレート樹脂ペレットの製造方法
US9384339B2 (en) 2012-01-13 2016-07-05 Telecommunication Systems, Inc. Authenticating cloud computing enabling secure services
US9881309B2 (en) 2012-03-13 2018-01-30 American Express Travel Related Services Company, Inc. Systems and methods for tailoring marketing
KR101984831B1 (ko) 2013-01-31 2019-05-31 삼성전자 주식회사 반도체 패키지 및 그 제조 방법
CN103309115B (zh) 2013-05-30 2016-03-23 京东方科技集团股份有限公司 彩色电泳显示面板及其制造方法、显示装置
US9501163B2 (en) 2014-05-06 2016-11-22 Symbol Technologies, Llc Apparatus and method for activating a trigger mechanism
US10884952B2 (en) 2016-09-30 2021-01-05 Intel Corporation Enforcing memory operand types using protection keys
JP6943759B2 (ja) 2017-12-28 2021-10-06 株式会社東海理化電機製作所 シフト装置

Also Published As

Publication number Publication date
JP6640931B2 (ja) 2020-02-05
NZ601445A (en) 2014-08-29
MX2012008911A (es) 2012-08-15
SMT201600462T1 (it) 2017-03-08
HRP20161742T4 (hr) 2024-07-05
US20120302550A1 (en) 2012-11-29
US20180092925A1 (en) 2018-04-05
IL220921B (en) 2020-03-31
CY2018031I1 (el) 2019-11-27
MX343383B (es) 2016-11-03
PL3150610T3 (pl) 2020-02-28
CN104876937A (zh) 2015-09-02
RU2570198C2 (ru) 2015-12-10
PL2534153T5 (pl) 2024-11-18
EP2534153A1 (en) 2012-12-19
PT2534153T (pt) 2016-12-27
TW201144316A (en) 2011-12-16
KR20120127495A (ko) 2012-11-21
CA3024216C (en) 2021-03-30
DK2534153T4 (da) 2024-06-03
JP2020050671A (ja) 2020-04-02
KR20190026043A (ko) 2019-03-12
AR080164A1 (es) 2012-03-21
SI2534153T2 (sl) 2024-07-31
JP2011168587A (ja) 2011-09-01
EP4166558A1 (en) 2023-04-19
LUC00093I1 (sr) 2018-11-15
ES2607806T3 (es) 2017-04-04
FR18C1049I1 (fr) 2019-02-15
LTC2534153I2 (lt) 2021-03-10
HRP20191944T1 (hr) 2020-01-24
SI2534153T1 (sl) 2017-01-31
HUE030969T2 (en) 2017-06-28
LT3150610T (lt) 2019-11-11
DK3150610T3 (da) 2019-11-04
NO2018039I1 (no) 2018-11-15
HK1176617A1 (zh) 2013-08-02
RS55487B1 (sr) 2017-04-28
FI2534153T4 (fi) 2024-06-26
CN102884066B (zh) 2015-01-07
US8754072B2 (en) 2014-06-17
CN104876937B (zh) 2017-07-28
LUC00093I2 (sr) 2019-12-24
BR112012019050A2 (pt) 2016-09-13
KR102108226B1 (ko) 2020-05-08
SG182533A1 (en) 2012-08-30
US20150238504A1 (en) 2015-08-27
CA2787881C (en) 2019-01-08
PT3150610T (pt) 2019-11-11
RS59494B1 (sr) 2019-12-31
LTPA2018517I1 (lt) 2018-12-10
PL2534153T3 (pl) 2017-08-31
SMT201600462B (it) 2017-03-08
BR112012019050B1 (pt) 2021-12-21
AU2011213944B2 (en) 2014-10-02
CA3024216A1 (en) 2011-08-18
RU2012138892A (ru) 2014-03-20
EP3150610A1 (en) 2017-04-05
CY1118319T1 (el) 2017-06-28
TWI545123B (zh) 2016-08-11
US9045487B2 (en) 2015-06-02
LT2534153T (lt) 2016-12-12
HUE030969T4 (hu) 2024-11-28
EP2534153B1 (en) 2016-09-21
HUS1800046I1 (hu) 2018-12-28
DK2534153T3 (en) 2017-01-09
JP2016216507A (ja) 2016-12-22
EP3150610B1 (en) 2019-07-31
US9861638B2 (en) 2018-01-09
NL300958I2 (nl) 2018-12-19
HRP20161742T1 (hr) 2017-02-24
EP2534153B2 (en) 2024-05-22
JP2021107460A (ja) 2021-07-29
FR18C1049I2 (fr) 2021-01-08
US10278974B2 (en) 2019-05-07
SI3150610T1 (sl) 2019-12-31
JP2018199679A (ja) 2018-12-20
CA2787881A1 (en) 2011-08-18
JP5745283B2 (ja) 2015-07-08
JP6371350B2 (ja) 2018-08-08
HUE047248T2 (hu) 2020-04-28
ES2753748T3 (es) 2020-04-14
EP3597651A1 (en) 2020-01-22
SMT201900634T1 (it) 2020-01-14
JP2015131858A (ja) 2015-07-23
US20200000821A1 (en) 2020-01-02
WO2011098971A1 (en) 2011-08-18
JP6013551B2 (ja) 2016-10-25
AU2011213944A1 (en) 2012-08-09
SG10201406805RA (en) 2014-11-27
AR109356A2 (es) 2018-11-21
CN102884066A (zh) 2013-01-16
CY2018031I2 (el) 2019-11-27
US20140243318A1 (en) 2014-08-28
CY1122218T1 (el) 2020-11-25
ES2607806T5 (es) 2024-10-07
BR112012019050A8 (pt) 2017-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10278974B2 (en) Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
HK40091859A (en) Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4- [(methylamino)methyl]phenyl}-1 ,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3- cd]indol-6-one
HK40022061A (en) Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4- [(methylamino)methyl]phenyl}-1 ,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3- cd]indol-6-one
HK1234044A1 (en) Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
HK1234044B (en) Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
HK1176617B (en) Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one