KR100853601B1 - 8-플루오로-2-｛4-[(메틸아미노)메틸]페닐｝-1,3,4,5-테트라하이드로-6Ｈ-아제피노[5,4,3-ｃｄ]인돌-6-온의포스페이트 염의 다형성 및 무정형 형태 - Google Patents

Abstract

본 발명은 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염의 신규한 다형성 및 무정형 형태 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 이러한 다형성 형태는 약제학적 조성물의 성분일 수 있으며, 암과 같은 질환상태를 포함한 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 활성에 의해서 매개된 포유동물 질환상태를 치료하기 위해서 사용될 수 있다.

8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염, 다형성 형태, 무정형 형태, 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제.

Description

8-플루오로-2-｛4-[(메틸아미노)메틸]페닐｝-1,3,4,5-테트라하이드로-6Ｈ-아제피노[5,4,3-ｃｄ]인돌-6-온의 포스페이트 염의 다형성 및 무정형 형태{POLYMORPHIC AND AMORPHOUS FORMS OF THE PHOSPHATE SALT OF 8-FLUORO-2-｛4-［（METHYLAMINO）METHYL］PHENYL｝-1,3,4,5-TETRAHYDRO-6H-AZEPINO［5,4,3-CD］INDOL-6-ONE}

본 출원은 내용이 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있는 2004년 9월 22일자 미국 가특허출원 제 60/612,459 호 및 2005년 5월 9일자 미국 가특허출원 제 60/679,296 호를 우선권으로 청구한다.

본 출원은 8-플루오로-2-{4-[{메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염의 다형성 및 무정형 형태, 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 적어도 하나의 다형성 또는 무정형 형태를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이러한 다형성 및 무정형 형태 및 조성물의 치료학적 및 예방적 용도에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 표시되는 화합물 8-플루오로-2-{4-[{메틸아미노)메틸]-페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온은 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 (PARP)의 소분자 억제제이다:

화학식 1의 화합물 및 그의 염은 미국 특허 제 6,495,541 호; PCT 출원 제 PCT/IB2004/000915 호; 국제공개 제 WO 2004/087713 호; 및 미국 가특허출원 제 60,612,457 호 (이들의 기술내용은 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

현재까지 18 개의 효소가 PARP 집단에서 DNA 서열 동종성에 의해서 확인되었으며, 7 개의 생화학적 및 효소적 특성이 조사되었다: PARP-1 및 PARP-2는 DNA 스트랜드 파괴에 의해서 자극되며, PARP-3은 PARP-1과 상호작용하고, 중심체 (centrosome)인 원개 (vault) PARP (VPARP)로도 알려져 있는 PARP-4는 가장 큰 PARP이며, 세포질 원개에 결합하고, 탄키라제 1 및 2 (PARP-5a 및 5b)는 텔로머 (telomeric) 단백질과 결합하며, PARP-7 (TiPARP)의 기능은 현재 분명하지 않지만, 이것은 T-세포 기능에 연관될 수도 있으며, 이것은 폴리(ADP-리보실레이트) 히스톤일 수 있다 (Ame JC, Splenlehauer C and de Murica G. The PARP Superfamily. Bioessays 26 882-893 (2004)). 약물학 연구는 화학식 1의 화합물이 PARP-1 (K_i = 1.4 nM) 및 PARP-2 (K₁ = 0.17 nM)의 억제제임을 나타내었다. PARP 효소 중에서 아미노산 서열에서의 구조적 유사성을 기초로 하여, 화학식 1의 화합물은 집단의 다른 구성원에도 역시 높은 친화성을 가지고 결합하는 것 같다.

DNA에서 단일- 또는 이중-스트랜드 파괴의 효소-매개된 복구는 DNA 손상에 의존하는 기전을 갖는 방사선요법 또는 세포독성 약물에 대한 저항성의 잠재적 기전이다. 따라서, DNA 복구 효소의 억제는 이들 약제의 상승작용을 위한 전략이다. PARP 집단의 가장 잘 특정화된 구성원인 PARP-1은 DNA 손상에 의해서 활성화되면 NAD⁺로부터 다수의 수용체 단백질로의 ADP-리보즈 단편의 전이를 매개하는 핵효소이다. 야기된 DNA 손상의 정도에 따라서 PARP-1 활성화 및 후속 폴리(ADP=리보실)화는 손상된 DNA의 복구를 매개하거나 세포사를 유도한다. DNA 손상이 중등도인 경우에 PARP-1은 DNA 복구과정에서 중요한 역할을 한다. 반대로, 대규모 DNA 손상의 경우에는 PARP-1의 과도한 활성화가 ATP 풀 (pools)을 고갈시키고 (NAD⁺를 보충하기 위한 노력으로), 궁극적으로는 괴사에 의한 세포 사망을 유도한다 (Tentori L, Portarena I, Graziani G. Potential application of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors. Pharmacol Res 2002, 45, 73-85). 이러한 PARP의 활성화는 또한, 카스파제-비의존성 세포소멸 경로를 유발하는 AIF (세포소멸-유도인자)의 방출을 유도할 수 있다 (Hong SJ, Dawson TM and Dawson VL. Nuclear and mitochondrial conversations in cell death: PARP-1 and AIF. Trends in Pharmacological Sciences 25 259-264 (2004)).

PARP-1의 이중적 역할의 결과로서 화학식 1로 표시되는 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온과 같은 이 효소의 억제제는 화학적감작제 (chemosensitizing agent)로서 (예를 들어, 항암요법 후의 DNA 복구를 방지함으로써), 또는 산화적 또는 산화질소 유도된 스트레스 및 후속 PARP 과활성화를 수반하는 다양한 질병 및 독성상태에 대한 치료법으로서의 역할을 할 수 있다. 이러한 상태에는 신경적 및 신경변성적 질환 (예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병) (Love S, Barber R, Wilcock GK. Increases poly(ADP-ribosyl)ation of nuclear protins n Alzheimer's disease. Brain 1999;122:247-53; Mandir AS, Przedborski S, Jackson -Lewis V, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase activation mediates 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced parkinsonism. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96;5774-9); 심혈관 질환 (예를 들어, 심근경색, 허혈-재관류 손상) (Pieper AA, Walles T, Wei G, et al. Myocardial postischemic injury us reduced by poly(ADP-ribose) polymerase-1 gene disruption. J Mol Med 2000;6:271-82; Szabo G, Bahrle S, Stumpf N, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition reuces reperfusion injury after heart transplantation. Circ Res 2002;90:100-6; 미국 특허 제 6,423,705 호); 염증성 질환 (Szabo C, Dawson V. Role of poly(ADP-ribose) synthetase in inflammation and ischaemia-reperfusion. TIPS 1998;19:287-98); 당뇨병성 혈관기능부전 (Soriano FG, Virag L, Szabo C. Diabetic endothelial dysfunction: role of reactive oxygen and nitrogen species production and poly(ADP-ribose) polymerase activation. J Mol Med 2001;79:437-48); 관절염 (Szabo C, Virag L, Cuzzocrea S, et al. Protection against peroxynitrite-induced fibroblast injury and arthritis development by inhibition of poly(ADP-ribose) synthase. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:3867-72); 및 시스플라틴-유도된 신장독성 (Racz I, Tory K, Gallyas F, et al. BGP-15 - a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor - protects against nephrotoxicity of cisplatin without compromising its antitumor activity. Biochem Pharmacol 2002;63:1099-111). 또한, BRCA2 결핍성 종양세포는 PARP-1 억제제 단독에 대해서 격렬하게 민감한 것으로 나타났다 (Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, Parker KM, Flower D, Lopez E, Kyle S, Meuth M, Curtin NJ and Helleday T. "Specific killing of BRCA2 deficient tumors with inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase", Nature; in press). PARP 억제제는 또한, β 세포 내의 Reg 유전자 및 HGF 유전자의 발현의 유도를 증진시키는데 관여하며, 따라서 랑게르한스섬의 췌장 β-세포의 증식을 촉진시키고, 세포의 세포소멸을 억제한다 (미국 특허출원공개 제 2004/0091453 호; PCT 공개 제 WO 02/00665 호). 추가로, PARP 억제제는 또한 화장품 제제에서, 특히 애프터-선 로숀 (after-sun lotion)에서 사용된다 (PCT 공개 제 WO 01/82877 호). 현재, 시판되고 있는 PARP 억제제는 없다.

암은 매우 충족되지 않은 의학적 필요성을 갖는 질환으로 남아있다. 세포독성 화학요법은 대부분의 암, 특히 말기 질환에 대한 전신적 치료법의 주된 방법으 로 남아 있다. 그러나, 진전되거나 전이성인 질환을 갖는 환자의 경우에 세포독성 화학요법제 또는 레지멘 중의 단지 몇몇이 전반적인 생존을 증가시키는데 효과적이다. 더구나, 세포독성제와 연관된 작은 치료창 (therapeutic window)은 최적하 효능과 함께 유의적인 독성을 야기한다. 따라서, 잘-허용되는 용량에서 세포독성 약물의 효능을 증진시키는 화학적감작제는 암환자에 대한 결정적인 필요성을 충족시킬 수 있다. 발명의 명칭이 "폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 억제제를 포함하는 치료학적 배합물 (Therapeutic Combinations Comprising Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor)"인 미국 가특허출원 제 60/612,458 및 60/683,006 호 (이들의 기술내용은 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다)는 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 약제학적 배합물을 기술하고 있다.

포유동물에게 투여하기 위하여 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온을 함유하는 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 이 화합물을 신뢰할 수 있는 제제에 적합한 물리적 특성을 갖는 형태로 생산하는 것이 필요하다. 따라서, 본 기술분야에서는 개선된 용해도 또는 생체이용율 및 열, 수분 및 광선에 대한 안정성과 같은 증진된 특성을 갖는 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 개선된 형태를 제공하는 것이 필요하다.

발명의 요약

한가지 관점에서, 본 발명은 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염의 6가지 다형성 형태 및 하나의 무정형 형태를 제공한다.

한가지 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 II의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 III의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IV의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 V의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 VI의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4, 3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 무정형 형태인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 10.9, 19.3, 22.9 및 25.0의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 화학식 I의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 11.2, 14.0, 20.1 및 23.1의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 화학식 II의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 10.7, 11.0, 19.4 및 25.1의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 화학식 III의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 8.2, 16.5, 23.0 및 24.8의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 화학식 IV의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 10.8, 14.8, 21.6 및 25.8의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 화학식 V의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 14.8, 20.0, 22.3 및 23.5의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 화학식 VI의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 도 1에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 화학식 I의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 도 4에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 화학식 II의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 도 7에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 화학식 III의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 도 10에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 화학식 IV의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 도 13에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 화학식 V의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 도 18에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 화학식 VI의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 결정성 형태의 특징적인 어떤 예리한 피크도 없이 4 내지 40° 범위의 회절각 (2θ)에서 넓은 피크를 나타내는 X-선 분말회절패턴을 갖는 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염의 무정형 형태를 제공한다. 더욱 특히, 무정형 형태는 도 21에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 X-선 분말회절패턴을 갖는 것을 특징으로 한다. 더 더욱 특히, 무정형 형태는 도 23에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 이동 피크 (shift peaks) (㎝^-1)를 포함하는 라만 스펙트럼 (Raman spectra)을 특징으로 한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 다형성 형태 I, II, III, IV, V, VI 및 무정형 형태 중의 적어도 두가지를 포함하는, 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염의 고체 형태를 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 I의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 II의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 III의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 IV의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 V의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 VI의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 무정형 형태인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 다형성 형태 I, II, III, IV, V, VI 및 무정형 형태 중의 적어도 두가지를 포함하는, 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염의 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 I의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 활성에 의해서 매개되는 포유동물 질환상태를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 II의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 활성에 의해서 매개되는 포유동물 질환상태를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 III의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 활성에 의해서 매개되는 포유동물 질환상태를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 IV의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 활성에 의해서 매개되는 포유동물 질환상태를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 V의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 활성에 의해서 매개되는 포유동물 질환상태를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 VI의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 폴리(ADP-리보즈) 폴 리머라제 활성에 의해서 매개되는 포유동물 질환상태를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 무정형 형태인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 활성에 의해서 매개되는 포유동물 질환상태를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 다형성 형태 I, II, III, IV, V, VI 및 무정형 형태 중의 적어도 두가지를 포함하는, 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염의 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 활성에 의해서 매개되는 포유동물 질환상태를 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 I의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 II의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유 효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 III의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 IV의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 V의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 형태 VI의 실질적으로 순수한 다형체인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유 효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 무정형 형태인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 다형성 형태 I, II, III, IV, V, VI 및 무정형 형태 중의 적어도 두가지를 포함하는, 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염의 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물에게서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 주사용의 동결건조된 분말이며, 주사용 멸균수로 재구성하면 pH 8.0 내지 3.0에서 1.0 내지 4.5 ㎎/㎖의 유리 염기로서의 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 최종 농도를 제공하는, 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온을 포함하는 투약형을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 주사용의 동결건조된 분말이며, 주사용 멸균수로 재구성하면 pH 5.0 내지 6.0에서 2 내지 3 ㎎/㎖의 유리 염기로서의 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd] 인돌-6-온의 최종 농도를 제공하는, 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온을 포함하는 투약형을 제공한다.

정의

용어 "화합물 I"은 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염을 의미한다. 용어 "화학식 1의 화합물"은 유리 염기로서의 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온을 의미한다.

용어 "활성약제" 또는 "활성성분"은 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염 ("화합물 I")의 다형성 형태, 또는 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염 (화합물 I)의 두가지 또는 그 이상의 다형성 형태 또는 무정형 형태를 포함하는 고체 형태를 의미한다.

용어 "주위온도"는 실험실 셋팅에서 일반적으로 겪게 되는 온도조건을 의미한다. 이곳은 약 20 내지 약 30℃의 대략적인 온도범위를 포함한다.

용어 "무정형"은 화합물의 비-결정성 형태를 의미한다.

용어 "수성 염기"는 모든 유기 또는 무기 염기를 의미한다. 수성 염기에는 단지 예로서 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등과 같은 금속 중탄산염이 포함된다.

용어 "방향족 용매"는 단지 예로서 벤젠, 톨루엔, 크실렌 이성체 또는 그의 혼합물 등을 포함하는, 방향족 부위를 갖는 유기용매를 의미한다.

용어 "화학적 안정성"은 특정 화합물이 화학적 일체성 (integrity)을 유지하는 형태의 안정성을 의미하며, 열안정성, 광안정성 및 수분안정성을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "검출가능한 양"은 X-선 분말회절, 시차주사열량법, HPLC, 퓨리어 변환 적외선분광법 (Fourier Transform Infrared Spectroscopy; FT-IR), 라만 (Raman) 분광법 등과 같은 통상적인 기술을 사용하여 검출할 수 있는 양 도는 단위 용적당 양을 의미한다.

용어 "습기에 대한 노출"은 가습장치 (humidor), 습기챔버, 또는 상대습도를 조절할 수 있는 모든 장치 내에서 물질을 수증기에 노출시키는 과정을 의미한다. 이 용어는 또한, 저장 중에 주위 습기에 대해 물질을 노출시키는 과정을 의미할 수도 있다.

용어 "암"은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관암, 자궁내막암, 경부암, 질암, 외음부암, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관의 암, 신세포암, 신우암, 중추신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체선종, 또는 전술한 암 중의 하나 또는 그 이상의 조합을 포함하나, 이 들로 제한되지는 않는다. 상기 방법의 또 다른 구체예에서, 상기의 비정상적인 세포성장은 건선, 양성 전립선비대증 또는 재발협착증을 포함하는 양성 증식성 질환이며, 단 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "불활성 용매"는 용액 또는 슬러리 내의 다른 성분들과 화학적으로 반응하지 않는 슬러리 내의 모든 용매 또는 액체 성분을 의미한다. 불활성 용매에는 단지 예로서 비양자성 용매, 예를 들어, 방향족 용매, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 tert-부틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 (THF) 등이 포함된다. 양자성 용매에는 단지 예로서 메탄올, 에탄올, 프로판올 이성체, 부탄올 이성체 등이 포함된다.

용어 "폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 (PARP) 활성에 의해서 매개"는 PARP 활성에 의해서 조절되거나, 변조되거나 또는 억제되는 생물학적 도는 분자적 과정을 의미한다. 특정의 적용을 위해서는 암과 연관된 PARP 활성의 억제가 바람직하다. 본 발명은 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염 (화합물 I)의 다형성 형태, 또는 화합물 I의 두개 또는 그 이상의 다형체를 포함하는 고체 형태를 투여함으로써 예를 들어, 포유동물에서, PARP 활성을 변조시키거나 억제하는 방법을 포함한다. 화합물 I의 다형체, 또는 화합물 I의 두개 또는 그 이상의 다형체를 포함하는 고체 형태의 활성 또는 효능은 예를 들어, 기술내용이 온전히 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,495,541 호 및 미국 가특허출원 제 60/612,458 호에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다.

용어 "최소량"은 소정의 온도에서 물질을 완전히 용해시키는데 필요한 용매의 가장 작은 양을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "다형체"는 동일한 화합물의 상이한 결정성 형태 및 동일한 화합물의 하이드레이트 (예를 들어, 결정성 구조 내에 존재하는 결합수) 및 솔베이트 (예를 들어, 물 이외의 다른 결합된 용매)와 같은 슈도 (pseudo)-다형체를 포함하는 다른 고체상태 분자형태를 의미한다. 상이한 결정성 다형체는 격자 내에서 분자의 상이한 패킹 (packing)으로 인하여 상이한 결정구조를 갖는다. 이것은 결정 또는 분자의 X-성 회절 특징과 같은 그의 물리적 특성에 직접적으로 영향을 미치는 상이한 결정 대칭성 및/또는 단위셀 (unit cell) 파라메터를 제공한다. 상이한 다형체는 예를 들어, 일반적으로 각의 상이한 셋트에서 회절하며, 강도에 대하여 상이한 값을 제공할 것이다. 따라서, X-성 분말회절을 사용하여 재현가능하거나 신뢰할 수 있는 방식으로 상이한 다형체, 또는 하나 이상의 다형체를 포함하는 고체 형태를 확인할 수 있다 (S. Byrn et al., Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations, Pharmaceutical research, Vol. 12, No. 7, p. 945-954, 1995; J.K. Haleblian and W. McCrone, Pharmaceutical Applications of Polymorphism, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 58, No. 8, p. 911-929, 1969). 결정성 다형성 형태는 제약산업에, 및 특히 적합한 투약형의 개발에 수반되는 기술에 흥미로운 것이다. 다형성 형태가 임상 또는 안정성 시험 중에 일정하게 유지되지 않는다면, 사용되거나 시험되는 정확한 투약형은 로트 (lot) 마다 서로 비교할 수 없다. 또한, 존재하는 불 순물은 원치 않는 독성효과를 나타낼 수 있기 때문에, 화합물이 임상시험 또는 상업적 제품에서 사용되는 경우에는 고순도로 선택된 다형성 형태를 갖는 화합물을 생산하는 방법을 제공하는 것이 바람직하다. 특정의 다형성 형태는 증진된 열역학적 안정성을 나타낼 수 있거나, 고순도로 대량으로 더 쉽게 제조될 수 있으며, 따라서 약제학적 제제에 포함시키는데 더 적합하다. 특정의 다형체는 상이한 격자 에너지로 인하여 흡습성 경향의 결여, 개선된 용해도, 및 증진된 용해율과 같은 다른 유익한 물리적 특성을 나타낼 수 있다.

용어 "피크 강도"는 소정의 X-선 회절패턴에서의 상대적 시그날 강도를 의미한다. 상대적 피크 강도에 영향을 미칠 수 있는 인자는 샘플 두께 및 바람직한 배향이다 (즉, 결정성 입자는 무작위적으로 분포되지 않는다).

본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "피크 위치"는 X-선 분말회절실험에서 측정되고 관찰된 것으로서 X-선 반사 위치를 의미한다. 피크 위치는 단위셀의 크기에 직접적으로 연관된다. 그들의 상대적 피크 위치에 의해서 확인되는 피크는 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염 (화합물 I)의 다양한 다형성 형태 I, II, III, IV, V 및 VI에 대한 회절패턴으로부터 발췌되었다.

용어 "PEG"는 폴리(에틸렌 글리콜)을 의미한다. PEG는 다양한 범위의 중합체 쇄 길이 및 따라서, 점도를 갖는 시판품을 이용할 수 있다. PEG 400이 알콜, 아세톤, 벤젠, 클로로포름, 아세트산, CCl₄ 및 물 중에서 가용성이다.

용어 "약제학적으로 허용되는 캐리어, 희석제 또는 비히클"은 약제학적 조성물을 형성하기 위하여 특정의 약제학적 성분과 함께 포함될 수 있으며, 고체 또는 액체일 수 있는 물질 (또는 물질들)을 의미한다. 고체 캐리어의 예는 락토즈, 슈크로즈, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 액체 캐리어의 예는 시럽, 낙화생유, 올리브유 등이다. 마찬가지로, 캐리어 또는 희석제는 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 사용되는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 본 기술분야에서 공지된 시간-지연성 (time-delay) 또는 서방출성 (time-release) 물질을 포함할 수 있다.

용어 "약제학적 조성물"은 생리적으로/약제학적으로 허용되는 캐리어 및 부형제와 같은 다른 화학적 성분과, 하나 또는 그 이상의 본 명세서에 기술된 화합물 또는 다형체 또는 그의 생리적으로/약제학적으로 허용되는 염 또는 솔베이트의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물의 목적은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하기 위한 것이다.

용어 "재결정화시킨다"는 고체를 필요한 경우에 가열하면서 일차 용매에 완전히 용해시킨 다음에, 통상적으로 용액을 냉각시키거나, 고체가 난용성인 이차 용매를 첨가함으로써 침전을 유도하는 방법을 의미한다.

용어 "상대습도"는 소정의 온도에서 공기 중의 수증기의 양의 해당 온도 및 압력에서 유지될 수 있는 수증기의 최대량에 대한 비를 백분율로 나타낸 것을 의미한다.

용어 "상대강도"는 샘플 X-선 회절패턴으로부터 유도된 강도값을 의미한다. 회절패턴에 대한 완전한 세포좌표 범위 스케일은 100의 값으로 지정된다. 이 스케일 강도에서 약 50% 내지 약 100%의 범위에 속하는 강도를 갖는 피크는 매우 강력함 (very strong; vs)이라고 하며; 약 50% 내지 약 25% 범위에 속하는 강도를 갖는 피크는 강력함 (strong; s)이라고 한다. 추가의 더 약한 피크가 전형적인 회절패턴에 존재하며, 또한 소정의 다형체의 특징이다.

용어 "슬러리"는 액체 매질, 일반적으로 물 또는 유기용매 중에 현탁된 고체물질을 의미한다.

용어 "~로부터 분리시키는"은 여과, 여분의 용매 또는 물에 의한 세척, 가열에 의하거나 진공 하에서의 건조와 같은 단계들 중의 어떤 것을 포함하여 (단, 이들로 제한되지는 않는다), 목적하는 성분을 다른 원치 않는 성분들로부터 분리하는 합성 중의 단계를 의미한다.

8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염 (화합물 I)으로부터의 특정한 다형성 형태에 관한 용어 "실질적으로 순수한"은 다형성 형태가 화합물 I의 다른 다형성 형태를 포함한 불순물을 중량 기준으로 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 바람직하게는 3% 미만, 바람직하게는 1% 미만으로 포함하는 것을 의미한다. 이러한 불순물은 예를 들어, X-선 분말회절에 의해서 측정될 수 있다.

"유효량"은 진핵세포, 예를 들어, 포유동물, 곤충, 식물 또는 진균세포의 증식을 현저하게 억제하고/하거나, 탈-분화를 방지하며, 지시된 유용성, 예 특정의 치료학적 치료에 효과적인 약제의 양을 의미한다.

용어 "치료학적 유효량"은 치료되는 질병의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도까지 경감시키는 화합물 또는 다형체의 투여되는 양을 의미한다. 암의 치료에 관해서 치료학적 유효량은 다음의 효과 중의 적어도 하나를 갖는 양을 의미한다:

(1) 종양의 크기를 감소시킴;

(2) 종양 전이를 억제함 (즉, 어느 정도까지 느리게 하며, 바람직하게는 중지시킴);

(3) 종양 성장을 어느 정도까지 억제함 (즉, 어느 정도까지 느리게 하며, 바람직하게는 중지시킴); 및

(4) 암과 연관된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도까지 경감시킴 (또는 바람직하게는 소실시킴).

용어 "2 세타 값" 또는 "2θ"는 X-선 회절실험의 실험적 셋업 (setup)을 기초로 한 피크 위치를 의미하며, 회절패턴에서 통상적인 가로좌표 단위이다. 실험적 셋업은 입사 빔 (incoming beam)이 특정의 격자 평면과 각 세타 (θ)를 형성할 때에 반사가 회절된다면, 반사된 빔은 각 2 세타 (θ)로 기록된다.

용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 과증식성 질병 및/또는 그의 부수적인 증상을 완화시키거나 제거하는 방법을 의미한다. 특히 암과 관련하여, 이들 용어는 단순히 암에 걸린 개체의 평균 여명을 증가시키거나, 이 질환의 하나 또는 그 이상의 증상을 감소시키는 것을 의미한다.

용어 "진공 하에서"는 실험실 오일 또는 오일-부재 격막진공펌프 (diaphragm vacuum pump)에 의해서 수득할 수 있는 전형적인 압력을 의미한다.

용어 "X-선 분말회절패턴"은 실험적으로 관찰된 회절도 (diffractogram) 또는 이것으로부터 유도된 파라메터를 의미한다. X-선 분말회절패턴은 피크 위치 (가로좌표) 및 피크 강도 (세로좌표)에 의해서 특징적으로 나타난다.

도면의 간단한 설명

도 1은 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염 (화합물 I)의 다형성 형태 I (하이드레이트 A)의 X-선 분말회절도이다.

도 2는 화합물 I의 다형성 형태 I (하이드레이트 A)의 적외선 흡수스펙트럼이다.

도 3은 화합물 I의 다형성 형태 I (하이드레이트 A)의 시차주사열량측정 (DSC) 프로필이다. 대표적인 프로필은 5℃/분의 주사 속도 (scan rate)로 202℃에서 개시하는 흡열을 나타낸다.

도 4는 화합물 I의 다형성 형태 II (무수물 형태)의 X-선 분말회절도이다.

도 5는 화합물 I의 다형성 형태 II (무수물 형태)의 적외선 흡수스펙트럼이다.

도 6은 화합물 I의 다형성 형태 II (무수물 형태)의 시차주사열량측정 (DSC) 프로필이다. 대표적인 프로필은 5℃/분의 주사 속도로 205℃에서 개시하는 흡열을 나타낸다.

도 7은 화합물 I의 다형성 형태 III (하이드레이트 B)의 X-선 분말회절도이다.

도 8은 화합물 I의 다형성 형태 III (하이드레이트 B)의 적외선 흡수스펙트럼이다.

도 9는 화합물 I의 다형성 형태 III (하이드레이트 B)의 시차주사열량측정 (DSC) 프로필이다. 대표적인 프로필은 5℃/분의 주사 속도로 203℃에서 개시하는 흡열을 나타낸다.

도 10은 화합물 I의 다형성 형태 IV (MeOH 솔베이트)의 X-선 분말회절도이다.

도 11은 화합물 I의 다형성 형태 IV (MeOH 솔베이트)의 적외선 흡수스펙트럼이다.

도 12는 화합물 I의 다형성 형태 IV (MeOH 솔베이트)의 시차주사열량측정 (DSC) 프로필이다. 대표적인 프로필은 5℃/분의 주사 속도로 204℃에서 개시하는 흡열을 나타낸다.

도 13은 화합물 I의 다형성 형태 V (하이드레이트 C)의 X-선 분말회절도이다.

도 14는 화합물 I의 다형성 형태 V (하이드레이트 C)의 수성 슬러리 라만 시험 (Raman study)이다.

도 15는 화합물 I의 다형성 형태 II (무수물 형태)의 pH 용해도 프로필이다.

도 16은 화합물 I의 다형성 형태 V (하이드레이트 C)의 적외선 흡수스펙트럼이다.

도 17은 화합물 I의 다형성 형태 V (하이드레이트 C)의 시차주사열량측정 (DSC) 프로필이다.

도 18은 화합물 I의 다형성 형태 VI의 X-선 분말회절도이다.

도 19는 화합물 I의 다형성 형태 VI의 적외선 흡수스펙트럼이다.

도 20은 화합물 I의 다형성 형태 VI의 시차주사열량측정 (DSC) 프로필이다.

도 21은 화합물 I의 무정형 형태의 X-선 분말회절도이다.

도 22는 화합물 I의 무정형 형태의 적외선 흡수스펙트럼이다.

도 23은 화합물 I의 무정형 형태의 라만 스펙트럼도이다.

도 24는 화합물 I의 무정형 형태의 시차주사열량측정 (DSC) 프로필이다.

놀랍게도, 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염 (화합물 I)은 하나보다 많은 다형성 결정성 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이들 형태는 암을 포함하는, 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 (PARP) 활성에 의해서 매개되는 포유동물 질환상태의 치료를 위해서 제제화된 생성물로 사용될 수 있다. 각각의 형태는 다른 것들에 비해서 생체이용율, 안정성 또는 제조성에서 하나 또는 그 이상의 이점을 가질 수 있다. 다른 다형성 형태보다 벌크 제조 및 취급에 더 적합할 것 같은 화합물 I의 결정성 다형체 형태가 발견되었다. 이들 다형성 형태 및 무정형 형태를 고순도로 생산하는 방법이 본 명세서에 기술되어 있다. 또한, 화합물 I의 다른 다형성 형태가 실질적으로 존재하지 않는 화합물 I의 각각의 다형성 및 무정형 형태를 제조하는 방법이 제공된다. 추가로, 본 발명은 상기 언급한 바와 같은 상이한 다형성 형태의 화합물 I을 포함하는 약제학적 제제, 및 이러한 약제학적 제제를 투여함으로써 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 (PARP) 활성에 의해서 매개된 포유동물 질환상태를 치료하는 방법을 제공한다.

I. 8- 플루오로 -2-{4-[( 메틸아미노 ) 메틸 ] 페닐 }-1,3,4,5- 테트라하이드로 -6H-아제피노[ 5,4,3-cd]인돌 -6-온의 포스페이트 염 (화합물 I)의 다형성 형태

본 발명은 화합물 I의 몇가지 다형성 결정성 형태를 제공한다. 화합물 I의 각각의 결정성 형태는 다음 중의 하나 또는 그 이상을 특징으로 할 수 있다: X-선 분말회절패턴 (즉, 다양한 회절각 (2θ)에서의 X-선 회절피크); 시차주사열량측정 (DSC) 열분석도의 흡열에 의해서 설명되는 것으로서 융점 개시 (및 수화된 형태에 대한 탈수반응의 개시); FT-IR 스펙트럼도 패턴; 라만 스펙트럼도 패턴; 수용해도; ICH (International Conference on Harmonization) 고강도 광조건 하에서의 광안정성; 및 물리적 및 화학적 저장안정성. 예를 들어, 화합물 I의 다형성 형태 I, II, III, IV, V 및 VI의 샘플은 각각 그들의 X-선 분말회절패턴에서의 피크의 위치 및 상대강도에 의해서 특정화되었다. X-선 분말회절패턴은 화합물 I의 다형성 형태 I, II, III, IV, V 및 VI 각각이 서로 상이하다. 따라서, 화합물 I의 이들 다형성 형태는 X-선 분말회절을 이용하여 구별될 수 있다.

본 발명의 각각의 다형체 형태에 대한 X-선 분말회절패턴은 각각 40 kV 및 30 mA 또는 40 kV 및 40 mA에서 작동하는 Cu X-선 공급원이 장착된 시마주 (Shimadzu) XRD-6000 또는 브루커 디스커버 (Bruker Discover) D8 X-선 회절계 상에서 측정되었다. 시마주 XRD-6000 X-선 회절계의 경우에는 샘플을 샘플 홀더 (sample holder) 내에 배치한 다음에 유리 슬라이드로 패킹하여 고르게 하였다. 분석 중에, 샘플을 60 rpm으로 회전시키고, 0.04° 단계씩으로 분당 5°로, 또는 0.02° 단계씩으로 분당 2°로 4°로부터 40°까지의 각도에서 분석하였다. 제한된 물질이 이용가능한 경우에는, 샘플을 실리콘 플레이트 상에 배치시키고 (제로 백그라운드 (zero background)), 회전시키지 않고 분석하였다. 피크 위치 및 강도 지정에 의해서 특정화되는 X-선 회절 피크를 화합물 I의 각각의 다형성 형태의 X-선 분말회절도로부터 발췌된다. 브루커 디스커버 D8의 경우에는 샘플을 유리 슬라이드 상에 배치하고, 유산지 (weighing paper)로 고르게 하였다. 샘플은 4 내지 40° (θ-2θ)의 각도에서 분석하였다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 피크 위치 (2θ) 일반적으로 0.1° 정도의 약간의 장치-내 가변성을 나타낼 수 있는 것을 알 수 있을 것이다. 따라서, 다형성 형태가 특징적인 X-선 분말회절 피크에 의해서 기술되는 경우에 피크 위치 (2θ)는 이러한 가변성을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 마찬가지로, 본 발명의 고체 형태가 제시된 도면에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 X-선 분말회절패턴을 갖는 것으로 기술된 경우에, 용어 "본질적으로 동일한"은 회절피크 위치에서 이러한 장치-내 가변성을 포함시키고자 하는 것이다. 또한, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 상대적 피크 강도가 결정도, 바람직한 배향, 제조된 샘플 표면 및 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 그 밖의 다른 인자에 기인한 가변성뿐만 아니라 장치-내 가변성을 나타낼 수 있으며, 단지 정량적 척도로서만 채택되어야 한다는 것을 알 수 있을 것이다.

화합물 I의 상이한 다형성 형태는 또한 시차주사열량측정 (DSC)을 사용하여 구별되었다. DSC는 온도를 증가시키면서 샘플 용액과 적절한 대조용매 사이의 열에너지 흡수에서의 차이를 측정하는 것이다. DSC 열분석도는 일반적으로 샘플이 가열됨에 따라서 흡열 (에너지 흡수를 나타냄)에 의해서, 및 또한 발열 (에너지 방출을 나타냄)에 의해서 특정화된다.

DSC (시차주사열량측정) 열분석도는 25-250℃의 온도 범위에 걸쳐서 5℃/분의 주사 속도로 TA 장치 DSC Q1000 및 메틀러 톨레도 (Mettler Toledo) DSC821e 장치를 사용하여 수득되었다. DSC 분석을 위해서는 샘플을 밀봉하고 하나의 구멍을 낸 알루미늄 용접팬 (hermetic pan) 내에서 평량하였다. 몇가지 인자에 따라서 본 발명의 화합물에 의해서 나타나는 흡열은 첨부된 도면에 도시된 흡열 이상 또는 이하에서 용융하는 결정 다형체에 대해서 약 0.01-5℃까지 달라질 수 있다. 이러한 변동의 원인이 되는 인자들에는 DSC 분석이 수행되는 가열의 속도 (즉, 주사 속도), DSC 개시 온도가 규정되고 측정되는 방식, 사용된 검정 표준 (calibration standard), 기기 검정, 상대습도 및 샘플의 화학적 순도가 포함된다. 주어진 샘플에 대해서 관찰된 흡열은 또한 기기마다 상이할 수 있지만, 일반적으로 이것은 기기가 유사하게 검정되는 한은 본 발명에서 규정된 범위 내가 될 수 있을 것이다.

라만 산란 스펙트럼은 카이저 옵티칼 인스트루먼츠 (Kaiser Optical Instruments, Raman RXN1)로부터 제공되는 디스퍼시브 라만 스펙트로메터 (Dispersive Raman Spectrometer)를 사용하여 수득되었다. 여기 광공급원 (excitation light source)은 785-nm 외부-공동-안정화된 다이오드 레이저 (external-cavity-stabilized diode laser)였다. 검출기는 CCD (charge-coupled device)였다. 분해는 4 ㎝^-1이었다.

적외선 스펙트럼은 브루커 벡터 33 (Bruker Vector33) FT-IR 분광광도계 상에서 기록하였다. 약물 성분의 샘플을 브롬화칼륨과 함께 분쇄하고, 펠릿으로 압축시켰다. 펠릿을 4000 ㎝^-1 내지 400 ㎝^-1에서 주사하였다. 주요 피크는 3400 ㎝^-1 내지 500 ㎝^-1 사이에서 나타났다.

화합물 I의 상이한 다형성 형태는 또한 상이한 안정성 및 상이한 용해도에 의해서 구별될 수도 있다.

한가지 구체예에서, 본 발명의 다형성 형태는 실질적으로 순수한데, 이것은 화합물 I의 각각의 다형성 형태가 화합물 I의 다른 다형성 형태를 포함한 불순물을 중량 기준으로 10% 미만, 예를 들어, 5% 미만, 또는 예를 들어, 3% 미만, 또는 더 더욱 예를 들어, 1% 미만으로 포함하는 것을 의미한다.

본 발명의 고체 형태는 또한 하나보다 많은 다형성 형태를 포함할 수도 있다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 소정의 화합물의 결정성 형태는 단일 다형체의 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있으며, 또한 두개 또는 그 이상의 상이한 다형체를 포함하는 결정성 형태로 존재할 수도 있음을 인식할 것이다. 고체 형태가 두개 또는 그 이상의 다형체를 포함하는 경우에, X-선 회절패턴은 본 발명의 개개 다형체 각각의 피크 특징을 가질 것이다. 예를 들어, 두개의 다형체를 포함하는 고체 형태는 실질적으로 순수한 다형성 형태에 상응하는 두개의 X-선 회절패턴이 얽혀있는 X-선 분말회절패턴을 가질 것이다. 한가지 구체예에서, 예를 들어, 제 1 및 2 다형성 형태를 함유하는 본 발명의 고체 형태는 적어도 10%의 제 1 다형체를 함유한다. 추가의 구체예에서, 고체 형태는 적어도 20%의 제 1 다형체를 함유한다. 또 추가의 구체예는 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%의 제 1 다형체를 함유한다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 다양한 양으로 된 몇가지 개개 다형체의 이러한 다수의 배합물이 있을 수 있음을 알 수 있을 것이다.

이하의 설명에서는 다양한 다형체에 대한 X-선 회절 및 적외선 흡수 데이타가 제시된다. 비록 측정된 회절각이 소숫점 두자리로 보고되어 있지만, 회절각의 정확도는 상술한 바와 같이 ±0.1°인 것을 인식하여야 한다.

A. 다형성 형태 IV (메탄올 솔베이트 )

화합물 I의 다형성 형태 IV는 화학식 1로 표시되는 화합물 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온을 메탄올 중에서 포스포릴화시킴으로써 제조될 수 있다.

화합물 I의 다형성 형태 IV는 75% 상대습도 하에 40℃에서 적어도 3개월 동안 물리적 및 화학적으로 안정하다.

화합물 I의 다형성 형태 IV는 pH 5.4에서 4.5 ㎎/㎖의 수용해도를 갖는다.

형태 IV의 X-선 분말회절패턴은 본 명세서에 기술된 바와 같이 측정되었으며, 다음과 같은 근사값의 회절각 (2θ)에서 피크가 나타났다: 8.20, 13.52, 14.88, 16.48, 18.08, 19.14, 20.26, 21.06, 22.08, 23.00, 24.80, 25.54, 26.42, 27.14, 28.36, 29.02, 29.92, 30.58, 32.48, 33.42, 34.8, 35.32, 36.22, 36.78, 37.44, 39.08. 도 10은 형태 IV에 대한 X-선 분말회절패턴을 제공한다.

형태 IV의 적외선 흡수스펙트럼은 본 명세서에 기술된 바와 같이 측정되었으며, 다음과 같은 근사값의 위치 (㎝^-1)에서 밴드가 나타났다: 536.57, 600.07, 634.53, 657.47, 792.30, 840.23, 859.36, 873.69, 896.83, 951.68, 1021.79, 1092.70, 1135.05, 1215.91, 1259.88, 1320.12, 1352.07, 1366.62, 1418.17, 1449.57, 1468.60, 1508.23, 1578.49, 1613.42, 2366.47, 2741.05, 3020.46, 3316.12. 도 11은 다형성 형태 IV의 적외선 흡수스펙트럼을 제공한다.

도 12에 나타낸 형태 IV에 대한 DSC 열분석도는 5℃/분의 주사 속도에서 204.0℃에서의 흡열 개시를 나타낸다.

B. 다형성 형태 I (하이드레이트 A)

화합물 I의 다형성 형태 I은 하이드레이트이다. 화합물 I의 다형성 형태 I은 다형성 형태 IV (MeOH 솔베이트)를 물로 처리함으로써 생성될 수 있다.

화합물 I의 다형성 형태 I은 75% 상대습도 하에 40℃에서 적어도 3개월 동안 화학적으로 안정하지만, 이 조건에서 1주일 후에 형태 II (하이드레이트 B)로 전환될 수 있다. 형태 I은 주위조건에서 적어도 3개월 동안 물리적으로 안정하다.

화합물 I의 다형성 형태 I은 pH 5.4에서 2.8 ㎎/㎖의 수용해도를 갖는다.

형태 I의 X-선 분말회절패턴은 본 명세서에 기술된 바와 같이 측정되었으며, 다음과 같은 근사값의 회절각 (2θ)에서 피크가 나타났다: 10.56, 10.88, 11.14, 11.54, 13.46, 13.90, 14.30, 15.20, 16.34, 17.12, 18.02, 19.30, 20.02, 20.72, 21.22, 21.76, 22.50, 22.94, 23.70, 24.00, 24.32, 25.02, 25.54, 26.22, 26.60, 27.20, 27.76, 29.02, 29.38, 29.74, 31.26, 31.76, 32.12, 33.52, 35.78. 도 1은 형태 I에 대한 X-선 분말회절패턴을 제공한다.

형태 I의 적외선 흡수스펙트럼은 본 명세서에 기술된 바와 같이 측정되었으며, 다음과 같은 근사값의 위치 (㎝^-1)에서 밴드가 나타났다: 520.70, 605.60, 669.72, 705.80, 785.46, 840.18, 870.55, 895.86, 958.01, 1017.72, 1066.76, 1131.33, 1220.68, 1257.70, 1321.43, 1346.32, 1366.48, 1421.79, 1452.75, 1476.19, 1509.10, 1578.58, 1609.21. 도 2는 다형성 형태 I의 적외선 흡수스펙트럼을 제공한다.

도 3에 나타낸 형태 I에 대한 DSC 열분석도는 5℃/분의 주사 속도에서 202℃에서의 흡열 개시를 나타낸다.

C. 다형성 형태 II (무수물 형태)

화합물 I의 다형성 형태 II는 무수물 형태이다. 형태 II는 형태 I의 탈수반응에 의해서 생성될 수 있다.

화합물 I의 다형성 형태 II는 주위조건에서 적어도 3개월 동안 물리적으로 안정하다. 형태 II는 75% 상대습도 하에 40℃에서 1주일 후에, 또는 90% 상대습도 하에 25℃에서 밤새 형태 III (하이드레이트 B)으로 전환될 수 있다.

화합물 I의 다형성 형태 II는 pH 5.4에서 3.0 ㎎/㎖의 수용해도를 갖는다. 형태 II의 pH 용해도 시험은 pH 범위 3.0 내지 8.0에서 수행되었다. 이 시험에서 사용된 완충제 시스템은 pH 3.0 및 4.0의 경우에는 50 mM 인산암모늄이며, pH 5.0 내지 8.0의 경우에는 50 mM 인산나트륨이다. 용해도 결과는 표 1 및 도 15에 나타내었다. 형태 II의 용해도는 pH가 3.0에서 8.0으로 상승함에 따라서 감소하는 것을 볼 수 있었다. 형태 II는 포스페이트 염이며, 포스페이트 완충제가 pH 용해도 시험에서 사용되었기 때문에, 이들 완충제 시스템에서 측정된 용해도는 공통이온 효과로 인하여 물 중에서의 용해도보다 더 낮다.

형태 II의 pH 용해도 프로필

완충제 pH	용해도 (㎎/㎖)
3	0.46
4	0.39
5	0.37
6	0.32
7	0.25
8	0.19

형태 II의 X-선 분말회절패턴은 본 명세서에 기술된 바와 같이 측정되었으며, 다음과 같은 근사값의 회절각 (2θ)에서 피크가 나타났다: 7.02, 11.22, 12.12, 14.00, 14.44, 15.36, 18.12, 20.12, 20.92, 22.52, 23.12, 25.28, 26.96, 28.00, 30.02, 31.40, 32.04, 33.72, 34.62, 36.66, 37.26, 39.04. 도 4는 형태 II에 대한 X-선 분말회절패턴을 제공한다.

형태 II의 적외선 흡수스펙트럼은 본 명세서에 기술된 바와 같이 측정되었으며, 다음과 같은 근사값의 위치 (㎝^-1)에서 밴드가 나타났다: 514.55, 552.15, 595.96, 662.04, 683.16, 784.79, 842.83, 878.85, 958.55, 1017.68, 1057.72, 1129.87, 1259.81, 1320.16, 1342.76, 1367.10, 1455.18, 1508.93, 1578.68, 1610.29, 2345.53, 2375.37, 2756.52, 3015.19, 3277.71. 도 5는 다형성 형태 II의 적외선 흡수스펙트럼을 제공한다.

도 6에 나타낸 형태 II에 대한 DSC 열분석도는 5℃/분의 주사 속도에서 205℃에서의 흡열 개시를 나타낸다.

D. 다형성 형태 III (하이드레이트 B)

화합물 I의 다형성 형태 III은 하이드레이트이다. 화합물 I의 다형성 형태 III은 형태 I 또는 형태 II의 수화반응에 의해서 생성될 수 있다.

화합물 I의 다형성 형태 III은 75% 상대습도 하에 40℃에서 적어도 3개월 동안 물리적 및 화학적으로 안정하다.

화합물 I의 다형성 형태 III은 pH 5.4에서 2.7 ㎎/㎖의 수용해도를 갖는다.

형태 III의 X-선 분말회절패턴은 본 명세서에 기술된 바와 같이 측정되었으며, 다음과 같은 근사값의 회절각 (2θ)에서 피크가 나타났다: 10.66, 10.96, 11.62, 13.54, 15.28, 16.42, 19.36, 20.80, 21.30, 21.86, 22.56, 23.28, 23.78, 24.06, 24.42, 25.12, 26.30, 26.62, 27.32, 27.84, 28.32, 29.10, 29.50, 29.80, 30.24, 31.84, 32.20, 32.58, 35.86. 도 7은 형태 III에 대한 X-선 분말회절패턴을 제공한다.

형태 III의 적외선 흡수스펙트럼은 본 명세서에 기술된 바와 같이 측정되었으며, 다음과 같은 근사값의 위치 (㎝^-1)에서 밴드가 나타났다: 521.02, 545.63, 599.97, 672.96, 704.78, 786.38, 811.92, 839.21, 870.68, 897.67, 956.56, 1017.24, 1076.05, 1131.23, 1222.77, 1256.88, 1325.51, 1346.28, 1365.33, 1421.86, 1451.44, 1478.91, 1509.39, 1578.35, 1607.08, 2300.20, 2346.17, 2502.23, 2828.24, 3011.62, 3299.59, 3536.14. 도 8은 다형성 형태 III의 적외선 흡수스펙트럼을 제공한다.

도 8에 나타낸 형태 III에 대한 DSC 열분석도는 5℃/분의 주사 속도에서 203℃에서의 흡열 개시를 나타낸다.

E. 다형성 형태 V (하이드레이트 C)

화합물 I의 다형성 형태 V는 6개월 기간 동안 75% 상대습도 하에 40℃에서 저장하는 경우에 형태 II의 안정성 시험 중에 형성되었다. 화합물 I의 다형성 형태 V는 실온에서 적어도 3개월 동안 물리적 및 화학적으로 안정하다.

화합물 I의 다형성 형태 V는 pH 5.4에서 3.0 ㎎/㎖의 수용해도를 갖는다.

형태 V의 X-선 분말회절패턴은 본 명세서에 기술된 바와 같이 측정되었으며, 다음과 같은 근사값의 회절각 (2θ)에서 피크가 나타났다: 8.64, 9.05, 10.26, 10.56, 10.84, 13.88, 14.85, 15.24, 16.24, 16.59, 17.07, 18.26, 18.56, 19.26, 19.56, 20.31, 21.16, 21,61, 22.38, 22.96, 23.40, 24.04, 24.34, 24.92, 25.46, 25.78, 26.22, 26.59, 27.10, 27.60, 27.88, 28.24, 29.03, 30.08, 30.44, 31.54, 32.08, 32.52, 36.45, 36.90, 37.14, 37.58, 37.74, 38.30, 39.00. 도 13은 형태 V에 대한 X-선 분말회절패턴을 제공한다.

형태 V의 적외선 흡수스펙트럼은 본 명세서에 기술된 바와 같이 측정되었으며, 다음과 같은 근사값의 위치 (㎝^-1)에서 밴드가 나타났다: 955.28, 1019.70, 1045.84, 1067.25, 1092.06, 1104.99, 1133.50, 1260.13, 1320.27, 1366.85, 1418.85, 1450.75, 1470.01, 1579.05, 1613.39, 1632.61, 2761.48, 3024.44, 3278.09, 3312.93. 도 16은 다형성 형태 V의 적외선 흡수스펙트럼을 제공한다.

도 7에 나타낸 형태 V에 대한 DSC 열분석도는 각각 57.29℃ 및 110.73℃에서의 두개의 탈용매화 피크를 가지고, 199.40℃에서 흡열을 갖는다.

F. 다형성 형태 VI

화합물 I의 다형성 형태 VI은 형태 II의 수성 슬러리를 취하고, 100℃에서 밤새 가열함으로써 제조될 수 있다. 도 14에 나타낸 바와 같이, 전환은 80℃에서 시작하였으며, 100℃에서 밤새 유지시킨 후에 완료되었다.

형태 VI의 X-선 분말회절패턴은 본 명세서에 기술된 바와 같이 측정되었으며, 다음과 같은 근사값의 회절각 (2θ)에서 피크가 나타났다: 8.44, 8.71, 14.78, 15.10, 15.73, 16.06, 16.24, 16.9, 17.2, 19.99, 22.32, 22.60, 22.94, 23.49, 23.84, 24.55, 25.30, 25.48, 27.74, 26.02, 27.47, 27.84, 28.10, 28.40, 34.02, 35.12, 35.54, 35.88. 도 18은 다형성 형태 VI에 대한 X-선 분말회절패턴을 제공한다.

형태 VI의 적외선 흡수스펙트럼은 본 명세서에 기술된 바와 같이 측정되었으며, 다음과 같은 근사값의 위치 (㎝^-1)에서 밴드가 나타났다: 535.82, 786.11, 841.00, 954.18, 1020.17, 1133.96, 1216.98, 1260.79, 1320.11, 1367.35, 1418.66, 1450.88, 1470.60, 1508.44, 1579.24, 1613.51, 2410.94, 2760.82, 3025.77, 3277.18. 도 19는 다형성 형태 VI의 적외선 흡수스펙트럼을 제공한다.

도 20에 나타낸 형태 VI에 대한 DSC 열분석도는 각각 88.42℃ 및 112℃에서의 두개의 탈용매화 피크를 가지고, 219.68℃에서 흡열을 갖는다.

G. 무정형 형태

무정형 형태는 화합물 I의 수용액을 동결건조시킴으로써 제조될 수 있다.

무정형 형태의 X-선 분말회절패턴은 결정성 형태의 특징적인 어떤 예리한 피크도 없이 4 내지 40°에서 전형적인 무정형의 광범한 험프-피크 (hump-peak)를 특징적으로 나타낸다. 도 21은 무정형 형태에 대한 X-선 분말회절패턴을 제공한다.

도 22에 나타낸 무정형 형태의 적외선 흡수스펙트럼은 본 명세서에 기술된 바와 같이 측정되었으며, 다음과 같은 근사값의 위치 (㎝^-1)에서 밴드가 나타났다: 433, 505, 518, 596, 609, 664, 674, 705, 746, 785, 856, 896, 937, 955, 1020, 1066, 1106, 1132, 1217, 1260, 1319, 1349, 1367, 1419, 1452, 1472, 1508, 1579, 2300, 2349, 2407, 2830, 3031, 3256.

도 23에 나타낸 무정형 형태에 대한 라만 스펙트럼도는 대략 1068, 1323, 1350, 1371, 1453, 1556, 1581, 1616에서 라만 쉬프트 (Raman Shift) 피크 (㎝^-1)를 포함한다.

도 24에 나타낸 무정형 형태에 대한 DSC 열분석도는 분리된 피크의 결여가 현저하다.

II . 본 발명의 약제학적 조성물

본 발명의 활성약제 (즉, 본 명세서에 기술된 화합물 I의 다형체, 또는 두개 또는 그 이상의 이러한 다형체 또는 무정형 형태를 포함하는 고체 형태)는 포유동물의 의학적 용도에 적합한 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다. 유효용량의 화합물 I의 다형성 형태 I, II, III, IV, V, VI 및 무정형 형태를 환자에게 제공하기 위해서는 어떤 적합한 투여 경로라도 이용될 수 있다. 예를 들어, 경구적 또는 비경구적 투여 등이 이용될 수 있다. 투약형에는 캅셀제, 정제, 분산액, 현탁제 등, 예를 들어, 장용성 캅셀제 및/또는 정제, 화합물 I의 장용성 펠릿을 함유하는 캅셀제 및/또는 정제가 포함된다. 모든 투약형에서, 화합물 I의 다형성 형태 I, II, III, IV, V, VI 및 무정형 형태는 다른 적합한 구성성분과 혼합될 수 있다. 조성물은 편리하게는 단위투약형으로 존재할 수 있으며, 약제학적 기술분야에서 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 활성약제, 및 하나 또는 그 이상의 불활성이며 약제학적으로 허용되는 캐리어, 및 임의로 또 다른 치료학적 성분, 안정화제 등을 포함한다. 캐리어(들)는 제제의 다른 성분들과 상화적이고, 그의 수용체에게 과도하게 유해하지 않다는 개념에서 약제학적으로 허용되어야 한다. 조성물은 추가로 희석제, 완충제, 결합제, 붕해제, 농조화제, 윤활제, 보존제 (항산화제 포함), 방향제, 미각-차폐제, 무기염류 (예를 들어, 염화나트륨), 항미생물제 (예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드), 감미제, 대전방지제, 계면활성제 (예를 들어, BASF로 부터 제공되는 "트윈 (TWEEN) 20" 및 "트윈 80"과 같은 폴리소르베이트, 및 F68 및 F88과 같은 플루로닉), 소르비탄 에스테르, 지질 (예를 들어, 레시틴과 같은 포스포리피드 및 그 밖의 다른 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 지방산 및 지방산 에스테르, 스테로이드 (예를 들어, 콜레스테롤)), 및 킬레이트화제 (예를 들어, EDTA, 아연 및 그 밖의 이러한 적합한 양이온)를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따르는 조성물에서 사용하기에 적합한 그 밖의 다른 약제학적 부형제 및/또는 첨가제는 문헌 ("Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19^th ed., Williams & Williams, (1995), 및 "Physician's Desk Reference", 52^nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998), 및 "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Third Ed., Ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000)에 열거되어 있다. 본 발명의 활성약제는 경구, 직장, 국소, 비내, 안내 또는 비경구 (복강내, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사를 포함) 투여하기에 적합한 조성물을 포함하는 조성물로 제제화될 수 있다.

제제 내의 활성약제의 양은 투약형, 치료할 상태, 표적 환자집단, 및 그 밖의 다른 고려사항을 포함한 다양한 인자들에 따라서 달라질 수 있으며, 일반적으로 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 결정될 수 있다. 치료학적 유효량은 PARP 효소를 변조시키거나, 조절하거나 억제하는데 필요한 양일 것이다. 실제로, 이것은 특정한 활성약제, 치료할 상태의 중증도, 환자집단, 제제의 안정성 등에 따라서 광범하게 달라질 수 있다. 조성물은 일반적으로 어떤 경우든지 약 0.001 중량% 내지 약 99 중량%의 활성약제, 바람직하게는 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%의 활성약제, 더욱 바람직하게는 약 0.01 중량% 내지 2 중량%의 활성약제를 함유할 수 있으며, 또한, 조성물 내에 함유된 부형제/첨가제의 상대적 양에 따라 좌우될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 활성성분으로서 치료학적 유효량의 활성약제를 통상적인 공정에 따라서 하나 또는 그 이상의 적절한 약제학적 캐리어와 배합시킴으로써 제조된 통상적인 투약형으로 투여된다. 이들 공정에는 혼합, 과립화 및 압축, 또는 목적하는 제제에 따라서 적절하게는 성분들을 용해시키는 단계가 포함될 수 있다.

사용되는 약제학적 캐리어(들)은 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 캐리어의 예로는 당류 (예를 들어, 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 또는 소르비톨), 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이 포함된다. 액체 캐리어의 예로는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 물 등이 포함된다. 마찬가지로, 캐리어(들)은 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 사용되는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 본 기술분야에서 공지된 시간-지연성 또는 서방출성 물질을 포함할 수 있다.

다양한 약제학적 형태가 이용될 수 있다. 따라서, 고체 캐리어가 사용된다면, 제제는 정제화되거나, 분말 또는 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캅셀 내에 넣거나, 트로치 (troche) 또는 로젠지 (lozenge)의 형태일 수 있다. 고체 캐리어의 양은 달라질 수 있으나, 일반적으로 약 25 ㎎ 내지 약 1 g일 수 있다. 액체 캐리어가 사용되는 경우에는, 제제가 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캅셀제, 앰플 또는 바이알 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 비-수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다.

안정한 수용성 투약형을 수득하기 위해서는, 화합물 I을 석신산 또는 시트르산의 0.3 M 용액과 같은 유기 또는 무기산의 수용액에 용해시킬 수 있다. 가용성 염 형태를 이용할 수 없는 경우에는, 활성약제를 적합한 공용매 또는 공용매의 배합물에 용해시킬 수도 있다. 적합한 공용매의 예에는 총용적의 0-60% 범위의 농도로 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등이 포함된다. 조성물은 또한, 물 또는 등장성 식염수 또는 덱스트로즈 용액과 같은 적절한 수성 비히클 중의 화합물 I의 용액의 형태일 수도 있다.

본 발명의 조성물에서 사용된 활성약제의 실제 투약량은 사용된 특정의 결정성 형태, 제제화된 특정의 조성물, 투여의 모드 및 치료할 특정 부위, 숙주 및 질환에 따라서 달라질 수 있음을 알 수 있을 것이다. 약제에 대한 실험적 데이타에 비추어 통상적인 투약량-결정시험을 사용하여 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 주어진 조건의 셋트에 대한 최적 투약량을 확인할 수 있다. 경구 투여의 경우에, 일반적으로 사용되는 1일 용량은 예를 들어, 체중 ㎏당 약 0.001 내지 약 1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 ㎏당 약 0.001 내지 약 50 ㎎이며, 치료의 과정은 적절한 간격을 두고 반복한다. 프로드럭의 투여는 일반적으로 완전한 활성형의 중량 레벨에 대해 화학적으로 상응하는 중량 레벨로 투약된다. 본 발명을 실시함에 있어서, 가장 적합한 투여경로 및 치료학적 용량의 크기는 치료할 질환의 성질 및 중증도에 따라 좌우될 것이다. 용량 및 투약 빈도는 또한 개개 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라서 달라질 수 있다. 일반적으로, 적합한 경구 투약형은 하나의 단일용량 또는 동등하게 분할된 용량으로 투여되는 총 5 ㎎ 내지 250 ㎎의 1일 용량의 용량 범위를 포함할 수 있다. 바람직한 투약량 범위는 10 ㎎ 내지 80 ㎎이다. 일반적으로, 적합한 비경구적 투약형은 하나의 단일용량 또는 동등하게 분할된 용량으로 투여되는 총 5 ㎎ 내지 200 ㎎의 1일 용량의 용량 범위를 포함할 수 있다. 바람직한 투약량 범위는 10 ㎎ 내지 100 ㎎이다.

본 발명의 조성물은 약제학적 조성물을 제조하기 위한 일반적으로 공지된 방식으로, 예를 들어, 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 수파 (levigating), 유화, 캅셀화, 엔트래핑 (entrapping) 또는 동결건조와 같은 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 활성화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있는 하나 또는 그 이상의 생리적으로 허용되는 캐리어를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다.

경구 투여를 위해서, 화합물은 활성약제를 본 기술분야에서 공지된 약제학적으로 허용되는 캐리어와 배합함으로써 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 캐리어는 본 발명의 화합물이 치료하고자 하는 환자가 경구 섭취하기 위한 정제, 환제, 당의정, 캅셀제, 겔제, 시럽제, 슬러리, 현탁제 등으로 제제화될 수 있도록 한다. 경구적으로 사용하기 위한 약제학적 제제는 활성약제와의 배합물로 고체 부형제를 사용하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제에는 다음의 물질이 포함된다: 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당류와 같은 충진제; 및 셀룰로즈 제제, 예를 들어, 옥수수전분, 밀전분, 쌀전분, 감자전분, 젤라틴, 고무, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP). 필요한 경우에, 교차결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산, 또는 나트륨 알기네이트와 같은 그의 염과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.

당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적으로는 임의로 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 (Carbopol) 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 활성약제의 상이한 배합물을 특정화하거나 식별하기 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료가 첨가될 수도 있다.

경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 만든 밀어넣기 (push-fit) 방식의 캅셀제, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제 및 젤라틴으로 만든 연질의 밀봉 캅셀제를 포함한다. 밀어넣기 방식의 캅셀제는 락토즈와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 활성성분을 함유할 수 있다. 연질 캅셀제에서 활성약제는 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투약량으로 되어야 한다. 구강 투여를 위해서 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.

비내로 또는 흡입에 의한 투여를 위해서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 편리하게는, 적합한 추진제 (propellant), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 그 밖의 다른 적합한 가스를 사용하여 가압화된 팩 (packs)으로부터의 에어로졸 스프레이 제형 또는 분무기 (nebulizer)의 형태로 송달될 수 있다. 가압화된 에어로졸의 경우에, 투약량 단위는 계량된 양을 송달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기 등에서 사용하기 위한 젤라틴의 캅셀 및 카트리지는 화합물과 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.

활성약제는 주사에 의해서, 예를 들어, 일시 주사 (bolus injection) 또는 연속 주입에 의해서 비경구 투여하도록 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제는 첨가된 보존제와 함께 단위-투약형으로, 예를 들어, 앰플 또는 수회-용량 용기 내에 존재할 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화 성분을 함유할 수 있다.

비경구 투여를 위한 약제학적 제제에는 활성약제의 현탁액이 포함되며, 적절한 오일성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클에는 호마유와 같은 지방 오일, 또는 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀이 포함된다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 및 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하도록 활성약제의 용해도를 증가시키는 성분을 함유할 수도 있다.

눈에 투여하는 경우에, 활성약제는 화합물이 예를 들어, 전안방, 후안방, 유리체, 수양액, 유리액, 각막, 홍채/모양체, 수정체, 맥락막/망막 및 셀레라 (selera)를 포함하는 눈의 각막 및 내부 부분에 침투하도록 하는데 충분한 시간 동안 눈 표면과 접촉 상태로 유지되도록 약제학적으로 허용되는 안과용 비히클 내에서 송달된다. 약제학적으로 허용되는 안과용 비히클은 예를 들어, 연고, 식물유, 또는 캅셀화 물질일 수 있다. 본 발명의 활성약제는 또한 유리액 및 수양액 또는 서브테논 (subtenon) 내에 직접 주사할 수도 있다.

대신으로, 활성약제는 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열성물질-부재 물로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 화합물은 또한, 예를 들어, 코코아버터 또는 그 밖의 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제 기제를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 또는 질 조성물로 제제화될 수도 있다.

상술한 제제 이외에도, 다형성 형태는 또한 데포 (depot) 제제로 제제화될 수도 있다. 이러한 장시간-작용형 제제는 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내로)에 의해서, 또는 근육내 주사에 의해서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 다형성 형태는 적합한 중합성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온-교환수지를 사용하거나, 또는 그의 난용성 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.

추가로, 활성약제는 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 서방출성 시스템을 사용하여 송달될 수 있다. 다양한 서방출성 물질이 설정되었으며, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있다. 서방출성 캅셀제는 그들의 화학적 성질에 따라서 화합물을 몇 주일부터 100일 이상까지 동안 방출할 수 있다. 치료학적 성분의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라서 단백질 안정화를 위한 추가의 방법이 이용될 수 있다.

약제학적 조성물은 또한, 적합한 고체- 또는 겔-상 캐리어 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 캐리어 또는 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당류, 전분, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체가 포함된다.

III . 본 발명의 다형체를 사용하는 방법

본 발명의 화합물 I의 다형성 형태는 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 (PARP)의 활성을 매개하는데 유용하다. 더욱 특히, 다형성 형태는 그의 기전이 DNA 손상에 따라 좌우되는 세포독성약물 또는 방사선요법의 효능을 증진시키는 화학적감작제 (chemosensitizer)로서 유용하다. 이들 약물에는 테모졸로마이드 (SCHERING), 이리노테칸 (PFIZER), 토포테칸 (GLAXO SMITHKLINE), 시스플라틴 (BRISTOL MEYERS SQUIBB; AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE), 및 독소루비신 하이드로클로라이드 (AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA; SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE; ADRIA; ALZA)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

본 발명의 화합물 I의 다형성 형태는 또한 β 세포에서의 Reg 유전자 및 HGF 유전자 발현의 유도를 증진시키고, 따라서 랑게르한스섬의 췌장 β-세포의 증식을 촉진시키고, 세포의 세포소멸을 억제하는데 유용하다. 추가로, 본 발명의 화합물 I의 다형성 형태는 화장품을 제조하는데, 예를 들어, 애프터-선 로숀에서 유용하다.

본 발명의 약제의 치료학적 유효량은 PARP의 변조 또는 조절에 의해서 매개된 질환을 치료하기 위하여 일반적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. "유효량"은 이러한 치료가 필요한 인간을 포함한 포유동물에게 투여되는 경우에 하나 도는 그 이상의 PARP 효소의 활성에 의해서 매개된 질환을 치료하는데 효과를 나타내는데 충분한 약제의 양을 의미하고자 하는 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 하나 또는 그 이상의 PARP 효소의 활성에 의해서 매개된 질환상태를 감소시키거나 완화시키도록 하나 또는 그 이상의 PARP 효소의 활성을 변조시키거나 조절하거나 억제하는데 충분한 양이다. 소정의 화합물의 유효량은 질환상태 및 그의 중증도 및 치료가 필요한 포유동물의 본체 및 조건 (예를 들어, 체중)과 같은 인자들에 따라서 달라질 수 있지만, 그럼에도 불구하고 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 일상적으로 결정될 수 있다. "치료하는"은 하나 또는 그 이상의 PARP 효소의 활성에 의해서 영향을 받는 인간을 포함한 포유동물에서 질환상태를 적어도 부분적으로 완화시키는 것을 의미하고자 하는 것이며, 특히 포유동물이 그 질환상태를 갖는 것으로 아직 진단되지는 않았지만 그러한 질환상태를 가질 경향이 있는 것으로 밝혀진 경우에 포유동물에게서 그 질환상태가 나타나는 것을 예방하고; 그 질환상태를 변조시키고/시키거나 억제하고/거나 질환상태를 완화시키는 것을 포함한다.

PARP 활성의 변조제로서 화합물 I의 다형성 형태의 활성은 생체내 및/또는 시험관내 시험을 포함하는 본 기술분야에서 숙련된 전문가가 이용할 수 있는 방법 중의 어떤 것에 의해서라도 측정될 수 있다. 활성 측정을 위한 적합한 시험방법의 예로는 그의 기술내용이 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,495,541 호 및 미국 가특허출원 제 60/612,458 호에 기술되어 있는 것이 포함된다.

본 발명은 또한, PARP 활성에 의해서 매개된 질환상태, 예를 들어, 암 및 산화적 또는 산화질소 유도된 스트레스 및 후속 PARP 과활성화를 수반하는 다양한 질환 및 독성 상태를 치료하는 치료학적 방법에 관한 것이다. 이러한 상태에는 신경적 및 신경변성적 질환 (예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병), 심혈관 질환 (예를 들어, 심근경색, 허혈-재관류 손상), 당뇨병성 혈관기능부전, 시스플라틴-유도된 신장독성이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 치료학적 방법은 치료가 필요한 포유동물에게 다형성 형태 중의 어떤 것이라도 포함하는 약제학적 조성물, 또는 상술한 바와 같은 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한, 치료가 필요한 포유동물에게 항종양제, 항혈관형성제, 신호전달억제제, 및 항증식제로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 물질의 치료학적 유효량과 함께, 다형성 형태 중의 어떤 것이라도 포함하는 약제학적 조성물, 또는 상술한 바와 같은 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 PARP 활성에 의해서 매개된 질환상태를 치료하는 병용 치료학적 방법에 관한 것이다. 이러한 물질에는 그들의 기술내용이 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있는 PCT 공개 제 WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 및 WO 00/38786 호에 기술된 것이 포함된다.

항종양제의 예로는 테모졸로마이드 (SCHERING), 이리노테칸 (PFIZER), 토포테칸 (GLAXO SMITHKLINE), 시스플라틴 (BRISTOL MEYERS SQUIBB; AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS; PAHRMACHEMIE), 및 독소루비신 하이드로클로라이드 (AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA; SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE; ADRIA; ALZA)가 포함된다.

항종양제의 추가의 예로는 유사분열 억제제, 예를 들어, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신 및 빈크리스틴과 같은 빈카 알카로이드 유도체; 콜친 알로코친, 할콘드린, N-벤조일트리메틸-메틸 에테르 콜치신산, 돌라스타틴 10, 메이스탄신, 라이족신, 탁솔 (파클리탁셀), 도세탁셀 (탁소테레), 2'-N-[3-(디메틸아미노)프로필]글루타라메이트 (탁솔 유도체)와 같은 탁산, 티오콜치신, 트리틸 시스테인, 테니포사이드, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 플루오로우리실, 사이토신 아라비노사이드, 2',2'-디플루오로데옥시사이티딘 (젬시타빈), 아드리아마이신 및 미타마이신; 알킬화제, 예를 들어, 카보플라틴, 옥시플라틴, 이프로플라틴, N-아세틸-DL-사르코실-L-로이신의 에틸 에스테르 (아살레이 (Asaley) 또는 아살렉스 (Asalex)), 1,4-사이클로헥사디엔-1,4-디카밤산, 2,5-비스(1-아지리디닐)-3,6-디옥소-디에틸 에스테르 (디아지쿠온), 1,4-비스(메탄설포닐옥시)부탄 (비설판 또는 로이코설판), 클로로조토신, 클로메손, 시아노모르폴리노독소루비신, 사이클로디손, 디안하이드로글락티톨, 플루오로도판, 헵설팜, 미토마이신 C, 하이칸테온미토마이신 C, 미토졸라마이드, 1-(2-클로로에틸)-4-(3-클로로프로필)-피페라진 디하이드로클로라이드, 피페라진디온, 피포브로만, 포르피로마이신, 스피로하이단토인, 머스타드, 테록시론, 테트라플라틴, 티오테파, 트리에틸렌멜라민, 우라실 질소 머스타드, 비스(3-메실옥시프로필)아민 하이드로클로라이드, 미토마이신, 사이클로헥실-클로로에틸니트로소우레아, 메틸사이클로헥실-클로로에틸니트로소우레아, 1-(2-클로로에틸)-3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-니트로소-우레아, 비스(2-클로로에틸)니트로소우레아와 같은 니트로소우레아, 프로카르바진, 다카르바진, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 이포사미드, 멜팔란, 클로람부실, 에스트라무스틴 나트륨 포스페이트와 같은 질소 머스타드-관련된 화합물, 및 스트렙토조신; DNA 항대사산물, 예를 들어, 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노사이드, 하이드록시우레아, 2-[(3-하이드록시-2-피리노디닐)메틸렌]-하이드라진카보티오아미드, 데옥시플루오로유리딘, 5-하이드록시-포르밀피리딘 티오세미카르바존, 알파-2'-데옥시-6-티오구아노신, 아피디콜린 글리시네이트, 5-아자데옥시사이티딘, 베타-티오구아닌 데옥시리보사이드, 사이클로사이티딘, 구아나졸, 이노신 글리코디알데하이드, 맥베신 II, 피라졸이미다졸, 클라드리빈, 펜토스타틴, 티오구아닌, 메르캅토퓨린, 블레오마이신, 2-클로로데옥시아데노신, 랄티트렉시드 및 페메트렉시드 디나트륨과 같은 티미딜레이트 신타제의 억제제, 클로파라빈, 플록스유리딘 및 플루다라빈; DNA/RNA 항대사산물, 예를 들어, L-알라노신, 5-아자사이티딘, 아시비신, 아미노프테린 및 그의 유도체, 예를 들어, N-[2-클로로-5-[[(2,4-디아미노-5-메틸-6-퀴나졸리닐)메틸]아미노]벤조일]-L-아스파르트산, N-[4-[[(2,4-디아미노-5-에틸-6-퀴나졸리닐)메틸]아미노]벤조일]-L-아스파르트산, N-[2-클로로-4-[[(2,4-디아미노프테리디닐)메틸]아미노]벤조일]-L-아스파르트산, 가용성 베이커 안티폴 (soluble Baker's antifol), 디클로로알릴 라우손 (lawsone), 브레퀴나르, 프토라프, 디하이드로-5-아자사이티딘, 메토트렉세이트, N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산 테트라나트륨 염, 피라조푸란, 트리메트렉세이트, 플리카마이신, 액티노마이신 D, 크립토파이신, 및 크립토파이신-52와 같은 동족체, 또는 예를 들어, N-(5-[N-(3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산과 같은 유럽 특허출원 제 239362 호에 기술된 바람직한 항대사산물 중의 하나; 성장인자 억제제; 세포주기 억제제; 삽입성 (intercalating) 항생제, 예를 들어, 아드리아마이신 및 블레오마이신; 단백질, 예를 들어, 인터페론; 및 안티-호르몬, 예를 들어, 놀바덱스 (Nolvadex™; 타목시펜)와 같은 안티-에스트로젠, 또는 예를 들어, 카소덱스 (Casodex™; 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)와 같은 안티-안드로겐이 포함된다. 이러한 병용치료 (conjoint treatment)는 치료의 각각의 성분을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투약하는 방식으로 성취될 수 있다.

항-혈관형성제에는 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제, 및 COX-II (사이클로옥시게나제 II) 억제제가 포함된다. 유용한 COX-II 억제제의 예에는 셀레브렉스 (CELEBREX™; 알레콕시브), 발데콕시브, 및 로페콕시브가 포함된다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제는 WO 96/33172 (1996년 10월 24일에 공개됨), WO 96/27583 (1996년 3월 7일에 공개됨), 유럽 특허출원 제 97304971.1 호 (1997년 7월 8일에 출원됨), 유럽 특허출원 제 99308617.2 호 (1999년 10월 29일에 출원됨), WO 98/07697 (1998년 2월 26일에 공개됨), WO 98/03516 (1998년 1월 29일에 공개됨), WO 98/34918 (1998년 8월 13일에 공개됨), WO 98/34915 (1998년 8월 13일에 공개됨), WO 98/33768 (1998년 8월 6일에 공개됨), WO 98/30566 (1998년 7월 16일에 공개됨), 유럽 특허공보 제 606,046 호 (1994년 7월 13일에 공개됨), 유럽 특허공보 제 931,788 호 (1999년 7월 28일에 공개됨), WO 90/05719 (1990년 5월 31일에 공개됨), WO 99/52910 (1999년 10월 21일에 공개됨), WO 99/52889 (1999년 10월 21일에 공개됨), WO 99/29667 (1999년 6월 17일에 공개됨), PCT 국제출원 제 PCT/IB98/01113 호 (1998년 7월 21일에 출원됨), 유럽 특허출원 제 99302232.1 호 (1999년 3월 25일에 출원됨), 영국 특허출원 제 9912961.1 호 (1999년 6월 3일에 출원됨), 미국 가특허출원 제 60/148.464 호 (1999년 8월 12일에 출원됨), 미국 특허 제 5,863,949 호 (1999년 1월 26일에 허여됨), 미국 특허 제 5,861,510 호 (1999년 1월 19일에 허여됨) 및 유럽 특허공보 제 780,386 호 (1997년 6월 25일에 공개됨) (이들은 모두 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다)에 기술되어 있다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1 를 억제하는 활성이 거의 또는 전혀 없는 것이다. 더욱 바람직한 것은 다른 매트릭스-메탈로프로테이나제 (즉, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비해서 MMP-2 및/또는 MMP-9를 선택적으로 억제하는 것이다.

MMP 억제제의 예로는 AG-334-, RO 32-3555, RS 13-0830 및 다음의 화합물들이 포함된다: 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로펜틸)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; (2R, 3R) 1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드; 4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로부틸)-아미노]-프로피온산; 4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤진설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드; 3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-3-카복실산 하이드록시아미드; (2R, 3R) 1-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드; 3-3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; 3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; 3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-푸란-3-카복실산 하이드록시아미드; 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 및 하이드레이트.

신호전달억제제의 예로는 EGFR 항체, EGF 항체 및 EGFR 억제제인 분자와 같이 EGFR (표피성장인자 수용체) 반응을 억제할 수 있는 약제; VEGF (혈관내피성장인자) 억제제; 및 erbB2 수용체에 결합하는 유기분자 또는 항체와 같은 erbB2 수용체 억제제, 예를 들어, 헤르셉틴 (HERCEPTIN™; Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA)이 포함된다.

EGFR 억제제는 예를 들어, WO 95/19970 (1995년 7월 27일에 공개됨), WO 98/14451 (1998년 4월 9일에 공개됨), WO 98/02434 (1998년 1월 22일에 공개됨), 및 미국 특허 제 5,747,498 호 (1998년 5월 5일에 허여됨)에 기술되어 있다. EGFR-억제성 약제에는 모노클로날 항체 C225 및 안티-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), 화합물 ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA) 및 OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) 및 EGF 융합독소 (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

VEGF 억제제, 예를 들어, SU-5416 및 SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA)이 또한, 조성물과 배합되거나 공동-투여될 수 있다. VEGF 억제제는 예를 들어, WO 99/24440 (1999년 5월 20일에 공개됨), PCT 국제출원 제 PCT/IB99/00797 호 (1999년 5월 3일에 출원됨), WO 95/21613 (1995년 8월 17일에 공개됨), WO 99/61422 (1999년 12월 2일에 공개됨), 미국 특허 제 5,834,504 호 (1998년 11월 10일에 허여됨), WO 98/50356 (1998년 11월 12일에 공개됨), 미국 특허 제 5,883,113 호 (1999년 3월 16일에 허여됨), 미국 특허 제 5,886,020 호 (1999년 3월 23일에 허여됨), 미국 특허 제 5,792,783 호 (1998년 8월 11일에 허여됨), WO 99/10349 (1999년 3월 4일에 공개됨), WO 97/32856 (1997년 9월 12일에 공개됨), WO 97/22596 (1997년 6월 26일에 공개됨), WO 98/54093 (1998년 12월 3일에 공개됨), WO 98/02438 (1998년 1월 22일에 공개됨), WO 99/16755 (1999년 4월 8일에 공개됨), 및 WO 98/02437 (1998년 1월 22일에 공개됨) (이들은 모두 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다)에 기술되어 있다. 일부의 구체적인 VEGF 억제제의 또 다른 예는 IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); 안티-VEGF 모노클로날 항체 베바시주마브 (Genentech Inc. of South San Francisco, California); 및 리보자임 (Ribozyme, Boulder, Colorado) 및 키론 (Chiron, Emeryville, California)로부터 제공되는 합성 리보자임인 엔지오자임 (angiozyme)이다.

GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), 및 모노클로날 항체 AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) 및 2B-1 (Chiron)과 같은 ErbB2 수용체 억제제가 조성물과 함께 투여될 수도 있다. 이러한 erbB2 억제제에는 WO 98/02434 (1998년 1월 22일에 공개됨), WO 99/35146 (1999년 7월 15일에 공개됨), WO 99/35132 (1999년 7월 15일에 공개됨), WO 98/02437 (1998년 1월 22일에 공개됨), WO 97/13760 (1997년 4월 17일에 공개됨), WO 95/19970 (1997년 7월 27일에 공개됨), 미국 특허 제 5,587,458 호 (1996년 12월 24일에 허여됨) 및 미국 특허 제 5,877,305 호 (1999년 3월 2일에 허여됨) (이들은 각각 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다)에 기술되어 있는 것이 포함된다. 본 발명에서 유용한 erbB2 수용체 억제제는 또한, 미국 가특허출원 제 60/117,341 호 (1999년 1월 27일에 출원됨) 및 미국 가특허출원 제 60/117,346 호 (1999년 1월 27일에 출원됨) (이들은 둘 다 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다)에 기술되어 있다.

사용될 수 있는 그 밖의 다른 항증식제에는 미국 특허출원 제 09/221946 (1998년 12월 28일에 출원됨); 09/454058 (1999년 12월 2일에 출원됨); 09/501163 (2000년 2월 9일에 출원됨); 09/539930 (2000년 3월 31일에 출원됨); 09/202796 (1997년 5월 22일에 출원됨); 09/384339 (1999년 8월 26일에 출원됨); 및 09/383755 호 (1999년 8월 26일에 출원됨)에 기술되고 특허청구된 화합물; 및 미국 가특허출원 제 60/168207 (1999년 11월 30일에 출원됨); 60/170119 (1999년 12월 10일에 출원됨); 60/177718 (2000년 1월 21일에 출원됨); 60/168217 (1999년 11월 30일에 출원됨); 및 60/200834 호 (2000년 5월 1일에 출원됨)에 기술되고 특허청구된 화합물을 포함한 효소 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제 및 수용체 타이로신 키나제 PDGFr의 억제제가 포함된다. 전술한 특허출원 및 가특허출원은 각각 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다.

본 발명의 조성물은 또한 CTLA4 (세포독성 림프구 항원 4) 항체와 같이 항종양 면역반응을 증진시킬 수 있는 약제, 및 CTLA4를 차단할 수 있는 그 밖의 다른 약제; 및 그 밖의 다른 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제와 같은 항증식제를 포함한 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 비정상적 세포성장 또는 암의 치료에 유용한 다른 약제와 함께 사용될 수도 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 구체적인 CTLA4 항체에는 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있는 미국 가특허출원 제 60/113,647 호 (1998년 12월 23일에 출원됨)에 기술된 것이 포함된다.

모든 인용문헌의 기술내용은 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다.

이하의 실시예는 본 발명의 별개의 다형성 형태, 즉 화합물 I의 다형성 형태 I, II, III, IV, V, VI 및 무정형 형태의 제조를 설명하는 것이지만, 본 명세서에 정의되거나 이하에서 특허청구된 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 다른 식으로 언급되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 기술되며, 모든 부 및 백분율은 중량 기준이다.

실시예 1: 화합물 I의 다형성 형태 IV (메탄올 솔베이트 )의 제조 및 특정화

화합물 I의 다형성 형태 IV는 다음의 공정에 의해서 제조되었다. 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크를 화학식 1로 표시되는 화합물 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (1.65 g, 5.10 mmol, 1.0 equiv.) 및 메탄올 (200 ㎖)로 충전하였다. 혼합물을 맑은 용액이 수득될 때까지 (~10분) 교반하였다. 메탄올 중의 0.05 M 인산 용액 (11.0 ㎖, 5.87 mmol, 1.15 equiv., 0.7 g의 85% 인산을 11.0 ㎖의 메탄올에 용해시킴으로써 제조됨)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위온도에서 30분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 45℃에서 건조시켜 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염의 다형성 형태 IV를 수득하였다 (1.43 g).

도 10은 화합물 I의 다형성 형태 IV의 X-선 분말회절도이다. 도 11은 다형성 형태 IV의 적외선 흡수스펙트럼이다. 화합물 I의 다형성 형태 IV는 시차주사열량측정에 의해서 더 특정화되었다 (도 12).

실시예 2: 화합물 I의 다형성 형태 I (하이드레이트 A)의 제조 및 특정화

화합물 I의 다형성 형태 I은 다음의 공정에 의해서 생성되었다. 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크를 10 ㎖의 물에 슬러리화된 화합물 1의 다형성 형태 IV (메탄올 솔베이트) (1.0 g)으로 충전하고, 주위온도에서 18-24시간 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 45℃에서 건조시켜 화합물 I의 다형성 형태 I을 수득하였다 (0.67 g). 생성물은 NMR에 의해서 메탄올의 부재에 대하여 분석하였다.

도 1은 화합물 I의 다형성 형태 I의 X-선 분말회절도이다. 도 2는 다형성 형태 I의 적외선 흡수스펙트럼이다. 화합물 I의 다형성 형태 I은 시차주사열량측정에 의해서 더 특정화되었다 (도 3).

실시예 3: 화합물 I의 다형성 형태 II (무수물 형태)의 제조 및 특정화

형태 II는 (a) 형태 I을 밤새 60℃에서 가열하거나; (b) 형태 I을 진공 하에 실온에서 밤새 유지시키거나; (c) 형태 I을 0% 상대습도 하에 25℃에서 5시간에 걸쳐서 유지시킴으로써 생성되었다.

도 4는 화합물 I의 다형성 형태 II의 X-선 분말회절도이다. 도 5는 다형성 형태 II의 적외선 흡수스펙트럼이다. 화합물 I의 다형성 형태 II는 시차주사열량측정에 의해서 더 특정화되었다 (도 6).

형태 II는 건조제와 함께 2-8℃에서 저장한다.

실시예 4: 화합물 I의 다형성 형태 III (하이드레이트 B)의 제조 및 특정화

화합물 I의 다형성 형태 III은 (a) 형태 I을 25℃에서 90% 상대습도에 5일 동안 노출시키거나; (b) 형태 I을 40℃에서 75% 상대습도에 1주일 동안 노출시키거나; (c) 형태 II를 40℃에서 75% 상대습도에 밤새 노출시킴으로써 제조되었다.

도 7은 화합물 I의 다형성 형태 III의 X-선 분말회절도이다. 도 8은 다형성 형태 III의 적외선 흡수스펙트럼이다. 화합물 I의 다형성 형태 III은 시차주사열량측정에 의해서 더 특정화되었다 (도 9).

실시예 5: 화합물 I의 다형성 형태 V (하이드레이트 C)의 제조 및 특정화

화합물 I의 다형성 형태 V는 형태 II의 안정성 시험 중에 75% 상대습도 하에 40℃에서 6개월의 기간 동안 저장했을 때 형성되었다. 화합물 I의 다형성 형태 V는 실온에서 적어도 3개월 동안 물리적 및 화학적으로 안정하다.

화합물 I의 다형성 형태 V는 pH 5.4에서 3.0 ㎎/㎖의 수용해도를 갖는다.

도 13은 형태 V의 X-선 분말회절패턴을 제공한다. 도 16은 화합물 I의 다형성 형태 V의 적외선 흡수스펙트럼이다. 형태 V에 대한 DSC 열분석도는 각각 57.29℃ 및 110.73℃에서의 두개의 탈용매화 피크를 가지고, 199.40℃에서 흡열을 갖는다 (도 17).

실시예 6: 화합물 I의 다형성 형태 VI 의 제조 및 특정화

화합물 I의 다형성 형태 VI은 형태 II의 수성 슬러리를 취하고, 100℃에서 밤새 가열함으로써 제조될 수 있다. 도 14에 나타낸 바와 같이, 전환은 80℃에서 시작하였으며, 100℃에서 밤새 유지시킨 후에 완료되었다.

다형성 형태 VI은 상술한 특징을 갖는다. 도 18은 화합물 I의 형태 VI의 X-선 분말회절도이다. 도 19는 화합물 I의 다형성 형태 VI의 적외선 흡수스펙트럼이다. 도 20은 화합물 I의 다형성 형태 VI의 시차주사열량측정 (DSC) 프로필이다.

실시예 7: 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 I의 다형성 형태 II (무수물 형태)의 용도

A. 완전한 조성물

화합물 I의 다형성 형태 II (무수물 형태)를 이하에 제시되는 임상적 용도를 목적으로 하는 12 ㎎/바이알 (유리 염기로서)의 동결건조된 주사용 분말을 제조하는데 사용하였다.

약물 생성물은 우선 동결건조를 위한 화합물 i의 용액으로 제제화한다. 동결건조를 위한 화합물 I 용액의 양적 조성은 표 2에 제시된다.

동결건조를 위한 화합물 I 용액, 3 ㎎/㎖ (유리 염기로서)

성분명	이론적 양 (㎎/㎖)	제제 백분율 (% w/w)	기능
화합물 I	3.9 (그의 유리 염기 3.0에 해당)	0.4	활성성분
만니톨	50.0	4.9	벌크화제
주사용 물	963.1	94.7	용매
총량	1017.0	100.0	-

화합물 I의 동결건조된 주사용 분말의 양적 단위 조성물은 표 3에 제시된다.

동결건조된 주사용 분말, 12 ㎎/바이알 (유리 염기로서)

성분명	이론적 양 (㎎/바이알)	제제 백분율 (% w/w)	기능
화합물 I	16.17 (그의 유리 염기 12.45에 해당)	7.2	활성성분
만니톨	207.50	92.8	벌크화제
주사용 물	미량	미량	용매
질소	미량	미량	바이알 상부공간
총량	223.67	100.0	-

B. 과다량 ( overage )

12 ㎎/바이알 (유리 염기로서)의 화합물 I의 동결건조된 주사용 분말의 임상적 조성물은 0.45 ㎎/바이알 (유리 염기로서)의 이론적 과다량을 함유한다. 이러한 과다량은 6 ㎖의 주사용 멸균수 (SWFI)로 재구성할 때에 바이알 내의 고체 용적을 보상하는 것이며, 2.02 ㎎/㎖ (유리 염기로서) 약물 용액의 송달을 보장하는 것이다.

C. 용기

12 ㎎/바이알 (유리 염기로서)의 화합물 I의 동결건조된 주사용 분말을 위한 포장 시스템 (packaging system)의 성분들은 이하에 열거하였다:

성 분 명 세

바이알 10 ㎖/20 ㎜, 타입 I 호박색 유리 바이알

스토퍼 (stopper) 20 ㎜ 4432/50 (비코팅된 클로로부틸) B2-40 스토퍼, 1319 디자인

밀봉 20 ㎜ 알루미늄 오버캡

D. 투약형의 선택을 위한 개발 약제학 및 이론적 설명

동결건조된 주사용 분말이 투여를 위한 통상적인 투약형이다. 임상적 제제는 벌크화제 및 장성 조정제로서 만니톨을 함유한다. 6 ㎖의 SWFI에 의한 약물 생성물의 재구성은 투명한 저장성의 2.02 ㎎/㎖ (유리 염기로서) 용액을 제공한다. 재구성된 약물 생성물은 주입을 위한 허용되는 등장성 멸균희석제로 희석될 수 있다.

임상적 약물 생성물은 원래는 4 ㎖ SWFI로 재구성하여 투명한 저장성의 3 ㎎/㎖ (유리 염기로서) 용액을 수득하도록 디자인되었다. 약물 생성물 안정성 평가 중에는, 구성된 용액에서 흐려짐/혼탁의 발생이 관찰되고 조사되었다. 흐려짐/혼탁은 약물성분 다형체 (하이드레이트 B)의 약물 결정화에 기인하였다. 다형성 형태 III (하이드레이트 B)의 수용해도는 pH 5.4에서 2.7 ㎎/㎖이며, 따라서 원래의 표적 약물 생성물 재구성 농도 (3 ㎎/㎖)에 매우 근접한다. SWFI 재구성 용적은 약물의 완전한 용해를 보장하기 위하여 4 ㎖로부터 6 ㎖까지 변화하였다. 구성된 약물 생성물 용액의 생성된 최종 농도는 다형성 형태 III (하이드레이트 B)의 수용해도 보다 꽤 아래인 2.02 ㎎/㎖ (유리 염기로서)이다.

E. 임상적 제조 형식, 제조방법, 공정중 조절 및 조합적 방법

12 ㎎/바이알 (유리 염기로서)의 화합물 I 동결건조된 주사용 분말에 대한 제조방법은 이하에 간략하게 나타낸다. 현재의 임상적 배취 크기는 제조 캠페인당, 9.3 L이다. 제조형식은 임상적 조성물의 경우와 동일하다 (표 2 및 표 3 참조).

a) 배합용기에 약 75%의 주사용 물 (WFI)의 총량을 첨가한다.

b) 필요한 양의 만니톨을 첨가하고 WFI에 혼합시키면서 완전히 용해시킨다.

c) WFI/만니톨 용액을 약 58℃로 가온하고, 필요한 양의 화합물 I 약물성분을 첨가하여 완전히 용해할 때까지 혼합시킨다.

d) 용액을 WFI를 사용하여 최종 용적으로 조정하고, 10분 동안 혼합시키고, 용액을 실온으로 냉각시킨다.

e) 공정 중의 대조시험 (즉, 외관, pH, 밀도 및 UV 시험)을 위해서 분취액을 채취한다.

f) 벌크 용액을 동결건조시키기 위하여 0.45 ㎛ 및 0.22 ㎛ 막여과기 (membrane filter)를 통해서 멸균 여과하고, 4.15 ㎖ (0.15 ㎖ 과충진량 포함)를 무균 조건하에서 10 ㎖/20 ㎜ 타입 I 호박색 유리 바이알에 충진시킨다.

g) 충진된 바이알을 부분적으로 스토퍼 (stopper)를 삽입시키면서 동결건조시킨다.

h) 동결건조 사이클의 종료시에 질소를 역충전하고, 실온에서 약간의 진공 하에 바이알을 막는다.

i) 동결건조된 바이알을 알루미늄 오버캡으로 밀봉한다.

j) 바이알을 냉장고에서 저장한다.

실시예 8: 화합물 I의 무정형 형태의 제조 및 특정화

화합물 I의 무정형 형태는 화합물 I의 다형성 형태 II (무수물 형태)를 주사용 멸균수에 4.46 ㎎/㎖의 농도로 용해시킴으로써 제조되었다. 2 ㎖의 이 용액을 10 ㎖의 투명한 타입 I 바이알에 충진하고, FTS 라이오스타 (Lyostar) 동결건조기 (S/N LSACC3) 내에서 동결건조시켰다. 동결건조 사이클은 다음과 같이 기술된다.

생성물을 -50℃로 동결시키고, 이어서 -30℃, -20℃ 및 -15℃에서 각각 12시간 동안씩 진공건조시켜 일차 건조단계를 완료하였다. 진공압력은 200 mtorr에서 유지시켰다. 생성물을 25℃ 및 200 mtorr 진공에서 24시간 동안 더 건조시켜 이차 건조단계를 완료하였다.

화합물 I의 무정형 형태는 백색/황색 동결건조된 케이크로 수득되었다. 화합물 I의 무정형 형태는 2 ㎖의 주사용 멸균수로 재구성하여 투명한 황색 용액을 수득할 수 있다.

Claims (17)

1. a. 10.9, 19.3, 22.9 및 25.0의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 것인 다형체 형태 I;

   b. 11.2, 14.0, 20.1 및 23.1의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 것인 다형체 형태 II;

   c. 10.7, 11.0, 19.4 및 25.1의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 것인 다형체 형태 III;

   d. 10.8, 14.8, 21.6 및 25.8의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 것인 다형체 형태 V; 및

   e. 14.8, 20.0, 22.3 및 23.5의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 것인 다형체 형태 VI

   로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 결정성 포스페이트 염.
2. 제1항에 있어서, 실질적으로 순수한 형태 II 다형체인 결정성 포스페이트 염.
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 제1항에 있어서, 11.2, 14.0, 20.1 및 23.1의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 결정성 포스페이트 염.
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. a. 10.9, 19.3, 22.9 및 25.0의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 것인 다형체 형태 I;

    b. 11.2, 14.0, 20.1 및 23.1의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 것인 다형체 형태 II;

    c. 10.7, 11.0, 19.4 및 25.1의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 것인 다형체 형태 III;

    d. 10.8, 14.8, 21.6 및 25.8의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 것인 다형체 형태 V;

    e. 14.8, 20.0, 22.3 및 23.5의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 갖는 것인 다형체 형태 VI; 또는

    f. 무정형 형태

    중 적어도 두 가지를 포함하는, 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염의 고체 형태.
14. 실질적으로 순수한 무정형 형태인 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라하이드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온의 포스페이트 염.
15. 제1항, 제2항, 제8항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 기재된 염을 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물.
16. 삭제
17. 삭제

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