KR20190110579A

KR20190110579A - 루카파립 및 루카파립 염의 고체상 형태

Info

Publication number: KR20190110579A
Application number: KR1020197024463A
Authority: KR
Inventors: 디야나 스칼렉 사메크; 야스나 도건; 토미스라브 빌얀; 마야 마타노빅 스쿠고르; 모리스 미호비로빅; 티나 문도르페르; 니코리나 얀톤; 미해라 투크사르; 사라 모라시 피페르시크; 네아 바우스
Original assignee: 아시아 케미컬 인더스트리스 리미티드
Priority date: 2017-01-24
Filing date: 2018-01-23
Publication date: 2019-09-30
Also published as: EP3573990A1; US20210094962A1; US10875870B2; US20190389871A1; WO2018140377A1; US11667646B2

Abstract

루카파립 및 루카파립 염의 고체상 형태, 및 이의 약학 조성물이 개시된다.

Description

루카파립 및 루카파립 염의 고체상 형태

본 개시는 루카파립 및 루카파립 염의 고체상 형태, 및 이의 약학 조성물을 포함한다.

루카파립의 화학명은 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온이며, 하기 화학 구조를 갖는다:

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루카파립 S-캄실레이트의 화학명은 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온((1S,4R)-7,7 디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일) 메탄-설폰산 염이며, 하기 화학 구조를 갖는다:

루카파립 헤미-에디실레이트의 화학명은 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 헤미-에디실레이트이며, 하기 화학 구조를 갖는다:

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루카파립 토실레이트의 화학명은 8-플루오로-2-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 토실레이트이며, 하기 화학 구조를 갖는다:

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루카파립은 2 이상의 화학 요법으로 치료받은 진전된 난소암과 관련된 해로운 BRCA 돌연변이(생식 계열 및/또는 신체)를 갖는 환자의 치료를 위한 단일 요법으로 지정된, 포유동물 폴리-아데노신 5'-디포스포-리보오스 폴리머라아제(PARP) 효소의 억제제이다. 이는 FDA에 의한 RUBRACA (루카파립 캄실레이트)로서 승인되었다.

상기 화합물은 미국 특허 제6495541호에 기재되어 있다. 이의 제조 공정은 미국 특허 제7323562호 뿐 아니라, 문헌[Org. Process Res. Dev., 2012, 16 (12), pp 1897-1904]에도 기재되어 있다. US2004/0248879는 또한 하기의 루카파립의 염을 기재하였다: HCl, 메실레이트, 포스페이트, 글루쿠로네이트, 타르트레이트, 글루코네이트 및 아세테이트. 미국 특허 제7268126호는 루카파립 포스페이트의 결정형 및 무정형을 기재한다. 미국 특허 제8754072호는 루카파립의 결정성 캄실레이트 및 말레에이트 염을 기재한다. 미국 특허 제9045487호는 루카파립의 캄실레이트 및 말레에이트 염을 기재한다.

루카파립은 매일 2 회 600 mg의 고부하 용량으로 투여되며; 이용가능한 정제 강도는 200 mg, 250 mg 및 300 mg이다.

WO 2016028689는 특정 API 양의 루카파립 캄실레이트의 정제를 기재한다. 이 출원에 따르면, 높은 약물 부하에서, 제제의 제조가능성에 대한 활성 약학 성분("API")의 물성의 기여는 두드러진다. 이 출원에 따르면, 높은 약물 부하는 API가 기여하는 압축성 특성을 필요로 한다. 이 출원에서는, 루카파립 캄실레이트가 압축성에 대해 유리한 특성을 가지며 45% w/w 이상의 부하를 갖는 이의 정제를 제조할 수 있다고 기술되어 있다.

상이한 결정형의 발생인 다형은 일부 분자 및 분자 착물의 특성이다. 단일 분자는 구별되는 결정 구조, 및 융점, 열 거동(예컨대 열중량 분석 - "TGA" 또는 시차 주사 열량법 - "DSC"에 의해 측정됨), X선 회절(XRD) 패턴, 적외선 흡수 지문 및 고체상(¹³C) NMR 스펙트럼과 같은 물성을 갖는 다양한 다형을 생성시킬 수 있다. 이들 기술 중 1 이상을, 화합물의 상이한 다형 형태의 구별에 사용할 수 있다.

활성 약학 성분의 상이한 염 및 고체상 형태(용매화 형태 포함)는 상이한 특성을 보유할 수 있다. 상이한 염 및 고체상 형태 및 용매화물의 특성에서의 이러한 변동은 예컨대 더 양호한 보유 또는 취급 특징을 촉진하여, 바람직한 방향으로 용해 프로필을 변경하여, 또는 안정성(다형 뿐 아니라 화학적 안정성도) 및 저장 수명을 개선시켜, 제제를 개선하기 위한 기초를 제공할 수 있다. 상이한 염 및 고체상 형태의 특성에서의 이러한 변동은 또한, 예컨대 이들이 생체이용률을 개선하는 역할을 하는 경우, 최종 제형에 대한 개선을 제공할 수 있다. 활성 약학 성분의 상이한 염 및 고체상 형태 및 용매화물은 또한 고체 활성 약학 성분의 특성 및 특징의 변동을 평가하기 위한 추가의 기회를 제공할 수 있는, 다양한 다형 또는 결정형을 생성시킬 수 있다.

약학 제품의 새로운 고체상 형태 및 용매화물을 발견하는 것은, 바람직한 가공 특성, 예컨대 취급 용이성, 가공 용이성, 보관 안정성 및 정제 용이성을 갖는 재료, 또는 다른 다형 형태로의 전환을 촉진하는 바람직한 중간 결정형으로서의 재료를 얻게 할 수 있다. 약학적으로 유용한 화합물의 새로운 고체상 형태는 또한 약학 제품의 성능 특징을 개선시킬 기회를 제공할 수 있다. 이는 제제 과학자가 예컨대 상이한 특성, 예컨대 더 양호한 가공 또는 취급 특징, 개선된 용해 프로필 또는 개선된 보관 수명(화학적/물리적 안정성)을 제공할 수 있는 다형 안정성, 더 높은 결정성 또는 상이한 결정 습관을 제공함으로써, 제제 최적화에 사용할 수 있는 재료의 레퍼토리를 확대한다. 적어도 이들 이유에서, 루카파립의 추가의 고체상 형태(용매화된 형태 포함)에 대한 요구가 존재한다.

개시의 개요

본 개시는 루카파립 및 루카파립 염의 고체상 형태, 이의 제조 방법 및 이의 약학 조성물을 제공한다. 이들 고체상 형태는 루카파립, 루카파립 염 및 이의 고체상 형태의 다른 형태의 제조에 사용될 수 있다. 루카파립 및 루카파립 염의 고체상 형태는 루카파립의 다른 고체상 형태 또는 루카파립의 염의 다른 고체상 형태의 제조에 사용될 수 있다.

본 개시는 의학, 바람직하게는 암의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물 및/또는 제제의 제조에 사용하기 위한 루카파립 및 루카파립 염의 고체상 형태를 제공한다.

본 개시는 또한 약학 조성물 및/또는 제제의 제조를 위한 본 개시의 루카파립 및 루카파립 염의 고체상 형태의 용도를 포함한다.

다른 양태에서, 본 개시는 본 개시에 따른 루카파립 및/또는 루카파립 염의 고체상 형태 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 포함하는 약학 조성물 및/또는 약학 제제를 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 개시는 루카파립 및/또는 루카파립 염의 기재된 고체상 형태 중 어느 하나 또는 이들의 조합, 또는 이들 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함하는 약학 제제를 포함한다.

본 개시는 상기 언급된 약학 제제의 제조 방법을 포함한다. 상기 방법은 루카파립 및/또는 루카파립 염의 기재된 고체상 형태 중 어느 하나 또는 이들의 조합; 또는 이를 포함하는 약학 조성물을, 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 배합하는 것을 포함한다.

본원에 정의된 바의 고체상 형태, 및 루카파립 및 루카파립 염의 고체상 형태의 약학 조성물 또는 제제는 약제, 특히 암 치료용 약제로서 사용될 수 있다.

본 개시는 또한 본 개시의 루카파립 및/또는 루카파립 염의 고체상 형태 중 어느 하나 또는 이들의 조합, 또는 상기 약학 조성물 또는 제제 중 적어도 하나의 치료 유효량을, 암을 앓고 있거나 아니면 암의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.

본 개시는 또한 암 치료용 약제의 제조를 위한, 본 개시의 루카파립 및 루카파립 염의 고체상 형태, 또는 상기 약학 조성물 또는 제제 중 적어도 하나의 용도를 제공한다.

본 개시는 또한 본 개시의 루카파립의 고체상 형태 및/또는 루카파립의 염의 고체상 형태 중 어느 하나 또는 이들의 조합, 또는 상기 약학 조성물 및/또는 제제 중 적어도 하나의 치료 유효량을 암의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.

도 1은 루카파립 염산염 II형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴(XRPD)을 도시한다.
도 2는 루카파립 염산염 III형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 3은 루카파립 염산염 IV형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 루카파립 아세테이트 I형의 혼합물의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 루카파립 아세테이트 II형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 6은 루카파립 아세테이트 III형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 7은 루카파립 아세테이트 IV형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 8은 루카파립 브롬화수소산염 I형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 9는 루카파립 브롬화수소산염 II형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 10은 루카파립 브롬화수소산염 III형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 11은 실시예 34에 의해 얻어진 루카파립 브롬화수소산염 IV형을 포함하는 샘플의 X선 분말 회전 패턴을 도시한다.
도 12는 루카파립 시트레이트 I형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 13은 루카파립 시트레이트 II형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 14는 루카파립 D-(-)-타르트레이트 I형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 15는 루카파립 D-(-)-타르트레이트 II형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 16은 루카파립 헤미-에디실레이트 I형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 17은 루카파립 토실레이트 I형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 18은 루카파립 메실레이트 I형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 19는 루카파립 메실레이트 II형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 20은 루카파립 토실레이트 II형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 21은 루카파립 토실레이트 III형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 22는 루카파립 토실레이트 IV형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 23은 루카파립 토실레이트 V형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 24는 실시예 51에 의해 얻어진, 루카파립 토실레이트 V형과 루카파립 토실레이트 VI형의 혼합물의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 25는 루카파립 헤미-에디실레이트 III형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 26은 루카파립 헤미-에디실레이트 IV형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 27은 루카파립 L-(+)-타르트레이트 I형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 28은 루카파립 L-(+)-타르트레이트 II형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 29는 루카파립 에실레이트(Esylate) I형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 30은 루카파립 에실레이트 II형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 31은 루카파립 에실레이트 III형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 32는 루카파립 에실레이트 IV형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 33은 루카파립 에실레이트 V형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 33a는 루카파립 에실레이트 VI형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 34는 루카파립 염기의 I형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 35는 실시예 80에 의해 얻어진 루카파립 염기의 II형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 36은 실시예 82에 의해 얻어진 루카파립 염기의 II형의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 37은 실시예 83에 의해 얻어진, 루카파립 염기의 II형과 III형의 혼합물의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 38은 루카파립 염기의 A형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 39는 루카파립 염기의 C형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 40은 루카파립 염기의 D형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 41은 루카파립 염기의 F형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 42는 루카파립 염기의 J형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 43은 루카파립 염기의 K형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 44는 루카파립 염기의 L형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 45는 루카파립 염기의 M형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 46은 루카파립 S-캄실레이트의 알파형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 47은 루카파립 S-캄실레이트의 무정형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 48은 루카파립 S-캄실레이트의 베타형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 49는 루카파립 S-캄실레이트의 감마형의 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 50a는 250-0 ppm의 범위에서의, 루카파립 염기의 I형의 특징적인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 50b는 100-0 ppm의 범위에서의, 루카파립 염기의 I형의 특징적인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 50c는 200-100 ppm의 범위에서의, 루카파립 염기의 I형의 특징적인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 51a는 265-0 ppm의 범위에서의, 루카파립 염기의 II형의 특징적인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 51b는 100-0 ppm의 범위에서의, 루카파립 염기의 II형의 특징적인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 51c는 200-100 ppm의 범위에서의, 루카파립 염기의 II형의 특징적인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 52a는 250-0 ppm의 범위에서의, 루카파립 헤미-에디실레이트의 IV형의 특징적인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 52b는 100-0 ppm의 범위에서의, 루카파립 헤미-에디실레이트의 IV형의 특징적인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 52c는 200-100 ppm의 범위에서의, 루카파립 헤미-에디실레이트의 IV형의 특징적인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 53a는 250-0 ppm의 범위에서의, 루카파립 토실레이트의 III형의 특징적인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 53b는 100-0 ppm의 범위에서의, 루카파립 토실레이트의 III형의 특징적인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 53c는 200-100 ppm의 범위에서의, 루카파립 토실레이트의 III형의 특징적인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 54a는 250-0 ppm의 범위에서의, 루카파립 토실레이트의 V형의 특징적인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 54b는 100-0 ppm의 범위에서의, 루카파립 토실레이트의 V형의 특징적인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 54c는 200-100 ppm의 범위에서의, 루카파립 토실레이트의 V형의 특징적인 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한다.

개시의 상세한 설명

본 개시는 루카파립 및 루카파립 염의 고체상 형태를 포함한다. 루카파립 및 이의 염의 고체상 형태의 고체상 특성은, 루카파립 및 루카파립 염의 고체상 형태가 얻어지는 조건을 제어하여 영향을 줄 수 있다.

고체상 형태(또는 다형)는 본원에서 다형적으로 순수하거나 또는 실질적으로 임의의 다른 고체상(또는 다형) 형태가 없음을 지칭할 수 있다. 이러한 문맥에서 본원에서 사용되는 바의 "실질적으로 임의의 다른 형태가 없다"는, 예컨대 XRPD에 의해 측정시, 고체상 형태가 약 20%(w/w) 이하, 약 10%(w/w) 이하, 약 5%(w/w) 이하, 약 2%(w/w) 이하, 약 1%(w/w) 이하, 또는 약 0%의 주제의 화합물의 임의의 다른 형태를 포함함을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 실질적으로 임의의 다른 고체상 형태가 없는 본원에 기재된 루카파립 및 이의 염의 고체상 형태란, 약 80%(w/w) 초과, 약 90%(w/w) 초과, 약 95%(w/w) 초과, 약 98%(w/w) 초과, 약 99%(w/w) 초과, 또는 약 100%의 루카파립 또는 이의 염의 주제의 고체상 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 본 개시의 일부 구체예에서, 루카파립 또는 이의 염의 기재된 고체상 형태는 약 1% 내지 약 20%(w/w), 약 5% 내지 약 20%(w/w), 또는 약 5% 내지 약 10%(w/w)의, 동일한 루카파립 또는 이의 염의 1종 이상의 다른 고체상 형태를 포함할 수 있다.

결정성 루카파립 염기와 관련하여 본원에서 사용되는 바의 용어 "결정형 X1"은, 8.0, 13.1, 14.7, 16.6, 17.5, 23.8 및 28.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정성 루카파립 염기를 지칭한다. 결정성 루카파립 염기와 관련하여 본원에서 사용되는 바의 용어 "결정형 X2"는 7.2, 12.4, 13.9, 15.6, 16.0, 23.6, 24.9, 25.5, 26.4 및 32.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정성 루카파립 염기를 지칭한다.

비교가 이루어지는 다른 고체상 형태에 따라, 본 개시의 루카파립 및 이의 염의 결정형은 하기 중 적어도 하나에서 선택되는 유리한 특성을 갖는다: 화학적 순도, 유동성, 용해성, 용해 속도, 모폴로지 또는 결정 습관, 화학적 안정성 뿐 아니라 다형 전환에 대한 열 및 기계적 안정성과 같은 안정성, 탈수 및/또는 보관 안정성에 대한 안정성, 잔류 용매의 낮은 함량, 낮은 정도의 흡습성, 유동성, 및 압축성과 같은 유리한 가공 및 취급 특성, 및 벌크 밀도.

결정형 또는 무정형과 같은 고체상 형태는 본원에서 도면에 "도시된 바의" 또는 도면에 "실질적으로 도시된 바의" 그래프 데이터를 특성화하는 것으로 지칭될 수 있다. 이러한 데이터는 예컨대 분말 X선 회절도 및 고체상 NMR 스펙트럼을 포함한다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 그래프 데이터는 잠재적으로, 수치값 또는 피크 위치만의 참고에 의해 반드시 설명될 수 없는, 각각의 고체상 형태(소위 "지문")를 더 정의하기 위한 추가의 기술적 정보를 제공한다. 임의의 사건에서, 당업자는, 이러한 데이터의 그래프 표시가 예컨대, 당업자에게 잘 알려진 기구 반응에서의 편차 및 샘플 농도 및 순도에서의 편차를 포함하나 이에 한정되지 않는 특정 요인으로 인한 피크 상태 세기 및 피크 위치에서의 작은 편차를 받을 수 있음을 이해할 것이다. 그럼에도 불구하고, 당업자는 용이하게, 본원의 도면 내 그래프 데이터를 미공지된 결정형에 대해 생성된 그래프 데이터와 비교할 수 있고, 두개 셋트의 그래프 데이터가 동일한 결정형 또는 2가지 상이한 결정형을 특징화하는지의 여부를 확인할 것이다. 도면에 "도시된 바의" 또는 도면에 "실질적으로 도시된 바의" 그래프 데이터에 의해 특징화되는 것으로 본원에서 지칭되는 루카파립 또는 이의 염의 결정형은 따라서, 도면과 비교하여 당업자에게 잘 알려진 바의 이러한 작은 편차를 갖는 그래프 데이터로 특징화되는 루카파립 또는 이의 염의 임의의 결정형을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

루카파립 및 이의 염의 결정형과 관련하여 본원에서 사용되는 바의 용어 "무수"는 달리 기재되지 않는 한, 결정 내에 정의된 화학량론적인 양으로 임의의 결정수(또는 다른 용매)를 포함하지 않는 루카파립 또는 이의 염의 결정형에 관한 것이다. 또한, "무수" 형태는 예컨대 TGA에 의해 측정시 통상적으로 1%(w/w) 초과의 물 또는 유기 용매를 포함하지 않을 것이다.

본원에서 사용되는 바의 용어 "용매화물"은 달리 기재되지 않는 한, 결정 구조에 용매를 포함하는 결정형을 지칭한다. 용매가 물일 경우, 용매화물은 종종 "수화물"로서 지칭한다. 용매화물 중 용매는 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재할 수 있다.

본 개시의 루카파립 및 이의 염의 고체상 형태에 대한 지칭에서 본원에서 사용된 바의 용어 "단리된"은 형성된 반응 혼합물로부터 물리적으로 분리되는 루카파립 또는 이의 염의 고체상 형태에 상당한다. 루카파립의 고체상 형태 또는 루카파립의 염의 고체상 형태의 단리 단계는 결정화 또는 침전에 의해 수행할 수 있다.

본원에서 사용되는 바의 XRPD 측정은 달리 기재되지 않는 한 구리 Kα 방사선 파장 1.54184 Å를 이용하여 수행한다. 본원에 보고된 XRPD 피크는 25 ± 3℃의 온도에서 CuK α 방사선, λ = 1.5418 Å를 이용하여 측정된다.

물체, 예컨대 반응 혼합물은 본원에서 종종 "RT"로 약칭되는 "실온" 또는 "주위 온도"에 있거나 이 온도가 되도록 하는 것으로 특징화될 수 있다. 이는, 물체의 온도가 공간, 예컨대 물체가 위치한 방 또는 흄 후드의 온도에 가깝거나 또는 이와 동일함을 의미한다. 통상적으로, 실온은 약 20℃ 내지 약 30℃, 또는 약 22℃ 내지 약 27℃, 또는 약 25℃이다.

화학적 공정, 예컨대 반응 또는 결정화에 사용되는 용매의 양은 본원에서는 "부피" 또는 "vol" 또는 "V"의 수치로서 지칭할 수 있다. 예컨대, 재료가 10 부피(또는 10 vol 또는 10V)의 용매에 현탁된다고 지칭될 수 있다. 이 문맥에서, 이 표현은, 10 부피의 용매에 5 g의 재료를 현탁시키는 것이, 용매가 현탁되는 재료의 g당 10 밀리리터의 용매의 양으로 또는 이 예에서는 50 ml의 용매로 사용됨을 의미하도록, 현탁되는 재료의 g당 용매의 밀리리터를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 다른 문맥에서, 용어 "v/v"는 혼합물의 부피를 기준으로 하여 액체 혼합물에 첨가되는 용매의 부피의 수치를 지정하기 위해 사용될 수 있다. 예컨대, 100 ml의 반응 혼합물에 용매 X를 첨가하는 것(1.5 v/v)은, 150 ml의 용매 X가 첨가됨을 나타낸다.

공정 또는 단계가 본원에서 "밤새" 실시되는 것으로 기재될 수 있다. 이는, 예컨대 공정 또는 단계가 활발하게 관찰되지 않을 수 있는 밤 동안의 시간에 걸쳐 있는 공정 또는 단계에 대한 시간 간격을 지칭한다. 이 시간 간격은 약 8 내지 약 20 시간, 또는 약 10-18 시간, 통상적으로 약 16 시간이다.

본원에서 사용된 바의 용어 "감압"은 대기압 미만의 압력을 지칭한다. 예컨대, 감압은 약 10 mbar 내지 약 50 mbar이다.

본원에서 사용되는 바의 용어 "주위 조건"은 달리 기재되지 않는 한, 대기압 및 22-24℃의 온도를 지칭한다.

본 개시는 II형으로 지칭되는 루카파립 염산염의 결정형을 포함한다. 루카파립 염산염의 결정형 II는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 1에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 11.7, 16.6, 22.4, 23.7 및 25.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 염산염의 결정형 II는 11.7, 16.6, 22.4, 23.7 및 25.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 7.9, 14.8, 15.7, 18.1 및 24.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 염산염의 결정형 II는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 11.7, 16.6, 22.4, 23.7 및 25.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 1에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 염산염의 결정형 II가 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 III형으로서 지칭되는 루카파립 염산염의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 염산염의 결정형 III은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 2에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 9.5, 15.8, 19.0, 23.5 및 24.8° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 염산염의 결정형 III이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 IV형으로서 지칭되는 루카파립 염산염의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 염산염의 결정형 IV는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 3에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 6.7, 13.4, 14.5, 15.3 및 20.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 염산염의 결정형 IV는 6.7, 13.4, 14.5, 15.3 및 20.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 11.5, 12.0, 21.8, 23.1 및 24.2° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 염산염의 결정형 IV는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 6.7, 13.4, 14.5, 15.3 및 20.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 3에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 염산염의 결정형 IV가 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 I형으로 지칭되는 루카파립 아세테이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 아세테이트의 결정형 I은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 4에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 6.1, 11.2, 14.1, 15.9 및 16.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 아세테이트의 결정형 I은 6.1, 11.2, 14.1, 15.9 및 16.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 13.0, 14.7, 21.9, 23.3 및 24.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 아세테이트의 결정형 I은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 6.1, 11.2, 14.1, 15.9 및 16.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 4에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 아세테이트의 결정형 I이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 II형으로 지칭되는 루카파립 아세테이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 아세테이트의 결정형 II는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 5에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 10.8, 12.1, 12.6, 16.8 및 19.0° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 아세테이트의 결정형 II는 10.8, 12.1, 12.6, 16.8 및 19.0° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 9.6, 13.4, 18.5, 23.0 및 24.2° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개 또는 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갓는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 아세테이트의 결정형 II는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 10.8, 12.1, 12.6, 16.8 및 19.0° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 5에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 아세테이트의 결정형 II가 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 III형으로 지칭되는 루카파립 아세테이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 아세테이트의 결정형 III은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 6에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 7.8, 8.6, 13.6, 15.7 및 16.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 아세테이트의 결정형 III은 7.8, 8.6, 13.6, 15.7 및 16.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 13.9, 17.1, 18.7, 22.5 및 23.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 아세테이트의 결정형 III은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 7.8, 8.6, 13.6, 15.7 및 16.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 6에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 아세테이트의 결정형 III이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 IV형으로 지칭되는 루카파립 아세테이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 아세테이트의 결정형 IV는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 7에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 10.1, 15.1, 15.5, 22.2 및 23.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 아세테이트의 결정형 IV는 10.1, 15.1, 15.5, 22.2 및 23.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 9.8, 11.0, 14.1, 19.4 및 21.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 아세테이트의 결정형 IV는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 10.1, 15.1, 15.5, 22.2 및 23.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 7에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 아세테이트의 결정형 IV가 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 I형으로 지칭되는 루카파립 브롬화수소산염에 관한 것이다. 루카파립 브롬화수소산염의 결정형 I은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 8에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 6.0, 11.0, 12.1, 20.8 및 24.9° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 브롬화수소산염의 결정형 I은 6.0, 11.0, 12.1, 20.8 및 24.9° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 15.2, 15.4, 16.5, 18.1 및 26.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 브롬화수소산염의 결정형 I은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 6.0, 11.0, 12.1, 20.8 및 24.9° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 8에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 브롬화수소산염의 결정형 I이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 II형으로 지칭되는 루카파립 브롬화수소산염의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 브롬화수소산염의 결정형 II는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 9에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 14.9, 19.9, 21.6, 22.4 및 23.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합을 특징으로 할 수 있다.

루카파립 브롬화수소산염의 결정형 II는 14.9, 19.9, 21.6, 22.4 및 23.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 15.8, 16.8, 18.4 및 24.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개 또는 4개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 브롬화수소산염의 결정형 II는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 14.9, 19.9, 21.6, 22.4 및 23.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 9에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다. 본 개시의 일구체예에서, 루카파립 브롬화수소산염의 결정형 II가 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 III형으로 지칭되는 루카파립 브롬화수소산염의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 브롬화수소산염의 결정형 III은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 10에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 13.5, 20.6, 21.3, 21.6 및 25.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 브롬화수소산염의 결정형 III은 13.5, 20.6, 21.3, 21.6 및 25.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 12.5, 14.5, 15.6, 17.5 및 17.9° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 브롬화수소산염의 결정형 III은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 13.5, 20.6, 21.3, 21.6 및 25.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 10에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 브롬화수소산염의 결정형 III이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 IV형으로 지칭되는 루카파립 브롬화수소산염의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 브롬화수소산염의 결정형 IV는 7.2, 16.4, 20.9, 21.9 및 22.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.

루카파립 브롬화수소산염의 결정형 IV는 7.2, 16.4, 20.9, 21.9 및 22.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 12.4, 14.4, 16.7, 17.7 및 21.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

다른 양태에서, 본 개시는 I형으로 지칭되는 루카파립 시트레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 시트레이트의 결정형 I은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 12에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 4.7, 13.3, 18.8, 19.8 및 21.0° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 시트레이트의 결정형 I은 4.7, 13.3, 18.8, 19.8 및 21.0° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 11.4, 14.1, 16.9, 18.4 및 24.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 시트레이트의 결정형 I은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 4.7, 13.3, 18.8, 19.8 및 21.0° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 12에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 시트레이트의 결정형 I이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 II형으로 지칭되는 루카파립 시트레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 시트레이트의 결정형 II는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 13에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 12.1, 18.0, 18.4, 21.4 및 23.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 시트레이트의 결정형 II는 12.1, 18.0, 18.4, 21.4 및 23.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 10.6, 14.1, 16.0, 20.0 및 23.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 시트레이트의 결정형 II는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 12.1, 18.0, 18.4, 21.4 및 23.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 13에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 시트레이트의 결정형 II가 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 I형으로 지칭되는 루카파립 D-(-)-타르트레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 D-(-)-타르트레이트의 결정형 I은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 14에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 5.1, 10.1, 11.9, 13.7 및 20.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 D-(-)-타르트레이트의 결정형 I은 5.1, 10.1, 11.9, 13.7 및 20.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 17.2, 17.8, 19.5, 21.5 및 25.2° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 D-(-)-타르트레이트의 결정형 I은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 5.1, 10.1, 11.9, 13.7 및 20.1 ° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 14에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 D-(-)-타르트레이트의 결정형 I이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 II형으로 지칭되는 루카파립 D-(-)-타르트레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 D-(-)-타르트레이트의 결정형 II는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 15에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 9.6, 12.8, 16.1, 19.1 및 23.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 D-(-)-타르트레이트의 결정형 II는 9.6, 12.8, 16.1, 19.1 및 23.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 15.1, 17.4, 18.1, 20.4 및 23.0° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 D-(-)-타르트레이트의 결정형 II는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 9.6, 12.8, 16.1, 19.1 및 23.6 ° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 15에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 D-(-)-타르트레이트의 결정형 II가 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 I형으로 지칭되는 루카파립 L-(+)-타르트레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 L-(+)-타르트레이트의 결정형 I은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 27에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 5.1, 10.1, 11.9, 13.7 및 20.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 L-(+)-타르트레이트의 결정형 I은 5.1, 10.1, 11.9, 13.7 및 20.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 17.2, 17.8, 19.5, 21.5 및 25.2° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 L-(+)-타르트레이트의 결정형 I은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 5.1, 10.1, 11.9, 13.7 및 20.1 ° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 27에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 L-(+)-타르트레이트의 결정형 I이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 II형으로 지칭되는 루카파립 L-(+)-타르트레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 L-(+)-타르트레이트의 결정형 II는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 28에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 9.6, 12.8, 16.1, 19.1 및 23.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 L-(+)-타르트레이트의 결정형 II는 9.6, 12.8, 16.1, 19.1 및 23.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 15.1, 17.4, 18.1, 20.4 및 23.0° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 L-(+)-타르트레이트의 결정형 II는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 9.6, 12.8, 16.1, 19.1 및 23.6 ° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 28에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 L-(+)-타르트레이트의 결정형 II가 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 I형으로 지칭되는 루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형 I은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 16에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 12.2, 13.7, 16.4, 18.1 및 18.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형 I은 12.2, 13.7, 16.4, 18.1 및 18.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 10.0, 12.7, 15.2, 19.1 및 19.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형 I은 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 12.2, 13.7, 16.4, 18.1 및 18.6 ° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 16에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형 I이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 III형으로 지칭되는 루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형 III은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 25에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 7.1, 17.2, 21.3, 21.8 및 23.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형 III은 7.1, 17.2, 21.3, 21.8 및 23.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 11.2, 11.4, 15.7, 21.6 및 25.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형 III은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 7.1, 17.2, 21.3, 21.8 및 23.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 25에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형 III이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 IV형으로 지칭되는 루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형 IV는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 26에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 9.0, 13.1, 15.4, 16.9 및 23.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 132.9, 138.0 및 173.5 ppm ± 0.2 ppm에 특징적인 피크를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 112.1 ppm ± 2 ppm에서의 기준 피크로부터 하기의 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼: 20.8, 25.9 및 61.4 ppm ± 0.1 ppm; 및 도 52a 또는 52b 또는 52c에 도시된 바의 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형 IV는 9.0, 13.1, 15.4, 16.9 및 23.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 11.5, 17.4, 19.6, 21.7 및 25.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형 IV는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 9.0, 13.1, 15.4, 16.9 및 23.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 26에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형 IV는 무수형일 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형 IV가 단리된다.

루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형 IV는 상기 상세 설명한 바의 유리한 특성을 가질 수 있다. 특히, 루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형 IV는 유리 염기에 대한 염의 더 적은 API 질량 증가를 가지며: 루카파립 캄실레이트가 72%의 API 질량 증가를 보유하는 반면, 이는 9%의 질량 증가를 보유한다. 이는 높은 약물 부하 치료에 있어서 상당히 중요하며, API의 압축성 및 더 적은 정제 크기의 제조에 기여할 수 있다. 또한, 이는 양호한 압축성 특성을 가지며, 이는 루카파립 캄실레이트에 대해 적어도 비슷한 압축성을 가질 수 있다. 또한, 루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형 IV는 비흡습성이며; 이는 개방 페트리 디쉬에서 실온(RT)에서 20-100% 상대 습도(RH)에서 적어도 1개월의 기간 동안 안정하고; 이는 다양한 pH 범위에서 개선된 동적 용해도를 갖는다.

다른 양태에서, 본 개시는 I형으로 지칭되는 루카파립 토실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 토실레이트의 결정형 I은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 17에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 5.8, 9.6, 13.5, 15.0 및 17.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 토실레이트의 결정형 I은 5.8, 9.6, 13.5, 15.0 및 17.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 9.0, 11.4, 11.6, 16.3 및 21.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 토실레이트의 결정형 I은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 5.8, 9.6, 13.5, 15.0 및 17.5 ° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 17에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 토실레이트의 결정형 I이 단리된다.

본 개시는 II형으로 지칭되는 루카파립 토실레이트의 결정형을 포함한다. 루카파립 토실레이트의 결정형 II는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 20에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 7.1, 10.5, 12.0, 13.1 및 19.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 토실레이트의 결정형 II는 7.1, 10.5, 12.0, 13.1 및 19.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 6.9, 11.3, 16.7, 24.3 및 24.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 토실레이트의 결정형 II는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 7.1, 10.5, 12.0, 13.1 및 19.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 20에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 토실레이트의 결정형 II가 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 III형으로 지칭되는 루카파립 토실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 토실레이트의 결정형 III은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 21에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 10.0, 13.8, 14.5, 17.0 및 18.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 111.9, 125.2, 127.5, 142.3 및 144.8 ppm ± 0.2 ppm에 특징적인 피크를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 101.4 ppm ± 2 ppm에서의 기준 피크로부터 하기의 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼: 10.5, 23.8, 26.1, 34.7, 40.9 및 43.4 ppm ± 0.1 ppm; 및 도 53a 또는 53b 또는 53c에 도시된 바의 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 토실레이트의 결정형 III은 10.0, 13.8, 14.5, 17.0 및 18.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 6.5, 20.4, 22.9, 23.7 및 25.8° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 토실레이트의 결정형 III은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 10., 13.8, 14.5, 17.0 및 18.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 21에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

루카파립 토실레이트의 결정형 III은 무수형일 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 토실레이트의 결정형 III이 단리된다.

루카파립 토실레이트의 결정형 III은 상기 상세 설명된 바의 유리한 특성을 가질 수 있다. 특히, 루카파립 토실레이트의 결정형 III은 유리 염기에 대한 염의 더 적은 API 질량 증가를 가지며: 루카파립 캄실레이트가 72%의 API 질량 증가를 보유하는 반면, 이는 53%의 질량 증가를 보유한다. 이는 높은 약물 부하 치료에 있어서 상당히 중요하며, API의 압축성 및 더 적은 정제 크기의 제조에 기여할 수 있다. 또한, 이는 양호한 압축성 특성을 가지며, 이는 루카파립 캄실레이트에 대해 적어도 비슷한 압축성을 가질 수 있다. 또한, 루카파립 토실레이트의 결정형 III은 비흡습성이며; 이는 개방 페트리 디쉬에서 실온(RT)에서 20-100% 상대 습도(RH)에서 적어도 1개월의 기간 동안 안정하고; 이는 다양한 pH 범위에서 개선된 동적 용해도를 갖는다.

다른 양태에서, 본 개시는 IV형으로 지칭되는 루카파립 토실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 토실레이트의 결정형 IV는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 22에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 6.5, 8.0, 9.5, 16.1 및 20.9° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 토실레이트의 결정형 IV는 6.5, 8.0, 9.5, 16.1 및 20.9° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 11.1, 12.5, 13.4, 14.1 및 24.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 토실레이트의 결정형 IV는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 6.5, 8.0, 9.5, 16.1 및 20.9° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 22에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 토실레이트의 결정형 IV가 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 V형으로 지칭되는 루카파립 토실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 토실레이트의 결정형 V는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 23에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 7.1, 12.5, 14.4, 17.4 및 24.9° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 111.2, 122.7, 123.8, 141.6 및 143.5 ppm ± 0.2 ppm에 특징적인 피크를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 99.9 ppm ± 2 ppm에서의 기준 피크로부터 하기의 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼: 11.3, 22.8, 23.9, 41.7 및 43.6 ppm ± 0.1 ppm; 및 도 54a 또는 54b 또는 54c에 도시된 바의 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 토실레이트의 결정형 V는 7.1, 12.5, 14.4, 17.4 및 24.9° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 16.3, 18.6, 22.5, 24.2 및 26.0° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 토실레이트의 결정형 V는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 7.1, 12.5, 14.4, 17.4 및 24.9° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 23에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

루카파립 토실레이트의 결정형 V는 무수형일 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 토실레이트의 결정형 V가 단리된다.

루카파립 토실레이트의 결정형 V는 상기 상세 설명된 바의 유리한 특성을 가질 수 있다. 특히, 루카파립 토실레이트의 결정형 V는 유리 염기에 대한 염의 더 적은 API 질량 증가를 가지며: 루카파립 캄실레이트가 72%의 API 질량 증가를 보유하는 반면, 이는 53%의 질량 증가를 보유한다. 이는 높은 약물 부하 치료에 있어서 상당히 중요하며, API의 압축성 및 더 적은 정제 크기의 제조에 기여할 수 있다. 또한, 루카파립 토실레이트의 결정형 V는 비흡습성이며; 이는 개방 페트리 디쉬에서 실온(RT)에서 20-100% 상대 습도(RH)에서 적어도 1개월의 기간 동안 안정하고; 이는 다양한 pH 범위에서 개선된 동적 용해도를 갖는다.

다른 양태에서, 본 개시는 루카파립 토실레이트의 결정형 V와 루카파립 토실레이트의 결정형 VI의 혼합물에 관한 것이다. 이 혼합물은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 24에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 6.2 및 13.8° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 토실레이트의 결정형 V와 루카파립 토실레이트의 결정형 VI의 혼합물은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 6.2 및 13.8° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 24에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 토실레이트의 결정형 V와 루카파립 토실레이트의 결정형 VI의 혼합물이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 I형으로 지칭되는 루카파립 메실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 메실레이트의 결정형 I은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 18에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 5.4, 5.6, 11.2, 13.3 및 16.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 메실레이트의 결정형 I은 5.4, 5.6, 11.2, 13.3 및 16.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 12.7, 13.8, 20.0, 21.6 및 23.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 메실레이트의 결정형 I은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 5.4, 5.6, 11.2, 13.3 및 16.7 ° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 18에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 메실레이트의 결정형 I이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 II형으로 지칭되는 루카파립 메실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 메실레이트의 결정형 II는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 19에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 5.8, 6.0, 11.7, 12.0 및 12.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 메실레이트의 결정형 II는 5.8, 6.0, 11.7, 12.0 및 12.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 10.4, 17.2, 19.0, 20.9 및 22.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 메실레이트의 결정형 II는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 5.8, 6.0, 11.7, 12.0 및 12.4 ° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 19에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 메실레이트의 결정형 II가 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 I형으로 지칭되는 루카파립 에실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 에실레이트의 결정형 I은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 29에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 11.0, 11.4, 12.2, 12.6 및 15.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 에실레이트의 결정형 I은 11.0, 11.4, 12.2, 12.6 및 15.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 16.1, 17.3, 20.1, 25.0 및 25.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 에실레이트의 결정형 I은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 11.0, 11.4, 12.2, 12.6 및 15.6 ° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 29에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 에실레이트의 결정형 I이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 II형으로 지칭되는 루카파립 에실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 에실레이트의 결정형 II는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 30에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 7.9, 13.1, 13.3, 14.9, 15.0 및 18.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 에실레이트의 결정형 II는 7.9, 13.1, 13.3, 14.9, 15.0 및 18.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 20.6, 21.0, 23.6 및 35.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개 또는 4개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 에실레이트의 결정형 II는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 7.9, 13.1, 13.3, 14.9, 15.0 및 18.3 ° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 30에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 에실레이트의 결정형 II가 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 III형으로 지칭되는 루카파립 에실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 에실레이트의 결정형 III은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 31에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 14.8, 16.8, 19.3, 23.3 및 23.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 에실레이트의 결정형 III은 14.8, 16.8, 19.3, 23.3 및 23.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 14.1, 20.4, 21.4, 25.4 및 27.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 에실레이트의 결정형 III은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 14.8, 16.8, 19.3, 23.3 및 23.6 ° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 31에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 에실레이트의 결정형 III이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 IV형으로 지칭되는 루카파립 에실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 에실레이트의 결정형 IV는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 32에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 7.5, 8.6, 13.7, 17.2 및 18.0° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 에실레이트의 결정형 IV는 7.5, 8.6, 13.7, 17.2 및 18.0° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 15.6, 16.5, 22.9, 23.6 및 27.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 에실레이트의 결정형 IV는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 7.5, 8.6, 13.7, 17.2 및 18.0 ° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 32에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 에실레이트의 결정형 IV가 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 V형으로 지칭되는 루카파립 에실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 에실레이트의 결정형 V는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 33에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 12.9, 14.6, 15.9, 18.5 및 24.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 에실레이트의 결정형 V는 12.9, 14.6, 15.9, 18.5 및 24.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 11.5, 19.7, 20.4, 21.2 및 35.0° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 에실레이트의 결정형 V는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 12.9, 14.6, 15.9, 18.5 및 24.5 ° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 33에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 에실레이트의 결정형 V가 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 VI형으로 지칭되는 루카파립 에실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 에실레이트의 결정형 VI은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 33a에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 6.6, 10.4, 16.6, 19.0 및 19.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 에실레이트의 결정형 VI은 6.6, 10.4, 16.6, 19.0 및 19.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 12.9, 13.1, 14.9, 15.1 및 26.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 에실레이트의 결정형 VI은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 6.6, 10.4, 16.6, 19.0 및 19.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 33a에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 에실레이트의 결정형 VI이 단리된다.

본 개시는 I형으로 지칭되는 루카파립 염기의 결정형을 추가로 포함한다. 루카파립 염기의 결정형 I은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 34에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 9.2, 15.2, 17.2, 21.0 및 23.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 123.0, 126.4 및 159.4 ppm ± 0.2 ppm에 특징적인 피크를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 108.3 ppm ± 2 ppm에서의 기준 피크로부터 하기의 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼: 14.7, 18.1 및 51.1 ppm ± 0.1 ppm; 및 도 50a 또는 50b 또는 50c에 도시된 바의 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 염기의 결정형 I은 상기 기재된 피크를 가지며 또한 20.0, 24.1 및 28.4 ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개 또는 3개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 염기의 결정형 I은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 9.2, 15.2, 17.2, 21.0 및 23.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 34에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

루카파립 염기의 결정형 I은 일수화물일 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 염기의 I형이 단리된다.

특정 구체예에서, 루카파립 염기의 I형은 다형적으로 순수하다. 즉, 실질적으로 임의의 다른 고체상(또는 다형) 형태가 없는 (본원에 개시된 구체예 중 어느 것에 기재된 바의) I형이다. 용어 "다형적으로 순수하다"는 본원에 상기 정의되어 있다. 특히, 다형적으로 순수한 루카파립 염기의 I형은 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하, 또는 0%의 본원에 상기 정의된 루카파립 염기 형태 X1 및/또는 X2의 II형을 포함한다. 따라서, 본원에 기재된 루카파립 염기의 결정형 I은 약 80%(w/w) 초과, 약 90%(w/w) 초과, 약 95%(w/w) 초과, 약 98%(w/w) 초과, 약 99%(w/w) 초과, 또는 약 100%의 루카파립 염기의 결정형 I을 포함한다. 따라서, 본 개시의 일부 구체예에서, 루카파립 염기의 결정형 I은 약 1% 내지 약 20%(w/w), 약 5% 내지 약 20%(w/w), 또는 약 5% 내지 약 10%(w/w)의 루카파립 염기의 결정형 X1 및/또는 X2를 포함할 수 있다.

통상적으로, 루카파립 염기 I형 중 루카파립 염기의 결정형 X1 및/또는 X2의 양은 본원에 상기 정의된 피크를 이용하여 PXRD에 의해 측정 및/또는 정량할 수 있다.

루카파립 염기의 결정형 I은 상기 상세 설명된 바의 유리한 특성을 가질 수 있다. 특히, 루카파립 캄실레이트가 72%의 API 질량 증가를 보유하는 반면, 루카파립 염기의 결정형 I은 API 질량 증가를 갖지 않는다. 이는 높은 약물 부하 치료에 있어서 상당히 중요하며, API의 압축성 및 더 적은 정제 크기의 제조에 기여할 수 있다. 또한, 루카파립 염기의 결정형 I은 비흡습성이며; 이는 개방 페트리 디쉬에서 실온(RT)에서 20-100% 상대 습도(RH)에서 적어도 1개월의 기간 동안 안정하고; 이는 다양한 pH 범위에서 개선된 동적 용해도를 갖는다.

다른 양태에서, 본 개시는 II형으로 지칭되는 루카파립 염기의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 염기의 결정형 II는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 35 또는 36에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 12.0, 14.4, 16.8, 18.8 및 24.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 113.6, 122.6, 126.0, 128.4, 137.3 및 159.0 ppm ± 0.2 ppm에 특징적인 피크를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 108.3 ppm ± 2 ppm에서의 기준 피크로부터 하기의 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼: 5.3, 14.3, 17.7, 20.1, 29.0 및 50.7 ppm ± 0.1 ppm; 및 도 51a 또는 51b 또는 51c에 도시된 바의 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 염기의 결정형 II는 상기 기재된 피크를 가지며 또한 20.2, 22.5, 29.8, 30.2 및 30.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 염기의 결정형 II는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 12.0, 14.4, 16.8, 18.8 및 24.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 35 및 36에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

루카파립 염기의 결정형 II는 무수일 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 염기의 II형이 단리된다.

특정 구체예에서, 루카파립 염기의 II형은 다형적으로 순수하다. 즉, 실질적으로 임의의 다른 고체상(또는 다형) 형태가 없는 (본원에 개시된 구체예 중 어느 것에 기재된 바의) II형이다. 용어 "다형적으로"는 본원에 상기 정의되어 있다. 특히, 다형적으로 순수한 루카파립 염기의 II형은 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하, 또는 0%의 본원에 상기 정의된 루카파립 염기 형태 X1 및/또는 X2의 결정형 II를 포함한다. 따라서, 본원에 기재된 루카파립 염기의 결정형 II는 약 80%(w/w) 초과, 약 90%(w/w) 초과, 약 95%(w/w) 초과, 약 98%(w/w) 초과, 약 99%(w/w) 초과, 또는 약 100%의 루카파립 염기의 결정형 II를 포함한다. 따라서, 본 개시의 일부 구체예에서, 루카파립 염기의 결정형 II는 약 1% 내지 약 20%(w/w), 약 5% 내지 약 20%(w/w), 또는 약 5% 내지 약 10%(w/w)의 루카파립 염기의 결정형 X1 및/또는 X2를 포함할 수 있다.

통상적으로, 루카파립 염기 II형 중 루카파립 염기의 결정형 X1 및/또는 X2의 양은 본원에 상기 정의된 피크를 이용하여 PXRD에 의해 측정 및 정량할 수 있다.

루카파립 염기의 결정형 II는 상기 상세 설명된 바의 유리한 특성을 가질 수 있다. 특히, 루카파립 캄실레이트가 72%의 API 질량 증가를 보유하는 반면, 루카파립 염기의 결정 II형은 API 질량 증가를 갖지 않는다. 이는 높은 약물 부하 치료에 있어서 상당히 중요하며, API의 압축성 및 더 적은 정제 크기의 제조에 기여할 수 있다. 또한, 루카파립 염기의 결정형 II는 개방 페트리 디쉬에서 실온(RT)에서 20-40% 상대 습도(RH)에서 적어도 1개월의 기간 동안 안정하다.

다른 양태에서, 본 개시는 III형으로 지칭되는 루카파립 염기의 결정형에 관한 것이다. 이 루카파립 염기의 결정형은 15.4, 17.5, 18.6, 20.6 및 21.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.

III형은 상기 기재된 피크를 가지며 또한 24.1 및 24.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개 또는 2개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

다른 양태에서, 본 개시는 A형으로 지칭되는 루카파립 염기의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 염기의 결정형 A는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 38에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 12.9, 14.2, 14.9, 18.2 및 25.8° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 염기의 결정형 A는 상기 기재된 피크를 가지며 또한 20.7, 21.2, 22.1, 22.3 및 25.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 염기의 결정형 A는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 12.9, 14.2, 14.9, 18.2 및 25.8° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 38에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 염기의 A형이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 C형으로 지칭되는 루카파립 염기의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 염기의 결정형 C는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 39에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 10.5, 16.3, 19.7 및 21.4 및 22.2° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 염기의 결정형 C는 상기 기재된 피크를 가지며 또한 8.8, 15.5, 17.7, 18.4 및 26.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 염기의 결정형 C는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 10.5, 16.3, 19.7, 21.4 및 22.2° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 39에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

루카파립 염기의 결정형 C는 무수형일 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 염기의 C형이 단리된다.

루카파립 염기의 결정형 C는 상기 상세 설명된 바의 유리한 특성을 가질 수 있다. 특히, 루카파립 캄실레이트가 72%의 API 질량 증가를 보유하는 반면, 루카파립 염기의 결정형 C는 API 질량 증가를 갖지 않는다. 이는 높은 약물 부하 치료에 있어서 상당히 중요하며, API의 압축성 및 더 적은 정제 크기의 제조에 기여할 수 있다. 또한, 루카파립 염기의 결정형 C는 비흡습성이며; 이는 개방 페트리 디쉬에서 실온(RT)에서 20-100% 상대 습도(RH)에서 적어도 1개월의 기간 동안 안정하고; 이는 다양한 pH 범위에서 개선된 동적 용해도를 갖는다.

다른 양태에서, 본 개시는 D형으로 지칭되는 루카파립 염기의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 염기의 결정형 D는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 40에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 12.4, 13.1, 21.6, 15.0 및 18.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 염기의 결정형 D는 상기 기재된 피크를 가지며 또한 14.4, 16.8 및 17.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개 또는 3개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 염기의 결정형 D는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 12.4, 13.1, 21.6, 15.0 및 18.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 40에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 염기의 D형이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 F형으로 지칭되는 루카파립 염기의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 염기의 결정형 F는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 41에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 6.7, 13.4, 13.8, 16.5 및 20.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 염기의 결정형 F는 상기 기재된 피크를 가지며 또한 10.5, 14.4, 23.9 및 24.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개 또는 4개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 염기의 결정형 F는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 6.7, 13.4, 13.8, 16.5 및 20.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 41에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 염기의 F형이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 J형으로 지칭되는 루카파립 염기의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 염기의 결정형 J는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 42에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 10.1, 12.6, 15.4, 17.6 및 18.9° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 염기의 결정형 J는 상기 기재된 피크를 가지며 또한 8.8, 16.0, 19.2, 20.2 및 21.9° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 염기의 결정형 J는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 10.1, 12.6, 15.4, 17.6 및 18.9° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 42에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다. 본 개시의 일구체예에서, 루카파립 염기의 J형이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 K형으로 지칭되는 루카파립 염기의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 염기의 결정형 K는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 43에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 12.3, 13.2, 14.0, 15.1 및 17.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 염기의 결정형 K는 상기 기재된 피크를 가지며 또한 10.9, 21.7, 23.5, 24.6 및 25.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 염기의 결정형 K는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 12.3, 13.2, 14.0, 15.1 및 17.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 43에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 염기의 K형이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 L형으로 지칭되는 루카파립 염기의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 염기의 결정형 L은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 44에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 7.8, 8.6, 15.7, 20.7 및 23.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 염기의 결정형 L은 상기 기재된 피크를 가지며 또한 13.9, 16.4, 17.8, 20.0 및 21.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 염기의 결정형 L은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 7.8, 8.6, 15.7, 20.7 및 23.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 44에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 염기의 L형이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 M형으로 지칭되는 루카파립 염기의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 염기의 결정형 M은 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 45에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 7.3, 8.1, 9.5, 12.2 및 18.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 염기의 결정형 M은 상기 기재된 피크를 가지며 또한 14.6, 16.2, 21.5, 24.6 및 28.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 염기의 결정형 M은 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 7.3, 8.1, 9.5, 12.2 및 18.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 45에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 염기의 M형이 단리된다.

본 개시는 또한 루카파립 S-캄실레이트의 고체상 형태에 관한 것이다.

다른 양태에서, 본 개시는 알파형으로 지칭되는 루카파립 S-캄실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 S-캄실레이트의 결정형 알파는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 46에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 6.0, 6.9, 11.0, 12.1, 13.3 및 18.2° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 S-캄실레이트의 결정형 알파는 상기 기재된 피크를 가지며 또한 13.9, 16.3, 19.3, 22.0 및 30.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 S-캄실레이트의 결정형 알파는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 6.0, 6.9, 11.0, 12.1, 13.3 및 18.2° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 46에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 S-캄실레이트의 알파형이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 루카파립 S-캄실레이트의 무정형을 포함한다. 루카파립 S-캄실레이트의 무정형은 실질적으로 도 47에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 S-캄실레이트의 무정형이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 베타형으로 지칭되는 루카파립 S-캄실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 S-캄실레이트의 결정형 베타는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 48에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 11.9, 14.0, 15.1, 21.6 및 23.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 S-캄실레이트의 결정형 베타는 상기 기재된 피크를 가지며 또한 7.5, 10.8, 13.9, 17.8 및 20.8° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 S-캄실레이트의 결정형 베타는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 11.9, 14.0, 15.1, 21.6 및 23.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 48에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 S-캄실레이트의 베타형이 단리된다.

다른 양태에서, 본 개시는 감마형으로 지칭되는 루카파립 S-캄실레이트의 결정형에 관한 것이다. 루카파립 S-캄실레이트의 결정형 감마는 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다: 실질적으로 도 49에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴; 11.9, 12.9, 14.0 및 15.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴, 및 이들 데이터의 조합.

루카파립 S-캄실레이트의 결정형 감마는 11.9, 12.9, 14.0 및 15.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 17.9 및 20.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개 또는 2개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.

루카파립 S-캄실레이트의 결정형 감마는 상기 특징 각각을 단독으로 또는 모든 가능한 조합을, 예컨대 11.9, 12.9, 14.0 및 15.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 XRPD 패턴; 도 49에 도시된 바의 XRPD 패턴, 및 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.

본 개시의 일구체예에서, 루카파립 S-캄실레이트의 감마형이 단리된다.

루카파립 및 루카파립 염의 상기 고체상 형태를, 루카파립의 다른 고체상 형태 또는 루카파립의 염의 다른 고체상 형태의 제조에 사용할 수 있다. 본 발명은, 본 발명의 루카파립 및 루카파립 염의 고체상 형태 중 어느 하나 또는 이의 조합을 제조하는 단계, 및 이를 루카파립 또는 루카파립 염의 다른 고체상 형태로 전환하는 단계를 포함하는, 루카파립 및 루카파립 염의 고체상 형태의 제조 방법을 포함한다.

본 개시는 루카파립의 고체상 형태 및/또는 루카파립의 염의 고체상 형태를 포함하는 약학 조성물 및/또는 제제의 제조를 위한, 루카파립의 고체상 형태 및 루카파립의 염의 고체상 형태를 제공한다.

본 개시는 또한, 루카파립의 고체상 형태 및/또는 루카파립의 염의 고체상 형태의 약학 조성물 및/또는 제제의 제조를 위한, 본 개시의 루카파립의 고체상 형태 및/또는 루카파립의 염의 고체상 형태의 용도를 포함한다.

본 개시는 상기 언급된 약학 제제의 제조 방법을 포함한다. 상기 방법은, 본 개시의 루카파립의 고체상 형태 및/또는 루카파립의 염의 고체상 형태 중 어느 하나 또는 이의 조합을 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 배합하는 것을 포함한다.

본 개시의 루카파립의 고체상 형태 및/또는 루카파립의 염의 고체상 형태, 및 루카파립의 고체상 형태 및/또는 루카파립의 염의 고체상 형태의 약학 조성물은 약제, 특히 암 치료용 약제로서 사용될 수 있다.

본 개시는 또한 본 개시의 루카파립의 고체상 형태 및/또는 루카파립의 염의 고체상 형태 중 어느 하나 또는 이의 조합, 또는 상기 약학 조성물 중 적어도 하나의 치료 유효량을, 암의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.

이렇게 특정의 바람직한 구체예 및 예시적인 예를 참고로 하여 개시 내용을 설명하였지만, 당업자들은 명세서에 개시된 바의 본 개시 내용의 사상 및 범위에서 벗어나지 않는, 설명되고 예시된 바의 개시 내용에 대한 변경을 이해할 수 있다. 개시 내용의 이해를 돕기 위해 실시예를 기재하지만, 이는 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니며 그리고 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

분말 X선 회절("PXRD") - 방법 1

막자 사발 및 막자로 분말화된 샘플을 규소 플레이트 홀더에 직접 도포하였다. Cu 조사원 = 1.54184 Å(옴스트롱), X'Celerator(2.022° 2θ) 검출기를 구비한 Philips X'Pert PRO X선 분말 회절계로 X선 분말 회절 패턴을 측정하였다.

주사 파라미터: 각도 범위: 3-40°, 스텝 크기 0.0167, 스텝당 시간 37 초, 연속 주사.

기재된 피크 위치는, 측정되는 샘플과의 혼합물로의 내부 기준물로서의 규소 분말을 사용하거나 사용하지 않고 측정하였다.

규소(Si) 피크의 위치를 실리콘 이론 피크: 28.45° 2θ로 보정하고, 측정된 피크의 위치를 각각 보정하였다.

분말 X선 회절("PXRD") - 방법 2

Bragg-Brentano 기하형태의 그리고 X'celerator 검출기가 구비된 Cu Kα 방사선을 사용하여, PANalytical X'Pert Pro 분말 회절계 모델 PW3050/60 상에서, XRPD 패턴을 수집하였다.

관 전압 및 암페어수를 각각 45 kV 및 40 mA로 설정하였다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 X'Pert Data Collector였고, X'Pert HighScore를 사용하여 데이터를 분석 및 표시하였다. Anton Paar TTK 450 저온 챔버를 사용하여 VT-XRPD 데이터를 수집하였다. 샘플 홀더에 대략 50 mg의 샘플을 탑재하여 샘플을 준비하였다.

주사 파라미터: 3-40°, 스텝 크기 0.0167, 주사 속도 0.668°/초, 스텝의 수 2214.

실시예

WO 2006-33007(실시예 4)는 루카파립 포스페이트 III형의 제조를 설명한다.

고체상 NMR("ssNMR") 방법

125 MHz 및 실온에서 작동하는 BRUKER Avance II+ 분광계를 이용하여, 가변 진폭 크로스 편광, 매직 앵글 스피닝 및 고전력 양자 디커플링으로 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼을 기록하였다. 4 mm o.d. 지르코니아 로터를 이용하는 프로브를 이용하였다. 조작 조건은 하기와 같았다: 접촉 시간: 2 ms; 리사이클 지연: 4 s; 1024 주사 및 11 kHz의 스핀 속도. 글리신의 대체 샘플(테트라메틸실란의 신호에 대한, 176.03 ppm으로서 할당된 카르복실 탄소의 화학적 이동)을 통해 화학적 이동을 참고하였다.

출발 재료의 제조

실시예 1: (4-((메틸아미노)메틸)페닐)보론산의 제조

(4-포르밀페닐)보론산(10 g; 66.64 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 채우고, 무수 에탄올(100 ml)에 용해시켜 투명한 황색 용액을 형성시켰다 메틸아민(8M 무수 에탄올 용액; 25 ml; 199.9 mmol)을 0-5℃에서 적가하였다. 형성된 이민을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 레이니 니켈(3 g; 30% w/w)을 무수 에탄올(25 ml)에 현탁시키고, 이민 용액을 첨가하였다. 40℃ 및 5 bar의 압력에서 5 시간 동안 300 ml 오토클레이브에서의 수소화에 의해, 이민의 환원을 수행하였다. 셀라이트를 통한 촉매의 여과 후, (4-((메틸아미노)메틸)페닐)보론산의 용액을 다음 단계에서 사용될 약 100 ml로 농축시켰다.

실시예 2: (4-((메틸아미노)메틸)페닐)보론산의 제조

(4-포르밀페닐)보론산(10 g; 66.64 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 채우고, 메탄올(100 ml)에 용해시켜 투명한 황색 용액을 형성시켰다. 메틸아민(9.8M 메탄올 용액; 20.4 ml; 199.9 mmol)을 주위 온도에서 적가하였다. 형성된 이민을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 레이니 니켈(3 g; 30% w/w)을 메탄올(25 ml)에 현탁하고, 이민 용액을 첨가하였다. 40℃ 및 5 bar의 압력에서 5 시간 동안 300 ml 오토클레이브에서의 수소화에 의해, 이민의 환원을 수행하였다. 셀라이트를 통한 촉매의 여과 후, (4-((메틸아미노)메틸)페닐)보론산의 용액을 다음 단계에서 사용될 약 100 ml로 농축시켰다.

실시예 3: 2-브로모-8-플루오로-4,5-디히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6(3H)-온의 제조

8-플루오로-4,5-디히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6(3H)-온(10g; 49.0 mmol)을 주위 온도에서 1 L 반응기 중에서, 225 ml의 디클로로메탄/테트라히드로푸란 혼합물(1/3)에 현탁시켰다. 얻어진 현탁액을 교반하면서 5℃로 냉각시키고, 삼브롬화피리디늄의 THF 용액을 적가하였다(17.22 g; 75 ml THF 중 53.9 mmol). 얻어진 현탁액을 전환이 완료될 때까지 2 시간 동안 5℃에서 교반하였다. 물(100 ml)을 첨가하여 투명한 오렌지색 용액을 얻었다. 결정화가 일어날 때까지, 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 얻어진 현탁액에, 750 ml의 ½ 포화 Na₂CO₃을 첨가하고, 현탁액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 결정을 여과하고, 물(100 ml)로 세정하고, 4 시간 동안 55℃에서 진공 오븐에서 건조시켜, 11.3 g의 2-브로모-8-플루오로-4,5-디히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6(3H)-온을 얻었다.

실시예 4: 8-플루오로-2-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-4,5-디히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6(3H)-온의 제조

실시예 3에 기재된 공정에 따라 제조된 2-브로모-8-플루오로-4,5-디히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6(3H)-온(10 g; 35.3 mmol), 탄산칼륨(4.88 g; 35.3 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디아세테이트(0.794 g; 1.06 mmol) 및 실시예 2에 기재된 공정에 따라 제조된 (4-((메틸아미노)메틸)페닐)보론산 용액(70 ml; 42.4 mmol)을 3목 둥근 바닥 플라스크에 채운 후, 아르곤으로 불활성화시켰다. 미리 탈기시킨 메탄올(200 ml)과 물(40 ml)의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 17 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 활성탄을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 50℃로 가열하고, 추가 2 시간 동안 교반한 후, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 8-플루오로-2-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-4,5-디히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6(3H)-온의 용액을 약 110 ml로 농축시키고, 염 제조의 다음 단계에서 사용될 4 부분으로 나누었다.

실시예 5: 8-플루오로-2-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-4,5-디히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6(3H)-온의 제조

실시예 3에 기재된 공정에 따라 제조된 2-브로모-8-플루오로-4,5-디히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6(3H)-온(10 g; 35.3 mmol), 탄산나트륨(3.74 g; 35.3 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디아세테이트(0.529 g; 0.71 mmol) 및 실시예 2에 기재된 공정에 따라 제조된 (4-((메틸아미노)메틸)페닐)보론산 용액(75 ml; 45.9 mmol)을 3목 둥근 바닥 플라스크에 채운 후, 질소로 불활성화시켰다. 미리 탈기시킨 메탄올(130 ml)과 물(40 ml)의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 활성탄을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 50℃로 가열하고, 추가 1 시간 동안 교반한 후, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 8-플루오로-2-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-4,5-디히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6(3H)-온의 용액을 약 110 ml로 농축시키고, 40℃로 가열한 후, 물(40 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 주위 온도에서 17 시간 동안 그리고 0-5℃에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 5 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 미정제 물질(9.5 g)을 환류 온도에서 메탄올(95 ml)에 현탁시키고, 20 분 동안 교반하였다. 그 다음 현탁액을 냉각시키고, 주위 온도에서 17 시간 동안 그리고 0-5℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 메탄올로 세정하고, 4 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 6.82 g의 루카파립 염기를 얻었다.

실시예 6: 루카파립 염산염 II형의 제조

실시예 3에 기재된 공정에 따라 제조된 2-브로모-8-플루오로-4,5-디히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6(3H)-온(10 g; 35.3 mmol)을 3목 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 탄산칼륨(4.88 g; 35.3 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디아세테이트(1.06 g; 1.41 mmol)도 채우고, 플라스크를 격막 씰로 폐쇄한 후, Ar으로 불활성화시켰다. 미리 탈기시킨 에탄올(200 ml)과 물(40 ml)의 혼합물을 격막 씰을 통해 첨가하고, 실시예 1에 기재된 공정에 따라 제조된 (4-((메틸아미노)메틸)페닐)보론산 용액(70 ml; 42.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 17 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 활성탄을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 50℃로 가열하고, 추가 2 시간 동안 교반한 후, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 통과하는 용매가 황색을 잃을 때까지, 필터 케이크를 에탄올로 세정하였다. 황색 모액을 약 80 ml로 농축시켰다. 에탄올, 물 및 진한 HCl의 용액을 준비하고(7V 에탄올, 12V H₂O, 4V 진한 HCl), 주위 온도에서 교반하면서 적가하였다. 황색 현탁액을 17 시간 동안 교반되도록 두었다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 여과 전에 1 시간 동안 교반하였다. 황색 루카파립 염산염을 물로 세정하고, 일정 질량이 될 때까지 50℃에서 진공 건조기에서 건조시켰다. 그 다음 고체를 디클로로메탄(5V)에 현탁시키고, 5 분 동안 환류 온도에서 교반하고, 주위 온도로 그리고 그 다음 0℃로 냉각시켰다. 현탁액을 1 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 여과하고; 고체를 디클로로메탄으로 세정하였다. 그 다음, 루카파립 염산염을 일정 질량(12.0 g)이 될 때까지, 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다.

XRPD를 도 1에 제공한다.

실시예 7: 루카파립 염산염 III형의 제조

50 mg의 루카파립 염산염 II형을 약 78℃에서 4 ml의 에탄올 96%에 용해시켰다. 용액을 뚜껑으로 가볍게 덮고, 이를 24 시간 동안 실내 조건에서 증발되도록 두었다. 여과된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

XRPD를 도 2에 제공한다.

실시예 8: 루카파립 염산염 IV형의 제조

50 mg의 루카파립 염산염 II형을 65℃에서 1 ml의 메탄올에 용해시켰다. 용액을 뚜껑으로 가볍게 덮고, 25℃로 냉각시켰다. 여과된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

XRPD를 도 3에 제공한다.

실시예 9: 루카파립 아세테이트 I형의 제조

실시예 4에 기재된 공정에 따라 제조된 루카파립 염기의 물/메탄올(1/1.5) 용액(27.5 ml; 7.7 mmol)에, 주위 온도에서 교반하면서, 물/메탄올 혼합물 중 아세트산의 용액(29 ml의 하기 용액: 35 ml의 물 및 10 ml의 메탄올에 용해된 2.21 ml의 아세트산)을 적가하였다. 진한 갈색 현탁액을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반한 후, 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 진공 하에서 결정을 여과하였다. 습윤 결정을 5 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 3.32 g의 루카파립 아세테이트 염을 얻었다.

XRPD를 도 4에 제공한다.

실시예 10: 루카파립 아세테이트 II형의 제조

50 mg의 루카파립 아세테이트 I형을 약 50℃에서 1 ml의 에탄올 96%에 용해시켰다. 용액을 뚜껑으로 가볍게 덮고, 25℃로 냉각시키고, 24 시간 동안 증발되도록 두었다. 여과된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

XRPD를 도 5에 제공한다.

루카파립 아세테이트 III형의 제조

실시예 11: 50 mg의 루카파립 아세테이트 I형을 약 118℃에서 5 ml의 i-부틸 아세테이트에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 12: 50 mg의 루카파립 아세테이트 I형을 약 112℃에서 5 ml의 sec-부틸 아세테이트에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 13: 50 mg의 루카파립 아세테이트 I형을 약 78℃에서 5 ml의 무수 에탄올에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 14: 50 mg의 루카파립 아세테이트 I형을 약 80℃에서 5 ml의 메틸 에틸 케톤에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 15: 50 mg의 루카파립 아세테이트 I형을 약 102℃에서 5 ml의 n-프로필 아세테이트에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 16: 50 mg의 루카파립 아세테이트 I형을 약 82℃에서 5 ml의 2-프로판올에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 17: 50 mg의 루카파립 아세테이트 I형을 약 66℃에서 5 ml의 테트라히드로푸란에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

XRPD를 도 6에 제공한다.

루카파립 아세테이트 IV형의 제조

실시예 18: 실시예 5에 기재된 공정에 따라 제조된 1 g의 루카파립 염기(3.09 mmol)를 40-50℃에서 가열하면서 15 ml의 THF/H₂O 혼합물(2:1)에 용해시켰다. 루카파립 염기의 투명 용액에, 40-50℃에서 교반하면서, 353 ㎕(2 당량)의 아세트산을 첨가하였다. 그 다음, 투명한 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙욕에서 교반하면서 결정화가 일어났다. 얻어진 현탁액을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 진공 하에서 여과하였다. 습윤 결정을 4 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 0.621 g의 루카파립 아세테이트 염을 얻었다. 얻어진 물질을 XRPD에 의해 분석하였다.

XRPD를 도 7에 제공한다.

루카파립 브롬화수소산염 I형의 제조

실시예 19: 실시예 4에 기재된 공정에 따라 제조된 루카파립 염기의 물/메탄올(1/1.5) 용액(27.5 ml; 7.7 mmol)에, 주위 온도에서 교반하면서 물/메탄올 혼합물 중 브롬화수소산의 용액(27 ml의 하기 용액: 35 ml의 물 및 10 ml의 메탄올에 용해된 4.37 ml의 브롬화수소)을 적가하였다. 황색 현탁액을 주위 온도에서 48 시간 동안 그리고 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 냉수로 세정하고, 진공 하에서 여과하였다. 습윤 결정을 2 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 2.17 g의 루카파립 브롬화수소산염 염을 얻었다.

XRPD를 도 8에 제공한다.

루카파립 브롬화수소산염 II형의 제조

실시예 20: 50 mg의 루카파립 브롬화수소산염 I형을 약 82℃에서 5 ml의 아세토니트릴에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 21: 50 mg의 루카파립 브롬화수소산염 I형을 약 118℃에서 5 ml의 1-부탄올에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 22: 50 mg의 루카파립 브롬화수소산염 I형을 약 95℃에서 5 ml의 2-부탄올에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 23: 50 mg의 루카파립 브롬화수소산염 I형을 약 118℃에서 5 ml의 i-부틸 아세테이트에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 24: 50 mg의 루카파립 브롬화수소산염 I형을 약 126℃에서 5 ml의 n-부틸 아세테이트에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 25: 50 mg의 루카파립 브롬화수소산염 I형을 약 112℃에서 5 ml의 sec-부틸 아세테이트에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 26: 50 mg의 루카파립 브롬화수소산염 I형을 약 153℃에서 1 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 용액을 뚜껑으로 가볍게 덮고, 25℃로 냉각시키고, 4 시간 동안 증발되도록 두었다. 여과된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 27: 50 mg의 루카파립 브롬화수소산염 I형을 약 77℃에서 5 ml의 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 28: 50 mg의 루카파립 브롬화수소산염 I형을 약 58℃에서 5 ml의 메틸 아세테이트에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 29: 50 mg의 루카파립 브롬화수소산염 I형을 약 80℃에서 5 ml의 메틸 에틸 케톤에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 30: 50 mg의 루카파립 브롬화수소산염 I형을 약 117℃에서 5 ml의 메틸 i-부틸 케톤에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 31: 50 mg의 루카파립 브롬화수소산염 I형을 약 137℃에서 5 ml의 1-펜탄올에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 32: 50 mg의 루카파립 브롬화수소산염 I형을 약 100℃에서 5 ml의 물에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

XRPD를 도 9에 제공한다.

루카파립 브롬화수소산염 III형의 제조

실시예 33: 50 mg의 루카파립 브롬화수소산염 I형을 약 166℃에서 1 ml의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시켰다. 용액을 뚜껑으로 가볍게 덮고, 25℃로 냉각시키고, 24 시간 동안 증발되도록 두었다. 여과된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

XRPD를 도 10에 제공한다.

루카파립 브롬화수소산염 IV형의 제조

실시예 34: 루카파립 브롬화수소산염(실시예 19에 따라 제조된 I형, 1.20 mg)을 핀홀 알루미늄 팬에 넣었다. 샘플을 하기 단계에 따라 DSC Discovery TA 기구에서 가열하였다:

a) 샘플을 10℃/분의 가열 속도로 285℃의 온도까지 가열하였다.

b) 샘플을 5 분 동안 285℃에서 등온으로 유지시켰다.

샘플을 약 25℃의 온도에서 냉각되도록 둔 후, 샘플을 XRPD에 의해 분석하고, IV형을 얻었다.

XRPD를 도 11에 제공한다.

루카파립 시트레이트 I형 및 II형의 제조

실시예 35: 실시예 5에 기재된 공정에 따라 제조된 1 g의 루카파립 염기(3.09 mmol)를 40-50℃에서 가열하면서 15 ml의 THF/H₂O 혼합물(2:1)에 용해시켰다. 루카파립 염기의 투명 용액에, 40-50℃에서 교반하면서, 5 ml의 물에 용해된 1.42 g(2 당량)의 시트르산을 첨가하였다. 그 다음, 빙욕에서 교반하면서 투명한 반응 혼합물을 냉각시키자 결정화가 일어났다. 얻어진 현탁액을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 진공 하에서 여과하였고, 이는 XRPD에 의해 루카파립 시트레이트의 I형으로서 분석되었다. 얻어진 루카파립 시트레이트의 I형을 4 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 1.395 g의 물질을 얻었고, 이는 XRPD에 의해 루카파립 시트레이트의 II형으로서 분석되었다.

루카파립 시트레이트 I형의 XRPD를 도 12에 제공한다.

루카파립 시트레이트 II형의 XRPD를 도 13에 제공한다.

루카파립 D-(-)-타르트레이트 I형 및 II형의 제조

실시예 36: 실시예 5에 기재된 공정에 따라 제조된 1 g의 루카파립 염기(3.09 mmol)를 40-50℃에서 가열하면서 15 ml의 THF/H₂O 혼합물(2:1)에 용해시켰다. 루카파립 염기의 투명 용액에, 40-50℃에서 교반하면서, 5 ml의 물에 용해된 0.93 g(2 당량)의 D-(-)-타르타르산을 첨가하였다. 그 다음, 빙욕에서 교반하면서 투명한 반응 혼합물을 냉각시키자 결정화가 일어났다. 얻어진 현탁액을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 진공 하에서 여과하였고, 이는 XRPD에 의해 루카파립 D-(-)-타르트레이트의 I형으로서 분석되었다.

습윤 결정을 4 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에거 건조시켜 1.07 g의 물질을 얻었고, 이는 XRPD에 의해 루카파립 D-(-)-타르트레이트의 II형으로서 분석되었다.

루카파립 D-(-)-타르트레이트 I형의 XRPD를 도 14에 제공한다.

루카파립 D-(-)-타르트레이트 II형의 XRPD를 도 15에 제공한다.

루카파립 헤미-에디실레이트 I형의 제조

실시예 37: 실시예 4에 기재된 공정에 따라 제조된 루카파립 염기의 물/메탄올(1/1.5) 용액(27.5 ml; 7.7 mmol)에, 주위 온도에서 교반하면서 물/메탄올 혼합물 중 1,2-에탄디설폰산의 용액(45 ml의 하기 용액: 35 ml의 물 및 10 ml의 메탄올에 용해된 3.67 g의 에탄디설폰산)을 적가하였다. 걸쭉한 현탁액을 48 시간 동안 주위 온도에서, 그 다음 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 결정을 여과하고, 냉수로 세정하고, 2 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 1.81 g의 루카파립 헤미-에디실레이트 염을 얻었고, 이는 XRPD에 의해 I형으로서 분석되었다.

루카파립 헤미-에디실레이트 I형의 XRPD를 도 16에 제공한다.

루카파립 토실레이트 I형의 제조

실시예 38: 실시예 4에 기재된 공정에 따라 제조된 루카파립 염기의 물/메탄올(1/1.5) 용액(27.5 ml; 7.7 mmol)에, 주위 온도에서 교반하면서 물/메탄올 혼합물 중 p-톨루엔설폰산의 용액(45 ml의 하기 용액: 35 ml의 물 및 10 ml의 메탄올에 용해된 6.65 g의 p-톨루엔설폰산)을 적가하였다. 유성 생성물을 35℃로 가열하고, 주위 온도로 냉각시키면서 결정화가 일어났다. 얻어진 결정을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 결정을 여과하고, 물로 세정하고, 2 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 3.18 g의 루카파립 토실레이트 염을 얻었고, 이는 XRPD에 의해 I형으로서 분석되었다.

루카파립 토실레이트 I형의 XRPD를 도 17에 제공한다.

루카파립 메실레이트 I형 및 II형의 제조

실시예 39: 실시예 5에 기재된 공정에 따라 제조된 1 g의 루카파립 염기(3.09 mmol)를 40-50℃에서 가열하면서 15 ml의 THF/H₂O 혼합물(2:1)에 용해시켰다. 루카파립 염기의 투명 용액에, 40-50℃에서 교반하면서, 574 ㎕(2 당량)의 메탄설폰산을 첨가하였다. 그 다음, 투명한 반응 혼합물을 냉각시키고, 20 시간 동안 주위 온도에서 교반하면서 결정화가 일어났다. 결정을 진공 하에서 여과하였고, 이는 XRPD에 의해 루카파립 메실레이트의 I형으로서 분석되었다.

습윤 결정을 4 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에거 건조시켜 1.057 g의 루카파립 메실레이트 염을 얻었고, 이는 XRPD에 의해 II형으로서 분석되었다.

루카파립 메실레이트 I형의 XRPD를 도 18에 제공한다.

루카파립 메실레이트 II형의 XRPD를 도 19에 제공한다.

실시예 40: 루카파립 토실레이트 II형의 제조

50 mg의 루카파립 토실레이트 I형을 실내 조건에서 1-부탄올 분위기에 노출시켰다. 3 일 후, 샘플을 XRPD에 의해 분석하였다.

XRPD를 도 20에 제공한다.

실시예 41: 루카파립 토실레이트 III형의 제조

50 mg의 루카파립 토실레이트 I형을 실내 조건에서 메탄올 분위기에 노출시켰다. 3 일 후, 샘플을 XRPD에 의해 분석하였다.

XRPD를 도 21에 제공한다.

실시예 42: 루카파립 토실레이트 III형의 제조

루카파립 토실레이트 I형을 핀홀 알루미늄 팬에 넣었다. 샘플을 하기 단계에 따라 DSC Discovery TA 기구에서 가열하였다:

a) 샘플을 10℃/분의 가열 속도로 200℃의 온도까지 가열하였다.

b) 샘플을 5 분 동안 200℃에서 등온으로 유지시켰다.

샘플을 약 25℃의 온도에서 냉각되도록 둔 후, 샘플을 XRPD에 의해 분석하고, III형을 얻었다.

실시예 43: 루카파립 토실레이트 III형의 제조

50 mg의 루카파립 토실레이트 I형을 약 82℃에서 5 ml의 아세토니트릴에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 44: 루카파립 토실레이트 III형의 제조

50 mg의 루카파립 토실레이트 I형을 약 118.0℃에서 5 ml의 1-부탄올에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 45: 루카파립 토실레이트 III형의 제조

50 mg의 루카파립 토실레이트 I형을 약 94.0℃에서 5 ml의 2-부탄올에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 46: 루카파립 토실레이트 III형의 제조

50 mg의 루카파립 토실레이트 I형을 약 83.0℃에서 5 ml의 1,2-디메톡시에탄에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 47: 루카파립 토실레이트 III형의 제조

50 mg의 루카파립 토실레이트 I형을 약 137.0℃에서 5 ml의 1-펜탄올에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 47A: 루카파립 토실레이트 III형의 제조

20-25℃에서 90.0 ml의 공업용 EtOH 중 3.0 g의 루카파립 염기의 현탁액에, 1.76 g의 p-톨루엔설폰산 일수화물을 첨가하였다. 20-25℃에서 약 24 시간 동안 교반한 후, 결정을 여과하고, 7.5 ml의 공업용 EtOH로 2 회 세정하고, 약 16 시간 동안 50℃/20 mbar에서 건조시켰다. 3.7 g의 루카파립 토실레이트 III형을 얻었다.

실시예 48: 루카파립 토실레이트 IV형의 제조

50 mg의 루카파립 토실레이트 I형을 실내 조건에서 아세톤 분위기에 노출시켰다. 3 일 후, 샘플을 XRPD에 의해 분석하였다.

XRPD를 도 22에 제공한다.

실시예 49: 루카파립 토실레이트 V형의 제조

1 g의 루카파립 염기(3.09 mmol) 및 0.599 g(3.15 mmol)의 p-톨루엔설폰산 일수화물을 주위 온도에서 40 ml의 에탄올 96%에 용해시켰다. 용액을 70±2℃로 가열하고, 15 분 동안 그 온도에서 교반하였다. 그 다음, 용액을 25±2℃로 냉각시키자, 생성물이 침전하기 시작했다. 얻어진 현탁액을 17 시간 동안 25±2℃에서 교반하였다. 결정을 진공 하에서 여과하고, 4 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 0.838 g의 물질을 얻었고, 이를 XRPD에 의해 분석하였다.

XRPD를 도 23에 제공한다.

실시예 50: 루카파립 토실레이트 V형의 제조

루카파립 토실레이트(V형과 VI형의 혼합물, 실시예 51에 따라 제조함)를 핀홀 알루미늄 팬에 넣었다. 샘플을 하기 단계에 따라 DSC Discovery TA 기구에서 가열하였다:

a) 샘플을 10℃/분의 가열 속도로 160℃의 온도까지 가열하였다.

b) 샘플을 5 분 동안 160℃에서 등온으로 유지시켰다.

샘플을 약 25℃의 온도에서 냉각되도록 둔 후, 샘플을 XRPD에 의해 분석하고, V형을 얻었다.

실시예 51: 루카파립 토실레이트 V형 + 루카파립 토실레이트 VI형의 혼합물의 제조

50 mg의 루카파립 토실레이트 I형을 실내 조건에서 아세토니트릴 분위기에 노출시켰다. 3 일 후, 샘플을 XRPD에 의해 분석하였다.

XRPD를 도 24에 제공한다.

실시예 52: 루카파립 헤미-에디실레이트 III형의 제조

50 mg의 루카파립 헤미-에디실레이트 I형을 실내 조건에서 메탄올 분위기에 노출시켰다. 30 일 후, 샘플을 XRPD에 의해 분석하였다.

XRPD를 도 25에 제공한다.

실시예 53: 루카파립 헤미-에디실레이트 III형의 제조

50 mg의 루카파립 헤미에디실레이트 I형을 약 112.0℃에서 5 ml의 sec-부틸 아세테이트에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 54: 루카파립 헤미-에디실레이트 III형의 제조

50 mg의 루카파립 헤미-에디실레이트 I형을 약 98.0℃에서 5 ml의 tert-부틸 아세테이트에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 55: 루카파립 헤미-에디실레이트 III형의 제조

50 mg의 루카파립 헤미-에디실레이트 I형을 약 81.0℃에서 5 ml의 시클로헥산에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 56: 루카파립 헤미-에디실레이트 III형의 제조

50 mg의 루카파립 헤미-에디실레이트 I형을 약 77.0℃에서 5 ml의 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 57: 루카파립 헤미-에디실레이트 III형의 제조

50 mg의 루카파립 헤미-에디실레이트 I형을 약 98.0℃에서 5 ml의 헵탄에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 58: 루카파립 헤미-에디실레이트 III형의 제조

50 mg의 루카파립 헤미-에디실레이트 I형을 약 64.5℃에서 5 ml의 메탄올에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 59: 루카파립 헤미-에디실레이트 III형의 제조

50 mg의 루카파립 헤미-에디실레이트 I형을 약 58.0℃에서 5 ml의 메틸 아세테이트에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 60: 루카파립 헤미-에디실레이트 III형의 제조

50 mg의 루카파립 헤미-에디실레이트 I형을 약 128.5℃에서 1 ml의 N-메틸-피롤리돈에 용해시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 61: 루카파립 헤미-에디실레이트 III형의 제조

50 mg의 루카파립 헤미-에디실레이트 I형을 약 111.0℃에서 5 ml의 톨루엔에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 62: 루카파립 헤미-에디실레이트 IV형의 제조

1 g의 루카파립 염기(3.09 mmol) 및 0.656 g(3.15 mmol)의 1,2-에탄-디설폰산 수화물을 40 ml의 에탄올 96%에 용해시켰다. 수분 후, 생성물이 침전하기 시작하였다. 얻어진 현탁액을 70±2℃로 가열하고, 그 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 25±2℃로 냉각시키고, 그 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 결정을 진공 하에서 여과하였고, 이는 XRPD에 의해 루카파립 헤미-에디실레이트의 IV형으로서 분석되었다. 얻어진 루카파립 헤미-에디실레이트의 IV형을 4 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 1.209 g의 물질을 얻었고, 이는 XRPD에 의해 루카파립 헤미-에디실레이트의 IV형으로서 분석되었다.

실시예 63: 루카파립 헤미-에디실레이트 IV형의 제조

50 mg의 루카파립 헤미-에디실레이트 I형을 약 56.5℃에서 5 ml의 아세톤에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

XRPD를 도 26에 제공한다.

실시예 64: 루카파립 헤미-에디실레이트 IV형의 제조

50 mg의 루카파립 헤미-에디실레이트 I형을 약 81.6℃에서 5 ml의 아세토니트릴에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 65: 루카파립 헤미-에디실레이트 IV형의 제조

50 mg의 루카파립 헤미-에디실레이트 I형을 약 126.0℃에서 5 ml의 n-부틸 아세테이트에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 66: 루카파립 헤미-에디실레이트 IV형의 제조

50 mg의 루카파립 헤미-에디실레이트 I형을 약 80.0℃에서 5 ml의 에틸 부틸 케톤에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 67: 루카파립 헤미-에디실레이트 IV형의 제조

50 mg의 루카파립 헤미-에디실레이트 I형을 약 117.0℃에서 5 ml의 메틸 이소-부틸 케톤에 현탁시켰다. 현탁액을 실내 조건으로 냉각시키고, 미정제 물질을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 68: 루카파립 L-(+)-타르트레이트: I형 및 II형의 제조

실시예 5에 기재된 공정에 따라 제조된 4 g의 루카파립 염기(12.36 mmol)를 40-50℃에서 가열하면서 60 ml의 THF/H₂O 혼합물(2:1)에 용해시켰다. 루카파립 염기의 투명 여과액에, 40-50℃에서 교반하면서, 15 ml의 물에 용해된 3,72 g(2 당량)의 L-(+)-타르타르산을 첨가하였다. 그 다음, 투명한 반응 혼합물을 냉각시키고, 20-25℃에서 교반하면서 결정화가 일어났다. 얻어진 현탁액을 추가로 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 진공 하에서 여과하고, 2×20 ml H₂O로 세정하였고, 이는 XRPD에 의해 루카파립 L-(+)-타르트레이트의 I형으로서 분석되었다.

습윤 결정을 4 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 3.82 g의 물질을 얻었고, 이는 XRPD에 의해 루카파립 L-(+)-타르트레이트의 II형으로서 분석되었다.

실시예 69: 루카파립 L-(+)-타르트레이트 I형의 제조

70 mg의 루카파립 L-(+)-타르트레이트 II형을 실온에서 제어된 분위기에서 100% 상대 습도에 노출시켰다. 1개월 후, 샘플을 XRPD에 의해 분석하였다. I형이 얻어졌다.

실시예 70: 루카파립 에실레이트 I형의 제조

1 g(0.309 mmol)의 루카파립 유리 염기를 실온에서 40 ml의 96% EtOH에 현탁시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 75-80℃로 가열하였고, 투명한 황색 용액이 얻어졌다. 0.74 ml(0.927 mmol)의 에탄설폰산을 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0-5℃로 천천히 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 부분적으로 제거하자, 결정화가 일어났다. 현탁액을 20-25℃에서 1.5 시간 동안 0-5℃에서 교반하였다. 결정을 여과하고, 3 시간 동안 50℃/10 mbar에서 진공 오븐에서 건조시켜 0.79 g의 루카파립 에실레이트 I형을 얻었다.

XRPD 패턴을 도 29에 제공한다.

실시예 71: 루카파립 에실레이트 II형의 제조

50 mg의 루카파립 에실레이트 I형의 샘플을 PANalytical X'Pert Pro 분말 회절계 모델 PW3050/60 샘플 홀더에 넣고, 하기 획득 파라미터를 이용하여 3에서 40 °2θ까지 스캔하였다:

스텝 크기: 0.0167 °2θ

주사 속도: 0.049 °/s

스텝 수: 2214

총 수집 시간: 13 분

샘플을 30℃에서 260℃까지는 5℃/스텝 및 10℃/분의 가열 속도로 상승시킨 후, 30℃에서 냉각시켰다. 30℃에서의 냉각 후, XRPD 패턴을 획득하였다. Anton Paar TCU100 온도 제어 유닛을 이용하여 샘플 온도를 제어하였다. Bragg-Brentano 기하형태의 그리고 X'celerator 검출기가 구비된 Cu Kα 방사선을 사용하여, PANalytical X'Pert Pro 분말 회절계 모델 PW3050/60 상에서, XRPD 패턴을 수집하였다. 관 전압 및 암페어수를 각각 45 kV 및 40 mA로 설정하였다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 X'Pert Data Collector였다. Anton Paar TTK 450 저온 챔버를 이용하여 VT-XRPD 데이터를 수집하였다.

XRPD 패턴을 도 30에 제공한다.

실시예 72: 루카파립 에실레이트 II형의 제조

바이알 내에서 50 mg의 루카파립 에실레이트(I형과 V형의 혼합물)를 5 ml의 아세톤 중에서 진탕하여 현탁시키고, 2-3 분 동안 가열 플레이트를 이용하여 약 56℃에서 가열하였다. 현탁액을 주위 조건으로 냉각시키고, 4 일 동안 여과하였다. 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 73: 루카파립 에실레이트 II형의 제조

바이알 내에서 50 mg의 루카파립 에실레이트(I형과 V형의 혼합물)를 5 ml의 아세토니트릴 중에서 진탕하여 현탁시키고, 2-3 분 동안 가열 플레이트를 이용하여 약 82℃에서 가열하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 74: 루카파립 에실레이트 II형의 제조

바이알 내에서 50 mg의 루카파립 에실레이트(I형과 V형의 혼합물)를 가열 플레이틀 이용하여 약 78℃에서 1 ml의 에탄올(무수) 중에서 진탕하여 용해시켰다. 용액을 주위 조건으로 냉각시켰다. 고체를 4 일 후 여과하고, XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 75: 루카파립 에실레이트 II형의 제조

바이알 내에서 50 mg의 루카파립 에실레이트(I형과 V형의 혼합물)를 가열 플레이트를 이용하여 약 80℃에서 1 ml의 1-프로판올 중에서 진탕하여 용해시켰다. 용액을 주위 조건으로 냉각시켰다. 고체를 4 일 후 여과하고, XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 76: 루카파립 에실레이트 II형의 제조

대략 20 mg의 루카파립 에실레이트(I형과 V형의 혼합물)를 소형 바이알에 넣고, 주위 조건에서 8 일 동안 아세토니트릴의 분위기에 둔 후, XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 77A: 루카파립 에실레이트 III형의 제조

바이알 내에서 50 mg의 루카파립 에실레이트(I형과 V형의 혼합물)를 5 ml의 메탄올 중에 진탕하여 현탁시키고, 2-3 분 동안 가열 플레이트를 이용하여 약 64℃에서 가열하였다. 현탁액을 주위 조건으로 냉각시키고, 4 일 후 여과하였다. 고체를 XRPD에 의해 분석하였다.

XRPD 패턴을 도 31에 제공한다.

실시예 77B: 루카파립 에실레이트 III형의 제조

대략 20 mg의 루카파립 에실레이트(I형과 V형의 혼합물)를 소형 바이알에 넣고, 주위 조건에서 8 일 동안 메탄올의 분위기에 둔 후, XRPD에 의해 분석하였다.

실시예 78: 루카파립 에실레이트 IV형의 제조

바이알 내에서 50 mg의 루카파립 에실레이트(I형과 V형의 혼합물)를 가열 플레이트를 이용하여 약 138℃에서 1 ml의 1-펜탄올 중에 진탕하여 용해시켰다. 용액을 주위 조건으로 냉각시켰다. 고체를 4 일 후 여과하고, XRPD에 의해 분석하였다.

XRPD 패턴을 도 32에 제공한다.

실시예 79: 루카파립 에실레이트 V형의 제조

바이알 내에서 50 mg의 루카파립 에실레이트(I형과 V형의 혼합물)를 가열 플레이트를 이용하여 약 78℃에서 1 ml의 에탄올(96%) 중에 진탕하여 용해시켰다. 용액을 주위 조건으로 냉각시켰다. 고체를 4 일 후 여과하고, XRPD에 의해 분석하였다.

XRPD 패턴을 도 33에 제공한다.

실시예 79A: 루카파립 에실레이트 VI형의 제조

바이알 내에서 50 mg의 루카파립 에실레이트(I형 + V형)를 10 초 동안 와류 믹서 상에서 교반하여 주위 조건에서 1 ml의 에틸렌 글리콜에 용해시켰다. 바이알을 뚜껑으로 폐쇄하고, 주위 조건에 두었다. 25일 후, 결정성 생성물을 진공 하에서 여과하고, XRPD에 의해 분석하였다. XRPD 패턴을 도 33a에 제공한다.

실시예 80: 루카파립 II형의 제조

5.0 g의 루카파립 포스페이트 III형을 150 ml의 아세톤:물 혼합물(1:2)에 현탁시켰다. 현탁액을 30℃까지 가열하고, 1.05 당량의 20% 수산화나트륨 용액을 점진적으로 첨가하였다. 현탁액을 1.5 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 얻어진 생성물을 XRD에 의해 분석하였고, 이는 I형이 얻어졌음을 시사하였다. 생성물을 일정 질량이 될 때까지 진공 하에서 40-60℃에서 추가로 건조시켰다. 건조된 생성물을 XRD에 의해 분석하였고, 이는 II형이 얻었졌음을 시사하였다.

XRD 패턴을 도 35에 제시한다.

실시예 81: 루카파립 I형의 제조

절차 1:

50 mg의 루카파립 II형을 5 ml의 물에 현탁시키고, 약 100℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 현탁액을 5 일 동안 주위 조건에 둔 후, 여과하였다. 얻어진 고체를 XRD에 의해 분석하였다.

XRD 패턴을 도 34에 제공한다.

절차 2:

500 mg의 루카파립 II형을 10 ml의 물에 현탁시키고, 약 100℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 현탁액을 주위 조건으로 냉각시키고, 24 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의한 분석에 따라 I형으로서 확인되었다.

절차 3:

50 mg의 루카파립 II형을 3 ml의 2-프로판올/물(1/1)에 용해시키고, 환류 온도까지 가열하였다. 혼합물을 5 일 동안 주위 조건에 두어 증발시키고, 결정이 나타난 후, 현탁액을 여과하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의한 분석에 따라 I형으로서 확인되었다.

절차 4:

50 mg의 루카파립 II형을 2 ml의 1-프로판올/물(1/1)에 용해시키고, 환류 온도까지 가열하였다. 혼합물을 5 일 동안 주위 조건에 두어 증발시키고, 결정이 나타난 후, 현탁액을 여과하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의한 분석에 따라 I형으로서 확인되었다.

절차 5:

50 mg의 루카파립 II형을 1 ml의 THF/물(1/1)에 용해시키고, 환류 온도까지 가열하였다. 용액을 5 일 동안 주위 조건에 두어 증발시키고, 결정이 나타난 후, 현탁액을 여과하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의한 분석에 따라 I형으로서 확인되었다.

절차 6:

50 mg의 루카파립 II형을 5 ml의 아세토니트릴/물(1/1)에 용해시키고, 환류 온도까지 가열하였다. 혼합물을 5 일 동안 주위 조건에 두어 증발시키고, 결정이 나타난 후, 현탁액을 여과하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의한 분석에 따라 I형으로서 확인되었다.

절차 7:

50 mg의 루카파립 II형을 3 ml의 에탄올/물(1/1)에 용해시키고, 환류 온도까지 가열하였다. 혼합물을 5 일 동안 주위 조건에 두어 증발시키고, 결정이 나타난 후, 현탁액을 여과하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의한 분석에 따라 I형으로서 확인되었다.

절차 8:

50 mg의 루카파립 II형을 5 ml의 아세톤/물(1/1)에 현탁시키고, 약 100℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 현탁액을 5 일 동안 주위 조건에 둔 후, 여과하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의한 분석에 따라 I형으로서 확인되었다.

절차 9:

50 mg의 루카파립 II형을 3 ml의 N,N-디메틸설폭시드/물(1/1)에 용해시키고, 환류 온도까지 가열하였다. 혼합물을 5 일 동안 주위 조건에 두어 증발시키고, 결정이 나타난 후, 현탁액을 여과하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의한 분석에 따라 I형으로서 확인되었다.

절차 10:

50 mg의 루카파립 II형을 5 ml의 메탄올/물(1/1)에 현탁시키고, 약 100℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 현탁액을 5 일 동안 주위 조건에 둔 후, 여과하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의한 분석에 따라 I형으로서 확인되었다.

절차 11:

117.0 g의 루카파립 염기를 20-25℃에서 1170 ml의 물에 현탁시키고, 약 6 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 115 ml의 물로 세정하고, 약 19 시간 동안 50℃/20 mbar에서 교반하였다. 118.1 g의 루카파립 염기 I형을 얻었다.

실시예 82: 루카파립 II형의 제조

절차 1:

500 mg의 루카파립 II형을 10 ml의 메틸 에틸 케톤(MEK)에 현탁시키고, 약 80℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 24 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 얻어진 고체를 XRD에 의해 분석하였다.

XRD 패턴을 도 36에 제공한다.

절차 2:

500 mg의 루카파립 II형을 10 ml의 2-프로판올에 현탁시키고, 약 80℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 24 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의한 분석에 따라 II형으로서 확인되었다.

절차 3:

50 mg의 루카파립 II형을 5 ml의 메틸 tert-부틸 에테르에 현탁시키고, 약 55℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 현탁액을 5 일 동안 실내 조건에 둔 후, 여과하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의한 분석에 따라 II형으로서 확인되었다.

절차 4:

J형의 샘플을 핀홀을 갖는 알루미늄 팬에 넣었다. 샘플을 140℃의 온도까지 10℃/분의 속도로 DSC Discovery TA 기구에서 가열하였다. 샘플을 2 분 동안 이 온도에서 유지시킨 후, XRD에 의해 분석하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의한 분석에 따라 II형으로서 확인되었다.

절차 5:

C형의 샘플을 핀홀을 갖는 알루미늄 팬에 넣었다. 샘플을 140℃의 온도까지 10℃/분의 속도로 DSC Discovery TA 기구에서 가열하였다. 샘플을 2 분 동안 이 온도에서 유지시킨 후, XRD에 의해 분석하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의한 분석에 따라 II형으로서 확인되었다.

절차 6:

D형의 샘플을 핀홀을 갖는 알루미늄 팬에 넣었다. 샘플을 140℃의 온도까지 10℃/분의 속도로 DSC Discovery TA 기구에서 가열하였다. 샘플을 2 분 동안 이 온도에서 유지시킨 후, XRD에 의해 분석하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의한 분석에 따라 II형으로서 확인되었다.

절차 7:

50 mg의 루카파립 II형을 5 ml의 톨루엔에 현탁시키고, 약 110℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 현탁액을 5 일 동안 주위 조건에 둔 후, 여과하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의한 분석에 따라 II형으로서 확인되었다.

실시예 83: II형과 III형의 루카파립 혼합물의 제조

절차 1:

루카파립 I형의 샘플을 30℃에서 215℃까지 10℃/스텝 및 10℃/분의 가열 속도로 가열한 후, 30℃에서 냉각시켰다. 215℃에서 XRPD 패턴을 획득하였다. Anton Paar TCU100 온도 제어 유닛을 이용하여 샘플 온도를 제어하였다.

XRD 패턴을 도 37에 제공한다.

실시예 84: 루카파립 A형의 제조

절차 1:

500 mg의 루카파립 II형을 50 ml의 아세톤에 현탁시키고, 약 55℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 48 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 얻어진 고체를 XRD에 의해 분석하였다.

XRD 패턴을 도 38에 제공한다.

절차 2:

50 mg의 루카파립 II형을 5 ml의 아세톤에 현탁시키고, 약 55℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 현탁액을 5 일 동안 주위 조건에 둔 후, 여과하였다. 얻어진 고체를 XRD에 의해 분석하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의한 분석에 따라 A형으로 확인되었다.

실시예 85: 루카파립 C형의 제조

절차 1:

500 mg의 루카파립 II형을 10 ml의 1-부탄올에 현탁시키고, 약 115℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 24 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 얻어진 고체를 XRD에 의해 분석하였다.

XRPD를 도 39에 제공한다.

절차 2:

500 mg의 루카파립 II형을 50 ml의 1-부탄올에 현탁시키고, 약 115℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 48 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 얻어진 고체를 XRD에 의해 분석하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의 한 분석에 따라 C형으로 확인되었다.

절차 3:

500 mg의 루카파립 II형을 50 ml의 2-프로판올에 현탁시키고, 약 80℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 48 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 얻어진 고체를 XRD에 의해 분석하였다. 얻어진 고체는 XRD에 의한 분석에 따라 C형으로 확인되었다.

실시예 86: 루카파립 D형의 제조

절차 1:

500 mg의 루카파립 II형을 10 ml의 테트라히드로푸란에 현탁시키고, 약 80℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 24 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 얻어진 고체를 XRD에 의해 분석하였다.

XRD 패턴을 도 40에 제공한다.

실시예 87: 루카파립 F형의 제조

절차 1:

500 mg의 루카파립 II형을 10 ml의 메탄올에 현탁시키고, 약 65℃의 온도까지 가열하였다. 현탁액을 주위 조건으로 냉각시키고, 여과하였다. 얻어진 고체를 XRD에 의해 분석하였다.

XRD 패턴을 도 41에 제공한다.

실시예 88: 루카파립 J형의 제조

절차 1:

500 mg의 루카파립 II형을 10 ml의 아세토니트릴에 현탁시키고, 약 80℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 24 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 얻어진 고체를 XRD에 의해 분석하였다.

XRD 패턴을 도 42에 제공한다.

실시예 89: 루카파립 K형의 제조

절차 1:

500 mg의 루카파립 II형을 10 ml의 1,4-디옥산에 현탁시키고, 약 100℃에서 환류 온도까지 가열하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 24 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 얻어진 고체를 XRD에 의해 분석하였다.

XRD 패턴을 도 43에 제공한다.

실시예 90: 루카파립 L형의 제조

루카파립 염기(C형, 100 mg)를 메틸 에틸 케톤(15 ml)에 현탁시키고, 1 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 약 25±2℃의 온도로 냉각시키고, 1 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 얻어진 결정을 진공 하에서 여과하고, 4 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 85 mg의 물질을 얻었다. 샘플을 XRPD에 의해 분석하였고; 루카파립 염기의 L형이 얻어졌다. XRD 패턴을 도 44에 제공한다.

실시예 91: 루카파립 M형의 제조

약 90-95℃의 온도로 가열하면서, 루카파립 염기(2 g)를 N,N-디메틸아세트아미드(30 ml)에 용해시켰다. 그 다음, 얻어진 용액을 약 25±2℃의 온도로 냉각시켰다. 얻어진 현탁액을 17 시간 동안 약 25±2℃의 온도에서 교반하였다. 얻어진 결정을 진공 하에서 여과하고, 4 시간 동안 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 1.386 g의 물질을 얻었다. 샘플을 XRPD에 의해 분석하였고; 루카파립 염기의 M형이 얻어졌다. XRD 패턴을 도 45에 제공한다.

실시예 92: 루카파립 S-캄실레이트의 알파형의 제조

1.23 mg의 루카파립 S-캄실레이트, C형(미국 특허 제8754072호로부터 공지됨)을 5 ml의 아세토니트릴:물 혼합물(1:2)에 현탁시켰다. 혼합물을 대략 66℃까지 가열하였다. 얻어진 용액을 주위 조건에서 교반하여 대략 53℃로 냉각시켰다. 약 53℃의 온도를 얻은 후, 용액을 -8℃의 매질 중에서 냉각시켰다. 5 분 후 결정화가 일어났다. 얻어진 현탁액을 여과하였다. 단리된 생성물을 XRD에 의해 분석하였다.

XRD 패턴을 도 46에 제공한다.

실시예 93: 루카파립 S-캄실레이트의 무정형의 제조

56 mg의 루카파립 II형 및 44 mg의 1S-(+)-캠퍼-10-설폰산을 4개의 마노볼을 갖는 마노 포트(agate jar)에 넣고, 2.5 시간 동안 회전 볼밀 상에서 분쇄하였다. 제조된 샘플을 XRD에 의해 분석하였다.

XRD 패턴을 도 47에 제공한다.

실시예 94: 루카파립 S-캄실레이트의 베타형의 제조

실시예 93에서 제조된 무정형 루카파립 S-캄실레이트의 샘플을 핀홀 알루미늄 팬에 넣었다. DSC Discovery TA 기구 상에서 220℃의 온도까지 2℃/분으로 샘플을 가열한 후 5 분 동안 샘플을 등온으로 유지시킴으로써, 샘플에 열 처리를 실시하였다. 샘플을 실온으로 냉각시키고, XRD에 의해 분석하였다.

XRD 패턴을 도 48에 제공한다.

실시예 95: 루카파립 S-캄실레이트의 감마형의 제조

대략 700 mg의 무정형 루카파립 캄실레이트를 알루미늄 팬에 넣었다. 샘플을 노에서 주위 온도에서 200℃까지 가열하고, 90 분 동안 200℃에서 유지시켰다. 샘플을 주위 조건에서 냉각시키고, XRPD에 의해 분석하였다.

XRD 패턴을 도 49에 제공한다.

Claims

IV형으로 지칭되는 루카파립 헤미-에디실레이트(Rucaparib Hemi-Edisylate)의 결정형으로서, 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형:
a. 실질적으로 도 26에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴;
b. 9.0, 13.1, 15.4, 16.9 및 23.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴;
c. 132.9, 138.0 및 173.5 ppm ± 0.2 ppm에 특징적인 피크를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼;
d. 112.1 ppm ± 2 ppm에서의 기준 피크로부터 하기의 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼: 20.8, 25.9 및 61.4 ppm ± 0.1 ppm;
e. 도 52a 또는 52b 또는 52c에 도시된 바의 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 및
f. 이들 데이터의 조합.
제1항에 있어서, 9.0, 13.1, 15.4, 16.9 및 23.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 11.5, 17.4, 19.6, 21.7 및 25.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 결정형은 무수인 루카파립 헤미-에디실레이트의 결정형.
III형으로서 지칭되는 루카파립 토실레이트의 결정형으로서, 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 루카파립 토실레이트의 결정형:
a. 실질적으로 도 21에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴;
b. 10.0, 13.8, 14.5, 17.0 및 18.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴;
c. 111.9, 125.2, 127.5, 142.3 및 144.8 ppm ± 0.2 ppm에 특징적인 피크를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼;
d. 101.4 ppm ± 2 ppm에서의 기준 피크로부터 하기의 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼: 10.5, 23.8, 26.1, 34.7, 40.9 및 43.4 ppm ± 0.1 ppm;
e. 도 53a 또는 53b 또는 53c에 도시된 바의 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 및
f. 이들 데이터의 조합.
제4항에 있어서, 10.0, 13.8, 14.5, 17.0 및 18.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 6.5, 20.4, 22.9, 23.7 및 25.8° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 루카파립 토실레이트의 결정형,
제4항 또는 제5항에 있어서, 결정형은 무수인 루카파립 토실레이트의 결정형.
V형으로 지칭되는 루카파립 토실레이트의 결정형으로서, 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 루카파립 토실레이트의 결정형:
a. 실질적으로 도 23에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴;
b. 7.1, 12.5, 14.4, 17.4 및 24.9 ° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴;
c. 111.2, 122.7, 123.8, 141.6 및 143.5 ppm ± 0.2 ppm에 특징적인 피크를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼;
d. 99.9 ppm ± 2 ppm에서의 기준 피크로부터 하기의 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼: 11.3, 22.8, 23.9, 41.7 및 43.6 ppm ± 0.1 ppm;
e. 도 54a 또는 54b 또는 54c에 도시된 바의 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 및
f. 이들 데이터의 조합.
제7항에 있어서, 7.1, 12.5, 14.4, 17.4 및 24.9° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 16.3, 18.6, 22.5, 24.2 및 26.0° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 루카파립 토실레이트의 결정형.
제7항 또는 제8항에 있어서, 결정형은 무수인 루카파립 토실레이트의 결정형.
I형으로서 지칭되는 루카파립 염기의 결정형으로서, 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 루카파립 염기의 결정형:
a. 실질적으로 도 34에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴;
b. 9.2, 15.2, 17.2, 21.0 및 23.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴;
c. 123.0, 126.4 및 159.4 ppm ± 0.2 ppm에 특징적인 피크를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼;
d. 108.3 ppm ± 2 ppm에서의 기준 피크로부터 하기의 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼: 14.7, 18.1 및 51.1 ppm ± 0.1 ppm;
e. 도 50a 또는 50b 또는 50c에 도시된 바의 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 및
f. 이들 데이터의 조합.
제10항에 있어서, 9.2, 15.2, 17.2, 21.0 및 23.1° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 20.0, 24.1 및 28.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개 또는 3개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 루카파립 염기의 결정형.
제10항 또는 제11항에 있어서, 결정형은 일수화물인 루카파립 염기의 결정형.
II형으로서 지칭되는 루카파립 염기의 결정형으로서, 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 루카파립 염기의 결정형:
a. 실질적으로 도 35 또는 36에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴;
b. 12.0, 14.4, 16.8, 18.8 및 24.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴;
c. 113.6, 122.6, 126.0, 128.4, 137.3 및 159.0 ppm ± 0.2 ppm에 특징적인 피크를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼;
d. 108.3 ppm ± 2 ppm에서의 기준 피크로부터 하기의 화학적 이동 절대 차이를 갖는 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼: 5.3, 14.3, 17.7, 20.1, 29.0 및 50.7 ppm ± 0.1 ppm;
e. 도 51a 또는 51b 또는 51c에 도시된 바의 고체상 ¹³C NMR 스펙트럼; 및
f. 이들 데이터의 조합.
제13항에 있어서, 12.0, 14.4, 16.8, 18.8 및 24.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 20.2, 22.5, 29.8, 30.2 및 30.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 루카파립 염기의 결정형.
제13항 또는 제14항에 있어서, 결정형은 무수인 루카파립 염기의 결정형.
제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 10%(w/w) 이하의 임의의 결정형을 포함하고, 바람직하게는 검출가능한 양의 임의의 결정형을 포함하지 않는 루카파립 염기의 결정형.
제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 10%(w/w) 이하의 루카파립 염기의 결정형 X1 및/또는 X2를 포함하고, 바람직하게는 검출가능한 양의 루카파립 염기의 결정형 X1 및/또는 X2를 포함하지 않는 루카파립 염기의 결정형.
제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 5%(w/w) 이하의 임의의 결정형을 포함하고, 바람직하게는 검출가능한 양의 임의의 결정형을 포함하지 않는 루카파립 염기의 결정형.
제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 5%(w/w) 이하의 루카파립 염기의 결정형 X1 및/또는 X2를 포함하고, 바람직하게는 검출가능한 양의 루카파립 염기의 결정형 X1 및/또는 X2를 포함하지 않는 루카파립 염기의 결정형.
제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1%(w/w) 이하의 임의의 결정형을 포함하고, 바람직하게는 검출가능한 양의 임의의 결정형을 포함하지 않는 루카파립 염기의 결정형.
제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1%(w/w) 이하의 루카파립 염기의 결정형 X1 및/또는 X2를 포함하고, 바람직하게는 검출가능한 양의 루카파립 염기의 결정형 X1 및/또는 X2를 포함하지 않는 루카파립 염기의 결정형.
C형으로서 지칭되는 루카파립 염기의 결정형으로서, 하기 중 1 이상에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 루카파립 염기의 결정형:
a. 실질적으로 도 39에 도시된 바의 X선 분말 회절 패턴;
b. 10.5, 16.3, 19.7 및 21.4 및 22.2° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 및
c. 이들 데이터의 조합.
제22항에 있어서, 10.5, 16.3, 19.7 및 21.4 및 22.2° 2-θ ± 0.2° 2-θ에 피크를 가지며, 또한 8.8, 15.5, 17.7, 18.4 및 26.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ로 이루어진 군에서 선택되는 어느 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 루카파립 염기의 결정형.
제22항 또는 제23항에 있어서, 결정형은 무수인 루카파립 염기의 결정형.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 결정형 중 어느 하나 또는 이 결정형의 조합을 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 결정형 중 어느 하나 또는 이 결정형의 조합의, 약학 조성물 및/또는 제제의 제조에서의 용도.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 결정형 중 어느 하나 또는 이 결정형의 조합, 또는 제25항에 따른 약학 조성물, 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 제제.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 결정형 중 어느 하나 또는 이 결정형의 조합, 또는 제25항에 따른 약학 조성물을, 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 배합하는 것을 포함하는, 제27항에 따른 약학 제제의 제조 방법.
약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 결정형, 제25항에 따른 약학 조성물, 또는 제27항에 따른 약학 제제.
암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 결정형, 제25항에 따른 약학 조성물, 또는 제27항에 따른 약학 제제.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 결정형 중 어느 하나 또는 이 결정형의 조합, 제25항에 따른 약학 조성물, 또는 제27항에 따른 약학 제제의 치료 유효량을, 암을 앓고 있거나 아니면 암의 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
암 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 결정형, 제25항에 따른 약학 조성물, 또는 제27항에 따른 약학 제제.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 루카파립의 결정형의, 루카파립의 다른 고체상 형태, 또는 루카파립 염 또는 이의 고체상 형태의 제조에서의 용도.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 루카파립의 결정형 중 어느 하나 또는 이 결정형의 조합을 제조하는 단계, 및 이를 루카파립 염 또는 이의 고체상 형태로 전환시키는 단계를 포함하는, 루카파립 염 또는 이의 고체상 형태의 제조 방법.