NO337938B1 - Polymorfe og amorfe former av fosfatsaltet 8-fluor-2-{4-[(metyl-amino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-CD]indol-6-on - Google Patents

Description

Den foreliggende søknad krever fordel av U.S. provisorisk søknad nr. 60/612,459 av 22. september 2004, og U.S provisorisk søknad nr. 60/679,296 av 9. mai 2005.

Område for oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye polymorfe former av fosfatsalter av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, og framgangsmåter for deres framstilling. Oppfinnelsen vedrører også farma-søytiske materialer inneholdende minst én polymorf form, og terapeutiske eller profylaktiske anvendelser av slike polymorfe former og materialer.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Forbindelsen 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, representert med formell er et lite molekyl som er inhibitor av poly(ADP-ribose) polymerase (PARP). Forbindelsen av formel 1_ og salter derav kan framstilles som beskrevet i U.S. patent nr. 6,495,541; PCT søknad nr. PCT/IB2004/000915, internasjonal publikasjon nr. WO 2004/087713; og U.S. provisorisk patentsøknad nr. 60/612,457.

Til nå har atten enzymer blitt identifisert med DNA-sekvenshomologi i PARP-familien, og de biokjemiske og enzymatiske egenskaper av syv av disse har blitt undersøkt: PARP-1, og PARP-2 er stimulert med DNA-trådbrudd, PARP-3 inter-agerer med PARP-1 og sentrosomet, PARP-4 også kjent som velving PARP (VPARP), er den største PARP og er assosiert med cytoplasmisk velving, tankyrase 1 og 2 (PARP-5a og 5b) er assosiert med telomeriske proteiner og funksjonen av PARP-7 (TiPARP) er ikke klar men kan være involvert i T-cellefunksjonen og den kan poly (ADP-ribosylere) histoner (Ame JC, Splenlehauer C and de Murcia G. The PARP Superfamily. Bioessays 26 882-893 (2004)). Farmakologiske studier har vist at forbindelsen av formel 1_ er en inhibitor av PARP-1 (Ki = 1,4 nM) og PARPR-2 (Ki = 0,17 nM). Basert på strukturelle likheter i aminosyresekvensene blant PARP-enzymene, er det sannsynlig at forbindelsen av formel 1_ binder med høy affinitet til de andre medlemmer av familien også.

Enzymmediert reparasjon av enkelt- eller dobbeltrådede brudd i DNA er en poten-siell mekanisme for resistens til radioterapi eller cytotoksiske medikamenter hvis mekanisme avhenger av DNA-skade. Inhibering av DNA-reparasjonsenzymer er således en strategi for å potensere disse midler. PARP-1, det mest karakteriserte medlem av PARP-familien, er et nukleært enzym som ved aktivering med DNA-skade medierer overføring av ADP-ribosefragmenterfra NAD<+>til et antall akseptor-proteiner. Avhengig av graden av DNA-skade som har forekommet, medierer PARP-1 aktivering og påfølgende poly(ADP-ribosylering) reparasjon av de skadede DNA eller induserer celledød. Dersom DNA-skaden er moderat spiller PARP-1 en betydelig rolle i DNA-reparasjonsprosessen. I motsatt fall, i tilfelle massiv DNA-skade, vil utstrakt aktivering av PARP-1 uttømme ATP-polen (i et forsøk på å erstatte NAD<+>), som til sluttfører til cellemortalitet med nekrose (Tentori L, Portarena I, Graziani G. Potential applications of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors. Pharmacol Res 2002, 45, 73-85). Denne aktivering av PARP kan også føre til frigivelse avAlF (apoptose-induserendefaktor) som utløseren kaspase-uavhengig apoptotisk reaksjonsvei (Hong SJ, Dawson TM and Dawson VL. Nuclear and mitochondrial conversations in cell death: PARP-1 and AIF. Trends in Pharmacological Sciences 25 259-264 (2004)).

Som et resultat av den doble rolle til PARP-1, kan inhibitorer av dette enzym, så som 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on representert av formel 1, ha en funksjon som kjemosensitiserende midler (ved å hindre DNA-reparasjon, for eksempel etter anticancerterapi), eller som behandlinger for en rekke sykdommer og toksiske tilstander som involverer oksidativ eller nitrogenoksidindusert stress og påfølgende PARP-hyperaktivering. Slike tilstander inkluderer neurologiske og neurodegenerative forstyrrelser (for eksempel Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom) (Love S, Barber R, Wilcock GK. Increased poly(ADP-ribosyl)ation of nuclear proteins in Alzheimers disease. Brain 1999;122:247-53; Mandir AS, Przedborski S, Jackson-Lewis V, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase activation mediates 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced parkinsonism. Proe Nati Acad Sei USA 1999;96:5774-9); cardiovascular disorders (e.g., myocardial infarction, ischemia-reperfusion injury) (Pieper AA, Walles T, Wei G, et al. Myocardial postischemic injury is reduced by poly(ADP-ribose) polymerase-1 gene disruption. J Mol Med 2000;6:271-82; Szabo G, Båhrle S, Stumpf N, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition reduces reperfusion injury after heart transplantation. Circ Res 2002;90:100-6; U.S. Patent 6,423,705); inflammatory diseases, (Szabo C, Dawson V. Role of poly(ADP-ribose) synthetase in inflammation and ischaemia-reperfusion. TIPS 1998;19:287-98); diabetic vascular dysfunction (Soriano FG, Viråg L, Szabo C. Diabetic endothelial dysfunction: role of reactive oxygen and nitrogen species production and poly(ADP-ribose) polymerase activation. J Mol Med 2001;79:437-48); arthritis (Szabo C, Viråg L, Cuzzocrea S, et al. Protection against peroxynitrite-induced fibroblast injury and arthritis development by inhibition of poly(ADP-ribose) synthase. Proe Nati Acad Sei USA 1998;95:3867-72); and cisplatin-induced nephrotoxicity (Racz I, Tory K, Gallyas F, et al. BGP-15 - a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor - protects against nephrotoxicity of cisplatin without compromising its antitumor activity. Biochem Pharmacol 2002;63:1099-111). Videre har det blitt vist at BRCA2-manglende tumorceller er akutt sensitive til PARP-1 inhibitorer alene (Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, Parker KM, Flower D, Lopez E, Kyle S, Meuth M, Curtin NJ and Helleday T. "Specific killing of BRCA2 deficient tumors with inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase," Nature: in press). PARP-inhibitorer er også involvert i å forsterke induksjon av uttrykkingen av Reg-genet i (3-celler og HGF-genet og fremmer således proliferasjon av pankreatiske (3-celler av Langerhan's øyer og undetrykker apoptose av cellene (U.S. patentsøknad publikasjon 2004/0091453; PCT publikasjon nr. WO 02/00665). I tillegg anvendes PARP-inhibitorer også i kosmetiske preparater, spesielt i ettersolingskremer (PCT publikasjon nr. WO 01/82877). Der er for tiden ingen markedsførte PARP-inhibitorer.

Cancer forblir en sykdom med sterke medisinske behov. Cytotoksisk kjemoterapi er hovedveien for systemisk terapi for en hoveddel av cancerformer, spesielt senfase-sykdommer. Imidlertid, for pasienter med avansert eller metastatisk sykdom, har få av de cytotoksiske kjemoterapimidler eller enzymer vært effektive i å øke total over-levelse. Videre, de små terapeutiske vindu som er forbundet med cytotoksiske midler resulterer i betydelig toksisitet i forbindelse med suboptimal effektivitet. Derfor, en kjemosensitiserer som forsterker effektiviteten av cytotoksiske midler i godt tolerer-bare doseringer vil oppfylle et kritisk behov for cancerpasienter. U.S. provisorisk patentsøknad 60/612,458 og 60/683,006, med tittel "Therapeutic Combinations Comprising Poly(ADP-Ribose) Polymerases Inhibitor," beskriver farmasøytiske kombinasjoner av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on.

For å framstille farmasøytiske materialer inneholdende 8-fluor-2-{4-[(metylamino)-metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on for administrering til pattedyr er der et behov for å kunne produsere denne forbindelse i en form som har fysikalske egenskaper som gjør den tilgjengelig for pålitelig formulering. Således, der er behov innen fagfeltet for å tilveiebringe forbedrete former av 8-fluor-2-{4-[(metyl-amino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on som har forbedrete egenskaper, så som forbedret løselighet eller biotilgjengelighet og stabilitet i forhold til varme, fukt og lys.

Sammendrag av oppfinnelsen

I en utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form I, som har et røntgenpulver diffraksjonsmønster omfattende toppene ved diffraksjonsvinkler (20) på 10,9, 19,3, 22,9 og 25,0, og hvor nevnte polymorf er et hydrat.

I en utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form II, som har et røntgen diffraksjonsmønster omfattende topper ved diffraksjonsvinkler (20) på 11,2, 14,0, 20,1 og 23,1, og hvor nevnte polymorf er vannfri.

I en utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form III, som har et røntgenpulver diffraksjonsmønster omfattende topper ved diffraksjonsvinkler (20) på 10,7,11,0, 19,4 og 25,1, og hvor nevnte polymorf er et hydrat.

I en utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er i en hovedsak ren polymorf av form V, som har et røntgenpulver diffraksjonsmønster omfattende topper ved diffraksjonsvinkler (20) på 10,8, 14,8, 21,6 og 25,8, og hvor nevnte polymorf er et hydrat.

I en ytterligere utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form VI, som har et røntgenpulver diffraksjonsmønster omfattende topper ved diffraksjonsvinkler (20) på 14,8, 20,0, 22,3 og 23,5.

I en ytterligere utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en faststofform av et fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor faststofformen omfatter minst to av de ovennevnte polymorfe forms I, II, III, V, VI.

I en ytterligere utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk materiale omfattende et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]-fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form I som definert over.

I en ytterligere utførelse tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøytisk materiale omfattende et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form II som definert over.

I en annen utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk materiale omfattende et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form III som definert over.

I en ytterligere utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk materiale omfattende et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]-fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form V som definert over.

I en ytterligere utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk materiale omfattende et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]-fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form VI som definert over.

I en ytterligere utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk materiale omfattende en faststofform av et fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)-metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor faststofformen omfatter minst to av følgende former: polymorfe former I, II, III, V, VI, som definert over.

Det beskrives også en framgangsmåte for å behandle en mammalsk sykdom mediert av poly(ADP-ribose) polymeraseaktivitet, hvor framgangsmåten omfatter å administrere til et pattedyr i behov derav av, en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk materiale omfattende et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluoro-2-{4-[(metyl-amino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form I som definert over.

Det beskrives også en framgangsmøte for å behandle en pattedyrsykdom mediert av poly(ADP-ribose) polymerase aktivitet, hvor framgangsmåten omfatter å administrere til et pattedyr i behov derav, en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk materiale omfattende et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]-fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form II som definert over.

Det beskrives også en framgangsmåte for å behandle en pattedyrsykdom mediert av poly (ADP-ribose) polymerase aktivitet, hvor framgangsmåten omfatter å administrere til et pattedyr i behov derav en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk materiale omfattende et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]-fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form III som definert over.

Det beskrives også en framgangsmåte for å behandle en pattedyrssykdom mediert av poly(ADP-ribose) polymerase aktivitet, hvor framgangsmåten omfatter å administrere til et pattedyr i behov derav en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk materiale omfattende et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metyl- amino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form V som definert over.

Det beskrives også en framgangsmåte for å behandle en pattedyrsykdom mediert av poly(ADP-ribose) polymerase aktivitet, hvor framgangsmåten omfatter å administrere til et pattedyr i behov derav, en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk materiale omfattende et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]-fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form VI som definert over.

Det beskrives også en framgangsmåte for å behandle en pattedyrsykdom mediert av poly(ADP-ribose) polymerase aktivitet, hvor framgangsmåten omfatter å administrere til et pattedyr i behov derav en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk materiale omfattende en faststofform av et fosfatsalt av 8-fluoro-2-{4-[(metylamino)-metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor faststofformen omfatter minst to av følgende former: polymorfe former I, II, III, V, VI, som definert over.

Det beskrives også en framgangsmåte for å behandle cancer i pattedyr, hvor framgangsmåten omfatter å administrere til pattedyret en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk materiale omfattende et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form I som definert over.

Det beskrives også en framgangsmåte for å behandle cancer i et pattedyr, hvor framgangsmåten omfatter å administrere til pattedyret en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk materiale omfattende et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form II som definert over.

Det beskrives også en framgangsmåte for å behandle cancer i et pattedyr, hvor framgangsmåten omfatter å administrere til dette pattedyret en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk materiale omfattende et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form III som definert over.

Det beskrives også en framgangsmåte for å behandle cancer i et pattedyr, hvor framgangsmåten omfatter å administrere til pattedyret en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk materiale omfattende et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form V som definert over.

Det beskrives også en framgangsmåte for å behandle cancer i et pattedyr, hvor framgangsmåten omfatter å administrere til pattedyret en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk materiale omfattende et krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av form VI som definert over.

Det beskrives også en framgangsmåte for å behandle cancer i et pattedyr, hvor framgangsmåten omfatter å administrere til et pattedyr i behov derav en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk materiale omfattende en faststofform av et fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor faststofformen omfatter minst to av følgende former: polymorfe former I, II, III, V, VI, som definert over.

Definisjoner

Termen "forbindelse I" refererer til fosfatsaltet av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]-fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on. Termen "forbindelsen av formel 1." refererer til 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, fri base.

Termen "aktivt middel" eller "aktiv ingrediens" refererer til en polymorf form av fosfatsaltet av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-on ("forbindelse I"), eller en faststofform som omfatter to eller flere polymorfer former eller amorfe former av fosfatsaltet av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)-metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (forbindelse I).

Termen "omgivelsestemperatur" refererer til en temperatur som typisk gjelder i et laboratoriemiljø. Dette inkluderer det omtrentlige temperaturområde fra ca. 20 til ca. 30°C.

Termen "amorf" refererer til en ikke-krystallinsk form av en forbindelse.

Termen "vandig base" refererer til enhver og organisk eller uorganisk base. Vandige baser inkluderer, som eksempler, metallbikarbonater så som natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat og lignende.

Termen "aromatisk oppløsningsmiddel" refererer til et organisk oppløsningsmiddel som oppviser en aromatisk enhet, inkluderende som eksempler, benzen, toluen, xylenisomerer eller blandinger derav, og lignende.

Termen "kjemisk stabilitet" refererer til en type stabilitet hvor en bestemt forbindelse opprettholder dets kjemiske integritet, og inkluderer, men er ikke begrenset til, termisk stabilitet, lysstabilitet og fuktstabilitet.

Termen "detekterbar mengde" refererer til en mengde eller mengde per enhetsvolum som kan detekteres ved anvendelse av konvensjonelle teknikker, så som røntgen-pulverdiffraksjon, differensiell scanningkalorimetri, HPLC, Fourier transformert infrarødt spektroskopi (FT-IR), Råman spektroskopi, og lignende.

Termen "eksponering til fuktighet" refererer til en framgangsmåte for å eksponere en substans til vanndamp i en humidor, fuktighetskammer eller et apparat i stand til å regulere relativ fuktighet. Termen kan også beskrive framgangsmåten for å eksponere en substans til omgivende fuktighet som under lagring.

Termen "cancer" inkluderer, men ikke er begrenset til, lungecancer, bencancer, pankreatisk cancer, hudcancer, cancer i hode eller hals, kutanøs eller intraokular melanom, uterisk cancer, eggstokkcancer, rektal cancer, cancer i analregionen, magecancer, tarmcancer, brystcancer, eggstokkcancer, karsinom i eggleder, karsinom i endometrium, karsinom i cervix, karsinom i vagina, karsinom i vulva, Hodgkins sykdom, cancer i spiserør, cancer i tynntarmen, cancer i det endokrine system, cancer i skjoldbrukskjertel, cancer i parathyroid kjertel, cancer i binyrekjertel, sarkom i mykvev, cancer i urinrør, cancer i penis, prostata cancer, kronisk eller akutt leukemi, lymfotisk lymfom, blærecancer, cancer i nyre eller urinleder, renalcelle cancer, karsinom i renal pelvis, neoplasmer i sentralnervesystemet (CNS), primær CNS lymfom, spinalaksetumor, hjernestammegliom, hypofyse adenom, eller en kombinasjon av en eller flere av de forannevnte cancerformer. I en annen utførelse av nevnte metode er nevnte avvikende cellevekst en benign proliferativ sykdom, inkluderende men ikke begrenset til psoriasis, benign prostatisk hypertrofi eller restinose.

Termen "inert oppløsningsmiddel" refererer til ethvert oppløsningsmiddel eller væskeformig komponent av en oppslamming som ikke kjemisk reagerer med andre komponenter i en løsning eller oppslamming. Inerte oppløsningsmidler inkluderer, for eksempel ethvert aprotisk oppløsningsmiddel så som aromatisk oppløsningsmidler, etylacetat, aceton, metyl tertbutyleter, dioksan, tetrahydrofuran (THF) og lignende. Protiske oppløsningsmidler inkluderer, for eksempel metanol, etanol, propanol-isomerer, butanolisomerer og lignende.

Termen "mediert av poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) aktivitet" refererer til biologiske eller molekylære prosesser som er regulert, modulert eller inhibert av PARP-aktivitet. For visse applikasjoner er inhibering av PARP-aktiviteten assosiert med cancer foretrukket. Den foreliggende oppfinnelse inkluderer framgangsmåter for å modulere eller inhibere PARP-aktivitet, for eksempel i pattedyr, ved å administrere polymorfe former av fosfatsaltet av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (forbindelse I), eller en faststofform som omfatter to eller flere polymorfe former av forbindelse I. Aktiviteten eller effektiviteten av polymorfer av forbindelse I, eller en faststofform som omfatter to eller flere polymorfer av forbindelse I kan måles som beskrevet, for eksempel i U.S. patent 6,495,541 og U.S. provisorisk patentsøknad nr. 60/612,458.

Termen " minimal mengde" refererer til den minste mengde av oppløsningsmiddel som er nødvendig for fullstendig å oppløse en substans ved en gitt temperatur.

Som anvendt heri, termen "polymorf" refererer til forskjellige krystallinske former av den samme forbindelse og andre faststofftilstands-molekylære former inkluderende pseudo-polymorfer, så som hydrater (for eksempel bundet vann som foreligger i den krystallinske struktur) og solvater (for eksempel bundne solventer av andre enn vann) av den samme forbindelse. Forskjellige krystallinske polymorfer har forskjellige krystallstrukturer på grunn av en forskjellig pakking av molekylene i gitterstrukturen. Dette resulterer i en forskjellig krystallsymmetri og/eller enhetscelleparametere som direkte påvirker dets fysikalske egenskaper så som røntgendiffraksjons-karakteristika av krystaller eller pulver. En forskjellig polymorf, for eksempel, vil generelt diffraktere ved et forskjellig sett av vinkler, og vil gi forskjellige verdier for intensitetene. Derfor kan røntgenpulverdiffraksjon anvendes for å identifisere forskjellige polymorfer, eller en faststofform som omfatter mer enn én polymorf, på en reproduserbar og pålitelig måte (S. Byrn et al, Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations, Pharmaceutical research, Vol. 12, No. 7, p. 945-954, 1995; J. K. Haleblian and W. McCrone, Pharmacetical Applications of Polymorphism, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 58, No. 8, p. 911-929, 1969). Krystallinske polymorfe former er av interesse for den farmasøytiske industri og spesielt for de som er involvert i utvikling av egnete doseringsformer. Dersom den polymorfe form ikke er konstant under klinisk eller stabilitetsforsøk, kan den eksakte doseringsform som anvendes eller studeres ikke sammenliknes fra ett parti til ett annet. Det er også ønskelig å ha prosesser for å produsere forbindelser med den selekterte polymorfe form i høy renhet idet forbindelsen anvendes i kliniske studier eller kommersielle produkter siden urenheter som foreligger kan produsere uønskede toksikologiske effekter. Visse polymorfe former kan oppvise forbedret termodynamisk stabilitet eller kan være enklere å framstille i høy renhet i store mengder, og er således mer egnet for inkludering i farmasøytiske formuleringer. Visse polymorfer kan oppvise andre fordelaktige fysikalske egenskaper så som mangel på hygroskopiske tendenser, forbedret løselighet, og forbedrete opp-løsningshastigheter på grunn av forskjellige gitterenergier.

Termen "topp-intensiteter" refererer til relative signalintensiteter innen et gitt røntgen diffraksjonsmønster. Faktorer som kan påvirke de relative topp-intensiteter er tykkelsen på prøven og foretrukket orientering (det vil si de krystallinske partikler er ikke fordelt vilkårlig).

Termen "topp-posisjoner" som anvendt heri refererer til røntgen refleksjons-posisjoner som målt og observert i røntgenpulver diffraksjons- eksperimenter. Topp-posisjoner er direkte relatert til dimensjonene av enhetscellen. Toppene, identifisert med deres respektive topposisjoner, har blitt ekstrahert fra diffraksjonsmønstrene for de forskjellige polymorfe former I, II, III, IV, V og VI av fosfatsaltet av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (forbindelse I).

Termen "PEG" refererer til poly(etylenglykol). PEG er kommersielt tilgjengelig og har forskjellige områder av polymerkjedelengder og således viskositeten PEG 400 er løselig i alkoholer, aceton, benzen, kloroform, eddiksyre, CCUog vann.

Termen "farmasøytisk akseptabel, bærer, fortynningsmiddel eller vehikkel" refererer til et materiale (eller materialer) som kan inkluderes med et bestemt farmasøytisk middel for å danne et farmasøytisk materiale, og kan være en faststofform eller i væskeform. Representative faststoffbærere er laktose, sukrose, talk, gelatin, agar, pektin, akasia, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Representative væskebærere er sirup, peanøttolje, olivenolje, vann og lignende. Tilsvarende, bæreren eller fortynningsmiddelet kan inkludere tidsforsinkelses- eller tidsfrigivelsesmaterialer kjent innen fagfeltet, så som glyserol monostearat eller glyserol distearat alene eller med en voks, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metylmetakrylat og lignende.

Termen "farmasøytisk materiale" refererer til en blanding av én eller flere av forbindelsene eller polymorfene beskrevet heri, eller fysiologisk/farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav, med andre kjemiske komponenter, så som fysiologisk/farmasøytisk akseptable bærere og eksipienter. Formålet med et farmasøytisk materiale er å fremme administrering av en forbindelse til en organisme.

Termen "rekrystallisere" refererer til prosessen med fullstendig å oppløse et faststoff

i et første oppløsningsmiddel med oppvarming dersom nødvendig, og deretter indusere presipitering, vanligvis med avkjøling av løsningen, eller ved tilsetting av et andre oppløsningsmiddel hvori faststoffet er svakt løselig.

Termen "relativ fuktighet" refererer til forholdet av mengde vanndamp i luft ved en gitt temperatur i forhold til maksimumsmengde vanndamp som kan holdes ved denne temperatur og trykk, uttrykt som en prosentandel.

Termen "relativ intensitet" refererer til en intensitetsverdi avledet fra et røntgen-diffraksjonsmønster fra en prøve. Den fullstendige ordinatområdeskala for et diffraksjonsmønster er tilordnet en verdi på 100. En topp som har intensitet i området mellom ca. 50% til ca. 100% på denne skalaintensitet benevnes som svært sterkt (vs); en topp som haren intensitet i området mellom ca. 50% til ca. 25% benevnes som sterk (s). Ytterligere svake topper som foreligger i typiske diffraksjonsmønstre er også karakteristiske for en gitt polymorf.

Termen "oppslamming" refererer til en faststoffsubstans suspendert i et væske-medium, typisk vann eller et organisk oppløsningsmiddel.

Termen "separere fra" refererer til et trinn i en syntese hvor det ønskede middel isoleres fra andre ikke-ønskede midler, inkluderende men ikke begrenset til noen av de følgende trinn: filtrering, vasking med andre oppløsningsmidler eller vann, tørking med varme og/eller under vakuum.

Termen "i hovedsak ren" med referanse til bestemte polymorfe former av fosfatsaltet 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (forbindelse I) angir at den polymorfe form inkluderer mindre enn 10%, fortrinnsvis mindre enn 5%, og fortrinnsvis mindre enn 3%, fortrinnsvis mindre enn 1%, basert på vekt, av urenheter, inkluderende andre polymorfe former av forbindelse I. Slik renhet kan bestemmes for eksempel ved røntgenpulver diffraksjon.

En "effektiv mengde" er tiltenkt å angi mengden av et middel som signifikant inhiberer proliferasjon og/eller hindrer dedifferensiering av en eukaryotisk celle, for eksempel en mammalsk, insekt, plante eller fungal celle, og er effektiv for den indikerte anvendelse, for eksempel spesifikt terapeutisk behandling.

Termen "terapeutisk effektive mengde" refererer til mengden av forbindelsen eller polymorfen som administreres som vil lindre i en viss grad en eller flere av symptomene av forstyrrelsen som skal behandles. I forbindelse med behandling av cancer refererer en terapeutisk effektiv mengde til mengden som har minst én av følgende effekter: 1) Reduserer størrelsen på tumoren; 2) Inhiberer (dvs., forsinker i noen grad, fortrinnsvis stopper) tumormetastase; 3) Inhiberer i noen grad (dvs., reduserer i noen grad, fortrinnsvis stopper) tumorvekst, og 4) Lindrer i noen grad (eller fortrinnsvis eliminerer) én eller flere symptomer assosiert med cancer.

Termen " 2 theta-verdi" eller " 2 Q" refererer til topposisjon basert på det eksperimentelle oppsett i røntgen diffraksjonseksperimentet og er en vanlig abscisse-enhet i diffraksjonsmønsteret. Det eksperimentelle oppsett krever at dersom en refleksjon er diffraktert idet den innkommende stråle danner en vinkel theta (0) med et visst gitterplan, så registreres den reflekterte stråle ved en vinkel 2 theta (20).

Termene "behandling", "behandling" refererer til en framgangsmåte for å lindre eller oppheve en hyperproliferativ forstyrrelse og/eller dets ledsagende symptomer. Med hensyn til cancer, betyr disse termer enkelt at livsforventningen til et individ som er påvirket av cancer vil øke, eller at én eller flere av symptomene på sykdommen vil reduseres.

Termen "under vakuum" refererer til typiske trykk som oppnås med en laboratorium-olje eller oljefri diafragme vakuumpumpe.

Termen "røntgenpulver diffraksjonsmønster" refererer til det eksperimentelt observerte diffraktogram eller parametere avledet derfra. Røntgenpulver diffraksjonsmønsteret erkarakterisert vedtopposisjon (abscisse) og toppintensitet (ordinat).

Kort beskrivelse av figurene

Fig. 1 er et røntgenpulver diffraksjonsdiagram av polymorf form I (hydrat A) av fosfatsaltet av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (forbindelse I). Fig. 2 er et infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorf form I (hydrat A) av forbindelse I. Fig. 3 er et differensielt scanning kalorimetri (DSC) profil av polymorf form I (hydrat A) av forbindelse I. En typisk profil framviser en endoterm med start ved 202°C med en skanningshastighet på 5°C/minutt. Fig. 4 er et røntgenpulver diffraksjonsdiagram av polymorf form II (vannfri form) av forbindelse I. Fig. 5 er et infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorf form II (vannfri form) av forbindelse I. Fig. 6 er en differensiell scanning kalorimetri (DSC) profil av polymorf form II (vannfri form av forbindelse I). En typisk profil viser en endoterm med start ved 205°C med en skanningshastighet på 5°C/minutt. Fig. 7 er et røntgenpulver diffraksjonsdiagram av polymorf form III (hydrat B) av forbindelse I. Fig. 8 er et infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorf form III (hydrat B) av forbindelsen I. Fig. 9 er et differensielt scanning kalorimetri (DSC) profil av polymorf form III (hydrat B) av forbindelse I. En typisk profil viser en endoterm med start ved 203°C med en skanningshastighet på 5°C/minutt. Fig. 10 er et røntgenpulver diffraksjonsdiagram av polymorf form IV (MeOH-solvat) av forbindelse I. Fig. 11 er et infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorf form IV (MeOH-solvat) av forbindelse I. Fig. 12 er et differensielt scanning kalorimetri (DSC) profil av polymorf form IV (MeOH-solvat) av forbindelse I. En typisk profil oppviser en endoterm med start ved 204°C med en skanningshastighet på 5°C/minutt. Fig. 13 er et røntgenpulver diffraksjonsdiagram av polymorf form V (hydrat C) av forbindelse I. Fig. 14 er en vandig oppslemming Raman-studium av polymorf form V (hydrat C) av forbindelse I. Fig. 15 er en pH-løselighetsprofil av polymorf form II (vannfri form) av forbindelse I. Fig. 16 er et infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorf form V (hydrat C) av forbindelse I. Fig. 17 er et differensielt scanning kalorimetri (DSC) profil av polymorf form V (hydrat C) av forbindelse I.

Fig. 18 er en røntgen diffraksjonsdiagram av polymorf form VI av forbindelse I.

Fig. 19 er et infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorf form VI av forbindelse I.

Fig. 20 er et differensielt scanning kalorimetri (DSC) profil av polymorf form VI av forbindelse I. Fig. 21 er et røntgenpulver diffraksjonsdiagram av en amorf form av forbindelse I.

Fig. 22 er et infrarødt absorpsjonsspektrum av en amorf form av forbindelse I.

Fig. 23 er et Råman spektraldiagram av en amorf form av forbindelse I.

Fig. 24 er et differensielt scanning kalorimetri (DSC) profil av en amorf form av forbindelse I.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Det har overraskende blitt funnet at fosfatsaltet av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]-fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (forbindelse I) kan eksistere i mer enn én polymorf krystallinsk form. Disse former har blitt anvendt i et formulert produkt for behandling av mammalske sykdomstilstander mediert av poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) aktivitet, inkluderende cancer. Hver form kan ha én eller flere fordeler over de andre med hensyn til biotilgjengelighet, stabilitet, eller framstilling. Krystallinske polymorfe former av forbindelse I har blitt oppdaget som sannsynligvis er mer egnet for bulk-fremstilling og håndtering enn andre polymorfe former. En amorf form av forbindelse I eksisterer også. Framgangsmåter for å produsere disse polymorfe former og amorfe former i høy renhet er beskrevet heri. Også tilveiebrakt er prosesser for framstilling av hver polymorf og amorfe form av forbindelse I, i hovedsak fri for de andre polymorfe former av forbindelse I. Videre, oppfinnelsen tilveiebringer farmasøytiske formuleringer omfattende forbindelse I i forskjellige polymorfe former som diskutert over, og framgangsmåter for å behandle en mammalsk sykdomstilstand mediert av poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) aktivitet ved å administreres slike farmasøytiske formuleringer.

I. Polymorfe former av fosfatsaltet av 8- Fluor- 2-{ 4-[( metvlamino) metvl1fenyl}- 1, 3, 4, 5-tetrahydro- 6H- azepinor5, 4, 3- cdlindol- 6- on ( forbindelse I)

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer flere polymorfe krystallinske former av forbindelse I. Hver krystallinske form av forbindelse I kan karakteriseres av én eller flere av følgende: Røntgenpulver diffraksjonsmønster (dvs. røntgen diffraksjonstopper ved forskjellige diffraksjonsvinkler (2 0)); smeltepunktstart (oppstart av dehydrering for hydrerte former) som illustrert med endotermer i et differensielt scanning kalorimetri (DSC) termogram; FT-IR spektraldiagrammønster; Råman spektraldiagrammønster; vandig løselighet; lysstabilitet under International Conference on Harmonization (ICH) høyintensitetslysbetingelser; og fysisk og kjemisk lagringsstabilitet. For eksempel, prøver av polymorfe former I, II, III, IV, V og VI av forbindelse I ble hverkarakterisertav posisjonene og relative intensiteter av referanseforbindelsetoppene i deres røntgenpulver diffraksjonsmønstre. Røntgenpulver diffraksjonsparametere avviker for hver av de polymorfe former I, II, III, V og VI av forbindelse I. Disse polymorfe former av forbindelse I kan derfor skilles ved anvendelse av røntgenpulver diffraksjon.

Røntgenpulver diffraksjonsmønster for hver polymorfe form ifølge oppfinnelsen ble målt på et Shimadzu XRD-6000 eller Bruker Discover D8 røngtendiffraktometer utstyrt med en Cu røntgenkilde opererende ved 40 kV og 30 mA eller 40 kV og 40 mA, respektivt. For Shimadzu XRD-6000 røntgen diffraktometeret ble prøvene plassert i en prøveholder og deretter pakket og glattet med et glasspreparatglass. Under analyser ble prøvene rotert ved 60 rpm og analysert fra vinkler av 4 til 40 grader (0 -20) med 5 grader per minutt med en 0,04 gradetrinn eller med 2 grader per minutt med et 0,02 gradetrinn. Dersom begrenset materiale var tilgjengelig ble prøvene plassert på en silikonplate (null bakgrunn) og analysert uten rotasjon. Røntgen diffraksjonstoppene,karakterisertmed topposisjoner og intensitetstil-ordninger, har blitt ekstrahert fra røntgenpulver diffraktogrammet for hver av de polymorfe former av forbindelse I. For (Bruker Discover D8, ble prøvene plassert på et glasspreparat og glattet med et veiepapir. Prøvene ble analysert fra vinkler av 4 til 40° (0 -20). En fagkyndig vil innse at topposisjonene (20) vil vise noe inter-apparatur-variabilitet, typisk så mye som 0,1°. Således, der hvor polymorfe former er beskrevet med karakteristiske røntgenpulver diffraksjonstopper, skal topposisjonene (20) forstås å omfatte slik variabilitet. Tilsvarende, hvor faststofformene ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet å ha røntgenpulver diffraksjonsmønster i hovedsak som vist i en gitt figur, skal termen "i hovedsak som i" omfatte slike inter-apparat-variabilitet i diffraksjonstopposisjoner. Videre, fagkyndige innen feltet vil innse at relative toppintensiteter vil vise interapparatvariabilitet og likeledes variabilitet på grunn av grad av krystalli nitet, foretrukket orientering, preparert prøveoverflate, og andre faktorer kjent for fagkyndige innen feltet, og skal oppfattes som kvalitative mål.

Forskjellige polymorfe former av forbindelse I ble også skilt ved anvendelse av differensiell scanning kalorimetri (DSC). DSC måler forskjellen i varmeenergiopptak mellom en prøveløsning og en egnet referanseoppløsning med økning i temperatur. DSC-termogrammet erkarakterisertav endotermer (indikerer energiopptak) og også av eksotermer (indikerer energifrigivelse), typisk idet prøven oppvarmes.

DSC (differensiell scanning kalorimetri) termografer ble opptatt ved anvendelse av et TA instrument DSC Q1000 og Mettler Toledo DSC821e instrument med en scan ningshastighet på 5°C/min over et temperaturområde på 25-250°C. For DSC-analyse ble prøvene veid i aluminiumhermetiske panner som ble forseglet og plombert med en enkelt åpning. Avhengig av flere faktorer, endotermene som oppvises av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan variere med ca. 0,01-5°C for krystallpolymorf smelting over eller under endotermene avbindet i de medfølgende figurer. Faktorer som er ansvarlig for slik varians inkluderer oppvarmingshastigheten (dvs. scannings-hastigheten) hvorved DSC-analysen utføres, måten DSC-starttemperaturen defineres og bestemmes, kalibreringsstandarden som anvendes, instrument-kalibrering, den relative fuktighet og den kjemiske renhet av prøven. For en gitt prøve kan de observerte endotermer også avvike fra instrument til instrument, imidlertid vil det generelt være innen områdene definert heri gitt at instrumentene er kalibrert tilsvarende.

Råman scattering spektra ble oppnådd ved anvendelse av Dispersive Råman Spectrometer fra Kaiser Optical Instruments, Råman RXN1. Den eksiterte lyskilde var en 785-nm ekstern kavitetsstabilisert diodelaser. Detektoren var en ladnings-koblet anordning (CCD). Oppløsningen var 4 cm"<1>.

Det infrarøde spektra ble opptatt på en Bruker Vector33 FT-IR spektrofotometer. Prøver av medikamentsubstans ble målt med kaliumbromid og presset til en pellet. Pelleten ble scannet fra 4000 cm"<1>til 400 cm"<1>. Hovedtopper ble markert mellom 3400"<1>til 500 cm"<1>.

Forskjellige polymorfe former av forbindelse I kan også skilles ved forskjellige stabiliteter og forskjellige løseligheter.

I én utførelse er de polymorfe former ifølge den foreliggende oppfinnelse i hovedsak ren, noe som betyr at hver polymorfe form av forbindelse I inkluderer mindre enn 10%, for eksempel mindre enn 5%, eller for eksempel mindre enn 3%, eller også ytterligere for eksempel mindre enn 1% basert på vekt av urenhetene, inkluderende andre polymorfe former av forbindelse I.

Faststofformene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også omfatte mer enn én polymorfform. En fagkyndig innen fagfeltet vil anerkjenne at krystallinske former av en gitt forbindelse kan eksistere i hovedsak rene former av en enkelt polymorf, og kan også eksistere i en krystallinsk form som omfatter to eller flere forskjellige polymorfer. Der hvor en faststofform omfatter to eller flere polymorfer vil røntgen diffraksjonsmønsteret ha toppkarakteristika hvor hver av de individuelle polymorfer ifølge oppfinnelse. Foreksempel, en faststofform som omfatter to polymorfer, vil ha et røntgenpulver diffraksjonsmønster som er en konvulsjon av de to røntgen-diffraksjonsmønster som korresponderer til de i hovedsak rene polymorfe former. I én utførelse, for eksempel, inneholder en faststofform ifølge foreliggende oppfinnelse en første og andre polymorfe form som inneholder minst 10% av den første polymorf. I en ytterligere utførelse inneholder faststofformen minst 20% av den første polymorf. Enda ytterligere utførelse inneholde minst 30%, minst 40%, eller minst 50% av den første polymorf. En fagkyndig innen feltet vil anerkjenne at mange slike kombinasjoner av flere individuelle polymorfer i varierende mengder er mulig.

I den påfølgende beskrivelse er røntgendiffraksjon og infrarøde absorpsjonsdata gitt forskjellige polymorfer. Selv om de målte diffraksjonsvinkler er rapportert med to desimalplasser, skal det anerkjennes at nøyaktigheten av diffraksjonsvinklene er + 0,1°, som beskrevet over.

A. Polymorfform IV ( metanolsolvat; referanseforbindelse)

Polymorf form IV av forbindelse I kan framstilles ved fosforylering av forbindelsen 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on representert med formel 1 i metanol.

Polymorfform IV av forbindelse I er fysikalsk og kjemisk stabil ved 40°C under 75% relativ fuktighet i minst 3 måneder.

Polymorfform IV av forbindelse I haren vandig løselighet på 4,5 mg/ml ved pH 5,4.

Røntgenpulver diffraksjonsmønster av form IV ble målt som beskrevet heri, med topper funnet ved de følgende tilnærmete diffraksjonsvinkler (20): 8,20, 13,52, 14,88, 16,48, 18,08, 19,14, 20,26, 21,06, 22,08, 23,00, 24,80, 25,54, 26,42, 27,14, 28,36, 29,02, 29,92, 30,58, 32,48, 33,42, 34,8, 35,32, 36,22, 36,78, 37,44, 39,08. Figur 10 tilveiebringer røntgenpulver diffraksjonsmønster for form IV.

Det infrarøde absorpsjonsspektrum av form IV ble målt som beskrevet heri, med bånd funnet ved de følgende tilnærmete posisjoner (cm"<1>): 536,57, 600,07, 634,53, 657,47, 792,30, 840,23, 859,36, 873,69, 896,83, 951,68, 1021,79, 1092,70, 1135,05, 1215,91,1259,88, 1320,12, 1352,07, 1366,62, 1418,17, 1449,57, 1468,60, 1508,23, 1578,49, 1613,42, 2366,47, 2741,05, 3020,46, 3316,12. Figur 11 tilveiebringer et infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorf form IV.

DSC-termogram for form IV, vist i fig. 12, indikerer en endoterm ved start ved 204,0°C, ved en skanningshastighet på 5°C/minutt.

B. Polymorf form I ( hydrat A)

Polymorfform I av forbindelse I er et hydrat. Polymorfform I av forbindelse I kan produseres ved å behandle polymorfform IV (MEOH-solvat) med vann.

Polymorfform I av forbindelse I er kjemisk stabil ved 40°C under 75% relativ fuktighet i minst 3 måneder, men den vil omdannes til form III (hydrat B) etter en uke med denne betingelse. Form I er fysikalsk stabil ved omgivelsesbetingelser i minst 3 måneder.

Polymorfform av I av forbindelse I har en vandig løselighet på 2,8 mg/ml ved pH 5,4.

Røntgenpulver diffraksjonsmønster av form I ble målt som beskrevet heri, med topper funnet ved de følgende tilnærmete diffraksjonsvinkler (20): 10,56, 10,88, 11,14, 11,54, 13,46, 13,90, 14,30, 15,20, 16,34, 17,12, 18,02, 19,30, 20,02, 20,72, 21,22, 21,76, 22,50, 22,94, 23,70, 24,00, 24,32, 25,02, 25,54, 26,22, 26,60, 27,20, 27,76, 29,02, 29,38, 29,74, 31,26, 31,76, 32,12, 33,52, 35,78. Figur 1 tilveiebringer et røntgenpulver diffraksjonsmønster for form I.

Infrarødt absorpsjonsspektrum av form I ble målt som beskrevet heri, med bånd funnet ved de følgende tilnærmete posisjoner (cm"<1>):): 520,70, 605,60, 669,72, 705,80, 785,46, 840,18, 870,55, 895,86, 958,01, 1017,72, 1066,76, 1131,33, 1220,68, 1257,70, 1321,43, 1346,32, 1366,48, 1421,79, 1452,75, 1476,19, 1509,10, 1578,58, 1609,21. Figur 2 tilveiebringer infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorf form I.

DSC-termogram for form I, vist i figur 3, indikerer en endoterm start ved 202°C med en skanningshastighet på 5°C/minutt.

C. Polymorfform II ( vannfri form)

Polymorfform II av forbindelse I er en vannfri form. Form II kan produseres ved dehydrering av form I.

Polymorfform II av forbindelse I er fysikalsk stabil ved omgivelsesbetingelser i minst 3 måneder. Form II kan omdannes til form III (hydrat B) ved 40°C under 75% relativ fuktighet etter 1 uke, eller ved 25°C under 90% relativ fuktighet natten over.

Polymorfform II av forbindelse I har en vandig løselighet på 3,0 mg/ml ved pH 5,4. pH-løselighetsstudium av form II ble utført i et pH-område av 3,0 til 8,0. Buffer-systemene som ble benyttet i dette forsøk er 50 mM ammoniumfosfat for pH 3,0 og 4,0, og 50 mM natriumfosfatbuffer for pH 5,0 til 8,0. Løselighetsresultatene er vist i tabell 1 og figur 15. Det framgår at løseligheten av form II avtar ved økning av pH fra 3,0 til 8,0. På grunn av at form II er et fosfatsalt og at fosfatbuffer ble anvendt i pH-løselighetsstudiet, er løseligheten som bestemmes i disse buffersystemer lavere enn løseligheten i vann på grunn av felles ioneeffekt.

Røntgenpulver diffraksjonsmønster av form II ble målt som beskrevet heri, med topper funnet ved de følgende tilnærmete diffraksjonsvinkler (20): 7,02, 11,22, 12,12, 14,00, 14,44, 15,36, 18,12, 20,12, 20,92, 22,52, 23,12, 25,28, 26,96, 28,00, 30,02, 31,40, 32,04, 33,72, 34,62, 36,66, 37,26, 39,04. Figur 4 tilveiebringer et røntgen-pulver diffraksjonsmønster for form II.

Infrarødt absorpsjonsspektrum av form II ble målt som beskrevet heri, med bånd funnet ved følgende tilnærmete posisjoner (cm"<1>): 514,55, 552,15, 595,96, 662,04, 683,16, 784,79, 842,83, 878,85, 958,55, 1017,68, 1057,72, 1129,87, 1259,81, 1320,16, 1342,76, 1367,10, 1455,18, 1508,93, 1578,68, 1610,29, 2345,53, 2375,37, 2756,52, 3015,19, 3277,71. Figur 5 tilveiebringer et infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorfform II.

DSC-termogram av form II, vist i figur 6, indikerer en endoterm start ved 205°C ved en scanningshastighet på 5°C/minutt.

D. Polymorfform III ( hydrat B)

Polymorfform III av forbindelse I er et hydrat. Polymorfform III av forbindelse I kan produseres ved hydratisering av form I eller form II.

Polymorfform III av forbindelse I er fysikalsk og kjemisk stabil ved 40°C under 75% av relativ fuktighet i minst 3 måneder.

Polymorfform III av forbindelse I haren vandig løselighet på 2,7 mg/ml ved pH 5,4.

Røntgenpulver diffraksjonsmønster av form III ble målt som beskrevet heri, med topper funnet ved de følgende tilnærmete diffraksjonsvinkler (20): 10,66, 10,96, 11,62, 13,54, 15,28, 16,42, 19,36, 20,80, 21,30, 21,86, 22,56, 23,28, 23,78, 24,06, 24,42, 25,12, 26,30, 26,62, 27,32, 27,84, 28,32, 29,10, 29,50, 29,80, 30,24, 31,84, 32,20, 32,58, 35,86. Figur 7 tilveiebringer et røntgenpulver diffraksjonsmønster for form III.

Infrarødt absorpsjonsspektrum av form III ble målt som beskrevet heri, med bånd funnet ved de følgende tilnærmete posisjoner (cm"<1>): 521,02, 545,63, 599,97,

672,96, 704,78, 786,38, 811,92, 839,21, 870,68, 897,67, 956,56, 1017,24, 1076,05, 1131,23, 1222,77, 1256,88, 1325,51, 1346,28, 1365,33, 1421,86, 1451,44, 1478,91, 1509,39, 1578,35, 1607,08, 2300,20, 2346,17, 2502,23, 2828,24, 3011,62, 3299,59, 3536,14. Figur 8 tilveiebringer et infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorfform III.

DSC-termogram for form III, vist i figur 9, indikerer en endoterm start ved 203°C med en scanningshastighet på 5°C/minutt.

E. Polymorf form V ( hydrat C)

Polymorfform V av forbindelse I ble dannet under stabilitetsstudier av form II idet den var lagret ved 40°C under 75% relativ fuktighet i 6 måneder. Polymorfform V av forbindelse I er fysikalsk og kjemisk stabil ved romtemperatur i minst 3 måneder.

Polymorf form V av forbindelse I har en vandig løselighet av 3,0 mg/ml ved pH 5,4.

Røntgenpulver diffraksjonsmønster av form V ble målt som beskrevet heri, med topper funnet ved de følgende tilnærmete diffraksjonsvinkler (20): 8,64, 9,05, 10,26, 10,56, 10,84, 13,88,14,85, 15,24, 16,24, 16,59, 17,07, 18,26, 18,56, 19,26, 19,56, 20,31, 21,16, 21,61, 22,38, 22,96, 23,40, 24,04, 24,34, 24,92, 25,46, 25,78, 26,22, 26,59, 27,10, 27,60, 27,88, 28,24, 29,03, 30,08, 30,44, 31,54, 32,08, 32,52, 36,45, 36,90, 37,14, 37,58, 37,74, 38,30, 39,00. Figur 13 tilveiebringer et røntgenpulver diffraksjonsmønster av form V.

Infrarødt absorpsjonsspektrum av form V ble målt som beskrevet heri, med bånd funnet ved de følgende tilnærmete posisjoner (cm"<1>): 955,28, 1019,70, 1045,84, 1067,25, 1092,06, 1104,99, 1133,50, 1260,13, 1320,27, 1366,85, 1418,85, 1450,75, 1470,01, 1579,05, 1613,39, 1632,61, 2761,48, 3024,44, 3278,09, 3312,93. Figur 16 tilveiebringer et infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorfform V.

DSC-termogram for form V, vist i figur 17, har en endoterm ved 199,40°C, med to desolvasjonstopper ved 57,29°C og 110,73°C, respektivt.

F. Polymorfform VI

Polymorfform VI av forbindelse I kan framstilles ved å ta en vandig oppslamming av form II og oppvarmes ved 100°C natten over. Som vist i fig. 14, omdanningen starter ved 80°C og var fullstendig etter et opphold natten over ved 100°C.

Røntgenpulver diffraksjonsmønster av form VI ble målt som beskrevet heri, med topper funnet ved de følgende tilnærmete diffraksjonsvinkler (2 0): 8,44, 8,71, 14,78, 15,10, 15,73, 16,06, 16,24, 16,9, 17,2, 19,99, 22,32, 22,60, 22,94, 23,49, 23,84, 24,55, 25,30, 25,48, 27,74, 26,02, 27,47, 27,84, 28,10, 28,40, 34,02, 35,12, 35,54, 35,88. Figur 18 tilveiebringer et røntgenpulver diffraksjonsdiagram av polymorfform

VI.

Infrarødt absorpsjonsspektrum av form VI ble målt som beskrevet heri, med bånd funnet ved følgende tilnærmete posisjoner (cm"<1>): 535,82, 786,11, 841,00, 954,18, 1020,17, 1133,96, 1216,98, 1260,79, 1320,11, 1367,35, 1418,66, 1450,88, 1470,60, 1508,44, 1579,24, 1613,51, 2410,94, 2760,82, 3025,77, 3277,18. Figur 19 tilveiebringer et infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorfform VI.

DSC-termogram for form VI, vist i figur 20, har en endoterm ved 219,68°C, med to desolvasjonstopper ved 88,42°C og 112°C, respektivt.

G. Amorf form ( referanseforbindelse)

Den amorfe form kan framstilles ved lyofilisering av vandig løsning av forbindelse I.

Røntgenpulver diffraksjonsmønster av den amorfe form erkarakterisertav en typisk amorf bred hump-liknende topp fra 4 til 40°, uten noen skarpe topper som er karakteristisk for krystallinske former. Figur 21 tilveiebringer et røntgenpulver diffraksjonsmønster for den amorfe form.

Infrarødt absorpsjonsspektrum av amorf form, vist i figur 22, ble målt som beskrevet heri, med bånd funnet ved følgende tilnærmete posisjoner (cm"<1>): 433, 505, 518, 596, 609, 664, 674, 705, 746, 785, 856, 896, 937, 955, 1020, 1066, 1106, 1132, 1217, 1260, 1319, 1349, 1367, 1419, 1452, 1472, 1508, 1579, 2300, 2349, 2407, 2830, 3031, 3256.

Råman spektralt diagram for den amorfe form, vist i figur 23, inkluderer Råman Shift topper (cm"<1>) ved tilnærmet 1068, 1323, 1350, 1371, 1453, 1556, 1581, 1616.

DSC-termogram av den amorfe form, vist i figur 24, fremgår uten noen isolerte topper.

II. Farmasøytiske materialer ifølge oppfinnelsen

De aktive midler (dvs. polymorfene, eller faststofformene omfattende to eller flere slike polymorfe eller amorfe former, av forbindelse I beskrevet heri) ifølge oppfinnelsen kan formuleres til farmasøytiske materialer egnet for mammalsk medisinsk anvendelse. Enhver egnet administrasjonsrute kan benyttes for å tilveiebringe en pasient med en effektiv dosering av enhver av de polymorfe former I, II, III, V og VI. For eksempel, peroral eller parenterale formuleringer og lignende kan benyttes. Doseringsformer inkluderer kapsler, tabletter, dispersjoner, suspensjoner og lignende, for eksempel enterisk belagte kapsler og/eller tabletter, kapsler og /eller tabletter inneholdende enterisk belagte pelleter av forbindelse I. I alle doserings-formene kan polymorfe former I, II, III, V, og VI, samblandes med andre egnete bestanddeler. Materialene kan hensiktsmessig presenteres i enhet doseringsform, og framstilles med enhver framgangsmåte kjent innen det farmasøytiske fagfelt. Farmasøytiske materialer ifølge oppfinnelsen omfatter en terapeutisk effektiv mengde av det aktive middel og én eller flere inerte, farmasøytisk akseptable bærere, og valgfritt enhver annen terapeutisk ingrediens, stabiliserende middel, eller lignende. Bærer(en) må være farmasøytisk akseptabel i den form at det er kompatibelt med de andre ingrediensene i formuleringen og ikke unødvendig skadelig for mottakeren derav. Materialene kan ytterligere inkludere fortynnings-midler, buffere, bindemidler, desintegrerende midler, tykningsmidler, smøremidler, konserveringsmidler (inkluderende antioksidanter), smaksmidler, smaksmaskerende midler, uorganiske salter (for eksempel natriumklorid), antimikrobielle midler (for eksempel benzalkoniumklorid), søtningsmidler, antistatiske midler, surfaktanter (for eksempel polysorbater så som "TWEEN 20" og "TWEEN 80", og pluroniske midler så som F68 og F88, tilgjengelig fra BASF), sorbitanestere, lipider (for eksempel fosfolipider så som lecitin og andre fosfatidylkoliner, fosfatidyletanomlaminer, fettsyrer og fettestere, stereoider (for eksempel kolesterol), og kelaterende midler (for eksempel EDTA, zink og andre slike egnete kationer). Andre farmasøytiske eksipienter og/eller tilsettingsstoffer egnet for anvendelse i materialene i samsvar med oppfinnelsen er angitt i "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams, (1995), og i "Physician's Desk Reference", 52<nd>ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998), og i "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Third Ed., Ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000. De aktive midler ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres i materialer inkluderende de som er egnet for oral, rektal, topikal, nasal, oftalmisk, eller parenteral (inkluderende intraperitoneal, intravenøs, subkutanøs eller intramuskulær injeksjon) administrering.

Mengden av det aktive middel i formuleringen vil variere avhengig av en rekke faktorer, inkluderende doseringsform, tilstanden som skal behandles, målpasient populasjonen, og andre vurderinger, og vil generelt enkelt kunne bestemmes av en fagkyndig innen feltet. En terapeutisk effektiv mengde vil være mengder som er nødvendige for å modulere, regulere eller inhibere et PARP-enzym. I praksis vil dette variere avhengig av det bestemte aktive middel, alvorligheten av tilstanden som skal behandles, pasientpopulasjonen, stabiliteten av formuleringen og lignende. Materialene vil generelt inneholde et sted fra ca. 0,001 vekt% til ca. 99 vekt% aktivt middel, fortrinnsvis fra ca. 0,01 til ca. 5 vekt% aktivt middel, og mer fortrinnsvis fra ca. 0,01 til 2 vekt% aktivt middel, og vil også avhenge av de relative mengder av eksipienter/tilsettingsstoffer som er inneholdt i materialet.

Et farmasøytisk materiale ifølge oppfinnelsen administreres i konvensjonell doseringsform framstilt ved å kombinere en terapeutisk effektiv mengde av et aktivt middel som en aktiv ingrediens med én eller flere egnete farmasøytiske bærere i samsvar med konvensjonelle prosedyrer. Disse prosedyrer kan involvere blanding, granulering og komprimering eller oppløsning av ingrediensene som hensiktsmessig til det ønskete preparat.

De farmasøytiske bærere(e) som benyttes kan være enten i faststofform eller væskeformige. Representative faststoffbærere inkluderer sukker (for eksempel laktose, sukrose, mannitol eller sorbitol), talk, gelatin, agar, pektin, akasia, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Representative væskebærere inkluderer sirup, peanøttolje, olivenolje, vann og lignende. Tilsvarende, bæreren(e) kan inkludere tidsforsinkelse eller tidsfrigivelsesmaterialer kjent innen fagfeltet, så som glyserol monostearat eller glyserol distearat alene eller med en voks, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metylmetakrylat og lignende.

En rekke farmasøytiske former kan benyttes. Således, dersom en faststoffbærer anvendes, kan preparatet tabletteres, plassers i en hard gelatinkapsel i pulver eller pelletform, eller i form av en pastill eller sugetablet. Mengden av faststoffbærer kan variere, men vil generelt være fra ca. 25 mg til ca. 1 g. Dersom en væskebærer anvendes, kan preparatet være i form av sirup, emulsjon, myk gelatinkapsel, steril injiserbar løsning eller suspensjon i en ampulle eller vial eller ikke-vandig væske-suspensjon.

For å oppnå en stabil vannløselig doseringsform kan forbindelse I oppløses i en vandig løsning av en organisk eller uorganisk syre, så som 0,3 M løsning av sukkinisk syre eller sitronsyre. Dersom en løselig saltform ikke er tilgjengelig kan det aktive middel oppløses i et egnet co-oppløsningsmiddel eller kombinasjoner av co-oppløsningsmidler. Eksempler på egnete co-oppløsningsmidler inkluderer, men er ikke til begrenset til, alkohol, propylenglykol, polyetylenglykol 300, polysorbat 80, glyserin og lignende i konsentrasjoner i området fra 0-60% av det totale volum. Materialet kan også være i form av en løsning av forbindelse I i en egnet vandig vehikkel så som vann eller isotoniske saltløsning eller dekstroseløsning.

Det skal forstås at de aktuelle doseringer av de aktive midler anvendt i materialene ifølge oppfinnelsen vil variere i samsvar med den bestemte krystallinske form som anvendes, det bestemte materiale som formuleres, administrasjonsmodus og det bestemte sted, vert og sykdom som skal behandles. Fagkyndige innen feltet vil anvende konvensjonelle doseringsbestemmende tester i lys av de eksperimentelle data for et middel for å sikre optimale doseringer fra et gitt sett av betingelser. For oral administrering kan en representativ daglig dosering generelt være fra ca. 0,001 til ca. 1000 mg/kg kroppsvekt, mer fortrinnsvis fra ca. 0,001 til ca. 50 mg/kg kroppsvekt, hvor behandlingen repeteres ved egnete intervaller. Administrering av prodrug er typisk dosert ved vektnivåer som er kjemisk ekvivalent til vektnivåene av den fullstendige aktive form. Ved praktisering av oppfinnelsen vil den mest egnete administrasjonsrute og likeledes størrelsen av den terapeutiske dosering avhenge av naturen og alvorligheten til sykdommen som skal behandles. Dosering, og doseringsfrekvens, kan også variere i samsvar med alder, kroppsvekt, og respons til den individuelle pasient. Generelt, en egnet oral doseringsform kan dekke et doseringsområde fra 5 mg til 250 mg total daglig dosering, administrert i en enkelt dosering eller tilsvarende oppdelte doseringer. Et foretrukket doseringsområde er fra 10 mg til 80 mg. Generelt, en egnet parenteral doseringsform kan dekke et doseringsområde fra 5 mg til 200 mg total daglig dosering, administrert i en enkelt dosering eller tilsvarende oppdelte doser. Et foretrukket doseringsområde er fra 10 mg til 100 mg.

Materialene ifølge oppfinnelsen kan framstilles på måter generelt kjent for framstilling av farmasøytiske materialer, for eksempel ved anvendelse av kommersielle teknikk-ker så som blanding, oppløsning, granulering, framstilling av drasjeer, pulverisering, emulsifisering, innkapsling, inntrapping eller lyofilisering. Farmasøytiske materialer kan formuleres på konvensjonell måte ved anvendelse av én eller flere fysiologiske akseptable bærere, som kan selekteres fra eksipienter og hjelpemidler som fremmer prosessering av de aktive forbindelser til preparater som kan anvendes farma-søytisk.

For oral administrering kan forbindelsene formuleres enkelt ved å kombinere de aktive midler med farmasøytisk akseptable bærere kjent innenfor fagfeltet. Slike bærere muliggjør at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres som tabletter, piller, drasjeer, kapsler, geler, siruper, oppslamminger, suspensjoner og lignende, for oralt inntak av en pasient som skal behandles. Farmasøytiske preparater for oral bruk kan oppnås ved anvendelse av en faststoffeksipient i samblanding med det aktive middel, valgfritt male den resulterende blanding, og prosessere blandingen av granuler etter tilsetting av egnete hjelpemidler, dersom hensiktsmessig, for å oppnå

tabletter eller pastillkjerner. Egnete eksipienter inkluderer: Fyllmidler, så som sukker, inkluderende laktose, sukrose, mannitol eller sorbitol; og cellulosepreparaterfor eksempel maisstivelse, hvetestivelse, risstivelse, potetstivelse, gelatin, gummi, metylcellulose, hydroksypropylmetyl cellulose, natriumkarboksymetyl cellulose eller polyvinylpyrrolidon (PVP). Dersom hensiktsmessig kan desintegrerende midler tilsettes, så som kryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar eller alginisk syre eller salt derav, så som natriumalginat.

Pastillkjerner tilveiebringes med egnet belegging. For dette formål kan konsentrerte sukkerløsninger anvendes, som kan valgfritt inneholde gummi arabikum, polyvinylpyrrolidon, Carbopol gel, polyetylenglykol, og/eller titandioksid, lakkløsninger og egnete organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsblandinger. Fargestoffet eller pigmentet kan tilsettes tablettene eller drasje-beleggingene for identifisering eller for å karakterisere forskjellige kombinasjoner av aktive midler.

Farmasøytiske preparater som kan anvendes oralt inkluderer skyv-ti I passete kapsler framstilt av gelatin, og likeledes myke, forseglete kapsler framstilt av gelatin og et plastiserende middel så som glyserol eller sorbitol. Skyv-tilpass-kapslene kan inneholde de aktive ingredienser i samblanding med fyllmidler så som laktose, bindemidler så som stivelser, og/eller smøremidler så som talk eller magnesiumstearat og valgfritt stabiliserende midler. I mykkapsler kan de aktive midler være oppløst eller suspendert i egnete væsker, så som fettoljer, væskeformig parafin eller væskeformig polyetylenglykoler. I tillegg kan stabiliserende midler tilsettes. Alle formuleringer for oral administrering må være i doseringer egnet for slik administrering. For bukkal administrering kan materialene ha form av tabletter eller pastiller, formulert på konvensjonell måte.

For administrering intranasalt eller ved inhalering kan forbindelsene for anvendelse i samsvar med foreliggende oppfinnelse hensiktsmessig avgis i form av en aerosol-spraypresentasjon fra pressuriserte pakker eller en nebuloser, med anvendelse av et egnet propelleringsmiddel, for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklor-tetrafluoretan, karbondioksid eller andre egnede gasser. I tilfelle av en pressurisert aerosol kan doseringsenheten bestemmes ved å tilveiebringe en ventil for å avgi en utmålt mengde. Kapsler og kassetter av gelatin for anvendelse i en inhalator eller insufflator og lignende kan formuleres inneholdende en pulverblanding av forbindelsen og en egnet pulverbase så som laktose eller stivelse.

De aktive midler kan formuleres for parenteral administrering ved injeksjon, for eksempel ved bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseringsform, for eksempel i ampuller eller i multi-doseringsbeholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Materialene kan ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje eller vandige vehikler, og kan inneholde formuleringsmidler så som suspenderende, stabiliserende og/eller dispergerende midler.

Farmasøytiske formuleringer for parenteral administrering inkluderer suspensjoner av de aktive midler og kan fremstilles som egnete oljeinjeksjonssuspensjoner. Egnete lipofile oppløsningsmidler eller vehikler inkluderer fettoljer så som sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, så som etyloleat eller triglyserider eller liposomer. Vandige injeksjonssuspensjoner kan inneholde substanser som øker viskositeten av suspensjonen, så som natrium karboksymetylcellulose, sorbitol eller dekstran. Valgfritt kan suspensjonen også inneholde egnete stabiliserende midler eller midler som øker løseligheten av de aktive midler for å muliggjøre fremstilling av sterkt konsentrerte løsninger.

For administrering til øyet kan det aktive midlet avgis i en farmasøytisk akseptabel oftalmisk vehikkel slik at forbindelsen opprettholdes i kontakt med den okulere overflate i tilstrekkelig tidsperiode til å muliggjøre at forbindelsen kan penetrere korneal og internale regioner i øyet, inkluderende for eksempel fremre kammer, bakre kammer, vitreøst element, vandig humor, vitreøs humor, hornhinne, iris/øyehår, linser, koroid/retina og selera. Den farmasøytisk akseptable oftalmiske vehikkel kan for eksempel være salve, vegetabilsk olje eller et innkapslet materiale. Et aktivt middel ifølge oppfinnelsen kan også injiseres direkte inn i den vitreøse og vandige humor eller subtenon.

Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulverform for sammensetning med en egnet vehikkel, for eksempel sterilt pyrogenfritt vann, før anvendelse. Forbindelsene kan også formuleres i rektale eller vaginale materialer så som stikkpiller eller retensjonsenenemaer, for eksempel inneholdende konvensjonelle stikkpillebaser så som kakaosmør eller andre glycerider.

I tillegg til formuleringene beskrevet ovenfor kan de polymorfe former også formuleres så depotpreparat. Slike langtidsvirkende formuleringer kan administreres ved implantering (foreksempel subkutanøst eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således, foreksempel, de polymorfe former kan formuleres med egnete polymeriske eller hydrofobiske materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionetbytteresiner, eller som svakt løselige derivater, for eksempel som svakt løselige salter.

I tillegg kan de aktive midler avgis ved anvendelse av systemer for forlenget avgivelse, så som semipermeable matriser av faststoff hydrofobe polymerer

inneholdende det terapeutiske middel. Forskjellige materialer for forlenget avgivelse har blitt etablert og er kjent av fagkyndige innen feltet. Kapsler for forlenget avgivelse kan, avhengig av deres kjemiske natur, frigjøre forbindelsene fra opp til noen få uker og opp til over 100 dager. Avhengig av den kjemiske natur og den biologiske stabilitet til det terapeutiske middel kan ytterligere strategier for proteinstabilisering benyttes.

De farmasøytiske materialer kan også omfatte egnete faststoff- eller gelfasebærere eller eksipienter. Eksempler på slike bærere eller eksipienter inkluderer kalsium-karbonat, kalsiumfosfat, sukkere, stivelser, cellulosederivater, gelatin og polymerer så som polyetylenglykoler.

Ill Fremgangsmåter for å anvende polymorfene ifølge oppfinnelsen

De oppfinneriske polymorfe former av forbindelse I er nyttig for å mediere aktiviteten av poly(ADP-ribose) polymerase (PARP). Nærmere bestemt, de polymorfe formene er nyttige som kjemosensitiserende midler som forbedrer effektiviteten av radioterapi eller cytotoksiske midler hvis mekanisme avhenger av DNA-skade. Slike medikamenter inkluderer, men er ikke begrenset til, temozolomid ((SCHERING), irinotekan (PFIZER), topotekan (GLAXO SMITH KLINE), cisplatin (BRISTOL MEYERS

SQUIBB; AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS;

PHARMACHEMIE), og doksorubicin hydroklorid (AM PHARM PARTNERS;

BEDFORD; GENSIA; SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE; ADRIA; ALZA).

De oppfinneriske polymorfe former av forbindelse I er også nyttige i å forbedre induksjon av uttrykking av Reg-genet i B-celler og HGF-genet, og således fremmer proliferasjon av pankreatiske G-celler i Langerhans-øyene og undertrykker apoptose av cellene. Videre, de oppfinneriske polymorfe former av forbindelse I er nyttige for å fremstille kosmetikk, for eksempel ettersolingskremer.

Terapeutiske effektive mengder av midlene ifølge oppfinnelsen kan administreres, typisk i form av et farmasøytisk materiale, for å behandle sykdommer mediert av modulering eller regulering av PARP. En "effektiv mengde" er tiltenkt å angi den mengde av et middel som, idet det administreres til et pattedyr, inkluderende et menneske, i behov av slik behandling, er tilstrekkelig til å effektuere behandling av en sykdom mediert av aktiviteten av én eller flere PARP-enzym. Således, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen er en mengde som er tilstrekkelig til å modulere, regulere eller inhibere aktiviteten av én eller flere PARP-enzym, slik at sykdomstilstanden som medieres av aktiviteten reduseres eller lindres. Den effektive mengde av en gitt forbindelse vil variere avhengig av faktorer så som sykdomstilstand, og dets alvorlighet og identiteten og tilstand (for eksempel vekt) av pattedyret i behov av behandling, og kan uansett rutinemessig bestemmes av en fagkyndig innen feltet. "Behandling" er tiltenkt å angi minst lindring av en sykdomstilstand i et pattedyr, inkluderende et menneske, som er påvirket, i det minste delvis, av aktiviteten av én eller flere PARP-enzymer, og inkluderer: hindre sykdomstilstand fra å forekomme i et pattedyr, spesielt idet pattedyret finnes å være predisponert til å ha en sykdomstilstand men har ennå ikke diagnostisert til å ha denne; modulere og/eller inhibere sykdomstilstanden; og/eller lindre sykdomstilstanden. Representative sykdomstilstander inkluderer cancer.

Aktiviteten av de polymorfe former av forbindelse I som modulatorer av PARP-aktivitet kan måles ved enhver av fremgangsmåtene tilgjengelige for fagkyndige innen feltet, inkluderende in vivo og/eller in vitra analyser. Eksempler på egnete analyser for aktivitetsmålinger inkluderer de som er beskrevet i US patent 6,495,541 og US provisorisk patentsøknad nr. 60/612,458.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelsene ifølge oppfinnelsen for anvendelse i å behandle en sykdomstilstand mediert av PARP-aktivitet, for eksempel cancer og en rekke sykdommer og toksiske tilstander som involverer oksidativt eller nitrogenoksidindusert stress og påfølgende PARK-hyperaktivering. Slike tilstander inkluderer, men er ikke begrenset til, nevrologiske og nevrodegenerative forstyrrelser

(f.eks. Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom), kardiovaskulære forstyrrelser (f.eks. myokardisk infarkt, iskjemi-reperfusjonskade), diabetisk vaskulær dysfunksjon, cisplatin-indusert nefrotoksisitet. De terapeutiske fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter å administrere til et pattedyr i behov derav, av en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk materiale som omfatter enhver av de polymorfe former, eller farmasøytiske materialer diskutert ovenfor.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes i kombinasjonsterapeutiske fremgangsmåter for å behandle en sykdomstilstand mediert av PARP-aktivitet, som omfatter å administrere til et pattedyr i behov derav, av en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk materiale som omfatter enhver av de polymorfe former, eller farmasøytiske materialer diskutert ovenfor, i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere substanser valgt blant antitumormidler, anti-angiogenese midler, signaltransduksjonsinhibitorer, og antiproliferative midler. Slike substanser inkluderer de som er beskrevet i PCT-publikasjoner nr. WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 og WO 00/38786.

Representative antitumormidler inkluderer temozolomid ((SCHERING), irinotekan (PFIZER), topotekan (GLAXO SMITH KLINE), cisplatin (BRISTOL MEYERS

SQUIBB; AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS;

PHARMACHEMIE), og doksorubicin hydroklorid (AM PHARM PARTNERS;

BEDFORD; GENSIA; SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE; ADRIA; ALZA).

Ytterligere eksempler på antitumormidler inkluderer mitotiske inhibitorer, for eksempel vincaalkaloid-derivater så som vinblastin vinorelbin, vindescin og vincristin; kolkiner allokokin, halikondrin, N-benzoyltrimetyl-metyl eter kolkikinisk syre, dolastatin 10, maystansin, rhizoksin, taksanerså som taksol (paclitaksel), docetaksel (Taksotere), 2'-N-[3-(dimetylamino)propyl]glutaramat (taksolderivat), tiokolsikin, tritylcystein, teniposid, metotrexat, azatioprin, fluoruricil, cytocin arabinosid, 2'2'-difluordeoksycytidin (gemcitabin), adriamycin og mitamycin. Alkylerende midler, for eksempel, karboplatin, oksiplatin, iproplatin, etylester av N-acetyl-DL-sarcosyl-L-leucin (Asaley eller Asaleks), 1,4-cykloheksadien-1,4-dikarbamisksyre, 2,5-bis(1-azirdinyl)-3,6-diokso-, dietylester (diaziquon), 1,4-bis(metansulfonyloksy)butan (bisulfan eller leukosulfan), klorzotocin, klomeson, cyanomorfolinodoxorubicin, cyklodison, dianhydroglactitol, fluorodopan, hepsulfam, mitomycin C, hycanteonmitomycin C, mitozolamid, 1-(2-kloroetyl)-4-(3-klorpropyl)-piperazin dihydroklorid, piperazindion, pipobroman, porfiromycin, spirohydantoin sennep, teroksiron, tetraplatin, tiotepa, trietylenmelamin, uracil nitrogen sennep, bis(3-mesyloksypropyl)amin hydroklorid, mitomycin, nitrosoureamidler så som cykloheksyl-kloroetylnitrosourea, metyl-sykloheksyl-kloretylnitrosourea, 1 -(2-kloroetyl)-3-(2,6-diokso-3-piperidyl)-1 -nitroso-urea, bis(2-kloroetyl)nitrosourea, prokarbazin, dakarbazin, nitrogen sennepbeslektede forbindelser så som mekloretamin, cyklofosfamid, ifosamid, melfalan, klorambucil, estramustin natriumfosfat, og streptozoin. DNA anti-metabolittter, for eksempel 5-fluoruracil, cytosin arabinosid, hydroksyurea, 2-[(3hydroksy-2-pyrinodinyl)metylen]-hydrazinkarbotioamid, deoksyfluoruridin, 5-hydroksy-2-formylpyridin tiosemikarbazon, alfa-2'-deoksy-6-tioguanosin, afidikolin glycinat, 5-azadeoksycytidin, beta-tioguanin deoksyribosid, cyklocytidin, guanazol, inosin glykodialdehyd, makbecin II, pyrazol-imidazol, kladribin, pentostatin, tioguanin, merkaptopurin, bleomycin, 2-klordeoksy-adenosin, inhibitorer av tymidylatsyntase så som raltitreksert og pemetreksert dinatrium, klofarabin, floksuridin og fludarabin. DNA/RNA-antimetabolitter, for

eksempel L-alanosin, 5-azacytidin, acivicin, aminopterin og derivater derav så som N-[2-klor-5-[[(2, 4-diamino-5-metyl-6-quinazolinyl)metyl]amino]benzoyl]-L-asparaginsyre, N-[4-[[(2, 4-diamino-5-etyl-6-quinazolinyl)metyl]amino]benzoyl]-L-asparaginsyre, N -[2-klor-4-[[(2, 4-diaminopteridinyl)metyl]amino]benzoyl]-L-asparaginsyre, løselig Baker's antifol, diklorallyl lawsone, brequinar, ftoraf, dihydro-5-azacytidin, metotrexat, N-(fosfonoacetyl)-L-asparaginsyre tetranatirumsalt, pyrazofuran, trimetrexat, plikamycin, aktinomycin D, kryptofycin, og analogerså som kryptofycin-52 eller, foreksempel, en av de foretrukne anti-metabolitter beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 239362 så som N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksoquinazolin-6-ylmetyl)-N-metylamino]-2-tenoyl)-L-glutamisk syre; vekstfaktorinihbitorer; cellesyklusinhibitorer; interkalerende antibiotika, foreksempel adriamycin og bleomycin; proteiner, foreksempel interferon; og anti-hormoner, for eksempel anti-estrogener så som Nolvadex™ (tamoksifen) eller, for eksempel anti-androgener så som Casodex™ (4'-cyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroksy-2-metyl-3'-(trifluormetyl)propionanilid). Slike forente behandlinger kan oppnås ved samtidig, sekvensvis eller separate dosering av de individuelle komponenter i behandlingen.

Anti-angiogenesemidler inkluderer MMP-2 (matriks-metalloprotienase 2) inhibitorer, MlvlP-9 (matriks-metalloprotienase 9) inhibitorer, og COX-II (cyklooksygenase II) inhibitorer. Eksempler på nyttige COX-II inhibitorer inkluderer CELEBREX™

(alekoksib), valdekoksib, og rofekoksib. Eksempler på nyttige matriks metallo-roteinase inhibitorer er beskrevet i WO 96/33172 (publisert 24. oktober, 1996), WO 96/27583 (publisert 7. mars, 1996), europeisk patentsøknad nr. 97304971.1 (av 8. juli

1997), europeisk patentsøknad nr. 99308617.2 (av 29. oktober 1999), WO 98/07697 (publisert 26. februar 1998), WO 98/03516 (publisert 29. januar 1998), WO 98/34918 (publisert 13. august 1998), WO 98/34915 (publisert 13. august 1998), WO 98/33768 (publisert 6. august 1998), WO 98/30566 (publisert 16. juli 1998), europeisk patent-ublikasjon 606,046 (publisert 13. juli 1994), europeisk patentpublikasjon 931,788 (publisert 28. juli 1999), WO 90/05719 (publisert 31. mai 1990), WO 99/52910 (publisert 21. oktober 1999), WO 99/52889 (publisert 21 oktober 1999), WO 99/29667 (publisert 17. juni 1999), PCT internasjonal søknad PCT/IB98/01113 (av 21. juli 1998), europeisk patentsøknad nr. 99302232.1 (av 25. mars 1999), GB patentsøknad nr. 9912961.1 (av 3. juni 1999), US provisorisk søknad nr. 60/148,464 (av 12. august 1999), US patent 5,863,949 (utstedt 26. januar 1999), US patent 5,861,510 (utstedt 19. januar 1999), og europeisk patentpublikasjon 780,386 (publisert 25. juni 1997). Foretrukne MMP-2- og MMP-9-inhibitorer er de som har liten eller ingen aktivitet i å inhibere MMP-1. Mer foretrukket er de som selektivt inhiberer MMP-2 og/eller MMP-9

i forhold til andre matriks-metalloproteinaser { dvs. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, og MMP-13).

Eksempler på MMP-inhibitorer inkluderer AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, og de følgende forbindelser: 3-[[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonyl]-(1 -hydroksykarbamoyl-cyklopentyl)-amino]-propionisk syre; 3-ekso-3-[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensuifonyl-mino]-8-oksa-bicyklo[3.2.1]oktan-3-karboksylisk syre hydroksyamid; (2R, 3R) 1-[4-(2-klor-4-fluor-benzyloksy)-benzensulfonyl]-3-hydroksy-3-metyl-piperidin-2-karboksylisk syre hydroksyamid; 4-[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonylamino]-tetrahydro-pyran-4-karboksylisk syre hydroksyamid; 3-[[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonyl]-(1-hydroksy-arbamoyl-cyklobutyl)-amino]-propionisk syre; 4-[4-(4-klor-fenoksy)-benzensuifonyl-mino]-tetrahydro-pyran-4-karboksylisk syre hydroksyamid; 3-[4-(4-klor-fenoksy)-benzensulfonylamino]-tetrahydro-pyran-3-karboksylisk syre hydroksyamid; (2R, 3R) 1-[4-(4-fluor-2-metyl-benzyloksy)-benzensulfonyl]-3-hydroksy-3-metyl-piperidin-2-karboksylisk syre hydroksyamid; 3-[[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonyl]-(1-hydroksy-arbamoyl-1 -metyl-etyl)-amino]-propionisk syre; 3-[[4-(4-fluor-fenoksy)-benzen-ulfonyl]-(4-hydroksykarbamoyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-propionisk syre; 3-ekso-3-[4-(4-klor-fenoksy)-benzensulfonylamino]-8-oksa-bicyklo[3.2.1]oktan-3-karbokylisk syre hydroksyamid; 3-endo-3-[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonylamino]-8-oksa-bicyklo[3.2.1]oktan-3-karboksylisk syre hydroksyamid; 3-[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonylamino]-tetrahydro-furan-3-karboksylisk syre hydroksyamid; og farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav.

Eksempler på signaltransduksjonsinhibitorer inkluderer midler som kan inhibere EGFR (epidermal vekstfaktorreseptor) responser, så som EGFR-antistoff, EGF-antistoff og molekyler som er EGFR-inhibitorer; VEGF (vaskulær endotelisk vekst-faktor) inhibitorer; og erbB2 reseptorinhibitorer, så som organiske molekyler eller antistoff som binder til erbB2-reseptoren, foreksempel, HERCEPTIN™ (Genentech, Inc., South San Francisco, California, USA).

EGFR-inhibitorer er beskrevet for eksempel i WO 95/19970 (publisert 27. juli 1995), WO 98/14451 (publisert 9. april 1998), WO 98/02434 (publisert 22.januar 1998), og US patent 5,747,498 (utstedt 5. mai 1998). EGFR-inhiberende midler inkluderer, men er ikke begrenset til, monoklonale antistoff C225 og anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated, New York, New York, USA), forbindelsene ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. Av Annandale, New Jersey, USA) og OLX-103 (Merck & Co. Av Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) og EGF-fusjonstoksin (Seragen Inc., Hopkinton, Massachusetts).

VEGF-inhibitorer, foreksempel SU-5416 og SU-6668 (Sugen Inc., South San Francisco, California, USA), kan også kombineres eller co-administreres med materialet. VEGF-inhibitorer er beskrevet, for eksempel i WO 99/24440 (publisert 20. mai 1999), PCT internasjonal søknad PCT/IB99/00797 (av 3. mai 1999), WO

95/21613 (publisert 17. august 1995), WO 99/61422 (publisert 2. desember 1999), US patent 5,834,504 (utstedt 10. november 1998), WO 98/50356 (publisert 12. november 1998), US patent 5,883,113 (utstedt 16. mars 1999), US patent 5,886,020 (utstedt 23. mars 1999), US patent 5,792,783 (utstedt 11. august 1998), WO 99/10349 (publisert 4. mars 1999), WO 97/32856 (publisert 12. september 1997), WO 97/22596 (publisert

26. juni 1997), WO 98/54093 (publisert 3. desember 1998), WO 98/02438 (publisert 22. januar 1998), WO 99/16755 (publisert 8. april 1999), og WO 98/02437 (publisert 22. januar 1998). Andre eksempler på noen spesifikke VEGF-inhibitorer er IM862 (Cytran Inc., Kirkland, Washington, USA); anti-VEGF monoklonalt antistoff bevacizumab (Genentech, Inc., South San Francisco, California); og angiozym, et syntetisk ribozym fra Ribozyme (Boulder, Colorado) og Chiron (Emeryville, California).

ErbB2-reseptorinhibitorer, så som GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), og de monoklonale antistoff AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Texas, USA) og 2B-1 (Chiron), kan administreres i kombinasjon med materialet. Slike erbB2-inhibitorer inhiberer de som er beskrevet i WO 98/02434 (publisert 22. januar 1998) , WO 99/35146 (publisert 15. juli 1999), WO 99/35132 (publisert 15. juli 1999), WO 98/02437 (publisert 22. januar 1998), WO 97/13760 (publisert 17. april 1997), WO 95/19970 (publisert 27. juli 1995), US patent 5,587,458 (utstedt 24. desember 1996), og US patent 5,877,305 (utstedt 2. mars 1999). ErbB2-reseptorinhibitorer nyttige ifølge foreliggende oppfinnelse er også beskrevet i US provisorisk søknad nr. 60/117,341, av 27. januar 1999, og i US provisorisk søknad nr. 60/117,346, av 27. januar 1999.

Andre antiproliferative midler som kan anvendes inkluderer inhibitorer av enzymet farnesylproteintransferase og inhibitorer av reseptortyorsinkinase PDGFr, inkluderende forbindelsene some r beskrevet og gjort krav på i følgende US patentsøknader: 09/221946 (av 28. desember 1998); 09/454058 (av 2. desember 1999) ; 09/501163 (av 9. februar, 2000); 09/539930 (av 31. mars 2000); 09/202796 (av 22. mai 1997); 09/384339 (av 26. august 1999); og 09/383755 (av 26. august 1999); og forbindelsene beskrevet og gjort krav på i følgende US provisoriske patentsøknader: 60/168207 (av 30. november 1999); 60/170119 (av 10. desember 1999); 60/177718 (av 21. januar 2000); 60/168217 (av 30. november 1999), og 60/200834 (av 1. mai 2000).

Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes med andre midler nyttige i å behandle avvikende cellevekst eller cancer, inkluderende, men ikke begrenset til, midler i stand til å forbedre antitumor immunresponser, så som CTLA4 (cytotoksisk lymfositt antigen 4) antistoff, og andre midler i stand til å blokkere CTLA4; og anti-proliferative midler så som farnesyl proteintransferase inhibitorer. Spesifikke CTLA4-antistoff som kan anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer de som er beskrevet i US provisorisk søknad 60/113,647 (av 23. desember 1998).

Eksempler

Eksemplene som følger vil ytterligere illustrere fremstilling av distinkte polymorfe former ifølge oppfinnelsen, dvs. de polymorfe former I, II, III, V og VI, men er ikke tiltenkt å begrense rammen av oppfinnelsen som definert heri i de medfølgende patentkrav nedenfor. Med mindre annet er angitt er alle temperaturer gitt i grader Celsius og alle andeler og prosentandeler er oppgitt basert på vekt.

Eksempel 1: Fremstilling og karakterisering av polymorfform IV ( metanolsolvat av forbindelse I) ( referanseforbindelse)

Polymorfform IV av forbindelse I be fremstilt med følgende prosedyrer: En 500 ml rundbunnet flaske ble fylt med forbindelsen 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on representert av formel 1 (1,65 g, 5,10 mmol, 1,0 ekviv.) og metanol (200 ml). Blandingen ble agitert inntil en klar løsning ble oppnådd (-10 minutter). En 0,5 M fosforsyreløsning i metanol (11.0 ml, 5,87 mmol, 1,15 ekviv., fremstilt ved å oppløse 0.7 g 85% fosforsyre i 11,0 ml metanol) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Faststoffene som ble oppnådd ble filtrert og tørket ved 45°C for å gi polymorf Form IV av fosfatsaltet av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (1.43 g). Figur 10 er et røntgenpulver diffraktogram av polymorf form IV av forbindelse I. Figur 11 er et infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorf form IV. Polymorf form IV av forbindelse I ble ytterligerekarakterisert veddifferensiell skanning kalorimetri (Figur 12).

Eksempel 2: Fremstilling og karakterisering av polymorf Form I ( Hydrat A) av forbindelse I

Polymorf Form I av forbindelse I ble produsert med følgende prosedyre. En 50 ml rundbunnet flaske ble fylt med polymorfform IV (metanolsolvat) av forbindelse I (1,0

g) oppslammet med 10 ml vann og omrørt i 18-24 timer ved omgivelsestemperatur. Faststoffene som ble oppnådd ble filtret, tørket ved 45°C og ga polymorfform I av

forbindelse I (0,67 g). Produktet ble analysert for fravær av metanol med NMR.

Figur 1 er et røntgenpulver diffraktogram av polymorfform I av forbindelse I. Figur 2 er et infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorfform I. Polymorfform I av forbindelse I ble ytterligerekarakterisertmed differensiell skanningskalorimetri (Figur 3).

Eksempel 3: Fremstilling og karakterisering av polymorf Form II ( vannfri form) av forbindelse I

Form II ble produsert:

(a) ved oppvarming av form I ved 60°C natten over; (b) ved å holde form I under vakuum ved romtemperatur natten over; eller (c) ved å holde form I ved 25°C under 0% relativ fuktighet i løpet av 5 timer.

Figur 4 er et røntgenpulver diffraktogram av polymorfform II av forbindelse I. Figur 5 er et infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorfform II. Polymorfform II av forbindelse I ble ytterligerekarakterisert veddifferensiell skanningskalorimetri (Figur 6).

Form II lagres ved 2-8°C med dissikant.

Eksempel 4: Fremstilling og karakterisering av polymorfform III ( Hydrat B) av forbindelse I

Polymorfform III av forbindelse I ble fremstilt:

(a) ved å eksponere form I til 90% relativ fuktighet ved 25°C over 5 timer; (b) ved å eksponere form I til 75% relative fuktighet ved 40°C i 1 uke; eller (c) ved å eksponere formel II til 75% relativ fuktighet ved 40°C natten over.

Figur 7 er et røntgenpulver diffraktogram av polymorfform III av forbindelse I. Figur 8 er et infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorfform III. Polymorfform III av forbindelse I ble ytterligerekarakterisert veddifferensiell skanningskalorimetri (Figur 9)-

Eksempel 5: Fremstilling og karakterisering av polymorfform V ( Hydrat C) av forbindelse I

Polymorfform V av forbindelse I ble dannet under stabilitetsforsøk av form II ved lagring ved 40°C under 75% relativ fuktighet i en 6-måneders periode. Polymorf form V av forbindelse I er fysikalsk og kjemisk stabil ved romtemperatur i minst 3 måneder.

Polymorfform V av forbindelse I haren vandig løselighet på 3,0 mg/ml ved pH 5,4.

Figur 13 tilveiebringer et røntgen pulverdiffraksjonsmønster av form V. Figur 16 er et infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorfform V av forbindelse I. DSC-termogram for form V har en endoterm ved 199,40°C, med to desolvasjonstopper ved 58,29°C og 110, 73°C, respektivt (Figur 17).

Eksempel 6: Fremstilling og karakterisering av polymorfform VI av forbindelse I

Polymorfform VI av forbindelse I kan fremstilles ved å ta en vandig oppslamming av form II og oppvarme ved 100°C natten over. Som vist i Figur 14, starter omdanningen ved 80°C og var fullstendig etter en periode over natten ved 100°C.

Polymorfform VI har karakteristika beskrevet ovenfor. Figur 18 er en røntgen pulver diffraksjonsdiagram av polymorfform VI av forbindelse I. Figur 19 er et infrarødt absorpsjonsspektrum av polymorf form VI av forbindelse I. Figur 20 er en differensiell skanningskalorimetri (DSC) profil av polymorfform VI av forbindelse I.

Eksempel 7: Anvendelse av polymorfform II ( vannfri form) av forbindelse I for fremstilling av farmasøytisk materiale

A. Fullstendig sammensetning

Polymorfform II (vannfri form) av forbindelse I ble anvendt for fremstilling av et lyofilisert pulver for injeksjon, 12 mg/vial (som fri base), tiltenkt for klinisk anvendelse, er gitt nedenfor.

Medikamentproduktet formuleres først som en forbindelse l-løsning for lyofilisering. Den kvantitative sammensetning av forbindelse l-løsningen for lyofilisering er presentert i Tabell 2.

Den kvantitative enhetssammensetning av forbindelse I lyofilisert pulver for injeksjon presenteres i Tabell 3.

B. Overskudd

Den kliniske sammensetning av forbindelse I lyofilisert pulver for injeksjon, 12 mg/vial (som fri base), inneholder et teoretisk overskudd av 0,45 mg/vial (som fri base). Dette overskudd kompenserer for faststoffvolumet i vialen ved rekonstituering med 6 ml sterilt vann for injeksjon (SWFI) og sikrer avgivelse av en 2,02 mg/ml (som fri base) medikamentløsning.

C. Beholder

Komponentene i pakkesystemet for forbindelse I lyofilisert pulver for injeksjon, 12 mg/vial (som fri base), er angitt nedenfor:

D. Utviklingsfarmasøytika og rasjonale for valg av doseringsform

Lyofilisert pulver for injeksjon er en konvensjonell doseringsform for administrering. Den kliniske formulering inneholder mannitol som et bulkmiddel og en justerer av tonisitet. Rekonstitusjon av medikamentproduktet med 6 ml SWFI gir en klar hypotonisk 2,02 mg/ml (som fri base) løsning. Det rekonstituerte medikamentprodukt vil fortynnes med akseptabel isotonisk steril fortynning for infusjon.

Det kliniske medikamentprodukt ble opprinnelig konstruert for rekonstitusjon med 4 ml SWFI for å gi en klar isotonisk 3 mg/ml (som fri base) løsning. Under evaluering av medikamentproduktets stabilitet forekom hendelser av sløret/turbiditet i den konstituerte løsning, og dette ble observert og undersøkt. Slørethet/turbiditet skyldes medikamentkrystallisering av en medikamentsubstanspolymorf (Hydrat B). Den vandige løselighet av polymorfform III (Hydrat B) er 2,7 mg/ml ved pH 5,4 og er således svært nær den opprinnelige målmedikamentproduktrekonstitusjons-konsentrasjon (3 mg/ml). SWFI-rekonstitusjonsvolum ble forandret fra 4 ml til 6 ml for å sikre fullstendig medikamentoppløsning. Den resulterende finale konsentrasjon av den konstituerte medikamentproduktløsning er 2,02 mg/ml (som fri base), godt under den vandige løselighet av polymorfform III (Hydrat B).

E. Klinisk fremstillingsforme!, fremstillingsprosess.in- prosesskontroller og sammenstillingsprosess

Framstillingsprosessen for forbindelse I lyofilisert pulver for injeksjon, 12 mg/vial (som fri base) er summert nedenfor. Den gjeldende kliniske batchstørrelse er 9,3 I perfremstillingskampanje. Fremstillingsformelen er den samme som klinisk sammensetning (se Tabell 2 og Tabell 3).

a) Tilsett ca. 75% av den totale mengde av vann for injeksjon (WFI) til blandingskaret. b) . Tilsett og fullstendig oppløs den nødvendige mengde mannitol i WFI med blandingen. c) Varm WFI/mannitol-løsningen til ca. 58°C, tilsett nødvendig mengde forbindelse I medikamentsubstans, og bland inntil det er fullstendig oppløst. d) Bring løsningen til finalt volum, basert på vekt, med WFI, bland i 10 minutter, og avkjøl løsningen til romtemperatur. e) Ta ut prøvealllikvoterfor in-prosess kontrolltesting (dvs. utseende, pH, tetthet, og UV-analyse). f) Sterilfiltrer bulkløsningen for lyofilisering gjennom 0,45 um og 0,22 um membranfiltere, og fyll 4,15 ml (inkluderer en 0,15 ml overfylling) i 10 ml/20

mm, type I amber glassampuller under aseptiske betingelser.

g) Lyofiliser de fylte ampuller med partielt innsatte stoppere.

h) Ved slutten av lyofiliseringssyklusen, tilbakefyll nitrogen og avsteng ampullene

under forsiktig vakuum ved romtemperatur.

i) Forsegl de lyofiliserte ampuller med aluminiumdekning.

j) Plasser ampullene til avkjølt lagring.

Eksempel 8: Fremstilling og karakterisering av amorf form av forbindelse I

( referanseforbindelse)

Den amorfe form av forbindelse I ble fremstilt ved å oppløse polymorfform II (vannfri form) av forbindelse I i sterilt vann for injeksjon ved konsentrasjon av 4,46 mg/ml. 2 ml av denne løsning ble fylt i 10 ml klare Type I ampuller og lyofilisert i FTS LyoStar Lyophilizer (S/N LSACC3). Lyofiliseringssyklusen er beskrevet som følger.

Produktet ble frosset til -50 °C og deretter vakuumtørket ved -30 °C, -20 °C og -15 °C i 12 timer hver for å fullføre det primære tørketrinn. Vakuumtrykket ble holdt ved 200 mtorr. Produktet ble ytterligere tørket ved 25 °C og ved et vakuum 200 mtorr i 24 timer for å fullføre det andre tørketrinn.

Den amorfe form av forbindelse I ble oppnådd som hvit/gulaktig lyofilisert kake. Den amorfe form av forbindelse I kan rekonstitueres med 2 ml sterilt vann for injeksjon for å gi en klar gul løsning.

Claims (9)

1. Krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av Form I og har et røntgen pulver diffraksjonsmønster omfattende topper ved diffraksjonsvinkler (20) på 10,9, 19,3, 22,9, og 25,0, og hvor nevnte polymorf er et hydrat.

2. Krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av Form II og har et røntgen pulver diffraksjonsmønster omfattende topper ved diffraksjonsvinkler (20) på 11,2, 14,0, 20,1, og 23,1, og hvor nevnte polymorf er vannfri.

3. Krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av Form III, og har et røntgen pulver diffraksjonsmønster omfattende topper ved diffraksjonsvinkler (20) på 10,7, 11,0, 19,4, og 25,1, og hvor nevnte polymorf er et hydrat.

4. Krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av Form V, og har et røntgen pulver diffraksjonsmønster omfattende topper ved diffraksjonsvinkler (20) på 10,8, 14,8, 21,6, og 25,8, og hvor nevnte polymorf er et hydrat.

5. Krystallinsk fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor saltet er en i hovedsak ren polymorf av Form VI, og har et røntgen pulver diffraksjonsmønster omfattende topper ved diffraksjonsvinkler (20) på 14,8, 20,0, 22,3, og 23,5.

6. Faststoff-form av et fosfatsalt av 8-fluor-2-{4-[(metylamino)metyl]fenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, hvor faststoff-form en omfatter minst to av følgende former: polymorfe former I, II, III, IV, V, VI som definert i kravene 1-5.

7. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter et salt i samsvar med ethvert av kravene 1-5.

8. Farmasøytisk sammensetning i samsvar med krav 7, for anvendelse i behandling av cancer.

9. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av saltet ifølge ett av kravene 1-5 for fremstilling av et medikament for å behandle en sykdom mediert av poly-(ADP-ribose) polymeraseaktivitet i en pasient i behov derav.