JP2008513436A - 8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6h−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンのリン酸塩の多形性及び非晶質形態 - Google Patents
8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6h−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンのリン酸塩の多形性及び非晶質形態 Download PDFInfo
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Abstract
Description
でピークを含むX線粉末回折パターンを有する形態Vの実質的に純粋な多形体である、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンの結晶質リン酸塩を提供する。
用語「化合物I」は、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンのリン酸塩のことである。用語「式1の化合物」は、遊離塩基8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンのことである。
用語「活性剤」又は「活性成分」は、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オン(「化合物I)のリン酸塩の多形性形態、又は8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オン(化合物I)のリン酸塩の2つ又はそれ以上の多形性形態又は非晶質形態を含む固体形態のことである。
用語「周囲温度」は、実験室の設定で典型的に使用される温度条件のことである。これには、約20〜約30℃付近の温度範囲が含まれる。
用語「非晶質」は、化合物の非結晶形態のことである。
用語「水性塩基」は、すべての有機又は無機塩基のことである。水性塩基としては、例えば金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが含まれるが、これらだけではない。
用語「芳香族溶媒」は、芳香族部分を有する有機溶媒のことであり、例えばベンゼン、トルエン、キシレン異性体又はそれらの混合物などが含まれるがこれらだけではない。
用語「化学安定性」は、特定の化合物がその化学的完全性を維持する一種の安定性のことであり、熱安定性、光安定性及び水分安定性が含まれるが、これらに限定されない。
用語「検出可能な量」は、例えばX線粉末回折、示差走査熱量測定法、HPLC、フーリエ変換赤外分光法(FT−IR)、ラマン分光法などのような慣用の技術を用いて検出することができる量又は単位容積当たりの量のことである。
用語「再結晶する」は、必要に応じて、加熱しながら第1の溶媒中に固体を完全に溶解し、次いで通常、溶液を冷却することによって又は固体があまり可溶性でない第2の溶媒を加えることによって沈殿を誘発する過程のことである。
用語「相対湿度」は、その温度及び圧力で保持することができる水蒸気の最大量に対する所定の温度での空気中の水蒸気量の比率をパーセンテージとして表示したものである。
用語「相対的な強度」は、試料X線回折パターンから誘導された強度値のことである。回折パターンについて完全な縦軸範囲スケールを100の値に設定する。このスケール強度上で約50%〜約100%の間の強度を有するピークを非常に強い(vs)と称し;約50%〜約25%の間の強度を有するピークを強い(s)と称する。典型的な回折パターンには、さらなるより弱いピークが存在し、そしてこれはまた得られた多形体の特徴でもある。
用語「スラリー」は、液体媒体、典型的に水又は有機溶媒中に懸濁された固体物質のことである。
用語「から分離する」は、所望の薬剤を他の所望でない薬剤から単離する、合成における工程のことであり、以下の工程:濾過、特定の溶媒又は水による洗浄、加熱しながら及び/又は真空下での乾燥が含まれるがこれらに限定されない。
(1) 腫瘍のサイズを縮小する;
(2) 腫瘍転移を阻害する(すなわちある程度遅らせる、好ましくは停止する);
(3) 腫瘍成長をある程度阻害する(すなわちある程度遅らせる、好ましくは停止する)及び
(4) 癌と関連する1つ又はそれ以上の症状をある程度緩和する(又は、好ましくは除去する)。
用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、増殖亢進障害及び/又はその付随する症状を軽減又は抑制する方法のことである。特に癌に関して、これらの用語は、単に癌に影響を受けた個体の平均余命が延びる又は疾患の症状の1つ又はそれ以上が軽減されることを意味する。
用語「真空下で」は、実験室のオイル又はオイルを含まないダイヤフラム型真空ポンプによって入手可能な典型的な圧力のことである。
用語「X線粉末回折パターン」は、そこから誘導される、実験的に観察された回折図又はパラメータのことである。X線粉末回折パターンは、ピークの位置(横軸)及びピークの強度(縦軸)によって特徴づけられる。
本発明は、化合物Iのいくつかの多形体結晶質形態を提供する。化合物Iのそれぞれの結晶質形態は、以下:X線粉末回折パターン(すなわち、種々の回折角(2θ)でのX線回折ピーク);示差走査熱量測定法(DSC)のサーモグラムの吸熱により説明される融点開始(及び水和形態についての脱水の開始);FT−IRスペクトルダイアグラムパターン;ラマンスペクトルダイアグラムパターン;水溶解度;International Conference on Harmonization (ICH)の高輝度の光条件下での光安定度;並びに物理的及び化学的貯蔵安定性の1つ又はそれ以上によって特徴づけることができる。例えば、化合物Iの多形性形態I、II、III、IV、V及びVIの試料は、それぞれそれらのX線粉末回折パターンにおけるピークの位置及び相対強度によって特徴づけた。X線粉末回折パラメータは、化合物Iの多形性形態I、II、III、IV、V及びVIのそれぞれについて異なる。従って、化合物Iのこれらの多形性形態は、X線粉末回折を用いて区別することができる。
化合物Iの多形性形態IVは、メタノール中の式1によって表される化合物8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンをリン酸化することによって製造することができる。
化合物Iの多形性形態IVは、相対湿度75%下40℃で少なくとも3ヵ月間物理的に及び化学的に安定である。
化合物Iの多形性形態IVは、pH 5.4で4.5mg/mlの水溶解度を有する。
形態IVのX線粉末回折パターンは、本明細書に記載したように測定され、ピークは、以下の回折角(2θ)付近で見出された:8.20, 13.52, 14.88, 16.48, 18.08, 19.14, 20.26,
21.06, 22.08, 23.00, 24.80, 25.54, 26.42, 27.14, 28.36, 29.02, 29.92, 30.58, 32.48, 33.42, 34.8, 35.32, 36.22, 36.78, 37.44, 39.08。図10は、形態IVについてのX線粉末回折パターンを提供する。
形態IVの赤外吸収スペクトルは、本明細書に記載したように測定され、帯域は、以下の位置(cm-1)付近で見出された:536.57, 600.07, 634.53, 657.47, 792.30, 840.23, 859.36, 873.69, 896.83, 951.68, 1021.79, 1092.70, 1135.05, 1215.91,1259.88, 1320.12, 1352.07, 1366.62, 1418.17, 1449.57, 1468.60, 1508.23, 1578.49, 1613.42, 2366.47, 2741.05, 3020.46, 3316.12。図11は、多形性形態IVの赤外吸収スペクトルを提供する。
図12に示した形態IVについてのDSCサーモグラムは、走査速度5℃/分で、204.0℃で吸熱開始を示す。
化合物Iの多形性形態Iは、水和物である。化合物Iの多形性形態Iは、多形性形態IV
(MeOH溶媒和物)を水で処理することによって製造することができる。
化合物Iの多形性形態Iは、相対湿度75%下40℃で少なくとも3ヵ月間化学的に安定であるが、この条件で1週間後に形態III(水和物B)に転化する。形態Iは、周囲条件で少なくとも3ヵ月間物理的に安定である。
化合物Iの多形性形態Iは、pH 5.4で2.8mg/mlの水溶解度を有する。
形態1のX線粉末回折パターンは、本明細書に記載したように測定され、ピークは、以下の回折角(2θ)付近で見出された:10.56, 10.88, 11.14, 11.54, 13.46, 13.90, 14.30, 15.20, 16.34, 17.12, 18.02, 19.30, 20.02, 20.72, 21.22, 21.76, 22.50, 22.94, 23.70, 24.00, 24.32, 25.02, 25.54, 26.22, 26.60, 27.20, 27.76, 29.02, 29.38, 29.74, 31.26, 31.76, 32.12, 33.52, 35.78。図1は、形態IについてX線粉末回折パターンを提供する。
形態Iの赤外吸収スペクトルは、本明細書に記載したように測定され、帯域は、以下の位置(cm-1)付近で見出された:520.70, 605.60, 669.72, 705.80, 785.46, 840.18, 870.55, 895.86, 958.01, 1017.72, 1066.76, 1131.33, 1220.68, 1257.70, 1321.43, 1346.32, 1366.48, 1421.79, 1452.75, 1476.19, 1509.10, 1578.58, 1609.21。図2は、多形性形態Iの赤外吸収スペクトルを提供する。
図3に示した形態IについてDSCサーモグラム、走査速度5℃/分で、202℃で吸熱開始を示す。
化合物Iの多形性形態IIは、無水の形態である。形態IIは、形態Iの脱水によって製造することができる。
化合物Iの多形性形態IIは、周囲条件で少なくとも3ヵ月間物理的に安定である。形態IIは、相対湿度75%下40℃で1週間後に又は相対湿度90%下25℃で一夜して形態III(水和物B)に転化されうる。
化合物Iの多形性形態IIは、pH 5.4で3.0mg/mlの水溶解度を有する。形態IIのpH溶解度研究は、pH範囲3.0〜8.0で実施した。本研究に用いる緩衝液系は、pH 3.0及び4.0では50mMリン酸アンモニウムであり、そしてpH 5.0〜8.0では50mMリン酸ナトリウム緩衝液である。溶解度の結果を表1及び図15に示した。形態IIの溶解度は、pHが3.0から8.0へ増加するにつれて減少することがわかった。形態IIは、リン酸塩であり、pH溶解度研究ではリン酸緩衝液を用いるため、これらの緩衝液系中で測定された溶解度は、共通イオン効果のため水への溶解度より低い。
図6に示した形態IIについてのDSCサーモグラムは、走査速度5℃/分で、205℃で吸熱開始を示した。
化合物Iの多形性形態IIIは、水和物である。化合物Iの多形性形態IIIは、形態I又は形態IIの水和によって製造することができる。
化合物Iの多形性形態IIIは、相対湿度75%下40℃で少なくとも3ヵ月間物理的に及び化学的に安定である。
化合物Iの多形性形態IIIは、pH 5.4で2.7mg/mlの水溶解度を有する。
形態IIIのX線粉末回折パターンは、本明細書に記載したように測定され、ピークは以下の回折角(2θ)付近で見出された:10.66, 10.96, 11.62, 13.54, 15.28, 16.42, 19.36, 20.80, 21.30, 21.86, 22.56, 23.28, 23.78, 24.06, 24.42, 25.12, 26.30, 26.62, 27.32, 27.84, 28.32, 29.10, 29.50, 29.80, 30.24, 31.84, 32.20, 32.58, 35.86。図7は、形態IIIについてのX線粉末回折パターンを提供する。
形態IIIの赤外吸収スペクトルは、本明細書に記載したように測定され、帯域は以下の位置(cm-1)付近で見出された:521.02, 545.63, 599.97, 672.96, 704.78, 786.38, 811.92, 839.21, 870.68, 897.67, 956.56, 1017.24, 1076.05, 1131.23, 1222.77, 1256.88, 1325.51, 1346.28, 1365.33, 1421.86, 1451.44, 1478.91, 1509.39, 1578.35, 1607.08, 2300.20, 2346.17, 2502.23, 2828.24, 3011.62, 3299.59, 3536.14。図8は、多形性形態IIIの赤外吸収スペクトルを提供する。
図9に示した形態IIIについてのDSCサーモグラムは、走査速度5℃/分で、203℃で吸熱開始を示す。
化合物Iの多形性形態Vは、形態IIの安定性研究中、相対湿度75%下40℃で6ヵ月間保存した時に形成された。化合物Iの多形性形態Vは、室温で少なくとも3ヵ月間物理的に及び化学的に安定である。
化合物Iの多形性形態Vは、pH 5.4で3.0mg/mlの水溶解度を有する。
形態VのX線粉末回折パターンは、本明細書に記載したように測定され、ピークは以下の回折角(2θ)付近で見出された:8.64, 9.05, 10.26, 10.56, 10.84, 13.88,14.85, 15.24, 16.24, 16.59, 17.07, 18.26, 18.56, 19.26, 19.56, 20.31, 21.16, 21.61, 22.38, 22.96, 23.40, 24.04, 24.34, 24.92, 25.46, 25.78, 26.22, 26.59, 27.10, 27.60, 27.88, 28.24, 29.03, 30.08, 30.44, 31.54, 32.08, 32.52, 36.45, 36.90, 37.14, 37.58, 37.74, 38.30, 39.00。図13は、形態Vのエックス線粉末回折パターンを提供する。
形態Vの赤外吸収スペクトルは、本明細書に記載したように測定され、帯域は以下の位置(cm-1)付近で見出された:955.28, 1019.70, 1045.84, 1067.25, 1092.06, 1104.99, 1133.50, 1260.13, 1320.27, 1366.85, 1418.85, 1450.75, 1470.01, 1579.05, 1613.39, 1632.61, 2761.48, 3024.44, 3278.09, 3312.93。図16は、多形性形態Vの赤外吸収スペクトルを提供する。
図17に示した形態VについてのDSCサーモグラムは、199.40℃で吸熱があり、それぞれ57.29℃及び110.73℃の2つの脱溶媒和ピークを有した。
化合物Iの多形性形態VIは、形態IIの水性スラリーを取り、100℃で一夜加熱することによって製造することができる。図14で示すように、転化は80℃から始まり、100℃で一夜保持した後に完了した。
形態VIのX線粉末回折パターンは、本明細書に記載したように測定され、ピークは以下の回折角(2θ)付近で見出された:8.44, 8.71, 14.78, 15.10, 15.73, 16.06, 16.24, 16.9, 17.2, 19.99, 22.32, 22.60, 22.94, 23.49, 23.84, 24.55, 25.30, 25.48, 27.74, 26.02, 27.47, 27.84, 28.10, 28.40, 34.02, 35.12, 35.54, 35.88。図18は、多形性形態VIのX線粉末回折図を提供する。
形態VIの赤外吸収スペクトルは、本明細書に記載したように測定され、帯域は以下の位置(cm-1)付近で見出された:535.82, 786.11, 841.00, 954.18, 1020.17, 1133.96, 1216.98, 1260.79, 1320.11, 1367.35, 1418.66, 1450.88, 1470.60, 1508.44, 1579.24, 1613.51, 2410.94, 2760.82, 3025.77, 3277.18。図19は、多形性形態VIの赤外吸収スペクトルを提供する。
図20に示した形態VIについてのDSCサーモグラムは、219.68℃で吸熱があり、それぞれ88.42℃、112℃の2つの脱溶媒和ピークを有した。
非晶質形態は、化合物Iの水溶液を凍結乾燥することによって製造することができる。
非晶質形態のX線粉末回折パターンは、結晶質形態の鋭いピークの特徴が全くなく、4から40°までの典型的な非晶質の幅広いハンプ−ピークを特徴としている。図21は、非晶質形態についてのX線散剤回折パターンを提供する。
図22に示した非晶質形態の赤外吸収スペクトルは、本明細書に記載したように測定され、帯域は以下の位置(cm-1)付近で見出された:433, 505, 518, 596, 609, 664, 674, 705, 746, 785, 856, 896, 937, 955, 1020, 1066, 1106, 1132, 1217, 1260, 1319, 1349, 1367, 1419, 1452, 1472, 1508, 1579, 2300, 2349, 2407, 2830, 3031, 3256。
図23に示した非晶質形態についてのラマンスペクトル図は、1068、1323、1350、1371、1453、1556、1581、1616付近でのラマンシフトピーク(cm−1)を含む。
図24に示した非晶質形態についてのDSCサーモグラムは、孤立ピークの欠如が顕著である。
本発明の活性剤(すなわち、本明細書に記載された化合物Iの多形体、又は2つ若しくはそれ以上のこのような多形体又は非晶質形態を含んでなる固体形態)は、哺乳動物の医学的使用に適した医薬組成物に処方することができる。化合物Iの多形性形態I、II、III、IV、V、VI、及び非晶質形態のいずれかの有効な投与量を患者に提供するために、すべての適切な投与経路を用いることができる。例えば、経口又は非経口製剤などを用いることができる。剤形としては、化合物Iのカプセル剤、錠剤、分散剤、懸濁剤など、例えば腸溶コートカプセル剤及び/又は錠剤、カプセル剤及び/又は腸溶コートペレットを含んでなる錠剤が含まれる。全ての剤形では、化合物Iの多形性形態I、II、III、IV、V、VI及び非晶質形態を他の適切な成分と混合することができる。組成物は、単位剤形で都合よく存在することができ、医薬分野で知られているなんらかの方法によって製造される。本発明の医薬組成物は、治療上有効量の活性剤及び1つ又はそれ以上の不活性な医薬上許容しうる担体、及び場合により他のいずれの治療成分、安定剤などを含む。担体は、製剤の他の成分と適合し、レシピエントに不当に有害でないという点で医薬上許容されなければならない。組成物は、さらに希釈剤、緩衝液、結合剤、崩壊剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤(抗酸化剤を含む)、着香剤、矯味剤、無機塩(例えば塩化ナトリウム)、抗菌剤(例えば塩化ベンザルコニウム)、甘味剤、静電防止剤、界面活性剤(例えば、ポリソルベート、例えば「TWEEN 20」及び「TWEEN 80」、プルロニックス、例えばF68及びF88、BASFから入手可能)、ソルビタンエステル、脂質(例えばリン脂質、例えばレシチン及び他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸及び脂肪酸エステル、ステロイド(例えばコレステロール))、及びキレート剤(例えば、EDTA、亜鉛及び他のこのような適切なカチオン)を含むことができる。本発明の組成物に使用するのに適した他の医薬賦形剤及び/又は添加剤は、“Remington: The Science & Practice of Pharmacy”, 19th ed., Williams & Williams, (1995)中、及びthe “Physician's Desk Reference”, 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998)中、及び“Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Third Ed., Ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000中に記載されている。本発明の活性剤は、経口、直腸、局所、鼻の、眼の、又は非経口(腹腔内、静脈内、皮下又は筋内注射を含む)投与に適したものを含む組成物中に処方することができる。
本発明の化合物Iの多形性形態は、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)の活性の介在に有用である。より詳しくは、多形性形態は、その機構がDNA損傷に左右される放射線療法又は細胞毒の有効性を高める化学増感剤として有用である。これらの薬物としては、テモゾロマイド(SCHERING)、イリノテカン(PFIZER)、トポテカン(GLAXO SMITHKLINE)、シスプラチン(BRISTOL MEYERS SQUIBB; AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE)、及び塩酸ドキソルビシン(AM PHARM PARTNERS; BEDFORD; GENSIA; SICOR PHARMS; PHARMACHEMIE; ADRIA; ALZA)が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
以下の実施例では、本発明の異なる多形性形態、すなわち多形性形態I、II、III、IV、V、VI、及び化合物Iの非晶質形態の製造をさらに説明するが、本明細書に定義された又は特許請求の範囲に請求された本発明の範囲を限定するものではない。特に明記しない限り、全ての温度は、摂氏の度で記載し、すべての部及びパーセンテージは質量による。
化合物Iの多形性形態IVを以下の方法によって製造した。式1によって表される化合物8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オン(1.65g,5.10mmol,1.0当量)及びメタノール(200mL)を500mL丸底フラスコに入れた。透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌した(〜10分)。メタノール中の0.5Mリン酸溶液(11.0mL,5.87mmol,1.15当量,メタノール11.0mLに85%リン酸0.7gを溶解することによって製造した)を加えた。生成した混合物を、周囲温度で30分間撹拌した。得られた固形物を濾過し、45℃で乾燥して8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンのリン酸塩の多形性形態IV(1.43g)を得た。
図10は、化合物Iの多形性形態IVのX線粉末回折図である。図11は、多形性形態IVの赤外吸収スペクトルである。化合物Iの多形性形態IVを示差走査熱量測定法によってさらに特性評価した(図12)。
化合物Iの多形性形態Iは、以下の方法によって製造した。水10mLでスラリー化した化合物Iの多形性形態IV(メタノール溶媒和物)(1.0g)を50mL丸底フラスコに入れ、周囲温度で18〜24時間撹拌した。得られた固体を濾過し、45℃で乾燥し、化合物I(0.67g)の多形性形態Iを得た。生成物についてメタノールが存在しないことをNMRによって分析した。
図1は、化合物Iの多形性形態IのX線粉末回折図である。図2は、多形性形態Iの赤外吸収スペクトルである。化合物Iの多形性形態Iを、示差走査熱量測定法(図3)によってさらに特性評価した。
(a) 形態Iを60℃で一夜加熱することによって;
(b) 形態Iを真空下、室温で一夜保持することによって;又は
(c) 形態Iを相対湿度0%下、25℃で5時間にわたって保持することによって:
形態IIを製造した。
図4は、化合物Iの多形性形態IIのX線粉末回折図である。図5は、多形性形態IIの赤外吸収スペクトルである。化合物Iの多形性形態IIを示差走査熱量測定法(図6)によってさらに特性評価した。
乾燥剤を用いて形態IIを2〜8℃で保存した。
(a) 形態Iを25℃で5時間にわたって相対湿度90%に曝露することによって;
(b) 形態Iを40℃で1週間相対湿度75%に曝露することによって;又は
(c) 形態IIを40℃で一夜、相対湿度75%に曝露することによって:
化合物Iの多形性形態IIIを製造した。
図7は、化合物Iの多形性形態IIIのX線粉末回折図である。図8は、多形性形態IIIの赤外吸収スペクトルである。
化合物Iの多形性形態IIIを示差走査熱量測定法によってさらに特性評価した(図9)。
形態IIの安定性研究中に相対湿度75%の下、40℃で6ヵ月の期間保存した時に化合物Iの多形性形態Vが形成された。化合物Iの多形性形態Vは、室温で少なくとも3ヵ月間、物理的に及び化学的に安定である。
化合物Iの多形性形態Vは、pH 5.4で3.0mg/mlの水溶解度を有する。
図13は、形態VのX線粉末回折パターンを提供する。図16は、化合物Iの多形性形態Vの赤外吸収スペクトルである。形態VについてのDSCサーモグラムは、199.40℃で吸熱を有し、2つの脱溶媒和ピークは、それぞれ57.29℃及び110.73℃であった(図17)。
化合物Iの多形性形態VIは、形態IIの水性スラリーを取り、100℃で一夜加熱することによって製造することができる。図14で示すように、転化は80℃で開始し、100℃で一夜保持した後完了した。
多形性形態VIは、上記の特徴を有する。図18は、化合物Iの多形性形態VIのX線粉末回折図である。図19は、化合物Iの多形性形態VIの赤外吸収スペクトルである。図20は、化合物Iの多形性形態VIの示差走査熱量測定法(DSC)のプロファイルである。
A.完全な組成物
化合物Iの多形性形態II(無水の形態)を臨床用途用の凍結乾燥粉末注射剤12mg/バイアル瓶(遊離塩基として)の製造に使用し、以下に示す。
薬剤生成物を、まず最初に凍結乾燥用の化合物Iの溶液として処方した。凍結乾燥用の化合物Iの溶液の定量的組成物を表2に示した。
化合物Iの凍結乾燥粉末注射剤の臨床的な組成物,12mg/バイアル瓶(遊離塩基として)は、理論上過剰量の0.45mg/バイアル瓶(遊離塩基として)を含む。この過剰量は、注射用滅菌水6mL(SWFI)で再構成した際にバイアル瓶中の実体積を補い、そして2.02mg/ml(遊離塩基として)の薬剤溶液の供給を確実にする。
注射用の化合物Iの凍結乾燥された粉末、12mg/バイアル瓶(遊離塩基として)のパッケージングシステムの成分を、以下に記載する:
成分 説明
バイアル瓶 10mL/20mm,I型アンバーガラスバイアル
栓 20mm 4432/50(未コーティングのクロロブチル)B2−40栓1319デザイン
シール 20mmアルミニウムオーバーカップ
凍結乾燥粉末注射剤は、投与するための慣用の剤形である。臨床的な製剤は、増量剤及び張度調整剤としてマンニトールを含む。SWFI(6mL)で薬剤生成物を再構成して透明な(低張性の)2.02mg/ml(遊離塩基として)の溶液を得た。再構成された薬剤生成物を注入用の許容しうる等張性の滅菌希釈剤で希釈した。
臨床的な薬剤生成物は、最初はSWFI(4mL)で再構成して透明な(等張性の)3mg/ml(遊離塩基として)の溶液を得るように設計されていた。薬剤生成物の安定性評価中に、構成された溶液中で曇り/濁りの事象が観察されたので、研究した。曇り/濁りは、薬剤物質の多形体(水和物B)の薬剤結晶化に起因する。多形性形態III(水和物B)の水溶解度は、pH5.4で2.7mg/mlであり、従って最初の目標となる製剤再構成濃度(3mg/ml)に非常に近い。SWFI再構成容積を4mLから6mLに変えて完全に薬物が溶解するようにした。構成した薬剤生成物溶液で得られた最終濃度は、多形性形態III(水和物B)の水溶解度よりも十分に下の2.02mg/ml(遊離塩基として)であった。
化合物Iの凍結乾燥粉末注射剤、12mg/バイアル瓶(遊離塩基として) の製造方法を以下にまとめた。現在の臨床的なバッチサイズは、製造運転当たり9.3Lである。製造処方は、臨床的な組成物(表2及び表3参照)と同様である。
a) 調合容器に注射用水(WFI)の総量の約75%を加えた。
b) 混合しながらWFI中のマンニトールの必要な量を加えて完全に溶解した。
c) WFI/マンニトール溶液を約58℃に加温し、化合物Iの薬剤物質の必要な量を加え、そして完全に溶解するまで混合した。
d) 溶液をWFIにより最終的な容積(質量)にし、10分間混合し、そして室温に溶液をさました。
e) 製造過程の制御試験用のアリコートを採取した(すなわち外観、pH、密度及びUVアッセイ)。
f) 0.45μm及び0.22μmメンブランフィルターに通して凍結乾燥用のバルク溶液を滅菌濾過し、そして無菌条件下で10mL/20mm,I型アンバーガラスバイアルに4.15mL(過剰充填0.15mLを含む)を充填した。
g) 充填されたバイアル瓶を部分的に栓を挿入して凍結乾燥した。
h) 凍結乾燥サイクルの終わりに、窒素を充填し、室温でわずかな真空下でバイアル瓶に栓をした。
i) アルミニウムオーバーキャップをした凍結乾燥されたバイアル瓶を封入した。
j) 冷凍庫にバイアル瓶を置いた。
化合物Iの多形性形態II(無水形態)を注射用滅菌水に4.46mg/mlの濃度で溶解することによって化合物Iの非晶質形態を製造した。この溶液2mLを10mLの透明なI型バイアル瓶中に充填し、FTS LyoStar Lyophilizer (S/N LSACC3)中で凍結乾燥した。凍結乾燥サイクルは、以下に記載した通りである。
生成物は、−50℃に凍結し、続いて−30℃、−20℃及び−15℃でそれぞれ12時間真空乾燥し、一次乾燥工程を完了した。真空加圧は、200mtorrで保持した。生成物を、さらに25℃及び真空200mtorrで24時間乾燥し、二次乾燥工程を完了した。
化合物Iの非晶質形態を白色/黄色がかった凍結乾燥されたケークとして得た。化合物Iの非晶質形態を注射用滅菌水2mLで再構成して透明な黄色溶液を得ることができた。
Claims (17)
- 塩が形態Iの実質的に純粋な多形体である、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンの結晶質リン酸塩。
- 塩が形態IIの実質的に純粋な多形体である、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンの結晶質リン酸塩。
- 塩が形態IIIの実質的に純粋な多形体である、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンの結晶質リン酸塩。
- 塩が形態IVの実質的に純粋な多形体である、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンの結晶質リン酸塩。
- 塩が形態Vの実質的に純粋な多形体である、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンの結晶質リン酸塩。
- 塩が形態VIの実質的に純粋な多形体である、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンの結晶質リン酸塩。
- 塩が回折角(2θ)10.9、19.3、22.9及び25.0でピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の塩。
- 塩が回折角(2θ)11.2、14.0、20.1及び23.1でピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項2記載の塩。
- 塩が回折角(2θ)10.7、11.0、19.4及び25.1でピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項3記載の塩。
- 塩が回折角(2θ)8.2、16.5、23.0及び24.8でピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項4記載の塩。
- 塩が回折角(2θ)10.8、14.8、21.6及び25.8でピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項5記載の塩。
- 塩が回折角(2θ)14.8、20.0、22.3及び23.5でピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項6記載の塩。
- 固体形態が以下の形態:多形体形態I、II、III、IV、V、VI又は非晶質形態の少なくとも2つを含む、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンのリン酸塩の固体形態。
- 塩が実質的に純粋な非晶質形態である、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンのリン酸塩。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の塩を含む医薬組成物。
- 剤形が凍結乾燥粉末注射剤であり、この剤形は注射用滅菌水で再構成すると、pH8.0〜3.0で1.0〜4.5mg/mlの遊離塩基として8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンの最終濃度が得られる、8−フルオロ−2−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}1,3,4,5−テトラヒドロ−6H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンを含む剤形。
- 治療の必要な患者においてポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ活性が介在する疾患を治療する医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の治療上有効量の塩の使用。
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