JP2002534523A - ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼの三環系阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 化合物（Ｉ）は、Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｙｌ）ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ）阻害剤であり、特にガンの処置並びに脳卒中、頭部外傷及び神経変性疾患の症状の改善における治療薬として有用である。ガン治療薬として、例えば細胞毒性剤及び／又は照射と合わせて使用することができる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、１９９９年１月１１日に出願した仮出願Ｎｏ．６０／１１５，４３１
全体を参照として包括し、それに基づく優先権を主張する。

【０００２】発明の分野 本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼを阻害し、ＤＮＡ鎖に対する
損傷の修復を阻止する化合物、及び、そのような化合物を調製する方法に関する
。本発明は、医薬組成物におけるそのような化合物の使用、並びに、抗ガン治療
の増強及び脳卒中、頭部外傷及び神経変性疾患から生ずる神経毒の阻害に有用な
治療処置にも関する。

【０００３】発明の背景 ほとんどの真核細胞で見受けられる核酸酵素、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメ
ラーゼ（ＰＡＲＰｓ）は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）
から核酸受容体タンパク質へのＡＤＰ−リボース・ユニットの輸送を触媒し、タ
ンパク質結合直鎖又は分鎖ホモ−ＡＤＰ−リボース重合体の形成の原因となる。
ＰＡＲＰの活性化及び結果として生じるポリ（ＡＤＰ−リボース）の形成は、化
学療法、電離放射線、酸素遊離ラジカル又は酸化窒素（ＮＯ）の放射後ＤＮＡ鎖
の破壊により誘導されうる。 この細胞ＡＤＰ−リボース輸送過程は放射線治療又は化学療法により生じるＤＮ
Ａ損傷に応答したＤＮＡ鎖破壊の修復に伴うものなので、様々な種類のガン治療
に対してしばしば進展する阻止の一因となりうる。それゆえ、ＰＡＲＰ阻害は細
胞内ＤＮＡ修復を妨げ、ガン治療の抗腫瘍効果を増強することができる。実際、
多くのＰＡＲＰ阻害剤が電離放射又はＤＮＡメチル化剤等の細胞傷害薬の効果を
増強させることが、試験管内及び生体内のデータで示されている。それゆえ、Ｐ
ＡＲＰ酵素阻害剤はガン治療薬として有用である。

【０００４】 さらに、ＰＡＲＰ阻害は、脳卒中後の脳損傷の阻止を増強することが示された（
Ｅｎｄｒｅｓら、“Ｉｓｃｈｅｍｉｃ Ｂｒａｉｎ Ｉｎｊｕｒｙ ｉｓ Ｍｅ
ｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ
−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ”、Ｊ．Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ
Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．１７：１１４３−１１５１（１９９７）；Ｚｈａｎｇ
，“ＰＡＲＰ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ Ｓｕｂｓｔａｎ
ｔｉａｌ Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｉｓｈ
ｅｍｉａ”，急性ニューロン損傷に関するケンブリッジ健康技術研究所会議；Ｎ
ｅｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ，１９９８年９月
１８−２４日、ネバタ州、ラスベガス）。ＤＮＡ損傷によるＰＡＲＰの活性化は
、脳卒中、頭部外傷及び神経変性疾患から生ずる細胞死において役割を果たすと
考えられている。分極化した神経末端から神経伝達物質グルタミン酸への放出に
よって開始する一連の事象の結果、ＮＯ合成酵素が活性化される時に生じる過剰
量のＮＯにより、ＤＮＡは損傷する（Ｃｏｓｉら、“Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂ
ｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ： Ａ Ｎｅｗ Ｒｏｌｅ
ｆｏｒ ａｎ Ｏｌｄ Ｅｎｚｙｍｅ： ＰＡＲＰ Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ
ｉｎ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ＰＡＲＰ Ｉｎｈｉｂ
ｉｔｏｒｓ ａｓ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ａｇ
ｅｎｔｓ”、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，３６６−３７９）。細胞死
は、ＮＡＤ^＋が酵素触媒されるＰＡＲＰ反応での消費に伴うエネルギー涸渇の結
果として生じると考えられる。それゆえ、ＰＡＲＰ酵素の阻害剤は、脳卒中、頭
部外傷及び神経変性疾患から生ずる神経毒の有用な阻害剤である。

【０００５】 さらに、ＰＡＲＰ阻害は、ＤＮＡ損傷のシグナルにおけるＰＡＲＰの役割を介し
て、皮膚老化などの細胞老化に伴う症状又は疾患の処置に有用なアプローチであ
るはずだ。参照、例えば、ＰＡＲＰ活性が阻害されるような条件下で、細胞中へ
治療上有効な量のＰＡＲＰ阻害剤を投与することからなる細胞の寿命及び増殖能
力を延長する方法を記載した、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５，５８９，４８
３。従って、ＰＡＲＰ酵素の阻害剤は皮膚老化の有用な治療薬であるはずた。 また、さらなる出願において、ＰＡＲＰ阻害は可能な個体におけるインシュリン
依存性真性糖尿病の進展を予防するために臨床レベルで利用されている（Ｓａｌ
ｄｅｅｎら、“Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉ
ｓ ｉｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｓｓｏ
ｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂ
ｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ”，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌ．（１９９８），１３９：９９−１０７）。ゆえに、ＰＡＲＰ阻害剤は、
糖尿病予防治療薬として有用であるはずだ。

【０００６】 ＰＡＲＰ阻害は、関節炎等、炎症症状処置のためのアプローチでもある（Ｓｚａ
ｂｏら、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔ
ｏｒ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ） ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ ｉｎ
ｃｏｌｌａｇｅｎ −ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”Ｐｏｒｔｌａｎ
ｄ Ｐｒｅｓｓ Ｐｒｏｃ．（１９９８）、１５：２８０−２８１；Ｓｚａｂｏ
、“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ） Ｓｙｎｔｈｅｔａｓ
ｅ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９
９８）、３５０（１）：１−１９；Ｓｚａｂｏら、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ａ
ｇａｉｎｓｔ Ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｆｉｂｒｏｂｌ
ａｓｔ Ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ｂｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ） Ｓ
ｙｎｔｈｅｔａｓｅ” Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９８）
、９５（７）：３８６７−７２）。ゆえに、ＰＡＲＰ阻害剤は、炎症症状治療薬
として有用である。

【０００７】 ＰＡＲＰ阻害は、心筋乏血及び再灌流損傷（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕ
ｒｙ）の予防に有用性がある（Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉら、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏ
ｎ ａｇａｉｎｓｔ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ａｎｄ ｒｅ
ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｂｙ ３−ａｍｉｎｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ
， ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）Ｓｙ
ｎｔｈｅｔａｓｅ” Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （１
９９７）、３６：２０５−２１５）。ゆえに、ＰＡＲＰ阻害剤は、心血管疾患の
治療において有用である。 酵素ＰＡＲＰ属は、拡張性である。テロメア長さ維持の負の調整因子であるテロ
メアタンパク質ＴＲＦ−１に結合するタンキラーゼは、ＰＡＲＰと完全に相同性
のある触媒ドメインを有することが最近示されて、試験管内でＰＡＲＰ活性を有
することが示されている。ヒト細胞におけるテロメアの機能は、ｐｏｌｙ（ＡＤ
Ｐ−ｒｉｂｏｓｙｌ）ａｔｉｏｎにより調整されている。ＰＡＲＰ阻害剤は、こ
の機能の研究するための道具として有用性がある。さらに、タンキラーゼによる
テロメアーゼ活性の調節の結果としてテロメア長さは細胞老化に伴うものと考え
られるので、ＰＡＲＰ阻害剤は、例えば不死腫瘍細胞の寿命を短縮化するガン治
療で使用する細胞寿命調整剤、又は、抗老化治療剤として有用性があるはずだ。

【０００８】 ＰＡＲＰの拮抗阻害剤は既知である。例えば、Ｂａｎａｓｉｋらは（“Ｓｐｅｃ
ｉｆｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｓ
ｙｎｔｈｅｔａｓｅ ａｎｄ Ｍｏｎｏ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｙｌ）ｔｒａｎｓ
ｆｅｒａｓｅ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）２６７：１５６９−１
５７５）、１３２個の化合物のＰＡＲＰ阻害活性を実験して、最も強力なものは
、４−アミノ−１，８−ナフタルイミド、６（５Ｈ）−フェナンスリドン（ｐｈ
ｅｎａｎｔｈｒｉｄｏｎｅ），２−ニトロ−６（５Ｈ）−フェナンスリドン及び
１，５−ジヒドロキシイソキノリンである。Ｇｌｉｆｆｉｎらは、一連のベンズ
アミド化合物（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５，７５６，５１０；“Ｎｏｖｅ
ｌ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＤＮＡ Ｒｅｐａｉ
ｒ Ｅｎｚｙｍｅ Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（
ＰＡＲＰ）”、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ （１９９５
）、１０：５０７−５１４も参照）及びキナロジノン化合物（国際公報Ｎｏ．Ｗ
Ｏ９８／３３８０２）に対するＰＡＲＰ阻害活性を報告している。Ｓｕｔｏらは
、一連のジヒドロキノリン化合物によるＰＡＲＰ阻害を報告している（“Ｄｉｈ
ｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ：Ｔｈｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａ Ｎｅｗ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓ
ｅ” 、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９９１）、７：
１０７−１１７）。Ｇｒｉｆｆｉｎらは、その他のキナゾリン種のＰＡＲＰ阻害
剤を報告している（“Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ−Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ Ａｇｅｎｔ
ｓ．５．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔ
ｉｅｓ ｏｆ Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ
ＤＮＡ Ｒｅｐａｉｒ Ｅｎｚｙｍｅ Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐ
ｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ）”、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ＡＳＡＰ Ａｒ
ｔｉｃｌｅ １０．１０２１／ｊｍ９８０２７３ｔ Ｓ００２２−２６２３（９
８）００２７３−８；Ｗｅｂ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄａｔｅ： Ｄｅｃｅｍｂｅｒ
１， １９９８）。 にもかかわらず、特に医薬上の適用に望ましい物理的及び化学的性質を有する強
力なＰＡＲＰ阻害剤である小分子化合物が未だ必要とされている。

【０００９】発明の要約 本発明は、強力なＰｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｙｌ）ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ
（ＰＡＲＰ）阻害剤として機能し、特にガンの処置並びに脳卒中、頭部外傷及び
神経変性疾患の症状の改善における治療薬として有用な化合物に関する。本発明
の化合物は、ガン治療薬として、例えばトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イ
リノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）又はテモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍ
ｉｄｅ）等のＤＮＡ損傷細胞毒性剤及び／又は照射と合わせて使用することがで
きる。 特に、本発明は、一般式（Ｉ）：

【００１０】

【化２０】

【００１１】 式中 Ｒ^１は；Ｈ； ハロゲン； シアノ基； （例えば、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基、並びに、ハロゲン、水酸
基、ニトロ基、カルボキシ基及び任意に置換されるアミノ基及びエーテル基（Ｏ
−アリール基等）から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は
置換されるアルコキシ基、アルキル基及びアリール基から選択される１つ若しく
は複数の置換基で置換されない又は置換される）任意に置換されるアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア
リール基若しくはヘテロアリール基；又は −Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０、式中Ｒ^１０は；Ｈ；（例えば、ハロゲン、水酸基、ニトロ
基、アミノ基、並びに、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基から選択され
る１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基及びアリ
ール基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換される
）任意に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル
基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基；又はＯＲ ^１００ 若しくはＮＲ^１００Ｒ^１１０、式中Ｒ^１００及びＲ^１１０は、それぞれ別
個に、Ｈ又は（例えば、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、並びに、ハロ
ゲン、水酸基ニトロ基及び任意に置換されるアミノ基から選択される１つ若しく
は複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基及びアリール基から選
択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア
リール基若しくはヘテロアリール基から選択される１つ若しくは複数の置換基で
置換されない又は置換される）任意に置換されるアルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくは
ヘテロアリール基；であり

【００１２】 Ｒ^２は、Ｈ又はアルキル基であり； Ｒ^３は、Ｈ又はアルキル基であり； Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン又はアルキル基であり； Ｘは、Ｏ又はＳであり； Ｙは、（ＣＲ^５Ｒ^６）（ＣＲ^７Ｒ^８）ｎ又はＮ＝Ｃ（Ｒ^５）、式中； ｎは０又は１であり； Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ別個に、Ｈ又は（例えば、ハロゲン、水酸基、ニトロ
基及びアミノ基、並びに、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基から選択さ
れる１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換される低級アルキル基、
低級アルコキシ基又はアリール基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置
換されない又は置換される）任意に置換されるアルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘ
テロアリール基であり；そして Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ別個に、Ｈ又は（例えば、ハロゲン、水酸基、ニトロ
基及びアミノ基、並びに、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基から選択さ
れる１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換される低級アルキル基、
低級アルコキシ基及びアリール基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置
換されない又は置換される）任意に置換されるアルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘ
テロアリール基であり； 式中Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７が、それぞれＨである場合、Ｒ^８は、不置
換フェニル基ではない。

【００１３】 本発明は、このような化合物の医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産
物及び溶媒和物にも関する。式（Ｉ）の好ましい化合物として、Ｒ^２及びＲ^３が
、それぞれ別個にＨ及びメチル基から選択されるものが挙げられる。 好ましい実施形態において、本発明の化合物として、一般式（ＩＩ）：

【００１４】

【化２１】

【００１５】 式中、 ｐは１又は２であり、 Ｒ^１１はＨ又はアルキル基であり、 Ｒ^１２は、ハロゲン、又は、任意に置換されるアリール基、アルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基若しくはアシル基、上記定義した−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０であ
り、 Ｒ^１３はＨ又はアルキル基であり；そして Ｒ^１４はＨ又はハロゲンである； の化合物 並びに、このような化合物の医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物
及び溶媒和物が挙げられる。 式（ＩＩ）の好ましい化合物において、Ｒ^１１及びＲ^１３は、それぞれ別個にＨ
又はメチル基から選択されるものが挙げられる。より好ましくは、本発明は、Ｒ ^１１ 及びＲ^１３がそれぞれＨであり、Ｒ^１２が任意に置換されるアリール基であ
る式（ＩＩ）の化合物、並びに、このような化合物の医薬上許容される塩、プロ
ドラッグ、活性代謝産物及び溶媒和物に関する。式（ＩＩ）の化合物の別の好ま
しい実施形態において、Ｒ^１１及びＲ^１３は、それぞれＨであり、Ｒ^１２はハロ
ゲン又は任意に置換されるアリール基である。

【００１６】 別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下の一般式（ＩＩＩ）の
化合物、並びに、このような化合物の医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性
代謝産物及び溶媒和物が挙げられる；

【００１７】

【化２２】

【００１８】 式中、Ｒ^１５は、Ｈ、ハロゲン、又は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基
、並びに、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基から選択される１つ若しく
は複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基及びアリール基から選
択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア
リール基若しくはヘテロアリール基であり； 式中、Ｒ^１６は、Ｈ；ハロゲン；シアノ基；又は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基
、アミノ基、並びに、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基から選択される
１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基及びアリー
ル基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアル
キル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であり； Ｒ^１７はＨ又はアルキル基であり；そして Ｒ^１８は、Ｈ、ハロゲン又はアルキル基であり； 式中Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７及びＲ^１８が全てＨとはならない。 式（ＩＩＩ）のその他の好ましい化合物において、Ｒ^１５は置換フェニル基又は
（ＣＨ_２）ｑアリール基、式中ｑは１又は２である。 式（ＩＩＩ）のその他の好ましい化合物において、Ｒ^１６は、置換又は不置換の
アリール基である。

【００１９】 本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその医
薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物とＰＡＲＰ酵
素を接触させることからなる、ＰＡＲＰ酵素活性を阻害する方法にも関する。本
発明の化合物は強力なＰＡＲＰ阻害剤であり、好ましくはＰＡＲＰ阻害アッセイ
においてＫｉが１００μＭ以下に相当するＰＡＲＰ阻害活性を有する。 本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその医
薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物と細胞を接触
させることからなる、細胞毒性薬又は電離放射線の細胞毒を増加させる方法に関
する。本発明の化合物は、好ましくは細胞毒性増加アッセイにおいて１以上のＰ
Ｆ_５０に相当する細胞毒性増加活性を有する。

【００２０】 本発明は、ＰＡＲＰ阻害に有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の
化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは
溶媒和物と、それらの医薬上許容される基剤とを一緒にしたものからなる医薬組
成物にも関する。 本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は、その医薬上
許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物を投与することに
より、患者の関連する組織中でＰＡＲＰ酵素活性を阻害することからなる、ＰＡ
ＲＰ活性が患者を害している疾患又は損傷状態に好適な治療介入方法も提供する
。本発明によって提供されるそのような治療介入方法の１つにおいて、治療処置
中、哺乳類へ投与された細胞毒性薬又は放射線治療の効果は、細胞毒性薬又は放
射線治療の投与と合わせて、ＰＡＲＰ阻害に有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）若し
くは（ＩＩＩ）の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性
代謝産物若しくは溶媒和物を、患者、例えば処置を必要とする哺乳類へ投与する
ことにより向上する。

【００２１】 本発明によって提供される、その他の治療介入方法は、ＰＡＲＰ阻害に有効な量
の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は、その医薬上許容され
る塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物をヒトの繊維芽細胞へ投与
することからなるヒトの皮膚老化に伴う細胞老化の開始を遅延させるためのもの
である。 本発明によって提供されるその他の治療介入方法は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ
）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ
、活性代謝産物若しくは溶媒和物を哺乳類へ投与することからなる脳卒中、頭部
外傷及び神経変性疾患から生ずる神経毒を減少させる方法である。 本発明の化合物は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、
又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物
を処置を必要とする患者へ投与することからなる、炎症症状の処置に対する治療
的アプローチを提供する。

【００２２】 また、本発明によって提供されるさらなる治療介入方法は、有効量の式（Ｉ）、
（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロド
ラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物を哺乳類へ投与することからなる、心筋
乏血及び再灌流損傷を予防する心臓血管治療方法に関する。 本発明は、さらに４−カルボアルコキシインドール（ＩＶ）を中間体３−置換−
４−カルボアルコキシインドールに変換して、通常ニトロ基の形態にある、１つ
の窒素原子で末端が置換される意図した環炭素原子を組み込むことからなる式（
Ｉ）の三環系化合物の合成方法に関する。ホルミル基又はアシル基等の付加官能
基は、この過程で３位に組み込まれる。ニトロ基は還元されアミンとなり、アミ
ド形成反応中４−カルボアルコキシ基で環化され、三環系複素環が生じる。その
合成方法は、さらにＮ−１位又はＣ−１位で誘導化されることからなってもよい
。３−ホルミル又は３−アシル中間体は、窒素合有中間体、又は、式（ＩＩＩ）
の化合物のようなＮ−Ｎ結合を有する三環系インドールに変換される。

【００２３】

【化２３】

【００２４】本発明の詳細な記載及び好ましい実施形態 ＰＡＲＰ阻害剤 ： 技術上使用される慣行に従い、記号

【００２５】

【化２４】

【００２６】 は、内殻若しくは骨格構造に対する基又は置換基の付着点である結合を表すため
に、本明細書の構造式中で使用される。 技術上使用される別の慣行に従い、明細書中の構造式のいくつかにおいて、例え
ば、

【００２７】

【化２５】

【００２８】 はメチル基を表し、

【００２９】

【化２６】

【００３０】 はエチル基を表し、

【００３１】

【化２７】

【００３２】 はシクロペンチル基を表すなど、炭素原子及びその結合した水素原子を明確に描
写していない。 本明細書で使用されるものとして、「アルキル基」という用語は、一般に、式Ｃ _ｋ Ｈ_２ｋ＋１、式中ｋは１〜１０の整数を表す、で表される、その鎖において１
〜１０の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖パラフィン族炭化水素基（飽和脂肪族
基）を意味する。アルキル基の例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、
ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、及び、それら
の単脂肪族異性体等が挙げられる。「低級アルキル基」は、その鎖において１〜
４の炭素原子を有するアルキル基を意味するものとする。

【００３３】 「アルケニル基」という用語は、その鎖において２〜１０の炭素を含有する分岐
鎖又は直鎖オレフィン族炭化水素基（１つ又は複数の二重結合を有する不飽和脂
肪族基）を意味する。アルケニル基の例として、エテニル基、１−プロペニル基
、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、イソブテニル基、並び
に、さまざまな異性体ペンテニル基及びヘキセニル基（シス及びトランス異性体
の両方を含む）等が挙げられる。 「アルキニル基」と言う用語は、１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を含有し、
その鎖において２〜１０の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を表
す。「アルキニル基」の例として、エチニル基、プロピニル基、１−ブチニル基
、２−ブチニル基、１−メチル−２−ブチニル基が挙げられる。

【００３４】 「炭素環」と言う用語は、炭素環原子のみを有する（ヘテロ原子、すなわち非炭
素環原子のない）、飽和、部分飽和、不飽和又は芳香族の、単環状又は縮合若し
くは不縮合多環状環構造である。炭素環の例として、シクロアルキル基、アリー
ル基及びシクロアルキル−アリール基が挙げられる。 「複素環」と言う用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原
子を有する、飽和、部分飽和、不飽和又は芳香族の、単環状又は縮合若しくは不
縮合多環状環構造である。複素環の例として、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロ
アリール基及びヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール基が挙げられる。 「シクロアルキル基」は、その鎖において合計３〜１８の炭素環原子を含有する
（ただしヘテロ原子を含有しない）非芳香族１価の単環又は縮合多環を意味する
ものとする。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基
、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル
基、アダマンチル基、フェナンスレニル基等の基が挙げられる：

【００３５】 「ヘテロシクロアルキル基」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜５のヘ
テロ原子を含む、合計３〜１８の環原子を含有する、非芳香族１価の単環又は縮
合多環を意味するものとする。ヘテロシクロアルキル基の例示として、ピロリジ
ニル基、テトラヒドロフリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニ
ル基、チオモルホリニル基、アジリジニル基等の基が挙げられる。 「アリール基」は、合計４〜１８、好ましくは６〜１８の環炭素原子を含有する
（ヘテロ原子を含有しない）芳香族の単環又は縮合多環構造を意味する。アリー
ル基の例として、フェニル基、ナフチル基、アンスラセニル基等の基が挙げられ
る。 「ヘテロアリール基」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜５のヘテロ原
子を含む、合計４〜１８、好ましくは５〜１８の環原子を含有する、芳香族１価
の単環又は縮合多環を意味するものとする。ヘテロアリール基の例示として、ピ
ロリル基、チエニル基、オキザゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、フリル
基、ピリジニル基、ピラリジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インド
リル基、キノリニル基、キノキシアリニル基等の基が挙げられる。

【００３６】 「任意に置換される」いう用語は、特定の置換基で基が置換されない又は置換さ
れることを示す場合で任意の置換基を表して特定していないならば、１つ又は複
数の適した置換基により一定の基が置換されない又は置換されることを示すこと
とする。（例えば、特定の基が置換されないと示すなどして）他に示されていな
いならば、上記定義した様々な基が１つ又は複数の適した置換基で置換されない
又は置換されうる（すなわち、任意に置換される）。 「置換基」又は「適した置換基」という用語は、当業者により認識又は完全に決
まりきった試験等で選択されうる医薬上適した基に対する置換基のいずれかを意
味するものとする。適した置換基の例示として、水酸基、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，
Ｉ又はＢｒ）、オキソ基、アルキル基、アシル基、スルホニル酸、メルカプト基
、ニトロ基、アルキルチオ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ
アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、アミノ基（１級、
２級又は３級）、カルバモイル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基
、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基等（例えば、明細書に記載した例示化
合物により記載したもの）が挙げられる。適した置換基は、以下の例示化合物か
らわかる。

【００３７】 本発明の化合物中のアルキル基及びアリール基に対する好ましい任意の置換基は
、ハロゲン及びアリール基である。アルキル基に対する置換基として特に好まし
いのは、パーフルオロ置換アルキル基である。アリール基に対する置換基として
特に好ましいのは、ハロゲン、低級アルキル基、−ＯＨ，−ＮＯ_２，−ＣＮ，−
ＣＯ_２Ｈ，Ｏ−低級アルキル基、アリール基、Ｏ−アリール基、アリール−低級
アルキル基、−ＣＯ_２ＣＨ_３，−ＣＯＮＨ_２，−ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ_２，−ＮＨ_２ ，−ＳＯ_２ＮＨ_２，−ＯＣＨＦ_２，−ＣＦ_３，−ＯＣＦ_３等である。アリール基
は、架橋構造、例えば−Ｏ（ＣＨ_２）ｚ−Ｏ−、式中ｚは１、２又は３の整数を
表す、を形成する２つの置換基により任意に置換してもよい。

【００３８】 「プロドラッグ」は、生理学的条件下、又は、加溶媒分解若しくは代謝により、
医薬上活性である特定の化合物に変換された化合物を意味するものとする。 「活性代謝産物」は、特定の化合物の体内での代謝により生産される薬事上活性
な製品を意味するものとする。 「溶媒和物」は、その化合物の生物学的効能を維持する特定の化合物の医薬上許
容される溶媒和物を意味するものとする。溶媒和物の例として、水、イソプロパ
ノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸又はエタノール
アミンと組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。

【００３９】 「医薬上許容される塩」は、特定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的効能を維
持した、医薬上適した塩を意味するものとする。医薬上許容される塩の例として
、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リ
ン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ
化物、酢酸塩、プロピオン酸、デカン酸塩、カプリエート、アクリレート、蟻酸
、イソブチレート、カプロン酸塩、ヘプタノエート、プロピロレート、蓚酸塩、
マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマル酸塩、マレイン酸
塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、ベンゾエー
ト、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロ
キシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、スルホネート、キシレ
ンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチ
レート、クエン酸塩、ラクテート、γ−ヒドロキシブチレート、グリコレート、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデレートが挙げられる。 発明の化合物が塩基である場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等の
無機酸；又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、
ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸若しくはガラクロ
ン酸等のピラノシジル酸等の有機酸；クエン酸又は酒石酸等のα−ヒドロキシ酸
；アスパラギン酸又はグルタミン酸等のアミノ酸；安息香酸、桂皮酸等の芳香族
酸；ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸；等での遊離塩
基の処理等、技術上既知の適した方法のいずれかで、望ましい塩を調製してよい
。

【００４０】 発明の化合物が酸である場合、アミン（１級、２級又は３級）、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属水酸化物等の無機塩基又は有機塩基での遊離酸の処理等、当
業者に既知の適した方法のいずれかで望ましい塩を調製してよい。 好ましい塩の例示として、グリシン又はアルギニン等のアミノ酸；アンモニア；
１級、２級及び３級アミン；及び、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等の
環状アミン；から誘導される有機塩、並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウ
ム、マグネシウム，マンガン、鉄、銅、アルミニウム及びリチウム等から誘導さ
れる無機塩である。 化合物，塩又は溶媒和物が固体である場合、本発明の化合物、塩又は溶媒和物は
本発明及び特定の式の範疇内であることが意図される様々な結晶又は多形体で存
在していてよいことが当業者に理解されている。

【００４１】 いくつかの場合、本発明の化合物は、キラル中心を有する。キラル中心が存在す
る場合、本発明の化合物は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、並びに／又は、
エナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物として存在していてよ
い。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物及びそれらの混合物は、全て（
他に示さない限り）広い包括的構造式の範疇であることが意図される。しかしな
がら、好ましくは、本発明の化合物は、基本的に光学的に純粋な形態（当業者に
一般に理解されているように、光学的に純粋な化合物は鏡像異性的に純粋なもの
である）で使用される。好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも９０％の所
望の単一異性体（８０％鏡像異性過剰）であり、より好ましくは少なくとも９５
％（９０％ｅｅ）、さらに好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ｅｅ）、最
も好ましくは９９％（９８％ｅｅ）である。 いくつかの場合、化合物は互変異性体の形態で生じうる。このような場合、両方
の互変異性体は構造式によって包含されることが意図される。 本発明は、以下の式の化合物：

【００４２】

【化２８】

【００４３】 式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ及びＹは上記定義したものである； 並びに、その医薬上許容される塩、プロドラック、活性代謝産物及び溶媒和物で
あるＰＡＲＰ阻害剤に関するものである。好ましい実施形態において、ＰＡＲＰ
阻害剤は、式中Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ別個にＨ又はメチル基である式（Ｉ）の
化合物、並びに、その医薬上許容される塩、プロドラック、活性代謝産物及び溶
媒和物である。 より好ましくは、その薬剤は、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）；

【００４４】

【化２９】

【００４５】 式中、不特定基は上記定義したものである、 の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラック、活性代謝産物若しく
は溶媒和物である。式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に関する好ましい実施形態におい
て、Ｒ^１１、Ｒ^１３及びＲ^１７は、それぞれ別個にＨ又はメチル基である。 好ましい実施形態において、本発明の薬剤は、式中、Ｒ^１１及びＲ^１３はそれぞ
れＨであり、Ｒ^１２は任意に置換されるアリール基である式（ＩＩ）の化合物、
並びに、その医薬上許容される塩、プロドラック、活性代謝産物及び溶媒和物で
ある。その他の好ましい実施形態において、本発明の薬剤は、式中Ｒ^１７はＨ又
はメチル基であり、Ｒ^１５は任意に置換されるアリール基又はアルキル基である
式（ＩＩＩ）の化合物、並びに、その医薬上許容される塩、プロドラック、活性
代謝産物及び溶媒和物である。 その他の好ましい実施形態において、Ｒ^１６は置換又は不置換のアリール基、Ｒ ^１５ は水素である。 その他の好ましい実施形態において、Ｒ^１６はＨであり、Ｒ^１５は置換若しくは
不置換のアリール基又はアルキル基である。 本発明の好ましい化合物として：

【００４６】

【化３０】

【００４７】

【化３１】

【００４８】

【化３２】

【００４９】

【化３３】

【００５０】

【化３４】

【００５１】

【化３５】

【００５２】

【化３６】

【００５３】

【化３７】

【００５４】

【化３８】

【００５５】

【化３９】

【００５６】

【化４０】

【００５７】

【化４１】

【００５８】医薬的方法及び組成物 本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロド
ラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物とＰＡＲＰ酵素を接触させることからな
る、ＰＡＲＰ酵素活性を阻害する方法にも関する。例えば、ＰＡＲＰ活性は、式
（Ｉ）の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物
若しくは溶媒和物を投与することにより哺乳類組織内で阻害されうる。上記で定
義した化合物に加えて、以下の既知の化合物はＰＡＲＰ酵素活性を阻害するのに
有用であることが発見された：

【００５９】

【化４２】

【００６０】 「処置する」又は「処置」とは、抗ガン治療の増強又は脳卒中、頭部外傷及び神
経変性疾患から生ずる神経毒の阻害等のＰＡＲＰ活性阻害により介在された、ヒ
トなどの哺乳類中の損傷又は疾患症状の緩和又は軽減を意味するものとする。処
置の種類として：（ａ）特に哺乳類が疾患症状を有しやすくなっているが、まだ
それを有していると診断されていない場合、哺乳類への予防用の使用として、（
ｂ）疾患症状の阻止；及び／又は、（ｃ）全体又は部分的な疾患症状の緩和が挙
げられる。

【００６１】 ある処置方法は細胞毒性薬（例えば、トポテカン又はイリノテカン）の投与又は
放射線治療と合わせて、有効量の薬剤（化合物、医薬上許容される塩、プロドラ
ッグ、活性代謝産物又は溶媒和物）を哺乳類へ投与することからなる、治療処置
中の哺乳類へ投与された細胞毒性薬又は放射線治療の効果を向上させることに関
与する。ＰＡＲＰ阻害剤は、治療上有効な量の本発明の薬剤を哺乳類へ投与する
ことによる哺乳類中の脳卒中、頭部外傷及び神経変性疾患から生ずる神経毒の減
少方法に好適に使用してもよい。本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰ阻害に有
効な量の薬剤をヒトの繊維芽細胞へ投与することからなる、ヒトの皮膚老化に伴
う細胞老化の開始を遅延させるための方法に使用してもよい。さらに、その薬剤
は、治療上有効な量の薬剤を投与することからなる、インシュリン依存性真性糖
尿病の進展阻害を補助する方法で使用してもよい。加えて、その薬剤は、治療上
有効な量の薬剤を哺乳類へ投与することからなる哺乳類中の炎症症状を処置する
方法で使用してもよい。その上、その薬剤は、治療上有効な量のＰＡＲＰ阻害剤
を哺乳類へ投与することからなる哺乳類中の心臓血管疾患を処置する為の方法で
使用することもできる。ＰＡＲＰ阻害剤の治療上の役割に関する知識が当該技術
において進展するに従い、その他の本発明のＰＡＲＰ阻害剤の利便性が明らかに
なった。

【００６２】 ＰＡＲＰ活性の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、生体内又は試験管内ア
ッセイなどの当該技術上既知の又は利用できる適した方法のいずれかで測定する
ことができる。活性測定に適したアッセイの例として、明細書中で記載したＰＡ
ＲＰ酵素阻害アッセイが挙げられる。 式（Ｉ）の化合物、並びに、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝
産物及び溶媒和物の投与は、技術上利用可能で許容される投与形態のいずれかに
従い行うことができる。適した投与形態の例示としては、経口、点鼻、非経口、
局所、経皮及び直腸輸送等がある。経口及び静脈輸送が好ましい。 本発明の式（Ｉ）の化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活
性代謝産物若しくは溶媒和物は、当業者に適したものとして認識されている医薬
形態のいずれかで医薬組成物として投与されてよい。適した医薬形態として、錠
剤、粉末、カプセル、座薬、懸濁液、リポソーム及びエアゾール等、固体、半固
体、液体又は凍結乾燥した処方等が挙げられる。本発明の医薬組成物は、適した
補形薬、希釈剤、賦形剤及び基剤、並びに、（他のＰＡＲＰ阻害剤等の）その他
の医薬上活性な薬剤を意図した使用に応じて含有していてもよい。

【００６３】 許容される医薬組成物の適した医薬形態の調製方法は、既知のものか又は当業者
により決まった方法で決定される。例えば、適当な成分を、錠剤型が必要な場合
、混合、粒状化及び圧縮化、又は、混合、充填及び溶解する過程からなる、以下
の従来の医薬化学技法に従い医薬調剤を調製してもよく、経口、非経口、局所、
膣内、経鼻、経気管支、経眼、経耳及び／又は経腸投与用の所望の製品を得る。
固体又は液体の医薬上許容される基剤、希釈剤、賦形剤及び補形薬は、医薬組成
物中で用いてよい。固体基剤の例示として、デンプン、ラクトース、硫酸カルシ
ウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、ペクチン、アラビアゴム
、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体基剤の例示と
して、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、塩水及び水が挙げられる。基剤又
は賦形剤は、単独又はワックスと一緒にしたグリセリルモノステアレート又はグ
リセリルジステアレート等の適した維持放出物質を含有してよい。液体基剤が使
用される場合、調剤は、シロップ、エリキシル、エマルジョン、軟ゼラチンカプ
セル、滅菌注入液体（例えば、溶液）、又は、非水溶性若しくは水溶性液体懸濁
物の形態にしてよい。

【００６４】 一服の医薬組成物には、少なくとも治療上有効な量のＰＡＲＰ阻害剤（すなわち
式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又は、その医薬上許容される
塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物）を含有し、好ましくは１つ
又は複数の投薬単位ユニットを含有する。局所的に、例えば軟膏又はクリームと
して；経口；経腸、例えば座薬として；注入して非経口で；又は膣内、経鼻、経
気管支、経眼又は経耳での連続的な注入などからなる、何らかの既知又は適した
投薬単位投与方法により、ＰＡＲＰ活性阻害により介在された症状の処置を必要
とする哺乳類、例えば人間の患者へ、選択した投薬単位を投与することができる
。「治療上有効な量」とは、それを必要とする哺乳類へ投与する場合、抗ガン治
療の増強及び脳卒中、頭部外傷及び神経変性疾患から生ずる神経毒の阻害等の、
ＰＡＲＰ活性阻害により介在された損傷又は疾患症状の処置を行うのに充分な薬
剤量を意味するものとする。治療上有効である本発明で与えられた化合物の量は
、特定の化合物、疾患症状及びその重度、それを必要とする哺乳類の個性に従い
変化し、当業者によって決まった測定をしてよい。

【００６５】 本発明の医薬組成物中で使用されるＰＡＲＰ阻害剤の実際の投薬単位は、使用さ
れる特定の錯体、投与形態及び特定の部位、並びに、処置するホスト及び症状に
従い選択されることが好ましい。与えられた症状の組み合わせに対する最適の投
薬単位は、従来の投薬単位決定試験を使用して当業者により確証することができ
る。経口投与のために、例えば、使用してよい投薬単位は、好適な間隔で繰り返
し処置する過程で、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。

【００６６】合成過程： 本発明は、さらに例示した本発明の化合物のための以下の方法による、ＰＡＲＰ
阻害剤の合成方法に関する。以下の例は、化合物の構造が、１つ又は複数の以下
の：核磁気共鳴スペクトル分析、赤外線スペクトル分析、元素微量分析、質量ス
ペクトル分析、薄相クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー及び融
点によって確定された。 核磁気共鳴（^１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、３００又は５００メガヘルツ（ＭＨ
ｚ）の界磁強度で操作する、３００メガヘルツＴｅｃｈ−Ｍａｇ、Ｂｒｕｋｅｒ
Ａｖａｎｃｅ ３００ ＤＰＸ、又は、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００
ＤＲＸスペクトロメーターを用いて測定した。化学シフトは、内部標準テトラ
メチルシランよりダウンフィールドして、ミリオン（ｐｐｍ、δ）毎の部分で記
録した。又は、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、以下の残存プロトン溶媒シグナル：
ＣＨＣｌ_３＝７．２６ｐｐｍ；ＤＭＳＯ＝２．４９ｐｐｍ；Ｃ_６ＨＤ_５＝７．１
５ｐｐｍを対照とした。ピーク多重度は、以下のように定義した：ｓ＝ｓｉｎｇ
ｌｅｔ；ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ；ｄｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ
；ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ；ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ；ｂｒ＝ｂｒｏａｄ ｒｅｓｏｎａ
ｎｃｅ；及びｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ。カップリング定数は、Ｈｅｒｔｚ（Ｈｚ
）で与えられた。赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ
１６００シリーズ又はＭｉｄａｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＦＴＩＲスペク
トロメーターを用いて得た。元素微量分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌ
ａｂ Ｉｎｃ．（ジョージア州、ノークロス）又はＧａｌｂｒａｉｔｈ Ｌａｂ
ｒａｔｏｒｉｅｓ（テネシー州、ナシビラ）で行い、理論値±０．４％内の状態
の元素に対する結果を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｓｉｌｉ
ｃａ ｇｅｌ ６０（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ ９３８５）を用いて行った。調製薄
相クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｓｉｌｉｃａ ６０ Ｆ２５４（Ｍｅｒｃ
ｋ Ａｒｔ ５７１９）のプレコートシートを用いて行った。融点（ｍｐ）は、
ＭｅｌＴｅｍｐ装置で測定して、補正しなかった。全ての反応は、他に記載がな
い場合、アルゴンの僅かな加圧下で隔膜封印したフラスコで行った。全ての市販
の溶媒は、試薬級又はそれ以上のものであり、提供されたままのものを使用した
。 以下の略語を本明細書で使用した：Ｅｔ_２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＤＭＦ（Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＭｅＯＨ
（メタノール）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＴＨＦ
（テトラヒドロフラン）；Ａｃ（アセチル）；Ｍｅ（メチル）；Ｅｔ（エチル）
；Ｐｈ（フェニル）。

【００６７】 以下に記載の一般的な反応プロトコールを、本発明の化合物を調製するために使
用してよい。 一般合成スキーム１：

【００６８】

【化４３】

【００６９】 スキーム１において、１，４−カルボメトキシインドールＡは、様々なビルスメ
イヤー又はフリーデル−クラフツの条件下でホルミル化又はアセチル化して、Ｂ
、式中Ｒ^２３はＣＨＯ又はＣＯＲ^２４である、を生じる。４−カルボメトキシイ
ンドールＡは、１，４−付加反応に対する基質として供され、ニトロエチル中間
体Ｂ、式中Ｒ^２３はＣＨＲ^２５ＣＨ_２ＮＯ_２である、を生じさせる。中間体Ｂ、
式中Ｒ^２３はＣＨＯである、を該当するオキシム（Ｒ^２７はＣＨ＝ＮＯＨである
）又はニトロアルケン（Ｒ^２７はＣＨ＝ＣＨＮＯ_２である）Ｃに変換して、そし
て触媒で還元してアミノアルキル誘導体Ｄとする。ニトロエチル中間体Ｂは、い
くつかの場合、還元によって直接Ｄ（式中、Ｒ^２３はＣＨＲ^２５ＣＨ_２ＮＯ_２で
ある）へ変換される。化合物Ｄは自然に環化され、三環系ラクタムＥ（ｎ＝２）
及びＥＥとなる。中間体Ｄの塩基条件下への照射によっても、三環系ラクタムＥ
及びＥＥとなる。化合物Ｅは任意にＮ−アルキル化されてＮ−アルキル化Ｅ、又
は、ハロゲンされてＦを生じる。中間体Ｆは、（典型的に触媒としてパラジウム
を用いた）金属触媒反応を介して、いくつかの様々な置換される三環系ラクタム
Ｇ、式中Ｒ^２９はアリール基、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であ
る、に変換できる。Ｇは、さらにＲ^２２、Ｒ^２９及びＲ^３０で任意に修飾される
。

【００７０】 式Ｊのアシル置換化合物（例えば、化合物４２）は、ＣＯとの反応及びＰｄ／Ｃ
触媒と相当するアルコールにより行うことができる。エステルＪは、さらに加水
分解により他のアシル誘導体に変換され遊離酸となり、標準的な方法により、−
Ｃ（Ｏ）−Ｌｖ、式中Ｌｖは脱離基である、に活性化される（例えば、Ｍａｒｃ
ｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ４ｔｈ ｅ
ｄｉｔｉｏｎ， Ａｕｇｕｓｔ １９９２， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏ
ｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＩＳＢＮ ０４７１６０１８０２）、そして、技
術上一般に既知である反応により、アミド又はその他のアシル誘導体に変換され
る。または、エステルＪは、ジメチルアミン又はピロリジン等の１級又は２級ア
ミンでの反応等の標準的なアミノリシス反応により、アミドに直接変換すること
ができる。 一般合成スキーム２：

【００７１】

【化４４】

【００７２】 Ｒ^２０＝ＣＯ_２ＣＨ_３、Ｒ^２１、Ｒ^２２＝Ｈ、Ｒ^２３＝ＣＯＲ^２４、（Ｒ^２４＝
Ｈ、アリール、（ＣＨ）ｑアリール）、ｑ＝１又は２、 Ｒ^３２＝Ｈ、アリール、（ＣＨ）ｑアリール、 Ｒ^２９＝任意に置換されるアリール基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基又はＨ スキーム２において、中間体ＢＢ、式中Ｒ^２３はＣＨＯ、（ＣＯ）アリール、又
はＣＯ（ＣＨ_２）ｑアリール、式中ｑは１又は２である、をヒドラジンで反応し
て三環系アシルヒドラゾンＨに変換する。 一般合成スキーム３：

【００７３】

【化４５】

【００７４】 スキーム３において、Ｍ、式中Ｌｖとして、例えばＩ，Ｂｒ又はトリフラートが
挙げられる、をパラジウム及び銅触媒を用いて置換アルキンＴでカップリングす
る（参照、例えば、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．，Ｔｏｈｄａ，Ｙ．，Ｈａｇ
ｉｈａｒａ，Ｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７５，５０，４４６
７−４４７０，本明細書で参照として包含される）。中間体Ｎは、パラジウム触
媒で環化され（参照、Ａｒｃａｄｉ，Ａ．，Ｃａｃｃｈｕ，Ｓ．，Ｍａｒｉｎｅ
ｌｌｉｔｏ，Ｆ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８９，３０，２５８
１−２５８４，本明細書で参照として包含される）、さらにスキーム１に記載の
ように修飾され中間体ＢＢとなるＰを得ることができる。

【００７５】実施例： 以下の特定の実施例を引用することによってさらに本発明を説明する。特に明示
しない限り、全ての％及び部は、重量％及び重量部であり、また全ての温度は摂
氏である。実施例Ａ：３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−５−（ １Ｈ）−オン（１） Ｄｅｍｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（１９７４），１７
：１１４０の方法に従って、以下に記載するように、メチルインドール−４−カ
ルボキシレートから出発して化合物１を調製した。

【００７６】

【化４６】

【００７７】 （ａ）メチルインドール−４−カルボキシレート： メチル２−メチル−３−ニトロベンゾエート（９．８５ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）
及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０．１ｍＬ，１５１ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（５３ｍＬ）溶液を１３０℃で８時間加熱した。当該溶液を高真空エ
バポレーターで濃縮し、ベンゾエートエナミンを粘性の暗赤色オイルとして１２
．２ｇ（収率９７％）得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８３（ｓ，６
Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．
４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
，７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）．

【００７８】 ベンゾエートエナミン（１２．２ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０
０ｍＬ）を１０％パラジウム−炭素（２．７ｇ）で処理し、室温で１．５時間、
５０ｐ．ｓ．ｉ．の水素下、その混合物を水素化した。その混合物をセライトパ
ッドを通して濾過し、そのパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、メチルイン
ドール−４−カルボキシレートを黄色固体として６．８９ｇ（８１％）得た。ｍ
ｐ６８−７０℃；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９５（ｓ，３Ｈ），７．
０２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（ｓ，１
Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），１１．５４（ｂｓ，１Ｈ）．

【００７９】 （ｂ）中間体Ｊ−メチル３−ホルミルインドール−４−カルボキシレート： メチルインドール−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の
ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を、室温（ｒｔ）でＰＯＣｌ_３−ＤＭＦ（１．５
当量（ｅｑ））溶液を用いて処理した。橙色溶液を５０℃で１時間加熱した。当
該反応溶液を、氷冷したＮａＯＡｃ水溶液（ａｑ．）（２ｍＬ中１ｇ）に注ぎ、
１Ｍ ＮａＯＨを用いてその水溶液のｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ
×３）で抽出した。その有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４ ）し、濾過し、濃縮して、メチル３−ホルミルインドール−４−カルボキシレー
トをオイルとして２７１ｍｇ（９３％）得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６
−ＤＭＳＯ）δ３．６８（ｓ，３Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
，７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．８，０．８Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１０．００
（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）．

【００８０】 （ｃ）中間体Ｋ−メチル３−ホルミルインドール−４−カルボキシレート−オキ
シム： Ｊ（２．５ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシルアミン塩酸（４．２７ｇ
，６１．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（５．０４ｇ，６１．４ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ
（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を〜５０℃で１時間攪拌した。
次いで当該混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。Ｈ _２ Ｏ５０ｍＬを添加し、固体を濾過し、追加のＨ_２Ｏで洗浄した。純粋な白色固
体を真空下４０℃で乾燥した（２．５７ｇ，９５％）。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．
５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．１，１．１Ｈｚ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０
Ｈｚ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），１１．９７（ｂｓ，１Ｈ）．

【００８１】 （ｄ）中間体Ｌ−メチル３−アミノメチルインドール−４−カルボキシレート塩
酸： オキシム中間体Ｋ（２．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）の１３０ｍＬ ＭｅＯＨ溶液に、
乾燥ＨＣｌガスを添加した。アルゴン雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ０．２ｇを添加
した。３方向バルブを用いて、当該系を真空下で脱気した。バルーンを通して水
素ガスを導入し、その反応混合物を４時間強く攪拌した。次いで、バルーンを取
り除き、アルゴンを再び導入した。当該混合物を濾過、濃縮し、紫色固体を得た
。当該固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、空気及び光から保護して、真空下、室温で放置
した。さらに精製することなく当該紫色固体（２．５ｇ，９６％）を用いた。^１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８９（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），
７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ
），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ），８．０５（ｂｓ，３Ｈ），１１．９２（ｂｓ，１
Ｈ）．

【００８２】 （ｅ）化合物１−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリン−
５−（１Ｈ）−オン： 中間体Ｌ（２．４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の２４ｍＬ無水ＥｔＯＨ溶液を、Ｎａ
ＯＭｅのメタノール性溶液（０．４５ｇＮａ，２４ｍＬ無水ＭｅＯＨ）に添加し
た。室温で１．５時間攪拌した後、当該混合物を真空下濃縮し、残渣を得た。残
渣に氷冷したＨ_２Ｏ（７５ｍＬ）を攪拌しながら添加し、固体を濾過し、冷Ｈ_２ Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中で４０℃で乾燥し、分析的に純粋な
化合物１を黄褐色固体として１．５１ｇ（８７％）得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ４．７８（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ．Ｊ＝７．７Ｈｚ），７
．１８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｂｓ，１Ｈ）；
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ），１７３．０７１８；Ａｎａｌ．（Ｃ_１０Ｈ_８Ｎ_２Ｏ・０．
２Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【００８３】実施例Ｂ：２−ブロモ−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノ リン−５−（１Ｈ）−オン（２）

【００８４】

【化４７】

【００８５】 化合物１（０．０８６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ ＣＨ_２Ｃｌ_２の懸濁液
を、０℃で９０％三臭化ピリジニウム（０．２６７ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）で処
理した。反応混合物を０℃で３０分間（ｍｉｎ．）攪拌した。溶媒を真空下除去
し、氷水を残渣に添加した。得られた懸濁液を０℃で３０分間強く攪拌した後、
濾過し、茶色固体０．０６８ｇ（５４％）を得た。これをさらに精製することな
く、次のステップで用いた。ＩＲ（ＫＢｒ）３１７２，１６５５，１６０６，１
４４１，１３６７，１２９２，７５５ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ４．６１（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３２（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７
１（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５１／２５３
．

【００８６】実施例Ｃ：フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］イソキノリ ン−５−（１Ｈ）−オン（３）

【００８７】

【化４８】

【００８８】 ２（０．１０６５ｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬトルエン／１０ｍＬ Ｅ
ｔＯＨの懸濁液に、フェニルホウ酸（０．０８ｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）、最小
量の水で溶解させたＮａ_２ＣＯ_３（０．１１３ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣ
ｌ（０．０５４ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（２４．５ｍｇ，２１．０μｍｏｌ）を添加した。反応混
合物を１６時間還流した。溶媒を真空下除去し、残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、飽
和ＮａＨＣＯ_３水溶液、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾
燥し、濃縮して、黄色固体を得た。これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で
溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３の混合物を黄色固体
として０．０９８ｇ得た。ｍＰ２１５−２１８℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ５．０４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
，７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８
４（ｓ，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２４９．１０２
３．

【００８９】実施例Ｄ：化合物４及び５

【００９０】

【化４９】

【００９１】 化合物２の３０ｍＬトルエン／１５ｍＬ ＥｔＯＨの懸濁液に、ホルミルベンゼ
ンホウ酸（０．４５７ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）、最小量の水で溶解させたＮａ_２ ＣＯ_３（０．５３８ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．２５８ｇ，６．０
９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０
．１１７ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間還流した
。溶媒を真空下除去し、残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、
Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、黄色固体
を得た。これを６０−８０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ_３の勾配で溶出してフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製し、４及び５の混合物０．３７０ｇを得た。
５ｍＬ ＭｅＯＨ／３ｍＬ Ｈ_２Ｏ及び触媒量の濃Ｈ_２ＳＯ_４を用いて、アセタ
ール５をアルデヒド４に変換した。 ４：ＩＲ（ＫＢｒ）１６９４，１６５３，１６０１，１２６１，８２１，７４６
ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．０９（ｓ，２Ｈ），７．２６（
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），．７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．
５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．０１（
ｓ，１Ｈ），１１．８６（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２７７． ５：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
３．７０（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．０３（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ
，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８２（ｓ，１
Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ）．

【００９２】実施例Ｅ：化合物６

【００９３】

【化５０】

【００９４】 ２Ｍ （ＣＨ_３）_２ＮＨのＭｅＯＨ（０．８１ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）溶液に
、５Ｎ ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（０．１１ｍＬ，０．５３６ｍｍｏｌ）、次いでアル
デヒド４（０．０７４ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）の３ｍＬ ＭｅＯＨ懸濁液及び
ＮａＢＨ_３ＣＮ（０．０１７ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸
濁液を室温で７２時間攪拌した。そのｐＨが２未満になるまで濃ＨＣｌを添加し
、ＭｅＯＨを真空下除去した。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。固体
ＫＯＨを用いて、当該水溶液のｐＨを約９にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層
をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、黄色固体を得た。これを３％ＭｅＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ_３から１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）／ＣＨＣｌ_３の勾配で溶出してフラッシ
ュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、橙色固体０．０２３ｇを得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１７（ｓ，６Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），５
．０４（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４８（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８
１（ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０６；Ａｎａ
ｌ．（Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ・０．７５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【００９５】実施例Ｆ：化合物７及び７ａ

【００９６】

【化５１】

【００９７】 ６０％水素化ナトリウム（０．２６７ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）を、１（０．５０
ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の７ｍＬ ＤＭＦ溶液に０℃で添加した。反応混合物を０
℃で３０分間攪拌し、次いでヨードメタン（０．１８ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を
０℃で添加した。当該反応混合物を室温まで温め、１．５時間攪拌した。溶媒を
真空下除去し、残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、Ｈ_２Ｏ、食塩水で洗浄した。有機層
をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、茶色固体を得た。これを０−１％ＭｅＯＨ／
ＣＨＣｌ_３の勾配で溶出してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
、７の０．２７０ｇ（５０％）及び７ａの０．１０４ｇ（１８％）をともに淡黄
色固体として得た。 ７：１Ｒ（ＫＢｒ）３２０５，１６５８，１６１０，１４７５，１３０２，１２
８０，８１７ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８０（ｓ，３Ｈ）
，４．７６（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６
．０Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１８７． ７ａ：１Ｒ（ＫＢｒ）１６６６，１６１８，１４２５，１３００，１２７２，１
１８９，７４２ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０５（ｓ，３Ｈ
），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，
２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６
．０Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２０１

【００９８】実施例Ｇ：化合物９

【００９９】

【化５２】

【０１００】 上記化合物４の調製と同様な方法で、臭化物８から化合物９を調製した。１Ｒ（
ｋｂｒ）ｌ６９９，ｌ６６２，１６０１，１４６６，１２９２，ｌ２２６ｃｍ^{− １} ；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８２（ｓ，３Ｈ），４．８８（ｓ，２
Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．７
．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
，１０．０８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２９１．１１３０．

【０１０１】実施例Ｈ：３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ ］インドール−６−オン（１０）

【０１０２】

【化５３】

【０１０３】 Ｃｌａｒｋ ｅｔ．ａｌ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９０），３３：６３３
−６４１）及びＳｏｍｅｉ ｅｔ．ａｌ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（
１９８８），３６：１１６２−１１６８）に一般的に記載された方法に従って、
化合物１０を調製した。

【０１０４】

【化５４】

【０１０５】 まず、以下のようにして化合物Ｍを調製した。メチルインドール−４−カルボキ
シレート（３．２８ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）及びニトロエチルアセテート（２．
９９ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）のキシレン（２３ｍＬ）溶液を、４−ｔ−ブチルカ
テコール（２２ｍｇ）で処理し、３．５時間加熱還流した。当該溶液を室温まで
冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１
ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡黄色固体４．１３ｇ（８９％）を得た。ｍ
ｐ１０１−１０２℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ
），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），１
１．４９（ｂｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_{１ ２} Ｎ_２Ｏ_４＋Ｈ：２４９．０８７５，Ｆｏｕｎｄ：２４９．０８７０．

【０１０６】 化合物Ｍ（１．１２ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）を穏やかに加熱してＭｅＯＨ（７０
ｍＬ）に溶解した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）を添加した。強く攪拌しな
がら、亜鉛末７．０ｇを少しずつ添加し、得られた混合物を３０分間加熱還流し
た。当該熱反応混合物を濾過し、濾液を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８５ｍＬ）で処
理し、得られた混合物を、濾紙付きブフナー漏斗で濾過した。濾過物をＭｅＯＨ
で洗浄した。ＭｅＯＨを減圧除去し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ
）で抽出した。有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過
し、濃縮した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨで結晶化し、トリサイクルを
黄色固体として６１１ｍｇ（７３％）得た。ｍｐ２３４−２３６℃；^１ＨＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６） ８２．５５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），７．２
２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０４（ｂｔ
，１Ｈ），１１．１７（ｂｓ，１Ｈ）；Ａｎａｌ．（Ｃ_１１Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ）Ｃ，
Ｈ，Ｎ．

【０１０７】実施例Ｉ：２−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５， ４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１１）

【０１０８】

【化５５】

【０１０９】 ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１０を、０℃で三
臭化ピリジニウム（０．５３４ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）で処理した。当該橙色溶
液を１０分間攪拌し、次いで周囲温度まで温め、さらに１時間攪拌した。水（３
０ｍＬ）を添加し、有機溶媒を真空下除去した。１Ｍ ＮａＯＨで当該水溶液の
ｐＨを８−９に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）で抽出した。当該有機溶
液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗生成
物を再結晶（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）し、トリサイクリックブロマイドを黄色
固体として３０５ｍｇ（８１％）得た。ｍｐ２０４−２０６℃（ｄｅｃ）；^１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），７
．２５（ｔ，１Ｈ．Ｊ＝７．８Ｈｚ），７，５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ
），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１４（ｂｔ，１Ｈ），１２．
０５（ｂｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_９Ｂｒ
Ｎ_２Ｏ＋Ｈ：２６４．９９７６，Ｆｏｕｎｄ：２６４．９９８４．

【０１１０】実施例Ｊ：２−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５ ，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１２）

【０１１１】

【化５６】

【０１１２】 トルエン（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のトリサイクリックブロマイ
ド１１（０．２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、固体Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１９９ｇ，
１．８８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．０９５ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、フェニル
ホウ酸（０．１３８ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び水（０．５０ｍＬ）で処理した
。当該溶液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（４３ｍｇ，５ｍｏｌ％）を添加した。当該溶液を５時間加熱還流し、次いで周
囲温度まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で水層の
ｐＨを７−８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。当該有機溶液
を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物
を再結晶（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）し、２−フェニルトリサイクル
を淡黄色固体として１８３ｍｇ（９３％）得た。ｍｐ２４９−２５５℃（ｄｅｃ
）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_４ＯＤ）δ３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５３
（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３３（ｍ，１Ｈ）
，７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７
．７Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ＋Ｈ：
２６３．１１８４，Ｆｏｕｎｄ：２６３．１１８９；Ａｎａｌ．（Ｃ_１７Ｈ_１４ Ｎ_２Ｏ・０．８Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１１３】実施例Ｋ：２−（４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１ Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１３）

【０１１４】

【化５７】

【０１１５】 トルエン（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中のトリサイクリックブロマイ
ド１１（４８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、固体Ｎａ_２ＣＯ_３（４８ｍｇ，０．
４５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシフェ
ニルホウ酸（４１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及び水（０．２５ｍＬ）で処理した
。当該溶液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（１０ｍｇ，５ｍｏｌ％）を添加した。当該溶液を１３時間加熱還流し、次いで
周囲温度まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で水層
のｐＨを７−８に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。当該有機溶
液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗生成
物を再結晶（ＭｅＯＨ／ＴＨＦ）し、２−（ｐ−メトキシフェニル）トリサイク
ルを白色固体として４７．４ｍｇ（８９％）得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ３．０８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），７
．ｌ４（ｄ ｏｆ ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），７．５７（ｄ，１ＨＪ＝７．５Ｈｚ），７．６４（ｄ ｏｆ
ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７０（ｄ．１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，），
８．１１（ｂｔ，１Ｈ），１１．５２（ｂｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃａ
ｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２＋Ｈ：２９３．１２９０，Ｆｏｕｎｄ：
２９３．１３０１；Ａｎａｌ． （Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１１６】実施例Ｌ：２−（３−ニトロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ −アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１４）

【０１１７】

【化５８】

【０１１８】 １，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中のトリサイクリックブロマイド１１（２７
ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、固体Ｋ_２ＣＯ_３（４１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）
、ｍ−ニトロフェニルホウ酸（３４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び水（０．２５
ｍＬ）で処理した。当該溶液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）（１２ｍｇ，１０ｍｏｌ％）を添加した。当該溶液を１００℃
で１時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、水（２ｍＬ）で希釈した。飽和Ｋ _２ ＣＯ_３水溶液で水層のｐＨを７−８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽
出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し
、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３−５％ＭｅＯＨ／Ｃ
ＨＣｌ_３）で精製し、１４を黄色固体として２６．３ｍｇ（８７％）得た。ｍｐ
２６８−２７０℃（ｄｅｃ．）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１６（ｍ
，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ
），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），８
．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），１１．９３（ｂｓ，１Ｈ）；Ｈ
ＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_３＋Ｎａ：３３０
．０８５５，Ｆｏｕｎｄ：３３０．０８４７；Ａｎａｌ．（Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ _３ ・Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１１９】実施例Ｍ：２−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒ ドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１６）

【０１２０】

【化５９】

【０１２１】 上記化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３
８１ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）及び３−ホルミルベンゼンホウ酸（３４５ｍｇ，
２．１６ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（３−ホルミルフェニル）−３，４，５，
６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
１５を黄褐色固体として３４６ｍｇ（８３％）得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．８６（ｍ；２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），７．０
１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７
．５０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｂｒｔ，１Ｈ），７．
９４（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）．

【０１２２】 ジメチルアミン及び水素化シアノホウ素ナトリウムを用いた、１５の還元アミノ
化からの副生成物として化合物１６を単離し、再結晶（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン
）し、淡黄色固体として得た。ｍｐ２５８−２５９℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４．３（ｍ，２Ｈ），４，６４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．
２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３
Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１
４（ｍ，１Ｈ），１１．６４（ｂｓ，１Ｈ）；Ａｎａｌ．（Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ _２ ・０．２５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１２３】実施例Ｎ：２−（フェニルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ア ゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１７）

【０１２４】

【化６０】

【０１２５】 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のトリサイクリックブロマイド１１（５８．６ｍｇ，０．２
２ｍｍｏｌ）を脱気し、トリブチル（フェニルエチニル）錫（９５．２ｍｇ，０
．２４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（１３ｍｇ，２ｍｏｌ％）で処理した。２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフ
ェノールの結晶を添加し、当該溶液を６０℃で１０時間加熱した。出発物質がま
だ存在したので、１００℃でさらに２時間その溶液を加熱した。反応混合物を周
囲温度まで冷却し、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し
た。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃
縮した。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍ ＳｉＯ_２；３％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、１７を白色固体として（３４．８ｍｇ，５５％
）得た。ｍｐ２５５−２５６℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１
１．８６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ
（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ＋Ｈ：２８７．１
１８４，Ｆｏｕｎｄ：２８７．１１９２；Ａｎａｌ．（Ｃ_１９Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ・０
．６Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１２６】実施例Ｏ：１−メチル−２−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ− アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１８）

【０１２７】

【化６１】

【０１２８】 化合物１２（５１．３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）及び０．１
ｍＬの１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミ
ジノン（ＤＭＰＵ）溶液を、氷／水浴で冷却し、ＮａＨ（０．４５ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）懸濁液を滴下した。当該黄色混合物を０℃で１０分間攪拌
し、１ＭヨードメタンのＴＨＦ（０．２２ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）溶液を滴下
した。当該混合物を周囲温度まで温め、３０分間攪拌した。０℃で飽和ＮＨ_４Ｃ
ｌ水溶液を用いて当該反応を終了させ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。
当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し
た。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍ ＳｉＯ_２；１−５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、１８を白色固体として４４．９ｍｇ（８１％）
得た。ｍｐ２５４−２５６℃（ｄｅｃ．）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２
．８８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７．３４
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５６（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ．
Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１５（ｂｔ，
１Ｈ）；Ａｎａｌ．（Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ・０．７５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１２９】 化合物１８ａの１，５−ジメチル−２−フェニル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを副生成物とし
て単離した。ｍｐ１７５−１７７℃（ｄｅｃ．）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ２．８８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ．２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７
．３４（ｔ．２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；Ａｎａｌ．
（Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ・０．５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１３０】実施例Ｐ：１−Ｎ−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［ ５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１９）

【０１３１】

【化６２】

【０１３２】 メチルインドール−４−カルボキシレート（４０２ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、氷／水浴で冷却し、ＮａＨ（１００ｍｇ，２．５ｍｍ
ｏｌ，鉱油中６０％）で処理した。得られた黄色溶液を０℃で３０分間攪拌し、
次いでＭｅＩ（４８２ｍｇ，２１２μＬ，３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍ
Ｌ）溶液を滴下した。当該溶液を周囲温度まで温めた。０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ水
溶液を用いて当該反応を終了させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。当
該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して
、メチル（Ｎ−メチル）−インドール−４−カルボキシレートを黄色オイルとし
て４３０ｍｇ（９９％）得た。当該Ｎ−メチルカルボキシインドールを、化合物
（１０）で記載したのと同様な方法で、Ｎ−メチル−［５，６，７］−トリサイ
クリックインドールに変換し、１−Ｎ−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを光沢のある白色
固体として２５６ｍｇ（再結晶（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）後５４％
）得た。ｍｐ１９４−１９５℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ２．９６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．
２９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０９（ｂｒｔ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１２Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ：２０１．１０２８，Ｆｏｕｎｄ：２
０１．１０２０；Ａｎａｌ．（Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ・０．２Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ
．

【０１３３】実施例Ｑ：（ｒａｃ）−３−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ− アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２０）

【０１３４】

【化６３】

【０１３５】 上記メチル３−（ニトロエチル）−インドール−４−カルボキシレートＤの調製
で記載したのと同様な方法で、メチルインドール−４−カルボキシレート（８５
ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及びニトロスチレン（８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）
を密封管中で１６０℃で１２時間加熱した。当該生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで単離し、茶色オイルとして１３２ｍｇ（８３％）得た。中間体のニト
ロアルカンを記載したように還元／環化し、（ｒａｃ）−３−フェニル−３，４
，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６
−オンを白色固体として５１．４ｍｇ（クロマトグラフィー及び再結晶後４８％
）得た。ｍｐ２０１−２０３℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ３．７３（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｂｒｍ，８Ｈ），
７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ
），１１．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆ
ｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ：２６３．１１８４，Ｆｏｕｎｄ：２６３．１１８０
；Ａｎａｌ．（Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ・０．２５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１３６】実施例Ｒ：２−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１ Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２３）

【０１３７】

【化６４】

【０１３８】 化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（１００
ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンゼンホウ酸（７９ｍｇ，０．５７
ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色
固体として１０７ｍｇ（９９％）得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）δ３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ａｐｐｔ，
１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．０，０．９Ｈｚ），７．６４（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｂｒｔ，１Ｈ）；１
１．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ
Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ：２８１．１０９０，Ｆｏｕｎｄ：２８１．１０９３；Ａｎ
ａｌ．（Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ・０．６Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１３９】実施例Ｓ：８−ブロモ−２−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ− アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２６）

【０１４０】

【化６５】

【０１４１】 化合物１２（２−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［
５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン）（２２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、三臭化ピリジニウム（２
９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）で処理した。当該溶液を室温で３時間攪拌し、次い
で水（２ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで水層のｐＨを９−１０に調整した。
混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５ｍＬ）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で
洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をラジアルクロ
マトグラフィー（１ｍｍシリカゲル；１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）で精製し、８
−ブロモ化合物を淡黄色固体として１２．８ｍｇ（４７％）得た。^１ＨＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ｄ６＝ＤＭＳＯ）δ３．０６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ
），７．４３（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５５（ａｐｐｔ，２Ｈ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（ａｐｐｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０
（ａｐｐｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７５（ａｐｐｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ），８．２４（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（
ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＮ_２Ｏ：３４１．０２
８９，Ｆｏｕｎｄ：３４１．０２９４．

【０１４２】実施例Ｔ：２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルフェニル）−３，４， ５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６− オン（２１）

【０１４３】

【化６６】

【０１４４】 上記化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（１
６８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）と４−ホルミルベンゼンホウ酸（１４２ｍｇ，０
．９５ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（４−ホルミルフェニル）−３，４，５，６
−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを
黄色固体として１４１ｍｇ（７７％）得た。ｍｐ２３８−２４０℃（ｄｅｃ．）
；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．１２（ｍ，２Ｈ），３．
４２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，６Ｈｚ），７．８８（ｄ
ｏｆ ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０５（ｄ ｏｆ ＡＢｑ，２Ｈ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１１（ｂｒｔ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），１
１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ
Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_２：２９１．１１３４，Ｆｏｕｎｄ：２９１．１１３２．

【０１４５】 ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のアルデヒド（３１０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を、ジ
メチルアミン（ＭｅＯＨの２Ｍ溶液、６．４１ｍｍｏｌ）で処理した。当該溶液
を氷／水浴で冷却し、水素化シアノホウ素ナトリウム（７４ｍｇ，１．１８ｍｍ
ｏｌ）及び塩化亜鉛（８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶
液を滴下した。２Ｍメタノール性ＨＣｌを用いて、得られた溶液のｐＨを６−７
に調整した。３０分間攪拌した後、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）で当該反応を終了さ
せ、メタノールをエバポレーションで除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し
た。ＫＯＨを用いて当該溶液のｐＨを１０−１１に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０
ｍＬ×３）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ _４ ）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を結晶化（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ヘキ
サン）して、２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルフェニル）−３，４
，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６
−オンをオフホワイト固体として２４５ｍｇ（７２％）得た。ｍｐ２２６−２２
９℃（ｄｅｃ．）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．１８（
ｓ，６Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２
Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４３（ｄ ｏｆ ＡＢｑ，
２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６１（
ｄ ｏｆ ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ），８．０５（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（
ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ：３２０．１７６３
；Ｆｏｕｎｄ：３２０．１７５３；Ａｎａｌ（Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ・０．５５Ｈ _２ Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１４６】実施例Ｕ：２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルフェニル）−３，４， ５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６− オン（２２）

【０１４７】

【化６７】

【０１４８】 ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のアルデヒド化合物１５（３４６ｍｇ，１．１９ｍｍｏ
ｌ）を、ジメチルアミン（ＭｅＯＨの２Ｍ溶液、７．１６ｍｍｏｌ）で処理した
。当該溶液を氷／水浴で冷却し、水素化シアノホウ素ナトリウム（８２ｍｇ，１
．３１ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（８９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１
０ｍＬ）溶液を滴下した。２Ｍメタノール性ＨＣｌを用いて、得られた溶液のｐ
Ｈを６−７に調整した。３０分間攪拌した後、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）で当該反
応を終了させ、メタノールをエバポレーションで除去した。残渣を水（３０ｍＬ
）で希釈した。ＫＯＨを用いて当該溶液のｐＨを１０−１１に調整し、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（３０ｍＬ×３）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（
Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を結晶化（ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｍｅ
ＯＨ／ヘキサン）して、２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルフェニル
）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］イン
ドール−６−オンを光沢のある黄色結晶として３３２ｍｇ（８７％）得た。ｍｐ
２２２−２２５℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．２０（
ｓ，６Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２
Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
，８．０５（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ
，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ：３２０．１７６３，Ｆｏ
ｕｎｄ：３２０．１７５３；Ａｎａｌ．（Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ・０．２５Ｈ_２Ｏ
）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１４９】実施例Ｖ：化合物２５

【０１５０】

【化６８】

【０１５１】 ２Ｍ （ＣＨ_３）_２ＮＨのＭｅＯＨ溶液（０．６ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）に、
５Ｎ ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（０．０８ｍＬ，０．３８０ｍｍｏｌ）、次いでアルデ
ヒド（０．０５５ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）の３ｍＬ ＭｅＯＨ懸濁液及びＮａ
ＢＨ_３ＣＮ（０．０１２ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液
を室温で２４時間攪拌した。そのｐＨが２未満になるまで濃ＨＣｌを添加し、Ｍ
ｅＯＨを真空下除去した。残渣をＨ_２Ｏに溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。当
該水溶液を固体ＫＯＨで約ｐＨ９とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥し、濃縮して黄色固体を得た。これをＣＨＣｌ_３から１０％（ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ_３）／ＣＨＣｌ_３の勾配で溶出して、フラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、黄色固体０．０２４ｇを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）２．１８（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．
２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４０−
７，５８（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓｂｒ，１Ｈ），１
１．６８（ｓｂｒ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ３０６．ｌ６２６．

【０１５２】実施例Ｗ：１，５−ジヒドロ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］−イ ンドール−６−オン（２７）

【０１５３】

【化６９】

【０１５４】 中間体Ｊ（３−ホルミルカルボキシインドール（２４６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ
））のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）の溶液を、ヒドラジン
水和物（１７６ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）で処理し、その溶液を３０分間加熱還流
した。当該溶液を氷／水浴で冷却し、沈殿した固体を濾取し、１，５−ジヒドロ
−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］−インドール−６−オンを明黄色
固体として１６８ｍｇ（７５％）得た。ｍｐ３３５−３３６℃（ｄｅｃ．）；^１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０
．０９（ｓ，１Ｈ），１１．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ａｎａｌ．（Ｃ_１０Ｈ_７Ｎ _３ Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１５５】実施例Ｘ：１，５−ジヒドロ−３−フェニル−［１，２］ジアゼピノ［４，５， ６−ｃｄ］−インドール−６−オン（２８）

【０１５６】

【化７０】

【０１５７】 メチルインドール−４−カルボキシレート（４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジ
クロロエタン（２ｍＬ）溶液を、室温でベンゾイルクロライド（０．６９ｍｍｏ
ｌ）で処理した。当該橙色溶液を氷／水浴で冷却し、アルミニウムクロライド（
０．６９ｍｍｏｌ）で処理した。暗橙色溶液を１時間かけて室温まで温めた後、
氷冷した２Ｍ ＨＣｌ水溶液に注いだ。ＫＯＨを用いて当該水溶液のｐＨを９−
１０に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×３）で抽出した。当該有機溶液を水、
食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をラジ
アルクロマトグラフィー（１ｍｍシリカゲル；３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）で
精製して、メチル３−フェナシル−インドール−４−カルボキシレートをオイル
として６３ｍｇ（９９％）得た。３−フェナシルカルボキシインドール（６０ｍ
ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）溶液
を、ヒドラジン水和物（３６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）で処理し、その溶液を３
時間加熱還流した。当該反応を氷／水で終了させ、ＫＯＨを用いて当該水層のｐ
Ｈを１０−１１に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ×３）で抽出した。当該有機
溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗生
成物を結晶化（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン）して、１，５−ジヒドロ−３−フェニ
ル−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］−インドール−６−オンを明黄
色固体として３３ｍｇ（５１％）得た。ｍｐ１７７−１７９℃；^１ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ）
，７．５８（ｍ，４Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ
）Ａｎａｌ．（Ｃ_１０Ｈ_７Ｎ_３Ｏ・０．７５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１５８】実施例Ｙ：１，５−ジヒドロ−３−フェネチル−［１，２］ジアゼピノ［４，５ ，６−ｃｄ］−インドール−６−オン（２９）

【０１５９】

【化７１】

【０１６０】 メチルインドール−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の
ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を、室温で３−フェニルプロピオニルクロライド
（３６１ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）で処理した。当該橙色溶液を０℃に冷却し、
アルミニウムクロライド（５７２ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混
合物を室温で２時間攪拌した後、氷冷した１Ｍ ＨＣｌ水溶液に注いだ。１Ｍ
ＮａＯＨを用いて当該水溶液のｐＨを８に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ×３
）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、
濾過し、濃縮して、メチル３−（３−フェニルプロピオニル）−インドール−４
−カルボキシレートを淡黄色固体として３９５ｍｇ（９０％）得た。３−（３−
フェニルプロピオニル）−４−カルボキシインドール（９５．５ｍｇ，０．３１
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨＣｌ（０．１ｍＬ）溶液を、ヒドラジン
水和物（４７ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、その溶液を８時間加熱還流し
た。当該溶液を氷／水浴で冷却し、沈殿した固体を濾取し、１，５−ジヒドロ−
３−フェネチル−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］−インドール−６
−オンを６０．２ｍｇ（７１％）得た。粗生成物をラジアルクロマトグラフィー
（２ｍｍ ＳｉＯ_２；５：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色固体を
得た。ｍｐ１８２−１８３．５℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ
）δ２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７
．３１（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），１０．１
９（ｓ，１Ｈ），１１，９２（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ａｎａｌ．（Ｃ_１０Ｈ_７Ｎ_３Ｏ
・０．１Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１６１】実施例Ｚ：２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，４，５−テト ラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３０）

【０１６２】

【化７２】

【０１６３】 化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３００
ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び３−トリフルオロメチルフェニルホウ酸（３２２
ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドー
ル−６−オンを淡黄色固体として３００ｍｇ（８０％）得た。ｍｐ２１２．５−
２１３．５℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０８（ｍ，
２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
，７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｂｒｔ，１Ｈ
），１１．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３３１；Ａｎａｌ．
（Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ・０．５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１６４】実施例ＡＡ：２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，４，５−テ トラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３１）

【０１６５】

【化７３】

【０１６６】 上記化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３
００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメチルフェニルホウ酸（３
２２ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（４−トリフルオロメチル−フ
ェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］イン
ドール−６−オンをオフホワイト固体として２６１ｍｇ（７０％）得た。ｍｐ２
０８−２０９℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０９（ｍ
，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，１，０．９Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ），７．８８（ｍ，４Ｈ），８．１３（ｂｒｔ，１Ｈ
），１１．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３３１；Ａｎａｌ．
（Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ・１．０Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１６７】実施例ＢＢ：２−ベンゾフラン−２−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ア ゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３２）

【０１６８】

【化７４】

【０１６９】 上記化合物１２で記載した実施例と同様な方法で、トリサイクリックブロマイド
（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及びベンゾ［ｂ］フラン−２−ホウ酸（２０
２ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を結合させ、２−ベンゾフラン−２−イル−１，３
，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン
を黄色固体として２６２ｍｇ（７７％）得た。ｍｐ２０７℃（ｄｅｃ．）；^１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．２３（ｍ，２Ｈ），３．５０（
ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，０．
９Ｈｚ），７．７０（ｍ，３Ｈ），８．１４（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．９７（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３０３；Ａｎａｌ．（Ｃ_１９Ｈ_１４Ｎ_２ Ｏ_２・１，８Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１７０】実施例ＣＣ：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３， ４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（ ３３）

【０１７１】

【化７５】

【０１７２】 化合物１２の調製で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（
３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニ
ルホウ酸（２０２ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（３，５−ビス−
トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［
５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色固体として７０ｍｇ（１６％
）得た。ｍｐ２３０℃（ｄｅｃ．）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）δ３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ａｐｐｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７３（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８，１６（ｂｒｔ，１Ｈ
），８．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，
ＭＨ＋）３９９；Ａｎａｌ．（Ｃ_１９Ｈ_１２Ｆ_６Ｎ_２Ｏ・０．２ｈｅｘａｎｅｓ
）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１７３】実施例ＤＤ：２−（４−ブロモフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ア ゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３４）

【０１７４】

【化７６】

【０１７５】 化合物１２で記載したのと同様な方法で、２−ヨード−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（８５ｍｇ，０．
２８ｍｍｏｌ；下記実施例ＮＮ参照）及び４−ブロモフェニルホウ酸（６２ｍｇ
，０．３１ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（４−ブロモフェニル）−１，３，４，
５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを白色
固体として１９ｍｇ（２０％）得た。ｍｐ１６０℃（ｄｅｃ．）；^１ＨＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ
），７．２３（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．１，０．９Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６９（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
），８．０９（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，
ＭＨ＋）３４１／３４３；Ａｎａｌ．（Ｃ_１７Ｈ_１３ＢｒＮ_２Ｏ・０．６Ｈ_２Ｏ
）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１７６】実施例ＥＥ：２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，３，４，５− テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３５）

【０１７７】

【化７７】

【０１７８】 化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３００
ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−フルオロフェニルホウ酸（２１
７ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フ
ェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］イン
ドール−６−オンを淡黄色固体として２１７ｍｇ（６１％）得た。ｍｐ２３４−
２３５℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０４（ｍ，２Ｈ
），３．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７
．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．
６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７
．２，２．１Ｈｚ），８．１０（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）
；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＦＮ_２Ｏ
：３１５．０７００，Ｆｏｕｎｄ：３１５．０７０４；Ａｎａｌ．（Ｃ_１７Ｈ_{１ ２} ＣｌＦＮ_２Ｏ・１．０Ｈ_２Ｏ・０．５ＭｅＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１７９】実施例ＦＦ：２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒド ロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３６）

【０１８０】

【化７８】

【０１８１】 化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３００
ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び４−ｔ−ブチルフェニルホウ酸（３０２ｍｇ，１
．７０ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−１，３，４
，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを白
色固体として１５０ｍｇ（４２％）得た。ｍｐ２４３−２４４℃；^１ＨＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．３３（ｓ，９Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ
），３．３８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７
．５７（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，０．６Ｈｚ），８．
０７（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ
＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ：３１９．１８１０，Ｆｏｕｎｄ
：３１９．１８１３；Ａｎａｌ．（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ・０．３Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ
，Ｎ．

【０１８２】実施例ＧＧ：２−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４ ，３−ｃｄ］インドール−６−チオン（２４）

【０１８３】

【化７９】

【０１８４】 トルエン（２ｍＬ）中の化合物１２（４８．６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、室
温でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（７５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。当該溶
液を２時間加熱還流した後、室温まで冷却し、水で希釈した。当該混合物をＥｔ
ＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。当該有機溶液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（
Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を結晶化（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキ
サン）して、チオアミドを黄色固体として３４．４ｍｇ（６８％）得た。ｍｐ２
２３−２２６℃（ｄｅｃ．）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ
３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｍ
，２Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．５６（ｂｒｔ，１Ｈ
），１１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆ
ｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_２Ｓ：２７９．０９５６，Ｆｏｕｎｄ：２７９．０９５２
；Ａｎａｌ．（Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_２Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ．

【０１８５】実施例ＨＨ：２−フェネチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５， ４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３７）

【０１８６】

【化８０】

【０１８７】 ２−（フェニルエチニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［
５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（化合物１７）（３７ｍｇ，０．１３
ｍｍｏｌ）及び酸化白金（１．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気
下、２ｍＬ ＭｅＯＨに懸濁した。フラスコを水素ガスで満たし、得られた混合
物を２４℃、水素１気圧下で、２０時間攪拌した。触媒を濾去し、得られた溶液
を濃縮し、淡黄色結晶性固体を得た。ラジアルクロマトグラフィー（５％ Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨＣｌ_３）で精製し、再結晶（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３／ヘキサン）して
、２−フェネチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−６−オンを淡黄色固体として１４ｍｇ（３７％）得た。ｍｐ２
０７−２０８℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．６０（ｍ
，２Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，６Ｈ
），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ
，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ），７．９０（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．１６（ｂｒｓ
，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）２９１；Ａｎａｌ．（Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ）
Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１８８】実施例ＩＩ：２−（２−クロロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ア ゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３８）

【０１８９】

【化８１】

【０１９０】 化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（２１０
ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）及び２−クロロフェニルホウ酸（１３６ｍｇ，０．８
７ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（２−クロロフェニル）−１，３，４，５−テト
ラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを光沢のある白
色固体として７８ｍｇ（３３％）得た。ｍｐ２７５℃（ａｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．７６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ
），７．２３（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（ｍ，５Ｈ），７
．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），８．０７（ｂｒｔ，１Ｈ），
１１．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）２９７；Ａｎａｌ．（Ｃ _１７ Ｈ_１３Ｎ_２ＯＣｌ・０．１５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１９１】実施例ＪＪ：２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，３，４，５−テトラ ヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３９）

【０１９２】

【化８２】

【０１９３】 化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（２００
ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロフェニルホウ酸（１３１ｍｇ
，０．８３ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１
，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−
オンを淡黄色固体として１５６ｍｇ（６９％）得た。ｍｐ１９６−１９７℃；^１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．８４（ｍ，２Ｈ），３．３７
（ｍ，２Ｈ），７．２５（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２７（ｍ，
１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈ
ｚ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ
），８．０８（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，
ＭＨ＋）２９９；Ａｎａｌ．（Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_２ＯＦ_２・０．３Ｈ_２Ｏ・０．３
７ＣＨＣｌ_３）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１９４】実施例ＫＫ：２−（３−クロロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ア ゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（４０）

【０１９５】

【化８３】

【０１９６】 化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（２００
ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及び３−クロロフェニルホウ酸（１３０ｍｇ，０．８
３ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（３−クロロフェニル）−１，３，４，５−テト
ラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを光沢のある淡
黄色固体として１５１ｍｇ（６７％）得た。ｍｐ１４７−１４９℃；^１ＨＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．０６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２
Ｈ），７．２４（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（ｍ，１Ｈ），
７．５８（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），８．１
１（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）２
９７；Ａｎａｌ．（Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_２ＯＣｌ・０．９Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０１９７】実施例ＬＬ：２−ナフタレン−１−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼ ピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（４１）

【０１９８】

【化８４】

【０１９９】 化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３００
ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び１−ナフタレンホウ酸（２１４ｍｇ，１．２４ｍ
ｍｏｌ）を結合させ、２−ナフタレン−１−イル−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンをオフホワイト固体と
して７０ｍｇ（２０％）得た。ｍｐ３０５℃（ｄｅｃ．）；^１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．７０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），７
．２５（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６１（ｍ，５Ｈ），７，７５
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．０６（
ｍ，３Ｈ），１１．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３１３；Ａ
ｎａｌ．（Ｃ_２１Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ・０．２Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２００】実施例ＭＭ：６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５ ，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸メチルエステル（４２）

【０２０１】

【化８５】

【０２０２】 ２−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］イ
ンドール−６−オン（８５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ；下記のようにして調製）、
パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１９ｍｇ，０．０２ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（５２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、トルエン：メタ
ノール（８：２（ｖ／ｖ），２ｍＬ）中で混合した。一酸化炭素ガスを当該混合
物に１０分間吹き込んだ。次いで、当該反応を密封管中、８５℃で１６時間加熱
した。溶媒を留去し、橙色固体をラジアルクロマトグラフィー（クロロホルムか
ら５％メタノール／クロロホルム）で精製した。白色固体を再結晶（クロロホル
ム／メタノール／ヘキサン）して、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸メチルエス
テルをオフホワイト固体として３９ｍｇ（１００％）得た。ｍｐ２６６−２６７
℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．２５（ｍ，２Ｈ），３
．４３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．３８（ａｐｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），７．７４（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），８．１７（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．９
３（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）２４５；Ａｎａｌ．（Ｃ_１３Ｈ_{１ ２} Ｎ_２Ｏ_３）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２０３】実施例ＮＮ：２−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４， ３−ｃｄ］インドール−６−オン（４３）の調製

【０２０４】

【化８６】

【０２０５】 １，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６
−オン（６２０ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＴＨＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（
１：１）に懸濁させた後、氷浴中で冷却した。ビス（トリフルオロアセトキシ）
−ヨード］ベンゼン（１．７３ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（８５０ｍｇ
，３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２５分間各攪拌した。氷浴を取
り除き、当該反応物を室温まで温まるようにさらに３０分間攪拌した。重亜硫酸
ソーダ水溶液を添加して、当該反応を終了させた。層分離させ、有機層をＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮して黄色固体を得た。粗固体をフラッシュ
クロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）で精製して、１，３，４，
５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄
色固体として３０８ｍｇ（３０％）得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ）δ２．７９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ａｐｐｔ
，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ）
，７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），８．０６（ｂｒｔ，１Ｈ
），１１．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３１３．

【０２０６】 上記実施例で記載したのと同様な以下の方法を用いて、以下の化合物も調製した
。

【０２０７】

【化８７】

【０２０８】実施例ＯＯ： ２−（４−（Ｎ−メチルアミノ）メチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２０９】

【化８８】

【０２１０】 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、化合物２１で記載のようにして調製したｐ−アルデ
ヒド（１５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（８．０３Ｍ ＥｔＯ
Ｈ溶液、３．１０ｍｍｏｌ）、及び、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．５７
ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液で、記載
したように処理し、再結晶（イソプロピルアルコール／ヘキサン）した後、２−
（４−（Ｎ−メチルアミノ）メチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ
−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを黄色固体として
１０８ｍｇ（６８％）得た。ｍ．ｐ．２０８−２１０℃；^１ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．
３９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１
Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ ｏｆ ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒｔ，１Ｈ），
１１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ
Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ：３０６．１６０６．Ｆｏｕｎｄ：３０６．１６０１．Ａ
ｎａｌ．（Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ・０．４Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２１１】実施例ＰＰ： ２−（３−（Ｎ−メチルアミノ）メチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２１２】

【化８９】

【０２１３】 化合物２２で記載したのと同様な方法で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のアルデヒド
１５（２００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ溶
液、４．２０ｍｍｏｌ）、及び、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．７６ｍｍ
ｏｌ）と塩化亜鉛（０．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）溶液で処理し
、再結晶（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）した後、２−（３−（Ｎ−メチ
ルアミノ）メチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ
［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色粉末として１０３ｍｇ（４
９％）得た。ｍ．ｐ．１９０−１９２℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−Ｄ
ＭＳＯ）δ２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ
），３．８２（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９
（ｂｒｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６８（
ｍ，２Ｈ），８．０９（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭ
Ｓ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ：３０６．１６
０６．Ｆｏｕｎｄ：３０６．１６０１．Ａｎａｌ．（Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ・０．
６Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２１４】実施例ＱＱ： １，５−ジヒドロ−３−メチル−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］−
インドール−６−オン

【０２１５】

【化９０】

【０２１６】 化合物２８で記載したのと同様な方法で、メチルインドール−４−カルボキシレ
ート（４２７ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（７ｍＬ）溶液を、ア
セチルクロライド（０．５ｍＬ）及びアルミニウムクロライド（１３０ｍｇ）で
処理した。記載したように、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（０．０５ｍＬ）
中の中間体ケトン（１９８ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物（０
．１ｍＬ）で処理した。沈殿した生成物を濾取し、氷冷ＭｅＯＨで洗浄し、１，
５−ジヒドロ−３−メチル−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］−イン
ドール−６−オンを明黄色固体として１６８ｍｇ（９２％）得た。ｍ．ｐ．３３
５−３３６℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．１７（ｓ，
３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．
６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１０ Ｎ_３Ｏ：２００．０８２４．Ｆｏｕｎｄ：２００．０８２７．Ａｎａｌ．（Ｃ_{１ １} Ｈ_９Ｎ_３Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２１７】実施例ＲＲ： ２−（３−アミノフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ
［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２１８】

【化９１】

【０２１９】 化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（４２８
ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）及び３−アミノベンゼンホウ酸・１水和物（３００ｍ
ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（３−アミノフェニル）−３，４，５
，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オ
ンをオフホワイト固体として１１０ｍｇ（２５％）得た。^１ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），５．
２４（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｂｒｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ
，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ
ｔ，１Ｈ），１１．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌ
ｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ：２７８．１２９３．Ｆｏｕｎｄ：２７８．
１２９７．Ａｎａｌ．（Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ・１．１Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２２０】実施例ＳＳ： ２−（３−（３−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２２１】

【化９２】

【０２２２】 化合物２２で記載したのと同様な方法で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のアルデヒド
１５（１０９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（０．１９ｍＬ，１．９
ｍｍｏｌ）、及び、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．５７ｍｍｏｌ）と塩化
亜鉛（０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）溶液で処理し、再結晶（Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２／ヘキサン）した後、２−（３−（３−ピペリジン−１−イルメチル
フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−６−オンを淡黄色粉末として９４．１ｍｇ（６９％）得た。ｍ
．ｐ．２３５−２３７℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１．
４１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），３．０６（
ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ），７．６
９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）．Ａ
ｎａｌ．（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ・０．６５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２２３】実施例ＴＴ： Ｎ−［３−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５
，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−フェニル］−アセタミド

【０２２４】

【化９３】

【０２２５】 化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３００
ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び３−アセタミドフェニルホウ酸（３０４ｍｇ，１
．７０ｍｍｏｌ）を結合させ、Ｎ−［３−（６−オキソ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−フェ
ニル］−アセタミドを透明固体として１０ｍｇ（３％）得た。ｍ．ｐ．３００．
５−３０２．０℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．０９（
ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ａｐｐ
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４
４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｔ，１Ｈ），
１０．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ
Ｈ＋）３２０．Ａｎａｌ．（Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２２６】実施例ＵＵ： ２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１，３，４，５−テト
ラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２２７】

【化９４】

【０２２８】 化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（２００
ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及び３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルホ
ウ酸（２１３ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を結合させ、２−［３−（４−フルオロ
−フェノキシ）−フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを黄色結晶性固体として１７０ｍｇ（６０
％）得た。ｍ．ｐ．２４０−２４１℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭ
ＳＯ）δ３．０１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ）
，７．２１（ｍ，６Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．
６８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３７３．Ａｎａｌ．（Ｃ_２３Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_２Ｆ・０．５
Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２２９】実施例ＶＶ： ２−ビフェニル−４−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４
，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２３０】

【化９５】

【０２３１】 化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（１５０
ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）及び２−ビフェニル−４−ホウ酸（１２３ｍｇ，０．
６２ｍｍｏｌ）を結合させ、２−ビフェニル−４−イル−１，３，４，５−テト
ラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色固体と
して８７ｍｇ（４５％）得た。ｍ．ｐ．２７７−２７９℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，
２Ｈ），７．２３（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）
，７．５１（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，７Ｈ），８．１０（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６４（
ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３３９Ａｎａｌ．（Ｃ_２３Ｈ_１８Ｎ_２ Ｏ・１．１５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２３２】実施例ＷＷ： ２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２３３】

【化９６】

【０２３４】 化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（１００
ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル
ホウ酸（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を結合させ、２−（４−クロロ−３−
トリフルオロメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［
５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色固体として１２１ｍｇ（８８
％）得た。ｍ．ｐ．１１８．５−１１９℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−
ＤＭＳＯ）δ３．０６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ａｐｐ
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ
），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ）
，８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．
８２（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３６５．Ａｎａｌ．（Ｃ_１８Ｈ _１２ ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ・０．４５Ｈ_２Ｏ・０．２ＣＨＣｌ_３）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２３５】実施例ＸＸ： ２−ナフタレン−２−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４
，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２３６】

【化９７】

【０２３７】 化合物１２で記載したのと同様な方法で、トリサイクリックブロマイド（３００
ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び２−ナフタレンホウ酸（２１４ｍｇ，１．２４ｍ
ｍｏｌ）を結合させ、２−ナフタレン−２−イル−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを淡黄色固体として１
３０ｍｇ（３７％）得た。ｍ．ｐ．２６１−２６２℃：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），７．２
４（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ
ｄＪ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄＪ＝８．４，１．５Ｈｚ，
１Ｈ），８．０７（ｍ，５Ｈ），１１．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，
ＭＨ＋）３１３．Ａｎａｌ．（Ｃ_２１Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ・０．９Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ
．

【０２３８】実施例ＹＹ： ２−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−フェニル］−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２３９】

【化９８】

【０２４０】 （Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９７ ｐ．３８４１に記載のように）［２−（４−ブ
ロモ−フェニル）−エチル］−ジエチルアミン（２５６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ
）、ジボロンピナコールエステル（２７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、１，１′
−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍｇ，０
．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２９４ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をシュレ
ンク管中で混合した。容器を脱気した後、アルゴンで３回再充填した。脱気した
ＤＭＦ（６ｍＬ）を添加し、その混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で２時間攪
拌した。次いで、２−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２３９ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、２度
目の１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（
２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液２．５ｍＬ
，５．００ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応物をアルゴン雰囲気下、８０℃でさら
に１７時間攪拌した。さらに、反応混合物を水２５ｍＬに注いだ後、２５％ Ｉ
ＰＡ／ＣＨＣｌ_３（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ_４）し、真空下濃縮して茶色オイルを得た。粗生成物を２５％ ＭｅＯＨ
／ＣＨＣｌ_３を用いて短いシリカプラグに通した後、２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ_３で溶出してラジアルクロマトグラフィーで精製した。ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３ ／ヘキサンから結晶化させ、２−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−フェ
ニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インド
ール−６−オンを白色固体として６９ｍｇ（１９％）得た。ｍ．ｐ．２２４−２
２４．５℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ０．９
８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２
．６９（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９
（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．
５５（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０
６（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：
３６２．Ａｎａｌ．（Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２４１】実施例ＺＺ： ２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２４２】

【化９９】

【０２４３】 実施例ＹＹで記載したのと同様な方法で、３−ブロモフェネチルアルコール（２
０１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（２７９ｍｇ，１
．１０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロ
ロパラジウム（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２９４ｍｇ，
３．００ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［
５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２３９ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、
２度目の１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウ
ム（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液２．５
ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を反応させ、２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）
−フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］
インドール−６−オンをオフホワイト固体として１３５ｍｇ（４４％）得た。ｍ
．ｐ．１８７．５−１８８．５℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ
）δ２．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３９
（ｍ，２Ｈ），３．６９（Ａｂｑ，Ｊ＝７．２，５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７１
（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．
２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｄｄ，
Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５５（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３０７．Ａｎａｌ．（Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ _２ Ｏ_２・０．１Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２４４】実施例ＡＡＡ： ３−［２−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５
，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエ
ステル

【０２４５】

【化１００】

【０２４６】 実施例ＹＹで記載したのと同様な方法で、３−（２−ブロモ−フェニル）−プロ
ピオン酸メチルエステル（２４３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコー
ルエステル（２７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び
酢酸カリウム（２９４ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，４，５，６
−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２３９
ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、２度目の１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリ
ウム（２．０Ｍ水溶液２．５ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を反応させ、３−［２−
（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−
ｃｄ］インドール−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルをベ
ージュ色固体として９２ｍｇ（２９％）得た。ｍ．ｐ．２０１−２０１．５℃； ^１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）３．
３８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ
），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｔ，１
Ｈ），１１．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３４９．Ａｎａ
ｌ．（Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３・０．３ＣＨＣｌ_３）Ｃ，Ｈ，Ｎ．

【０２４７】実施例ＢＢＢ： ２−［２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１，３，４，５−テト
ラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２４８】

【化１０１】

【０２４９】 実施例ＹＹで記載したのと同様な方法で、３−（２−ブロモ−フェニル）−プロ
パン−１−オール（２１５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエス
テル（２７９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸カ
リウム（２９４ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２３９ｍｇ，
０．９０ｍｍｏｌ）、２度目の１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
センジクロロパラジウム（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（
２．０Ｍ水溶液２．５ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を反応させ、２−［２−（３−
ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピ
ノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンをベージュ色固体として１２７ｍ
ｇ（４４％）得た。ｍ．ｐ．２３３．５−２３４．５℃；^１ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１．５３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ＡＢｑ，Ｊ＝６．６，５．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），
７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈ
ｚ．１Ｈ），８．０３（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（
ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３２１．Ａｎａｌ．（Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２・０．１ＣＨ_２ Ｃｌ_２）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＣＣＣ： ２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ
［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２５０】

【化１０２】

【０２５１】 化合物ＹＹに関して記載したのと同様の方法で、４−ヨードフェノール（２２０
ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（２７９ｍｇ、１．１
０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパ
ラジウム（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３
．００ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［５
，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２３９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１
，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍ
ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の２度目分、及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液を２
．５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を反応させて、２−（４−ヒドロキシ−フェニル
）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール
−６−オン３９ｍｇ（１５％）をベージュ色の固体として得た。ｍ．ｐ．３００
℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ３．００（ｍ，
２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．
１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄｄ，
Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｔ，１Ｈ），９．７３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，
ＭＨ＋）：２７９．Ａｎａｌ．（Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＤＤＤ： ２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ
［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２５２】

【化１０３】

【０２５３】 化合物ＹＹに関して記載したのと同様の方法で、２−ヨードフェノール（２２０
ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（２７９ｍｇ、１．１
０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパ
ラジウム（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３
．００ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−アゼピノ［５
，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（２３９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１
，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２４ｍ
ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の２度目分、及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液を２
．５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を反応させて、２−（２−ヒドロキシ−フェニル
）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール
−６−オン４０ｍｇ（１５％）を白い固体として得た。ｍ．ｐ．３０５℃（ｄｅ
ｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．８６（ｍ，２Ｈ），
３．４６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ
，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４
（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０
０（ｂｒｔ，１Ｈ），９．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）
．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：２７９．Ａｎａｌ．（Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２・０．
４４ＣＨＣｌ_３）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＥＥＥ： ６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−２−カルボニトリル

【０２５４】

【化１０４】

【０２５５】 ＪＯＣ１９９８、８２２４頁記載の手法に従って、２−ヨード−１，３，４，５
−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１００
ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（３１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ
）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１９ｍｇ、０．０５ｍ
ｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）をシュレンク管で混合した。その容器から排気し
、３回アルゴンを再充填した。脱気したプロピオニトリル（２ｍＬ）を加え、反
応物を１５時間アルゴン雰囲気下、８０℃で攪拌した。反応混合物を水と２５％
ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３とで分液した。相を分離して、水相を２５％ｉＰｒＯＨ
／ＣＨＣｌ_３で３度抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧
下で濃縮した。黄色の固体をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ヘキサンから再結晶し、
うすい黄色の固体として６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ア
ゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボニトリルを３８ｍｇ（５６
％）得た。ｍ．ｐ．３１５℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−Ｄ
ＭＳＯ）δ３．０４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．
８１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｒｔ，１Ｈ），１
２．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ）：２３４．Ａｎａｌ．（Ｃ_１２Ｈ_９Ｎ_３Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＦＦＦ： ６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−２−カルボン酸オクチルエステル

【０２５６】

【化１０５】

【０２５７】 実施例ＭＭ（化合物４２）に関して記載したのと同様の手法に従って、２−ヨー
ド−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール
−６−オン（３３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４２ｍｇ
、３．３８ｍｍｏｌ）、及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）
（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、一酸化炭素雰囲気下の密封した試験管中、
１：１のｎ−オクタノール：ＤＭＦ２０ｍＬ中で反応させて、白い固体として、
６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−２−カルボン酸オクチルエステルを２５０ｍｇ（５８％）得た
。ｍ．ｐ．１７０−１７１℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ
０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｍ
．２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ
），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），７．３８（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（
ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．８
６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３４３．Ａｎａｌ．（Ｃ_２０Ｈ_{２ ６} Ｎ_２Ｏ_３）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＧＧＧ： ２−（４−クロロ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５
，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２５８】

【化１０６】

【０２５９】 化合物１２に関して記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（３００ｍｇ、１
．１３ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェニルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）
（１９５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、オフホワイト色の固
体として、２−（４−クロロ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ア
ゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを２２３ｍｇ（６６％）得た
。ｍ．ｐ．２５０−２５２℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ
３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｂ
ｒｔ，１Ｈ），１１．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）２９７．
Ａｎａｌ．（Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｏ・０．８Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＨＨＨ： ２−ピリジン−３−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，
３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２６０】

【化１０７】

【０２６１】 化合物１２に関して記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（３００ｍｇ、１
．１３ｍｍｏｌ）及び３−ピリジルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１５
３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、うすい褐色の固体として、
２−ピリジン−３−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，
３−ｃｄ］インドール−６−オンを７５ｍｇ（２５％）得た。ｍ．ｐ．２６０．
５−２６２．０℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ３．０７（
ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ）７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）
，８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｔ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），
８．８８（ｍ，１Ｈ），１１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）
２６４．Ａｎａｌ．（Ｃ_１６Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ・０．２Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＩＩＩ： ２−（２−メトキシ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［
５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２６２】

【化１０８】

【０２６３】 化合物１２に関して記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（３００ｍｇ、１
．１３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシフェニルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ
）（１８９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、褐色の固体として
、２−（２−メトキシ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ
［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを１７７ｍｇ（５３％）得た。ｍ．
ｐ．２５４−２５５℃；^１ＨＮＭＲ（３００Ｍｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．８１
（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．０８（ａｐ
ｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ）
，７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７
．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．２７（ｂｒｓ，
１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）２９３．Ａｎａｌ．（Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２・
０．３Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＪＪＪ： ２−ピリジン−４−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，
３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２６４】

【化１０９】

【０２６５】 化合物１２に関して記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（３００ｍｇ、１
．１３ｍｍｏｌ）及び４−ピリジルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１５
３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、ベージュ色の固体として、
２−ピリジン−４−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，
３−ｃｄ］インドール−６−オンを４５ｍｇ（１５％）得た。ｍ．ｐ．２５０℃
（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００Ｍｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ３．１３（ｍ，２Ｈ
），３．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７
．６３（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．
１４（ｂｒｔ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１１．８２（
ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３６４．Ａｎａｌ．（Ｃ_１６Ｈ_１３Ｎ _３ Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＫＫＫ： ６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩

【０２６６】

【化１１０】

【０２６７】 ピペラジンアミド体を作ろうと、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸メチルエステ
ル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのピペラジンに溶かした。黄色の
溶液を１１０℃のアルゴン下で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ _３ 及び２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３とで分液した。相を分離して、水相を２５
％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３で一回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ_４）、減圧下で濃縮したところ、約３ｍｇの黄色の固体が残った。室温で一晩
放置した後、うすい黄色の固体８０ｍｇ（７８％）が水相から結晶化した。この
化合物が、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩であると同定した。ｍ
．ｐ．３１０℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ３
．２０（ｍ，２Ｈ），３，４１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（
ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．０
０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，［Ｍ−Ｎａ］⁻）２２
９．Ａｎａｌ．（Ｃ_１２Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_３Ｎａ・０．５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＬＬＬ： ２−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−
アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２６８】

【化１１１】

【０２６９】 化合物１２に関して記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（５３０ｍｇ、２
．００ｍｍｏｌ）及び２−チオアニソールホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）
（３７０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、オフホワイト色の固
体として、２−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１，３，４，５−テト
ラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを２６４ｍｇ（
４３％）得た。ｍ．ｐ．２７１−２７２℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−
ＤＭＳＯ）δ２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２
Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７，３７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），
７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒｔ，１Ｈ），１１，４
１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３０９．Ａｎａｌ．（Ｃ_１８Ｈ_{１ ６} Ｎ_２ＯＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＭＭＭ： ２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，３，４，
５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２７０】

【化１１２】

【０２７１】 ２−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−フェニル］−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（実施例ＹＹ
）に関して記載したのと同様の方法で、上記三環状の臭化物（１９８ｍｇ、０．
７５ｍｍｏｌ）及び１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−ピロリジ
ンをカップリングさせて、２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−
フェニル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］イ
ンドール−６−オン１６０ｍｇ（５９％）をベージュ色の固体として得た。ｍ．
ｐ．２２８−２２９℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００Ｍｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）
δ１．６９（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．
８１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），７．２０（
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５
６（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｔ，
１Ｈ），１１．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３６０．Ａｎ
ａｌ．（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＮＮＮ： Ｎ−［４−フルオロ−２−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ
−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−フェニル］−アセト
アミド

【０２７２】

【化１１３】

【０２７３】 ２−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−フェニル］−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（実施例ＹＹ
）に関して記載したのと同様の方法で、上記三環状の臭化物（３００ｍｇ、１．
１３ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−アセトアミ
ド（２７６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、Ｎ−［４−フルオ
ロ−２−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−フェニル］−アセトアミド８３ｍｇ（
２２％）をベージュ色の固体として得た。ｍ．ｐ．２６０−２６１℃（ｄｅｃ）
；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１．９７（ｓ，３Ｈ），２．
６６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．５６（
ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５０
（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３３８．Ａｎａｌ．（Ｃ_ｌ６Ｈ_{１ ９} ＦＮ_３Ｏ_２・０．１６Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＯＯＯ： ６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−２−カルボン酸メチルアミド

【０２７４】

【化１１４】

【０２７５】 ６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−２−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ
）をメチルアミンの３３％メタノール溶液１ｍＬに懸濁した。この懸濁液を室温
で２１時間攪拌した。更にメチルアミンの３３％メタノール溶液２ｍＬを加えて
得られた溶液を、更に室温で８時間、次いで３０℃で１５時間攪拌した。反応混
合物を減圧下濃縮すると黄色の固体が残り、これをＤＭＦ／ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ _３ から結晶化したところ、黄色の固体として、６−オキソ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸
メチルアミドを３６ｍｇ（７２％）得た。ｍ．ｐ．３２１−３２２℃（ｄｅｃ）
；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．８１（ｓ，３Ｈ），３．
１５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒｑ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｔ，１Ｈ），１１
．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，［Ｍ＋Ｎａ］^＋）
２６６．Ａｎａｌ．（Ｃ_１３Ｈ_１３ＮＯ_２・０．４Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＰＰＰ： ２−（４−ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−１，３，４，５
−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２７６】

【化１１５】

【０２７７】 ２−フルオロ−４−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼ
ピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−ベンズアルデヒド（７２ｍ
ｇ、０．２３ｍｍｏｌ。実施例ＹＹに関して記載したように上記三環状の臭化物
と４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドの、標準的な２工程でワンポッ
トのスズキカップリングを経て調製）をジメチルアミンの２．０Ｍメタノール溶
液２ｍＬに溶かした。オレンジ色の溶液を室温で１０分攪拌した。次いで反応物
を０℃に冷却して、塩化亜鉛（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とナトリウム・シ
アノボロハイドライド（１６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１ｍＬメタノール中に
含む溶液を滴下した。ｐＨを濃ＨＣｌで約３に調整した。温度を徐々に室温まで
戻しながら反応物を１時間攪拌した。反応物をＣＨＣｌ_３と水とで分けた。水相
のｐＨを固体ＫＯＨで約１３に調整した。相を分離して水相を２５％ｉＰｒＯＨ
／ＣＨＣｌ_３で抽出した。合わせた有機相を乾かした（ＭｇＳＯ_４）後、減圧下
濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶出）の
後、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンからの結晶化で、黄色の固体として、２−（４−ジ
メチルアミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを６０ｍｇ（７６％）
得た。ｍ．ｐ．２２１．５−２２２．５℃；^１ＨＮＭＲ（３００Ｍｚ，ｄ_６−Ｄ
ＭＳＯ）δ２．１９（ｓ，６Ｈ）３．０８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ）
，３．５０（ｓ，２Ｈ），７．２３（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．
５０（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｂｒｔ，
１Ｈ），１１．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３３８．Ａｎａ
ｌ．（Ｃ_２０Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＱＱＱ： ２−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１，３，
４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２７８】

【化１１６】

【０２７９】 実施例ＹＹに関して記載したのと同様の方法で、上記三環状の臭化物（１．００
ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及び１−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−ピ
ロリジン（１．０７ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、２−（３−
フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン１５０ｍｇ（
１１％）をベージュ色の固体として得た。ｍ．ｐ．１３９−ｌ４０℃（ｄｅｃ）
；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１．７１（ｍ，４Ｈ），２．
５０（ｍ，４Ｈ，ｏｂｓｃｕｒｅｄ ｂｙ ｓｏｌｖｅｎｔ），３．０７（ｍ，
２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７０（
ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５
９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３６４．Ａｎ
ａｌ．（Ｃ_２２Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ・０．５５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＲＲＲ： ２−ビフェニル−３−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４
，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２８０】

【化１１７】

【０２８１】 化合物１２に関して記載したのと同様の方法で、上記三環状の臭化物（３００ｍ
ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びビフェニル−３−ホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉ
ｄ）（２１３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、２−ビフェニル
−３−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］イ
ンドール−６−オン１１６ｍｇ（３０％）をオフホワイト色の結晶固体として得
た。ｍ．ｐ．１６０−１６３℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）
δ３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ａｐｐｔ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ）．７．６１（ｍ，７Ｈ），７．７９（
ｍ，２Ｈ），７．９４（ｂｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６７
（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）３３９．Ａｎａｌ．（Ｃ_２３Ｈ_１８ Ｎ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＳＳＳ： ２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ
−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２８２】

【化１１８】

【０２８３】 化合物１２に関して記載したのと同様の方法で、上記三環状の臭化物（１２９ｍ
ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−メトキシ−フェニルホウ酸（ｂｏ
ｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をカップリングさせ
て、２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン１００ｍｇ（６３％
）をオフホワイト色の固体として得た。ｍ．ｐ．１６０−ｌ６２℃；^１ＨＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．８１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２
Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），
７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ
），８，０５（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ，
ＭＨ＋）：３２７．Ａｎａ１．（Ｃ_１８Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｃｌ
． 実施例ＴＴＴ： １，３，４，５，１′，３′，４′，５′−オクタヒドロ−［２，２′］ビ［ア
ゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドーリル］−６，６′−ジオン

【０２８４】

【化１１９】

【０２８５】 実施例ＹＹに関して記載した条件下で、上記三環状臭化物（６４２ｍｇ、２．４
２ｍｍｏｌ）のカップリングの副産物として、黄色の固体である標題の化合物２
７ｍｇ（６％）を単離した。ｍ．ｐ．＜４００℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３０
０Ｍｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．９７（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），７
．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｂ
ｒｔ，２Ｈ），１１．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ
，ＭＨ＋）：３７２．Ａｎａｌ．（Ｃ_２２Ｈ_ｌ８Ｎ_４Ｏ_２・０．２５Ｈ_２Ｏ）Ｃ
，Ｈ，Ｎ． 実施例ＵＵＵ： ２−（３−アミノ−フェニルエチニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼ
ピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２８６】

【化１２０】

【０２８７】 実施例Ｎ、化合物１７に関して記載したのと同様に、３−エチニル−アナリン（
１２９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を２−ヨード−１，３，４，５−テトラヒドロ
−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（３１２ｍｍｏｌ、１．
００ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、うすい黄色の固体として２−（３−アミ
ノ−フェニルエチニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，
３−ｃｄ］インドール−６−オン２５０ｍｇ（８３％）を得た。ｍ．ｐ．２６１
−２６２℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ３．０
０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６３
（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ａｐ
ｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７
．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．７５（ｂｒｓ，
１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３０２．Ａｎａｌ．（Ｃ_{１ ９} Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ・０．１５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＶＶＶ： ２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピ
ノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２８８】

【化１２１】

【０２８９】 化合物１２に関して記載したのと同様の方法で、上記三環状の臭化物（５３０ｍ
ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びインドール−５−ホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉ
ｄ）（３５４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、２−（１Ｈ−イ
ンドール−５−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３
−ｃｄ］インドール−６−オン３９６ｍｇ（６６％）をベージュ色の固体として
得た。ｍ．ｐ．３１５−３１７℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６ −ＤＭＳＯ）δ３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｍ，
１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．
５５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ
，１Ｈ），８．０５（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４
８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３０２．Ａｎ
ａｌ．（Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ・０．２５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＷＷＷ： ４−（６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，
３−ｃｄ］インドール−２−イル）安息香酸

【０２９０】

【化１２２】

【０２９１】 化合物１２に関して記載したのと同様の方法で、上記三環状の臭化物（５３０ｍ
ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び４−カルボキシフェニルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ
ａｃｉｄ）（３６５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、４−（６
−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ
］インドール−２−イル）安息香酸３４０ｍｇ（５６％）をうすい黄色の固体と
して得た。ｍ．ｐ．３４５．５−３４６．５℃（ｄｅｃ）；^ｌＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），７
．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ
，２Ｈ），８．１０（ｍ，３Ｈ），１１．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．００（
ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３０７．Ａｎａｌ
．（Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_３・０．９Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＸＸＸ： ６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−２−カルボン酸

【０２９２】

【化１２３】

【０２９３】 ６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−２−カルボン酸オクチルエステル（実施例ＦＦＦ）（３５０ｍ
ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１２２ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）
を２：１のメタノール：水１０ｍＬに溶かし、室温で２４時間攪拌した。反応混
合物を水で希釈した後、ジクロロメタンで２度洗浄した。その水溶液を濃ＨＣｌ
で約２に酸性化した。白い沈殿物をろ過で集め、水で洗浄し、減圧下で乾かして
、白い固体として、６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸２３５ｍｇ（９９％）を得
た。ｍ．ｐ．２９８−２９９℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−
ＤＭＳＯ）δ３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．７７（ｂｒｓ，
１Ｈ），１３．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ
＋）：２３１．Ａｎａｌ．（Ｃ_１２Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_３・１．０Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ
． 実施例ＹＹＹ： ６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド

【０２９４】

【化１２４】

【０２９５】 ６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−フル
オロアニリン（４８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン
（１６８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ５ｍＬに溶かした。ＨＡＴＵ（
１７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えて得られた混合物をアルゴン下、室温で
３時間攪拌した。反応混合物を水と２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３とで分液した
。 相を分離して、水相を２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３で３度抽出した。合わせた
有機相を乾かし（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮して得たオフホワイト色の固体をク
ロロホルム／メタノールから再結晶して、うすい黄色の固体として、６−オキソ
−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インド
ール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドを７０ｍｇ（５０％
）得た。ｍ．ｐ．３３０−３３２℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ _６ −ＤＭＳＯ）δ３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ
，２Ｈ），７．３５（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ
＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｂｒｔ，１
Ｈ），１０．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌ
ｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３２４．Ａｎａｌ．（Ｃ_１８Ｈ_１４ＦＮ_３Ｏ_２ ・０．４Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＺＺＺ： （４−クロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−［１，２］ジアゼピノ［４，５
，６−ｃｄ］インドール−６−オン

【０２９６】

【化１２５】

【０２９７】 ２−ヨード−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル：２−ヨード−３−ニトロ−
安息香酸（６１ｇ、２０８ｍｍｏｌ、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｉ，
５６−５８及び１２５−１２７に記載の通りに調製）、硫酸（４０．８ｇ、４１
６ｍｍｏｌ）及びトリメチルオルトギ酸（８８．４ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を乾燥
ＭｅＯＨ５００ｍＬに溶かした。反応物をアルゴン下、２０時間還流した。反応
混合物を１００ｍＬに濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）}及びＣＨ_２Ｃｌ_２ に分液した。相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で３度抽出した。合わせた有機相
を乾かし（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮した。黄色の固体をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサ
ンから結晶化し、黄色の固体である２−ヨード−３−ニトロ−安息香酸メチルエ
ステルを５７．８ｇ（９０％）得た。ｍ．ｐ．６４．０−６４．５℃；^１ＨＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）３．９９（ｓ，３Ｈ），７．５４（ａｐｐｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）．

【０２９８】 ３−アミノ−２−ヨード−安息香酸メチルエステル：２−ヨード−３−ニトロ安
息香酸メチルエステル（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１５ｍＬに
溶かした。塩化スズ（ＩＩ）（２．７８ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）及び水（０．
３５ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）を加え、黄色の溶液を室温で２０時間攪拌した。
セライトをその溶液に加えた後、３ＭのＮａＯＨ１０ｍＬを加えた。懸濁液をＭ
ｅＯＨで希釈し、沈殿物をろ別した。フィルターケーキを沸騰したＣＨ_２Ｃｌ_２ で３度洗浄した。相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で１度抽出した。合わせた有
機相を乾かし（ＭｇＳＯ_４）、減圧下濃縮して、透明の油状物として、２−ヨー
ド−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルを０．８９ｇ（９９％）得た。^１ＨＮ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）３．８１（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１２（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔ
ｒｏｓｐｒａｙ．ＭＨ＋）２７８．

【０２９９】 ３−アミノ−２−（４−クロロ−フェニルエチニル）−安息香酸メチルエステル
：２−ヨード−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（０．７９ｇ、２．８４ｍ
ｍｏｌ）、１−クロロ−４−エチニルベンゼン（０．４１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ
）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１６ｇ、０．１４
ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びトリエチ
ルアミン（１．４４ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍＬに溶かした。
得られた溶液にアルゴンを１５分間バブリングした。反応物をアルゴン下、８０
℃で２時間２０分攪拌した。次いで反応混合物を水で一度洗浄し、乾かし（Ｍｇ
ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。オレンジ色の固体を、５０〜１００％のＣＨＣｌ _３ ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより単離し、黄色の固体
である３−アミノ−２−（４−クロロ−フェニルエチニル）−安息香酸メチルエ
ステルを０．７６ｇ（９４％）得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳ
Ｏ）３．８４（ｓ，３Ｈ），５．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝
８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ
），７．１７（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７
Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏ
ｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）２８６．

【０３００】 ２−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエス
テル：３−アミノ−２−（４−クロロ−フェニルエチニル）−安息香酸メチルエ
ステル（０．７３ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び塩化パラジウム（ＩＩ）（２３ｍ
ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬ中で混合した。黄色の溶液を
アルゴン下、７５℃で１７時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られたオレン
ジ色の固体を、５０〜１００％のＣＨＣｌ_３／ヘキサンを用いたフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。オフホワイト色の固体として、２−（４−クロ
ロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル０．５３ｇ
（７２％）が単離された。ｍ．ｐ．１５０．０−１５１．５℃；^１ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）３．９３（ｓ，３Ｈ），７．２３（ａｐｐｔ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ
，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５
（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２
Ｈ），１１．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃ
ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１２ＣｌＮＯ_２：２８６．０６３５．Ｆｏｕｎｄ：２８６
．０６３１．

【０３０１】 ２−（４−クロロ−フェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボ
ン酸メチルエステル：ＤＭＦ（０．９９ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）に０℃でオキ
シ塩化リン（０．４２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた無色の溶液を
、２−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエ
ステル（０．５２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬに溶かし
た溶液に０℃で滴下した。反応物を０℃で１０分間攪拌した後、２ＭのＮａＯＡ
ｃ_（ａｑ）５ｍＬの添加によりクエンチした。相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２ で一度洗浄した。合わせた有機相を乾かした（ＭｇＳＯ_４）後、減圧下濃縮して
得られたオレンジ色の油状物は放置すると結晶化した。結晶をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗
浄した後、減圧下乾燥させて、オフホワイト色の固体として、２−（４−クロロ
−フェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステ
ルを２３１ｍｇ（４１％）得た。ｍ．ｐ．２２１−２２２℃；^１ＨＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）３．９３（ｓ，３Ｈ），７．４９（ａｐｐｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，４Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
２Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），１３．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃ
ｔｒｏｓｐｒａｙ，［Ｍ−Ｈ］）３１２．

【０３０２】 （４−クロロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−［１，２］ジアゼピノ［４，５
，６−ｃｄ］インドール−６−オン：２−（４−クロロ−フェニル）−３−ホル
ミル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３
２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ５ｍＬに溶かした。ヒドラジン（３０ｍｇ、０．９２ｍ
ｍｏｌ）を添加するとすぐ沈殿物が生じた。酢酸（１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ
）を加え、黄色の懸濁液を１．５時間還流した。黄色の固体をろ過で集め、Ｍｅ
ＯＨで一度洗浄し、減圧下乾かして、明るい黄色の固体として、（４−クロロ−
フェニル）−１，５−ジヒドロ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］イ
ンドール−６−オンを５５ｍｇ（５９％）得た。ｍ．ｐ．３２４．０−３２４．
５℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）７．２３（ａｐ
ｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ）
，７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ），
１０．３６（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤｌ
，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１０ＣｌＮ_３Ｏ：２９６．０５９１．
Ｆｏｕｎｄ：２９６．０５８６．Ａｎａｌ．（Ｃ_１６Ｈ_１０ＣｌＮ_３Ｏ・０．５
Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＡＡＡＡ： ２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−［１，２］ジアゼピノ［
４，５，６−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３０３】

【化１２６】

【０３０４】 実施例ＺＺＺで記載したのと同様に、２−（４−フルオロ−フェニル）−３−ホ
ルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（１４５ｍｇ、０．
４９ｍｍｏｌ）をヒドラジン（４５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と縮合して、明る
い黄色の固体として、２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−［
１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−６−オンを１２０ｍｇ（
８８％）得た。ｍ．ｐ．３４０−３４１℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）７．２２（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３
（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），１０．３３（ｓ
，１Ｈ），１２．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，Ｍ
Ｈ＋）２８０．Ａｎａｌ．（Ｃ_１６Ｈ_１０ＦＮ_３Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＢＢＢＢ： ２−チオフェン−２−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４
，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３０５】

【化１２７】

【０３０６】 化合物１２で記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（３００ｍｇ、１．１３
ｍｍｏｌ）及びチオフェン−２−ホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１５９
ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、ベージュ色の固体として、２
−チオフェン−２−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，
３−ｃｄ］インドール−６−オンを１７１ｍｇ（５６％）得た。ｍ．ｐ．２２０
．５−２２２．５℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）３．０８（
ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ．２Ｈ），７．５２（ｍ，２
Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６０（ｂｒｓ
，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）２６９．Ａｎａｌ．（Ｃ _１５ Ｈ_１２Ｎ_２）Ｓ０．８Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＣＣＣＣ： ２−チオフェン−３−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４
，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３０７】

【化１２８】

【０３０８】 化合物１２で記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（３００ｍｇ、１．１３
ｍｍｏｌ）及びチオフェン−３−ホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１５９
ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、ベージュ色の固体として、２
−チオフェン−３−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，
３−ｃｄ］インドール−６−オンを２４９ｍｇ（８２％）得た。ｍ．ｐ．２５５
−２５６℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）３．０８（ｍ，２Ｈ
），３．４３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４
（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（
ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．４９（
ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）２６９．Ａｎａｌ
．（Ｃ_１５Ｈ_ｌ２Ｎ_２ＯＳ・０．３５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ． 実施例ＤＤＤＤ： ２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ
［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３０９】

【化１２９】

【０３１０】 化合物１２で記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（３００ｍｇ、１．１３
ｍｍｏｌ）及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ホウ酸（ｂｏｒ
ｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（２６３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＢＯＣ基の除去を行
いながらカップリングさせたところ、緑がかったグレーの固体として、２−（１
Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４
，３−ｃｄ］インドール−６−オンを８１ｍｇ（２８％）得た。ｍ．ｐ．＞４０
０℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）３．０２（ｍ，
２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ）
，６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（
ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１
．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）２５２．
Ａｎａｌ．（Ｃ_１５Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ・０．４Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＥＥＥＥ： ２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−
アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３１１】

【化１３０】

【０３１２】 化合物１２で記載したのと同様に、上記三環状の臭化物（１．００ｇ、３．７７
ｍｍｏｌ）及び４−チオアニソールホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（０．
７０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、ベージュ色の固体として、
２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−
アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを４１６ｍｇ（３６％）得
た。ｍ．ｐ．２５０−２５１℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）
２．５４（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），７．２
０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１
Ｈ），８．０４（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅ
ｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３０９．Ａｎａｌ．（Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_２ＯＳ・０
．６Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＦＦＦＦ： ２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−
アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３１３】

【化１３１】

【０３１４】 ２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−
アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍ
ｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬに溶かした。その溶液を０
℃に冷やし、オキソン（ｏｘｏｎｅ）（２５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を水溶
液１．５ｍＬとして滴下した。明るい黄色の反応混合物を０℃で１５分間攪拌し
た。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_{５（ａｑ）}（４ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相を２５
％ｉＰｒＰＨ／ＣＨＣｌ_３で２度抽出した。合わせた有機相を乾かし（ＭｇＳＯ _４ ）、減圧下濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３を用いたラジアルクロマトグラ
フィーにより、２つの生成物２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１，
３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オ
ンと２−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを分けた。次いでそれ
ぞれをＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨから結晶化した。２−（４−メタンスルフィニル
−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］
インドール−６−オン３９ｍｇ（３７％）を白い固体として単離した。ｍ．ｐ．
３１６−３１７℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，_ｄ６−ＤＭＳＯ）２
．８１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５
（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，４Ｈ
），８．０８（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃ
ｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３２５．Ａｎａｌ．（Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２Ｓ）Ｃ
，Ｈ，Ｎ，Ｓ． 実施例ＧＧＧＧ： ２−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−
アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３１５】

【化１３２】

【０３１６】 上述したクロマトグラフィーで２−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−１
，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−
オン２０ｍｇ（１８％）を白い固体として単離した。ｍ．ｐ．３０８−３０９℃
（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）３．１０（ｍ，２Ｈ
），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（
ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ
），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．１１（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．
７７（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３４１．Ａ
ｎａｌ．（Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ． 実施例ＨＨＨＨ： ２−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４
，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３１７】

【化１３３】

【０３１８】 ２−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］イ
ンドール−６−オンで用いたのと同様の手法で、５−フルオロ−２−メチル安息
香酸から出発して標題の化合物を調製した。オレンジ色の固体として、２−ブロ
モ−８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−６−オンを単離した。ｍ．ｐ．２０３−２０４℃（ｄｅｃ）； ^１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ２．７９（ｍ，２Ｈ），３．４
１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４
（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｂｒｔ，１Ｈ），１２
．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，［Ｍ＋Ｎａ］^＋）
３０５／３０７． ８−フルオロ−２−（３−メチルアミノメチル−フェニル）−１，３，４，５−
テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３１９】

【化１３４】

【０３２０】 ３−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼ
ピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−ベンズアルデヒド（２４７
ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ；化合物１２で記載したのと同様の手法で２−ブロモ−
８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］
インドール−６−オン及び３−ホルミルフェニルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃ
ｉｄ）から調製）を、化合物ＰＰＰで記載したように、メチルアミン（４．９１
ｍｍｏｌ）と反応させて、オフホワイト色の固体として、８−フルオロ−２−（
３−メチルアミノメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピ
ノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを１９３ｍｇ（７４％）得た。ｍ
．ｐ．２７０−２７２℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳ
Ｏ）２．３４（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３
．７８（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）．８．
２６（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ，
ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_３ＯＦ：３２４．１５１２．Ｆｏ
ｕｎｄ：３２４．１４９８．Ａｎａｌ．（Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_３ＯＦ・１．５Ｈ_２Ｏ
・０．３５ＣＨＣｌ_３）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＩＩＩＩ： ８−フルオロ−２−（４−メチルアミノメチル−フェニル）−１，３，４，５−
テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３２１】

【化１３５】

【０３２２】 ４−（８−フルオロ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼ
ピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−イル）−ベンズアルデヒド（１００
ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ；化合物１２で記載したのと同様の手法で２−ブロモ−
８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］
インドール−６−オン及び４−ホルミルフェニルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃ
ｉｄ）から調製）を、化合物ＰＰＰで記載したように、メチルアミン（１．６２
ｍｍｏｌ）と反応させて、黄色の固体として、８−フルオロ−２−（４−メチル
アミノメチル−フェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４
，３−ｃｄ］インドール−６−オンを３２ｍｇ（３１％）得た。ｍ．ｐ．１５４
．３−１５５℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）２．２８（ｓ，
３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ）
，７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），
７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６
７（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ _１９ Ｈ_１８Ｎ_３ＯＦ：３２４，１５１２．Ｆｏｕｎｄ：３２５．１５２４．Ａｎ
ａｌ．（Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_３ＯＦ・０．３Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＪＪＪＪ： ８−フルオロ−２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１，３，
４，５−テトラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３２３】

【化１３６】

【０３２４】 化合物ＰＰＰで記載したのと同様の手法で、４−（８−フルオロ−６−オキソ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドー
ル−２−イル）−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ；化合物１
２で記載したのと同様の手法で２−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン及び４−ホル
ミルフェニルホウ酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）から調製）をピロリジン（１
１５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）と反応させて、黄色の固体として、８−フルオロ
−２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１，３，４，５−テト
ラヒドロ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを１６ｍｇ（１
４％）得た。ｍ．ｐ．２６４−２６５℃（ｄｅｃ），^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ｄ_６−ＤＭＳＯ）１．７２（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），３．０４（
ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６６（ｂｒｓ，１
Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_３ ＯＦ：３６２．１８２５．Ｆｏｕｎｄ：３６４．１８１０．Ａｎａｌ．（Ｃ_２２ Ｈ_２２Ｎ_３ＯＦ・０．５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＫＫＫＫ： ６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−２−カルボン酸フェニルアミド

【０３２５】

【化１３７】

【０３２６】 化合物ＹＹＹで記載したのと同様の手法で、６−オキソ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（
６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をアニリン（２７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とカ
ップリングさせて、白い固体として、６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸フェニル
アミドを得た。ｍ．ｐ．３２０−３２２℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），７．１１
（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．７．７４（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｂｒｔ，１Ｈ），
９．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒ
ｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３０６．Ａｎａｌ．（Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２・０．２５
Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＬＬＬＬ： ６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド

【０３２７】

【化１３８】

【０３２８】 化合物ＹＹＹで記載したのと同様の手法で、６−オキソ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（
６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を４−クロロアニリン（３７ｍｇ、０．２９ｍｍ
ｏｌ）とカップリングさせて、白い固体として、６−オキソ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン
酸（４−クロロ−フェニル）−アミドを得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６ −ＤＭＳＯ）３．２６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ａｐｐ
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７，６
５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｂｒｔ，
１Ｈ），１０．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅ
ｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３４０．Ａｎａｌ．（Ｃ_１８Ｈ_１４ＣｌＮ_３ Ｏ_２）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＭＭＭＭ： ６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−２−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド

【０３２９】

【化１３９】

【０３３０】 化合物ＹＹＹで記載したのと同様の手法で、６−オキソ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（
６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２−ナフチルアミン（４１ｍｇ、０．２９ｍｍ
ｏｌ）とカップリングさせて、白い固体として、６−オキソ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン
酸ナフタレン−２−イルアミドを得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭ
ＳＯ）３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ａｐｐｔ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ
，１Ｈ）．７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｍ，３Ｈ），８．１９（ｂｒｔ，
１Ｈ）， ８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８
４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋＿３５６．Ａｎ
ａｌ．（Ｃ_２２Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２・・０．７Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＮＮＮＮ： ６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−２−カルボン酸ナフタレン−１−イルアミド

【０３３１】

【化１４０】

【０３３２】 化合物ＹＹＹで記載したのと同様の手法で、６−オキソ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（
６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１−ナフチルアミン（４１ｍｇ、０．２９ｍｍ
ｏｌ）とカップリングさせて、白い固体として、６−オキソ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン
酸ナフタレン−１−イルアミドを得た。ｍ．ｐ．３３０−３３２℃（ｄｅｃ）； ^１ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４８
（ｍ，２Ｈ），７．３８（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，
３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．
８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，２
Ｈ），１０．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌ
ｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）３５６．Ａｎａｌ．（Ｃ_２２Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２・
・０．５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＯＯＯＯ： ６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−２−カルボン酸プロプ−２−イニルアミド

【０３３３】

【化１４１】

【０３３４】 化合物ＹＹＹで記載したのと同様の手法で、６−オキソ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（
６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をプロパルギルアミン（１６ｍｇ；０．２９ｍｍ
ｏｌ）とカップリングさせて、白い固体として、６−オキソ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン
酸プロプ−２−イニルアミドを得た。ｍ．ｐ．１９１−１９２℃；^１ＨＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）３．１９（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ）
，４，１０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．
５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），
８．１２（ｂｒｔ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．６０（ｂｒｓ，
１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）２６８．Ａｎａｌ．（Ｃ_{１ ５} Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_２・２Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＰＰＰＰ： ６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−２−カルボン酸イソプロピル−アミド

【０３３５】

【化１４２】

【０３３６】 化合物ＹＹＹで記載したのと同様の手法で、６−オキソ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（
６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をイソプロピルアミン（１７ｍｇ；０．２９ｍｍ
ｏｌ）とカップリングさせて、白い固体として、６−オキソ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン
酸イソプロピルアミドを得た。ｍ．ｐ．２６１−２６２℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）３
．２２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），７．３２
（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
，７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１
Ｈ），８．１０（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅ
ｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋）２７２．Ａｎａｌ．（Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２・０
．２Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＱＱＱＱ： ６−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃ
ｄ］インドール−２−カルボン酸シクロプロピルアミド

【０３３７】

【化１４３】

【０３３８】 化合物ＹＹＹで記載したのと同様の手法で、６−オキソ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボン酸（
６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をシクロプロピルアミン（１７ｍｇ、０．２９ｍ
ｍｏｌ）とカップリングさせて、白い固体として、６−オキソ−１，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−２−カルボ
ン酸シクロプロピルアミドを得た。ｍ．ｐ．２４９−２５１℃；^１ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ），
２．９５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），７．３
０（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ
），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），１１．４
８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ，ＭＨ＋２７０．Ａｎａ
ｌ．（Ｃ_１５Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２・１Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＲＲＲＲ： （ｒａｃ）−３−（４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３３９】

【化１４４】

【０３４０】 実施例Ｑの調製で記載したのと同様の手法で、インドール−４−カルボン酸メチ
ル及びｐ−メトキシニトロスチレンを縮合して得られたニトロアルカンを、還元
／環化し、再結晶（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）の後、白色固体として
、（ｒａｃ）−３−（４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ
−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを１６．９ｍｇ（
５０％）得た。ｍ．ｐ．２２１−２２３℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_４−
ＭｅＯＨ）３．５７（ｂｒｍ，５Ｈ），５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）６．６２（ｍ
，２Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ
），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．Ａｎａｌ．（Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２・０．２５
Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＳＳＳＳ： ２−（３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３４１】

【化１４５】

【０３４２】 化合物２２で記載したのと同様の手法で、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のアルデヒド１
５（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をモルホリン（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ
）と、ナトリウム・シアノボロハイドライド（０．１５ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛
（０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液で処理し、ラジアルクロマトグ
ラフィー（ＣＨＣｌ_３中５％ＭｅＯＨ）の後、粘着性の白い固体として、２−（
３−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを３５ｍｇ（９９％
）得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）２．３７（ｍ，４Ｈ），
３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ．２Ｈ），３．５１（ｍ，６Ｈ），７．１
７（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｄ，１Ｈ），７．５２
（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｔ，１
Ｈ），１１．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ
ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_２：３６２．１８６９．Ｆｏｕｎｄ：３６２．１８
６６ 実施例ＴＴＴＴ： ２−（３−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３４３】

【化１４６】

【０３４４】 化合物２２で記載したのと同様の手法で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のアルデヒド
１５（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をピロリジン（０．３４ｍＬ、４．１４
ｍｍｏｌ）と、ナトリウム・シアノボロハイドライド（０．７６ｍｍｏｌ）及び
塩化亜鉛（０．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）溶液で処理し、結晶化
（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）の後、うすい黄色の固体として、２−（
３−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを１３９ｍｇ（５８
％）得た。ｍ．ｐ．２１９−２２３℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ｄ^６−ＤＭＳＯ）１．７３（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ
，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，４Ｈ），７．
６８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｔ，１Ｈ），１
１．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ
Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ：３４６．１９１９．Ｆｏｕｎｄ：３４６．１９１０．Ａｎ
ａｌ．（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ・０．６Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＵＵＵＵ： ２−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３４５】

【化１４７】

【０３４６】 化合物２２で記載したのと同様の手法で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の上記パラ−
アルデヒド（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をピロリジン（０．２６ｍＬ、３
．１０ｍｍｏｌ）と、ナトリウム・シアノボロハイドライド（０．５７ｍｍｏｌ
）及び塩化亜鉛（０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）溶液で処理し、
結晶化（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）の後、うすい黄色の固体として、
２−（４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを１４１ｍｇ
（７９％）得た。ｍ．ｐ．２２１−２２５℃（ｄｅｃ）；^１ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）１．７１（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），３．０
６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ
，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ ｏｆ Ａｂ
ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ
），７．５９（ｄ ｏｆ Ａｂｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｂｒｄ
，１Ｈ），８．０７（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ
（ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ：３４６．１９１
９．Ｆｏｕｎｄ：３４６．１９１１．Ａｎａｌ．（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ・０．５
Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＶＶＶＶ： ２−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３４７】

【化１４８】

【０３４８】 化合物２２で記載したのと同様の手法で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の上記パラ−
アルデヒド（２６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をモルホリン（０．４０ｍＬ、４
．５５ｍｍｏｌ）と、ナトリウム・シアノボロハイドライド（１．３６ｍｍｏｌ
）及び塩化亜鉛（０．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液で処理し、
再結晶（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）及びラジアルクロマトグラフィー
の後、固体として、２−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−３，４
，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６
−オンを４４．８ｍｇ（１４％）得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭ
ＳＯ）２．３９（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），
３．５３（ｓ，２Ｈ）．３．５９（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｂｒｔ，１Ｈ），７
．４６（ｄ ｏｆ Ａｂｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｂｒｄ，１Ｈ
），７．６２（ｄ ｏｆ Ａｂｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｂｒｄ
，１Ｈ，８．０７（ｂｒｔ，１Ｈ），１１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（
ＦＡＢ，ＭＨ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_２：３６２．１８６
９．Ｆｏｕｎｄ：３６２．１８６１． 実施例ＷＷＷＷ： ２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ
−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３４９】

【化１４９】

【０３５０】 モルホリンとナトリウム・シアノボロハイドライドを用いた上記パラ−アルデヒ
ドの還元アミノ化で生じた還元副産物として、標題の化合物を単離し、再結晶（
ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）して、白い固体として、２−（４−ヒドロ
キシメチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドール−６−オンを６４ｍｇ（２４％）得た。^１ＨＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ）
，４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，−
ＯＨ），７．２１（ｂｒｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ ｏｆ Ａｂｑ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｂｒｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ ｏｆ Ａｂｑ，Ｊ＝
７／９Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｂｒｄ，１Ｈ），８．０７（ｂｒｔ，１Ｈ），
１１．５５（ｓ，１Ｈ）．Ａｎａｌ．（Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２・０．９Ｈ_２Ｏ）
Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＸＸＸＸ： ２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルフェニル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オン，Ｎ−
オキサイド

【０３５１】

【化１５０】

【０３５２】 化合物２１（５８ｍｇ）のアセトン（７．０ｍＬ）溶液を室温で、３０％過酸化
水素水溶液（０．６ｍＬ）により処理し、黄色の溶液を三日間攪拌した。アセト
ンを減圧下留去し、残滓をイソプロピルアルコールに投入した。等量の冷ヘキサ
ンを添加して沈殿した固体を迅速にろ過で集めた。その固体が大気から吸湿しな
いよう注意した。固体を再結晶して（イソプロパノール／アセトン／ＣＨ_２Ｃｌ _２ ／ヘキサン）、うすい黄色の固体として、２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）メチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［５，
４，３−ｃｄ］インドール−６−オン，Ｎ−オキサイドを３７ｍｇ（６０％）得
た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）３．２２（ｓ，６Ｈ），３．
５６（ｂｒｍ，４Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｂｒｔ，１Ｈ），７
．７６（ｂｒｄ，１Ｈ），７．８７（ｍ，５Ｈ），８．２９（ｂｒｔ，１Ｈ），
１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ^＋−Ｈ２Ｏ）Ｃａｌｃｄ
ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ：３１８．１６０６．Ｆｏｕｎｄ：３１８．１６
０６．Ａｎａｌ．（Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２・３．５Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ． 実施例ＹＹＹＹ： １，５−ジヒドロ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル−［１，２］ジアゼ
ピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−６−オン

【０３５３】

【化１５１】

【０３５４】 化合物２８で記載したのと同様に、インドール−４−カルボン酸メチル（２５０
ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を、ｐ−トリフルオ
ロメチルベンゾイルクロライド（４４５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及び塩化アン
モニウム（５７２ｍｇ）で処理した。記載のように、中間体のケトン（９５ｍｇ
、０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（０．０５ｍＬ）溶液
をヒドラジンの水和物（０．１ｍＬ）で処理した。反応をｗＭのＮａＯＡｃを用
いて０℃でクエンチし、水相を１ＭのＮａＯＨでｐＨ＝８に調整した。生成物を
ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いた抽出により単離し、再結晶して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン
）、黄色の固体として、１，５−ジヒドロ−３−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−６−オンを３０
ｍｇ（３４％）得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）７．２４（
ａｐｐｂｒｔ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｍ
，２Ｈ），７．８２（ｍ，４Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ），１２．０１（ｓ，
１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍｎａ^＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１０Ｎ_３ Ｏｎａ：３５２．０６７４．Ｆｏｕｎｄ：３５２．０６６８． 実施例ＺＺＺＺ： １，５−ジヒドロ−３−ペンタフルオロエチル−［１，２］ジアゼピノ［４，５
，６−ｃｄ］−インドール−６−オン

【０３５５】

【化１５２】

【０３５６】 化合物２８で記載したのと同様に、インドール−４−カルボン酸メチル（３５１
ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（７ｍＬ）溶液を、ペンタフルオロ
プロピオニルクロライド（２．５１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５７５ｍ
ｇ）で処理した。記載のように、中間体のケトン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ
）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（０．０２ｍＬ）溶液をヒドラジンの水和
物（０．１ｍＬ）で処理した。反応を１ＭのＮａＯＡｃを用いて０℃でクエンチ
し、水相を１ＭのＮａＯＨでｐＨ＝８に調整した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２を用い
た抽出により単離し、再結晶して（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）、黄色
の固体として、１，５−ジヒドロ−３−ペンタフルオロエチル−［１，２］ジア
ゼピノ［４，５，６−ｃｄ］−インドール−６−オンを１５ｍｇ（２８％）得た
。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）７．１６（ａｐｐｂｒｔ，１Ｈ
），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），
１２．１５（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍｎａ^＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ
Ｃ_１１Ｈ_１０Ｎ_３Ｏｎａ：３５２．０６７４．Ｆｏｕｎｄ：３５２．０６６８．

【０３５７】 ＰＡＲＰ酵素阻害アッセイ： Ｓｉｍｏｎｉｎら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），２６８：８５２９
−８５３５）及びＭａｒｓｉｓｃｈｋｙら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９
５），２７０：３２４７−３２５４）に記載のように、以下のような軽微な変更
を施し、本発明の化合物のＰＡＲＰ酵素阻害作用を定量分析した。２０ｎＭの精
製ＰＡＲＰ蛋白質、１０μｇ／ｍＬのＤＮＡｓｅ Ｉ活性子牛胸腺ＤＮＡ（ｓｉ
ｇｍａ）、５００μＭのＮＡＤ^＋、０．５μＣｉの［^３２Ｐ］ＮＡＤ^＋、２％の
ＤＭＳＯ及び様々な濃度の試験化合物を含むサンプル（５０μＬ）を、２５℃で
５分間、サンプルバッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭの
ＭｇＣｌ_２、１ｍＭのトリス（カルボキシエチル）ホスフィン−ＨＣｌ）中で静
置した。以上の条件下で、反応速度は１０分経過するあいだ直線状であった。サ
ンプルに、氷で冷やした４０％トリクロロ酢酸を等量加えて反応を停止させ、次
いで１５分間氷中で静置した。次にサンプルをＢｉｏ−Ｄｏｔマイクロろ過装置
（ＢｉｏＲａｄ）に移し、ＷｈａｔｍａｎのＧＦ／Ｃガラスファイバー製のろ紙
を用いてろ過を行い、洗浄バッファー（５％トリクロロ酢酸、１％無機ピロホス
フェート）１５０μＬで３度洗浄して、乾かした。酸不溶性物質への［^３２Ｐ］
ＡＤＰ−リボースの取り込み量を、ＰｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒ（Ｍｏｌｅｃ
ｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）及びＩｍａｇｅＱｕａｎｔソフトウェアを用いて
計測した。阻害係数（Ｋ_ｉ）を、競合阻害の速度式（Ｓｅｇｅｌ，Ｅｎｚｙｍｅ
Ｋｉｎｅｔｉｃｓ：Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｒ
ａｐｉｄ Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ａｎｄ Ｓｔｅａｄｙ−Ｓｔａｔｅ Ｅｎ
ｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７５），１００−１２５）を用いて非線形回帰分析によ
り計算した。密着結合するインヒビターの場合、５ｎＭの酵素を用いて、反応を
２５℃で２５分間静置した。密着結合するインヒビターのＫ_ｉ値を、Ｓｃｕｌｌ
ｅｙら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９８６），８７４：４
４−５３）に記載の式を用いて計算した。

【０３５８】 細胞毒性増加アッセイ： 実験操作の１６〜２４時間前に、Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ
，ＭＤ）を９６ウェルの細胞培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ ｂｒａｎｄ，Ｆｉｓ
ｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）に播種した。次
にその細胞を、０．４μｍの濃度の試験化合物（又は示した場合には試験化合物
の組合せ）で三日間又は五日間処理した。処理終了時点で、相対的な細胞数をＭ
ＴＴアッセイ又はＳＲＢアッセイで測定した。ＭＴＴアッセイでは、プレートの
各ウェルにＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−
ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．
，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を０．２μｇ／μＬ加え、そのプレートを細胞培養
インキュベーターで４時間静置した。各ウェル中の代謝されたＭＴＴをＤＭＳＯ
（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）１５０μＬに振盪して溶かし、Ｗａ
ｌｌａｃ１４２０Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダー（ＥＧ＆Ｇ Ｗａｌｌａｃ，Ｇ
ａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて５４０ｎｍで定量化した。ＳＲＢアッ
セイでは、１０％トリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ）を用
いて細胞を４℃で１時間固定した。よく洗浄した後、固定した細胞を、１％酢酸
（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ）中、０．４％スルホローダミンＢ（Ｓ
ＲＢ，Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）を用いて３０分間染色した。結
合してないＳＲＢを１％酢酸で洗い落とした。次に培養物を空気乾燥し、結合し
た染料を１０ｍＭの非バッファーＴｒｉｓ塩基（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ）で振盪して溶かした。結合していた染料を上記Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔ
ｏｒプレートリーダーを用いて５１５ｎｍで測光的に定量化した。化合物で処理
した培養物のＯＤ（光学密度）値の、模造物で処理した培養物のＯＤ値に対する
比（百分率で表示）を化合物の細胞毒性を定量化するのに用いた。化合物が５０
％細胞毒性を起こす濃度をＩＣ_５０とする。試験化合物によるトポテカン（ｔｏ
ｐｏｔｅｃａｎ）又はテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）の細胞毒性の
増加を定量化するために、無次元のパラメーターＰＦ_５０を用い、これは、試験
化合物と併用したトポテカン又はテモゾロミドのＩＣ_５０に対するトポテカン又
はテモゾロミド単独のＩＣ_５０の比と定義する。本発明の化合物に関しては、ト
ポテカンとともに試験を行いＰＦ_５０値を決定した。

【０３５９】 本発明の具体的な化合物について決定した阻害係数（Ｋ_ｉ値）及び細胞毒性増加
パラメーター（ＰＦ_５０値）を以下の表１に示す。１つの化合物について２つの
Ｋ_ｉ値がある場合、その化合物のＫ_ｉを２度測定したことを意味する。

【０３６０】

【表１】

【０３６１】

【表２】

【０３６２】

【表３】

【０３６３】

【表４】

【０３６４】

【表５】

【０３６５】 注：Ｎ．Ｄ．＝測定されず 好ましい態様及び具体例を参照して本発明を説明してきたが、当業者であれば、
本発明の意図及び範囲を離れずに様々な変更及び改良をなすことは可能と理解し
よう。すなわち本発明は以上の具体的な記述によって制限されるものではなく、
添付のクレーム及びその均等物によって定義されるものと解すべきである。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年８月３１日（２００１．８．３１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【化９】 式中：Ｒ^１は、ハロゲン； シアノ基； 任意に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基；又は −Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０、式中Ｒ^１０は、Ｈ；任意に置換されるアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
基若しくはヘテロアリール基；又はＯＲ^１００若しくはＮＲ^１００Ｒ^１１０、式
中Ｒ^１００及びＲ^１１０は、それぞれ別個に、Ｈ又は任意に置換されるアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基
、アリール基若しくはヘテロアリール基；であり Ｒ^２は、Ｈ又はアルキル基であり； Ｒ^３は、Ｈ又はアルキル基であり； Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン又はアルキル基であり； Ｘは、Ｏ又はＳであり； Ｙは、（ＣＲ^５Ｒ^６）（ＣＲ^７Ｒ^８）ｎ又はＮ＝Ｃ（Ｒ^５）、式中；ｎは１であり ； Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ別個に、Ｈ又は任意に置換されるアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
基若しくはヘテロアリール基であり；そして Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ別個に、Ｈ又は任意に置換されるアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
基若しくはヘテロアリール基であって、 Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７はそれぞれＨである場合、Ｒ^８は不置換フェニ
ル基ではない； の化合物、又は、その化合物の医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産
物若しくは溶媒和物。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【化１０】 式中：ｐは２であり ； Ｒ^１１はＨ又はアルキル基であり； Ｒ^１２は、ハロゲン又は任意に置換されるアリール基、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基若しくはアシル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０；式中Ｒ^１０は、Ｈ；
任意に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基；又はＯＲ^{１ ００} 若しくはＮＲ^１００Ｒ^１１０、式中Ｒ^１００及びＲ^１１０は、それぞれ別個
に、Ｈ又は任意に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基で
あり； Ｒ^１３はＨ又はアルキル基であり；そして Ｒ^１４はＨ又はハロゲンである； の化合物、又は、その化合物の医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産
物若しくは溶媒和物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 25/28 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １０７ 43/00 １０７ １１１ １１１ １２１ １２１ Ｃ０７Ｄ 487/06 Ｃ０７Ｄ 487/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ステファン・エヴァン・ウェッバー アメリカ合衆国 92122 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ ミリキン・アヴェニ ュー 3531 (72)発明者 スタッチィ・エス・カナン−コック アメリカ合衆国 92037 カリフォルニア 州 ラ・ジョラ ラ・ジョラ・メサ・ドラ イブ 5940 (72)発明者 ジャヤシュリー・ギリッシュ・ティッケ アメリカ合衆国 92130 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ ショアーポイント・ ウェイ 4504 (72)発明者 ラース・ヘンリック・トルーセン アメリカ合衆国 77482−3012 テキサス 州 カレッジ・ステーション ピー・オ ー・ボックス 30012 テキサス エー・ アンド・エム・ユニバーシティー デパー トメント・オブ・ケミストリー Ｆターム(参考） 4C050 AA02 AA07 BB04 CC10 CC11 EE02 FF03 FF05 FF10 GG02 GG03 HH01 HH02 4C065 AA07 BB04 CC09 DD02 EE02 HH01 JJ04 KK02 KK04 KK05 KK06 LL02 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB11 MA01 NA14 ZA18 ZA36 ZB11 ZB21 ZB22 ZB26 ZC20 ZC35 ZC37 ZC75

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 【化１】 【化２】 【化３】 からなる群より選択される化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッ
   グ、活性代謝産物若しくは溶媒和物。
2. 【請求項２】 ＰＡＲＰ酵素阻害アッセイにおいてＫｉが１００μＭ以下に相
   当するＰＡＲＰ阻害活性を有する請求項１記載の化合物、医薬上許容される塩、
   プロドラッグ、活性代謝産物又は溶媒和物。
3. 【請求項３】 細胞毒性増加アッセイにおいて１以上のＰＦ_５０に相当する細
   胞毒性増加活性を有する請求項１記載の化合物、医薬上許容される塩、プロドラ
   ッグ、活性代謝産物又は溶媒和物。
4. 【請求項４】 （ａ） （ｉ） 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 ：からなる群より選択される化合物、又は、 （ｉｉ） その医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒
   和物 である有効量のＰＡＲＰ阻害剤；及び （ｂ） 前記ＰＡＲＰ阻害剤に対する医薬上許容される基剤； からなる医薬組成物。
5. 【請求項５】 有効量の請求項１記載の化合物、医薬上許容される塩、プロド
   ラッグ、活性代謝産物又は溶媒和物と酵素を接触させることからなる、酵素のＰ
   ＡＲＰ活性を阻害する方法。
6. 【請求項６】 酵素は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ又はタンキラ
   ーゼである請求項５記載の方法。
7. 【請求項７】 治療上有効な量の請求項１記載の化合物、医薬上許容される塩
   、プロドラッグ、活性代謝産物又は溶媒和物を哺乳類へ投与することにより哺乳
   類組織中のＰＡＲＰ酵素活性を阻害する方法。
8. 【請求項８】 有効量の化合物、又は、その化合物の医薬上許容される塩、プロ
   ドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物と酵素を接触させることからなる、酵
   素のＰＡＲＰ活性を阻害する方法であって、 前記化合物は、式 【化８】 式中：Ｒ^１は、Ｈ； ハロゲン； シアノ基； 任意に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
   、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基；又は −Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０、式中Ｒ^１０は、Ｈ；任意に置換されるアルキル基、アルケ
   ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
   基若しくはヘテロアリール基；又は、ＯＲ^１００若しくはＮＲ^１００Ｒ^１１０、
   式中Ｒ^１００及びＲ^１１０は、それぞれ別個に、Ｈ又は任意に置換されるアルキ
   ル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル
   基、アリール基若しくはヘテロアリール基；であり Ｒ^２は、Ｈ又はアルキル基であり； Ｒ^３は、Ｈ又はアルキル基であり； Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン又はアルキル基であり； Ｘは、Ｏ又はＳであり； Ｙは、（ＣＲ^５Ｒ^６）（ＣＲ^７Ｒ^８）ｎ又はＮ＝Ｃ（Ｒ^５）、式中； ｎは０又は１であり； Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ別個に、Ｈ又は任意に置換されるアルキル基、アルケ
   ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
   基若しくはヘテロアリール基であり；そして Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ別個に、Ｈ又は任意に置換されるアルキル基、アルケ
   ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
   基若しくはヘテロアリール基である； である。
9. 【請求項９】 式； 【化９】 式中：Ｒ^１は、Ｈ； ハロゲン； シアノ基； 任意に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
   、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基；又は −Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０、式中Ｒ^１０は、Ｈ；任意に置換されるアルキル基、アルケ
   ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
   基若しくはヘテロアリール基；又はＯＲ^１００若しくはＮＲ^１００Ｒ^１１０、式
   中Ｒ^１００及びＲ^１１０は、それぞれ別個に、Ｈ又は任意に置換されるアルキル
   基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基
   、アリール基若しくはヘテロアリール基；であり Ｒ^２は、Ｈ又はアルキル基であり； Ｒ^３は、Ｈ又はアルキル基であり； Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン又はアルキル基であり； Ｘは、Ｏ又はＳであり； Ｙは、（ＣＲ^５Ｒ^６）（ＣＲ^７Ｒ^８）ｎ又はＮ＝Ｃ（Ｒ^５）、式中； ｎは０又は１であり； Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ別個に、Ｈ又は任意に置換されるアルキル基、アルケ
   ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
   基若しくはヘテロアリール基であり；そして Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ別個に、Ｈ又は任意に置換されるアルキル基、アルケ
   ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
   基若しくはヘテロアリール基であって、 Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７はそれぞれＨである場合、Ｒ^８は不置換フェニ
   ル基ではない； の化合物、又は、その化合物の医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産
   物若しくは溶媒和物。
10. 【請求項１０】 式： 【化１０】 式中： ｐは１又は２であり； Ｒ^１１はＨ又はアルキル基であり； Ｒ^１２は、ハロゲン又は任意に置換されるアリール基、アルキル基、アルケニル
    基、アルキニル基若しくはアシル基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０；式中Ｒ^１０は、Ｈ；
    任意に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基
    、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基；又はＯＲ^{１ ００} 若しくはＮＲ^１００Ｒ^１１０、式中Ｒ^１００及びＲ^１１０は、それぞれ別個
    に、Ｈ又は任意に置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
    アルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基で
    あり； Ｒ^１３はＨ又はアルキル基であり；そして Ｒ^１４はＨ又はハロゲンである； の化合物、又は、その化合物の医薬上許容される塩、プロドラッグ、活性代謝産
    物若しくは溶媒和物。
11. 【請求項１１】 式： 【化１１】 式中、Ｒ^１５は、Ｈ、ハロゲン、又は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基
    、並びに、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基から選択される１つ若しく
    は複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基及びアリール基から選
    択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基、
    アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア
    リール基若しくはヘテロアリール基であり； 式中、Ｒ^１６は、Ｈ；ハロゲン；シアノ基；又は、ハロゲン、水酸基、ニトロ基
    、アミノ基、並びに、ハロゲン、水酸基、ニトロ基及びアミノ基から選択される
    １つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるアルキル基及びアリー
    ル基から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されない又は置換されるア
    ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアル
    キル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であり； Ｒ^１７はＨ又はアルキル基であり；そして Ｒ^１８は、Ｈ、ハロゲン又はアルキル基であり； 式中Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７及びＲ^１８が全てＨとはならない； の化合物。
12. 【請求項１２】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 からなる群より選択される化合物、又は、その医薬上許容される塩、プロドラッ
    グ、活性代謝産物若しくは溶媒和物。
13. 【請求項１３】 ＰＡＲＰ酵素阻害アッセイにおいてＫｉが１００μＭ以下に
    相当するＰＡＲＰ阻害活性を有する請求項９記載の化合物、医薬上許容される塩
    、プロドラッグ、活性代謝産物又は溶媒和物。
14. 【請求項１４】 細胞毒性増加アッセイにおいて１以上のＰＦ_５０に相当する
    細胞毒性増加活性を有する請求項９記載の化合物、その医薬上許容される塩、プ
    ロドラッグ、活性代謝産物又は溶媒和物。
15. 【請求項１５】 （ａ） 請求項９記載の化合物；又は、その医薬上許容され
    る塩、プロドラッグ、活性代謝産物若しくは溶媒和物である有効量のＰＡＲＰ阻
    害剤；及び （ｂ） 前記ＰＡＲＰ阻害剤に対する医薬上許容される基剤 からなる医薬組成物。
16. 【請求項１６】 有効量の請求項９記載の化合物、医薬上許容される塩、プロ
    ドラッグ、活性代謝産物又は溶媒和物と酵素を接触させることからなる、酵素の
    ＰＡＲＰ活性を阻害する方法。
17. 【請求項１７】 酵素は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ又はタンキ
    ラーゼである請求項１６記載の方法。
18. 【請求項１８】 治療上有効な量の請求項９記載の化合物、医薬上許容される
    塩、プロドラッグ、活性代謝産物又は溶媒和物を哺乳類へ投与することにより哺
    乳類組織中のＰＡＲＰ酵素活性を阻害する方法。
19. 【請求項１９】 有効量の請求項１２記載の化合物、医薬上許容される塩、プ
    ロドラッグ、活性代謝産物又は溶媒和物と酵素を接触させることからなる、酵素
    のＰＡＲＰ活性を阻害する方法。