JP2003528073A - プロペンカルボン酸アミドキシム誘導体、その製法、及びこの誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

プロペンカルボン酸アミドキシム誘導体、その製法、及びこの誘導体を含有する医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規なプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体、さらに、そのＮ−オキシド及び／又は幾何異性体及び／又は光学異性体及び／又は薬学上好適な酸付加塩及び／又は第４級誘導体に関する。これらの新規な化合物は、酸素欠乏及び／又はエネルギー欠乏に関連する状態、又はPARP阻害に基づく病気、特に、自己免疫性又は神経変性疾患、及び／又はウイルス性疾患、及び／又は中毒作用による疾患の治療に適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規なプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体、その製法及び該誘
導体を含有する医薬組成物に関する。新規な化合物は、重要な薬理作用を有して
おり、特に、細胞のエネルギー欠乏に関連する状態において、心臓及び脳の酸素
欠乏状態において、神経変性疾患において、自己免疫性及び／又はウイルス性疾
患の治療において、さらに、中毒作用によって惹起される疾患において使用され
る。
【０００２】 いくつかのΔ2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン誘導体の製造につい
ては、論文Chem. Ber., 103, 2330-2335(1970)に開示されているが、その可及的
な生物学的作用については、何ら言及されていない。論文Chem. Ber., 108, 191
1-1923(1975)では、上記化合物からの５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−オキ
サジアジン誘導体の調製が検討されているが、この場合にも、生物学的作用につ
いては何ら言及されていない。
【０００３】 末梢血管拡張、抗狭心症及び抗不整脈作用を有する１,２,４−オキサジアゾリ
ン−５−オン誘導体は、ハンガリー国特許第179,951号から公知である。末梢血
管拡張及び血圧降下、抗不整脈、わずかな消炎及び利尿作用を有する１,２,４−
オキサジアジン誘導体も、ハンガリー国特許第180,708号から公知である。しか
し、公知の１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン及び１,２,４−オキサジアジ
ン誘導体は、全くアルケニル置換基を含有しておらず、すなわち、これらは、プ
ロペンカルボン酸アミドキシムからは誘導されない。
【０００４】 本発明の目的は、重要な薬理作用を有する新規な化合物を調製することにある
。
【０００５】 上記目的は、本発明によって達成されることが認められ、これにより、本発明
は、一般式(Ｉ)
【化１９】 ｛式中、 Ｒは、Ｃ1-20アルキル基、フェニル基（任意に１〜３個の置換基によって置換
されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン原子及び／又はＣ1-2アルキル
基及び／又はＣ1-2アルコキシ基及び／又はアミノ基及び／又は(Ｃ1-4アルキル)
アミノ基及び／又はジ(Ｃ1-4アルキル)アミノ基及び／又は(Ｃ1-4アルカノイル)
アミノ基である）、ヘテロ原子として１又は２個の窒素原子又はイオウ原子を含
有する５員又は６員飽和又は不飽和複素環基（任意に、１個以上のベンゼン環及
び／又は１個以上の複素環基と融合していてもよい）であり、及び Ｒ'は、水素原子を表し、又は ＲはＲ'と一緒になって、Ｃ5-7シクロアルキル基（任意に、ベンゼン環と融合
していてもよい）を形成していてもよく； Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素原子、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ1-5アルカノイル基
又はフェニル基（任意に１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、ここ
で、置換基は、ハロゲン原子及び／又はＣ1-2アルキル基及び／又はＣ1-2アルコ
キシ基である）を表し、又は Ｒ4及びＲ5は、近接する窒素原子と一緒になって、ヘテロ原子として、さらに
、窒素原子及び／又は酸素原子及び／又はイオウ原子を含有する５員又は６員飽
和又は不飽和複素環基（ベンゼン環及と融合していてもよい）を形成していても
よく（ここで、複素環基及び／又はベンゼン環は、１又は２個の置換基を有して
いてもよく、該置換基は、ハロゲン原子及び／又はＣ1-2アルキル基及び／又は
Ｃ1-2アルコキシ基である）； Ｒ1及びＲ2は、水素原子を表し、及び Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-5アルコキシ基であり；又は Ｒ1はＲ2と一緒になって、その炭素原子が、Ｒ1に近接する酸素原子及びＲ2に
近接する窒素原子と結合しているカルボニル基又はチオカルボニル基を形成し、
及び Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ1-5
アルキルチオ基、Ｃ1-20アルカノイルオキシ基、１個以上の二重結合を含有する
Ｃ3-22アルケノイルオキシ基、メチルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニル
オキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基を表し；又は Ｒ2は水素原子であり、及び Ｒ1はＲ3と一緒になって、Ｒ1に近接する酸素原子とＲ3に近接する炭素原子と
の間で原子価結合を形成してもよい｝ で表される新規なプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体、さらに、そのＮ−オ
キシド又は幾何異性体及び／又は光学異性体及び／又は薬学上好適な酸付加塩及
び／又は第４級誘導体に関する。
【０００６】 明細書及び請求の範囲において、「Ｃ1-20アルキル基」は、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２級−ブチル、第３級−
ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−デシル
、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル基等を意味する。
【０００７】 「ハロゲン原子」は、主として、フッ素、塩素又は臭素原子であり、好ましく
は、塩素又は臭素原子である。
【０００８】 「Ｃ1-2アルキル基」は、メチル又はエチル基であり、一方、「Ｃ1-2アルコキ
シ基」は、メトキシ又はエトキシ基である。
【０００９】 「Ｃ1-4アルキル基」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、第２級−ブチル、第３級−ブチル又はイソブチル基である。「Ｃ1-5
アルキル基」は、上記のものに加えて、例えば、ｎ−ペンチル基も含む。
【００１０】 「(Ｃ1-4アルキル)アミノ基」は、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イ
ソプロピルアミノ基等である。「ジ(Ｃ1-4アルキル)アミノ基」は、例えば、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−イソプロピルアミノ基等である。
【００１１】 「Ｃ1-4アルカノイル基」は、好ましくは、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピ
オニル又はｎ−ブチリル基である。「Ｃ1-5アルカノイル基」は、上記のものに
加えて、例えば、ｎ−ペンタノイル基も含む。
【００１２】 「ヘテロ原子として１又は２個の窒素原子又はイオウ原子を含有する５員又は
６員飽和又は不飽和複素環基」は、例えば、ピロリル、ピラトリル、イミダゾリ
ル、チエニル、ピリジル、ピペリジル、ピリミジニル、ピペラジニル基等である
。
【００１３】 「任意に、ベンゼン環と融合したＣ5-7シクロアルキル基」は、例えば、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダニル又はテトラリニル基
である。
【００１４】 「ヘテロ原子として、置換基Ｒ4及びＲ5に近接する窒素原子に加えて、さらに
、窒素原子及び／又は酸素原子及び／又はイオウ原子を含有する５員又は６員飽
和又は不飽和複素環基」は、上記の複素環基に加えて、例えば、モルホリノ基も
含む。
【００１５】 「Ｃ1-20アルカノイルオキシ基」は、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、カプロイルオキシ、パルミトイルオキシ
、ステアロイルオキシ基等である。
【００１６】 「Ｃ3-22アルケノイルオキシ基」は、一般に、１〜６個の二重結合を含有し、
好ましくは、リノレノイルオキシ、リノレイルオキシ、ドコサヘキセノイルオキ
シ、エイコサペンテノイルオキシ又はアラキドノイルオキシ基である。
【００１７】 「一般式(Ｉ)で表されるプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体の薬学上好適
な酸付加塩及びそのｎ−オキシド」は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸
、又は例えば、酢酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸によって生成される酸付加塩で
ある。
【００１８】 一般式(Ｉ)で表される化合物の第４級誘導体及びそのＮ−オキシドでは、プロ
ペンカルボン酸アミドキシムの１個以上の窒素原子が４級化されており、すなわ
ち、例えば、問題の窒素原子に、さらにＣ1-4アルキル基又はフェニル(Ｃ1-4ア
ルキル)基が結合されており、このように、該窒素原子は正の電荷を有するもの
となる。一般式(Ｉ)で表される化合物に存在する窒素の中でも、置換基Ｒ4及び
Ｒ5に近接するものが４級化されることが好適である。一般式(Ｉ)において、Ｒ
が、ピリジル基の如き窒素原子を含有する複素環基である場合には、該複素環基
の窒素も４級化される。
【００１９】 一般式(Ｉ)で表される化合物のＮ−オキシドでは、１個以上の酸素原子が、酸
化された形で存在し、このように、問題の窒素原子に酸素原子も結合されている
。一般式(Ｉ)で表される化合物に存在する窒素原子の中でも、置換基Ｒ4及びＲ5 に近接するものがＮ−オキシドとして存在することが好適である。一般式(Ｉ)に
おいて、Ｒが、ピリジル基の如き窒素原子を含有する複素環基である場合には、
該複素環基の窒素原子もＮ−オキシドとして存在できる。
【００２０】 一般式(Ｉ)中に存在する二重結合のため、一般式(Ｉ)で表される新規なプロペ
ンカルボン酸誘導体は、そのＮ−オキシドと同様に、幾何異性体、すなわち、シ
ス又はトランス異性体又はその混合物の形で存在できる。本発明は、純粋な幾何
異性体及び各種のその混合物を含む。
【００２１】 幾何異性に加えて、一般式(Ｉ)で表されるある種の化合物は、そのＮ−オキシ
ドと同様に、１個以上のキラル炭素原子を含有しており、その結果、これらの化
合物は光学異性体の形でも存在しうる。本発明は、純粋な光学異性体及び各種の
その混合物を含む。
【００２２】 本発明の化合物の好適なサブグループは、一般式(Ia)
【化２０】 （式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子を表し；Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1 -5 アルコキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりである）で表さ
れるプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体、さらに、そのＮ−オキシド又は幾
何異性体及び／又は光学異性体及び／又は薬学上好適な酸付加塩及び／又は第４
級誘導体でなる。
【００２３】 本発明の化合物の他の好適なサブグループは、一般式(Ib)
【化２１】 （式中、Ｒ1はＲ2と一緒になって、その炭素原子が、Ｒ1に近接する酸素原子及
びＲ2に近接する窒素原子と結合しているカルボニル基又はチオカルボニル基を
形成し；Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-5アルコキシ基、
Ｃ1-5アルキルチオ基、Ｃ1-20アルカノイルオキシ基、１個以上の二重結合を含
有するＣ3-22アルケノイルオキシ基、メチルスルホニルオキシ基、ベンゼンスル
ホニルオキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基を表し；Ｘは、酸素原子又はイ
オウ原子を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおり
である）で表されるオキサジアゾリン誘導体、さらに、そのＮ−オキシド又は幾
何異性体及び／又は光学異性体及び／又は薬学上好適な酸付加塩及び／又は第４
級誘導体からなる。
【００２４】 本発明の化合物のさらに他の好適なサブグループは、一般式(Ic)
【化２２】 （式中、Ｒ2は水素原子であり；Ｒ1はＲ3と一緒になって、Ｒ1に近接する酸素原
子とＲ3に近接する炭素原子との間で原子価結合を形成し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5 は、一般式(Ｉ)について定義したとおりである）で表されるオキサジアジン誘導
体、さらに、そのＮ−オキシド又は幾何異性体及び／又は光学異性体及び／又は
薬学上好適な酸付加塩及び／又は第４級誘導体からなる。
【００２５】 一般式(Ｉ)で表されるプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体は、次のように
して製造される。
【００２６】 ａ）一般式(Ia)（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、水素原子を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4
及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりである）で表されるプロペンカ
ルボン酸アミドキシム誘導体を調製するため、一般式(II)
【化２３】 （式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりであり；Ｙは、ハロゲン原
子又は一般式 −ＳＲ6 （ここで、Ｒ6は、水素原子又はＣ1-4アルキル基を意味する）で表される基であ
る）で表されるプロペン誘導体を、ヒドロキシルアミンと反応させ；又は ｂ）一般式(Ia)（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子を表し；Ｒ3は、水素原子又
はヒドロキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義した
とおりである）で表されるプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体を調製するた
め、一般式(Ib)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりであり；Ｘ
は、酸素原子又はイオウ原子を表す）で表されるオキサジアゾリン誘導体を、ア
ルカリ水酸化物の水溶液と反応させ；又は ｃ）一般式(Ib)（式中、Ｒ3は水素原子を表し；Ｘは酸素水素原子を表し；Ｒ
、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりである）で表される
オキサジアゾリン誘導体を調製するため、一般式(III)
【化２４】 （式中、Ｒ及びＲは、上記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサ
ジアゾリン誘導体を、一般式(IV)
【化２５】 （式中、Ｚはハロゲン原子を意味し；Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりである
）で表されるアミノアルキルハロゲン化物と反応させ；又は ｄ）一般式(Ib)（式中、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を表し；Ｘは酸素
水素原子を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおり
である）で表されるオキサジアゾリン誘導体を調製するため、一般式(III)（式
中、Ｒ及びＲ'は、上記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサジア
ゾリン誘導体を、一般式(Ｖ)
【化２６】 （式中、Ｚ及びＺ1は、独立して、ハロゲン原子を表し；Ｒ3は上記のとおりであ
る）で表される１,３−ジハロプロパンと反応させ、得られた一般式(VI)
【化２７】 （式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ3及びＺは、上記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,
４−オキサジアゾリニルアルキルハロゲン化物を、一般式(VII)
【化２８】 （式中、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりである）で表されるアミンと反応させ；又
は ｅ）一般式(Ib)（式中、Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｘは酸素原子を表し；Ｒ
、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりである）で表される
オキサジアゾリン誘導体を調製するため、一般式(III)（式中、Ｒ及びＲ'は、上
記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサジアゾリン誘導体を、エ
ピクロロヒドリンと反応させ、得られた一般式(VIII)
【化２９】 （式中、Ｒ及びＲ'は、上記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサ
ジアゾリニルアルキル塩化物を、一般式(VII)（式中、Ｒ4及びＲ5は、上記のと
おりである）で表されるアミンと反応させ；又は ｆ）一般式(Ib)（式中、Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｘは酸素原子を表し；Ｒ
、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりである）で表される
オキサジアゾリン誘導体を調製するため、一般式(VIII)（式中、Ｒ及びＲは、上
記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサジアゾリニルアルキル塩
化物を、酸結合剤と反応させ、得られた一般式(IX)
【化３０】 （式中、Ｒ及びＲ'は、上記のとおりである）で表されるエポキシドを、一般式(
VII)（式中、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりである）で表されるアミンと反応させ
；又は ｇ）一般式(Ib)（式中、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を表し；Ｘは、酸
素原子又はイオウ原子を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定
義したとおりである）で表されるオキサジアゾリン誘導体を調製するため、一般
式(Ia)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりである）で表される
プロペンカルボン酸アミドキシム誘導体を、一般式(Ｘ)
【化３１】 （式中、Ｘは上記のとおりであり；Ｚ2及びＺ3は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ 1-4 アルコキシ基又はＣ1-4アルキルメルカプト基である）で表される炭酸誘導体
と反応させ；又は ｈ）一般式(Ic)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義し
たとおりである）で表されるオキサジアジン誘導体を調製するため、一般式(Ib)
（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりであり；Ｘは、酸素原子又はイ
オウ原子を表し；Ｒ3は、ハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基、ベンゼン
スルホニルオキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基を意味する）で表されるオ
キサジアゾリン誘導体を、水の存在下、アルカリ水酸化物と反応させ；又は ｉ）一般式(Ic)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義し
たとおりである）で表されるオキサジアジン誘導体を調製するため、一般式(XI)
【化３２】 （式中、Ｒ及びＲ'は、上記のとおりであり；Ｒ7は、ハロゲン原子、メチルスル
ホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基
を表す）で表される環状化合物を、一般式(VII)（式中、Ｒ4及びＲ5は、上記の
とおりである）で表されるアミンと反応させ；又は ｊ）一般式(XII)
【化３３】 （式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義した
とおりであり；Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル基又はフェニル(Ｃ1-4アルキル)基を表し
；Ｙは、ハロゲン原子又は一般式 Ｒ8−ＳＯ4 （ここで、Ｒ8は上記のとおりである）で表される基である）で表される第４級
誘導体を調製するため、一般式(III)（式中、Ｒ及びＲ'は、上記のとおりである
）で表されるΔ2−１,２,４−オキサジアゾリン誘導体を、一般式(XIII)
【化３４】 （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＹは、上記のとおりであり；Ｚはハロゲン原子
を表す）で表される第４級アルキルハロゲン化物と反応させ；又は ｋ）一般式(XIV)
【化３５】 （式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義した
とおりである）で表されるＮ−オキシドを調製するため、一般式(III)（式中、
Ｒ及びＲ'は、上記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサジアゾリ
ン誘導体を、一般式(XV)
【化３６】 （式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりであり；Ｚはハロゲン原子を表す）
で表される化合物と反応させ；及び 所望により、一般式(Ib)において、Ｒ3がハロゲン原子である化合物を得るた
め、得られた一般式(Ib)（式中、Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及び
Ｒ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりであり；Ｘは、酸素原子又はイオウ
原子を表す）で表される化合物を、ハロゲン化剤と反応させ；又は 所望により、一般式(Ib)において、Ｒ3が、Ｃ1-20アルカノイルオキシ基又は
Ｃ3-22アルケノイルオキシ基である化合物を得るため、得られた一般式(Ib)（式
中、Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定
義したとおりであり；Ｘは、酸素原子又はイオウ原子を表す）で表される化合物
を、Ｃ1-20アルカンカルボキシルハロゲン化物又は１個以上の二重結合を含有す
るＣ3-22アルケンカルボキシルハロゲン化物と反応させ；又は 所望により、一般式(Ib)において、Ｒ3がＣ1-5アルコキシ基である化合物を得
るため、得られた一般式(Ib)（Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5 は、一般式(Ｉ)について定義したとおりであり；Ｘは、酸素原子又はイオウ原子
である）で表される化合物を、Ｃ1-5アルキルハロゲン化物と反応させ；又は 所望により、一般式(Ib)において、Ｒ3が、Ｃ1-5アルコキシ基又はＣ1-5アル
キルチオ基である化合物を得るため、得られた一般式(Ib)（式中、Ｒ3はハロゲ
ン原子を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりで
あり；Ｘは、酸素原子又はイオウ原子を表す）で表される化合物を、Ｃ1-5アル
カノール又はＣ1-5チオアルカノールのアルカリ塩と反応させ；又は 所望により、一般式(Ib)において、Ｒ3が、メチルスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基である化合物を得るた
め、得られた一般式(Ib)（式中、Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及び
Ｒ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりであり；Ｘは、酸素原子又はイオウ
原子を表す）で表される化合物を、メチルスルホニルハロゲン化物、ベンゼンス
ルホニルハロゲン化物又はトルエンスルホニルハロゲン化物と反応させ；又は 所望により、薬学上好適な酸付加塩を得るため、得られた一般式(Ｉ)で表され
る化合物を、無機酸又は有機酸と反応させるか、又は、その酸付加塩から塩基を
遊離させ、及び／又は一般式(Ｉ)で表される化合物の１個以上の窒素原子をアル
キル化剤によって４級化させ、及び／又は一般式(Ｉ)で表される化合物を酸化剤
と反応させて、その１個以上の窒素原子をＮ−オキシドに転化させる。
【００２７】 本発明のプロセスａ）において、一般式(II)で表されるプロペン誘導体とヒド
ロキシルアミンとの反応は、ヒドロキシルアミン塩基（強塩基の添加によって、
その酸付加塩から、その場で遊離されうる）を使用して、溶媒中、又は溶媒混合
物中で行われる。一般式(Ia)で表される生成物を、例えば、反応混合物からの晶
出、反応混合物の蒸発、又はその酸付加塩からの沈澱によって、よく知られてい
る様式で分離する。
【００２８】 一般式(II)において、Ｙがハロゲン原子であるプロペン誘導体を使用する場合
、溶媒は、無水の不活性有機溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等の
如きハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の如き炭化水素、又はアシル化
反応において通常使用されている各種の他の溶媒（例えば、ピリジン）である。
【００２９】 一般式(II)において、Ｙが式 −ＳＲ6 で表される基であるプロペン誘導体を使用する場合、上記の種類の溶媒に加えて
、有機溶媒として、例えば、アルカノールも使用される。
【００３０】 一般式(II)において、Ｙが、ハロゲン原子、一般に塩素原子であるプロペン誘
導体（実際、該化合物は、ハロゲン化イミドイル、一般に、塩化イミドイルであ
る）は、文献から公知の様式に従って、一般式(XVI)
【化３７】 （式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりであり；
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-5アルコキシ基を表す）で表される対応する酸アミドか
ら、ハロゲン化剤、好適には、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン等との反
応によって調製される。
【００３１】 一般式(II)において、Ｙがメルカプト基であるプロペン誘導体は、文献から公
知の様式に従って、例えば、一般式(XVI)で表される対応する酸アミドから、ト
ルエン、キシレン又はピリジンの如き有機溶媒中、五硫化リンによって調製され
る。一般式(II)において、Ｙがアルキルチオ基であるプロペン誘導体は、一般式
(II)において、Ｙがメルカプト基であるプロペン誘導体をアルキル化剤と反応さ
せることによって得られる。
【００３２】 本発明のプロセスｂ）において、オキサジアゾリン環は、Chem. Ber., 103, 2
330-2335(1970)から公知の方法（水性媒体中におけるアルカリ加水分解）を利用
することによって、開環される。アルカリ水酸化物としては、水酸化カリウム又
は水酸化ナトリウムが適しており、その水溶液に、所望により、有機溶媒、好ま
しくは、メタノール又はエタノールの如き脂肪族アルコールも添加される。本発
明のこのプロセスにおいて、オキサジアゾリン環は、反応混合物の沸点において
、短時間で開環され、一般式(Ia)で表される化合物が、良好な収率で得られる。
反応生成物は、プロセスａ）について記載したように、公知の様式に従って分離
される。
【００３３】 本発明のプロセスｃ）において、反応は、反応に対して不活性な有機溶媒中、
酸結合剤の存在下、一般に、反応混合物の沸点において行われる。不活性な有機
溶媒は、例えば、メタノール又はエタノールの如きアルカノール、ベンゼン、ト
ルエン又はキシレン又はそれらの混合物の如き炭化水素である。酸結合剤として
は、無機塩基又は有機塩基が使用される。反応混合物は、常法によって、例えば
、溶媒を蒸発させ、生成物を晶出させるか、又はその酸付加塩を沈澱させること
によって処理される。
【００３４】 一般式(III)で表されるΔ2−１,２,４−オキサジアソリン誘導体は、対応する
アミドキシムから、炭酸誘導体との反応によって調製される。アミドキシムのい
くつかの代表的なものは、論文Chem. Rews., 62, 155(1962)から公知である。新
規なアミドキシムは、前記論文に記載された様式に従って、ヒドロキシルアミン
との反応により、対応するプロペンカルボン酸ニトリルから調製される。一般式
(IV)で表されるアミノアルキルはハロゲン化物の多くは、商業的に入手可能な、
又は１,３−ジハロプロパンを一般式(VII)で表されるアミンと反応させることに
よって簡単に調製される公知の化合物である。
【００３５】 本発明のプロセスｄ）において、アルキル化（すなわち、一般式(III)で表さ
れるΔ2−１,２,４−オキサジアゾリン誘導体と、一般式(Ｖ)で表される１,３−
ジハロプロパンとの反応）及びアミノ化（すなわち、得られた一般式(VI)で表さ
れるΔ2−１,２,４−オキサジアゾリニルアルキルハロゲン化物と、一般式(VII)
で表されるアミンとの反応）のいずれも、反応に対して不活性な有機溶媒中にお
いて、酸結合剤（好適には、水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムの如き無機塩
基）の存在下、一般に、反応混合物の沸点において行われる。アルキル化の間に
生成する一般式(VI)で表されるΔ2−１,２,４−オキサジアゾリニルアルキルハ
ロゲン化物を晶出するか、又は、反応混合物の蒸発後、晶出することなく、アミ
ノ化反応に使用する。生成した一般式(Ib)で表される反応生成物を、上記の各種
の方法を使用して、公知の様式に従って分離する。不活性有機溶媒は、クロロホ
ルムの如き炭化水素又はハロゲン化脂肪族又は芳香族炭化水素、メタノール又は
エタノールの如きアルカノール、アセトンの如きケトン、又は上記種類の溶媒の
混合物である。
【００３６】 本発明のプロセスｅ）において、一般式(III)で表されるΔ2−１,２,４−オキ
サジアゾリン誘導体とエピクロロヒドリンとの反応は、反応に対して不活性な有
機溶媒中において、又は溶媒の不存在下において、好ましくは、過剰量のエピク
ロロヒドリンの存在下、好適には、反応混合物の沸点において行われる。不活性
な有機溶媒は、例えば、炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の如きエ
ーテルである。触媒として、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の如き塩基が
使用される。反応終了後、溶媒を蒸発させ、残渣を晶出させる。生成した一般式
(VIII)で表されるΔ2−１,２,４−オキサジアゾリニルアルキルハロゲン化物を
、プロセスｄ）におけるアミノ化反応と同様にして、一般式(VII)で表されるア
ミンと反応させる。生成した一般式(Ib)で表される反応生成物を、上記の方法の
いずれかを使用して、公知の様式に従って分離する。
【００３７】 本発明のプロセスｆ）において、一般式(IX)で表されるエポキシドの調製に関
して、酸結合剤は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の如きアルカリ炭
酸塩又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の如きアルカリ水酸化物である。
反応は、反応に対して不活性な有機溶媒中、好適には、反応混合物の沸点におい
て行われる。不活性な有機溶媒として、例えば、炭化水素、アセトン、テトラヒ
ドロフラン又はジオキサンの如きエーテル、ハロゲン化脂肪族又は芳香族炭化水
素等が使用される。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、生成した一般式(IX)
で表されるエポキシドを晶出させ、ついで、上記プロセスｄ）におけるアミノ化
と同様にして、好ましくは、アルカノール中において、一般式(VII)で表される
アミンと反応させる。別法によれば、一般式(IX)で表されるエポキシドを分離せ
ず、エポキシドが調製された反応混合物に、一般式(VII)で表されるアミンを直
接添加し、反応混合物をさらに加熱する。生成した一般式(Ib)で表される反応生
成物を、上記の方法のいずれかを使用して、公知の様式に従って分離する。
【００３８】 本発明のプロセスｇ）において、閉環反応のため、一般式(Ｘ)で表される炭酸
及びチオ炭酸誘導体が使用されるが、これらの試薬は、一般式(Ia)の式 −Ｃ(=Ｎ-ＯＨ)-ＮＨ− で表される部分において、ヒドロキシ基の酸素原子とアミノ基の窒素原子との間
で、それぞれ、カルボニル又はチオカルボニル基を生成できる。好適な化合物と
しては、ホスゲン及びチオホスゲンの如き炭酸及びチオ炭酸ハロゲン化物、エチ
ルクロロホルメート又はアルキルクロロチオホルメートの如きハロゲン化物エス
テル、又はジアルキルカーボネート、モノ−、ジ−及びトリ−チオカーボネート
、キサントゲネート等の如きエステルが含まれる。閉環反応に関して、反応に対
して不活性な有機溶媒が使用されるが、反応は、溶媒の不存在下においても行わ
れる。反応混合物を冷却又は加熱し、好適には、閉環を、反応混合物の沸点にお
いて行う。生成した一般式(Ib)で表される反応生成物を、上記の方法のいずれか
を使用して、公知の様式に従って分離する。
【００３９】 一般式(Ｘ)（式中、Ｚ2及びＺ3の一方又は両方がハロゲン原子である）で表さ
れる炭酸を反応に使用する場合には、不活性な有機溶媒として、炭化水素、ハロ
ゲン化脂肪族又は芳香族炭化水素又はエーテルが使用される。Ｚ2及びＺ3の両方
がアルコキシ又はアルキルメルカプト基である場合には、不活性な有機溶媒は、
上記のものに加えて、アルカノールでもよい。
【００４０】 本発明のプロセスｈ）において、実際、オキサジアゾリン環は、オキサジアジ
ン環に変換される。この目的のため、Chem. Ber., 108, 1911-1923(1975)から公
知の方法を使用できる。好適には、アルカリ水酸化物として、水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウムが使用される。反応は、アルカノールの如き有機溶媒及びア
ルカリ水酸化物水溶液の混合物中、反応混合物の沸点において行われる。生成し
た一般式(Ic)で表される反応生成物を、上記の方法のいずれかを使用して、公知
の様式に従って分離する。
【００４１】 本発明のプロセスｉ）において、反応は、反応に対して不活性な有機溶媒中、
又はいくつかの当該溶媒の混合物中において、酸結合剤の存在下又は不存在下で
行われる。不活性な有機溶媒は、例えば、炭化水素、ハロゲン化脂肪族又は芳香
族炭化水素、エーテル又はアルカノール（好ましくは、ブタノール）である。反
応は、有機溶媒の不存在下において行われるが、この場合、溶媒として、過剰量
の一般式(VII)で表されるアミンが使用される。生成した一般式(Ic)で表される
反応生成物を、上記の方法のいずれかを使用して、公知の様式に従って分離する
。
【００４２】 本発明のプロセスｊ）及びｋ）において、操作は、上記プロセスｃ）について
記載のものと同様である。一般式(XIII)で表される第４級アルキルハロゲン化物
は、対応する一般式(IV)で表されるアミノアルキルハロゲン化物を４級化するこ
とによって調製される。一般式(XV)で表される化合物は、対応する一般式(IV)で
表されるアミノアルキルハロゲン化物から、酸化剤を使用することによって調製
される。
【００４３】 一般式(Ib)において、Ｒ3がヒドロキシ基であるオキサジアゾリン誘導体は、
ハロゲン化剤との反応によって、対応する一般式(Ib)（式中、Ｒ3はハロゲン原
子を表す）で表される化合物に転化される。ハロゲン化剤として、好ましくは、
塩化チオニル、三塩化リン又は五塩化リンが使用され、ハロゲン化は、同様な反
応において通常使用されている有機溶媒中、又は溶媒の不存在下、例えば、過剰
量のハロゲン化剤中で行われる。反応混合物を、ハロゲン化反応後、通常使用さ
れている方法によって処理する。
【００４４】 一般式(Ib)において、Ｒ3がヒドロキシ基であるオキサジアゾリン誘導体を、
不活性な有機溶媒、好ましくは、芳香族炭化水素又はハロゲン化芳香族又は脂肪
族炭化水素中、酸結合剤の存在下又は不存在下において、ハロゲン化物、酸無水
物、アジド等の如きＣ1-20アルカンカルボン酸又はＣ3-22アルケンカルボン酸の
活性なアシル化剤、又はメチルスルホニルハロゲン化物、ベンゼンスルホニルハ
ロゲン化物又はトルエンスルホニルハロゲン化物と反応させる。対応する一般式
(Ib)で表される反応生成物を、上記の常法によって分離する。
【００４５】 一般式(Ib)において、Ｒ3がヒドロキシ基である化合物を、同様にして、Ｃ1-5 アルキルハロゲン化物と反応させる。この場合、化合物の１個以上の窒素原子を
同様に４級化できる。
【００４６】 一般式(Ib)において、Ｒ3がハロゲン原子、好ましくは、塩素原子である化合
物と、アルカノール又はチオアルカノールのアルカリ塩との反応は、上記と同様
にして行われる。
【００４７】 所望により、一般式(Ｉ)で表される化合物を、薬学上好適な酸付加塩に転化す
るか、又はその酸付加塩から遊離させる。塩の生成において、光学的に活性な有
機酸（例えば、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸又は酒石酸誘導体
）を使用する場合には、キラル中心を有する化合物の立体異性体の分離が可能に
なる。この場合、分割は、光学的に活性な有機酸によって生成した酸付加塩の分
別晶出によって、公知の様式に従って行われる。
【００４８】 所望により、一般式(Ｉ)で表されるプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体の
１個以上の窒素原子を４級化する。この目的のため、一般式(Ｉ)で表される化合
物を、式 Ｒ8−Ｙ （式中、Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル基又はフェニル(Ｃ1-4アルキル)基を表し；Ｙは
ハロゲン原子である）で表されるアルキル化剤と反応させて、一般式(XII)（式
中、Ｒ8及びＹは、上記のとおりである）で表される第４級誘導体を得る。４級
化反応は、式 (Ｒ8)2ＳＯ4 （式中、Ｒ8は上記のとおりである）で表されるジアルキル硫酸を使用しても行
われる。この場合、一般式(XII)において、Ｙが、式 Ｒ8−ＳＯ4 で表される基である第４級誘導体が得られる。４級化反応は、不活性な有機溶媒
中、又は溶媒の不存在下で行われる。
【００４９】 別法によれば、一般式(Ｉ)で表される化合物の他の窒素原子又はさらに他の窒
素原子を４級化することもできる。一般式(Ｉ)において、Ｒが、窒素原子を含有
する複素環基、例えば、ピリジル基を表す場合、ピリジル基の窒素原子を４級化
することができ、あるいは、後者の窒素原子を４級化することもできる。
【００５０】 一般式(Ｉ)で表される化合物をＮ−オキシドに転化する場合には、好適には、
置換基Ｒ4及びＲ5が結合する窒素原子を酸化する。この場合、酸化は、一般に、
過酸化水素を使用し、好ましくは、メタノールの如きアルカノールを含有する溶
液中、好適には室温において行われる。一般式(Ｉ)において、Ｒが、窒素原子を
含有する複素環基、例えば、ピリジル基を表す場合、ピリジル基の窒素原子を、
上記窒素原子と同時に、又はこれに代わって、酸化剤によって、Ｎ−オキシドに
転化させることができる。この場合、酸化剤は、好ましくは、過酸（例えば、３
−クロロ−過安息香酸）であり、酸化反応は、不活性な有機溶媒、一般に、ベン
ゼン又はトルエンの如き芳香族炭化水素中、好適には室温において行われる。
【００５１】 当然ながら、一般式(Ｉ)で表される化合物のＮ−オキシドも、公知の様式に従
って、薬学上好適な酸付加塩又は第４級誘導体に転化される。
【００５２】 本発明の化合物の薬理効果を、下記のテストによって測定した。
【００５３】 PARP阻害の検討 生体では、反応性の酸素種（ROS）、例えば、ヒドロキシラジカル、スーパー
オキシド、ペルオキシ亜硝酸塩、過酸化水素が、連続して生成すること（Richte
r, C., FEBS Lett., 241, 1-5(1988)）、及び少量では、これらは、重要な生理
学的プロセス（例えば、血管拡張、血小板凝集、白血球付着）の制御において働
くこと（Beck, K.F.ら, J. Exp. Biol., 202, 645-53(1999)；McDonald, L.J.及
びMurad, F., Proc. Soc. Exp. Bio. Med., 211, 1-6(1966)）が知られている。
反応性酸素種及び酸化窒素の濃度は、急性及び慢性の炎症、例えば、自己免疫疾
患の多くの場合（Taraza, C.ら, Rom. J. Intern. Med., 35, 89-98(1997)）、
ポスト虚血性心不全、虚血性脳疾患（発作）の場合（Brain Pathology, 9, 119-
131(1999)）、明らかに高い。ROSの源は、一部は、炎症組織に存在する白血球及
びマクロファージにより、一部は、炎症性サイトカインの誘起効果により、正常
な組織細胞を含む。
【００５４】 反応性酸素種は、中でも、DNAを傷つける。細胞内では、DNAのダメージによっ
て、複雑な防御及び修復プロセスが開始される。このプロセスの重要な要素は、
酵素ポリ(アデノシン二リン酸リボース)−ポリメラーゼ（PARP）の活性化である
。PARPは、ほぼ全ての細胞内に多量で存在し、アデノシン二リン酸リボースユニ
ットの、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（NAD）からタンパク質への輸送及
びポリ(アデノシン二リン酸リボース)鎖の増成において触媒作用を発揮する不明
な配置の酵素である。この酵素の主な基質には、それ自体（Gonzalez, R.ら, Mo
l. Cell. Biochem., 138, 33-37(1994)）、核タンパク質、ヒストン、トポイソ
メラーゼＩ及びII、転写ファクターが含まれる。酵素PARPの活性は、DNA鎖にお
ける破壊の場合には、約500倍増大される（Menissier de Murcia, J.ら, J. Mol
. Biol., 210, 229-233(1989)）。NAD濃度の限界的低下は、極めて高いDNAのダ
メージによる酵素PARPの活性化によってもたらされる。その結果、細胞において
、アデノシン三リン酸（ATP）の合成が低減され、同時に、細胞が、ATPを使用す
ることによって、アデノシン二リン酸リボース及びニコチン酸アミドからNADレ
ベルを再生しようとするため、ATPの使用が高くなる。これらの生化学的プロセ
スは、自己免疫性疾患の臨床パターン（Szabo, C.ら, Trends Pharmacol. Sci.,
19, 287-98(1998)）、心臓及び脳における虚血状態、及び神経変性疾患の如き
いくつかの疾患の治療における重要性を損なう。DNAの異化は、酵素PARPの阻害
、これにより、細胞におけるニコチン酸アミド及びアデノシン二リン酸リボース
のレベルを低下させること及びNAD合成のためのアデノシン三リン酸の消費を抑
制することによって排除される。すなわち、上記ダメージ及び細胞の死は、酵素
阻害によって排除される。
【００５５】 単離した酵素に関するインビトロPARP阻害の測定 Shah, G.M.の論文（Anal. Biochem., 227, 1-13(1995)）に従って、ポリ(アデ
ノシン二リン酸リボース)ポリメラーゼを、ラットの肝臓から単離した。ｐＨ８.
０のtris-HCl（「tris-HCl」は、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩
である）緩衝剤100mM、MgCl2１０mM、１０％グリセリン、DTT１.５mM、(32P)又
は(3H)NAD+100μg、活性化DNA１０μg、ヒストン１０μgからなる反応混合物130
μl中において、PARP活性を測定した。インキュベーション時間１０分後、８％
過塩素酸にて反応を停止させ、遠心処理（１０分，10,000×ｇ）を介して、タン
パク質を分離した。沈殿物を８％過塩素酸にて３回洗浄し、タンパク質に結合し
た放射能をシンチレーションカウンターによって測定した。結果を、表１に示す
。
【００５６】
【表１】
【００５７】 上記データーは、４つの並列測定から得られたものである。表１において、テ
ストした化合物の一部は、非常に良好なPARP阻害剤（Ｉ0.5＜１０mg/l）である
ことが認められる。テストした化合物の多くは、良好なPARP阻害剤（Ｉ0.5＝１
０〜２８mg/l）として分類される。
【００５８】 心臓虚血性不全及び再潅流不整脈に対する一般式(Ｉ)で表される化合物の作用 心筋の傷害及び心筋の細胞死は、多くの場合、供給障害を介して発生する。供
給障害の最も一般的な形態は、酸素の欠乏である。発生する心筋の傷害は、急性
の低酸素症／酸素欠乏症、冠状動脈閉塞症、痙攣又は慢性の冠状動脈疾患を介し
て生ずる心筋の虚血である。急性の心筋梗塞の虚血部は、その後、過剰な血流相
、いわゆる、再潅流相となる。再潅流の宿命的な結果として、不整脈（関連する
心室性頻脈及び原線維形成）が起こる。これらは、再潅流障害の第１の症状発現
である。薬物投与による再潅流心筋疾患の阻止は、初期のポスト梗塞の致命的な
危険性の阻止を意味する。
【００５９】 雄SPRDラット（許容体重範囲：300〜350ｇ）において、実験を行った。ペント
バルビタール（５−エチル−５−(１−メチルブチル)−２,４,６−(１Ｈ,３Ｈ,
５Ｈ)−ピリミジントリオン）（６０mg/kg：腹腔内）の投与によって動物を麻酔
し、同時に呼吸を保持した。気管切開後に挿入した気管カニューレを使用するこ
とにより、レスピレーター（Kutesz, Hungarian Academy of Sciences製）にて
、動物を換気した。ECG IIの標準誘導をモニターした。右大腿動脈にカテーテル
を挿入し、圧変換器（BPR-01, Experimetria, ハンガリー国）及び前値増幅器に
接続した。動脈血圧のパルス化信号によって、パルソタコメーター（HG-M, Expe
rimetria, ハンガリー国）を始動させた。薬物投与のため、外部頚静脈にカニュ
ーレを挿入した。開胸後、左前冠状（LAD）動脈の下に絹糸（網組、被覆４−０
）を配置した。数分の安定期間の後、５分間のLAD動脈梗塞に続き、１０分間の
再潅流期間を設けた。開始時の正常状態において、及び上記期間において、ECG
を記録した。ECGのデータから、心室性頻脈及び原線維形成の時間のスパンを、
秒で測定した。さらに、処置した動物グループにおける生存率を記録した。
【００６０】 得られた結果は、本発明の化合物が、再潅流によって惹起される不整脈の阻止
に適していることを示した。例えば、実施例２の化合物で処置した動物は、再潅
流後、コントロールグループに対して５０％長い生存を示した。
【００６１】 完全脳虚血における一般式(Ｉ)で表される化合物の検討 ヒト虚血発作の後、海馬CA１領域の錐体細胞は、大部分が破壊されるが、領域
（CA２，CA３）の他の細胞は敏感ではない（Crain, B.J.ら：モンゴリアンアレ
チネズミ（Mongolian gerbil）における一過性前脳虚血後の選択的なノイロンの
死，銀含浸に関する研究，Neuroscience, 27, 402(1988)）。ある著者によれば
、記憶の障害は、海馬細胞の死に関連する（Walker, A.E.ら：卒中NINCDS, NIH
の全国調査：臨床所見，Stroke, 12, Suppl., 1, 1-44(1981)）。哺乳動物の中
枢神経系は、虚血障害に対して、等しく鋭敏ではない。モンゴリアンアレチネズ
ミ（メリオネスアンギィクラタス（Meriones unguiculatus））は、この種では
、基底吻合系（Circulus Willisi）の９０％が役立ず、これにより、頸動脈系と
椎骨動脈系との間に結合がないため、脳虚血の調査に関してはかなり適している
（その解剖学的特性のため）。このように、頸動脈を押しつけることによって、
広範囲の前脳虚血を惹起できる。
【００６２】 テストの目的は、一般式(Ｉ)で表される新規な化合物が、完全脳虚血において
保護作用を有するかどうかを測定することにある。雄モンゴリアンアレチネズミ
において実験を行った。ハロタン（２−ブロモ−２−クロロ−１,１,１−トリフ
ルオロエタン）２％、酸化窒素６８％及び酸素３０％の混合物にて動物を麻酔し
た。麻酔中に、頸動脈を両側で５分間押し付けた。ノイロンは、即座には破壊さ
れないため、押付後、再潅流を４日間行った（晩期タイプの細胞死）。介入後４
日目、CA１錐体領域では、細胞の８０〜９０％が傷害を受けていた。
【００６３】 自発運動過剰症と共に、学習及び記憶能力を測定するため、動物をＹ字型迷路
においてテストした。
【００６４】 組織学的分野に関して、CA１領域の細胞死を調査した。動物を緩衝化ホルムア
ルデヒドにて再潅流し、脳を取出し、ホルムアルデヒド内で固定した。染色後、
脳部分について、破壊されたCA１エリアの成長を測定した。
【００６５】 テストに関して、下記の物質を使用した： GYKI-52466（参照物質），用量４０mg/kg，腹腔内，虚血後３０分の時点で投
与； ニモジピン（１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−(３−ニトロフェニル)
−３,５−ピリジンジカルボン酸２−メトキシエチル１−メチルエチルエステル
）（参照物質），用量１０mg/kg，腹腔内，虚血後５分及び３０分の時点で投与
； 一般式(Ｉ)で表される新規な化合物，用量２５mg/kg，腹腔内，虚血後５分及
び３０分の時点で投与 テストグループ： −虚血コントロール； −虚血後参照物質にて処置； −虚血後テスト物質で処置； −疑似演算
【００６６】 テストにおいて、一般式(Ｉ)で表される化合物が、完全脳虚血において保護作
用を有することが確立された。
【００６７】 自己免疫疾患に対する一般式(Ｉ)で表される化合物の作用 自己免疫疾患は、生体によって、その正常な構成成分に対して、免疫反応が開
始される病気である（Ring, G.H.ら, Semin. Nephrol., 19, 25-33(1999)；Theo
filopoulos, A.N., Ann. N.Y. Acad. Sci., 841, 225-235(1998)）。各種の自己
免疫疾患は、プロセスを開始する抗原において相互に相違するが、自己免疫プロ
セスの細胞組織の破壊メカニズムにおいては、多大の類似性が認められる（Szab
o, C.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3867-3872(1998)）。自己免疫疾患
としては、下記のものがある： −ホルモン性疾患：インシュリン依存性真性糖尿病（IDDM）； −肝臓疾患：肝炎； −皮膚疾患：水疱性類天疱狼瘡、尋常性天疱瘡、乾癬、硬皮症、白斑； −造血器官の疾患：サルコイドーシス； −関節症：リウマチ様動脈炎； −血管疾患：脈管炎、高安病、結節性多発性動脈炎、強直性せきつい炎； −腸管疾患：潰瘍性大腸炎； −筋及び神経系の疾患：多重性硬化症、重症筋無力症、慢性炎症性脱髄性多発性
神経障害
【００６８】 リストした自己免疫疾患の内、ストレプトゾトシン惹起タイプＩの真性糖尿病
の防止を、マウスに関して調査した。
【００６９】 インシュリン（身体における炭水化物代謝の主な調節剤である）は、膵臓のラ
ンゲルハンス島の細胞によって生成され、血液中に移動される。β−細胞の傷害
又は破壊は、インシュリン生成を低減又は停止を生じ、タイプＩの真性糖尿病の
発現をもたらす。β−細胞は、特に、ROS及び酸化窒素の毒作用に対して敏感で
ある。酸化窒素によるDNAの傷害の研究は、酵素PARPの過剰な活性化及びDNAレベ
ルの低下が、β−細胞の死の原因であるとの仮説を導き出している（Heller, B.
ら, J. Biol. Chem., 270, 11176-180(1995)）。同様のメカニズムにより、スト
レプトゾトシン（SZ）（２−デオキシ−２−(３−メチル−３−ニトロソウレイ
ド)−Ｄ−グルコピラノース）は、インシュリン生成β−細胞に傷害を与え、こ
れにより、動物実験で使用する場合には、タイプＩの糖尿病のモデルを提供する
（Yamamoto, H.ら, Nature, 294, 284-286(1981)）。DNAは、ストレプトゾトシ
ンによって、アルキル化及び酸化窒素の生成（上述のように、酵素PARPの活性化
の原因となる）を介して傷害を受ける。マウスにおけるストレプトゾトシンの単
回投与の血糖レベルの増大作用が、一般式(Ｉ)で表されるプロペンカルボン酸ア
ミドキシム誘導体の単回投与によって阻止されるかどうかを検討した。CD−１雄
マウスについて実験を行った。動物を、各グループが８匹ずつでなる３つのグル
ープに分けた。第１のグループについては、ストレプトゾトシン（Sigma）160mg
/kg（腹腔内）を投与し、第２のグループには、ストレプトゾトシン160mg/kg及
び一般式(Ｉ)で表される化合物200mg/kg（経口）を投与し、第３のグループをコ
ントロールとした。血糖濃度を、処置後３日目に測定した。ついで、インシュリ
ン測定のため、動物を殺し、血漿サンプルを採取した。
【００７０】 テストした本発明の化合物は、ストレプトゾトシンの添加によって増大された
血糖レベルを明らかに低下させることが認められた。
【００７１】 インシュリン抵抗性に対する作用 タイプ２の真性糖尿病は、インシュリン依存性ではない。このタイプの糖尿病
の必須の病理学的メカニズムは、末梢組織、特に、横紋（骨格）筋及び脂肪組織
におけるインシュリン感受性の低下又は損失である。当然ながら、この不感受性
は、ランゲルハンス島のβ−細胞の過剰産生（分泌過多）によっては補われない
。インシュリン抵抗性は、現実の真性糖尿病の兆候がない場合であっても、いく
つかの心臓血管調節の障害を導くことを強調することが重要である。従って、イ
ンシュリン抵抗性は、冠状血管疾患の非依存性危険ファクターである。インシュ
リン抵抗性のある種の病態生理学的な重要性のため、インシュリン感受性の増大
を目的とする薬物療法の可能性は、薬物の研究においては非常に重要である。臨
床において実用的なインシュリン増感生薬物は、いわゆる、チアゾリジンオンの
みである。しかし、その毒性（主に、肝細胞毒である）が、その使用を制限する
ファクターとなっている。インシュリン増感剤は、ターゲット組織（肝臓、骨格
筋、脂肪組織）における増大されたインシュリン感受性に関連するメカニズムを
介して、グルコース、トリグリセリド及びインシュリンの血中レベルを低下させ
る（Colca, J.R.及びMorton, D.R.：新しい抗糖尿病薬における抗高血糖チアゾ
リジン：シグリタゾン及びその類似体，Bailey, C.J.及びFlatt, P.R.編，Smith
-Gorden, New York, 1990, pp255-261）。 本発明の化合物による処置が、正常
な及び高コレステロール血症のコンシャス（conscious）ウサギのインシュリン
感受性に影響を及ぼすかどうかを調査した。大人の雄白色ニュージーランドウサ
ギ（体重３〜３.５kg）を、動物室（１日につき明／暗１２時間ずつ、温度２２
〜２５℃、湿度５０〜７０％）に収容し、市販の実験室用飼料を与え、水道水を
自由に摂取させた。２週間の順応期間の後、実験期間を開始した。ウサギを、２
つのメイングループに無作為抽出した。動物の半数に、正常なウサギ用飼料を与
え、一方、第２のグループの動物には、８週間、コレステロール１.５％を加え
た飼料を与えた。各メイングループを、４つの処置グループに分けた： −未処置グループ； −本発明の化合物、１日２回、用量１０mg/kg、静脈投与、４日間で処置したグ
ループ； −NOS阻害剤として７−ニトロインダゾール（注入間間隔５分間でのインシュリ
ンの投与に先立って、７−ニトロインダゾール５mg/kgを５分間で投与）にて処
置したグループ； −上記の如く、７−ニトロインダゾール及び本発明の化合物にて処置したグルー
プ。
【００７２】 動物を麻酔し、ポリエチレン製カテーテルを右頚静脈及び左頸動脈の２つの主
要な枝管に挿入した。カテーテルを首の後を通って体外に出し、ヘパリンを含有
する生理食塩水を充満させた。
【００７３】 単離した血管に関する研究 ウサギの胸大動脈及び頸動脈から、長さ４mmの血管リングを調製し、小型のＬ
字型ガラスフック２個の上に、水平方向で装着した。２個のフックの内の１個を
、同長性張力の測定及び記録のため、力変換器（SG-02，Fxperimentria, ロンド
ン，英国）に接続した。Krebs溶液を充満させ、酸素９５％及び二酸化炭素５％
を流通させたオルガンチャンバー（５ml）において、実験を行った。初期静止張
力を、大動脈及び頸動脈リングについて、それぞれ、２０及び１０mNに設定した
。平衡時間は６０分に達した。続いて、血管リングを、累積様式で増加する濃度
のノルアドレナリンに露出した。最大応答の後、張力が元の基準レベルに戻るま
で、オルガンチャンバーから、ノルアドレナリンを洗い流した。アセチルコリン
に対する血管の反応性を研究するため、EC50濃度のノルアドレナリンによって、
リングをプレ収縮させた。好適な収縮が得られた後、試料を、塩化アセチルコリ
ンの累積増加に露出した。
【００７４】 血管反応性の研究の第２のセットでは、別のグループの頸動脈リングを、電界
刺激に供した。初期張力を１０mNにセットした後、リングを１時間平衡化させた
。ついで、連続する２系列の電界刺激のインパルス（100刺激，２０Ｖ，０.１ms
, ２０Hz）に対する収縮性応答を検討した。ついで、アトロピン１μM及びグア
ネチジン（非アドレナリン非コリン作動性(NANC)溶液）４μMの存在下において
、電界刺激プロトコルを繰り返した。完全内皮をもつリング及び内皮層を穏やか
に除去したリングについて、全プロトコルを行った。
【００７５】 Szilvassy（Szilvassy, Z.ら, Coronart. Dis., 4, 443/452(1993)；Am. J. P hysiol., 266, H2033-H2041(1994)）による組織環状GMP（グアニル一リン酸）含 量の測定 予め冷却したWollenbergerクランプを使用して、筋肉リングを即座に凍結させ
、液体窒素中で粉末化した。ついで、予め−７０℃に維持した乳鉢において、サ
ンプルを、サンプル重量の１０倍量の６％（v/v）トリクロロ酢酸中に均質化さ
せた。融解後、サンプルを４℃において処理した。遠心機Janetzki K-24（ライ
プチヒ，独国）による15,000ｇ、１０分間の沈降処理に続いて、Wortex抽出機に
おける水飽和エーテル５mlによる５分間の上澄み液の抽出処理を行った。エーテ
ルフラクションを排除し、ついで、抽出を５回繰り返した。サンプルを窒素雰囲
気下で蒸発させ、Amershamラジオイムノアッセイキットを使用することによって
、環状GMP含量を分析した。値は、ピコモル／mg（湿潤組織重量）として表示さ
れる。
【００７６】 高インシュリン血症オイグリセミッククランプの研究： ヒトレギュラーインシュリンを、静脈カニューレの１個を介して、一定速度（
１３mU/kg）において120分で注入した。このインシュリン注入速度は、定常状態
において、血漿インシュリン免疫反応度100±５μM/mlを与えた。血糖濃度を測
定するため、動脈カニューレから血液サンプル（０.３ml）を１０分間隔で採取
した。第２の静脈カニューレを介して、各種の速度でグルコースを注入すること
によって、血糖濃度を一定に（５.５±０.５ミリモル/ｌ）維持した。血糖濃度
が少なくとも３０分間安定したところで、この条件を定常状態と規定し血漿イン
シュリンの測定のため、さらに血液サンプル（０.５ml）を１０分間隔で採取し
た。インシュリン感受性を特定するため、定常状態におけるグルコース注入速度
を利用した。
【００７７】 実験から、下記の結果が得られた： １．アセチルコリン濃度の累積増加（１nM〜１０μM）に対する弛緩反応は、
正常なウサギの血管においては、本発明の化合物１μMによって変更されない。 ２．実験高コレステロール血症では、アセチルコリンによる血管緊張低下は、
本発明の化合物の存在下において、明らかに小さい。 ３．電界刺激は、Krebs溶液中でインキュベートした頸動脈リングにおける緊
張の増大を誘発する。しかし、NANC溶液中では、与えられた刺激プロトコルに応
答して、弛緩反応が認められる。いずれの反応も、本発明の化合物によって影響
されない。 ４．内皮の除去は、電界刺激によって生ずる収縮を明らかに増大させ、NANC弛
緩を低下させる。本発明の化合物は、内皮フリーの血管リングにおいては、電界
刺激によって生ずる収縮を緩和し、NANC弛緩を増大させる。 ５．正常なウサギからの試料と比べて、高コレステロール血症の動物からの血
管リングでは、電界刺激誘発収縮は増大され、一方、NANC弛緩反応は緩和される
。本発明の化合物は、内皮の存在にかかわらず、高コレステロール血症のウサギ
からのリングでは、電気刺激誘発収縮を明らかに低減させ、NANC弛緩反応を増幅
させる。 ６．基準環状GMP濃度は、正常なリングにおけるものと比べて、高コレステロ
ール血症のウサギからのリングでは、明らかに低減される。この減少は、本発明
の化合物１μMとのインキュベーションによってほぼ正常化される。しかし、テ
ストした化合物は、正常なリングにおける静止環状GMP含量に対する影響を示さ
ない。電界刺激は、正常な動物からの試料において、環状GMP濃度の増加を生ず
る。高コレステロール血症のウサギからのリングでは、電界刺激を与えても、環
状GMPの増大を誘発できない。本発明の化合物は、正常なリングにおいて、電界
刺激によって誘発される組織環状GMP濃度の増加に対する影響を示さないが、高
コレステロール血症のウサギからの試料においては、実質的な環状GMPの増加が
認められる。 ７．コレステロール富化飼料を与えると、コンシャスウサギでは、インシュリ
ン感受性の顕著な低減を生ずる。４日間にわたる本発明の化合物による処置では
、高コレステロール血症の動物において、インシュリン感受性がほぼ修復される
。しかし、本発明の化合物は、正常な動物においては、インシュリン感受性に対
する影響を示さない。 ８．７−ニトロインダゾール（中性の酸化窒素シンターゼの阻害剤）は、正常
な動物において、単独でインシュリン抵抗性を生ずる。本発明の化合物は、この
インシュリン抵抗状態を変更することができない。さらに、７−ニトロインダゾ
ールは、実験高コレステロール血症において、本発明の化合物のインシュリン抵
抗性改善作用を阻止する。
【００７８】 結論： 得られた結果は、本発明の化合物が、コンシャスウサギにおける実験高コレス
テロール血症を伴うインシュリン抵抗状態において、インシュリンの低血糖作用
を増大させることを示している。この結果は、また、このインシュリン感作作用
が、ニトレルジック（nitrergic）経路に強く関連するとの証拠を提供しており
、最近、その影響とは、インシュリン感受性の調節において、大きな役割を果た
すことであることが示唆されている（Shankar, R.R.ら, Diabetes, 49, 684-687
(2000)）。末梢性インシュリン感受性の肝臓神経ホルモン調節は、下記のように
記載される（Lautt, W.W., Can. J. Physio., 77, 553-562(1999)）： −食後におけるインシュリンの血中レベルの増加がある。 −このインシュリンレベルの増大に応答して、肝臓の副交感神経の弛緩が活性化
される。 −この弛緩は、ムスカリン性受容体を活性化するアセチルコリンを放出させる。
−ムスカリンによる興奮は、酸化窒素（ＮＯ）の放出につながる。 −供給された状態においてのみ、酸化窒素は、インシュリン相乗又はインシュリ
ン様作用を有する肝臓インシュリン感作ファクター（HISS）を放出させる。 −HISSは、骨格筋のグルコース摂取を増大させる。 このHISSメカニズムは、酸化窒素合成の遮断に鋭敏であり、外因性のＮＯドナー
によって活性化される。HISSメカニズムは肝臓の知覚繊維の機能に緊密に関連す
るものと思われる。食後における血漿インシュリンレベルの増加は、隣接する繊
維からの知覚神経伝達物質の放出を引き起こす肝臓知覚神経繊維のニトレルジッ
ク小集団を活性化する。これらの知覚神経伝達物質は、それらのホルモン様特性
を介して、血液中に至り、組織のインシュリン感受性を上昇させる。
【００７９】 非常に最近の研究において、Steppanらは、肥満症とインシュリン抵抗性との
間の不明なリンクに光を当てている（Steppan, C.M.ら, Nature, 409, 307-312(
2001)）。要約すると、レジスチンと名付けられたホルモンが、含脂肪細胞から
生産される。レジスチンは、インシュリンの低血糖作用に対するターゲット細胞
（脂肪及び骨格筋）の感受性を低減させることが示されている。従って、レジス
チン分泌の薬物による阻止は、非インシュリン依存性真性糖尿病及びインシュリ
ン抵抗性症候群の治療における、薬理学的開発のための新たな作用メカニズムで
ある。現在公知の薬剤の中でも、チアゾリジンジオン系のものは、含脂肪細胞に
おけるペルオキシソーム増殖、活性化、γ核受容体を介して、インシュリンの分
泌を阻止できる。
【００８０】 一般式(Ｉ)で表される化合物は、インシュリン感受性に対する作用を有し、ニ
トレルジックメカニズム及び知覚神経伝達物質を介して、インシュリン抵抗性を
緩和することができる。インシュリン感受性の正常化は、タイプII糖尿病、高血
圧症、冠状動脈性心臓疾患、肥満症及びいくつかの内分泌性疾患の如き罹患率及
び死亡率が高い疾患において因果関係を有する。
【００８１】 中毒作用の阻止に関する本発明の化合物の使用 １）マウスにおける内毒素によって誘発される死亡に対する化合物の作用 敗血症性ショックは、死の最も多い原因である。グラム陰性細菌による感染症
は、低血圧症、いくつかの器官の不充分な機能、及び、究極的には、組織の破壊
につながる。リポ多糖類（LPS）（細菌の膜の成分である）の実験動物への注射
によって、ショック様状態、最終的には死が創成される。LPSは、ショックの病
理学的メカニズムに関与するいくつかの伝達物質（例えば、TNF-α、インターロ
イキン、ＮＯシンターゼ）の生成を調節するFN-KB/Rel転写系統を活性化させる
（Oliver, F.J.ら：ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ−１欠乏マウスにおける不
完全NF-KB活性化の結果としての内毒素ショックに対する抵抗性, EMBO J., 18(1
6), 4446-4454(1999)）。PARP-１遺伝子は、NF-KBに機能的に結合し、このよう
にして、PARPの欠損状態では、NF-KBに依存する転写は進行せず、その結果、炎
症メディエーターの放出は、内毒素ショックにおいては調節されないようになる
。テストの目的は、内毒素による死亡を、一般式(Ｉ)で表される化合物によるPA
RP-１の阻害を介して防止できるかどうかを調査することにある。
【００８２】 実験のため、C57BL/6マウス（Charles River Breeding Ltd.）を使用した。テ
ストにおいて、使用したLPSの用量及び種類は、上記Oliver, F.J.の論文：大腸
菌（Escherichia coli）0111:B4（Sigma）からのリポ多糖類に記載されたものと
同一である。実験では、３−アミノベンズアミド（Sigma）も使用している。２
４時間生存を、少なくとも２回行った。一般式(Ｉ)で表される化合物を、LPSで
の処置の後１及び６時間の時点で経口投与した。
【００８３】 テストした一般式(Ｉ)で表される化合物によって、内毒素による死亡が顕著に
低減されることが認められた。
【００８４】 ２）アセトアミノフェン（パラセタモール）によって惹起される肝臓毒に対す る化合物の作用 各種の非ステロイド抗リウマチ剤及び鎮痛剤が、それぞれ、顕著な肝臓毒性を
有することは知られている（Peters, M.ら, Clin. Inves., 71, 875-881(1993)
；及びKroger, H.ら, Gen. Pharmac., 27, 167-170(1996)）。パラセタモールの
大量投与によって、肝臓及び腎臓の不全が惹起される（Meredeth, T.J.ら, Arch
. Inter. Med., 141, 397-400(1981)）。最近、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ
阻害剤が、パラセタモールによって惹起される肝臓の傷害を排除することが明ら
かになった（Kroger, H.ら, Gen. Pharmac., 27, 167-170(1996)）。パラセタモ
ールがシトクロームP-450の誘発物質であることは、文献から知られている。パ
ラセタモールは、シトクロームP-450系に対して作用して、反応性のキノンイミ
ンを生成し、このイミンがタンパク質のスルフヒドリル基に結合し、これにより
、細胞間グルタチオンの迅速な枯渇が生ずる（Jollow, D.J.ら, Pharmacol., 12 , 251-271(1974)）。不活性化されたタンパク質は、肝臓細胞の破壊及び肝臓の
壊死を招く。細胞間グルタチオンは、最も重要な抗酸化剤及び反応性酸素種の最
も強力なエリミネーターの１つである。グルタチオンに依存する抗酸化剤保護シ
ステムの弱化は、フリー酸素ラジカルの細胞間レベルの増大につながる（Miesel
, R.ら, Inflamatin, 17, 283-294(1993)）。フリー酸素ラジカルは、タンパク
質のポスト翻訳に影響を及ぼす強力なPARP誘発物質である。増大されたPARPの活
性化により、細胞のNADの蓄えは枯渇し、アポプトシスが開始される（Hoschino,
J.ら, J. Steroid Mol. Biol., 44, 113-119(1993)）。従って、ニコチン酸ア
ミド（酵素PARPの選択的阻害剤である）は、パラセタモールによって惹起された
肝炎の場合、マウスにおいて示されるように、肝臓における酵素GOT及びGPTの放
出を抑制する（Kroger, H.及びEhrlich, W.：Ｌ−トリプトファン：医学及び薬
剤の安全性における現状の考察, Kochen, W.及びSteinhart, H.編, Verl. Belin
, 1994）。
【００８５】 パラセタモールによって惹起される肝臓のダメージが、一般式(Ｉ)で表される
新規な化合物によって防止されるかどうかを調査した。肝臓のダメージの症状は
、パラセタモールによって誘発される酵素GOT及びGTOレベルの増大を特徴とする
。体重３０〜４０ｇの雄NMRIマウスについて実験を行った。一般式(Ｉ)で表され
る化合物を７日間経口投与することによって、動物を前処置した。８日目に、動
物を１２時間絶食させ、ついで、用量500mg/kgのパラセタモール（経口）及び所
定の用量の一般式(Ｉ)で表される化合物を投与した。１６時間後、動物を出血さ
せて、死に至らしめ、血漿中の酵素GOT及びGPTの活性を測定した。結果を、Mann
及びWhitneyのノンパラメトリックテストによって分析した。結果として、平均
及び標準の偏差（ここで、ｐ＜0.05を有意とみなした）が得られた。
【００８６】 パラセタモールの単回経口投与は、生理食塩水で処置したコントロール動物と
比べて、雄NMRIマウスの血漿おいてGOT及びGPTの活性を増大させることが認めら
れた。しかし、７日間の経口前処置の後では、一般式(Ｉ)で表される化合物は、
酵素GOT及びGPTの活性を極めて顕著に低減させた。例えば、実施例１２の化合物
を用量５０mg/kgで投与する場合に、非常に好ましい肝臓保護作用が観察された
。
【００８７】 ３）パラコート中毒に関する化合物の作用 パラコート（１,１'−ジメチル−４,４'−ビピリジニウム）（農薬として使用
されていた化合物）は、スーパーオキシドラジカルの生成を介して、中毒作用を
発揮する。電子供与体としてNADH及びNAD(P)H（β−ニコチンアミドアデニンジ
ヌクレオチドホスフェートの還元型である）を使用する酵素オキシドリダクター
ゼは、スーパーオキシドラジカルの生成に関与する。パラコートによって誘発さ
れる酸化性ストレスに対する細胞反応の伝達では、タンパク質ｐ６６が重要な役
割を果たす（Migligaccio, E.ら, Nature, 402, 309-313）。スーパーオキシド
の不活性化に寄与するメカニズム（例えば、スーパーオキシドジスムターゼレベ
ルの低下）は、パラコートの毒性を効果的に減少させる。スーパーオキシドラジ
カルは、いくつかの疾患（例えば、再潅流障害、梗塞症、炎症性疾患）の病理学
的メカニズムにおいて、重要な役割を有する。これら疾患において経験されるス
ーパーオキシド負荷の簡単なモデルは、パラコートの投与によって得られる。
【００８８】 パラコートの毒性に対するインビトロ作用 Hepa-１ヘパトーム細胞を、ウシ血漿１０％を補足したRPMI-1640培地において
、一方、PC-12ラット褐色細胞腫細胞を、ウシ血漿１０％及びウマ血漿５％を補
足したRPMI-1640培地において、３７℃、二酸化炭素５％を含有する空気中で成
長させた。培養培地100μlgを使用して、９６穴Costar培養プレートの穴に、細
胞５×１０3個を植え付けた。培養物の一部については何ら処理を行わず、コン
トロールとして使用した。細胞を、一部については、漸増濃度のパラコートによ
って、一部については、同濃度のパラコート及び３、１０及び３０μg/mlのテス
ト化合物にて処置した。細胞をさらに３日間成長させ、ついで、SRBによって染
色した。高濃度のパラコートは、細胞の死を生ずるが、低濃度のパラコートは、
細胞の成長を部分的に阻害する。パラコートの毒性の低下に基づいて、テストし
た化合物の作用を測定した。
【００８９】 パラコートの毒性に対するインビボ作用 パラコートは、マウスにおいて、顕著な毒性を有する。用量７０mg/kgの腹腔
内投与は、２日以内で動物を死亡させる。スーパーオキシドの生成、酸化性スト
レスの中和及び作用を緩和するメカニズムは、インビボにおいても、パラコート
の毒性を低減させうる。
【００９０】 体重２０〜２２ｇのCFLPマウスを、動物１０匹でなるグループに分け、それぞ
れ、パラコート５０及び７０mg/kg（腹腔内投与）にて処置した。グループの一
部を、パラコートの投与前後６時間の時点で、テスト化合物によっても処置した
。テスト化合物については、用量100mg/kg（経口）を使用した。テスト化合物の
有効性を、マウスの生存率の増加に基づいて測定した。
【００９１】 一般式(Ｉ)で表される化合物は、パラコートの毒性を顕著に低下させることが
認められた。
【００９２】 神経変性疾患に対する一般式(Ｉ)で表される化合物の作用 上記したように、ROSによるDNA傷害のために、酵素PARPが活性化され、これに
続いて、細胞はNADを喪失し、その結果、細胞死がもたらされる。極端なPARP活
性化速度は脳虚血のような虚血によって引き起こされるノイロン死の間にだけ観
察され得るのではなくて、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索
硬化症のような他の神経変性疾患で証明された役割を有している［Loveら, Neur
opathol. Appl. Neurobiol., 25, 98-108(1999)；Eliassonら, Nat. Med., 10,
1089-1095(1997)］。
【００９３】 実験的筋萎縮性側索硬化症に対する作用 筋萎縮性側索硬化症（ALS）は致死的な進行性神経変性疾患である。これは先
進国における最も一般的な成人発症性運動ノイロン疾患である。ALSは、骨格筋
萎縮、麻痺及び死亡を引き起こす皮質、脳幹及び脊髄における運動ノイロン変性
に関与している［Rowland, L.P., Neurodegenerative diseases, pp507-521(199
4)］。ALS症例の一部では、この疾患は家族性である。家族性の症例は一部分、
Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ−１（SOD−１）遺伝子のミスセンス
突然変異によって引き起こされる［Deng, R.H.ら, Science, 261, 1047(1993)］
。SOD−１、即ち、神経組織中に豊富なサイトゾル酵素は、酸素ラジカルによっ
て誘導される細胞傷害に対する保護において重要な役割を果たす。突然変異され
た酵素は、ほぼ正常なレベルの酵素活性を維持している。インビトロ試験では、
SOD−１突然変異は、機能の増大をもたらし、フリーラジカル産生を高めること
が示された。
【００９４】 突然変異されたSOD−１遺伝子を有している遺伝子導入マウスは、ALSの症状に
類似した症状を発現する。幾つかの突然変異されたヒトSOD−１遺伝子（G93A, V
148G）は、既に、遺伝子導入マウス中で過剰に発現されており、発生した疾患モ
デルは抗ALS医薬品スクリーニングに適用されている［Gurney, M.E., J. Neurol
. Sci., 152 Suppl. 1, 67-73(1997)］。
【００９５】 家族性ALSモデルに関するテスト このテストでは、突然変異されたヒトSOD−１遺伝子（G93A）を過剰に発現す
る遺伝子導入マウスを使用した。動物は、Jackson Laboratory（米国）から購入
した。一般式(Ｉ)で表される化合物による処置を、４週齢において、この疾患の
症状が発現する前に開始した。テスト化合物は、実験終了まで３種の投与量レベ
ルで１日１回経口的に適用した。疾患の進行を、運動パフォーマンス（伸展反射
、負荷グリッド、ロータロッド試験）の毎週の検査によって、生存時間によって
、及び実験終了時（120日後）には、運動ノイロン領域の組織学的及び生化学的
試験によってモニターした。
【００９６】 一般式(Ｉ)で表される化合物は、遺伝子導入ALS動物において、反射、協調及
び筋強度欠損の発現を中程度に遅延させることが認められた。この作用は、投与
量依存性を示した。麻痺及び末期疾患発現の遅延も示した。組織学的検査の結果
によって、観察されたこの処置の臨床効果が確認された。運動ノイロン及び黒質
ノイロンの変性及び喪失は、処置群では、対照群よりも、その拡張は少なかった
。これらの結果に基づき、一般式(Ｉ)で表される化合物は、ALS疾患において、
好ましい治療効果を有するものと期待される。
【００９７】 自己免疫性ALSモデルに関するテスト 散在性ALS疾患の場合には、SOD−１遺伝子中に突然変異を見出すことはできな
い。この事実は、他の原因によって、同じ疾患進行に至ることを示唆している。
散在性ALSを患っている大部分の患者においては、カルシウムチャンネルに対す
る抗体を検出することができる。この観察によって、運動ノイロン及びカルシウ
ムチャンネルに対する自己免疫プロセスが、散在性ALS症例の形成において、主
要な原因となる役割を果たしているととの概念が確認される。実験動物では、En
gelhardt及び共同研究者達は、運動ノイロンで免疫化し、ついで、単に、免疫血
清を使用することによって、ALSの特異的な変性を示す疾患を誘導した［Engelha
rdt, J.ら, Synapse, 20, 185-199(1995)］。このモデルを、散在性ALS疾患にお
ける一般式(Ｉ)で表される化合物の有効性を試験するために使用した。
【００９８】 ハートレィ（Hartley）モルモットを、均質化ウシ前角脊髄で免疫した。免疫
のため、運動ノイロンを、完全フロイントアジュバント（CFA）中に懸濁させた
。各回、懸濁液０.１mlを注射し、１０回の皮下又は皮内注射によって、処置を
行った。１カ月後、注射を繰り返した。ただし、懸濁液の調製には、不完全フロ
イントアジュバントを使用した。２回目の免疫後２週間で、１〜３日以内に、動
物において、重篤な弱化が、特に下肢に発現した。体重増加が停止し、運動性が
低下した。続く２週間、動物の状態は変化しなかった。ついで、動物を、出血さ
せて、死亡させた。集めた血液を遠心分離して、血清を得て、マウスにおいてAL
Sを惹起させるために使用した。
【００９９】 雄アルビノマウス（CFLP, 体重２５〜３０ｇ）５匹からなるグループに関して
テストを行った。上記血清１mlを各動物に腹腔内注射し、運動ノイロンを損傷さ
せた。動物グループの１つを、血清だけで処置し、一方、他の動物グループにつ
いては、上記血清に加えて、一般式(Ｉ)で表されるテスト化合物を投与量100mg/
kgで腹腔内投与して処置した。さらに他の動物群グループを、血清を注射するこ
となく、一般式(Ｉ)で表されるテスト化合物だけで処置した。
【０１００】 血清だけで処置した動物の運動性は緩慢になり、下肢は困難を伴ってしか使用
することができず、その後、麻痺した。血清及び一般式(Ｉ)で表されるのテスト
化合物の両方で処置した動物の場合には、運動障害の症状は検出できなかった。
一般式(Ｉ)で表されるテスト化合物だけで処置した動物の場合にも、同じことが
経験された。これは、一般式(Ｉ)で表される化合物が、免疫化によって誘発され
る運動障害の発現を阻止することを示唆している。
【０１０１】 パーキンソン病の実験モデルに関する作用 パーキンソン病（ＰＤ）は、振せん、動作緩慢、硬直及び平衡困難を特徴とす
る一般的な不能性の特発性神経変性疾患である。これらの運動異常は、黒質緻密
層におけるドーパミン作用性ノイロンの喪失から生じる脳ドーパミンの欠失によ
って引き起こされる。選択的神経毒性を有する１−メチル−４−フェニル−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン（MPTP）の作用の分析によって、パーキンソン
病の考え得る病理学的メカニズムが解明された。MPTPは、ヒト及び動物の両方に
おいて、パーキンソン的運動徴候を誘発する［Dexter, A.ら, Ann. Neurol., 35 , 38-44(1994)］。MTPTでの処置は、さらに、黒質緻密層におけるドーパミン作
用性ノイロンの喪失を生ずる。レーヴィ小体様好酸球性封入体は、損傷したノイ
ロン中に見られ、ミトコンドリアコンプレックスＩの活性も、これらの細胞内で
は減少される。これらの改変は、酸化的ストレスに関して特有である［Shapira,
A., Adv. Neurol., 69, 161-165(1996)］。MPTPの生物学的活性代謝物は、MPP
（１−メチル−４−フェニルピリジニウム）である。MPPは、ミトコンドリア内
でコンプレックスＩを直接阻害して、スーパーオキシドアニイオンの産生を増加
させる。データは、酸化的ストレスが、パーキンソン病の天然形及びMPTP惹起形
の病因論において、中心的な役割を果たすことを示している。酵素PARPは、酸化
的ストレスによって活性化され、この酵素は、パーキンソン病の病理学的メカニ
ズムにおいて、能動的な役割を果たすように思われる。PARPノックアウトマウス
は、MPTPのパーキンソン病惹起作用に対して、非常に低下された感受性を示す［
Mandir, A.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 5774-5779(1999)］。これら
の所見は、PARP阻害がパーキンソン病の治療効果を生じさせ得ることを示唆して
いる。
【０１０２】 試験で使用したC57BIマウスは、Charles River（ハンガリー国）から購入した
ものである。体重２０ｇのマウスを、各回、MPTP２０mg/kgを、２時間の間隔で
腹腔内に投与して４回処置した。テスト化合物については、MPTP注射の３０分前
に経口投与した。コントロール動物には、同じ割合のビヒクルにて処置を施した
。MPTP注射の７日後に、マウスを屠殺し、脳を迅速に取出した。線条体を氷冷ペ
トリ皿上で切断した。切除した組織を直ちに冷凍し、分析まで−８０℃で保持し
た。組織試料を、０.１Ｍ過塩素酸５０容量中で超音波処理して、均質化させた
。遠心分離（14,000×ｇ, １０分間, ４℃）後、上澄み液２０μlを、逆相カテ
コールアミンカラム（ESA, Bedford）上に注入し、ドーパミン含有量を評価した
。
【０１０３】 最後のMPTP処置の２時間後、腹側外側中脳及び線条体を切除し、ショ糖／DTT
緩衝液中で均質化し、ついで、遠心分離した（14,000×ｇ, ５分間）。ペレット
を緩衝液に再度懸濁した。タンパク質濃度を測定した後、等量のタンパク質をSD
S/PAGゲル上に負荷した。このタンパク質を、ゲルからニトロセルロース膜に移
し、ポリ(ADPリボース)ポリマーについて免疫染色した。特異的な結合を化学ル
ミネセンスで視覚化した。
【０１０４】 上記テストにおいて、MPTP処置が、線条体ドーパミン含有量の猛烈な減少（８
０％）を生ずることが認められた。一般式(Ｉ)で表されるテスト化合物は、MPTP
によって誘発されるドーパミンの喪失を部分的に（２０〜４０％）阻害した。MP
TP処置は、線条体領域におけるポリ(ADPリボース)ポリマー付加物を出現させた
。テスト化合物との同時処置は、このプロセスの阻害（２０〜７０％）をもたら
した。このように、一般式(Ｉ)で表される化合物は、パーキンソン病で治療活性
を有することが期待される。
【０１０５】 細胞保護作用の検討 永続的に又は頻繁に使用されている医薬品のいくつかは、副作用として、ノイ
ロンの損傷を生ずる。この副作用の原因となる多くの一連の医薬品（クロラムフ
ェニコール、ダプソン、ジスルフィラム、ジクロロアセテート、エチオナミド、
グルテチミド、アウロチオマレイン酸ナトリウム、ヒドララジン、イソニアジド
、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、亜酸化窒素、シスプラチン、ピリド
キシン、ビンクリスチン）の中でも、イソニアジド、ピリドキシン、ビンクリス
チン又はシスプラチンによって惹起される神経障害が、最も良好に特定され、最
も頻繁に考察されている。クロラムフェニコールは、このような神経障害を誘発
し得る医薬品であるが、この副作用は、処置の中止後には消失する。しかし、殆
ど全ての臨床例において、化学療法の時期尚早な中止が、治療の成功を妨げ、疾
病の再発を引き起こす。特に、抗癌化学療法の場合、副作用のため、治療処置の
変更の危険性が高い。この事実は、治療的有効性の低下を何ら生ずることなく、
重要な生命持続医薬品の有害な副作用を消失させ得る、いわゆる、化学的保護剤
又は細胞保護剤に対して大きな重要性を与えている。
【０１０６】 シスプラチンで治療される癌患者において、主要な副作用は、末梢神経の損傷
（末梢神経障害）である。この副作用の開始は、シスプラチン治療の遂行を妨げ
、治療の成功を危うくし、患者のライフクオリティーを損なう。ノイロンの傷害
の存在及び程度は、臨床的研究及び実験的研究の両方において、神経伝導速度の
測定によって測定される。シスプラチン（シス−ジアミンジクロロプラチナム）
の神経毒作用は、主として、大きな有随末梢神経に関連し、知覚ノイロンの傷害
（知覚神経障害）を生ずる。最近、幾つかの報告書において、自己神経障害が言
及されており、時折、シスプラチンによる処置に伴う運動神経障害についても言
及されている。後根神経節及び大きな知覚神経の直接的な傷害を介して、シスプ
ラチンが、しばしば、知覚神経の機能障害の原因となる。ラットでは、長期シス
プラチン処置は、混合型坐骨神経の知覚神経伝導速度の低下として生ずる知覚神
経障害を誘発する。
【０１０７】 上記した作用の生化学的モードに基づき、主として、フリーラジカルによって
引き起こされる損傷を妨げることによって、一般式(Ｉ)で表される化合物は、細
胞保護能力を有し、抗腫瘍医薬品の臓器毒性副作用を妨げるものと確信される。
ラット実験において、シスプラチンを、１及び２mg/kgの用量（腹腔内）で、１
０週間亜急性処置の形態で投与したところ、末梢神経障害の発現が観察された。
さらに、テスト化合物を種々の投与量が、神経機能（神経伝導速度）の障害に対
して、どのように影響するかを調査した。
【０１０８】 シスプラチンによって誘発される知覚及び運動神経の障害を検出するために、
Miyoshiの変法に従って、神経伝導速度をラットの尾において測定した。この変
法は、３７℃の代わりに、室温において、神経伝導速度を測定することからなる
。知覚及び運動神経伝導速度を、シスプラチン処置前（コントロール）及び処置
第５及び第１０週において測定した。測定の間、動物をエーテルで浅く麻酔し、
２個のピン電極対を、互いに５０mm離して尾神経に配置した。超最大的刺激強度
を使用して、求心性（運動）及び求心性（感覚）神経活動電位を記録した。神経
伝導速度は、式 ＮＣＶ＝ｖ／ｌ［ｍ／秒］ （式中、ｖ＝トリガーと記録電極対との間の距離（mm）；ｌ＝活動電位の開始の
待ち時間（ミリ秒）；ＮＣＶ＝神経伝導速度（ｍ／秒））を使用して、１０回の
活動電位を平均化してオフライン決定した。
【０１０９】 テストにおいて、シスプラチン１及び２mg/kg（腹腔内）による１０週間の処
置は、コントロール動物と比較して、処置動物の体重を顕著に減少させることが
認められた。この体重減少は、一般式(Ｉ)で表される化合物にて処置した動物の
場合にも経験された。処置動物と非処置動物又はシスプラチン及びテスト化合物
にて動物との間には、全体的な挙動での差異はなかった。３回の測定において、
コントロールグループでは、知覚及び運動神経のNCVに差異はなかった。シスプ
ラチンで処置した動物では、シスプラチン１mg/kgでの処置により、第５週及び
第１０週目に、NCVが、一致して且つ顕著に低下した。シスプラチン２mg/kgでの
処置後には、NCVのより強い低下が経験された。神経障害は、運動神経にも発現
した。
【０１１０】 １０週間のシスプラチン処置の間に、運動NCVは、シスプラチン用量１及び２m
g/kgの両方で顕著に低下した。この低下は用量依存性であった。シスプラチン１
mg/kg及び一般式(Ｉ)で表される化合物の両方で処置したグループでは、知覚神
経伝導速度の低下は、シスプラチン１mg/kgだけで処置したグループよりも顕著
に少なく、このように、このノイロン機能は、組合せ処置によって改善される。
改善の程度が高ければ高いほど、障害の程度は強い。シスプラチン２mg/kg及び
各種用量の一般式(Ｉ)で表される化合物の両方で処置したグループでは、第５週
目における知覚神経伝導速度の低下は、シスプラチン２mg/kgだけで処置したグ
ループにおける低下と異なっていなかった。しかし、第１０週では、シスプラチ
ン２mg/kgだけで処置した動物グループでは、一層顕著に低下し、一方、シスプ
ラチン及び一般式(Ｉ)で表される化合物の両方で処置した動物の場合には、低下
は、シスプラチン２mg/kgだけで処置した動物と比較して、用量依存性であった
。求心性神経伝導速度の低下は、特に、本発明の化合物でも処置したグループで
は、第１０週の終了時においても少なかった。
【０１１１】 要約すると、シスプラチン処置によって誘発される知覚及び運動神経伝導速度
の障害は、一般式(Ｉ)で表される化合物との同時処置によって減少し、第５週か
ら第１０週の障害の進行は防止されると言うことができる。この保護作用は、幾
つかのグループにおいて用量依存性であった。このように、一般式(Ｉ)で表され
る化合物の神経保護作用は、知覚及び運動神経機能の両方で証明される。
【０１１２】 カルニチン−パルミトイルトランスフェラーゼ（CPTI）の生物学的作用 CPTIは、脂肪酸代謝の調節における重要な酵素である。遊離脂肪酸（FFA）の
コエンザイムＡエステル（CoＡ）に関して、２つの可能性が存在する： １）グリセリンとの反応を介するトリグリセリド合成、又は ２）酸化（その第１段階は、酵素CPTIによるアシルカルニチンの形成である）［
McGarry, J.D.ら, Diabetes, 5, 271-284(1989)；McGarry, J.D.及びFoster, D.
, Ann. Rev. Biochem., 49, 395-420(1980)参照］。酵素CPTIは、ミトコンドリ
ア内膜の外側部分（又は外膜）に局在しており、次の反応を触媒する： FFA-CoＡ ＋ Ｌ−カルニチン → FFA-カルニチン ＋ CoＡ
【０１１３】 脂肪酸酸化の阻害は、グルコース分解及び酸化の増加を生ずる。このプロセス
は、特に、心筋虚血及び糖尿病（これらの病理学的状態は、いずれも、高い罹患
率及び死亡率を有する）において、非常に顕著であり、有益である。心筋虚血に
おいて、及び続く再酸素供給においては、増大された脂肪酸酸化は、付加的な酸
素要求及び形成されるアシルカルニチンの膜傷害作用のために有害である［Buss
elen, P.ら, J. Mol. Cell. Cardiol., 20, 905-916(1988)；Ford, D.A.ら, Bio
chemistry, 35, 7903-7909(1996)；Reeves, K.A.ら, J. Pharm. Pharmacol., 48 , 245-248(1995)］。幾つかの実験データに基づいて、グルコース代謝の活性化
及び脂肪酸酸化の阻害が、心筋層の機械的機能及び代謝パラメーター（酵素の放
出、脂質の過酸化）の両方の回復の観点から、好ましい効果を有することは、現
在容認されている事実である［Lopaschuk, G.D.ら, Circ. Res., 66, 546-553(1
990)；Kennedy, J.A.ら, Biochem. Pharmacol., 52, 273-280(1996)］。この心
筋層の基質の選択、すなわち、グルコースと脂肪酸との間の選択は、CPTIインヒ
ビターによっても達成され、これにより、グルコース利用が高められ、心筋層の
エネルギー論が改善される［Lopaschuk, G.D.ら, Circ. Res., 63, 1036-1043(1
988)；Carregal, M.ら, Arch. Phys. Biochem., 103, 45-49(1995)；Lopaschuk,
G.D.ら, 65, 378-387(1989)；Pauly, D.F.ら, Circ. Res., 68, 1085-1094(199
1)］。
【０１１４】 本発明者の研究では、脂肪酸酸化の速度制限反応を触媒する酵素が、ミリモル
未満の濃度範囲の一般式(Ｉ)で表される化合物によって阻害されることが示され
た。これらの研究では、テスト化合物が、心臓及び他の組織の基質選択に影響を
及ぼし、基質選択の変化を介して、組織の虚血後の傷害にも影響を及ぼすことも
示された。
【０１１５】 主としてbHLH転写調節因子によって調節される酸素感受性遺伝子の生物学的役 割 低酸素の有害な影響に対する保護は、個々の細胞のレベル及び生物全体のレベ
ルの両方において、一連の組織化された防御反応を必要とする。低酸素誘導性遺
伝子の発現の調節では、HIF-1/ARNT転写コンプレックスが、中心的ではあるが、
排他的ではない役割を果たしている。酸素感受性で、協調的に調節される遺伝子
には、赤血球の産生を刺激するエリスロポエチン［Wang, G.L.ら, PNAS, 92, 55
10(1995)］、脈管形成を刺激するVEGR（血管内皮細胞増殖因子）［Goldberg, M.
A.及びSchneider, T.J., L. Biol. Chem., 269, 4355(1994)］、GAPDH、LDH（乳
酸デヒドロゲナーゼ）のような解糖酵素［Rolfs, A.ら, J. Biol. Chem., 272,
2005(1997)］、並びにグルコーストランスポーターGlut-1が含まれる。
【０１１６】 一般式(Ｉ)で表される化合物は、おそらく、ARNT及び／又はHIF-1転写調節因
子と結合すると思われ、このように、アラーム（低酸素感受性）状態に関与する
遺伝子の活性化に影響を及ぼすことができる。このシグナル形質導入経路を介し
て、本発明の化合物は、アラーム状況下において重要な役割を果たす熱ショック
タンパク質を発現すると考えられる。
【０１１７】 熱ショックタンパク質（HSP）の合成は、細胞に影響を与える種々のストレス
によって誘発される。熱ショックタンパク質は、危険な状況下にある細胞の生存
を助け、多くの傷害の修復に貢献する［Cardiovascular Res., 578(1993)；Neur
osci. Lett., 163, 135-137(1993)］。
【０１１８】 低酸素、再酸素供給への適応において、アラーム反応を助長でき、枯渇した適
応反応を回復できる作用剤は、梗塞、動脈硬化及び糖尿病のような疾患において
、低酸素（低酸素−再酸素供給）によって生ずる組織の傷害を潜在的に消失させ
得る。
【０１１９】 HSP-70の測定 HSP-70の活性を、DNAハイブリッドを形成するリポーター遺伝子アッセイによ
って研究した。良好に測定可能な酵素活性によって検出され得るタンパク質の遺
伝子を、熱ショックタンパク質をコードするHSP-70のプロモーター配列と融合さ
せた。バイオテクノロジー方法を使用した。リポーター遺伝子として、酵素ルシ
フェラーゼ（その活性は、ルミネセンス測定法によって、活性を良好に測定され
る）を使用した。酵素ルシフェラーゼの遺伝子のプロモーターを、HSP-70遺伝子
のプロモーターによって置換すると、酵素ルシフェラーゼの活性の変化、すなわ
ち、遺伝子からの転写頻度の変化は、所定の環境下で進行するHSP-70遺伝子の転
写頻度と相関する。この方法では、物質又はプロセスが、HSP-70遺伝子の発現に
影響を与える場合には、その作用は、ルシフェラーゼの酵素活性を測定すること
によって研究される。このような実験システムにおいて、HSP-70の発現に対する
テスト化合物の作用を研究した。
【０１２０】 二本鎖DNA環状分子、すなわち、HSP-70リポーター遺伝子を含有するプラスミ
ドを構築して、上記測定を実施した。マウスHSP-70遺伝子プロモーターのほぼ60
0bpの長さ（遺伝子の開始部位から５’方向）の配列を、フォチムス・ピラリス
（Photymus pyralis）に由来するルシフェラーゼ遺伝子のコード化配列と融合さ
せた。適用されたプロモーター配列は、HSP-70遺伝子の発現を助長する幾つかの
タンパク質結合部位を含有している。HSPプロモーター−ルシフェラーゼ異種遺
伝子構築物を、ネオマイシンに関して選別されるpBRに基づくプラスミドベクタ
ー中で構築した。HSP-70−ルシフェラーゼプラスミドを、マウス線維芽細胞L929
細胞内にトランスフェクトした。アッセイを、次のように実施した：HSP-70−lu
cプラスミドを含有するL929細胞を、５％FCS（ウシ胎児血清）を補充したDMEM（
ダルベッコの改良イーグル培地）中で増殖させる。細胞１０4個を、２４穴Costa
r細胞培養プレートの穴内において、培養培地１mlに植え付けた。テスト物質を
、PBS（リン酸緩衝生理食塩液）中に濃度１０-2Ｍで溶解する。細胞の付着後（
植え付けから３〜４時間後）、溶液１０μlを培養物に投与し、細胞をCO2サーモ
スタットにおいて、３７℃で、３０分間インキュベートする。ついで、培養培地
を新鮮なもの（テスト物質なし）と交換し、細胞を、３７℃において１時間再生
させ、ついで、PBSにて１回洗浄する。PBSを除去した後、１×溶解緩衝液４０μ
lを細胞に加え、試料を氷上に３０分間保持する。ついで、細胞をエッペンドル
フ・バイアルに移し、14,000rpm、４℃において２０分間遠心分離する。上澄み
液５μlを、ルシフェラーゼ・アッセイ緩衝液２５μlに加え、試料の発光をルミ
ノメーターで２５秒間測定する。
【０１２１】 ルシフェラーゼ・アッセイ緩衝液の組成： トリシン（Ｎ-/２-ヒドロキシ-１,１-ビス(ヒドロキシメチル)-エチル／グリ
シン）（ ｐＨ7.8）20.00mM (MgCO3)4Mg(OH)2・５H2O 1.07mM MgSO4 2.67mM EDTA（エチレンジアミノ四酢酸） 0.10mM DTT 3.33mM コエンザイムＡリチウム塩 270μM ルシフェリン 470μM ATP（アデノシン三リン酸） 530μM
【０１２２】 ５×溶解緩衝液の組成： tris-H3PO4（ｐＨ７.８） 125mM CDTA（トランス-１,２-ジアミノシクロヘキサン-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-四酢酸） １
０mM DTT １０mM グリセリン ５０％ トリトンＸ−100 ５％
【０１２３】 低酸素感受性遺伝子の研究 Hepa及びHepG2細胞培養物中、mRNA及びタンパク質レベルにおいて、生体異物
及び低酸素（酸素１％）誘発遺伝子発現について、一般式(Ｉ)で表される化合物
の作用を研究した。一般式(Ｉ)で表される化合物が、Hepa細胞において、メチル
コランスレン誘発HSP-70発現を１０倍増加させることが観察された。さらに、本
発明の化合物は、Hepa及びHepG2細胞では、低酸素処置に応答して、VEGF、GAPDH
及びLDHのような低酸素感受性遺伝子の発現を増加させる。
【０１２４】 一般式(Ｉ)で表される化合物は、低酸素の場合に、幾つかの低酸素感受性遺伝
子の発現を高める。これは、テスト化合物が、酸素感受性遺伝子の調節における
共通の経路に影響を及ぼすことを示している。低酸素及び低酸素−再酸素供給に
よって誘発されるストレスに対する適応を助長する一般式(Ｉ)で表される化合物
は、低酸素及び低酸素−再酸素供給の有害な影響に対する保護に適している。こ
れらの化合物は、組織の傷害が、循環障害、動脈の狭窄及び痙縮、動脈硬化、梗
塞、塞栓、血栓症、低血圧、ショック、火傷、凍結によって誘発された状態にお
いて、治療的利益を提供することが期待される。本発明の化合物は、変性及び代
謝性疾患（アルツハイマー病、糖尿病）に関連する二次的な低酸素状態下におい
ても、同様に有効である。
【０１２５】 低酸素に暴露されたHepG2細胞中のLDHレベルに関する作用 HepG2細胞を、FCS１０％を補足したDEME培地において、ＣＯ2５％を含有する
空気中、３７℃で培養した。Costar２４穴培養プレートの穴において、培地１ml
に細胞１０5個を植え付けた。翌日、細胞を、濃度３０μg/mlのテスト化合物で
処理し、ついで、細胞を低酸素処理（窒素ガス中にＯ2１％、CO2５％を含有する
）に２４時間暴露した。コントロール培養物の一部を、溶媒として使用した水で
処理し、コントロール培養物の別の一部については、低酸素に暴露しなかった。
低酸素処理の終了時に、培地を除去し、細胞を冷PBSで２回洗浄した。トリトン
Ｘ−100 0.05％を含有するリン酸緩衝液（0.05Ｍ）中において、細胞溶解物を調
製した。遠心分離（２分間、20,000×ｇ）後、上澄みのLDH活性を、基質ピルビ
ン酸ナトリウムの存在下におけるNADHの消費に基づいて測定した。
【０１２６】 適用した低酸素処理は、細胞のLDH含量を３倍増加させた。低酸素処理に加え
て、一般式(Ｉ)で表される化合物は、付加的な態様で、細胞のLDHレベルを高め
た。
【０１２７】 抗ウイルス作用 レトロウイルスゲノムは、二本鎖DNA中間体を経て複製する一本鎖RNA分子から
なっている。宿主ゲノムへの二本鎖DNAの挿入は、ウイルスのライフサイクルに
おいて重大な事象である。挿入のメカニズムは、転位のメカニズムに類似してい
る。
【０１２８】 逆転写酵素は、ウイルスRNAのDNAコピーを作る。二本鎖DNAは、感染した細胞
の細胞質内で合成される。ついで、線状DNAが核に輸送され、１個以上のコピー
が、宿主細胞のゲノム内に一体化される。この一体化は、酵素インテグラーゼに
よって媒介される。プロウイルスDNAが一体化されると、これは宿主細胞の酵素
を使用して、mRNAとして及びビリオン中へのパッケージング後にはゲノムとして
機能するウイルスRNAを産生する。
【０１２９】 ウイルス複製のプロセスにおいては、逆転写酵素の問題のない機能が必須であ
る。それ故、逆転写酵素の阻害は、レトロウイルスの複製を阻害するための効果
的な方法を提供する。現在利用可能な抗HIV医薬品の一部は、逆転写酵素の阻害
を介して機能する。現在、最も有効な抗HIV治療は、種々の抗HIV医薬品の組合せ
に基づいている。これら組合せの１つ又は２つの成分は、逆転写酵素インヒビタ
ーである。２つの主要なタイプの逆転写酵素インヒビターが存在する。１つはヌ
クレオシド類似体からなっており、このグループの良く知られた代表例は、アジ
ドチミジン、すなわち、AZTである。これらの化合物は、ヌクレオチド結合部位
と結合することによって、酵素活性を阻害する。非ヌクレオシド類似体は、他の
タイプの逆転写酵素インヒビターである。これらの化合物も酵素と結合するが、
ヌクレオチド結合部位とは結合しない。結合は特異的であり、比較的安定であり
、酵素活性の顕著な損失を誘発する酵素活性部位の変形を生じさせる。
【０１３０】 本発明の化合物の逆転写酵素阻害活性を、次のようにして調査した。これらの
化合物は、非ヌクレオシド類似体逆転写酵素インヒビターとして分類される。HI
V逆転写酵素の良好なモデルと考えらるMoloneyマウス白血病ウイルス逆転写酵素
について、テストを実施した。実験アッセンブリィは次のとおりでる： アッセイは、ポリ(dA)テンプレート及びオリゴ(dT)１２−１８プライマーを使
用して、(3H)dTTPのcDNA中への組み入れを測定する。反応を容量２０μlで実施
した。 反応混合物の組成： １０×緩衝液 ２μl テンプレートプライマー ２０μl dTTP ５μM (3H)dTTP ２μCi テスト化合物：１×緩衝液に溶解 逆転写酵素５Ｕの添加によって、反応を開始させた。
【０１３１】 １０×逆転写酵素緩衝液の組成： tris-HCl（ｐＨ８.３） 500mM MgCl2 ８０mM KCl 300mM DTT 100mM
【０１３２】 上記反応混合物を、３７℃において４０分間インキュベートした。ついで、反
応混合物１５μlを、Whatman DE81フィルターディスク上に負荷し、５％リン酸
水素二ナトリウム、水及び９６％（v/v）エタノールで、順次洗浄した。乾燥後
、フィルターディスクをシンチレーションカクテル（OptiPhase HiSafe 3, Wall
ac）５ml中に入れ、放射能を、シンチレーションカウンター Packard Tri-Carb
2200CEで測定した。
【０１３３】 実験において、陽性コントロールとして、既知の阻害活性を有する２つの化合
物を使用した：AZTはヌクレオシド類似体であり、一方、化合物 Neviratinは、
非ヌクレオシドタイプのインヒビターである。Nevirapinは、酵素の、いわゆる
、ベンゾジアゼピン結合部位に結合する。
【０１３４】 実験結果は、次の結論を提供する：本発明の化合物は、Moloneyマウス白血病
ウイルス逆転写酵素を阻害する。テスト化合物を、濃度０.２〜２.０μg/mlで使
用した。容量依存性逆転写酵素阻害活性に基づき、これら新規化合物の阻害効果
は、Nevirapinの効果よりも高いが、ヌクレオシド類似体AZTの効果よりも低いと
言うことができる。使用した酵素がHIV逆転写酵素の真のモデルと考えられるた
め、観察された結果は、抗HIV効果と考えることができる。
【０１３５】 最近のデータは、宿主細胞中へのウイルスゲノムの一体化には、PARPが必要で
あり、PARPの阻害は、宿主DNA中へのウイルスゲノムの一体化を遮断することを
示している。このため、非毒性のPARPインヒビターは、ビルレントレトロウイル
スを阻害し、HIV及び非Ｂ型肝炎のようなレトロウイルスの増殖を停止させるこ
とができる。
【０１３６】 上記実験結果に基づいて、本発明の化合物は、その逆転写酵素及びPARP阻害効
果により、 幾つかのアタックポイントを有する抗ウイルス活性物質としても使
用されることが認められる。
【０１３７】 このように、新規なプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体は、医薬組成物の
活性成分として使用される。それ故、本発明は、活性成分としての、一般式(Ｉ)
で表されるの不飽和ヒドロキシム酸（hydroximic acid）誘導体、又はそのＮ−
オキシド又は幾何異性体及び／又は光学異性体又は薬学上好適な酸付加塩及び／
又は第４級誘導体、及び医薬組成物において使用される１以上のキャリヤーを含
有する医薬組成物を包含する。
【０１３８】 本発明の医薬組成物は、一般的には、活性成分０.１〜９５重量％、好ましく
は、１〜５０重量％、好適には５〜３０重量％を含有し、酸素欠乏及びエネルギ
ー欠乏状態、pARP阻害に基づく疾患、特に、自己免疫性又は神経変性及び／又は
ウイルス性疾患の治療、さらに、中毒作用の防止に適している。
【０１３９】 本発明に関連して、用語「活性成分」は、一般式(Ｉ)で表される化合物、又は
そのＮ−オキシド、又は一般式(Ｉ)で表される化合物又はそのＮ−オキシドの１
以上の幾何及び／又は光学異性体、一般式(Ｉ)で表される化合物又はそのＮ−オ
キシドの薬学上好適な酸付加塩及び／又は第４級塩、又は一般式(Ｉ)で表される
化合物又はそのＮ−オキシドの異性体の薬学上好適な酸付加塩及び／又は第４級
塩を含む。
【０１４０】 本発明の医薬組成物は、経口、非経口又は直腸投与、又は局所治療に適してお
り、固体又は液体である。
【０１４１】 経口投与に適する固体医薬組成物は、散剤、カプセル、錠剤、フィルムコート
錠剤、マイクロカプセル等であり、キャリヤーとして、ゼラチン、ソルビトール
、ポリ(ビニルピロリドン)等のような結合剤；ラクトース、グルコース、デンプ
ン、リン酸カルシウム等のような充填剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリ(エチレングリコール)、シリカ等のような錠剤形成用補助物質；ラウリル硫
酸ナトリウムのような湿潤化剤を担体として含有できる。
【０１４２】 経口投与に適する液体医薬組成物は、溶液、懸濁液又はエマルジョンであり、
キャリヤーとして、例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース等のような
懸濁化剤；モノオレイン酸ソルビタン等のような乳化剤；水、油、グリセリン、
プロピレングリコール、エタノール等のような溶媒；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チル等のような保存剤を含有できる。
【０１４３】 非経口投与に適す医薬組成物は、一般的に、活性成分の無菌溶液からなる。
【０１４４】 上記の剤形及び他の剤形は公知である（例えば、Remigton's Pharmaceutical
Sciences, 第１８版, Mack Publishing Co., イーストン, 米国(1990)参照）。
【０１４５】 医薬組成物は、一般的に、用量位を含有する。成人患者の典型的な用量は、体
重１kgについて計算して、１日当たり、一般式(Ｉ)で表される化合物、又はその
Ｎ−オキシド又は薬学上好適な酸付加塩及び／又は第４級誘導体０.１〜1000mg
である。この１日当たりの用量を、１回以上に分けて投与できる。実際の用量は
、多くの因子に依存しており、医師によって決定される。
【０１４６】 医薬組成物は、活性成分を１以上のキャリヤーと混合し、得られた混合物を公
知の方法で医薬組成物に変換することによって調製される。有用な方法は、文献
、例えば、上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesから知られている。
【０１４７】 本発明の医薬組成物の好ましいサブグループは、活性成分として、一般式(Ia)
で表されるプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ3、Ｒ4
及びＲ5は、一般式(Ia)に関連して定義したとおりである）、又はそのＮ−オキ
シド又は幾何異性体及び／又は光学異性体又は薬学上好適な酸付加塩及び／又は
第４級誘導体を含有する。
【０１４８】 本発明の医薬組成物の他の好適なサブグループは、活性成分として、一般式(I
b)で表されるプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ3、Ｒ 4 、Ｒ5及びＸは、一般式(Ib)に関連して定義したとおりである）、又はそのＮ−
オキシド又は幾何異性体及び／又は光学異性体又は薬学上好適な酸付加塩及び／
又は第４級誘導体を含有する。
【０１４９】 本発明の医薬組成物のさらに他の好適なサブグループは、活性成分として、一
般式(Ic)で表されるプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体（式中、Ｒ、Ｒ'、
Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ic)に関連して定義したとおりである）、又はそのＮ−オ
キシド又は幾何異性体及び／又は光学異性体又は薬学上好適な酸付加塩及び／又
は第４級誘導体を含有する。
【０１５０】 本発明は、特に、酸素欠乏及び／又はエネルギー欠乏に関連する状態、又はPA
RP阻害に基づく疾患、特に、自己免疫性又は神経変性疾患、及び／又はウイルス
性疾患、及び／又は中毒作用による疾患に罹った患者を、一般式(Ｉ)で表される
プロペンカルボン酸アミドキシム誘導体、又はそのＮ−オキシド又は幾何異性体
及び／又は光学異性体又は薬学上好適な酸付加塩及び／又は第４級誘導体の非毒
性投与量で治療することからなる治療法を含む。
【０１５１】 加えて、本発明は、酸素欠乏及び／又はエネルギー欠乏に関連する状態、又は
PARP阻害に基づく疾患、特に、自己免疫性又は神経変性疾患、及び／又はウイル
ス性疾患、及び／又は中毒作用による疾患の治療に適する医薬組成物の調製にお
ける、一般式(Ｉ)で表されるプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体、又はその
Ｎ−オキシド又は幾何異性体及び／又は光学異性体又は薬学上好適な酸付加塩及
び／又は第４級誘導体の使用を含む。
【０１５２】 以下の実施例によって、本発明を、さらに明らかにする。
【０１５３】
【実施例】
実施例１ ３−スチリル−４−(３−ピペリジノプロピル)−△2−１,２,４−オキサジア
ゾリン−５−オン塩酸塩 ３−スチリル−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン0.94ｇ（0.005モ
ル）をアセトン６mlに溶解し、得られた溶液に、１−クロロ−３−ピペリジノプ
ロパン塩酸塩1.19ｇ（0.006モル）、無水炭酸カリウム0.76ｇ（0.0055モル）、
メタノール１ml及びヨウ化カリウム0.05ｇを添加した。反応混合物を還流下で２
０時間加熱し、無機塩を濾去し、溶液を減圧下で蒸発させた。残留する油状の粗
製生成物をイソプロパノールに溶解し、得られた溶液を、イソプロパノール中の
塩化水素の添加によって酸性とし、反応混合物を冷蔵庫内に一夜放置し、沈殿し
た結晶を濾取した。このようにして、題記化合物1.05ｇを得た。 融点：２０３〜２０５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝２５５０〜２６５０（ＮＨ+），１７６８（ＣＯ），１６３
９（Ｃ＝Ｎ）cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１.３〜１.８５（６Ｈ,ｍ,ピペリジン−３,
４,５−ＣＨ2）, ２.１１（２Ｈ,ｍ,プロピル−ＣＨ2）, ２.８２（２Ｈ,ｍ,ピ
ペリジン−ＣＨ2）, ３.０９（２Ｈ,ｍ,−ＣＨ2−Ｎ）, ３.３６（２Ｈ,ｍ,ピペ
リジン−ＣＨ2）、３.８７（２Ｈ,ｍ,−Ｏ−ＣＨ2）, ７.１２（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−
ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.４〜７.５（３Ｈ,ｍ,Ａｒ−Ｈ）, ７.６０（１Ｈ,ｄ,Ａｒ
−ＣＨ＝ＣＨ）, ７.８（２Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）, １０.３（１Ｈ,ｂｒ,+ＮＨ）
【０１５４】 実施例２ ３−スチリル−４−(３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２
,４−オキサジアゾリン−５−オン塩酸塩 Ａ） ３−スチリル−４−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２,４
−オキサジアゾリン−５−オン2.25ｇ（0.008モル）をエタノール１０mlに溶解
し、得られた溶液に、ピペリジン0.68ｇ（0.008モル）を添加し、混合物を５０
℃に加熱し、撹拌しながら、水２ml中に水酸化ナトリウム0.32ｇ（0.008モル）
を含有する溶液を滴下した。反応混合物を、５０〜５５℃において、さらに２時
間撹拌し、沈殿した結晶を濾取し、乾燥させ、ついで、加熱しながらエタノール
に溶解し、得られた溶液を、イソプロパノール中の塩化水素の添加によって、酸
性とした。反応混合物を冷蔵庫に一夜放置し、沈殿した結晶を濾取し、乾燥させ
た。このようにして、題記化合物1.09ｇを得た。 融点：２３４〜２３５℃ 原料化合物として使用した３−スチリル−４−(３−クロロ−２−ヒドロキシ
プロピル)−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オンは、文献［Chem. Ber.
, 108, 1991(1975)］に記載されている方法に従って、３−スチリル−△2−１,
２,４−オキサジアゾリン−５−オンとエピクロロヒドリンとの反応によって調
製したものである。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１.３〜１.９（６Ｈ,ｍ,ピペリジン−３,４,
５−ＣＨ2）, ２.９〜３.６（６Ｈ,ｍ,３ＣＨ2）、３.８（２Ｈ,ｍ,プロピル−
１−ＣＨ2）, ４.３５（１Ｈ,ｍ,ＣＨ−ＯＨ）, ６.３（１Ｈ,ｂｒ,ＯＨ）, ７.
１９（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ）, ７.３７〜７.４７（３Ｈ,ｍ,Ａｒ−Ｈ）,
７.５７（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.８４（２Ｈ,ｍ,Ａｒ−Ｈ）, １０
.２５（１Ｈ,ｂｒ,+ＮＨ） Ｂ） ３−スチリル−４− (２,３−エポキシプロピル)−△2−１,２,４−オキサジ
アゾリン−５−オン0.65ｇ（0.0027モル）をメタノール２mlに溶解し、得られた
溶液に、ピペリジン0.24ｇ（0.0028モル）を添加した。温かい反応混合物を１時
間放置した。沈殿した結晶を濾取し、ついで、イソプロパノールに溶解した。イ
ソプロパノール中の塩化水素の添加によって、溶液を酸性とした。このようにし
て、Ａ）で得られた化合物と同一の題記生成物0.38ｇが晶出した。 融点：２３４〜２３５℃ 原料化合物として使用した３−スチリル−４−(２,３−エポキシプロピル)−
△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オンを、次のようにして調製した： ３−スチリル−４−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２,４
−オキサジアゾリン−５−オン１.５ｇ（0.0053モル）をアセトン５mlに溶解し
、得られた溶液に、無水炭酸カリウム0.73ｇを添加し、反応混合物を、還流下、
１６時間沸騰させ、ついで、濾過し、減圧下で蒸発させる。 このようにして、３−スチリル−４−(２,３−エポキシプロピル)−△2−１,
２,４−オキサジアゾリン−５−オン1.41ｇが、油状物質の形態で得られた。 Ｃ） ３−スチリル−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン０.３ｇ（0.0016
モル）をアセトン３mlに溶解し、得られた溶液に、３−ピペリジノ−２−ヒドロ
キシ−１−クロロプロパン塩酸塩0.41ｇ（0.0019モル）、無水炭酸カリウム0.48
ｇ、メタノール１ml及びヨウ化カリウム0.05ｇを添加した。反応混合物を、還流
下、４０時間沸騰させ、ついで、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を５％
塩酸水溶液に溶解し、溶液を濾過し、１０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によ
って、濾液をアルカリ性とした。沈殿した生成物をクロロホルムで抽出し、溶液
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をイソプロパ
ノールに溶解し、得られた溶液を、イソプロパノール中の塩化水素の添加によっ
て、酸性とした。Ａ）で調製された題記生成物と同一の生成物0.18ｇが晶出した
。 融点：２３４〜２３５℃
【０１５５】 実施例３ ３−スチリル−４−(３−ピロリジノ−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２
,４−オキサジアゾリン−５−オン塩酸塩 ３−スチリル−４−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２,４
−オキサジアゾリン−５−オン８.４ｇ（0.03モル）をエタノール３０mlに溶解
し、得られた溶液に、ピロリジン2.55ｇ（0.036モル）、ついで、６０℃におい
て、水８ml中の水酸化ナトリウム１.２ｇ（0.03モル）を、撹拌下、滴下した。
反応混合物を、６０℃において、さらに１時間撹拌し、ついで、エタノールを減
圧下で留去した。濃塩酸水溶液に添加によって、残渣を酸性とし、溶液を活性炭
で処理し、濾過し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によってアルカリ性とし
た。沈殿した油状物質をクロロホルムにて抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をイソプロパノールに溶解し、イソプ
ロパノール中の塩化水素の添加によって、得られた溶液を酸性とした。結晶を濾
取し、乾燥した。このようにして、題記化合物１.８ｇを得た。 融点：１８８〜１８９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１.８〜２.０（４Ｈ,ｍ,ピロリジン−３,４
−ＣＨ2）, ３.０６〜３.５５（６Ｈ,ｍ,３ＣＨ2）, ３.８２（２Ｈ,ｄ,プロピ
ル−１−ＣＨ2）, ４.２１（１Ｈ,ｍ,−ＣＨ−ＯＨ）, ６.２５（１Ｈ,ｄ,−Ｏ
Ｈ）, ７.１４（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.４〜７.５（３Ｈ,ｍ,Ａｒ
−Ｈ）, ７.５８（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.８２（２Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）
, １０.３（１Ｈ,ｂｒ,+ＮＨ）
【０１５６】 実施例４ ３−スチリル−４−(３−ヘキサメチレンイミノ−２−ヒドロキシプロピル)−
△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン塩酸塩 ３−スチリル−４−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２,４
−オキサジアゾリン−５−オン２.８ｇ（0.01モル）を、実施例３に記載の方法
に従って、ヘキサメチレンイミン1.19ｇ（0.012モル）と反応させた。イソプロ
パノール中の塩化水素の添加によって、イソプロパノール溶液中において、塩酸
塩を沈殿させた。このようにして、題記化合物１.０ｇを得た。 融点：２０２〜２０３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１.６〜２.０（８Ｈ,ｍ,ヘキサ
メチレンイミン−３,４,５,６−ＣＨ2）, ３.１〜３.６（６Ｈ,ｍ,３ＣＨ2）,
３.８（２Ｈ,ｍ,プロピル−１−ＣＨ2）, ４.３５（１Ｈ,ｍ,−ＣＨ−ＯＨ）,
６.２１（１Ｈ,ｄ,ＯＨ）, ７.１１（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.４（
３Ｈ,ｍ,Ａｒ−Ｈ）, ７.５７（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.７７（２Ｈ
,ｍ,Ａｒ−Ｈ）, １０.０（１Ｈ,ｂｒ,+ＮＨ）
【０１５７】 実施例５ ３−スチリル−４−(３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２
,４−オキサジアゾリン−５−オン塩酸塩 ３−スチリル−４−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２,４
−オキサジアゾリン−５−オン４.２ｇ（0.015モル）を、実施例３に記載の方法
に従って、モルホリン１.６ｇ（0.018モル）と反応させた。イソプロパノール中
の塩化水素の添加によって、エタノール溶液中において、塩酸塩を沈殿させた。
このようにして、題記化合物0.67ｇを得た。 融点：２３２〜２３４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝３.１〜３.５５（６Ｈ,ｍ,モルホリン−３,
５−ＣＨ2,プロピル−３−ＣＨ2）, ３.８〜４.０（６Ｈ,ｍ,モルホリン−２,６
−ＣＨ2,プロピル−１−ＣＨ2）, ４.３７（１Ｈ,ｍ,−ＣＨ−ＯＨ）, ６.３（
１Ｈ,ｂｒ,ＯＨ）, ７.１２（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.４（３Ｈ,ｍ,
ＡｒＨ）, ７.６（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.８（２Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）,
１０.６（１Ｈ,ｂｒ,+ＮＨ）
【０１５８】 実施例６ ３−スチリル−４−[３−(第３級−ブチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]
−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン塩酸塩 ３−スチリル−４−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２,４
−オキサジアゾリン−５−オン６.６ｇ（0.024モル）を、実施例３に記載の方法
に従って、第３級−ブチルアミン2.63ｇ（0.036モル）と反応させた。イソプロ
パノール中の塩化水素の添加によって、イソプロパノール溶液中において、塩酸
塩を沈殿させた。このようにして、題記化合物１.８ｇを得た。 融点：２４４〜２４６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１.３（９Ｈ,ｓ,第３級−ブチル）, ２.９〜
３.１５（２Ｈ,ｍ,プロピル−３−ＣＨ2）, ３.８５（２Ｈ,ｍ,プロピル−１−
ＣＨ2）, ４.１５（１Ｈ,ｍ,ＣＨ−ＯＨ）, ６.０８（１Ｈ,ｄ,ＯＨ）, ７.１２
（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）,７.４０（３Ｈ,ｍ,Ａｒ−Ｈ）, ７.５５（１
Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ）, ７.８（２Ｈ,ｍ,Ａｒ−Ｈ）, ８.５５（１Ｈ,ｂｒ,
ＮＨ）, ８.８５（１Ｈ,ｂｒ,ＮＨ）
【０１５９】 実施例７ ３−スチリル−４−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−ヒドロキシ
プロピル]−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン二塩酸塩 ３−スチリル−４−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２,４
−オキサジアゾリン−５−オン８.４ｇ（0.03モル）を、実施例３に記載の方法
に従って、Ｎ−メチルピペラジン３.６ｇ（0.036モル）と反応させた。イソプロ
パノール中の塩化水素の添加によって、イソプロパノール溶液中において、塩酸
塩を沈殿させた。このようにして、題記化合物2.08ｇを得た。 融点：２０６〜２０８℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝２.７７（３Ｈ,ｓ,ＣＨ3）, ３.０〜３.１（
２Ｈ,ｍ,プロピル−３−ＣＨ2）, ３.６（８Ｈ,ｍ,ピペラジン−ＣＨ2）, ３.８
（２Ｈ,ｍ,プロピル−１−ＣＨ2）, ４.２３（１Ｈ,ｍ,−ＣＨ−ＯＨ）, ６.２
（１Ｈ,ｂｒ,ＯＨ）, ７.０３（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.４（３Ｈ,
ｍ,Ａｒ−Ｈ）, ７.５８（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.７７（２Ｈ,ｍ,
ＡｒＨ）, １１.８（２Ｈ,ｂｒ,２×+ＮＨ）
【０１６０】 実施例８ ３−スチリル−４−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリル)−
２−ヒドロキシプロピル]−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン塩酸塩 ３−スチリル−４−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２,４
−オキサジアゾリン−５−オン２.８ｇ（0.01モル）を、実施例３に記載の方法
に従って、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン１.６ｇ（0.012モル）と反
応させた。イソプロパノール中の塩化水素の添加によって、イソプロパノール溶
液中において、塩酸塩を沈殿させた。このようにして、標題化合物0.83ｇが得ら
れる。 融点：２０８〜２１０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝３.０〜３.６（８Ｈ,ｍ,イソキノリン−ＣＨ 2 ,プロピル−３−ＣＨ2）, ３.８４（２Ｈ,ｍ,プロピル−１−ＣＨ 2）, ４.４（
１Ｈ,ｍ,−ＣＨ−ＯＨ）, ６.３（１Ｈ,ｂｒ,ＯＨ）, ７.１３（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−
ＣＨ−ＣＨ−）, ７.２〜７.５（７Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）, ７.６０（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−
ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.８（２Ｈ,ｍ,Ａｒ−Ｈ）, １０.６（１Ｈ,ｂｒ,＋ＮＨ）
【０１６１】 実施例９ ３−スチリル−４−[３−(２,６−ジメチルアニリノ)−２−ヒドロキシプロピ
ル]−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン塩酸塩 ３−スチリル−４−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２,４
−オキサジアゾリン−５−オン８.４ｇ（0.03モル）を、実施例３に記載の方法
に従って、エタノールの代わりに、メタノール５０ml中において、２,６−ジメ
チルアニリン4.36ｇ（0.036モル）と反応させた。イソプロパノール中の塩化水
素の添加によって、イソプロパノール溶液中において、塩酸塩を沈殿させ、つい
で、イソプロパノール１容量及びエタノール１容量の混合物から再結晶した。こ
のようにして、題記化合物1.62ｇを得た。 融点：１８２〜１８４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝２.４４（６Ｈ,ｓ,ＣＨ3）, ３.１６〜３.５
３（２Ｈ,ｍ,プロピル−３−ＣＨ2）, ３.８６（２Ｈ,ｍ,プロピル−１−ＣＨ2
）, ４.２１（１Ｈ,ｍ,ＣＨ−ＯＨ）, ６.０（１Ｈ,ｂｒ,ＯＨ）, ７.１０（１
Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.１４（３Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）, ７.４〜７.５（３
Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）, ７.５９（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.７８（２Ｈ,ｍ,
ＡｒＨ）, ９.０（２Ｈ,ｂｒ,+ＮＨ２）
【０１６２】 実施例１０ ３−(３,４−ジメトキシスチリル)−４−(３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプ
ロピル)−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン塩酸塩 ３−(３,４−ジメトキシスチリル)−４−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピ
ル)−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン３.４ｇ（0.01モル）を、実
施例３に記載の方法に従って、ピペリジン1.02ｇ（0.012モル）と反応させた。
イソプロパノール中の塩化水素の添加によって、エタノール溶液中において、塩
酸塩を沈殿させた。このようにして、題記化合物１.８ｇを得た。 融点：１８７〜１８８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１.４〜２.０（６Ｈ,ｍ,ピペリ
ジン−３,４,５−ＣＨ2）, ３.１８〜３.３１（６Ｈ,ｍ,ピペリジン−２,６−Ｃ
Ｈ2,プロピル−３−ＣＨ2）, ３.８５〜３.９２（２Ｈ,ｍ,プロピル−１−ＣＨ2 ）, ３.８９（３Ｈ,ｓ,−ＯＣＨ3）, ３.９６（３Ｈ,ｓ,−ＯＣＨ3）, ４.４５
（１Ｈ,ｍ,ＣＨ−ＯＨ）, ６.２７（１Ｈ,ｂｒ,ＯＨ）, ６.９３（１Ｈ,ｍ,Ａｒ
Ｈ）, ６.９８（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.２１（１Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）,
７.４２（１Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）, ７.４８（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ９.８
（１Ｈ,ｂｒ,+ＮＨ） 原料化合物として使用した３−(３,４−ジメトキシスチリル)−４−(３−クロ
ロ−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オンは
、文献［Chem. Ber., 108, 1911(1975)］から知られた方法に従って、３−(３,
４−ジメトキシスチリル)−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン及びエ
ピクロロヒドリンから調製したものである。
【０１６３】 実施例１１ ３−スチリル−４−[３−(１−メチル−４−ピペラジニル)−２−ヒドロキシ
プロピル]−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン二塩酸塩 ３−(３,４−ジメトキシスチリル)−４−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピ
ル)−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン２.０ｇ（0.0059モル）を、
実施例３に記載の方法に従って、Ｎ−メチルピペラジン0.71ｇ（0.0071モル）と
反応させた。イソプロパノール中の塩化水素の添加によって、イソプロパノール
溶液中において、塩酸塩を沈殿させた。このようにして、題記化合物０.８ｇを
得た。 融点：１９２〜１９３℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝２.８（３Ｈ,ｓ,Ｎ−ＣＨ3）, ３.２〜３.８
（１０Ｈ,ｍ,ピペラジン−ＣＨ2,プロピル−３−ＣＨ2）, ３.８０（３Ｈ,ｓ,メ
トキシ）, ３.８３（２Ｈ,ｍ,プロピル−１−ＣＨ2）, ３.８６（３Ｈ,ｓ,ＯＣ
Ｈ3）, ４.３１（１Ｈ,ｍ,−ＣＨ−ＯＨ）, ６.３（１Ｈ,ｂｒ,ＯＨ）, ７.０（
１Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）, ７.０３（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.３０（１Ｈ,
ｍ,ＡｒＨ）, ７.５０（１Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）, ７.５１（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−）, １１.８（２Ｈ,ｂｒ,２×+ＮＨ）
【０１６４】 実施例１２ Ｎ−(３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル)ケイ皮酸アミドキシム 実施例２に記載の方法に従って調製した３−スチリル−４−(３−ピペリジノ
−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン1.91
ｇ（0.006モル）に、エタノール１０ml及び１０％水酸化ナトリウム水溶液１０m
lを添加し、反応混合物を、還流下、２時間沸騰させた。減圧下でエタノールを
蒸発させ、塩酸の添加によって、残渣のｐＨを８に調節した。一部固形の生成物
から、水相をデカントし、残渣をメタノールに溶解した。水での希釈により、題
記化合物0.79ｇが晶出した。 融点：１１４〜１１５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１.７〜１.９（６Ｈ,ｍ,ピペリジン−３,４,
５−ＣＨ2）, ２.１〜２.３（６Ｈ,ｍ,ピペリジン−２,６−ＣＨ2,プロピル−３
−ＣＨ2）, ３.２〜３.３３（２Ｈ,ｍ,プロピル−１−ＣＨ2）, ３.８３（１Ｈ,
ｍ,ＣＨ−ＯＨ）, ５.６（１Ｈ,ｂｒ,ＯＨ）, ６.５５（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝
ＣＨ−）, ７.１５（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.８〜７.３２（３Ｈ,ｍ
,ＡｒＨ）, ７.４４（２Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）
【０１６５】 実施例１３ Ｎ−(３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル)ケイ皮酸アミドキシム二水素
マレエート 実施例５に記載の方法に従って調製した３−スチリル−４−(３−モルホリノ
−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン2.76
ｇ（0.0075モル）に、エタノール１０ml及び１０％水酸化ナトリウム溶液１０ml
を添加し、反応混合物を、還流下、２時間沸騰させた。減圧下でエタノールを蒸
発させ、塩酸の添加によって、残渣のｐＨを８に調節した。沈殿した油状生成物
をジクロロメタンで抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を
蒸発させた。マレイン酸の添加によって、アセトン溶液中において、マレイン酸
塩を沈殿させた。このようにして、題記化合物１.１ｇを得た。 融点：１２８〜１３０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝２.８〜３.２（６Ｈ,モルホリン
−３,５−ＣＨ2,プロピル−３−ＣＨ2−）, ３.３〜３.８（６Ｈ,ｍ,モルホリン
−２,６−ＣＨ2,プロピル−１−ＣＨ2）, ４.１０（１Ｈ,ｍ,ＣＨ−ＯＨ）, ６.
０５（４Ｈ,ｓ,マレイン酸ＣＨ）, ６.７５（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）,
７.３０（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）,７.３（３Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）, ７.５０（
２Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）
【０１６６】 実施例１４ Ｎ−[３−(１−メチル−４−ピペラジニル)−２−ヒドロキシプロピル]ケイ皮
酸アミドキシム三水素マレエート 実施例７に記載の方法に従って調製した３−スチリル−４−[３−(４−メチル
−１−ピペラジニル)−２−ヒドロキシプロピル]−△2−１,２,４−オキサジア
ゾリン−５−オン1.17ｇ（0.0025モル）を、実施例１３に記載の方法に従って、
水酸化ナトリウムと反応させた。マレイン酸の添加によって、アセトン溶液中に
おいて、マレイン酸塩を沈殿させた。このようにして、題記化合物0.63ｇを得た
。 融点：１４２〜１４３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝２.７（３Ｈ,ｓ,ＣＨ3）, ２.５〜３.２（１
０Ｈ,ｍ,ピペラジン−ＣＨ2,プロピル−３−ＣＨ2）, ３.３１〜３.４２（２Ｈ,
ｍ,プロピル−１−ＣＨ2）, ３.８１（１Ｈ,ｍ,ＣＨ−ＯＨ）, ６.１４（６Ｈ,
ｓ,マレイン酸ＣＨ）, ６.９０（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.２８（１
Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ）, ７.４（３Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）, ７.６５（２Ｈ,ｍ,Ａｒ
Ｈ）
【０１６７】 実施例１５ Ｎ−(３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル)−３,４−ジメトキシケイ皮
酸アミドキシム ３−(３,４−ジメトキシスチリル)−４−(３−モルホリノ−２−ヒドロキシプ
ロピル)−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン3.91ｇ（0.01モル）を、
実施例１３に記載の方法に従って、水酸化ナトリウムと反応させた。このように
して、題記化合物１.２ｇを、油状生成物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝３.１８〜３.３５（６Ｈ,モルホリン−３,５
−ＣＨ2,プロピル−３−ＣＨ2）, ３.６０（２Ｈ,ｍ,プロピル−１−ＣＨ2）,
３.８２（３Ｈ,ｓ,ＯＣＨ3）, ３.８６（３Ｈ,ｓ,ＯＣＨ3）, ３.９２（４Ｈ,ｍ
,モルホリン−２,６−ＣＨ2）, ４.３４（１Ｈ,ｍ,−ＣＨ−ＯＨ）, ６.３（１
Ｈ,ｂｒ,−ＣＨ−ＯＨ）, ６.９８（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.０２（
１Ｈ,ｍ,Ａｒ−３Ｈ）, ７.２４（１Ｈ,ｍ,Ａｒ−２Ｈ）, ７.３５（１Ｈ,ｄ,Ａ
ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.４０（１Ｈ,ｍ,Ａｒ−６Ｈ）
【０１６８】 実施例１６ ３−スチリル−６−(ピペリジノメチル)−４Ｈ−５,６−ジヒドロ−１,２,４
−オキサジアジン ３−スチリル−４−(３−ピペリジノ−２−クロロプロピル)−△2−１,２,４
−オキサジアゾリン−５−オン塩酸塩1.65ｇ（0.0043モル）に、エタノール３３
ml及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３３mlの混合物を添加し、反応混合物を、撹
拌しながら、還流下、３０分間沸騰させ、ついで、減圧下で蒸発させ、残渣を水
１０mlに懸濁させた。結晶を濾取し、水で洗浄し、乾燥させた。このようにして
、題記化合物1.06ｇを得た。 融点：１４７〜１４９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１.３〜１.７（６Ｈ,ｍ,ピペリジン−３,４,
５−ＣＨ2）, ２.３〜２.７（６Ｈ,ｍ,ピペリジン−２,６−ＣＨ2,６−ＣＨ2）,
３.２５〜３.６（２Ｈ,ｍ,オキサジアジン−５−ＣＨ2）, ３.９５（１Ｈ,ｍ,
オキサジアジン−６−ＣＨ）, ５.０（１Ｈ,ｂｒ,オキサジアジン−４−ＮＨ）,
６.５（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ６.９（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−
）, ７.２〜７.５（５Ｈ,ｍ,ＡｒＨ） 原料化合物として使用した３−スチリル−４−(３−ピペリジノ−２−クロロ
プロピル)−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オンは、文献［Chem. Ber.
, 108, 1911(1975)］から知られている方法に従って、３−スチリル−４−(３−
ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５
−オン塩酸塩（実施例２に記載の如く調製）及び塩化チオニルから調製したもの
である。
【０１６９】 実施例１７ ３−スチリル−６−モルホリノ−メチル−４Ｈ−５,６−ジヒドロ−１,２,４
−オキサジアジン二水素マレエート ３−スチリル−４−(３−モルホリノ−２−クロロプロピル)−△2−１,２,４
−オキサジアゾリン−５−オン塩酸塩１.５ｇ（0.0039モル）に、エタノール９m
l及び１０％水酸化ナトリウム水溶液９mlを添加し、反応混合物を、還流下、１/
２時間沸騰させた。減圧下でエタノールを蒸発させ、残渣を５％塩酸にて酸性と
した。得られた溶液を活性炭で処理し、濾過し、１０％水酸化ナトリウム水溶液
の添加によってアルカリ性とした。沈殿した油状物質をクロロホルムで抽出し、
有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢
酸エチルに溶解し、酢酸エチル中にマレイン酸0.66ｇを含有する溶液を添加した
。このようにして、題記生成物１.０ｇを得た。 融点：１３７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝３.１〜３.４４（８Ｈ,ｍ,５−ＣＨ2,６−Ｃ
Ｈ2,モルホリン−３及び−５−ＣＨ2）, ３.８３（４Ｈ,ｍ,モルホリン−２−及
び−６−ＣＨ2）, ４.０８（１Ｈ,ｍ,６−ＣＨ）, ６.１８（４Ｈ,ｓ,マレイン
酸ＣＨ）, ６.４３（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.２５（１Ｈ,ｂｒ,４Ｈ
）, ７.３３〜７.５１（５Ｈ,ｍ,５Ａｒ−Ｈ）, １３〜１４（ｂｒ,マレイン酸
ＯＨ） 原料化合物として使用した３−スチリル−４−(３−モルホリノ−２−クロロ
プロピル)−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン塩酸塩は、３−スチリ
ル−４−(３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２,４−オキサ
ジアゾリン−５−オン塩酸塩（実施例５に従って調製）から、これを塩化チオニ
ルと共に加熱し、ついで、反応混合物を蒸発させることによって調製されたもの
である。
【０１７０】 実施例１８ ３−スチリル−６−(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリル)−メチ
ル−４Ｈ−５,６−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアジン二水素マレエート ３−スチリル−４−[３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリル)−
２−クロロプロピル]−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン塩酸塩１.
１ｇ（0.0025モル）に、エタノール８ml及び１０％水酸化ナトリウム８mlを添加
し、反応混合物を、還流下、１/２時間沸騰させた。減圧下でエタノールを蒸発
させ、残渣を５％塩酸に溶解した。溶液を活性炭で処理し、濾過し、１０％水酸
化ナトリウム水溶液の添加によってアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。合
わせた酢酸エチル溶液を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、蒸発させた
。残渣を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液にマレイン酸0.36ｇを添加した。こ
のようにして、題記化合物0.55ｇを得た。 融点：１５１〜１５３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝３.１０（２Ｈ,ｍ,イソキノリン−４−ＣＨ2 ）, ３.１５〜３.５０（２Ｈ,ｍ,オキサジアジン−５−ＣＨ2）, ３.２８〜３.
３９（２Ｈ,ｍ,オキサジアジン−６−ＣＨ 2−Ｎ＝）, ３.４４〜３.６（２Ｈ,ｍ
,イソキノリン−３−ＣＨ2）, ４.２（１Ｈ,ｍ,オキサジアジン−６−ＣＨ）,
４.４（２Ｈ,ｓ,イソキノリン−１−ＣＨ2）, ６.１３（４Ｈ,ｓ,マレイン酸Ｃ
Ｈ）, ６.４４（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.１５（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ ＝ＣＨ−）, ７.２〜７.３３（４Ｈ,ｍ,イソキノリンＡｒ−Ｈ）, ７.３３〜７.
５２（５Ｈ,ｍ,フェニルＡｒ−Ｈ）
【０１７１】 実施例１９ ３−(３,４−ジメトキシスチリル)−４−[３−(第３級−ブチルアミノ)−２−
ヒドロキシプロピル]−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン塩酸塩 ３−(３,４−ジメトキシスチリル)−４−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピ
ル)−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン8.54ｇ（0.025モル）をアセ
トン４０mlに溶解し、得られた溶液に、無水炭酸カリウム3.46ｇ（0.025モル）
を添加した。反応混合物を、還流下、６時間沸騰させ、ついで、冷却し、無機塩
を濾過によって除去し、減圧下、溶媒を蒸発させた。蒸発残渣をメタノール２５
mlにて採取して、晶出させた。このようにして、３−(３,４−ジメトキシスチリ
ル)−４−(２,３−エポキシプロピル)−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５
−オン６.５ｇを得た。 融点：１１３〜１１５℃ ３−(３,４−ジメトキシスチリル)−４−(２,３−エポキシプロピル)−△2−
１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン3.04ｇ（0.01モル）に、メタノール１５
ml及び第３級−ブチルアミン0.73ｇ（0.01モル）を添加し、反応混合物を、還流
下、４時間沸騰させ、ついで、減圧下、溶媒を蒸発させた。残渣を５％塩酸１０
mlに溶解し、溶液を、溶解しなかった残渣からデカントした。１０％水酸化ナト
リウム水溶液の添加によって、水溶液をアルカリ性とし、生成した油をジクロロ
メタンに溶解し、溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下、溶媒
を蒸発させた。油状生成物１.７ｇが得られ、塩化水素を含有するイソプロパノ
ールの添加によって、塩酸塩を、エタノールから沈殿させた。このようにして、
題記化合物１.０ｇを得た。 融点：２２５〜２２７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１.３（９Ｈ,ｓ,３×ＣＨ3）, ２.９３〜３
.１７（２Ｈ,ｍ,プロピル−３−ＣＨ2）, ３.８０（３Ｈ,ｓ,−ＯＣＨ 3）, ３.
８５（３Ｈ,ｓ,−ＯＣＨ 3）, ３.９（２Ｈ,ｄ,プロピル−１−ＣＨ2）, ４.１６
（１Ｈ,ｍ,−ＣＨ−ＯＨ）, ６.１２（１Ｈ,ｄ,−ＯＨ）, ７.０３（１Ｈ,ｄ,Ａ
ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.５１（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.００（１Ｈ
,ｍ,ＡｒＨ）, ７.２９（１Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）, ７.４９（１Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）, ８.
５８（１Ｈ,ｂｒ,ＮＨ）, ８.８６（１Ｈ,ｂｒ,ＮＨ）
【０１７２】 実施例２０ ３−(３,４−ジメトキシスチリル)−４−(３−モルホリノ−２−ヒドロキシプ
ロピル)−△2−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン塩酸塩 ３−(３,４−ジメトキシスチリル)−４−(２,３−エポキシプロピル)−△2−
１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン（実施例１９に記載の如く調製）3.04ｇ
（0.01モル）を、実施例１９に記載の如く、モルホリン0.96ｇ（0.011モル）と
反応させた。このようにして、題記化合物０.８ｇを得た。 融点：２２８〜２３０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝３.２〜３.３４（６Ｈ,ｍ,モルホリン−３,
５−ＣＨ2,プロピル−３−ＣＨ2）, ３.８２（３Ｈ,ｓ,−ＯＣＨ3）, ３.８６（
２Ｈ,ｄ,プロピル−１−ＣＨ2）, ３.８８（３Ｈ,ｓ,−ＯＣＨ3）, ３.９０（４
Ｈ,ｍ,モルホリン−２,６−ＣＨ2）, ４.４３（１Ｈ,ｍ,−ＣＨ−ＯＨ）, ６.４
（１Ｈ,ｂｒ,−ＯＨ）, ７.０（１Ｈ,ｄ,ＡｒＨ）, ７.０３（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−）, ７.２９（１Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）, ７.４８（１Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）, ７.
５０（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, １０.７（１Ｈ,ｂｒ,+ＮＨ）
【０１７３】 実施例２１ Ｎ−[３−(２,６−ジメチルアニリノ)−２−ヒドロキシプロピル]−ケイ皮酸
アミドキシム 実施例１２に記載の方法と同様に、ただし、原料化合物として３−スチリル−
４−[３−(２,６−ジメチルアニリノ)−２−ヒドロキシプロピル]−△2−１,２,
４−オキサジアゾリン−５−オン（実施例９に従って調製）１.５ｇ（0.004モル
）を使用して操作を行った。このようにして、題記化合物0.55ｇを得た。 融点：１４３〜１４４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝２.２０（６Ｈ,ｓ,２×ＣＨ3）, ２.８２〜
３.０３（２Ｈ,ｍ,プロピル−３−ＣＨ2）, ３.１５〜３.２７（２Ｈ,ｍ,プロピ
ル−１−ＣＨ2）, ３.６４（１Ｈ,ｍ,−ＣＨ−ＯＨ）, ３.８０（１Ｈ,ｍ,ＮＨ
−アニリン）, ５.１５（１Ｈ,ｂｒ,−ＣＨ−ＯＨ）, ５.５８（１Ｈ,ｂｒ,ＮＨ
−アミドキシム）, ６.６８（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ６.６９（１Ｈ,
ｍ,ＡｒＨ）, ６.９０（２Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）, ７.０１（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−）, ７.２５〜７.５５（５Ｈ,ｍ,ＡｒＨ）, ９.５７（１Ｈ,ｓ,＝Ｎ−ＯＨ
）
【０１７４】 実施例２２ Ｎ−(３−ピロリジノ−２−ヒドロキシプロピル)−ケイ皮酸アミドキシム 実施例１２に記載の方法と同様にして、ただし、原料化合物として３−スチリ
ル−４−(３−ピロリジノ−２−ヒドロキシプロピル)−△2−１,２,４−オキサ
ジアゾリン−５−オン塩酸塩（実施例３に従って調製）1.23ｇ（0.0035モル）を
使用して操作を行った。このようにして、題記化合物0.65ｇを得た。 融点：１３９〜１４１℃（９６％エタノールから）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１.７５（４Ｈ,ｍ,ピロリジン−
３,４−ＣＨ2）, ２.５０〜２.６４（６Ｈ,ｍ,ピロリジン−２,５−ＣＨ2,プロ
ピル−３−ＣＨ2）, ３.２〜３.３５（２Ｈ,ｍ,プロピル−１−ＣＨ2）, ３.７
５（１Ｈ,ｍ,ＣＨ−ＯＨ）, ５.６（１Ｈ,ｔ,ＮＨ）, ６.５８（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−
ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.０８（１Ｈ,ｄ,Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−）, ７.２５〜７.４５
（５Ｈ,ｍ,Ａｒ−Ｈ）, ９.０（１Ｈ,ｂｒ,＝Ｎ−ＯＨ）
【手続補正書】
【提出日】平成１４年９月２７日（２００２．９．２７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ｛式中、 Ｒは、Ｃ1-20アルキル基、フェニル基（任意に１〜３個の置換基によって置換
されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン原子及び／又はＣ1-2アルキル
基及び／又はＣ1-2アルコキシ基及び／又はアミノ基及び／又は(Ｃ1-4アルキル)
アミノ基及び／又はジ(Ｃ1-4アルキル)アミノ基及び／又は(Ｃ1-4アルカノイル)
アミノ基である）、ヘテロ原子として１又は２個の窒素原子又はイオウ原子を含
有する５員又は６員飽和又は不飽和複素環基（任意に、１個以上のベンゼン環及
び／又は１個以上の複素環基と融合していてもよい）であり、及び Ｒ'は、水素原子を表し、又は ＲはＲ'と一緒になって、Ｃ5-7シクロアルキル基（任意に、ベンゼン環と融合
していてもよい）を形成していてもよく； Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素原子、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ1-5アルカノイル基
又はフェニル基（任意に１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、ここ
で、置換基は、ハロゲン原子及び／又はＣ1-2アルキル基及び／又はＣ1-2アルコ
キシ基である）を表し、又は Ｒ4及びＲ5は、近接する窒素原子と一緒になって、ヘテロ原子として、さらに
、窒素原子及び／又は酸素原子及び／又はイオウ原子を含有する５員又は６員飽
和又は不飽和複素環基（ベンゼン環及と融合していてもよい）を形成していても
よく（ここで、複素環基及び／又はベンゼン環は、１又は２個の置換基を有して
いてもよく、該置換基は、ハロゲン原子及び／又はＣ1-2アルキル基及び／又は
Ｃ1-2アルコキシ基である）； Ｒ1及びＲ2は、水素原子を表し、及び Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-5アルコキシ基であり；又は Ｒ1はＲ2と一緒になって、その炭素原子が、Ｒ1に近接する酸素原子及びＲ2に
近接する窒素原子と結合しているカルボニル基又はチオカルボニル基を形成し、
及び Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ1-5
アルキルチオ基、Ｃ1-20アルカノイルオキシ基、１個以上の二重結合を含有する
Ｃ3-22アルケノイルオキシ基、メチルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニル
オキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基を表し；又は Ｒ2は水素原子であり、及び Ｒ1はＲ3と一緒になって、Ｒ1に近接する酸素原子とＲ3に近接する炭素原子と
の間で原子価結合を形成してもよい｝ で表されるプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体、さらに、そのＮ−オキシド
及び／又は幾何異性体及び／又は光学異性体及び／又は薬学上好適な酸付加塩及
び／又は第４級誘導体。
【化２】 （式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子を表し；Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1 -5 アルコキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、請求項１において定義したと
おりである）で表される請求項１記載のプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体
、さらに、そのＮ−オキシド及び／又は幾何異性体及び／又は光学異性体及び／
又は薬学上好適な酸付加塩及び／又は第４級誘導体。
【化３】 （式中、Ｒ1はＲ2と一緒になって、その炭素原子が、Ｒ1に近接する酸素原子及
びＲ2に近接する窒素原子と結合しているカルボニル基又はチオカルボニル基を
形成し；Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-5アルコキシ基、
Ｃ1-5アルキルチオ基、Ｃ1-20アルカノイルオキシ基、１個以上の二重結合を含
有するＣ3-22アルケノイルオキシ基、メチルスルホニルオキシ基、ベンゼンスル
ホニルオキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基を表し；Ｘは、酸素原子又はイ
オウ原子を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は請求項１において定義したとおりであ
る）で表される請求項１記載のオキサジアゾリン誘導体、さらに、そのＮ−オキ
シド及び／又は幾何異性体及び／又は光学異性体及び／又は薬学上好適な酸付加
塩及び／又は第４級誘導体。
【化４】 （式中、Ｒ2は水素原子であり；Ｒ1はＲ3と一緒になって、Ｒ1に近接する酸素原
子とＲ3に近接する炭素原子との間で原子価結合を形成し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5 は請求項１において定義したとおりである）で表される請求項１記載のオキサジ
アジン誘導体、さらに、そのＮ−オキシド及び／又は幾何異性体及び／又は光学
異性体及び／又は薬学上好適な酸付加塩及び／又は第４級誘導体。
【化５】 （式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりであり；Ｙは、ハロゲン原
子又は一般式 −ＳＲ6 （ここで、Ｒ6は、水素原子又はＣ1-4アルキル基を意味する）で表される基であ
る）で表されるプロペン誘導体を、ヒドロキシルアミンと反応させ；又は ｂ）一般式(Ia)（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子を表し；Ｒ3は、水素原子又
はヒドロキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義した
とおりである）で表されるプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体を調製するた
め、一般式(Ib)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりであり；Ｘ
は、酸素原子又はイオウ原子を表す）で表されるオキサジアゾリン誘導体を、ア
ルカリ水酸化物の水溶液と反応させ；又は ｃ）一般式(Ib)（式中、Ｒ3は水素原子を表し；Ｘは酸素水素原子を表し；Ｒ
、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりである）で表される
オキサジアゾリン誘導体を調製するため、一般式(III)
【化６】 （式中、Ｒ及びＲは、上記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサ
ジアゾリン誘導体を、一般式(IV)
【化７】 （式中、Ｚはハロゲン原子を意味し；Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりである
）で表されるアミノアルキルハロゲン化物と反応させ；又は ｄ）一般式(Ib)（式中、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を表し；Ｘは酸素
水素原子を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおり
である）で表されるオキサジアゾリン誘導体を調製するため、一般式(III)（式
中、Ｒ及びＲ'は、上記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサジア
ゾリン誘導体を、一般式(Ｖ)
【化８】 （式中、Ｚ及びＺ1は、独立して、ハロゲン原子を表し；Ｒ3は上記のとおりであ
る）で表される１,３−ジハロプロパンと反応させ、得られた一般式(VI)
【化９】 （式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ3及びＺは、上記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,
４−オキサジアゾリニルアルキルハロゲン化物を、一般式(VII)
【化１０】 （式中、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりである）で表されるアミンと反応させ；又
は ｅ）一般式(Ib)（式中、Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｘは酸素原子を表し；Ｒ
、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりである）で表される
オキサジアゾリン誘導体を調製するため、一般式(III)（式中、Ｒ及びＲ'は、上
記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサジアゾリン誘導体を、エ
ピクロロヒドリンと反応させ、得られた一般式(VIII)
【化１１】 （式中、Ｒ及びＲ'は、上記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサ
ジアゾリニルアルキル塩化物を、一般式(VII)（式中、Ｒ4及びＲ5は、上記のと
おりである）で表されるアミンと反応させ；又は ｆ）一般式(Ib)（式中、Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｘは酸素原子を表し；Ｒ
、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりである）で表される
オキサジアゾリン誘導体を調製するため、一般式(VIII)（式中、Ｒ及びＲは、上
記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサジアゾリニルアルキル塩
化物を、酸結合剤と反応させ、得られた一般式(IX)
【化１２】 （式中、Ｒ及びＲ'は、上記のとおりである）で表されるエポキシドを、一般式(
VII)（式中、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりである）で表されるアミンと反応させ
；又は ｇ）一般式(Ib)（式中、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を表し；Ｘは、酸
素原子又はイオウ原子を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定
義したとおりである）で表されるオキサジアゾリン誘導体を調製するため、一般
式(Ia)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりである）で表される
プロペンカルボン酸アミドキシム誘導体を、一般式(Ｘ)
【化１３】 （式中、Ｘは上記のとおりであり；Ｚ2及びＺ3は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ 1-4 アルコキシ基又はＣ1-4アルキルメルカプト基である）で表される炭酸誘導体
と反応させ；又は ｈ）一般式(Ic)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義し
たとおりである）で表されるオキサジアジン誘導体を調製するため、一般式(Ib)
（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりであり；Ｘは、酸素原子又はイ
オウ原子を表し；Ｒ3は、ハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基、ベンゼン
スルホニルオキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基を意味する）で表されるオ
キサジアゾリン誘導体を、水の存在下、アルカリ水酸化物と反応させ；又は ｉ）一般式(Ic)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義し
たとおりである）で表されるオキサジアジン誘導体を調製するため、一般式(XI)
【化１４】 （式中、Ｒ及びＲ'は、上記のとおりであり；Ｒ7は、ハロゲン原子、メチルスル
ホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基
を表す）で表される環状化合物を、一般式(VII)（式中、Ｒ4及びＲ5は、上記の
とおりである）で表されるアミンと反応させ；又は ｊ）一般式(XII)
【化１５】 （式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義した
とおりであり；Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル基又はフェニル(Ｃ1-4アルキル)基を表し
；Ｙは、ハロゲン原子又は一般式 Ｒ8−ＳＯ4 （ここで、Ｒ8は上記のとおりである）で表される基である）で表される第４級
誘導体を調製するため、一般式(III)（式中、Ｒ及びＲ'は、上記のとおりである
）で表されるΔ2−１,２,４−オキサジアゾリン誘導体を、一般式(XIII)
【化１６】 （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＹは、上記のとおりであり；Ｚはハロゲン原子
を表す）で表される第４級アルキルハロゲン化物と反応させ；又は ｋ）一般式(XIV)
【化１７】 （式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義した
とおりである）で表されるＮ−オキシドを調製するため、一般式(III)（式中、
Ｒ及びＲ'は、上記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサジアゾリ
ン誘導体を、一般式(XV)
【化１８】 （式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりであり；Ｚはハロゲン原子を表す）
で表される化合物と反応させ；及び 所望により、一般式(Ib)において、Ｒ3がハロゲン原子である化合物を得るた
め、得られた一般式(Ib)（式中、Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及び
Ｒ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりであり；Ｘは、酸素原子又はイオウ
原子を表す）で表される化合物を、ハロゲン化剤と反応させ；又は 所望により、一般式(Ib)において、Ｒ3が、Ｃ1-20アルカノイルオキシ基又は
Ｃ3-22アルケノイルオキシ基である化合物を得るため、得られた一般式(Ib)（式
中、Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定
義したとおりであり；Ｘは、酸素原子又はイオウ原子を表す）で表される化合物
を、Ｃ1-20アルカンカルボキシルハロゲン化物又は１個以上の二重結合を含有す
るＣ3-22アルケンカルボキシルハロゲン化物と反応させ；又は 所望により、一般式(Ib)において、Ｒ3がＣ1-5アルコキシ基である化合物を得
るため、得られた一般式(Ib)（Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5 は、一般式(Ｉ)について定義したとおりであり；Ｘは、酸素原子又はイオウ原子
である）で表される化合物を、Ｃ1-5アルキルハロゲン化物と反応させ；又は 所望により、一般式(Ib)において、Ｒ3が、Ｃ1-5アルコキシ基又はＣ1-5アル
キルチオ基である化合物を得るため、得られた一般式(Ib)（式中、Ｒ3はハロゲ
ン原子を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりで
あり；Ｘは、酸素原子又はイオウ原子を表す）で表される化合物を、Ｃ1-5アル
カノール又はＣ1-5チオアルカノールのアルカリ塩と反応させ；又は 所望により、一般式(Ib)において、Ｒ3が、メチルスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基である化合物を得るた
め、得られた一般式(Ib)（式中、Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及び
Ｒ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりであり；Ｘは、酸素原子又はイオウ
原子を表す）で表される化合物を、メチルスルホニルハロゲン化物、ベンゼンス
ルホニルハロゲン化物又はトルエンスルホニルハロゲン化物と反応させ；又は 所望により、薬学上好適な酸付加塩を得るため、得られた一般式(Ｉ)で表され
る化合物を、無機酸又は有機酸と反応させるか、又は、その酸付加塩から塩基を
遊離させ、及び／又は一般式(Ｉ)で表される化合物の１個以上の窒素原子をアル
キル化剤によって４級化させ、及び／又は一般式(Ｉ)で表される化合物を酸化剤
と反応させて、その１個以上の窒素原子をＮ−オキシドに転化させることを特徴
とするプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体の製法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 31/495 31/495 31/496 31/496 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 31/5395 31/5395 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/16 1/16 3/04 3/04 3/10 3/10 7/02 7/02 9/00 9/00 9/02 9/02 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 21/04 21/04 25/00 25/00 25/02 25/02 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/14 31/14 31/18 31/18 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 249/06 Ｃ０７Ｃ 249/06 Ｃ０７Ｄ 271/06 Ｃ０７Ｄ 271/06 273/04 273/04 295/12 295/12 Ｚ 413/06 413/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カールマーン タカーチュ ハンガリー国 ハー−1082 ブダペスト ヴァシュ ウッツァ 12 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AA02 AB02 AC05 AD01 AE02 AF05 FA04 FA14 FB01 FC01 FC04 4C063 AA01 BB04 CC58 CC59 DD15 EE01 4C086 BC21 BC50 BC71 BC72 BC73 GA07 GA09 GA12 MA01 MA04 MA10 MA17 MA22 MA23 MA31 MA35 MA36 MA37 MA38 MA41 MA43 MA52 MA55 MA60 MA63 NA14 ZA02 ZA06 ZA15 ZA16 ZA20 ZA22 ZA36 ZA40 ZA42 ZA43 ZA45 ZA54 ZA68 ZA70 ZA75 ZA89 ZA94 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB33 ZB35 ZC20 ZC35 ZC55 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 HA10 KA01 MA01 MA04 MA14 MA37 MA42 MA43 MA48 MA51 MA55 MA56 MA57 MA58 MA61 MA63 MA72 MA75 MA80 MA83 MA86 NA14 ZA02 ZA06 ZA15 ZA16 ZA20 ZA22 ZA36 ZA40 ZA42 ZA43 ZA45 ZA54 ZA68 ZA70 ZA75 ZA89 ZA94 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB33 ZB35 ZC20 ZC35 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB21 AB29 AC59 BW11 BW30

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(Ｉ) 【化１】 ｛式中、 Ｒは、Ｃ1-20アルキル基、フェニル基（任意に１〜３個の置換基によって置換
    されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン原子及び／又はＣ1-2アルキル
    基及び／又はＣ1-2アルコキシ基及び／又はアミノ基及び／又は(Ｃ1-4アルキル)
    アミノ基及び／又はジ(Ｃ1-4アルキル)アミノ基及び／又は(Ｃ1-4アルカノイル)
    アミノ基である）、ヘテロ原子として１又は２個の窒素原子又はイオウ原子を含
    有する５員又は６員飽和又は不飽和複素環基（任意に、１個以上のベンゼン環及
    び／又は１個以上の複素環基と融合していてもよい）であり、及び Ｒ'は、水素原子を表し、又は ＲはＲ'と一緒になって、Ｃ5-7シクロアルキル基（任意に、ベンゼン環と融合
    していてもよい）を形成していてもよく； Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素原子、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ1-5アルカノイル基
    又はフェニル基（任意に１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、ここ
    で、置換基は、ハロゲン原子及び／又はＣ1-2アルキル基及び／又はＣ1-2アルコ
    キシ基である）を表し、又は Ｒ4及びＲ5は、近接する窒素原子と一緒になって、ヘテロ原子として、さらに
    、窒素原子及び／又は酸素原子及び／又はイオウ原子を含有する５員又は６員飽
    和又は不飽和複素環基（ベンゼン環及と融合していてもよい）を形成していても
    よく（ここで、複素環基及び／又はベンゼン環は、１又は２個の置換基を有して
    いてもよく、該置換基は、ハロゲン原子及び／又はＣ1-2アルキル基及び／又は
    Ｃ1-2アルコキシ基である）； Ｒ1及びＲ2は、水素原子を表し、及び Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1-5アルコキシ基であり；又は Ｒ1はＲ2と一緒になって、その炭素原子が、Ｒ1に近接する酸素原子及びＲ2に
    近接する窒素原子と結合しているカルボニル基又はチオカルボニル基を形成し、
    及び Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ1-5
    アルキルチオ基、Ｃ1-20アルカノイルオキシ基、１個以上の二重結合を含有する
    Ｃ3-22アルケノイルオキシ基、メチルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニル
    オキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基を表し；又は Ｒ2は水素原子であり、及び Ｒ1はＲ3と一緒になって、Ｒ1に近接する酸素原子とＲ3に近接する炭素原子と
    の間で原子価結合を形成してもよい｝ で表されるプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体、さらに、そのＮ−オキシド
    及び／又は幾何異性体及び／又は光学異性体及び／又は薬学上好適な酸付加塩及
    び／又は第４級誘導体。
  2. 【請求項２】 一般式(Ia) 【化２】 （式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子を表し；Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基又はＣ1 -5 アルコキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、請求項１において定義したと
    おりである）で表される請求項１記載のプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体
    、さらに、そのＮ−オキシド及び／又は幾何異性体及び／又は光学異性体及び／
    又は薬学上好適な酸付加塩及び／又は第４級誘導体。
  3. 【請求項３】 一般式(Ib) 【化３】 （式中、Ｒ1はＲ2と一緒になって、その炭素原子が、Ｒ1に近接する酸素原子及
    びＲ2に近接する窒素原子と結合しているカルボニル基又はチオカルボニル基を
    形成し；Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-5アルコキシ基、
    Ｃ1-5アルキルチオ基、Ｃ1-20アルカノイルオキシ基、１個以上の二重結合を含
    有するＣ3-22アルケノイルオキシ基、メチルスルホニルオキシ基、ベンゼンスル
    ホニルオキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基を表し；Ｘは、酸素原子又はイ
    オウ原子を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は請求項１において定義したとおりであ
    る）で表される請求項１記載のオキサジアゾリン誘導体、さらに、そのＮ−オキ
    シド及び／又は幾何異性体及び／又は光学異性体及び／又は薬学上好適な酸付加
    塩及び／又は第４級誘導体。
  4. 【請求項４】 一般式(Ic) 【化４】 （式中、Ｒ2は水素原子であり；Ｒ1はＲ3と一緒になって、Ｒ1に近接する酸素原
    子とＲ3に近接する炭素原子との間で原子価結合を形成し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5 は請求項１において定義したとおりである）で表される請求項１記載のオキサジ
    アジン誘導体、さらに、そのＮ−オキシド及び／又は幾何異性体及び／又は光学
    異性体及び／又は薬学上好適な酸付加塩及び／又は第４級誘導体。
  5. 【請求項５】 一般式(Ｉ)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は
    、請求項１において定義したとおりである）で表されるプロペンカルボン酸アミ
    ドキシム誘導体、さらに、そのＮ−オキシド、薬学上好適な酸付加塩及び第４級
    誘導体を製造する方法において、 ａ）一般式(Ia)（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、水素原子を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4
    及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりである）で表されるプロペンカ
    ルボン酸アミドキシム誘導体を調製するため、一般式(II) 【化５】 （式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりであり；Ｙは、ハロゲン原
    子又は一般式 −ＳＲ6 （ここで、Ｒ6は、水素原子又はＣ1-4アルキル基を意味する）で表される基であ
    る）で表されるプロペン誘導体を、ヒドロキシルアミンと反応させ；又は ｂ）一般式(Ia)（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子を表し；Ｒ3は、水素原子又
    はヒドロキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義した
    とおりである）で表されるプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体を調製するた
    め、一般式(Ib)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりであり；Ｘ
    は、酸素原子又はイオウ原子を表す）で表されるオキサジアゾリン誘導体を、ア
    ルカリ水酸化物の水溶液と反応させ；又は ｃ）一般式(Ib)（式中、Ｒ3は水素原子を表し；Ｘは酸素水素原子を表し；Ｒ
    、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりである）で表される
    オキサジアゾリン誘導体を調製するため、一般式(III) 【化６】 （式中、Ｒ及びＲは、上記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサ
    ジアゾリン誘導体を、一般式(IV) 【化７】 （式中、Ｚはハロゲン原子を意味し；Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりである
    ）で表されるアミノアルキルハロゲン化物と反応させ；又は ｄ）一般式(Ib)（式中、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を表し；Ｘは酸素
    水素原子を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおり
    である）で表されるオキサジアゾリン誘導体を調製するため、一般式(III)（式
    中、Ｒ及びＲ'は、上記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサジア
    ゾリン誘導体を、一般式(Ｖ) 【化８】 （式中、Ｚ及びＺ1は、独立して、ハロゲン原子を表し；Ｒ3は上記のとおりであ
    る）で表される１,３−ジハロプロパンと反応させ、得られた一般式(VI) 【化９】 （式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ3及びＺは、上記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,
    ４−オキサジアゾリニルアルキルハロゲン化物を、一般式(VII) 【化１０】 （式中、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりである）で表されるアミンと反応させ；又
    は ｅ）一般式(Ib)（式中、Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｘは酸素原子を表し；Ｒ
    、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりである）で表される
    オキサジアゾリン誘導体を調製するため、一般式(III)（式中、Ｒ及びＲ'は、上
    記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサジアゾリン誘導体を、エ
    ピクロロヒドリンと反応させ、得られた一般式(VIII) 【化１１】 （式中、Ｒ及びＲ'は、上記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサ
    ジアゾリニルアルキル塩化物を、一般式(VII)（式中、Ｒ4及びＲ5は、上記のと
    おりである）で表されるアミンと反応させ；又は ｆ）一般式(Ib)（式中、Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｘは酸素原子を表し；Ｒ
    、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりである）で表される
    オキサジアゾリン誘導体を調製するため、一般式(VIII)（式中、Ｒ及びＲは、上
    記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサジアゾリニルアルキル塩
    化物を、酸結合剤と反応させ、得られた一般式(IX) 【化１２】 （式中、Ｒ及びＲ'は、上記のとおりである）で表されるエポキシドを、一般式(
    VII)（式中、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりである）で表されるアミンと反応させ
    ；又は ｇ）一般式(Ib)（式中、Ｒ3は、水素原子又はヒドロキシ基を表し；Ｘは、酸
    素原子又はイオウ原子を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定
    義したとおりである）で表されるオキサジアゾリン誘導体を調製するため、一般
    式(Ia)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりである）で表される
    プロペンカルボン酸アミドキシム誘導体を、一般式(Ｘ) 【化１３】 （式中、Ｘは上記のとおりであり；Ｚ2及びＺ3は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ 1-4 アルコキシ基又はＣ1-4アルキルメルカプト基である）で表される炭酸誘導体
    と反応させ；又は ｈ）一般式(Ic)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義し
    たとおりである）で表されるオキサジアジン誘導体を調製するため、一般式(Ib)
    （式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりであり；Ｘは、酸素原子又はイ
    オウ原子を表し；Ｒ3は、ハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基、ベンゼン
    スルホニルオキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基を意味する）で表されるオ
    キサジアゾリン誘導体を、水の存在下、アルカリ水酸化物と反応させ；又は ｉ）一般式(Ic)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義し
    たとおりである）で表されるオキサジアジン誘導体を調製するため、一般式(XI) 【化１４】 （式中、Ｒ及びＲ'は、上記のとおりであり；Ｒ7は、ハロゲン原子、メチルスル
    ホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基
    を表す）で表される環状化合物を、一般式(VII)（式中、Ｒ4及びＲ5は、上記の
    とおりである）で表されるアミンと反応させ；又は ｊ）一般式(XII) 【化１５】 （式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義した
    とおりであり；Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル基又はフェニル(Ｃ1-4アルキル)基を表し
    ；Ｙは、ハロゲン原子又は一般式 Ｒ8−ＳＯ4 （ここで、Ｒ8は上記のとおりである）で表される基である）で表される第４級
    誘導体を調製するため、一般式(III)（式中、Ｒ及びＲ'は、上記のとおりである
    ）で表されるΔ2−１,２,４−オキサジアゾリン誘導体を、一般式(XIII) 【化１６】 （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＹは、上記のとおりであり；Ｚはハロゲン原子
    を表す）で表される第４級アルキルハロゲン化物と反応させ；又は ｋ）一般式(XIV) 【化１７】 （式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義した
    とおりである）で表されるＮ−オキシドを調製するため、一般式(III)（式中、
    Ｒ及びＲ'は、上記のとおりである）で表されるΔ2−１,２,４−オキサジアゾリ
    ン誘導体を、一般式(XV) 【化１８】 （式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記のとおりであり；Ｚはハロゲン原子を表す）
    で表される化合物と反応させ；及び 所望により、一般式(Ib)において、Ｒ3がハロゲン原子である化合物を得るた
    め、得られた一般式(Ib)（式中、Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及び
    Ｒ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりであり；Ｘは、酸素原子又はイオウ
    原子を表す）で表される化合物を、ハロゲン化剤と反応させ；又は 所望により、一般式(Ib)において、Ｒ3が、Ｃ1-20アルカノイルオキシ基又は
    Ｃ3-22アルケノイルオキシ基である化合物を得るため、得られた一般式(Ib)（式
    中、Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定
    義したとおりであり；Ｘは、酸素原子又はイオウ原子を表す）で表される化合物
    を、Ｃ1-20アルカンカルボキシルハロゲン化物又は１個以上の二重結合を含有す
    るＣ3-22アルケンカルボキシルハロゲン化物と反応させ；又は 所望により、一般式(Ib)において、Ｒ3がＣ1-5アルコキシ基である化合物を得
    るため、得られた一般式(Ib)（Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5 は、一般式(Ｉ)について定義したとおりであり；Ｘは、酸素原子又はイオウ原子
    である）で表される化合物を、Ｃ1-5アルキルハロゲン化物と反応させ；又は 所望により、一般式(Ib)において、Ｒ3が、Ｃ1-5アルコキシ基又はＣ1-5アル
    キルチオ基である化合物を得るため、得られた一般式(Ib)（式中、Ｒ3はハロゲ
    ン原子を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりで
    あり；Ｘは、酸素原子又はイオウ原子を表す）で表される化合物を、Ｃ1-5アル
    カノール又はＣ1-5チオアルカノールのアルカリ塩と反応させ；又は 所望により、一般式(Ib)において、Ｒ3が、メチルスルホニルオキシ基、ベン
    ゼンスルホニルオキシ基又はトルエンスルホニルオキシ基である化合物を得るた
    め、得られた一般式(Ib)（式中、Ｒ3はヒドロキシ基を表し；Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及び
    Ｒ5は、一般式(Ｉ)について定義したとおりであり；Ｘは、酸素原子又はイオウ
    原子を表す）で表される化合物を、メチルスルホニルハロゲン化物、ベンゼンス
    ルホニルハロゲン化物又はトルエンスルホニルハロゲン化物と反応させ；又は 所望により、薬学上好適な酸付加塩を得るため、得られた一般式(Ｉ)で表され
    る化合物を、無機酸又は有機酸と反応させるか、又は、その酸付加塩から塩基を
    遊離させ、及び／又は一般式(Ｉ)で表される化合物の１個以上の窒素原子をアル
    キル化剤によって４級化させ、及び／又は一般式(Ｉ)で表される化合物を酸化剤
    と反応させて、その１個以上の窒素原子をＮ−オキシドに転化させることを特徴
    とするプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体の製法。
  6. 【請求項６】 有効成分としての、一般式(Ｉ)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2
    、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１において定義したとおりである）で表されるプ
    ロペンカルボン酸アミドキシム誘導体、又はそのＮ−オキシド又は幾何異性体及
    び／又は光学異性体又は薬学上好適な酸付加塩及び／又は第４級誘導体、及び１
    以上の一般的なキャリヤーを含有することを特徴とする医薬組成物。
  7. 【請求項７】 有効成分として、一般式(Ia)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ3、Ｒ4及
    びＲ5は、請求項２において定義したとおりである）で表されるプロペンカルボ
    ン酸アミドキシム誘導体、又はそのＮ−オキシド又は幾何異性体及び／又は光学
    異性体又は薬学上好適な酸付加塩及び／又は第４級誘導体を含有する請求項６記
    載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 有効成分として、一般式(Ib)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ3、Ｒ4、
    Ｒ5及びＸは、請求項３において定義したとおりである）で表されるオキサジア
    ソリン誘導体、又はそのＮ−オキシド又は幾何異性体及び／又は光学異性体又は
    薬学上好適な酸付加塩及び／又は第４級誘導体を含有する請求項６記載の医薬組
    成物。
  9. 【請求項９】 有効成分として、一般式(Ic)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ4及びＲ5
    は、請求項４において定義したとおりである）で表されるオキサジアジン誘導体
    、又はそのＮ−オキシド又は幾何異性体及び／又は光学異性体又は薬学上好適な
    酸付加塩及び／又は第４級誘導体を含有する請求項６記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 酸素欠乏及び／又はエネルギー欠乏に関連する状態、又は
    PARP阻害に基づく疾患、特に、自己免疫性又は神経変性疾患、及び／又はウイル
    ス性疾患、及び／又は中毒作用による疾患に罹った患者に、一般式(Ｉ)（式中、
    Ｒ、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１において定義したとおりであ
    る）で表されるプロペンカルボン酸アミドキシム誘導体、又はそのＮ−オキシド
    又は幾何異性体及び／又は光学異性体又は薬学上好適な酸付加塩及び／又は第４
    級誘導体の非毒性量を投与することからなる一般式(Ｉ)で表されるプロペンカル
    ボン酸アミドキシム誘導体の薬学的使用。
  11. 【請求項１１】 酸素欠乏及び／又はエネルギー欠乏に関連する状態、又は
    PARP阻害に基づく疾患、特に、自己免疫性又は神経変性疾患、及び／又はウイル
    ス性疾患、及び／又は中毒作用による疾患の治療に適する医薬組成物の調製にお
    ける、一般式(Ｉ)（式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１に
    おいて定義したとおりである）で表されるプロペンカルボン酸アミドキシム誘導
    体、又はそのＮ−オキシド又は幾何異性体及び／又は光学異性体又は薬学上好適
    な酸付加塩及び／又は第４級誘導体の使用。
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