JP2003508400A - 神経または心臓血管の組織損傷等の、細胞損傷を治療するための化合物、方法、及び製薬組成物 - Google Patents
神経または心臓血管の組織損傷等の、細胞損傷を治療するための化合物、方法、及び製薬組成物Info
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Abstract
Description
る、「ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ」もしくは「PARP」であって
、ADPRT(NAD:タンパク質(ADP-リボシルトランスフェラーゼ(重
合))、pADPRT(ポリ(ADP-リボース)トランスフェラーゼ)及びP
ARS(ポリ(ADP-リボース)シンテターゼ)とも呼称されるものに関し、
化合物及び開示された化合物を含む組成物を提供する。更にまた、本発明は、開
示されたPARP阻害剤の、壊死もしくはアポトーシスによる細胞損傷もしくは
細胞死から生じる組織損傷;例えば、大脳虚血発作、頭部外傷もしくは脊髄損傷
等の虚血及び再灌流障害から生じる神経組織損傷;例えば、パーキンソン病、ア
ルツハイマー病、及び多発性硬化症等の神経疾患及び神経変性疾患の予防及び/
または治療のため:脈管発作の予防もしくは治療のため:例えば心筋梗塞等の心
臓血管障害の治療もしくは予防のため:例えば加齢関連筋変性、AIDS、及び
他の免疫老化疾患、関節炎、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌、複製老化を
含む骨格筋の変性疾患、糖尿病(例えば真性糖尿病)、炎症性腸障害(大腸炎及
びクローン病)、急性膵炎、真菌症(mucositis)、出血性ショック、内臓動脈
閉塞ショック、多器官不全(例えば、腎臓、肝臓、腎性、肺、網膜、膵臓、及び
/または骨格筋系のいずれかを含む)、急性自己免疫甲状腺炎、筋ジストロフィ
ー、変形性関節症、骨粗鬆症、慢性及び急性の疼痛(例えば神経性疼痛)、腎不
全、網膜虚血、敗血症性ショック(例えば内毒素性ショック)、局所及び/また
は遠隔の内皮細胞機能不全(例えば、内依存性弛緩反応及び接着分子のアップレ
ギュレーション)、炎症、及び皮膚老化等の、他の症状及び/または疾患の治療
のため:細胞の寿命及び増殖能を延長するため、例えば酸化剤の発生における一
般的なメディエイタ、前炎症メディエイタ及び/またはサイトカインとして、及
び白血球浸潤、カルシウムイオン過剰負荷、リン脂質過酸化、一酸化窒素代謝異
常及び/またはATP産生低下の一般的メディエイタとして:老齢化細胞の遺伝
子発現を変性させるため:あるいは低酸素状態の腫瘍細胞を放射線増感させるた
めの、使用方法を提供する。
シンテターゼの略)またはADPRT(NAD:タンパク質(ADP-リボシル
)トランスフェラーゼ(重合)の略)、またはpADPRT(ポリ(ADP-リ
ボース)トランスフェラーゼの略)とも呼称され、116kDaの主要な核タン
パク質である。これは、ほとんど全ての真核生物中に存在する。酵素は、ポリ(
ADP-リボース)、NAD由来の200を越えるADP-リボースユニットから
構成されうる分枝状ポリマーを合成する。ポリ(ADP-リボース)のタンパク
質受容体は、直接的もしくは間接的にDNAの完全性の維持に関与している。こ
れらは、ヒストン、トポイソメラーゼ、DNA及びRNAポリメラーゼ、DNA
リガーゼ、及びCa2+-及びMg2+-依存性エンドヌクレアーゼを含む。PARP
タンパク質は、多数の組織中、最も顕著には、免疫系、心臓、脳、及び生殖細胞
系の細胞中に高レベルで発現する。正常な生理学的状態においては、PARP活
性は最低限である。しかしながら、DNA損傷により、PARPが即時に500
倍にまで活性化される。PARPに寄与する多くの機能の中でも、ADPリボシ
ル化によりDNA修復を促進し、したがってDNA修復タンパク質の数を調整す
ることが、その主要な役割である。PARP活性化の結果として、NADレベル
は著しく低下する。多くの内因性及び外因性作因がDNAを損傷し、PARPを
活性化することが示されている一方で、酸化窒素(NO)とスーパーオオキサイ
ドとの組み合わせから生成するペルオキシニトライトが、報告されている様々な
in vivo疾患状態、例えばショック及び炎症の原因となる、主要な加害者である
ようである。
枯渇を引き起こす。ポリ(ADP-リボース)が短寿命(半減期1分未満)であ
るため、代謝速度が速くなる。いったんポリ(ADP-リボース)が形成される
と、構成的に活性であるポリ(ADP-リボース)グリコハイドロラーゼ(PA
RG)並びにホスホジエステラーゼ及び(ADP-リボース)タンパク質リアー
ゼによって迅速に劣化される。PARP及びPARGは、多量のNADをADP
-リボースに変換させるサイクルを形成する。一時間以内に、PARPの過剰刺
激は、NAD及びATPを正常レベルの20%未満までに低下させうる。こうし
た筋書きは、特に、酸素の欠乏が既に劇的に細胞エネルギー排出を低下させてい
る、虚血の際に有害である。その後の再灌流の際のフリーラジカル生成は、細胞
損傷の主要な原因であると考えられる。虚血及び再灌流の間、多数の器官におい
て典型的であるATP低下は、ポリ(ADP-リボース)代謝によるNAD枯渇
に一部関連している。このように、PARPまたはPARG阻害は、細胞エネル
ギーレベルを保存して、傷害後の虚血組織の生存を強化すると予期される。
子の発現の誘発に関連している。PARP阻害剤は、マクロファージ中の誘導一
酸化窒素シンターゼ(iNOS)、Pタイプのセレクチン、及び内皮細胞中の細
胞間接着分子-1(ICAM-1)の生成を抑制する。こうした活性は、PARP
阻害剤が呈する、強度の抗炎症効果の基礎となる。PARP阻害は、好中球の損
傷した組織への湿潤及び転座を回避することにより、壊死を低減させることがで
きる。(Zhang. J. "PARP inhibition: a novel approach to treat ischamia/r
eperfusion and inflammation-related injuries". Chapter 10 in Emerging Dr
ugs (1999)4: 209-221 Ashley Publications Ltd. and references cited herei
n.)
はいったん活性化されると、ヒストン及びPARP自身を含む様々な核タンパク
質への、100ものADP-リボースの結合を促進するものである。主要な細胞
ストレスの間に、PARPの拡大された活性化は、迅速に、エネルギー貯蔵の枯
渇から細胞損傷または細胞死に至りうる。ATPの分子については、再生される
NAD(ADP-リボース及びPARP基質の源)の全分子について消費される
。NADは、激しいPARPP活性化によって枯渇し、NADを再合成しようと
の試みにおいてATPもまた枯渇するかもしれない。
となる役割を果たすことが報告されている。このことは、皮質培地及び海馬切片
において示されており、ここでは毒性の回避はPARP阻害能と直接相関してい
る(Zhang et al., "Nitric Oxide Activation of Poly(ADP-Ribose) Syntheta
se in Neurotoxicity", Science, 263: 687-89 (1994) and Wallis et al., "Ne
uroprotection Against Nitric Oxide Injury with Inhibitors of ADP-Ribosyl
ation" NeuroReport, 5:3, 245-48(1993))。神経変性疾患及び頭部外傷の治療に
おけるPARP阻害剤の潜在的役割は、作用の厳密な機構が依然明瞭になってい
ないながら、認識されている(Endres et al., "Ischemic Brain Injury is Med
iated by the Actication of Poly(ADP-Ribose)Polymerase", J. Cereb. Blood
Flow Metabol., 17: 1143-51(1997)and Wallis et al., "Traumatic Neuroprot
ection with Inhibitors of Nitric Oxide and ADP-Ribosylation." Brain Res.
, 710: 169-77(1996))。
格筋の虚血及び再灌流によって引き起こされる梗塞サイズが減少することが示さ
れている。これらの研究においては、3-アミノ-ベンズアミド(10mg/kg)の
一度の注射が、閉塞の1分前であってもまたは再灌流の1分前であっても、心臓
における梗塞サイズに同様の減少(32−42%)を引き起し、一方では別のP
ARP阻害剤である1,5-ジヒドロキシイソキノリン(1mg/kg)が、梗塞サイ
ズを同等の程度(38−48%)にて減少させた。Thiemermann et al., "Inhib
ition of the Activity of Poly(ADP-Ribose) Synthetase Reduces Ischemia-Re
perfusion Injury in the Heart and Skeletal Muscle". Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA, 94: 679-83 (1997).これらの結果により、PARP阻害剤が、虚血性心
臓または骨格筋組織を予め救助しているかもしれないことが、合理的に疑われる
。
病理状態に関与する、グルタメート(NMDA受容体刺激を経て)、反応性酸素
中間体、アミロイドβ-タンパク質、N-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テ
トラヒドロピリジン(MPTP)、またはその活性代謝物N-メチル-4-フェニ
ルピリジン(MPP-)のいずれかに過剰曝露させた後に、神経毒性傷害の後の
損傷の測定に利用可能である。Zhang et al., "Poly(ADP-Ribose) Synthetase A
ctication: An Early Indicator of Neurotoxic DNA Damage", J. Neurochem.,
65:3, 1411-14 (1995).他の研究は、in vitroでの小脳顆粒細胞中、及びMPT
P神経毒性におけるPARP活性化の役割を継続して調査してきた。Cosi et al
., "Poly(ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Revisited. A New Role for an Old
Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Pos
sible Neuroprotective Agents". Ann. N. Y. Acad. Sci., 825:366-79(1997);
and Cosi et al., "Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors Protect Against
MPTP-induced Depletions of Striatal Dopamine and Cortical Noradrenaline
in C57B1/6 Mice", Brain Res., 729:264-69 (1996).優性中枢神経系神経伝達
物質として働き、N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体及び他のサ
ブタイプ受容体に作用する、グルタメートへの過剰な神経曝露は、最も頻繁には
発作または別の神経変性過程の結果として起こる。酸素欠乏ニューロンは、発作
または心臓発作の際などの虚血脳傷害の間にグルタメートを多量に放出する。こ
のグルタメートの過剰放出は、逆にN-メチル-D-アスパルテート(NMDA)
、AMPA、カイネート、及びMGR受容体の過剰刺激(興奮毒性)を引き起こ
し、これによりイオンチャネルが開かれ、無制御のイオンフロー(例えば、Ca 2+ 及びNa+を細胞内へ、K+を細胞外へ)が可能になり、ニューロンの過剰刺激
に至る。過剰刺激されたニューロンは、より多量のグルタメートを分泌し、フィ
ードバックループまたはドミノ効果を作り出すが、これは究極的には結果として
、プロテアーゼ、リパーゼ、及びフリーラジカルの産生を経て細胞損傷または細
胞死を引き起こす。グルタメート受容体の過剰活性化は、てんかん、発作、アル
ツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン
病、精神分裂症、慢性疼痛、虚血、並びに、低酸素症、低血糖症、虚血、外傷、
及び神経傷害に続くニューロン喪失を含む様々な神経疾患及び状態に関連してい
る。グルタメート曝露及び刺激は、強迫性疾患、とりわけ薬物依存症の基礎とし
て関係してきた。証拠には、グルタメート受容体アンタゴニスト(すなわち、グ
ルタメートがその受容体に結合すること、またはグルタメートがその受容体を活
性化することを妨げる化合物)が、血管発作後の神経損傷を妨げるという、多く
の動物種における発見、並びにグルタメートまたはNMDAで処理した大脳皮質
培地における発見が含まれる。Dawson et al., "Protection of the Brain from
Ischemia", Cerebrovascular Disease. 319-25 (H. Hunt Batjer ed., 1997).
NMDA、AMPA、カイネート、及びMGR受容体をブロックすることによる
、興奮毒性を回避する試みは、困難であることが判明した。なぜなら、各受容体
がグルタメートが結合しうる部位を多数有するため、有効な混合アンタゴニスト
または普遍的アンタゴニストを見い出して、グルタメートが全ての受容体に結合
するのを回避し且つこの理論の試行を可能にすることは困難であったためである
。さらにまた、受容体のブロックに有効な組成物の多くが、動物に対して毒性で
もある。かくして、現在のところ、グルタメート異常に対する有効な治療は知ら
れていない。
経性一酸化窒素シンテターゼ(nNOS)を活性化して一酸化窒素(NO)の生
成に至るが、このこともまた神経毒性を仲介する。NMDA神経毒性は、一酸化
窒素シンターゼ(NOS)阻害剤を用いた処置によって、またはin vitroでのn
NOSの標的遺伝的分裂を経て、回避することもできる。
水素またはガンマ線照射に応じてDNA修復に影響を与えることも知られている
。Cristovao et al., "Effect of a Poly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibitor on
DNA Breakage and Cytotoxicity Induced by Hydrogen Peroxide and γ-Radia
tion." Terato., Carcino., and Muta., 16:219-27 (1996).とりわけ、Cristova
oらは、過酸化水素で処理した白血球中における、DNA鎖切断のPARP依存
性回復を観察した。 PARP阻害剤は、低酸素状態の腫瘍細胞を放射線増感させること及び、おそ
らくはDNA修復を防ぐその能力によって、放射線療法後のDNAの潜在的に致
命的な損傷からの回復を回避することにおいて有効である旨が報告されている。
米国特許5,032,617;5,215,738;及び5,041,653。
PARP阻害剤が、炎症性腸障害、例えば大腸炎などの治療のために有効であ
るとの証拠もまた示されている。Salzman, et al., "Role of Peroxynitrite an
d Poly(ADP-Ribose) Synthase Activation Experimental Colitis.", Japanese
J. Pharm, 75, Supp. 1:15(1997)。とりわけ、ラットにおいて、50%エタノー
ル中ハプテントリニトロベンゼンスルホン酸の管内投与により大腸炎が誘発され
た。処置したラットに、3-アミノベンズアミド、PARP活性の特異的阻害剤
を与えた。PARP活性の阻害により、炎症性反応が低減され、遠位結腸のエネ
ルギー状態及び形態学を回復させた。以下も参照のこと。
る。Heller et al., "Inactivation of the Poly(ADP-Ribose)Polymerase Gene
Affects Oxygen Radical and Nitric Oxide Toxicity in Islet Cells", J. Bio
l. Chem., 270:19, 11176-80 (May 1995).Hellerらがネズミ由来の細胞を不活性
化PARP遺伝子と共に使用したところ、これらの突然変異細胞はDNA損傷基
への曝露後にNAD-枯渇を示さなかった。突然変異細胞はまた、NOの毒性に
対してより耐性であることが判明した。
有用であることが判明している。Zingarelli et al., "Protectice Effects of
Nicotinamide Against Nitric Oxide-Mediated Delayed Vascular Failure in E
ndotoxic Shock: Potential Involvement of Poly ADP Ribosyl Synthetase." S
hock, 5:258-64 (1996)は、ポリ(ADPリボース)シンテターゼによって開始
されるDNA修復サイクルの阻害が、内毒素性ショックにおける脈管不全に対し
て保護効果を有することを示唆している。Zingarelliらは、ニコチンアミドが内
毒素性ショックにおける遅延型NO-仲介脈管不全に対して保護することを見い
だした。Zingarelliらはまた、ニコチンアミドの作用が、ポリ(ADPリボース
)シンテターゼによって開始される、エネルギー消費性DNA修復サイクルのN
O-仲介活性化の阻害に関連しうることも見いだした。Cuzzocrea, "Role of Per
oxynitrite and Activation of Poly(ADP-Ribose) Synthetase in the Vascular
Failure Induced by Zymosan-activated Plasma." Brit. J. Pharm., 122: 493
-503 (1997).
inolinones: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitor
s of Poly(ADP-Ribose) Polymerase", Anticancer Drug Des., 7:107-17(1991).
さらに、Sutoらは、米国特許5,177,075号において、腫瘍細胞に対する
、電離放射線または化学療法剤の致命的効果を高めるために使用される、幾つか
のイソキノリンについて議論している。Weltin et al., "Effect of 6(5H)-Phen
anthridinone, an Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase, on Cultured T
umor Cells", Oncol, Res., 6: 9. 399-403 (1994)には、PARP活性の阻害、
腫瘍細胞の増殖の低減、並びに、腫瘍細胞をアルカリ化剤で共処理した際の著し
い相乗効果が議論されている。
通常の座骨神経の慢性圧縮傷害(CCI)によって誘発され、細胞質の血色素増
加(いわゆる「ダーク」ニューロン)によって特徴付けられる脊髄背角の経シナ
プス変性を起こすもののような、神経性疼痛として既知の病的疼痛症候群の治療
である。Mao et al., Pain. 72:355-366 (1997)。
性動脈硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、筋ジストロフィー、複製老化を含む骨
格筋の変性疾患、加齢関連筋変性、免疫老化、AIDS、及び他の免疫老化疾患
などの疾患の治療を含む細胞の増殖能の拡張のため;及び老齢化細胞の遺伝子発
現を変性させるために使用されている。国際特許出願98/27975号。
Poly(ADP-Ribose) Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)-Transferase", J. Biol.
Chem., 267:3, 1569-75 (1992). and Banasik et al., "Inhibitors and Activ
ators of ADP-Ribosylation Reactions", Molec. Cell. Biochem., 138:185-97
(1994).に記載されている。しかしながら、これらのPARP阻害剤の、上記の
様な方法での効果的な使用は、望ましからぬ副作用の同時発生によって制限され
ている(Milam et al., "Inhibitors of Poly(Adenosine Diphosphate-Ribose)
Syntehsis: Effect on Other Metabolic Processes". Science. 223:589-91(198
4))。
れている。本発明は、例えば壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞
死から生じる、細胞の、組織の、及び/または器官の損傷を治療及び/または予
防するために、PARP活性を阻害するための化合物、組成物、及び方法を提供
する。本発明の化合物及び組成物は、病巣虚血及び再灌流障害に続くものを含む
、神経組織または細胞の損傷を緩和、治療、及び/または予防するために、特に
有用である。一般的に、PARP活性の阻害は、細胞エネルギー損失を節約し、
ニューロンの不可逆な脱分極を回避し、こうして神経保護を与える。いかなる機
械的理論にも拘束されることを望まない一方で、本発明の化合物、組成物、及び
方法の使用によるPARP活性の阻害は、反応性のフリーラジカル及び一酸化窒
素の悪影響に対する保護によって、細胞、組織、及び器官を保護すると信じられ
る。したがって、本発明はまた、細胞、組織、及び/または器官の、フリーラジ
カル及び/または一酸化窒素誘発損傷または傷害を治療及び/または予防する方
法を提供する。
る化合物、これらの化合物を含む組成物及び、ここに記載した状態の作用を治療
、予防、及び/または緩和するための、これらPARP阻害剤を使用する方法を
提供する。
容される塩、水和物、プロドラッグ、またはこれらの混合物を提供する。
であり; ・Zは、OまたはSであり; ・Xは、NR11、-O-、-S-、CR12R13、結合-CR12=CR13-、または-
C(R12R13)C(R14R15)-であり; ・Wは、-CN、-(N(R9)2)(ここでR9置換基は、任意に少なくとも一
のヘテロ原子を炭素原子の代わりに含むヘテロアリール又はC3−C8シクロアル
キルを形成するように結合してよい)、-P(O)2-OR9、-P(O)(OR9) 2 、-S(O)2-R9、-S(O)3R9、-C(O)-R9、-C(O)-N(R9)2、-
S(O)2NR9、任意に少なくとも一のヘテロ原子を炭素原子の代わりに含むC 3 −C8シクロアルキル、及びヘテロアリールであり; ・R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、R14、及びR15は
、独立に、水素、低級(C1−C9直鎖状または分枝鎖状)アルキル、任意に少な
くとも一のヘテロ原子を含むC3−C8シクロアルキル、低級(C2−C9直鎖状ま
たは分枝鎖状)アルケニル、C5−C7シクロアルケニル、低級(C1−C4)アル
コキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカリ
ール、アルクヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、ニトロソ、
スルホ、スルホン酸、またはカルボキシであり; ・R9は、水素、低級(C1−C9直鎖状または分枝鎖状)アルキル、任意に少
なくとも一のヘテロ原子を炭素原子の代わりに含むC3−C8シクロアルキル、低
級(C2−C9直鎖状または分枝鎖状)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、
アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカリール、アルクヘテロアリール、ヒドロ
キシ、低級(C1−C4)アルコール、低級(C1−C4)アルコキシ、アミノ、ま
たはカルボキシであり; ・R10及びR11は、独立に、水素、低級(C1−C9直鎖状または分枝鎖状)ア
ルキル、低級(C2−C9直鎖状または分枝鎖状)アルケニル、アリール、アラル
キル、アルカリール、ハロ、ヒドロキシ、低級(C1−C4)アルコキシ、アミノ
、またはカルボキシであり; ・各R16は、独立に水素または低級(C1−C9直鎖状または分枝鎖状)アルキ
ルであり;更に、 ・Tは、存在する場合は、低級(C1−C9直鎖状または分枝鎖状)アルキレン
、低級アルケニレン、アリーレン、アラルキレン、及びアルカリーレンからなる
群より独立に選択される、二価または三価の有機残基であり; ここで、前記の二価または三価の有機残基の水素原子のうち、一、二、または
三が、低級(C1−C9直鎖状または分枝鎖状)アルキル、シクロアルキル、低級
(C2−C9直鎖状または分枝鎖状)アルケニル、シクロアルケニル、アリール、
ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカリール、アルク
ヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級(C1−C4)ア
ルコキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルケニルオキシ、フェノキ
シ、及びベンジルオキシからなる群より選択される部分によって置換可能であり
; ここで、前記の二価または三価の有機残基の一、二、または三の炭素原子が、
フェノキシ、フェノキシメチル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、-O-
、>C=O、-S-、-SO2-、-NR1SO2-、-SO2NR1-、-NR1-、及び-P
O2-からなる群より選択されるヘテロ原子含有部分によって置換可能であり; ここで、低級(C1−C9直鎖状または分枝鎖状)アルキル、炭素原子の代わり
に少なくとも一のヘテロ原子を任意に含むC3−C8シクロアルキル、低級(C2
−C9直鎖状または分枝鎖状)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラル
キル、及びアルカリール基のいずれかが、低級(C1−C9直鎖状または分枝鎖状
)アルキル、炭素原子の代わりに少なくとも一のヘテロ原子を任意に含むC3−
C8シクロアルキル、低級(C2−C9直鎖状または分枝鎖状)アルケニル、シク
ロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ア
ルカリール、アルクヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
低級(C1−C4)アルコキシ、カルボキシ(例えばメトキシまたはエトキシ)、
カルボニル、低級アルキルエステル(例えばメチルエステルまたはエチルエステ
ル)、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルケニルオキシ、フェノキシ、
ベンジルオキシからなる群より選択される、一、二、または三の置換基で独立に
置換可能であり; ここで、低級(C1−C9直鎖状または分枝鎖状)アルキル、炭素原子の代わり
に少なくとも一のヘテロ原子を任意に含むC3−C8シクロアルキル、低級(C2
−C9直鎖状または分枝鎖状)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラル
キル、及びアルカリール基のいずれかの一、二、または三の炭素原子は、-O-、
>C=O、-S-、-SO2-、-NR1SO2-、-SO2NR1-、N、-NR1-、及び-
PO2-からなる群より選択されるヘテロ原子含有部分によって置換可能である。
表すと認識されるであろう。 別の実施態様において、本発明は、下式(II)の化合物、または製薬品として
許容される塩、水和物、プロドラッグ、またはこれらの混合物を提供する。
ルケニル、任意に少なくとも一のヘテロ原子を炭素原子の代わりに含むC3−C8 シクロアルキル、低級(C1−C4)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ア
ラルキル、ヘテロアラルキル、アルカリール、アルクヘテロアリール、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、ハロ、ニトロソ、またはカルボキシであり; ・R9は水素、低級(C1−C9直鎖状または分枝鎖状)アルキル、任意に少な
くとも一のヘテロ原子を炭素原子の代わりに含むC3−C8シクロアルキル、低級
(C2−C9直鎖状または分枝鎖状)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ア
ラルキル、アルカリール、アルクヘテロアリール、ヒドロキシ、低級(C1−C4 )アルコール、低級(C1−C4)アルコキシ、アミノ、またはカルボキシである
;更に、 ・Tは、存在する場合は、低級アルキレン、低級アルケニレン、C2−C4アル
ケニルオキシ、アリーレン、アラルキレン、及びアルカリーレンからなる群より
独立に選択される、二価または三価の有機基であり; ここで、前記の二価または三価の有機基の水素原子のうち、一、二、または三
が、低級(C1−C9直鎖状または分枝鎖状)アルキル、低級(C2−C9直鎖状ま
たは分枝鎖状)アルケニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ハロ、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、低級(C1−C4)アルコキシ、アミノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシから
なる群より選択される部分によって置換可能であり; ここで、前記の二価または三価の有機基の一、二、または三の炭素原子が、フ
ェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、-O-、>C=O、-S-、-
SO2-、-NR1SO2-、-SO2NR1-、-NR1-、及び-PO2-からなる群より選
択されるヘテロ原子含有部分によって置換可能であり; ここで、低級アルキル、少なくとも一のヘテロ原子を任意に含むシクロアルキ
ル、低級(C2−C9直鎖状または分枝鎖状)アルケニル、アリール、ヘテロアリ
ール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカリール、及びアルクヘテロアリー
ル基が、低級(C1−C9直鎖状または分枝鎖状)アルキル、少なくとも一のヘテ
ロ原子を任意に含むC3−C8シクロアルキル、低級(C2−C9直鎖状または分枝
鎖状)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル
、アルカリール、アルクヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、低級(C1−C4)アルコキシ、カルボキシ(例えばメトキシまたはエトキシ
)、カルボニル、低級アルキルエステル(例えばメチルエステルまたはエチルエ
ステル)、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルケニルオキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシからなる群より選択される、一、二、または三の置換基で独
立に置換可能であり; ここで、これらの一、二、または三の炭素原子は、-O-、>C=O、-S-、-
SO2-、-NR1SO2-、-SO2NR1-、N、-NR1-、及び-PO2-からなる群よ
り選択されるヘテロ原子含有部分によって置換可能である。
、R17とR18とが、もしくはR18とR19とが、共に低級アルキレンであって複素
環をを形成可能であり;更に、 ・R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、独立に、水素、低級(C1−C 9 直鎖状または分枝鎖状)アルキル、任意に少なくとも一のヘテロ原子を含むC3 −C8シクロアルキル、低級(C2−C9直鎖状または分枝鎖状)アルケニル、低
級(C1−C4)アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロア
ラルキル、アルカリール、アルクヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ
、ハロ、ニトロソ、またはカルボキシである。
を提供する。
々独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、ニトロソ、カルボキシ、トリフルオロメチ
ル、フェノキシ、及びベンジルオキシである。
合物が含まれる。以下の特定の実施態様の好ましい形態には、これらに限定する
ものではないが、X及びZが酸素であって、Yが窒素である化合物が含まれる。
pが1である化合物が含まれる。これらのうち、更に好ましい実施態様には、T
が-CH2-であり、Z及びXが酸素であって、YがNであり、R1乃至R()が水
素である化合物が含まれる。好ましくは、Tが-CH2-、Z及びXが酸素、Yが
Nの全てである。
含まれ、好ましくは、Wが-N(R9)2であり、m及びnが0であり、pが1で
ある。Xは好ましくは酸素または結合である。Zは酸素であり、Yは窒素である
。これらの中でも、好ましい実施態様には、各R9が、水素、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、メト
キシ、エトキシ、またはアミノから独立に選択されるか、または、R9置換基が
、Nと組み合わさって5員もしくは6員の置換もしくは無置換のヘテロシクロア
ルキルを形成し、これが任意に更なる酸素もしくは窒素で任意に置換されている
か、または、R9置換基が、Nと組み合わさって5員もしくは6員の置換もしく
は無置換のヘテロアリールを形成する化合物が含まれる。これらの好ましい実施
態様の置換基には、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、メチルエステル、エチルエステル、ベンジル、フェニル、ベ
ンゾキシ、フェノキシ、フェノキシカルボニル、一もしくは二の更なるヘテロシ
クロアルキルもしくはヘテロアリール環、及び/または一もしくは二の縮合ベン
ゼン環が含まれる。この実施態様の好ましい形態には、Tがないか、-CH2-、
または-CH2-CH2-、CH2S、CH2SCH2、CH2SCH2CH2、メトキシ
またはフェノキシメチルである化合物が含まれる。この実施態様の特に好ましい
形態には、R9置換基がWのNと組み合わさって、下記の基を形成する化合物が
含まれ、これらは上記の置換によって任意に置換可能であり、例えばピリジル、
ベンジル、フェニル、メチルエステル、及び/または1−2の更なるベンゼン環
と縮合している。
1であり、nが1である。Xは酸素または結合であり、Zは酸素であり、Yは窒
素である。これらの中で、好ましい実施態様には、各R9が、水素、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メタノール、エタノール
、メトキシ、エトキシ、またはアミノから独立に選択されるか、または、R9置
換基が、Nと組み合わさって5員もしくは6員の置換もしくは無置換のヘテロシ
クロアルキルを形成し、これが任意に更なる酸素もしくは窒素で任意に置換され
ているか、または、R9置換基が、Nと組み合わさって5員もしくは6員の置換
もしくは無置換のヘテロアリールを形成する化合物が含まれる。これらの好まし
い実施態様の置換基には、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、メチルエステル、エチルエステル、ベンジル、フェニ
ル、ベンゾキシ、フェノキシ、フェノキシカルボニル、及びピリジルが含まれる
。この実施態様の好ましい形態には、Tがないか、-CH2-、または-CH2-CH 2 -である化合物が含まれる。この実施態様の特に好ましい形態には、R9置換基
がWのNと共に下記の基を形成する化合物が含まれ、これらはピリジル、ベンジ
ル、またはフェニルで任意に置換されている、及び/または1−2の更なるベン
ゼン環と縮合していてよい。R1−R7は好ましくは水素である。
内、好ましい実施態様には、R9が水素、あるいは置換又は無置換のメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルであるものが含まれ
、ここで任意の置換とは、少なくとも一の酸素または窒素で任意に置換された5
-または6-員のシクロアルキル、あるいは5-または6-員のヘテロアリールであ
る。この実施態様の更に好ましい形態には、Xが酸素または結合であり、Tがな
いか-CH2-であり、R1−R7が水素であり、Yが窒素であり、R9が水素、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、ベンジ
ルカルボニル、フェニル、下記の基である化合物が含まれる。好ましくは、R9
は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベ
ンジル、またはベンジルカルボニルである。
R9)2-であり、mが0である化合物が含まれる。好ましくは、Wが-C(O)R 9 である場合n=1である。これらの好ましい実施態様の中には、R9が独立に、
水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヒドロ
キシル、メタノール、エタノール、-(CH(OQ)pCOOH(ここでQは水素
、ヒドロキシル、エトキシ、またはメトキシである)、またはアミノであり、T
が(-CH2-)1-4(ここで、メテニル基の一つが任意にフェノキシ、カルボニル
、または酸素で置換されている)である化合物が含まれる。これらの実施態様の
好ましい形態には、Xが酸素または結合であり、Zが酸素であり、Yが窒素であ
り、R1乃至R7が水素であり、R16が存在する場合には好ましくは水素である化
合物が含まれる。
少なくとも一のヘテロ原子を任意に含む、任意に置換された5-または6-員のシ
クロアルキルであるか、またはヘテロアリールであって、ここで前記シクロアル
キルまたはヘテロアリールは、置換されていても、あるいは、少なくとも一のヘ
テロ原子を任意に含む5-もしくは6-員のシクロアルキル、5-もしくは6-員の
ヘテロアリール、または5-もしくは6-員のアリールに更に結合していてもよい
。
in vitroにてPARPを阻害する、約20μM以下、好ましくは約10μM未満
、更に好ましくは約1μM未満、最も好ましくは約0.1μM未満のIC50を示
す。 本発明の好ましい実施態様には、下記の化合物及び適当ならばこれらの中性形
態が含まれる。
ーシスによる細胞損傷または細胞死、大脳虚血、及び再灌流障害、または神経変
性疾患の治療または予防のために使用可能である。本発明の化合物及び組成物は
、細胞の寿命及び増殖能を延長するために使用可能であり、よってこれらに関連
する疾患の治療または予防に使用可能である:これらは、老齢化細胞の遺伝子発
現を変性させる:及び、低酸素状態の腫瘍細胞を放射線増感させる。好ましくは
、本発明の化合物及び組成物は、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または
細胞死によって生じる組織損傷の治療または予防のため、及び/またはNMDA
毒性に仲介されているかいないかによらない神経活性をもたらすために使用可能
である。本発明の化合物は、グルタメート仲介神経毒性及び/またはNO-仲介
生物学的経路の治療に有用であることに限定されない。更に、本発明の化合物は
、ここに記載のように、PARP活性に関連した他の組織損傷の治療または予防
のために使用可能である。
及び/またはin vivoポリメラーゼ活性を阻害する化合物、及び開示された化合
物を含有する組成物を提供する。 本発明は、溶液、細胞、組織、器官、または器官系のいずれかにおいて、ポリ
(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)の、in vitro及び/またはin vi
voポリメラーゼ活性を、阻害、制限、及び/または制御する方法を提供する。一
つの実施態様においては、本発明は、哺乳類、例えばヒトなどにおいて、局所的
または全身的に、PARP活性を制限または阻害する方法を提供する。
増大を含む、疾患、症候群、及び/または状態を治療及び/または回避するため
の方法を提供する。これらの方法には、こうした治療または予防を必要とするヒ
トの細胞、組織、器官、または器官系への、本発明の化合物の適用または投与が
含まれる。
る心臓血管組織損傷の治療及び/または予防のための方法を提供する。再灌流障
害は、例えば、心臓バイパス形成処置の終了時、または心臓停止の際にいったん
は血液を受容しなくなった心臓が再灌流した場合に起こるものであり、これらの
方法には、再灌流障害を予防、治療、または低減するように、再灌流の好ましく
は前に、または直後に、本発明の化合物及び組成物を投与することが含まれる。
本発明はまた、脈管発作、心臓血管疾患の予防及び/または治療の方法を提供す
る。
たは増大させるためのin vitroまたはin vivoの方法を提供し、しかるに、これ
らに関連する疾患、並びに皮膚老化を含む細胞老化、アテローム性動脈硬化症、
変形性関節症、骨粗鬆症、筋ジストロフィー、複製老化を含む骨格筋の変性疾患
、加齢関連性筋変性、免疫老化、AIDS、及び他の免疫老化疾患、並びに細胞
老化及び加齢に関連する他の疾患の治療及び/または予防のための、並びに老齢
化細胞の遺伝子発現を変性させる方法も提供する。
る方法、及び/または低酸素状態の腫瘍細胞を放射線増感させて腫瘍細胞の放射
線療法に対する感受性を高め、これによって腫瘍細胞の、放射線療法後のDNA
の潜在的な致命的損傷からの回復を回避する方法を提供する。この実施態様の方
法は、特に、また好ましくは、腫瘍細胞を放射線増感させ、該腫瘍細胞の放射線
療法に対する感受性を、非腫瘍細胞よりも高めるためのものである。
療のための方法:加齢関連性筋変性、AIDS、及び他の、免疫老化疾患、関節
炎、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌、複製老化を含む骨格筋の変性疾患、
糖尿病、頭部外傷、脊椎損傷、免疫老化、炎症性腸障害(例えば大腸炎及びクロ
ーン病)、急性膵炎、真菌症、出血性ショック、内臓動脈閉塞ショック、多器官
不全(例えば、腎臓、肝臓、腎性、肺、網膜、膵臓、及び/または骨格筋系のい
ずれかを含む)、急性自己免疫甲状腺炎、筋ジストロフィー、変形性関節症、骨
粗鬆症、慢性及び急性の疼痛(例えば神経性疼痛)、腎不全、網膜虚血、敗血症
性ショック(例えば内毒素性ショック)、局所及び/または遠隔の内皮細胞機能
不全(例えば、内依存性弛緩反応及び接着分子のアップレギュレーション)、炎
症、及び皮膚老化等の状態及び/または疾患の治療のための方法を提供する。
されたヒトには、迅速に、断続的または継続的な静脈内投与によって、式I、II
、III、IV、またはVのいずれかの化合物を、該化合物の単一用量としてまたは
分割した用量を連続的に、非経口投与する。この最初の投与の後に、患者が示す
神経症状によって、前記患者は、同一または別の本発明の化合物を、更なる非経
口用量として、任意に受容してもよい。本発明の化合物は、式I、II、III、IV
、またはVの化合物を含む生体適合性、生分解性ポリマー性マトリックス送達シ
ステムの移植によって、あるいは脳の梗塞領域に前記化合物を直接投与するため
に挿入された、硬膜下ポンプによって、断続的または継続的に投与可能である。
タ、前炎症メディエイタ及び/またはサイトカインとして、及び白血球浸潤、カ
ルシウムイオン過剰負荷、リン脂質過酸化、一酸化窒素代謝異常及び/またはA
TP産生低下の一般的メディエイタとしてとしての本発明の化合物の使用におけ
る、細胞の寿命及び増殖能の延長のための方法を提供する。
製造する方法に関し、前記化合物は、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(
PARP)の阻害剤として有用である。このためこれらは、動物において壊死も
しくはアポトーシス、大脳虚血、及び再灌流障害から生じる神経組織損傷、また
は神経変性疾患を治療または予防し;これらは細胞の寿命及び増殖能を拡張し、
よってこれらに関連する疾患の治療または予防のために使用可能であり;これら
は老齢化細胞の遺伝子発現を変性させ;更にこれらは低酸素状態の腫瘍細胞を放
射線増感させる。好ましくは、本発明の化合物は、壊死もしくはアポトーシスに
よる細胞損傷もしくは細胞死から生じる組織損傷を治療または予防し、及び/ま
たは、NMDA毒性に仲介されているかいないかによらない神経活性をもたらす
。これらの化合物は、グルタメート神経毒性及びNO-仲介生物学的経路に十分
に干渉すると考えられる。さらにまた、本発明の化合物は、PARP活性化に関
連する他の組織損傷を治療または予防可能である。
組織損傷を治療または予防可能である。再灌流障害は、例えば、心臓バイパス処
置の終了時またはまたは心臓停止の際にいったんは血液を受容しなくなった心臓
が再灌流した場合に起こるものである。
るために使用可能であり、よってこれらに関連する疾患、並びに皮膚老化を含む
細胞老化、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、筋ジストロフィ
ー、複製老化を含む骨格筋の変性疾患、加齢関連性筋変性、免疫老化、AIDS
、及び他の免疫老化疾患、並びに細胞老化及び加齢に関連する他の疾患の治療ま
たは予防に使用可能であり、並びに老齢化細胞の遺伝子発現を変性させるために
使用可能である。これらの化合物は、癌を治療するため、及び低酸素状態の腫瘍
細胞を放射線増感させて該腫瘍細胞の放射線療法に対する感受性を高めるため、
及び、おそらくはそのDNA修復を妨げる能力によって、放射線療法後の腫瘍細
胞のDNAの潜在的な致命的損傷からの回復を回避するために使用可能である。
本発明の化合物は、脈管発作の予防または治療のため;心臓血管障害の治療また
は予防のため;加齢関連性筋変性、AIDS、及び他の、免疫老化疾患、関節炎
、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌、複製老化を含む骨格筋の変性疾患、糖
尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症性腸障害(例えば大腸炎及びクローン病)、筋
ジストロフィー、変形性関節症、骨粗鬆症、慢性及び/または急性の疼痛(例え
ば神経性疼痛)、腎不全、網膜虚血、敗血症性ショック(例えば内毒素性ショッ
ク)、及び皮膚老化等の状態及び/または疾患の治療のために使用可能である。
たはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死によって生じる組織損傷を治療ま
たは予防し;動物における大脳虚血および再灌流障害により生じる神経組織損傷
、または神経変性疾患を治療または予防し;細胞の寿命及び増殖能を拡張及び増
大させ;さらに腫瘍細胞を放射線増感する。
の治療のための有効量;及び(ii)製薬品として許容されるキャリアーを含む製
薬組成物である。
たは非分枝状の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、C1−C6直鎖状または分枝
状のアルキル炭化水素鎖は1乃至6の炭素原子を含み、これらに限定されるもの
ではないが、特記のない限りメチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチ
ル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等を含む。
化水素鎖を意味する。例えば、C2−C6直鎖状または分枝状のアルケニル炭化水
素鎖は、少なくとも一の二重結合を有して2乃至6の炭素原子を含み、これらに
限定されるものではないが、特記のない限りエテニル、プロペニル、イソプロペ
ニル、ブテニル、イソ-ブテニル、tert-ブテニル、n-ペンテニル、n-ヘキセニル
等を含む。
ルである。好ましくは、Rは、1乃至6の炭素原子を含む分枝状または非分枝状
の飽和炭化水素鎖である。 「シクロ」は、ここでは、接頭語として用いられ、閉環によって特徴付けられ
る構造を意味する。 「ハロ」は、特記のない限り、少なくとも一のフルオロ、クロロ、ブロモ、ま
たはヨード部分を意味する。 「アミノ」化合物には、アミン(NH2)並びに1乃至6の炭素原子を有する
アルキルを含む置換アミノ基が含まれる。
、特に環状または縮合した環を意味し、単環、二環、または三環の、炭素環また
は複素環を含み、ここでは環は、1乃至5の位置においてハロ、ハロアルキル、
ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル、C2−C6直鎖状または分枝鎖状アルケニル、C1−C6アルコキシ、C2
−C6アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、チオカルボニ
ル、エステル、チオエステル、シアノ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキ
ル、スルフヒドリル、チオアルキル、及びスルホニルにより置換され、または無
置換であり、各環のサイズは好ましくは5乃至8員であり、ここで複素環はO、
N、またはSからなる群より選択される1乃至4のヘテロ原子を含み、ここで芳
香族または第三級アルキルアミンは任意に対応するN-オキシドに酸化されてい
る。ヘテロアリールは、他の環に結合するか、環のヘテロ原子及び/または炭素
で置換されていてよい。特に好ましいアリールまたはヘテロアリール部分には、
これらに限定されるものではないが、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル
、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノ
リニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピ
ラゾリル、及びチエニルが含まれる。
、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分枝鎖状アルキル、C2−C6直鎖状
または分枝鎖状アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエス
テル、アルコキシ、アルケンオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ
、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、スルホニル、ヒドロキシ、
ハロ、ハロアルキル、NR2からなる群より選択される置換基で任意に一置換ま
たは多置換されており、ここでR2は、水素、(C1−C6)直鎖状または分枝鎖
状アルキル、(C3−C6)直鎖状または分枝鎖状アルケニルまたはアルキニル、
及び(C1−C4)架橋アルキルからなる群より選択され、ここで前記架橋アルキ
ルは、NR1の窒素から始まり前記アルキルまたはアルケニル鎖の炭素原子の一
つで終わる複素環を形成し、前記複素環は任意にAr基に縮環している。
好ましくはC5またはC6環を含み、ここで、O、N、またはSから選択される少
なくとも1−4のヘテロ原子が環の炭素原子を置換していてよい。上記のように
少なくとも一のヘテロ原子を任意に含むシクロアルキルは、少なくとも一の5員
または6員のアリールまたはヘテロアリールで置換されているか、これに縮環し
ていてよい。ヘテロ原子を含む好ましいシクロアルキルは、ピロリジニル、イミ
ダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、及
びチオモルホリノを含む。
セミまたは非ラセミ)として、または個別の鏡像異性体またはジアステレオマー
として製造可能である。個別の立体異性体は、光学活性出発物質の使用により、
合成の適当な段階にて中間体のラセミもしくは非ラセミ混合物を分解することに
より、式I、II、III、IV、及びVのいずれかの化合物の分解により得られる。
個別の立体異性体並びに立体異性体の混合物(ラセミ及び非ラセミ)は、本発明
の範囲に包含される。式(I)の原子1におけるS-立体異性体は、高い活性の
ため最も好ましい。
ば(イソ)インドール及び環状部分の他の異性体形態等を含む。「立体異性体」
は、原子が空間内に配置される方式においてのみ相違する異性体である。「鏡像
異性体」は、互いに重なり合わない鏡像である、一対の立体異性体である。「ジ
アステレオマー」は、互いに鏡像ではない立体異性体である。「ラセミ混合物」
は、個々の鏡像異性体を等分に含む混合物を意味する。「非ラセミ混合物」は、
個々の鏡像異性体または立体異性体を非等分に含む混合物を意味する。
容される水和物、製薬品として許容されるエステル、製薬品として許容される溶
媒和化合物、製薬品として許容されるプロドラッグ、製薬品として許容される代
謝物の形態で、及び製薬品として許容される立体異性体として、有用である。
とは、本発明の化合物の塩、水和物、エステル、または溶媒和化合物を意味し、
これは所望の薬理学的活性を有して生物学的にもそれ以外でも不都合のないもの
である。有機酸が、塩、水和物、エステル、または溶媒和化合物の製造に使用可
能であり、例えばアセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベ
ンゾエート、ベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネート、ビスルフェー
ト、スルファメート、スルフェート、ナフチレート、ブチレート、シトレート、
カンフォレート、カンファスルホネート、シクロペンタン−プロピオネート、ジ
グルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グル
コヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート
、ヘキサノエート、2-ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエー
ト、メタンスルホネート、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキサ
レート、トシレート、及びウンデカノエートである。無機酸が、塩、水和物、エ
ステル、または溶媒和化合物の製造に使用可能であり、例えば、ヒドロクロライ
ド、ヒドロブロマイド、ヒドロヨーダイド、及びチオシアネートである。
モニアの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リ
チウム、及びカリウム塩、アルカリ度類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシ
ウム塩、アルミニウム塩、及び亜鉛塩が含まれる。
よい。本発明の化合物の、製薬品として許容される塩基付加塩、水和物、エステ
ル、または溶媒和化合物の生成に好適な有機塩基には、無毒性であり、こうした
塩、水和物、エステル、または溶媒和化合物の形成のために十分強いものが含ま
れる。例示の目的のためには、こうした有機塩基のクラスは、モノ-、ジ-、及び
トリ-アルキルアミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミ
ン、及びジシクロヘキシルアミン;モノ-、ジ-、及びトリ-ヒドロキシアルキル
アミン、例えばモノ-、ジ-、及びトリ-エタノールアミン;アミノ酸、例えばア
ルギニン及びリシン;グアニジン;N-メチル-グルコサミン;N-メチル-グルカ
ミン;L-グルタミン;N-メチル-ピペラジン;モルホリン;エチレンジアミン
;N-ベンジル-フェネチルアミン;(トリヒドロキシ-メチル)アミノエタン;
等を含んで良い。"Pharmaceutical Salts." J. Pharm. Sci., 66:1, 1-19(1977)
を参照のこと。このように、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、
及びブチルクロライド等の低級アルキルハライド、ブロマイド、及びヨーダイド
;ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルスルフェート等のジアルキルス
ルフェート;デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルクロライド、ブロ
マイド、及びヨーダイド等の長鎖のハライド;及びベンジル及びフェネチルブロ
マイド等のアラルキルハライドを含む剤で四級化可能である。
のPARP阻害剤の遊離塩基を、水性アルコール溶液中または好適な酸もしくは
塩基を含む他の適当な溶媒中に溶解させ、前記溶液を蒸発させて塩を単離するこ
とによって調製しても良い。あるいはまた、本発明のPARP阻害剤の遊離塩基
は、酸と反応可能であり、酸基を有するPARP阻害剤を塩基と反応させること
も同様であり、前記反応物が有機溶媒中にあるように行われ、この場合は塩が直
接分離してくるか、溶液を濃縮することによって得られる。
体内変化を経る、本発明の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、化学安
定性を改善し、患者の許容性及びコンプライアンスを改善し、生物学的利用能を
改善し、作用をより長く持続させ、器官選択性を改善し、製剤を改善し(例えば
水溶性を改善し)、及び/または副作用(例えば毒性)を低減する目的で製剤さ
れる。プロドラッグは、当業者には既知の、例えばBurger's Medicinal Chemist
ry and Drug Chemistry, Fifth Ed., Vol. 1. pp. 172-178, 949-982(1995)に記
載のもの等の方法を利用して容易に調製可能である。例えば、本発明の化合物は
、一以上のヒドロキシまたはカルボキシ基をエステルに変換させることによって
、プロドラッグに変換可能である。
体に入った後は、ほとんどの薬剤が、物理特性及び生物学的効果を変化させうる
化学反応にとっての基質である。これらの代謝的変換は、通常は化合物の極性に
影響を与え、薬剤が身体中に分散される、また身体から排出される方式を変更さ
せる。しかしながら、薬剤の代謝が、治療的効果のために必要とされる場合があ
る。例えば、抗代謝クラスの抗癌薬剤は、癌細胞中に輸送された後にはこれらの
活性形態に変換されねばならない。ほとんどの薬剤がなんらかの代謝的変換を経
ることから、薬剤代謝において役割を果たす生化学反応は多数且つ多様でありう
る。他の組織も参加しうるが、薬剤代謝の主要部位は、肝臓である。
ン病が含まれる。 「神経損傷」は、神経組織へのあらゆる損傷及びこれより生じるあらゆる障害
または死を意味する。神経損傷の原因は、代謝性、毒性、神経毒性、医原性、熱
性、または化学性であり、以下に限定するものではないが、虚血、低酸素症、大
脳血管偶発症候、外傷、外科手術、圧力、質量効果、出血、放射線、血管痙攣、
神経変性疾患、感染、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、髄鞘形
成/脱髄プロセス、てんかん、認識障害、グルタメート異常、及びその二次的効
果を含む。
けている神経組織を保護する、蘇生させる、または回復させる作用を意味する。 「神経変性の予防」なる語は、神経変性疾患を有すると診断された、または神
経変性疾患を発生させる恐れのある患者において、神経変性を予防する性能を含
む。この語はまた、既に神経変性疾患の症状に罹患した、または該症状を有する
患者における、更なる神経変性の予防を包含する。
れてはいない動物において、疾患、障害、または状況の発生を予防すること; (ii)疾患、障害、または状況を抑制すること、すなわち、その発達を阻止する
こと;及び、 (iii)疾患、障害、または状況を軽減すること、すなわち、疾患、障害、及び
/または状況の後退を引き起こすこと、 を意味する。
ば脈管発作並びに総体虚血及び焦点虚血に見られるような神経毒性が含まれる。
くの特徴は、親薬剤よりも代謝産物の方がより極性であることである。膜を容易
に通過する、高い脂質/水分配係数を有する基質はまた、尿細管尿から尿細管細
胞を通って血漿中に容易に再拡散する。したがって、こうした基質は、腎臓浄化
値及び身体中における長い存続を有する傾向がある。薬剤がより極性の化合物、
低い分配係数を有するものに代謝されるならば、その尿細管再吸収は大幅に減少
するであろう。さらにまた、近位の尿細管における、及び実質的肝細胞における
、アニオン及びカチオンの特定の分泌機構は、高度に極性の基質上で行われる。
リドはいずれも穏やかな鎮痛及び解熱剤であるが、それぞれが身体中でより極性
でより効果的な代謝産物、p-ヒドロキシアセトアニリド(アセトアミノフェン
)に変換される。これらは今日広く使用されている。アセトアニリドの用量をヒ
トに投与する場合、経時代謝産物は、血漿中で連続的に、最高度に達して減衰す
る。最初の一時間、アセトアニリドは主要な血漿成分である。次の一時間は、ア
セトアニリドレベルが低下し、代謝産物のアセトアミノフェン濃度が最高度に達
する。最後に、数時間後、主要な血漿成分は、不活性で身体から排泄可能な、更
なる代謝産物となる。このように、一以上の代謝産物並びに薬剤自体の血漿濃度
は、薬理学的に重要となりうる。
れる。段階Iの(または官能化)反応は、一般的に(1)変化させて新たな官能
基を作り出す酸化及び還元反応及び(2)エステルとアミドを開裂させて潜在性
官能基を放出する加水分解反応からなる。これらの変化は、通常は極性を増大さ
せる方向に向かう。
ン酸、酢酸、または硝酸等の内因性基質に結合する、接合反応である。
る。特に、前記化合物は、中枢神経系及び心臓血管系活性を示す。
記の化合物の互変異性体が例示される:
は文献中の相当化合物の調製に用いられる方法によって調製可能である出発物質
から、既知の方法によって合成可能である。例えば、Suto et al., "Dihydroiso
-quinolinones: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibi
tors of Poly(ADP-ribose) Polymerase", Anticancer Drug Des., 6:107-17 (19
91)が参照されるが、これは多数の様々なPARP阻害剤の合成方法を開示して
いる。
-リボース)ポリメラーゼをin vitroにて阻害する、約20μM以下、好ましく
は約10μM未満、更に好ましくは約1μM未満、最も好ましくは約0.1μM
未満のIC50を有する。 PARP阻害剤、3,4-ジヒドロ-5-[4-(1-ピペリジニル)-ブトキシル]
-1(2H)-イソキノリノンは、例えば、上記のSutoらにより、40nMのIC 50 でPARPを阻害すると報告されている。
ンテン誘導体の調製のためのこれらの経路のうち二つを、以下のスキーム1−3
及び4−7に示す。 キサンテン環は、一般的に式Iに示したように置換可能である。こうしたキサ
ンテン出発誘導体は、化学文献において既知であり、当業者に既知の方法によっ
て利用可能である。ここに記載の連続工程は、化合物がこれによって製造される
はずである反応の厳密な配列を示すものではなく、すなわち、反応の順序は、タ
ーゲット分子に到達するように数種の方法で並べ替え可能である。
される。例としては、本発明のキサンテン誘導体は、以下のスキーム1−5に例
示される通常の方法において調製可能である。キサンテン環は、一般的に式Iに
示したように置換可能である。こうしたキサンテン出発誘導体は、化学文献にお
いて既知であり、当業者に既知の方法によって利用可能である。ここに記載の連
続工程は、化合物がこれによって製造されるはずである反応の厳密な配列を示す
ものではなく、すなわち、反応の順序は、ターゲット分子に到達するように数種
の方法で並べ替え可能である。以下のスキーム1は、実施例1乃至実施例4の化
合物の調製を図式的に示すものである。
用して9-カルボキサミド1の還元によって得られる。他の還元方法に置き換え
てもよく、水酸化アルミニウムリチウム及び他の水酸化ホウ素を使用する。溶媒
は様々であってよく、DMSO、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、及び
他の有機溶媒が使用可能である。反応の温度は、一般的に0℃乃至200℃であ
る。例えば、9-アミノメチルキサンテンは、以下のように調製可能である:ジ
オキサン(20mL)中、水酸化ホウ素ナトリウム(1.89g、50mmol)及び
9-キサンテンカルボキサミド(2.25g、10mmol)の撹拌した懸濁液に、ジ
オキサン(10mL)中の酢酸(3.0g、50mmol)を10分間に亘り、10℃
にて添加する。反応混合物を還流させつつ2時間撹拌し、真空中で蒸発乾燥させ
る。過剰の還元試薬を水で分解し、混合物をクロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム相を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させる。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤として、酢酸エチル:メタノール、9
:1)で精製し、白色固体(1.6g、7.6mmol)が76.2%の収率で得ら
れる。
イソシアノメチルキサンテン3が得られる。他の溶媒、例えばp-ニトロベンゼ
ンもまた使用可能である。新たに形成されたイソシアノ官能性は、次の工程の分
子内フリーデルクラフツ反応において、求電子体として役割を果たす。他の官能
性には、N-カルボニルイミダゾールが含まれる。N-カルボニルベンゾトリアゾ
ール及びN-エチルホルメートもまた、このタイプの反応に応用可能である。こ
れらの官能性は、9-アミノメチルキサンテン2の、カルボニルジイミダゾール
、カルボニルジベンゾトリアゾール、及びエチルクロロホルメートとの反応によ
ってそれぞれ形成可能である。
キノリ-1-オン4は、触媒として酸を使用する分子内フリーデルクラフツ反応に
よって得られる。塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化チタン(IV)、塩酸、また
は酢酸を使用してよいが、ポリリン酸が、このタイプの分子内環付加にはしばし
ば好ましい。温度は、0乃至150℃で相違してよい。例えば、3,4-ジヒド
ロベンゾピラノ[4,3,2-デ]イソキノリン-1-オン4は、以下のように調製
可能である:500mLのビーカー中、12gのポリリン酸の液体に、90℃にて
手動撹拌しつつ、9-キサンテンメチルイソシアニド3(2.37g、10mmol)
を少量ずつ添加する。混合物を3分間撹拌した後、100gの更なるポリリン酸
を添加する。4分間激しく撹拌し、ここで温度は90℃に維持する。混合物を6
0℃に冷却し、ポリリン酸が完全に加水分解されて褐色の固体が分離してくるま
で、40gのクラッシュアイスを添加する。固体を真空濾過によって回収した後
、クロロホルム中で再結晶させ、不飽和生成物(0.15g、0.63mmol)を
6.3%の収率で得る。
ジウム(炭素上に10%、500mg)を添加する。ボンベを圧力2000psiに
セットする。内容混合物を加圧下で20時間撹拌して、ひだ付き濾紙に注いで濾
し、触媒を除去する。濾液の溶媒を真空中で除去して黄色固体を得、これをクロ
ロホルムから再結晶して所望の生成物(0.95g、4.0mmol)を80%の収
率で得る。
ルホン化を、ニートのクロロスルホン酸を使用して行い、化合物5を得る。温度
は、−20℃乃至100℃で変化可能である。化合物5のアミド化は、塩基とし
てピリジンまたはトリエチルアミンを使用する、第一級または第二級アミンとの
反応を含む、当業者には既知の様々な条件によって実行可能である。典型的な溶
媒には、塩化溶媒、様々なエーテル、及びDMFのような二極性非プロトン性溶
媒が含まれる。このように、化合物6の最終生成物は、3,4-ジヒドロベンゾ
ピラノ[4,3,2-デ]イソキノリ-1-オン4から、一般操作A及びBを用いて
調製可能である。 以下のスキーム2は、化合物例5乃至例9の調製を図式的に例示する。
ずれも容易に購入可能または当業者に既知の方法によって調製可能である。所望
の化合物は、DMF、低級ジアルキルケトン、低級アルキルニトリルのような二
極性非プロトン性溶媒中において、オルトジニトリルをフェノキシド塩とカップ
リングさせることによって容易に得られる。温度範囲としては、0乃至150℃
が可能である。例えば、無水DMF120ml中の、0.1Molの3-ニトロフタロ
ニトリルと0.14Molのナトリウムフェノキシド(またはp-置換フェノキシド
)との混合物をメカニカルスターラーで2.5時間室温にて撹拌した後、水中に
注入する。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗い、真空下で乾燥させて19g
(0.086Mol、86%)の化合物9を得る。mpは110−112℃。
塩酸を含む鉱酸または強い無機塩基で加水分解することによって達成可能である
。これらの条件は、当業者には理解される。分子内フリーデルクラフツアシル化
が、二価酸が生成すると即時に起こって9-オキソキサンテン-1-カルボン酸1
0が得られる。例えば、0.1Molの3-フェノキシフタロニトリルの溶液を、1
50mlの60%硫酸及び氷酢酸(glacial acid)の混合物に溶解させる。混合物
を6時間還流させた後、1000mLの氷冷水に注入する。懸濁液のpH値を炭酸
ナトリウムで10に調整する。塩基性化溶液を酢酸エチルで分配することにより
、不純物を抽出除去する。水性溶液に塩化水素を添加する(pH5とする)と、
沈殿が生成し、これを濾過によって回収し、企図した酸を70%の収率で得る。
これらの操作には、ジアゾメタンまたはメチルアルコールを使用し、鉱酸によっ
て触媒作用を与えることが含まれる。例えば、エーテル性ジアゾメタン溶液は、
N-メチル-N-ニトロソトルエン-p-スルホンアミド及び水酸化カリウムから、
水浴から調製可能である。無水エタノール中の9-オキソキサンテン-1-カルボ
ン酸(1.29g、5mmol)をこのエーテル性ジアゾメタン溶液に0℃にて添加
していくと、暗黄色の色を呈する。溶媒の除去により所望のエステル固体が10
0%の収率で得られる。然るに、一般操作Cに記載のように、ヒドラジンをケト
ンエステル11に縮合させることによって、最終生成物、実施例5乃至−9が調
製可能である。 以下のスキーム3は、化合物例10から例11の調製を図式的に例示する。
触媒水素化条件下で、または、ヒドラジン、NaBH4、B2H6等の金属水素化
物還元剤を用いて実行可能である。適当な溶媒には、水、低級アルコール、エー
テル、THF、酢酸などの低級アルキル有機酸が含まれる。温度は、0乃至10
0℃で変化可能である。所望の最終生成物、実施例11−12は、一般操作Cを
利用してケトンエステル12をヒドラジンに縮合させ、次いで一般操作Fを用い
てフタラジン誘導体13のアミド結合形成を行うことによって調製可能である。 以下のスキーム4は、実施例12乃至実施例24の調製を図式的に例示する。
調製 N-ブロモスクシンイミド、臭素、ピリジニウム臭素、ペルブロミド等の複合
臭素を含む臭素化剤を使用して、7-メチル-9-オキソキサンテン-1-カルボン
酸メチルエステル11を、7-ブロモメチル-9-オキソキサンテン-1-カルボン
酸メチルエステル14に変換することができる。溶媒には、塩化炭化水素、二極
性非プロトン溶媒、及び様々なエーテルが含まれる。温度は、0乃至100℃で
変化可能である。例えば、無水四塩化炭素(300mL)中、7-メチル-9-オキ
ソキサンテン-1-カルボン酸メチルエステル(0.1Mol)、N-ブロモスクシン
イミド(0.12Mol)、及びベンゾイルペルオキシド(10mg)の懸濁液を、
60℃にて6時間撹拌する。混合物を濾過し、固体を少量のクロロホルム、水、
及びエーテルで連続的に洗浄した後、放乾すると所望の生成物が白色固体として
得られる。
ール、チオールなどの求核体で転位させることにより化合物15を得る。ケトエ
ステル15を、一般操作Cを用いてヒドラジンと環化させ、所望の最終生成物、
実施例12乃至24を得る。 以下のスキーム5は、実施例26乃至実施例29の調製を図式的に例示する。
ロスルホン酸を使用して基質11と反応させることで達成可能である。温度は、
−20℃乃至100℃で変化可能である。化合物16のアミド化は、塩基として
ピリジンまたはトリエチルアミンを使用する、第一級または第二級アミンとの反
応を含む、当業者に既知の様々な条件によって実行可能である。典型的な溶媒に
は、塩化溶媒、様々なエーテル、及びDMFのような二極性非プロトン性溶媒が
含まれる。化合物の最終生成物は、化合物17から、一般操作Cに記載のように
ヒドラジンを用いて調製可能である。
.787mmol)12を窒素下、0℃にて添加する。生じる混合物が室温に温まる
ままにし、約2日間連続的に撹拌して、100gの氷上に注ぐ。残渣を濾過によ
って回収し、水、エタノールで洗浄して、生成物5または16を固体として、8
0%を越える収率で得る。
mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(1.6mL)及びアミン化合物(5mmol)
を窒素下、0℃にて添加する。反応混合物を室温に温まるままにし、1時間連続
的に撹拌して、100mLの水に注ぐ。有機相を回収し、水、塩水で洗浄して、真
空中で濃縮する。生成物を、結晶化または溶離剤としてメタノール/塩化メチレ
ンを使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して固体生成物を60
−90%の収率で得る。
との縮合により形成可能である。無水エタノール(10mL)中、ケトンエステル
11または15(17.5mmol)の溶液に、エタノール(1mL)中の無水ヒドラ
ジンを滴々と室温にて添加する。溶液を一晩還流させ、室温に冷却する。氷冷水
(100mL)を添加し、褐色固体が分離する。固体を減圧濾過によって回収し、
水、少量のメタノールで洗浄し、固体生成物を10−80%の収率で得る。
リウム(100mmol)及び第二級アミン(10mmol)を添加する。反応混合物を
70℃に6時間加熱し、0℃に冷却する。水(100mL)を反応混合物に添加し
、次いで酢酸エチル(200mL)を添加する。有機相を回収し、水、塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサンを使用
して精製し、生成物15を60−90%の収率で得る。
またはチオール誘導体(10mmol)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(100mm
ol)を添加する。反応混合物を6時間加熱還流する。その後、溶媒を真空下で除
去し、水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)を残渣に添加する。有機相を
回収し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空下で除去
する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸
エチル/ヘキサンを使用して精製し、生成物15を60−80%の収率で得る。
に、無水のコハク酸または酢酸(11mmol)を添加する。混合物を110℃に3
時間加熱し、室温に冷却する。THF(100mL)を添加した後、混合物を2時
間連続して撹拌する。固体を濾過によって回収し、メタノールで洗浄し、所望の
生成物を更なる精製無しに得る。 式Iの化合物を調製する、他の方法、変形または順序は、当業者には容易に理
解されるであろう。
塩の形態で、並びに遊離の酸形態で、使用することができる。これらの全ての形
態は、本発明の範囲内である。実際には、塩形態の使用が塩基形態の使用都道等
である。本発明の範疇内である、製薬品として許容される塩は、塩酸及び硫酸な
どの鉱酸;及びエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン
酸等の有機酸から誘導されたものであり、それぞれ塩酸塩、スルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等を与える
か、あるいは、適当な有機及び無機の塩基等の塩基から誘導されたものである。
製薬品として許容される、本発明の化合物との塩基付加塩は、無毒性であって、
こうした塩を形成するために十分強い有機塩基を含む。これらの有機塩基及びそ
の使用は、当業者には容易に理解されるであろう。単なる例示の目的であるが、
こうした有機塩基は、モノ-、ジ-、及びトリ-アルキルアミン、例えば、メチル
アミン、ジエチルアミン、及びトリエチルアミン;モノ-、ジ-、及びトリ-ヒド
ロキシアルキルアミン、例えばモノ-、ジ-、及びトリ-エタノールアミン;アミ
ノ酸、例えばアルギニン及びリシン;グアニジン;N-メチル-グルコサミン;N
-メチル-グルカミン;L-グルタミン;N-メチル-ピペラジン;モルホリン;エ
チレンジアナン;N-ベンジル-フェネチルアミン;トリス(ヒドロキシメチル)
アミノエタン;等を含んで良い。
ルコール溶液または好適な酸もしくは塩基を含む他の適当な溶媒中に溶解させ、
前記溶液を蒸発させて塩を単離することによって調製可能である。あるいは、式
Iの化合物の遊離塩基を酸と、並びに酸基を有する式Iの化合物を塩基と反応さ
せることによって、反応物が有機溶媒中にあるように調製可能であるが、この場
合は塩が直接分離してくるか、溶液を濃縮することによって得られる。
体異性体及びこれらの混合物並びにラセミ化合物を含む。個別の異性体は、当業
界において既知の方法によって調製または単離することができる。 本発明の化合物は、薬理学的活性を示し、したがって、製薬品として有用であ
る。特に、該化合物は、中枢神経系及び心臓血管系活性を示す。
煙硫酸を0℃にて滴々と添加した。混合物を3時間、0℃にて撹拌し、100mL
の氷冷水に注入した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄して0.17gの
白色固体を得た。mp>300(分解)。
した。水−アセトン中における結晶化により化合物を精製し、白色固体を得た。
における結晶化により化合物を精製し、白色固体を得た。mp=300℃(分解)
。
中における結晶化により化合物を精製し、白色固体を得た(収率45%)。mp=
290℃(分解)。
タノール中における結晶化により化合物を精製し、白色フレーク固体を得た(収
率44%)。
ノール中における結晶化により化合物を精製し、白色固体を得た(収率20%)
。mp=355℃(分解)。
エタノール中における結晶化により化合物を精製し、固体を得た(収率30%)
。mp=380℃(分解)。
エタノール中における結晶化により化合物を精製し、黄色を帯びた固体を得た(
収率60%)。mp=300℃(分解)。
ら調製した。酢酸中における結晶化により化合物を精製し、黄色を帯びた固体を
得た(収率20%)。mp>300℃(分解)。
ける結晶化により化合物を精製し、黄色固体を収率80%にて得た。mp=350
℃(分解)。
における結晶化により化合物を精製し、黄色固体を収率20%にて得た。mp=3
20℃(分解)。
における結晶化により化合物を精製し、白色固体を収率30%にて得た。mp=2
55−275℃(メチルスルホン酸塩)。
タノール中における結晶化により化合物を精製し、白色固体を収率38%にて得
た。
結晶化により化合物を精製し、黄色固体を収率78%にて得た。
おける結晶化により化合物を精製し、明黄色固体生成物を収率70%にて得た。
タノール中における結晶化により化合物を精製し、白色固体生成物を収率89%
にて得た。
た。エタノール中における結晶化により化合物を精製し、白色固体生成物を収率
89%にて得た。mp>300(分解)。
おける結晶化により化合物を精製し、白色固体生成物を収率69%にて得た。
タノール中における結晶化により化合物を精製し、白色固体生成物を収率69%
にて得た。
ール中における結晶化により化合物を精製し、白色固体生成物を収率70%にて
得た。
酸中における結晶化により化合物を精製し、灰色固体生成物を収率59%にて得
た。mp>300(分解)。
酸中における結晶化により化合物を精製し、明黄色固体生成物を収率50%にて
得た。mp>300(分解)。
製した。エタノール中における結晶化により化合物を精製し、白色固体生成物を
収率70%にて得た。mp>300(分解)。
タノール中における結晶化により化合物を精製し、黄色固体生成物を収率57%
にて得た。mp>300(分解)。
製し、ベンゾピラノ[4,3,2-デ]フタラジンを得た。7.5mLの濃硫酸中、
0.3gのベンゾピラノ[4,3,2-デ]フタラジンの溶液に、2.0mLの発煙硫
酸を0℃にて滴々と添加した。混合物を3時間0℃にて撹拌し、100mLの氷冷
水に注入した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、白色固体生成物を得
た。mp>300(分解)。
製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで化合物を精製することにより、
スルホンアミド17を得た。一般操作Cに従って、エタノール中にて化合物17
をヒドラジンと縮合させることによって固体を得、これをエタノール中における
結晶化により精製し、白色固体を収率70%にて得た。ジオキサン(10mL)中
のこのアミン化合物(10mmol)に、ジオキサン中10mmolの塩酸を60℃にて
添加した。溶液を室温に冷却したところ白色塩の固体生成物が生成した。該固体
を濾過によって回収した。
製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで化合物を精製することにより、
スルホンアミド17を得た。一般操作Cに従って、エタノール−水中にて化合物
17をヒドラジンと縮合させることによって固体を得、これをエタノール中にお
ける結晶化により精製し、白色固体生成物を収率50%にて得た。ジオキサン(
10mL)中のこのアミン化合物(10mmol)に、ジオキサン中11mmolの塩酸を
60℃にて添加した。溶液を室温に冷却したところ白色固体生成物が生成し、こ
れを濾過によって回収した。mp>300(分解)。
カゲルカラムクロマトグラフィーで化合物を精製することにより、スルホンアミ
ド17を得た。一般操作Cに従って、エタノール中にて化合物17をヒドラジン
と縮合させることによって固体を得、これをエタノール中における結晶化により
精製し、白色固体生成物を収率45%にて得た。mp>300(分解)。
ラムクロマトグラフィーで化合物を精製することにより、スルホンアミド17を
得た。一般操作Cに従って、エタノール中にて化合物17をヒドラジンと反応さ
せることによって固体を得、これをエタノール中における結晶化により精製し、
白色固体生成物を収率29%にて得た。mp>300(分解)℃。
物を2時間加熱還流して室温に冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、ホスホ
ン酸エステルを得た。一般操作Cに従って、エタノール中にて前記化合物をヒド
ラジンと縮合させて固体を得、エタノール中における結晶化により精製して白色
固体生成物を70%の収率で得た。
した。アセトニトリル中において化合物を結晶化させて精製し、白色固体(収率
40%)を得た。mp>400℃(分解)。
。
から生じる組織損傷を治療可能であり;焦点虚血、心筋梗塞、及び再灌流障害後
に起こるものを含む神経または心臓血管組織損傷を改善可能であり;PARP活
性によって引き起こされるまたは再燃される多様な疾患及び症状を治療可能であ
り;細胞の寿命及び増殖能を拡張可能であり;老齢化細胞の遺伝子発現を変性可
能であり:及び細胞を放射線増感可能である。一般的に、PARP活性の阻害は
、細胞エネルギー損失を節約し、神経細胞の場合にはニューロンの不可逆な脱分
極を回避し、こうして神経保護を与える。いかなる特定の理論にも拘束されない
一方で、PARP活性は、遊離基及びNOの発生に加えて、依然発見されていな
い更に別の等毒性機構において共通の役割を果たしうると考えられている。
ARP活性を阻害するために十分な量で投与して、壊死またはアポトーシスによ
る細胞損傷または細胞死によって生じる組織損傷を治療または予防する方法;N
MDA毒性によって仲介されていない神経活性をもたらす方法;NMDA毒性に
よって仲介された神経活性をもたらす方法;虚血及び再灌流障害、神経障害、及
び神経変性疾患から生じる神経組織損傷を治療する方法;脈管発作を治療または
予防する方法;心臓血管障害を治療または予防する方法;加齢関連筋変性、AI
DS、及び他の免疫老化疾患、関節炎、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌、
複製老化を含む骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症性腸障害
(大腸炎及びクローン病)、筋ジストロフィー、変形性関節症、骨粗鬆症、慢性
及び/または急性の疼痛(例えば神経性疼痛)、腎不全、網膜虚血、敗血症性シ
ョック(例えば内毒素性ショック)、及び皮膚老化等の他の状態及び/または疾
患を治療する方法;細胞の寿命及び増殖能を拡張する方法;老齢化細胞の遺伝子
発現を変性させる方法:または低酸素性腫瘍細胞を放射線増感させる方法に関す
る。本発明はまた、動物における疾患及び状態の治療に関し、これは、前記動物
に前述の化合物の治療のための有効量を投与することを含む。
し、該方法は、前記動物に前述の化合物の治療のための有効量を投与することを
含む。特に好ましい実施態様においては、神経傷害は、物理的損傷もしくは疾患
状態によって引き起こされる末梢神経傷害、外傷性脳損傷、脊髄への物理的損傷
、脳損傷に関連した発作、焦点虚血、総体虚血、再灌流障害、脱髄疾患、及び神
経変性に関連する神経傷害からなる群より選択される。別の好ましい実施態様は
、再灌流障害が脈管発作である場合である。更に別の好ましい実施態様は、末梢
神経障害が、ギヤン−バレー症候群によって引き起こされる場合である。更に別
の好ましい実施態様は、脱髄疾患及び神経障害が神経変性に関連している場合で
ある。別の好ましい実施態様は、再灌流障害が脈管発作である場合である。更に
別の好ましい実施態様は、脱髄疾患が多発性硬化症である場合である。別の好ま
しい実施態様は、神経変性に関連する神経障害が、アルツハイマー病、パーキン
ソン病、及び筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される場合である。
血、及びPARP活性化に関連する心臓血管組織損傷などの心臓血管疾患を、本
発明の化合物の有効量を前記動物に投与することにより治療、予防、または阻害
する方法である。
またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死によって生じる組織損傷の治療
または予防のため、PARP活性の阻害のための、式I、II、III、IV、及びV
の化合物の使用を包含する。
によって引き起こされる末梢神経傷害、外傷性脳損傷、脊髄への物理的損傷、脳
損傷に関連した発作、焦点虚血、総体虚血、再灌流障害、脱髄疾患、及び神経変
性に関連する神経傷害からなる群より選択される。
好ましい実施態様は、末梢神経障害が、ギヤン−バレー症候群によって引き起こ
される場合である。更に別の好ましい実施態様は、脱髄疾患が多発性硬化症であ
る場合である。別の好ましい実施態様は、神経変性に関連する神経障害が、アル
ツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択さ
れる場合である。
療のための薬剤の調製における、式I、II、III、IV、及びVの化合物の使用を
包含する。 特定の実施態様においては、疾患または障害は、神経障害である。
によって引き起こされる末梢神経傷害、外傷性脳損傷、脊髄への物理的損傷、脳
損傷に関連した発作、焦点虚血、総体虚血、再灌流障害、脱髄疾患、及び神経変
性に関連する神経傷害からなる群より選択される。別の好ましい実施態様は、再
灌流障害が脈管発作である場合である。更に別の好ましい実施態様は、末梢神経
障害が、ギヤン−バレー症候群によって引き起こされる場合である。
の好ましい実施態様は、神経変性に関連する神経障害が、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される場合である。
たは新たな変性疾患を発生させる恐れのある患者において、神経変性を予防する
性能、並びに、既に神経変性疾患の症状に罹患した、または該症状を有する患者
における、更なる神経変性を予防するための性能を包含する。
は状態のあらゆる治療を網羅し、 (i)疾患及び/または状態に罹患しやすいが、依然これらを有すると診断され
てはいない患者において、疾患及び/または状態の発生を予防すること; (ii)疾患及び/または状態を抑制すること、すなわち、その発達を阻止するこ
と;及び、 (iii)疾患及び/または状態を軽減すること、すなわち、疾患及び/または状
態の後退を引き起こすこと、 を含む。
には、例えば脈管発作並びに総体虚血及び焦点虚血に見られるような神経毒性が
含まれる。ここに使用されるように、「神経変性疾患」には、アルツハイマー病
、パーキンソン病、及びハンチントン病が含まれる。
体虚血は、例えば心停止等によって起こるような、脳全体への血流が所定期間停
止する状況下において起こる。焦点虚血は、例えば大脳脈管の血管閉塞、外傷性
頭部傷害、水腫、及び脳腫瘍等によって起こるような、脳の一部がその正常な血
液供給に与れない状況下において起こる。
、関連する状態は、当業者には既知であって、心臓もしくは脈管構造の機能不全
またはこれらへの組織損傷、特に以下に限定されるものではないが、PARP活
性化に関連する組織損傷を含む。
うとする細胞の感受性を増大させるため、及び/または電磁波で治療可能な疾患
の治療を促進するために、治療のための有効量で動物に投与される、分子、好ま
しくは低分子量の分子として定義される。電磁波で治療可能な疾患には、新生物
形成疾患、良性及び悪性の腫瘍、及び癌性細胞が含まれる。ここに列挙されない
別の疾患の電磁波治療もまた、本発明に包含される。ここに使用される「電磁波
」及び「放射線」なる語は、以下に限定されるものではないが、10-20乃至1
00メーターの波長を有する放射線を含む。本発明の好ましい実施態様は、以下
の電磁波を利用する:ガンマ線(10-20乃至10-13m)、X線照射(10-11乃
至10-9m)、紫外線(10nm乃至400nm)、可視光(400nm乃至700nm
)、赤外線(700nm乃至1.0mm)またはマイクロ波(1mm乃至30cm)。
、特に動物における大脳虚血及び再灌流障害または神経変性疾患により生じる損
傷の治療のために有用であると信じられている。「神経組織」なる語は、以下に
限定されるものではないが、ニューロン、神経支持細胞、グリア、シュヴァン細
胞、ここに含まれ、これらの構造を供与する脈管構造、中枢神経系、脳、脳幹、
脊髄、中枢神経系の末梢神経系との接合部、末梢神経系、及び関連構造を含む神
経系を構築する様々な構成要素を意味する。
に投与し、特にNMDA神経毒性に仲介されていない、神経活性をもたらす。こ
うした神経活性とは、損傷したニューロンの刺激、神経再生の促進、神経変性の
予防、及び神経障害の治療からなる。よって、本発明は更に、動物において神経
活性をもたらす方法に関し、該方法は、前記動物に、式I、II、III、IV、及び
Vの化合物の有効量を投与することを含む。
るものではないが、三叉神経痛;舌咽神経痛;ベル麻痺;重症筋無力症;筋ジス
トロフィー;筋萎縮性側索硬化症;進行性筋萎縮症、進行性延髄遺伝性筋萎縮症
;脱出、破裂、もしくは沈下した無脊椎椎間板症候群;頸椎症;叢障害;胸郭出
口症候群;鉛、ダプソン、マダニ、ポルフィリン症、またはギヤン−バレー症候
群によって引き起こされるもの等の末梢神経障害;アルツハイマー病;ハンチン
トン病;及びパーキンソン病が含まれる。
末梢神経傷害;外傷性脳傷害などの頭部外傷;脊髄への物理的損傷;脳損傷に関
連する発作、例えば低酸素症及び脳損傷、焦点大脳虚血、総体大脳虚血、及び大
脳再灌流障害に関連する脈管発作;脱髄疾患、例えば多発性硬化症;及び神経変
性に関連する神経障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチント
ン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される神経障害の
治療のために有用である。
損傷もしくは細胞死から生じる組織損傷の治療または予防のために特に有用であ
る。
用可能であり、これは前記動物に式の化合物の有効量を投与することによる。こ
こで使用されるように、「心臓血管障害」なる語は、虚血を引き起こしうるもの
、または心臓の再灌流により引き起こされうる障害を意味する。例には、以下に
限定されるものではないが、冠状動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心停止によって
引き起こされる心臓血管組織損傷、心臓バイパスによって引き起こされる心臓血
管組織損傷、心臓性ショック、及び当業者には既知の、あるいは心臓または脈管
構造の機能不全またはこれらへの組織損傷を含む関連状態、特に以下に限定され
るものではないが、PARP活性に関連する組織損傷が含まれる。
生じる、または再灌流障害によって引き起こされる損傷の治療に有用であると信
じられている。本発明の方法は、冠状動脈疾患、例えばアテローム性動脈硬化症
;狭心症;心筋梗塞;心筋虚血及び心停止;心臓バイパス;及び心臓性ショック
からなる群より選択される心臓血管障害の治療ために特に有用である。
くは細胞死から生じる組織損傷、虚血及び再灌流障害から生じる神経組織損傷、
神経障害及び神経変性疾患の治療のため;脈管発作の予防もしくは治療のため;
心臓血管障害の治療もしくは予防のため;加齢関連筋変性、AIDS、及び他の
免疫老化疾患、関節炎、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌、複製老化を含む
骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症性腸障害(大腸炎及びク
ローン病)、筋ジストロフィー、変形性関節症、骨粗鬆症、慢性及び急性の疼痛
(例えば神経性疼痛)、腎不全、網膜虚血、敗血症性ショック(例えば内毒素性
ショック)の治療のため;細胞の寿命及び増殖能を延長するため;または腫瘍細
胞の放射線増感のために使用可能である。
である。「癌」なる語は、広義に理解される。本発明の化合物は、「抗癌剤」で
あり、この語はまた「抗腫瘍細胞成長剤」及び「抗新生物剤」を包含する。例え
ば、本発明の方法は、癌の治療及び、ACTH産生腺腫、急性リンパ性白血病、
急性非リンパ性白血病、副腎皮質の癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、頸部癌、慢性リン
パ性白血病、慢性骨髄性白血病、直腸結腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌
、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、ホジキン
リンパ腫、カポージ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小細胞及び/または非小細胞
)、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽
細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣(生殖細胞)癌、前立腺癌
、膵臓癌、陰茎癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、
精巣癌、甲状腺癌、栄養膜新形成、子宮癌、腟癌、外陰部癌、及びウィルムス腫
等の癌において腫瘍細胞の放射線増感に有用である。
うとする細胞の感受性を増大させるため、及び/または電磁波で治療可能な疾患
の治療を促進するために、治療のための有効量で動物に投与される、分子、好ま
しくは低分子量の分子として定義される。電磁波で治療可能な疾患には、新生物
形成疾患、良性及び悪性の腫瘍、及び癌性細胞が含まれる。ここに列挙されない
別の疾患の電磁波治療もまた、本発明に包含される。ここに使用される「電磁波
」及び「放射線」なる語は、以下に限定されるものではないが、10-20乃至1
00メーターの波長を有する放射線を含む。本発明の好ましい実施態様は、以下
の電磁波を利用する:ガンマ線(10-20乃至10-13m)、X線照射(10-11乃
至10-9m)、紫外線(10nm乃至400nm)、可視光(400nm乃至700nm
)、赤外線(700nm乃至1.0mm)またはマイクロ波(1mm乃至30cm)。
とが既知である。放射線増感剤の作用方式について、幾つかの機構が文献に示唆
されており、これには、低酸素性細胞放射線増感剤(例えば、2-ニトロイミダ
ゾール化合物、及びベンゾトリアジンジオキシド化合物)が、低酸素性組織の再
酸素付加を促進する、及び/または損傷性の酸素基の発生に触媒作用を及ぼす:
非低酸素性細胞放射線増感剤(例えば、ハロゲン化ピリミジン)がDNA塩基の
類似体となり得、優先的にDNAに導入され、よってDNA分子の放射誘発性破
壊を促進及び/または通常のDNA複製機構を回避する:並びに、様々な他の作
用機構が、疾患の治療における放射線増感剤について仮定されている。
感剤を利用している。X線活性化された放射線増感剤の例には、以下に限定され
るものではないが、メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾ
ール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、ミトマイシンC、RS
U1069、SR4233、EO9、RB6145、ニコチンアミド、5-ブロ
モデオキシウリジン(BUdR)、5-ヨードデオキシウリジン(IUdR)、
ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(FudR)、ヒドロキシ
ウレア、シスプラチン、及び治療用として効果的な類似体、及びこれらの誘導体
が含まれる。
光力学放射線増感剤の例には、これらに限定されるものではないが、以下のもの
が含まれる:ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘
導体、NPe6、スズエチオポルフィリンSnET2、フェオボルバイド-a、
バクテリオクロロフィル-a、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロ
シアニン、及び治療用として有効な類似体及びこれらの誘導体。
剤の導入を促進する化合物;治療剤、栄養剤、及び/または酸素の標的細胞への
流れを制御する化合物;更なる照射の有無によらず腫瘍に作用する化学療法剤;
または、癌もしくは他の疾患の治療のための、治療用として効果的な別の化合物
を含む、治療用として有効な量の一以上の別の化合物と組み合わせて投与してよ
い。放射線増感剤と組み合わせて使用してよい更なる治療剤の例には、以下に限
定されるものではないが、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、5’-アミノ-
5’デオキシチミジン、酸素、カーボゲン、赤血球細胞輸液、パーフルオロカー
ボン(例えばフルオソール-DA)、2,3-DPG、BW12C、カルシウムチ
ャンネルブロッカー、ペントキシフィリン、抗脈管形成性化合物、ヒドララジン
、及びLBSOが含まれる。放射線増感剤と組み合わせて使用してよい化学療法
剤の例には、以下に限定されるものではないが、アドリアマイシン、カンプトテ
シン(camptothecin)、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセ
タキセル、ドキソルビシン、インターフェロン(アルファ、ベータ、ガンマ)、
インターロイキン2、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカン、及び治療用
として効果的な類似体及びこれらの誘導体が含まれる。
有効量及び(ii)製薬品として許容されるキャリアーを含む、製薬組成物に関す
る。 好ましい実施態様の効用及び本発明の化合物の投与に関する上述の議論は、本
発明の製薬組成物にも応用される。
キャリアー、希釈剤、賦形剤、懸濁剤、滑剤、アジュバント、媒体、送達システ
ム、乳化剤、分解剤、吸収剤、保存料、界面活性剤、着色料、香料、または甘味
料を意味する。
ーにより、吸着、吸収、局所的に、直腸から、鼻から、口腔から、腟から、心室
内から、移植容器から、製薬品として許容される従来の無毒性キャリアーを含有
する投与製剤として、あるいは他のあらゆる簡便な投与形態によって投与してよ
い。ここで使用される非経口なる語は、皮下、静脈内、筋内、腹膜内、鞘内、心
室内、胸骨下、及び頭蓋内注射または注入技術を含む。
ャリアーと共に単位投薬用の無菌注射可能形態(溶液、懸濁液、または乳液)を
なすが、これは好ましくは血液と等張性である。こうした無菌注射可能形態の例
は、無菌の注射可能水性もしくは油性懸濁液である。これらの懸濁液は、適当な
分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当業者にとって既知の技術に従って
処方可能である。無菌の注射可能形態はまた、無毒性で非経口用に許容される希
釈剤または溶媒中の注射可能溶液もしくは懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオ
ール中の溶液等である。使用可能な、許容される媒体及び溶媒とは、水、塩水、
リンゲル溶液、デキストロース溶液、等張性塩化ナトリウム溶液、及びハンクス
溶液である。更に、無菌の固定油は、従来通り溶媒または懸濁媒体として使用さ
れる。この目的のため、合成のモノ-またはジ-グリセリド、コーン油、綿実油、
ピーナッツオイル、及びゴマ油を含む、どのような無菌性固定油が使用されても
よい。オリーブオイル及びヒマシ油、特にこれらのポリオキシエチレン化された
ものを含む、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、並びにオレイン酸
及びそのグリセリド誘導体が、注射剤の調製において有用である。これらのオイ
ル溶液または懸濁液はまた、長鎖のアルコール希釈剤または分散剤を含む。
製するために、前記化合物はしばしば十分に水溶性である。キャリアーは、溶解
度、等張性、及び化学的安定性を向上させる基質、例えば抗酸化剤、緩衝液、及
び保存料等の添加剤の少量を含んで良い。
)は、約0.1%乃至約5%w/w、例えば1%w/wの活性成分を含んで良い。ヒト
の医薬品としての使用のための処方は、有効成分を製薬品として許容されるキャ
リアーと共に含み、任意に他の治療用成分を含む。
を用いて、錠剤、薬包、粉末、顆粒、ビーズ、チュアブルロゼンジ、カプセル、
液体、水性懸濁液または溶液、あるいは類似の投与形態などの単位投薬形態に処
方される。こうした処方は、典型的には、固体、半固体、または液体のキャリア
ーを含む。例としてのキャリアーには、ラクトース、デキストロース、スクロー
ス、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、カルシウムホスフ
ェート、鉱物油、ココアバター、カカオ脂、アルギネート、トラガカント、ゼラ
チン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレ
ート、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タル
ク、マグネシウムステアレートなどが含まれる。
セルまたは錠剤として投与される。好ましくは、該組成物は、無菌溶液、懸濁液
、またはエマルジョンとして、単一もしくは分割用量で投与される。錠剤は、ラ
クトース及びコーンスターチ等のキャリアー及び/またはマグネシウムステアレ
ート等の滑剤を含有可能である。カプセルは、ラクトース及び乾燥コーンスター
チを含有可能である。
とによって製造可能である。圧縮錠剤は、適当な機械中において、粉末または顆
粒などの無圧形態の活性成分を、任意にバインダー、滑剤、不活性希釈剤、界面
活性もしくは分散剤と混合して加圧することによって調製可能である。成型錠剤
は、適当な機械中において、不活性液体希釈剤で加湿した、粉末化活性成分と適
当なキャリアーとの混合物を成型することによって製造可能である。
物は、薬剤を、室温で固体であるが結腸温度では液体であり、従って直腸内では
溶解して薬剤を放出するような適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調
製可能である。こうした材料には、ココアバター、蜜蝋、及びポリエチレングリ
コールが含まれる。
。然るに、例えば、本発明の化合物は、数日の期間に亘るコントロールリリース
のために疎水性ポリマーマトリックス中に導入してもよい。本発明の組成物は、
頻繁に再投薬する必要なしに長期間に亘ってPARP阻害剤の有効濃度を提供す
るために適当な、固体移植片または外用向けのパッチに成型してもよい。こうし
たコントロールリリースフィルムは、当業者にはよく知られている。特に好まし
いのは、経皮送達システムである。本発明においてこの目的のために一般的に使
用されるポリマーの他の例には、外用もしくは内用に使用してよい分解性乳酸−
グリコール酸コポリマー及び非分解性エチレン−ビニルアセテートコポリマーが
含まれる。ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)またはポリ(ビニルアルコ
ール)等の所定のヒドロゲルもまた有用であるが、上記のもの等の他のポリマー
リリースシステムよりも短いリリースサイクル向けである。
リリース動態を備えた、固体生分解性ポリマーまたは生分解性ポリマーの混合物
である。本発明の組成物は、頻繁に再投薬する必要なしに長期間に亘ってPAR
P阻害剤の有効濃度を提供するために適当な、固体移植片に成型可能である。本
発明の組成物は、当業者に既知のあらゆる適当な方法によって、生分解性ポリマ
ーまたはポリマー混合物中に導入可能であり、生分解性ポリマーと共に均質なマ
トリックスを形成しても、何らかの方法でポリマー中にカプセル化しても、また
は固体移植片に成型してもよい。
発明の製薬組成物を含むが、該製薬組成物を注入部位周辺の局所領域内に維持す
るために十分な粘度を保つ、柔らかな「デポジット」を形成するために、生分解
性ポリマーまたはポリマー混合物が使用される。こうして形成されたデポジット
の分解時間は、選択するポリマー及びその分子量によって、数日から数年の範囲
で相違してよい。注射可能形態でポリマー組成物を使用することにより、切開を
行う必要さえもなくなる。いかなる点においても、可撓性もしくは流動性の送達
「デポジット」は、周囲の組織に与える外傷は最小限にしつつ、身体内で占める
空間の形状に調整される。本発明の製薬組成物は、治療のための有効量で使用さ
れ、所望のリリースプロフィール、感作作用に必要な該製薬組成物の濃度、及び
該製薬組成物が治療のために放出されねばならない時間の長さに依存してよい。
組成物は、滅菌され、及び/または保存料、安定化剤、ウェリング剤、または乳
化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩、及び/または緩衝液などのアジ
ュバントを含有してよい。更に、これはまた、他の治療用として価値ある基質を
含有してもよい。該組成物は、従来の混合、粒化、または被覆方法に従って調製
され、約0.1乃至75重量%、好ましくは約1乃至50重量%の活性成分を含
有する。
より投与された際に血液−脳バリアを容易に透通せねばならない。血液−脳バリ
アを透通不可能な化合物は、心室内経路もしくは脳への投与に適当な他の好適な
送達システムによって効果的に投与可能である。
しい。有効量とは、PARPを十分に阻害して、製薬投与単位の一以上の投与か
らその有利な効果を引き出す量を意味する。好ましくは、用量は、脈管発作また
は他の神経変性疾患の作用を予防もしくは低減するために十分な量である。
成分の量は、特定の化合物、投与の経路、治療を受ける哺乳類、及び治療しよう
とする特定の障害又は疾患によって相違するであろう。本発明の化合物またはそ
の薬理学的に許容される塩の、ここに記載のいずれかの状態に罹患した、または
罹患しそうな哺乳類に対する適当な系統的用量は、約0.1mg/kg乃至約100m
g/kgの範囲の活性成分化合物であり、最も好ましい用量は約1乃至約10mg/kg
である。
合物の活性、年齢、体重、総体的健康、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬
剤組み合わせ、及び治療しようとする特定の疾患の深刻さ及び投与の形態を含む
様々な要因に依存するであろうことが理解される。
処置のための当該化合物の有効量を、容易に決定し処方するであろうことが理解
される。このような処置において、医師または獣医は、静脈内ボーラスを利用し
、次いで静脈内注入及び適当と見なされるとおり非経口または経口にて反復投与
を行うことができる。活性成分を単独で投与することが可能である一方、これを
製剤とすることが好ましい。
、プレゼラチン化デンプンなどを含むバインダー;水素化植物油、ステアリン酸
などの滑剤;ラクトース、マンノース、及びスクロースなどの希釈剤;カルボキ
シメチルセルロース及びナトリウムデンプングリコレート等の崩壊剤;ポヴィド
ン、ポリビニルアルコール等の懸濁剤;二酸化ケイ素などの吸収剤;メチルパラ
ベン、ポリパラベン、及びナトリウムベンゾアートなどの保存料;ナトリウムラ
ウリルスルフェート、ポリソルベート80等の界面活性剤;F.D.&C染料及
びレーキなどの着色剤;香料;及び甘味料などなどの従来の賦形剤と混合してよ
い。
の薬剤の調製における、式I、II、III、IV、及びVの化合物の使用に関する。
herburg, MD)製の精製組換えヒトPARPを使用するPARPアッセイであり
、下記の通りである:PARP酵素アッセイを、氷上で、100mMのTris−
HCl(pH8.0)、1mMのMgCl2、28mMのKCl、28mMのNaCl
、0.1mg/mlのDNase I活性化ニシン精子DNA(Sigma, MO)、3.0
ミクロモルの[3H]ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(470mci/mmole
)、7ミクログラム/mlのPARP酵素、及び様々な濃度の試験化合物からなる
100ミクロリットルの体積中に準備した。該混合物を25℃でインキュベート
することにより反応を開始した。インキュベート15分後、氷温の20%(w/v
)トリクロロ酢酸を500ミクロリットル添加することによって反応を終了させ
た。生成した沈殿物を、ガラスファイバーフィルター(Packard Unifilter-GF/B
)に移し、エタノールで3度洗浄した。フィルターが乾燥した後、シンチレーシ
ョン計数により放射活性を決定した。本発明の化合物は、この阻害アッセイにお
いて、IC50が数nM乃至20nMの範囲である潜在的酵素活性を有することが判明
した。 上述のPARPアッセイを使用することにより、下記の化合物について適当な
IC50値を得た。
ために有用である。以下の実施例は、本発明のものに関連した化合物がPARP
活性の阻害に有効であることを示す。
い、遠位のMCA(中大脳動脈)を焼灼することによって、焦点大脳虚血を起こ
させた。この動物に行われた全ての処置は、University Institutinal Animal C
are and Use Committee of the University of Pennsylvaniaにより承認された
。Charles Riverから入手された全42匹のラット(体重230−340g)をこ
の研究に用いた。前記動物は、手術前に、水は自由に摂らせつつ一晩絶食させた
。
=7;10mg/kg、n=7;20mg/kg、n=7;及び40mg/kg、n=7)の化
合物、3,4-ジヒドロ-5-[4-(1-ピペリジニル)-ブトキシル]-1(2H)-
イソキノリノン(「DPQ」)を、ソニケーターを使用してジメチルスルホキシ
ド(DMSO)中に溶解させた。得られた溶液の体積1.28ml/kgを、14匹
のラットに腹腔内注射した。
め4%、外科手術のために0.8%乃至1.2%)で麻酔した。体温を直腸プロ
ーブによってモニターし、恒温性ブランケットコントロールユニット(Harvard
Appratus Limited, Kent, U. K.)によって制御された加温ブランケットを用い
て37.5±0.5℃に維持した。カテーテル(PE−50)を尾の動脈に設置
し、動脈圧を継続的にモニターし、Grass polygrach recorder(Model 7D, Grass
Instruments, Quincy, Massachusetts)に記録した。血液ガス分析(動脈pH、
PaO2及びPaCO2)のための試料もまた、尾の動脈カテーテルから採取し、
血液ガス分析器(ABL 30, Radiometer, Copenhagen, Denmark)で測定した。動
脈血試料を、MCA梗塞の30分後に得た。
切開を行った。常に食塩水で冷却した歯科用ドリルを使用して、冠状縫合に対し
4mm側方及び矢状縫合に対し5mm尾方、右側MCAに供給される皮質に皮質に3
mmのバーホールを準備した。硬膜と薄内部骨組織層を維持し、注意深く大きな血
管のない組織領域にプローブを配置した。フロープローブ(1mmの先端直径、線
維分離0.25mm)を、マイクロマニピュレータを使用して頭側バーホールの底
に入れた。プローブを、頭蓋骨に歯科用セメントで固定したプローブホルダーに
よって静止固定した。右頭頂骨皮質中における微小血管血流を、レーザードップ
ラーフローメーター(FloLab. Moor. Devon. U. K. and Periflux 4001, Perime
d. Stockholm. Sweden)で継続してモニターした。
l., "Model of Focal Ischemic Stroke in the Rat: Reproducible Extensive C
ortical Infarction", Stroke 17: 738-43(1986)及び/またはLiu et al., "Pol
yethylene Glycol-conjugated Superoxide Dismutase and Catalase Reduce Isc
hemic Brain Injury", Am, J, Physiol, 256:H589-93(1989)の処置によって、両
側性一時的共通頸動脈(CCA)閉塞と共に、右MCAの遠位部分の焼灼を行っ
た。
ルで作ったループを注意深くCCA’sの周囲に通して、後の遠隔閉塞のためと
した。レーザードップラープローブの設置のために予め行った切開を、歯科用ド
リルを用いて、融合点における頬骨弓の吻末端の観察が行えるように拡張し、M
CAの上にある硬膜を切開した。下大動脈との交差部から遠位のMCAを、マイ
クロマニピュレータに取り付けた良質ステンレススチールのフックによって持ち
上げ、両側性CCA閉塞に次いで、MCAをエレクトロコアギュレータで焼灼し
た。バーホールをGelformの小片で覆い、傷を縫合して脳温度を通常もしくは通
常に近い範囲に維持した。
の傷を縫合した。ゲンタマイシンスルフェート(10mg/ml)を傷に局所投与し
、感染を回避した。麻酔を中断し、覚醒後に動物を檻に戻した。水と食餌を適宜
与えた。
与えた。MCA閉塞の24時間後に、ペントバルビタールナトリウム(150mg
/kg)の腹腔内注射によりラットを 屠殺した。脳を注意深く頭蓋骨から取り出し
、氷温の人工CSF中で5分間冷却した。冷却した脳を、齧歯動物脳マトリック
ス(PRM-4000C, ASI Instruments, Warren, Michigan)を使用して、前頭面にお
いて2mm間隔で分割した。脳切片を、2%の2,3,5-トリフェニルテトラゾ
リンクロライド(TTC)を含有するリン酸緩衝食塩水中、37℃にて10分間
インキュベートした。染色した切片の後表面のカラー写真を撮り、これを、コン
ピューターベースの画像分析機(NIH Image 1.59)を使用して各断面レベルにお
ける損傷領域を決定するために使用した。水腫によるアーチファクトを回避する
ため、その開示をここに参照のために取り込むこととする、Swanson et al., "A
Semiautomated Method for Measuring Brain Infarct Volume", J. Cereb. Blo
od Flow Metabol. 10: 290-93(1990)の方法により、発作と同側の半球における
正常組織の領域を、発作と反対側の半球の領域から減算することによって損傷領
域を算出した。梗塞の全体積を、脳切片の損傷体積の合計によって算出した。
右MCA領域において、十分認識される皮質梗塞を絶えず作り出した。図1に示
されるように、各グループにおけるTTC染色によって測定される損傷領域の分
布には、明かな均一性があった。
-ピペリジニル)-ブトキシル]-1(2H)-イソキノリノンで処置した動物にお
いて、吻尾軸に沿う代表的レベルにおける断面梗塞領域の分布を耳間線から測定
した。損傷の領域は平均±標準偏差として表した。10mg処置グループとコント
ロールグループとの間には、著しい相違が示された(*p<0.02、**p<0
.01、**p<0.001)。5mg/kg及び20mg/kgの曲線は、コントロールと
10mg/kgの曲線とのおよそ中間で下降し、40mg/kg曲線はコントロールに近か
った。5、20、及び40mg/kg曲線は、明瞭さのために省略した。
て、5mg/kg処置グループ(106.7±23.2mm3、p<0.001)、10
mg/kg処置グループ(76.4±16.8mm3、p<0.001)、及び20mg/k
g処置グループ(110.2±42.0mm3、p<0.01)、における損傷体積
の著しい減少を引き起こした。データは、平均平均±標準偏差として表した。グ
ループ間の顕著な相違を、各比較物についての分散の分析(ANOVA)に次い
でスチューデントt検定を利用して測定した。
著しい相違はなかった。しかしながら、図2に示されるように、5mg/kg処置グ
ループと10mg/kg処置グループとの間(p<0.02)、及び10mg/kg処置グ
ループと40mg/kg処置グループとの間(p<0.01)には、著しい相違があ
った。
ル)-ブトキシル]-1(2H)-イソキノリノンの腹腔内投与の効果が図式的に示
されている。梗塞の体積は、平均±標準偏差として表した。処置グループとコン
トロールグループとの間の著しい相違を示した(*p<0.01、**p<0.0
01)。PARP阻害剤、3,4-ジヒドロ-5-[4-(1-ピペリジニル)-ブト
キシル]-1(2H)-イソキノリノンの高用量(40mg/kg)では、なぜ神経保護
が低下するのかは明白ではない。U形の用量反応曲線が、当該化合物の二重の効
果を示唆している。
血モデルにおける、梗塞体積の実質的な減少が起きる。この結果は、大脳虚血に
おける脳損傷の病理において、PARP活性が重要な役割を担っていることを示
唆している。
ように5つのグループの間でこれらのパラメーターに著しい相違はなく、コント
ロール及び処置グループにおいて生理学的範囲内である。以下の手術準備の完了
後、閉塞直前に「定常状態」MABPを測定し:閉塞中の平均MABPとして、
「虚血」MABPを測定した。
理学的パラメーターにも、5グループ間で著しい相違はなかった。全5グループ
において閉塞後にMABPが著しく上昇したが、閉塞期間中のMABPには、グ
ループ間に著しい相違はなかった。
(閉塞前)からのパーセント変化のみが報告された。右MCA及び両側性CCA
の閉塞は、頭頂骨皮質における相対的血流に、コントロールグループ(n=5)
において基準線の20.8±7.7%、5mg/kg処置グループ(n=7)におい
て18.7±7.4%、10mg/kg処置グループ(n=7)において21.4±
7.7、及び40mg/kg処置グループ(n=7)において19.3±11.2%
の著しい減少を生じた。閉塞に対する血流反応には、4グループ間に著しい相違
はなかった。更に、いずれのグループにおいても、血流は全閉塞期間に亘って著
しい相違を示さなかった。
回復(ときに充血)が観察された。虚血組織の再灌流により、酸素誘導フリーラ
ジカルに加えてNO及びペルオキシニトライトが生成した。これら全ての基が、
DNA鎖開裂を引き起こし、PARPを活性化することが示された。 この実施例は、本発明の関連化合物がPARP活性の阻害に有効であるとの証
拠を提供した。
る能力について、試験した。ラットに、手術まで水及びラット餌(Wayne, Chica
go, IL)を自由に摂らせた。Animal Studies Committee協会により設定されたガ
イドラインにより、収容及び麻酔を同時に行ったが、これらは実験動物の世話及
び使用のためのPHSガイド、USDA規則、及び安楽死ガイドラインについて
のAVMAに従った。
のNO2の混合物中として、フェイスマスクより)で麻酔した。結腸温度を恒温
性ブランケット(Harvard Appratus, South Natick, MA)を用いて37℃に維持
した。まず、ivカテーテルを左大腿静脈に挿入し、このラインは、上へ向かって
首筋を通り、係留巻き戻し台(tethered swivel)(Instech Laboratories, Ply
mouth Meeting, PA)及び遠隔注入ポンプ(Stoelting Inc., Wood Dale, IL)に
接続した。場合により、動脈血圧及び脈拍をモニターするため、また、動脈血液
ガスについての血液試料を得るため、右大腿動脈にカニューレ挿入した。
用ドリル(Chen et al, 1986)を用いて上にある頭蓋骨を取り除くことによって
露出させた。硬膜の切開後、動脈を、下大脳静脈のレベルにて両極性焼灼器ユニ
ット(Valleylab NS2000, Boulder, CO)を用いて凝結させ、即時の再灌流を防
ぐために切開した(Takahashi et al., 1997)。いずれも共通に、予め分離し、
軟部組織及び神経を除いた頸動脈(CCAs)を、非外傷性動脈瘤クリップを使
用して結紮した。傷を手術用クリップで閉じた後、動物を麻酔から覚醒させ、加
熱したウォーターアンダーパッド及び加湿温熱テントで27℃に加温した檻に戻
した。
分間に亘って10mg/kg注入し、次いで2mg/kg/時間の12時間連続注入(0.
3ml/時間)を行った。MCAOの90分後に、動物を注入係留から外し、イソ
フルオランで短時間再麻酔して頸動脈クリップを外した。動物を温めた檻に戻し
、実験の継続のためにiv注入ポンプに再接続した。
頭部を除去した。脳を取り除き、氷温食塩水中で冷却し、ラットの脳マトリック
ス(Harvard Bioscience, South Natick, MA)を使用して2mmの切片に冠状切断
した。脳切片を、2%のTTCを含有する37℃のリン酸緩衝食塩水(pH7.
4)中で10分間インキュベートし、10%の中性緩衝ホルマリン中に貯蔵した
。各脳切片について、TTC非染色領域の断面積を、画像分析器(MetaMorph, U
niversal Imaging Corp., West Chester, PA)を使用して測定した。右半球にお
ける梗塞の全体積を、構成脳切片中の梗塞領域の、直接的(TTC陰性)及び間
接的な測定の合計によって算出した。媒体及び薬剤処置グループ(n=8)にお
ける梗塞体積を、不対スチューデントt検定を利用して著しい統計的相違につい
て試験した3.
量または一連の多数回用量として、i.p.またはi.v.にて、様々な回数にて、虚血
の開始前または後に投与した。本発明の化合物は、約0乃至80%の範囲で虚血
からの保護を提供することが期待される。
mg/kgの用量で腹腔内投与することにより麻酔した、体重250−300gのメス
のSprague-Dawleyラットを用いて行った。結腸温度を恒温性ブランケット(Harv
ard Appratus, South Natick, MA)を用いて37℃に維持した。気管にカニュー
レ挿入し、Harvard Rodent Ventilator(Harvard Appratus, South Natick, MA)
を使用して室内気をラットに通気した。薬剤送達のため、PE−50管を用いて
左の頸静脈にカニューレ挿入した。右の頸動脈には、BP測定のためにカニュー
レ挿入した。左の第四肋間隙にて開胸し、心臓を露出させた。冠状動脈の主要左
枝(LAD)を、4−0の絹の結紮糸で閉塞して虚血を30分間起こさせ、開放
して90分間再灌流させた。実験の間、動脈BP及びEKGを、Micro-Med Card
iovascular System (Louisville, KY)でモニターした。
染料を、i.v.ラインから注入し、心臓の非虚血領域から虚血領域を区別した。そ
の後、心臓を即座に取り出し、冷凍庫で冷凍した。少なくとも30分間の冷凍後
、心臓を2mm厚さの切片5つに分割し、1%のTTC溶液中で30分間37℃に
て染色した。右の心室を切り落とした。前記部分の各面において、梗塞領域、危
険領域、及び全左心室領域を、画像分析システム(BIOQUANT, Nashville, TN)
を使用して測定した。梗塞サイズを、全危険体積の合計梗塞体積パーセントとし
て算出した。
した。1:化合物の単一用量を、i.p.注射により虚血開始の60分前に与える。
2:化合物を、虚血開始の1分前にi.v.ボーラスにより送達し、次いで再灌流終
了時までi.v.注入を行う。3:化合物を、再灌流開始の1分前にi.v.ボーラスに
より送達し、次いで再灌流終了時までi.v.注入を行う。各薬剤処置グループにつ
いて、対応する媒体処置グループが存在する(n=6またはn=8)。媒体と薬
剤との処置グループ間の相違を、不対t検定(p<0.05)を使用して比較し
た。様々な用量の化合物を、このモデルにおいて試験した。該化合物は、単一も
しくは多数回用量で、i.p.もしくはi.v.より、虚血の前または後の様々な時点で
与えた。本発明の化合物は、このアッセイにおいて10乃至40パーセントの範
囲の虚血/再灌流障害保護を有することが期待される。
の虚血誘発変性に対する保護をin vitroにて与えることが期待され、これにより
発作、敗血症性ショック、またはCNS変性疾患などの大脳虚血から生じる障害
に利用可能である。これらはまた、外傷後の脊髄の保護にも有用である。ラット
における虚血/再灌流障害の実験結果として、本発明は更に、心臓発作、心停止
、心臓バイパス、糖尿病、または損傷の危険性の予防または治療処置のための方
法に関し、これは本発明の化合物の有効量をPARP阻害のため、単位用量形態
で投与することを含む。
%FCSを補ったPRMI1640中の単層培地にて成長させた、ヒトの前立腺
癌細胞系PC-3sを使用して測定することができる。該細胞を37℃にて5%
のCO2と95%の空気との中に維持した。該細胞に、準致死用量レベルでの照
射に先立ち、3つの異なるPARPの用量反応(0.1mM乃至0.1μM)を行
った。全ての処置グループについて、6つのウェルプレートを、室温にて、Seif
ert 250kV/15mA照射装置中0.5mm Cu/1mmで曝露した。細胞生活力を、0.4
%トリパンブルーの排除によって試験した。染料排除を、顕微鏡により目視で評
価し、生活可能な細胞数を、生活可能な細胞数から細胞の数を減算し、細胞の総
数で除算することによって算出した。細胞増殖率を、照射後の3H-チミジン結合
の量によって算出した。PARP阻害剤は、細胞を放射線増感させることが予期
された。
いて平板培養し、低血清培地に変えてLinskens, et al., Nucleic Acids Res. 2
3: 16:3244-3251(1955)に記載された生理学的条件を反映させた、ヒトの線維芽
細胞BJ細胞を用いて測定することができる。0.5%の子牛血清を補ったDM
EM/199の培地を使用した。細胞を、毎日、13日間処理した。コントロー
ル細胞を、PARP阻害剤の投与に使用される溶媒を用いて、及びこの溶媒無し
に処理した。未処理の新旧のコントロール細胞を、比較のために試験した。RN
Aを、PCT公報No.96/13610に記載された技術に従って、処理した
コントロール細胞から調製し、ノーザンブロット法を行った。老化関連遺伝子に
特異的なプローブを分析し、処理して、コントロール細胞を比較した。結果の分
析において、遺伝子発現の最低レベルを、比較の基準とするために任意に1と定
めた。皮膚における加齢関連変化に特に関連する3つの遺伝子は、コラーゲン、
コラゲナーゼ、及びエラスチンであった。West, Arch, Derm, 130:87-95(1994).
PARP阻害剤で処理した細胞のエラスチン発現は、コントロール細胞と比較し
て著しく増大することが予期された。エラスチン発現は、老齢化細胞と比べて若
い細胞において著しく高くならねばならず、このためPARP阻害剤での処理は
、老齢化細胞におけるエラスチン発現レベルを、ずっと若い細胞に見られるもの
と同等のレベルに変化させるはずである。同様に、PARP阻害剤での処理によ
り、コラゲナーゼ及びコラーゲンの発現においても有用な効果が見られるはずで
ある。
板培養され成長させた、およそ105のBJ細胞で測定することができる。成長
培地は、10%の子牛血清を補ったDMEM/199であった。細胞を、毎日、
24時間、WO99/11645のPARP阻害剤(100μg/培地1mL)で
処理した。該細胞をリン酸緩衝溶液(PBS)で洗浄した後、4%のパラホルム
アルデヒドで5分間浸透性化し、PBS中で洗浄し、100%の冷温メタノール
で10分間処理した。メタノールを除去し、細胞をPBS中で洗浄した後、10
%の血清で処理して非特異的抗体結合を遮断した。約1mLの市販の好適な抗体溶
液(1:500希釈, Vector)を細胞に添加し、混合物を1時間インキュベート
した。細胞を濯ぎ、PBSで三度洗浄した。二次抗体、ビオチン標識したヤギ抗
マウスIgG(1mL)を、アルカリホスファターゼに接合したストレプタヴィジ
ンを含有する溶液1mL及び1mLのNBT試薬(Vector)と共に添加した。細胞を
洗浄し、遺伝子発現における変化を、比色により観察した。PARP阻害剤で処
理した老齢化細胞中の、4つの老齢化特異的遺伝子−コラーゲンI、コラーゲン
III、コラゲナーゼ、インターフェロンガンマ−をモニターしたところ、結果は
、他の3つの遺伝子の発現レベルには観察可能な変化無しに、インターフェロン
ガンマ発現における減少を示し、PARP阻害剤が老齢化特異的遺伝子発現を変
性可能であることが示された。
ヒトの線維芽細胞系(Population Doubling (PDL) 23におけるW138、またはPDL7
1におけるBJ細胞)を解凍し、T75フラスコで平板培養し、通常培地(DM
EM/M199プラス10%の子牛血清)中で約一週間成長させたところ、この
時点で細胞は融合性であり、このため培地は細分化できるようになっていた。細
分化の際には、培地を吸引し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で濯いだ
後にトリプシン化した。細胞をCoulter計数器で計数し、6ウェルの組織培養プ
レート中において、10%子牛血清及び様々な量(0.10μM及び1mM:DM
EM/M199培地中の100倍ストック溶液から)のPARP阻害剤を補った
DMEM/199培地中にて、1cm2当たり105の密度にて平板培養した。こ
のプロセスを、細胞が分裂を停止したと思われるまで、7日毎に繰り返した。未
処理の(コントロール)細胞は、老齢化して約40日後に培地上で分裂を停止し
た。細胞の、10μMの3−ABによる処理は効果が僅かであるか全く見られず
、対照的に100μMの3−ABでの処理は細胞の寿命を延長させ、1mMの3
−ABでは細胞の寿命及び増殖能が劇的に増大した。1mMの3−ABで処理し
た細胞は、培地中、60日後にも依然確実に分裂するであろう。
果) 300−350gのオスの成獣Sprague-Dawleyラットに、腹腔内からの50mg/
kgのナトリウムペントバルビタールで麻酔をかけた。ラットの座骨神経の片側を
露出させることによって神経結紮を行い、5−7mm長さの神経セグメントを切開
し、1.0−1.5mmにて4本の緩い結紮糸で閉じ、次いで鞘内カテーテルを移
植し、ゲンタマイシンスルフェートを流したポリエチレン(PE−10)チュー
ブを、大槽の切開口からクモ膜下腔に挿入した。カテーテルの尾末端を、腰膨大
に穏やかに通し、吻末端を歯科用セメントで頭蓋中に埋設したスクリューに固定
し、皮膚の傷を傷クリップで閉じた。
利用して評価した。ラットを、プラスチックシリンダーに入れたが、これは、ラ
ットの後足の足底表面直下に配置した映写用電球からの放射熱源を備えた、3mm
厚さのガラスプレート上に設けたものであった。足引き寄せ潜伏期は、放射熱刺
激の開始からラットの後足の引き寄せまでに経過した時間として定義される。
檻にラットを入れることにより評価した。足引き寄せの持続時間を、檻の底から
挿入した安全ピンの先でラットの後足の足底中央を刺した後に記録した。
央に、昇順で0.04乃至76gの範囲の屈曲力をvon Frey繊維で適用すること
により評価した。von Frey繊維を、皮膚に垂直にあて、これが折れ曲がるまでゆ
っくりと加圧した。反応の閾力を、一連の繊維の中で、5回の適用のうち少なく
とも一回の明白な足引き寄せを喚起した最初の繊維と定義した。
座骨神経結紮の8日後のラットの板I−IIにおいてに両側に観察された。PAR
P阻害剤の様々な用量が、このモデルにおいて試験され、CCIラットにおける
ダークニューロンの発生及び神経障害性疼痛作用の両方が低減されることが示さ
れた。
。こうした変形は、本発明の精神及び範囲から逸脱するとは見なされるべきでな
く、こうした変形全てが添付の請求項の範囲内に包含されることを意図するもの
である。ここに挙げられた参考文献は、その全体を参照のためにここに取り込む
こととする。
(1-ピペリジニル)-ブトキシル]-1(2H)-イソキノリノンで治療した動物
とにおける、耳間中線(interaural line)から測定した.尾吻軸(rostrocauda
l axis)に沿う代表レベルにおける、梗塞領域横断面の分布を示す図である。
ペリジニル)-ブトキシル-1(2H)-イソキノリノンの腹腔内投与の効果を示
す図である。
Claims (53)
- 【請求項1】 下式I: 【化1】 [式中、 ・mは、0または1であり; ・nは、0または1であり; ・pは、1または2であり; ・Yは、直接結合、>C=O、-O-、-N(R10)-、N、または-C(R8)p-
であり; ・Zは、OまたはSであり; ・Xは、NR11、-O-、-S-、CR12R13、結合-CR12=CR13-、または-
C(R12R13)C(R14R15)-であり; ・Wは、-CN、-(N(R9)2)(ここでR9置換基は、任意に少なくとも一
のヘテロ原子を含むヘテロアリール又はシクロアルキルを形成するように結合し
てよい)、-P(O)2-OR9、-P(O)(OR9)2、-S(O)2-R9、-S(O
)3R9、-C(O)-R9、-C(O)-N(R9)2、-S(O)2NR9、任意に少な
くとも一のヘテロ原子を含むシクロアルキル、及びヘテロアリールであり; ・R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、R14、及びR15は
、独立に、水素、低級アルキル、任意に少なくとも一のヘテロ原子を含むシクロ
アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アラ
ルキル、ヘテロアラルキル、アルカリール、アルクヘテロアリール、ヒドロキシ
、アミノ、ニトロ、ハロ、ニトロソ、スルホ、スルホン酸、またはカルボキシで
あり; ・各R9は、独立に、水素、低級アルキル、任意に少なくとも一のヘテロ原子
を含むシクロアルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキ
ル、ヘテロアラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコール、アルコキシ、アミノ、またはカルボキシであり; ・R10及びR11は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール
、アラルキル、アルカリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、または
カルボキシであり; ・各R16は、独立に水素または低級アルキルであり;更に、 ・Tは、存在する場合は、低級アルキレン、低級アルケニレン、アリーレン、
アラルキレン、及びアルカリーレンからなる群より独立に選択される、二価また
は三価の有機基であり; ここで、前記の二価または三価の有機基の水素原子のうち、一、二、または三
が、低級(C1−C9直鎖状または分枝鎖状)アルキル、シクロアルキル、低級(
C2−C9直鎖状または分枝鎖状)アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘ
テロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカリール、アルクヘテロア
リール、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級(C1−C4)アルコキシ
、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルケニルオキシ、フェノキシ、及び
ベンジルオキシからなる群より選択される部分によって置換可能であり; ここで、前記の二価または三価の有機基の一、二、または三の炭素原子が、フ
ェノキシ、フェノキシメチル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、-O-、
>C=O、-S-、-SO2-、-NR1SO2-、-SO2NR1-、-NR1-、及び-PO2 -からなる群より選択されるヘテロ原子含有部分によって置換可能であり; ここで、低級(C1−C9直鎖状または分枝鎖状)アルキル、炭素原子の代わり
に少なくとも一のヘテロ原子を任意に含むC3−C8シクロアルキル、低級(C2
−C9直鎖状または分枝鎖状)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラル
キル、及びアルカリール基のいずれかが、低級(C1−C9直鎖状または分枝鎖状
)アルキル、炭素原子の代わりに少なくとも一のヘテロ原子を任意に含むC3−
C8シクロアルキル、低級(C2−C9直鎖状または分枝鎖状)アルケニル、シク
ロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ア
ルカリール、アルクヘテロアリール、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
低級(C1−C4)アルコキシ、カルボキシ、カルボニル、低級アルキルエステル
、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルケニルオキシ、フェノキシ、ベン
ジルオキシからなる群より選択される、一、二、または三の置換基で独立に置換
可能であり; ここで、低級(C1−C9直鎖状または分枝鎖状)アルキル、炭素原子の代わり
に少なくとも一のヘテロ原子を任意に含むC3−C8シクロアルキル、低級(C2
−C9直鎖状または分枝鎖状)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラル
キル、及びアルカリール基のいずれかの一、二、または三の炭素原子は、-O-、
>C=O、-S-、-SO2-、-NR1SO2-、-SO2NR1-、N、-NR1-、及び-
PO2-からなる群より選択されるヘテロ原子含有部分によって置換可能である]
の化合物または製薬品として許容される塩、水和物、プロドラッグ、またはこれ
らの混合物。 - 【請求項2】 m及びnは0であり、pは1であり、Wは-CNであり、R1 −R7は水素である、請求項1の化合物。
- 【請求項3】 m及びnは0であり、pは1であり、Wは-CNであり、T
は-CH2-であり、Z及びXは酸素であり、YはNであり、更にR1−R7は水素
である、請求項1の化合物。 - 【請求項4】 pは1であり、Wは-(N(R9)2)である、請求項1の化
合物。 - 【請求項5】 下記: 【化2】 からなる群より選択される、請求項4の化合物。
- 【請求項6】 pは1であり、WはP(O)2-OR9及び-P(O)(OR9
)2からなる群より選択される、請求項1の化合物。 - 【請求項7】 下記: 【化3】 からなる群より選択される、請求項6の化合物。
- 【請求項8】 pは1であり、Wは-S(O)2-R9、-S(O)2OR9、及
び-S(O)2NR9からなる群より選択される、請求項1の化合物。 - 【請求項9】 下記: 【化4】 からなる群より選択される、請求項8の化合物。
- 【請求項10】 pは1であり、Wは-C(O)R9または-C(O)N(R9 )2である、請求項1の化合物。
- 【請求項11】 下記: 【化5】 からなる群より選択される、請求項10の化合物。
- 【請求項12】 pは1であり、Wはヘテロアリールまたは任意に少なくと
も一のヘテロ原子を含むシクロアルキルである、請求項1の化合物。 - 【請求項13】 下記: 【化6】 からなる群より選択される、請求項12の化合物。
- 【請求項14】 下式(II): 【化7】 [式中、 ・qは、0または1であり; ・Yは、N、-CH、または、-CH2であり; ・Zは、Oであり; ・Xは、-O-、または結合であり; ・R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、独立に、水素、低級アルキル
、低級アルケニル、任意に少なくとも一のヘテロ原子を含むシクロアルキル、低
級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ア
ルカリール、アルクヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、ニト
ロソ、またはカルボキシであり; ・R9は水素、低級アルキル、任意に少なくとも一のヘテロ原子を含むシクロ
アルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロア
ラルキル、アルカリール、アルクヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ミノ、またはカルボキシである;更に、 ・Tは、存在する場合は、低級アルキレン、低級アルケニレン、アリーレン、
アラルキレン、及びアルカリーレンからなる群より独立に選択される、二価また
は三価の有機基であり; ここで、前記の二価または三価の有機基の水素原子のうち、一、二、または三
が、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ハ
ロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、トリフル
オロメチル、アルケニルオキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシからなる群よ
り選択される部分によって置換可能であり; ここで、前記の二価または三価の有機基の一、二、または三の炭素原子が、フ
ェノキシ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシ、-O-、>C=O、-S-、-
SO2-、-NR1SO2-、-SO2NR1-、-NR1-、及び-PO2-からなる群より選
択されるヘテロ原子含有部分によって置換可能であり; ここで、低級アルキル、少なくとも一のヘテロ原子を任意に含むシクロアルキ
ル、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキ
ル、アルカリール、及びアルクヘテロアリール基が、低級アルキル、少なくとも
一のヘテロ原子を任意に含むシクロアルキル、低級アルケニル、アリール、ヘテ
ロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカリール、アルクヘテロアリ
ール、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カル
ボニル、低級アルキルエステル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルケ
ニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシからなる群より選択される、一、二、
または三の置換基で独立に置換可能であり; ここで、これらの一、二、または三の炭素原子は、-O-、>C=O、-S-、-
SO2-、-NR1SO2-、-SO2NR1-、-NR1-、及び-PO2-からなる群より選
択されるヘテロ原子含有部分によって置換可能である] の化合物または製薬品として許容される塩、水和物、プロドラッグ、またはこれ
らの混合物。 - 【請求項15】 下式(III): 【化8】 [式中、 ・Z及びXは、酸素であり; ・Yは、N、-CH、または、-CH2であり; ・qは、0または1であり、 ・「アルク」は低級アルキレンであり; ・R17、R18、及びR19は、独立に、水素または低級アルキルであるかまたは
、R17とR18とが、もしくはR18とR19とが、共に低級アルキレンであって複素
環を形成可能であり;更に、 ・R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、独立に、水素、低級アルキル
、任意に少なくとも一のヘテロ原子を含むシクロアルキル、低級アルケニル、低
級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ア
ルカリール、アルクヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、ニト
ロソ、またはカルボキシである] の化合物。 - 【請求項16】 (i)請求項1の化合物の治療のための有効量及び(ii)
製薬品として許容されるキャリアーを含む、製薬組成物。 - 【請求項17】 前記のキャリアーが、無菌溶液、懸濁液またはエマルジョ
ンであって、単一または分割された用量である、請求項16の製薬組成物。 - 【請求項18】 前記のキャリアーが、前記化合物の単一または分割された
用量を含むカプセルまたは錠剤である、請求項16の製薬組成物。 - 【請求項19】 前記のキャリアーが、生分解性ポリマーを含む、請求項1
6の製薬組成物。 - 【請求項20】 前記の生分解性ポリマーが、長期間に亘って式Iの化合物
を放出する、請求項19の製薬組成物。 - 【請求項21】 前記のキャリアーが、固形移植片である、請求項16の製
薬組成物。 - 【請求項22】 PARP活性の阻害、疾患もしくは障害の治療もしくは予
防、遺伝子発現の変性、または放射線増感のための、請求項16の製薬組成物。 - 【請求項23】 前記の疾患もしくは障害が、NMDA毒性によって仲介さ
れない、請求項22の製薬組成物。 - 【請求項24】 前記の疾患もしくは障害が、壊死もしくはアポトーシスに
よる細胞損傷もしくは細胞死から生じる組織損傷、神経仲介組織損傷もしくは疾
患、虚血及び再灌流障害から生じる神経組織損傷、神経障害及び神経変性疾患、
脈管発作、心臓血管障害、加齢関連筋変性、AIDS、及び他の免疫老化疾患、
関節炎、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌、複製老化を含む骨格筋の変性疾
患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症性腸障害、筋ジストロフィー、変形性関
節症、骨粗鬆症、慢性疼痛、急性疼痛、神経性疼痛、神経傷害、末梢神経損傷、
腎不全、網膜虚血、敗血症性ショック、及び皮膚老化、細胞の寿命もしくは増殖
能に関連する疾患もしくは傷害、及び細胞老化によって誘発もしくは再燃される
疾患状態からなる群より選択される、請求項22の製薬組成物。 - 【請求項25】 前記の神経障害が、物理的損傷もしくは疾患状態によって
引き起こされる末梢神経傷害、外傷性脳損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷に関
連した発作、及び脱髄疾患からなる群より選択される、請求項24の製薬組成物
。 - 【請求項26】 前記の末梢神経障害が、ギヤン−バレー症候群によって引
き起こされる、請求項25の製薬組成物。 - 【請求項27】 前記の脱髄疾患が、多発性硬化症である、請求項25の製
薬組成物。 - 【請求項28】 前記の神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン
病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される、請求
項24の製薬組成物。 - 【請求項29】 前記の癌が、ACTH産生腺腫、急性リンパ性白血病、急
性非リンパ性白血病、副腎皮質の癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、頸部癌、慢性リンパ
性白血病、慢性骨髄性白血病、直腸結腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌、
食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、ホジキンリ
ンパ腫、カポージ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小細胞及び/または非小細胞)
、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細
胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣(生殖細胞)癌、前立腺癌、
膵臓癌、陰茎癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、精
巣癌、甲状腺癌、栄養膜新形成、子宮癌、腟癌、外陰部癌、及びウィルムス腫か
らなる群より選択される、請求項24の製薬組成物。 - 【請求項30】 前記の腸障害が、大腸炎である、請求項24の製薬組成物
。 - 【請求項31】 前記の腸障害が、クローン病である、請求項24の製薬組
成物。 - 【請求項32】 前記の心臓血管障害が、心臓血管組織損傷、冠状動脈疾患
、心筋梗塞、狭心症、及び心臓性ショックからなる群より選択される、請求項2
4の製薬組成物。 - 【請求項33】 前記の敗血症性ショックが、内毒素性ショックである、請
求項24の製薬組成物。 - 【請求項34】 細胞老化によって誘発もしくは再燃される、前記の疾患も
しくは疾患状態が、皮膚老化、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、変
形性関節症、骨粗鬆症、筋ジストロフィー、加齢関連筋変性、免疫老化、及びA
IDSからなる群より選択される、請求項24の製薬組成物。 - 【請求項35】 請求項1の化合物の治療のための有効量を投与することを
含む、PARP活性の阻害、疾患もしくは障害の治療もしくは予防、遺伝子発現
の変性、または放射線増感のための方法。 - 【請求項36】 前記の化合物が、無菌溶液、懸濁液またはエマルジョンと
して、単一または分割された用量にて投与される、請求項35の方法。 - 【請求項37】 前記の化合物が、前記化合物の単一または分割された用量
を含むカプセルまたは錠剤として投与される、請求項35の方法。 - 【請求項38】 前記の化合物が、生分解性ポリマーと共に投与される、請
求項35の方法。 - 【請求項39】 前記の生分解性ポリマーが、長期間に亘って式Iの化合物
を放出する請求項38の方法。 - 【請求項40】 前記の化合物が、固形移植片と共に投与される、請求項3
5の方法。 - 【請求項41】 前記の疾患もしくは傷害が、NMDA毒性によって仲介さ
れない、請求項35の方法。 - 【請求項42】 前記の疾患もしくは障害が、壊死もしくはアポトーシスに
よる細胞損傷もしくは細胞死から生じる組織損傷、神経仲介組織損傷もしくは疾
患、虚血及び再灌流障害から生じる神経組織損傷、神経障害及び神経変性疾患、
脈管発作、心臓血管障害、加齢関連筋変性、AIDS、及び他の免疫老化疾患、
関節炎、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌、複製老化を含む骨格筋の変性疾
患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症性腸障害、筋ジストロフィー、変形性関
節症、骨粗鬆症、慢性疼痛、急性疼痛、神経性疼痛、神経傷害、末梢神経損傷、
腎不全、網膜虚血、敗血症性ショック、及び皮膚老化、細胞の寿命もしくは増殖
能に関連する疾患もしくは傷害、及び細胞老化によって誘発もしくは再燃される
疾患状態からなる群より選択される、請求項35の方法。 - 【請求項43】 前記の神経障害が、物理的損傷もしくは疾患状態によって
引き起こされる末梢神経傷害、外傷性脳損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷に関
連した発作、及び脱髄疾患からなる群より選択される、請求項42の方法。 - 【請求項44】 前記の末梢神経障害が、ギヤン−バレー症候群によって引
き起こされる、請求項43の方法。 - 【請求項45】 前記の脱髄疾患が、多発性硬化症である、請求項43の方
法。 - 【請求項46】 前記の神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン
病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症からなる群より選択される、請求
項42の方法。 - 【請求項47】 前記の癌が、ACTH産生腺腫、急性リンパ性白血病、急
性非リンパ性白血病、副腎皮質の癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、頸部癌、慢性リンパ
性白血病、慢性骨髄性白血病、直腸結腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌、
食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、ホジキンリ
ンパ腫、カポージ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小細胞及び/または非小細胞)
、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細
胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣(生殖細胞)癌、前立腺癌、
膵臓癌、陰茎癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、精
巣癌、甲状腺癌、栄養膜新形成、子宮癌、腟癌、外陰部癌、及びウィルムス腫か
らなる群より選択される、請求項42の方法。 - 【請求項48】 前記の腸障害が、大腸炎である、請求項42の方法。
- 【請求項49】 前記の腸障害が、クローン病である、請求項42の方法。
- 【請求項50】 前記の心臓血管障害が、心臓血管組織損傷、冠状動脈疾患
、心筋梗塞、狭心症、及び心臓性ショックからなる群より選択される、請求項4
2の方法。 - 【請求項51】 前記の敗血症性ショックが、内毒素性ショックである、請
求項42の方法。 - 【請求項52】 細胞老化によって誘発もしくは再燃される、前記の疾患も
しくは疾患状態が、皮膚老化、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、変
形性関節症、骨粗鬆症、筋ジストロフィー、加齢関連筋変性、免疫老化、及びA
IDSからなる群より選択される、請求項42の方法。 - 【請求項53】 下式(IV)または下式(V): 【化9】 [式中、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6は、独立に、水素、低級アルキル、
低級アルケニル、任意に少なくとも一のヘテロ原子を含むシクロアルキル、低級
アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アル
カリール、アルクヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロ、ニトロ
ソ、またはカルボキシである] の化合物。
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