KR20010023621A

KR20010023621A - 폴리(ａｄｐ-리보스) 폴리머라아제 억제제, 신경 또는심혈관 조직 손상의 치료방법 및 이를 위한 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20010023621A
Application number: KR1020007002271A
Authority: KR
Inventors: 지아-헤 리; 자이 짱; 폴 에프. 잭슨; 케이쓰 엠. 맥클린
Original assignee: 토마스 씨. 서; 길포드 파마슈티컬스 인코포레이티드
Priority date: 1997-09-03
Filing date: 1998-09-02
Publication date: 2001-03-26

Abstract

본 발명은 다음 화학식 1을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물: 화학식 1상기 화학식에서, Y는 알킬할로, 알킬-CO-G, COG, 직접 결합, C=O, O, NR₁₁, 또는 CR₈; G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀; Z는 O, S, 또는 NR₁₁; X는 NR₁₆, O, S, CR₁₂R₁₃, C=O, 화학 결합, -CR₁₂=CR₁₃-, -C(R₁₂R₁₃)C(R₁₄R₁₅)-, 또는; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, 또는 R₁₅는 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고; R₉은 수소, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이며; R₁₁또는 R₁₆은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이다.

Description

폴리(ＡＤＰ-리보스) 폴리머라아제 억제제, 신경 또는 심혈관 조직 손상의 치료방법 및 이를 위한 약학적 조성물{Poly(ＡＤＰ-Ribose) Polymerase （＂PARP＂） Inhibitors, Methods and Pharmaceutical Compositions for Treating Neural or Cardiovascular Tissue Damage}

폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제 (PARP)는 근육, 심장 및 뇌세포를 포함하는 다양한 기관의 세포의 핵에 위치해 있는 효소이다. PARP는 DNA의 가닥 파괴를 수복하는 생리학적인 역할을 갖는다. 손상된 DNA 조각에 의해 활성화되면, PARP는 100개 까지의 ADP-리보스 단위를 히스톤 및 PARP 자신을 포함하는 다양한 핵 단백질에 부착시키는 반응을 촉매한다. PARP 기능의 정확한 범위는 아직 완전하게 정립되지 않았으나, DNA 수복을 강화하는 것으로 추정된다.

한편, 주요 세포성 스트레스가 주어지는 동안, PARP의 과도한 활성은 에너지원의 고갈을 초래하여 세포 손상 또는 사망을 빠르게 야기한다. ATP 4개의 분자가 NAD 1 분자의 (ADP-리보스의 소스) 재생에 이용된다. 따라서, PARP의 기질인 NAD는 과도한 PARP 활성화에 의해 고갈되고, NAD의 재합성을 하기 위하여 결국 ATP가 고갈된다.

PARP 활성화는 NMDA- 및 NO- 유도 신경독성에서 중요한 역할을 한다고 보고되었고, 이는 PARP 억제제가 피질성의 컬처 (Zhang 등, "신경독성에서 폴리(ADP-리보스) 신테타아제의 산화질소 활성화", Science, 263:687-89(1994)) 및 해마의 슬라이스 (Wallis 등, "산화질소 손상에 대한 ADP-리보실화 억제제의 신경보호", NeuroReport, 5:3, 245-48(1993))에서 PARP의 억제에 비례하여 상기 독성을 억제함을 확인함으로써 알 수 있었다. 신경퇴화성 질병 및 뇌종양 치료에 있어서 PARP 억제제의 역할은 공지되어 있다. 상기 억제제의 정확한 기작을 규명하기 위하여 대뇌 허혈에서의 작용 (Endres 등, "폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제의 활성화에 의해 매개되는 허혈성 뇌 손상", J. Cereb. Blood Flow Metabol., 17:1143-51(1997)) 그리고 종양성 뇌 손상에서의 작용 (Wallis 등, "산화질소 및 ADP-리보실화의 억제제에 의한 종양성 신경보호", Brain Res., 710:169-77(1996))이 연구되었다.

PARP 억제제의 단독 주사가 토끼의 심장 또는 골격근의 허혈 및 리퍼퓨젼에 의해 야기되는 경색 크기를 감소시킨다고 발표되었다. 상기 연구에서, 교합의 1분전 또는 리퍼퓨젼의 1분전에 PARP 억제제, 3-아미노 벤즈아미드 (10 ㎎/㎏)의 단독 주사를 하는 것이 심장의 경색 크기를 유사하게 감소시켰다 (32-42%). 다른 PARP 억제제, 1,5-디히드록시이소퀴놀린 (1 ㎎/㎏)은 비교할 수 있을 정도로 경색 크기를 감소시켰다 (38-48%). Thiemermann 등, "심장 및 골격근에서 허혈-리퍼퓨젼 손상을 감소시키는 폴리(ADP-리부스) 신테타아제 활성화의 억제", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:679-83(1997). 상기 실험 결과는 PARP 억제제가 상술한 허혈성의 심장 또는 골격근 조직을 치료할 수 있음을 보여준다.

또한, 스트로크, 알쯔하이머병 및 파킨슨병과 같은 병리학적 상태에 관여하는 글루타메이트 (NMDA 수용체 자극을 통해), 반응성 산소 중간체, 아밀로이드 β-단백질, n-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (MPTP) 및 이의 활성 대사물 N-메틸-4-페닐피리딘 (MPP⁺)에 의한 신경독성 상해에 이어지는 손상의 지표로서 PARP 활성화가 이용된다. Zhang 등, "폴리(ADP-리보스) 신테타아제 활성화:신경독성 DNA 손상의 초기 지표", J. Neurochem., 65:3, 1411-14(1995). 인 비트로에서 쇠뇌 그라뉼 세포내 및 MPTP 신경독성에서의 PARP 활성이 하는 역할에 대한 연구가 계속되었다. Cosi 등, "폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제 (PARP) 재소개. A 공지 효소의 신규한 역할: 신경퇴화에서의 PARP 및 신경보호제로서의 PARP 억제제", Ann. N. Y. Acad. Sci., 825:366-79(1997); Cosi 등, "C57B1/6 마우스에서의 선조체 도파민 및 피질의 노르아드레날린의 MPTP-유도 결여에 대한 폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제 억제제의 보호 기능", Brain Res., 729:264-69(1996).

스트로크 및 다른 신경퇴화성 과정에 이은 신경 손상은 자극성 신경 전달물질인 글루타메이트의 과량 방출에 따른 것으로 추정되고, 상기 물질은 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 및 다른 서브타입 수용체에 작용한다. 글루타메이트는 중추 신경계 (CNS)에서 주요한 자극성 신경 전달물질의 역할을 한다. 스트로크 또는 심장마비와 같은 허혈성 뇌 상해동안에 발생하는 것과 같이 산소가 고갈되었을 때, 뉴런은 다량의 글루타메이트를 방출한다. 글루타메이트의 과량 방출은 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA), AMPA, 카이네이트 및 MGR 수용체의 과도한-자극 (자극 독성)을 야기한다. 글루타메이트가 상기 수용체에 결합하면, 수용체내 이온 채널이 열리고, 세포막을 가로지르는 이온의 흐름, 예컨대 Ca²⁺및 Na⁺가 세포내로 들어가고, K⁺가 세포밖으로 나온게 된다. 상기 이온의 흐름, 특히 Ca²⁺의 유입은 뉴런의 과도한 자극을 야기한다. 뉴런의 과도한 자극은 더욱 더 많은 글루타메이트를 방출하게 하며, 이는 프로테아제, 리파아제 및 자유 라디칼을 생성시켜 결국 세포의 손상 또느 사망을 야기하는 피드백 루프 또는 도미노 효과를 발생시킨다. 글루타메이트 수용체의 과도한 활성화는 간질, 스트로크, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 헌팅톤 질병, 정신분열병, 만성 통증, 저산소증, 저혈당증, 허혈증, 종양 및 신경성 상해에 따르는 허혈 및 신경성 손실을 포함하는 다양한 신경성 질병 및 상태에서 추정되었다. 최근의 연구들은 강방적 장애, 특히 약품 의존에 대한 글루타메이트성 기초를 제공하고 있다. 글루타메이트 또는 NMDA로 처리된 대뇌 피질 컬처 및 많은 동물종에서 글루타메이트 수용체의 길항제가 혈관 스트로크에 따르는 신경 손상을 억제한다는 사실이 확인되었다. Dawson 등, "허혈로부터 뇌의 보호", Cerebrovascular Disease, 319-25 (H. Hunt Batjer ed., 1997). NMDA, AMPA, 카이네이트 및 MGR 수용체의 저해에 의한 자극적 독성을 억제하기 위한 시도는 난이하다는 것이 규명되었고, 이는 각각의 수용체에 글루타메이트가 결합하는 자리가 여러개 있기 때문이다. 상기 수용체를 저해하는 데 효과적인 많은 조성물은 또한 동물에 대해 독성이 있다. 따라서, 글루타메이트 비정상에 대한 효과적인 치료방법이 알려져 있지 않다.

NMDA 수용체의 자극은 뉴런성 산화질소 신타아제 (NNOS) 효소를 활성화하고, 이는 산화질소 (NO)의 생성을 야기하며, 상기 물질은 더욱 직접적으로 신경독성을 매개한다. NOS 억제제에 의한 처리에 의해 NMDA 신경독성에 대한 보호가 이루어진다. Dawson 등, "주요 피질 컬처에서 글루타메이트 신경독성을 매개하는 산화질소", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:6368-71(1991); 및 Dawson 등, "주요 뇌 컬처에서 산화질소-매개 신경독성의 기작", J. Neurosci., 13:6, 2651-61(1993). NMDA 신경독성에 대한 보호는 마우스의 피질 컬처에서 NNOS의 표적 파괴에 의해 발생될 수 있다. Dawson 등, "뉴런성 산화질소 신타아제-결여 마우스로부터의 피질 컬처에서 신경독성에 대한 내성", J. Neurosci., 16:8, 2479-87(1996).

혈관 스트로크에 따르는 신경 손상은 NOS 억제제로 처리된 동물 또는 NNOS 유전자 파괴 처리된 마우스에서 크게 감소된다. Iadecola, "허혈성 뇌 손상에서의 산화질소의 명암", Trends Neurosci., 20:3, 132-39(1997); 및 Huang 등, "뉴런성 산화실소 신타아제 결여된 마우스에서의 대뇌 허열의 영향", Science, 265:1883-85(1994). Beckman 등, "산화질소, 초과산화물 및 페록시니트리트 조성물의 병리학적 추론", Biochem. Soc. Trans., 21:330-34(1993). NO 또는 페록시니트리트는 DNA 손상을 야기하며, 이는 PARP를 활성화시킨다. Szabo 등, "페록시니트리트에 노출된 대식세포 및 평활근 세포에서의 세포독성에 관여하는 DNA 가닥의 절단, 폴리(ADP-리보스) 신테타아제의 활성화, 및 세포의 에너지 결핍", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:1753-58(1996)에 상기 사실에 대한 뒷받침이 있다.

1999.12. 24일자에 등록된 미합중국 특허 제 5,587,384호, Zhang 등은 NMDA-매개 신경독성을 억제하는, 즉 스트로크, 알쯔하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병을 치료하는 데 이용되는 벤즈아미드 및 1,5-디히드록시-이소퀴놀린과 같은 PARP 억제제가 개시되어 있다. 그러나, Zhang 등은 신경독성을 NMDA-매개 신경독성으로 분류함으로써 오류을 범하였다는 것이 규명되었다. 글루타메이트 신경독성으로 존재하는 인 비보 신경독성으로 분류하는 것이 보다 적합하다. Zhang 등, "신경독성에서 폴리(ADP-리보스) 신테타아제의 산화질소 활성화", Science, 263:687-89(1994). Cosi 등, "C57B1/6 마우스에서의 선조체 도파민 및 피질의 노르아드레날린의 MPTP-유도 결여에 대한 폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제 억제제의 보호 기능", Brain Res., 729:264-69(1996).

PARP 억제제가 DNA 수복에 영향을 미친다는 것이 알려져 있다. Cristovao 등, "과산화수소 및 γ-선 조사에 의해 유도된 DNA 절단 및 세포독성에 대한 폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제 억제제의 영향", Terato., Carino., and Muta., 16:219-27(1996)은 PARP의 강력한 억제제인 3-아미노벤즈아미드의 존재 또는 부존하에서 과산화수소 및 γ-선 조사가 DNA 가닥의 절단에 미치는 영향을 언급하고 있다. Cristovao 등은 과산화수소로 처리한 백혈구에서 DNA 가닥의 절단의 복구가 PARP-의존성을 보임을 확인하였다.

PARP 억제제가 추측컨대 DNA 수복의 억제를 통하여 조산소증 종양 세포를 방사선 감수성화하는 데 효과적이고, 종양 세포가 조사 치료에 이은 DNA의 치사적 손상을 회복하는 것을 억제하는 데 효과적이라는 것이 발표되었다. 미합중국 특허 제 5,032,617호; 제 5,215,738호; 및 제 5,041,653호.

PARP 억제제가 염증성 장 장애를 치료하는 데 효과적이라는 증거가 있다. Salzman 등, "실험적 대장염에 대한 페폭시니트리트 및 폴리(ADP-리보스) 신타아제 활성화의 역할", Japanese J. Phram., 75, Supp. I:15(1997)은 PARP 억제제가 대장염의 예방 또는 치료 능력이 있음을 언급하고 있다. 50% 에탄올내 합텐 트리니트로벤젠 술폰산을 관강내 투여을 함으로써 래트에서 대장염을 유도하였다. 처리된 래트에 PARP 활성의 억제제인 3-아미노벤즈아미드를 투여하였다. PARP 활성의 억제는 염증성 반응을 감소시켰고, 형태 및 말단의 결장의 에너지 상태가 복원되었다. Southan 등, "유도 이소형태에 대한 선택성을 갖는 신규한 산화질소 신타아제 억제제인 머르캅토알킬구아니딘으로의 아미노알킬리티오우레아의 자발적 재배열", Br. J. Pharm., 117:619-32(1996); 및 Szabo 등, "페록시니트리트와 반응하고 페록시니트리트-유도 산화성 손상을 보호하는 산화질소 신타아제의 머르캅토에틸구아니딘 및 구아니딘 억제제", J. Biol. Chem., 272:9030-36(1997).

PARP 억제제가 관절염을 치료하는 데 효과적이라는 증거가 있다. Szabo 등, "콜라겐-유도 관절염에서의 폴리(ADP-리보스) 신테타아제의 보호 효과", Japanese J. Pharm., 75, Supp. I:102(1997)은 콜라겐-유도 관절염의 예방 또는 치료에 대한 PARP 억제제의 능력이 언급되어 있다. Szabo 등, "페록시니트리트에 노출된 대식세포 및 평활근 세포에서의 세포독성에 관여하는 DNA 가닥의 절단, 폴리(ADP-리보스) 신테타아제의 활성화, 및 세포의 에너지 결핍", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:1753-58(1996.3); Bauer 등, "5-요도-6-아미노-1,2-벤조피론(INH₂BP)의 처리에 의한 라스-형질전환 소 표피세포 라인의 종양생성의 명백한 상실 및 성장 관련 효소 경로의 변형", Intl. J. Oncol., 8:239-52(1996); 및 Heghes 등, "비유사분열촉진 유발성 항-CD3 단일클론 항체를 이용한 실험적 모델의 자가면역에서 T 헬퍼 세포 저반응성의 유도", J. Immuno., 153:3319-25(1994).

또한, PARP 억제제은 당뇨병의 치료에 유용하다. Heller 등, "아이리트 세포에서의 산소 라디칼 및 산화질소 독성에 대한 폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제 유전자의 비활성화의 영향", J. Biol. Chem., 270:19, 11176-80(1995. 5)은 PARP가 세포내 NAD⁺를 결핍시키는 경향이 있고, 인슐린-생성 아이리트 세포의 사망을 유도한다는 것을 언급하고 있다. Heller 등은 비활성화된 PARP 유전자를 갖는 마우스로부터 얻은 세포를 이용하였고, 상기 변이된 세포는 DNA-손상 라디칼에 노출시킨 후에는 NAD⁺결핍을 나타내지 않는다는 것을 확인하였다. 상기 변이 세포는 또한 NO의 독성에 대하여 내성이 증가하였다.

또한, PARP 억제제는 내독성 쇼크 또는 패혈병성 쇼크의 치료에 유용함이 확인되었다. Zingarelli 등, "내독성 쇼크에서의 산화질소-매개 지연 혈관 장애에 대한 니코틴아미드의 보호효과: 폴리ADP 리보실 신테타아제의 관여", Shock, 5:258-64(1996)은 폴리(ADP-리보스) 신테타아제에 의해 촉발된 DNA 수복 사이클의 억제가 내독성 쇼크에서의 혈관 장애에 대한 보호효과를 갖음을 언급하였다. Zingarelli 등은 니코틴아미드가 내독성 쇼크에서의 지연, NO-매개 혈관 장애에 대한 보호 효과가 있음을 확인하였다. 또한, Zingarelli 등은 니코틴아미드의 작용이 폴리(ADP-리보스) 신테타아제에 의해 촉발되는 에너지-소비 DNA 수복 사이클의 NO-매개 활성화를 억제하는 것과 연관이 있음을 확인하였다. Cuzzocrea, "지모산-활성화 플라즈마에 의해 유도된 혈관 장애에서의 페록시니트리트 및 폴리(ADP-리보스) 신테타아제의 활성화의 역할", Brit. J. Pharm., 122:493-503(1997).

또한, PARP 억제제는 암을 치료하는 데 유용하다. Suto 등, "디히드로이소퀴놀리논: 폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제의 신규 강력한 억제제의 제작 및 합성", Anticancer Drug Des., 7:107-17(1991)은 다수의 PARP 억제제 합성방법을 개시하고 있다. 또한, Suto 등, 미합중국 특허 제 5,177,075호는 종양 세포에 대한 이온화 조사 또는 화학요법제의 치명적 효과를 강화하는 데 이용하는 몇 종의 이소퀴놀린을 개시하고 있다. Weltin 등, "컬처된 종양 세포에 대한 폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제의 억제제인 6(5H)-페난트리디논의 영향", Oncol. Res., 6:9, 399-403(1994)은 PARP 활성의 억제, 종양 세포 증식의 감소 및 종양세포를 알킬화 약품으로 동시-처리한 경우에 나타나는 상당한 상승 효과를 언급하고 있다.

또한, PARP 억제제는 말초신경 손상의 치료 그리고 공통적인 좌골 신경의 만성 협착 손상 (CCI)에 의해 유도되고, 세포질 및 핵질 ("암" 뉴런으로 칭한다)의 상피색소 증다증에 의해 특징되는 척수 배면 혼의 시냅스전환 변형이 발생되는 신경성 통증으로 알려진 병리학적 통증 증세의 치료에 유용하다. Mao 등, Pain, 72:355-366(1997).

PARP 억제제는 또한, 피부 노화, 알쯔하이머병, 아테롬성 동맥경화증, 골관절염, 골다공증, 근 이영양증, 복제 노화에 관여하는 골격근의 퇴화성 질병, 연령-관련 황반 퇴화, 면역 노화, AIDS, 및 다른 면역 노화 질병과 같은 질병의 치료를 포함하는 세포의 증식 능력 및 생명 연장에 유용하고, 노화 세포의 유전자 발현을 조절하는 데 유용하다. 국제출원 공개 제 98/27975호.

공지된 다수의 PARP 억제제가 Banasik 등, "폴리(ADP-리보스) 신테타아제 및 모노(ADP-리보실)-트랜스퍼라아제의 특정 억제제", J. Biol. Chem., 267:3, 1569-75(1992) 및 Banasik 등, "ADP-리보실화 반응의 억제제 및 활성화제", Molec. Cell. Biochem., 138:185-97(1994)에 개시되어 있다.

한편, 상기한 방식으로 PARP 억제제를 이용하는 접근방법은 그 효과면에서 한계가 있다. 예를 들어, Milam 등, "폴리(아데노신 디포스페이트-리보스) 합성의 억제제: 다른 대사 과정에 대한 영향", Science, 223:589-91(1984)에 개시된 바와 같이, 공지된 PARP 억제제 몇 종은 부작용을 나타낸다. 특히, PARP 억제제인 3-아미노벤즈아미드 및 벤즈아미드는 PARP의 작용을 억제할 뿐만 아니라, 세포의 생존 능력, 포도당 대사, DNA 합성에도 영향을 미친다. 따라서, 상기 PARP 억제제의 유용성은 다른 대사적 영향 없이 효소를 억제할 수 있는 투여량의 확정을 하기 어렵다는 사실에 의해 크게 제한된다.

본 발명자들은 선택된 아미노-치환 화합물이 PARP 활성을 억제할 수 있고, 병소의 허혈 및 리퍼퓨젼 손상에 따르는 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포 손상 또는 사망으로부터 유래되는 조직 손상을 치료 및 예방할 수 있으며, 신경 조직 손상을 개선할 수 있음을 확인하였다. 일반적으로, PARP 활성의 억제는 세포가 에너지를 소비하는 것을 막고, 뉴런의 비가역적 탈분극화하는 것을 억제하며, 따라서, 신경 보호 작용을 하게 된다. 이론에 구애되지 않으면, PARP 활성은 다른 자극독성 기작 및 자유 라디칼 및 NO의 생성에 주요한 역할을 하는 것으로 추정될 수 있다.

특정 관련 화합물들은 의료적 치료 및 다른 용도로서 개시되어 있다. 그러나, 상기 화합물들은 구조적으로 명백히 구별되고, 자신의 독성 특성에 따라 용도가 정해진다. Fernandez 등, PCT 공개 WO 95/29895호는 항암제로 이용되는 이소퀴놀린 유도체를 개시하고 있다. Desilets 등, "근적외선 흡수 색소의 제작 및 합성", Can. J. Chem. (1995), 73:3, 319-35는 아세안트렌 그린 및 유도체와 같은 근적외선 흡수 색소의 제작 및 합성을 개시하고 있다. Langlois 등, "신규 S-HT₃수용체 길항제로서의 퀴나졸린-2,4-디온 및 나크탈이미드 유도체의 합성", Eur. J. Med. Chem. (1994), 29:12, 925-940은 특정 퀴나졸린디온, 벤지소퀴놀리논 및 -디온의 5-HT₃수용체 길항제 활성 및 제조를 개시하고 있다. Simmonds, 영국 특허 GB1545767(1975)는 항-염증 및 중추신경계 활성에 유용한 벤조피라노이소퀴놀린 유도체 그리고 이 화합물의 제조에만 이용되는 중간체로서의 관련 화합물을 개시하고 있다. Kardos 등, 독일 특허 D.R.P. 282711은 구조적으로 차이가 있으나 관련이 되는 염소화 화합물을 개시하고 있다.

따라서, 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 사망 또는 손상에 기인하는 조직 손상의 치료와 관련하여 보다 강력하고 안전한 효과를 나타내며, 부작용이 감소된 PARP 억제제를 포함하는 조성물에 대한 요구가 있다.

본 발명은 핵 효소 폴리(아데노신 5'-디포스포-리보스) 폴리머라아제 ["폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제" 또는 "PARP", 또는 폴리(ADP-리보스) 신테타아제를 의미하는 "PARS"로 명명된다]의 억제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망으로 초래되는 조직 손상; 허혈 및 리퍼퓨젼에 의한 신경 조직 손상; 신경성 장애 및 신경퇴화 질병; 혈관 스트로크; 심혈관 장애; 연령-관련 황반 퇴화, AIDS 및 다른 면역 노쇠 질환, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 악태종, 암, 복제 노쇠가 관여하는 골격근의 퇴화 질병, 당뇨병, 뇌종양, 면역 노쇠, 염증성 장 장애 (예컨대, 대장염, 크론 질병), 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 및 급성 통증 (예컨대, 신경성 통증), 신장 질환, 망막 허혈, 패혈병성 쇼크 (예컨대, 내독성 쇼크) 및 피부 노화의 치료 및/예방; 세포의 생명 또는 증식 능력의 증가, 노화 세포의 유전자 발현의 조절; 또는 저산소성 종양 세포의 방사선 감수성화에 대한 PARP 억제제의 용도에 관한 것이다.

도 1은 비처리 동물 및 3,4-디히드로-5-[4-(1-피페리딜)-보톡실]-1(2H)-이소퀴놀리논 10 ㎎/㎏으로 처리된 동물에서의 인터로랄 (interaural) 라인로부터 측정된 로스트로코달 (rostrocaudal) 축을 따르는 경색 단면적의 분포를 나타내는 그래프;

도 2는 3,4-디히드로-5-[4-(1-피페리딜)-부톡시]-1(2H)-이소퀴놀리논의 복강내 투여가 경색 체적에 미치는 영향을 나타낸 그래프.

본 발명은 신규한 폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제의 억제제 및 이를 이용한 동물의 신경 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 이러한 측면에서, 본 발명 화합물들은 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망, 대뇌 허혈 및 리퍼퓨젼 손상 또는 신경퇴화 질병으로 초래되는 신경 조직 손상의 치료 및 예방에 이용될 수 있고; 세포의 생명 및 증식 능력을 증가시켜 이와 관련된 질병의 치료 및 예방에 이용될 수 있으며; 노화 세포의 유전자 발현을 조절할 수 있고, 저산소증 종양 세포를 방사선 감수성화 할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명 화합물은 NMDA 독성에 의해 매개된 또는 매개되지 않은 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망으로 초래되는 조직 손상의 치료 및 예방, 및/또는 신경 활성을 조절하는 데 이용하는 것이다. 본 발명 화합물들은 글루타메이트 신경독성 및 NO-매개 생물학적 경로 이상을 방해하는 것으로 추정된다. 또한, 본 발명 화합물들은 PARP 활성과 관련된 다른 조직 손상의 치료 또는 예방을 할 수 있다.

예컨대, 본 발명 화합물은 심장 허혈 또는 리퍼퓨젼 손상으로부터 유래된 심혈관 조직 손상의 치료 또는 예방을 할 수 있다. 리퍼퓨젼 손상은 예컨대, 심장의 바이패스 경로의 말단 또는 심장이 일단 수혈이 방해되고, 리퍼퓨젼이 개시되는 시점에서의 심장 정지동안에 발생한다.

또한, 본 발명 화합물은 세포의 생명을 연장하거나 또는 증식 능력을 향상시키는 데 이용될 수 있고, 따라서 이와 관련된 질병의 치료 또는 예방 그리고 피부노화를 포함하는 세포 노화, 아케롬성 동맥경화증, 골관절염, 골다공증, 근 이영양증, 복제 노화가 관여된 골격근의 퇴화성 질병, 연령-관련 황반 퇴화, 면역 노화, AIDS 및 다른 면역 노화 질병에 의해 유도 또는 악화된 질병의 치료 또는 예방 그리고 세포의 노화 및 노쇠와 관련된 다른 질병의 치료 또는 예방에 이용될 수 있으며, 노화 세포의 유전자 발현을 조절할 수 있다. 본 발명 화합물은 암을 치료하는 데 이용될 수 있고, 저산소증 종양 세포를 방사선 감수성화하여 종양 세포가 방사선 치료에 보다 민감하도록 하며, DNA 수복을 방해함으로써 방사선 치료후에 종양 세포가 DNA의 치사적 손상으로부터 회복되는 것을 억제할 수 있다. 본 발명 화합물은 혈관 스트로크의 치료 또는 예방에 이용될 수 있고; 심혈관 장애의 치료 또는 예방에 이용될 수 있으며; 연령-관련 황반 퇴화, AIDS 및 다른 면역 노쇠 질환, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 악태종, 암, 복제 노쇠가 관여하는 골격근의 퇴화 질병, 당뇨병, 뇌종양, 면역 노쇠, 염증성 장 장애 (예컨대, 대장염, 크론 질병), 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 및/또는 급성 통증 (예컨대, 신경성 통증), 신장 질환, 망막 허혈, 패혈병성 쇼크 (예컨대, 내독성 쇼크) 및 피부 노화와 같은 상태 및/또는 장애의 치료에 될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명 화합물은 PARP에 대해 인 비트로에서 약 100 μM 또는 그 이하의 IC₅₀의 억제활성을 갖으며, 보다 바람직하게는 약 25 μM 또는 그 이하의 IC₅₀의 억제활성을 갖는다.

상세하게는, 본 발명은 다음 화학식 1을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물이다:

상기 화학식에서, Y는 알킬할로, 알킬-CO-G, COG, 직접 결합, C=O, O, NR₁₁, 또는 CR₈;

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

X는 NR₁₆, O, S, CR₁₂R₁₃, C=O, 화학 결합, -CR₁₂=CR₁₃-, -C(R₁₂R₁₃)C(R₁₄R₁₅)-, 또는;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, 또는 R₁₅는 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

R₉은 수소, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이며;

R₁₁또는 R₁₆은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이고; 그리고

상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 아랄킬기는 C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 그리고 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체를 갖는 아릴로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환되며; 그리고,

Y가 CH 또는 CCH₃이고, C₁및 C₂사이에 이중결합이 있는 경우, R₁-R₇은 수소이고, X는 O가 아니다.

본 발명의 보다 바람직한 구현예는 X가 O인 상기 화학식 1의 화합물이다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예는 다음 화학식 2를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물이다:

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈또는 R₁₀은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐,아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 아랄킬기는 C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 그리고 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체를 갖는 아릴로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예는 다음 화학식 3을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물이다:

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈또는 R₁₀은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

본 발명의 다른 바람직한 구현예는 다음 화학식 4를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물이다:

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₀, R₁₂또는 R₁₃은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

본 발명의 다른 바람직한 구현예는 다음 화학식 5를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물이다:

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

본 발명의 다른 바람직한 구현예는 다음 화학식 6을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물이다:

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

본 발명의 다른 바람직한 구현예는 다음 화학식 7을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물이다:

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄또는 R₁₅는 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

본 발명의 다른 바람직한 구현예는 다음 화학식 8을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물이다:

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

다음은 본 발명의 특히 바람직한 화합물이다:

본 발명은 폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제 (PARP) 억제제로서 유용한 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 이를 이용한 방법 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명 화합물은 본 발명 화합물들은 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망, 대뇌 허혈 및 리퍼퓨젼 손상 또는 신경퇴화 질병으로 초래되는 신경 조직 손상의 치료 및 예방에 이용될 수 있고; 세포의 생명 및 증식 능력을 증가시켜 이와 관련된 질병의 치료 및 예방에 이용될 수 있으며; 노화 세포의 유전자 발현을 조절할 수 있고, 저산소증 종양 세포를 방사선 감수성화 할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명 화합물은 NMDA 독성에 의해 매개된 또는 매개되지 않은 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망으로 초래되는 조직 손상의 치료 및 예방, 및/또는 신경 활성을 조절하는 데 이용하는 것이다. 본 발명 화합물들은 글루타메이트 신경독성 및 NO-매개 생물학적 경로 이상을 방해하는 것으로 추정된다. 또한, 본 발명 화합물들은 PARP 활성과 관련된 다른 조직 손상의 치료 또는 예방을 할 수 있다.

또한, 본 발명 화합물은 세포의 생명을 연장하거나 또는 증식 능력을 향상시키는 데 이용될 수 있고, 따라서 이와 관련된 질병의 치료 또는 예방 그리고 피부노화를 포함하는 세포 노화, 아케롬성 동맥경화증, 골관절염, 골다공증, 근 이영양증, 복제 노화가 관여된 골격근의 퇴화성 질병, 연령-관련 황반 퇴화, 면역 노화, AIDS 및 다른 면역 노화 질병에 의해 유도 또는 악화된 질병의 치료 또는 예방 그리고 세포의 노화 및 노쇠와 관련된 다른 질병의 치료 또는 예방에 이용될 수 있으며, 노화 세포의 유전자 발현을 조절할 수 있다. 본 발명 화합물은 암을 치료하는 데 이용될 수 있고, 저산소증 종양 세포를 방사선 감수성화하여 종양 세포가 방사선 치료에 보다 민감하도록 하며, DNA 수복을 방해함으로써 방사선 치료후에 종양 세포가 DNA의 치사적 손상으로부터 회복되는 것을 억제할 수 있다. 본 발명 화합물은 혈관 스트로크의 치료 또는 예방에 이용될 수 있고; 심혈관 장애의 치료 또는 예방에 이용될 수 있으며; 연령-관련 황반 퇴화, AIDS 및 다른 면역 노쇠 질환, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 악태종, 암, 복제 노쇠가 관여하는 골격근의 퇴화 질병, 당뇨병, 뇌종양, 면역 노쇠, 염증성 장 장애 (예컨대, 대장염, 크론 질병), 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 및/또는 급성 통증 (예컨대, 신경성 통증), 신장 질환, 망막 허혈, 패혈병성 쇼크 (예컨대, 내독성 쇼크) 및 피부 노화와 같은 상태 및/또는 장애의 치료에 될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명 화합물은 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망으로 초래되는 조직 손상의 치료 또는 예방; 동물에 있어서 대뇌 허혈 및 리퍼퓨젼 손상에 의한 신경 조직 손상 또는 신경퇴화 질병의 치료 또는 예방; 세포의 생명 연장 및 증식 능력의 증가; 노화 세포의 유전자 발현의 조절; 및 종양 세포의 방사선 감수성화로 이용되는 PARP 억제제로서 작용한다.

본 발명자들은 선택된 PARP 억제제가 병소의 허혈, 심근 경색 및 리퍼퓨젼 손상에 의한 신경 조직 손상 및 심혈관 조직 손상을 개선할 수 있음을 확인하였다. 일반적으로, PARP 활성의 억제는 세포가 에너지를 소비하는 것을 막고, 뉴런의 비가역적 탈분극화하는 것을 억제하며, 따라서, 신경 보호 작용을 하게 된다. 이론에 구애되지 않으면, PARP 활성은 다른 자극독성 기작 및 자유 라디칼 및 NO의 생성에 주요한 역할을 하는 것으로 추정될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명 화합물은 PARP에 대해 인 비트로에서 약 100 μM 또는 그 이하의 IC₅₀의 억제활성을 갖으며, 보다 바람직하게는 약 25 μM 또는 그 이하의 IC₅₀의 억제활성을 갖는다.

바람직하게는, 본 발명은 다음 화학식 1을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물을 포함한다:

화학식 1

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

바람직한 화학식 1의 화합물은 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, 또는 R₁₅가 치환 또는 비치환 지방족기 또는 카보시클릭기인 화합물; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, 또는 R₁₅가 헤테로시클릭기인 화합물; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, 또는 R₁₅가 할로, 히드록실, 니트로, 1-피페리딘, 1-피페라진, 1-이미다졸린, OH, 또는 트리플루오로메틸인 화합물; 그리고, R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 수소, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 이중결합된 산소, 카복시, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬또는 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₁-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 내지 5종의 치환체를 각각 갖는 아릴 또는 아랄킬인 화합물을 포함한다.

화학식 1의 다른 바람직한 화합물은 R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아랄킬 또는 아릴기인 화합물; R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 할로, 히드록실, 니트로 또는 트리플루오로메틸인 화합물; R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 니트로 또는 트리플루오로메틸인 화합물; R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 또는 아릴기인 화합물; 그리고 R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 수소, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 이중결합된 산소, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬 또는 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₁-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 내지 5종의 치환체를 각각 갖는 아릴 또는 아랄킬인 화합물을 포함한다.

화학식 1의 다른 바람직한 화합물은 R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 할로, 히드록실, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 또는 트리플루오로메틸인 화합물이다.

화학식 2의 바람직한 화합물은 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈또는 R₁₀이 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 아랄킬기는 C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 그리고 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체를 갖는 아릴로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된 화합물이다.

화학식 2의 다른 바람직한 화합물은 R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아랄킬 또는 아릴기인 화합물; R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 할로, 히드록실, 니트로 또는 트리플루오로메틸인 화합물; R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 니트로 또는 트리플루오로메틸인 화합물; R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 또는 아릴기인 화합물; 그리고 R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 수소, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 이중결합된 산소, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬 또는 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₁-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 내지 5종의 치환체를 갖는 아릴인 화합물을 포함한다.

화학식 2의 다른 바람직한 화합물은 R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 할로, 히드록실, 아미노, 디메틸아미노, 니트로, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 포함한다.

화학식 3의 바람직한 화합물은 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈또는 R₁₀이 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 아랄킬기는 C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 그리고 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체를 갖는 아릴로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된 화합물을 포함한다.

화학식 3의 다른 바람직한 화합물은 R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아랄킬 또는 아릴기인 화합물; R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 할로, 히드록실, 니트로 또는 트리플루오로메틸인 화합물; R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 니트로 또는 트리플루오로메틸인 화합물; R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 또는 아릴기인 화합물; 그리고 R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 수소, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 이중결합된 산소, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬 또는 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₁-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 내지 5종의 치환체를 갖는 아릴인 화합물을 포함한다.

화학식 3의 다른 바람직한 화합물은 R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 할로, 히드록실, 아미노, 디메틸아미노, 니트로, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 포함한다.

화학식 4의 바람직한 화합물은 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₀, R₁₂또는 R₁₃이 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

화학식 4의 다른 바람직한 화합물은 R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 또는 아릴기인 화합물; R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 할로, 히드록실, 니트로 또는 트리플루오로메틸인 화합물; R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 니트로 또는 트리플루오로메틸인 화합물; R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 또는 아릴기인 화합물; 그리고 R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 수소, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 이중결합된 산소, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬 또는 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₁-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 내지 5종의 치환체를 갖는 아릴인 화합물을 포함한다.

화학식 4의 다른 바람직한 화합물은 R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 할로, 히드록실, 니트로, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 포함한다.

화학식 5의 바람직한 화합물은 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈또는 R₁₀이 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

화학식 5의 다른 바람직한 화합물은 R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 또는 아릴기인 화합물; R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 할로, 히드록실, 니트로 또는 트리플루오로메틸인 화합물; R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 니트로 또는 트리플루오로메틸인 화합물; R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 또는 아릴기인 화합물; 그리고 R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 수소, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 이중결합된 산소, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬 또는 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₁-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 내지 5종의 치환체를 갖는 아릴인 화합물을 포함한다.

화학식 5의 다른 바람직한 화합물은 R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 할로, 히드록실, 니트로, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 포함한다.

화학식 6의 바람직한 화합물은 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈또는 R₁₀이 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

화학식 6의 다른 바람직한 화합물은 R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 또는 아릴기인 화합물; R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 할로, 히드록실, 니트로 또는 트리플루오로메틸인 화합물; R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 니트로 또는 트리플루오로메틸인 화합물; R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 또는 아릴기인 화합물; 그리고 R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 수소, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 이중결합된 산소, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬 또는 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₁-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 내지 5종의 치환체를 갖는 아릴인 화합물을 포함한다.

화학식 6의 다른 바람직한 화합물은 R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 할로, 히드록실, 니트로, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 포함한다.

화학식 7의 바람직한 화합물은 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄또는 R₁₅가 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

화학식 7의 다른 바람직한 화합물은 R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 또는 아릴기인 화합물; R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 할로, 히드록실, 니트로 또는 트리플루오로메틸인 화합물; R₁, R₂또는 R₃중 어느 하나가 니트로 또는 트리플루오로메틸인 화합물; R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 또는 아릴기인 화합물; 그리고 R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 수소, 할로, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴, 아랄킬, 이중결합된 산소, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬 또는 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₁-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 내지 5종의 치환체를 갖는 아릴인 화합물을 포함한다.

화학식 7의 다른 바람직한 화합물은 R₄, R₅, R₆또는 R₇중 어느 하나가 할로, 히드록실, 니트로, 또는 트리플루오로메틸인 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예는 (i) 화학식 1을 갖는 화합물의 치료 유효량 및 (ii) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.

본 명세서에서 "알킬"은 지정된 탄소 원자수를 포함하는 가지쇄 또는 비가지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬 탄화수소는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, n-펜틸, n-헥실, 등과 같은 치환체를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

"알케닐"은 지정된 탄소 원자수를 포함하는 가지쇄 또는 비가지쇄 불포화 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐 탄화수소는 최소 1개의 이중결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 에테닐, 프로페닐, 이소-프로페닐, 부테닐, 이소-부테닐, 터트-부테닐, n-펜테닐, n-헥세닐, 등과 같은 치환체를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

"알콕시"는 R이 본 명세서에서 지정된 알킬인 -OR을 의미한다. 바람직하게는, R은 탄소원자 1 내지 6을 포함하는 가지쇄 또는 비가지쇄 포화 탄화수소이다.

"시클로"는 본원에서 접두사로 이용되며, 폐쇄 고리로 특징되는 구조를 의미한다.

"할로"는 최소 하나의 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요도 부위를 의미한다.

"아미노"는 아민 (NH₂) 뿐만 아니라, 1 내지 6개 탄소의 알킬을 포함하는 치환된 아미노기를 포함한다.

"Ar"은 치환된 또는 비치환된 특히 시클릭 또느 연합된 시클릭 고리인 아릴 또는 헤테로아릴 부위를 의미하고, 모노-, 비- 또는 트리시클릭, 카보- 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하며, 상기 고리는 비치환된 또는 할로, 할로알킬, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₆알콕시, C₂-C₆알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 티오카보닐, 에스테르, 티오에스테르, 시아노, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술피드릴, 티오알킬 및 술포닐에 의해 1 내지 5개의 위치가 치환된 고리이며; 상기 개별적 고리의 크기는 5-8 멤버이고; 상기 헤테로시클릭 고리는 O, N 또는 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 포함하며, 방향족 또는 3차 알킬 아민은 선택적으로 해당 N-산화물로 산화된 것이다.

특히 바람직한 아릴 또는 헤테로아릴 부위는 페닐, 벤질, 나프틸, 피로일, 피로리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸리닐, 퀴노리닐, 이소퀴노리닐, 푸릴, 티오페닐, 이미다조릴, 옥사조릴, 티아조릴, 피라조릴 및 티에닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

"페닐"은 모든 가능한 이성질체성 페닐 라디칼을 포함하고, 선택적으로 아미노, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, 카보닐, 티오카보닐, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 알케녹시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 술피드릴, 티오알킬, 술포닐, 히드록시, 할로, 할로알킬 및 R₂가 수소, (C₁-C₆)-직쇄 또는 가지쇄 알킬, (C₃-C₆) 직쇄 또는 가지쇄 알케닐 또는 알키닐 및 (C₁-C₄) 브리징 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 상기 브리징 알킬은 NR₁의 질소에서 시작하여 상기 알킬 또는 알케닐쇄의 탄소 원자중 하나로 끝나는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 선택적으로 Ar기에 연합되어 있는 NR₂로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환체를 갖는 모노치환 또는 다-치환되어 있다.

본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭중심을 갖으며, 따라서 입체이성질체의 혼합물 (라세미체 또는 비-라세미체)로서 또는 개별적 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 개별적 입체이성질체는 광학 활성 출발 물질을 이용하거나, 합성의 적당한 단계에서 중간물질의 라세미체 또는 비라세미체를 분할하거나, 또는 화학식 1의 화합물을 분할함으로써 수득될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물 (라세미체 또는 비-라세미로체) 뿐만 아니라 개별적 입체이성질체도 본 발명의 범위에 포함되는 것이다. 화학식 1의 원자 1번에서의 S-입체이성질체가 활성이 크기 때문에 가장 바람직하다.

"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 다른 화합물이고, (이소)인돌과 같은 시클릭 이성질체 및 시클릭 부위를 갖는 다른 이성질 형태를 포함한다. "입체이성질체"는 단지 원자들의 공간 배열만 상이한 이성질체이다. "거울상 이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상을 갖는 입체이성질체의 한 쌍이다. "부분 입체이성질체"는 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. "라세미체 혼합물"은 동일한 양의 개별적 거울상 이성질체를 포함하는 혼합물을 의미한다. "비-라세미체 혼합물"은 동일하지 않은 양의 개별적 거울상 이성질체 또는 입체이성질체를 포함하는 혼합물이다.

본 발명의 화합물은 자유 베이스, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 수화물, 약학적으로 허용되는 에스테르, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적으로 허용되는 프로드러그, 약학적으로 허용되는 대사물 및 약학적으로 허용되는 입체이성질체의 형태로 이용될 수 있다. 상기 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 실제로, 상기 형태의 사용은 중성 화합물의 사용에 해당하는 것이다.

"약학적으로 허용되는 염", "수화물", "에스테르" 또는 "용매화물"은 원하는 약리학적 활성을 갖고, 생물학적으로도 바람직한 본 발명 화합물의 염, 수화물, 에스테르 또는 용매화물을 의미한다. 염, 수화물, 에스테르 또는 용매화물을 제조하기 위하여 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔설포네이트, 비설페이트, 설파메이트, 설페이트, 나프틸레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 2-히드록시에탄설페이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 토실레이트 및 운데카노에이트와 같은 유기산이 이용될 수 있다. 염, 수화물, 에스테르 또는 용매화물을 제조하기 위하여 히드로클로리드, 히드로브로미드, 히드로요디드 및 티오시아네이트와 같은 무기산을 이용할 수 있다.

적합한 베이스 염, 수화물, 에스테르 또는 용매화물은 암모니아의 히드록시드, 카보네이트 및 비카보네이트, 소듐, 리튬 및 포타슘염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염 및 아연염을 포함한다.

또한, 염, 수화물, 에스테르 또는 용매화물은 유기 베이스에 의해 제조될 수 있다. 본 발명 화합물의 약학적으로 허용되는 베이스 첨가 염, 수화물, 에스테르 또는 용매화물을 제조하는 데 적합한 유기 베이스는 비독성이고 상기 염, 수화물, 에스테르 또는 용매화물을 제조할 수 있을 정도로 강력한 물질을 포함한다. 예시적으로, 상기 유기 베이스의 종류는 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민 및 디시클로헥실아민과 같은 모노-, 디- 및 트리알킬아민; 모노- 디- 및 트리에탄올아민과 같은 모노-, 디- 및 트리히드록시알킬아민; 알기닌 및 라이신과 같은 아미노산; N-메틸-글루코사민; N-메틸-글루카민; L-글루타민; N-메틸-피페라진; 모르폴린; 에틸렌디아민; N-벤질-펜에틸아민; (트리히드록시-메틸)아미노에탄; 등을 포함한다. 참조로서, "약학적 염", J. Pharm. Sci., 66:1, 1-19(1977)이 있다. 따라서, 염기성 질소-함유 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로리드, 브로미드, 및 요오디드와 같은 저가 알킬 할리드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 데실, 로릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로리드, 브로미드, 및 요오디드와 같은 장쇄 할리드; 그리고 벤질 및 펜에틸 브로미드와 같은 아랄킬 할리드를 포함하는 물질에 의해 퀀터나이징할 수 있다.

PARP 억제제의 자유 베이스를 수용액 또는 수용성 알코올 용액 또는 적합한 산 또는 염기를 포함하는 다른 적합한 용매에 용해시키고, 상기 용액을 증발시켜 염을 분리함으로써 상기 염기성 화합물의 산 첨가 염, 수화물, 에스테르 또는 용매화물을 제조할 수 있다. 선택적으로, PARP 억제제의 자유 베이스를 산과 반응시킬 수 있고, 또한 산기를 갖는 PARP 억제제를 염기와 반응시킬 수 있으며, 상기 반응은 유기 용매에서 이루어지고, 염이 직접적으로 분리되거나 용액을 농축시킴으로써 염이 얻어질 수 있다.

"약학적으로 허용되는 프로드러그"는 약리 효과를 발휘하기 전에 생변형 되는 본 발명 화합물의 유도체를 의미한다. 상기 프로드러그는 개선된 화학적 안정성, 개선된 환자 수용성 및 응락, 개선된 생유용성, 작용기간의 연장, 개선된 기관 선택성, 개선된 조제 (예, 증가된 수용성), 및/또는 감소된 부작용 (예, 독성)의 목적을 위하여 조제된다. 프로드러그는 Berger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 5판, 1권, pp. 172-178, 949-982(1995)에 개시된 것과 같은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 본 발명 화합물으로부터 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명 화합물은 히드록시 또는 카복시기 중 하나 또는 그 이상을 에스테르로 변화시킴으로써 프로드러그로 변형시킬 수 있다.

"약학적으로 허용되는 대사물"은 대사 변형된 의약을 의미한다. 대부분의 의약은 신체내로 들어간 다음에는, 화학 반응의 기질로서 작용하기 때문에 물리적 특성 및 생물학적 효과가 변화된다. 상기 대사적 변형은 일반적으로 화합물의 극성에 영향을 주며, 의약의 분포 및 신체외로의 배설 방식을 변화시킨다. 그러나, 어떠한 경우에는 의약의 대사는 치료 효과를 위해 필요하다. 예를 들어, 항대사산물류의 항암제는 암 세포내로 운반된 다음에는 활성 형태로 변형되어야 한다. 대부분의 의약은 대사 변형되기 때문에, 의약의 대사 역할을 하는 생화학적 반응은 다수이고 다양하다. 의약 대사가 이루어지는 주 자리는 간이고, 다른 조직에서도 이루어진다.

상기 변형의 대부분의 특징은 대사 산물이 모의약보다 극성이 크다는 것이지만, 극성 의약이 가끔은 덜 극성을 띠는 생성물로 변형되기도 한다. 생체막을 용이하게 통과하는 높은 지질/물 분배계수를 갖는 물질은 신장 세관 세포를 경유하여 세관 뇨로부터 혈장으로 용이하게 확산된다. 따라서, 상기 물질은 낮은 신장 세척 및 신체내에서의 긴 존속력을 갖는 경향이 있다. 만일 의약이 보다 극성이 크고, 보다 낮은 분배계수를 갖는 화합물로 대사된다면, 세관 재흡수는 크게 감소된다. 더욱이, 음이온 및 양이온에 대한 근위의 신장 세관 및 실질성 간 세포내에서의 특정 배출 기작이 극성이 큰 물질에 작용한다.

특정예로서, 펜아세틴 (아세토페네티딘) 및 아세트아니리드는 약한 진통제 및 해열제로서, 신체내에서 변형되어 보다 극성이 크고 효과적인 대사물인 p-히드록시아세트아니리드 (아세트아미노펜)로 변형된다. 아세트아니리드를 사람에게 투여한 경우에는, 연속의 대사산물이 혈장에서 계속하여 피크를 이루고 소멸된다. 처음 시간동안에는 아세트아니리드가 주요 혈장 성분이다. 두 번째 시간동안에는 아세트아니리드 농도가 저하되고, 대사 산물인 아세트아미노펜 농도가 피크를 이룬다. 최종적으로, 몇 시간이 경과한 다음에는, 보다 대사 반응이 일어난 물질이 주요한 혈장 성분을 이루고, 상기 물질은 불활성이며, 신체로부터 배설된다. 따라서, 의약 자체 그리고 하나 또는 그 이상의 대사산물의 혈장 농도는 약리학적으로 중요하다.

의약 대사 반응에 관여하는 반응은 일반적으로 다음의 표 1과 같이 두 그룹으로 분류된다. 단계 Ⅰ 반응 (또는 작용화 반응: functionalization)은 일반적으로 (1) 신규 작용기를 변화시키고 생성하는 산화 및 환원 반응 및 (2) 에스테르 및 아미드를 절단하여 감춰진 작용기를 방출하는 가수분해 반응으로 구성된다. 상기한 변화는 일반적으로 극성이 증가되는 방향으로 이루어진다.

단계 Ⅱ 반응은 의약, 도는 의약의 대사산물을 글루쿠론산, 아세트산 또는 황산과 같은 내재성 기질과 커플링시키는 콘쥬게이션 반응이다.

단계 Ⅰ 반응 (작용화 반응):(1) 간의 미크로소말 P450 시스템을 이용한 산화반응:지방족 산화반응방향족 산화반응N-탈알킬화반응O-탈알킬화반응S-탈알킬화반응에폭시화 반응산화성 탈아미노기반응설폭시드 형성반응탈황반응N-산화반응 및 N-히드록시화반응탈할로겐반응(2) 비미크로소말 기작을 통한 산화반응:알코올 및 알데히드 산화반응퓨린 산화반응산화성 탈아미노기반응 (모노아민 옥시다아제 및 디아민 옥시다아제)(3) 환원반응:아조 및 니트로 환원반응(4) 가수분해 반응:에스테르 및 아미드 가수분해 반응펩티트 결합 가수분해 반응에폭시드 수화반응

단계 Ⅱ 반응 (컨쥬게이션 반응):(1) 글루쿠론화 반응(2) 아세틸화 반응(3) 메르캅투산 형성(4) 설페이트 컨쥬게이션 반응(5) N-, O- 및 S-메틸화반응(6) 트랜스-황화반응

본 발명 화합물은 약리 효과를 나타내며, 따라서 의약으로서 유용하다. 특히, 본 발명 화합물은 중추 신경계 및 심혈관계 활성을 나타낸다.

가능한 경우에는 호변 이성질체도 본 발명에 포함된다. 예를 들어, 다음과 같은 화합물의 호변 이성질체가 다음과 같이 예시된다:

다수의 PARP 억제제가 공지되어 있고, 따라서 공지되어 있고 상업적으로 구입할 수 있는 출발물질로부터 공지 방법에 의해 합성할 수 있고, 또는 다음의 문헌에 개시된 대응 화합물을 제조하는 데 이용된 방법으로 합성할 수 있다. Suto 등, "디히드로이소퀴놀리논: 폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제의 신규 강력한 억제제의 제작 및 합성", Anticancer Drug Des., 7:107-17(1991)은 다수의 PARP 억제제 합성방법을 개시하고 있다.

전형적으로, 본 발명 조성물에 이용되는 PARP 억제제는 폴리(ADP-리보스) 신테타아제에 대한 IC₅₀이 인 비트로에서 100 μM 내지 .08 μM이고, 바람직하게는 50 μM 내지 0.8 μM이며, 보다 바람직하게는 30 μM 내지 .08 μM이고, 보다 바람직하게는 10 μM 내지 0.8 μM이며, 보다 바람직하게는 50 μM 내지 10 μM이고, 보다 바람직하게는 30 μM 내지 10 μM이며, 보다 바람직하게는 50 μM 내지 10 μM이고, 보다 바람직하게는 30 μM 내지 5 μM이며, 그리고 보다 바람직하게는 40 μM 내지 0.8 μM이다. 예컨대, PARP 억제제인 3,4-디히드로-5-[4-(1-피페리디닐)부톡시]-1(2H)-이소퀴놀리돈은 상기 인용된 Suto 등에 의하면 IC₅₀40 nM로 PARP를 억제하는 것으로 보고되어 있다.

본 발명 화합물을 제조할 수 있는 다수의 방법이 있다. 본 발명 화합물 크산텐 유도체의 제조를 위한 두가지 방법은 반응식 1-3 및 4-7에 개시되어 있다.

크산텐 고리는 화학식 1에 개시된 것과 같이 일반적으로 치환될 수 있다. 크산텐 출발 유도체는 화학 문헌에 공지되어 있는 것으로서, 당업계에 공지된 방법에 의해 얻어질 수 있다. 본 명세서에 개시된 제조방법은 본 발명 화합물이 제조되는 정확한 순서를 제시하는 것은 아니며; 즉, 개시된 반응 순서는 목적 분자에 도달할 수 있는 다수의 방식으로 재배열될 수 있다.

9-아미노메틸크산텐은 디옥산내 소듐 보론히드리드를 이용한 9-카복스아미드의 반응에 의해 얻어진다 (반응식 1). 리튬 알루미늄 히드리드 또는 다른 보론히드리드를 이용하는 다른 환원 방법이 이용될 수 있다. 다양한 용매가 이용될 수 있다: DSISO, 테르라히드로푸란, 디에틸에테르, 및 다른 유기 용매가 이용될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃이다.

9-이소시아노메틸크산텐은 반응식 1로부터 수득한 9-아미노메틸 크산텐의 아미노기를 톨루엔의 가열된 용액내 포스겐과 축합반응시켜 얻어질 수 있다 (반응식 2). 다른 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 클로로포름, 또는 p-니트로벤젠이 이용될 수 있다. 새롭게 형성된 이소시아노 작용기는 다음 단계에서 프리델-크라프츠 반응의 친전자체로 작용한다. N-카보닐이미다졸, N-카보닐벤조트리아졸 및 네틸포르메이트를 포함하는 다른 작용기성 물질이 이용될 수도 있다. 이러한 경우에, 상기 작용기성 물질은 9-아미노메틸 크산텐을 카보닐디이미다졸, 카보닐디벤조트리아졸 및 에틸 클로로포르메이트 각각에 반응시켜 생성될 수 있다.

반응식 3에서, 원하는 크산텐 최종 생성물은 축매로서 산을 이용하여 분자내 프리델-크라프츠 아실화반응에 의해 얻어질 수 있다. 아연 클로리드, 알루미늄 클로리드, 티타늄(Ⅳ) 클로리드, 염산, 보론 트리플루오리드, 디에틸에테레이트, 또는 아세트산이 이용될 수 있고, 폴리인산이 분자내 고리화 첨가 반응에 바람직하다.

본 발명 화합물의 크산텐 유도체를 제조하는 다른 방법은 반응식 4-7에 개시되어 있고, 이 경우에 반응식 4-7의 치환체 X는 O, S 또는 NH이다.

출발물질인 3-치환 오르토페닐디니트릴 또는 3-치환 오르토페닐디카복실산은 용이하게 구입할 수 있고, 또는 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 시아노기로부터 오르토카보닐기의 형성은 황산 및 염산과 같은 무기산으로 아릴 니트릴을 가수분해하여 얻어질 수 있다 (반응식 4). 수산화나트륨 용액에 의한 니트릴의 가수분해 그리고 이어지는 산성화 반응에 의해 해당 산이 얻어질 수도 있다.

촉매로서 루이스산 또는 폴리포스폰산을 이용하는 분자내 프리델-크라프츠 아실화반응에 의해 크산텐 (X = O), 아크리딘 (X = NH) 또는 티오크산텐 (X = S) 분자 골격이 제공된다 (반응식 5). 상기 반응은 R 치환기에 의해 결정되는 레지오선택적 방법으로 실시할 수 있다.

반응식 5의 산의 에스테르화반응은 다수의 통상적 방법중 하나를 이용하여 당업자라면 실시할 수 있다. 이러한 과정중 하나는 디아조메탄의 이용을 포함하다 (반응식 6). 다른 유사한 방법은 무기산에 의해 촉매되는 메탄올의 이용을 포함한다.

반응식 7에서, 히드라진을 반응식 6에서 수득한 케톤 에스테르와 축합반응시켜 프탈라진 고리 (Y=NHN=)가 형성될 수 있다. 촉매에 의한 프탈라진 유도체의 수소화 반응에 의해 아실 히드라진 (Y= NHNH)이 제공된다. 이와 유사하게, 케톤 에스테르를 히드록시아민과 반응시키는 경우에는, 고리화된 히드록시믹산 유도체 (Y=NH-O)가 제공된다. 아세트산내 암모늄 아세테이트에 의한 케톤 에스테르의 고리화 첨가반응에 의해 상기 락탐 (Y = NH)이 또한 제조될 수 있다. 암모니아를 포함하는 다른 단독의 아미노 소스가 암모늄 아세테이트를 대체하는 데 이용될 수 있다.

본 발명 화합물의 이용방법

본 발명 화합물은 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망에 따르는 조직 손상의 치료 및 예방에 이용될 수 있고; 병소의 허혈, 심근 경색 및 리퍼퓨젼 손상에 따르는 신경 또는 심혈관 손상을 개선할 수 있으며; PARP 활성에 의해 야기된 또는 악화된 다양한 질병 및 상태를 치료할 수 있고; 세포 생명을 연장하고 증식 능력을 증가시킬 수 있으며; 노화 세포의 유전자 발현을 조절할 수 있고; 그리고, 세포를 방사선 감수성화 할 수 있다. 일반적으로, PARP 활성의 억제는 세포가 에너지를 소비하는 것을 막고, 뉴런의 비가역적 탈분극화하는 것을 억제하며, 따라서, 신경 보호 작용을 하게 된다. 이론에 구애되지 않으면, PARP 활성은 다른 자극독성 기작 및 자유 라디칼 및 NO의 생성에 주요한 역할을 하는 것으로 추정될 수 있다.

상기한 내용을 달성하기 위하여, 본 발명은 또한 PARP 활성의 억제, 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망에 따르는 조직 손상의 치료 및 예방, NMDA 독성에 의해 매개되지 않는 신경 활성의 조절, NMDA 독성에 의해 매개되는 신경 활성의 조절, 허혈 및 리퍼퓨젼 손상에 따르는 신경 조직 손상, 신경성 장애 및 신경퇴화성 질병의 치료; 혈관 스트로크의 치료; 심혈관 장애의 치료 또는 예방; 연령-관련 황반 퇴화와 같은 다른 상태 및/또는 장애, AIDS 및 다른 면역 노쇠 질환, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 악태종, 암, 복제 노쇠가 관여하는 골격근의 퇴화 질병, 당뇨병, 뇌종양, 면역 노쇠, 염증성 장 장애 (예컨대, 대장염, 크론 질병), 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 및 급성 통증 (예컨대, 신경성 통증), 신장 질환, 망막 허혈, 패혈병성 쇼크 (예컨대, 내독성 쇼크) 및 피부 노화의 치료; 세포의 생명 또는 증식 능력의 증가; 노화 세포의 유전자 발현의 조절; 또는 저산소성 종양 세포의 방사선 감수성화에 충분한 본 발명 화합물의 치료 유효량을 투여하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명 화합물의 치료 유효량을 동물에 투여하는 단계를 포함하는 동물의 질병 및 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 본 발명 화합물의 치료 유효량을 동물에 투여하는 단계를 포함하는 동물의 신경 장애를 치료, 예방 또는 억제하는 방법에 관한 것이다. 특히 바람직한 구현예에서, 상기 신경 장애는 물리적 손상 또는 질병 상태에 의한 말초 신경병, 종양성 뇌 손상, 척수의 물리적 손상, 뇌 손상과 관련된 스트로크, 병소 허혈, 총체적 허혈, 리퍼퓨젼 손상, 탈수초 질병 및 신경퇴화와 관련된 신경 장애로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 다른 바람직한 구현예에서 상기 리퍼퓨젼 손상은 혈관 스트로크이다. 다른 바람직한 구현예에서, 상기 말초 신경병은 길랑 바레 증후군에 의해 초래된 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 상기 탈수초 질병은 다발성 경화증이다. 다른 바람직한 구현예에서, 상기 신경퇴화와 관련된 신경 장애는 알쯔하이머병, 파킨슨 질병 및 근위축성 측삭 경화증으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예는, 본 발명 화합물의 치료 유효량을 동물에 투여하여 이루어지는 PARP 활성과 관련된 앙기나 펙토리스, 심근 경색증, 심혈관 허혈 및 심혈관 조직 손상과 같은 동물의 심혈관 질병의 치료, 예방 또는 억제방법이다.

본 발명은 또한 PARP 활성의 억제, 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망에 따르는 조직 손상의 치료, 예방 또는 억제, 신경 장애의 치료, 예방 또는 억제를 위한 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 신경 장애는 물리적 손상 또는 질병 상태에 의한 말초 신경병, 종양성 뇌 손상, 척수의 물리적 손상, 뇌 손상과 관련된 스트로크, 병소 허혈, 총체적 허혈, 리퍼퓨젼 손상, 탈수초 질병 및 신경퇴화와 관련된 신경 장애로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

다른 바람직한 구현예에서 상기 리퍼퓨젼 손상은 혈관 스트로크이다. 다른 바람직한 구현예에서, 상기 말초 신경병은 길랑 바레 증후군에 의해 초래된 것이다. 다른 바람직한 구현예에서, 상기 탈수초 질병은 다발성 경화증이다. 다른 바람직한 구현예에서, 상기 신경퇴화와 관련된 신경 장애는 알쯔하이머병, 파킨슨 질병 및 근위축성 측삭 경화증으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 본 명세서에 기재된 질병 및 장애의 치료에 이용되는 의약의 제조를 위한 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 질병 또는 장애는 신경 장애이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 신경 장애는 물리적 손상 또는 질병 상태에 의한 말초 신경병, 종양성 뇌 손상, 척수의 물리적 손상, 뇌 손상과 관련된 스트로크, 병소 허혈, 총체적 허혈, 리퍼퓨젼 손상, 탈수초 질병 및 신경퇴화와 관련된 신경 장애로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 다른 바람직한 구현예에서 상기 리퍼퓨젼 손상은 혈관 스트로크이다. 다른 바람직한 구현예에서, 상기 말초 신경병은 길랑 바레 증후군에 의해 초래된 것이다.

다른 바람직한 구현예에서, 상기 탈수초 질병은 다발성 경화증이다. 다른 바람직한 구현예에서, 상기 신경퇴화와 관련된 신경 장애는 알쯔하이머병, 파킨슨 질병 및 근위축성 측삭 경화증으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

용어 "신경퇴화 예방"은 신경퇴화 질병을 보유하고 있는 것으로 새롭게 진단된, 또는 새로운 신경퇴화 질병의 발전 위험에 있는 환자의 신경퇴화 예방, 그리고 이미 신경퇴화 질병으로 고통을 받고 있는 또는 신경퇴화 질병의 증상을 갖는 환자의 추가적인 신경퇴화를 예방하는 능력을 포함한다.

본 명세서에서의 용어 "치료"는 동물, 특히 인간의 질병 및/또는 상태의 치료를 포함하며, 그리고 다음을 포함한다:

(ⅰ) 아직 질병 및/상태를 보유하고 있다고 진단되지 않았으나, 이러한 경향이 발생되는 것의 예방;

(ⅱ) 질병 및/상태의 억제, 즉 발전의 억제; 또는

(ⅲ) 질병 및/상태의 경감, 즉 질병 및/상태의 퇴행 야기.

본 명세서에서 용어 "허혈 및 리퍼퓨젼 손상에 의한 신경 조직 손상"은 혈관 스트로크 및 총체적 및 병소 허혈에서 발견되는 것과 같은 신경독성을 포함한다. 본 명세서에서, 용어 "신경퇴화 질병"은 알쯔하이머병, 파킨슨 질병 및 헌팅톤 질병을 포함한다.

용어 "허혈"은 동맥 혈액 유입의 저해에 따르는 국부적 조직 빈혈과 관련이 있다. 총체적 허혈은 심장마비에 의해 야기되는 전체 뇌에 혈액이 흐르는 것이 일정 시간동안 정지되는 조건하에서 발생된다. 병소 허혈은 대뇌 혈관의 혈전색전 형성 폐색, 종양성 뇌 손상, 부종 및 뇌 종양에 의해 야기되는 뇌의 일부에 정상적 혈액 공급이 되지 않는 조건하에서 발생된다.

용어 "심혈관 질병"은 심근 경색, 앙기나 펙토리스, 혈관 허혈 또는 심근 허혈 및 심장 또는 혈관계의 기능부전 또는 조직 손상이 관여하는 것으로 당업자에게 공지된 관련 상태, 특히 PARP 활성과 관련된 조직 손상을 의미하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서의 "방사선 감수성화제"는 전자기 조사에 대한 세포의 방사선 감수성화를 증가시키고 및/또는 전자기 조사로 치료되는 질병 치료의 개선에 대한 치료 유효량을 동물에게 투여하는 특히 저분자량의 분자를 의미한다. 전자기 조사로 치료되는 질병은 종양성 질병, 양성 및 악성 종양, 및 암세포를 포함한다. 다른 질병의 전자기 조사 치료는 본 명세서에 기재되어 있지 않으나, 본 발명에 의해 또한 예상될 수 있다. 용어 "전자기 조사" 및 "조사"는 10^-20내지 10⁰m의 파장을 갖는 조사를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 바람직한 구현예는 감마-조사 (10^-20내지 10^-13m), x-선 조사 (10^-11내지 10^-9m), 자외선광 (10 ㎚ 내지 400 ㎚), 가시광선광 (400 ㎚ 내지 700 ㎚), 적외선 조사 (700 ㎚ 내지 1.0 ㎜) 및 마이크로파 조사 (1 ㎜ 내지 30 ㎝)의 전자기 조사를 이용하는 것이다.

신경 활성 조절을 위한 조성물 및 방법

바람직하게는, 본 발명 화합물은 PARP 활성을 억제하고 이에 동물의 신경 조직 손상, 특히 대뇌 허혈 및 리퍼퓨젼 손상에 따르는 손상 또는 신경퇴화 질병에 유용하다. 용어 "신경 조직"은 신경계를 구성하는 다양한 성분을 의미하며, 뉴런, 신경지지 세포, 글리아, 슈만 세포, 상기 구조에 혈액을 공급하고 그 구조내에 포함되는 혈관계, 중추신경계, 뇌, 뇌간, 척수, 중추신경계와 말초신경계의 접합부분, 중추신경계 및 연합된 구조를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 따르면, 상기한 화합물 및 조성물의 치료 유효량을 신경 활성, 특히 NMDA 신경독성에 의해 매개 되지 않는 활성을 조절하기 위하여 동물에게 투여한다. 상기 신경 활성은 손상된 뉴런의 자극, 신경 재생의 촉진, 신경퇴화의 억제 및 신경 장애의 치료를 포함한다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 치료 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물의 신경 활성 조절방법에 관한 것이다.

본 발명 화합물을 이용한 방법에 의에 치료 가능한 신경 장애의 예는 3차 신경통; 설인 신경통; 벨 마비; 중증 경화증; 근육 이영양증; 근위축 측삭 경화증, 점진성 근육 위축; 점진적 연수 유래 근육 위축; 헤르니아된, 파괴된 또는 탈출된 무척추 디스크 증후군; 경부 척추증; 집망 장재; 흉곽 아웃렛 파괴 증후군; 리드, 답손, 티크, 포르피린증 또는 길랑-바레 증후군에 의해 야기되는 말초신경병; 알쯔하이머병; 헌팅톤 질병 및 파킨슨 질병을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "신경퇴화 질병"은 알쯔하이머병, 파킨슨 질병 및 헌팅톤 질병을 포함한다. 용어 "신경 상해"는 신경 조직의 손상 및 이로부터 유래되는 불구 또는 사망을 의미한다. 신경 상해의 원인은 대사성, 독성, 신경독성, 의사에 원인하는, 열 또는 화학적인 것일 수 있고, 허혈, 저산소증, 대뇌혈관 사고, 외상, 수술, 압력, 매스 효과, 출혈, 조사, 혈관경련, 신경퇴화 질병, 감염, 파킨슨 질병, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 수초/탈수초 과정, 간질, 인식 장애, 글루타메이트 이상 및 이의 2차 효과를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

용어 "신경보호"는 신경 상해를 감소, 억제 또는 개선시키는 효과, 그리고 신경 상해에 의해 손상된 신경 조직의 보호, 소생 또는 재생시크는 효과를 의미한다.

용어 "신경퇴화 억제"는 신경퇴화 질병을 보유하고 있는 것으로 진단된, 또는 신경퇴화 질병의 발전 위험에 있는 환자의 신경퇴화를 예방하는 능력을 포함한다. 또한, 상기 용어는 이미 신경퇴화 질병으로 고통을 받고 있는 또는 신경퇴화 질병의 증상을 갖는 환자의 추가적인 신경퇴화를 예방하는 능력을 포함한다.

본 명세서에서의 용어 "치료"는 다음을 의미한다:

(ⅰ) 아직 질병, 장애 또는 상태를 보유하고 있다고 진단되지 않았으나, 이러한 경향이 있는 동물에서 질병, 장애 또는 상태가 발생되는 것의 예방;

(ⅱ) 질병, 장애 또는 상태의 억제, 즉 발전의 억제; 및

(ⅲ) 질병, 장애 또는 상태의 경감, 즉 질병, 장애 또는 상태의 퇴행 야기.

본 발명의 방법은 특히 물리적 손상 또는 질병 상태에 의한 말초 신경병; 종양성 뇌 손상과 같은 뇌 종양; 척수의 물리적 손상; 저산소증 및 뇌 손상과 관련된 혈관 스트로크, 병소 허혈, 총체적 대뇌 허혈 및 대뇌 리퍼퓨젼 손상과 같은 뇌 손상과 관련된 스트로크; 다발성 경화증과 같은 탈수초 질병; 및 알쯔하이머병, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)과 같은 신경퇴화와 관련된 신경 장애의 치료에 유용하다.

용어 "허혈 및 리퍼퓨젼 손상에 따른 신경 조직 손상 및 신경퇴화 질병"은 혈관 스트로크 및 총체적 및 병소 허혈에서 발견되는 것과 같은 신경독성을 포함한다.

다른 PARP-관련 장애의 치료

본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망에 따르는 조직 손상의 치료 및 예방에 특히 유용하다.

또한, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 본 발명 화합물의 치료 유효량을 동물에게 투여하여 이루어지는 동물의 심혈관 장애의 치료에 이용될 수 있다. 본 명세서에서, 용어 "심혈관 장애는 허혈을 야기하거나 또는 심장의 리퍼퓨젼에 의해 야기되는 장애를 의미한다. 그 예는 관상동맥 질병, 앙기나 펙토리스, 심근 경색증, 심장마비에 의해 야기되는 심혈관 조직 손상, 심장의 바이패스에 의해 야기되는 심혈관 조직 손상 및 심장성 쇼크, 심장 또는 혈관계의 조직 손상 또는 기능부전이 관여하는 것으로 당업자에게 공지된 관련 상태, 특히 PARP 활성과 관련된 조직 손상을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

예를 들어, 본 발명의 방법은 심장 조직 손상, 특히 동물에서의 심장 허혈 또는 리퍼퓨젼 손상에 의해 야기되는 손상의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 방법은 아테롬성 동맥경화증과 같은 관상 동맥 질병; 앙기나 펙토리스; 심근 경색; 심근 허혈 및 심장 마비; 심장의 바이패스; 및 심장성 쇼크로 구성된 그룹으로부터 선택되는 심혈관 장애의 치료에 유용하다. 본 발명의 방법은 특히, 상기 심혈관 장애의 급성 형태의 치료에 유용하다.

또한, 본 발명의 방법은 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망에 따르는 조직 손상, 허혈 및 리퍼퓨젼 손상에 따르는 신경 조직 손상, 신경 장애 및 신경퇴화 질병의 치료; 혈관 스트로크의 치료 또는 예방; 심혈관 장애의 치료 또는 예방; 연령-관련 황반 퇴화와 같은 다른 상태 및/또는 장애, AIDS 및 다른 면역 노쇠 질환, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 악태종, 암, 복제 노쇠가 관여하는 골격근의 퇴화 질병, 당뇨병, 뇌종양, 면역 노쇠, 염증성 장 장애 (예컨대, 대장염, 크론 질병), 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 및 급성 통증 (예컨대, 신경성 통증), 신장 질환, 망막 허혈, 패혈병성 쇼크 (예컨대, 내독성 쇼크) 및 피부 노화의 치료; 세포의 생명 또는 증식 능력의 증가; 노화 세포의 유전자 발현의 조절; 또는 저산소성 종양 세포의 방사선 감수성화에 이용될 수 있다.

또한, 본 발명의 방법은 암을 치료하고 종양 세포를 방사선 감수성화하는 데 이용될 수 있다. 용어 "암"은 광의로 해석된다. 본 발명의 화합물은 "항암제"로 이용될 수 있고, 상기 용어는 항종양세포성장제" 및 "항종양제"를 포함하는 것이다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 ACTH-생성 종양, 급성 림프구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 부신피질암, 방광암, 뇌암, 유방암, 경암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 담낭암, 모세포 백혈병, 머리 ＆ 목암, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장암, 간암, 폐암 (소 및/또는 비-소 세포), 악성 복막 에퓨젼, 악성 흉막 에퓨젼, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 신경아세포종, 비-호지킨 림프종, 골육종, 난소암, 난소 (생식 세포)암, 전립선암, 췌장암, 음경암, 망막아종, 피부암, 연성-조직 육종, 인상 세포 암종, 위암, 고환암, 갑상선암, 영양막 신생물, 자궁암, 질암, 외음암 및 빌름스 종양과 같은 암의 치료 및 종양세포의 방사선 감수성화에 유용하다.

본 명세서에서의 용어 "방사선 감수성화제"는 전자기 조사에 대한 세포의 방사선 감수성화를 증가시키고 및/또는 전자기 조사로 치료되는 질병 치료의 개선에 대한 치료 유효량을 동물에게 투여하는 특히 저분자량의 분자를 의미한다. 전자기 조사로 치료되는 질병은 종양성 질병, 양성 및 악성 종양, 및 암세포를 포함한다. 다른 질병의 전자기 조사 치료는 본 명세서에 기재되어 있지 않으나, 본 발명에 의해 또한 예상될 수 있다. 용어 "전자기 조사" 및 "조사"는 10^-20내지 10⁰m의 파장을 갖는 조사를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 바람직한 구현예는 감마-조사 (10^-20내지 10^-13m), x-선 조사 (10^-11내지 10^-9m), 자외선광 (10 ㎚ 내지 400 ㎚), 가시광선광 (400 ㎚ 내지 700 ㎚), 적외선 조사 (700 ㎚ 내지 1.0 ㎜) 및 마이크로파 조사 (1 ㎜ 내지 30 ㎝)의 전자기 조사를 이용하는 것이다.

방사선 감수성화제는 암 세포의 전자기 조사 독성 효과에 대한 민감성을 높이는 것으로 공지되어 있다. 방사선 감수성화제의 작용 기작은 다음과 같이 문헌에 제시되어 있다: 저산소증 세포 방사선 감수성화제 (예, 2-니트로이미다졸 화합물 및 벤조트리아진 디옥시드 화합물)은 저산소증 조직의 재산화를 촉진하고 및/또는 산소 라디칼의 생성을 촉매하고; 비-저산소증 세포 방사선 감수성화제 (예, 할로겐화 피리딘)로는 DNA 염기의 유사체가 가능하고 바람직하게는 암세포의 DNA에 삽입되어 DAN 분자의 조사-유도 절단을 촉진하고 및/또는 정상적 DNA 수복을 억제할 수 있는 물질이 가능하며; 작용의 다른 강력한 기작들이 질병 치료에 이용되는 방사선 감수성화제로 가정되어 있다.

다수의 암 치료 프로토콜이 x-선 전자기 조사에 의해 활성되는 방사선 감수성화제를 이용하고 있다. x-선 활성화 방사선 감수성화제의 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다: 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모르아졸, 미토신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘 (BUdR), 5-요도데옥시우리딘 (IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘 (FudR), 히드록시우레아, 시스플라틴 및 이의 치료 유효 유사체 및 유도체.

암의 광역학적 치료 (PDT)는 민감화제의 조사 활성제로서 가시광선광을 이용한다. 광역학적 방사선민감화제의 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다: 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, NPe6, 틴 에티오포르피린, SnET2, 페오보르비드-a, 박테리오클로로필-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 이의 치료 유효 유사체 및 유도체.

방사선민감화제는 치료 유효량의 다음과 같은 화합물 하나 또는 그 이상과 함께 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다: 표적 세포에 방사선민감화제가 삽입되는 것을 촉진하는 화합물; 표적 세포에 대한 치료제, 영양분, 및/또는 산소의 흐름을 조절하는 화합물; 추가적인 조사와 함께 또는 없이 종양에 작용하는 화학요법제; 또는 암 또는 다른 질병의 치료에 이용되는 다른 치료 유효 화합물. 방사선민감화제와 함께 이용될 수 있는 추가적인 치료제의 예는 다음을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 5-플루오로우라실, 류코보린, 5'-아미노-5'-데옥시티미딘, 산소, 카보겐, 적혈구 수혈, 퍼플루오로카본 (예, 플루오솔-DA), 2,3-DPG, BW12C, 칼슘 채널 폐색제, 펜톡시필린, 항맥관형성 화합물, 히드라라진, 및 L-BSO. 방사선민감화제와 함께 이용될 수 있는 화학요법제의 예는 다음을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 아드리아미신, 캄프토테신, 카보플라틴, 시스플라틴, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 인터페론 (알파, 베타, 감마), 인터루킨 2, 이리노테칸, 파클리탁셀, 토포테칸, 및 이의 치료 유효 유사체 및 유도체.

본 발명 화합물은 종양 세포의 방사선 감수성화 하는 데 이용될 수 있다.

용어 "치료"는 다음을 의미한다:

(ⅱ) 질병, 장애 또는 상태의 억제, 즉 발전의 억제; 및

본 발명의 약학적 조성물

본 발명은 또한 (ⅰ) 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8의 화합물의 치료 유효량 및 (ii) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 특히 바람직한 구현예는 (ⅰ) 화학식 1의 화합물의 치료 유효량 및 (ii) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.

본 발명의 특히 바람직한 다른 구현예는 (ⅰ) 화학식 2의 화합물의 치료 유효량 및 (ii) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.

본 발명의 특히 바람직한 다른 구현예는 (ⅰ) 화학식 3의 화합물의 치료 유효량 및 (ii) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.

본 발명의 특히 바람직한 다른 구현예는 (ⅰ) 화학식 4의 화합물의 치료 유효량 및 (ii) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.

본 발명의 특히 바람직한 다른 구현예는 (ⅰ) 화학식 5의 화합물의 치료 유효량 및 (ii) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.

본 발명의 특히 바람직한 다른 구현예는 (ⅰ) 화학식 6의 화합물의 치료 유효량 및 (ii) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.

본 발명의 특히 바람직한 다른 구현예는 (ⅰ) 화학식 7의 화합물의 치료 유효량 및 (ii) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.

본 발명의 특히 바람직한 다른 구현예는 (ⅰ) 화학식 8의 화합물의 치료 유효량 및 (ii) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.

본 발명 화합물의 바람직한 구현예의 유용성 및 투여와 관련된 상술한 내용은 본 발명의 약학적 조성물에 또한 적용될 수 있다.

용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 담체, 희석제, 부형제, 현탁제, 윤활제, 아쥬방, 운반제, 운반 시스템, 유탁제, 붕괴제, 흡수제, 방부제, 표면 활성제, 착색제, 방향제 또는 감미제를 의미한다.

본 발명의 목적을 위하여, 본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 볼, 질, 실내, 비독성 약학적으로 허용되는 통상적인 담체를 포함하는 투여 조제내 임플랜트된 저장소를 통하여 또는 다른 통상적인 투여 형태에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 용어 비경구는 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 초내, 실내, 흉골내, 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.

비경구 투여의 경우, 본 발명 조성물은 단위 투여량의 무균 주사 형태 (용액, 현탁액 또는 유탁액)로 일반적으로 이루어지고, 이는 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장이고, 약학적으로 허용되는 담체를 갖는다. 상기 무균의 주사 형태의 예는 무균의 주사 가능한 수용성 또는 유성 현탁액이다. 상기 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제를 이용하여 당업계에 공지된 방법에 따라 조제될 수 있다. 구균의 주사 가능한 형태는 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 1,3-부탄디올내 용액과 같은 무균의 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 운반제 및 용매는 물, 염수, 링거액, 덱스트로스 용액, 등장의 염화나트륨 용액 및 한크스 용액이다. 또한, 무균의 고정 오일은 용매 또는 현탁 미디엄으로 통상적으로 이용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디-글리세리드, 옥수수, 목화종자, 땅콩 및 참깨 오일을 포함하는 블랜드 고정 오일이 이용될 수 있다. 올리브 오일 및 카스토르 오일, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 물질을 포함하는 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 올레산와 같은 지방산 및 이의 글리세리드 유도체가 주사제의 제조에 이용될 수 있다. 상기 오일 용액 또는 현탁액은 또는 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 포함할 수 있다.

무균의 염수는 바람직한 담체이고, 예상되는 모든 요구에 적합한 용액으로 충분한 수용성을 갖고 있다. 상기 담체는 항산화제, 완충용액 및 방부제와 같은 용해도, 등장성 및 화학적 안정성을 증강시키기 위한 물질과 같은 첨가제의 소량을 포함할 수 있다.

비강 또는 볼 투여에 적합한 조제 (자기-촉진 파우더 분산 조제)는 약 0.1% 내지 약 5% w/w, 예컨대 1% w/w의 활성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명에서 인간에 대한 의료적 이용을 위한 조제는 약학적으로 허용되는 담체 및 선택적 다른 치료 성분과 연합된 활성 성분을 포함한다.

구강 투여의 경우에는, 본 발명 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 장비 및 기술을 이용하여 정제, 카세, 파우더, 그래뉼, 비드, 저작 가능한 로젠, 캡슐, 용액, 수용성 현탁액 또는 용액, 또는 유사한 투여 형태와 같은 단위 투여 형태로 일반적으로 조제된다. 상기 조제는 전형적으로 고체, 반고체 또는 액체 담체를 포함한다. 예시적인 담첸?? 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 무기 오일, 코코아 버터, 테오브로마의 오일, 알기네이트, 트라가칸스, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로스, 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노라우레이트, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 등을 포함한다.

본 발명의 조성물은 억제제의 단독 또는 분할 투여량을 포함하는 캡슐 또는 정제로서 투여하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명 조성물은 단독 또는 분할 투여량내의 무균의 용액, 현탁액 또는 유탁액으로 투여한다. 정제는 락토스 및 옥수수 전분, 및/또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와 같은 담체를 포함할 수 있다. 캡슐은 락토스 및 건조 옥수수 전분과 같은 희석제를 포함할 수 있다.

정제는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 보조 성분을 갖는 활성 성분을 압축 또는 몰딩하여 제조될 수 있다. 압축 정제는 선택적으로 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 파우더 또는 그래뉼과 같은 자유-흐름 형태내 활성 성분을 적합한 기계내에서 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 몰딩 정제는 파우더 활성 성분 및 불활성 액체 희석제로 습윤된 적합한 담체의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩하여 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 좌약의 형태로 직장 투여할 수 있다. 본 발명 조성물은 의약을 적합한 부형제와 혼합하여 제조될 수 있고, 상기 부형제는 실온에서는 고체이나, 직장 온도에서는 액체이고, 이렇게 하여 제조된 것은 직장내에서 용융되어 의약을 방출하게 된다. 상기 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

본 발명의 조성물 및 방법은 또한 서방 기술을 이용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명 화합물을 소수성 중합체 매트릭스내로 투입시켜 며칠동안 조절된 방출을 하도록 할 수 있다. 이어, 본 발명의 조성물은 고체 임플랜트내로 몰딩시켜 연장된 기간동안 PARP 억제제의 효과 농도를 제공하도록 할 수 있고, 이에 의해 재투여의 필요가 없게 된다. 상기 서방성 필름은 당업계에 공지되어 있다. 특히 바람직한 것은 경피 운반 시스템이다. 상기 목적을 위하여 본 발명에서 이용될 수 있는 일반적인 중합체의 예는 외부적으로 또는 내부적으로 이용될 수 있는 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체이다. 폴리(히드록시에틸메트아크릴레이트) 또는 폴리(비닐알코올)과 같은 히드로겔이 유용하고, 이는 상기한 다른 중합체 방출 시스템보다 보다 단축된 방출 사이클에 이용된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 담체는 적합한 방출 시간 특성 및 방출 속도론을 갖는 1종의 고체 생분해성 중합체 또는 생분해성 중합체의 혼합물이다. 이어, 본 발명의 조성물은 고체 임플랜트내로 몰딩시켜 연장된 기간동안 본 발명 화합물의 효과 농도를 제공하도록 할 수 있고, 이에 의해 재투여의 필요가 없게 된다. 본 발명의 조성물은 당업자에게 공지된 방식으로 생분해성 중합체 또는 중합체의 혼합물에 투입시킬 수 있고, 생분해성 중합체와 함께 균일한 매트릭스를 형성할 수 있으며, 또는 중합체내로 포위시킬 수 있으며, 또는 고체 임플랜트내로 몰딩시킬 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 생분해성 중합체 또는 중합체 혼합물은 예컨대 주사에 의해 투여될 수 있는 유체성을 갖고 주사 부위 주위의 국소 면적내에서 본 발명의 약학적 조성물을 유지시킬 수 있는 충분한 점성을 갖는 본 발명의 약학적 조성물을 포함하는 연성 "데포트"를 형성할 수 있다. 형성된 데포트의 분해 시간은 선택된 중합체 및 이의 분자량에 따라 몇 시간 내지 몇 년까지 다양하다. 주사제 형태내의 중합체 조성을 이용함으로써 절개의 필요성이 제거될 수 있다. 유연성 또는 유체성 운반 "데포트"는 최소한의 종양을 갖는 신체에서 차지하는 공간의 모양을 주위 조직에 맞춰 조절할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 치료 유효량이 이용되며, 그 양은 원하는 방출 양상, 민감화 효과에 요구되는 약학적 조성물의 농도, 및 약학적 조성물이 치료를 위해 방출되어야 하는 시간에 따라 결정될 수 있다.

PARP 억제제는 본 발명 조성물에서 치료 유효량만큼 이용된다. 본 발명 조성물은 무균의 및/또는 보존, 안정화, 웰화 또는 에멀젼화제와 같은 아쥬방, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하는 염, 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명 조성물은 다른 치료적으로 의미 있는 물질을 포함할 수 있다. 본 발명 조성물은 통상적인 교반, 그래뉼화, 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 활성 성분을 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%를 포함한다.

중추 신경계에 치료적으로 효과를 주기 위하여, 본 발명의 화합물은 말초 투여하는 경우 혈액-뇌 장벽을 용이하게 투과하여야 한다. 혈액-뇌 장벽을 투과할 수 없는 화합물은 실내 경로로 투여하거나 뇌로의 투여에 적합한 다른 운반 시스템으로 효과적으로 투여할 수 있다.

본 발명 화합물의 투여량은 바람직하게는 활성 성분의 효과량을 포함하는 약학적 투여 단위를 포함한다. 효과량은 약학적 투여 단위의 하나 또는 그 이상을 통해 PARP를 억제하고 이로부터 이득이 되는 효과가 발휘되는 데 충분한 양을 의미한다. 바람직하게는, 투여량은 혈관 스트로크 또는 다른 신경퇴화 질병의 영향을 예방 또는 감소시키는 데 충분한 양이다.

치료 효과를 달성하는 데 필요로 하는 활성 성분의 양은 화합물의 종류, 투여 경로, 치료 포유동물, 및 치료되는 장애 또는 질병의 종류에 따라 다양하다. 상술한 상태에 의해 고통을 받거나 그런 경향이 있는 포유동물을 위한 본 발명 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 적합한 투여량은 활성 성분 화합물의 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏이고, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10 ㎎/㎏이다.

그러나, 특정 환자에 대한 특정 투여량은 이용된 화합물의 활성, 연령, 체중, 건강, 성, 음식, 투여 시간, 배설 속도, 의약 조합, 질병의 상태 및 투여 형태를 포함하는 다양한 요소에 의해 결정된다는 것은 인식될 수 있는 것이다.

당업계의 의사 또는 수의사는 치료가 적용되는 상태의 예방 또는 치료을 위한 본 발명 화합물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다는 것은 인식될 수 있는 것이다. 의사 또는 수의사는 정맥내 환괴을 이용할 수 있고, 이 경우 정맥내 주입 및 적합하다고 여겨지는 비경구 또는 경구의 반복적 투여가 후속하여 실시된다. 활성 성분 단독으로도 투여될 수 있으나, 조제로서 제공되는 것이 바람직하다.

본 발명 조성물이 포함된 투여 형태를 제조하는 경우에 있어서, 본 발명 화합물은 젤라틴, 전젤라틴화된 전분, 등을 포함하는 바인더와 같은 통상적인 부형제; 수소화된 채소 오일, 스테아르산, 등과 같은 윤활제; 락토스, 만노스, 및 수크로스와 같은 희석제; 카복시메틸셀룰로스 및 소듐 전분 글리콜레이트와 같은 붕괴제; 포비돈, 폴리비닐 알코올 등과 같은 현탁제; 실리콘 디옥시드와 같은 흡수제; 메틸파라벤, 포릴파라벤 및 소듐 벤조에이트와 같은 방부제; 소듐 도데실 설페이트, 폴리소르베이트 80, 등과 같은 표면 활성제; F.D ＆ C. 염료 및 레이크와 같은 착색제; 방향제 및 감미제와 함께 블렌딩될 수 있다.

본 발명은 상술한 동물의 질병 또는 장애의 치료에 이용되는 의약의 제조에서 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 용도에 관한 것이다.

PARP 분석

PARP 억제제 화합물의 IC₅₀을 결정하는 통상적인 방법은 Trevigan (Gaithersburg, MD)에서 구입한 정제된 재조합 인간 PARP를 이용하는 다음과 같은 방법이다: 100 mM Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM MgCl₂, 28 mM KCl, 28 mM NaCl, 0.1 ㎎/㎖의 청어 정자 DNA (0.15% 과산화수소 용액내에서 10 분동안 1 ㎎/㎖ 스톡으로 활성화된 것), 3.0 마이크로몰의 [3H] 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (470 mci/mmole), 7 ㎍/㎖ PARP 효소 및 다양한 농도의 시험 화합물로 구성된 100 ㎕ 부피로 PARP 효소 분석을 얼음상에서 세팅한다. 반응은 25℃에서 상기 혼합물을 항온처리하여 개시한다. 15 분 경과후, 얼음 냉각 20% (w/v) 트리클로로아세트산의 500 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시킨다. 형성된 침전물을 유리 섬유 필터 (Packard Unifilter-GF/B)로 옮기고, 에탄올로 세 번 세척한다. 상기 필터를 건조시킨 다음, 방사능을 씬틸레이션 카운팅으로 결정한다. 본 발명의 화합물은 본 억제 분석에서 몇 NM 내지 20 M의 IC₅₀을 갖는 것으로 확인되었다.

병소 대뇌 허혈 실험은 4% 할로탄으로 마취된 250-300 g의 웅성 위스타 래트를 이용하여 실시하였다. 마취는 수술이 종결 되기까지 1.0-1.5% 할로탄으로 유지시켰다. 동물은 수술동안의 체온 감소를 방지하기 위하여 따뜻한 환경에 놓아 두었다. 전방의 중간 경부 절단을 실시하였다. 우측의 공통된 경동맥 (CCA)를 노출시키고 미주신경으로부터 분리하였다. 실크 봉합선으로 심장에 인접한 CCA 주변을 봉합하였다. 외부 경동맥 (ECA)를 노출시키고 실크 봉합선으로 연결하였다. 상기 CCA에서 천자를 하였고, 작은 카테테르 (PE 10, Ulrich ＆ Co., St-Gallen, 스위스)를 내부 경동맥의 루멘으로 천천히 전진시켰다. 익돌구개 동맥은 폐색시키지 않았다. 상기 카테테르를 실크 봉합선으로 묶었다. 이어, 4-0 나일론 봉합선 (Braun Medical, Crissier, 스위스)을 카테테르 루멘내로 투입하고, 그 말단이 전방의 대뇌 동맥을 폐색시킬 때까지 밀었다. ICA내로 전진된 카테테 르의 길이는 ECA의 오리진으로부터 19 ㎜이다. 열에 카테테르의 폐색을 통하여 상기 봉합선을 제자리에 유지시켰다. 카테테르 및 나일론 봉합선의 1 ㎝를 돌출되도록 하여, 리퍼퓨젼이 가능하도록 봉합선이 회수되게 한다. 실크 봉합선은 이어, 클립으로 막고 마취로부터 회복되도록 하기 위하여 동물을 따뜻한 환경에서 유지시켰다. 두 시간이 경과한 다음, 동물을 재마취시키고, 클립을 제거하고, 상처를 다시 열었다. 카테테르를 절단하고, 봉합선을 잡아 당겼다. 이어, 카테테르를 열로 다시 폐색시키고, 클립을 상처에 놓았다. 동물은 생존시키기 위하여 음식 및 물에 자유로이 접근하도록 24 시간동안 하였다. 래트를 CO₂로 죽이고, 참수시켰다. 뇌를 즉시 제거하고, 드라이아이스에서 냉동시키고 -80℃에서 보관하였다. 이어, 뇌를 -19℃에서의 냉동절단으로 0.02 ㎜ 두께의 섹션으로 자르고, 각각의 20 섹션에서 하나를 취하였다. 상기 섹션을 Nissl 방법에 따라 크레실 비올렛으로 염색하였다. 각각의 섹션을 광학 현미경에서 관찰하였고, 형태적 변화가 있는 세포의 존재에 따라 국부적 경색 면적을 결정하였다. 상기 실험에서 본 발명 화합물의 다양한 투여량을 조사하였다. 본 발명 화합물은 단독의 또는 다수의 투여로, 허혈 개시 전 또는 후의 다양한 시간에서 i.p. 또는 i.v.로 투여하였다. 본 발명 화합물은 본 분석에서 20 내지 80%의 보호능력을 나타내었다.

300-350 g의 자성 Sprague-Dawley 래트를 이용하여 심장 허혈/리퍼퓨젼 손상 모델 실험을 하였고, 상기 래트를 150 ㎎/㎏의 투여량으로 복강내 케타민으로 마취시켰다. 상기 래트를 기관내 항온처리하고,하바드 로덴트 환기장치를 이용하여 산소-풍부 방 공기로 환기하였다. 폴리에틸렌 카테테르를 관상동맥에 삽입하고 대퇴혈관을 동맥혈압 모니터링 및 유체 투여에 이용하였다. 동맥 pCO₂는 호흡속도를 조절함으로써 35 내지 45 ㎜Hg로 유지하였다. 래트의 가슴을 중앙의 흉골 절개술로 열고, 심장막을 절개하고, 심장을 라텍스 막 텐트로 크래들링하였다. 수술 종료로부터 최소 15 분의 안정화를 시킨 다음에 베이스 라인에서 혈액 유동 데이타를 얻었다. LAD (좌측 전단 하향) 관상 동맥을 40 분동안 연결하고, 리퍼쥬젼을 120 분동안 실시하였다. 120 분동안의 리퍼퓨젼후, LAD 동맥을 재폐색하고, 모나스트랄 블루 다이의 0.1 ㎖ 볼루스를 좌심방에 주입하여 허혈 위험 부위를 결정하였다. 이어, 심장을 포타슘 클로리드로 정지시켰다. 심장을 5개의 2-3 ㎜ 두께의 횡단 슬라이스로 절단하고, 각각의 슬라이스에 대해 무게를 측정하였다. 상기 섹션을 트리페닐테트라졸리움 클로리드 1% 용액에서 항온처리하여 위험 부위내 위치한 경색된 심근을 시각화 하였다. 경색 크기는 각각의 좌심실 슬라이스에 대한 값을 더하여 계산하였고, 좌심실의 위험 부위의 프랙션으로 나타내었다. 상기한 모델을 이용하여 본 발명 화합물의 다양한 투여량에 대하여 조사하였다. 본 발명 화합물은 단독의 또는 다수의 투여로, 허혈 개시 전 또는 후의 다양한 시간에서 i.p. 또는 i.v.로 투여하였다. 본 발명 화합물은 본 분석에서 10 내지 40%의 허혈/리퍼퓨젼 보호능력을 나타내었다.

상기한 PARP 억제의 결과로서 본 발명 화합물은 인 비트로에서 래트 해마 신경의 허혈-유도 퇴화를 보호하고 이에, 스트로크, 패혈병성 쇼크, 또는 CNS 퇴화 장애와 같은 대뇌 허혈로부터 발생되는 장애에 유용하다. 본 발명 화합물은 종양에 따르는 척수의 보호에 유용하다. 래트에서의 허혈/리퍼퓨젼 손상의 실험적 결과로서, 본 발명은 또한 심장발작, 심장 마비, 심장 바이패스, 당뇨병 또는 손상 위험의 예방 또는 치료방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 단위 투여 형태로 본 발명 화합물의 치료 유효량을 PARP 억제를 위하여 투여하는 단계를 포함한다.

실시예 1: 9-아미노메틸크산텐의 제조

교반된 디옥산 (20 ㎖)내 소듐 보론히드리드 (1.89 g, 50 mmol) 및 9-크산텐카복스아미드 (2.25 g, 10 mmol)에 디옥산내 (10 ㎖) 아세트산 (3.0 g, 50 mmol)을 10분에 걸쳐 10℃에서 첨가하였고; 반응 혼합물을 2 시간동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 건조시켜 농축화하고, 과량의 시약을 물로 분해시키고, 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조시켰다. 클로로포름 층을 진공하에서 증발시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 트로마토그래피 (용출액으로서 에틸아세테이트:메탄올, 9:1)하여 76.2%의 수율로 백색의 고체 (1.6 g, 7.6 mmol)을 수득하였다.

실시예 2: 크산테닐-9-메틸이소시아네이트의 제조

교반된 무수 1,4-디옥산 (150 ㎖)내 9-아미노메틸크산텐 (2.11 g, 10 mmol; 실시예 1 참조)에 트리포스겐 (97.9 mg, 0.33 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 4 시간동안 환류에서 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 디에틸 에테르 (200 ㎖) 및 물 (100 ㎖)을 상기 용액에 첨가하였다. 유기층을 포화 소듐 비카보네이트 (50 ㎖), 물 (2x50 ㎖) 및 염수 (200 ㎖)로 세척하였다. 수집된 유기층을 소듐 설페이트상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 오일성 잔여물 (2.38 g)을 얻었고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.

실시예 3: [1]1,11b-디히드로벤조피라노[4,3,2-데]이소퀴롤린-3-온의 제조

폴리인산 (12 g)을 오일 배스내에 놓여 있는 500 ㎖ 비이커내에서 90℃까지 가열하였다. 실시예 2의 크산테닐-9-메틸이소시아네이트 (2.37 g, 10 mmol)을 90℃에서 매뉴얼 교반을 하면서 액체산 부위-와이즈에 첨가하였다. 혼합물을 3 분동안 교반하고, 폴리인산 100 g을 추가적으로 첨가하였다. 격렬한 교반을 4 분동안 실시하고 온도는 90℃를 유지시켰다. 상기 혼합물을 60℃까지 냉각시키고, 40 g 파괴된 얼음을 첨가하여 폴리인산을 완전히 가수분해시키고 갈색의 고체를 분리하였다. 진공 여과에 의해 고체를 수득하고 클로로포름 클로리드내에서 재결정화하여 원하는 결과물 (1.5 g, 6.33 mmol)을 63%의 수율로 얻었다.

실시예 4: 3-페녹시벤젠-1,2-디카복실산의 제조

농축 황산 45 g (24 ㎖)을 물 15 ㎖에 교반 및 냉각하면서 첨가하여 70%의 황산 60 g을 제조하였다. 상기 황산을 0.5 ℓ 적가 깔대기, 교반기 및 환류 농축기가 구비된 세개의 목 플라스크에 놓았다. 상기 용액을 오일 배스에서 약 120 ℃까지 가열하였고, 니트리트 (22 g, 100 mmol)을 교반하면서 0.2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 교반을 추가적으로 1 시간 실시하고, 온도는 120 ℃로 유지시켰다. 온도를 150 ℃까지 상승시키고, 용액을 추가적으로 1 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 냉각하고, 얼음-냉각 물에 부었다. 침전된 산을 여과로 수집하였다. 비정제 산을 과량의 10% 수산화나트륨 용액내에서 용해시키고, 불용성 물질을 가열된 상태의 하소된 유리 깔대기를 통하여 여과시켰다. 여과물을 희석된 황산으로 산성화하였다. 고체 산을 부크너 깔대기상에서 수집하고 공기중에서 건조시켰다. 비정제 산 (15 g, 78 mmol)의 수율은 78%였다.

실시예 5: 9-옥소크산텐-1-카복실산의 제조

폴리인산 (12 g)을 오일 배스내에 놓여 있는 500 ㎖ 비이커내에서 90℃까지 가열하였다. 실시예 4의 디액시드 (2.58 g, 10 mmol)을 100℃에서 매뉴얼 교반을 하면서 액체산 부위-와이즈에 첨가하였다. 혼합물을 3 분동안 교반하고, 폴리인산 100 g을 추가적으로 첨가하였다. 격렬한 교반을 4 분동안 실시하고 온도는 90℃를 유지시켰다. 상기 혼합물을 60℃까지 냉각시키고, 40 g 파괴된 얼음을 첨가하여 폴리인산을 완전히 가수분해시키고 황색의 오일을 분리하였다. 상기 혼합물을 메틸렌 클로리드의 150 ㎖ 3 부분으로 추출하고, 합쳐진 추출액을 물, 5% 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 계속하여 세척물이 중성이 될 때까지 물로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기상에서 제거시켰다. 실리카겔 컬럼에서 잔여물을 정제하여 원하는 결과물을 고체상 (1.68 g, 7.0 mmol)을 70% 수율로 얻었다.

실시예 6: 9-옥소크산텐-1-메틸카복실레이트의 제조

N-메틸-N-니트로소톨루엔-p-설폰아미드 2.14 g을 에테르 30 ㎖에 용해시키고, 얼음에서 냉각시켰다. 96% 에탄올 10 ㎖내의 포타슘 히드록시드 0.4 g을 첨가하였다. 침전물이 형성되는 경우에는 용해될 때까지 추가의 에탄올을 첨가하였다. 5 분이 경과한 후에, 에테리얼 디아조메탄 용액을 물 배스로부터 증류시켰다. 에테리얼 용액은 0.32-0.35 g의 디아조메탄을 포함하였다. 실시예 5의 9-옥소크산텐-1-카복실산 (1.29 g, 5 mmol)을 절대 메탄올내에서 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰으며, 기체 발생이 종결될 때까지 디아조메탄의 에테리얼 용액을 작은 양으로 첨가하였다. 용액은 옅은 황색을 나타내었다. 원하는 에스테르는 진공에서 용매를 제거함으로써 맑은 오일 (1.36 g, 5 mmol)로 100%의 수율로 얻었다.

실시예 7: [1]1,2,3, 11b-테트라히드로벤조피라노[4,3,2,-데]프탈라진-3-온, 및 (2H) 벤조피라노[4,3,2-데]프탈라진-3-온의 제조

(2H) 벤조피라노[4,3,2-데]프탈라진-3-온의 합성

절대 에탄올 (10 ㎖)내 실시에 6의 에스테르 용액 (1.36 g, 5 mmol)에 에탄올 (1 ㎖)내 무수 히드라진을 실온에서 적가하였다. 상기 용액을 하룻밤동안 환류시키고, 실온까지 냉각시켰다. 얼음-냉각 물 (100 ㎖)을 첨가하고 회색의 고체를 분리하였다. 고체를 진공 여과로 수집하고 물로 세척하여 (2H) 벤조피라노[4,3,2-데]프탈라진-3-온을 수득하였다.

[1]1,2,3, 11b-테트라히드로벤조피라노[4,3,2,-데]프탈라진-3-온의 합성

상기 고체를 빙초산 (100 ㎖)에 용해시키고 수소화반응 봄에 놓았다. 팔라듐 (탄소상에 10%, 500 ㎎)을 첨가하였다. 상기 봄을 2000 psi로 조정하고 20 시간동안 교반하였다. 혼합물을 홈이 있는 여과지를 통하여 부음으로써 촉매를 제거하였다. 여과물의 용매는 진공에서 제거시켜 황색의 고체를 얻었고, 이는 클로로포름에서 재결정하여 원하는 결과물 (0.95 g, 4.0 mmol)을 80%의 수율로 얻었다.

실시예 8: [1]1, 10b 디히드로벤조피라노[4,3,2-데]이소인돌린-1-온의 제조

암모늄 아세테이트 (115 ㎎, 1.5 mmol), 빙초산 (1.5 ㎖) 및 실시예 6의 9-옥소크산텐-1-메틸카복실레이트 (272 ㎎, 1.0 mmol)을 6 시간동안 환류시켰다. 상기 용액에 추가의 빙초산 (100 ㎖)을 첨가하고, 수소화반응 봄에 놓았다. 팔라듐 (탄소상에 10%, 100 ㎎)을 첨가하였다. 상기 봄을 2000 psi로 조정하고 20 시간동안 교반하였다. 혼합물을 홈이 있는 여과지를 통하여 부음으로써 촉매를 제거하였다. 여과물의 용매는 진공에서 제거시켜 고체를 얻었고, 이는 클로로포름에서 재결정하여 원하는 결과물 (66 ㎎, 0.3 mmol)을 30%의 수율로 얻었다.

실시예 9: [2]3, 11b- 디히드로크산테노[1,9-데]-[1,2]옥사진-3-온의 제조

절대 에탄올 (10 ㎖)내 실시에 6의 에스테르 용액 (1.36 g, 5 mmol)에 에탄올 (1 ㎖)내 무수 히드라진을 실온에서 적가하였다. 상기 용액을 하룻밤동안 환류시키고, 실온까지 냉각시켰다. 얼음-냉각 물 (100 ㎖)을 첨가하고 갈색의 고체를 분리하였다. 상기 고체를 진공 여과로 수집하고 물로 세척하였다.

아세트산내 상기 비정제 고체 히드록삼산 용액 (100 ㎖)을 고압의 수소화반응 봄에 놓고, 정체된 라니 니켈 촉매 5 ㎖을 첨가하고, 뚜껑을 막고, 수소 기체를 압력이 1000 psi가 될 때까지 주입하였다. 기계적 교반을 하면서 반응을 하룻밤동안 진행시켰다. 혼합물을 홈이 있는 여과지를 통하여 부음으로써 촉매를 제거하였다 (촉매는 발화되는 경향이 있기 때문에 건조되지 않도록 한다). 여과물의 용매를 제거시켜 갈색의 고체를 얻었고, 이는 클로로포름에서 재결정하여 원하는 결과물 (0.24 g, 1.0 mmol)을 25%의 수율로 얻었다.

실시예 10: [1] 1, 3, 11b-트리히드로벤조피라노[4,3,2-데]이소퀴놀린-1,3-디온의 제조

실시예 9와 동일하게 실시하였다.

실시예 11: 선택된 화합물의 대략의 IC₅₀데이타

PARP 억제에 대한 IC₅₀을 결정하는 방법은 Trevigan (Gaithersburg, MD)에서 구입한 정제된 재조합 인간 PARP를 이용하여 다음과 같이 실시하였다: 100 mM Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM MgCl₂, 28 mM KCl, 28 mM NaCl, 0.1 ㎎/㎖의 청어 정자 DNA (0.15% 과산화수소 용액내에서 10 분동안 1 ㎎/㎖ 스톡으로 활성화된 것), 3.0 마이크로몰의 [3H] 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (470 mci/mmole), 7 ㎍/㎖ PARP 효소 및 다양한 농도의 시험 화합물로 구성된 100 ㎕ 부피로 PARP 효소 분석을 얼음상에서 세팅하였다. 반응은 25℃에서 상기 혼합물을 항온처리하여 개시하였다. 15 분 경과후, 얼음 냉각 20% (w/v) 트리클로로아세트산의 500 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 형성된 침전물을 유리 섬유 필터 (Packard Unifilter-GF/B)로 옮기고, 에탄올로 세 번 세척하였다. 상기 필터를 건조시킨 다음, 방사능을 씬틸레이션 카운팅으로 결정하였다.

다음과 같은 화합물에 대하여 IC₅₀값을 얻었다:

유사한 IC₅₀값을 본 발명 화합물의 아미노-치환 화합물로부터 얻었다.

실시예 12: 래트에서의 병소 대뇌 허혈에 대한 DPQ의 신경보호 영향

병소 대뇌 허혈은 웅성의 롱-에반스 래트에서 90 분동안 양측의 일시적 공통 경동맥 폐색으로 우측의 원위 MCA (중앙 대뇌 동맥)의 소작 (cauterization)으로 발생시켰다. 동물에 대한 모든 실험은 University Institutional Animal Care and Use Committee of the University of Pennsylvania에 의해 승인을 받았다. Charles River로부터 구입한 42 래트 (무게: 230-340 g)을 이용하였다. 상기 동물들을 수술전 하룻밤동안 물에 대해 자유로운 접근을 허용하면서 단식시켰다.

MCA 폐색의 2 시간전, 본 발명 화합물, 3,4-이히드로-5-[4-(1-피페리디닐)-부톡시]-1(2H)-이소퀴놀리논 ("DPQ")의 다양한 양 (대조군, n=14; 5 ㎎/㎏, n=7; 10 ㎎/㎏, n=7; 20 ㎎/㎏, n=7; 및 40 ㎎/㎏, n=7)을 소니케니터를 이용하여 디메닐 설폭시드 (DMSO)에 용해시켰다. 결과 용액의 1.28 ㎖/㎏을 14 마리의 래트에 복강내 주사를 하였다.

이어, 래트를 70% 아산화질소 및 30% 산소의 혼합물내 할로탄 (유도를 위해 4% 및 수술을 위해 0.8%-1.2%)으로 마취시켰다. 직장 프로브로 체온을 측정하였고, 동열 블랑킷 조절 단자에 의해 조절되는 가열 블랑킷 (Harvard Apparatus Limited, Kent, U.K.)으로 37.5±0.5℃로 유지시켰다. 카테테르 (PE-50)를 꼬리 동맥내에 위치시키고, 동맥혈압을 연속적으로 모니터링하여 유리 폴리그래프 기록기 (Model 7D, Grass Instruments, Quincy, Massachusetts)로 기록하였다. 혈액 기체 분석 (동맥 pH, PaO₂및 PaCO₂)을 위한 시료를 꼬리 동맥 카테테르로부터 취하였고, 혈액 기체 분석기 (ABL 30, Radiometer, Copenhagen, Denmark)로 측정하였다. 동맥 혈액 시료를 MCA 폐색 30분후에 얻었다.

동물의 머리를 스테레오탁식 프레임에 위치시키고, 우측 측위의 자부 및 외이도 사이의 우측 두정부 절개를 실시하였다. 염수로 일정하게 냉각된 치아 드릴를 이용하여 우측 MCA, 시상 봉합선에 대해 4 ㎜ 우측 및 피질의 봉합선에 대해 5 ㎜ 미측에 의해 제공되는 피질상에 3 ㎜ 버어 구멍을 만들었다. 경막 및 ??은 내부 골층을 유지하였고, 프로브를 큰 혈관이 결여딘 조직 부위상에 위치시켰다. 상기 유체 프로브 (1 ㎜의 말단 직경, 0.25 ㎜의 섬유 분리)를 미세조작기를 이용하여 상기 두개의 버어 구멍의 저부에 위치시켰다. 상기 프로브는 치아 시멘트로 스컬에 고정된 프로브 홀더로 영구적으로 고정시켰다. 우측 두정부 피질내 미소혈관의 혈액 흐름을 레이져 도플러 유속기 (FloLab, Moor, Devon, U.K. 및 Periflux 4001, Perimed, Stockholm, Sweden)로 연속적으로 모니터링하였다.

병소 대뇌 허혈을 Chen 등 ("래트에서의 병소 허혈 스트로크의 모델: 재생성 과도한 피질 경색", Stroke 17:738-43(1986)) 및 Liu 등 ("허혈 뇌 손상을 감소시키는 폴리에틸렌 글리콜-컨쥬게이트된 초산화물 디스무타아제 및 카탈라아제", Am. J. Physiol. 256:H589-93(1989))의 방법으로 양측의 일시적 공통 경동맥 (CCA) 폐색으로 우측의 MCA의 소작으로 발생시켰다.

특히, 양측의 CCA's를 분리하고, 후속의 원격 폐색을 위하여 폴리에틸렌 (PE-10) 카테테르로부터 제조된 루프를 상기 CCA's 주위를 통과하도록 하였다. 레이져 도플러 프로브의 위치에서 이루어진 절개를 치아 드릴을 이용하여 확장하여 접합 지점에서의 권골궁의 문쪽의 말단을 관찰할 수 있도록 하였고, MCA상의 경막을 절단하였다. 열성의 대뇌 혈관을 갖는 크로싱에 대한 MCA 원위는 미세조작기에 부착된 가느다란 스테인레스 강 후크로 들어 올렸고, 양측의 CCA 폐색에 이어 전자응집기로 MCA를 소작시켰다. 버어 구멍을 겔폼의 작은 조각으로 막고 상처를 봉합하여 정상 또는 근-정상 범위내로 뇌 온도를 유지시켰다.

폐색 90 분후에, 경동맥 루프를 이완시키고, 꼬리 동맥 카테테르를 제거한 다음, 모든 상처를 봉합하였다. 겐타마이신 설페이트 (10 ㎎/㎖)을 국부적으로 상처에 투여하여 감염을 방지하였다. 마취를 중지하고, 동물이 정신이 깰 다음에 우리에 돌려보냈다. 물 및 음식을 제공하여 애드 리비툼을 하도록 하였다.

폐색 2 시간후에, 동물에게 전처리한 양과 동일한 PARP 억제제를 투여하였다. 폐색 24 시간후에, 래트를 펜토바비탈 소듐 (150 ㎎/㎏)을 복강내 주사하여 죽였다. 뇌를 두개골로부터 제거하고, 얼음-냉각 인공 CSF내에서 5 분동안 냉동시켰다. 이어, 뇌를 설치류 뇌 매트릭스 (RBM-4000C, ASI Instruments, Warren, Michigan)를 이용하여 2 ㎜ 간격으로 치관측 면으로 섹션화하였다. 뇌 슬라이스를 2% 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로리드 (TTC)를 포함하는 인산완충염수에 37℃에서 10 분동안 항온처리 하였다. 염색된 슬라이스의 후측 표면에 대해 컬러 사진을 얻었고, 이는 컴퓨터-기초 이미지 분석기 (NIH Image 1.59)를 이용하여 각각의 횡단 레벨에서의 손상 면적을 결정하는 데 이용하였다. 부종에 의해 야기되는 인공물을 피하기 위하여, 손상 면적은 스트로크에 대해 대측의 뇌반구의 면적으로부터 스트로크에 대해 동측의 뇌반구 면적을 빼어서 계산되었고, 이는 Swanson 등 "뇌 경색 체적을 측정하는 반자동 방법", J. Cereb. Blood Flow Metabol. 10:290-93(1990)의 방법에 의한 것이다. 경색의 총 체적은 뇌 슬라이스의 손상 체적으로 모두 합해서 계산되었다.

양측의 일시적 CCA 폐색에 의한 우측 MCA의 원위의 소작은 동시에 각각의 실험동물의 우측 MCA 부위에서 공지된 피질 경색을 야기하였다. 도 1에서 확인할 수 있듯이, 각각의 군에서 TTC 염색에 의해 측정된 손상 면적의 분포는 균질성을 나타내었다.

도 1에서, 로스트로코달 (rostrocaudal) 축을 따르는 횡단면 경색의 분포는 비처리 동물 및 3,4-디히드로-5-[4-(1-피페리딜)-부톡시]-1(2H)-이소퀴놀리논 10 ㎎/㎏으로 처리된 동물에서의 인터로랄 (interaural) 라인 측정하였다. 손상 면적은 평균±표준 편차로 표현되었다. 10 ㎎-처리군 및 대조군 사이의 유의차를 표시하였다 (p〈0.02, p〈0.01, p〈0.001). 5 ㎎/㎏ 및 20 ㎎/㎏ 곡선은 대조군 및 10 ㎎/㎏ 곡선의 중간 부분에서 떨어졌으나, 40 ㎎/㎏ 곡선은 대조군에 근사하였다. 5, 20 및 40 ㎎/㎏ 곡선은 명확성을 위하여 생략하였다.

PARP 억제는 대조군 (165.2±34.0 ㎜³)과 비교하여, 5 ㎎/㎏-처리군 (106.7±23.2 ㎜³,p〈0.001), 10 ㎎/㎏-처리군 (76.4±16.8 ㎜³,p〈0.001) 및 20 ㎎/㎏-처리군 (110.2±42.0 ㎜³,p〈0.01)에서 손상 체적을 크게 감소시켰다. 데이타는 평균±표준 편차로 표현되었다. 군사이의 유의차는 변이 분석 (ANOVA) 및 스투던트 t-테스트로 결정된 것이다.

대조군과 40 ㎎/㎏-처리군 (135.6±44.8 ㎜³) 사이에 유의차는 없었다. 그러나, 5 ㎎/㎏-처리군 및 10 ㎎/㎏-처리군 사이 (p〈0.02), 그리고 10 ㎎/㎏-처리군 및 40 ㎎/㎏-처리군 사이 (p〈0.01)에서는 유의차가 있었다.

도 2는 3,4-디히드로-5-[4-(1-피페리딜)-부톡시]-1(2H)-이소퀴놀리논의 복강내 투여가 경색 체적에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다. 경색 체적은 평균±표준 편차로 표현되었다. 처리군 및 대조군 사이의 유의차를 표시하였다 (p〈0.01, p〈0.001). PARP 억제제인 3,4-디히드로-5-[4-(1-피페리딜)-부톡시]-1(2H)-이소퀴놀리논의 높은 투여량 (40 ㎎/㎏)이 신경보호 작용이 더욱 낮은 이유는 명백하지 않다. U-형 투여량-반응 곡선은 본 발명 화합물의 이중적 효과를 보여준다.

그러나, 전체적으로 본 발명 억제제의 인 비보 투여는 래트의 병소 대뇌 허혈 모델에서 경색 체적의 상당한 감소를 야기하였다. 이러한 결과는 PARP의 활성화가 대뇌 허혈에서의 뇌 손상의 병원에서 주요한 역할을 하는 것을 보여준다.

표에서 확인할 수 있듯이, 동맥 혈액 기체의 값 (PaO₂, PaCO₂및 pH)은 대조군 및 처리군에서 생리적 범위내에 있었고, 유의차는 없었다. "정상 상태" MABP는 수술의 종료후 폐색전에 취해졌고; '허혈" MABP는 폐색동안에 평균 MABP로서 취해졌다. 표 3은 다음과 같다:

	PaO₂(mmHg)	PaCO₂(mmHg)	pH	MABP (mmHg)정상상태 허혈
대조군 (n=4)	125±21	38.6±4.6	7.33±0.05	79±14	91±13^**
5 ㎎/㎏-처리군 (n=7)	126±20	38.0±2.8	7.36±0.02	78±5	91±12^**
10 ㎎/㎏-처리군 (n=7)	125±16	39.3±5.2	7.34±0.03	80±9	90±14^*
20 ㎎/㎏-처리군 (n=7)	122±14	41.3±2.8	7.35±0.23	79±10	91±12^**
40 ㎎/㎏-처리군 (n=7)	137±17	39.5±4.7	7.33±0.24	78±4	88±12^*
* = 정상상태 값으로부터 유의차가, p〈0.05.** = 정상상태 값으로부터 유의차가, p〈0.01.

5개의 군사이의 MCA 및 CCA 폐색전에서 평균 동맥 혈압 (MABP)를 포함하는 생리학적인 변수는 유의차가 없었다. MABP는 5개의 모든 군에서 폐색후 상당히 증가하였으나, 이들 군 사이에서 폐색 동안에 MABP의 유의차는 없었다.

레이져 도플러에 의해 얻어진 혈류 값은 임의적인 단위로 나타내었기 때문에 베이스라인 (폐색전)으로부터의 퍼센트 변화만을 보고하였다. 우측 MCA 및 양측 CCA 폐색은 두정부 피질에서의 상대적 혈류는 대조군 (n=5)에서의 베이스라인의 20.8±7.7%정도로 상당히 감소되었고, 5 ㎎/㎏-처리군 (n=7)에서는 18.7±7.4%, 10 ㎎/㎏-처리군 (n=7)에서는 21.4±7.7% 그리고 40 ㎎/㎏-처리군 (n=7)에서는 19.3±11.2%를 나타내었다. 4개의 군 사이에서는 폐색에 반응하는 혈류에서 유의차가 없었다. 더불어, 혈류는 어떠한 군에서도 전 폐색을 거쳐 상당한 변화는 나타내지 않았다.

경동맥 폐색의 제거후에, 혈류의 양호한 회복 (가끔 충혈)이 모든 동물의 우측 MCA 부위에서 관찰되었다. 허혈 조직의 리퍼퓨젼은 자유 라디칼 뿐만 아니라, NO 및 페록시니트리트의 생성을 야기하였다. 모든 라디칼은 DNA 가닥을 절단하고 PARP를 활성화한다.

상기 실시예는 본 발명 화합물이 PARP 활성을 억제하는 데 효과적이라는 것을 보여준다.

실시예 13: 래트의 병소 대뇌 허혈에 대한 신경 보호 작용의 분석

병소 대뇌 허혈 실험은 4% 할로탄으로 마취된 250-300 g의 웅성 위스타 래트를 이용하여 실시하였다. 마취는 수술이 종결 되기까지 1.0-1.5% 할로탄으로 유지시켰다. 동물은 수술동안의 체온 감소를 방지하기 위하여 따뜻한 환경에 놓아 두었다.

전방의 중간 경부 절단을 실시하였다. 우측의 공통된 경동맥 (CCA)를 노출시키고 미주신경으로부터 분리하였다. 실크 봉합선으로 심장에 인접한 CCA 주변을 봉합하였다. 외부 경동맥 (ECA)를 노출시키고 실크 봉합선으로 연결하였다. 상기 CCA에서 천자를 하였고, 작은 카테테르 (PE 10, Ulrich ＆ Co., St-Gallen, 스위스)를 내부 경동맥의 루멘으로 천천히 전진시켰다. 익돌구개 동맥은 폐색시키지 않았다. 상기 카테테르를 실크 봉합선으로 묶었다. 이어, 4-0 나일론 봉합선 (Braun Medical, Crissier, 스위스)을 카테테르 루멘내로 투입하고, 그 말단이 전방의 대뇌 동맥을 폐색시킬 때까지 밀었다. ICA내로 전진된 카테테 르의 길이는 ECA의 오리진으로부터 19 ㎜이다. 열에 카테테르의 폐색을 통하여 상기 봉합선을 제자리에 유지시켰다. 카테테르 및 나일론 봉합선의 1 ㎝를 돌출되도록 하여, 리퍼퓨젼이 가능하도록 봉합선이 회수되게 한다. 실크 봉합선은 이어, 클립으로 막았다.

마취로부터 회복되도록 하기 위하여 동물을 따뜻한 환경에서 유지시켰다. 두 시간이 경과한 다음, 동물을 재마취시키고, 클립을 제거하고, 상처를 다시 열었다. 카테테르를 절단하고, 봉합선을 잡아 당겼다. 이어, 카테테르를 열로 다시 폐색시키고, 클립을 상처에 놓았다. 동물은 생존시키기 위하여 음식 및 물에 자유로이 접근하도록 24 시간동안 하였다. 래트를 CO₂로 죽이고, 참수시켰다. 뇌를 즉시 제거하고, 드라이아이스에서 냉동시키고 -80℃에서 보관하였다. 이어, 뇌를 -19℃에서의 냉동절단으로 0.02 ㎜ 두께의 섹션으로 자르고, 각각의 20 섹션에서 하나를 취하였다. 상기 섹션을 Nissl 방법에 따라 크레실 비올렛으로 염색하였다. 각각의 섹션을 광학 현미경에서 관찰하였고, 형태적 변화가 있는 세포의 존재에 따라 국부적 경색 면적을 결정하였다.

상기 실험에서 본 발명 화합물의 다양한 투여량을 조사하였다. 본 발명 화합물은 단독의 또는 다수의 투여로, 허혈 개시 전 또는 후의 다양한 시간에서 i.p. 또는 i.v.로 투여하였다. 본 발명 화합물은 본 분석에서 약 20 내지 80%의 보호능력을 나타내었다.

실시예 14: 래트의 심장 허혈/리퍼퓨젼에 대한 영향

300-350 g의 자성 Sprague-Dawley 래트를 이용하여 심장 허혈/리퍼퓨젼 손상 모델 실험을 하였고, 상기 래트를 150 ㎎/㎏의 투여량으로 복강내 케타민으로 마취시켰다. 상기 래트를 기관내 항온처리하고,하바드 로덴트 환기장치를 이용하여 산소-풍부 방 공기로 환기하였다. 폴리에틸렌 카테테르를 관상동맥에 삽입하고 대퇴혈관을 동맥혈압 모니터링 및 유체 투여에 이용하였다. 동맥 pCO₂는 호흡속도를 조절함으로써 35 내지 45 ㎜Hg로 유지하였다. 래트의 가슴을 중앙의 흉골 절개술로 열고, 심장막을 절개하고, 심장을 라텍스 막 텐트로 크래들링하였다. 수술 종료로부터 최소 15 분의 안정화를 시킨 다음에 베이스 라인에서 혈액 유동 데이타를 얻었다. LAD (좌측 전단 하향) 관상 동맥을 40 분동안 연결하고, 리퍼쥬젼을 120 분동안 실시하였다. 120 분동안의 리퍼퓨젼후, LAD 동맥을 재폐색하고, 모나스트랄 블루 다이의 0.1 ㎖ 볼루스를 좌심방에 주입하여 허혈 위험 부위를 결정하였다.

이어, 심장을 포타슘 클로리드로 정지시켰다. 심장을 5개의 2-3 ㎜ 두께의 횡단 슬라이스로 절단하고, 각각의 슬라이스에 대해 무게를 측정하였다. 상기 섹션을 트리페닐테트라졸리움 클로리드 1% 용액에서 항온처리하여 위험 부위내 위치한 경색된 심근을 시각화 하였다. 경색 크기는 각각의 좌심실 슬라이스에 대한 값을 더하여 계산하였고, 좌심실의 위험 부위의 프랙션으로 나타내었다.

상기한 모델을 이용하여 본 발명 화합물의 다양한 투여량에 대하여 조사하였다. 본 발명 화합물은 단독의 또는 다수의 투여로, 허혈 개시 전 또는 후의 다양한 시간에서 i.p. 또는 i.v.로 투여하였다. 본 발명 화합물은 본 분석에서 10 내지 40%의 허혈/리퍼퓨젼 보호능력을 나타내었다. 따라서, 본 발명 화합물은 인 비트로에서 래트의 허혈-유도 해마 뉴런이 퇴화되는 것을 보호한다.

실시예 15: 신장 허혈 보호

급성 신장 허혈로 진단된 환자에게 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 본 발명 화합물을 단독 또는 분할 투여의 연속으로 즉시 비경구적으로, 즉 간헐적 또는 연속적 정맥내 투여를 한다. 이러한 초기 치료 다음에, 환자의 신경성 증상에 따라 선택적으로 본 발명 화합물의 동일한 또는 다른 조제형태로 비경구적으로 투여하였다. 본 발명자들은 본 발명 화합물의 투여에 의해 신경 조직 손상의 상당한 보호가 이루어지고, 환자의 신경성 증상이 상당히 경감되며, 신경성 효과 후-스트로크가 거의 남지 않는 것을 기대한다. 또한, 신장 허혈의 재발생이 예방 또는 감소되는 것도 기대된다.

실시예 16: 신장 허혈의 치료

환자가 급성 신장 허혈로 진단되었다. 의사 또는 간호사는 환자에게 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 본 발명 화합물을 단독 또는 분할 투여의 연속으로 즉시 비경구적으로 투여한다. 환자는 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 화합물을 포함하는 생친화성, 생분해성 중합체 매트릭스 운반 시스템의 임플랜테이션 또는 뇌 경색 면적에 직접 삽입된 경뇌막하 펌프를 통하여 간헐적 또는 연속적 으로 동일한 또는 다른 PARP 억제제를 투여받는다. 본 발명 화합물을 투여하지 않은 경우보다 환자는 일찍 혼수상태에서 깰 것을 본 발명의 발명자들은 기대한다. 또한, 상기 치료는 환자의 잔여 신경성 증후의 정도를 감소시킬 것으로 기대한다. 또한, 신장 허혈의 재발이 감소될 것으로 기대한다.

실시예 17: 혈관 스트로크 보호

급성 혈관 스트로크로 진단된 환자에게 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 본 발명 화합물을 단독 또는 분할 투여의 연속으로 즉시 비경구적으로, 즉 간헐적 또는 연속적 정맥내 투여를 한다. 이러한 초기 치료 다음에, 환자의 신경성 증상에 따라 선택적으로 본 발명 화합물의 동일한 또는 다른 조제형태로 비경구적으로 투여하였다. 본 발명자들은 본 발명 화합물의 투여에 의해 신경 조직 손상의 상당한 보호가 이루어지고, 환자의 신경성 증상이 상당히 경감되며, 신경성 효과 후-스트로크가 거의 남지 않는 것을 기대한다. 또한, 혈관 스트로크의 재발이 예방 또는 감소되는 것도 기대된다.

실시예 18: 혈관 스트로크의 치료

환자가 급성 다발성 혈관 스트로크로 진단되고, 혼수상태에 있다. 의사 또는 간호사는 환자에게 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 본 발명 화합물을 단독 또는 분할 투여의 연속으로 즉시 비경구적으로 투여한다. 환자의 혼수상태 때문에, 환자는 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 화합물을 포함하는 생친화성, 생분해성 중합체 매트릭스 운반 시스템의 임플랜테이션 또는 뇌 경색 면적에 직접 삽입된 경뇌막하 펌프를 통하여 간헐적 또는 연속적 으로 동일한 또는 다른 PARP 억제제를 투여받는다. 본 발명 화합물을 투여하지 않은 경우보다 환자는 일찍 혼수상태에서 깰 것을 본 발명의 발명자들은 기대한다. 또한, 상기 치료는 환자의 잔여 신경성 증후의 정도를 감소시킬 것으로 기대한다. 또한, 혈관 스트로크의 재발이 감소될 것으로 기대한다.

실시예 19: 심장 리퍼퓨젼 손상의 억제

환자는 생명-위험 심근장애로 진단되고 심장 이식을 필요로 하고 있다. 공급자가 발견될 때까지 환자는 Extra Corporeal Oxygenation Monitoring (ECMO)상에서 유지되고 있다.

공급된 심장이 놓여지고 환자는 이식 수술을 받고 있다. 이동안 환자는 심장-폐 펌프에 놓여져 있다.

환자는 자신의 혈류를 심장-폐로부터 새로운 심장으로 재루팅하기 전에 일정 기간동안 본 발명의 화합물을 심장내로 투여받아 심장 리퍼퓨젼 손상을 억제하고, 새로운 심장이 외부 심장-폐 펌프에 독립적으로 박동하도록 한다.

실시예 20: 패혈병성 쇼크 분석

18 sowl 20 g의 10 마리의 C57/BL 웅성 마우스군에, 시험 화합물인 1-카복시나프탈렌-1-카복스아미드를 매일 60, 20, 6 및 2 ㎎/㎏의 투여량으로 복강내 (IP) 주사를 3일 연속 실시하였다. 각각의 동물은 갈락토사민 (20 ㎎/동물 Ⅳ)가 첨가된 리포폴리사칼리드 (대장균의 LPS, 20 ㎎/동물 Ⅳ의 LD)로 처음에 처리된 것이다. 적합한 운반체내의 시험 화합물의 첫 번째 투여는 상기 처리 30 분후에 하였고, 2번째 및 3번째 투여는 각각 2일 및 3일 후에 투여하였다. 사망률은 상기 3일 시험 기간동안 12 시간마다 조사하였다. 1-카복시-나프탈렌-1-카복스아미드은 패혈병성 쇼크에 의한 사망율을 약 40%정도 보호하였다. 상기 결과에 기초하여, 본 발명의 다른 화합물들도 사망률에 대하여 약 35%를 초과하는 정도로 보호할 것을 기대할 수 있다.

실시예 21: PARP 활성의 억제

환자가 PARP 억제제의 투여를 필요로 하는 장애가 있는 것으로 진단되었다. 의사 또는 간호사는 환자에게 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 본 발명 화합물을 단독 또는 분할 투여의 연속으로 즉시 비경구적으로 투여한다. 환자의 혼수상태 때문에, 환자는 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 화합물을 포함하는 생친화성, 생분해성 중합체 매트릭스 운반 시스템의 임플랜테이션 또는 원하는 치료 위치에 직접 화합물을 전달하는 경뇌막하 펌프를 통하여 간헐적 또는 연속적으로 동일한 또는 다른 PARP 억제제를 투여받는다. 상기 치료는 부분적으로 또는 전체적으로 장애를 경감시키고, 장애의 추가 발생은 없을 것으로 본 발명의 발명자들은 기대한다.

실시예 22:

물리적 손상 또는 질병 상태에 의해 야기된 말초 신경병원으로 진단된 환자에게 실시예 21에 개시된 것과 같은 치료를 실시한다.

실시예 23:

길랑 바레 증후군으로 진단된 환자에게 실시예 21에 개시된 것과 같은 치료를 실시한다.

실시예 24:

종양성 뇌 손상으로 진단된 환자에게 실시예 21에 개시된 것과 같은 치료를 실시한다.

실시예 25:

척수에 물리적 손상이 있는 것으로 진단된 환자에게 실시예 21에 개시된 것과 같은 치료를 실시한다.

실시예 26:

뇌 손상과 관련된 스트로크로 진단된 환자에게 실시예 21에 개시된 것과 같은 치료를 실시한다.

실시예 27:

병소 허혈로 진단된 환자에게 실시예 21에 개시된 것과 같은 치료를 실시한다.

실시예 28:

총체적 허혈로 진단된 환자에게 실시예 21에 개시된 것과 같은 치료를 실시한다.

실시예 29:

리퍼퓨젼 손상으로 진단된 환자에게 실시예 21에 개시된 것과 같은 치료를 실시한다.

실시예 30:

탈수초 질병으로 진단된 환자에게 실시예 21에 개시된 것과 같은 치료를 실시한다.

실시예 31:

다발성 경화증으로 진단된 환자에게 실시예 21에 개시된 것과 같은 치료를 실시한다.

실시예 32:

신경퇴화와 관련된 신경 장애로 진단된 환자에게 실시예 21에 개시된 것과 같은 치료를 실시한다.

실시예 33:

알쯔하이머병으로 진단된 환자에게 실시예 21에 개시된 것과 같은 치료를 실시한다.

실시예 34:

파킨슨 질병으로 진단된 환자에게 실시예 21에 개시된 것과 같은 치료를 실시한다.

실시예 35:

근위축성 측삭 경화증으로 진단된 환자에게 실시예 21에 개시된 것과 같은 치료를 실시한다.

실시예 36:

심혈관계 질병으로 진단된 환자에게 실시예 21에 개시된 것과 같은 치료를 실시한다.

실시예 37:

앙기나 펙토리스로 진단된 환자에게 실시예 21에 개시된 것과 같은 치료를 실시한다.

실시예 38:

실시예 39:

PARP 활성과 관련된 심혈관 조직의 손상으로 진단된 환자에게 실시예 21에 개시된 것과 같은 치료를 실시한다.

실시예 40: 인 비트로 방사선 감수성화

인간의 전립선암 세포 라인인 PC-3s를 6개의 웰 디쉬에 놓고, 10% FCS로 보충되는 RPMI1640에서 단일층으로 배양하였다. 세포를 5% CO₂및 95% 공기내에서 37℃로 유지시켰다. 세포를 조사 전에 본 명세서에 개시된 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 3종의 서로 다른 PARP 억제제 (0.1 mM 내지 0.1 μM)에 노출시켰다. 모든 처리군에서, 6개의 웰 플레이트를 실온에서 0.5 ㎜ Cu/1 ㎜를 갖는 Seifert 250kV/15mA 조사기내에 노출시켰다. 세포의 생존률을 0.4% 트립판 블루의 익스클루젼으로 조사하였다. 다이 익스클루젼을 현미경하에서 평가하였고, 생존 세포의 수는 생존한 세포 수로부터 세포의 수를 빼고, 총세포수로 나누어 계산하였다. 세포의 증식 속도는³H-티미딘 삽입 후-조사의 양에 의해 계산하였다. PARP 억제제는 세포를 방사선 감수성화 한다.

실시예 41: 인 비보 방사선 감수성화

암을 치료하기 위하여 방사선 요법을 실시하기 전에, 환자에게 본 발명의 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여한다. 본 발명의 화합물 또는 조성물은 방사선 감수성화제로서 작용하고 종양을 방사선 치료에 더욱 민감하게 한다.

실시예 42: 노화 세포에서의 mRNA 유전자 발현의 조절 측정

Population Doubling (PDL)의 인간 섬유아세포 BJ 세포를 정규의 성장 배지에 놓고, 낮은 혈청으로 바꾸어서 Linskens 등, Nucleic Acids Res. 23:16:3244-3251(1995)에 개시된 생리학적인 조건을 갖게한다. 0.5% 송아지 혈청으로 보충되는 DMEM/199 배지를 이용한다. 세포를 본 명세서에 개시된 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 PARP 억제제로 13일동안 매일 처리한다. 대조군 세포는 PARP 억제제 투여시 이용된 용매로 처리하거나 또는 처리하지 않는다. 처리된지 않은 노화 대조군 세포 및 젊은 대조군 세포를 비교를 위하여 시험한다. RNA를 PCT 공개번호 제 96/13610호에 개시된 기술에 따라 처리 세포 및 대조군 세포로부터 분리하고 노던 블롯팅을 실시한다. 노화-관련 유전자의 특정 프로브를 분석하고, 처리 세포 및 대조 세포를 비교한다. 상기 결과의 분석에 있어서, 유전자 발현의 가장 낮은 정도를 임의적으로 1로 두어 비교에 있어서 기준이 되도록 한다. 피부에서의 연령-관련 변화와 관련된 3개의 유전자는 콜라겐, 콜라겐나아제 및 엘라스틴이다. West, Arch. Derm. 130:87-95(1994). 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 PARP 억제제로 처리된 세포의 엘라스틴 유전자 발현은 대조군 세포에 비교하여 상당히 증가하였다. 엘라스틴 발현은 노화 세포보다 젊은 세포에서 그 발현이 상당히 크고, 따라서, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 PARP 억제제에 의한 처리는 노화 세포에서 엘라스틴 발현 정도를 보다 젊은 세포의 수준과 유사하게 변화시킨다. 이와 유사하게, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 PARP 억제제에 처리는 콜라겐나아제 및 콜라겐 발현에서도 이로운 효과를 야기한다.

실시예 43: 노화 세포에서의 유전자 발현의 조절 측정

PDL 95-100의 105 BJ 세포를 플레이팅하고, 15 ㎝ 디쉬에서 성장시킨다. 성장 배지는 10% 송아지 혈청으로 보충되는 DMEM/199 배지를 이용한다. 세포를 본 명세서에 개시된 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 PARP 억제제 (100 ㎍/1 ㎖ 배지)로 24 시간동안 매일 처리한다. 세포를 인산완충용액 (PBS)으로 세척하고, 이어 4% 파라포름알데히드로 5 분동안 처리하여 투과성을 향상시키고, 이어 PBS로 세척하고 100% 냉각 메탄올로 10 분동안 세척한다. 메탄올을 제거하고 세포를 PBS로 세척한 다음, 10% 혈청으로 처리하여 비특이성 항체 결합을 막는다. 상업적으로 구입 가능한 항체 용액 (1:500 희석. Vector) 1 ㎖을 세포에 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 항온처리 한다. 세포를 PBS로 3회 세척한다. 표지인 비오틴을 갖는 2차 항체인 염소 항-마우스 IgG (1 ㎖)를 알칼린 포스파타아제에 컨쥬게이션된 스트렙타비딘 및 NBT 시약 (Vector) 1 ㎖을 포함하는 용액 1 ㎖에 첨가한다. 세포를 세척하고 유전자 발현의 변화를 시각화한다. 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 PARP 억제제로 처리된 노화 세포에서의 4개의 노화-특정 유전자-콜라겐 Ⅰ, 콜라겐 Ⅲ, 콜라겐나아제 및 인터페론 감마-를 모니터링하고, 그 결과 인터페론 감마의 발현의 감소되고, 다른 유전자의 발현는 변화가 없고, 이는 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 PARP 억제제가 노화-특정 유전자 발현을 조절하는 것을 보여준다.

실시예 44: 세포의 증식 능력 향상 및 생명의 연장

세포의 증식 능력 향상 및 생명의 연장에 대한 본 발명 방법의 효과를 확인하기 위하여, 인간 섬유아세포 세포라인 (Population Doubling (PDL) 23의 W138 또는 PDL 71의 BJ 세포)을 녹이고 T75 플라스크상에 플레이팅한 다음, 정상 배지 (10% 송아지 혈청으로 보충되는 DMEM/199 배지)내에서 약 1주동안 성장시키고, 이때 세포들은 덩어리로 있게되며, 배양물을 서브디비젼시킨다. 서브디비젼시, 배양물을 흡입하고 세포를 인산완충용액 (PBS)으로 세척하고 티립신을 처리한다. 세포를 카울터 카운터로 그 갯수를 측정하고 10% 송아지 혈청으로 보충되는 DMEM/199 배지 및 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 PARP 억제제의 다양한 양 (0.01 μM 및 1 mM: DMEM/199 배지내 100x 스톡 용액으로부터)내 6-웰 조직 배양 플레이트에서 ㎤당 10개의 세포 밀도로 플레이팅한다. 상기 과정을 세포들이 분할되는 것을 멈출 때까지 7일씩 반복하였다. 비처리 세포 (대조군)은 노화에 도달하고 배양 40일 후에 분할되는 것을 멈춘다. 10 μM 3-AB에 의한 세포의 처리는 세포의 생명을 연장하는 100 μM 3-AB로의 처리와는 반대되게 효과를 나타내지 않으며, 1 mM 3-AB로의 처리는 세포의 생명 및 증식 능력을 크게 증가시킨다. 1 mM 3-AB로 처리된 세포는 배양물에서 60일이 경과한 후에도 분할을 계속한다.

실시예 45: 래트의 만성 협착 손상에 대한 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 신경보호 효과

300-350 g의 자성 성숙 Sprague-Dawley 래트를 50 ㎎/㎏의 투여량으로 복강내 소듐 펜토바비탈로 마취시킨다. 래트의 좌골 신경의 한 면을 노출시키고 5-7 ㎜ 길이의 신경 단편으로 절단하고, 1.0-1.5 ㎜로 4개의 느슨한 연결도구로 막아 신경 연결을 실시하고, 이어 초내 카테테르를 임플랜팅하고, 겐타마이신 설페이트-풍부 폴리에틸렌 (PE-10) 관을 시스터나 마그나에서의 절단을 통하여 지망막하 공간에 삽입한다. 상기 카테테르의 미측 말단을 요추 확대부위에 넣고 문쪽 말단은 치아 시멘트로 두개골에 고정된 나사에 고정시키고, 피부 상처는 상처 클립으로 막는다.

복사열에 대한 열 통각과민은 포우-위축 시험을 이용하여 평가한다. 래트의 힌드포우의 발바닥 표면 아래에 위치한 돌출 전구로부터 복사되는 열원을 갖는 3 ㎜ 두께의 유리 플레이트상의 플라스틱 실린더내에 래트를 놓는다.

기계적 통각과민은 다수의 작은 사각형 구멍을 갖는 천공된 금속 쉬트로 구성된 저부를 갖는 우리내에 래트를 놓고 평가한다. 래트의 힌드포우의 중간-발바닥 표면을 우리 바닥을 통해 안전핀의 말단으로 찌른 후에 포우-위축 시간을 기록한다.

기계적-이질통증은 상기 시험과 유사한 우리에 래트를 놓고 평가하며, 래트의 힌드 포우의 중간-발바닥 표면에 0.07 내지 76 g 범위의 벤딩력의 내림차수이 가해지도록 본 프레이 필라멘트를 적용한다. 본 프레이 필라멘트는 피부에 대해 수직으로 적용되고 벤딩될 때까지 서서히 압을 감소시킨다. 반응의 역치는 5개의 적용에서 최소 하나의 명백한 포우-위축을 일으키는 첫번째 필라멘트로서 정의된다.

암뉴런은 단측의 좌골신경 연결 8일후의 래트의 척수 배측 혼내에서 양측으로 관찰되며, 특히 라미내 Ⅰ-Ⅱ에서 관찰된다. 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 화합물의 다양한 투여량에 대하여 상기 모델로 실험을 실시하면, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 화합물이 CCI 래트에서 암뉴런 및 신경병증 통증 행동의 발생율을 감소시키는 것을 보인다.

본 발명은 상술한 바와 같고, 다양한 방법으로 변형될 수 있다는 것은 자명하다. 이러한 병형은 본 발명의 요지 및 범위내에 있는 것이고, 모든 변형은 다음 청구항의 범위에 포함되는 것으로 해석된다.

Claims

다음 화학식 1을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물:

화학식 1

상기 화학식에서, Y는 알킬할로, 알킬-CO-G, COG, 직접 결합, C=O, O, NR₁₁, 또는 CR₈;

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

X는 NR₁₆, O, S, CR₁₂R₁₃, C=O, 화학 결합, -CR₁₂=CR₁₃-, -C(R₁₂R₁₃)C(R₁₄R₁₅)-, 또는;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, 또는 R₁₅는 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

R₉은 수소, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이며;

R₁₁또는 R₁₆은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이고; 그리고

상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 아랄킬기는 C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 그리고 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체를 갖는 아릴로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환되며; 그리고, Y가 CH 또는 CCH₃이고, C₁및 C₂사이에 이중결합이 있는 경우, R₁-R₇은 수소이고, X는 O가 아니다.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은

임을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 X는 O임을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제에 대해 인 비트로에서 100 μM 또는 그 이하의 IC₅₀의 억제활성을 갖음을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제에 대해 인 비트로에서 25 μM 또는 그 이하의 IC₅₀의 억제활성을 갖음을 특징으로 하는 화합물.
다음 화학식 2를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물:

화학식 2

상기 화학식에서, Y는 알킬할로, 알킬-CO-G, COG, 직접 결합, C=O, O, NR₁₁, 또는 CR₈;

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈또는 R₁₀은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

R₉은 수소, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이며;

R₁₁또는 R₁₆은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이고; 그리고

상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 아랄킬기는 C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 그리고 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체를 갖는 아릴로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다.
다음 화학식 3을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물:

화학식 3

상기 화학식에서, Y는 알킬할로, 알킬-CO-G, COG, 직접 결합, C=O, O, NR₁₁, 또는 CR₈;

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈또는 R₁₀은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

R₉은 수소, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이며;

R₁₁또는 R₁₆은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이고; 그리고

상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 아랄킬기는 C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 그리고 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체를 갖는 아릴로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다.
다음 화학식 4를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물:

화학식 4

상기 화학식에서, Y는 알킬할로, 알킬-CO-G, COG, 직접 결합, C=O, O, NR₁₁, 또는 CR₈;

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₀, R₁₂또는 R₁₃은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

R₉은 수소, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이며;

R₁₁또는 R₁₆은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이고; 그리고

상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 아랄킬기는 C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 그리고 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체를 갖는 아릴로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다.
다음 화학식 5를 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물:

화학식 5

상기 화학식에서, Y는 알킬할로, 알킬-CO-G, COG, 직접 결합, C=O, O, NR₁₁, 또는 CR₈;

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈또는 R₁₀은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

R₉은 수소, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이며;

R₁₁또는 R₁₆은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이고; 그리고

상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 아랄킬기는 C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 그리고 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체를 갖는 아릴로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다.
다음 화학식 6을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물:

화학식 6

상기 화학식에서, Y는 알킬할로, 알킬-CO-G, COG, 직접 결합, C=O, O, NR₁₁, 또는 CR₈;

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈또는 R₁₀은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

R₉은 수소, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이며;

R₁₁또는 R₁₆은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이고; 그리고

상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 아랄킬기는 C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 그리고 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체를 갖는 아릴로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다.
다음 화학식 7을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물:

화학식 7

상기 화학식에서, Y는 알킬할로, 알킬-CO-G, COG, 직접 결합, C=O, O, NR₁₁, 또는 CR₈;

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄또는 R₁₅는 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

R₉은 수소, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이며;

R₁₁또는 R₁₆은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이고; 그리고

상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 아랄킬기는 C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 그리고 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체를 갖는 아릴로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다.
다음 화학식 8을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물:

화학식 8

상기 화학식에서, Y는 알킬할로, 알킬-CO-G, COG, 직접 결합, C=O, O, NR₁₁, 또는 CR₈;

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₀, R₁₂또는 R₁₃은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

R₉은 수소, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이며;

R₁₁또는 R₁₆은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이고; 그리고

상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 아랄킬기는 C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 그리고 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체를 갖는 아릴로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다.
다음과 같은 성분을 포함하는 약학적 조성물:

(i) 다음 화학식 1을 갖는 화합물의 치료 유효량:

화학식 1

상기 화학식에서, Y는 알킬할로, 알킬-CO-G, COG, 직접 결합, C=O, O, NR₁₁, 또는 CR₈;

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

X는 NR₁₆, O, S, CR₁₂R₁₃, C=O, 화학 결합, -CR₁₂=CR₁₃-, -C(R₁₂R₁₃)C(R₁₄R₁₅)-, 또는;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, 또는 R₁₅는 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

R₉은 수소, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이며;

R₁₁또는 R₁₆은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이고; 그리고

상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 아랄킬기는 C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 그리고 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체를 갖는 아릴로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다; 그리고

(ii) 약학적으로 허용되는 담체.
제 13 항에 있어서, 상기 담체는 단독 또는 분할 투여량내의 무균 용액, 현탁액 또는 유탁액임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 13 항에 있어서, 상기 담체는 상기 화합물의 단독 또는 분할 투여량을 포함하는 캡슐 또는 정제임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 13 항에 있어서, 상기 담체는 생분해성 중합체를 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 16 항에 있어서, 상기 생분해성 중합체는 화학식 1의 화합물을 연장된 기간동안 방출함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 13 항에 있어서, 상기 담체는 고체 임플랜트임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 13 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화에 이용됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 19 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 NMDA 독성에 의해 중재되지 않는 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 19 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망으로 초래되는 조직 손상, 신경 매개 조직 손상 또는 질병, 허혈 및 리퍼퓨젼에 의한 신경 조직 손상, 신경성 장애 및 신경퇴화 질병, 혈관 스트로크, 심혈관 장애, 연령-관련 황반 퇴화, AIDS 및 다른 면역 노쇠 질환, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 악태종, 암, 복제 노쇠가 관여하는 골격근의 퇴화 질병, 당뇨병, 뇌종양, 면역 노쇠, 염증성 장 장애, 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 통증, 급성 통증, 신경성 통증, 신경 발작, 말초신경 손상, 신장 질환, 망막 허혈, 패혈병성 쇼크 및 피부 노화, 세포의 생명연장 또는 증식 능력과 관련된 질병 또는 장애, 그리고 세포의 노쇠에 의해 유도 또는 악화되는 질병 또는 질병 상태로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 21 항에 있어서, 상기 신경성 장애는 물리적 손상 또는 질병 상태에 의한 말초 신경병, 종양성 뇌 손상, 척수의 물리적 손상, 뇌 손상과 관련된 스트로크 및 탈수초 질병으로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 22 항에 있어서, 상기 말초 신경병은 길랑 바레 증후군에 의해 초래됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 22 항에 있어서, 상기 탈수초 질병은 다발성 경화증임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 21 항에 있어서, 상기 신경퇴화 질병은 알쯔하이머병, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병 및 근위축성 측삭 경화증으로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 21 항에 있어서, 상기 암은 ACTH-생성 종양, 급성 림프구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 부신피질암, 방광암, 뇌암, 유방암, 경암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 담낭암, 모세포 백혈병, 머리 ＆ 목암, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장암, 간암, 폐암 (소 및/또는 비-소 세포), 악성 복막 에퓨젼, 악성 흉막 에퓨젼, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 신경아세포종, 비-호지킨 림프종, 골육종, 난소암, 난소 (생식 세포)암, 전립선암, 췌장암, 음경암, 망막아종, 피부암, 연성-조직 육종, 인상 세포 암종, 위암, 고환암, 갑상선암, 영양막 신생물, 자궁암, 질암, 외음암 및 빌름스 종양으로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 21 항에 있어서, 상기 장 장애는 대장염임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 21 항에 있어서, 상기 장 장애는 크론 질병임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 21 항에 있어서, 상기 심혈관 장애는 심혈관 조직 손상, 관상동맥 질병, 심근 경색증, 앙기나 펙토리스 및 심장성 쇼크로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 21 항에 있어서, 상기 패혈병성 쇼크는 내독소 쇼크임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 21 항에 있어서, 상기 세포의 노쇠에 의해 유도 또는 악화되는 질병 또는 질병 상태는 피부 노화, 알쯔하이머병, 아테롬성 동맥경화증, 골관절염, 골다공증, 근 이영양증, 연령-관련 황반 퇴화, 면역 노쇠, 및 AIDS로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
다음 화학식 1을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 프로드러그, 또는 이의 혼합물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법:

화학식 1

상기 화학식에서, Y는 알킬할로, 알킬-CO-G, COG, 직접 결합, C=O, O, NR₁₁, 또는 CR₈;

G는 NR₁₁R₁₆, OR₉, SR₉, 또는 R₁₀;

Z는 O, S, 또는 NR₁₁;

X는 NR₁₆, O, S, CR₁₂R₁₃, C=O, 화학 결합, -CR₁₂=CR₁₃-, -C(R₁₂R₁₃)C(R₁₄R₁₅)-, 또는;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₄, 또는 R₁₅는 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 니트로소, 카복실, 또는 아랄킬이고;

R₉은 수소, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이며;

R₁₁또는 R₁₆은 독립적으로, 수소, 할로, 알킬할로, 히드록시, C₁-C₉직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₉직쇄 또는 가지쇄 알케닐기, C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 카복실, 또는 아랄킬이고; 그리고

상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 아랄킬기는 C₃-C₈시클로알킬, C₅-C₇시클로알케닐, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시, C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시, 벤질옥시, 그리고 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁-C₆직쇄 또는 가지쇄 알킬, C₂-C₆직쇄 또는 가지쇄 알케닐, C₁-C₄알콕시 또는 C₂-C₄알케닐옥시, 페녹시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체를 갖는 아릴로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다.
제 32 항에 있어서, 상기 화합물은

임을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 화합물은 단독 또는 분할 투여량으로 무균 용액, 현탁액 또는 유탁액으로서 투여됨을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.
제 13 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 화합물의 단독 또는 분할 투여량을 포함하는 캡슐 또는 정제로서 투여됨을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 화합물은 생분해성 중합체와 함께 투여됨을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.
제 36 항에 있어서, 상기 생분해성 중합체는 화학식 1의 화합물을 연장된 기간동안 방출함을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 화합물은 고체 임플랜트와 함께 투여됨을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 NMDA 독성에 의해 중재되지 않는 것임을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.
제 32 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망으로 초래되는 조직 손상, 신경 매개 조직 손상 또는 질병, 허혈 및 리퍼퓨젼에 의한 신경 조직 손상, 신경성 장애 및 신경퇴화 질병, 혈관 스트로크, 심혈관 장애, 연령-관련 황반 퇴화, AIDS 및 다른 면역 노쇠 질환, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 악태종, 암, 복제 노쇠가 관여하는 골격근의 퇴화 질병, 당뇨병, 뇌종양, 면역 노쇠, 염증성 장 장애, 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 통증, 급성 통증, 신경성 통증, 신경 발작, 말초신경 손상, 신장 질환, 망막 허혈, 패혈병성 쇼크 및 피부 노화, 세포의 생명연장 또는 증식 능력과 관련된 질병 또는 장애, 그리고 세포의 노쇠에 의해 유도 또는 악화되는 질병 또는 질병 상태로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.
제 40 항에 있어서, 상기 신경성 장애는 물리적 손상 또는 질병 상태에 의한 말초 신경병, 종양성 뇌 손상, 척수의 물리적 손상, 뇌 손상과 관련된 스트로크 및 탈수초 질병으로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.
제 41 항에 있어서, 상기 말초 신경병은 길랑 바레 증후군에 의해 초래됨을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.
제 41 항에 있어서, 상기 탈수초 질병은 다발성 경화증임을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.
제 40 항에 있어서, 상기 신경퇴화 질병은 알쯔하이머병, 파킨슨 질병, 헌팅톤 질병 및 근위축성 측삭 경화증으로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.
제 40 항에 있어서, 상기 암은 ACTH-생성 종양, 급성 림프구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 부신피질암, 방광암, 뇌암, 유방암, 경암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 담낭암, 모세포 백혈병, 머리 ＆ 목암, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장암, 간암, 폐암 (소 및/또는 비-소 세포), 악성 복막 에퓨젼, 악성 흉막 에퓨젼, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 신경아세포종, 비-호지킨 림프종, 골육종, 난소암, 난소 (생식 세포)암, 전립선암, 췌장암, 음경암, 망막아종, 피부암, 연성-조직 육종, 인상 세포 암종, 위암, 고환암, 갑상선암, 영양막 신생물, 자궁암, 질암, 외음암 및 빌름스 종양으로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.
제 40 항에 있어서, 상기 장 장애는 대장염임을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.
제 40 항에 있어서, 상기 장 장애는 크론 질병임을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.
제 40 항에 있어서, 상기 심혈관 장애는 심혈관 조직 손상, 관상동맥 질병, 심근 경색증, 앙기나 펙토리스 및 심장성 쇼크로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.
제 40 항에 있어서, 상기 패혈병성 쇼크는 내독소 쇼크임을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.
제 40 항에 있어서, 상기 세포의 노쇠에 의해 유도 또는 악화되는 질병 또는 질병 상태는 피부 노화, 알쯔하이머병, 아테롬성 동맥경화증, 골관절염, 골다공증, 근 이영양증, 연령-관련 황반 퇴화, 면역 노쇠, 및 AIDS로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 PARP 활성의 억제, 질병 또는 장애의 치료 또는 예방, 유전자 발현의 조절, 또는 방사선 감수성화하는 방법.