CZ2000795A3 - Poly(ADP-ribosa) polymerázové (PARP) inhibitory, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití pro léčení neurálních nebo kardiovaskulárních tkáňových poškození - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, prekurzory léčiva této sloučeniny nebo směsí těchto sloučenin, kde substituenty mají specifické významy. Použití těchto sloučenin a farmaceutických prostředků, obsahujících tyto sloučeniny.

Description

Inhibitory póly(ADP-ribozo)polymerázy (PARP), způsoby léčeni poškození nervové nebo kardiovaskulární tkáně a farmaceutické prostředky

Oblast techniky

Vynález se týká inhibitorů nukleového enzymu póly(adenosin-5’-difosfo-ribozo)polymerázy [póly(ADP-ribozo)polymeráza neboli PARP, která je také někdy nazývána PARS pro póly(ADP-ribozo)syntetázu].

Konkrétněji se vynález týká použití inhibitorů PARP k prevenci a/nebo léčbě tkáňového poškození, které je následkem buněčného poškození nebo smrti buněk způsobené nekrózou nebo apoptózou, poškození nervové tkáně, které je následkem ischemie a reperfúzního poranění, neurologických poruch a neurodegenerativních nemocí, k prevenci nebo léčbě cévních mozkových příhod, k léčbě nebo prevenci kardiovaskulárních nemocí, k léčbě dalších chorobných stavů a/nebo poruch, jako je například makulární degenerace souvisící se stárnutím, AIDS a jiné imunitní nemoci senescence, artritida, ateroskleróza, kachexie, rakovina, <

degenerativní nemoci kosterních svalů zahrnující replikaění $.

senescenci, diabetes, úraz hlavy, imunitní senescenci, zánětlivé střevní nemoci (jako je kolitida a Crohnova nemoc), svalová dystrofie, osteoartritida, osteoporóza, chronická a akutní bolest (jako je neuropatická bolest), f selhání ledvin, retinální ischémie, septický šok (jako je endotoxický šok) a stárnutí kůže, pro prodloužení délky života a proliferační kapacity buněk, ke změně genové exprese senescentních buněk nebo k vyvolání citlivosti na | ozářeni u hypoxických nádorových buněk. | i

9 9999

9 9 • · · · · • · ft

Dosavadní stav techniky

Póly(ADP-ribozo)polymeráza (PARP) je enzym lokalizovaný v jádrech buněk různých orgánů, včetně svalových buněk, buněk srdce a mozku. PARP má fyziologickou úlohu v obnově zlomů řetězců DNA. Jakmile je jednou aktivován fragmenty poškozené DNA, katalyzuje PARP připojení až 100 ADP-ribozových jednotek k celé řadě jaderných proteinů, včetně histonů a samotného PARP. I když přesné rozmezí funkcí PARP ještě nebylo plně zjištěno, má se za to, že tento enzym hraje roli v urychlení opravy DNA.

Avšak v průběhu závažněj ších buněčných stresů může rozsáhlá aktivace PARP rychle vést k buněčnému poškození nebo smrti prostřednictvím deplece zásob energie. Pro každou nově vzniklou molekulu NAD (zdroj ADP-ribozy) jsou spotřebovány čtyři molekuly ATP. Tudíž NAD, substrát PARP, je vyčerpán masivní aktivací PARP a ve snaze opětně syntetizovat NAD může být také vyčerpán ATP.

Z publikací podle dosavadního stavu techniky je známo, že aktivace PARP má klíčovou úlohu v neurotoxicitě indukované jak NMDA, tak NO, jak ukazuje použití inhibitorů PARP, které zabránily tomuto toxickému účinku v kortikálních kulturách úměrně své schopnosti tento enzym inhibovat (viz publikace Zhang a kol., Nitric Oxide Activation of Póly(ADP-Ribose) Synthetase in Neurotoxicity, Science, 263, 687-89, 1994), a také použití na řezech z hippokampu (Wallis a kol., Neuroprotection Against Nitric Oxide Injury with Inhibitors of ADP-Ribosylation, NeuroReport, 5:3, 245-48, 1993). Je tedy známa potenciální úloha inhibitorů PARP v léčbě neurodegenerativních nemocí a úrazů hlavy. Avšak výzkum pokračuje v přesném vymezováni • · «· ·· ··· • · · » • · · · • · · · • · · · β · · exaktního mechanismu jejich prospěšného účinku u cerebrální ischémie (Endres a kol., Ischemie Brain Injury is Mediated by the Activation of Póly(ADP-Ribose) Polymerase, J. Cereb. Blood Flow Metabol., 17, 1143-51, 1997) a u traumatického poraněni mozku (Wallis a kol., Traumatic Neuroprotection with Inhibitors of Nítric Oxide and ADP-Ribosylation, Brain Res., 710, 169-77, 1996).

Bylo dokázáno, že jedna injekce inhibitorů PARP snížila velikost infarktu způsobeného ischémii a reperfúzí srdečního nebo kosterního svalu u králíků. V těchto studiích způsobila jedna injekce inhibitoru PARP 3-aminobenzamidu (10 mg/kg) podaná buď jednu minutu před okluzí nebo jednu minutu po reperfúzí, podobné snížení velikosti infarktu srdečního svalu (32 až 42 %). Další inhibitor PARP

1,5-dihydroxyisochinolin (1 mg/kg) snížil velikost infarktu na srovnatelný stupeň (38 až 48 %), viz. Thiemermann a kol.,

Inhibition of the Activity of Póly(ADP-Ribose) Synthetase Reduces Ischemia-Reperfusion Injury in the Heart and Skeletal Muscle, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 94, 679-83, 1997). Tento nález svědčil pro to, že inhibitory PARP mohou být schopny zachránit předešle ischemickou tkáň srdečního nebo kosterního svalu.

Podle dosavadního stavu techniky bylo rovněž prokázáno, že aktivace PARP poskytuje ukazatel škody po neurotoxickém poškození glutamátem (prostřednictvím stimulace receptorů NMDA), reaktivními intermediárními produkty kyslíku, β-proteinem amyloidu, n-methyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinem (MPTP) a jeho aktivním metabolitem N-methyl-4-fenylpyridinem (MPP+), které se podílejí na patologických stavech, jako je cévní příhoda mozková, Alzheimerova a Parkinsonova nemoc (viz. Zhang β · · · · · a kol., Póly(ADP-Ribose)Synthetase Activation: An Early Indicator of Neurotoxic DNA Damage, J. Neurochem., 65:3, 1411-14, 1995). Další studie pokračovaly ve zkoumání úlohy aktivace PARP na mozečkové granulární buňky in vitro a na neurotoxicitu MPTP, viz. publikace Cosi a kol.,

Póly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Revisited. A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents, Ann. N. Y. Acad. Sci., 825, 366-79, 1997, Cosi a kol.,

Póly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibitors Protéct Against MPTP-induced Depletions of Striatal Dopamine and Cortical Noradrenaline in C57B1/6 Mice, Brain Res., 729, 264-69, 1996).

Má se za to, že nervové poškození po cévní mozkové příhodě a další neurodegenerativní procesy jsou následkem masivního uvolnění excitačního neurotransmiteru glutamátu, který působí na receptory N-methyl-D-aspartátu (NMDA) a další receptorové subtypy. Glutamát slouží jako převládaj ící excitační neurotransmiter (nervový přenašeč) v centrálním nervovém systému (CNS). Neurony uvolňují glutamát ve velkých množstvích, když mají nedostatek kyslíku, což může nastat během ischemického poškození mozku, jako je cévní příhoda mozková nebo srdeční záchvat. Toto nadměrné uvolnění glutamátu zase způsobuje nadměrnou stimulaci (excitační toxicitu) N-methyl-D-aspartátových (NMDA), AMPA, kainátových receptorů a receptorů MGR.

V případě, že se glutamát váže na tyto receptory, otevírají se iontové kanály v receptorech, což umožňuje tok iontů přes

I I I jejich buněčné membrány, např. Ca a Na do buněk a K ven z buněk. Tyto toky iontů, zejména influx Ca , způsobuje nadměrnou stimulaci neuronů. Nadměrně stimulované neurony sekretují více glutamátu, což vytváří smyčku zpětné vazby neboli dominový efekt, který má nakonec za následek buněčné poškození nebo smrt buněk prostřednictvím produkce proteáz, lipáz a volných radikálů. Nadměrná aktivace glutamátových receptorů má za následek různé neurologické nemoci a chorobné stavy, včetně epilepsie, cévní příhody mozkové, Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy (ALS), Huntingtonovy nemoci, schizofrenie, chronické bolesti, ischémie a ztráty neuronů po hypoxii, hypoglykémii, ischémii, úrazu a nervovém poškození. Současné studie také podporuj í glutamátergní základ nutkavých poruch, zejména drogové závislosti. Důkaz zahrnuje nálezy na mnoha druzích zvířat, a také na cerebrokortikálních kulturách ošetřovaných glutamátem nebo NMDA, že antagonisté glutamátového receptoru blokují nervové poškození po cévní příhodě mozkové (viz. publikace Dawson a kol., Protection of the Brain from Ischemia, Cerebrovascular Disease, 319-25, H. Hunt Batjer ed., 1997). Pokusy zabránit excitotoxicitě pomocí blokování N-methyl-D-aspartátových (NMDA), AMPA, kainátových receptorů a receptorů MGR se ukázaly obtížné, protože každý receptor má různá místa, na která se může glutamát navázat. Mnoho přípravků, které jsou účinné v blokování receptorů, jsou ale také pro zvířata toxické. Jako takové není známé žádné účinné léčení abnormalit glutamátu.

Stimulace receptorů NMDA zase aktivuje enzym neuronovou syntázu oxidu dusnatého (NNOS), která způsobuje tvorbu oxidu dusnatého (NO), který přímo zprostředkovává neurotoxický účinek. Proti neurotoxicitě NMDA chránilo ošetření inhibitory NOS (viz Dawson a kol., Nitric Oxide Mediates Glutamate Neurotoxicity in Primary Cortical Cultures, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, 6368-71, 1991, a Dawson a kol., Mechanisms of Nitric Oxide-mediated

0 · · · · » · 0 » · · · * » 0 ·

Neurotoxicity in Primary Brain Cultures, J. Neurosci.,

13:6, 2651-61, 1993). Proti neurotoxicitě NMDA se může také objevit protekce u kortikálních kultur z myší s cílenou poruchou NNOS (Dawson a kol., Resistance to Neurotoxicity in Cortical Cultures from Neuronal Nitric Oxide

Synthase-Deficient Mice, J. Neurosci, 16:8, 2479-87, 1996).

Je známo, že nervové poškození po cévní mozkové příhodě je výrazně sníženo u zvířat léčených Inhibitory NOS nebo u myší s poruchou genu NNOS (viz. publikace Iadecola, Bright and Dark Sides of Nitric Oxide in Ischémie Brain Injury, Trends Neurosci, 20:3, 132-39, 1997, Huang a kol., Effects oc Cerebral Ischemia in Mice Deficient in Neuronal Nitric Oxide Synthase, Science, 265, 1883-85, 1994. Viz také Beckman a kol., Pathological Implications of Nitric Oxide, Superoxide and Peroxynitrite Formation, Biochem.

Soc. Trans., 21, 330-34, 1994). Ani NO nebo peroxydusitan nemůžou způsobit poškození DNA, které aktivuje PARP. Další doklad tohoto je poskytnut v práci Szabóa a kol. (DNA Strand Breakage, Activation of poly(ADP-Ribose)Synthetase, and Cellular Energy Depletion are Involved in the

Cytotoxicity in Macrophages and Smooth Muscle Cells Exposed to Peroxynitrite, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 93, 1753-58, 1996).

V patentu Spojených Států č. 5 587 384 (autoři Zhang a kol.), publikovaný 24.prosince 1996, se popisuje použití určitých inhibitorů PARP, jako je benzamid a 1,5-dihydroxyizochinolin, pro prevenci neurotoxicity zprostředkované NMDA, a tudíž pro léčbu cévní příhody mozkové, Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci, a Huntingtonovy nemoci. Avšak nyní bylo objeveno, že Zhang a kol. se mohou mýlit v tom, že klasifikují neurotoxicitu ···· ·* ·· ···· ·· «· · 9 · · · · · · » » · · * · · · ♦ « · · · .:::-:: :·:::: • · * · · · · · 4 «4 ·· jako neurotoxicitu zprostředkovanou NMDA. Spíše by mohlo být mnohem vhodnější klasifikovat neurotoxicitu přítomnou in vivo, jako glutamátovou neurotoxicitu (viz publikace Zhang a kol., Nitric Oxide Activation of Póly(ADP-Ribose)Synthetase in Neurotoxicity, Science, 263, 687-89, 1994, viz také Cosi a kol., Póly (ADP-Ribose) Polymeráse Inhibitors Protéct Against MTPP-induced Depletions of Striatal Dopamine and Cortical Noradreanaline in C57B1/6 Mice, Brain Res., 729, 264-69, 1996).

Z dosavadního stavu techniky je také známo, že inhibitory PARP obecně ovlivňují reparace (opravy) DNA, viz. publikace Cristovao a kol. (Effect of a Póly(ADP-Ribose)Polymeráse Inhibitor on DNA Breakage and Cytotoxicity Induced by Hydrogen Peroxide and Gamma-Radiation, Terato., Carcino., and Muta., 16, 219-27, 1996), popisující účinek peroxidu vodíku a gama-záření na zlomy vlákna DNA v přítomnosti a v nepřítomnosti 3-aminobenzamidu, silného inhibitoru PARP. Cristovao a kol. pozorovali obnovení zlomů vlákna DNA závislé na PARP u leukocytů ošetřovaných peroxidem vodíku.

Z publikací podle dosavadního stavu techniky je rovněž známo, že inhibitory PARP jsou schopné vyvolat citlivost na ozáření u hypoxických nádorových buňkách a jsou schopné zabránit nádorovým buňkám, aby se zotavily z potenciálně letálního poškození DNA po radiační terapii, pravděpodobně díky schopnosti zabránit opravě DNA. Viz patenty Spojených států amerických č. 5 032 617, 5 215 738 a 5 041 653.

Existuje také důkaz, že inhibitory PARP jsou použitelné pro léčení zánětlivých střevních nemocí.

V publikaci Salzman a kol. (Role of Peroxynitrite and

Póly (ADP-Ribose)Synthase Activatlon Experimental Colitis,

Japanese J. Pharm., 75, Supp. 1:15, 1997) se popisuje schopnost inhibitorů PARP zabránit nebo léčit kolitidu.

Kolitida byla u laboratorních potkanů vyvolána podáním haptentrinitrobenzensulfonové kyseliny v 50% ethanolu do střevního lumen. Ošetření potkani dostali 3-aminobenzamid, specifický inhibitor aktivity PARP. Inhibice aktivity PARP snížila zánětlivou reakci a znovu nastolila morfologii a energetický stav distálního tlustého střeva, (viz také publikace Southan a kol., Spontaneous Rearrangement of

Aminoalkylithioureas into Mercaptoalkylguanidines, a Novel

Class of Nitric Oxide Synthase Inhibitors with Selectivity

Towards the Inducible Isoform, Br. J. Pharm., 117, 619-32,

1996, Szabó a kol., Mercaptoethylguanidine and Guanidine

Inhibitors of Nitric Oxide Synthase React with Peroxynitrite and Protéct Against Peroxynitrite-induced Oxidative Damage,

J. Biol. Chem., 272, 9030-36, 1997).

Existuje také důkaz, že inhibitory PARP jsou použitelné pro léčbu artritidy. V publikaci Szabó a kol.

(Protective Effects of an Inhibitor of

Póly (ADP-Ribose) Synthetase in Collagen-Induced Arthritis , ,<

Japanese J. Pharm., 75, Supp. I: 102, 1997) se popisuje f.

schopnost inhibitorů PARP zabránit nebo léčit artritidu vyvolanou kolagenem (viz také publikace: Szabó a kol., DNA

Strand Breakage, Activation of Póly(ADP-Ribose)Synthetase, and Cellular Energy Depletion are Involved in the .(

Cytotoxicity in Macrophages and Smooth Muscle Cells Exposed to Peroxynitrite, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 93, 1753-58, březen 1996, Bauer a kol., Modification of Growth Related Enzymatic Pathways and Apparent Loss of Tumorigenicity of I ras-transformed Bovine Endothelial Cell Line by Treatment j with 5-Iodo-6-amino-l,2-benzopyrone (INH^BP), Intl. I. | • · · · · ♦ • * · • 4 4

44 · · ·· · 4 4 · <* • · · · 4 4 •444 · 4 4 4 • 4 4φ 4 · 4 • · · 4 · 4 ·· ··» 44 44

Oncol., 8, 239-52, 1996, a Hughes a kol., Induction of T Hel per Cell Hyporesponsiveness in an Experímental Model of Autoimmunity by Using Nonmitogenic Anti-CD3 Monoclonal Antibody, J. Immuno., 153, 3319-25, 1994).

Dále se inhibitory PARP zdají být použitelné pro léčbu diabetů. V publikaci Heller a kol. (Inacti.vati.on of Póly(ADP-Ribose)Polymerase Gene Affects Oxygen Radical and Nitric Oxide toxicity in Islet Cells, J. Biol. Chem.,

270:19, 11176-80, květen 1995) se popisuje tendence PARP vyčerpat buněčný NAD+ a indukovat smrt ostrůvkových buněk produkujících inzulín. Heller a kol. používali buňky z myší s inaktivovanými geny PARP a zjistili, že tyto mutované buňky nevykazovaly depleci NAD+ po expozici radikálům poškozujícím DNA. Bylo také nalezeno, že mutované buňky jsou více rezistentní vůči toxicitě NO.

Kromě toho bylo dále prokázáno, že inhibitory PARP jsou použitelné pro léčbu endotoxického nebo septického šoku. V publikaci Zingarellí a kol. (Protective Effects of Nicotinamide Against Nitric Oxide-Mediated Delayed Vascular Faílure in Endotoxic Shock: Potential Involvement of PolyADP Ribosyl Synthetase, Shock, 5, 258-64, 1996) se uvádí, že inhibice reparačního cyklu DNA spouštěná póly(ADP-ribózo)syntetázou má ochranné účinky proti cévnímu selhání u endotoxického šoku. Zingarellí a kol. nalezli, že nikotinamid chrání proti opožděnému cévnímu selhání zprostředkovaného NO u endotoxického šoku. Zingarellí a kol. zjistili také, že působení nikotinamidu může být ve vztahu k inhibici aktivace reparačního cyklu DNA spouštěného póly(ADP-ribózo)syntetázou spotřebovávajícího energii, a tato inhibice aktivace je zprostředkovaná NO, (viz také publikace Cuzzocrea, Role of Peroxynitrite and Activation

9999 ·· • 9

9

9999 99 99 • · * · «999 • 99999 9999 • 9 9 9 9 > 9 •9 99 99999 of Póly(ADP-Ribose)Synthetase in the Vascular Failure Induced by Zymosan-activated Plasma, Brit. J. Pharm., 122, 493-503, 1997).

Ještě další známé použití inhibitorů PARP je léčení rakoviny.V publikaci Suto a kol. (Dihydroisoquinolinones: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors o f Póly (ADP-Ribose) Polymerase , Anticancer Drug Res., 7, 107-17, 1991) se popisují způsoby syntézy celé řady odlišných inhibitorů PARP. Kromě toho aw v patentu Spojených států amerických č. 5 177 075 (autor Suto a kol.) popisuje několik isochinolinů použitých pro zesílení letálních účinků ionizačního záření nebo chemoterapeutických přípravků na nádorové buňky. V publikaci Weltin a kol. (Effect of 6(5H) -Phenanthridione, an Inhibitor of

Póly(ADP-Ribose)Polymerase, on Cultured Tumor Cells, Oncol. Res., 6:9, 399-403, 1994) se popisuje inhibování aktivity PARP, snížená proliferace nádorových buněk a výrazný synergistický účinek, jestliže jsou nádorové buňky společně léčeny alkylačním činidlem (léčivem).

Ještě další použití inhibitorů PARP je léčení poranění periferních nervů a výsledného patologického bolestivého syndromu, známého jako neuropatická bolest, jako je bolest vyvolaná chronickým konstrikčním poraněním (CCI) společného ischiadického nervu, při které nastává transsynaptická alterace zadních rohů míšních charakterizovaná hyperchromatózou cytoplazmy a nukleoplazmy (takzvané tmavé neurony) viz publikace Mao a kol., Pain, 72, 355-366, 1997).

Inhibitory PARP byly také použity pro prodloužení délky života a proliferační kapacity buněk včetně léčení nemocí, jako je stárnuti kůže, Alzheimerova nemoc, «*·· 0 0

0 ·

0 4 * · · e • * · · ·· ·· • · · 4 • · · 4

0 0 · • 0 4 0

4 94 ateroskleróza, osteoartritida, osteoporóza, svalová dystrofie, degenerativnl nemoci kosterních svalů zahrnující replikační senescenci, makulární degenerace souvisící se stářím, imunitní senescence, AIDS a jiné imunitní nemoci senescence, a pro změnu genové exprese senescentních buněk (viz zveřejněná mezinárodní patentová přihláška VO 98/27975).

V publikacích autorů Banasik a kol. (Spéci fic Inhibitors of Póly(ADP-Ribose)Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)-Transferase, J. Biol. Chem., 267:3,

1569-75, 1992) a Banasik a kol. (Inhibitors and Activators of ADP-Ribosylation Reactions, Molec. Cell. Biochem., 138,

185-97, 1994) byl popsán velký počet známých inhibitorů PARP.

Avšak přístup k používání těchto inhibitorů PARP tak, jak je pojednáváno výše, je vlastně omezen. Například byly pozorovány vedlejší účinky u některých nejlépe známých inhibitorů PARP, jak je popsáno v práci Milama a kol.

(Inhibitors of Poly(Adenosine Diphosphate-Ribose)

Synthesis: Effect on Other Metabolic Processes, Science,

223, 589-91, 1984). Konkrétně inhibitory PARP

3-aminobenzamid a benzamid neinhibovaly pouze účinek PARP, ale bylo prokázáno, že také ovlivnily životaschopnost buněk, glukózový metabolismus a syntézu DNA. Na základě výše uvedeného tedy bylo vyvozeno, že použitelnost těchto inhibitorů PARP může být vážně omezena obtížností nalezení dávky, která bude inhibovat enzym, aniž by vyvolala další metabolické účinky.

I

Podle předmětného vynálezu bylo nyní objeveno, že j vybrané amino-substituované sloučeniny mohou inhibovat | • · ft · ftft • · • ft • ftftft • ftft ft • ftft « ft ftft ft • ftft · • ft ftft ftft ftft · ftft ftft aktivitu PARP a mohou tedy být použity k léčení nebo zabráněni poškození tkáně, které nastává v důsledku buněčného poškození nebo smrti způsobeného nekrózou nebo apoptózou a/nebo mohou zmírnit poškození nervové tkáně, včetně toho poškození, ke kterému dochází po ložiskové ischémii a reperfúzním poraněni. Obecně inhibice aktivity PARP šetří buňku před ztrátou energie, zabrání ireverzibilní depolarizaci neuronů a poskytne tedy ochranu neuronů. Bez ohledu na výše uvedené se má za to, že aktivace PARP může kromě tvorby volných radikálů a oxidu dusnatého mít ještě obecnou úlohu v jiných excitačně toxických mechanismech, dosud neobjevených.

Pro léčebné ošetření a další použití byly zjištěny určité příbuzné sloučeniny. Avšak tyto sloučeniny jsou strukturálně odlišitelné a jsou určeny pro použití, které zvýrazní jejich toxické vlastnosti. V mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce PCT, č. VO 95/29895 (autor Fernandez a kol.) se popisuje derivát isochinolinu, který je používán jako protirakovinový přípravek. V publikaci Desilets a kol. (Design and Synthesis of Near-Infrared Absorbing Pígments, Can. J. Chem., 73:3, 319-35, 1995) se navrhuje získání a a syntéza pigmentů absorbujících v blízkosti infračerveného světla, jako je aceanthrenová zeleň a její deriváty. V publikaci Langlois a kol. (Synthesis of Quinazoline-2,4-dione and Naphtalimide Derivatives as New S-HT^ Receptor Antagonists, Eur. J. Med. Chem., 29:12, 925-940, 1994) se popisuje postup přípravy a 5-ΗΤβ receptorová antagonistická aktivita určitých chinazolindionů, benzisochinolinů a -dionů. V patentu Velké Británie č. GB 1545767 (1975) (autor Simmonds) se popisují deriváty benzopyranoisochinolinu, které představují aktivní protizánětlivé látky, které jsou aktivní v centrálním

Μ·· »· • 0 • ·

00*0

4 4 40*

4 0 0 * 0 4

4 0 4

4 4 4

4 40 nervovém systému, přičemž se zde rovněž popisuje příbuzná sloučenina použitelná pouze jako meziprodukt pro přípravu těchto odlišných sloučenin. V německém patentu D.R.P. 282711 (autor Kardos a kol.) se popisuji strukturálně odlišné, ale příbuzné chlorované sloučeniny.

V souladu s výše uvedeným stále existuje potřeba přípravku obsahujícího inhibitory PARP, které mají silnější a bezpečné účinky, zejména s ohledem na léčbu tkáňového poškození, které představuje důsledek buněčné smrti nebo poškození způsobeného nekrózou nebo apoptózou, a mají slabší vedlejší účinky.

Podstata vynálezu

Předmětný vynález se týká nových inhibitorů póly(ADP-ribozo)polymerázy (PARP) a způsobů ovlivnění neuronové aktivity u zvířat při jejich použití. Jako takové mohou být tyto látky použity k léčení nebo zabránění poškození nervové tkáně, které nastává v důsledku buněčného poškození nebo smrti způsobené nekrózou nebo apoptózou, cerebrální ischémii a reperfúzním poraněním nebo neurodegenerativními nemocemi u zvířat, dále mohou být použity k prodloužení délky života a zlepšeni proliferační kapacity buněk a rovněž mohou být použity pro léčbu nebo prevenci nemocí, které jsou s tímto spojeny, mohou změnit genovou expresi senescentních buněk a mohou vyvolat citlivost na ozáření u hypoxických nádorových buněk. Výhodně sloučeniny podle vynálezu mohou být použity k léčení nebo zabránění tkáňovému poškození, které nastává v důsledku buněčného poškození nebo smrti způsobené nekrózou nebo apoptózou a/nebo ovlivnění neuronové aktivity, zprostředkované nebo nezprostředkované toxickým působením • · ···· • · • 999

NMDA. Má se za to, že tyto sloučeniny zasahují do více dějů než je neurotoxické působení glutamátu a biologické dráhy zprostředkované NO. Dále mohou být sloučeniny podle předmětného vynálezu použity k léčení nebo prevenci dalšího tkáňovému poškození, které se vztahuje k aktivaci PARP.

Například mohou být sloučeniny podle předmětného vynálezu použity pro léčení nebo prevenci poškození kardiovaskulární tkáně, které nastává v důsledku srdeční ischémie nebo reperfúzního poranění. Reperfúzní poranění nastává například při ukončení výkonu jako je srdeční bypass nebo během srdeční zástavy, když se srdce, které dříve nedostávalo krev, začíná reperfundovat.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být také použity pro prodloužení nebo zvýšení délky života nebo proliferace buněk a takto tedy mohou být použity k léčení nebo prevenci nemocí s tím souvisících a indukovaných nebo exacerbovaných buněčnou senescenci, jako je stárnutí kůže, ateroskleróza, osteoartritida, osteoporóza, svalová dystrofie, degenerativní nemoci kosterních svalů zahrnující replikační senescenci, makulární degenerace souvisící se stářím, imunitní senescence, AIDS a jiné imunitní nemoci senescence, a další nemoci souvisící s buněčnou senescenci a stárnutím, a také pro změnu genové exprese senescentních buněk. Tyto sloučeniny mohou být také použity pro léčbu rakoviny a pro vyvolání citlivosti na ozáření u hypoxických nádorových buněk a to tak, že se nádorové buňky stanou více senzitivní k radiační terapii a že se nádorovým buňkám zabrání, aby se zotavily z potenciálně letálniho poškození DNA po radiační terapii, pravděpodobně díky schopnosti zabránit opravě DNA. Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být použity pro zabránění nebo léčbu cévní mozkové

0000 00 • 0 · 0 0 0

0 0 000· • 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 ••00 00 000 · 0···

0 0 0

0 0 0

0 0 0 • 0 00 příhody, k léčbě nebo prevenci kardiovaskulárních nemocí, k léčbě jiných chorobných stavů a/nebo nemocí, jako je makulární degenerace souvisící s věkem, AIDS a jiné imunitní nemoci senescence, artritida, ateroskleróza, kachexie, rakovina, degenerativní nemoci kosterních svalů zahrnující replikačni senescenci, diabetes, úraz hlavy, imunitní senescence, zánětlivé střevní nemoci (jako je kolitida a Crohnova nemoc), svalová dystrofie, osteoartritida, osteoporóza, chronická a/nebo akutní bolest (jako je neuropatická bolest), selhání ledvin, retinálni ischémie, septický šok (jako je endotoxický šok) a stárnutí kůže. Výhodně sloučeniny podle vynálezu vykazují hodnotu IC^q v případě inhibice PARP in vitro přibližně 100 μΜ nebo nižší, výhodněji přibližně 25 μΜ nebo nižší.

Konkrétně se předmětný vynález týká sloučeniny obecného vzorce I :

nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu, prekurzorů léčiva (předléku) této sloučeniny nebo směsí těchto sloučenin, ve kterém:

Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, skupinu COG, přímou vazbu, C=0, 0, skupinu NR^ ··♦· 00 00 0000 00 00 ·· * 0 00 · «0 0

0 0 0000 0 00 0

nebo CRg,

G znamená skupinu NR^-^R^g, skupinu ORg, skupinu SR^ nebo R₁₍₎,

Z znamená O, S nebo skupinu NR-j^,

X znamená skupinu NR^g, 0, S, skupinu CR-£2^Ri3> C=0, vazbu, skupinu -CR^2⁼^^R13- , skupinu -CÍR^Rj^CCR^R]^) nebo ^Rl> ^R2’ ^R3’ ^R4’ ^R5’ ^R6’ ^R7’ ^R8’ ^R10’ ^R12’ ^R13’ ^R14 nebo R^5 na sobě nezávisle znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

R^ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

R^l nebo R-^g nezávisle na sobě znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 • 00« ·· •0 000·

I · · · · » · « • 0 ·♦· atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahuj icí 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, a s tou podmínkou, že:

v případě, že Y znamená CH nebo CCH^ a mezi a C₂ je dvojná vazba a až R-y znamenají atom vodíku, potom X není 0.

Ve výhodném provedení je uvedenou sloučeninou podle vynálezu sloučenina obecného vzorce II:

0000 ·· •0 0000

nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, prekurzor léčiva (předlék) této sloučeniny nebo směsi těchto sloučenin, ve kterém:

Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G. skupinu COG, přímou vazbu, C=0, O, skupinu NR-q nebo CRg,

G znamená skupinu ^NRn^Ri6> skupinu ORg , skupinu SRg nebo R₁₀,

Z znamená 0, S nebo skupinu NR-^-^,

R₁, R₂, R3, R4, R5, Rg, Ry, Rg nebo R-^θ na sobě nezávisle znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

4 4 4 4 4

9 9 4 • 99 4 •9 · 4 4 9 • 4 · 4 · · ·· 44 444 ·· 44 • »4 4

4 4 4

4 4 9 4

4 4 4

44 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rn nebo nezávisle na sobě znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj íci 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy • 400 0« 00 0000 ·· • 0 · 0 0 0 0 • · · 9 4 949 9

9 4 4 9 · ··· 0« ·

00·· « > 0 000« • 4 44 94 444 00 00 skupiny obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Podle dalšího výhodného provedení je uvedenou sloučeninou podle vynálezu sloučenina obecného vzorce III:

nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, prekurzor léčiva (předlék) této sloučeniny nebo směsi těchto sloučenin, ve kterém:

Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, skupinu COG, přímou vazbu, C=0, 0, skupinu NR-^nebo CRg,

G znamená skupinu NR-^R-^g, skupinu ORg, skupinu SRg nebo R₁₀,

Z znamená 0, S nebo skupinu NR-^-^,

R-ρ R₂, R₃, R₄, R₅, Rg, R₇, Rg nebo R₁₀ na sobě nezávisle znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 «·· ··· · · · · ·· · · · · · · · · t · • · · · · · · * fe · < · fe · · · · · · · · « · • · ·· · · fefefe ·· ·· atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rn nebo R^g nezávisle na sobě znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj ícího cykloalkylové skupiny obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy • · ft * • · • ftftft

• · • ft • · ftftft • · ft · · uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Podle dalšího výhodného provedeni je uvedenou sloučeninou podle vynálezu sloučenina obecného vzorce IV:

H

(IV) nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, prekurzor léčiva (předlék) této sloučeniny nebo směsi těchto sloučenin, ve kterém:

Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, skupinu COG, přímou vazbu, C=0, 0, skupinu NRnebo CRg,

G znamená skupinu ^NRn^Ri6, skupinu ORg, skupinu SRg nebo ^R10,

Z znamená 0, S nebo skupinu NR^ ,

·· 99 • •4 · · 9 9 9 4 9 « · 9 9 9999 9 99 ·

999 9 <49 99 9

999 9 9 9 «999

99 99 999 9 9 9 i sobě nezávisle znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rll nebo R-^g nezávisle na sobě znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8

4 4 4

4 ·» · · · · 4 4 ·4

4 4 4 4 4 · · 4 · • 4 4 4 4444 4 44 ·

4 4 4 4 444 44 4

4·· 44 O 4444

44 44 4 · 4 4 4 44 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Podle dalšího výhodného provedení je uvedenou sloučeninou podle vynálezu sloučenina obecného vzorce V:

nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, prekurzor léčiva (předlék) této sloučeniny nebo směsi těchto sloučenin, ve kterém:

0 · · 0 0

0 * · 0 · ·· · · · · · 00 «0 00 0·· 00 00

Υ znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, skupinu COG, přímou vazbu, C=0, 0, skupinu NR^nebo CRg,

G znamená skupinu NR-^^R-^g, skupinu ORg, skupinu SRg nebo R^q,

Z znamená O, S nebo skupinu NR-^-^,

R^, R₂, R3, R4, R5, Rg. R7, Rg nebo R^q na sobě nezávisle znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ;

cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, i.

arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, ^R11 ^neb° ^Ri6 ^nezávisle na sobě znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, ?

hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až | atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 jj atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, I «p* • · · · 9 * • · 9 9 · · 9

9 9 9 9 « 9 9 9 9

99

9 alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj ícího cykloalkylové skupiny obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Podle dalšího výhodného provedení je uvedenou sloučeninou podle vynálezu sloučenina obecného vzorce VI:

» • · · · ♦ » « · • · · ·

nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, prekurzor léčiva (předlék) této sloučeniny nebo směsi těchto sloučenin, ve kterém:

Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, skupinu COG, přímou vazbu, C=0, 0, skupinu NR-p nebo CRg,

G znamená skupinu NR-pR^g , ORg , SRg nebo R-^θ ,

Z znamená 0, S nebo skupinu NR-p,

Rp R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R_?, R_g nebo R₁₀ na sobě nezávisle znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, ···· 00 ♦· 0000 00 ·· • · · 0 0 0 0 0 0 0 • · 0 · 0 · · 0 · 0 0 · • 0 0 0 0 0 0*0 · · 9 • •09 00 0 0···

00 ·0 9 09 00 ·· cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rll nebo R^g nezávisle na sobě znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy

».3»

4444 44

4 «

4

4 4 4 • Λ »4 4 4 4 skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Podle dalšího výhodného provedení je uvedenou sloučeninou podle vynálezu sloučenina obecného vzorce VII:

H

nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, prekurzor léčiva (předlék) této sloučeniny nebo směsi těchto sloučenin, ve kterém:

Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, skupinu COG, přímou vazbu, C=0, O, skupinu NR-^-j; nebo CRg,

G znamená skupinu NR-^-^R^g, skupinu ORg, skupinu SRg nebo R₁₀,

Z znamená 0, S nebo skupinu NR^-^, ^Rl’ ^R2’ ^R3’ ^R4’ ^R5’ ^R6’ ^R7’ ^R8’ ^R10’ ^R12’ ^R13’ ^R14 nebo R-^5 na sobě nezávisle znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo | rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až ) atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 | • 000 ·· ·4 0··· ·· 40

00« «00 000«

0 0 0000 0 00 0 00 00* 0 0*4 00 0

0000 00 0 0000 00 0* 00 000 0 4 40 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

R-H nebo R^g nezávisle na sobě znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj icí 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou (skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, .

cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové | skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trífluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahuj ící 1 až :

Á atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy i ·«#· ·« ·· 4·9·

uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Podle dalšího výhodného provedení je uvedenou sloučeninou podle vynálezu sloučenina obecného vzorce VIII:

H

(VIII) nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, prekurzor léčiva (předlék) této sloučeniny nebo směsi těchto sloučenin, ve kterém:

Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, skupinu COG, přímou vazbu, C=0, 0, skupinu NR-^nebo CRg,

G znamená skupinu skupinu 0R^, skupinu SRp nebo R₁₀,

Z znamená 0, S nebo skupinu NR-q ,

9999 99 • 9 • 9 •9 9999 · · ·

9 9999

0 9 9 9 9

99 ·· ··»

R.J., R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R_?, Rg, R₁₀, R₁₂ nebo R₁₃ na sobě nezávisle znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahuj íci 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahujíc! 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rll nebo Rig nezávisle na sobě znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze »9 9999 99

9 9 9 9

9 9999 9

9

9 ••99 99

9 9 9

9999 99 9 9999

9 99 9 9 99 9 94 99 souboru zahrnuj ícího cykloalkylové skupiny obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

V následujícím jsou uvedeny zejména výhodné sloučeniny podle předmětného vynálezu:

··«· ·· • · · · • ·

• fe·· ·· ·· ···· ·· ·· • fefe ··· fe · fe · fefe · fe ···· · ·· fe • fe fefefe · fefefe ·· · • fefe· fefe · · fe fe · • fe ·· ····· fefe ··

Popis přiložených obrázků

Na obrázku 1 je znázorněna distribuce průřezu plochy infarktu v reprezentativních místech podél rostrokaudální oxy, měřeno od interaurové linie u ne-ošetřených zvířat a u zvířat ošetřených 10 miligramy/kilogram 3,4-dihydro5-[4-(1-piperidinyl)-botoxyl]-1(2H)-isochinolinonu.

Na obrázku 2 je znázorněn účinek intraperitoneálního podávání 3,4-dihydro-5-[4-(1-piperidinyl)-butoxy]1(2H)-isochinolinonu na objem infarktu.

Předmětný vynález se týká výše definovaných sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, použití těchto sloučenin a způsobů přípravy těchto sloučenin, přičemž tyto sloučeniny jsou použitelné jako inhibitory póly(ADP-ribozo)polymerázy (PARP). Jako takové je možno tyto látky použít k léčení nebo prevenci poškození nervové tkáně, ke kterému dochází v důsledku buněčného poškozeni nebo smrti způsobené nekrózou nebo apoptózou, cerebrální ischémii a reperfúznim poraněním nebo neurodegenerativními nemocemi u zvířat, dále tyto sloučeniny mohou prodloužit délku života a proliferační kapacitu buněk a mohou být takto tedy použity pro léčbu nebo prevenci nemocí, které jsou s těmito stavy spojeny, dále mohou tyto sloučeniny změnit genovou expresi senescentních buněk a mohou vyvolat citlivost na ozáření u hypoxických nádorových buněk. Výhodně je možno sloučeniny podle předmětného vynálezu použít k léčení nebo prevenci tkáňovému poškození, ke kterému dochází v důsledku buněčného poškozeni nebo smrti způsobené nekrózou nebo apoptózou a/nebo ovlivnění neuronové aktivity, zprostředkované nebo nezprostředkované toxickým působením NMDA. Má se za to, že • · 0 · 0 · · · · · 0 0 0 0 · · · 0 0 0 0 · • 0 0 · · 0 · · 0 00 · *0 0*0 0 000 00 0 • 000 00 0 0000 00 00 00 ··· »0 ·0 tyto sloučeniny zasahují do více dějů než je neurotoxické působení glutamátu a biologické dráhy zprostředkované NO. Dále mohou je možno sloučeniny podle předmětného vynálezu použít k léčení nebo prevenci dalšího tkáňového poškození, které se vztahuje k aktivaci PARP.

Například je možno sloučeniny podle předmětného vynálezu použít pro léčení nebo prevenci poškození kardiovaskulární tkáně, ke kterému dochází v důsledku srdeční ischémie nebo reperfúzního poranění. Reperfúzní poranění nastává například při ukončení výkonu jako je srdeční bypass nebo během srdeční zástavy, když se srdce, které dříve nedostávalo krev, začíná reperfundovat.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být také použity pro prodloužení nebo zvýšení délky života nebo proliferace buněk a tak je tedy možno tyto sloučeniny použít k léčení nebo prevenci nemocí, které jsou s těmito stavy spojeny, a jsou indukovány nebo exacerbovány buněčnou senescenci, jako je stárnutí kůže, ateroskleróza, osteoartritida, osteoporóza, svalová dystrofie, degenerativní nemoci kosterních svalů zahrnující replikační senescenci, makulární degenerace souvisící s věkem, imunitní senescence, AIDS a jiné imunitní nemoci senescence, a další nemoci souvisící s buněčnou senescenci a stárnutím, a také pro změnu genové exprese senescentních buněk. Tyto sloučeniny mohou být také použity pro léčbu rakoviny a pro vyvolání citlivosti na ozáření u hypoxických nádorových buněk a to tak, že se nádorové buňky stanou více sensitivní k radiační terapii a že se nádorovým buňkám zabrání, aby se zotavily z potenciálně letálního poškození DNA po radiační terapii, pravděpodobně díky schopnosti zabránit opravě DNA. Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být použity pro • · prevenci nebo léčení cévní mozkové příhody, k léčbě nebo prevenci kardiovaskulárních nemocí, k léčbě j iných chorobných stavů a/nebo nemocí, jako je makulární degenerace souvisící se stářím, AIDS a jiné imunitní nemoci senescence, artritida, ateroskleróza, kachexie, rakovina, degenerativní nemoci kosterních svalů zahrnující replikačni senescenci, diabetes, úraz hlavy, imunitní senescence, zánětlivé střevní nemoci (jako je kolitida a Crohnova nemoc), svalová dystrofie, osteoartritida, osteoporóza, chronická a/nebo akutní bolest (jako je neuropatická bolest), selhání ledvin, retinálni ischémie, septický šok (jako je endotoxický šok) a stárnutí kůže.

Výhodně sloučeniny podle vynálezu působí jako inhibitory PARP k léčbě nebo prevenci tkáňového poškození, ke kterému dochází v důsledku smrti buněk nebo poškození způsobeného nekrózou nebo apoptózou, k léčbě nebo prevenci poškození nervové tkáně, ke které dochází v důsledku cerebrální ischémie a reperfúzního poranění nebo neurodegenerativních nemocí u zvířete, dále je možno tyto sloučeniny použít pro prodloužení nebo zvýšení délky života a proliferační kapacity buněk, ke změně genové exprese senescentních buněk a k vyvolání citlivosti na ozáření u hypoxických nádorových buněk.

Podle předmětného vynálezu bylo objeveno, že vybrané inhibitory PARP mohou zmírnit poškození nervové tkáně a poškození kardiovaskulární tkáně, včetně toho, které následuje po ložiskové ischémii, infarktu myokardu a reperfúzním poranění. Obecně inhibice aktivity PARP šetří buňku před ztrátou energie, zabrání ireverzibilní depolarizaci neuronů a poskytne tedy neuroprotekci. Bez ohledu na výše uvedené se má za to, že aktivace PARP může • ftftft ftft ftft ftftftft ·· ·· • ftft 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 ft • ft · · ftft · ftftftft • ft ftft ftft ft·· ftft ·· kromě tvorby volných radikálů a oxidu dusnatého mít ještě obecnou úlohu v jiných excitotoxických mechanismech, snad ještě neobjevených. Výhodně sloučeniny podle vynálezu projevují IC^q pro inhibici PARP in vitro přibližně 100 μΜ nebo nižší, výhodněji přibližně 25 μΜ nebo nižší.

Mezi výhodné PARP inhibitory podle předmětného vynálezu patří sloučeniny následujícího obecného vzorce I:

nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, prekurzory léčiva (předléku) této sloučeniny nebo směsi těchto sloučenin, ve kterém:

Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, skupinu COG, přímou vazbu, C=0, 0, skupinu NR-j^ nebo CRg,

G znamená skupinu NR-^-jR^g, skupinu ORg, skupinu SRg nebo R^q,

Z znamená 0, S nebo skupinu NR-q ,

X znamená skupinu NR^g, 0, S, skupinu C^Ri2^R13’ C=0, vazbu, skupinu -CR-^2⁼^^R13^- > skupinu -C(R-^2^Ri3)C(R-£4R-L5) nebo ^Rl> ^R2’ ^R3’ ^R4’ ^R5’ ^R6’ ^R7’ ^R8’ ^R10’ ^R12’ ^R13’ ^R14 nebo R^5 na sobě nezávisle znamenají: j

9

9

9

9 atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rll nebo R^g nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj ícího cykloalkylové skupiny obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7

0« 4000 • 0 0

9 9 99

0400 «0 • · 4

0 0

0 0

atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, a s tou podmínkou, že:

v případě, že Y znamená CH nebo CCHg a mezi a C₂ je dvojná vazba a až Ry znamenají atom vodíku, potom X není 0.

Do skupiny výhodných sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I patří sloučeniny, ve kterých R^, R₂, Rg, R₄, Rg,

Rg, Ry, Rg, R₁₀, R₄2’ ^R13’ ^R14 ^neb° ^R15 znamená substituované nebo nesubstituované alifatické nebo karbocyklické skupiny, dále sloučeniny, ve kterých R^, R₂,

znamenají heterocyklické skupiny, dále sloučeniny ve kterých

znamenají halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, 1-piperidinovou skupinu, 1-piperazinovou skupinu,

1-imidazolinovou skupinu, skupinu OH nebo trifluormethylovou skupinu, a dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů

• 0 00 • 0 • 9* 00* • 0 0 0 0· *0 , R₂ nebo R₃ znamená arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje jeden až pět substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogen, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminovou skupinu, kyslík s dvojnou vazbou, karboxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylovou skupinu obsahujíc! 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Mezi dalši výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I patří sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R-^, R₂ nebo R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R^, R₂ nebo R3 znamená halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R^, R2 nebo R3 znamená nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R4, Rg, Rg nebo R? znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze • ·

0 0 0

0 0 ·

0 0 0 « 0 0 0

0 0 0

0 0 0 0 · · ·

0« • 0·0· · 0

0 0

0 0 0 0 substituentů R₄, Rg, Rg nebo Ry znamená arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin obsahuje jeden až pět substituentů vybraných nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogen, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminovou skupinu, arylovou s.kupinu, aralkylovou skupinu, kyslík s dvojnou vazbou, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Mezi další výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I patří sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R₄, Rg, Rg nebo R-y znamená halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu.

Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce II patří sloučeniny, ve kterých Ry, R2, R3, R₄, Rg, Rg, R7, Rg nebo R-£q na sobě nezávisle znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou

O 4

4 4444

444 4 · 4 4 · 4 · • · 4 4 4444 4 »4 4 <4 4·4 4 44« 44 4

444 44 4 «444 skupinu obsahuj ící 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahujíc! 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, ^R11 ^neb° ^R16 ^nezávisle na sobě znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahujíc! 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahujíci 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj ícího cykloalkylové skupiny obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny majíc! jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové • 999

9 9 9 9 · 9 * « 9 9999 · 99 I • Z · · 1 · · · · · , , ..... «· «« skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Mezi další výhodné sloučeniny obecného vzorce II patří sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R^, R₂ nebo Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R^, R₂ nebo Rg znamená halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R^, R₂ nebo Rg znamená nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R₄, Rg, Rg nebo Ry znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R₄, Rg, Rg nebo R-y znamená arylovou skupinu mající jeden až pět substituentů vybraných nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným • 4 • · ·

Φ

4 4 4 4 4 · 4

Q 4 4 4 4

V 4 4 řetězcem, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Mezi další výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II patři sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R4, R$, Rg nebo Ry znamená halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu.

Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce III patří sloučeniny, ve kterých R^, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg nebo R₁₀ na sobě nezávisle znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující, 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rfl nebo R-^g nezávisle na sobě znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů ««·· ·· ·· ···· ·· · • · · e · · ·«·· ·· ^e * ···· ₉ · · J ζ «····· * · · · · • · ·« ·· · · · · · · · uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj ícího cykloalkylové skupiny obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trífluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trífluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahuj icí 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Mezi další výhodné sloučeniny obecného vzorce III patří sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů , R₂ nebo Rg znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 9 atomů • · · · « ♦ • · a ·

- 47 • fe · · · ♦«·· • · · · · · · fe ·♦ · • fefefe fe » « · ·· · • « fefe · fefefe* ·· fefefe·· fefe »· uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů , R₂ nebo Rg znamená halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R^, R₂ nebo Rg znamená nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R₄, Rg, Rg nebo R-y znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahuj ící 5 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R₄, Rg, Rg nebo R-y znamená arylovou skupinu mající jeden až pět substituentů vybraných nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Mezi další výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce III patří sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R4, Rg, Rg nebo Ry znamená halogen, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.

• 0 0000 00 · 0 0·· 0 0 0 0 00 0 0 00·0 0 00 ·

000 0 000 00 0 • 000 00 0 0000 00 0 € 0· ··< · * 00

Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce IV patři sloučeniny, ve kterých R|, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg, R^q, ^R12 ^{nebo R}13 ^na sobě nezávisle znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, a

Rp znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, a ^R11 ^{nebo R}16 ^nezávisle na sobě znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové • 9 a · • · • ·

9

I 9 9 ·

9 · 9

9 9 9 99 9 9

9 ·

9 9 9 9

9 9 9

9 9

9 9 4 9 9 skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj ícího cykloalkylové skupiny obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Mezi další výhodné sloučeniny obecného vzorce IV patří sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů , R2 nebo R3 ?

znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R^, R2 nebo Rj znamená halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou j skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů

R-£, R2 nebo Rg znamená nitroskupinu nebo trif luormethylovou |

0 0 • 0 0· ♦ 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0·· ««·· 0 0 « · 0 0 0* · 0 0 · 00 000 0 0 « 0 00 0 0000 '» 0 0 0000 00 00 00 000 0 < 00 skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R₄, Rg, Rg nebo Ry znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R₄, Rg, Rg nebo Ry znamená arylovou skupinu mající jeden až pět substituentů vybraných nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Mezi další výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce IV patří sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R₄, Rg, Rg nebo Ry znamená halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.

Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce V patří sloučeniny, ve kterých R^, R₂, R3, R4, Rg, Rg, Ry, Rg nebo R₁₀ na sobě nezávisle znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, ···· ·· • · • ft • · ···« ftft ftft « · · · * « · ft « · · · · · · ftft · • ftft · · ft · · · · «•ftft · · * * · ♦ ft « ft · · · · · « · ftft ftft alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, ^R11 ^neb° ^r16 ^nezávisle na sobě znamenají: atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným-řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylová skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahujíc! 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny

4444 49

4444 44 44

4*4 444 444» • 4 « 4 444· 4 44 4

444 4 4*4 44 4 • 4 · 4 44 4 4444 «4 44 4 · ♦ · 4 44 ·4 mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahujíci 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Mezi další výhodné sloučeniny obecného vzorce V patří sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů , R₂ nebo Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R^, R₂ nebo Rg znamená halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R-£, R₂ nebo Rg znamená nitroskupinu nebo trif luormethylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R4, Rg , Rg nebo Ry znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R4, Rg, Rg nebo Ry znamená arylovou skupinu majíc! jeden až pět substituentů vybraných nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou ·· 4··· 40 40

9 4 4 4 4 9

0··· 0 04 4 «4 4 000 40 4 · 0 4 0 0 0 • 0 4 4 0 4 « 44 skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Mezi další výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce V patří sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R₄, Rg, Rg nebo Ry znamená halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.

Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce VI patří sloučeniny, ve kterých R^, R₂, Rg, R₄, Rg, Rg, Ry, Rg nebo R₁₀ na sobě nezávisle znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rp znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, ^R11 ^ne0° ^R16 ^nezávisle na sobě znamenají:

0000 ·· ·· 0·· 000 0 0 0 0 00 · 0 0900 0 00 ·

000 0 000 00 0 «000 0« 0 0009

0 00 90 000 0* 90 atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj ícího cykloalkylové skupiny obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Mezi další výhodné sloučeniny obecného vzorce VI patří » · · · 4 4 ·9 4 44 4 4 4 9 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4

9 4 4 4 4 44 4 4 4 · • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 9 9

4 4 · 4 9 4 9 9 4 4

4 4 9 44 49 4 4 9 44 sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů , R2 nebo Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů Rj, R2 nebo Rg znamená halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů

R^, R2 nebo Rg znamená nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů

R4, Rg, Rg nebo Ry znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahujíc!

až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R4, Rg, Rg nebo Ry znamená arylovou skupinu mající jeden až pět substituentů vybraných nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Mezi další výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce VI patří sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R4, Rg, Rg nebo Ry znamená halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.

i

00

0 0 0

0 0 ·

0 0 0

0 0 0

00

0 ·

0 0 · 00 00 00 00

Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce VII patří sloučeniny, ve kterých , R₂, R3, R4, Rg, Rg, Ry, Rg, R-^θ, Rl2» ^13’ ^14 ⁿebo R^g na sobě nezávisle znamenají:

atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

Rn nebo R^g nezávisle na sobě znamenají: atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové ···· ·· ·· ·Φ«· ·· ·· • · · · · · * φ « *

9 9 9 9 9·· 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 999 9 9 99 skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo vice substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Mezi další výhodné sloučeniny obecného vzorce VII patří sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů , Rg nebo Rg znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R^, R₂ nebo Rg znamená halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů Rp R₂ nebo Rg znamená nitroskupinu

9999 ·· ·· 99·· ·· 99

9 9 999 999·

9 9 9 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 999 99 9

999· 9 » 9 9999

99 99 999 99 99 nebo trifluormethylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R^, Rg, Rg nebo Ry znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, dále sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R₄, Rg, Rg nebo Ry znamená arylovou skupinu mající jeden až pět substituentů vybraných nezávisle ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

Mezi další výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce VII patří sloučeniny, ve kterých jeden ze substituentů R₄, Rg, Rg nebo Ry znamená halogen, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, přičemž podle zejména výhodného provedení tento farmaceutický prostředek obsahuje:

(i) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, a (ii) farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

V popisu předmětného vynálezu použitý termín alkylová · 0 0 · · * · 0 0 0 0

0 0 0 0 0

0 0 0000

0 0 0 0 0 0 • 0 0 · 0 · 0 • 0 00 00 000

00

0 0 0

0 0 ·

0 0 ·

0 0 0 « 0 00 skupina znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující uváděný počet atomů uhlíku. Například alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a mezi tyto skupiny je možno zařadit takové substituenty jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu a podobné další skupiny, pokud není uvedeno jinak, přičemž ovšem tímto není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen.

V popisu předmětného vynálezu použitý termín alkenylová skupina znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nenasycený uhlovodíkový řetězec obsahující uváděný počet atomů uhlíku. Například alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku a přinejmenším jednu dvojnou vazbu, a mezi tyto skupiny je možno zařadit takové substituenty jako ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu, isopropenylovou skupinu, butenylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, terč-butenylovou skupinu, n-pentenylovou skupinu, n-hexenylovou skupinu a podobně další skupiny, pokud není uvedeno jinak, přičemž ovšem tímto není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen.

V popisu předmětného vynálezu použitý termín alkoxyskupina znamená skupinu -OR, ve které R znamená alkylovou skupinu, definovanou výše. Ve výhodném provedení

R znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

V popisu předmětného vynálezu použitý termín cyklo • fefefe ·· fefe fefefe· fefe fefe fe·· fefefe fefefefe • fe · · fefefefe fe fefe fe fefe fefefe · fefefe fefe · fefefefe fefe · fefefefe • fe fefe ····♦ fefe fefe jako prefix znamená, že se vztahuje na strukturu charakterizovanou uzavřeným kruhem.

V popisu předmětného vynálezu použitý termín halogen znamená přinejmenším jeden fluor, chlor, brom nebo jod, pokud není uvedeno j inak.

Mezi aminové sloučeniny patří amin (NH₂) stejně jako substituované aminové skupiny obsahující alkylové skupiny obsahující jeden až šest atomů uhlíku.

Termínem ar se míní arylová část nebo heteroarylová část, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, zejména se tím míní cyklický nebo kondenzovaný cyklický kruh a mezi tyto skupiny je možno zařadit mono-, bi- nebo tricyklické, karbo- nebo heterocyklické kruhy, kde uvedený kruh je buďto nesubstituován nebo substituován na jedné až pěti polohách halogenem, halogenalkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxyskupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou, thiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, thioesterovou skupinou, kyanoskupinou, iminovou skupinou, alkylaminovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, sulfhydrylovou skupinou, thioalkylovou skupinou a sulfonylovou skupinou, přičemž jednotlivé kruhy obsahuj i 5 až 8 členů, a dále heterocyklické kruhy obsahují 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, přičemž dále aromatické nebo terciární alkylové aminy jsou případně

0'0

0

0··0 • 0 0 0 0 0

000 0 000 00 0 • 000 00 0 0000 00 00 00 000 00 00 oxidovány na odpovídající N-oxid. Mezi zejména výhodné arylové nebo heteroarylové části je možno zařadit, aniž by byl rozsah předmětného vynálezu nějak omezován, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, purinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, fůrylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu a thienylovou skupinu.

Do rozsahu termínu fenylová skupina patří všechny možné isomerní fenylové zbytky, případně monosubstituované nebo vícenásobně substituované, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího aminovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, esterovou skupinu, thioesterovou skupinu, alkoxyskupinu, alkenoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, iminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, sulfhydrylovou skupinu, thioalkylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, hydroxyskupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu NR₂, ve které R₂ je zvolen ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a můstkovou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato můstková alkylová skupina tvoří heterocyklický kruh začínaj ící dusíkem skupiny NR^ a končící jedním z uhlíkových atomů

0000 ··

0* 0000 0 0

0 0 0

00 00 000 uvedeného alkylového nebo alkenylového řetězce, přičemž tento heterocyklický kruh je případně kondenzován na Ar skupinu.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu mají jedno nebo více asymetrických center a vzhledem k výše uvedenému je možno tyto sloučeniny vyrobit jako směsi (racemické a ne-racemické) stereoisomerů nebo jako jednotlivé enantiomery nebo diastereomery. Tyto jednotlivé stereoisomery je možno získat postupem, při kterém se použije opticky aktivních výchozích látek, načež následuje rozštěpení racemické nebo ne-racemické směsi meziproduktu v některé ze vhodných fází syntezního postupu nebo rozštěpením sloučeniny obecného vzorce (I). Předpokládá se jako samozřejmé, že tyto jednotlivé stereoisomery a rovněž tak směsi (racemické a ne-racemické) stereoisomerů náleží do rozsahu předmětného vynálezu. Jako nejvýhodnější se považuje S-stereoisomer na atomu 1 obecného vzorce (I), neboř má větší aktivitu.

Isomery představují odlišné sloučeniny, které mají stejný chemický vzorec, přičemž tento termín zahrnuje cyklické isomery, jako je například (iso)indol a jiné další isomerní formy cyklických částí. Stereoisomery jsou isomery, které se odlišují pouze způsobem jakým jsou atomy uspořádány v prostoru. Enantiomery představuji pár stereoisomerů, které přestavují navzájem se nepřekrývající zrcadlový obraz. Diastereoisomery představují stereoisomery, které nejsou vzájemnými zrcadlovými obrazy. Racemická směs znamená směs obsahující ekvivalentní podíly jednotlivých enantiomerů. Ne-racemická směs je směs obsahující ne-ekvivalentní podíly jednotlivých enantiomerů nebo stereoisomerů.

4000 «0 4* ···· 00 40

004 040 0000

0 0 0 0 0 0 0 00 4

404 0 000 00 0

4000 00 0 0004

0 40 00 000 40 04

Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být výhodné ve své volné bazické formě, ve formě farmaceuticky přijatelných solí, ve formě farmaceuticky přijatelných hydrátů, ve formě farmaceuticky přijatelných esterů, ve formě farmaceuticky přijatelných solvátů, ve formě farmaceuticky přijatelných prekurzorů léčiv (předléků), ve formě farmaceuticky přijatelných metabolitů a ve formě farmaceuticky přijatelných stereoisomerů. Všechny tyto formy náleží do rozsahu předmětného vynálezu. Při praktické aplikaci se použití těchto forem neodlišuje od neutrálních sloučenin.

Termínem farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, ester nebo solvát se míní sůl, hydrát, ester nebo solvát sloučeniny podle předmětného vynálezu, který projevuje požadovanou farmakologickou aktivitu a který není ani biologicky ani jiným způsobem nepřijatelný. K přípravě solí, hydrátů, esterů nebo solvátů, jako je například acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, hydrogensíran, sulfamát, sulfát, naftylát, butyrát, citrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, tosylát a undekanoát, je možno použít organických kyselin,

Anorganických kyselin je možno použit k přípravě takových solí, hydrátů, esterů nebo solvátů jako je například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid a thiokyanát.

Jako příklad vhodných bazických solí, hydrátů, esterů nebo solvátů je možno uvést hydroxidy, uhličitany i

I

•v»· *4

4 4 • · ·

4 4

4 4 · ·· 4» <· «4·4 • 4 4 ··· • 4 4 4

4 »

444 • 4 44

4 4 4 • 4 4 4

9 4 4 4

4 4 4

44 a hydrogenuhličitany odvozené od amoniaku, solí alkalických kovů, jako jsou například sodné soli, lithné soli a draselné soli, solí kovů alkalických zemin, jako jsou například vápenaté soli a hořečnaté soli, solí hliníku a solí zinku.

Tyto soli, hydráty, estery nebo solváty je možno rovněž připravit s organickými bazickými látkami. Mezi vhodné organické bazické látky, které jsou výhodné pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických adičních solí, hydrátů, esterů nebo solvátu odvozených od sloučenin podle předmětného vynálezu, náleží takové látky, které jsou ne-toxické a dostatečně silné k přípravě těchto solí, hydrátů, esterů nebo solvátů. Pro ilustraci je možno uvést skupinu organických bazických látek, do které je možno zahrnout mono-, di- a trialkylaminy, jako je například methylamln, dimethylamin, triethylamin a dicyklohexylamin, dále mono-, di- nebo trihydroxyalkylaminy, jako je například monoethanolamin, diethanolamin a triethanolamin, dále amino aminokyseliny, jako je například arginin a lysin, dále guanidin, N-methylglukosamin, N-methylglukamin, L-glutamin, N-methylpiperazin, morfolin, ethylendiamin,

N-benzylfenethylamin, (trihydroxymethyl)aminoethan a podobné sloučeniny. V tomto směru je možno odkázat například na publikaci Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66:1 1-19 (1977). Podle výše uvedeného mohou být rovněž bazické skupiny obsahující dusík kvarternizovány takovými činidly, jako je například nižší alkyhalogenidy, jako je například methyl- , ethyl- , propyl- a butyl- chlorid, bromid a jodid, dále diethyl- , dibutyl- a diamyl- sulfát, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako je například decyl- , lauryl- , myristyl- a stearyl- chlorid, bromid a jodid, a dále , aralkylhalogenidy, jako je například benzyl- a fenethyl- , /

bromid. i i

• ·

i * <· ·

Tyto uvedené adiční soli s kyselinami, hydráty, estery nebo solváty uvedených bazických sloučenin je možno připravit buďto rozpuštěním volné bazické formy PARP inhibitoru ve vodném nebo vodném alkoholovém roztoku nebo v jiném vhodném rozpouštědle obsahující vhodnou kyselinu nebo bazickou látku, načež následuje oddělení soli odpařením roztoku. V alternativním provedení je možno volnou bazickou formu uvedeného PARP inhibitoru uvést do reakce s kyselinou a rovněž tak nechat zreagovat tento PARP inhibitor, který má kyselou skupinu, s bazickou látkou, přičemž tyto reakce probíhaj i v organickém rozpouštědle a v tomto případě se sůl oddělí přímo nebo je možno ji získat zkoncentrováním roztoku.

Termínem farmaceuticky přijatelný prekurzor léčiva (neboli předléku) se míní derivát sloučeniny podle předmětného vynálezu, který podléhá biotransformaci předtím, než dojde k jeho farmakologickému účinku (nebo účinkům). Tento prekurzor léčiva se formuluje z toho důvodu (nebo důvodů), aby se dosáhlo lepší chemické stability, zlepšeného přijetí a vyhovění ze strany pacienta, lepší biologické dostupnosti, delšího trváni účinku, lepší selektivity na daný orgán, lepší kvality formulace (jako je například zvýšená hydrosolubility a/nebo potlačení vedlejších účinků (jako je například toxicita). Tento prekurzor (neboli předlék) může být snadno připraven ze sloučenin podle vynálezu použitím metod v tomto oboru z dosavadního stavu techniky běžně známých, jako jsou metody popsané v publikaci: Burgers Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, (5. vyd., dil 1, 172-178, 949-982, 1995). Sloučeniny podle vynálezu mohou být například transformovány na předléky konverzí jedné nebo více hydroxyskupin nebo karboxyskupin na • · • · ···· · · • · · ♦ · · • « · · * · · · · * · e · · · · • · ··· · · ·· estery.

Termín farmaceuticky přijatelný metabolit se týká léčiv, které prodělaly metabolickou transformaci. Po vstupu do těla je většina léčiv substrátem pro chemické reakce, které mohou změnit jejich fyzikální vlastnosti a biologické působení. Tyto metabolické konverze, které obvykle ovlivňují polaritu sloučeniny, mění způsob, jak jsou léčiva v těle distribuována a z něj vylučována. Avšak v některých případech je metabolismus léčiva pro léčebný účinek nezbytný. Například protirakovinové léky ze skupiny antimetabolitů musí být konvertovány na své aktivní formy poté, co byly transportovány do rakovinné buňky. Protože léčiva musí podstoupit určitou metabolickou transformaci, mohou být biochemické reakce, které hrají svoji úlohu v metabolismu léčiv, početné a různorodé. Hlavním místem metabolismu léčiv jsou játra, ačkoliv jiné tkáně se na něm mohou také podílet.

Charakteristickým rysem mnoha těchto transformací je to, že metabolické produkty jsou polárnější než základní léčiva, ačkoliv polární lék někdy poskytuje méně polární produkt. Látky s vysokými rozdělovacimi koeficienty lipid/voda, které snadno přecházejí přes membrány, také snadno difunduj i z tubulární moče přes tubulární buňky ledvin zpět do plazmy. Tyto látky tedy mají tendenci k nízké renální clearenci a dlouhému přetrvávání v těle. Jestliže je léčivo metabolizováno na polárnější sloučeninu, s nižším rozdělovacím koeficientem, její tubulární reabsorpce bude značně snížena. Kromě toho specifické sekreční mechanismy pro anionty a kationty v proximálních renálních tubulech a v buňkách jaterního parenchymu uvádějí do činnosti vysoce polární látky.

• ftftft · ·

6Ί ftft* ftftft ftft ·· ft ft ftftftft · ftft · • · ftft* « ·»· ftft · • ftftft ftft · ftftftft • ft ftft ftft ftftft ftft ftft

Specifickým příkladem je fenacetin (acetofenetidin) a acetanilid, které jsou oba mírné analgetické a antipyretické přípravky, ale každý se transformuje v těle na polárnější a účinnější metabolit p-hydroxyacetanilid (acetaminofen), který je dnes široce používán. Jestliže se pacientovi podá dávka acetanilidu, následné metabolity prodělávaj í postupně v plazmě vrchol svého výskytu a rozpadu. Během první hodiny je hlavní složkou plazmy acetanilid. Ve druhé hodině, jak klesá hladina acetanilidu, dosahuje vrcholu koncentrace metabolitu acetaminofenu. Konečně po několika hodinách je hlavní složkou plazmy další metabolit, který je inertní a může být z těla vyloučen. Plazmatická koncentrace jednoho nebo více metabolitů, jakož i koncentrace léku samotného, může být tedy farmakologicky důležitá.

Reakce, které probíhají při metabolismu léčiva se mnohdy klasifikují do dvou skupin, jak je uvedeno v níže uvedené tabulce č. II. Reakce fáze I (neboli funkcionalizace) jsou obvykle tvořeny:

(1) oxidačními a redukčními reakcemi, při kterých se změní a vytvoří nové funkční skupiny, a (2) hydrolytickými reakcemi, při kterých se rozštěpí estery a amidy a vzniknou maskované funkční skupiny.

Tyto změny nastávají ve směru zvýšené polarity.

Reakce fáze II jsou obvykle konjugovanými reakcemi, při kterých se léčivo, nebo často metabolit tohoto léčiva, aduje na endogenní substrát, jako je například glukuronová kyselina, kyselina octová nebo kyselina sírová.

• · · · · · • · • 4 «·

4444 44

4 4 4

TABULKA II

Reakce fáze I (funkcionalizačni reakce) (1) oxidace prostřednictvím hepatického mikrosomálního systému P450:

alifatická oxidace aromatická hydroxylace N-dealkylace

O-dealkylace S-dealkyláce epoxidace oxidační deaminace tvorba sulfoxidu desulfurace

N-oxidace a N-hydroxylace dehalogenace (2) Oxidace prostřednictvím ne-mikrosomálního mechanizmu:

oxidace alkoholu a aldehydu purinová oxidace oxidační deaminace (monoaminoxidáza a diaminoxidáza) (3) Redukce:

azo a nitro redukce (4) Hydrolýza:

esterová a amidová hydrolýza hydrolýza peptidové vazby epoxidová hydratace • 0

TABULKA II (pokračování)

Reakce fáze II (konjugační reakce):

(1) glukuronidace (2) acetylace (3) tvorba merkapturové kyseliny (4) sulfátová konjugace (5) Ν-, O- a S-methylace, (6) trans-sulfurace

Sloučeniny podle předmětného vynálezu projevují farmakologickou aktivitu a z tohoto důvodu je tedy vhodné těchto sloučenin použít jako farmaceutických prostředků. Zejména tyto sloučeniny vykazují aktivitu na centrální nervový systém a kardiální vesikulární systém.

Předpokládá se jako samozřejmé, že tautomerni formy, v případech kdy existují, spadají do rozsahu řešení podle předmětného vynálezu. Jako příklad je možno uvést tautomerni formy následujících sloučenin:

OH

N • 99 ··· 9 · 9 9

9 9 · I ·· 9 99 9

999 * 999 99 9 • 999 9 · 9 9999

99 99 999 «9 99

Mnoho z těchto PARP inhibitorů je z dosavadního stavu techniky známo a tyto látky je tudíž možno synteticky připravit běžně známými metodami z dosavadního stavu techniky, při nichž se jako výchozí látky používají běžně používané a známé sloučeniny, nebo je možno tyto látky připravit metodami používanými pro získání obdobných sloučenin známých z literárních pramenů, viz například Suto a kol., Dihydroisoquinolinones: The Design and Synthesis of a New Series of Potent inhibitors of Poly(ADP-ribose) Polymerase, Anticancer Drug Des., 6:107-17 (1991), ve které se popisují postupy syntetické přípravy celé řady různých PARP inhibitorů.

Obvykle vykazují tyto PARP inhibitory, používané v prostředcích podle předmětného vynálezu, hodnotu ICgQ pro inhibování póly(ADP-riboso)syntetázy in vitro v rozmezí od 100 μΜ do 0,08 μΜ, ve výhodném provedení v rozmezí od 50 μΜ do 0,8 μΜ, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 30 μΜ do 0,08 μΜ, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 10 μΜ do 0,8 μΜ, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 50 μΜ do 10 μΜ, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 30 μΜ do 10 μΜ, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 50 μΜ do 10 μΜ, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 30 μΜ do 5 μΜ a podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 40 μΜ do 0,8 μΜ.

• · • « • · • · « · • · · · fe

• · · · fefe

• · · ··

Existuje mnoho způsobů, které je třeba provést za účelem přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu. Dvě z těchto různých metod postupu přípravy xanthenových derivátů podle předmětného vynálezu, jsou ilustrovány v následujících schématech 1-3 a 4-7.

Tento xanthenový kruh může být všeobecně substituován jak je uvedeno v obecném vzorci I. Výchozí sloučeniny těchto xanthenových derivátů jsou v tomto oboru z příslušné chemické literatury běžně známy, přičemž je možno je získat postupy, které jsou odborníkům pracující v daném oboru běžně známy. Reakční postup , který je uveden v tomto textu, nepředstavuje přesné řazení jednotlivých reakčních stupňů, pomocí kterých se tyto sloučeniny vyrobí, to znamená, že sekvence jednotlivých reakcí je možno uspořádat jinak několika různými způsoby a dojít tak ke stejným cílovým sloučeninám.

9-Aminomethylxantheny se dají získat redukcí 9-karboxamidu, přičemž se při této redukci použije borohydrid sodný v dioxanu (viz reakční schéma 1). Rovněž je možno použít i jiné redukční metody, například je možno použít lithiumaluminiumhydridu nebo jiných hydridů boru. Rovněž je možno použít jiné rozpouštědlo: například je možno použít DSIS, tetrahydrofuran, diethylether a jiná organická rozpouštědla. Teplota této reakce se obvykle pohybuje v rozmezí od 0 °C do 200 °C.

···· · * · · · · · · 1· · · • · · · · · · » t »

0 0 0000 0 00 » *00» ·· 0 »000 00 00 00 000 00 00

Reakční schéma 1

9-Isokyanomethylxanthen se získá kondenzací aminoskupiny 9-aminomethylxanthenu, získaného postupem podle reakčního schématu 1, s fosgenem v zahřívaném roztoku toluenu (viz reakční schéma 2). Rovněž je možno použít i jiná rozpouštědla jako je například 1,4-dioxan, chloroform nebo p-nitrobenzen. Takto nově vytvořená isokyanátová funkční skupina slouží jako elektrofilní část pro provedení Friedle-Craftsovy reakce v následujícím stupni. Při použití tohoto typu reakce je možno rovněž použít i jiné funkční skupiny, jako je například N-karbonylimidazol,

N-karbonylbenzotriazol a N-ethylmravenčan. V tomto případě je možno tyto funkční skupiny získat reakcí 9-aminomethylxanthenů s karbonyldiimidazolem, karbonyldibenzotriazolem, resp. ethylchlormravenčanem.

Reakční schéma 2

4444 44 44

444 · 4 « 4

4 4 4444 4 44 4

4 4 · 4 444 44 4

4444 44 4 4444 • 4 44 »4 444 «| 44

Podle reakčního schématu 3 je možno požadovaný xanthenový finální produkt ziskat intramolekulární Friedle-Craftsovou acylací za použiti kyseliny jako katalyzátoru. V tomto směru je možno použít chlorid zinečnatý, chlorid hlinitý, chlorid titaničitý, kyselinu chlorovodíkovou, fluorid boritý, diethyletherát nebo kyselinu octovou, ovšem mnohdy je pro tento typ intramolekulární cykloadice výhodné použití kyseliny polyfosforečné.

Reakční schéma 3

Alternativní metoda přípravy těchto xanthenových derivátů podle předmětného vynálezu je ilustrována v následujících reakčních schématech 4 až 7, ve kterých substituentem X v těchto schématech 4 až 7 může být 0, S nebo NH.

Výchozí látky, 3-substituované orthofenyldinitrily nebo 3-substituované orthofenyldikarboxylové kyseliny, jsou buďto snadno dostupné sloučeniny nebo je možno tyto látky připravit běžnými metodami, které jsou odborníkům v daném oboru z dosavadního stavu techniky známy. Získání orthokarbonylových skupin z kyanoskupin je možno dosáhnout ♦··· 0· 0 «

0 0 0 • 0 0 • 0 00 • ♦ · · 0 · • 0 • 000 • 0 0 « 0 0 • 0 0 0 hydrolýzou arylnitrilu minerálními kyselinami, jako je například kyselina sírová a kyselina chlorovodíková (viz reakční schéma 4). Odpovídající kyselinu je možno rovněž získat hydrolýzou nitrilu roztokem hydroxidu sodného, po které následuje acidifikace.

Reakční schéma 4

Intramolekulární Friedle-Craftsovou acylaci za použití Lewisovy kyseliny nebo polyfosfonové kyseliny jako katalyzátoru je možno získat xanthenovou sloučeniny (X=0), akridinovou sloučeninu (X=NH) nebo thioxanthenovou sloučeninu (X=S), viz reakční schéma 5. Tuto reakci je možno provést regioselektivním způsobem určeným R-substitučními skupinami.

Reakční schéma 5

COOH

COOH

PPA

Esterifikaci kyselina podle reakčního schématu 5 je možno provést běžně známým způsobem pro odborníky pracuj ící v daném oboru, přičemž se použije libovolné z několika běžně známých metod z dosavadního stavu techniky. Jeden z těchto postupů zahrnuje použití diazomethanu (reakční schéma 6). Další podobný způsob zahrnuje použití methylalkoholu a postupu katalyzovaného minerální kyselinou.

Reakční schéma 6

CH2N2

Podle následujícího reakčního schématu 7 je možno ftalazinový kruh (Y=NHN=) získat kondenzací ketonesteru, získaného postupem podle reakčního schématu 6, s hydrazinem. Hydrogenací tohoto ftalazinového derivátu v přítomnosti katalyzátoru je možno získat acylhydrazid (Y=NHNH). Podobným způsobem, jestliže se do reakce uvede ketonester s hydroxyaminem, získá se cyklizovaný derivát hydroxymové kyseliny (Y=NH-O). Cykloadicí ketonesteru s acetátem amonným v octové kyselině je možno rovněž získat laktamy (Y=NH). Tento acetát amonný je možno nahradit jiným zdrojem aminoskupiny, včetně amoniaku.

• 444 ··

4 4 9 9 9 4 4 4 4

9 9 * 4 4 · 4 4 4 4 ·

4 4 4 4 4

44 44 4 · 4

Reakční schéma 7

Nu = hydrazin acetát amonný hydroxyamin

Použití sloučenin podle předmětného vynálezu

Sloučeniny podle předmětného je možno použít k léčení nebo prevenci tkáňového poškození, ke kterému dochází následkem buněčného poškození nebo smrti způsobené nekrózou nebo apoptózou, dále je možno je použít ke zmírnění poškození nervové nebo kardiovaskulární tkáně, včetně toho, které následuje po ložiskové ischémii, infarktu myokardu a reperfúzním poranění, dále je možno tyto sloučeniny použít k léčení různých nemoci a chorobných stavů způsobených nebo exacerbovaných aktivitou PARP, dále je možno je použít k prodloužení nebo zvýšení životnosti a proliferační kapacity buněk, dále mohou tyto sloučeniny změnit genovou expresi senescentních buněk a mohou vyvolat citlivost na ozáření u buněk. Obecně inhibice aktivity PARP šetří buňku před ztrátou energie, zabrání ireverzibilní depolarizaci neuronů a poskytne tedy neuroprotekci. Bez ohledu na nějakou konkrétní teorii se má za to, že aktivace PARP může kromě

99 9 9

9999

ΊΊ

99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 · · 0004 0 00 ·

004 0 0*0 44 0

0400 40 4 0000

00 00 000 04 00 tvorby volných radikálů a NO mít ještě obecnou úlohu v jiných excitotoxických mechanismech, snad ještě neobj evených.

Z výše uvedených důvodů se výše uvedený vynález dále týká způsobu podávání terapeuticky účinného množství výše uvedených sloučenin v množství postačuj ícím inhibovat aktivitu PARP, léčit nebo zabraňovat poškození tkáně, ke které dochází následkem buněčného poškození nebo smrti způsobené nekrózou nebo apoptózou, ovlivňovat neuronovou aktivitu nezprostředkovanou toxickým působením NMDA, ovlivňovat neuronovou aktivitu zprostředkovanou toxickým působením NMDA, léčit poškozeni nervové tkáně, ke které dochází následkem ischémie a reperfúzniho poranění, neurologických poruch a neurodegenerativních nemocí, zabránit nebo léčit cévní příhodu mozkovou, léčit nebo zabránit kardiovaskulárním nemocím, léčit další chorobné stavy a/nebo nemoci, jako je jako je makulární degenerace souvisící se stářím, AIDS a jiné imunitní nemoci senescence, artritida, ateroskleróza, kachexie, rakovina, degenerativnl nemoci kosterních svalů zahrnující replikační senescenci, diabetes, úraz hlavy, imunitní senescence, zánětlivé střevní nemoci (jako je kolitida a Crohnova nemoc), svalová dystrofie, osteoartritida, osteoporóza, chronická a/nebo akutní bolest (jako je neuropatická bolest), selhání ledvin, retinálni ischémie, septický šok (jako je endotoxický šok) a stárnutí kůže, dále prodloužit životnost a proliferační kapacitu buněk, změnit genovou expresi senescentních buněk nebo vyvolat citlivost na ozáření u hypoxických nádorových buněk. Předmětný vynález se také týká způsobu léčení nemocí a chorobných stavů u zvířat, přičemž toto léčení zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství výše uvedených sloučenin uvedenému zvířeti.

···· ·· ·« ···· 44 ·· • · · ··· ♦ 4 4 4 • 4 · · · ··· · · · · • · · · · · 4 · 4 4 4 ·

4 4 · 4 4 4 9 9 9 ·

99 9· 999 4< 44

Předmětný vynález se zejména týká způsobu léčení, prevence nebo inhibice neurologické poruchy u zvířete, přičemž tento způsob zahrnuje podáváni terapeuticky účinného množství výše uvedených sloučenin uvedenému zvířeti.

V obzvláště výhodném provedení je neurologická porucha vybrána ze skupiny do které patří periferní neuropatie způsobené somatickým poraněním nebo stavem nemoci, traumatické poranění mozku, somatické poškození míchy, cévní příhoda mozková spojená s poškozením mozku, fokální ischémie, globální ischémie, reperfúzní poranění, demyelinizační nemoc a neurologická porucha týkající se neurodegenerace. Podle zejména výhodného provedení se předmětný vynálezu týká léčení, prevence nebo inhibice shora uvedeného typu, přičemž reperfúzním poraněním je cévní příhoda mozková. Podle dalšího výhodného provedení se předmětný vynález týká léčení, prevence nebo inhibice shora uvedeného typu, přičemž periferní neuropatie je způsobena syndromem Guillain-Barre. Podle dalšího výhodného provedení se předmětný vynález týká léčení, prevence nebo inhibice shora uvedeného typu, přičemž demyelinizační nemocí je sclerosis multiplex. Podle dalšího výhodného provedení se předmětný vynález týká léčení, prevence nebo inhibice shora uvedeného typu, přičemž neurologická porucha týkající se neurodegenerace je vybrána ze skupiny skládající se z Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci a amyotrofické laterální sklerózy.

Podle dalšího výhodného provedení se předmětný vynález týká způsobu léčení, prevence nebo inhibice kardiovaskulární nemoci u zvířete, jako je angína pectoris, infarkt myokardu, kardiovaskulární ischémie, a poškození kardiovaskulární tkáně ve vztahu k aktivaci PARP, a to tak, že se uvedenému • · • ftftft ftft • · • · • · ftft·· • ftftft ftft · ···· ftft ftft ftft ftftft ftft ftft zvířeti podává účinné množství sloučenin podle předmětného vynálezu.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučenin výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII pro inhibici aktivity PARP, pro léčbu, prevenci nebo inhibici tkáňového poškození, ke které dochází následkem buněčného poškození nebo smrti způsobené nekrózou nebo apoptózou, pro léčbu, prevenci nebo inhibici neurologické poruchy u zvířete.

Podle zejména výhodného provedení se předmětný vynález týká léčení, prevence nebo inhibice shora uvedeného typu, přičemž neurologická porucha je vybrána ze skupiny skládající se z periferní neuropatie způsobené somatickým poraněním nebo stavem nemoci, traumatickým poraněním mozku, somatickým poškozením míchy, cévní příhodou mozkovou spojenou s poškozením mozku, fokální ischémii, globální ischémii, reperfúzním poraněním, demyelinizační nemocí a neurologickou poruchou týkaj ící se neurodegenerace.

Podle dalšího výhodného provedení se předmětný vynález týká léčení, prevence nebo inhibice shora uvedeného typu, přičemž reperfúzním poraněním je cévní příhoda mozková.

Podle dalšího výhodného provedení se předmětný vynález týká léčení, prevence nebo inhibice shora uvedeného typu, přičemž periferní neuropatie je způsobena syndromem Guillain-Barre. Podle dalšího výhodného provedení se předmětný vynález týká léčení, prevence nebo inhibice shora uvedeného typu, přičemž demyelinizační nemocí je sclerosis multiplex. Podle dalšího výhodného provedení se předmětný vynález týká léčení, prevence nebo inhibice shora uvedeného typu, přičemž neurologická porucha týkající se neurodegenerace je vybrána

0

0 ···· 00 «0 0000 00 0 0« · 0 0 0

0 0 0000 0 • ••0 0· 0 0 0 0 0 • · · · «0 000 00 00 ze skupiny skládající se z Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci a amyotrofické laterální sklerózy.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučenin výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII pro přípravu léčiva pro léčení každé z nemocí a poruch zde popsaných u zvířete.

V konkrétním provedení nemoc nebo porucha je neurologická porucha.

Podle dalšího zejména výhodného provedení se předmětný vynález týká léčeni, prevence nebo inhibice shora uvedeného typu, přičemž neurologická porucha vybrána ze skupiny skládající se z periferní neuropatie způsobené somatickým poraněním nebo stavem nemoci, traumatickým poraněním mozku, somatickým poškozením míchy, cévní příhodou mozkovou spojenou s poškozením mozku, fokální ischémií, globální ischémií, reperfúzním poraněním, demyelinizační nemocí a neurologickou poruchou týkající se neurodegenerace. Podle dalšího výhodného provedení se předmětný vynález týká léčení, prevence nebo inhibice shora uvedeného typu, přičemž reperfúzní poranění je cévní příhoda mozková. Podle dalšího výhodného provedení se předmětný vynález týká léčeni, prevence nebo inhibice shora uvedeného typu, přičemž periferní neuropatie je způsobena syndromem Guillain-Barre.

Podle dalšího zejména výhodného provedení se předmětný vynález týká léčení, prevence nebo inhibice shora uvedeného typu, přičemž demyelinizační nemocí je sclerosis multiplex. Podle dalšího zejména výhodného provedení se předmětný vynález týká léčení, prevence nebo inhibice shora uvedeného typu, přičemž neurologická porucha týkající se • · · · ·· ·· ···♦ • · ··· · fefefe ·· · fe··· ·· · · · · · • · fefe ·· · · · ·· ·· neurodegenerace je vybrána ze skupiny skládající se z Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci a amyotrofické laterální sklerózy.

Termín zabránění neurodegeneraci zahrnuje schopnost zabránit neurodegeneraci u pacientů, u kterých je nově diagnostikováno, že mají neurodegenerativní nemoc nebo jsou v riziku, že se u nich nová neurodegenerativní nemoc rozvine, a pro prevenci další neurodegenerace u pacientů, kteří již neurodegenerativní nemoci trpí nebo mají symptomy neurodegenerativní nemoci.

Termín léčení, který je použit v popisu předmětného vynálezu, zahrnuje pokrývá každé léčení nemoci a/nebo chorobného stavu u zvířete, zejména člověka, a zahrnuje:

(i) zabránění nemoci a/nebo chorobnému stavu, aby nastal u pacienta, který může být k této nemoci a/nebo chorobnému stavu predisponován, ale ještě u něj nebyl diagnostikován, (ii) inhibici nemoci a/nebo chorobného stavu, tj. zastavení jeho rozvoje, nebo (iii) ulehčení nemoci a/nebo chorobnému stavu, tj. způsobení regrese nemoci a/nebo chorobného stavu.

V popisu předmětného vynálezu se používá termín poškozeni nervové tkáně, které je následkem ischémie a reperfúzního poranění, přičemž tento termín zahrnuje neurotoxicitu pozorovanou u cévní příhody mozkové a globální a fokální ischémie. V popisu předmětného vynálezu se používá termín neurodegenerativní nemoci, přičemž tento termín zahrnuje Alzheimerovu nemoc, Parkinsonovu nemoc a Huntingtonovu nemoc.

• 0 00

000 0*0 0000 • 0 0 0 0 000 0 0 0 ·

000 0 000 00 0 0000 00 0 0000 00 00 00 000 00 00

0000 00

0000

Termín ischémie se týká lokalizované tkáňové anémie způsobené obstrukci přítoku arteriální krve. Globální ischémie nastává za podmínek, při kterých se tok krve do celého mozku na určitou dobu zastaví, k čemuž může doj ít v důsledku srdeční zástavy. Fokální ischémie se vyskytne za podmínek, ve kterých je v části mozku sníženo normální krevní zásobení, což může nastat následkem tromboembolické okluze cerebrální cévy, traumatického poranění hlavy, edému a mozkových nádorů.

Termín kardiovaskulární nemoc se týká infarktu myokardu, anginy pectoris, cévní ischémie nebo ischémie myokardu, a příbuzných stavů, které jsou odborníkovi pracujícímu v daném oboru známy, přičemž tyto stavy zahrnují dysfunkci nebo poškození tkáně srdce nebo cévního zásobení, a zejména, ale bez omezení, poškozeni tkáně ve vztahu k aktivaci PARP.

Pojem radiosenzibilátor, použitý v popisu předmětného vynálezu, tedy látka zvyšující citlivost na ozáření, je definován jako molekula, výhodně molekula o nízké molekulové hmotnosti, podávaná zvířeti v terapeuticky účinném množství pro zvýšení citlivosti těchto buněk za účelem jejich radiosenzibilace na elektromagnetické záření a/nebo promotování léčeni nemocí, které jsou léčitelné elektromagnetickým zářením. Do skupiny nemoci, které jsou léčitelné elektromagnetickým zářením, patří neoplázie, benigní a maligní nádory a rakovinné buňky. Léčení elektromagnetickým zářením dalších nemocí, které zde nejsou uvedeny v tomto výčtu, rovněž náleží do rozsahu předmětného vynálezu. Termíny elektromagnetické záření” a záření, používané v popisu předmětného vynálezu, zahrnují záření mající vlnovou délku 10 až 10 metru, • « · · 9« · ♦ • · 9 • · 9 «9·

čímž ovšem předmětný vynález není nijak omezován. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu se jedná elektromagnetické záření: gama-zářeni (10 až 10 metru), rentgenové záření (10 až 10 metru), ultrafialové záření (10 nm 400 nm), viditelné světlo (400 nm až 700 nm), infračervené záření (700 nm až 1,0 mm) a mikrovlnné záření (1 mm až 30 cm).

Přípravky a způsoby pro ovlivnění neuronové aktivity

Sloučeniny podle vynálezu výhodně inhibují aktivitu PARP a má se tudíž za to, že jsou použitelné pro léčbu poškozeni nervové tkáně, zejména poškození, ke kterému dochází následkem cerebrální ischémie a reperfúzního poranění nebo neurodegenerativních nemocí u zvířat. Termín nervová tkáň se vztahuje k různým složkám, které vytvářejí nervový systém včetně neuronů, nervových podpůrných buněk, gliových buněk, Schwannových buněk, cévního zásobení obsaženého v těchto strukturách a cévního zásobení, které tyto struktury zabezpečuje, centrálního nervového systému, mozku, mozkového kmene, míchy, spojení centrálního nervového systému s periferním nervovým systémem, periferního nervového systému a příbuzných struktur, přičemž ovšem tímto není rozsah nijak omezen. Podle předmětného vynálezu se dále podává zvířatům účinné terapeutické množství sloučenin a prostředků popsaných výše s cílem ovlivnění neuronové aktivity, zejména se to týká aktivita, která není zprostředkovaná neurotoxicitou NMDA. Tato neuronová aktivita může zahrnovat stimulaci poškozených neuronů, podporu neuronové regenerace, prevenci neurodegenerace a léčení neurologické poruchy. V souladu s výše uvedeným se předmětný vynález dále týká způsobu ovlivnění neuronové aktivity u zvířete, zahrnuj ící podávání účinného množství sloučeniny «»*· 44 ·· ««·· »t ··

Q A ·«···· · « 4 *

OH· “ ··><*«··· ««<·* • < ·«· · t · · «· ·

4 4 9 4 4 4 4 9 9 4

44 9 4 * 4 « ·· ·· výše uvedeného obecného vzorce I uvedenému zvířeti.

Jako příklady neurologických poruch, které jsou léčitelné způsobem podle předmětného vynálezu, je možno uvést, ovšem bez omezení na tyto konkrétní případy, neuralgii trigeminu, glosofaryngální neuralgii, Bellovu parézu, myastenii gravis, svalovou dystrofii, amyotrofickou laterální sklerózu, progresivní svalovou atrofii, dědičnou progresivní bulbární svalovou atrofii, hernii, rupturu nebo prolaps meziobratlové ploténky, krční spondylózu, nemoci spojené s nervovými pleteněmi, syndrom útlaku hrudní apertury, periferní neuropatie jako jsou ty způsobené olovem, dapsonem, klíšfaty, porfyrií nebo syndromem Guillain-Barré, Alzheimerovu nemoc, Huntingtonovu nemoc a Parkinsonovu nemoc. Termín neurodegenerativní nemoci zahrnuje Alzheimerovu nemoc, Huntingtonovu nemoc a Parkinsonovu nemoc. Termín nervové poškození se týká jakéhokoliv poškození nervové tkáně a každé neschopnosti nebo smrti, ke která dochází následkem tohoto poškození. Příčina nervového poškozeni může být metabolická, toxická, neurotoxická, iatrogenní, tepelná nebo chemická, a zahrnuje, bez omezení, ischémii, hypoxii, cerebrovaskulární nehodu, úraz, chirurgický výkon, tlak, působení hmoty, krvácení, záření, angiospazmus, neurodegenerativní nemoc, infekci, Parkinsonovu nemoc, amyotrofickou laterální sklerózu (ALS), myelinizační/demyelinizační proces, epilepsii, kognitivní poruchy, abnormality glutamátu a jeho sekundární působení.

Termín neuroprotektivní se týká účinku snížení, zastavení nebo zmírnění nervového poškození a ochrany, oživení nebo znovuoživení nervové tkán, která strádala nervovým poškozením.

β 4

444444 444444 44 • •4 444 4444

4 4 4444 4 4* ® <4 4 4 4 4 944 *4 4

4444 44 4 4444

40 44 44« 44 44

Termín prevence neurodegenerace zahrnuje schopnost zabránit neurodegeneraci u pacientů, u kterých byla diagnostikována neurodegenerativní nemoc, nebo kteří jsou v riziku rozvoje neurodegenerativní nemoci. Termín také obsahuje prevenci další neurodegenerace u pacientů, kteří již neurodegenerativní nemocí trpí nebo mají symptomy neurodegenerativní nemoci.

Termín léčení se týká:

(i) zabránění nemoci, poruše nebo chorobnému stavu, aby nastal u zvířete, které může být k této nemoci, poruše nebo chorobnému stavu predisponován, ale ještě u něj nebyl diagnostikován, (ii) inhibice nemoci, poruchy nebo chorobného stavu, tj. zastavení j eho rozvoj e, nebo (iii) ulehčení nemoci, poruše nebo chorobnému stavu, tj. způsobení regrese nemoci, poruchy a/nebo chorobného stavu.

Způsob podle předmětného vynálezu je použitelný zejména pro léčbu neurologické poruchy vybrané ze skupiny do které náleží: periferní neuropatie způsobená somatickým poraněním nebo stavem nemoci, úraz hlavy, jako je traumatické poranění mozku, somatické poškození míchy, cévní příhoda mozková spojená s poškozením mozku, jako je cévní příhoda mozková spojená s hypoxií a poškozením mozku, fokální cerebrální ischémie, globální cerebrální ischémie, a cerebrální reperfúzní poranění, demyelinizační nemoce, jako je sclerosis multiplex, a neurologické poruchy týkající se neurodegenerace, jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc a amyotrofická laterální skleróza (ALS).

• · • · · · · · • ···· · 4 4 · · · · · · • · 4 4 9 4

4 44 4 9 4

Termín poškození nervové tkáně, které je důsledkem ischémie a reperfúzního poranění a neurodegenerativních nemocí zahrnuje neurotoxicitu pozorovanou u cévní příhody mozkové a globální a fokální ischémie.

Léčení jiných poruch se vztahem k PARP

Sloučeniny, prostředky a způsoby podle předmětného vynálezu jsou použitelné zejména pro léčbu nebo prevenci tkáňového poškozeni, ke které dochází v důsledku buněčné smrti nebo poškození způsobeného nekrózou nebo apoptózou.

Sloučeniny, prostředky a způsoby podle vynálezu mohou být také použity k léčbě kardiovaskulárních chorob u zvířete, a to tak, že se zvířeti podává účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu. Termín kardiovaskulární choroba, použitý v popisu předmětného vynálezu, se týká těch nemocí, které mohou být způsobeny buď ischémii nebo jsou způsobeny reperfúzí srdce. Jako příklad těchto chorob, čímž ovšem není tento rozsah nijak omezen, je možno uvést ischemickou chorobu srdeční, angínu pectoris, infarkt myokardu, poškození kardiovaskulární tkáně způsobené srdeční zástavou, poškození kardiovaskulární tkáně způsobené srdečním bypassem, kardiogenní šok, a příbuzné další chorobné stavy, které jsou odborníkovi v tomto oboru známy, nebo které zahrnuj í dysfunkci nebo tkáňové poškození srdce nebo cévního zásobení, zejména, ale bez omezení, tkáňové poškození ve vztahu k aktivaci PARP.

Podle vynálezu se má například za to, že postupy podle vynálezu jsou použitelné k léčbě poškození srdeční tkáně, zejména poškození, ke kterému u zvířat dochází v důsledku srdeční ischémie nebo je způsobené reperfúzním poraněním.

• · ·· • · « > · · <

Postupy podle vynálezu jsou použitelné zejména pro léčbu kardiovaskulárních chorob vybraných ze skupiny zahrnující ischemické choroby srdeční, jako je ateroskleróza, angína pectoris, infarkt myokardu, ischémie myokardu a srdeční zástava, srdeční bypass a kardiogenní šok. Postupy podle vynálezu jsou obzvláště nápomocné při léčení akutních forem výše uvedených kardiovaskulárních chorob.

Postupy podle vynálezu mohou být dále použity k léčbě tkáňového poškození, ke kterému dochází následkem buněčného poškození nebo smrti buněk způsobené nekrózou nebo apoptózou, poškození nervové tkáně, které je následkem ischémie a reperfúzního poranění, neurologických poruch a neurodegenerativních nemocí, k prevenci nebo léčbě cévních mozkových příhod, k léčbě nebo prevenci kardiovaskulárních nemocí, k léčbě dalších chorobných stavů a/nebo poruch, jako je makulární degenerace se vztahem k věku, AIDS a jiné imunitní nemoci senescence, artritida, ateroskleróza, kachexie, rakovina, degenerativní nemoci kosterních svalů zahrnující replikační senescenci, diabetes, úraz hlavy, imunitní senescence, zánětlivé střevní nemoci (jako je kolitida a Crohnova nemoc), svalová dystrofie, osteoartritida, osteoporóza, chronická a/nebo akutní bolest (jako je neuropatická bolest), selhání ledvin, retinální ischémie, septický šok (jako je endotoxický šok) a stárnutí kůže, pro prodloužení délky života a proliferační kapacity buněk, ke změně genové exprese senescentních buněk nebo k vyvolání citlivosti na ozáření u hypoxických nádorových buněk.

Kromě toho je možno postup podle vynálezu použít k léčbě rakoviny a k vyvolání citlivosti na ozáření u nádorových buněk. Termín rakovina je třeba interpretovat • · · · · · • ·

Λ · • · · · · · ·· ftft • ftftft ftft·· • · ftftftft · ftft · • ftft · ftftft ftft · • ftftft ftft · ···· • ft ftft ftft ftftft ftft ftft v jeho širokém významu. Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být protirakovinné prostředky, a tento termín obsahuje také prostředky proti buněčnému růstu nádorů a antineoplazické prostředky. Postupy podle vynálezu jsou použitelné například pro léčbu rakoviny a vyvolání citlivosti na ozáření u nádorových buněk u karcinomů, jako jsou nádory produkující ACTH, akutní lymfocytární leukémie, akutní nelymfocytární leukémie, karcinom kůry nadledvin, karcinom močového měchýře, karcinom mozku, karcinom prsu, karcinom děložního čípku, chronická lymfocytární leukémie, chronická myelocytární leukémie, kolorektální karcinom, kožní lymfom T buněk, karcinom endometria, karcinom jícnu, Ewingův sarkom, karcinom žlučníku, vlasatá leukémie, karcinomy oblasti krku a hlavy, Hodgkinův lymfom, Kaposiho sarkom, karcinom ledvin, karcinom jater, plicní karcinom (malobuněčný a/nebo nemalobuněčný), maligní peritoneální výpotek, maligní pleurální výpotek, melanom, mezoteliom, mnohočetný myelom, neuroblastom, nehodgkinský lymfom, osteosarkom, karcinom vaječníků, karcinom zárodečných buněk vaječníků, karcinom prostaty, karcinom pankreatu, karcinom penisu, retinoblastom, rakovina kůže, sarkom měkkých tkání, dlaždicobuněčné karcinomy, karcinom žaludku, karcinom varlat, karcinom štítné žlázy, neoplazmata trofoblastů, karcinom dělohy, karcinom vagíny, karcinom vulvy a Vilmsův tumor.

Pojem radiosenzibilátor, který je použit v popisu předmětného vynálezu, tedy látka zvyšující citlivost na ozáření, je definován jako molekula, výhodně molekula o nízké molekulové hmotnosti, podávaná zvířatům v terapeuticky účinném množství pro zvýšení citlivosti buněk s cílem dosaženi radiosenzibility k elektromagnetickému záření a/nebo k promotování léčby nemocí, které jsou

9 4

9 9 <9 • 4 4 · • · · · · · • · léčitelné elektromagnetickým zářením. Mezi nemoci, které jsou léčitelné elektromagnetickým zářením, je možno zahrnout neoplazmata, benigní a maligní nádory a rakovinné buňky. Léčeni elektromagnetickým zářením dalších nemocí, které zde nejsou uvedeny ve tomto výčtu, je předkládaným vynálezem také zamýšleno. Do rozsahu termínů elektromagnetické záření a záření, použitých v popisu předmětného vynálezu, je možno zahrnout, čímž ovšem není tento rozsah nijak omezen, záření mající vlnovou délku 10 až 10 m. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu se používaj i elektromagnetické záření: gama-záření (10 až 10 metru), rentgenové zářeni (10 až 10 metru), ultrafialové světlo (10 nm 400 nm), viditelné světlo (400 nm až 700 nm), infračervené záření (700 nm až 1,0 mm) a mikrovlnné záření (1 mm až 30 cm) .

Je známo, že radiosenzibilátory zvyšují citlivost rakovinných buněk na toxické působení elektromagnetického zářeni. V literatuře bylo navrženo několik mechanismů způsobu účinku těchto radiosenzibilátorů, včetně: radiosenzibilátory pro hypoxické buňky (například 2-nitroimidazolové sloučeniny a benzotriazindioxidové sloučeniny) podporují reoxygenaci hypoxické tkáně a/nebo katalyzují vznik ničivých kyslíkových radikálů, radiosenzibilátory pro nehypoxické buňky (například halogenované pyrymidiny) mohou být analogy DNA baží a přednostně se inkorporuji do DNA rakovinných buněk, a tím podporuj í zlomy molekul DNA vyvolané zářením a/nebo zabraňují normálním mechanismům pro opravu DNA, přičemž byly navrženy hypotézy různých dalších potenciálních mechanismů účinku radiosenzibilátorů v léčbě nemoci.

Podle mnoha postupů léčbu rakoviny se v současné době ·4

4 0 « • 0 4 ·

0 0 ·

0 0 0

4 4· používá radiosenzibilátorů aktivované elektromagnetickým zářením rentgenových paprsků. Jako příklady radiosenzibilátorů aktivovaných rentgenovým zářením, přičemž ovšem tímto není rozsah nijak omezován, je možno uvést následující látky: metronidazol, mizonidazol, desmetylmizonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomycin C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nikotinamid, 5-bromdeoxyuridin (BUdR), 5-jododeoxyuridin (IUdR), bromdeoxycytidin, fluordeoxyuridin (FUdR), hydroxymočovinu, cisplatinu a jejich terapeuticky účinné analogy a deriváty.

Fotodynamická léčba (PDT) rakoviny používá viditelné světlo jako radiační aktivátor senzibilačního činidla. Jako příklady fotodynamických radiosenzibilátorů, čímž ovšem tento rozsah není nijak omezen, je možno uvést následující látky : deriváty hematoporfyrinu, Photofrin, deriváty benzporfyrinu, NPe6, etioporfyrin cínatý SnET2, feoborbid-a, bakteriochlorofyl-a, naftalokyaniny, ftalokyaniny, ftalokyanin zinečnatý, a jejich terapeuticky účinné analogy a deriváty.

Radiosenzibilátory mohou být podávány ve spojení s terapeuticky účinným množstvím jedné nebo více dalších sloučenin, včetně sloučenin, které podporují inkorporaci radiosenzibilátorů do cílových buněk, sloučeniny které řídi přítok léčiv, živin a/nebo kyslíku k cílovým buňkám, chemoterapeutických přípravků, které působí na nádor další radiací a/nebo bez této radiace, přičemž ovšem těmito příklady není rozsah nijak omezován, nebo jiných terapeuticky účinných sloučenin pro léčbu rakoviny nebo dalších nemocí. Jako příklady dalších terapeutických přípravků, které mohou být použity ve spojení s radiosenzibilátory, je možno uvést následující látky, • 000 »0 tt • 00 0 0 0 0 0 0 0

0 « 0000 0 00 · ·00 0 *00 ·· · • 00 00 0 000» 00 00 00000 00 0 0 přičemž ovšem těmito příklady není tento rozsah nijak omezován : 5-fluoruracil, leukovorin,

5’-amino-5’-deoxythymidin, kyslík, uhlík, transfúze červených krvinek, perfluorované uhlovodíky (například Fluosol-DA), 2,3-DPG, BV12C, blokátory kalciového kanálu, pentoxyfylin, sloučeniny působící proti novotvorbě cév, hydralazin, a L-BSO. Jako příklady chemoterapeutických přípravků, které mohou být použity ve spojení s radiosenzibilátory je možno uvést následující látky, přičemž ovšem těmito příklady není rozsah nijak omezován : kamptotecin, karboplatinu, cisplatinu, daunorubicin, docetaxel, doxorubicin, interferon (alfa, beta, gama), interleukin 2, irinotekan, paclitaxel, topotekan a jejich terapeuticky účinné analogy a deriváty.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být také použity pro vyvolání citlivosti na ozáření u nádorových buněk.

Termínem léčení, který se používá v tomto textu, se rozum!:

(i) zabránění nemoci, poruše nebo chorobnému stavu, aby nastal u zvířete, které může být k této nemoci, poruše nebo chorobnému stavu predisponován, ale ještě u něj nebyl diagnostikován, (ii) inhibice nemoci, poruchy nebo chorobného stavu, tj. zastavení jeho rozvoje, nebo (iii) ulehčení nemoci, poruše nebo chorobnému stavu, tj. způsobení regrese nemoci, poruchy a/nebo chorobného stavu.

44 « 4 4 ’

4 4 <

• · 4 • 4 4 <

4 4 4 ·· · · • · ·44·

Farmaceutické prostředky podle vynálezu

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky, které obsahují (i) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII, a (ii) farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Podle zejména výhodného provedení farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu obsahuje :

(i) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, a (ii) farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Podle dalšího zejména výhodného provedení farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu obsahuj e :

(i) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce II, a (ii) farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Podle dalšího zejména výhodného provedení farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu obsahuje :

(i) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce III, a (ii) farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Podle dalšího zejména výhodného provedení farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu obsahuj e :

(i) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce IV, a · 9 9 9«

9 9 » 9 9 9 9 • » (ii) farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Podle dalšího zejména výhodného provedení farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu obsahuje :

(i) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce V, a (ii) farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Podle dalšího zejména výhodného provedení farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu obsahuj e :

(i) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce VI, a (ii) farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Podle dalšího zejména výhodného provedení farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu obsahuje :

(i) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce VII, a (ii) farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Podle dalšího zejména výhodného provedení farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu obsahuje :

(i) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce VIII, a (ii) farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Výše uvedená diskuse vztahující se k výhodným provedením provedením co do použití a podávání sloučenin podle předmětného vynálezu se rovněž vztahuje na « · · 9 fefe

9 fefefe· fe · • fefefe • · ··· farmaceutické prostředky podle vynálezu.

Termínem farmaceuticky přijatelná nosičová látka, použitým v tomto popisu, se míní nosičová látka, ředidlo, excipient, suspendační činidlo, lubrikační činidlo, pomocná látka vehikulum, uvolňovací systém, emulgační činidlo, dezintegrační činidlo, absorbent, konzervační látka, povrchově aktivní látka, barvivo, aromatizačni látka nebo sladidlo.

Pro tyto účely mohou být přípravky podle vynálezu podávány perorálně, parenterálně, inhalačním sprejem, lokálně, rektálně, nazálně, bukálně, vaginálně, intraventrikulárně, prostřednictvím implantovaného zásobníku v dávkových přípravcích obsahujících obvyklé netoxické farmaceuticky přijatelné nosičové látky nebo jakoukoliv jinou obvyklou lékovou formu. Termín parenterální, který je použit v tomto popisu, zahrnuje subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální, intrathekální, intraventrikulární, intrasternální a intrakraniální injekci nebo infúzní techniku.

V případě, že jsou přípravky podávány parenterálně, jsou tyto přípravky obvykle v jednotkové dávkovači formě, ve sterilní injikovatelné formě (roztok, suspenze nebo emulze), která je výhodně izotonická s krví příjemce a s farmaceuticky přijatelným nosičem. Jako příklady těchto sterilních injikovatelných forem je možno uvést sterilní injikovatelné vodné nebo olejnatě suspenze. Tyto suspenze mohou být formulovány pomocí technik, které jsou v tomto oboru běžně známé a používané s použitím vhodných dispergačních činidel nebo smáčedel a suspendujících činidel. Sterilní injikovatelné formy mohou být také

0000 00 ·9 ··♦· ·· ·· • 0 · 0*0 0 0 0 0 • 0 0 0 0000 0 00 · 00 000 0 0 · 0 00 0

0000 ·0 · 0000 00 00 00 000 00 00 sterilní injikovatelné roztoky nebo suspenze v netoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například jako jsou roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi vhodná přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být v této souvislosti použita, například patří voda, fyziologický roztok, Ringerův roztok, roztok dextrózy, izotonický roztok chloridu sodného a Hanksův roztok. Navíc jsou obvykle jako rozpouštědlo nebo suspendující činidlo použity sterilní stálé oleje. Pro tento účel může být použit jakýkoliv směsný stálý olej, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů, kukuřičný olej, bavlníkový olej, arašídový a sezamový olej. Pro přípravu injekcí je možno použít mastných kyselin, jako je například ethyloleát, isopropyImyristát a kyselina olejová a její glyceridové deriváty, včetně olivového oleje a ricinového oleje, zejména ve svých polyoxyethylovaných variantách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jako ředidlo nebo jako dispergační činidlo alkohol s dlouhým řetězcem.

Výhodný nosičový materiál je sterilní fyziologický roztok, přičemž použité sloučeniny jsou obvykle dostatečně rozpustné ve vodě, aby tak mohly být vyrobeny jako roztoky pro všechny předvídatelné potřeby, nosičový materiál může obsahovat menší množství přísad, jako jsou například látky které zvyšuj i rozpustnost, izotoničnost a chemickou stabilitu, například antioxidanty, pufry a konzervační látky.

Přípravky vhodné pro nazální nebo bukální podávání (jako jsou práškové dávkovači přípravky s vlastní propulzí) mohou obsahovat přibližně 0,1 % hmotnostního až přibližně 5 % hmotnostních (hmotnost/hmotnost) například 1 % hmotnostní (hmotnost/hmotnost) aktivní složky. Přípravky pro • »· · 4 4

444 444 »444

4 4 4444 4 44 ·

444 4 444 44 4

4444 44 4 4444

44 44 444 44 44 humánní léčebné použití podle předmětného vynálezu obsahují aktivní složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně podle potřeby další volitelně terapeutické složky.

V případě, že se tyto prostředky podávají perorálně, jsou tyto prostředky obvykle formulovány v jednotkových dávkových formách, jako jsou tablety, oplatky, prášek, granule, perličky, žvýkací zdravotní bonbóny, tobolky, tekutiny, vodné suspenze nebo roztoky, nebo podobné dávkové formy, s použitím obvyklého vybavení a technik v v tomto oboru běžně známých. Tyto přípravky typicky obsahují pevný, polotuhý nebo tekutý nosič. Jako příklady těchto nosičových látek je možno uvést laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, manitol, škroby, arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, minerální olej, kakaové máslo, kakaový olej, algináty, tragakant, želatinu, sirup, methylcelulózu, polyoxyethylensorbitanmonolaurát, methylhydroxybenzoát, propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořéčnatý, a podobné další látky.

Prostředek podle vynálezu je výhodně podáván jako tobolka nebo tableta obsahující jednu dávku inhibitoru nebo dávku rozdělenou. Přípravek je výhodně podáván jako sterilní roztok, suspenze nebo emulze, v jedné nebo rozdělené dávce. Tablety mohou obsahovat nosičovou látku, jako je laktóza a kukuřičný škrob a/nebo maziva, jako je například stearát hořéčnatý. Tobolky mohou obsahovat ředidla včetně laktózy a suchého kukuřičného škrobu.

Tableta může být vytvořena lisováním nebo odléváním aktivní složky libovolně podle potřeby s jednou nebo více přídavnými pomocnými složkami. Komprimované tablety mohou

000000 000000 00 00 0 0 · 0 · 0 0000

0 0 0000 0 00 0 00 0·0 0 000 00 0

0000 00 0 0000 00 00 00000 00 00 být připraveny ve vhodném zařízeni kompresí aktivní složky ve volně tekoucí formě, jako je prášek nebo granule, případně podle potřeby smíšené s pojivém, mazivem, inertním ředidlem, povrchově aktivním činidlem nebo dispergačním činidlem. Lisované tablety mohou být vytvořeny ve vhodném zařízení lisováním směsi práškové aktivní složky a vhodného nosiče zvlhčeného inertním tekutým ředidlem.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány rektálně ve formě čípků. Tyto přípravky mohou být připraveny smísením léčiva se vhodným nedráždivým excipientem, který je při teplotě místnosti v pevném stavu, ale v rektální teplotě je kapalný, a tudíž v rektu bude tát za uvolnění léčiva. Takové látky zahrnují kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.

Pro prostředky a metody podle předmětného vynálezu je možno rovněž využít technologie s kontrolovaným uvolňováním. Například sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno při použití této technologie inkorporovat do hydrofobní polymerní matrice pro kontrolované uvolňování během periody několika dnů. Prostředky podle předmětného vynálezu mohou být při použití této technologie zataveny do pevného implantátu, ve kterém je vhodná účinná koncentrace PARP inhibitorů, která je k dispozici po dlouhou časovou periodu bez potřeby častého opětného dávkováni. Tyto fólie s kontrolovaným uvolňováním jsou v tomto oboru z dosavadního stavu techniky běžně známy. Jako příklad uvedených polymerů, které se běžně používají pro tento účel a které je možno rovněž využít podle předmětného vynálezu, je možno uvést nedegradovatelný ethylen-vinylacetátový kopolymer v degradovatelném kopolymerů kyseliny mléčné a kyseliny glykolové, které je možno použít externě nebo interně.

9··· 9*

9 99

9999 99 9 9999

99 ·9 999 99 99

Rovněž je možno výhodně použít i určité hydrogely, jako je například póly(hydroxyethylmethakrylát) nebo póly(vinylalkohol), ovšem pro případy kratších uvolňovacích cyklů než je tomu v případě jiných polymerních uvolňovacích systému, jako například systémy uvedeno shora.

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je nosičovým materiálem pevný biodegradovatelný polymer nebo směs biodegradovatelných polymerů se vhodnými charakteristikami časového uvolňování a uvolňovací kinetikou. Prostředek podle předmětného vynálezu může být takto zataven do pevného implantátu vhodného pro vytváření vhodné účinné koncentrace těchto sloučenin podle předmětného vynálezu po dlouhé časové periody bez nutnosti častého opětného dávkování. Prostředek podle předmětného vynálezu může být inkorporován do biodegradovatelného polymeru nebo polymerní směsi libovolným vhodným způsobem, běžně známým odborníkům pracujícím v daném oboru, přičemž může tvořit s biodegradovatelným polymerem homogenní matrici nebo může být zapouzdřen určitým způsobem v tomto polymeru nebo může být zataven do pevného implantátu.

Podle jednoho zu provedení podle vynálezu je použit biologicky degradovatelný polymer nebo směs polymerů za vzniku měkkého depotního ložiska obsahujícího farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu, který může být aplikován jako roztékavá tekutina například injekcí, ale který zůstává viskózní natolik, aby udržel farmaceutický prostředek v lokalizované oblasti okolo místa injekce. Doba rozpadu takto vytvořeného depotního ložiska může kolísat od několika dnů až do několika let v závislosti na vybraném polymeru a jeho molekulové hmotnosti. Při použití polymerního prostředku • 0 ·· > · · «

I 0 0 « ·· ···· • ·

0 0· v injikovatelné formě může být dokonce eliminována i potřeba udělat incizi. V každém případě flexibilní nebo roztékavé aplikované depotní ložisko se přizpůsobí tvaru místa, které v těle zabírá při minimálním traumatu okolních tkání. Farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu je použit v množství, které je terapeuticky účinné a může záviset na požadovaném profilu uvolňování, koncentraci farmaceutického prostředku nezbytné pro senzibilizující účinek a na délce období, po které se má farmaceutický přípravek léčebně uvolňovat.

Inhibitory PARP jsou použity v tomto prostředku v množství, které je terapeuticky účinné. Uvedené prostředky mohou být sterilizovány a/nebo obsahují adjuvans, jako jsou konzervační, stabilizující, bobtnací nebo emulgační činidla, solubilizační činidla, soli pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Navíc mohou také obsahovat další terapeuticky účinné látky. Uvedené prostředky jsou připravovány obvyklými metodami používanými pro míchání, granulaci nebo obalování a obsahují přibližně 0,1 až 75 %, výhodně přibližně 1 až 50 % aktivní složky.

Aby byly terapeuticky účinné při cílení na centrální nervový systém, měly by sloučeniny podle předmětného vynálezu snadno pronikat hematoencefalickou bariérou při periferním podávání. Sloučeniny, které nemohou penetrovat hematoencefalickou bariérou, mohou být účinně podávány intraventrikulární cestou nebo jiným příslušným podávacím systémem vhodným pro podávání do mozku.

Dávky sloučenin výhodně zahrnují farmaceutické dávkové jednotky zahrnující účinné množství aktivní sloučeniny. Účinným množstvím se myslí množství postačující inhibovat

- 100 ·99· ·4 ·· 4444 44 ·· • · · · · · 4···

4 4 4444 4 44 4

444 4 444 44 4 · 4 · 44 4 4444

44 44 444 44 44

PARP a získat z toho prospěšný vliv prostřednictvím podávání jedné nebo více farmaceutických dávkových jednotek. Touto dávkou je výhodně dávka výhodně postačující pro zabránění nebo snížení vlivu cévní příhody mozkové nebo jiných neurodegenerativních nemocí.

Pro léčebné použití bude množství aktivní složky nezbytné pro dosaženi terapeutického účinku kolísat podle konkrétní sloučeniny, způsobu podávání, léčeného savce a konkrétní poruchy nebo nemoci, která je léčena. Vhodná systémová dávka sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo její farmakologicky přijatelné soli pro savce, kteří trpí nebo pravděpodobně trpí jakýmkoliv chorobným stavem, jak byly popsány v tomto textu výše, je v rozmezí od přibližně 0,1 mg/kg až do přibližně 100 mg/kg aktivní složky sloučeniny, nejvýhodnější dávka je přibližně 1 až přibližně 10 mg/kg.

Ovšem předpokládá se jako samozřejmé, že specifická hladina dávky pro každého konkrétního pacienta bude záviset na celé řadě faktorů, včetně aktivity specifické použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdraví, pohlaví, dietě, času podávání, rychlosti vylučování, kombinaci léků a závažnosti konkrétní nemoci, která je léčena, a na způsobu podávání.

Rovněž se předpokládá jako samozřejmé, že normálně zkušený lékař nebo veterinář snadno určí a předepíše účinné množství sloučeniny pro profylaxi nebo terapii chorobného stavu, pro který se léčba podává. Při tomto postupu může lékař nebo veterinář použít intravenózní bolus následovaný intravenózní infúzí a opakovaným podáváním, parenterálně nebo perorálně, jak uzná za vhodné. I když je možné, aby

101

10

0« ·00fc • 0 00

0·· · 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0000 · 00 0 • 0 000 0 000 00 0 • 00 00 · 0000 • 0 00 00 000 00 00 byla aktivní složka podávána samotná, je výhodné ji poskytovat ve formě přípravku nebo prostředku.

Při přípravě dávkové formy, které zahrnuje přípravu prostředku podle vynálezu, je možno rovněž sloučeniny podle předmětného vynálezu smíchat s běžnými excipienty, jako jsou například pojivá, včetně želatiny, předem želatinovaného škrobu a podobně, maziva, jako je například hydrogenovaný přírodní olej, kyselina stearová a podobné jiné látky, ředidla, jako je například laktóza, manoza a sacharóza, dále dezintegrační činidla, jako je například karboxymethylcelulóza a sodná sůl glykolátu škrobu, dále suspendační činidla, jako je například povidon, polyvinylalkohol a podobné další látky, absorbční látky, jako je například oxid křemičitý, konzervační látky, jako je například methylparaben, propylparaben a benzoát sodný, dále povrchově aktivní látky, jako je například laurylsulfát sodný, polysorbát 80 a podobné další látky, barviva, jako jsou například F.D. & C. barviva a laky, aromatizační látky (vonné přísady) a sladidla.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučenin obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII a VIII pro přípravu léčiva pro léčeni libovolné nemoci nebo poruchy u zvířat, které byly popsány výše.

Test PARP

Obvyklý způsob pro určení hodnoty ICgg inhibitoru PARP je test PARP používající purifikovaný rekombinantní lidský PARP od firmy Trevigan (Gaithersburg, MD), přičemž postup se provede následujícím způsobem: enzymový test PARP se připravuje na ledu v objemu 100 mikrolitrů a skládá se ze

- 102 » « * • λ 1 > ftft « ftft ftft ft ft ft ftftft • « ftft ftftft ft · ‘ * · • ft 1 • · I ftft ftft mM MgCl₂, 28 mM KC1, 28 mM NaCl, sledě (aktivované jako zásobní minut v 0,15% roztoku peroxidu

100 mM Tris-HCl (pH 8,0),

0,1 mg/ml DNA ze spermatu roztok 1 mg/ml po dobu 10 vodíku), 3,0 mol [3H]nikotinamidadenindinukleotidu (470 mCi/mmol), 7 g/ml enzymu PARP a z různých koncentrací testované sloučeniny. Reakce je zahájena inkubací směsi při teplotě 25 °C. Po 15 minutách inkubace je reakce ukončena přidáním 500 litrů ledově chladné 20 % (hmotnost/objem) trichloroctové kyseliny. Vytvořený precipitát se přenese na filtr ze skleněných vláken (Packard Unifilter-GF/B) a třikrát se promyje ethanolem. Poté, co je filtr usušen, se určuje radioaktivita scintilačním vyhodnocením. Při provádění tohoto inhibičního testu bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají silnou enzymovou aktivitu v rozmezí od několika NM do 20 M v IC^q·

Pokusy s fokální cerebrální ischémii se prováděly při použití samců laboratorního potkana kmene Vistar o hmotnosti 250 až 300 gramů, kterým byla podána anestézie 4% halotanem. Tato anestézie byla udržována 1,0 až 1,5% halotanem až do konce chirurgického výkonu. Zvířata byla umístěna v teplém prostředí, aby se zabránilo poklesu tělesné teploty během chirurgického výkonu. V přední střední krční čáře byla učiněna incize. Byla odkryta pravá společná karotida (CCA) a byla oddělena od nervu vagu. Okolo CCA byl založen hedvábný steh a podvázán v blízkosti srdce. Poté byla odhalena vnější karotida (ECA) a byla podvázána hedvábným stehem. Do CCA byl proveden malý vpich a malý katetr (PE 10, Ulrich & Co., St-Gallen, Švýcarsko) byl jemně posunut vpřed do lumen vnitřní karotidy (ICA). Pterygopalatina nebyla uzavřena. Katetr byl upevněn na místě hedvábným stehem. Poté byl do lumen katetru vloženo nylonové vlákno 4-0 (Braun Medical, Crissier, Švýcarsko) a katetr byl

103 ··· · · · · · · fe • · · · · · · · · ·· · ·· ··· · · fe · · · · • · · · · · e · · · · • fe · · fefe · · · · · «· posunován vpřed, dokud špička neblokovala a. anterior cerebri. Délka katetru zavedeného do ICA byla přibližně 19 milimetrů od počátku ECA. Vlákno bylo udržováno v této pozici okluzí katetru působením tepla. Jeden centimetr katetru a nylonového vlákna byl ponechán vyčnívat tak, aby vlákno mohlo být vytaženo a umožněna reperfúze. Kožní incize pak byla uzavřena svorkami a zvířata byla udržována v teplém prostředí v průběhu zotavení z anestézie. 0 dvě hodiny později byla zvířatům opět podána anestézie, svorky byly odstraněny a rána byla opět otevřena. Katetr byl naříznut a vlákno bylo vytaženo, poté byl katétr opět teplem uzavřen a rána byla uzavřena svorkami. Zvířata byla ponechána přežít 24 hodin a volným přístupem k potravě a vodě. Laboratorní potkani byli usmrceni CO₂ a dekapitováni. Mozky byly okamžitě vyňaty, zmraženy na suchém ledu a uchovávány při teplotě -80 °C. Tyto mozky pak byly řezány po 0,02 mm silných řezech na kryostatu o teplotě -19 °C a odebíral se jeden řez z každých 20 řezů. Řezy byly obarveny krezylovou violetí podle Nísslovy metody. Každý řez byl vyšetřen ve světelném mikroskopu a podle výskytu buněk s morfologickými změnami se určovala oblast infarktu.

V tomto modelu se testovaly různé dávky sloučenin.

Sloučeniny se podávaly buď v jedné nebo více dávkách, i.p. nebo i.v., v různou dobu před začátkem ischémie nebo po něm.

V tomto testu bylo nalezeno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu působí ochranně v rozmezí od 20 do 80 %.

Pokusy s modelem srdeční ischémie/reperfúzního poranění se prováděly při použití samic laboratorního potkana kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 300 až 350 gramů, kterým byla podávána anestézie intraperitoneálním ketaminem v dávce 150 mg/kg. Potkani byli endotracheálně inkubováni a ventilováni vzduchem místnosti obohaceným kyslíkem při • · • 4

104 • · * 4 · 4 · · · w ít · · · 4 4 4 4 · · · 4

4 · · · · 4 4 · 4 4 4 • 444 44 · 4444

44 44444 44 44 použití Harvardova ventilátoru pro hlodavce. Polyethylénové katetry vložené do karotidy a femorální žíly byly použity pro monitorování arteriálního krevního tlaku a pro podávání tekutin. Arteriální pCO₂ byl udržován mezi 35 až 45 mm Hg upravováním frekvence dýchání. Hrudníky potkanů byly otevřeny sternotomií ve střední čáře, byl naříznut perikard a srdce byla obklopena stanem z latexové membrány. Po alespoň 15 minutové stabilizaci po ukončení chirurgického výkonu se odebírala výchozí hemodynamická data. LAD (levá předni sestupná) koronární arterie byla 40 minut podvázána a pak následovalo 120 minut reperfúze. Po 120 minutách reperfúze byla arterie LAD znovu uzavřena a do levé předsíně byl injikován 0,1 mililitru bolus barviva monastralové modři, aby se určila oblast v riziku vzniku ischémie. Pak byla srdce zastavena chloridem draselným. Srdce byla nařezána na pět 2 až 3 milimetrů silných příčných řezů a každý řez byl zvážen. Aby se zviditelnil infarkt myokardu lokalizovaný v oblasti rizika, inkubovaly se řezy v 1% roztoku trifenyltetrazoliumchloridu. Velikost infarktu se vypočítala ze součtu hodnot pro každý levý komorový řez a vyjádřila se jako podíl rizikové oblasti levé komory.

V tomto modelu byly testovány různé dávky sloučenin. Sloučeniny byly podávány buď v jedné nebo více dávkách, i.p. nebo i.v., v různou dobu před začátkem ischémie nebo po něm. V tomto testu bylo nalezeno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu působí ochranně na ischémii/reperfúzní poranění v rozmezí od 10 do 40 %.

Jako důsledek jejich dokázaného inhibičního působení na PARP, sloučeniny podle tohoto vynálezu chrání proti degeneraci vyvolané ischémii neuronů v krysím hippokampu in vitro a tak mohou být použitelné v poruchách, které jsou důsledkem cerebrální ischémie, jako je cévní příhoda

• ·

105 mozková, septický šok, nebo neurodegenerativní poruchy CNS. Mohou být také použitelné k ochraně míchy po traumatu. Jako výsledek pokusů ischémie/reperfúzního poranění u krys, předkládaný vynález se dále týká způsobu profylaxe nebo terapie srdečního záchvatu, srdeční zástavy, srdečního bypassu, diabetů nebo riziku poškození, přičemž tento způsob zahrnuje podávání určitého množství sloučeniny podle předmětného vynálezu pro inhibici PARP v jednotkové lékové formě.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude v dalším blíže popsán s pomocí konkrétních příkladů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Příklad 1

Postup přípravy 9-aminomethylxanthenu.

NH2

Podle tohoto příkladu byla použita promíchávané suspenze obsahující borohydrid sodný (použito 1,89 gramu, což je 50 mmolů) a 9-xanthenkarboxamid (použito 2,25 gramu, což je 10 mmolů) v dioxanu (20 mililitrů), přičemž k této suspenzi byla přidána kyselina octová (3,0 gramy, což je 50 mmolů) v dioxanu (10 mililitrů) během intervalu 10 minut při teplotě 10 °C. Tato reakčni směs byla potom promíchávána při • · · · · · • · • · · *

106 ·· ·· * · · ♦ • 0 0 0 • · · · teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Získaná reakční směs byla potom zkoncentrována do sucha ve vakuu, přebytek reakčního činidla byl rozložen vodou a tento roztok byl potom extrahován chloroformem. Extrakt byl promyt vodou a usušen bezvodým síranem sodným. Chloroformová vrstva byla odpařena ve vakuu a potom byl získaný zbytek přečištěn ve chromatografické koloně naplněné silikagelem (eluční činidlo ethylacetát a methanol v poměru 9 : 1), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 1,6 gramu (7,6 mmolu), 76,2%.

Přiklad 2

Postup přípravy xanthenyl-9-methylisokyanátu.

Podle tohoto postupu bylo použito promíchávaného roztoku obsahujícího 9-aminomethylxanthen (v množství 2,11 gramu, což je 10 mmolů) (viz příklad 1), v bezvodém

1,4-dioxanu (150 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán trifosgen (použito 97,9 miligramu, což je 0,33 mmolu) při teplotě místnosti. Tento roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin a potom byl tento roztok ochlazen na teplotu místnosti.

K tomuto roztoku byl potom přidán diethylether (200 mililitrů) a voda (100 mililitrů). Organická vrstva byla • ·

107 ···· ·· ·· ···· ·· • · · · · · 9

9 4 4 4444 4

4 4 4 4 4 4 4 9 4 4

4 4 4 44 4 44 · · · · potom promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů), vodou (dva podíly po 50 mililitrech) a solankou (200 mililitrů). Organická vrstva byla potom oddělena a usušena síranem sodným. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno, čímž byl získán zbytek ve formě oleje, který byl potom použit pro další postup bez čištění.

Výtěžek : 2,38 gramu.

Příklad 3

Postup přípravy [1] 1,lb-dihydrobenzopyrano[4,3,2-de]isochinolin-3-onu.

Podle tohoto postupu byla polyfosforečná kyselina (použito 12 gramů) zahřáta na teplotu 90 °C v kádince o objemu 500 mililitrů na olejové lázni. Potom byl přidán k této kyselině v kapalné formě xanthenyl-9-methylisokyanát podle příkladu 2 (v množství 2,37 gramu, což je 10 mmolů), přičemž tento přídavek byl proveden po částech při manuálním promíchávání při teplotě 90 °C. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu tří minut a potom bylo přidáno dalších 100 gramů polyfosforečné kyseliny. Tento podíl byl potom intenzivně promícháván po dobu čtyř minut, přičemž teplota byla udržována na 90 °C. Tato reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu 60 °C, načež bylo přidáno 40 gramů rozdrceného ledu, což bylo prováděno tak dlouho, dokud nebyla kyselina polyfosforečná zcela hydrolyzována a hnědý • 0 0 · · 0 · · 0 0 0

108

pevný podíl byl potom oddělen. Tato pevná látka byla shromážděna vakuovou filtrací a potom byla rekrystalována z chloridu chloroformu, čímž byl získán požadovaný produkt. Výtěžek : 1,5 gramu (6,33 mmolu), 63%.

Příklad 4

Postup přípravy 3-fenoxybenzen-l,2-dikarboxylové kyseliny.

Nejdříve bylo připraveno 60 gramů 75 procentní kyseliny sírové přidáním 45 gramů (24 mililitrů) koncentrované kyseliny sírové opatrným způsobem za míchání a chlazení do 15 mililitrů vody. Takto získaná kyselina byla potom umístěna do tříhrdlové nádoby o objemu 0,5 litru, vybavené přidávací nálevkou, mechanickým míchadlem a zpětným chladičem. Roztok byl potom zahříván na olejové lázni na teplotu asi 120 °C, načež byl přidán dusitan (použito 22 gramu, což je 100 mmolů) za míchání během intervalu 0,2 hodiny. Promíchávání bylo potom dále prováděno po dobu další jedné hodiny, přičemž teplota byla udržována na 120 °C.

Potom byla teplota tohoto podílu ponechána zvýšit na 150 °C a získaný roztok byl promícháván po dobu další jedné hodiny. Vzniklá reakční směs byla potom ochlazena a nalita do vody chlazené ledem. Tímto způsobem se vysrážela kyselina, která byla oddělena filtrací. Surová kyselina byla rozpuštěna v přebytkovém množství 10-ti procentního roztoku hydroxidu sodného, přičemž nerozpustný materiál byl za horka • · ·

109 • 0 0000 00 00 • · ·000 • 00# 0 00 · 0 0 0 0 0 0 0 zfiltrován na sintrované skleněné nálevce. Tento filtrát byl potom okyselen zředěným roztokem kyseliny sírové. Pevná kyselina byla potom oddělena na Buchnerově nálevce, načež byl tento produkt usušen na vzduchu.

Výtěžek surové kyseliny : 15 gramů (78 mmolů), 78%.

Příklad 5

Postup přípravy 9-oxoxanthen-l-karboxylové kyseliny

Při tomto postupu bylo 12 gramů polyfosforečné kyseliny zahřáto na teplotu 90 °C v kádince o objemu 500 mililitrů umístěné na olejové lázni. Do této kapaliny byla potom přidána dikarboxylová kyselina podle příkladu 4 (použito 2,58 gramu, což je 10 mmolů), přičemž tento přídavek byl proveden po částech za manuálního promíchávání směsi při teplotě 100 °C. Získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu tři minut a potom byl přidán další podíl 100 gramů kyseliny polyfosforečné. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu tři minut, přičemž teplota byla udržována na 90 C. Získaná směs byla ponechána ochladit na teplotu 60 °C, načež bylo přidáno 40 gramů rozdrceného ledu, přičemž polyfosforečná kyseliny úplně zhydrolyzovala a vzniklý žlutý olej byl oddělen. Tato reakční směs byla extrahována třemi 150 mililitrovými podíly methylenchloridu, přičemž extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt vodou, 5 procentním vodným

9

9

110

99 9 99 9 9 9 99 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 roztokem hydroxidu sodného a potom vodou tak dlouho, dokud promyté podíly nebyly neutrální. Organická vrstva byla usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku. Přečištěním tohoto zbytku v koloně naplněné silikagelem byl získán požadovaný produkt ve formě pevné látky.

Výtěžek : 1,68 gramu (7,0 mmolů), 70%.

Příklad 6

Postup přípravy 9-oxoxanthen-l-methylkarboxylátu.

Podle tohoto přikladu bylo použito 2,14 gramu N-methyl-N-nitrosotoluen-p-sulfonamidu, který byl rozpuštěn ve 30 mililitrech etheru a tento podíl byl chlazen na ledu. Potom byl přidán roztok obsahující 0,4 gramu hydroxidu draselného v 10 mililitrech 96-ti procentního ethanolu.

V případě, že se vytvoří sraženina je třeba přidat další podíl ethanolu tak aby se tato sraženina právě rozpustila. Po 5 minutách byl etherický diazomethanový roztok oddestilován z vodní lázně. Etherický roztok obsahoval 0,32 až 0,35 gramu diazomethanu. 9-0xoxanthen-l-karboxylová kyselina podle příkladu 5 (použito 1,29 gramu, což je 5 mmolů) byla rozpuštěna v absolutním methanolu, načež byl tento podíl ochlazen na teplotu 0 °C a potom byl přidáván etherický roztok diazomethanu ve formě malých podílů, dokud neustal vývoj plynu. Vzniklý roztok vykazoval světle žlutou ·»·· ··

111

444 · 4 4 · 4 4 4

4 4 4444 4 44 4

444 4 444 44 4 • 444 44 4 4444

44 ·· 444 44 44 barvu. Požadovaný ester byl získán odstraněním rozpouštědla ve vakuu, čímž byl získán produkt ve formě čirého oleje. Výtěžek : 1,36 gramu (5 mmolů), 100%.

Příklad 7

Postup přípravy [1] 1,2,3,llb-tetrahydrobenzopyrano[4,3,2-de]ftalazin-3-onu a (2H)benzopyrano[4,3,2-de]ftalazin-3-onu.

Syntéza (2H)benzopyrano[4,3,2-de]ftalazin-3-onu.

K roztoku esteru, získaného podle příkladu 3 (použito 1,36 gramu, což je 5 mmolů) v absolutním ethanolu (10 mililitrů) byl přidán bezvodý hydrazin v ethanolu (1 mililitr), což bylo provedeno po kapkách při teplotě místnosti. Tento roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc, načež byl ochlazen na teplotu místnosti. Potom byla přidána ledově chladná voda (100 mililitrů) a oddělila se šedá pevná látka. Tato pevná látka byla shromážděna vakuovou filtrací a promyta vodou, čímž byl získán požadovaný (2H)benzopyrano[4,3,2-de]ftalazin-3-on.

Syntéza [1] l,2,3,llb-tetrahydrobenzopyrano[4,3,2-de]f talazin-3-onu.

00

112

0 0 4 »0 0 · «

Tato pevná látka byla rozpuštěna v ledové kyselině octové (100 mililitrů) a získaný roztok byl umístěn do hydrogenační tlakové nádoby. Dále byl přidán paladium (10% na uhlíku, použito 500 gramů). Tato tlaková nádoba byla natlakována na 2000 psi (13,8 MPa) a reakční směs byla promíchávána po dobu 20 hodin. Celý obsah směsi byl potom nalit na rýhovaný filtrační papír za účelem odstranění katalyzátoru. Rozpouštědlo bylo potom z filtrátu odstraněno ve vakuu, čímž byla získána žlutá pevná látka, která byla rekrystalována z chloroformu za vzniku požadovaného produktu.

Výtěžek : 0,95 gramu (4,0 mmoly), 80%.

Příklad 8

Postup přípravy [1] 1,10b-dihydrobenzopyrano[4,3,2-de]isoindolin-l-onu.

Podle tohoto příkladu byla použita směs acetátu amonného (použito 115 miligramů, což je 1,5 mmolu), ledové kyseliny octové (1,5 mililitru) a 9-oxoxanthen-1methylkarboxylátu podle příkladu 6 (272 miligramu, což je 1,0 mmol), přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin. Takto získaný

4

113 •4 4444

4 4 444 roztok byl potom umístěn do hydrogenačni tlakové nádoby s dalším přidaným podílem kyseliny octové (10 mililitrů). Potom bylo přidáno paladium (10% na uhlíku, použito 100 miligramů). Tato tlaková nádoba byla natlakována na 2000 psi (13,8 MPa) a reakční směs byla promíchávána po dobu 20 hodin. Celý obsah směsi byl potom nalit na rýhovaný filtrační papír za účelem odstranění katalyzátoru. Rozpouštědlo bylo potom z filtrátu odstraněno ve vakuu, čímž byla získána pevná látka, která byla rekrystalována z chloroformu za vzniku požadovaného produktu.

Výtěžek : 66 miligramů (0,3 mmolů), 30%.

Příklad 9

Postup přípravy [2] 3,llb-dihydroxantheno[l,9-de][1,2]oxazin-3-onu.

Při tomto postupu bylo použito roztoku esteru podle příkladu 6 (použito 1,36 gramu, což je 5 mmolů) v absolutním ethanolu (10 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl potom přidán po kapkách a při teplotě místnosti bezvodý hydrazin v ethanolu (1 mililitr). Tento roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc a potom byl ochlazen na teplotu místnosti. Do tohoto roztoku byla potom byla přidána ledově chladná voda (100 mililitrů) a vzniklá hnědá pevná látka byla oddělena. Tato pevná látka

- 114

0000 40 ·· 0000 ·0 »0 • 0 · 0 0 0 · 0 · « • · · · ···· · ·· 0 • · 0 · 0 · 0 0 0 0 0 0

0000 00 0 0000 00 00 00 400 04 40 byla odstraněna vakuovou filtrací a promyta vodou.

Roztok této surové pevné hydroxámové kyseliny v kyselině octové (100 mililitrů) byl umístěn do vysokotlaké nádoby, načež bylo přidáno 5 mililitrů Raneyova niklu jako katalyzátoru, přičemž uzávěr byl bezpečně zavřen a do nádoby byl zaváděn plynný vodík dokud tlak nedosáhl 1000 psi (6,9 MPa) . Mechanické míchací zařízení bylo uvedeno do chodu a reakční směs byla ponechána zpracovávat po dobu přes noc. Obsah získané reakční směsi byl potom nalit na rýhovaný filtrační papír za účelem odstranění katalyzátoru (není možno dovolit, aby katalyzátor uschl, neboť by došlo pravděpodobně ke vznícení). Po odstranění rozpouštědla obsaženého ve filtrátu byla získána hnědá pevná látka, která byla rekrystalována z chloroformu, čímž byl získán požadovaný produkt.

Výtěžek : 0,24 gramu (1,0 mmol), 25%.

Příklad 10

Postup přípravy [1] 1,3,11b-trihydrobenzopyrano[ 4,3,2-de]isochinolin-1,3-dionu.

Postup stejný jako v příkladu 9.

0 0 • 0

115 • 0 0 0 00 00

0000 • 0

0 0 0 0

0 0

0 0 >0 0 00

0« 00 • · 0 0 • 0 0 0 • ·0 ·

0 « 0 • 0 00

Příklad 11

Přibližné hodnoty ICg_Q pro vybrané sloučeniny.

Hodnoty ICgQ týkající se PARP inhibice byly zjišťovány pro některé sloučeniny testem PARP za použití vyčištěné rekombinantní lidské PARP získané od Trivigen (Gaithersburg, MD) následujícím způsobem : testovaný PARP enzym byl umístěn na ledu v objemu 100 mikrolitrů obsahující 10 mM Tris-HCl (pH 8,0), 1 mM MgCl₂, 28 mM KC1, 28 mM NaCl, 0,1 mg/ml DNA spermatu sledě (aktivovaný jako 1 mg/ml zásobní roztok po dobu 10 minut ve 0,15 % roztoku peroxidu sodného), 3,0 mikromolární [3H]nikotinamidadenindinukleotid (470 mci/mmol), 7 mikrogramů/ml PARP enzymu, a různé koncentrace testovaných sloučenin. Tato reakce byla iniciována inkubováním této směsi při teplotě 25 °C. Po 15 minutách inkubování byla tato reakce ukončena přidáním 500 mikrolitrů ledově chladné 20% trichloroctové kyseliny (hmotnost/objem). Vzniklá sraženina byla převedena na filtr ze skleněných vláken (Packard Unifilter-GF/B) a promyta třikrát ethanolem. Po usušení tohoto filtru byla radioaktivita určena scintilačním měřením.

Za použití PARP testu popsaného výše byly získány následující přibližné hodnoty ICgQ pro sloučeniny uvedené v následující tabulce.

Podobné hodnoty ICgQ byly získány pro amino-substituované sloučeniny podle předmětného vynálezu.

• ·

116 • · · ·

TABULKA

Hodnoty IC₅₀ pro sloučeniny podle vynálezu

4» ·

- 117

• · · ·

- 118

TABULKA (pokračování)

• ·

- 119

···· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · * * · • · · · · · · · · ·· 4

120 ···· · · · · · · · • fe · fe «···· · · ··

TABULKA (pokračování)

• 999 · ·

- 121

9 9 - · · 9 9

9999 9 9 · · * 999 99 9

9 9 9 9 9 9

999 · * 9·

TABULKA (pokračování)

122 • · 99 9 9 ·

• · · ·

Příklad 12

Neuroprotektivní účinek DPQ na fokální cerebrální ischémii u laboratorních potkanů

Fokální cerebrální ischémie byla vytvořena kauterizací pravé distální MCA (a. cerebri media) s dočasnou bilaterální okluzí společné karotidy u samců laboratorního potkana kmene Long-Evans po dobu 90 minut. Všechny postupy prováděné na zvířatech byly schváleny University Institutional Animal Care a Use Committee of the University of Pennsylvania.

V této studii bylo použito celkem 42 laboratorních potkanů (hmotnost 230 až 340 gramů) získaných od firmy Charles River. Před chirurgickým výkonem zvířata přes noc hladověla s volným přístupem k vodě.

Dvě hodiny před okluzí MCA byla rozpuštěna různá množství (kontrolní, n=14; 5 mg/kg, n=7; 10 mg/kg, n=7; 20 mg/kg, n=7; a 40 mg/kg, n=7) sloučeniny

3,4-dihydro-5-[4-(1-piperidinyl)-butoxy]-1(2H)-isochinolinu (DPQ) v dimethylsulfoxidu (DMSO) za použití sonikátoru. Čtrnácti laboratorním potkanům byl intraperitoneálně injikován objem 1,28 ml/kg výsledného roztoku.

Potkanům pak byla podána anestézie halotanem (4% na úvod a 0,8% a6 1,2% během chirurgického výkonu) ve směsi 70% oxidu dusného a 30% kyslíku. Tělesná teplota byla monitorována rektální sondou a udržována na 37,5 + 0,5 °C vyhřívanou přikrývkou řízenou homeotermní kontrolní jednotkou (Harvard Apparatus Limited, Kent, Velká Británie). Do ocasní artérie byl umístěn katetr (PE-50) a arteriální tlak se kontinuálně monitoroval a zaznamenával na polygrafickém zapisovači Grass (Model 7D, Grass Instruments, Quincy, Massachsetts). Z katetru v ocasní artérii byly také

- 123 99 9999

9 > · · · · • 9 99 * 9 · · • » · · • · · · 9

9 9 9

9 9 9 odebírány vzorky pro analýzu krevních plynů (arteriální pH, Pa0₂ a PaCO₂) a měřeny na analyzátoru krevních plynů (ABL 30, Radiometer, Kodaň, Dánsko). Vzorky arteriální krve byly odebírány 30 minut po okluzi MCA.

Hlava zvířete byla umístěna ve stereotaktickém držáku a byl učiněna pravá parietální incize mezi pravým vnějším očním koutkem a vnějším zvukovodem. Při použití zubního vrtáku trvale chlazeného fyziologickým roztokem byl zhotoven vrtaný otvor o velikosti 3 milimetry nad kortexem zásobovaným pravou MCA, 4 milimetry laterálně k sagitálnímu švu a 5 milimetrů kaudálně ke koronálnímu švu. Důra mater a tenká vnitřní vrstva kosti byly ponechány, přičemž byla věnována péče umístění sondy nad oblastí tkáně bez velkých krevních cév. Průtoková sonda (průměr špičky 1 milimetr, separace vlákna 0,25 milimetru) byla spuštěna na dno kraniálního vrtaného otvoru za použití mikromanipulátoru. Sonda byla udržována ve stacionární poloze držákem sondy připevněným k lebce zubním cementem. Mikrovaskulární průtok krve v pravém pariteálním kortexu byl kontinuálně monitorován laserovým Dopplerovým průtokoměrem (FloLab,

Moor, Devon, Velká Británie, a Periflux 4001, Perimed, Stockholm, Švédsko).

Fokální cerebrální ischémie byla vytvořena kauterizací distální části pravé MCA s dočasnou bilaterální okluzi společné karotidy (CCA) podle postupu známého z literatury viz. Chen a kol. (A Model of Focal Ischémie Stroke in the Rat: Reproducible Extensive Cortical Infarction, Stroke,

17, 738-43, 1986) a/nebo Liu a kol. (Polyethylene Glycol-conj ugated Superoxide Dismutase and Catalase Reduce Ischémie Brain Injury, Am. I. Physiol., 256, H589-93,

1989), které jsou zde uvedeny jako odkazové materiály.

124 • 9 9 9

9

Přesněji byly bilaterálně izolovány CCA a kolem CCA byly opatrně založeny smyčky vytvořené z polyetylénového (PE-10) katetru pro pozdější vzdálenou okluzi. Incize, která byla dříve učiněna pro umístění laserové Dopplerovy sondy, byla rozšířena tak, aby umožnila pozorování rostrálního konce zygomatického oblouku v junkčním bodě, s použitím zubního vrtáčku a byla proťata důra mater překrývající MCA. MCA byla nadzdvižena distálně od svého překřížení s v. inferior cerebri jemným háčkem z nerezavějící oceli, který byl připojen k mlkromanipulátoru a po bilaterální okluzi CCA byla MCA kauterizována elektrokoagulačním zařízením. Vyvrtaná díra byla překryta malým kouskem Gelformu a rána byla sešita, aby se udržovala teplota mozku v normálním rozmezí nebo blízko něj.

Po 90 minutách okluze byly smyčky na karotidách uvolněny, byl odstraněn katetr z ocasní artérie a všechny rány byly zašity. Aby se zabránilo infekci byl na rány lokálně aplikován gentamycinsulfát (10 mg/ml). Podávání anestetika bylo přerušeno a po probuzení bylo vráceno zvíře do klece. Přístup k vodě a potravě byl umožněn ad libitum.

Dvě hodiny po okluzi MCA byla zvířatům podána stejná dávka inhibitoru PARP, jako byla podána před ošetřením. 24 hodin po okluzi MCA byli potkani usmrceni intraperitoneální injekcí pentobarbitalu sodného (150 mg/kg). Mozek byl opatrně vyňat z lebky a 5 minut chlazen v ledově chladném arteficiálním CSF. Vychlazený mozek pak byl nařezán v koronální rovině ve 2 mm intervalech s použitím matrice pro mozek hlodavců (RBM-4000C, ASI Instruments, Varren, Michigan). Mozkové řezy byly inkubovány ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfáty obsahujícím 2% ···· ««

125 • · · · · · · · ·· ··· · · · ··· » • · · · · ··· · · · « ·· ··· · ··« · · · • · · · · · · ·· ·

2,3,5-trifenyltetrazoliumchlorid (TTC) o teplotě 37 °C po dobu 10 minut. Zadní povrch obarvených řezů byl vyfotografován a fotografie byly použity k určení poškozené oblasti každé roviny příčného řezu při použití počítačového analyzátoru obrazu (NIH Image 1.59). Aby se zabránilo artefaktům způsobeným edémem, byla poškozená oblast vypočítána subtrakcí oblasti normální tkáně v hemisféře ipsilaterálně k cévní příhodě mozkové od oblasti hemisféry kontralaterálně k infarktu podle metody známé z literatury, viz Swanson a kol. (A Semiautomated Method for Measuring Brain Infarct Volume, J. Cereb. Blood Flow Metabol., 10, 290-93, 1990), přičemž tato publikace je zde citována jako odkazový materiál. Celkový objem infarktu byl vypočítán součtem poškozeného objemu mozkových řezů.

Kauterizace distální části pravé MCA s dočasnou bilaterální okluzí CCA konzistentně vytvářela dobře rozpoznatelný kortikální infarkt v oblasti pravé MCA u každého testovaného zvířete. Jak je ukázáno na obrázku 1, distribuce poškození oblasti při měření barvením TTC v každé skupině mělo jednotný ráz.

Na obrázku 1 jsou uvedeny výsledky měření distribuce oblasti infarktu na příčných řezech v reprezentativních úrovních podél rostrokaudální osy v meziušní linii u neléčených zvířat a u zvířat léčených dávkou 10 mg/kg

3,4-dihydro-5-[4-(1-piperidinyl)-butoxy]-1(2H)isochinolinů. Oblast poškození byla vyjádřena jako průměr ± standardní odchylka. Byly zaznamenány významné rozdíly mezi skupinou léčenou 10 mg/kg a kontrolní skupinou (p < 0,02, p < 0,01, p < 0,001). Křivky dávek 5 mg/kg a 20 mg/kg spadají přibližně do poloviny mezi kontrolní křivkou a křivkou pro 10 mg/kg, zatímco křivka pro 40 mg/kg byla ···· »0 • · • · ·· ····

126 • · · ·· ··· blízko křivce kontrolní. Křivky pro dávky 5, 20 a 40 mg/kg byly vynechány kvůli přehlednosti.

Inhibice PARP vedla k významnému snížení objemu poškozené tkáně ve skupině léčené dávkou 5 mg/kg (106,7 ± 23,2 mm³, p < 0,001), ve skupině léčené dávkou 10 mg/kg (76,4 ± 16,8 mm³, p < 0,001) a ve skupině léčené dávkou 20 mg/kg (110,2 ± 42,0 mm³, p < 0,01) ve srovnání s kontrolní skupinou (165,2 ± 34,0 mm³). Data jsou vyjádřena jako průměr + standardní odchylka. Významnost rozdílů mezi skupinami byla zjišťována při použití analýzy variance (ANOVA), po které následoval Studentův t-test pro jednotlivá srovnání.

Mezi kontrolní skupinou a skupinou léčenou dávkou 40 mg/kg (135,6 ± 44,8 mm³) nebyl významný rozdíl. Ale významné rozdíly byly nalezeny mezi skupinou léčenou dávkou 5 mg/kg a skupinou léčenou dávkou 10 mg/kg (p < 0,02), a mezi skupinou léčenou dávkou 10 mg/kg a skupinou léčenou dávkou 40 mg/kg (p < 0,01), jak je ukázáno na obrázku 2.

Na obrázku 2 je graficky zobrazen účinek intraperitoneálního podávání 3,4-dihydro-5-[4-(1-piperidinyl)-butoxy]-1(2H)-isochinolinu na objem infarktu. Objemy infarktu byly vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka. Byly zaznamenány významné rozdíly mezi léčenými skupinami a kontrolní skupinou (p < 0,01, p < 0,001). Není jasné, proč vysoká dávka (40 mg/kg) inhibitoru PARP 3,4-dihydro-5-[4-(1-piperidinyl)-butoxy]-1(2H)-isochinolinu byla méně neuroprotektivní. Křivka závislosti reakce na dávce ve tvaru U může naznačovat duální účinek sloučeniny.

9999 99

127 • · · • 9 · •9 9 9 · ·

99 ·· 9999 · ·

9 9 9 9

9 9 9

9 · ···

99

Obecně ale podávání inhibitoru in vivo vedlo k podstatné redukci objemu infarktu v modelu fokální cerebrální ischémie u potkanů. Tento výsledek ukazuje, že aktivace PARP má důležitou úlohu v patogenezi mozkového poškození u cerebrální ischémie.

Hodnoty arteriálních krevních plynů (PaO₂, PaCO₂ a pH) byly ve fyziologickém rozmezí v kontrolní skupině i v léčených skupinách bez významných rozdílů těchto parametrů mezi pěti skupinami, jak je ukázáno níže v tabulce 2. MABP rovnovážného stavu se zjišťoval po ukončení chirurgického přípravného výkonu, těsně před okluzi, MABP při ischémii byl určen jako průměrný MABP během okluze. Viz tabulku III níže.

···· ·· • 0 • · • 4 ····

128 ·» • 4 «· • 4 4 · • · 4 · • · · · • · · · • 4 04

TABULKA	III
	PaO2 (mm Hg)	PaCO2 (mm Hg)	pH	MABP (mm Hg)
Rovnováž- ný stav	Ischemie
Kontrolní skupina (n=4)	125±21	38,6±4,6	7,33±0,05	79±14	91±13**
Skupina léčená 5 mg/kg (n=7)	126±20	38,0±2,8	7,36±0,02	78±5	91±12* *
Skupina léčená 10 mg/kg (n=7)	125±16	39,3±5,2	7,34±0,03	80±9	90±14*
Skupina léčená 20 mg/kg (n=7)	122±14	41,3±2,8	7,35±0,23	79±10	91±12**
Skupina léčená 40 mg/kg (n=7)	137±17	39,5±4,7	7,33±0,24	78±4	88±12*

129

99··

9 9 • · · « ·· ·« • · · • · · r· ·♦» • 99 ·

» · 9 9 9 9 9 9 * = významná odchylka od hodnoty rovnovážného stavu, p < 0,05.

** = významná odchylka od hodnoty rovnovážného stavu, p < 0,01.

Před okluzí MCA a CCA nebyly mezi pěti skupinami významné rozdíly v žádném fyziologickém parametru, včetně průměrného arteriálního krevního tlaku (mean arterial blood pressure - MABP). Ačkoliv MABP byl po okluzí u všech pěti skupin významně zvýšen, během období okluze mezi skupinami nebyly odchylky MABP významné.

Protože hodnoty krevního průtoku získané laserovým Dopplerem byly v relativních jednotkách, jsou uvedeny pouze procentické změny od výchozích hodnot (před okluzí). Okluze pravé MCA a bilaterálně CCA vyvolala významné snížení relativního krevního průtoku v pravém parietálním kortexu na 20,8 ± 7,7 % výchozích hodnot v kontrolní skupině (n=5), na 18,7 ± 7,4 % ve skupině léčené 5 mg/kg (n=7), na

21,4 ± 7,7 % ve skupině léčené 10 mg/kg (n=7) a na

19,3 ± 11,2 % ve skupině léčené 40 mg/kg (n=7). Ve čtyřech skupinách nebyly žádné významné rozdíly v reakci krevního průtoku na okluzí. Kromě toho krevní průtok nevykazoval v žádné skupině významné změny během celého období okluze.

Po uvolnění okluze karotid byla u všech zvířat pozorována dobrá obnova krevního průtoku (někdy hyperémie) v oblasti pravé MCA. Reperfúze ischemické tkáně měla za následek tvorbu NO a peroxydusitanu, kromě kyslíkových volných radikálů. Bylo prokázáno, že všechny tyto radikály způsobují zlomy vlákna DNA a zaktivují PARP.

130

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 • · · 4 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 · · · · 4 4 4 · • 4 4 · β 4 44« 4 » 4

4 4 4 44 4 ·444

44 4« » ·* 44 44

Tento příklad poskytl důkaz, že příbuzné sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou účinné v inhibici aktivity PARP.

Příklad 13

Test neuroprotektivního působení na fokální cerebrální ischémii u potkanů

Pokusy s fokální cerebrální ischémii se prováděly při použití samců laboratorního potkana kmene Vistar o hmotnosti 250 až 300 gramů, kterým byla podávána anestézie

4% halotanem. Anestézie byla udržována 1,0 až 1,5% halotanem do konce chirurgického výkonu. Zvířata byla umístěna v teplém prostředí, aby se zabránilo snížení tělesné teploty během chirurgického výkonu.

V přední střední krční čáře byla učiněna incize. Byla odkryta pravá společná karotida (CCA), která byla oddělena od nervu vagu. Okolo CCA byl založen hedvábný steh a podvázán v blízkosti srdce. Poté byla odhalena vnější karotida (ECA) a byla podvázána hedvábným stehem. Do CCA byl proveden malý vpich a malý katétr (PE 10, Ulrich & Co., St-Gallen, Švýcarsko) byl jemně posunut vpřed do lumen vnitřní karotidy (ICA). Areterie pterygopalatina nebyla uzavřena. Katetr byl upevněn na místě hedvábným stehem. Poté byl do lumen katetru vloženo nylonové vlákno 4-0 (Braun Medical, Crissier, Švýcarsko) a katetr byl posunován vpřed, dokud špička neblokovala a. anterior cerebri. Délka katetru zavedeného do ICA byla přibližně 19 milimetrů od počátku ECA. Vlákno bylo udržováno v této pozici okluzí katetru působením tepla. Jeden centimetr katetru a nylonového vlákna byl ponechán vyčnívat tak, aby vlákno mohlo být vytaženo a umožněna reperfúze. Kožní incize pak byla uzavřena • · · ·

131 •9 · * 9999 » · · » • · 9 e 9 9 9 Λ · ·· 9

9·9 9 * » ·«·· • · * » 9« · · · · · ·· svorkami .

V průběhu zotavení z anestézie byla zvířata udržována v teplém prostředí. 0 dvě hodiny později byla zvířatům opět podána anestézie, svorky byly odstraněny a rána byla opět otevřena. Katetr byl naříznut a vlákno bylo vytaženo, poté byl katetr opět teplem uzavřen a rána byla uzavřena svorkami. Zvířata byla ponechána přežít 24 hodin a volným přístupem k potravě a vodě. Laboratorní potkani byli usmrceni C02 a dekapitováni.

Mozky byly okamžitě vyňaty, zmraženy na suchém ledu a uchovávány při -80 °C. Mozky pak byly řezány po 0,02 mm silných řezech na kryostatu při teplotě -19 °C a odebíral se jeden řez z každých 20 řezů. Řezy byly obarveny krezylovou violetí podle Nisslovy metody. Každý obarvený řez byl vyšetřen ve světelném mikroskopu a podle výskytu buněk s morfologickými změnami se určovala oblast infarktu.

V tomto modelu se testovaly různé dávky sloučenin podle vynálezu. Sloučeniny se podávaly buď v jedné nebo v sérii více dávek, i.p. nebo i.v., v různou dobu před začátkem ischémie nebo po něm. Při provádění tohoto testu bylo nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu působí ochranně před ischémii v rozmezí od 20 do 80 %.

Příklad 14

Působení na srdeční ischémii/reperfúzní poraněni u potkanů.

Samicím laboratorního potkana kmene Sprague-Dawley, každá o hmotnosti 300 až 350 gramů, byla podávána anestézie intraperitoneálním ketaminem v dávce 150 mg/kg. Potkani byli endotracheálně intubováni a ventilováni vzduchem místnosti • ·

0000 00 00 • 00 · · 0 0 • 0000 0 00 0 • 0 00« 00 0

0 • 0 φ ·

132

000 0 0 00 obohaceným kyslíkem při použití Harvardova ventilátoru pro hlodavce. Polyetylénové katetry vložené do karotidy a femorální žíly byly použity pro monitorování arteriálního krevního tlaku a pro podávání tekutin. Arteriální pC0₂ byl udržován mezi 35 až 45 mm Hg upravováním frekvence dýchání. Hrudníky potkanů byly otevřeny sternotomií ve střední čáře, byl naříznut perikard a srdce byla obklopena stanem z latexové membrány. Po alespoň 15 minutové stabilizaci po ukončení chirurgického výkonu se odebírala výchoz! hemodynamická data. LAD (levá přední sestupná) koronární arterie byla 40 minut podvázána a pak následovalo 120 minut reperfúze. Po 120 minutách reperfúze byla arterie LAD znovu uzavřena a do levé předsíně byl injikován 0,1 ml bolus barviva monastralové modře, aby se určila oblast v riziku vzniku ischémie.

Pak byla srdce zastavena chloridem draselným a nařezána na pět 2 až 3 mm silných příčných řezů. Každý řez byl zvážen a inkubován v 1% roztoku trifenyltetrazoliumchloridu, aby se zviditelnil infarkt myokardu lokalizovaný v oblasti rizika. Velikost infarktu se vypočítala ze součtu hodnot pro každý levý komorový řez a vyjádřila se dále jako podíl rizikové oblasti levé komory.

V tomto modelu byly testovány různé dávky sloučenin podle vynálezu. Sloučeniny se podávaly buď ve formě jedné dávky nebo ve formě v série více dávek, i.p. nebo i.v., v různou dobu před začátkem ischémie nebo po něm. V tomto testu bylo nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu působí ochranně na ischémii/reperfúzní poranění v rozmezí od 10 do 40 %. Chrání tudíž proti ischémii vyvolané degeneraci hippokampálních neuronů in vitro.

• 4

- 133 • 444 · · 4 · · · *« • · · · · ♦ «

4 4 4 444· 4

4444 44 « 4 • 4 44 4 · 444

Příklad 15

Ochrana před retinální ischémií

Pacientovi, u kterého byla právě diagnostikována akutní retinální ischémie, se okamžitě parenterálně podává, a to buď přerušovaným nebo kontinuálním intravenózním podáváním sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII, buď ve formě jedné dávky nebo ve formě série rozdělených dávek sloučeniny. Po tomto úvodním léčení a v závislosti na pacientových přetrvávajících neurologických příznacích může pacient volitelně obdržet stejnou nebo jinou sloučeninu podle vynálezu ve formě další parenterální dávky. Podle vynálezu se očekává, že bude následovat významná prevence poškození nervové tkáně a že pacientovy neurologické příznaky budou podstatně zmenšeny díky podávání sloučeniny, při přetrvání menších reziduálních neurologických následků cévní příhody mozkové. Kromě toho se očekává, že bude zabráněno opětnému výskytu retinální ischémie nebo bude opětný výskyt snížen.

Příklad 16

Léčba retinální ischémie

Pacientovi byla právě diagnostikována akutní retinální ischémie. Lékařem nebo sestrou byla okamžitě parenterálně podána sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII, buď ve formě jedné dávky nebo ve formě série rozdělených dávek sloučeniny. Pacient také dostával stejný nebo odlišný inhibitor PARP přerušovaným nebo kontinuálním podáváním prostřednictvím implantovaného systému pro podávání, který je ve formě biologicky kompatibilní a biologicky odbouratelné polymerní matrice, která obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu

134

4494 ··

4 9 4 4 • 9 9 9 4 • 444

4 4 4 • »4 ·

4 4 · rt 4 4 4 44 · 49·· • * · * 44 444 «· ·« obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII, nebo prostřednictvím subdurálni pumpy vložené tak, aby podávala sloučeninu přimo do oblasti infarktu v mozku. Podle vynálezu se předpokládá, že se pacient probere rychleji z kómatu, než kdyby nebyla podávána sloučenina podle vynálezu. Od léčení se také očekává, že sníží závažnost pacientových reziduálních neurologických příznaků. Navíc se očekává, že bude snížen opětný výskyt retinální ischémie.

Příklad 17

Ochrana před cévní mozkovou příhodou

Pacientovi, u kterého byla právě diagnostikována akutní příhoda mozková, se okamžitě parenterálně podává, a to buď přerušovaným nebo kontinuálním intravenózním podáváním sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII, buď ve formě jedné dávky nebo ve formě série rozdělených dávek sloučeniny. Po tomto úvodním léčení a v závislosti na pacientových přetrvávaj ících neurologických příznacích může pacient volitelně obdržet stejnou nebo jinou sloučeninu podle vynálezu ve formě další parenterální dávky. Podle vynálezu se očekává, že bude následovat významná prevence poškození nervové tkáně a že pacientovy neurologické příznaky budou podstatně zmenšeny díky podávání sloučeniny, při přetrvání menších reziduálních neurologických následků cévní příhody mozkové. Kromě toho se očekává, že bude zabráněno opětnému výskytu cévní příhody mozkové nebo bude opětný výskyt snížen.

Příklad 18

Léčba cévní příhody mozkové • ·

135

Pacientovi byly právě diagnostikovány akutní mnohočetné cévní příhody mozkové, přičemž byl pacient v kómatu. Lékařem nebo ošetřující sestrou byla okamžitě parenterálně podána sloučenina podle předmětného vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII, buď ve formě jedné dávky nebo ve formě série rozdělených dávek sloučeniny. Díky komatóznímu stavu dostává také pacient stejný nebo odlišný inhibitor PARP přerušovaným nebo kontinuálním podáváním prostřednictvím implantovaného systému pro podávání, který je ve formě biologicky kompatibilní a biologicky odbouratelné polymerní matrice, která obsahuje sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII, nebo prostřednictvím subdurální pumpy vložené tak, aby podávala sloučeninu přímo do oblasti infarktu v mozku. Podle vynálezu se předpokládá, že se pacient probere rychleji z kómatu, než kdyby nebyla podávána sloučenina podle vynálezu. Od léčení se také očekává, že sníží závažnost pacientových reziduálnich neurologických příznaků. Navíc se očekává, že bude snížen opětný výskyt cévní příhody mozkové.

Příklad 19

Prevence srdečního reperfúzního poranění

U pacienta byla diagnostikována život ohrožující kardiomyopatie a potřebuje transplantaci srdce. Než se nalezne dárcovské srdce je pacient udržován na přístroji pro mimotělní monitorování kyslíku (Extra Corporeal Oxygenation Monitoring - ECMO).

Poté, co bylo nalezeno dárcovské srdce a pacient podstoupil chirurgický transplantační výkon, během něhož byl napojen na přístroj pro mimotělní oběh. Pacient(ka) dostával

136

0*00 0· 0 0 000 000 000« 00 0 0 0000 0 00 0 00 »«>0 0 000 00 0 0000 00 0 · 0 0 0 0· 00 00 000 0« 00 (dostávala) intrakardiálně sloučeninu podle vynálezu po určité časové období předtím, než se znovu odvede jeho (nebo její) krevní oběh z mimotělního přístroje do jeho (nebo jejího) nového srdce, aby se tak zabránilo srdečnímu reperfúznímu poraněni, jak nové srdce začne bít nezávisle na vnějším přístroji pro mimotělní oběh.

Příklad 20

Test na septický šok

Skupinám 10 myších samců kmene C57/BL o hmotnosti 18 až 20 gramů byla podávána testovaná sloučenina, l-karboxynaftalen-l-karboxamid v dávkách 60, 20, 6 a 2 mg/kg denně, prostřednictvím intraperitoneálni (i.p.) injekce po tři po sobě jdoucí dny. U každého zvířete byla nejdříve vyvolána reakce lipopolysacharidem (LPS, z E. coli, LD 20 mg/zvíře, i.v.) a galaktosaminem (20 mg/zvíře, i.v.). První dávka testované sloučeniny ve vhodném vehikulu byla podána 30 minut po podnětu a druhá a třetí dávka byla podána 24 hodin později, druhý a třetí den, přičemž přežívala pouze zvířata dostávající druhou nebo třetí dávku testované sloučeniny. Každých 12 hodin po podnětu byla zaznamenávána mortalita během třídenního testovacího období. l-Karboxynaftalen-l-karboxamid poskytl ochranu proti mortalitě na septický šok přibližně 40 %. Na základě těchto výsledků se očekává, že další sloučeniny podle vynálezu poskytnou ochranu proti mortalitě přesahující přibližně 35 %.

Příklad 21

Inhibice aktivity PARP

Pacientovi byla právě diagnostikována porucha

137 ♦ · • · ·· • · · · · · · ···· • · · · · · · · · · · · · vyžadující podávání inhibitoru PARP. Lékařem nebo ošetřující sestrou byla parenterálně podána sloučenina podle předmětného vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII, buď ve formě jedné dávky nebo ve formě série rozdělených dávek sloučeniny. Pacient může dostávat stejný nebo odlišný inhibitor PARP přerušovaným nebo kontinuálním podáváním prostřednictvím implantovaného systému pro podávání, který je ve formě biologicky kompatibilní a biologicky odbouratelné polymerní matrice, která obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII, nebo prostřednictvím subdurální pumpy vložené tak, aby podávala sloučeninu přímo do požadovaného místa léčení. Podle vynálezu se očekává, že léčení by zmírnilo poruchu, buď částečně nebo úplně, a že nenastane žádný další výskyt poruchy.

Příklad 22

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 21, přičemž u pacienta byla diagnostikována periferní neuropatie způsobená somatickým poraněním nebo stavem nemoci.

Příklad 23

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 21, přičemž u pacienta byl diagnostikován syndrom Guillain-Barre.

Příklad 24

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 21, přičemž u pacienta bylo diagnostikováno

- 138

0 · · ·· 0 · · 0 ·· 0 0 ·*0 · · 0 0 0 0 *

0 0 0000 0 00 0 00 ·00 0 000 00 0

00· ·« · *000

00 00000 00 00 traumatické poraněni mozku.

Příklad 25

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 21, přičemž u pacienta bylo diagnostikováno somatické poškození míchy.

Příklad 26

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 21, přičemž u pacienta byla diagnostikována cévní příhoda mozková spojená s poškozením mozku.

Příklad 27

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 21, přičemž u pacienta byla diagnostikována fokální ischémie.

Příklad 28

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 21, přičemž u pacienta byla diagnostikována globální ischémie.

Příklad 29

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 21, přičemž u pacienta bylo diagnostikováno reperfúzní poranění.

• fefefe · · fe ·

- 139 • · · · · • · · fefefefe fe ··· fefe · fefefefe fefe fefe fefefe fefe fefe

Příklad 30

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 21, přičemž u pacienta byla diagnostikována demyelinizační nemoc.

Příklad 31

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 21, přičemž u pacienta byla diagnostikována sclerosis multiplex.

Příklad 32

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 21, přičemž u pacienta byla diagnostikována neurologická porucha týkající se neurodegenerace.

Příkl ad 33

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 21, přičemž u pacienta byla diagnostikována Alzheimerova nemoc.

Příklad 34

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 21, přičemž u pacienta byla diagnostikována Parkinsonova nemoc.

Příklad 35

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno

140

9« ··9· 9· 9·

9 · · · · · · · ·

9 9 9999 9 99 » • · · · · · · · » ·« « 9999 ·· · · 9 9 9 • · · · · · 9 9 9 9 9 9 9 v příkladu 21, přičemž u pacienta byla diagnostikována amyotrofická laterální skleróza.

Příklad 36

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 21, přičemž u pacienta byla diagnostikována kardiovaskulární choroba.

Příklad 37

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno v přikladu 21, přičemž u pacienta byla diagnostikována angína pectoris.

Příklad 38

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 21, přičemž u pacienta byl diagnostikován infarkt myokardu.

Příklad 39

Léčba byla prováděna stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 21, přičemž u pacienta bylo diagnostikováno poškození kardiovaskulární tkáně ve vztahu k aktivaci PARP.

Příklad 40

Vyvolání citlivosti na ozáření in vitro

Buňky linie lidského prostatického karcinomu, PC-3s, byly vysety na 6 jamkové misky a pěstovány v jednovrstevných kulturách v médiu RPMI1640 doplněném 10%

- 141 ···· 44 44 444· 44 44

444 444 · · · ·

4 4 4444 4 44 4

444 4 444 44 4

4444 44 4 4444

44 44 444 44 44

FCS. Buňky jsou uchovávány při teplotě 37 °C v 5% CO2 a 95% vzduchu. Buňky byly před ozářením na úrovni jedné subletální dávky vystaveny působeni dávky (0,1 mM až 0,1 M) tří různých inhibitorů PARP, to znamená sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII, definovaných výše. Ve všech vyšetřovaných skupinách byly šestijamkové destičky exponovány při teplotě místnosti v Seifertově ozařovači (250 kV/15 mA) dávce 0,5 mm Cu/1 mm. Životaschopnost buněk se vyšetřovala vylučováním 0,4% trypanové modři. Vylučování barviva bylo hodnoceno vizuálně v mikroskopu a počet živých buněk byl vypočítán odečtením počtu buněk od počtu živých buněk a dělením celkovým počtem buněk. Rychlost buněčné proliferace se vypočítávala množstvím inkorporace 3H-thymidinu po ozáření. Ukázalo se, že inhibitory PARP vyvolávají citlivost na ozáření u buněk.

Příklad 41

Vyvolání citlivosti na ozáření in vivo

Předtím, než pacient podstoupí radiační léčbu rakoviny, se mu podávalo účinné množství sloučeniny nebo farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu. Sloučenina nebo farmaceutický prostředek působil jako radiosenzibilátor a učinil nádor citlivějším na radiační terapii.

Příklad 42

Měření změněné genové exprese v mRNA senescentních buněk

Lidské fibroblasty, buňky BJ, ve fázi zdvojování populace (Population Doubling - PDL) 94, byly vysety do běžného růstového média, a potom bylo médium vyměněno za médium s nízkým obsahem séra, aby se dosáhlo fyziologických

4 4 4 44

4

4

4

142 •4 4444

4 4 4 4 4 podmínek popsaných v práci autorů Linskens a kol. (Nucleic Acids Res., 23(16), 3244-3251, 1995). Při tomto postupu bylo použito médium DMEM/199 doplněné 0,5% bovinním telecím sérem. Buňky jsou ošetřovány denně po dobu 13 dnů inhibitorem PARP, to znamená sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII, definované v tomto popisu. Kontrolní buňky byly ošetřeny nebo neošetřeny rozpouštědlem, které bylo použito pro podávání inhibitoru PARP. Neošetřené staré a mladé buňky byly testovány pro srovnání. RNA byla připravena z ošetřených a kontrolních buněk podle technik popsaných v mezinárodní patentové přihlášce PCT č. 96/13610, přičemž bylo provedeno Northernovo blotování (přenos na membránu). Byly analyzovány sondy specifické pro geny se vztahem k senescencí, přičemž byly porovnány ošetřené a kontrolní buňky. Při analýze výsledků je nejnižší hladině genové exprese přiřazeno relativní číslo 1, aby se určil základ pro porovnáváni. Tři geny, které se obzvláště týkají změn v kůži v závislosti na věku, jsou kolagen, kolagenáza a elastin. (West, Arch. Derm., 130, 87-95, 1994). Exprese elastinu v buňkách ošetřených inhibitorem PARP, to znamená sloučeninou podle předmětného vynálezu obecného vzorce I,

II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII, byla významně zvýšena ve srovnáni s kontrolními buňkami. Exprese elastinu je významně vyšší u mladých buněk ve srovnání se senescentními buňkami, a tudíž ošetření inhibitorem PARP, to znamená sloučeninou podle předmětného vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV,

V, VI, VII nebo VIII způsobuje, že expresní hladiny elastinu v senescentních buňkách se mění na úroveň podobnou té, která je nalezena v buňkách mnohem mladších. Podobně je prospěšné působeni pozorováno u exprese kolagenázy a kolagenu u ošetření inhibitory PARP, to znamená sloučeninami podle předmětného vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI,

4« 4444

4

4 9 9 • 4 4 · 9 ·

143

9 · 4

9 4 4

449 4 444 4 4 4

4444 94 4 9449

44 9449· 49 ·4

VII nebo VIII.

Příklad 43

Měření změněné genové exprese proteinu v senescentních buňkách

Přibližně 105 BJ buněk, v PDL 95-100, bylo vyseto a pěstováno na 15 cm miskách. Růstové médium bylo DMEM/199 doplněné 10% bovinním telecím sérem. Buňky byly ošetřovány denně po dobu 24 hodin inhibitory PARP, to znamená sloučeninami podle předmětného vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII (100 pg/l mililitr média). Buňky byly promyty roztokem pufrovaným fosfáty (PBS), pak permeabilizovány 4% paraformaldehydem 5 minut, poté promyty PBS a ošetřovány 100% chladným methanolem po dobu 10 minut. Methanol byl odstraněn a buňky byly promyty PBS, a pak ošetřeny 10% sérem, aby se blokovala nespecifická vazba protilátky. K buňkám byl přidán přibližně 1 mililitr příslušného komerčně dostupného protilátkového roztoku (ředění 1:500, Vector) a směs byla inkubována po dobu 1 hodiny. Buňky byly propláchnuty a promyty třikrát PBS.

Dále byla přidána sekundární protilátka kozí proti-myší IgG (1 mililitr) s biotinovou značkou, spolu s 1 mililitrem roztoku obsahujícího streptavidin konjugovaný s alkalickou fosfatázou a 1 mililitrem reagencie NBT (Vector). Buňky byly promyty, přičemž změny genové exprese byly zaznamenány kolorimetricky. Byly sledovány 4 geny specifické pro senescenci (kolagen I, kolagen III, kolagenáza a interferon gama), v senescentních buňkách ošetřených inhibitorem PARP, to znamená sloučeninou podle předmětného vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII a výsledky ukázaly snížení exprese interferonu gama, přičemž nejsou pozorovatelné změny v expresních hladinách dalších tří genů, • · 0 · 0 0

0

0000

144

00

000 0 0 0 0 00 0 0 0000 0 00 0 00 000 0 000 00 0 0000 00 0 0000 • 0 00 00 000 00 00 což dokazuje, že inhibitory PARP, sloučeniny podle předmětného vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII mohou změnit genovou expresi specifickou pro senescenci.

Příklad 43

Prodloužení nebo zvýšení proliferační kapacity a délky života buněk

Aby se prokázala účinnost předkládaného způsobu pro prodloužení proliferační kapacity a délky života buněk, byly lidské fibroblastové buněčné linie (buď V138 v PDL 23 nebo buňky BJ v PDL 71) rozmraženy a vysety do lahviček T75 a ponechány růst v normálním médiu (DMEM/M199 a 10% bovinní telecí sérum) přibližně týden, touto dobou byly buňky konfluentní a kultury jsou tudiž připravené pro další rozdělení. V okamžiku rozdělení jsou média odsáta a buňky byly propláchnuty fyziologickým roztokem pufrovaném fosfáty (PBS) a potom byly podrobeny působení trypsinu. Buňky byly počítány na počítači Coulter a vysety v hustotě 10 buněk na 9 cm na šestijamkové tkáňové kultivační destičky v médiu DMEM/199 doplněném 10% bovinním telecím sérem a různým množstvím (0,10 μΜ a 1 mM: ze zásobního roztoku 100X v médiu DMEM/M199) inhibitoru PARP, to znamená sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII, definovanými výše. Tento postup byl opakován každých 7 dnů, dokud nebylo zjevné, že buňky zastavily děleni. Neošetřené (kontrolní buňky) dosáhly senescence a přestaly se dělit po přibližně 40 dnech trvání kultury. Ukazuje se, že ošetřeni buněk s 10 μΜ 3-AB mělo malý nebo žádný účinek na rozdíl od ošetření se 100 μΜ 3-AB, které prodloužilo délku života buněk a ošetření s 1 mM 3-AB, které dramaticky zvýšilo délku života a proliferační kapacitu

0000 00 • ·

0 000

145

00 · · 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0000 0 00 0 0 0 000 0 000 00 0

0000 00 0 0000 00 0 0 00 000 00 *0 buněk. Buňky ošetřené 1 mM 3-AB se dělily ještě po 60 dnech trvání kultury.

Příklad 45

Neuroprotektivní působení sloučenin podle předmětného vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII na chronické konstrikční poraněni (CCI) u potkanů

Dospělým samcům laboratorního potkana kmene Sprague-Dawley, o hmotnosti 300 až 350 gramů, byla podána anestézie intraperitoneálně podávaným pentobarbitalem sodným v dávce 50 mg/kg. Podvázání nervu se provádělo obnažením jedné strany ischiadického nervu potkana a disekcí nervového segmentu o délce 5-7 mm a uzavřením čtyřmi volnými podvazy v 1,0-1,5 mm, potom následovala implantace intrathekálniho katetru a vloženi polyetylénové (PE-10) trubičky propláchnuté gentamycinsulfátem do subarachnoidálního prostoru skrze incizi v cisterna magna. Kaudální konec katetru byl jemně provlečen do lumbálního rozšíření a rostrální konec byl zajištěn dentálním cementem ke šroubku zapuštěného do lebky a kožní řez byl uzavřen svorkami.

Tepelná hyperalgézie na sálavé teplo se určuje použitím testu odtažení tlapky. Potkan se umístí do plastického válce na skleněné destičce o tloušťce 3 mm se zdrojem sálavého tepla z projekční žárovky umístěným přímo pod plantárním povrchem zadní tlapky potkana. Latence při odtaženi tlapky je definována jako čas uplynutý od začátku stimulace sálavým teplem do odtažení zadní tlapky potkana.

Mechanická hyperalgézie se určovala při umístění potkana v kleci se dnem vytvořeným z děrovaného plechu s mnoha malými čtvercovými dírami. Zaznamenává se doba

- 146 ·»Μ »* 0· 000* 00 ·· • · · · · 0 »0 * · • · · » · ··» « · · « • β 0 0 0 4 400 04 4

40·· »· 4 000*

00 04 000 00 00 odtažení tlapky po bodnutí doprostřed plantárního povrchu zadní tlapky potkana špičkou zavíracího špendlíku vsunutého skrze dno klece.

Mechanická alodynie se stanovuje umístěním potkana do klece podobné kleci v předchozím testu a aplikací von Freyových vláken vzestupně podle síly potřebné pro ohnutí v rozmezí od 0,07 do 76 gramů na prostředek plantárního povrchu zadní tlapky potkana. Von Freyovo vlákno se používá kolmo ke kůži a pomalu se stlačuje tak dlouho, dokud se neohne. Prahová síla vyvolávající reakci se definovala jako první vlákno v řadě, které vyvolalo alespoň jedno jasné odtažení tlapky z pěti aplikací.

Bilaterálně byly v zadních rozích míšních pozorovány tmavé neurony, zejména ve vrstvách I-II, u potkanů 8 dnů po unilaterálním podvázání ischiadického nervu ve srovnání s kontrolně operovanými potkany (napodobená operace).

V tomto modelu byly testovány různé dávky odlišných sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII a ukázalo se, že sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII snižují jak výskyt tmavých neuronů, tak neuropatickou bolest u potkanů s CCI.

Vynález byl takto popsán v základních rysech, je ovšem zřejmé, že je možno provést v jeho rámci různé modifikace a úpravy. Tyto modifikace nevybočují z obecně pojatého rozsahu a svým pojetím spadají naopak do rozsahu vynálezu a do rozsahu připojených patentových nároků.

Claims (50)

1. (I) nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu, prekurzorů léčiva této sloučeniny nebo směsí těchto sloučenin, ve kterém:

   Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, COG skupinu, přímou vazbu, C=0, 0, skupinu NR-^^ nebo CRg,

   G znamená skupinu NR-j^R^g, skupinu ORg, skupinu SRg nebo R-^θ,

   Z znamená 0, S nebo skupinu NR-^^»

   X znamená skupinu NR-^g, 0, S, skupinu CR^R]^ > C=0, vazbu, skupinu -CR^2⁼CR^3- , skupinu -C(R^2Rg3)C(R^₄R^g)nebo • · 0 0 0 0

   0 0

   148 • ·

   0 0 00 0 «0·

   0 0 9000 0 00 0

   000 0 · 0 0 00 0 0000 00 0 0000 0 9 00 00 000 00 00 ^Rl’ ^R2’ ^R3 ’ ^R4’ ^R5’ ^R6’ ^R7’ ^R8’ ^R10’ ^R12’ ^R13’ ^R14 nebo R^g na sobě nezávisle znamenají:

   atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až

   8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

   Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až

   9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, ^R11 ^neb° ^R16 ^nezávisle na sobě znamenají: atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny,

   149 ···· ·» *· ···· ·· • fefe ·»« fefefefe

   9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 Λ

   9 9 9 9 9 9 9 fefe·· • '5 · · 9 9 9 9 9 9 · 9 9 cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, s tou podmínkou, že:

   v případě, že Y znamená CH nebo CCHg a mezi a C₂ je dvojná vazba a R^ až Ry znamenají atom vodíku, potom X není 0.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, přičemž touto sloučeninou je ···· ·<

   • « • · · · • · • · ···· ·· ·» ···· ·· ·· • ♦ · · « · · · · ♦

   - 151 - ···..: :: :

   • · · · · · · ···· • · ftft · · ··· · · · ·
3. 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které X je 0.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1, přičemž tato sloučenina při inhibování póly(ADP-riboso)polymerázy in vitro vykazuje IC_5Q 100 μΜ nebo nižší.
5. 5. Sloučenina podle nároku 1, přičemž tato sloučenina při inhibování póly(ADP-riboso)polymerázy in vitro vykazuje ICgQ 100 μΜ nebo nižší.
6. 6. Sloučenina obecného vzorce II:

   nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, prekurzor léčiva této sloučeniny nebo směsi těchto sloučenin, ve kterém:

   Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, skupinu COG, přímou vazbu, C=0, 0, skupinu NR-^nebo CRg,

   G znamená skupinu NR-^-^R^g, skupinu ORg , skupinu SRg nebo R₁₀,

   Z znamená 0, S nebo skupinu NR-^-^,

   R^, R₂, Rj , R4, R5, Rg, R7, Rg nebo R-^θ na sobě nezávisle znamenají:

   atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu,

   152 • 000 00 00 • 0 0 · 0 ·

   0000 0 00 0

   0 0 0 « 00 0

   0· 0 0 hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až

   8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

   Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až

   9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, ^R11 ^{nebo R}16 ^nezávisle na sobě znamenají: atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu,

   153 • ♦· · * • · · · • · · · • 99 9 9 9

   9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 «9 trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodiku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.
7. 7. Sloučenina obecného vzorce III:

   nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, prekurzor léčiva této sloučeniny nebo směsi těchto sloučenin, ve kterém:

   Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, skupinu COG, přímou vazbu, C=0, 0, skupinu NR-^^ nebo CRg,

   - 154 ·*·· · · 9 9 99 9 9

   9 '4 9 9 9 9 «· · · ····

   G znamená skupinu sk^uPÍ^nu OR9, skupinu SRg nebo R₁₀,

   Z znamená O, S nebo skupinu NR-^-^,

   R-£, R£, Rg, R4, Rg, Rg, R7, Rg nebo R-^θ na sobě nezávisle znamenají:

   atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až
8. 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

   Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahujíc! 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až
9. 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

   Rn nebo R^g nezávisle na sobě znamenají: atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny,

   4« 4444

   155

   9944 44

   44 4 4 49 9 44 4

   94 4 4 4494 4 40 9

   99 944 4 444 94 ·

   4944 99 4 494·

   4· 4 4 49 994 44 44 cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj ícího cykloalkylové skupiny obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

   8. Sloučenina obecného vzorce IV:

   156

   4 4 4 4 44 44 4444

   4 4 4 4 4 4

   44 4 4 4444

   4 4 4 · 4 4 Β

   44 44 44 444 nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, prekurzor léčiva této sloučeniny nebo směsi těchto sloučenin, ve kterém:

   Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, skupinu COG, přímou vazbu, C=0, 0, skupinu NRnebo CRg,

   G znamená skupinu NR^-^R^g, skupinu ORg, skupinu SRg nebo R-^θ *

   Z znamená 0, S nebo skupinu NR^»

   Rf> R2» R3> R4, R5> Rg> R7, Rg> R
10. 10, R12 ^neb° R13 ^na sobě nezávisle znamenají:

    atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až

    8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

    Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až

    9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

    Rfl nebo R-^g nezávisle na sobě znamenají:

    atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahujíc! 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo

    - 157

    0000 0« 00 ···· ·· ··

    0 0 0 0 0 0 » · · ·

    0 0 0 · · 000 0 0 0 0

    00 000 0 000 00 0

    0000 00 0 0000 00 00 00 000 00 00 rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj ícího cykloalkylové skupiny obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trífluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trífluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupiny obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

    9. Sloučenina obecného vzorce V:

    • 000 00 • 0 • 0 • 0 0000 • · • 400

    158 • 0 ·· • · · · • 4· ·

    4000 00 0 ···

    00 00 00000 00 00 nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, prekurzor léčiva této sloučeniny nebo směsi těchto sloučenin, ve kterém:

    Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, skupinu COG, přímou vazbu, C=0, 0, skupinu NR-j^ nebo CRg,

    G znamená skupinu NR-^-^R-^g, skupinu ORg, skupinu SRg nebo R₁₀,

    Z znamená 0, S nebo skupinu NR-^,

    RjL » ^R2’ ^R3 ’ ^R4’ ^R5 ’ ^R6’ ^R7’ ^R8 ^neb° ^Rl0 ^{na s}°bě nezávisle znamenají:

    atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až

    8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

    Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až

    9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,

    - 159 ···· ·· 99 9999 99 ·· ·«· 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9999 9 99 9

    99 999 9 999 99 >

    9999 99 9 9 9 9 9 • 9 99 99 999 ·9 99 cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

    Rll nebo R^g nezávisle na sobě znamenají:

    atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo vice substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy

    - 160 ··»« «0 9« ···» «9 99

    0 0 9 0 9 0 0 «·9 • · · · · »·· 9 9 · 9

    0 0 9 0 9 9 0 9 · 99 9 • 00« «0 0 «099 • 9 99 99 »*» 99 0« skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.

    nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, prekurzor léčiva této sloučeniny nebo směsi těchto sloučenin, ve kterém:

    Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, skupinu COG, přímou vazbu, C=0, 0, skupinu NR-j.nebo CRg,

    G znamená skupinu NR-^-^R-^g, skupinu ORg, skupinu SRg nebo R₁₀,

    Z znamená 0, S nebo skupinu NR-^^,

    R-£, R₂, ^R3, R4, ^R5, Rg, Ry, Rg nebo R-^θ na sobě nezávisle znamenaj i:

    atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahujíc! 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, • « • · • · · 4 • »

    161 • · 9 4 · 4 · · 4 · • 4 4 4 4 499 4 4 » «

    94 4 ·4 · 444 44 9 «9·· 4 4 · · 4 4 · • 4 β · <<4 «· 44 karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

    Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, ^R11 ^neb° ^R16 ^nezávisle na sobě znamenají:

    atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj ícího cykloalkylové skupiny obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahujíc! 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahujíc! 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze

    - 162 souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.
11. 11. Sloučenina obecného vzorce VII:

    H

    Ró

    R₅ (VII) nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, prekurzor léčiva této sloučeniny nebo směsi těchto sloučenin, ve kterém:

    Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, skupinu COG, přímou vazbu, C=0, 0, skupinu NR-^nebo CRg,

    G znamená skupinu NR^-^R-^g, skupinu ORg , skupinu SRg nebo R-£q,

    Z znamená 0, S nebo skupinu NR^, ^Rl· ^R2’ ^R3’ ^R4’ ^R5’ ^R6’ ^R7’ ^R8’ ^R10’ ^R12’ ^R13’ ^R14 nebo R^5 na sobě nezávisle znamenají:

    atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou

    163

    4 4 · 9 4 4

    4 4 4 4 444«

    4 4 4 4 4 4 • · 4 4 4 4' 4 4«

    4« 44 • 4 4 4

    4 4 4 ·

    4 4 4 4

    4 4 4 4

    4 4 44 skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až

    8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

    Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až

    9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

    Rll nebo R^g nezávisle na sobě znamenají: atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jednim nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj ícího cykloalkylové skupiny obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, • · · 9 9 9 • · • ·

    164 • · · · · · · · 4» • · 4 4 9 9 4

    4 4 4 94 9 9 4 · • · · ř · * · 9

    9 4 4 · 4 9 4

    4 4 4 9 9 4 4 »» alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trífluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.
12. 12. Sloučenina obecného vzorce VIII:

    nebo farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát, prekurzor léčiva této sloučeniny nebo směsi těchto sloučenin, ve kterém:

    Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, skupinu COG, přímou vazbu, C=0, 0, skupinu NR-^nebo CRg,

    G znamená skupinu NR-^-^R^g, skupinu ORg, skupinu SRg nebo R₁₀,

    165 • ••ft ·· ftft ft · · · · · * · • ftft · · ♦ · · · · •0 · · »··· · ftft · • ••ft · · · · ·· <>

    ·> >· · · · · · · · ··

    Z znamená O, S nebo skupinu , ^R1> ^R2’ ^R3> ^R4, ^R5’ ^R6> ^R7> ^R8’ ^R10’ ^R12 ^neb° ^R13 ^na sobě nezávisle znamenají:

    atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až

    8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

    Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až

    9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, ^R11 ^neb° nezávisle na sobě znamenají:

    atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle • · · fe · · • · fe fefefe • · fefe • ·· · fe · 0 I « fefe · fe· frfe

    - 166 fe · « · · fe fefefefe r> · · · fefe fefe • · fefefe substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj ícího cykloalkylové skupiny obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxy skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.
13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuj e :

    (i) terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I:

    H

    Re

    Ró

    X' (I)

    0 0 0 0 · 0

    0 0 0000 · · ·*

    0*0 · 0 0 9 • · · · ·»·· · i· * ·* · ’: : :: : - 167 - *,.* *»»* *»«* ·«♦* *·» *· nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu, prekurzorů léčiva této sloučeniny nebo směsí těchto sloučenin, ve kterém:

    Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, skupinu COG, přímou vazbu, C=0, 0, skupinu NR-q nebo CRg,

    G znamená skupinu NR-^-^R-^g, skupinu ORg, skupinu SRg nebo R₁₀,

    Z znamená O, S nebo skupinu NR^-^,

    X znamená skupinu NR^g, 0, S, C^Ri2^R13> C=0, vazbu, skupinu -CRi2⁼CRi3^- > skupinu -CÍR^R^ÍCÍR^R^g) - nebo ^Rl> ^R2’ ^R3’ ^R4’ ^R5’ ^R6’ ^R7’ ^R8’ ^R10’ ^R12> ^R13’ ^R14 nebo R^g na sobě nezávisle znamenají:

    atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až

    8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

    Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou >

    skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až

    9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jí cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, [ cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, | arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, í

    I karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, |

    R-q nebo R^g nezávisle na sobě znamenají: | atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, | hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů ί i

    • 444 44

    4 4

    4 4

    168

    44 4444 44 44

    4 4«4 4444

    4 4 4444 4 44 4

    444 4 «44 44 4

    4444 44 · 4**4

    44 44 4 4 444 «4 44 uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahuj icí 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj ícího cykloalkylové skupiny obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahujíc! 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, a (ii) farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že nosičovým materiálem je sterilní ♦ · 9 0 0 0 • · *

    0 · · • 0 · 0

    4 4 4 0 ♦ 0 4 0

    0 0 0 9

    - 169 roztok, suspenze nebo emulze, v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách.
15. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že nosičovým materiálem je kapsle nebo tableta obsahující jednu dávku nebo rozdělenou dávku uvedené sloučeniny.
16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že nosičový materiál obsahuje biologicky odbouratelný polymer.
17. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že biologicky odbouratelný polymer uvolňuje sloučeninu obecného vzorce I po dlouhý časový interval.
18. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že nosičovým materiálem je pevný implantát.
19. 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tim, že je určen pro inhibici aktivity PARP, léčbu nebo prevenci nemocí nebo poruch, pro změnu genové exprese nebo pro vyvolání citlivosti na ozáření.
20. 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že, nemoci nebo poruchy nejsou zprostředkované toxicitou NMDA.
21. 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že nemoci nebo poruchy jsou vybrány ze skupiny zahrnující tkáňové poškození, které je následkem

    - 170

    9 · 9 · #· · 9

    9 9 9 · « · · · · » • 9 9 9 9 · · · · » · ·

    99 · 9 · · » « · · 9 · • 9 · · · 9 * « · · « • 9 · · ·· · · » » · » « buněčného poškození nebo smrti buněk způsobené nekrózou nebo apoptózou, tkáňového poškozeni nebo nemocí zprostředkovaných neurony, poškození nervové tkáně, ke kterému dochází následkem ischémie a reperfúzního poranění, neurologických poruch a neurodegenerativních nemocí, cévní příhody mozkové, kardiovaskulární choroby, makulární degeneraci souvisící se stářím, AIDS a jiné imunitní nemoci senescence, artritidu, aterosklerózu, kachexii, rakovinu, degenerativní nemoci kosterních svalů zahrnujících replikační senescenci, diabetes, úraz hlavy, imunitní senescenci, zánětlivá střevní onemocnění, svalovou dystrofii, osteoartritidu, osteoporózu, chronické bolesti, akutní bolesti, neuropatické bolesti, nervová poškozeni, poranění periferního nervu, selhání ledvin, retinální ischémii, septický šok a stárnutí kůže, nemocí nebo poruchy souvisící s délkou životnosti a proliferační kapacitě buněk, a nemoci nebo chorobné stavy vyvolané nebo exacerbované buněčnou senescenci.
22. 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že neurologická porucha je vybrána ze skupiny zahrnující periferní neuropatii způsobené somatickým poraněním nebo stavem nemoci, traumatické poranění hlavy, somatické poškození míchy, cévní příhody mozkové spojené s poškozením mozku a demyelinizačních nemocí.
23. 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím, že periferní neuropatie je způsobena syndromem Guillain-Barre.
24. 24. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím, že demyelinizační nemoc je sclerosis multiplex.

    171 • · 0 0 0000 00

    0 0· 000 0

    00 0 0 0000 ·

    00 000 0 000 00 0 00· 0· · 0000 0 00 00000 00 00
25. 25. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že neurodegenerativní nemoc je vybrána ze skupiny zahrnující Alzheimerovu nemoc, Parkinsonovu nemoc, Huntingtonovu nemoc a amyotrofřekou laterální sklerózu.
26. 26. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že rakovina je vybrána ze skupiny zahrnující nádory produkující ACTH, akutní lymfocytární leukémii, akutní nelymfocytárni leukémii, karcinom kůry nadledvin, karcinom močového měchýře, karcinom mozku, karcinom prsu, karcinom děložního čípku, chronickou lymfocytární leukémii, chronickou myelocytární leukémii, kolorektální karcinom, kožní lymfom T buněk, karcinom endometria, karcinom jícnu, Ewingův sarkom, karcinom žlučníku, vlasatou leukémii, karcinom oblasti krku a hlavy, Hodgkinovův lymfom, Kaposiho sarkom, karcinom ledvin, karcinom jater, plicní karcinom (malobuněčný a/nebo nemalobuněčný), maligní peritoneálni výpotek, maligní pleurální výpotek, melanom, mezoteliom, mnohočetný myelom, neuroblastom, nehodgkinský lymfom, osteosarkom, karcinom vaječníků, karcinom zárodečných buněk vaječníků, karcinom prostaty, karcinom pankreatu, karcinom penisu, retinoblastom, rakovinu kůže, sarkom měkkých tkání, dlaždicobuněčné karcinomy, karcinom žaludku, karcinom varlat, karcinom štítné žlázy, neoplazmat trofoblastu, karcinom dělohy, karcinom vagíny, karcinom vulvy a Vilmsův tumor.
27. 27. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že střevní chorobou je kolitida.
28. 28. Farmaceutický prostředek podle nároku 21,

    172 • 444 ·» ·· ···· ·· 44 • 4 · · · · · · · · •4 4 4 4444 * 44 4

    4*4 vyznačující se tím, že střevní choroba je Crohňová nemoc.
29. 29. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že kardiovaskulární choroba je vybrána ze skupiny zahrnující poškození kardiovaskulární tkáně, ischemickou chorobu srdeční, infarkt myokardu, angínu pectoris a kardiogenni šok.
30. 30. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tim, že septický šok je endotoxický šok.
31. 31. Farmaceutický přípravek podle nároku 21, vyznačující se tim, že nemoc nebo chorobný stav vyvolaný nebo exacerbovaný buněčnou senescencí je vybrán ze skupiny zahrnující stárnuti kůže, Alzheimerovu nemoc, aterosklerózu, osteoartritidu, osteoporózu, svalovou dystrofii, makulární degeneraci souvisící se stárnutím, imunitní senescencí a AIDS.
32. 32. Způsob inhibice aktivity PARP, léčby nebo prevence nemocí nebo poruch, změny genové exprese nebo vyvolání citlivosti buněk na ozáření, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání léčebně účinného množství sloučeniny obecného vzorce I:

    H

    Ri

    Fe

    Rs

    X (I) • 444 • · * ·

    - 173

    4 4 * 4 4 4

    44 4 4 4499

    4 4 4 4 4 4 <44· 44

    44 «4 ·4 444

    99 44

    4 4 9 4

    4 4 4 9

    4 4 4 4 • 4 4 4

    4 4 4 4 nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu, prekurzoru léčiva této sloučeniny nebo směsí těchto sloučenin, ve kterém:

    Y znamená alkylhalogenovou skupinu, skupinu alkyl-CO-G, skupinu COG, přímou vazbu, C=0, 0, skupinu NRnebo CRg,

    G znamená skupinu NR^^R^g, skupinu ORg, skupinu SRg nebo R₁₀,

    Z znamená 0, S nebo skupinu NR^^,

    X znamená skupinu NR^g, 0, S, CR-£₂ ^Ri3» C=0, vazbu, skupinu -CR₁₂=CR₁₃- , skupinu -C(R₁₂R-_Lg)C(R-_L4R₁₅) - nebo ^Rl’ ^R2’ ^R3’ ^R4> ^R5’ ^R6’ ^R7’ ^R8’ ^R10> ^R12’ ^R13’ ^R14 nebo R^g na sobě nezávisle znamenají:

    atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až

    8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu,

    Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až

    9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, ^R11 ^neb° ^r16 nezávisle na sobě znamenají: atom vodíku, halogenu, alkylhalogenovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů • 0 · 0 · ·

    174

    90 0099 99 00

    000 9*0 000»

    00 0 9 9999 9 99 0

    90 099 9 909 90 0

    09· 99 » »00»

    09 09 00 09» 90 00 uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 9 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxyskupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž uvedené alkylové skupiny, alkenylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny a aralkylové skupiny jsou navzájem na sobě nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj ícího cykloalkylové skupiny obsahuj ící 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkenylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, halogeny, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahuj ící 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a arylové skupiny mající jeden nebo více substituentů nezávisle vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenyloxy skupiny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu.
33. 33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou je

    - 175 • fefefe fefe • fe fefefefe fe

    - 176 ··♦· ···· fefe ·· ♦ · · 9

    9 9 9 9

    9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9

    99 99 99

    9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9

    9999 9 99 9

    9 9 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9

    999 99 99
34. 34. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina je podávána jako sterilní roztok, suspenze nebo emulze ve formě jediné dávky nebo v rozdělených dávkách.
35. 35. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina je podávána jako kapsle nebo tableta obsahující jednu dávku nebo rozdělenou dávku uvedené sloučeniny.
36. 36. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána s biologicky odbouratelným polymerem.
37. 37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že biologicky odbouratelný polymer uvolňuje sloučeninu obecného vzorce I po dlouhý časový interval.
38. 38. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána s pevným implantátem.
39. 39. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že nemoci nebo poruchy nejsou zprostředkované toxicitou NMDA.
40. 40. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že nemoci nebo poruchy j sou vybrány ze skupiny zahrnuj ící tkáňové poškození, které je následkem buněčného poškození nebo smrti buněk způsobené nekrózou nebo apoptózou, tkáňové poškození nebo nemoci zprostředkované neurony, poškození nervové tkáně, ke kterému dochází následkem ischémie a reperfúzního poranění, neurologických poruch a neurodegenerativních nemocí, cévní příhody mozkové, kardiovaskulární choroby, makulární degeneraci souvisící se stářím, AIDS a jiné imunitní nemoci senescence, artritidu, >

    • 0 0 · · ·

    0 0 • 4 •0 000*

    177 aterosklerózu, kachexii, rakovinu, degenerativní nemoci kosterních svalů zahrnujících replikaění senescenci, diabetes, úraz hlavy, imunitní senescenci, zánětlivá střevní onemocnění, svalovou dystrofii, osteoartritidu, osteoporózu, chronické bolesti, akutní bolesti, neuropatické bolesti, nervová poškození, poranění periferního nervu, selhání ledvin, retinální ischémii, septický šok a stárnutí kůže, nemoci nebo poruchy souvisící s délkou životnosti a proliferační kapacitě buněk, a nemoci nebo chorobné stavy vyvolané nebo exacerbované buněčnou senescenci.
41. 41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že neurologická porucha je vybrána ze skupiny zahrnující periferní neuropatii způsobené somatickým poraněním nebo stavem nemoci, traumatické poranění hlavy, somatické poškození míchy, cévní příhody mozkové spojené s poškozením mozku a demyelinizačních nemocí.
42. 42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že periferní neuropatie je způsobena syndromem Guillain-Barre.
43. 43. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že demyelinizační nemoc je sclerosis multiplex.
44. 44. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že neurodegenerativní nemoc je vybrána ze skupiny zahrnující Alzheimerovu nemoc, Parkinsonovu nemoc, Huntingtonovu nemoc a amyotrofickou laterální sklerózu.
45. 45. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že rakovina je vybrána ze skupiny zahrnující nádory produkující ACTH, akutní lymfocytární leukémii, akutní nelymfocytárni leukémii, karcinom kůry nadledvin, karcinom močového ··«« ·· • ·

    178

    - 178 • * 44 4 4

    4 4 4 4 4

    4 4 4444 4

    4*4 4 * 4 4

    44 44 444 44 44 měchýře, karcinom mozku, karcinom prsu, karcinom děložního čípku, chronickou lymfocytární leukémii, chronickou myelocytární leukémii, kolorektální karcinom, kožní lymfom T buněk, karcinom endometria, karcinom jícnu, Ewingův sarkom, karcinom žlučníku, vlasatou leukémii, karcinom oblasti krku a hlavy, Hodgkinovův lymfom, Kaposiho sarkom, karcinom ledvin, karcinom jater, plicní karcinom (malobuněčný a/nebo nemalobuněčný), maligní peritoneální výpotek, maligní pleurální výpotek, melanom, mezoteliom, mnohočetný myelom, neuroblastom, nehodgkinský lymfom, osteosarkom, karcinom vaječníků, karcinom zárodečných buněk vaječníků, karcinom prostaty, karcinom pankreatu, karcinom penisu, retinoblastom, rakovinu kůže, sarkom měkkých tkání, dlaždicobuněčné karcinomy, karcinom žaludku, karcinom varlat, karcinom štítné žlázy, neoplazmat trofoblastu, karcinom dělohy, karcinom vagíny, karcinom vulvy a Vilmsův tumor.
46. 46. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že střevní chorobou je kolitida.
47. 47. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že střevní choroba je Crohnova nemoc.
48. 48. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že kardiovaskulární choroba je vybrána ze skupiny zahrnující poškození kardiovaskulární tkáně, ischemickou chorobu srdeční, infarkt myokardu, angínu pectoris a kardiogenní šok.
49. 49. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že septický šok je endotoxický šok.

    • · • ftftft ·· • · • · • · ·

    179 • · ft · • · • ft ftftftft • ftftft ft « • ft • · • ·
50. 50. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že nemoc nebo chorobný stav vyvolaný nebo exacerbovaný buněčnou senescenci je vybrán ze skupiny zahrnující stárnutí kůže, Alzheimerovu nemoc, aterosklerózu, osteoartritidu, osteoporózu, svalovou dystrofii, makulární degeneraci souvisící se stárnutím, imunitní senescenci a AIDS.