MXPA99011814A - Compuestos sustituidos por alcoxilo, composiciones y metodos para inhibir la actividad de parp - Google Patents

Abstract

Un compuesto, composiciones, métodos de uso, y procesos para hacer la fórmula (1), o una sal, hidrato,éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables,ómezclas de los mismos, en donde:R1, cuando estápresente, es hidrógenoóalquilo inferior;R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoilo inferior,ó-(CH2)n-(CHOH)y(CH2)A, en donde n es de 1 a 4, y es 0ó1, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoilo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH- (alquilo inferior), (a), (b), (c),ó(d);Y representa losátomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático o no aromático, y carbocíclico o heterocíclico;Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R3 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, ariloóaralquilo;(ii) -R6C=CR3, en donde R6 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromoó-NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógenoóalquilo inferior,óR6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático o no aromático, y carbocíclico o heterocíclico;(iii) -R2C=N-;(iv) -CR2(OH)-NR7-;ó(v) -C(O)-NR7-.

Description

COMPUESTOS SUSTITUIDOS POR ALCOXILO . COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA INHIBIR LA ACTIVIDAD DE PARP ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN !• Campo de la Invención La presente invención se refiere a inhibidores de la enzima nucleica de polimerasa de poli (5 '-difosfo-ribosa de adenosina) ["polimerasa de poli (ADP-ribosa) " ó "PARP11, que algunas veces también es denominada como "PARS" por sintetasa de poli (ADP-ribosa) ] . De una manera más particular, la invención se refiere al uso de inhibidores de PARP para prevenir y/ó tratar el daño del tejido resultante de daño ó muerte celular debida a necrosis ó apoptosis; daño del tejido neural resultan-te de isquemia y lesión por reperfusión; desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir ó tratar embolia vascular; para tratar ó prevenir desórdenes cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/ó desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA, y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y agudo (tal como dolor neuropático) , insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico), y envejecimiento de la piel; para prolongar el lapso de vida y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión genética de las células senescentes; ó para radiosensibilizar a las células tumorales hipóxicas. 2. Descripción dß la Técnica Anterior La polimerasa de poli (ADP-ribosa es una enzima localizada en los núcleos de las células de diferentes órganos, incluyendo células de músculo, corazón y cerebro. La PARP tiene un papel fisiológico en la reparación de las roturas de cadenas en el ADN. Una vez activada por fragmentos de ADN dañados, la PARP cataliza la unión de hasta 100 unidades de ADP-ribosa con una variedad de proteínas nucleares, incluyendo histonas y la PARP misma. Aunque no se ha establecido completamente el rango exacto de funciones de la PARP, se piensa que esta enzima tiene un papel en el mejoramiento de la reparación del ADN. Sin embargo, durante las tensiones celulares mayores, la extensa activación de PARP puede conducir rápidamente a daño ó muerte celular por el agotamiento de los almacenes de energía. Se consumen cuatro moléculas de ATP por cada molécula de NAD (la fuente de ADP-ribosa) regenerada. Por consiguiente, el NAD, el sustrato de PARP se agota por la activación masiva de PARP, y en los esfuerzos por volver a sintetizar el NAD, también se puede agotar el ATP. Se ha reportado que la activación de PARP tiene un papel clave en la neurotoxicidad tanto inducida por NMDA como por NO, como se muestra por el uso de inhibidores de PARP para prevenir esta toxicidad en los cultivos corticales en proporción a sus potencias como inhibidores de esta enzima (Zhang y colaboradores, "Nitric Oxide Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase in Neurotoxicity" , Science. 263:687-89 (1994)) ; y en rebanadas de hipocampo (Wallis y colaboradores, "Neuroprotec-tion Against Nitric Oxide Injury with Inhibitors of ADP-Ribosylation" , NeuroReport, 5:3, 245-48 (1993)). Por consi-guíente, se ha conocido el papel potencial de los inhibidores de PARP en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y trauma de la cabeza. Sin embargo, la investigación continúa señalando los mecanismos exactos de su efecto de salud en la isquemia cerebral (Endres y colaboradores, "Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly (ADP-Ribose) Polymerase", J. Cereb. Blood Flow Metabol. , 17:1143-51 (1997)), y en lesión traumática del cerebro (Wallis y colaboradores, "Traumatic Neuroprotection with Inhibitors of Nitric Oxide and ADP-Ribosylation, Brain Res., 710:169-77 (1996) . Se ha demostrado que las inyecciones sencillas de inhibidores de PARP han reducido el tamaño de infarto ocasionado por isquemia y reperfusión del corazón ó del músculo esquelético en conejos. En estos estudios, una sola inyección del inhibidor de PARP, 3-amino-benzamida (10 miligramos/kilo-gramo) , ya sea un minuto antes de la oclusión, ó bien un minuto antes de la reperfusión, ocasionó reducciones similares en el tamaño del infarto en el corazón (del 32 al 42 por ciento) . Otro inhibidor de PARP, 1,5-dihidroxiisoquinolina (1 miligramo/kilogramo) , redujo el tamaño del infarto por un grado comparable (del 38 al 48 por ciento) . Thiemermann y colaboradores, "Inhibition of the Activity of Poly(ADP Ribose) Synthetase Reduces Ischemia-Reperfusion Injury in the Heart and Skeletal Muscle", Proc. Nati. Acad. Sci. EUA. 94:679-83 (1997). Este descubrimiento ha sugerido que los inhibidores de PARP podrían ser capaces de salvar al corazón ó al tejido muscular esquelético previamente isquémico. También se ha demostrado que la activación de PARP proporciona un índice de daño enseguida de las agresiones neurotóxicas con glutamato (por medio del estímulo del receptor de NMDA) , los intermediarios de oxígeno reactivo, ß-proteína amiloide, metilo normal-4-fenil-l,2 , 3 , 6-tetrahidropiridina (MPTP) y su metabolito activo N-metil-4-fenilpiridina (MPP+) , que participan en las condiciones patológicas, tales como embolia, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Zhang y colaboradores, "Poly(ADP-Ribosa) Synthetase Activation: An Early Indicator of Neurotoxic DNA Da age" , J. Neurochem.. 65:3, 1411-14 (1995) . Otros estudios han continuado explorando el papel de la activación de PARP en las células granulares cerebelares in vitro, y en la neurotoxicidad por MPTP. Cosi y colaboradores, "Poly(ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Revisited.

A New Role for an Oíd Enzyme: PARP Involvement in Neurodegene-ration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents", Ann . N. Y. Acad . Sci . , 825 :366-79 (1997); y Cosi y colaboradores, "Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors Protect Against MPTP-induced Depletions of Striatal Dopamine and Cortical Noradrenaline in C57B1/6 Mice", Brain Res . , 729 :264-69 (1996) . Se piensa que el daño neural enseguida de embolia y otros procesos neurodegenerativos, resulta de una liberación masiva del glutamato neurotransmisor excitador, que actúa sobre los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y otros receptores subtipo. El glutamato sirve como el neurotransmisor excitador predominante en el sistema nervioso central (SNC) . Las neuronas liberan glutamato en grandes cantidades cuando se privan de oxígeno, como puede ocurrir durante una agresión isquémica del cerebro, tal como una embolia, ó un ataque al corazón. Este exceso de liberación de glutamato, a su vez, causa un sobre-estímulo (excitoxicidad) de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) , AMPA, Kainato y MGR. Cuando se fija el glutamato a estos receptores, se abren los canales de iones de los receptores, permitiendo flujos de iones a través de sus membranas celulares, por ejemplo Ca2+ y Na+ hacia adentro de las células, y K+ hacia afuera de las células. Estos flujos de iones, especialmente el influjo de Ca2+, ocasionan un sobre-estímulo de las neuronas. Las neuronas sobre-estimuladas secretan más glutamato, creando un ciclo de retroalimentación ó efecto de dominó, que finalmente da como resultado daño ó muerte celular por la producción de proteasas, lipasas, y radicales libres. La activación excesiva de los receptores de glutamato se ha implicado en diferentes enfermedades y condi-ciones neurológicas, incluyendo epilepsia, embolia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Esclerosis Lateral Amíotrófica (ALS) , enfermedad de Huntington, esquizofrenia, dolor crónico, isquemia y pérdida neuronal seguida por hipoxia, hipogluce ia, isquemia, trauma, y agresión nerviosa. Los estudios recientes también han anticipado una base glutama-térgica para los desórdenes compulsivos, particularmente la dependencia de drogas. La evidencia incluye los descubrimientos en muchas especies animales, así como en cultivos corticales cerebrales tratados con glutamato ó NMDA, de que los antagonis-tas del receptor de glutamato bloquean el daño neural enseguida de embolia. Dawson y colaboradores, "Protection of the Brain from Ischemia", Cerebrovascular Disease, 319-25 (H. Hunt Batjer ed. , 1997) . Los intentos por prevenir la excitotoxicidad mediante el bloqueo de los receptores de NMDA, AMPA, Kainato y MGR han sido difíciles, debido a que cada receptor tiene múltiples sitios en los que se puede fijar el glutamato. Muchas de las composiciones que son efectivas para bloquear los receptores, también son tóxicas para los animales. Como tales, no existe un tratamiento efectivo conocido para las anormalida-des por glutamato.

A su vez, el estímulo de los receptores de NMDA activa la enzima sintasa de óxido nítrico neuronal (NNOS) , la cual ocasiona la formación de óxido nítrico (NO) , que media más directamente la neurotoxicidad. Se ha presentado protección contra la neurotoxicidad por NMDA enseguida del tratamiento con inhibidores de NOS. Ver Dawson y colaboradores, "Nitric Oxide Mediates Glutamate Neurotoxicity in Primary Cortical Cultures", Proc . Nati . Acad. Sci . EUA, 88 : 6368-71 (1991); y Dawson y colaboradores, "Mechanisms of Nitric Oxide-mediated Neurotoxi-city in Primary Brain Cultures", ". Neurosci . , 13 : 6, 2651-61 (1993) . También se puede presentar protección contra la neurotoxicidad por NMDA en cultivos corticales de ratones con alteración dirigida de NNOS. Ver Dawson y colaboradores, "Resistance to Neurotoxicity in Cortical Cultures from Neuronal Nitric Oxide Synthase-Deficient Mice" , J. Neurosci . , 16: 8 , 2479-87 (1996) . Se sabe que el daño neural enseguida de embolia vascular disminuye notoriamente en los animales tratados con inhibidores de NOS, ó en ratones con alteración genética de NNOS. ladecola, "Bright and Dark Sides of Nitric Oxide in Ischemic Brain Injury", Trends Neurosci . , 20 :3, 132-39 (1997); y Huang y colaboradores, "Effects of Cerebral Ischemia in Mice Deficient in Neuronal Nitric Oxide Synthase", Science, 265: 1883-85 (1994) . Ver también, Beckman y colaboradores, "Patholo-gical Implications of Nitric Oxide, Superoxide and Peroxynitri-te For ation", Biochem. Soc. Trans., 21:330-34 (1993). Ya sea el NO, ó bien el peroxinitrito, pueden ocasionar daño del ADN, que activa la PARP. Se proporciona un apoyo adicional para esto en Szabó y colaboradores, "DNA Strand Breakage, Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase, and Cellular Energy Depletion are Involved in the Cytotoxicity in Macrophages and Smooth Muscle Cells Exposed to Peroxynitrite" , Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 93:1753-58 (1996) . Zhang y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,587,384, expedida el 24 de diciembre de 1996, describe el uso de ciertos inhibidores de PARP, tales como benzamida y 1, 5-dihidroxi-isoquinolina, para prevenir la neurotoxicidad mediada por NMDA, y por consiguiente, tratar la embolia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkin-son, y la enfermedad de Huntington. Sin embargo, ahora se ha descubierto que Zhang y colaboradores pueden haber estado en error al clasificar la neurotoxicidad como una neurotoxicidad mediada por NMDA. Mas bien, puede haber sido más apropiado clasificar la neurotoxicidad en vivo presente como neurotoxici-dad por glutamato. Ver Zhang y colaboradores, "Nitric Oxide Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase in Neurotoxicity", Science, 263-687-89 (1994) . Ver también, Cosi y colaboradores, "Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors Protect Against MPTP-índuced Depletions of Striatal Dopamine and Cortical Noradrena-line in C57B1/6 Mice", Brain Res. , 729:264-69 (1996).

También se sabe que los inhibidores de PARP afectan la reparación del ADN en general. Cristovao y colaboradores, "Effect of a Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor on DNA Breakage and Cytotoxicity Induced by Hydrogen Peroxide and ?-Radiation", Terato . , Carcino . , and Muta . , 16:219-27 (1996) , describen el efecto del peróxido de hidrógeno y la radiación-? sobre los rompimientos de las cadenas de ADN en la presencia de, y en ausencia de, 3-aminobenzamida, un potente inhibidor de PARP. Cristovao y colaboradores observaron una recuperación dependiente de la PARP de los rompimientos de cadenas de ADN en leucocitos tratados con peróxido de hidrógeno. Se ha reportado que los inhibidores de PARP son efectivos para radiosensibilizar las células tumorales hipóxi-cas, y son efectivos para impedir que las células tumorales se recuperen del daño potencialmente letal del ADN después de terapia con radiación, presumiblemente por su capacidad para impedir la reparación del ADN. Ver las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,032,617; 5,215,738; y 5,041,653. También existe evidencia de que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de desórdenes inflamatorios del intestino. Salzman y colaboradores, "Role of Peroxynitrite and Poly (ADP-Ribose) Synthase Activation Experimental Colitis", Japanese J. Pharm . , 75, Suplemento 1:15 (1997), describen la capacidad de los inhibidores de PARP para prevenir ó tratar colitis. Se indujo colitis en ratas mediante administración intraluminal del hapteno ácido trinitrobencensulfónico en etanol al 50 por ciento. Las ratas tratadas recibieron 3-aminobenzamida, un inhibidor específico de la actividad de PARP. La inhibición de la actividad de PARP redujo la respuesta inflamatoria, y restableció la morfología y el estado energético del colon distal. Ver también, Southan y colaboradores, "Spontaneous Rearrangement of Aminoalkylithioureas into Mercaptoalkylguanidines, a Novel Class of Nitric Oxide Synthase Inhibitors with Selectivity Towards the Inducible Isoform", Br. J . Pharm . , 117 : 619-32 (1996); y Szabó y colaboradores, "Mercap-toethylguanidine and Guanidine Inhibitors of Nitric Oxide Synthase React with Peroxynitrite and Protect Against Peroxyni-trite-induced Oxidative Damage", J. Biol . Chem . , 272 : 9030-36 (1997) . También existe evidencia de que los inhibidores de PARP son útiles para tratar artritis. Szabó y colaboradores, "Protective Effects of an Inhibitor of Poly (ADP-Ribose) Synthe-tase in Collagen-Induced Arthritis", Japanese J. Pharm . , 75, Suplemento 1:102 (1997), describen la capacidad de los inhibidores de PARP para prevenir ó tratar la artritis inducida por colágeno. Ver también Szabó y colaboradores, "DNA Strand Breakage, Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase, and Cellular Energy Depletion are Involved in the Cytotoxicity in Macrophages and Smooth Muscle Cells Exposed to Peroxynitrite", Proc. Nati . Acad . Sci . EUA, 93 : 1753-58 (marzo de 1996); Bauer y colaboradores, "Modification of Growth Related Enzymatic Pathways and Apparent Loss of Tumorigenicity of a ras-transfor-med Bovine Endothelial Cell Line by Treatment with 5-Iodo-6-amino-l,2-benzopyrone (INH2BP)", Intl . J. Oncol . , 8 :239-52 (1996) ; y Hughes y colaboradores, "Induction of T Helper Cell Hyporesponsiveness in an Experimental Model of Autoimmunity by Using Nonmitogenic Anti-CD3 Monoclonal Antibody11, J . Immuno . , 153 :3319-25 (1994). Además, parece que los inhibidores PARP son útiles para el tratamiento de diabetes. Heller y colaboradores, "Inactivation of the Poly (ADP-Ribose) Polymerase Gene Affects Oxygen Radical and Nitric Oxide Toxicity in Islet Cells", J. Biol . Chem . , 270 : 19, 11176-80 (mayo de 1995), describen la tendencia de la PARP a agotar el NAD+ celular, e inducir la muerte de las células de los islotes que producen insulina. Heller y colaboradores utilizaron células de ratones con genes de P.ARP inactivados, y encontraron que estas células mutantes no mostraron agotamiento de NAD+ después de exponerse a radicales que dañaban el ADN. También se encontró que las células mutantes son más resistentes a la toxicidad de NO. Todavía además, se ha demostrado que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de choque endotóxico ó choque séptico. Zingarelli y colaboradores, "Protective Effects of Nicotinamide Against Nitric Oxide-Mediated Delayed Vascular Failure in Endotoxic Shock: Potential Involvement of PolyADP Ribosyl Synthetase" , Shock, 5 :258-64 (1996), sugieren que la inhibición del ciclo de reparación del ADN desencadenado por la sintetasa de poli (ADP ribosa) tiene efectos protectores contra la falla vascular en el choque endotóxico. Zingarelli y colaboradores descubrieron que la nicotinamida protege contra la falla vascular mediada por NO demorada en el choque endotóxico. Zingarelli y colaboradores también descubrieron que las acciones de la nicotinamida pueden estar relacionadas con la inhibición de la activación mediada por NO del ciclo de reparación del ADN que consume energía, desencadenado por la sintetasa de poli (ADP ribosa) . Ver también, Cuzzocrea, "Role of Peroxynitrite and Activation of Pol (ADP-Ribose) Synthetase in the Vascular Failure Induced by Zymosan-activated Plasma", Brit . J. Pharm . , 122 : 493-503 (1997). Todavía otro uso conocido para los inhibidores de PARP es el tratamiento de cáncer. Suto y colaboradores, "Dihydroisoquinolinones: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly (ADP-Ribose) Polymerase", Anticancer Drug Des . , 7 : 107-17 (1991) , dan a conocer procesos para sintetizar un número de diferentes inhibidores de PARP. En adición, Suto y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,177,075, describen varias isoquinolinas utilizadas para mejorar los efectos letales de la radiación ionizante ó de las sustancias quimioterapéuticas sobre las células tumorales. Weltin y colaboradores, "Effect of 6(5H)-Phenanthridinone, an Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells" , Oncol. Res., 6:9, 399-403 (1994), describen la inhibición de la actividad de PARP, la prolifera-ción reducida de células tumorales, y un notorio efecto sinérgico cuando las células tumorales se co-tratan con un fármaco alquilante. Todavía otro uso para los inhibidores de PARP es el tratamiento de lesiones nerviosas periféricas, y el síndrome de dolor patológico resultante conocido como dolor neuropático, tal como aquél inducido por lesión por constricción crónica (CCI) del nervio ciático común, y en donde se presenta alteración transináptica del cuerno dorsal de la médula espinal caracterizada por hipercromatosis del citoplasma y del nucleo-plasma (denominadas neuronas "oscuras") . Ver Mao y colaboradores, Pain, 72:355-366 (1997). También se han utilizado los inhibidores de PARP para prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células, incluyendo el tratamiento de enfermedades tales como envejeci-miento de la piel, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, degeneración macular relacionada con la edad, senectud inmune, SIDA, y otras enfermedades de senectud inmunes; y para alterar la expresión genética de las células senescentes. Ver la Publicación Internacional Número WO 98/27975. Se han descrito grandes números de inhibidores de PARP conocidos en Banasik y colaboradores, "Specific Inhibitors of Poly (ADP-Ribose) Synthetase and Mono (ADP-Ribosyl) -Transferase" , J. Biol . Chem . , 267 :3, 1569-75 (1992), y en Banasik y colaboradores, "Inhibitors and Activators of ADP-Ribosylation Reactions", Molec . Cell . Biochem . , 138 : 185-97 (1994). Sin embargo, el planteamiento de utilizar estos inhibidores de PARP de las maneras descritas anteriormente, ha estado limitado en efecto. Por ejemplo, se han observado efectos secundarios con algunos de los inhibidores de PARP mejor conocidos, como se describe en Milam y colaboradores, "Inhibitors of Pol (Adenosine Diphosphate-Ribose) Synthesis: Effect on Other Metabolic Processes", Science, 223 : 589-91 (1984) . Específicamente, los inhibidores de PARP 3-aminobenza- ida y benzamida no solamente inhibieron la acción de PARP, sino que también se demostró que afectan la viabilidad celular, el metabolismo de glucosa, y la síntesis del ADN. Por consi-guíente, se concluyó que la utilidad de estos inhibidores de PARP puede ser severamente restringida por la dificultad para encontrar una dosis que inhiba la enzima sin producir efectos metabólicos adicionales. De conformidad con lo anterior, queda una necesidad de compuestos que inhiban la actividad de PARP, composiciones que contengan estos compuestos, y métodos que utilicen estos compuestos, en donde los compuestos produzcan efectos más potentes y confiables con menos efectos secundarios, con respecto a la inhibición de la actividad de PARP y el tratamiento de las enfermedades y condiciones descritas en la presente. Además, se conocen otros compuestos sustituidos por alcoxilo, que contienen nitrógeno, multicíclicos: 1, 3-Dihidro-4-metoxi-tieno[3, 4-c]quinolina, que tiene la siguiente estructura: se da a conocer en White y colaboradores, "Quinoline Analogues of Ortho-Quinodi ethane", Tetrahedron Letters, 36 : 33, 5983-86 (1995) . Esta estructura también se da a conocer en White y colaboradores, "Dihydrothiophenes as Precursors to Fused Quinolines, Quinolones and Cou arins via o-Quinodimethane Intermediates", Tetrahedron Letters, 52 : 9, 3117-34 (1996). Ambas referencias de White también dan a conocer las siguientes estructuras: No se cree que se haya demostrado que los compuestos anteriormente dados a conocer, inhiban la actividad de PARP por sí mismos. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención tienen la Fórmula I: 0ÍT ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó - (CH2) n-(CHOH)y(CH2)mA, en donde n es de 1 a 4 , y es 0 ó 1, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH- (alquilo inferior) , •o Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclics; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(OH)-NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-; en el entendido de que, cuando R6 y R3 formen un anillo de benceno condensado, entonces Y no sea (a) un anillo carbocíclico no aromático condensado de 6 miembros, ni (b) un anillo heterocíclico no aromático condensado de 5 miembros que tenga un átomo de azufre como su único heteroátomo. En otra modalidad, un proceso para hacer el compuesto de la Fórmula I: ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde R1, R2, n, y, m, A, Y, Z, R6, R3, R7 y R8 son como se definen anteriormente, comprende el paso de poner en contacto un intermediario que tiene la Fórmula II: II con RXX, en donde X es una fracción de bromo, cloro ó yodo. En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica de la invención comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la Fórmula I: ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó -(CH2)n-(CH0H) (CH2)mA, en donde n es de 1 a 4, y es 0 ó 1, m es de 0 a 5 , y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH- (alquilo inferior) , Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son indepen-dientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carboclclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(OH)-NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-; en el entendido de que, cuando R6 y R3 formen un anillo de benceno condensado, entonces Y no sea (a) un anillo carbocíclico no aromático condensado de 6 miembros, ni (b) un anillo heterocíclico no aromático condensado de 5 miembros que tenga un átomo de azufre como su único heteroátomo. En las modalidades particularmente preferidas de la composición anterior, la cantidad del compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad efectiva para inhibir la actividad de PARP, para tratar ó prevenir el daño del tejido resultante de daño ó muerte celular debida a necrosis ó apoptosis, para efectuar una actividad neuronal no mediada por toxicidad por NMDA, para efectuar una actividad neuronal mediada por toxicidad por NMDA, para tratar daño del tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos, y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir ó tratar embolia vascular, para tratar ó prevenir desórdenes cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/ó desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA, y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/ó agudo (tal como dolor neuropático) , insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico) , y envejecimiento de la piel; para prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión genética de las células senescentes; ó para radiosensibilizar las células tumorales hipóxicas. En una modalidad adicional, un método para inhibir la actividad de PARP comprende administrar un compuesto de la Fórmula I, como se describe anteriormente para las composiciones farmacéuticas de la invención. En las modalidades preferi-das, la cantidad del compuesto administrado en los métodos de la invención, es efectiva para el tratamiento del daño del tejido resultante de daño ó muerte celular debida a necrosis ó apoptosis, daño del tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión ó desórdenes neurológicos, y enfermeda-des neurodegenerativas; para prevenir ó tratar embolia vascu-•lar, para tratar ó prevenir desórdenes cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/ó desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA, y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/ó agudo (tal como dolor neuropático) , insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico) , y envejecimiento de la piel; para prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión genética de las células senescentes; ó para radiosensibilizar las células tumorales hipóxicas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la distribución del área de sección transversal del infarto en niveles representativos a lo largo del eje rostrocaudal, medida desde la línea interaural en los animales no tratados y en los animales tratados con 10 miligramos/kilogramo de 3,4-dihidro-5-[4-(l-piperidinil) - butoxil] -1 (2H) -isoquinolinona. La Figura 2 muestra el efecto de la administración intraperitoneal de 3 , 4-dihidro-5-[4- (1-piperidinil) -butoxi) - 1(2H) -isoquinolinona, sobre el volumen del infarto.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos sustituidos por alcoxilo de la presente invención inhiben la actividad de PARP. Como tales, pueden tratar ó prevenir el daño del tejido neural resultante de daño celular ó muerte celular por necrosis ó apoptosis, isquemia cerebral y lesión por reperfusión ó enfermedades neurodegenerativas en un animal; pueden prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células y, por lo tanto, se pueden utilizar para tratar ó prevenir enfermedades asociadas con lo mismo; pueden alterar la expresión genética de las células senescentes; y pueden radiosensibilizar las células tumorales hipóxicas. De preferencia, los compuestos de la invención tratan ó previenen el daño del tejido resultante de daño ó muerte celular debida a necrosis ó apoptosis, y/ó afectan la actividad neuronal, ya sea mediada, ó bien no mediada, por toxicidad por NMDA. Se piensa que estos compuestos interfieren con más que la neurotoxicidad por glutamato y las trayectorias biológicas mediadas por NO. Además, los compuestos de la invención pueden tratar ó prevenir otro daño del tejido relacionado con la activación de PARP. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden tratar ó prevenir el daño del tejido cardiovascular resultante de isquemia cardíaca ó lesión por reperfusión. Por ejemplo, la lesión por reperfusión se presenta a la terminación de los procedimientos de derivación cardíaca, ó durante el paro cardíaco cuando el corazón, una vez impedido para recibir sangre, empieza a reperfundir. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para prolongar ó incrementar la vida ó la proliferación de las células, y por consiguiente, para tratar ó prevenir enfermedades asociadas con lo mismo, e inducidas ó exacerbadas por la senectud celular, incluyendo envejecimiento de la piel, ateroesclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, degeneración macular relacionada con la edad, senectud inmune, SIDA y otras enfermedades de senectud inmunes, y otras enfermedades asociadas con senectud celular y envejecimiento, así como para alterar la expresión genética de las células senescentes. Estos compuestos también se pueden utilizar para tratar cáncer, y para radiosensibilizar a las células tumorales hipóxicas, con el fin de hacer que las células tumorales sean más susceptibles a la terapia con radiación, y para impedir que las células tumorales se recuperen del daño potencialmente letal del ADN después de la terapia con radiación, presumiblemente por su capacidad para impedir la reparación del ADN. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para prevenir ó tratar embolia vascular, para tratar ó prevenir desórdenes cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/ó desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA, y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/ó agudo (tal como dolor neuropático) , insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico) , y envejecimiento de la piel. De preferencia, los compuestos de la invención actúan como inhibidores de PARP, para tratar ó prevenir el daño del tejido resultante de muerte ó daño celular debido a necrosis ó apoptosis; para tratar ó prevenir el daño del tejido neural resultante de isquemia cerebral y lesión por reperfusión ó enfermedades neurodegenerativas en un animal; para prolongar e incrementar la vida y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión genética de las células senescentes; y para radiosensibilizar a las células tumorales. Se piensa que estos compuestos interfieren con más que la neurotoxicidad por NMDA y las trayectorias biológicas mediadas por NO. De preferencia, los compuestos de la invención exhiben una IC50 para inhibir la PARP in vitro, de aproximadamente 100 µM ó menos, más preferiblemente de aproximadamente 25 µM ó menos . Ahora los inventores han descubierto que los compues-tos sustituidos por alcoxilo seleccionados que inhiben la actividad de PARP, pueden disminuir el daño del tejido neural, incluyendo el que sigue a isquemia focal y lesión por reperfu-sión; pueden incrementar y prolongar la vida ó proliferación de las células; pueden alterar la expresión genética en las células senescentes; y pueden radiosensibilizar a las células tumorales. En general, la inhibición de la actividad de PARP evita que la célula pierda energía, previniendo la despolarización irreversible de las neuronas, y por lo tanto, proporciona neuroprotección. Aunque no deseamos obligarnos por lo mismo, se piensa que la activación de la PARP puede tener un papel común en todavía otros mecanismos excitotóxicos, tal vez todavía no descubierto, en adición a la producción de radicales libres y NO. Debido a que la PARP es necesaria para la reparación del ADN, la inhibición de PARP también se puede utilizar para impedir que las células tumorales dañadas con radiación se recuperen del daño potencialmente letal del ADN, impidiendo la reparación del ADN. Los inhibidores de PARP también se pueden utilizar para prolongar ó incrementar la vida y proliferación de las células, y por consiguiente, para prevenir ó tratar enfermedades y condiciones asociadas con senectud celular, y se pueden utilizar para alterar la expresión genética de las células senescentes; pueden incrementar ó prolongar la vida ó proliferación de las células; pueden alterar la expresión genética en las células senescentes; y pueden radiosensibilizar ß. las células tumorales. Los compuestos de la invención actúan como inhibidores de PARP para tratar ó prevenir el daño del tejido neural resultante de isquemia cerebral y lesión por repercusión ó enfermedades neurodegenerativas en un animal; para prolongar e incrementar la vida y capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión genética de las células senescentes; y para radiosensibilizar a las células tumorales. 'Se piensa que estos compuestos interfieren con más que la neurotoxicidad por NMDA y las trayectorias biológicas mediadas por NO. De preferencia, los compuestos de la invención exhiben una IC50 para inhibir la PARP in vitro de aproximadamente 100 µM ó menos, más preferiblemente de aproximadamente 25 µM ó menos. El compuesto de la invención tiene la fórmula: ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico.

Cuando Y forma un anillo carbocíclico condensado de miembros, los ejemplos del mismo incluyen anillos tales como anillos de ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno condensados, y similares. Cuando Y forma un anillo heterocíclico que contiene N, de 5 miembros, los ejemplos del mismo incluyen anillos tales como anillos de pirrol, isopirrol, imidazol, isoimidazol, pirazol, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, isotiazol, isoxazol, furazano, furano, tiofeno, 1, 2 , 3-triazol, 1, 2 , 4-triazol, ditiol, oxatiol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, oxatriazol, dioxazol, oxatiazol y los anillos similares condensados . Cuando Y forma un anillo carbocíclico condensado de 6 miembros, los ejemplos de los grupos Y útiles incluyen un ciciohexano, ciclohexeno, benceno ó similar condensados, opcionalmente sustituidos con anillos condensados adicionales, formando de esta manera, por ejemplo, sistemas de anillo de naftaleno, antraceno, fenantreno, benzonaf eno, y similares. Cuando Y forma un anillo heteroclclico que contiene N de 6 miembros, los ejemplos del mismo incluyen anillos tales como anillos de piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, piperidina, piperazina, morfolina, pirano, pirona, dioxina, triazina, oxazina, isoxazina, oxatiazina, oxadiazina, y similares. Y puede ser aromático, tal como pirrol, benceno ó piridina; ó no aromático, tal como ciclopenteno, piperidilo ó piperazinilo. De preferencia, Y tiene cuando menos un sitio de insaturación. Y puede estar insustituido ó sustituido con uno ó más sustituyentes que no interfieran. Por ejemplo, Y puede estar sustituido con un grupo alquilo, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, terbutilo, pentilo normal, 2-metilpentilo, 2-metilhexilo, dodecilo, octadecilo y similares; con un grupo alquenilo, tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 2-metilpentenilo, vínilo, isopropenilo, 2 , 2-dimetil-l-propenilo, decenilo, hexadecenilo y similares; con un grupo alquinilo, tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo y similares; con un grupo alcanoílo, tal como formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, pentanoílo, benzoílo y similares; con un grupo cicloalquilo, tal como adamantilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclo-octanilo, ciclononilo, ciclodecilo y similares; con un grupo cicloalque-nílo, tal como ciclopropenilo, ciclopentadienilo, ciclohexini-lo, ciclo-octenilo y similares; con un grupo aralquilo, tal como bencilo, 3-(l) -naftil-1-propilo, p-halobencilo, p-etilben-cilo, 1-fenil-l-propilo, 3-piridinil-l-propilo, l-fenil-2-butilo secundario, 4-fenil-4-metil-l-pentilo y similares; ó con un grupo arilo, tal como fenilo, naftilo, piridinilo, tienilo y similares.

"Arilo" se define como una fracción carbocíclica ó heterocíclica insaturada que puede estar insustituida ó sustituida con uno ó más sustituyentes que no interfieran. Los ejemplos incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimi-dazolilo, bencitiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolini-lo, quinolizinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotriazolilo, oxadiazo-lilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tienilo, tetrahidroi-soquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxa-linilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbozolilo, acridinilo, fenazinílo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares. Los posibles sustituyentes sobre un grupo arilo pueden ser cualquier sustituyente que no interfiera. Sin embargo, los sustituyentes preferidos incluyendo, sin limita-ción, alquil, alquenil, alcoxil, fenoxil, benciloxil, cicloal-quíl, cicloalquenil, hidroxil, carboxil, carbonil, amino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, imino, azo, diazo, sulfonil, sulfoxil, tio, tiocarbonil, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometil, aril y aralquil.

•R, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior. Los ejemplos de los grupos alquilo útiles se muestran anteriormente como posibles sustituyentes para Y. R¿ es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó -(CH2)n(CHOH)y(CH2)mA, en donde: n es de 1 a 4, de preferencia 1; y es 0 ó 1, de preferencia 0; m es de 0 a 5, de preferencia 0; y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH-(alquilo inferior). (alquilo inferior) -O en donde "alquilo", "arilo11 y "aralquilo" son como se definen y/ó se ejemplifican anteriormente. Los ejemplos de los grupos alcanoílo útiles incluyen formilo, actilo, propanoílo, butanoí-lo secundario, pentanoílo terciario, (2 , 2-dimetilpropanoílo) , benzoílo, hexanoílo, 3-metilpentanoílo, y similares. Cuando R2 es -(CH2)n(CHOH) (CH2)mA, los ejemplos de los grupos útiles incluyen los siguientes: 10 Los grupos R2 preferidos incluyen grupos metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo, prefiriéndose particularmente bencilo. Z en la Fórmula I puede ser: (i) -CHR2CHR3-; (ü) -R6C=CR3- ; (iü) -R2C=N- ; (iv) -CR2(OH)-NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-. De preferencia, sin embargo, Z es -CHR2CHR3-, -R6C=CR3-ó -R2C=N. R2 y R3 en las fórmulas (i) - (v) anteriores pueden ser, independientemente, hidrógeno; alquilo, tal como metilo, etilo, isopropilo, butilo terciario, pentilo normal, octilo secundario, dodecilo y similares; arilo; ó aralquilo. En la fórmula (ii) (-R6C=CR3-) , R6 y R3, independientemente pueden ser hidrógeno, alquilo como se describe anteriormente, fenilo, bencilo, cloro, bromo, -N02, -COOH, -COOCH3, ó -NR7R8. Cuando R3 es -NR7R8, R8 es independientemente hidrógeno, ó alquilo inferior como se describe anteriormente. De una manera alternativa, R3 y R6, tomados juntos, pueden formar un anillo carbocíclico ó heterocíclico no aromático, mono-, bi- ó tri-cíclico, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos de miembro de anillo. Los ejemplos de estos anillos incluyen un núcleo condensado de ciclopentadieno, pirrol, isopirrol, imidazol, isoimidazol, triazol, pirazol, piridina, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, benceno, naftaleno, acridina, ciciohexano, ciclohexeno, indol, pirano, pirona, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, ó triazina. Cuando Z es -R6C=CR3-, y forma un anillo aromático ó no aromático condensa-do, el anillo formado puede estar sustituido con uno ó más sustituyentes que no sean hidrógeno, que no interfieran. Los posibles sustituyentes de Y, ó del anillo condensado formado cuando Z es -R6C=CR3-, incluyen cualquier sustituyente que no interfiera con las reacciones y propósitos de la invención. Los ejemplos incluyen, sin limitación, alquilo de cadena recta ó ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta ó ramificada de 2 a 9 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 9 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 9 átomos de carbono, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, imino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tio, tiocarbonilo, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, fracciones carbocícli-cas y heterocíclicas. Las fracciones carbocíclicas incluyen estructuras alicíclicas y aromáticas. Sin embargo, de preferencia Z es -R6C=CR3-, en donde R6 y R3 tomados juntos forman un anillo de benceno condensado, y ni Y ni Z está sustituido con un sustituyente que no sea hidrógeno. En el compuesto de la invención, la estructura del anillo nuclear multicíclica de preferencia es una de las siguientes: isoquinolina ftalazina pteridina quinazoliria pirido[3,4 b]piridina pi.rLdo[4,3 bjpiridina pirazino[2,3 d]piridazina purina fenantridina ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos. De preferencia, el compuesto de la invención tiene un núcleo de isoquinolina, fenantridina, ftalazina, pteridina, ó quinazolina. Más preferiblemente, tiene un núcleo de isoquinolina ó de ftalazina. Las modalidades preferidas de la invención incluyen 1- (benciloxi) -5-metilftalazina (I) , 1- (metoxi) -5-metilftalazina (II), 1- (etoxi) -5-metilftalazina (III), 1- (propoxi) -5-metilfta-lazina (IV), 1- (butoxi) -5-metilftalazina (V), 1- (metoxi) -5-hidroxiftalazina (VI), 1- (etoxi) -5-hidroxiftalazina (VII), 1- (propoxi) -5-hidroxiftalazina (VIII) , 1- (butoxi) -5-hidroxiftala-zina (IX), 1- (benciloxi) -5-metil-isoquinolina (X), 1- (metoxi) -5-metilisoquinolina (XI), 1- (etoxi) -5-metilisoquinolina (XII), 1- (propoxi) -5-metilisoquinolina (XIII), 1- (butoxi) -5-metiliso-quinolina (XIV), 1- (etoxi) -5-hidroxi-isoquinolina (XV), 1- (propoxi) -5-hidroxi-isoquinolina (XVI) y 1- (butoxi) -5-hidroxi-isoquinolina (XVII) , cuyas estructuras son las siguientes: Las modalidades más preferidas incluyen 1- (benciloxi) -5-metilftalazina (I), y 1- (benciloxi) -5-metilisoquinolina (X) , las cuales se muestran anteriormente. Los ejemplos adicionales de los inhibidores útiles se muestran enseguida en la Tabla I: TABLA I También se incluyen las sales de adición de base ó de ácido, hidratos, esteres, solvatos, profármacos, metabolitos, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en una forma de base libre, en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, hidratos farmacéuticamente aceptables, esteres farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente aceptables, y en la forma de estereoisó-meros farmacéuticamente aceptables. Estas formas están todas dentro del alcance de la invención. En la práctica, el uso de estas formas se suma al uso del compuesto neutro. "Sal", "hidrato", "éster" ó "solvato" "farmacéuticamente aceptables", se refieren a una sal, hidrato, éster, ó solvato de los compuestos de la invención, que poseen la actividad farmacológica deseada, y que no son biológicamente ni de otra manera indeseables. Se pueden utilizar ácidos orgánicos para producir sales, hidratos, esteres ó solvatos, tales como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfona-to, p-toluensulfonato, bisulfato, sulfamato, sulfato, naftila-to, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentan-propionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, tosilato y undecanoato. Se pueden utilizar ácidos inorgánicos para producir sales, hidratos, esteres ó solvatos, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, y tiocianato. Los ejemplos de las sales, hidratos, esteres, ó solvatos básicos adecuados incluyen hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de amoníaco, sales de metal alcalino, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo, tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, y sales de zinc. También se pueden formar sales, hidratos, esteres ó solvatos con bases orgánicas. Las bases orgánicas adecuadas para la formación de sales, hidratos, esteres ó solvatos de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen aquéllas que no son tóxicas y que son suficientemente fuertes para formar tales sales, hidratos, esteres ó solvatos. Para propósitos de ilustración, la clase de esas bases orgánicas puede incluir mono-, di-, y tri-alquila inas, tales como metilamina, dimetilamina, trietilamina y diciclohexilamina; mono-, di-, ó tri-hidroxialquilami-ñas, tales como mono-, di-, y tri-etanolamina; aminoácidos, tales como arginina y lisina; guanidina; N-metilglucosamina; N-metilglucamina; L-glutamina; N-metilpiperazina; morfolina; etilendiamina; N-bencilfenetilamina; (trihidroximetil) aminoeta-no; y similares. Ver, por ejemplo, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci . , 66: 1, 1-19 (1997). De conformidad con lo anterior, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con sustancias que incluyen: haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y dia ilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, y haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo. Las sales, hidratos, esteres, ó solvatos de adición de ácido de los compuestos básicos se pueden preparar, ya sea mediante la disolución de la base libre de un inhibidor de PARP en una solución acuosa ó de alcohol acuoso, ó en otro solvente adecuado que contenga el ácido ó la base apropiada, y el aislamiento de la sal mediante evaporación de la solución. De una manera alternativa, la base libre del inhibidor de PARP se puede hacer reaccionar con un ácido, así como se hace reaccionar el inhibidor de PARP que tenga un grupo ácido sobre el mismo, con una base, de tal manera que las reacciones estén en un solvente orgánico, en cuyo caso, la sal se separa directa-mente, ó se puede obtener concentrando la solución. "Profármaco farmacéuticamente aceptable" se refiere a un derivado de los compuestos de la invención, que sufre biotransformación antes de exhibir sus efectos farmacológicos. El profármaco se formula con el objetivo de tener una mejor estabilidad química, una mejor aceptación y cumplimiento del paciente, una mejor biodisponibilidad, una duración de acción prolongada, una mejor selectividad de órgano, una mejor formulación (v.gr., una mayor hidrosolubilidad) , y/ó efectos secundarios reducidos (por ejemplo, toxicidad) . El profármaco se puede preparar fácilmente a partir de los compuestos de la invención, utilizando métodos conocidos en la materia, tales como aquellos descritos por Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Quinta Edición, Volumen 1, páginas 172-178, 949-982 (1995) . Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden transformar en profármacos mediante la conversión de uno ó más de los grupos hidroxilo ó carboxilo, en esteres. "Metabolito farmacéuticamente aceptable" se refiere a fármacos que han sufrido una transformación metabólica. Después de entrar en el cuerpo, la mayoría de los fármacos son sustratos para reacciones químicas que pueden cambiar sus propiedades físicas y sus efectos biológicos. Estas conversiones metabólicas, que normalmente afectan a la polaridad del compuesto, alteran la manera en que se distribuyen los fármacos en, y son excretados desde, el cuerpo. Sin embargo, en algunos casos, se requiere del metabolismo de un fármaco para un efecto terapéutico. Por ejemplo, los fármacos contra el cáncer de la clase de antimetabolito, se deben convertir a sus formas activas después de que se hayan transportado hacia adentro de una célula de cáncer. Debido a que la mayoría de los fármacos sufren transformación metabólica de alguna clase, las reacciones bioquímicas que tienen un papel en el metabolismo del fármaco pueden ser numerosas y diversas. El sitio principal de metabolismo del fármaco es el hígado, aunque también pueden participar otros tejidos. Una característica de muchas de estas transformacio-nes, es que los productos metabólicos, ó "metabolitos", son más polares que los fármacos parentales, aunque un fármaco polar algunas veces produce un producto menos polar. Las sustancias con altos coeficientes de división de lípido/agua, que pasan fácilmente a través de las membranas, también se difunden de regreso fácilmente desde la orina tubular a través de las células tubulares renales hacia él plasma. Por consiguiente, estas sustancias tienden a tener una baja liberación renal y una larga persistencia en el cuerpo. Si se metaboliza un fármaco hasta un compuesto más polar, uno con un coeficiente de división más bajo, su reabsorción tubular se reducirá mucho. Más aún, los mecanismos secretores específicos para aniones y cationes en los túbulos renales proximales y en las células hepáticas parenqui ales operan sobre sustancias altamente polares. Como un ejemplo específico, la fenacetina (acetofene-tidina) y la acetanilida, son ambas sustancias analgésicas y antipiréticas ligeras, pero se transforman adentro del cuerpo hasta un metabolito más polar y más efectivo, p-hidroxiacetani-lida (acetaminofen) , que se utiliza ampliamente en la actualidad. Cuando se da una dosis de acetanilida a una persona, los metabolitos sucesivos llegan a un pico y decaen en el plasma en secuencia. Durante la primera hora, la acetanilida es el componente principal del plasma. En la segunda hora, a medida que baja el nivel de acetanilida, la concentración del metabo-lito acetaminofeno alcanza un pico. Finalmente, después de unas cuantas horas, el componente principal del plasma es un metabolito adicional que es inerte y se puede excretar del cuerpo. Por consiguiente, las concentraciones en plasma de uno ó más metabolitos, así como del fármaco mismo, pueden ser farmacológicamente importantes . Las reacciones involucradas en el metabolismo de fármacos con frecuencia se clasifican en dos grupos, como se muestra en la Tabla II. La Fase I es de reacciones de funciona-lización, y consisten en general en: (1) reacciones de oxidación y reducción que alteran y crean nuevos grupos funcionales, y (2) reacciones hidrolíticas que disocian los esteres y las amidas para liberar grupos funcionales enmascarados. Estos cambios normalmente son en la dirección de la mayor polaridad. Las reacciones de la Fase II son reacciones de conjugación en donde el fármaco, ó con frecuencia un metabolito del fármaco, se acopla con un sustrato endógeno, tal como ácido glucurónico, ácido acético ó ácido sulfúrico. TABLA II Reacciones de la Fase I (reacciones de funcionalización) ; (1) Oxidación por medio del sistema microsomal hepático P450. Oxidación alifática Hidroxilación aromática N-Desalquilación O-Desalquilación S-Desalquilación Epoxidación Desaminación oxidativa Formación de sulfóxido Desulfuración N-oxidación y N-hidroxilación Deshalogenación (2) Oxidación por medio de mecanismos no microsoma-les: Oxidación con alcohol y aldehido Oxidación con purina Desaminación oxidativa (oxidasa de monoamina y oxidasa de diamina) . (3) Reducción: Reducción con azo y nitro (4) Hidrólisis: Hidrólisis de éster y amida Hidrólisis de enlace de péptido Hidratación de epóxido Reacciones de la Fase II (reacciones de conjugación) : (1) Glucuronidación (2) Acetilación (3) Formación de ácido mercaptúrico (4) Conjugación de sulfato (5) N-, O-, <y S-metilación (6) Trans-sulfuración Los compuestos de la presente invención poseen uno ó más centros asimétricos, y por lo tanto, se pueden producir como mezclas (racémicas y no racémicas) de estereoisómeros, ó como R-y S-estereoisómeros individuales. Los estereoisómeros individuales se pueden obtener mediante la utilización de un material de partida ópticamente activo, resolviendo una mezcla racémica ó no rasémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la síntesis, ó resolviendo un compuesto de la Fórmula I. El término "isómeros" se refiere a compuestos que tienen el mismo número y clase de átomos, y por lo tanto, el mismo peso molecular, pero que difieren con respecto al arreglo ó configuración de los átomos. "Estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la configuración de los átomos en el espacio. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo uno del otro que no se pueden sobreponer. "Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que no son imágenes de espejo uno del otro. "Mezcla racémica11 significa una mezcla que contiene partes iguales, ó regularmente iguales, de enantiómeros individuales. Una "mezcla no racémica" es una mezcla que contiene partes desiguales, ó sustancialmente desiguales, de enantiómeros ó estereoisómeros individuales.

Síntesis de los Compuestos Muchos de los inhibidores de PARP no sustituidos por alcoxilo se pueden sintetizar mediante los métodos conocidos a partir de materiales de partida que son conocidos, están ellos mismos comercialmente disponibles, ó se pueden preparar mediante técnicas convencionales de química orgánica utilizadas para preparar los compuestos correspondientes en la literatura. Ver, por ejemplo, Suto y colaboradores, "Dihydroisoquinolino-nes: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly (ADP-ribose) Polymerase", Anticancer Drucr Des., 6:107-17 (1991) , que dan a conocer procesos para sintetizar un número de diferentes inhibidores de PARP. Por ejemplo, los compuestos sustituidos por alcoxilo de la invención se pueden preparar mediante la reacción de un alcóxido con un haluro de alquilo primario, para dar un éter mediante una ruta Sn2 , un proceso conocido como la síntesis de éter de illiamson. Específicamente, se hace reaccionar un intermediario que tiene la Fórmula II: II con R¿X, en donde X es bromo, cloro ó yodo, como se muestra enseguida: El anión de alcóxido necesario para que proceda la reacción de Williamson, se genera normalmente mediante la reacción del compuesto de la Fórmula II con una base fuerte, tal como hidruro de sodio, NaOH, KOH, K2C03, Na-,C03, n-butil litio ó similares. La reacción de ácido-base resultante produce el anión intermediario para la reacción con el haluro R2X. Los ejemplos más especificos de esta reacción incluyen: Normalmente, la reacción mostrada anteriormente tiene lugar en un solvente que es inerte con respecto al intermediario de la Fórmula II ó R2X, y permite que cuando menos algo de R2X vaya a la solución. Los solventes típicos incluyen, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, formamida dimetílica, y una variedad de otros solventes orgánicos inertes. La reacción anteriormente descrita puede tener lugar a diferentes temperaturas, dependiendo, por ejemplo, del solvente utilizado, de la solubilidad del intermediario de la Fórmula II y R2X en el solvente que se esté utilizando, y de la susceptibilidad de las reacciones para oxidar ó participar en reacciones secundarias. Sin embargo, de preferencia, cuando se utiliza la reacción anterior, tiene lugar a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, de preferencia a aproximadamente la temperatura ambiente. El tiempo requerido para la reacción anterior también puede variar ampliamente, dependiendo en gran parte de los mismos factores. Normalmente, sin embargo, la reacción tiene lugar dentro de un tiempo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas, de preferencia de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas. La secuencia de adición del intermediario de la Fórmula III, la base, un solvente (si se utiliza) , y el compuesto R2X, puede variar de una manera significativa, dependiendo de las reactividades relativas de estos materiales, de la pureza de estos materiales, de la temperatura a la que se lleve a cabo la reacción, del grado de agitación utilizado en la reacción, y similares. De preferencia, sin embargo, el intermediario de la Fórmula II se disuelve primero en un solvente, se agrega primero la base, y luego se agrega el compuesto R2X. El producto, un compuesto de la Fórmula I, se aisla de la mezcla de reacción mediante técnicas convencionales, tales como precipitación, extracción con un solvente inmiscible bajo condiciones de pH apropiadas, evaporación, filtración, cristalización, ó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel, y similares. Sin embargo, normalmente el producto se remueve mediante cristalización, ó bien cromatografía en columna sobre gel de sílice. Los compuestos precursores se pueden preparar mediante métodos conocidos en este campo. Un intermediario de la Fórmula II se puede preparar poniendo en contacto un intermediario que tiene la Fórmula III: con el hidróxido de un elemento del Grupo I, tal como KOH ó NaOH, para iniciar una reacción de fusión, por ejemplo, fusión de KOH. El intermediario de la Fórmula III también se puede preparar mediante otros métodos conocidos en la técnica. Ver L. Paquette, Principies of Modern Heterocyclic Chemistry, 273-307 (1968) . Otras variaciones y modificaciones de esta invención, utilizando las rutas sintéticas descritas anteriormente, serán obvias para los expertos en la materia. Normalmente, los compuestos de la Fórmula I utilizados en la composición de la invención, tendrán una IC50 para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vitro de 100 µM ó más baja, de preferencia de 25 µM ó más baja, más preferiblemente de 12 µM ó más baja, y todavía más preferiblemente de 12 mM ó más baja. Composiciones Farmacéuticas Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo ó diluyente farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, ó una sal, profármaco, metabolito, estereoisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas (posteriormente en la presente, "un compuesto de la Fórmula I") . Los compuestos de la Fórmula I de la invención son útiles en la fabricación de formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de los mismos en conjunto con, ó mezcladas con, excipientes ó vehículos adecuados para aplicación enteral ó parenteral. Como tales, las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de unidades separadas, tales como cápsulas, cachets, tabletas, trociscos ó grageas, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de un polvo ó granulos; en la forma de una solución ó una suspensión en un líquido acuoso ó en un líquido no acuoso; ó en la forma de una emulsión de aceite en agua ó de una emulsión de agua en aceite. El ingrediente activo también puede estar en la forma de un bolo, electuario, ó pasta. La composición normalmente se formulará en una forma de dosificación unitaria, tal como una tableta, cápsula, suspensión ó solución acuosa. Estas formulaciones normalmente incluyen un vehículo sólido, semisólido, ó líquido. Los vehículos de ejemplo incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, aceite mineral, manteca de cacao, aceite de teobroma, alginatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, monolaurato de sorbitán de polioxietileno, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, almidón de maíz, y similares. Las formulaciones particularmente preferidas incluyen tabletas y cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con (a) diluyentes, tales como lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol, sorbitol, celulosa, almidón de maíz seco, y glicina; y/ó (b) lubricantes, tales como sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio ó de calcio, y polietilenglicol. Las tabletas también pueden contener aglutinantes, tales como silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y polivinilpirrolidona; desintegrantes, tales como almidones, ágar, ácido algínico ó su sal sódica, y mezclas efervescentes; y/ó absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones de la invención se pueden esterilizar y/ó pueden contener auxiliares, tales como sustancias conservadoras, estabilizantes, de hinchamiento ó emulsionantes; promotores de solución; sales para regular la presión osmótica; y/ó reguladores del pH. En adición, la composición también puede contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las suspensiones acuosas pueden contener sustancias emulsionantes y de suspensión combinadas con el ingrediente activo. Todas las formas de dosificación oral pueden contener además sustancias edulcorantes y/ó saborizantes y/ó colorantes. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, ó recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento del ingrediente activo, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del mismo. Las tabletas se pueden hacer comprimiendo ó moldeando el ingrediente activo, opcional-mente con uno ó más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar mediante compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo ó granulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, sustancia de actividad superficial, ó dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer mediante moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del ingrediente activo en polvo y un vehículo adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte. Cuando se administra parenteralmente, la composición normalmente estará en una forma de dosificación unitaria inyectable estéril (solución, suspensión ó emulsión acuosa isotónica) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estos vehículos de preferencia son no tóxicos, parenteralmente aceptables, y contienen diluyentes ó solventes no terapéuticos. Los ejemplos de estos vehículos incluyen agua; soluciones acuosas, tales como suero (solución isotónica de cloruro de sodio) , solución de Ringer, solución de dextrosa, y solución de Hanks; y vehículos no acuosos, tales como 1,3-butanodiol, aceites de fijación (v.gr., aceite de maíz, de semilla de algodón, de cacahuate, de ajonjolí, y mono- ó di-glicérido sintético) , oleato de etilo, y miristato de isopropilo. Las suspensiones oleaginosas se pueden formular de acuerdo con las técnicas conocidas en este campo, utilizando sustancias dispersantes ó humectantes adecuadas, y sustancias de suspensión. Entre los solventes ó medios de suspensión aceptables están los aceites de fijación estériles. Para este propósito, se puede utilizar cualquier aceite de fijación blando. También son útiles los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido, incluyendo aceite de olivo y aceite de ricino, especialmente en sus formas polioxietila-das, en la preparación de inyectables. Estas soluciones ó suspensiones oleosas también pueden contener diluyentes ó dispersantes de alcohol de cadena larga. El suero estéril es un vehículo preferido, y los compuestos con frecuencia son suficientemente solubles en agua para formarse como una solución para todas las necesidades previsibles. El vehículo puede contener cantidades menores de aditivos, tales como sustancias que mejoren la solubilidad, la isotonicidad, y la estabilidad química, v.gr., antioxidantes, reguladores del pH y conservadores. Cuando se administra rectalmente, la composición normalmente se formulará en una forma de dosificación unitaria, tal como un supositorio ó cápsula. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el compuesto con excipientes no irritantes adecuados que sean sólidos a la temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura rectal, de tal manera que se derritan en el recto para liberar el compuesto. Los excipientes comunes incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles u otras emulsiones ó suspensiones grasas. Más aún, los compuestos se pueden administrar tópicamente, especialmente cuando las condiciones dirigidas para tratamiento involucren áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo desórdenes neurológicos del ojo, la piel ó el tracto intestinal inferior. Para aplicación tópica al ojo, ó para uso oftálmico, los compuestos se pueden formular como suspensiones microniza-das en suero estéril isotónico con el pH ajustado, ó de preferencia, como una solución en suero estéril isotónico con el pH ajustado, ya sea con ó sin un conservador, tal como cloruro de bencilalconio. De una manera alternativa, los compuestos se pueden formular en ungüentos, tales como petrolato. Para aplicación tópica a la piel, los compuestos se pueden formular en ungüentos adecuados que contengan a los compuestos suspendidos ó disueltos en, por ejemplo, mezclas con uno ó más de los siguientes: aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante, y agua. De una manera alternativa, los compuestos se pueden formular en lociones ó cremas adecuadas que contengan al compuesto activo suspendido ó disuelto en, por ejemplo, una mezcla de uno ó más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de éster cetílico, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. La aplicación tópica al tracto intestinal inferior se puede efectuar en formulaciones de supositorio rectales (ver anteriormente) , ó en formulaciones de enema adecuadas. Las formulaciones adecuadas para administración nasal ó bucal (tales como formulaciones de dosificación de polvo auto-propelentes) , pueden comprender de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento en peso/peso del ingrediente activo, ó, por ejemplo, aproximadamente el 1 por ciento en peso/peso del mismo. En adición, algunas formulaciones se pueden componer en un trocisco ó grajea sublingual. Las formulaciones convenientemente se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen el paso de poner el ingrediente activo en asociación con el vehículo que constituya una ó más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan poniendo el ingrediente activo de una manera uniforme e íntima en asociación con un vehículo líguido ó un vehículo sólido finamente dividido, ó ambos, y luego, si es necesario, configurar el producto en la formulación deseada. En una modalidad preferida, el vehículo es un polímero biodegradable sólido, ó una mezcla de polímeros biodegradables, con características de liberación en tiempo y cinética de liberación apropiados. La composición de la invención se puede moldear entonces en un implante sólido adecuado para proporcionar concentraciones eficaces de los compuestos de la invención durante un período de tiempo prolongado, sin la necesidad de una redosificación frecuente. La composición de la presente invención se puede incorporar en un polímero biodegradable ó en una mezcla de polímeros, de cualquier manera adecuada conocida por un experto ordinario en la técnica, y puede formar una matriz homogénea con el polímero biodegradable, ó se puede encapsular de alguna manera adentro del polímero, ó se puede moldear en un implante sólido. En una modalidad, el polímero biodegradable ó la mezcla de polímeros se utiliza para formar un "depósito" blando que contiene a la composición farmacéutica de la presente invención, que se puede administrar como un líquido fluible, por ejemplo, mediante inyección, pero que sigue siendo suficientemente viscosa para mantener a la composición farmacéutica dentro del área locali-zada alrededor del sitio de inyección. El tiempo de degradación del depósito así formado puede variar desde varios días hasta unos cuantos años, dependiendo del polímero seleccionado y de su peso molecular. Mediante la utilización de una composición polimérica en forma inyectable, inclusive se puede eliminar la necesidad de hacer una incisión. En cualquier caso, un "depósito" de suministro flexible ó fluible se ajustará a la forma del espacio que ocupe adentro del cuerpo con un mínimo de trauma a los tejidos circundantes. La composición farmacéutica de la presente invención se utiliza en cantidades que son terapéuti-camente efectivas, y pueden depender del perfil de liberación deseado, de la concentración de la composición farmacéutica requerida para el efecto sensibilizante, y del tiempo que se tenga que liberar la composición farmacéutica para el tratamiento. La composición de la invención de preferencia se administra como una cápsula ó tableta que contenga una sola dosis ó una dosis dividida del compuesto, ó como una solución, suspensión ó emulsión estéril, para administración parenteral en una sola dosis ó en dosis divididas. En otra modalidad preferida, los compuestos de la invención se pueden preparar en una forma liofilizada. En este caso, se pueden liofilizar de 1 a 100 miligramos de un inhibidor de PARP en frascos individuales, junto con un vehículo y un regulador del pH, tal como manitol y fosfato de sodio. Luego la composición se puede reconstituir en los frascos con agua bacteriostática antes de la administración. Los compuestos de la invención se utilizan en la composición en cantidades que sean terapéuticamente efectivas. Aunque la cantidad efectiva del inhibidor de PARP dependerá del compuesto particular que se esté utilizando, se han incorporado fácilmente cantidades de estos compuestos que varían de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 65 por ciento en sistemas de suministro de vehículo líquido ó sólido. Composiciones y Métodos para Afectar la Actividad Neuronal De preferencia, de acuerdo con la invención, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos y composiciones descritos anteriormente, a animales, para afectar una actividad neuronal, de preferencia una que no sea mediada por la neurotoxicidad del NMDA. Esta actividad neuronal puede consistir en el estímulo de las neuronas dañadas, la promoción de la regeneración neuronal, la prevención de la neurodegeneración y el tratamiento de un desorden neurológico. De conformidad con lo anterior, la presente invención se refiere además a un método para afectar una actividad neuronal en un animal, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula I a dicho animal. Además, los compuestos de la invención inhiben la actividad de PARP, y por lo tanto, se cree que son útiles para el tratamiento de daño de tejido neural, particularmente daño resultante de isquemia cerebral y lesión por reperfusión, ó enfermedades neurodegenerativas, en animales. El término "tejido nervioso" se refiere a los diferentes componentes que forman el sistema nervioso, inclu-yendo, sin limitación, neuronas, células de soporte neural, glia, células de Schwann, la vasculatura contenida adentro de, y que suministra a, estas estructuras, el sistema nervioso central, el cerebro, el tallo cerebral, la médula espinal, la unión del sistema nervioso central con el sistema nervioso periférico, el sistema nervioso periférico, y las estructuras aliadas. El término "isquemia" se refiere a anemia localizada del tejido debido a obstrucción del flujo de entrada de la sangre arterial. Se presenta isquemia global cuando cesa el flujo sanguíneo hacia todo el cerebro durante un período de tiempo. La isquemia global puede resultar de un paro cardíaco. La isquemia focal se presenta cuando una porción del cerebro es privada de su suministro sanguíneo normal. La isquemia focal puede resultar de oclusión tromboembolítica de un vaso cere-bral, lesión traumática de la cabeza, edema, ó tumor cerebral. Inclusive cuando sea transitoria, la isquemia tanto global como focal puede ocasionar un daño neuronal ampliamente extendido. Aunque el daño del tejido nervioso se presenta después de horas ó inclusive días enseguida del establecimiento de la isquemia, se puede desarrollar algún daño del tejido nervioso permanente en los minutos iniciales enseguida de que cesa el flujo sanguíneo hacia el cerebro. Mucho de este daño se ha atribuido a la toxicidad de glutamato y a las consecuencias secundarias de la reperfusión del tejido, tales como la liberación de productos vasoactivos por el endotelio dañado, y la liberación de productos citotóxicos, tales como radicales libres y leuco-trienos, por el tejido dañado. También se puede presentar isquemia en el corazón en infarto al miocardio y otros desórdenes cardiovasculares en los que se hayan obstruido las arterias coronarias como un resultado de ateroesclerosis, trombos, ó espasmo, y en los ojos en la isquemia retinal. El término "daño de tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión y enfermedades neurodegenerativas" incluyen neurotoxicidad, tal como se ve en la embolia vascular y en la isquemia global y focal, así como en la isquemia retinal. El término "enfermedades neurodegenerativas" incluye enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. El término "agresión nerviosa" se refiere a cualquier daño al tejido nervioso, y cualquier incapacidad ó muerte resultante de la misma. La causa de la agresión nerviosa puede ser metabólica, tóxica, neurotóxica, iatrogénica, térmica ó química, e incluye, sin limitación, isquemia, hipoxia, acciden-te cerebrovascular, trauma, cirugía, presión, efecto de masa, hemorragia, radiación, vasoespasmo, enfermedad neurodegenerativa, infección, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , proceso de mielinación/desmielinación, epilepsia, desorden cognoscitivo, anormalidad de glutamato y efectos secundarios de los mismos. El término "neuroprotector" se refiere al efecto de reducir, detener ó aminorar la agresión nerviosa, y proteger, resucitar, ó revivir el tejido nervioso que ha sufrido agresión nerviosa. El término "prevenir la neurodegeneración" incluye la capacidad para prevenir la neurodegeneración en pacientes diagnosticados con una enfermedad neurodegenerativa, ó que estén en riesgo de desarrollar una enfermedad neurodegenerativa. El término también abarca prevenir la neurodegeneración adicional en los pacientes que ya estén sufriendo de, ó tengan síntomas de, una enfermedad neurodegenerativa. El término "tratar" se refiere a: (i) impedir que se presente una enfermedad, desorden ó condición en un animal que pueda estar predispuesto a la enfermedad, desorden y/ó condición, pero que todavía no se haya diagnosticado que la tenga; (ii) inhibir la enfermedad, desorden ó condición, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, desorden ó cóndición, es decir, ocasionar la regresión de la enfermedad, desorden y/ó condición. Los ejemplos de los desórdenes neurológicos que se pueden tratar mediante el método de utilizar la presente invención incluyen, sin limitación, neuralgia trigeminal; neuralgia glosofaríngea; parálisis de Bell; miastenia gravis; distrofia muscular; esclerosis lateral amiotrófica; atrofia muscular progresiva; atrofia muscular heredada vulvar progresiva; síndromes de disco invertebrado con hernia, roto ó colapsado; espondilosis cervical; desórdenes del plexo; síndromes de destrucción de salida toráxica; neuropatías periféricas, tales como aquellas ocasionadas por plomo, dapsona, garrapatas, porfiria, ó síndrome de Guillain-Barre; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington, y enfermedad de Parkinson. El método de la presente invención es particularmente útil para el tratamiento de un desorden neurológico selecciona-do a partir del grupo que consiste en: neuropatía periférica ocasionada por lesión física ó estado de enfermedad; trauma de la cabeza, tal como lesión traumática del cerebro; daño físico a la médula espinal; embolia asociada con daño cerebral, tal como embolia vascular asociada con hipoxia y daño cerebral, isquemia cerebral focal, isquemia cerebral global, y lesión por reperfusión cerebral; enfermedades de desmielinación, tales como esclerosis múltiple; y desórdenes neurológicos relacionados con neurodegeneración, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, y esclerosis lateral aminotrófica (ALS) . Tratamiento de Otros Desórdenes Relacionados con PARP Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles para el trat miento ó la prevención de daño del tejido resultante de muerte ó daño celular debido a necrosis ó apoptosis. Los compuestos, composiciones y métodos de la invención también se pueden utilizar para tratar un desorden cardiovascular en un animal, mediante la administración de una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula al animal. Como se utiliza en la presente, el término "desórdenes cardiovasculares" se refiere a aquellos desórdenes que pueden ocasionar isquemia, ó que son ocasionados por reperfusión del corazón. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de las arterias coronarias, angina de pecho, infarto al miocardio, daño del tejido cardiovascular ocasionado por paro cardíaco, daño del tejido cardiovascular ocasionado por derivación cardíaca, choque cardiogénico, y condiciones relacionadas que sean conocidas por los expertos ordinarios en la materia, ó que involucren una disfunción de, ó daño a, el corazón'ó la vasculatura, especialmente, pero no limitándose a, daño del tejido relacionado con activación de PARP. Por ejemplo, se cree que los métodos de la invención son útiles para tratar daño del tejido cardíaco, particularmen-te daño resultante de isquemia cardíaca, u ocasionado por lesión por reperfusión en animales. Los métodos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares seleccionados a partir del grupo que consiste en: enfermedad de las arterias coronarias, tales como ateroes-clerosis; angina de pecho, infarto al miocardio, isquemia del miocardio y paro cardíaco; derivación cardíaca; y choque cardiogénico. Los métodos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de las formas agudas de los desórdenes cardiovasculares anteriores. Además, los métodos de la invención se pueden utilizar para tratar daño del tejido resultante de daño ó muerte celular debida a necrosis ó apoptosis, daño del tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir ó tratar embolia vascular; para tratar ó prevenir desórdenes cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/ó desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/ó agudo (tal como dolor neuropático) , insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico) , y envejecimiento de la piel; para prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión genética de las células senescentes; ó para radiosensibilizar las células tumorales. Todavía además, los métodos de la invención se pueden utilizar para tratar cáncer, y para radiosensibilizar a las células tumorales. El término "cáncer" se interpreta ampliamente. Los compuestos de la presente invención pueden ser "sustancias contra el cáncer", cuyo término también abarca "sustancias contra el crecimiento de células tumorales" y "sustancias antineoplásticas". Por ejemplo, los métodos de la invención son útiles para el tratamiento de cánceres, y para radiosensibilizar a las células tumorales de los cánceres, tales como los tumores que producen ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocltica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de la vejiga, cáncer del cerebro, cáncer del pecho, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneo, cáncer endo etrial, cáncer esofageal, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer del riñon, cáncer del hígado, cáncer del pulmón (células pequeñas y/ó no pequeñas) , efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblasto-ma, linfoma que no es de Hodgkin, osteosarcoma, cáncer del ovario, cáncer del ovario (células germinales) , cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcona del tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer uterino, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de il . El término "radiosensibilizador", como se utiliza en la presente, se define como una molécula, de preferencia una molécula de bajo peso molecular, administrada a los animales en cantidades terapéuticamente efectivas para incrementar la sensibilidad de las células que se van a radiosensibilizar a la radiación electromagnética y/ó para promover el tratamiento de enfermedades que se puedan tratar con radiación electromagnética. Las enfermedades que se pueden tratar con radiación electromagnética incluyen enfermedades neoplásticas, tumores benignos y malignos, y células cancerosas. El tratamiento por radiación electromagnética de otras enfermedades no enlistas en la presente, también es contemplado por la presente invención. Los términos "radiación electromagnética" y "radiación", como se utilizan en la presente, incluyen, pero no se limitan a, radiación que tiene la longitud de onda de 10"20 a 10° metros. Las modalidades preferidas de la presente invención emplean la radiación electromagnética de: radiación gamma (de 10~20 a 10-13 metros) , radiación de rayos-X (de 10-11 a 10"9 metros) , luz ultravioleta (de 10 nanómetros a 400 nanómetros) , luz visible (de 400 nanómetros a 700 nanóiaetros) , radiación infrarroja (de 700 nanómetros a 1.0 milímetros), y radiación de microondas (de 1 milímetro a 30 centímetros) . Se sabe que los radiosensibilizadores incrementan la sensibilidad de las células cancerosas a los efectos tóxicos de la radiación electromagnética. Se han sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores en la literatura, incluyendo: los radiosensibilizadores de células hipóxicas (v.gr., compuestos de 2-nitroimidazol, y compuestos de dióxido de benzotriazina) promueven la reoxigenación del tejido hipóxico, y/ó catalizan la generación de radicales de oxígeno dañinos; los radiosensibilizadores de células no hipóxicas (v.gr., pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN, y de preferencia se incorporan en el ADN de las células de cáncer, y de esta manera promueven el rompimien-to inducido por radiación de las moléculas de ADN y/ó impiden los mecanismos de reparación normales del ADN; y se han hipotetizado otros diferentes mecanismos potenciales de acción para los radiosensibilizadores en el tratamiento de enfermeda-des. Muchos protocolos de tratamiento de cáncer actualmente emplean radiosensibilizadores activados por la radiación electromagnética de los rayos-X. Los ejemplos de los radiosensibilizadores activados por rayos-X, incluyen pero no se limitan a, los siguientes: etronidazol, misonidazol, desmetil-misonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09 , RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiu-ridina (BUdR) , 5-yododesoxiuridina (IUdR) , bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR) , hidroxiurea, cisplatina, y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. La terapia fotodinámica (TFD) de los cánceres emplea luz visible como el activador de radiación de la sustancia sensibilizante. Los ejemplos de los radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no se limitan a: derivados de hematoporfirina, Fotofrina, derivados de benzoporfirina, NPe6, etioporfirina de estaño SnET2, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc, y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. Los radiosensibilizadores se pueden administrar en conjunto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno ó más compuestos diferentes, incluyendo, pero no limitándose a: compuestos que promueven la incorporación de los radiosensibilizadores a las células objetivo; compuestos que controlan el flujo de terapéuticos, nutrientes, y/u oxígeno hacia las células objetivo, sustancias quimioterapéuticas que actúan sobre el tumor con ó sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente efectivos para el tratamiento de cáncer u otra enfermedad. Los ejemplos de las sustancias terapéuticas adicionales que se pueden utilizar en conjunto con los radio-sensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: 5-fluorouraci-lo, leucovorina, 5 ' -amino-5-desoxitimidina, oxígeno, carbógeno, transfusiones de glóbulos rojos, perfluorocarbonos (v.gr., Fluosol-DA) , 2,3-DPG, B 12C, bloqueadores del canal de calcio, pentoxifilina, compuestos contra la angiogénesis, hidralazina, y L-BSO. Los ejemplos de las sustancias quimioterapéuticas que se pueden utilizar en conjunto con los radiosensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: adriamicina, camptotecina, carboplatina, cisplatina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubi-ciña, interferón (alfa, beta, gamma), interleucina 2, irinote-cano, paclitaxel, topotecano, y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para radiosensibilizar células tumorales. El término "tratar" se refiere a: (i) impedir que se presente una enfermedad, desorden ó condición en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad, desorden y/ó condición, pero que todavía no se haya diagnosticado que la tenga. (ü) inhibir la enfermedad, desorden ó condición, es decir, detener su desarrollo; y (iií) aliviar la enfermedad, desorden ó condición, es decir, ocasionar la regresión de la enfermedad, desorden y/ó condición. Administración Para uso médico, la cantidad requerida de un compuesto de la Fórmula I para lograr un efecto terapéutico variará de acuerdo con el compuesto particular administrado, la vía de administración, el animal bajo tratamiento, y el desorden ó enfermedad particular concernida. Una dosis sistémica adecuada de un compuesto de la Fórmula I para un animal que sufra de, ó tenga posibilidades de sufrir de, cualquier condición descrita en la presente, normalmente está en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 miligramos de base por kilogramo de peso corporal, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo del animal . Se entiende que el médico ó veterinario ordinariamente experto podrá determinar fácilmente y prescribir la cantidad del compuesto efectiva para el tratamiento profiláctico ó terapéutico deseado.

Al proceder de esta manera, el médico ó veterinario puede emplear un bolo intravenoso, seguido por una infusión intravenosa, y administraciones repetidas, según lo considere apropiado. En los métodos de la presente invención, los compuestos se pueden administrar, por ejemplo, oralmente, parenteralmente, mediante inhalación de aerosol, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, sublingualmente, vaginalmente, intraventricularmente, ó por medio de un depósito implantado, en formulaciones de dosificación que contengan portadores, auxiliares y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales. Parenteral incluye, pero no se limita a, los siguientes ejemplos de administración: técnicas de inyección e infusión intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraespinal, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraestemal, ó intracraneal, tales como mediante bomba subdural. Se prefieren las técnicas invasivas, particularmente la administración directa al tejido neuronal dañado. Aunque es posible que el compuesto de la Fórmula I se administre solo, es preferible proporcionarlo como una parte de una formulación farmacéutica. Para ser efectivos terapéuticamente como objetivos del sistema nervioso central, los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención deben penetrar fácilmente en la barrera de la sangre-cerebro cuando se administren periféri-• camente. Sin embargo, los compuestos que no pueden penetrar en la barrera de sangre-cerebro, todavía pueden ser administrados efectivamente mediante una vía intraventricular. Los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención se pueden administrar mediante una sola dosis, múltiples dosis separadas, ó infusión continua. Debido a que los compuestos son pequeños, fácilmente difundibles, y relativamente estables, son adecuados para infusión continua. Se prefieren los medios de bomba, particularmente los medios de bomba subcutánea ó subdural, para la infusión continua. Para los métodos de la presente invención, se puede utilizar cualquier régimen de administración efectivo que regule el tiempo y la secuencia de las dosis. Las dosis de los compuestos de preferencia incluyen unidades de dosificación farmacéutica que comprenden una cantidad eficaz del compuesto activo. Una cantidad eficaz significa una cantidad suficiente para inhibir la actividad de PARP, y/ó derivar los efectos benéficos deseados de la misma a través de la administración de una ó más de las unidades de dosificación farmacéutica. En una modalidad particularmente preferida, la dosis es suficiente para prevenir ó reducir los efectos de embolia vascular u otras enfermedades neurodegenerativas. Una unidad de dosificación diaria de ejemplo para un huésped vertebrado comprende una cantidad de aproximadamente 0.001 miligramos/kilogramo a aproximadamente 50 miligramos/ki-logramo. Normalmente, son útiles los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 10,000 miligramos del compuesto de ingrediente activo en el tratamiento de las condiciones anteriores, siendo los niveles preferidos de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 1,000 miligramos.. El nivel de dosis específico para cualquier paciente particular variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso del cuerpo, la salud general, el sexo, y la dieta del paciente; el tiempo de administración; la velocidad de excreción; cualquier combinación del compuesto con otros fármacos; la severidad de la enfermedad particular que se esté tratando; y la forma y vía de administración. Normalmente, los resultados de dosificación-efecto in vitro proporcionan una guía útil sobre las dosis apropiadas para la administración al paciente. También pueden ser útiles los estudios en modelos animales. Las consideraciones para determinar los niveles de dosis apropiados son bien conocidas en este campo. En los métodos para el tratamiento de agresión nerviosa (particularmente embolia isquémica aguda e isquemia global ocasionada por ahogamiento ó trauma de la cabeza) , los compuestos de la invención se pueden co-administrar con una ó más sustancias terapéuticas diferentes, de preferencia sustancias que puedan reducir el riesgo de embolia (tales como aspirina) , y más preferiblemente, sustancias que puedan reducir 33 el riesgo de un segundo evento isquémico (tal como ticlopidi-na) . Los compuestos y composiciones se pueden co-adminis-trar con una ó más sustancias terapéuticas, ya sea (i) juntos en una sola formulación, ó (ii) por separado en formulaciones individuales diseñadas para índices de liberación óptimos de su sustancia activa respectiva. Cada formulación puede contener de aproximadamente el 0.01 por ciento a aproximadamente el 99.99 por ciento en peso, de preferencia de el 3.5 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento en peso del compuesto de la invención, así como uno ó más excipientes farmacéuticos, tales como sustancias humectantes, emulsionantes, y reguladoras del pH. Cuando los compuestos utilizados en los métodos de la invención se administran en combinación con una ó más sustan-cias terapéuticas diferentes, los niveles de dosis específicos para estas sustancias dependerán de consideraciones tales como aquéllas identificadas anteriormente para las composiciones y métodos de la invención en general. Por ejemplo, la Tabla III siguiente proporciona las dosificaciones medias conocidas para sustancias quimioterapéuticas seleccionadas que se pueden administrar en combinación con los compuestos de la invención para estas enfermedades ó diferentes cánceres.

TABLA III §6 Para los métodos de la presente invención, se puede utilizar cualquier régimen de administración que regule el tiempo y la secuencia de suministro del compuesto, y se puede repetir como sea necesario para efectuar el tratamiento. Este régimen puede incluir pretratamiento y/ó co-administración con sustancias terapéutica adicionales. Para maximizar la protección del tejido nervioso de la agresión nerviosa, los compuestos de la invención se deben administrar a las células afectadas tan pronto como sea posible. En situaciones en donde se anticipe una agresión nerviosa, los compuestos convenientemente se administran antes de la agresión nerviosa esperada. Estas situación de mayor posibilidad de agresión nerviosa incluyen cirugía, tal como endarterectomía carótida, cirugía cardíaca, vascular, aórtica, ortopédica; procedimientos endovasculares, tales como cateterización arterial (carótida, vertebral, aórtica, cardia, renal, espinal, de Adamkie icz) ; inyecciones de sustancias embólicas; el uso de tubo espiral ó globos para hemostasis; interrupciones de la vascularidad para tratamiento de lesiones cerebrales; y condiciones médicas que predispongan, tales como ataques isquémicos transitorios crescendo, émbolos, y embolias secuenciales. Cuando sea imposible ó impracticable el tratamiento previo para embolia ó isquemia, es importante poner los compuestos de la invención en contacto con las células afecta-das tan pronto como sea posible, ya sea durante, ó bien después de, el evento. En el período de tiempo entre las embolias, sin embargo, se deben minimizar los procedimientos de diagnóstico y tratamiento para salvar a las células de un daño adicional y muerte. Por consiguiente, un modo de administración particularmente conveniente con un paciente diagnosticado con embolias vasculares múltiples agudas, es mediante la implantación de una bomba subdural para suministrar los compuestos de la invención directamente al área del infarto del cerebro. Inclusive cuando esté comatoso, se espera que el paciente se recupere más rápidamente de lo que lo haría sin este tratamiento. Más aún, en cualquier estado consciente del paciente, se espera que se reduzcan cualesquiera síntomas neurológicos residuales, así como la reocurrencia de la embolia. Con respecto a los pacientes diagnosticados con otros desórdenes agudos que se cree que están relacionados con actividad de PARP, tales como diabetes, artritis y enfermedad de Crohn, el compuesto de la invención también debe administrarse tan pronto como sea posible en una sola dosis ó en dosis divididas. Dependiendo de los síntomas que presente el paciente, y del grado de respuesta a la administración inicial del compuesto de la invención, el paciente puede recibir además dosis adicionales de los mismos ó de diferentes compuestos de la invención, mediante una de las siguientes vías: parenteral-mente, tal como mediante inyección ó mediante administración interavenosa; oralmente, tal como mediante cápsula ó tableta; mediante implantación de un sistema de suministro de matriz polimérica biodegradable y biocompatible que comprenda al compuesto; ó mediante la administración directa al área del infarto mediante la inserción de una bomba subdural ó de una línea central. Se espera que el tratamiento alivie el desorden, ya sea en parte ó en su totalidad, y que se desarrollen menos incidencias adicionales del desorden. También se espera que el paciente sufra menos síntomas residuales. Cuando un paciente se diagnostica con un desorden agudo antes de la disponibilidad de los compuestos de la invención, la condición del paciente puede deteriorarse debido al desorden agudo, y puede llegar a ser un desorden crónico para el momento en que estén disponibles los compuestos. Aún cuando un paciente reciba un compuesto de la Fórmula I para el desorden crónico, también se espera que la condición del paciente se estabilice y realmente mejore como un resultado de recibir el compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para prevenir desórdenes mediante la administración profiláctica de los compuestos de la presente invención. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son ilustrativos de las modalidades preferidas de la invención ó de invenciones relacionadas, y no necesitan interpretarse para limitar la presente invención a los mismos. Todos los pesos moleculares de los polímeros son pesos moleculares promedio. Todos los porcentajes se basan en el porcentaje en peso del sistema de suministro final ó de la formulación preparada, a menos que se indique de otra manera, y todos los totales son iguales al 100 por ciento en peso. Ejemplo 1; Datos de IC50 Aproximada para los Compuestos Seleccionados Se determinó la IC50 con respecto a la inhibición de PARP, para diferentes compuestos, mediante un ensayo de PARP, utilizando PARP humana recombinante purificada de Trevigen (Gaithersburg, MD) , como sigue: El ensayo de la enzima PARP se estableció sobre hielo en un volumen de 100 microlitros consistentes en Tris-HCl 10 mM (pH de 8.0), MgCl2 1 mM, KCl 28 ittM, NaCl 28 mM, 0.1 miligramos/mililitro de ADN de esperma de arenque (activado como un suministro de 1 miligramo/mililitro durante 10 minutos en una solución de peróxido de hidrógeno al 0.15 por ciento), dinucleótido de [3H]nicotinamida-adenina 3.0 micromolar (470 mci/milimol) , 7 microgramos/mililitro de enzima P.ARP, y diferentes concentraciones de los compuestos a probar. La reacción se inició mediante la incubación la mezcla a 25°C. Después de 15 minutos de incubación, la reacción se terminó mediante la adición de 500 microlitros de ácido tricloroacético al 20 por ciento (peso/volumen) helado. El precipitado formado se transfirió a un filtro de fibra de vidrio (Packard Unifil-ter-GF/B) , y se lavó tres veces con etanol. Después de que se secó el filtro, se determinó la radioactividad mediante conteo de cintilación. Utilizando el ensayo de PARP descrito anteriormente, se obtuvieron los valores IC50 aproximados para los siguientes compuestos : Se obtienen valores IC50 similares para los compuestos sustitui-25 dos por alcoxilo de la invención.

Ejemplo 2; Efecto Neuroprotector de DPO sobre Isquemia Cerebral Focal en Ratas Se produjo isquemia cerebral focal mediante la cauterización de la ACM (arteria cerebral media) distal derecha, con oclusión temporal bilateral de la arteria carótida común, en ratas Long-Evans machos durante 90 minutos. Todos los procedimientos realizados en los animales fueron aprobados por el Comité Institucional Universitario del Cuidado y Uso de Animales, de la Universidad de Pennsylvania. Se utilizaron un total de 42 ratas (pesos: de 230 a 340 gramos) obtenidas de Charles River, en este estudio. Los animales se pusieron en ayunas durante la noche con acceso libre a agua antes del procedimiento quirúrgico. Dos horas antes de la oclusión de la arteria cerebral media, se disolvieron diferentes cantidades (control, n=14 ; 5 miligramos/kilogramo, n=7 ; 10 miligramos/kilogramo, n=7; 20 miligramos/kilogramo, n=7 ; y 40 miligramos/kilogramo, n=7) del compuesto, 3 , 4-dihidro-5- [4-1-piperidinil) -butoxi] -1 (2H) -isoquinolinona ("DPQ") en sulfóxido de dimetilo (DMSO) utili-zando un sonicador. Se inyectó intraperitonealmente un volumen de 1.28 mililitros/kilogramo de la solución resultante a 14 ratas. Las ratas se anestesiaron entonces con halotano (4 por ciento para inducción, y del 0.8 por ciento al 1.2 por ciento para el procedimiento quirúrgico) en una mezcla de óxido nitroso al 70 por ciento y oxígeno al 30 por ciento. La temperatura del cuerpo se onitoreó mediante una sonda rectal, y se mantuvo a 37.5 + 0.5°C con una manta de calentamiento regulado por una unidad de control de manta homeotérmica (Harvard Apparatus Limited, Kent, Reino Unido) . Se colocó un catéter (PE-50) en la arteria de la cola, se monitoreó continuamente la presión arterial y se registró en un registrador de polígrafo Grass (Modelo 7D, Grass Instruments, Quincy, Massachusetts) . También se tomaron muestras para el análisis de gas en sangre (pH arterial, PaOz y PaC02) del catéter de la arteria de la cola, y se midieron con un analizador de gas en sangre (ABL 30, Radiómetro, Copenague, Dinamarca) . Se obtuvieron muestras de sangre arterial 30 minutos después de la oclusión de la arteria cerebral media. La cabeza del animal se colocó en un marco estereotá-xico, y se hizo una incisión parietal derecha entre el canto lateral derecho y el meato auditivo externo. Utilizando una broca dental constantemente enfriada con suero, se preparó un orificio de 3 milímetros de hueco sobre la corteza suministrada por la arteria cerebral media, 4 milímetros lateral a la sutura sagital, y 5 milímetros caudal a la sutura coronal. Se guardaron la dura mater y una capa delgada de hueso interno, teniendo cuidado de colocar la sonda sobre un área del tejido que no tuviera vasos sanguíneos grandes. La sonda de flujo (diámetro de la punta de 1 milímetro, separación de la fibra de 0.25 milímetros) se bajó hasta el fondo del orificio del hueco craneal utilizando un micromanipulador. La sonda se mantuvo estacionaria mediante un sujetador de sonda asegurado al cráneo con cemento dental. El flujo de sangre microvascular en la corteza parietal derecha se monitoreó continuamente con un medidor de flujo Doppler de láser (FloLab, Moor, Devon, Reino Unido, y Periflux 4001, Perimed, Estocolmo, Suecia) . Se produjo isquemia cerebral focal mediante la cauterización de la porción distal de la arteria cerebral media derecha con oclusión temporal bilateral de la arteria carótida común (ACC) , mediante el procedimiento de Chen y colaboradores, "A Model of Focal Ischemic Stroke in the Rat: Reproducible Extensive Cortical Infarction", Stroke 17 : 738-43 (1986), y/ó Liu y colaboradores, "Polyethylene Glycol-conjugated Superoxide Dis utase and Catalase Reduce Ischemic Brain Injury11, Am . J. Physiol . 256-H589-93 (1989), ambos de los cuales se incorporan a la presente como referencia. Específicamente, se aislaron las arterias carótidas comunes bilaterales, y se pasaron con cuidado lazadas hechas del catéter de polietilens (PE-10) alrededor de las arterias carótidas comunes para una oclusión remota posterior. La incisión hecha previamente para colocar la sonda Doppler de láser se extendió para permitir la observación del extremo rostral del arco cigomático en el punto de fusión, utilizando una broca dental, y se cortó la dura mater que estaba sobre-puesta en la arteria carótida común. La arteria cerebral media distal a su cruce con la vena cerebral inferior se levantó con un gancho de acero inoxidable fino unido a un misromanipulador, y enseguida de la oclusión bilateral de la arteria carótida común, se cauterizó la arteria cerebral media con un electro-coagulador. El orificio del hueco se cubrió con un pequeño pedazo de Gelform, y la herida se suturó para mantener la temperatura del cerebro dentro del rango normal ó casi normal. Después de 90 minutos de oclusión, se liberaron las lazadas de la carótida, se removió el catéter arterial de la cola, y se suturaron todas las heridas. Se aplicó tópicamente sulfato de gentamicina (10 iligramos/militro a las heridas para prevenir la infección. Se descontinuó el anestésico, y el animal se regresó a su jaula después de despertarse. Se dieron agua y alimento al gusto. Dos horas después de la oclusión de la arteria cerebral media, se dieron a los animales las mismas dosis del inhibidor del P/ARP que en el tratamiento previo. Veinticuatro horas después de la oclusión de la arteria cerebral media, las ratas se sacrificaron con una inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico (150 miligramos/kilogramo) . El cerebro se removió cuidadosamente del cráneo, y se enfrió en CSF artificial helado durante 5 minutos. Luego se seccionó el cerebro enfriado en el plano coronal a intervalos de 2 milímetros, utilizando una matriz de cerebro de roedor (RBM-4000C, ASI Instruments, Warren, Michigan) . Las rebanadas de cerebro se incubaron en suero regulado con fosfato que contenía cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio al 2 por ciento (TTC) a 37 °C durante 10 minutos. Se tomaron fotografías a color de la superficie posterior de las rebanadas teñidas, y se utilizaron para determinar el área dañada en cada nivel de sección transversal, utilizando un analizador de imágenes basado en computadora (NIH Image 1.59). Para evitar artificios debidos a edema, el área dañada se calculó sustrayendo el área del tejido normal en el hemisferio ipsilateral a la embolia, del área del hemisferio contralateral a la embolia, mediante el método de Swanson y colaboradores, "A Semiautomated Method for Measuring Brain Infarct Volume", J. Cereb . Blood Flow Metabol . 10 :290-93 (1990) , cuya divulgación se incorpora a la presente como referencia. El volumen total del infarto se calculó sumando el volumen dañado de las rebanadas de cerebro. La cauterización de la porción distal de la arteria cerebral media derecha con la oclusión temporal bilateral de la arteria carótida común, produjo consistentemente un infarto cortical bien reconocido en el territorio de la arteria cerebral media derecha de cada animal de prueba. Hubo una aparente uniformidad en la distribución del área dañada, medida mediante teñido con TTC en cada grupo, como se muestra en la Figura 1. En la Figura 1, se midió la distribución del área de infarto en sección transversal en niveles representativos a lo largo del eje rostrocaudal , desde la línea interaural en los animales no tratados, y en los animales tratados con 10 miligramos/kilogramo de 3,4-dihidro-5-[4-(l-piperidinil)-butoxi] -1(2H) -isoquinolinona. El área de daño se expresó como promedio ± desviación estándar. Se indicaron las diferencias significativas entre el grupo tratado con 10 miligramos y el grupo de control (p<0.02, p<0.01, p<0.001). Las curvas de 5 miligramos/kilogramo y de 20 miligramos/kilogramo bajaron aproximadamente a la mitad entre el control y las curvas de 10 miligramos/kilogramo, mientras que la curva de 40 miligramos/kilogramo estuvo cerca del control. Se omitieron las curvas de 5, 20 y 40 miligramos/kilogramo para mayor claridad. La inhibición de PARP condujo a una disminución significativa en el volumen dañado en el grupo tratado con 5 miligramos/kilogramo (106.7 ± 23.2 mm3, p<0.001), el grupo tratado con 10 miligramos/kilogramo (76.4 + 16.8 mm3, p<0.001), y el grupo tratado con 20 miligramos/kilogramo (110.2 ± 42.0 mm3, p<0.01), comparándose con el grupo de control (165.2 ± 34.0 mm3) . Los datos se expresan como promedio + desviación estándar. Se determinó el significado de las diferencias entre los grupos, utilizando un análisis de variación (ANOVA) seguido por la prueba-t Student para comparaciones individuales. No hubo una diferencia significativa entre el control y el grupo tratado con 40 miligramos/kilogramo (135.6 ± 44.8 mm3) . Sin embargo, hubo diferencias significativas entre el grupo tratado con 5 miligramos/kilogramo y el grupo tratado con 10 miligramos/kilogramo (p<0.02), y entre el grupo tratado con 10 miligramos/kilogramo y el grupo tratado con 40 miligra-mos/kilogramo (p<0.01), como se muestra en la Figura 2. En la Figura 2, se ilustró gráficamente el efecto de la administración peritoneal de 3,4-dihidro-5-[4-(l-piperidi-nil) -butoxi] -1(2H) -isoquinolinona sobre el volumen del infarto. Los volúmenes de infarto se expresaron como promedio + desvíación estándar. Se indicaron diferencias significativas entre los grupos tratados y el grupo de control (*p<0.01, p<0.001). No está clara la razón por la cual una dosis alta (40 miligramos/kilogramo) del inhibidor de PARP, 3,4-dihidro-5-[4-(l-piperidinil) -butoxi] -1 (2H) -isoquinolinona, fue menos neuropro-tectora. La curva de respuesta a la dosis en forma de U puede sugerir efectos duales del compuesto. Sin embargo, sobre todo, la administración en vivo del inhibidor condujo a una reducción sustancial en el volumen del infarto en el modelo de isquemia cerebral focal en la rata. Este resultado indicó que la activación de PARP tiene un importante papel en la patogénesis del daño del cerebro en la isquemia cerebral. Los valores de los gases en sangre arterial (Pa02, PaC02 y pH) estuvieron dentro del rango fisiológico en el control y en los grupos tratados, sin diferencias significati-vas en estos parámetros entre los cinco grupos, como se muestra más adelante en la Tabla IV. Se tomó una presión sanguínea arterial media (PSAM) de "estado continuo" enseguida de la terminación de la preparación quirúrgica, justo antes de la oclusión; se tomó una presión sanguínea arterial media de "isquemia" como la presión sanguínea arterial media promedio durante la oclusión. Ver la siguiente Tabla IV: TABLA IV = Significativamente diferente del valor de estado continuo, p<0.05. = Significativamente diferente del valor de estado continuo, p<0.01.

No hubo diferencias significativas en cualquier parámetro fisiológico, incluyendo la presión sanguínea arterial media (PSAM) , antes de la oclusión de la arteria cerebral media y de la arteria carótida común entre los cinco grupos. Aunque la presión sanguínea arterial media se elevó significativamente enseguida de la oclusión en los cinco grupos, no hubo diferencias significativas en la presión sanguínea arterial media durante el período de oclusión entre los grupos. Debido a que los valores de flujo sanguíneo obtenidos del Doppler de láser estuvieron en unidades arbitrarias, solamente se reportaron cambios de porcentaje de la línea base (antes de la oclusión) . La oclusión derecha de la arteria cerebral media, y bilateral de la arteria carótica común, produjo una disminución significativa en el flujo sanguíneo relativo en la corteza parietal derecha hasta el 20.8 + 7.7 por ciento de la línea base en el grupo de control (n=5) , 18.7 + 7.4 por ciento en el grupo tratado con 5 miligramos/kilogramo (n=7) , 21.4 + 7.7 por ciento en el grupo tratado con 10 miligramos/kilogramo (n=7) , y 19.3 + 11.2 por ciento en el grupo tratado con 40 miligramos/kilogramo (n=7) . No hubo diferencias significativas en la respuesta de flujo sanguíneo a la oclusión entre los cuatro grupos. En adición, el flujo sanguíneo no mostró cambios significativos a través de todo el período de oclusión en ningún grupo. Enseguida de la liberación de las oclusiones caróti-das, se observó una buena recuperación del flujo sanguíneo (algunas veces hiperemia) en el territorio derecho de la arteria cerebral media de todos los animales. La reperfusión del tej ido isquémico dio como resultado la formación de NO y peroxinitrito, en adición a los radicales libres derivados de oxígeno. Se ha demostrado que todos estos radicales ocasionan rompimientos de las cadenas de ADN, y activan la PARP. Este ejemplo proporcionó una evidencia de que los compuestos relacionados de la presente invención son efectivos para inhibir la actividad de PARP. Ejemplo 3t Ensayo para los Efectos Neuroprotectores Sobre Isquemia Cerebral Focal en Ratas Se realizan experimentos de isquemia cerebral focal utilizando ratas Wistar machos con un peso de 250 a 300 gramos, que se anestesian con halotano al 4 por ciento. La anestesia se mantiene con halotano al 1.0-1.5 por ciento hasta el final de la cirugía. Los animales se instalan en un medio ambiente cálido para evitar una disminución en la temperatura del cuerpo durante la cirugía. Se hace una incisión cervical de la línea media anterior. Se expone la arteria carótida común (CCA) derecha, y se aisla del nervio vago. Se pone una sutura de seda, y se amarra alrededor de la arteria carótida común en proximidad al corazón. Luego se expone la arteria carótida externa (ECA) , y se liga con una sutura de seda. Se hace una punción en la arteria carótida común, y se avanza suavemente un catéter pequeño (PE 10, Ulrich & Co., St-Gallen, Suiza) en el lumen de la arteria carótida interna (ICA) . No se ocluye la arteria pterigopalatina. El catéter se amarra en su lugar con una sutura de seda. Luego se introduce una sutura de nylon 4-0 (Braun Medical, Crissier, Suiza) en el lumen del catéter, y se empuja hasta que la punta bloquea la arteria cerebral anterior. La longitud del catéter en la arteria carótida interna es de aproximadamente 19 milímetros desde el origen de la arteria carótida externa. La sutura se mantiene en esta posición mediante la oclusión del catéter con calor. Se deja 1 centímetro de catéter y sutura de nylon sobresaliendo, de tal manera que la sutura se pueda retirar para permitir la reperfusión. Luego se cierra la incisión de la piel con sujetadores de heridas. Los animales se mantienen en un medio ambiente cálido durante la recuperación de la anestesia. Dos horas después, los animales se vuelven a anestesiar, se desechan los sujetadores, y se vuelve a abrir la herida. Se corta el catéter, y se jala la sutura hacia afuera. Luego se obtura nuevamente el catéter con calor, y se colocan sujetadores de heridas sobre la herida. Los animales se dejan sobrevivir durante 24 horas con acceso libre a alimento y agua. Luego se sacrifican las ratas con C0 y se decapitan. Los cerebros se remueven inmediatamente, se congelan sobre hielo seco, y se almacenan a -80°C. Luego se cortan los cerebros en secciones de 0.02 milímetros de espesor en un criocorte a -19 °C, seleccionando una de cada 20 secciones para un examen adicional. Las secciones seleccionadas se tiñen con violeta de cresilo de acuerdo con el procedimiento de Nissl. Cada sección teñida se examina bajo un microscopio de luz, y se determina el área regional del infarto de acuerdo con la presencia de células con cambios morfológicos. Se prueban diferentes dosis de los compuestos de la invención en este modelo. Los compuestos se administran, ya sea en una sola dosis, ó bien en una serie de múltiples dosis, intraperitonealmente ó intravenosamente, en diferentes tiempos, tanto antes como después del establecimiento de la isquemia. Se encuentra que los compuestos de la invención proporcionan protección de la isquemia en el rango de aproximadamente el 20 al 80 por ciento. Ejemplo 4; Efectos Sobre Isquemia del Corazón/ Lesión por Reperfusión en Ratas Las ratas Sprague-Dawley hembras, pesando cada una de > aproximadamente 300 a 350 gramos, se anestesian con cetamina intraperitoneal, en una dosis de 150 miligramos/kilogramo. Las ratas se intuban endotraquealmente, y se ventilan con aire de la habitación enriquecido con oxígeno, utilizando un ventilador de roedores Harvard. Se utilizan catéteres de polietileno insertados en la arteria carótida y en la vena femoral para monitorear la presión sanguínea arterial y para administrar fluido, respectivamente. El pC02 arterial se mantiene entre 35 y 45 mm Hg, ajustando la velocidad del respirador. Se abren los pechos de las ratas mediante esternotomía media, se corta el pericardio, y se acunan los corazones con una tienda de membrana de látex. Se obtienen los datos Hemodinámicos en la línea base después de cuando menos un período de estabilización de 15 minutos enseguida del final de la operación quirúrgica. La arteria coronaria LAD (izquierda anterior descendente) se liga durante 40 minutos, y luego se vuelve a perfundir durante 120 minutos. Después de una reperfusión de 120 minutos, se vuelve a ocluir la arteria izquiera anterior descendente, y se inyecta un bolo de 0.1 mililitros de tinte azul monastral en la aurícula izquierda para determinar la región en riesgo isquémi-co. Luego se paran los corazones con cloruro de potasio, y se cortan en cinco rebanadas transversales de 2 a 3 milímetros de espesor. Cada rebanada se pesa y se incuba en una solución al 1 por ciento de cloruro de trimetiltetrazolio, para visualizar el miocardio infartado localizado dentro de la región en riesgo. El tamaño del infarto se calcula sumando los valores para cada rebanada ventricular izquierda, y se expresa además como una fracción de la región en riesgo del ventrículo izquierdo. Se prueban diferentes dosis de los compuestos de la invención en este modelo. Los compuestos se dan, ya sea en una sola dosis, ó bien en una serie de múltiples dosis, intraperitonealmente ó intravenosamente, en diferentes tiempos, tanto antes como después del establecimiento de la isquemia. Se encuentra que los compuestos de la invención tienen protección de isquemia/lesión por reperfusión en el rango del 10 al 40 por ciento . Por consiguiente, protegen contra la degeneración inducida por isquemia de las neuronas de hipocampo de rata in vitro . Ejemplo 5; Protección de Isquemia Retinal A un paciente recién diagnosticado con isquemia retinal aguda se le administra inmediatamente de una manera parenteral, ya sea mediante administración intravenosa intermi-tente ó continua, un compuesto de la Fórmula I, ya sea como una sola dosis, ó bien como una serie de dosis divididas del compuesto. Después de este tratamiento inicial, y dependiendo de los síntomas neurológicos que presente el paciente, el paciente opcionalmente puede recibir el mismo compuesto ó un compuesto diferente de la invención en la forma de otra dosis parenteral. Los inventores esperan que siga una prevención significativa de daño del tejido neural, y que disminuyan considerablemente los síntomas neurológicos del paciente debido a la administración del compuesto, dejando menos efectos neurológicos residuales después de la embolia. En adición, se espera que se prevenga ó se reduzca la re-incidencia de isquemia retinal . Ejemplo 6 ; Tratamiento de Isquemia Retinal Un paciente se ha diagnosticado con isquemia retinal aguda. Inmediatamente, un médico ó una enfermera administra parenteralmente un compuesto de la Fórmula I, ya sea como una sola dosis, ó bien como una serie de dosis divididas. El paciente también recibe el mismo ó un diferente inhibidor de PARP, mediante administración intermitente ó continua, por medio de implantación de un sistema de suministro de matriz polimérica biodegradable y biocompatible, que comprende un compuesto de la Fórmula I, ó por medio de una bomba subdural insertada para administrar el compuesto directamente al área de infarto del cerebro. Los inventores esperan que el paciente despierte del coma más rápidamente que si no se administrara el compuesto de la invención. También se espera que el tratamiento reduzca la severidad de los síntomas neurológicos residuales del paciente. En adición, se espera que se reduzca la reincidencia de isquemia retinal . Ejemplo 7; Protección de Embolia Vascular A un paciente recién diagnosticado con embolia vascular aguda, se le administra inmediatamente de una manera parenteral, ya sea mediante administración intravenosa intermitente ó continua, un compuesto de la Fórmula I, ya sea como una sola dosis, ó bien como una serie de dosis divididas del compuesto. Después de este tratamiento inicial, y dependiendo de los síntomas neurológicos que presenta el paciente, el paciente opcionalmente puede recibir el mismo ó un diferente compuesto de la invención en la forma de otra dosis parenteral. Los inventores esperan que siga una prevención significativa de daño del tejido neural, y que disminuyan considerablemente los síntomas neurológicos del paciente debido a la administración del compuesto, dejando menos efectos neurológicos residuales después de la embolia. En adición, se espera que se prevenga ó se reduzca la re-incidencia de embolia vascular. Ejemplo 8; Tratamiento de Embolia Vascular Un paciente se ha diagnosticado con múltiples embolias vasculares agudas, y está comatoso. Inmediatamente, un médico ó una enfermera administra parenteralmente un compuesto de la Fórmula I, ya sea como una sola dosis, ó bien como una serie de dosis divididas. Debido al estado comatoso del paciente, el paciente también recibe el mismo ó un diferente inhibidor de PARP, mediante la administración intermitente ó continua, por medio de implantación de un sistema de suministro de matriz polimérica biodegradable y biocompatible que comprende un compuesto de la Fórmula I, ó por medio de una bomba subdural insertada para administrar el compuesto directamente al área de infarto del cerebro. Los inventores esperan que el paciente despierte del coma más rápidamente que si no se administrara el compuesto de la invención. También se espera que el tratamiento reduzca la severidad de los síntomas neurológicos residuales del paciente. En adición, se espera que se reduzca la re-incidencia de embolia vascular. Ejemplo 9: Prevención de Lesión por Reperfusión Cardiaca Un paciente se diagnostica con cardiomiopatía amenazante de la vida, y requiere de un trasplante de corazón. Hasta que se encuentra un corazón de donador, el paciente se mantiene con Monitoreo con Oxigenación Corpórea Extra (MOCE) . Luego se localiza un corazón de donador, y el paciente se somete a un procedimiento de trasplante quirúrgico, durante el cual, el paciente se coloca con una bomba de corazón-pulmón. El paciente recibe un compuesto de la invención, intrasardíaco, dentro de un período de tiempo especificado, antes de volver a dirigir su circulación desde la bomba de corazón-pulmón hasta su nuevo corazón, previniendo de esta manera la lesión por reperfusión cardíaca cuando empiece a latir el nuevo corazón independientemente de la bomba externa de corazón-pulmón. Ejmplo 10: Ensayo de Choque Séptico A grupos de 10 ratones C57/BL machos, pesando de 18 a 20 gramos, se les administró un compuesto de prueba, 1-carboxinaftalen-1-carboxamida, en las dosis de 60, 20, 6 y 2 miligramos/kilogramo, diariamente, mediante inyección intraperitoneal (IP) durante tres días consecutivos. Cada animal fue estimulado primero con lipopolisacárido (LPS, de E. Coli, LD100 de 20 miligramos/animal, intravenosamente) más galactosamina (20 miligramos/animal, intravenosamente) . La primera dosis del compuesto de prueba en un vehículo adecuado, se dio 30 minutos después del estímulo, y las segunda y tercera dosis se dieron 24 horas después, en el día 2 y en el día 3, respectivamente, recibiendo solamente los animales sobrevivientes la segunda ó tercera dosis del compuesto de prueba. La mortalidad se registró cada doce horas después del estímulo durante el período de prueba de tres días. La 1-carboxinaftalen-l-carboxa-mida proporcionó una protección contra la mortalidad por el choque séptico de aproximadamente el 40 por ciento. Basándose en estos resultados, se espera que otros compuestos de la invención proporcionen una protección contra la mortalidad que exceda a aproximadamente el 35 por ciento. Ejemplo 11: Radiosensibilización in vitro La línea celular de cáncer de próstata humana, PC-3s, se recubrió en placas de 6 cavidades, y se hizo crecer en cultivos de monocapa en RPMI1640 complementado con suero fetal de becerro al 10 por ciento. Las células se mantienen a 37 °C en C02 al 5 por ciento y aire al 95 por ciento. Las células se expusieron a una respuesta a la dosis (0.1 mM a 0.1 µM) de 3 diferentes inhibidores de PARP de la Fórmula I dados a conocer en la presente, antes de la irradiación en un nivel de dosis subletal. Para todos los grupos de tratamiento, a placas de seis cavidades se expusieron a la temperatura ambiente en un irradiador Seifert de 250 kV/15mA con 0.5 mm Cu/1 mm. La viabilidad celular se examinó mediante la exclusión de azul de trifano al 0.4 por ciento. La exclusión del tinte se evaluó visualmente mediante el microscopio, y se calculó el número de células viables sustrayendo el número de células del número de células viables, y dividiendo entre el número total de células. Se calcularon los índices de proliferación celular por la cantidad de incorporación de 3H-timidina después de la irradiación. Los inhibidores de PARP muestran radiosensibiliza-ción de las células. Ejemplo 12: Radiosensibilización in vivo Antes de someterse a terapia de radiación para tratar el cáncer, se administra a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto ó de una composición farmacéutica de la presente invención. El compuesto ó la composición farmacéutica actúa como un radiosensibilizador, y hace que el tumor sea más susceptible a la terapia de radiación. Ejemplo 13: Medición de la Expresión Genética Alterada en Células Senescentes de ARNm Las células BJ de fibroblasto humano, en Duplicación de Población (DLP) 94, se recubren en un medio de crecimiento regular, y luego se cambian a un medio bajo en suero para reflejar las condiciones fisiológicas descritas en Linskens, y colaboradores, Nucleic Acids Res. 23:16:3244-3251 (1995) . Se utiliza un medio de DMEM/199 complementado con suero bovino de becerro al 0.5 %. Las células se tratan diariamente durante 13 dias con el inhibidor de PARP de la Fórmula I como se da a conocer en la presente. Las células de control se tratan con y sin el solvente utilizado para administrar el inhibidor de PARP. Las células de control viejas y jóvenes no tratadas, se tratan para una comparación. Se prepara ARN a partir de las células tratadas y de control, de acuerdo con las técnicas descritas en la publicación del TCP No. 96/13610, y se lleva a cabo la tinción de Northern. Se analizan las sondas específicas para los genes relacionados con senscencia, y se comparan las células tratadas y de control. En el análisis de los resultados, el nivel más bajo de expresión genética se establece arbitrariamente en uno, para proporcionar una base para la comparación. Tres genes particularmente pertinentes para los cambios relacionados con la edad en la piel, son colágeno, colagenasa y elastina. West, Arch. Derm. 130:87-95 (1994) . La expresión de elastina de las células tratadas con el inhibidor de PARP de la Fórmula I se incrementa de una manera significativa en comparación con las células de control. La expresión de elastina es significativamente más alta en las células jóvenes, comparándose con las células sensescentes, y por lo tanto, el tratamiento con el inhibidor de PARP de la Fórmula I hace que cambien los niveles de expresión de elastina en las células senescentes, hasta niveles similares a aquellos encontrados en células mucho más jóvenes. De una manera similar, se ve un efecto benéfico en la expresión de solagenasa y colágeno con el tratamiento con los inhibidores de PARP de la Fórmula I. Ejemplo 14: Medición de la Proteina de Expresión Genética Alterada en Células Senescentes Aproximadamente 105 células BJ, en Duplicación de Población de 95-100, se recubren y se hacen crecer en cajas de 15 centímetros. El medio de cultivo es DMEM/199 complementado con suero bovino de becerro al 10 por ciento. Las células se tratan diariamente durante 24 horas con los inhibidores de PARP de la Fórmula I (100 microgramos/1 mililitro del medio) . Las células se lavan con solución regulada con fosfato (SRF) , luego se permeabilizan con paraformaldehído al 4 por ciento durante 5 minutos, luego se lavan con suero regulado con fosfato, y se tratan con metanol frío al 100 por ciento durante 10 minutos. Se remueve el metanol, y las células se lavan con suero regulado con fosfato, y entonces se tratan con suero al 10 por ciento para bloquear la fijación no específica de anticuerpos. Se agrega aproximadamente 1 mililitro de las soluciones de anticuerpos comercialmente disponibles apropiadas (dilución de 1:500. Vector) a las células y la mezcla se incuba durante 1 hora. Las células se enjuagan y se lavan tres veces con suero regulado con fosfato. Se agrega un anticuerpo secundario, IgG de cabra anti ratón (1 mililitro) con un marcador de biotina, junto con 1 mililitro de una solución que contiene estreptavi-dina conjugada con fosfatasa alcalina, y 1 mililitro de reactivo NBT (Vector) . Las células se lavan, y se observan colorimétricamente los cambios en la expresión genética. Se monitorean cuatro genes específicos de la senectud - colágeno I, colágeno III, colagenasa, y gamma-interferón - en las células senescentes tratadas con el inhibidor de PARP de la Fórmula I, y los resultados muestran una disminución en la expresión de gamma-interferón, sin un cambio observable en los niveles de expresión de los otros tres genes, demostrando que los inhibidores de PARP de la Fórmula I pueden alterar la expresión genética específica de la senectud. Ejemplo 15: Extensión ó Incremento de la Capacidad Proliferativa y el Tiempo de Vida de las Células Para demostrar la efectividad del presente método para prolongar la capacidad proliferativa y la vida de las células, las líneas celulares de fibroblasto humano (ya sea W138 en Duplicación de Población (DLP) de 23, ó células BJ en una Duplicación de Población de 71) se descongelan y se recubren sobre matraces T75, y se dejan crecer en un medio normal (DMEM/M199 más suero bovino de becerro al 10 por ciento) durante aproximadamente una semana, en cuyo tiempo las células son confluentes, y por consiguiente, los cultivos están listos para subdividirse. En el momento de la subdivisión, se aspira el medio, y las células se enjuagan con suero regulado con fosfato (SRF) y luego se tripsinizan. Las células se cuentan con un contador Coulter y se recubren en una densidad de 105 células por cm2 en placa de cultivo de tejido de 6 cavidades, en un medio DMEM/199 complementado con suero bovino de becerro al 10 por ciento y cantidades variables (0.10 µM, y 1 mM: a partir de una solución de suministro 100X en un medio DMEM/ M199) de un inhibidor de PARP de la Fórmula I como se da a conocer en la presente. Este proceso se repite cada 7 días, hasta que parece que las células dejan de dividirse. Las células no tratadas (control) alcanzan la senectud, y dejan de dividirse después de aproximadamente 40 días en cultivo. El tratamiento de las células con 10 µM 3-AB parece tener poco ó ningún efecto, en contraste con el tratmiento con 100 µM 3-AB, que parece prolongar la vida de las células, y el tratamiento con 1 mM 3-AB que incrementa dramáticamente la vida y la capacidad proliferativa de las células. Las células tratadas con 1 mM 3-AB todavía se dividen después de 60 días en cultivo. Ejemplo 16: Efectos Neuroprotectores de la Fórmula I Sobre Lesión por Constricción Crónica (LCC) en Ratas Las ratas Sprague-Dawley machos adultos, de 300 a 350 gramos, se anestesian con 50 miligramos/kilogramo de pentobar-bital sódico intraperitoneal. El ligamento del nervio se realiza exponiendo un lado de los nervios ciáticos de la rata, y disectando un segmento de nervio de 5 a 7 milímetros de largo, y cerrando con cuatro ligaduras flojas a 1.0-1.5 milímetros, seguido por implantación de un catéter intratecal, y la inserción de un tubo de polietileno inundado con sulfato de gentamicina (PE-10) en el espacio subaracnoideo a través de una incisión en la cisterna magna. El extremo caudal del catéter se ensarta suavemente en el agrandamiento lumbar, y se asegura el extremo rostral con cemento dental a un tornillo empotrado en el cráneo, y se cierra la herida de la piel con sujetadores de heridas. Se evalúa la hiperalgesia térmica al calor radiante utilizando una prueba de retiro de la pata. La rata se coloca en un cilindro de plástico sobre una placa de vidrio de 3 milímetros de espesor, con una fuente de calor radiante desde un bulbo de proyección colocado directamente debajo de la superficie plantar de la pata trasera de la rata. La latencia de retiro de la pata se define como el tiempo transcurrido desde el establecimiento del estímulo por calor radiante hasta el retiro de la pata trasera de la rata. La hiperalgesia mecánica se evalúa colocando a la rata en una jaula con un fondo hecho de lámina metálica perforada con muchos orificios cuadrados pequeños. La duración del retiro de la pata se registra después de picar la superficie plantar media de la pata trasera de la rata con la punta de un pico de seguridad insertada a través del fondo de la jaula. La mecano-alodinia se evalúa colocando una rata en una jaula similar a la prueba anterior, y aplicando filamentos von Frey en orden ascendente de fuerza de doblez, desde 0.07 hasta 76 gramos, a la superficie plantar media de la pata trasera de la rata. Se aplica un filamento von Frey perpendicular a la piel, y se oprime lentamente hasta que se dobla. Una fuerza umbral de respuesta se define como el primer filamento en la serie que provoca cuando menos un retiro de la pata claro de las cinco aplicaciones. Se observan neuronas oscuras bilateralmente dentro del cuerno dorsal de la médula espinal, particularmente en las láminas I-II, de las ratas, 8 días después del ligamiento del nervio ciático unilateral, comparándose con las ratas falsamente operadas. Se prueban diferentes dosis de diferentes compuestos de la Fórmula I en este modelo, y muestran que los compuestos de la Fórmula I reducen tanto la incidencia de neuronas oscuras, como el comportamiento de dolor neuropático en las ratas LCC. Habiéndose descrito de esta manera la invención, será obvio que la misma se puede variar de muchas maneras. Estas variaciones no deben considerarse como un alejamiento del espíritu y alcance de la invención, y se pretende incluir todas las modificaciones dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones .

Claims (136)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la invención que antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I : ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó -(CH2)n-(CHOH)y (CH2)mA, en donde n es de 1 a 4, y es 0 ó 1, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH-(alquilo inferior) , (alquilo inferior) -N / _^X _YY ¿ \ (alquilo inferior) , •o
2. Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv)
3. -CRXOH) -NR'-; ó (v) -C(0)-NR -; en el entendido de que, cuando R y R3 formen un anillo de benceno condensado, entonces Y no sea (a) un anillo carbocíclico no aromático condensado de 6 miembros, ni (b) un anillo heterocíclico no aromático condensa-do de 5 miembros que tenga un átomo de azufre como su único heteroátomo. 2. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque Y tiene cuando menos un sitio de insaturación. 3. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque Z es (i) -CHR2CHR3-, (ii) -R6C=CR3-, ó (iii) -RC=N-.
4. 4. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto tiene un núcleo de isoquinolina, fenantridina, ftalazina, pteridina, ó quinazolina.
5. 5. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 4, caracterizado porque este compuesto tiene un núcleo de isoquinolina o ftalazina.
6. 6. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros .
7. 7. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 6, caracterizado porque Y es aromático.
8. 8. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 6, caracterizado porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo de benceno condensado.
9. 9. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 6, caracterizado porque Y es no aromático.
10. 10. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo que contiene N de 5 a 6 miembros.
11. 11. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10, caracterizado porque Y es aromático.
12. 12. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10, caracterizado porque Y es no aromático.
13. 13. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en 1- (metoxi) -5-metilftalazina, 1- (etoxi) -5-metilftalazina, 1- (propoxi) -5-metilftalazina, 1- (butoxi) -5-metilftalazina, 1- (metoxi) -5-hidroxiftalazina, 1- (etoxi) -5-hidroxiftalazina, 1- (propoxi) -5-hidroxiftalazina, 1- (butoxi) -5-hidroxiftalazina, 1- (metoxi) -5-metilisoquinolina, 1- (etoxi) -5-metilisoquinolina, 1- (propoxi) -5-metilisoquinolina, 1- (butoxi) -5-metilisoquinolina, 1- (etoxi) -5-hidroxi-isoquinolina, 1- (propoxi) -5-hidroxi-isoquinolina y 1-(butoxi) -5-hidroxi-isoquinolina.
14. 14. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto es 1-(benciloxi) -5-metilftalazina.
15. 15. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto es 1-(benciloxi) -5-metilisoquinolina .
16. 16. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto tiene una IC50 de 100 µM ó más baja, para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vitro.
17. 17. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto tiene una IC50 de 25 µM ó más baja, para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vitro.
18. 18. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la Fórmula I : ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó -(CH )n-(CHOH)y(CH2)mA, en donde n es de l a 4, y es O ó l, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH-(alquilo inferior) , -o Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 y R3 son indepen-dientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2 (OH) -NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-; en el entendido de que, cuando •R6 y R3 formen un anillo de benceno condensado, entonces Y no sea (a) un anillo carbocíclico no aromático condensado de 6 miembros, ni (b) un anillo heterocíclico no aromático condensa- do de 5 miembros que tenga un átomo de azufre como su único heteroátomo.
19. 19. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque Y tiene cuando menos un sitio de insaturación.
20. 20. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque Z es (i) -CHR2CHR3- , (ii) -R6C=CR3-, ó (iii) -R2C=N-.
21. 21. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque este compuesto tiene un núcleo de isoquinolina, fenantridina, ftalazina, pteridina, ó quinazolina.
22. 22. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 21, caracterizada porque este compuesto tiene un núcleo de isoquinolina o ftalazina.
23. 23. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbociclico de 5 a 6 miembros.
24. 24. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 23, caracterizada porque Y es aromático.
25. 25. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 23, caracterizada porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo de benceno condensado.
26. 26. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 23, caracterizada porque Y es no aromático. ^
27. 27. La composición de conformidad cont lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo que contiene N de 5 a 6 miembros.
28. 28. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 27, caracterizada porque Y es aromático.
29. 29. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 27, caracterizada porque Y es no aromático.
30. 30. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en 1- (metoxi) -5-metilftalazina, 1- (etoxi) -5-metilftalazina, 1- (propoxi) -5-metilftalazina, 1- (butoxi) -5-metilftalazina, 1- (metoxi) -5-hidroxiftalazina, 1- (etoxi) -5-hidroxiftalazina, 1- (propoxi) -5-hidroxiftalazina, 1- (butoxi) -5-hidroxiftalazina, 1- (metoxi) -5-metilisoquinslina, 1- (etoxi) -5-metilisoquinolina, 1- (propoxi)-5-metilisoquinolina, 1- (butoxi) -5-metilisoquinolina, 1- (etoxi) -5-hidroxi-isoquinolina, 1- (propoxi) -5-hidroxi-isoquinolina y 1-(butoxi) -5-hidroxi-isoquinolina.
31. 31. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 30, caracterizada porque el compuesto es 1- (benciloxi) -5-metilftalazina .
32. 32. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 30, caracterizada porque el compuesto es 1- (benciloxi) -5-metilisoquinolina.
33. 33. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque este compuesto tiene una IC50 de 100 µM ó más baja, para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vitro .
34. 34. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque este compuesto tiene una IC50 de 25 µM ó más baja, para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vitro .
35. 35. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque esta composición se administra como una solución, suspensión ó emulsión estéril, en una sola dosis ó en dosis divididas.
36. 36. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque esta composición se administra como una cápsula ó tableta que contiene una sola dosis ó dosis divididas del compuesto mencionado.
37. 37. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque el vehículo comprende un polímero biodegradable. 38. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 37, caracterizada porque la composición es un implante sólido. 39. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 37, caracterizada porque el polímero biodegradable libera el compuesto de la Fórmula I durante un período de tiempo prolongado. 40. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la
38. Fórmula I : ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó - (CH ) n- (CHOH) y (CH2)mA, en donde n es de l a 4, y es O ó l, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH-(alquiló inferior) , (alquilo inferior) -N - . . ~\> "O (alquilo inferior) ,
39. Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -^íR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2 (OH) -NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-; en el entendido de que, cuando R6 y R3 formen un anillo de benceno condensado, entonces Y no sea (a) un anillo carbocíclico no aromático condensado de 6 miembros, ni (b) un anillo heterocíclico no aromático condensa-do de 5 miembros que tenga un átomo de azufre como su único heteroátomo. 41. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la
40. Fórmula I: ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para inhibir la actividad de PARP; y en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó - (CH2) n- (CHOH) y (CH2)mA, en donde n es de i a 4, y es 0 ó 1, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH-(alquilo inferior) , (alquilo inferior)
41. Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR¿(OH)-NR'-; ó (v) -C(0)-NR'-; en el entendido de que, cuando R6 y R3 formen un anillo de benceno condensado, entonces Y no sea (a) un anillo carbocíclico no aromático condensado de 6 miembros, ni (b) un anillo heterocíclico no aromático condensa-do de 5 miembros que tenga un átomo de azufre como su único heteroátomo.
42. 42. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 41, para el tratamiento ó la prevención de enfermedades ó condiciones seleccionadas a partir del grupo que consiste en daño del tejido resultante de daño ó muerte celular debido a necrosis ó apoptosis, daño del tejido ó enfermedades mediadas por neuronas, daño de tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, embolia vascular, desórdenes cardiovasculares, degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino, distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, agresión nerviosa, lesión de nervio periférico, insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico, y envejecimiento de la piel, enfermedades ó desórdenes relacionados con el lapso de vida ó la capacidad proliferativa de las células, y enfermedades ó condiciones de enfermedad inducidas ó exacerbadas por senectud celular.
43. 43. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la Fórmula I : ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para afectar una actividad neuronal; y en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó -(CH2)n-(CHOH)y(CH2)mA, en donde n es de 1 a 4, y es 0 ó 1, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2 , -NH-(alquilo inferior) , (alquilo inferior) -O , Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -RdC=CR3-, en donde R6 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(0H) -NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-; en el entendido de que, cuando R6 y R3 formen un anillo de benceno condensado, entonces Y no sea (a) un anillo carbocíclico no aromático condensado de 6 miembros, ni (b) un anillo heterocíclico no aromático condensa-do de 5 miembros que tenga un átomo de azufre como su único heteroátomo.
44. 44. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 43, caracterizada porque la actividad neuronal se selecciona a partir del grupo que consiste en estímulo de las neuronas dañadas, promoción de la regeneración neuronal, prevención de neurodegeneración, y tratamiento de un desorden neurológico.
45. 45. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 44, caracterizada porque las neuronas dañadas resultan de isquemia cerebral, isquemia retinal, ó lesión por referfusión.
46. 46. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 44, caracterizada porque el desorden neurológico se selecciona a partir del grupo que consiste en neuropatía periférica ocasionada por lesión física ó estado de enfermedad, lesión traumática del cerebro, daño físico a la médula espinal, embolia asociada con daño cerebral, enfermedad de desmielinación, y desorden neurológico relacionado con neurodegeneración.
47. 47. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 46, caracterizada porque el desorden neurológico relacionado con neurodegeneración, se selecciona a partir del grupo que consiste en Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica.
48. 48. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la Fórmula I: ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para el tratamiento de artritis; y en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó -(CH2)n-(CHOH)y(CH2)mA, en donde n es de 1 a 4, y es 0 ó 1, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH- (alquilo inferior) , (alquilo inferior) ot Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2 (OH) -NR7-; ó (v) -C(0)-NR7r; en el entendido de que, cuando Rd y R3 formen un anillo de benceno condensado, entonces Y no sea (a) un anillo carbocíclico no aromático condensado de 6 miembros, ni (b) un anillo heterocíclico no aromático condensa-do de 5 miembros que tenga un átomo de azufre como su único heteroátomo .
49. 49. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la Fórmula I : ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para el tratamiento de diabetes; y en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó -(CH2)n-(CH0H) (CH2)mA, en donde n es de 1 a 4 , y es 0 ó 1, m es de' 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH- (alquilo inferior) , (alquilo inferior) , • Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -R5C=CR3-, en donde Rd y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR (OH) -NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-; en el entendido de que, cuando R6 y R3 formen un anillo de benceno condensado, entonces Y no sea (a) un anillo carbocíclico no aromático condensado de 6 miembros, ni (b) un anillo heterocíclico no aromático condensa-do de 5 miembros que tenga un átomo de azufre como su único heteroátomo.
50. 50. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la Fórmula I: ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para el tratamiento de un desorden inflamatorio del intestino; y en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó -(CH2)n-(CHOH) (CH2)mA, en donde n es de 1 a 4 , y es 0 ó 1, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH-(alquilo inferior), (alquilo inferior) / -Nr \ •o .x\, (alquilo inferior) , -o Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CRXOH) _-NGRR7'--;? ró> (v) -C(0)-NR'-; en el entendido de que, cuando R6 y R3 formen un anillo de benceno condensado, entonces Y no sea (a) un anillo carbociclico no aromático condensado de 6 miembros, ni (b) un anillo heterocíclico no aromático condensa-do de 5 miembros que tenga un átomo de azufre como su único heteroátomo.
51. 51. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 50, caracterizada porque el desorden del intestino es colitis.
52. 52. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 50, caracterizada porque el desorden del intestino es enfermedad de Crohn.
53. 53. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la Fórmula I: ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para el tratamiento de un desorden cardiovascular; y en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó - (CH2) n- (CHOH) y (CH2)mA, en donde n es de 1 a 4 , y es 0 ó 1, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH- (alquilo inferior), (alquilo inferior) -Nr _? o* "O Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado_ de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde Rd y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó Rd y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(0H) -NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-; en el entendido de que, cuando R6 y R3 formen un anillo de benceno condensado, entonces Y no sea (a) un anillo carbocíclico no aromático condensado de 6 miembros, ni (b) un anillo heterocíclico no aromático condensa-do de 5 miembros que tenga un átomo de azufre como su único heteroátomo.
54. 54. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 53, caracterizada porque el desorden cardiovascular es enfermedad de las arterias coronarias, infarto al miocardio, angina de pecho, choque cardiogénico y daño del tejido cardiovascular.
55. 55. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la Fórmula I: ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para el tratamiento de choque séptico; y en donde: R1 , cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó - (CH2) n- (CHOH) (CH2)mA, en donde n es de 1 a 4, y es O ó l, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH- (alquilo inferior) , (alquilo inferior) / -N x \ (alquilo inferior) , - .- o» •o Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -RdC=CR3-, en donde Rd y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó Rd y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heteroclclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2 (OH) -NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-; en el entendido de que, cuando R6 y R3 formen un anillo de benceno condensado, entonces Y no sea (a) un anillo carbocíclico no aromático condensado de 6 miembros, ni (b) un anillo heterocíclico no aromático condensa-do de 5 miembros que tenga un átomo de azufre como su único heteroátomo.
56. 56. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 55, caracterizada porque el tipo de choque séptico es choque endotóxico.
57. 57. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la Fórmula I : OR2 Q *' ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para el tratamiento de cáncer; y en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó -(CH )n-(CH0H) (CH2)mA, en donde n es de 1 a 4, y es 0 ó 1, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH- (alquilo inferior) , (alquilo inferior) (alquilo inferior) , Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -RdC=CR3-, en donde Rd y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(OH) -NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-; en el entendido de que, cuando Rd y R3 formen un anillo de benceno condensado, entonces Y no sea (a) un anillo carbocíclico no aromático condensado de 6 miembros, ni (b) un anillo heteroclclico no aromático condensa-do de 5 miembros que tenga un átomo de azufre como su único heteroátomo.
58. 58. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 57, caracterizada porque el cáncer se selecciona a partir del grupo que consiste en tumores producto-res de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocíti-ca aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de ve iga, cáncer de cerebro, cáncer de pecho, cáncer de cérvix, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneo, cáncer endometrial, cáncer esofageal, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula, leucemia de las células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer del riñon, cáncer del hígado, cáncer del pulmón (células pequeñas ó no pequeñas) , efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma que no es de Hodgkin, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario (células germinales) , cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcoma del tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer del útero, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm.
59. 59. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 57, caracterizada porque el vehículo comprende un polímero biodegradable.
60. 60. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 59, caracterizada porque la composición es un implante sólido.
61. 61. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 59,, caracterizada porque el polímero biodegradable libera el compuesto de la Fórmula I durante un período de tiempo prolongado.
62. 62. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la Fórmula I : ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para radiosensibilizar células tumorales; y en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó -(CH2)n-(CHOH)y(CH2)mA, en donde n es de .1 a 4, y es 0 ó 1, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH-(alquilo inferior) , (alquilo inferior) -o Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó Rd y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(0H)-NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-; en el entendido de que, cuando Rd y R3 formen un anillo de benceno condensado, entonces Y no sea (a) un anillo carbocíclico no aromático condensado de 6 miembros, ni (b) un anillo heterocíclico no aromático condensa-do de 5 miembros que tenga un átomo de azufre como su único heteroátomo.
63. 63. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 62, caracterizada porque las células tumorales mencionadas se seleccionan a partir del grupo que consiste en tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de pecho, cáncer de cérvix, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneo, cáncer endometrial, cáncer esofageal, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula, leucemia de las células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer del riñon, cáncer del hígado, cáncer del pulmón (células pequeñas ó no pequeñas) , efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma que no es de Hodgkin, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario (células germinales) , cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcoma del tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer del útero, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm.
64. 64. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 62, caracterizada porque el vehículo comprende un polímero biodegradable.
65. 65. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 64, caracterizada porque la composición es un implante sólido.
66. 66. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 64, caracterizada porque el polímero biodegradable libera el compuesto de la Fórmula I durante un período de tiempo prolongado.
67. 67. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la Fórmula I: ó una sal, hidrato, éster, so?vato, profármaco, metabolito, estereoisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos; en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad efectiva para prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células: Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico ó heterocíclico que contiene N, aromático ó no aromático, de 5 a 6 miembros, condensado, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, están insustituidos ó independientemente sustituidos con cuando menos un sustituyente que no interfiere de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, carboxilo ó halógeno; X está en la posición 1 del anillo Y, y es -COOR5 ó una fracción sustituida ó insustituida seleccionada a partir del grupo que consiste en: en donde R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo, y él mismo está insustituido ó sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo; R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo, y él mismo está insustituido ó sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo; R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, amino,' hidroxilo, 1-piperazina, 1-piperidina, ó 1-imidazolina, y están insustituidos ó sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, imino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tio, tiocarbonilo, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, aralquilo y arilo.
68. 68. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 67, caracterizada porque, cuando Y es un anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, y Rl r R2' R3 Y R4 son cada uno hidrógeno, X no es un grupo -COOH.
69. 69. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 67, caracterizada por el compuesto:
70. 70. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 67, caracterizada porque el método mencionado se utiliza para tratar una enfermedad ó condición de enfermedad inducida ó exacerbada por senectud celular.
71. 71. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 70, caracterizada porque la enfermedad mencionada es una enfermedad seleccionada a partir del grupo que consiste en envejecimiento de la piel, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, degeneración macular relacionada con la edad, senectud inmune, y SIDA.
72. 72. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 67, caracterizada porque la composición farmacéutica mencionada está en un vehículo que comprende un polímero biodegradable.
73. 73. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 72, caracterizada porque el vehículo polimérico biodegradable está en la forma de un implante sólido.
74. 74. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 72, caracterizada porque el polímero biodegradable libera el compuesto de la Fórmula I durante un período de tiempo prolongado.
75. 75. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la Fórmula I : ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos;- en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad efectiva para alterar la expresión genética de las células senescentes: Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico ó heterocíclico que contiene N, aromático ó no aromático, de 5 a 6 miembros, condensado, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, están insustituidos ó independientemente sustituidos con cuando menos un sustituyente que no interfiere de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, carboxilo ó halógeno; X está en la posición 1 del anillo Y, y es -COOR5 ó una fracción sustituida ó insustituida seleccionada a partir del grupo que consiste en: en donde R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo, y él mismo está insustituido ó sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalqueni-lo, y él mismo está insustituido ó sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo; R2 , R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, amino, hidroxilo, 1-piperazina, 1-piperidina, ó 1-imidazolina, y están insustituidos ó sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, imino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tio, tiocarbonilo, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, aralquilo y arilo.
76. 76. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 75, caracterizada porque, cuando Y es un anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, y Rlf R2' R3 Y R4 son cada uno hidrógeno, X no es un grupo -COOH.
77. 77. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 75, caracterizada porque el compuesto es:
78. 78. Un método para inhibir la actividad de P,ARP, el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula I : ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó -(CH2) n-(CH0H)y(CH2)mA, en donde n es de l a 4, y es O ó l, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH-(alquilo inferior) , (alquilo inferior)
79. Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde Rd y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó Rd y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(OH)-NR7-; ó (V) -C(0)-NR7-. 79. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 78, caracterizado porque Y tiene cuando menos un sitio de insaturación.
80. 80. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 78, caracterizado porque Z es (i) -CHR2CHR3-, (ii) -RdC=CR3-, ó (iii) -R2C=N-.
81. 81. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 78, caracterizado porque este compµesto tiene un núcleo de isoquinolina, fenantridina, ftalazina, pteridina, ó quinazolina.
82. 82. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 81, caracterizado porque este compuesto tiene un núcleo de isoquinolina o ftalazina.
83. 83. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 78, caracterizado porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros.
84. 84. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 83, caracterizado porque Y es aromático.
85. 85. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 83, caracterizado porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo de benceno condensado.
86. 86. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 83, caracterizado porque Y es no aromático.
87. 87. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 78, caracterizado porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo que contiene N de 5 a 6 miembros .
88. 88. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 87, caracterizado porque Y es aromático.
89. 89. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 87, caracterizado porque Y es no aromático.
90. 90. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 78, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en 1- (metoxi) -5-metilftalazina, 1- (etoxi) -5-metilftalazina, 1- (propoxi) -5-metilftalazina, 1- (butoxi) -5-metilftalazina, 1- (metoxi) -5-hidroxiftalazina, 1- (etoxi) -5-hidroxiftalazina, 1- (propoxi) -5-hidroxiftalazina, 1- (butoxi) -5-hidroxiftalazina, 1- (metoxi) -5-metilisoquinolina, 1- (etoxi) -5-metilisoquinolina, 1- (propoxi) -5-metilisoquinolina, 1- (butoxi) -5-metilisoquinolina, 1- (etoxi) -5-hidroxi-isoquinolina, 1- (propoxi) -5-hidroxi-isoquinolina y 1-(butoxi) -5-hidroxi-isoquinolina.
91. 91. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 90, caracterizado porque el compuesto es 1-(benciloxi) -5-metilftalazina.
92. 92. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 90, caracterizado porque el compuesto es 1-(benciloxi) -5-metilisoquinolina.
93. 93. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 78, caracterizado porque este compuesto tiene una IC5D de 100 µM ó más baja, para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vitro.
94. 94. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 78, caracterizado porque este compuesto tiene una IC50 de 25 µM ó más baja, para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vitro.
95. 95. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 78, el cual comprende además, tratar ó prevenir enfermedades ó condiciones seleccionadas a partir del grupo que consiste en daño del tej ido resultante de daño ó muerte celular debido a necrosis ó apoptosis, daño del tejido ó enfermedades mediadas por neuronas, daño de tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, embolia vascular, desórdenes cardiovasculares, degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino, distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico, dolor aguo, dolor neuropático, agresión nerviosa, lesión de nervio periférico, insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico, y envejecimiento de la piel, enfermedades ó desórdenes relacionados con el lapso de vida ó la capacidad proliferativa de las células, y enfermedades ó condiciones de enfermedad inducidas ó exacerbadas por senectud celular.
96. 96. Un método para afectar una actividad neuronal no mediada por toxicidad por NMDA en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I: ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó - (CH2)n- (CHOH) y(CH2)mA, en donde n es de 1 a 4, y es 0 ó 1, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloal-quenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH-(alquilo inferior) , (alquilo inferior) . Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 y R3 son independientemente hidrógeno, alguilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(OH)-NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-.
97. 97. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 96, caracterizado porque la actividad neuronal se selecciona a partir del grupo que consiste en estímulo de las neuronas dañadas, promoción de la regeneración neuronal, prevención de neurodegeneración, y tratamiento de un desorden neurológico.
98. 98. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 97, caracterizado porgue las neuronas dañadas resultan de isquemia cerebral, isquemia retinal, ó lesión por reperfusión.
99. 99. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 97, caracterizado porque el desorden neurológico se selecciona a partir del grupo que consiste en neuropatía periférica ocasionada por lesión física ó estado de enfermedad, lesión traumática del cerebro, daño físico a la médula espinal, embolia asociada con daño cerebral, enfermedad de desmielinación, y desorden neurológico relacionado con neurodegeneración. 100. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 99, caracterizado porque el desorden neurológico relacionado con neurodegeneración, se selecciona a partir del grupo que consiste en Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica. 101. Un método para el tratamiento de artritis en un animal , el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I: ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisó ero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde: R1 , cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó - (CH2) n- (CHOH) y (CH2)mA, en donde n es de 1 a 4, "y es 0 ó 1, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH-(alquilo inferior) , (alquilo inferior) / -Nf \ ilo inferior) , -o -y> O' (alqu •o
100. Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ií) -R6C=CR3-, en donde R6 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó Rd y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(OH)-NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-. 102. Un método para el tratamiento de diabetes en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I: ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó - (CH2)n-(CHOH)y (CH )mA, en donde n es de 1 a 4, y es 0 ó 1, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH-(alquilo inferior) ,
101. -O
102. Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -RdC=CR3-, en donde Rd y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(OH)-NR7-; ó (V) -C(0)-NR7-. 103. Un método para el tratamiento de un desorden inflamatorio del intestino en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I: ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó - (CH2)n- (CH0H)y (CH2)mA, en donde n es de l a 4, y es O ó l, m es de O a d, y A es cicloalquilo, cicloal-quenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2 , -NH-(alquilo inferior) , (alquilo inferior) JT O» -o
103. Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHRCHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(OH)-NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-.
104. 104. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 103, caracterizado porque el desorden del intestino es colitis.
105. 105. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 103, caracterizado porque el desorden del intestino es enfermedad de Crohn.
106. 106. Un método para el tratamiento de un desorden cardiovascular en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I: ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo' inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó -(CH2)n-(CHOH)y (CH2)mA, en donde n es de 1 a 4, y es 0 ó 1, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH-(alquilo inferior) , (alquilo inferior) / -Nr \ (alquilo inferior) , - .- -o Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -RdC=CR3-, en donde Rd y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(OH)-NR7-; ó (V) -C(0)-NR7-.
107. 107. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 106, caracterizado porque el desorden cardiovascular es enfermedad de las arterias coronarias, infarto al miocardio, angina de pecho, choque cardiogénico y daño del tejido Cardiovascular.
108. 108. Un método para el tratamiento de choque séptico en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I : ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó - (CH2) n-(CHOH) y(CH2)mA, en donde n es de 1 a 4, y es 0 ó 1, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloal-quenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2 , -NH-(alquilo inferior) , (alquilo inferior) / -Nr \ - .s~ (alquilo inferior) ,
109. Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde Rd y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó Rd y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(OH)-NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-. 109. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 108, caracterizado porque el tipo de choque séptico es choque endotóxico. 110. Un método para el tratamiento de cáncer en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I: ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó -(CH2)n-(CHOH)y(CH2)mA, en donde n es de 1 a 4, y es 0 ó 1, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH-(alquilo , inferior) , (alquilo inferior) .Y? O o,
110. "O:
111. Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -RdC=CR3-, en donde Rd y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó Rd y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(OH)-NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-. 111. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 110, caracterizado porque el cáncer se selecciona a partir del grupo que consiste en tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de pecho, cáncer de cérvix, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneo, cáncer endometrial, cáncer esofageal, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula, leucemia, de las células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer del riñon, cáncer del hígado, cáncer del pulmón (células pequeñas ó no pequeñas) , efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma que no es de Hodgkin, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario (células germinales) , cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcoma del tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer del útero, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm.
112. 112. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 110, caracterizada porque el vehículo comprende un polímero biodegradable.
113. 113. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 112, caracterizada porque la composición es un implante sólido.
114. 114. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 112, caracterizada porque el polímero biodegradable libera el compuesto de la Fórmula I durante un período de tiempo prolongado.
115. 115. Un método para radiosensibilizar células tumorales en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I: ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos; en donde: Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico ó heterocíclico que contiene N, aromático ó no aromático, de 5 a 6 miembros, condensado, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, están insustituidos ó independientemente sustituidos con cuando menos un sustituyente que no interfiere de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, carboxilo ó halógeno; X está en la posición 1 del anillo Y, y es -C00R5 ó una fracción sustituida ó insustituida seleccionada a partir del grupo que consiste en: H en donde R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo, y él mismo está insustituido ó sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo; R? es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalqueni-lo, y él mismo está insustituido ó sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo; R , R3, R y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, amino, hidroxilo, 1-piperazina, 1-piperidina, ó 1-imidazolina, y están insustituidos ó sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, imino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tio, tiocarbonilo, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, aralquilo y arilo.
116. 116. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 115, caracterizado porque, cuando ? es un anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, y Rx, R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno, X no es un grupo -COOH.
117. 117. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 115, caracterizado porque el compuesto es:
118. 118. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 115, caracterizado porque las células tumorales mencionadas se seleccionan a partir del grupo que consiste en tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de pecho, cáncer de cérvix, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneo, cáncer endometrial, cáncer esofageal, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula, leucemia de las células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer del riñon, cáncer del hígado, cáncer del pulmón (células pequeñas ó no pequeñas) , efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma que no es de Hodgkin, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario (células germinales) , cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblasto-ma, cáncer de la piel, sarcoma del tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer del útero, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm.
119. 119. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 115, caracterizado porque la composición farmacéutica mencionada está en un vehículo que comprende un polímero biodegradable.
120. 120. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 119, caracterizado porque el vehículo polimérico biodegradable está en la forma de un implante sólido.
121. 121. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 119, caracterizado porque el polímero biodegradable libera el compuesto de la Fórmula I durante un período de tiempo prolongado.
122. 122. Un método para prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I: ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos; en donde: Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico ó heterocíclico que contiene N, aromático ó no aromático, de 5 a 6 miembros, condensado, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, están insustituidos ó independientemente sustituidos con cuando menos un sustituyente que no interfiere de alquilo, alquenilo, cicloal-quilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, carboxilo ó halógeno; X está en la posición 1 del anillo Y, y es -COOR5 ó una fracción sustituida ó insustituida seleccionada a partir del grupo que consiste en: en donde R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo, y él mismo está insustituido ó sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo; R, es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo, y él mismo está insustituido ó sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo; R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, amino, hidroxilo, 1-piperazina, 1-piperidina, ó 1-imidazolina, y están insustituidos ó sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, imino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tio, tiocarbonilo, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, aralquilo y arilo.
123. 123. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 122, caracterizado porque, cuando Y es un anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, y Rl t R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno, X no es un grupo -COOH.
124. 124. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 122, caracterizado porque el compuesto es:
125. 125. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 122, caracterizado porque el método mencionado se utiliza para tratar una enfermedad ó condición de enfermedad inducida ó exacerbada por senectud celular.
126. 126. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 125, caracterizado porque la enfermedad mencionada es una enfermedad seleccionada a partir del grupo que consiste en envejecimiento de la piel, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, degeneración macular relacionada con la edad, senectud inmune, y SIDA.
127. 127. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 122, caracterizado porque la composición farmacéutica mencionada está en un vehículo que comprende un polímero biodegradable.
128. 128. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 127, caracterizado porque el vehículo polimérico biodegradable está en la forma de un implante sólido.
129. 129. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 127, caracterizado porque el polímero biodegradable libera el compuesto de la Fórmula I durante un período de tiempo prolongado.
130. 130. Un método para alterar la expresión genética de células senescentes, el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula I: ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos; en donde: Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico ó heterocíclico que contiene N, aromático ó no aromático, de 5 a 6 miembros, condensado, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, están insustituidos ó independientemente sustituidos con cuando menos un sustituyente que no interfiere de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, carboxilo ó halógeno; X está en la posición 1 del anillo Y, y es -COOR5 ó una fracción sustituida ó insustituida seleccionada a partir del grupo que consiste en: en donde R7 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo, y él mismo está insustituido ó sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo; R, es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo, y él mismo está insustituido ó sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo; R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, amino, hidroxi-lo, 1-piperazina, 1-piperidina, ó 1-imidazolina, y están insustituidos ó sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, imino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tio, tiocarbonilo, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, aralquilo y arilo.
131. 131. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 130, caracterizado porque, cuando Y es un anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, y R-, R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno, X no es un grupo -COOH.
132. 132. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 130, caracterizado porque el compuesto es:
133. 133. Un proceso para hacer el compuesto de la Fórmula ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde: R1, cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó -(CH2)n-(CHOH)y(CH2)mA, en donde n es de 1 a 4, y es 0 ó 1, es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH-(alquilo inferior) , (alquilo inferior) -o Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde Rd y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(OH)-NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-; en el entendido de que, cuando Rd y R3 formen un anillo de benceno condensado, entonces Y no sea (a) un anillo carbocíclico no aromático condensado de 6 miembros, ni (b) un anillo heterocíclico no aromático condensa-do de 5 miembros que tenga un átomo de azufre como su único heteroátomo; el cual comprende el paso de poner en contacto un intermediario que tiene la Fórmula II: con R^ , en donde X es una fracción de bromo, cloro ó yodo.
134. 134. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 133, caracterizado porque el intermediario de la Fórmula II se prepara poniendo en contacto un intermediario que tiene la Fórmula III: CQ"- III con el hidróxido de un elemento del Grupo I.
135. 135. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 134, caracterizado porque el elemento del Grupo I es potasio.
136. 136. Los compuestos, composiciones, métodos, y procesos descritos en la presente. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un compuesto, composiciones, métodos de uso, y procesos para hacer la Fórmula (I) : (b) ó una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereisómero farmacéuticamente aceptables, ó mezclas de los mismos, en donde: R1 , cuando está presente, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcanoílo inferior, ó - (CH2) n-(CH0H) (CH2)mA, en donde n es de 1 a 4, y es 0 ó 1, m es de 0 a 5, y A es cicloalquilo, cicloalquenilo, alcanoílo inferior, arilo, aralquilo, -NH2, -NH- (alquilo inferior) , (a) , (b) , (c) , ó (d) ; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, cloro, bromo ó -NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior, ó R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de 5 a 6 miembros que es aromático ó no aromático, y carbocíclico ó heterocíclico; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(OH) -NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-. * * * * *