MXPA99011813A - Compuesto oxo-sustituidos, proceso para fabricarlos, y composiciones y metodos para inhibir la actividas de parp - Google Patents

Abstract

Compuestos, composiciones que contienen compuestos, métodos de uso de los compuestos, y procesos para fabricar los compuestos de la fórmula (II), que contienen cuando menos un nitrógeno en el anillo, o una sal de adición de base o deácido, hidrato,éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde:X es oxígeno doblemente enlazado, u -OH;R7, cuando estdápresente, es hidrógeno o alquilo inferior;Y representa losátomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-,ótri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6átomos del miembro de anillo;y z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 yR3 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo;(ii) -R6C=CR3-, en donde R3 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, -NO2, -COOR7,ó-NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9átomos de carbono, o R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo aromáticocondensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo;(iii) -R2C=N-;(iv) -CR2(OH)-NR7-;ó(v) -C(O)-NR7-.

Description

COMPUESTO OXO-SUSTITUIDOS, PROCESO PARA FABRICARLOS , Y COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA INHIBIR LA ACTIVIDAD DE PARP ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención La presente invención se refiere a inhibidores de la enzima nucleica de polimerasa de poli (5 ' -difosfo-ribosa de adenosina) ["polimerasa de poli (ADP-ribosa) " ó "PARP", que algunas veces también es denominada como "PARS" por sintetasa de poli (ADP-ribosa) ] . De una manera más particular, la invención se refiere al uso de inhibidores de PARP para prevenir y/ó tratar el daño del tejido resultante de daño o muerte celular debida a necrosis o apoptosis; daño del tejido neural resultan-te de isquemia y lesión por reperfusión; desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir o tratar embolia vascular; para tratar o prevenir desórdenes cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/ó desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA, y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn), distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y agudo (tal como dolor neuropático) , insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico) , y envejecimiento de la piel; para prolongar el lapso de vida y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión genética de las células senescentes; o para radiosensibilizar a las células tumorales hipóxicas . 2. Descripción de la Técnica Anterior La polimerasa de poli (ADP-ribosa es una enzima localizada en los núcleos de las células de diferentes órganos, incluyendo células de músculo, corazón y cerebro. La PARP tiene un papel fisiológico en la reparación de las roturas de cadenas en el ADN. Una vez activada por fragmentos de ADN dañados, la PARP cataliza la unión de hasta 100 unidades de ADP-ribosa con una variedad de proteínas nucleares, incluyendo histonas y la PARP misma. Aunque no se ha establecido completamente el rango exacto de funciones de la PARP, se piensa que esta enzima tiene un papel en el mejoramiento de la reparación del ADN. Sin embargo, durante las tensiones celulares mayores, la extensa activación de PARP puede conducir rápidamente a daño o muerte celular por el agotamiento de los almacenes de energía. Se consumen cuatro moléculas de ATP por cada molécula de NAD (la fuente de ADP-ribosa) regenerada. Por consiguiente, la NAD, el sustrato de PARP se agota por la activación masiva de PARP, y en los esfuerzos por volver a sintetizar la NAD, también se puede agotar la ATP. Se ha reportado que la activación de PARP tiene un papel clave en la neurotoxicidad tanto inducida por NMDA como por NO, como se muestra por el uso de inhibidores de PARP para prevenir esta toxicidad en los cultivos corticales en proporción a sus potencias como inhibidores de esta enzima (Zhan y colaborado-res, "Nitric Oxide Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase in Neurotoxicity" , Science, 263 : 687-89 (1994)); y en rebanadas de hipocampo ( allis y colaboradores, "Neuroprotection Against Nitric Oxide Injury with Inhibitors of ADP-Ribosylation" , NeuroReport, 5 : 3 , 245-48 (1993)) . Por consiguiente, se ha conocido el papel potencial de los inhibidores de PARP en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y trauma de la cabeza. Sin embargo, la investigación continúa señalando los mecanismos exactos de su efecto de salud en la isquemia cerebral (Endres y colaboradores, "Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly (ADP-Ribose) Polymerase", J. Cereb. Blood Flow Metabol . , 17 : 1143 -51 (1997)), y en lesión traumática del cerebro (Wallis y colaboradores, "Traumatic Neuroprotection with Inhibitors of Nitric Oxide and ADP-Ribosylation, Brain Res . , 710 : 169- 77 (1996). Se ha demostrado que las inyecciones sencillas de inhibidores de PARP han reducido el tamaño de infarto ocasionado por isquemia y reperfusión del corazón o del músculo esquelético en conejos. En estos estudios, una sola inyección del inhibidor de PARP, 3-amino-benzamida (10 miligramos/kilo-gramo) , ya sea un minuto antes de la oclusión, o bien un minuto antes de la reperfusión, ocasionó reducciones similares en el tamaño del infarto en el corazón (del 32 al 42 por ciento) . Otro inhibidor de PARP, 1, 5-dihidroxiisoquinolina (1 miligramo/kilogramo) , redujo el tamaño del infarto por un grado comparable (del 38 al 48 por ciento) . Thiemermann y colaboradores, "Inhibition of the Activity of Poly (ADP Ribose) Synthetase Reduces Ischemia-Reperfusion Injury in the Heart and Skeletal Muscle", Proc . Nati . Acad. Sci . EUA, 94 : 679-83 (1997). Este descubrimiento ha sugerido que los inhibidores de PARP podrían ser capaces de salvar al corazón o al tejido muscular esquelético previamente isquémico. También se ha demostrado que la activación de PARP proporciona un índice de daño enseguida de las agresiones neurotóxicas con glutamato (por medio del estímulo del receptor de NMDA) , los intermediarios de oxígeno reactivo, ß-proteína amiloide, metilo normal-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (MPTP) y su metabolito activo N-metil-4-fenilpiridina (MPP+) , que participan en las condiciones patológicas, tales como embolia, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Zhan y colaboradores, "Poly (ADP-Ribosa) Synthetase Activation: An Early Indicator of Neurotoxic DNA Damage", J". Neurochem. , 65 : 3 , 1411 -14 (1995) . Otros estudios han continuado explorando el papel de la activación de PARP en las células granulares cerebelares in vi tro, y en la neurotoxicidad por MPTP. Cosi y colaboradores, "Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Revisited.

A New Role for an Oíd Enzyme: PARP Involvement in Neurodegene-ration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents", Ann . N. Y. Acad. Sci . , 825 :366- 79 (1997); y Cosi y colaboradores, "Pol (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors Protect Against MPTP-induced Depletions of Striatal Dopamine and Cortical Noradrenaline in C57B1/6 Mice", Brain Res . , 729 : 264 -69 (1996) . Se piensa que el daño neural enseguida de embolia y otros procesos neurodegenerativos, resulta de una liberación masiva del glutamato neurotransmisor excitador, que actúa sobre los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y otros receptores subtipo. El glutamato sirve como el neurotransmisor excitador predominante en el sistema nervioso central (SNC) . Las neuronas liberan glutamato en grandes cantidades cuando se privan de oxígeno, como puede ocurrir durante una agresión isquémica del cerebro, tal como una embolia, o un ataque al corazón. Este exceso de liberación de glutamato, a su vez, causa un sobre-estímulo (excitotoxicidad) de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) , AMPA, Kainato y MGR. Cuando se fija el glutamato a estos receptores, se abren los canales de iones de los receptores, permitiendo flujos de iones a través de sus membranas celulares, por ejemplo Ca2+ y Na+ hacia adentro de las células, y YZ hacia afuera de las células. Estos flujos de iones, especialmente el influjo de Ca2+, ocasionan un sobre-estímulo de las neuronas. Las neuronas sobre-estimuladas secretan más glutamato, creando un ciclo de retroalimentación o efecto de dominó, que finalmente da como resultado daño o muerte celular por la protección de proteasas, lipasas, y radicales libres. La activación excesiva de los receptores de glutamato se ha implicado en diferentes enfermedades y condi-ciones neurológicas, incluyendo epilepsia, embolia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) , enfermedad de Huntington, esquizofrenia, dolor crónico, isquemia y pérdida neuronal enseguida de hipoxia, hipoglucemia, isquemia, trauma, y agresión nerviosa. Los estudios recientes también han anticipado una base glutama-térgica para los desórdenes compulsivos, particularmente la dependencia de drogas. La evidencia incluye los descubrimientos en muchas especies animales, así como en cultivos corticales cerebrales tratados con glutamato o NMDA, de que los antagonis-tas del receptor de glutamato bloquean el daño neural enseguida de ataque vascular. Dawson y colaboradores, "Protection of the Brain from Ischemia", Cerebr ovas cular Disease, 319-25 (H. Hunt Batjer ed. , 1997) . Los intentos por prevenir la excitotoxicidad mediante el bloqueo de los receptores de NMDA, AMPA, Kainato y MGR han sido difíciles, debido a que cada receptor tiene múltiples sitios en los que se puede fijar el glutamato. Muchas de las composiciones que son efectivas para bloquear los receptores, también son tóxicas para los animales. Como tales, no existe un tratamiento efectivo conocido para las anormalida-des por glutamato.

A su vez, el estímulo de los receptores de NMDA activa la enzima sintasa de óxido nítrico neuronal (NNOS) , la cual ocasiona la formación de óxido nítrico (NO) , que media más directamente la neurotoxicidad. Se ha presentado protección contra la neurotoxicidad por NMDA enseguida del tratamiento con inhibidores de NOS. Ver Dawson y colaboradores, "Nitric Oxide Mediates Glutamate Neurotoxicity in Primary Cortical Cultures", Proc. Nati . Acad. Sci . EUA, 88 : 6368- 71 (1991); y Dawson y colaboradores, "Mechanisms of Nitric Oxide-mediated Neurotoxi-city in Primary Brain Cultures", J. Neurosci . , 13 : 6, 2651 - 61 (1993). También se puede presentar protección contra la neurotoxicidad por NMDA en cultivos corticales de ratones con alteración dirigida de NNOS. Ver Dawson y colaboradores, "Resistance to Neurotoxicity in Cortical Cultures from Neuronal Nitric Oxide Synthase-Deficient Mice", J. Neurosci . , 16: 8, 2479-87 (1996) . Se sabe que el daño neural enseguida de embolia vascular disminuye notoriamente en los animales tratados con inhibidores de NOS, o en ratones con alteración genética de NNOS. Iadecola, "Bright and Dark Sides of Nitric Oxide in Ischemic Brain Injury", Trends Neurosci . , 20 : 3 , 132-39 (1997); y Huang y colaboradores, "Effeets of Cerebral Ischemia in Mice Deficient in Neuronal Nitric Oxide Synthase", Science, 265 : 1883 -85 (1994) . Ver también, Beckman y colaboradores, "Patholo-gical Implications of Nitric Oxide, Superoxide and Peroxynitri-te Formation", Biochem . Soc. Trans . , 21 : 330 -34 (1993). Ya sea el NO, o bien el peroxinitrito, pueden ocasionar daño del ADN, que activa la PARP. Se proporciona un apoyo adicional para esto en Szabó y colaboradores, "DNA Strand Beakage, Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase, and Cellular Energy Depletion are Involved in the Cytotoxicity in Macrophages and Smooth Muscle Cells Exposed to Peroxynitrite" , Proc. Nati . Acad. Sci . EUA, 93 : 1753 -58 (1996) . Zhan y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,587,384, expedida el 24 de diciembre de 1996, describe el uso de ciertos inhibidores de PARP, tales como benzamida y 1, 5-dihidroxi-isoquinolina, para prevenir la neurotoxicidad mediada por NMDA, y por consiguiente, tratar la embolia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkin-son, y la enfermedad de Huntington. Sin embargo, ahora se ha descubierto que Zhan y colaboradores pueden haber estado en error al clasificar la neurotoxicidad como una neurotoxicidad mediada por NMDA. Mas bien, puede haber sido más apropiado clasificar la neurotoxicidad en vivo presente como neurotoxici-dad por glutamato. Ver Zhang y colaboradores, "Nitric Oxide Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase in Neurotoxicity", Science, 263 - 687-89 (1994) . Ver también, Cosi y colaboradores, "Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors Protect Against MPTP-induced Depletions of Striatal Dopamine and Cortical Noradrena-line in C57B1/6 Mice", Brain Res . , 729 : 264 -69 (1996).

También se sabe que los inhibidores de PARP afectan la reparación del ADN en general. Cristovao y colaboradores, "Effect of a Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor on DNA Breakage and Cytotoxicity Induced by Hydrogen Peroxide and ?-Radiation", Terato . , Car c ino. , and Muta . , 16 : 219-27 (1996), describen el efecto del peróxido de hidrógeno y la radiación-? sobre los rompimientos de las cadenas de ADN en la presencia de, y en ausencia de, 3-aminobenzamida, un potente inhibidor de PARP. Cristovao y colaboradores observaron una recuperación dependiente de la PARP de los rompimientos de cadenas de ADN en leucocitos tratados con peróxido de hidrógeno. Se ha reportado que los inhibidores de PARP son efectivos para radiosensibilizar las células tumorales hipóxicas, y son efectivos para impedir que las células tumorales se recuperen del daño potencialmente letal del ADN después de terapia con radiación, presumiblemente por su capacidad para impedir la reparación del ADN. Ver las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,032,617; 5,215,738; y 5, 041,653. También existe evidencia de que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de desórdenes inflamatorios del intestino. Salzman y colaboradores, "Role of Peroxynitrite and Poly (ADP-Ribose) Synthase Activation Experimental Colitis", Japanese J. Pharm. , 75, Suplemento 1:15 (1997), describen la capacidad de los inhibidores de PARP para prevenir o tratar colitis. Se indujo colitis en ratas mediante administración intraluminal del hapteno ácido trinitrobencensulfónico en etanol al 50 por ciento. Las ratas tratadas recibieron 3-aminobenzamida, un inhibidor específico de la actividad de PARP. La inhibición de la actividad de PARP redujo la respuesta inflamatoria, y restableció la morfología y el estado energético del colon distal. Ver también, Southan y colaboradores, "Spontaneous Rearrangement of Aminoalkylithioureas into Mercaptoalkylguanidines, a Novel Class of Nitric Oxide Synthase Inhibitors with Selectivity Towards the Inducible Isoform" , Br. J. Pharm . , 117 : 619-32 (1996); y Szabó y colaboradores, "Mercap-toethylguanidine and Guanidine Inhibitors of Nitric Oxide Synthase React with Peroxynitrite and Protect Against Peroxyni-trite-induced Oxidative Damage", J. Biol . Chem. , 272 : 9030 -36 (1997) . También existe evidencia de que los inhibidores de PARP son útiles para tratar artritis. Szabó y colaboradores, "Protective Effeets of an Inhibitor of Poly (ADP-Ribose) Synthetase in Collagen-Induced Arthritis", Japanese J. Pharm. , 75, Suplemento 1:102 (1997), describen la capacidad de los inhibidores de PARP para prevenir o tratar la artritis inducida por colágeno. Ver también Szabó y colaboradores, "DNA Strand Breakage, Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase, and Cellular Energy Depletion are Involved in the Cytotoxicity in Macrophages and Smooth Muscle Cells Exposed to Peroxynitrite", Proc. Nati . Acad. Sci . EUA, 93 : 1753 -58 (marzo de 1996); Bauer y colaboradores, "Modification of Growth Related Enzymatic Pathways and Apparent Loss of Tumorigenicity of a ras-transfor-med Bovine Endothelial Cell Line by Treatment with 5-Iodo-6-amino-l,2-benzopyrone (INH2BP)", Intl . J. Oncol . , 8 : 239-52 (1996) ; y Hughes y colaboradores, "Induction of T Helper Cell Hyporesponsiveness in an Experimental Model of Autoimmunity by Using Nonmitogenic Anti-CD3 Monoclonal Antibody", <J. Immuno . , 153 : 3319-25 (1994) . Además, parece que los inhibidores PARP son útiles para el tratamiento de diabetes. Heller y colaboradores, "Inactiva-tion of the Poly (ADP-Ribose) Polymerase Gene Affects Oxygen Radical and Nitric Oxide Toxicity in Islet Cells", J. Biol . Chem. , 270 : 19, 11176-80 (mayo de 1995), describen la tendencia de la PARP a agotar el NAD+ celular, e inducir la muerte de las células de los islotes que producen insulina. Heller y colaboradores utilizaron células de ratones con genes de PARP inactivados, y encontraron que estas células mutantes no mostraron agotamiento de NAD+ después de exponerse a radicales que dañaban el ADN. También se encontró que las células mutantes son más resistentes a la toxicidad de NO. Todavía además, se ha demostrado que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de choque endotóxico o choque séptico. Zingarelli y colaboradores, "Protective Effeets of Nicotinamide Against Nitric Oxide-Mediated Delayed Vascular Failure in Endotoxic Shock: Potential Involvement of PolyADP Ribosyl Synthetase", Shock, 5:258-64 (1996), sugieren que la inhibición del ciclo de reparación del ADN desencadenado por la sintetasa de poli (ADP ribosa) tiene efectos protectores contra la falla vascular en el choque endotóxico. Zingarelli y colaboradores descubrieron que la nicotinamida protege contra la falla vascular mediada por NO demorada en el choque endotóxico. Zingarelli y colaboradores también descubrieron que las acciones de la nicotinamida pueden estar relacionadas con la inhibición de la activación mediada por NO del ciclo de reparación del ADN que consume energía, desencadenado por la sintetasa de poli (ADP ribosa) . Ver también, Cuzzocrea, "Role of Peroxynitrite and Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase in the Vascular Failure Induced by Zymosan-activated Plasma", Bri t . s. Pharm . , 122 : 493 -503 (1997). Todavía otro uso conocido para los inhibidores de PARP es el tratamiento de cáncer. Suto y colaboradores, "Dihydroiso-quinolinones : The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly (ADP-Ribose) Polymerase", Anticancer Drug Des . , 7 : 107-17 (1991), dan a conocer procesos para sintetizar un número de diferentes inhibidores de PARP. En adición, Suto y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,177,075, describen varias isoquinolinas utilizadas para mejorar los efectos letales de la radiación ionizante o de las sustancias quimioterapéuticas sobre las células tumorales. Weltin y colaboradores, "Effect of 6 (5H) -Phenanthridinone, an Inhibitor of Poly (ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol . Res . , 6: 9, 399-403 (1994), describen la inhibición de la actividad de PARP, la prolifera-ción reducida de células tumorales, y un notorio efecto sinérgico cuando las células tumorales se co-tratan con un fármaco alquilante. Todavía otro uso para los inhibidores de PARP es el tratamiento de lesiones nerviosas periféricas, y el síndrome de dolor patológico resultante conocido como dolor neuropático, tal como aquél inducido por lesión por constricción crónica (CCI) del nervio ciático común, y en donde se presenta alteración transináptica del cuerno dorsal de la médula espinal caracterizada por hipercromatosis del citoplasma y del nucleo-plasma (denominadas neuronas "oscuras") . Ver Mao y colaboradores, Pain, 72 : 355-366 (1997) . También se han utilizado los inhibidores de PARP para prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células, incluyendo el tratamiento de enfermedades tales como envejecí-miento de la piel, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, degeneración macular relacionada con la edad, senectud inmune, SIDA, y otras enfermedades de senectud inmunes; y para alterar la expresión genética de las células senescentes. Ver la Publicación Internacional Número WO 98/27975. Se han descrito grandes números de inhibidores de PARP conocidos en Banasik y colaboradores, "Specific Inhibitors of Pol (ADP-Ribose) Synthetase and Mono (ADP-Ribosyl) -Transferase" , J. Biol . Chem. , 267 : 3 , 1569- 75 (1992), y en Banasik y colaboradores, "Inhibitors and Activators of ADP-Ribosylation Reactions", Molec. Cell . Biochem. , 138 : 185-97 (1994). Sin embargo, el planteamiento de utilizar estos inhibi-dores de PARP de las maneras descritas anteriormente, ha estado limitado en efecto. Por ejemplo, se han observado efectos secundarios con algunos de los inhibidores de PARP mejor conocidos, como se describe en Milam y colaboradores, "Inhibitors of Poly (Adenosine Diphosphate-Ribose) Synthesis: Effect on Other Metabolic Processes", Science, 223 : 589-91 (1984). Específicamente, los inhibidores de PARP 3-aminobenzamida y benzamida no solamente inhibieron la acción de PARP, sino que también se demostró que afectan la viabilidad celular, el metabolismo de glucosa, y la síntesis del ADN. Por consi-guíente, se concluyó que la utilidad de estos inhibidores de PARP puede ser severamente restringida por la dificultad para encontrar una dosis que inhiba la enzima sin producir efectos metabólicos adicionales. De conformidad con lo anterior, queda una necesidad de compuestos que inhiban la actividad de PARP, composiciones que contengan estos compuestos, y métodos que utilicen estos compuestos, en donde los compuestos produzcan efectos más potentes y confiables con menos efectos secundarios, con respecto a la inhibición de la actividad de PARP y el trata-miento de las enfermedades y condiciones descritas en la presente . Los compuestos oxo-sustituidos multicíclicos diferentes de los compuestos de la invención, son conocidos. Estos incluyen, pero no se limitan a: I. 3- (5-hexinil) -2,4a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-lH-ciclopenta [c] - piridin-1-ona, mostrada en Rougeot y colaboradores, "Cyclization Reactions of 2-pentynyl-4-pyrimidinones" , J. Heterocycl . Chem. 20:5, 1407-9 (1983); II. 2, 4a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3 -metil-lH-ciclopenta [c] piridin- 1-ona, mostrada en Davis y colaboradores, "Intramolecular Cycloaddition Reactions of Mono- and Dihydroxy- pyrimidines" , ". Chem. Soc. , 11:1293-97 (1978); III. 2, 4a, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3-fenil-1H-ciclopenta [c] piridin- 1-ona, mostrada en Davies y colaboradores, "Intramolecu- lar Cycloaddition Reactions of Mono- and Dihydroxy- pyrimidines" , J\ Chem . Soc . , 11:1293-97 (1978); IV. Octahidro-3 -metil-1 (2H) -isoquinolinona, mostrada en Ochiai y colaboradores, "Polarization of Heterocyclic Rings with Aromatic Character. CXLVII Reaction of 3- Methyl-5 , 6, 7, 8-tetrahydroisoquinoline-2-oxide with Acetic Anhydride", Itsuu Kenkusho Nempo, 16:15-23 (1971) ; Octahidro-<2>piridin-l-ona, mostrada en Granger y colaboradores, Bull . Soc. Chim . Fr. , 233, (1962); Octahidro-isocarboestirilo, mostrada en: (a) Di Maio y colaboradores, "Photochemistry of Some N-hydroxy Lactams", Ric. Sci., 38:3, 231-33 (1968); (b) Di Maio y colaboradores, "The Action of Hyponitrous Acid on etonic Compounds. II. 1-Hydrinadanone" , Gazz . Chim . 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Furoqui- noline Derivatives By Condensation of Ethyl 2-Propynyl Malonate with Aromatic Amines", Arch Pharm . Ber. Dtsch. Pharm. Ges., 300:6, 533-39 (1967); (c) 1,2,3, 5-tetrahidro-4H-ciclopenta- [c] quinolin-4 -ona, Eisch y colaboradores, "Studies on Nonpyridinoid Azaaro- matic Systems. 7. Synthesis and Tautomeric Character of Cyclopenta [c] quinoline (benzo [c] [2] pyridine) " , J. Org. Chem. 43:11, 2190-96 (1978); (d) 1, 2, 3, 5-tetrahidro-4H-ciclopenta- [c] quinolin-4-ona, Castan y colaboradores, "New Arylpiperazine Derivatives with High Affinity for 5-HT3 Receptor Sites", Med . Chem . Res .6:2, 81-101 (1996); (e) 1,2,3, 5-tetrahidro-4H-ciclopenta- [c] quinolin-4 -ona, Reid y colaboradores, "Reactionsof Cyclic Enamines . III. Synthesis of N-heterocyclesfrom cycloalkenilamine- isocyanato of -isothiocyanate adducts", Anp. Chem . , 688:177-88 (1965) ; y (f) 1,2,3, 5-tetrahidro-4H-ciclopenta [c] quinolin-4 -ona, Reid y colaboradores, "Reactions with Cyclic Enamines . I . 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Chem . 29:3, 681-85 (1964); (b) 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahidro-cis ( ?) 6 (5H) -fenantridino- na, Naito y colaboradores, "Asymmetric Photocyclization of N-c.-/3-Unsaturated Acylanilides" , Heterocycles, 22:2, 237-40 (1984) , junto con los estereoisómeros (6aR-trans) y (6aS-trans) del mismo compuesto; (c) Michailidis y colaboradores, "Hexahydrogenated Derivatives of Phenanthridone obtained by Birch Reaction", C.R. Acad. Sic., 275:17, 961-64 (1972), con los estereoisómeros cis y trans del mismo compuesto; (d) Ninomiya y colaboradores, "Photocyclization of Enamides. V. Photocyclization of o¿ , -Unsaturated Anili- des", ". Chem . Soc . , 1:14, 1747-51 (1974), con el estereoisómero cis; y (e) Taylor y colaboradores, "Phenanthridine Syntheses via the Diels-Alder Reaction.A New Route to 6(5)-Phe- nanthridinone", J. Am. Chem. Soc . , 78:5104-8 (1956); XII. 7, 8, 9, 10-tetrahidro-65 (H) , como se muestra en: (a) Masamune y colaboradores, "The Synthesis and Exhaustive Methylation of 5, 6, 7, 8, 9, 10 , 6a, lOa-Octahydro- phenanthridines and Related Compounds", J. Org. Chem. 29:3, 681-85 (1964) ; (b) Bailey y colaboradores, "Reactions of p-Toluenesul- fonyl Azide with Derivatives of Cyclohept- and Cyclooc- tindole, J. Chem . Soc . , 1:7, 763-70 (1974); (c) Reid y colaboradores, "Reactions of Cyclic Enamines. III. Synthesis of N-Heterocycles from Cycloal- kenylamine-isocyanate or -isothiocyanate Adducts", Ann . Chem . , 688:177-88 (1965); y (d) Reid y colaboradores, "Reactions with Cyclic Enamines. I. Reaction of Cycloalkene-amines with Phenyl Isocyanate and Phenylisothiocyanate" , Ann . , 132-36 (1964) ; y XIII . 1,2, 3, 3a, 5, 9b-Hexahydro-cyclopenta<c>quinolin-4-one, mostrada en Blount y colaboradores, "Stereoisomerism in Polycyclic Systems. Part VI", J". Chem . Soc . , 1979, 1984 (1929) . La 1, 2, 3 , 5-tetrahidrociclopenta [c] quinolin-4-ona, como se cita en Castan y colaboradores, "New Arylpiperazine Derivatives with High Affinity for 5-HT3 Receptor Sites", Med. Chem . Soc . , 6:2, 81-101 (1996), es un intermediario en la preparación de los nuevos derivados de arilpiperazina con una alta afinidad para los sitios receptores de S3 serotoninérgicos en relación con la estructura. Sin embargo, no se cree que este intermediario o cualquiera de los compuestos oxo-sustituidos anteriormen-te citados, hayan demostrado inhibir la actividad de PARP.

Otros compuestos oxo-sustituidos se dan a conocer en: (1) Taylor y colaboradores, "Phenanthridine Syntheses Via the Diels-Alder Reaction. A New Route to 6 (5) -Phenanthridi-none", J. Am. Chem. Soc. , 78:5104-8 (1956); (2) Reid y colaboradores, "Reactions of Cyclic Enamines. III. Synthesis of N-Heterocyclesfrom Cycloalkenylamine-isocyanate or -isothiocyanate Adducts", Ann. Chem. Soc . , 688:177-88 (1965) ; (3) Gauthier, Patente de los Estados Unidos de Nortéamérica Número 3,838,134, que da a conocer fenantridinonas utilizadas como sustancias antivirales; y (4) Winter y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,382,943, que da a conocer derivados de éter arílico antialérgicos. No se cree que cualquiera de estos compuestos oxo-sustituidos hayan demostrado inhibir la actividad de PARP. Se han dado a conocer otros compuestos estructuralmente distinguibles para tratamientos médicos y otros usos. Por ejemplo, Winter y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,382,943, dan a conocer el uso de dibenzo- [b] [d] piran- 6 -ona como una antihistamina, una sustancia anti-edematosa, y una sustancia antiflojística. Meyer y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,169,897, titulada "2, 7-Bis-Basic Ethers of 9-Phenan-trol and 9-Loweralkoxy Phenanthrol " , dan a conocer ciertos fenantrenos y fenantridinonas útiles para prevenir o inhibir las infecciones virales. Hunger y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,082,741, titulada "Disazo Pigments Derived from 3 , 8-Diamino-Phenanthridone- (10) " , dan a conocer compuestos útiles para pigmentos adecuados para la preparación de tintas para impresión, lacas de color, y pinturas de dispersión, que se utilizan para teñir hule, materiales de plástico, y resinas naturales o sintéticos. Montgomery, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,291,801, da a conocer octahidro-6 (5) -fenantridinonas, que se pueden convertir a las 6 (5) -fenantridinonas correspondientes, que son útiles como intermediarios para la formación de compuestos terapéuticamente activos. Hegar, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,507,872, titulada "Indolyl-Quinolinium Dyestuffs", da a conocer materiales de tinte básicos solubles en agua que comprenden a-piridonas o ?-piridonas. Schohe y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,274,097, dan a conocer un número de pirrolidinas 1, 3 -di-sustituidas, que pueden estar sustituidas con, entre muchos otros, el siguiente radical: Se dice que estas estructuras tienen una alta afinidad para los receptores de 5-hidroxitriptamina cerebral del tipo 5-HTj_, que se dice que combaten las enfermedades distinguidas por alteraciones del sistema serotoninérgico, en particular aquellas involucradas con los receptores que tienen una alta afinidad para el tipo de 5-hidroxitriptamina (5-HT- . Ahora, los inventores han descubierto que los inhibidores de PARP oxo-sustituidos seleccionados, pueden tratar o prevenir el daño al tejido resultante de daño o muerte celular debida a necrosis o apoptosis, y pueden aminorar el daño al tejido neural, incluyendo el que sigue a isquemia focal y lesión por reperfusión. En general, la inhibición de la actividad de PARP protege a la célula de la pérdida de energía, previniendo una despolarización irreversible de las neuronas, y por consiguiente, proporciona neuroprotección. Aunque no deseamos obligarnos por lo mismo, se piensa que la activación de PARP puede tener un papel común en todavía otros mecanismos excitotóxicos, tal vez todavía no descubiertos, en adición a la producción de radicales libres y NO. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde Rs es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y Rs son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o Rs y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(OH) -NR7-; (v) -C(0)-NR7-; ó (vi) -NR9-C(0) -CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alquenoxilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, heterociclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino; con las condiciones de que : (a) cuando X sea oxígeno doblemente enlazado, y Z sea -CHR2CHR3-, R3 no puede ser hidrógeno o metilo; (b) cuando X sea oxígeno doblemente enlazado, y Z sea - R6C=CR3, R3 no puede ser metilo, fenilo, o - (CH2) 4-C=CH; (c) cuando R3 y R6 sean tomados juntos para formar un anillo aromático condensado, Y no puede ser un anillo seleccionado a partir del grupo consistente en: (d) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridona, de fenantridinona, de fenantreno, o de fenantridina con un grupo amino o un grupo aminoalcoxileno en la posición 3, la posición 8 no puede estar también sustituida con un grupo amino o un grupo aminoalcoxileno; y (e) cuando X sea un oxígeno doblemente enlazado, y Z sea un anillo insaturado de seis miembros, e Y sea fenilo, entonces la posición 2 del anillo Z no puede estar sustituida con un hidrógeno o un grupo nitro; (f) cuando X sea -OH u oxígeno doblemente enlazado, y Z sea -CH=CH-, entonces Y no es fenilo o 5-hidroxifenilo; (g) cuando X sea un oxígeno doblemente enlazado, y Z sea -CH=N-, entonces Y no es fenilo; o (h) cuando X sea un oxígeno doblemente enlazado, y Z sea -C(0)NH-, entonces Y no es aminofenilo. En otra modalidad, un proceso para fabricar el compuesto de la Fórmula I comprende el paso de poner en contacto un intermediario de la Fórmula IV: en donde Y y Z son como se definen anteriormente, con una sustancia de inserción de nitrógeno, para formar un compuesto de la Fórmula V: En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica de la invención comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, o tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -RSC=CR3-, en donde R6 es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y Rs son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o Re y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR (0H) -NR7-; (v) -C(0)-NR7-; ó (vi) -NR9-C(0) -CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alquenoxilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, heterociclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino; con las condiciones de que: (a) cuando X sea oxígeno doblemente enlazado, y Z sea -CHR2CHR3-, R3 no puede ser hidrógeno o metilo; (b) cuando X sea oxígeno doblemente enlazado, y Z sea -R6C=CR3, R3 no puede ser metilo, fenilo, o - (CH2) 4-C=CH; (c) cuando R3 y R6 sean tomados juntos para formar un anillo aromático condensado, Y no puede ser un anillo seleccio-nado a partir del grupo consistente en: (d) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridona, de fenantridinona, de fenantreno, o de fenantridina con un grupo amino o un grupo aminoalcoxileno en la posición 3, la posición 8 no puede estar también sustituida con un grupo amino o un grupo aminoalcoxileno; y (e) cuando X sea un oxígeno doblemente enlazado, y Z sea un anillo insaturado de seis miembros, e Y sea fenilo, entonces la posición 2 del anillo Z no puede estar sustituida con un hidrógeno o un grupo nitro; (f) cuando X sea -OH u oxígeno doblemente enlazado, y Z sea -CH=CH-, entonces Y no es fenilo o 5-hidroxifenilo; (g) cuando X sea un oxígeno doblemente enlazado, y Z sea -CH=N-, entonces Y no es fenilo; o (h) cuando X sea un oxígeno doblemente enlazado, y Z sea - C (0) NH- , entonces Y no es aminofenilo. En una modalidad todavía adicional de la invención, la composición farmacéutica de la invención comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o Re y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR (OH) -NR7-; (v) -C(0)-NR7-; Ó (vi) -NR9-C(0) -CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno,-hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alquenoxilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, heterociclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino; y, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad que sea suficiente para inhibir la actividad de PARP, con el fin de tratar o prevenir el daño del tejido resultante de daño o muerte celular debida a necrosis o apoptosis, para afectar una actividad neuronal no mediada por la toxicidad por NMDA, para afectar una actividad neuronal mediada por la toxicidad por NMDA, para tratar daño al tej ido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos, y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir o tratar embolia vascular; para tratar o prevenir desórdenes cardiovas-culares; para tratar otras condiciones y/o desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucren senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/o agudo (tal como dolor neuropático) , insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico), y envejecimiento de la piel; para prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión genética de las células senescentes; o para radiosen-sibilizar las células tumorales hipóxicas. En una modalidad adicional, un método para inhibir la actividad de PARP comprende administrar un compuesto de la Fórmula I, como se describe anteriormente para las composiciones farmacéuticas de la invención. En las modalidades todavía adicionales, la cantidad del compuesto administrado en los métodos de la invención, es suficiente para el tratamiento del daño del tejido resultante de daño o muerte celular debida a necrosis o apoptosis, daño del tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión o desórdenes neurológicos, y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir o tratar embolia vascular, para tratar o prevenir desórdenes cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/ó desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA, y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/ó agudo (tal como dolor neuropático) , insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico) , y envejecimiento de la piel; para prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión genética de las células senescentes; o para radiosen-sibilizar las células tumorales hipóxicas . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la distribución del área de sección transversal del infarto en niveles representativos a lo largo del eje rostrocaudal, medida desde la línea interaural en los animales no tratados y en los animales tratados con 10 miligra-mos/kilogramo de 3 , 4-dihidro-5- [4- (1-piperidinil) -butoxi] -1 (2H) -isoquinolinona. La Figura 2 muestra el efecto de la administración intraperitoneal de 3 , 4-dihidro-5- [4- (1-piperidinil) -butoxi) -1 (2H) -isoquinolinona, sobre el volumen del infarto.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Compuestos oxo-sustituidos Los compuestos oxo-sustituidos de la presente invención con frecuencia actúan como inhibidores de PARP. Como tales, pueden tratar o prevenir el daño del tej ido neural resultante de daño celular o muerte celular por necrosis o apoptosis, isquemia cerebral y lesión por reperfusión o enfermedades neurodegenerativas en un animal; pueden prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células y, por lo tanto, se pueden utilizar para tratar o prevenir enfermedades asociadas con lo mismo; pueden alterar la expresión genética de las células senescentes; y pueden radiosensibilizar las células tumorales hipóxicas. De preferencia, los compuestos oxo-sustituidos de la invención tratan o previenen el daño del tejido resultante de daño o muerte celular debida a necrosis o apoptosis, y/ó afectan la actividad neuronal, ya sea mediada, o bien no mediada, por toxicidad por NMDA. Se piensa que estos compuestos oxo-sustituidos interfieren con más que la neurotoxicidad por glutamato y las trayectorias biológicas mediadas por NO. Además, los compuestos oxo-sustituidos de la invención pueden tratar o prevenir otro daño del tejido relacionado con la activación de PARP. Por ejemplo, los compuestos oxo-sustituidos de la invención pueden tratar o prevenir el daño del tejido cardio-vascular resultante de isquemia cardíaca o lesión por reperfu-sión. Por ejemplo, la lesión por reperfusión se presenta a la terminación de los procedimientos de derivación cardíaca, o durante el paro cardíaco cuando el corazón, una vez impedido para recibir sangre, empieza a reperfundir. Los compuestos oxo-sustituidos de la presente invención también se pueden utilizar para prolongar o incrementar la vida o la proliferación de las células, y por consiguiente, para tratar o prevenir enfermedades asociadas con lo mismo, e inducidas o exacerbadas por la senectud celular, incluyendo envejecimiento de la piel, ateroesclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, degeneración macular relacionada con la edad, senectud inmune, SIDA y otras enfermedades de senectud inmunes, y otras enfermédades asociadas con senectud celular y envejecimiento, así como para alterar la expresión genética de las células senescentes. Estos compuestos también se pueden utilizar para tratar cáncer, y para radiosensibilizar a las células tumorales hipóxicas, con el fin de hacer que las células tumorales sean más susceptibles a la terapia con radiación, y para impedir que las células tumorales se recuperen del daño potencialmente letal del ADN después de la terapia con radiación, presumiblemente por su capacidad para impedir la reparación del ADN. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para prevenir o tratar embolia vascular, para tratar o prevenir desórdenes cardiovas-culares; para tratar otras condiciones y/ó desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA, y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/ó agudo (tal como dolor neuropático) , insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico) , y envejecimiento de la piel. Los compuestos oxo-sustituidos de la invención pueden tratar o prevenir otro daño del tej ido que pueda presentarse en relación con la activación de PARP. Se piensa que estos compuestos interfieren con más que la neurotoxicidad de glutamato y las trayectorias biológicas mediadas por NO. De preferencia, los compuestos oxo-sustituidos de la invención exhiben una ICS0 para inhibir PARP in vi tro de aproximadamente 100/xM o menor, más preferiblemente de aproximadamente 25 µM o menor. De preferencia, los compuestos oxo-sustituidos de la invención afectan una actividad neuronal no mediada por NMDA.

De preferencia, los compuestos de la invención actúan como inhibidores de PARP, para tratar o prevenir el daño del tejido resultante de muerte o daño celular debido a necrosis o apoptosis; para tratar o prevenir el daño del tejido neural resultante de isquemia cerebral y lesión por reperfusión o enfermedades neurodegenerativas en un animal; para prolongar e incrementar la vida o proliferación de las células, y por lo tanto, para tratar o prevenir enfermedades asociadas con lo mismo, e inducidas o exacerbadas por senectud celular, incluyendo envejecimiento de la piel, ateroesclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, generación macular relacionada con la edad, senectud inmune, SIDA, y otras enfermedades de senectud inmunes, y otras enfermedades asociadas con senectud celular y envejecimiento, así como para alterar la expresión genética de las células senescentes. Estos compuestos también se pueden utilizar para tratar cáncer, y para radiosensibilizar las células tumorales hipóxicas, para hacer que las células tumorales sean más susceptibles a terapia por radiación, y para impedir que las células tumorales se recuperen del daño potencialmente letal del ADN después de la terapia con radiación, presumiblemente por su capacidad para impedir la reparación del ADN. También se pueden utilizar para tratar o prevenir dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, insuficiencia renal, caquexia, o isquemia retinal. Se piensa que estos compuestos interfieren con más que la neurotoxicidad por NMDA y las trayectorias biológicas mediadas por NO. De preferencia, los compuestos de la invención exhiben una IC50 para inhibir la PARP in vi tro de aproximadamente 150µM o más baja, más preferiblemente, de aproximadamente 25 µ o más baj . El compuesto de la presente invención tiene la fórmula: en donde X es oxígeno doblemente enlazado u -OH. En una modalidad particularmente preferida, X es oxígeno doblemente enlazado. Cuando R7 está presente, es hidrógeno o alquilo inferior. Los ejemplos de los grupos alquilo inferior útiles para R7 incluyen, sin limitación, metilo, etilo, isopropilo, butilo terciario, pentilo normal, y hexilo normal. De preferencia, sin embargo, R7 es hidrógeno. Y en la Fórmula I representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros condensado, aromático o no aromático. Las fracciones carbocí-clicas incluyen las estructuras alicíclicas y aromáticas. Cuando Y forma un anillo carbocíclico de 5 miembros condensado, los ejemplos incluyen un núcleo condensado de ciclopentano, ciclopenteno, o ciclopentadieno. Cuando Y forma un anillo heterocíclico de 5 miembros, los ejemplos incluyen una estructura de anillo condensado de pirrol, isopirrol, imidazol, isoimidazol, pirazol, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, isotiazol, isoxazol, furazano, furano, tiofeno, 1, 2, 3 -triazol, 1, 2 , 4 -triazol, ditiol, oxatiol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, oxadia-zol, oxatriazol, dioxazol, oxatiazol, y similares. Cuando Y forma un anillo carbocíclico de 6 miembros, los ejemplos incluyen un núcleo condensado de ciciohexano, ciclohe-xeno, o benceno, opcionalmente sustituido con anillos condensa-dos adicionales, formando de esta manera, por ejemplo, sistemas de anillo de naftaleno, antraceno, fenantreno, benzonafteño, y similares. Cuando Y forma un anillo heterocíclico de 6 miembros, los ejemplos incluyen un anillo de piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, pirona, dioxano, piperidina, piperazina, morfolina, triazina, oxazina, isoxazina, oxatiazi-na, oxadiazina, y similares. Sin embargo, en una modalidad preferida, Y tiene cuando menos un sitio de insaturación. Todavía más preferiblemente, Y representa los átomos necesarios para formar un anillo de benceno o naftaleno condensado. Y puede estar insustituido o sustituido con un sustituyente que no sea hidrógeno, que no interfiera. Los posibles sustituyentes de Y incluyen cualquier sustituyente que no interfiera con las reacciones y propósitos de la invención. Los ejemplos incluyen, sin limitación grupos alquilo de cadena recta o ramificada, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, 2-metilpentilo, 2-metilhexilo, dodecilo, octadecilo, y similares; grupos alquenilo de cadena recta o ramificada, tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 2-metilpentenilo, vinilo, isopropenilo, 2,2-dimetil-1-propenilo, decenilo, hexadecenilo, y similares; grupos alquinilo de cadena recta o ramificada, tales como etinilo, propinilo, butilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, y similares; grupos cicloalquilo, tales como ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclono-nilo, ciclodecilo, y similares; grupos cicloalquenilo, tales como ciclopropenilo, ciclopentadienilo, ciciohexilo, cicloocte-nilo, y similares; grupos aralquilo, tales como bencilo, 3-(l)-naftil-1-propilo, p-halobencilo, p-etilbencilo, 1-fenil-l-propilo, 3-piridinil-l-propilo, l-fenil-2-butilo secundario, 4-fenil-4-metil-l-pentilo, y similares; grupos arilo, tales como fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzamidalilo, benzatiazolilo, tetrahidrofura-nilo, tetrahidropiranilo, piridilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolizinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotriazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tienilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazini-lo, y similares; grupos alcoxilo, tales como metoxilo, etoxilo, propoxilo secundario, butoxilo terciario, pentoxilo, nanoxilo, y similares; alquenoxilo, tal como etenoxilo, 2-propenoxilo, 3-butenoxilo, 2 , 2-dimetil-3-butenoxilo, 1-hexenoxilo, 3-octenoxi-lo, 2-nonenoxilo, y similares; ariloxilo, tales como fenoxilo, naftoxilo, piridinoxilo, y similares; grupos aralquiloxilo, tales como benciloxilo, l-naftil-2-etoxilo, y similares; grupos alcanoílo, tales como formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, pentanoílo, benzoílo, y similares; grupos haloalquilo, tales como trifluorometilo; grupos heterocíclicos no aromáticos; y otros grupos, tales como hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, alquilamino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, imino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxi, S03K, tio, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhidrilo, halógeno, y similares. Los posibles sustituyentes sobre los grupos arilo anteriormente descritos pueden ser cualquier sustituyente que no interfiera. Sin embargo, los sustituyentes preferidos incluyen, sin limitación, alquilo, alquenilo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, imino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tio, tiocarbonilo, sulfhidrilo, halógeno, haloalqui-lo, y arilo. De preferencia, cuando Y está sustituido con un sustituyente que no sea hidrógeno, que no interfiera, el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en -N02, halógeno, tal como cloro o bromo, -OR1 ó -NHR1, en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior. En otra modalidad preferida, Y está opcionalmente sustituido con un sustituyente que no interfiera, que puentee dos o más de los anillos condensados del compuesto. Este compuesto puede tener, por ejemplo, una estructura tetracíclica de la fórmula: en donde W es -O-, -S-, -NR1, -CHO, -CHOH, ó -CHNH2, en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior. De preferencia, R1 es alquilo inferior, como se describe anteriormente. Una modalidad especialmente preferida, es en donde el compuesto tiene una estructura de puente tetracíclica con el anillo Y, que tiene la fórmula: en donde W es -CH-; Xx es hidrógeno, hidroxilo, o amino; y X2 es hidrógeno, amino, 1-piperidina, 1-piperazina, 1-imidazolidina, o hidroxilo. En todavía otra modalidad, Y puede estar sustituido con dos o más sustituyentes que no sean hidrógeno que, tomados juntos, formen ellos mismos un anillo de 5 ó 6 miembros condensado adicional, tal como un anillo condensado de ciclopentilo, ciclopentadieno, benceno, ciclohexeno, o ciciohexano. Z en la Fórmula I puede ser: (i) -CHR2CHR3-; (ii) -R6C=CR3-; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(0H) -NR7-; (v) -C(0)-NR7-; (vi) -NR9-C(0) -CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo.

De preferencia, Z es -CHR2CHR3-, -R6C=CR3- ó -R2C=N- . Cuando Z es -CHR2CHR3-, R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I. Cuando Z es -R6C=CR3-, R6 es meta para el nitrógeno del anillo. R2, R3, R9, y R10 en las fórmulas (i) - (vi) anteriores pueden ser, independientemente, hidrógeno; hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro; alquilo, tal como metilo, etilo, isopropi-lo, butilo terciario, pentilo normal, octilo secundario, dodecilo, y similares; arilo, tal como fenilo, piperidina, piperazina, e imidazolidina; o aralquilo, tal como bencilo, 1-naftilmetilo, y p-halobencilo. En la fórmula (ii) (-R6C=CR3-) , Rs y R3, independientemente, pueden ser hidrógeno, hidroxilo, alquilamino, dimetilamino, alquilo inferior como se describió anteriormente, arilo como se describió anteriormente, aralquilo como se describió anteriormente, halógeno tal como cloro y bromo, -N02, -COOR7, ó -NR7R8. Cuando R3 es -NR7R8, R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo de 1 a 9 átomos de carbono útiles para R8 incluyen, sin limitación, metilo, etilo, isopropilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal, heptenilo, octilo secundario, y nonilo. Sin embargo, de preferencia R8 es alquilo inferior como se describió anteriormente . De una manera alternativa, R3 y R6, tomados juntos, pueden formar un anillo condensado carbocíclico o heterocíclico, aromático, mono-, bi-, ó tri-cíclico, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo. Los ejemplos de estos anillos incluyen un grupo condensado de pirrol, isopirrol, imidazol, isoimidazol, triazol, pirazol, piridina, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, benceno, naftaleno, acridina, pirano, pirona, pirazina, pirimidina, piridazina, o triazina. Cuando Z es -R6C=CR3-, en donde R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo aromático condensado, el anillo formado de preferencia está sustituido con uno o más sustituyentes que no sean hidrógeno, que no interfieran, como se describen anteriormente para Y. Los sustituyentes particularmente preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en halógeno, tal como cloro y bromo, amino y nitro. En el compuesto de la invención, la estructura de anillo nuclear multicíclica formada por Y y Z, de preferencia es una de las siguientes : 1, 2-dihidroisoquinolina 1 , 2 -dihidroftalazina 3 , 4-dihidropteridina 3 , 4-dihidroquinazolina 1 , 2 -dihidropirido [3 , 4b] piridina 1 , 2 -dihidropirido [4 , 3b] pirid 1 , 2 -dihidropirazino [2 , 3d] piridazina 1 , 6 -dihidropurina estructura de puente 5, 6-dihidro-fenantridina en donde W es como se define anteriormente, o las sales de adición de base o de ácido, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacológicamente aceptables. De preferencia, el compuesto de la Fórmula I tiene un núcleo de isoquinolina, pteridina, fenantridina, ftalazina, quinazolina, o la estructura de puente tetracíclica mostrada anteriormente. De una manera más preferible, el compuesto tiene un núcleo de fenantridina . Los siguientes ejemplos específicos de los compuestos oxo-sustituidos de la Fórmula I, como se muestran en seguida en la Tabla I, son ilustrativos de las modalidades útiles de la invención, y no deben interpretarse para limitar la invención a los mismos .

TABLA I Compuesto No. 69 70 71 También se incluyen las sales de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacológicamente aceptables . Los compuestos particularmente preferidos de la Tabla I de la invención son los compuestos números 46, 48, 50, 52, 59, 61, 63 , 69, y 71. Más preferiblemente, de este grupo, es el compuesto de la invención es el Compuesto Número 59. Otro grupo preferido de compuestos de la Fórmula I es como se muestra en seguida en la Tabla II: TABLA II Otro ejemplo de una clase preferida de compuestos es como se muestra en seguida en la TABLA III: TABLA III Otro ejemplo de una clase preferida de compuestos, e como se muestra en seguida en la TABLA IV: TABLA IV Otro ejemplo de una clase preferida de compuestos es como se muestra en seguida en la TABLA V: Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más centros asimétricos, y por consiguiente, se pueden producir como mezclas (racémicas y no racémicas) de estereoisómeros, o como estereoisómeros R y S individuales. Los estereoi-someros individuales se pueden obtener mediante la utilización de un material de partida ópticamente activo, resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la síntesis, o resolviendo un compuesto de la Fórmula I . El término "isómeros" se refiere a los compuestos que tienen el mismo número y clase de átomos, y por consiguiente, el mismo peso molecular, pero que difieren con respecto al arreglo o a la configuración de los átomos. "Estereoisómeros" son los isómeros que difieren solamente en la configuración de los átomos en el espacio. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer uno del otro. "Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que no son imágenes de espejo uno del otro. "Mezcla racémica" significa una mezcla que contiene partes iguales o regularmente iguales de los enantiómeros individuales. "Mezcla no racémica" es una mezcla que contiene partes desiguales de los enantiómeros o estereoisómeros individuales. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en una forma de base libre, en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, hidratos farmacéuticamente aceptables, esteres farmacéuticamente aceptables, solvatos f rmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente aceptables, y en la forma de estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. Estas formas están todas dentro del alcance de la invención. En la práctica, el uso de estas formas se suma al uso del compuesto neutro. "Sal", "hidrato", "éster" ó "solvato" "farmacéuticamente aceptables", se refieren a una sal, hidrato, éster, o solvato de los compuestos de la invención, que poseen la actividad farmacológica deseada, y que no son biológicamente ni de otra manera indeseables. Se pueden utilizar ácidos orgánicos para producir sales, hidratos, esteres o solvatos, tales como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, bisulfato, sulfamato, sulfato, naftila-to, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentan-propionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, tosilato y undecanoato. Se pueden utilizar ácidos inorgánicos, para producir sales, hidratos, esteres o solvatos, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, y tiocianato.

Los ejemplos de las sales, hidratos, esteres, o solvatos básicos adecuados incluyen hidróxidos, carbonatos y bicarbona-tos de amoníaco, sales de metal alcalino, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo, tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, y sales de zinc . También se pueden formar sales, hidratos, esteres o solvatos con bases orgánicas . Las bases orgánicas adecuadas para la formación de sales, hidratos, esteres o solvatos de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen aquéllas que no son tóxicas y que son suficientemente fuertes para formar tales sales, hidratos, esteres o solvatos. Para propósitos de ilustración, la clase de esas bases orgánicas puede incluir mono-, di-, y tri-alquilaminas, tales como metilamina, dimetilamina, trietilamina y diciciohexilamina; mono-, di-, o tri-hidroxialquilami-nas, tales como mono-, di-, y tri-etanolamina; aminoácidos, tales como arginina y lisina; guanidina; N-metilglucosamina; N-metilglucamina; L-glutamina; N-metilpiperazina; morfolina; etilendiamina; -bencilfenetilamina; (trihidroximetil) aminoeta-no; y similares. Ver, por ejemplo, "Pharmaceutical Salts", ". Pharm . Sci . , 66: 1, 1 -19 (1997) . De conformidad con lo anterior, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con sustancias que incluyen: haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, y haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo. Las sales, hidratos, esteres, o solvatos de adición de ácido de los compuestos básicos se pueden preparar, ya sea mediante la disolución de la base libre de un inhibidor de PARP en una solución acuosa o de alcohol acuoso, o en otro solvente adecuado que contenga el ácido o la base apropiada, y el aislamiento de la sal mediante evaporación de la solución. De una manera alternativa, la base libre del inhibidor de PARP se puede hacer reaccionar con un ácido, así como se hace reaccionar el inhibidor de PARP que tenga un grupo ácido sobre el mismo, con una base, de tal manera que las reacciones estén en un solvente orgánico, en cuyo caso, la sal se separa directamente, o se puede obtener concentrando la solución. "Profármaco farmacéuticamente aceptable" se refiere a un derivado de los compuestos de la invención, que sufre biotransformación antes de exhibir sus efectos farmacológicos. El profármaco se formula con el objetivo de tener una mejor estabilidad química, una mejor aceptación y cumplimiento del paciente, una mejor biodisponibilidad, una duración de acción prolongada, una mejor selectividad de órgano, una mejor formulación (v.gr., una mayor hidrosolubilidad) , y/ó efectos secundarios reducidos (por ejemplo, toxicidad) . El profármaco se puede preparar fácilmente a partir de los compuestos de la invención, utilizando métodos conocidos en la materia, tales como aquellos descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Quinta Edición, Volumen 1, páginas 172-178, 949-982 (1995) . Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden transformar en profármacos mediante la conversión de uno o más de los grupos hidroxilo o carboxilo, en esteres. "Metabolito farmacéuticamente aceptable" se refiere a fármacos que han sufrido una transformación metabólica. Después de entrar en el cuerpo, la mayoría de los fármacos son sustratos para reacciones químicas que pueden cambiar sus propiedades físicas y sus efectos biológicos.' Estas conversiones metabólicas, que normalmente afectan a la polaridad del compuesto, alteran la manera en que se distribuyen los fármacos en, y son excretados desde, el cuerpo. Sin embargo, en algunos casos, se requiere del metabolismo de un fármaco para un efecto terapéu-tico. Por ejemplo, los fármacos contra el cáncer de la clase de antimetabolifo, se deben convertir a sus formas activas después de que se hayan transportado hacia adentro de una célula de cáncer. Debido a que la mayoría de los fármacos sufren transformación metabólica de alguna clase, las reacciones bioquími-cas que tienen un papel en el metabolismo del fármaco pueden ser numerosas y diversas. El sitio principal de metabolismo del fármaco es el hígado, aunque también pueden participar otros tejidos . Una característica de muchas de estas transformaciones, es que los productos metabólicos son más polares que los fármacos padres, aunque un fármaco polar algunas veces produce un producto menos polar. Las sustancias con altos coeficientes de división de lípido/agua, que pasan fácilmente a través de las membranas, también se difunden de regreso fácilmente desde la orina tubular a través de las células tubulares renales hacia el plasma. Por consiguiente, estas sustancias tienden a tener una baja liberación renal y una larga persistencia en el cuerpo. Si se metaboliza un fármaco hasta un compuesto más polar, uno con un coeficiente de división más bajo, su reabsorción tubular se reducirá mucho. Más aún, los mecanismos secretores específicos para aniones y cationes en los túbulos renales proximales y en las células hepáticas parenquimales operan sobre sustancias altamente polares. Como un ejemplo específico, la fenacetina (acetofene-tidina) y la acetanilida, son ambas sustancias analgésicas y antipiréticas ligeras, pero se transforman adentro del cuerpo hasta un metabolito más polar y más efectivo, p-hidroxiacetani-lida (acetaminofeno) , que se utiliza ampliamente en la actuali-dad. Cuando se da una dosis de acetanilida a una persona, los metabolitos sucesivos llegan a un pico y decaen en el plasma en secuencia. Durante la primera hora, la acetanilida es el componente principal del plasma. En la segunda hora, a medida que baja el nivel de acetanilida, la concentración del metabo-lito acetaminofeno alcanza un pico. Finalmente, después de unas cuantas horas, el componente principal del plasma es un metabolito adicional que es inerte y se puede excretar del cuerpo. Por consiguiente, las concentraciones en plasma de uno o más metabolitos, así como del fármaco mismo, pueden ser farmacológicamente importantes . Las reacciones involucradas en el metabolismo de fármacos con frecuencia se clasifican en dos grupos, como se muestra en la Tabla II. La Fase I es de reacciones de funciona-lización, y consisten en general en: (1) reacciones de oxidación y reducción que alteran y crean nuevos grupos funcionales, y (2) reacciones hidrolíticas que disocian los esteres y las amidas para liberar grupos funcionales enmascarados . Estos cambios normalmente son en la dirección de la mayor polaridad.

Las reacciones de la Fase II son reacciones de conjugación en donde el fármaco, o con frecuencia un metabolito del fármaco, se acopla con un sustrato endógeno, tal como ácido glucurónico, ácido acético o ácido sulfúrico. TABLA VI Reacciones de la Fase I (reacciones de funcionalización) ; (1) Oxidación por medio del sistema microsomal hepático P450. Oxidación alifática Hidroxilación aromática N-Desalquilación O-Desalquilación S-Desalquilación Epoxidación Desaminación oxidativa Formación de sulfóxido Desulfuración N-oxidación y N-hidroxilación Deshalogenación (2) Oxidación por medio de mecanismos no microsomales: Oxidación con alcohol y aldehido Oxidación con purina Desaminación oxidativa (oxidasa de monoamina y oxidasa de diamina) . (3) Reducción: Reducción con azo y nitro (4) Hidrólisis: Hidrólisis de éster y amida Hidrólisis de enlace de péptido Hidratación de epóxido Reacciones de la Fase II (reacciones de conjugación) : (1) Glucuronidación (2) Acetilación (3) Formación de ácido mercaptúrico (4) Conjugación de sulfato (5) N- , O-, y S-metilación (6) Trans-sulfuración Normalmente, los compuestos inhibidores de la Fórmula I utilizados en la composición de la invención, tendrán una IC50 para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vi tro de 100 µM o más baja, de preferencia de 25 µM o más baja, más preferiblemente de 12 µM o más baja, y todavía más preferiblemente de 10 µM o más baja. ^ Síntesis de los Compuestos Muchos compuestos que inhiben la actividad de PARP se pueden sintetizar mediante métodos conocidos a partir de los materiales de partida que son conocidos, que están ellos mismos comercialmente disponibles, o se pueden preparar mediante los métodos utilizados para preparar los compuestos correspondien-tes en la literatura. Ver, por ejemplo, Suto y colaboradores, "Dihydroisoquinolinones : The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly (ADP-ribose) Polymerase", Anticancer Drug Des . , 6: 107-17 (1991), que dan a conocer procesos para sintetizar un número de diferentes inhibidores de PARP. Los bloques de construcción preferidos para sintetizar los compuestos de la Fórmula I en donde X es oxígeno doblemente enlazado, son fenantridinonas . Como un ejemplo, los compuestos de (5H) fenantridin-6-ona de la invención, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula IV: con una sustancia de inserción de nitrógeno, tal como una combinación de NaN3 y H2S04, para formar un compuesto de la Fórmula V: Por ejemplo, se puede utilizar el método de Schmidt de una manera convencional para hacer una (5H) fenantridin-6-ona a partir de una fluoren-9-ona, como se ilustra en seguida: Fluoren-9-ona 5 (H) fenantridin-6-ona En este ejemplo, la fluoren-9-ona está genéricamente sustituida. Estos derivados de partida de fluoren-9-ona son conocidos en la literatura química, y son accesibles mediante procesos conocidos para un experto en este campo. Las fenantridinonas también se pueden preparar a través de una reacción de Heck intramolecular análoga a aquella dada a conocer por Chide y colaboradores, Tetrahedron Lett . , 32:35, 4525-28 (1991). Otros métodos que pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a: I. la reacción de Smith de Respondly y colaboradores, Acad. Sci . Paris, Ser. C, (1967) ; II. el método de fotociclación descrito por Ninomiya y colaboradores, Tetrahedron Lett . , 4451 (1970) e Ichiya y colaboradores, J". Chem. Soc. , 1:2257 (1973); III. las reacciones de cicloadición intramolecular de isosia- nato, tales como encuentran en: (a) Balazs y colaboradores, Synthesis, 1373 (1995) ; Banwell y colaboradores, J. Chem . Soc . , 1:3515 (1994); (b) Migachev y colaboradores, J. Org. Chem . USSR (Eng. Trans.), 20:8, 1565-71 (1984) y Zh . Org. Khim. , 20:8, 1718-24 (1984) ; (c) Migachev y colaboradores, Chem. Heterocycl . Compd. (Eng. Trans.), 17:3, 289-94 (1981), y Khim. Geterotsikl. Soedin, 17:3, 388-91 (1981); (d) Migatschew y colaboradores, J". Gen . Chem . USSR (Eng. Trans.); 48, 2116, (1978); (e) Chandler y colaboradores, Austr. J. Chem. , 20, 2037-44 (1967) ; (f) Ruediger y colaboradores, Can . J. Chem. , 64, 577-9 (1986) .

Las divulgaciones de las referencias anteriormente mencionadas se incorporan a la presente como referencia. Otras variaciones y modificaciones de las trayectorias sintéticas descritas anteriormente, serán obvias para los expertos en la materia. Composiciones Farmacéuticas Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la Fórmula I, o una sal, profármaco, metabolito, estereoisómero o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables (referidos posteriormente en la presente, "compuesto de la Fórmula I") . De preferencia, el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad efectiva para inhibir la actividad de PARP. Los compuestos de la Fórmula I de la invención son útiles en la fabricación de formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de los mismos en conjunto con, o mezcladas con, excipientes o vehículos adecuados para aplicación enteral o parenteral. Como tales, las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de unidades separadas, tales como cápsulas, cachets, tabletas, trociscos o grageas, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o granulos; en la forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o en la forma de una emulsión de aceite en agua o de una emulsión de agua en aceite. El ingrediente activo también puede estar en la forma de un bolo, electuario, o pasta. La composición normalmente se formulará en una forma de dosificación unitaria, tal como una tableta, cápsula, suspensión o solución acuosa. Estas formulaciones normalmente incluyen un vehículo sólido, semisólido, o líquido. Los vehículos de ejemplo incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, aceite mineral, manteca de cacao, aceite de teobroma, alginatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, monolaurato de sorbitán de polioxietileno, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, y similares. Las formulaciones preferidas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz seco, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; y/o b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteári-co, su sal de magnesio o de calcio, y polietilenglicol. Las tabletas también pueden contener aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, o polivinilpirrolidona. Si se desea, las tabletas también pueden contener desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las suspensiones acuosas pueden contener sustancias emulsionantes y de suspensión combinadas con el ingrediente activo. Las formas de dosificación oral pueden contener además sustancias edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener auxiliares, tales como sustancias conservadoras, estabilizantes, de hinchamiento, o emulsionantes; promotores de solución; sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente. Una tableta se puede hacer comprimiendo o moldeando el ingrediente activo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar mediante compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, sustancia de actividad superficial, o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer mediante moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del ingrediente activo en polvo y un vehículo adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte.

Cuando se administra parenteralmente, la composición normalmente estará en una forma de dosificación unitaria inyectable estéril (solución, suspensión o emulsión acuosa isotónica) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estos vehículos de preferencia son no tóxicos, parenteralmente aceptables, y contienen diluyentes o solventes no terapéuticos. Los ejemplos de estos vehículos incluyen agua; soluciones acuosas, tales como suero (solución isotónica de cloruro de sodio) , solución de Ringer, solución de dextrosa, y solución de Hanks; y vehículos no acuosos, tales como 1, 3 -butanodiol, aceites fijos (v.gr., aceite de maíz, de semilla de algodón, de cacahuate, de ajonjolí, y mono- o di-glicérido sintético) , oleato de etilo, y miristato de isopropilo. Las suspensiones oleaginosas se pueden formular de acuerdo con las técnicas conocidas en este campo, utilizando sustancias dispersantes o humectantes adecuadas, y sustancias de suspensión. Entre los solventes o medios de suspensión aceptables están los aceites fijos estériles. Para este propósito, se puede utilizar cualquier aceite fijo blando. También son útiles los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido, incluyendo aceite de olivo y aceite de ricino, especialmente en sus formas polioxietiladas, en la preparación de inyectables. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener diluyentes o dispersantes de alcohol de cadena larga.

El suero estéril es un vehículo preferido, y los compuestos con frecuencia son suficientemente solubles en agua para formarse como una solución para todas las necesidades previsibles. El vehículo puede contener cantidades menores de aditivos, tales como sustancias que mejoren la solubilidad, la isotonicidad, y la estabilidad química, v.gr., antioxidantes, reguladores y conservadores . Cuando se administra rectalmente, la composición normalmente se formulará en una forma de dosificación unitaria, tal como un supositorio o cápsula. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el compuesto con excipientes no irritantes adecuados que sean sólidos a la temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura rectal, de tal manera que se derritan en el recto para liberar el compuesto. Los excipientes comunes incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles u otras emulsiones o suspensiones grasas. Más aún, los compuestos se pueden administrar tópicamente, especialmente cuando las condiciones dirigidas para tratamiento involucren áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo desórdenes neurológicos del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Para aplicación tópica al ojo, o para uso oftálmico, los compuestos se pueden formular como suspensiones micronizadas en suero estéril isotónico con el pH ajustado, o de preferencia, como una solución en suero estéril isotónico con el pH ajusta-do, ya sea con o sin un conservador, tal como cloruro de bencilalconio. De una manera alternativa, los compuestos se pueden formular en ungüentos, tales como petrolato. Para aplicación tópica a la piel, los compuestos se pueden formular en ungüentos adecuados que contengan a los compuestos suspendidos o disueltos en, por ejemplo, mezclas con uno o más de los siguientes: aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante, y agua. De una manera alternativa, los compuestos se pueden formular en lociones o cremas adecuadas que contengan al compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite minera, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de éster cetílico, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. La aplicación tópica al tracto intestinal inferior se puede efectuar en formulaciones de supositorio rectales (ver anteriormente), o en formulaciones de enema adecuadas. Las formulaciones adecuadas para administración nasal o bucal (tales como formulaciones de dosificación de polvo auto-propelentes) , pueden comprender de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento en peso/peso del ingrediente activo, ó, por ejemplo, aproximadamente el 1 por ciento en peso/peso del mismo. En adición, algunas formulacio-nes se pueden componer en un trocisco o grajea sublingual.

Las formulaciones convenientemente se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de poner el ingrediente activo en asociación con el vehículo que constituya una o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan poniendo el ingrediente activo de una manera uniforme e íntima en asociación con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido, o ambos, y luego, si es necesario, configurar el producto en la formulación deseada.

La composición de la invención de preferencia se administra como una cápsula o tableta que contenga una sola dosis o una dosis dividida del compuesto, o como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración parenteral en una sola dosis o en dosis divididas. En otra modalidad preferida, los compuestos inhibidores de PARP de la invención se pueden preparar en una forma liofilizada. En este caso, se pueden liofilizar de 1 a 100 miligramos de un inhibidor de PARP en frascos individuales, junto con un vehículo y un regulador, tal como manitol y fosfato de sodio. El compuesto se puede reconstituir en los frascos con agua bacteriostática antes de la administración.

En una modalidad preferida, el vehículo es un polímero sólido biodegradable, o una mezcla de polímeros biodegradables con características de liberación a tiempo apropiadas y cinética de liberación. La composición de la invención se puede moldear entonces en un implante sólido adecuado para proporcionar concentraciones eficaces de los compuestos de la invención durante un período de tiempo prolongado, sin la necesidad de una redosificación frecuente. La composición de la presente invención se puede incorporar en el polímero biodegradable o en una mezcla de polímeros de una manera adecuada conocida por los expertos ordinarios en este campo, y puede formar una matriz homogénea con el polímero biodegradable, o se puede encapsular de alguna manera adentro del polímero, o se puede moldear en un implante sólido. En una modalidad, el polímero biodegradable o la mezcla de polímeros se utiliza para formar un "depósito" blando que contenga a la composición farmacéutica de la presente invención, que se pueda administrar como un líquido fluible, por ejemplo, mediante inyección, pero que permanezca suficientemente viscoso para mantener a la composición farmacéutica dentro del área localizada alrededor del sitio de inyección. El tiempo de degradación del depósito así formado puede variar desde varios días hasta unos cuantos años, dependiendo del polímero seleccionado y de su peso molecular. Mediante la utilización de una composición polimérica en forma inyectable, inclusive se puede eliminar la necesidad de hacer una incisión. En cualquier caso, un "depósito" de suministro flexible o fluible se ajustará a la forma del espacio que ocupe adentro del cuerpo con un mínimo de trauma a los tejidos circundantes. La composición farmacéutica de la presente invención se utiliza en cantidades que sean terapéuticamente efectivas, y las cantidades utilizadas pueden depender del perfil de liberación deseado, de la concentración de la composición farmacéutica requerida para el efecto sensibilizante, y del tiempo en que se vaya a liberar la composición farmacéutica para el tratamiento. Los inhibidores de PARP se utilizan en la composición en cantidades que sean terapéuticamente efectivas. Aunque la cantidad efectiva del inhibidor de PARP dependerá del inhibidor particular y de la forma de dosificación que se esté utilizando, se han incorporado fácilmente cantidades del inhibidor de PARP que varían desde aproximadamente el 0.1 por ciento hasta el 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento al 65 por ciento, y todavía más preferiblemente de aproximadamente el 1 por ciento al 50 por ciento, en sistemas de suministro de vehículo líquido o sólido. Métodos para Afectar la Actividad Neuronal De conformidad con los métodos de la invención, se administra una cantidad terapéutica efectiva de los compuestos y composiciones descritos anteriormente a los animales para afectar una actividad neuronal, de preferencia una que no sea mediada por la neurotoxicidad por NMDA. Esta actividad neuronal puede consistir en el estímulo de las neuronas dañadas, la promoción de la regeneración neuronal, la prevención de la neurodegeneración y el tratamiento de un desorden neurológico. De conformidad con lo anterior, la presente invención se refiere además a un método para afectar una actividad neuronal en un animal, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula I a dicho animal. Además, los compuestos de la invención inhiben la actividad de PARP, y por lo tanto, se cree que son útiles para el tratamiento de daño de tejido neural, particularmente daño resultante de isquemia cerebral y lesión por reperfusión, o enfermedades neurodegenerativas, en mamíferos. El término "tejido nervioso" se refiere a los diferentes componentes que forman el sistema nervioso, incluyendo, sin limitación, neuronas, células de soporte neural, glia, células de Schwann, la vasculatura contenida adentro de, y que suminis-tra a, estas estructuras, el sistema nervioso central, el cerebro, el tallo cerebral, la médula espinal, la unión del sistema nervioso central con el sistema nervioso periférico, el sistema nervioso periférico, y las estructuras aliadas. El término "daño de tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión y enfermedades neurodegenerativas" incluyen neurotoxicidad, tal como se ve en la embolia vascular y en la isquemia global y focal. El término "enfermedades neurodegenerativas" incluye enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.

El término "agresión nerviosa" se refiere a cualquier daño al tejido nervioso, y cualquier incapacidad o muerte resultante de la misma. La causa de la agresión nerviosa puede ser metabólica, tóxica, neurotóxica, iatrogénica, térmica o química, e incluye, sin limitación, isquemia, hipoxia, accidente cerebrovascular, trauma, cirugía, presión, efecto de masa, hemorragia, radiación, vasoespasmo, enfermedad neurodegenerativa, infección, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , proceso de mielinación/desmielinación, epilepsia, desorden cognoscitivo, anormalidad de glutamato y efectos secundarios de los mismos. El término "neuroprotector" se refiere al efecto de reducir, detener o aminorar la agresión nerviosa, y proteger, resucitar, o revivir el tejido nervioso que ha sufrido agresión nerviosa. El término "prevenir la neurodegeneración" incluye la capacidad para prevenir la neurodegeneración en pacientes diagnosticados con una enfermedad neurodegenerativa, o que estén en riesgo de desarrollar una enfermedad neurodegenerati-va. El término también abarca prevenir la neurodegeneración adicional en los pacientes que ya estén sufriendo de, o tengan síntomas de una enfermedad neurodegenerativa. Los ejemplos de los desórdenes neurológicos que se pueden tratar mediante el método de uso de la presente inven-ción incluyen, sin limitación, neuralgia trigeminal; neuralgia glosofaríngea; parálisis de Bell; miastenia gravis ; distrofia muscular; esclerosis lateral amiotrófica; atrofia muscular progresiva; atrofia muscular heredada vulvar progresiva; síndromes de disco invertebrado con hernia, roto o colapsado; espondilosis cervical; desórdenes del plexo; síndromes de destrucción de salida torácica; neuropatías periféricas, tales como aquellas ocasionadas por plomo, dapsona, garrapatas, porfiria, o síndrome de Guillain-Barre; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington, y enfermedad de Parkinson. El método de la presente invención es particularmente útil para el tratamiento de un desorden neurológico seleccionado a partir del grupo que consiste en: neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, lesión traumática del cerebro, daño físico a la médula espinal, embolia asociada con daño cerebral, enfermedades de desmielina-ción y desórdenes neurológicos relacionados con neurodegeneración. Los ejemplos de las enfermedades de desmielinación incluyen esclerosis múltiple. Los ejemplos de los desórdenes neurológicos relacionados con neurodegeneración incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS) . El término "tratar" se refiere a: (i) impedir que se presente una enfermedad, desorden o condición en un animal que pueda estar predispuesto a la enfermedad, desorden y/ó condición, pero que todavía no se haya diagnosticado que la tenga; (ii) inhibir la enfermedad, desorden o condición, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, desorden o condición, es decir, ocasionar la regresión de la enfermedad, desorden y/o condición. Tratamiento de Otros Desórdenes Relacionados con PARP Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento o la prevención de daño del tejido resultante de muerte o daño celular debido a necrosis o apoptosis. Los compuestos, composiciones y métodos de la invención también se pueden utilizar para tratar un desorden cardiovascular en un animal, mediante la administración de una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula al animal. Como se utiliza en la presente, el término "desórdenes cardiovasculares" se refiere a aquellos desórdenes que pueden ocasionar isquemia, o que son ocasionados por reperfusión del corazón. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, enferme-dad de las arterias coronarias, angina de pecho, infarto al miocardio, daño del tejido cardiovascular ocasionado por paro cardíaco, daño del tejido cardiovascular ocasionado por derivación cardíaca, choque cardiogénico, y condiciones relacionadas que sean conocidas por los expertos ordinarios en la materia, o que involucren una disfunción de, o daño a, el corazón o la vasculatura, especialmente, pero no limitándose a, daño del tejido relacionado con activación de PARP. Por ejemplo, se cree que los métodos de la invención son útiles para tratar daño del tejido cardíaco, particularmente daño resultante de isquemia cardíaca, u ocasionado por lesión por reperfusión en animales. Los métodos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares seleccionados a partir del grupo que consiste en: enfermedad de las arterias coronarias, tales como ateroes-clerosis; angina de pecho, infarto al miocardio, isquemia del miocardio y paro cardíaco; derivación cardíaca; y choque cardiogénico. Los métodos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de las formas agudas de los desórdenes cardiovasculares anteriores. Además, los métodos de la invención se pueden utilizar para tratar daño del tej ido resultante de daño o muerte celular debida a necrosis o apoptosis, daño del tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir o tratar embolia vascular; para tratar o prevenir desórdenes cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/ó desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/ó agudo (tal como dolor neuropático) , insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico) , y envejecimiento de la piel; para prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión genética de las células senescentes; o para radiosen-sibilizar las células tumorales. Todavía además, los métodos de la invención se pueden utilizar para tratar cáncer, y para radiosensibilizar a las células tumorales. El término "cáncer" se interpreta ampliamente. Los compuestos de la presente invención pueden ser "sustancias contra el cáncer", cuyo término también abarca "sustancias contra el crecimiento de células tumorales" y "sustancias antineoplásticas". Por ejemplo, los métodos de la invención son útiles para el tratamiento de cánceres, y para radiosensibilizar a las células tumorales de los cánceres, tales como los tumores que producen ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de la vejiga, cáncer del cerebro, cáncer del pecho, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneo, cáncer endometrial, cáncer esofageal, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer del riñon, cáncer del hígado, cáncer del pulmón (células pequeñas y/ó no pequeñas) , efusión peritoneal maligna, efusión pleureal maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblasto-ma, linfoma que no es de Hodgkin, osteosarcoma, cáncer del ovario, cáncer del ovario (células germinales) , cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcoma del tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer uterino, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de ilm. El término "radiosensibilizador" , como se utiliza en la presente, se define como una molécula, de preferencia una molécula de bajo peso molecular, administrada a los animales en cantidades terapéuticamente efectivas para incrementar la sensibilidad de las células que se van a radiosensibilizar a la radiación electromagnética y/ó para promover el tratamiento de enfermedades que se puedan tratar con radiación electromagnética. Las enfermedades que se pueden tratar con radiación electromagnética incluyen enfermedades neoplásticas, tumores benignos y malignos, y células cancerosas. El tratamiento por radiación electromagnética de otras enfermedades no enlistas en la presente, también es contemplado por la presente invención. Los términos "radiación electromagnética" y "radiación", como se utilizan en la presente, incluyen, pero no se limitan a, radiación que tiene la longitud de onda de 10"20 a 10° metros. Las modalidades preferidas de la presente invención emplean la radiación electromagnética de: radiación gamma (de 10~20 a 10"13 metros) , radiación de rayos-X (de 10"11 a 10"9 metros) , luz ultravioleta (de 10 nanómetros a 400 nanómetros) , luz visible (de 400 nanómetros a 700 nanómetros) , radiación infrarroja (de 700 nanómetros a 1.0 milímetros) , y radiación de microondas (de 1 milímetro a 30 centímetros) . Se sabe que los radiosensibilizadores incrementan la sensibilidad de las células cancerosas a los efectos tóxicos de la radiación electromagnética. Se han sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores en la literatura, incluyendo: los radiosensibilizadores de células hipóxicas (v.gr., compuestos de 2-nitroimidazol, y compuestos de dióxido de benzotriazina) promueven la reoxigenación del tejido hipóxico, y/ó catalizan la generación de radicales de oxígeno dañinos; los radiosensibilizadores de células no hipóxicas (v.gr., pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN, y de preferencia se incorporan en el ADN de las células de cáncer, y de esta manera promueven el rompimiento inducido por radiación de las moléculas de ADN y/ó impiden los mecanismos de reparación normales del ADN; y se han hipotetizado otros diferentes mecanismos potenciales de acción para los radiosensibilizadores en el tratamiento de enfermeda-des.

Muchos protocolos de tratamiento de cáncer actualmente emplean radiosensibilizadores activados por la radiación electromagnética de los rayos-X. Los ejemplos de los radiosensibilizadores activados por rayos-X, pero no se limitan a, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR) , 5-yododesoxiuridina (IUdR) , bromodesoxicitidina, fluorodesoxiu-ridina (FudR) , hidroxiurea, cisplatina, y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. La terapia fotodinámica (TFD) de los cánceres emplea luz visible como el activador de radiación de la sustancia sensibilizante. Los ejemplos de los radiosensibilizadores fotodinámi-cos incluyen los siguientes, pero no se limitan a: derivados de hematoporfirina, Fotofrina, derivados de benzoporfirina, NPe6, etioporfirina de estaño SnET2, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc, y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos.

Los radiosensibilizadores se pueden administrar en conjunto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos diferentes, incluyendo, pero no limitándose a: compuestos que promueven la incorporación de los radiosensibilizadores a las células objetivo; compuestos que controlan el flujo de terapéuticos, nutrientes, y/u oxígeno hacia las células objetivo, sustancias quimioterapéuticas que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente efectivos para el tratamiento de cáncer u otra enfermedad. Los ejemplos de las sustancias terapéuticas adicionales que se pueden utilizar en conjunto con los radio-sensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: 5-fluorouracilo, leucovorina, 5' -amino-5-desoxitimidina, oxígeno, carbógeno, transfusiones de glóbulos rojos, perfluorocarbonos (v.gr., Fluosol-DA) , 2,3-DPG, B 12C, bloqueadores del canal de calcio, pentoxifilina, compuestos contra la angiogénesis, hidralazina, y L-BSO. Los ejemplos de las sustancias quimioterapéuticas que se pueden utilizar en conjunto con los radiosensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: adriamicina, camptotecina, carboplatina, cisplatina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, interferón (alfa, beta, gamma), interleucina 2, irinote-cano, paclitaxel, topotecano, y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para radiosensibilizar células tumorales. El término "tratar" se refiere a: (i) impedir que se presente una enfermedad, desorden o condición en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad, desorden y/ó condición, pero que todavía no se haya diagnosticado que la tenga. (ii) inhibir la enfermedad, desorden o condición, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, desorden o condición, es decir, ocasionar la regresión de la enfermedad, desorden y/ó condición. Administración En los métodos de la presente invención, los compuestos se pueden administrar oralmente, parenteralmente, mediante rocío de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, sublingualmente, vaginalmente, o por medio de un depósito implantado en formulaciones de dosificación que contengan portadores, auxiliares, y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales. El término "parenteral", como se utiliza en la presente, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraespinal, intraester-nal, o intracraneal, y técnicas de infusión, o mediante bomba subdural . Se prefieren las técnicas invasivas, particularmente la administración directa al tejido neuronal dañado. Para ser efectivos terapéuticamente para los objetivos del sistema nervioso central, los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención deben penetrar fácilmente en la barrera de la sangre-cerebro cuando se administren periféricamente. Sin embargo, los compuestos que no pueden penetrar en la barrera de sangre-cerebro, todavía pueden ser administrados efectivamente mediante una vía intraventricular. Los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención se pueden administrar mediante una sola dosis, múltiples dosis separadas, o infusión continua. Debido a que los compuestos son pequeños, fácilmente difundibles, y relativamente estables, son adecuados para infusión continua. Se prefieren los elementos de bomba, particularmente los elementos de bomba subcutánea, o como una bomba subdural, para infusión continua. Para uso médico, la cantidad requerida de un compuesto de la Fórmula I para lograr un efecto terapéutico variará de acuerdo con el compuesto particular administrado, la vía de administración, el mamífero en tratamiento, y el desorden o enfermedad particular concernida. Se entiende que el médico o veterinario experto ordinario podrá determinar fácilmente y prescribir la cantidad del compuesto efecto para el tratamiento profiláctico o terapéutico deseado. Al proceder de esta manera, el médico o veterinario puede emplear un bolo intravenoso, seguido por una infusión intravenosa, y administraciones repetidas, oralmente o parenteralmente, como lo considere apropiado. Aunque es posible que el compuesto de la Fórmula I se administre solo, es preferible proporcionarlo como parte de una formulación farmacéutica. Las dosis de los compuestos de preferencia incluyen unidades de dosificación farmacéutica que comprenden una cantidad eficaz del compuesto activo. Una cantidad eficaz significa una cantidad suficiente para inhibir la PARP, y derivar efectos benéficos de lo mismo a través de la administración de una o más de las unidades de dosificación farmacéutica. De preferencia, la dosis es suficiente para prevenir o reducir los efectos de embolia vascular u otras enfermedades neurodegenerativas. Una unidad de dosificación diaria de ejemplo para un huésped vertebrado comprende una cantidad de aproximadamente 0.001 miligramos/kilogramo a aproximadamente 50 miligramos/kilogramo. Normalmente, son útiles los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 10,000 miligramos del compuesto de ingrediente activo en el tratamiento de las condiciones anteriores, siendo los niveles preferidos de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 1,000 miligramos. Más preferiblemente, una dosis sistémica adecuada del compuesto de la Fórmula I para un mamífero que sufra de, o tenga posibilidades de sufrir de, cualquier condición descrita en la presente, está en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 miligramos del compuesto por kilogramo de peso del cuerpo, y más preferible-mente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo del mamífero. El nivel de dosis específico para cualquier paciente particular variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso del cuerpo, la salud general, el sexo, y la dieta del paciente; el tiempo de administración; la velocidad de excreción; la combinación del compuesto con otros fármacos; la severidad de la enfermedad particular que se esté tratando; la forma del fármaco; y la vía de administración. Normalmente, los resultados de dosificación-efecto in vi tro proporcionan una guía útil sobre las dosis apropiadas para la administración al paciente. También pueden ser útiles los estudios en modelos animales. Las consideraciones para determinar los niveles de dosis apropiados son bien conocidas en este campo. En los métodos para el tratamiento de agresión nerviosa (particularmente embolia isquémica aguda e isquemia global ocasionada por ahogamiento ó trauma de la cabeza) , los compuestos de la invención se pueden co-administrar con una ó más sustancias terapéuticas diferentes, de preferencia sustancias que puedan reducir el riesgo de embolia (tales como aspirina) , y más preferiblemente, sustancias que puedan reducir el riesgo de un segundo evento isquémico (tal como ticlopidina) . Los compuestos y composiciones de la invención se pueden co-administrar con una ó más sustancias terapéuticas, ya sea (i) juntos en una sola formulación, ó (ii) por separado en formulaciones individuales diseñadas para índices de liberación óptimos de su sustancia activa respectiva. Cada formulación puede contener de aproximadamente el 0.01 por ciento a aproximadamente el 99.99 por ciento en peso, de preferencia de el 3.5 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento en peso del compuesto de la invención, así como uno ó más excipientes farmacéuticos, tales como sustancias humectantes, emulsionantes, y agentes reguladores del pH. Cuando los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención se administran en combinación con una ó más sustancias terapéuticas diferentes, los niveles de dosis específicos para estas sustancias dependerán de consideraciones tales como aquéllas identificadas anteriormente para los compuestos, composiciones y métodos de la invención en general . La Tabla VII siguiente proporciona las dosificaciones medias conocidas para sustancias quimioterapéuticas seleccionadas que se pueden administrar en combinación con los compuestos de la invención para tratar enfermedades tales como diferentes cánceres .

TABLA VII Para los métodos de la presente invención, se puede utilizar cualquier régimen de administración que regule el tiempo y la secuencia de suministro del compuesto, y se puede repetir como sea necesario para efectuar el tratamiento. Este régimen puede incluir pretratamiento y/ó co-administración con sustancias terapéutica adicionales. Para maximizar la protección del tejido nervioso de la agresión nerviosa, los compuestos de la invención se deben administrar a las células afectadas tan pronto como sea posible. En situaciones en donde se anticipe una agresión nerviosa, los compuestos convenientemente se administran antes de la agresión nerviosa esperada. Estas situación de mayor posibilidad de agresión nerviosa incluyen cirugía (endarterec-tomía carótida, cardíaca, vascular, aórtica, ortopédica) ; procedimientos endovasculares, tales como cateterización arterial (carótida, vertebral, aórtica, cardia, renal, espinal, de Adamkiewicz) ; inyecciones de sustancias embólicas; el uso de bobinas ó globos para hemostasis; interrupciones de la vascula-ridad para tratamiento de lesiones cerebrales; y condiciones médicas que predispongan, tales como ataques isquémicos transitorios crescendo, émbolos, y embolias secuenciales. Cuando sea imposible ó impracticable el tratamiento previo para embolia ó isquemia, es importante llevar los compuestos de la invención a las células afectadas tan pronto como sea posible, durante o después del evento. En el período de tiempo entre las embolias, se deben minimizar los procedimientos de diagnóstico y tratamiento para salvar a las células de un daño y muerte adicionales . Un modo de administración particularmente conveniente para un paciente diagnosticado con embolia vascular aguda, es mediante implantación como una bomba subdural para suministrar los compuestos de la invención directamente al área del infarto del cerebro. Inclusive cuando esté comatoso, se espera que el paciente se recupere más rápidamente que si no recibiera el compuesto. Además, se espera que se reduzcan los síntomas neurológicos residuales y la reocurrencia de la embolia vascular. Dependiendo de los síntomas que presente el paciente, y de la respuesta a la administración del compuesto, el paciente puede recibir el mismo compuesto o un compuesto diferente: parenteralmente, mediante inyección ó mediante administración intravenosa; oralmente, tal como mediante cápsula ó tableta; mediante implantación de un sistema de suministro de matriz polimérica biodegradable y biocompatible que comprenda al compuesto de la Fórmula I; o mediante la administración directa al área del infarto mediante la inserción de una bomba subdural ó de una línea central. Se espera que el tratamiento alivie el desorden, ya sea en parte ó en su totalidad, y que no se desarrollen o se desarrollen menos presentaciones adicionales del desorden. También se espera que el paciente sufra menos síntomas residuales. Los ejemplos de estos desórdenes incluyen, por ejemplo, neuropatía periférica ocasionada por lesión física, neuropatía periférica ocasionada por estado de enfermedad, síndrome de Guillain-Barré, trauma de la cabeza, daño físico a la médula espinal, embolia vascular asociada con hipoxia y daño cerebral, isquemia cerebral focal, isquemia cerebral global, lesión por reperfusión cerebral, una enfermedad de desmielinación, esclerosis múltiple, un desorden neurológico relacionado con neurodegeneración, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedad cardiovascular, tal como enfermedad arterial coronaria aguda, choque cardiogénico agudo, infarto al miocardio agudo, isquemia al miocardio aguda, paro cardíaco y respiratorio total, choque séptico, diabetes, artritis, desorden inflamatorio del intestino, tal como colitis o enfermedad de Crohn, y cáncer. Cuando se diagnostica al paciente un desorden agudo antes de la disponibilidad del compuesto de la Fórmula I, la condición del paciente se puede deteriorar debido al desorden, y puede llegar a ser un desorden crónico para el momento en que estén disponibles los compuestos de la Fórmula I . Inclusive cuando el paciente reciba el compuesto después de que el desorden haya llegado a ser crónico, se espera que la condición del todavía mejoraría y se estabilizaría como un resultado de recibir el compuesto. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de las modalidades preferidas de la invención, y no deben interpretarse para limitar la invención a los mismos. Todos los pesos moleculares de los polímeros son pesos moleculares promedio. Todos los porcentajes se basan en el porcentaje en peso del sistema de suministro final ó de la formulación preparada, a menos que se indique de otra manera, y todos los totales son iguales al 100 por ciento en peso. Ejemplo 1 : Datos de IC.^ Aproximados para Inhibidores de PARP Seleccionados La IC50 de un compuesto inhibidor de PARP es un ensayo de PARP que utiliza PARP humana recombinante purificada de Trevigen (Gaithersburg, MD) , como sigue: El ensayo de la enzima PARP se estableció sobre hielo en un volumen de 100 microlitros consistentes en Tris-HCl 10 mM (pH de 8.0), MgCl2 1 mM, KCl 28 mM, NaCl 28 mM, 0.1 miligramos/mililitro de ADN de esperma de arenque (activado como un suministro de 1 miligramo/mililitro durante 10 minutos en una solución de peróxido de hidrógeno al 0.15 por ciento), dinucleótido de [3H] nicotinamida-adenina 3.0 micromolar (470 mci/milimol) , 7 microgramos/mililitro de enzima PARP, y diferentes concentraciones de los compuestos a probar. La reacción se inició mediante la incubación la mezcla a 25°C. Después de 15 minutos de incubación, la reacción se terminó mediante la adición de 500 microlitros de ácido tricloroacético al 20 por ciento (peso/volumen) helado. El precipitado formado se transfirió a un filtro de fibra de vidrio (Packard Unifil-ter-GF/B) , y se lavó tres veces con etanol. Después de que se secó el filtro, se determina la radioactividad mediante conteo de cintilación. Se encontró que los compuestos de esta invención tienen una potente actividad enzimática en el rango de décimas de µM hasta 20 M en la IC50 en este ensayo de inhibición. Los datos IC50 para los siguientes compuestos se muestran en seguida en la TABLA VIII. TABLA VIII Ei emplo 2 ; Efectos Nßuroprotectores Sobre Isquemia Cerebral Focal en Ratas; Se realizan experimentos de isquemia cerebral focal utilizando ratas Wistar machos con un peso de 250 a 300 gramos, que se anestesian con halotano al 4 por ciento. La anestesia se mantiene con halotano al 1.0-1.5 por ciento hasta el final de la cirugía. Los animales se instalan en un medio ambiente cálido para evitar una disminución en la temperatura del cuerpo durante la cirugía. Se hace una incisión cervical de la línea media anterior. Se expone la arteria carótida común (CCA) derecha, y se aisla del nervio vago. Se pone una sutura de seda, y se amarra alrededor de la arteria carótida común en proximidad al corazón. Luego se expone la arteria carótida externa (ECA) , y se liga con una sutura de seda. Se hace una punción en la arteria carótida común, y se avanza suavemente un catéter pequeño (PE 10, Ulrich & Co., St-Gallen, Suiza) en el lumen de la arteria carótida interna (ICA) . No se obstruye la arteria pterigopalatina. El catéter se amarra en su lugar con una sutura de seda. Entonces se introduce una sutura de nylon 4-0 (Braun Medical, Crissier, Suiza) en el lumen del catéter, y se empuja hasta que la punta bloquea la arteria cerebral anterior. La longitud del catéter en la arteria carótida interna es de aproximadamente 19 milímetros desde el origen de la arteria carótida externa. La sutura se mantiene en esta posición mediante la oclusión del catéter con calor. Se deja 1 centíme-tro de catéter y sutura de nylon sobresaliendo, de tal manera que la sutura se pueda retirar para permitir la reperfusión. Luego se cierra la incisión de la piel con sujetadores de heridas . Los animales se mantienen en un medio ambiente cálido durante la recuperación de la anestesia. Dos horas después, los animales se vuelven a anestesiar, se desechan los sujetadores, y se vuelve a abrir la herida. Se corta el catéter, y se jala la sutura. Luego se obtura nuevamente el catéter con calor, y se colocan sujetadores de heridas sobre la herida. Los animales se dejan sobrevivir durante 24 horas con acceso libre a alimento y agua. Luego, se sacrifican las ratas con C02 y se decapitan. Los cerebros se remueven inmediatamente, se congelan sobre hielo seco, y se almacenan a -80°C. Luego se cortan -los cerebros en secciones de 0.02 milímetros de espesor en un criocorte a -19°C, seleccionando una de cada 20 secciones para un examen adicional. Las secciones se tiñen con violeta de cresilo de acuerdo con el procedimiento de Nissl . Cada sección teñida se examina bajo un microscopio de luz, y se determina el área regional del infarto de acuerdo con la presencia de células con cambios morfológicos. En este modelo se prueban diferentes dosis de compuestos de la invención. Los compuestos se dan intravenosamente o intraperitonealmente, como una sola dosis o como una serie de múltiples dosis, y se dan en diferentes tiempos, tanto antes como después del establecimiento de isquemia. Los inventores esperan que los compuestos de la invención proporcionen protección de isquemia en la escala de aproximadamente el 20 al 80 por ciento. Ejemplo 3; Efectos Neuroprotectores Sobre Isquemia Cerebral Focal en Ratas Las ratas Sprague-Dawley hembras, pesando cada una de aproximadamente 300 a 350 gramos, se anestesian con cetamina intraperitoneal, en una dosis de 150 miligramos/kilogramo. Las ratas se intuban endotraquealmente, y se ventilan con aire de la habitación enriquecido con oxígeno, utilizando un ventilador de roedores Harvard. Se utilizan catéteres de polietileno insertados en la arteria carótida y en la vena femoral para monitorear la presión sanguínea arterial y para administrar fluido, respectivamente. El pC02 arterial se mantiene entre 35 y 45 mm Hg, ajustando la velocidad del respirador. Se abren los pechos de las ratas mediante esternotomía media, se corta el pericardio, y se acunan los corazones con una tienda de membrana de látex. Se obtienen los datos Hemodi-námicos en la línea base después de cuando menos un período de estabilización de 15 minutos enseguida del final de la operación quirúrgica. La arteria coronaria LAD (izquierda anterior descendente) se liga durante 40 minutos, y luego se vuelve a perfundir durante 120 minutos. Después de una reperfusión de 120 minutos, se vuelve a ocluir la arteria izquierda anterior descendente, y se inyecta un bolo de 0.1 mililitros de tinte azul monastral en la aurícula izquierda para determinar la región en riesgo isquémico. Luego se paran los corazones con cloruro de potasio, y se cortan en cinco rebanadas transversales de 2 a 3 milímetros de espesor. Cada rebanada se pesa y se incuba en una solución al 1 por ciento de cloruro de trimetiltetrazolio, para visualizar el miocardio infartado localizado dentro de la región en riesgo. El tamaño del infarto se calcula sumando los valores para cada rebanada ventricular izquierda, y se expresa además como una fracción de la región en riesgo del ventrículo izquierdo. En este modelo se prueban diferentes dosis de los compuestos de la invención. Los compuestos se dan intravenosa-mente o intraperitonealmente, en una sola dosis o como una serie de múltiples dosis, y se dan en diferentes tiempos, tanto antes como después del establecimiento de isquemia. Los inventores esperan que los compuestos de la invención proporcionen protección contra isquemia/lesión por reperfusión en la escala de aproximadamente el 10 al 40 por ciento. Ejemplo 4: Efectos Neuroprotectores Sobre Isquema Cerebral Focal en Ratas : Se produjo isquemia cerebral focal mediante la cauterización de la ACM (arteria cerebral media) distal derecha, con oclusión temporal bilateral de la arteria carótida común, en ratas Long-Evans machos durante 90 minutos. Todos los procedimientos realizados en los animales fueron aprobados por los Comités de Cuidado y Uso de Animales Institucionales de la Universidad, de la Universidad de Pennsylvania. Se utilizaron un total de 42 ratas (pesos: de 230 a 340 gramos) obtenidas de Charles River, en este estudio. Los animales se pusieron en ayunas durante la noche con acceso libre a agua antes del procedimiento quirúrgico. Dos horas antes de la oclusión de la arteria cerebral media, se disolvieron diferentes cantidades (control, n=14; 5 miligramos/kilogramo, n=7; 10 miligramos/kilogramo, n=7; 20 miligramos/kilogramo, n=7; y 40 miligramos/kilogramo, n=7) del compuesto inhibidor de PARP, 3 , 4-dihidro-5- [4-1-piperidinil) -butoxi] -1 (2H) -isoquinolinona ("DPQ") en sulfóxido de dimetilo (DMSO) utilizando un sonicador. Se inyectó intraperitonealmente un volumen de 1.28 mililitros/kilogramo de la solución resultante a 14 ratas . Las ratas se anestesiaron entonces con halotano (4 por ciento para inducción, y del 0.8 por ciento al 1.2 por ciento para el procedimiento quirúrgico) en una mezcla de óxido nitroso al 70 por ciento y oxígeno al 30 por ciento. La temperatura del cuerpo se monitoreó mediante una sonda rectal, y se mantuvo a 37.5 + 0.5°C con un manto de calentamiento regulado por una unidad de control de manto homeotérmica (Harvard Apparatus Limited, Kent, Reino Unido) . Se colocó un catéter (PE-50) en la arteria de la cola, se monitoreó continuamente la presión arterial y se registró en un registrador de polígrafo Grass (Modelo 7D, Grass Instruments, Quincy, Massachusetts) . También se tomaron muestras para el análisis de gas en sangre (pH arterial, Pa02 y PaC02) del catéter de la arteria de la cola, y se midieron con un analizador de gas en sangre (ABL 30, Radiómetro, Copenague, Dinamarca) . Se obtuvieron muestras de sangre arterial 30 minutos después de la oclusión de la arteria cerebral media. La cabeza del animal se colocó en un marco estereotá-xico, y se hizo una incisión parietal derecha entre el canto lateral derecho y el meato auditivo externo. Utilizando una broca dental constantemente enfriada con suero, se preparó un orificio de 3 milímetros de hueco sobre la corteza suministrada por la arteria cerebral media, 4 milímetros lateral a la sutura sagital, y 5 milímetros caudal a la sutura coronal. Se guardaron la dura mater y una capa delgada de hueso interno, teniendo cuidado de colocar la sonda sobre un área del tej ido que no tuviera vasos sanguíneos grandes. La sonda de flujo (diámetro de la punta de 1 milímetro, separación de la fibra de 0.25 milímetros) se bajó hasta el fondo del orificio del hueco craneal utilizando un micromanipulador . La sonda se mantuvo estacionaria mediante un sujetador de sonda asegurado al cráneo con cemento dental. El flujo de sangre microvascular en la corteza parietal derecha se monitoreó continuamente con un medidor de flujo Doppler de láser (FloLab, Moor, Devon, Reino Unido, y Periflux 4001, Perimed, Estocolmo, Suecia) . Se produjo isquemia cerebral focal mediante la cauterización de la porción distal de la arteria cerebral media derecha con oclusión temporal bilateral de la arteria carótida común (ACC) , mediante el procedimiento de Chen y colaboradores, "A Model of Focal Ischemic Stroke in the Rat: Reproducible Extensive Cortical Infarction" , Stroke 17 : 738 -43 (1986), y/ó Liu y colaboradores, "Polyethylene Glycol-conjugated Superoxide Dismutase and Catalase Reduce Ischemic Brain Injury", Am . J. Physiol . 256-H589 -93 (1989), ambos de los cuales se incorporan a la presente como referencia. Específicamente, se aislaron las arterias carótidas comunes bilaterales, y se pasaron con cuidado lazadas hechas del catéter de polietileno (PE-10) alrededor de las arterias carótidas comunes para una oclusión remota posterior. La incisión hecha previamente para colocar la sonda Doppler de láser se extendió para permitir la observación del extremo rostral del arco cigomático en el punto de fusión, utilizando una broca dental, y se cortó la dura mater que estaba sobrepuesta en la arteria carótida común. La arteria cerebral media distal a su cruce con la vena cerebral inferior se levantó con un gancho de acero inoxidable fino unido a un micromanipulador, y enseguida de la oclusión bilateral de la arteria carótida común, se cauterizó la arteria cerebral media con un electro-coagulador. El orificio del hueco se cubrió con un pequeño pedazo de Gelform, y la herida se suturó para mantener la temperatura del cerebro dentro del rango normal ó casi normal. Después de 90 minutos de oclusión, se liberaron las lazadas de la carótida, se removió el catéter arterial de la cola, y se suturaron todas las heridas. Se aplicó tópicamente sulfato de gentamicina (10 miligramos/mililitro) a las heridas para prevenir la infección. Se descontinuó el anestésico, y el animal se regresó a su jaula después de despertarse. Se dieron agua y alimento al gusto. Dos horas después de la oclusión de la arteria cerebral media, se dieron a los animales las mismas dosis del inhibidor del PARP que en el tratamiento previo. Veinticuatro horas después de la oclusión de la arteria cerebral media, las ratas se sacrificaron con una inyección intraperitoneal de pentobar-bital sódico (150 miligramos/kilogramo) . El cerebro se removió cuidadosamente del cráneo, y se enfrió en CSF artificial helado durante 5 minutos . Luego se seccionó el cerebro enfriado en el plano coronal a intervalos de 2 milímetros, utilizando una matriz de cerebro de roedor (RBM-4000C, ASI Instruments, Warren, Michigan) . Las rebanadas de cerebro se incubaron en suero regulado con fosfato que contenía cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio al 2 por ciento (TTC) a 37°C durante 10 minutos. Se tomaron fotografías a color de la superficie posterior de las rebanadas teñidas, y se utilizaron para determinar el área dañada en cada nivel de sección transversal, utilizando un analizador de imágenes basado en computadora (NIH Image 1.59) . Para evitar artificios debidos a edema, el área dañada se calculó sustrayendo el área del tej ido normal en el hemisferio ipsilateral a la embolia, del área del hemisferio contralateral a la embolia, mediante el método de Swanson y colaboradores, "A Semiautomated Method for Measuring Brain Infarct Volume", J. Cereb. Blood Flow Metabol . 10 : 290 -93 (1990) , cuya divulgación se incorpora a la presente como referencia. El volumen total del infarto se calculó sumando el volumen dañado de las rebanadas de cerebro. La cauterización de la porción distal de la arteria cerebral media derecha con la oclusión temporal bilateral de la arteria carótida común, produjo consistentemente un infarto cortical bien reconocido en el territorio de la arteria cerebral media derecha de cada animal de prueba. Hubo una aparente uniformidad en la distribución del área dañada, medida mediante teñido con TTC en cada grupo, como se muestra en la Figura 1. En la Figura 1, se midió la distribución del área de infarto en sección transversal en niveles representativos a lo largo del eje rostrocaudal, desde la línea interaural en los animales no tratados, y en los animales tratados con 10 miligramos/kilogramo de 3 , 4-dihidro-5- [4- (1-piperidinil) -butoxi] -1 (2H) -isoquinolinona. El área de daño se expresó como promedio + desviación estándar. Se indicaron las diferencias significativas entre el grupo tratado con 10 miligramos y el grupo de control (*p<0.02, **p<0.01, **p<0.001) . Las curvas de 5 miligramos/kilogramo y de 20 miligramos/kilogramo bajaron aproximadamente a la mitad entre el control y las curvas de 10 miligramos/kilogramo, mientras que la curva de 40 miligramos/kilogramo estuvo cerca del control . Se omitieron las curvas de 5, 20 y 40 miligramos/kilogramo para mayor claridad. La inhibición de PARP condujo a una disminución signifi-cativa en el volumen dañado en el grupo tratado con 5 miligramos/kilogramo (106.7 + 23.2 mm3, p<0.001), el grupo tratado con 10 miligramos/kilogramo (76.4 ± 16.8 mm3, p<0.001), y el grupo tratado con 20 miligramos/kilogramo (110.2 +.42.0 mm3, p<0.01), comparándose con el grupo de control (165.2 +, 34.0 mm3) . Los datos se expresan como promedio +. desviación estándar. Se determinó el significado de las diferencias entre los grupos, utilizando un análisis de variación (ANOVA) seguido por la prueba-t del Estudiante para comparaciones individuales. No hubo una diferencia significativa entre el control y el grupo tratado con 40 miligramos/kilogramo. Sin embargo, hubieron diferencias significativas entre el grupo tratado con 5 miligramos/kilogramo y el grupo tratado con 10 miligramos/kilogramo (p<0.02), y entre el grupo tratado con 10 miligramos/kilogramo y el grupo tratado con 40 miligramos/kilogramo (p<0.01), como se muestra en la Figura 2. En la Figura 2, se ilustró gráficamente el efecto de la administración intraperitoneal de 3 , 4-dihidro-5-[4-(l-piperidi-nil) -butoxi] -1 (2H) -isoquinolinona sobre el volumen del infarto. Los volúmenes de infarto se expresaron como promedio + desvia-ción estándar. Se indicaron diferencias significativas entre los grupos tratados y el grupo de control (*p<0.01, p<0.001). No está clara la razón por la cual una dosis alta (40 miligramos/kilogramo) del inhibidor de PARP, 3 , 4-dihidro-5-[4-(l-piperidinil) -butoxi] -1(2H) -isoquinolinona, fue menos neuropro-tectora. La curva de respuesta a la dosis en forma de U puede sugerir efectos duales del compuesto. Sin embargo, sobre todo, la administración en vivo del inhibidor condujo a una reducción sustancial en el volumen del infarto en el modelo de isquemia cerebral focal en la rata. Este resultado indicó que la activación de PARP tiene un importante papel en la patogénesis del daño del cerebro en la isquemia cerebral . Los valores de los gases en sangre arterial (Pa02, PaC02 y pH) estuvieron dentro del rango fisiológico en el control y en los grupos tratados, sin diferencias significativas en estos parámetros entre los cinco grupos, como se muestra más adelante en la Tabla IX. Se tomó una presión sanguínea arterial media (PSAM) de "estado continuo" enseguida de la terminación de la preparación quirúrgica, justo antes de la oclusión; se tomó una presión sanguínea arterial media de "isquemia" como la presión sanguínea arterial media promedio durante la oclusión. TABLA IX Significativamente diferente del valor de estado continuo, p<0.05. Significativamente diferente del valor de estado continuo, p<0.01.

No hubieron diferencias significativas en cualquier parámetro fisiológico, incluyendo la presión sanguínea arterial media (PSAM) , antes de la oclusión de la arteria cerebral media y de la arteria carótida común entre los cinco grupos. Aunque la presión sanguínea arterial media se elevó significativamente enseguida de la oclusión en los cinco grupos, no hubieron diferencias significativas en la presión sanguínea arterial media durante el período de oclusión entre los grupos. Debido a que los valores de flujo sanguíneo obtenidos del Doppler de láser estuvieron en unidades arbitrarias, solamente se reportaron cambios de porcentaje de la línea base (antes de la oclusión) . La oclusión derecha de la arteria cerebral media, y bilateral de la arteria carótida común, produjo una disminución significativa en el flujo sanguíneo relativo en la corteza parietal derecha hasta el 20.8 +, 7.7 por ciento de la línea base en el grupo de control (n=5) , 18.7 + 7.4 por ciento en el grupo tratado con 5 miligramos/kilogramo (n=7) , 21.4 +. 7.7 por ciento en el grupo tratado con 10 miligramos/kilogramo (n=7) , y 19.3 + 11.2 por ciento en el grupo tratado con 40 miligramos/kilogramo (n=7) . No hubieran diferencias significativas en la respuesta de flujo sanguíneo a la oclusión entre los cuatro grupos. En adición, el flujo sanguíneo no mostró cambios significativos a través de todo el período de oclusión en ningún grupo. Enseguida de la liberación de las oclusiones carótidas, se observó una buena recuperación del flujo sanguíneo (algunas veces hiperemia) en el territorio derecho de la arteria cerebral media de todos los animales. La reperfusión del tejido isquémico dio como resultado la formación de NO y peroxinitri-to, en adición a los radicales libres derivados de oxígeno. Se ha demostrado que todos estos radicales ocasionan rompimientos de las cadenas de ADN, y activan la PARP. Ei emplo 5 ; Protección de Isquemia Retinal A un paciente recién diagnosticado con isquemia retinal aguda se le administra inmediatamente de una manera parenteral, ya sea mediante administración intravenosa intermitente ó continua, un compuesto de la Fórmula I, ya sea como una sola dosis, ó bien como una serie de dosis divididas del compuesto. Después de este tratamiento inicial, y dependiendo de los síntomas neurológicos que presente el paciente, el paciente opcionalmente puede recibir el mismo compuesto ó un compuesto diferente de la invención en la forma de otra dosis parenteral. Los inventores esperan que siga una prevención significativa de daño del tejido neural, y que disminuyan considerablemente los síntomas neurológicos del paciente debido a la administración del compuesto, dejando menos efectos neurológicos residuales después de la embolia. En adición, se espera que se prevenga ó se reduzca la re-presentación de isquemia retinal. Ei emplo 6 : Tratamiento de Isquemia Retinal Un paciente se ha diagnosticado con isquemia retinal aguda. Inmediatamente, un médico ó una enfermera administra parenteralmente un compuesto de la Fórmula I, ya sea como una sola dosis, ó bien como una serie de dosis divididas. El paciente también recibe el mismo ó un diferente inhibidor de PARP, mediante administración intermitente ó continua, por medio de implantación de un sistema de suministro de matriz polimérica biodegradable y biocompatible, que comprende un compuesto de la Fórmula I, ó por medio de una bomba subdural insertada para administrar el compuesto directamente al área de infarto del cerebro. Los inventores esperan que el paciente despierte del coma más rápidamente que si no se administrara el compuesto de la invención. También se espera que el tratamiento reduzca la severidad de los síntomas neurológicos residuales del paciente. En adición, se espera que se reduzca la re-presentación de isquemia retinal. Ei emplo 7 ; Protección de Embolia Vascular Un paciente se diagnosticó justamente con embolia vascular aguda, se le administra inmediatamente un compuesto de la Fórmula I, ya sea como una sola dosis, o como una serie de dosis divididas del compuesto. Después de este tratamiento inicial, y, dependiendo de los síntomas neurológicos del paciente, el paciente puede recibir otra dosis del mismo compuesto o de un compuesto diferente de la invención en forma parenteral, tal como mediante infusión intravenosa intermitente o continua, o en la forma de una cápsula o tableta. Los inventores esperan que se prevenga un daño del tejido neural adicional hasta un grado significativo, que aminoren considerablemente los síntomas neurológicos del paciente, y que haya menos efectos neurológicos residuales después de la embolia. En adición, los inventores esperan que se reduzca o se prevenga la reocurrencia de embolia vascular. E emplo 8 ; Tratamiento de Embolia Vascular Un paciente se ha diagnosticado con múltiples embolias vasculares agudas, y está comatoso. Inmediatamente, un médico o una enfermera administra parenteralmente una sola dosis o una serie de dosis divididas de un compuesto de la Fórmula I . Debido al estado comatoso del paciente, el paciente recibirá el mismo compuesto o un compuesto diferente mediante la administración intermitente o continua por medio de implantación de un sistema de suministro de matriz polimérica biodegradable, biocompatible, que comprenda el compuesto. También se podría insertar una bomba subdural para proporcionar la administración del compuesto directamente al área del infarto del cerebro. Los inventores esperan que el paciente se despierte del coma más rápidamente que si no se hubiera administrado el compuesto de la invención. También se espera que el tratamiento reduzca la severidad de los síntomas neurológicos residuales del paciente. En adición, los inventores esperan que se reduzca la reocurrencia de embolia vascular para este paciente.

Ei emplo 9 : Prevención de Lesión por Reperfusión Cardíaca Un paciente se diagnostica con cardiomiopatía amenazante de la vida, y requiere de un trasplante de corazón. Hasta que se encuentra un corazón de donador, el paciente se mantiene con Monitoreo con Oxigenación Corpórea Extra (MOCE) . Se localiza un corazón de donador, y el paciente se somete a un procedimiento de trasplante en donde se coloca el paciente con una bomba de corazón-pulmón durante el procedimiento quirúrgico. El paciente recibe una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I intracardíaca dentro de un período de tiempo especificado antes de volver a dirigir la circulación del paciente desde la bomba de corazón-pulmón hasta su propio corazón, previniendo de esta manera una lesión por reperfusión cardíaca cuando el nuevo corazón del paciente empieza a bombear para circular la sangre del paciente. Ejemplo 10; Ensayo de Choque Séptico A grupos de 10 ratones C57/BL machos, pesando de 18 a 20 gramos, se les administra un compuesto de prueba de la Fórmula I en las dosis de 60, 20, 6 y 2 miligramos/kilogramo, diaria-mente, mediante inyección intraperitoneal (IP) durante tres días consecutivos. Cada animal fue estimulado primero con lipopolisacárido (LPS, de E. Coli , LD100 de 20 miligramos/animal, intravenosamente) más galactosamina (20 miligramos/animal, intravenosamente) . La primera dosis del compuesto de prueba en un vehículo adecuado, se dio 30 minutos después del estímulo, y las segunda y tercera dosis se dieron 24 horas después, en el día 2 y en el día 3, respectivamente, recibiendo solamente los animales sobrevivientes la segunda ó tercera dosis del compuesto de prueba. La mortalidad se registró cada doce horas después del estímulo durante el período de prueba de tres días. Los compuestos de la Fórmula I proporcionan protección contra la mortalidad por choque séptico de aproximadamente el 40 por ciento. Basándose en estos resultados, se espera que otros compuestos de la invención proporcionen una protección contra la mortalidad que exceda a aproximadamente el 35 por ciento. Ejemplo 11; Radiosensibilización in vi tro La línea celular de cáncer de próstata humana, PC-3s, se recubren en platos de 6 cavidades, y se hizo crecer en cultivos de una sola capa en RPMI1640 complementado con suero fetal de becerro al 10 por ciento. Las células se mantienen a 37°C en C02 al 5 por ciento y aire al 95 por ciento. Las células se exponen a una respuesta a la dosis (0.1 mM a 0.1 µM) de 3 diferentes inhibidores de PARP de la Fórmula I dados a conocer en la presente, antes de la irradiación en un nivel de dosis suble-tal. Para todos los grupos de tratamiento, los platos de seis cavidades se exponen a la temperatura ambiente en un irradiador Seifert de 250 kV/15mA con 0.5 mm Cu/1 mm. La viabilidad celular se examina mediante la exclusión de azul de tifano al 0.4 por ciento. La exclusión del tinte se evalúa visualmente mediante el microscopio, y se calcula el número de células viables sustrayendo el número de células del número de células viables, y dividiendo entre el número total de células. Se calculan los índices de proliferación celular por la cantidad de incorporación de 3H-timidina después de la irradiación. Los inhibidores de PARP muestran radiosensibilización de las células . Ei emplo 12 ; Radiosensibilización en Vivo Antes de someterse a terapia de radiación para tratar el cáncer, se administra a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto ó de una composición farmacéutica de la presente invención. El compuesto ó la composición farmacéutica actúa como un radiosensibilizador, y hace que el tumor sea más susceptible a la terapia de radiación. Ejemplo 13; Medición de la Expresión Genética Alterada en Células Senescentes de ARNm Las células BJ de fibroblasto humano, en Duplicación de Población (DLP) 94, se recubren en un medio de crecimiento regular, y luego se cambian a un medio bajo en suero para reflejar las condiciones fisiológicas descritas en Linskens, y colaboradores, Nucleic Acids Res . 23 : 16 : 3244 -3251 (1995) . Se utiliza un medio de DMEM/199 complementado con suero bovino de becerro al 0.5 por ciento. Las células se tratan diariamente durante 13 días con el inhibidor de PARP de la Fórmula I como se da a conocer en la presente. Las células de control se tratan con y sin el solvente utilizado para administrar el inhibidor de PARP. Las células de control viejas y jóvenes no tratadas, se tratan para una comparación. Se prepara ARN a partir de las células tratadas y de control, de acuerdo con las técnicas descritas en la publicación del TCP Número 96/13610, y se conduce mancha Northern. Se analizan las sondas específicas para los genes relacionados con senescencia, y se comparan las células tratadas y de control. En el análisis de los resultados, el nivel más bajo de expresión genética se establece arbitrariamente en uno, para proporcionar una base para la comparación. Tres genes particularmente pertinentes para los cambios relacionados con la edad en la piel, son colágeno, colagenasa y elastina. West, Arch. Derm. 130 : 87-95 (1994) . La expresión de elastina de las células tratadas con el inhibidor de PARP de la Fórmula I se incrementa de una manera significa-tiva en comparación con las células de control . La expresión de elastina es significativamente más alta en las células jóvenes, comparándose con las células senescentes, y por lo tanto, el tratamiento con el inhibidor de PARP de la Fórmula I hace que cambien los niveles de expresión de elastina en las células senescentes, hasta niveles similares a aquellos encontrados en células mucho más jóvenes. De una manera similar, se ve un efecto benéfico en la expresión de colagenasa y colágeno con el tratamiento con los inhibidores de PARP de la Fórmula I . Ei emplo 14 ; Medición de la Proteína de Expresión Genética Alterada en Células Senescentes Aproximadamente 105 células BJ, en Duplicación de Población de 95-100, se recubren y se hacen crecer en platos de 15 centímetros. El medio de cultivo es DMEM/199 complementado con suero bovino de becerro al 10 por ciento. Las células se tratan diariamente durante 24 horas con los inhibidores de PARP de la Fórmula I (100 microgramos/l mililitro del medio) . Las células se lavan con solución regulada con fosfato (SRF) , luego se permeabilizan con paraformaldehído al 4 por ciento durante 5 minutos, luego se lavan con suero regulado con fosfato, y se tratan con metanol frío al 100 por ciento durante 10 minutos. Se remueve el metanol, y las células se lavan con suero regulado con fosfato, y entonces se tratan con suero al 10 por ciento para bloquear la fijación no específica de anticuerpos. Se agrega aproximadamente 1 mililitro de las soluciones de anticuerpos comercialmente disponibles apropiadas (dilución de 1:500. Vector) a las células y la mezcla se incuba durante 1 hora. Las células se enjuagan y se lavan tres veces con suero regulado con fosfato. Se agrega un anticuerpo secundario, IgG de cabra contra ratón (1 mililitro) con un rótulo de biotina, junto con 1 mililitro de una solución que contiene estreptavidina conjugada con fosfatasa alcalina, y 1 mililitro de reactivo NBT (Vector) . Las células se lavan, y se observan colorimétricamente los cambios en la expresión genética. Se monitorean cuatro genes específicos de la senectud - colágeno I, colágeno III, colagenasa, y gamma-interferón - en las células senescentes tratadas con el inhibidor de PARP de la Fórmula I, y los resultados muestran una disminución en la expresión de gamma-interferón, sin un cambio observable en los niveles de expresión de los otros tres genes, demostrando que los inhibidores de PARP de la Fórmula I pueden alterar la expresión genética específica de la senectud. Ejemplo 15; Extensión ó Incremento de la Capacidad Proliferativa y el Tiempo de Vida de las Células Para demostrar la efectividad del presente método para prolongar la capacidad proliferativa y la vida de las células, las líneas celulares de fibroblasto humano (ya sea W138 en Duplicación de Población (DLP) de 23, ó células BJ en una Duplicación de Población de 71) se descongelan y se recubren sobre matraces T75, y se dejan crecer en un medio normal (DMEM/M199 más suero bovino de becerro al 10 por ciento) durante aproximadamente una semana, en cuyo tiempo las células son confluentes, y por consiguiente, los cultivos están listos para subdividirse. En el momento de la subdivisión, se aspira el medio, y las células se enjuagan con suero regulado con fosfato (SRF) y luego se tripsinizan. Las células se cuentan con un contador Coulter y se recubren en una densidad de 105 células por cm2 en plato de cultivo de tejido de 6 cavidades, en un medio DMEM/199 complementado con suero bovino de becerro al 10 por ciento y cantidades variables (0.10 µM, y 1 mM: a partir de una solución de suministro 100X en un medio DMEM/ M199) de un inhibidor de PARP de la Fórmula I como se da a conocer en la presente. Este proceso se repite cada 7 días, hasta que parece que las células dejan de dividirse. Las células no tratadas (control) alcanzan la senectud, y dejan de dividirse después de aproximadamente 40 días en cultivo. El tratamiento de las células con 10 µM 3-AB parece tener poco ó ningún efecto, en contraste con el tratamiento con 100 µM 3-AB, que parece prolongar la vida de las células, y el tratamiento con 1 mM 3-AB que incrementa dramáticamente la vida y la capacidad proliferativa de las células. Las células tratadas con 1 mM 3-AB todavía se dividen después de 60 días en cultivo.

Ejemplo 16; Efectos Neuroprotectores de la Fórmula I Sobre Lesión por Constricción Crónica (LCC) en Ratas Las ratas Sprague-Dawley machos adultos, de 300 a 350 gramos, se anestesian con 50 miligramos/kilogramo de pentobarbital sódico intraperitoneal. El ligamento del nervio se realiza exponiendo un lado de los nervios ciáticos de la rata, y disectando un segmento de nervio de 5 a 7 milímetros de largo, y cerrando con cuatro ligaduras flojas a 1.0-1.5 milímetros, seguido por implantación de un catéter intratecal, y la inserción de un tubo de polietileno inundado con sulfato de gentamicina (PE-10) en el espacio subaracnoideo a través de una incisión en la cisterna magna. El extremo caudal del catéter se ensarta suavemente en el agrandamiento lumbar, y se asegura el extremo rostral con cemento dental a un tornillo empotrado en el cráneo, y se cierra la herida de la piel con sujetadores de heridas. Se evalúa la hiperalgesia térmica al calor radiante utilizando una prueba de retiro de la pata. La rata se coloca en un cilindro de plástico sobre una placa de vidrio de 3 milímetros de espesor, con una fuente de calor radiante desde un bulbo de proyección colocado directamente debajo de la superficie plantar de la pata trasera de la rata. La latencia de retiro de la pata se define como el tiempo transcurrido desde el establecimiento del estímulo por calor radiante hasta el retiro de la pata trasera de la rata. La hiperalgesia mecánica se evalúa colocando a la rata en una jaula con un fondo hecho de lámina metálica perforada con muchos orificios cuadrados pequeños. La duración del retiro de la pata se registra después de picar la superficie plantar media de la pata trasera de la rata con la punta de un pico de seguridad insertada a través del fondo de la jaula. La mecano-alodinia se evalúa colocando una rata en una jaula similar a la prueba anterior, y aplicando filamentos von Frey en orden ascendente de fuerza de doblez, desde 0.07 hasta 76 gramos, a la superficie plantar media de la pata trasera de la rata. Se aplica un filamento von Frey perpendicular a la piel, y se oprime lentamente hasta que se dobla. Una fuerza umbral de respuesta se define como el primer filamento en la serie que provoca cuando menos un retiro de la pata claro de las cinco aplicaciones. Se observan neuronas oscuras bilateralmente dentro del cuerno dorsal de la médula espinal, particularmente en las láminas I-II, de las ratas, 8 días después del ligamiento del nervio ciático unilateral, comparándose con las ratas falsamente operadas. Se prueban diferentes dosis de diferentes compuestos de la Fórmula I en este modelo, y muestran que los compuestos de la Fórmula I reducen tanto la incidencia de neuronas oscuras, como el comportamiento de dolor neuropático en las ratas LCC. Habiéndose descrito de esta manera la invención, será obvio que la misma se puede variar de muchas maneras. Estas variaciones no deben considerarse como un alejamiento del espíritu y alcance de la invención, y se pretende incluir todas las modificaciones dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones .

Claims (182)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la invención que antecede, se considera como una novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado de fenilo, piridina, o pirimidina; y Z es R6=CR3- en donde R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo condensado de fenilo, piridina, o pirimidina; en donde el anillo de fenilo, piridina, o pirimidina está sustituido en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alquenoxilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxi-lo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, heterociclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino; con las condiciones de que: (a) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, entonces la posición 7 está sustituida solamente con hidrógeno, y la posición 8 está sustituida solamente con hidrógeno, carboxilo, o halógeno; (b) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y las posiciones 1, 3, 4, 7, 8, 9, y 10 estén cada una sustituida con hidrógeno, entonces la posición 2 no esta sustituida con hidrógeno, N02, NH2, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, metoxilo, carboxilo, CF3, o fenilo; (c) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y las posiciones 1, 2, 3, 7, 8, 9, y 10, estén cada una sustituida con hidrógeno; entonces la posición 4 no está sustituida con NO, NH2, Cl, Br, I, hidroxilo, metilo o carboxilo; (d) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y las posiciones 2, 3, 4, 7, 8, 9, y 10 estén cada una sustituida con hidrógeno; entonces la posición 1 no está sustituida con N02, NH2, COOH, metilo, Cl, ó Br; (e) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y las posiciones 1, 2, 4, 7, 8, 9, y 10 estén cada una sustituida con hidrógeno; entonces la posición 3 no está sustituida con metilo, COOH, hidroxilo, metoxilo, N02, NH2, Cl, ó Br; (f) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y Br ó Cl esté en la posición 8; y las posiciones 7, 9, y 10 estén cada una sustituida con hidrógeno; entonces el fenilo del anillo Z no está sustituido con N02, NH2, Cl, ó Br en ninguna posición; (g) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y la posición 2 esté sustituida con metilo, N02, NH2, Cl, ó Br; y las posiciones 1, 3, 7, 8, 9, y 10 estén cada una sustituida con hidrógeno; entonces la posición 4 no está sustituida con metilo, COOH, N02, NH2, ó Br; (h) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y la posición 3 esté sustituida con metoxilo, NH2, N02, o Cl; y las posiciones 1, 2, 4, 7, 8, y 9 estén cada una sustituida con hidrógeno; entonces la posición 10 no está sustituida son Cl ó NH2; (i) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y la posición 1 esté sustituida con NH2, metilo, ó COOH; y las posiciones 2, 3, 4, 7, 8, y 9 estén cada una sustituida con hidrógeno; entonces la posición 10 no está sustituida con Cl, NH2, metilo, ó N02; (j) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y las posiciones 2, 3, y 4 estén independientemente sustituidas con hidrógeno, N02, ó NH2; y las posiciones 1, 7, 8, y 9 estén cada una sustituida con hidrógeno; entonces la posición 10 no está sustituida con COOH; (k) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y las posiciones 2, 4, y 9 estén independientemente sustituidas con hidrógeno, N02, ó NH2; y las posiciones 3, 7, 8, y 10 estén cada una sustituida con hidrógeno; entonces la posición 1 no está sustituida con COOH; (1) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y las posiciones 1, 2, 3, 4, 7, 8, y 9 estén cada una sustituida con hidrógeno; entonces la posición 10 no está sustituida con Cl, NH2, metoxilo, ó N02; (m) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y las posiciones 1, 2, 3, 4, 7, 9, y 10 estén cada una sustituida con hidrógeno; entonces la posición 8 no está sustituida con Cl, ó Br; (n) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y la posición 9 esté sustituida con Cl ó metilo; y las posiciones 1, 3, 4, 7, 8, y 10 estén cada una sustituida con hidrógeno; entonces la posición 2 no está sustituida con Cl ó COOH; (o) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y la posición 9 esté sustituida con NH2; y las posiciones 1, 2, 4, 7, 8, y 10 estén cada una sustituida con hidrógeno; entonces la posición 3 no está sustituida con NH2; (p) cuando R3 y R6 de Z formen un anillo de fenilo insustituido condensado, e Y represente los átomos necesarios para formar un anillo de fenilo insustituido condensado; entonces X no es hidroxilo; (q) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y las posiciones, 1, 2, 3, 4, 7, y 8 estén cada una sustituida con hidrógeno; y la posición 10 esté sustituida con metoxilo o hidrógeno; entonces la posición 9 no está sustituida con Br, I, NH2, carboxilo, metilo, metoxilo, ó N02; (r) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y las posiciones 4, 7, 8, 9, y 10 estén cada una sustituida con hidrógeno; y la posición 1 esté sustituida con Cl, hidroxilo, ó hidrógeno; y la posición 2 esté sustituida con N02, metoxilo, o hidrógeno; entonces la posición 3 no está sustituida con Cl, metilo, o metoxilo; (s) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y las posiciones 1, 2, 4, 7, 9, y 10 estén cada una sustituida con hidrógeno; y la posición 3 esté sustituida con hidrógeno ó F; entonces la posición 8 no está sustituida con F; (t) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de fenantridinona, y las posiciones 7, 8, 9, y 10 estén cada una sustituida con hidrógeno; y las posiciones 1, 2, y 3 estén cada una sustituida con F; entonces la posición 4 no está sustituida con F; y (u) el compuesto de la Fórmula I no es: 2, 10-diazafenantren-9 (10H) -ona; l-fluoro-2, 10-diazafenantren-9 (10H) -ona; l-cloro-2 , 10-diazafenantren-9 (10H) -ona; 7-fenil-8, 10-diazafenantren-9 (10H) -ona; 8, 10-diazafenantren-9 (10H) -ona; 3 , 10-diazafenantren-9 (10H) -ona.
2. 2. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque X es oxígeno doblemente enlazado .
3. 3. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la. reivindicación 1, caracterizado porque Y tiene cuando menos un sitio de insaturación.
4. 4. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo de fenilo condensado.
5. 5. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque Y está sustituido con cuando menos un sustituyente que no sea hidrógeno, que no interfiera.
6. 6. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 5, caracterizado porque este sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en -N02, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, aralquilo, -COR1, -OR1, ó -NHR1, en donde R1 es hidrógeno o aralquilo.
7. 7. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -R6C=CR3-, en donde Rs y R3, tomados juntos, forman un anillo de piridina condensa-do .
8. 8. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -R6C=CR3-, en donde R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado.
9. 9. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 8, caracterizado porque el anillo está sustituido con cuando menos un sustituyente que no es hidrógeno, seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, amino, nitro, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, dimetilamino, arilo, y arilalquilo.
10. 10. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque R7, cuando está presente, es hidrógeno .
11. 11. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto tiene una IC50 para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vi tro, de 25 µM o más baja.
12. 12. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto tiene una IC50 para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vi tro de 10 µM o más baja.
13. 13. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de piridina condensado; y Z es -RSC=CR3-, en donde R3 y Re, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con cuando menos un grupo que no es H y que no interfiere.
14. 14. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) -1, 3-diclorofenantridin-6-ona.
15. 15. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) -3 -trifluorometil-10 -metilfenantridin-6-ona .
16. 16. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) -3-fluoro-10-metilfenantridin-6-ona.
17. 17. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) -1 , 8-difluoro-3 -nitrofenantridin-6-ona .
18. 18. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) -8-carboxifenantridin-6-ona.
19. 19. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) -1,3, 8-tricloro-10-aminofenantridin-6-ona.
20. 20. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) -1-amino-2 -clorofenantridin-6-ona.
21. 21. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5(H)2-cloro-10 -metilfenantridin-6-ona .
22. 22. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5(H)2-nitro-10 -metilfenantridin-6-ona .
23. 23. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5(H)2-cloro-10-aminofenantridin-6-ona . 2 .
24. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5(H)2-nitro-10-aminofenantridin-6-ona.
25. 25. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5(H)2-cloro-10-aminofenantridin-6-ona.
26. 26. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2 , 10-dinitrofenantridin-6-ona.
27. 27. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5(H)2-cloro-10 -hidroxifenantridin-6-ona.
28. 28. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5(H)2-nitro-10-hidroxifenantridin-6-ona.
29. 29. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5(H)2-cloro-10 -bromofenantridin-6-ona.
30. 30. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5(H)2-nitro-10 -bromofenantridín-6-ona .
31. 31. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5(H)2-cloro-10 -nitrosofenantridin-6-ona .
32. 32. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5(H)2-cloro-9 , 10-metilendihidroxifenantridin-6-ona .
33. 33. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto es 5(H)2-nitro-9, 10-metilendihidroxifenantridin-6-ona.
34. 34. Un compuesto que tiene la fórmula: en donde: R7 es hidrógeno; X es OH u oxígeno doblemente enlazado; y W es -0-, -S-, -NR1-, -CHO-, -CHOH-, ó -CHNH2, en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior; con la condición de que, cuando X sea oxígeno doblemente enlazado, entonces W no es -CHO ó -CHOH.
35. 35. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 34, caracterizado porque este compuesto tiene una estructura de puente tetracíclica con el anillo Y, que tiene la fórmula: O en donde W es -CH-; Xx es hidrógeno, hidroxilo, o amino; y X2 es hidrógeno, amino, 1-piperidina, 1-piperazina, 1-imidazolidina, ó hidroxilo; con la condición de que, cuando X1 sea hidrógeno, entonces X2 no es hidrógeno.
36. 36. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesa-rios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxiio, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -R5C=CR3-, en donde Rs es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralqui-lo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R6 y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N- ; (iv) -CR2 (OH) -NR7- ; (v) -C(0)-NR7-; ó (vi) -NR9-C(0) -CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, heterociclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetila-mino; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad efectiva para inhibir la actividad de PARP; con la condición de que, cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de (5H) fenantridin-6-ona, y las posiciones 1, 3, 4, 7, 8, 9, y 10 estén cada una sustituida con hidrógeno; entonces la posición 2 no está sustituida con hidrógeno ó N02.
37. 37. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque X es oxígeno doblemente enlazado.
38. 38. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo de benceno o naftaleno condensado.
39. 39. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque Y está sustituido con cuando menos un sustituyente que no es hidrógeno, y que no interfiere.
40. 40. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque Z es: (i) -CHR2CHR3-, (ii) -R6C=CR3-, ó (iii) -R2C=N-.
41. 41. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque Z es -R6C=CR3-, y forma un anillo aromático condensado.
42. 42. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este anillo está sustituido con cuando menos un sustituyente que no es hidrógeno, y que no interfiere.
43. 43. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque R7, cuando está presente, es hidrógeno.
44. 44. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este compuesto tiene un núcleo de isoquinolina, de pteridina, de fenantridina, de ftalazina, o de quinazolina, o una estructura de puente tetracíclica con el anillo Y, que tiene la fórmula: en donde W es -O-, -S-, -NR1-, -CHO, -CHOH, ó -CHNH2, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior.
45. 45. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 44, caracterizada porque este compuesto tiene un núcleo de fenantridina.
46. 46. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este compuesto tiene una estructura de puente tetracíclica con el anillo Y, que tiene la fórmula: en donde W es -CH-; X1 es hidrógeno, hidroxilo, o amino; y X2 es hidrógeno, amino, 1-piperidina, 1-piperazina, 1-imidazolidina, o hidroxilo.
47. 47. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este compuesto tiene una IC50 para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vi tro de 100 mM o más baja.
48. 48. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este compuesto tiene una IC50 para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vi tro de 25 mM o más baja.
49. 49. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es -RSC=CR3-, en donde R3 y R6, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo cloro.
50. 50. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es -R6C=CR3-, en donde R3 y R6, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo bromo.
51. 51. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo nitro; y Z es -RdC=CR3-, en donde R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo amino.
52. 52. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es -R5C=CR3-, en donde R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado con un sustituyente de puente que conecta el anillo Z con el anillo Y.
53. 53. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es -RSC=CR3-, en donde R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo -N02.
54. 54. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado que lleva cuando menos un sustituyente que no es hidrógeno, y que no interfiere; y Z es -RSC=CR3-, en donde Rd y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado insustituido.
55. 55. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado que lleva un sustituyente de cloro; y Z es -R6C=CR3-, en donde Rs y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo cloro.
56. 56. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es -R6C=CR3-, en donde R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo -Br y un grupo -N02.
57. 57. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es -R6C=CR3-, en donde R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo de naftaleno condensado.
58. 58. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-10-metilfenantridin-6-ona.
59. 59. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este compuesto es 5 (H) 2-nitro-10-metilfenantridin-6-ona.
60. 60. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-10-aminofenantridin-6-ona .
61. 61. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este compuesto es 5 (H) 2-nitro-10-aminofenantridin-6-ona.
62. 62. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-10-aminofenantridin-6-ona.
63. 63. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este compuesto es 5 (H) 2, 10-dinitrofenantridin-6-ona.
64. 64. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-10-hidroxifenantridin-6-ona.
65. 65. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este compuesto es 5 (H) 2-nitro-10-hidroxifenantridin-6-ona.
66. 66 . La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-10-bromofenantridin-6-ona.
67. 67. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este compuesto es 5 (H) 2 -nitro-10 -bromofenantridin-6-ona.
68. 68. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-10-nitrosofenantridin-6-ona.
69. 69. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-9, 10-metilendihidroxifenantridin-6-ona .
70. 70. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque este compuesto es 5 (H) 2-nitro-9, 10-metilendihidroxifenantridin-6-ona.
71. 71. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque esta composición está en la forma de una cápsula o tableta que contiene una sola dosis o una dosis dividida de la sustancia mencionada, en donde esta dosis es suficiente para prevenir o reducir los efectos de embolia vascular u otra enfermedad neurodegenerativa.
72. 72. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque esta composición se administra como una solución, suspensión, o emulsión estéril, en una sola dosis o en dosis divididas.
73. 73. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque el vehículo comprende un polímero biodegradable.
74. 74. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 73, caracterizada porque esta composición es un implante sólido.
75. 75. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 73, caracterizada porque el polímero biodegradable libera el compuesto de la Fórmula I durante un período de tiempo prolongado.
76. 76. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque esta sustancia está presente en una cantidad suficiente para tratar o prevenir daño al tejido neural resultante de isquemia cerebral y lesión por reperfusión .
77. 77. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, para el tratamiento ó la prevención de enfermedades ó condiciones seleccionadas a partir del grupo que consiste en daño del tejido resultante de daño ó muerte celular debido a necrosis ó apoptosis, daño del tejido ó enfermedades mediadas por neuronas, daño de tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, embolia vascular, desórdenes cardiovasculares, degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino, distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico, dolor agudo, dolor_ europático, agresión nerviosa, lesión de nervio periférico, insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico, y envejecimiento de la piel, enfermedades ó desórdenes relacionados con el lapso de vida ó la capacidad proliferativa de las células, y enfermedades ó condiciones de enfermedad inducidas ó exacerbadas por senectud celular; o para radiosen-sibilizar a las células tumorales.
78. 78. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi-lo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde Re es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R6 y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N-;' (iv) -CR2 (OH) -NR7- ; (v) -C(0)-NR7-; ó (vi) -NR9-C (O) -CHR10- , en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; ó en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, heterociclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad efectiva para efectuar la actividad neuronal; con la condición de que, cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de (5H) fenantridin-6-ona, y las posiciones 1, 3, 4, 7, 8, 9, y 10 estén cada una sustituida con hidrógeno; entonces la posición 2 no está sustituida con hidrógeno.
79. 79. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 78, caracterizada porque la actividad neuronal no es mediada por receptores de NMDA.
80. 80. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 78, caracterizada porque la actividad neuronal se selecciona a partir del grupo que consiste en estímulo de las neuronas dañadas, promoción de la regeneración neuronal, prevención de neurodegeneración, y tratamiento de un desorden neurológico .
81. 81. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 80, caracterizada porque la actividad neuronal es el estímulo de las neuronas dañadas, resultantes de isquemia cerebral o lesión por reperfusión.
82. 82. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 80, caracterizada porque el desorden neurológico se selecciona a partir del grupo que consiste en neuropatía periférica ocasionada por lesión física ó estado de enfermedad, lesión traumática del cerebro, daño físico a la médula espinal, embolia asociada con daño cerebral, enfermedad de desmielinación, y desorden neurológico relacionado con neurodegeneración .
83. 83. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 82, caracterizada porque el desorden neurológico relacionado con neurodegeneración, se selecciona a partir del grupo que consiste en Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica .
84. 84. La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 82, para el tratamiento ó la prevención de enfermedades ó condiciones seleccionadas a partir del grupo que consiste en daño del tejido resultante de daño ó muerte celular debido a necrosis ó apoptosis, daño del tejido ó enfermedades mediadas por neuronas, daño de tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, embolia vascular, desórdenes cardiovasculares, degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino, distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, agresión nerviosa, lesión de nervio periférico, insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico, y envejecimiento de la piel, enfermedades ó desórdenes relacionados con el lapso de vida ó la capacidad proliferativa de las células, y enfermedades ó condiciones de enfermedad inducidas ó exacerbadas por senectud celular.
85. 85. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) -CHRCHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R6 y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N- ; (iv) -CR2 (OH) -NR7- ; (v) -C(0)-NR7-; ó (vi) -NR9-C(0) -CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haJjoaiqúTilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, heterociclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad efectiva para tratar desórdenes inflamatorios del intestino.
86. 86. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 85, caracterizada porque el desorden inflamatorio del intestino es colitis.
87. 87. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 85, caracterizada porque el desorden inflamatorio del intestino es enfermedad de Crohn.
88. 88. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde Re es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o Rs y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N- ; (iv) -CR2 (OH) -NR7- ; (v) -C(0)-NR7-; ó (vi) -NR9-C(0) -CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, heterociclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad efectiva para tratar desórdenes cardiovasculares.
89. 89. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 88, caracterizada porque el desorden cardiovascular se selecciona a partir del grupo que consiste en enfermedad arterial coronaria, angina de pecho, infarto al miocardio, choque cardiogénico, y daño del tejido cardiovascular.
90. 90. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: I o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R6 y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2 (OH) -NR7- ; (v) -C(0)-NR7-; ó (vi) -NR9-C(0) -CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una, o ^más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, heterociclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad efectiva para tratar choque séptico.
91. 91. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 90, caracterizada porque el choque séptico es choque endotóxico.
92. 92. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -RdC=CR3-, en donde R6 es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y Rs son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o Rs y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N- ; (iv) -CR2 (OH) -NR7- ; (v) -C(0)-NR7-; ó (vi) -NR9-C(0) -CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, heterociclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haJoarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad efectiva para diabetes; con la condición de que, cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de (5H) fenantridin-6-ona, y las posiciones 1, 3, 4, 7, 8, 9, y 10 estén cada una sustituida con hidrógeno; entonces la posición 2 no está sustituida con N02.
93. 93. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde Rs es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y Re son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o Rs y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2 (OH) -NR7- ; (v) -C(0)-NR7-; ó (vi) -NR9-C(0) -CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, heterociclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad efectiva para tratar artritis.
94. 94. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o Rs y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -RC=N- ; (iv) -CR2 (OH) -NR7- ; (v) -C(O) -NR7-; ó (vi) -NR9-C(0) -CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, hetero-ciclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad efectiva para tratar cáncer; con la condición de que, cuando X, Y, y Z, tomados juntos, formen un núcleo de (5H) fenantridin-6-ona, y las posiciones 1, 3, 4, 7, 8, 9, y 10 estén cada una sustituida con hidrógeno; entonces la posición 2 no está sustituida con hidrógeno ó N02.
95. 95. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 94, caracterizada porque el cáncer mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en: tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de pecho, cáncer de cérvix, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneo, cáncer endometrial, cáncer esofageal, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula, leucemia de las células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer del riñon, cáncer del hígado, cáncer del pulmón (células pequeñas ó no pequeñas) , efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma que no es de Hodgkin, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario (células germinales) , cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcoma del tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer del útero, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm.
96. 96. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R6 y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2 (OH) -NR7- ; (v) -C(0)-NR7-; ó (vi) -NR9-C(0) -CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, heterociclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad efectiva para radiosensibilizar células tumorales; con las condiciones de que: (a) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, forman un núcleo de (5H) fenantridin-6-ona, y las posiciones 1, 3, 4, 7, 8, 9, y 10 están cada una sustituidas con hidrógeno; entonces la posición 2 no está sustituida con hidrógeno; (b) cuando X, Y, y Z, tomados juntos, forman un núcleo de (5H) fe-nantridin-6-ona, y las posiciones 1, 2, 4, 7, 8, 9, y 10 están cada una sustituidas con hidrógeno; entonces la posición 2 no está sustituida con hidrógeno, ó N02.
97. 97. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 96, caracterizada porque las células tumorales mencionadas se seleccionan a partir del grupo que consiste en: tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de pecho, cáncer de cérvix, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneo, cáncer endometrial, cáncer esofageal, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula, leucemia de las células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer del riñon, cáncer del hígado, cáncer del pulmón (células pequeñas ó no pequeñas) , efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma que no es de Hodgkin, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario (células germinales) , cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblasto-ma, cáncer de la piel, sarcoma del tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer del útero, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm.
98. 98. Un método para inhibir la actividad de PARP, el cual comprende administrar un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -RSC=CR3-, en donde Re es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o Re y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2 (OH) -NR7- ; (v) -C(0)-NR7-; ó (vi) -NR9-C(0) -CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidróge-no, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, hetero-ciclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino; con las condiciones de que: cuando X, Y, y Z, tomados juntos, forman un núcleo de (5H) fenantridin-6-ona, y las posiciones 1, 3, 4, 7, 8, 9, y 10 están cada una sustituidas con hidrógeno; entonces la posición 2 no está sustituida con hidrógeno ó N02; y cuando X, Y, y Z, tomados juntos, forman un núcleo de (5H) fenantridin-6-ona, y las posiciones 1, 3, 4, 7, 8, 9, y 10 están cada una sustituidas con hidrógeno; entonces la posición 2 no está sustituida con hidrógeno ó N02.
99. 99. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque X es oxígeno doblemente enlazado.
100. 100. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque Y tiene cuando menos un sitio de insaturación.
101. 101. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo de fenilo condensado.
102. 102. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque Y está sustituido con cuando menos un sustituyente que no es hidrógeno, y que no interfiere.
103. 103. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque el sustituyente mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en -N02, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, aralquilo, -COR1, -OR1, ó -NHR1, en donde R1 es hidrógeno o aralquilo.
104. 104. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque Z es -R6C=CR3-, en donde R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo de piridina condensa-do.
105. 105. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque Z es -R6C=CR3-, en donde R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado.
106. 106. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque, cuando está presente R7, es hidrógeno.
107. 107. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque este compuesto tiene un núcleo de isoquinolina, de pteridina, de fenantridina, de ftalazina, o de quinazolina, o una estructura de puente tetracíclica con el anillo Y, que tiene la fórmula: en donde W es -O-, -S-, -NR1-, -CHO, -CHOH-, ó -CHNH2, en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior.
108. 108. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicasión 98, caracterizado porque este compuesto tiene un núcleo de fenantridina.
109. 109. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizada porque este compuesto tiene una estructura de puente tetracíclica con el anillo Y, que tiene la fórmula: en donde W es -CH-; Xx es hidrógeno, hidroxilo, o amino; y X2 es hidrógeno, amino, 1-piperidina, 1-piperazina, 1-imidazolidina, o hidroxilo.
110. 110. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es -R6C=CR3-, en donde R3 y R5, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo cloro.
111. 111. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es -R6C=CR3-, en donde R3 y R6, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo bromo.
112. 112. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo nitro; y Z es -R6C=CR3-, en donde R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo amino .
113. 113. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es -R6C=CR3-, en donde R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado con un sustituyente de puente que conecta el anillo Z con el anillo Y.
114. 114. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque: X es oxígeno doblemen-te enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es -ReC=CR3-, en donde R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo -N02.
115. 115. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque: X es oxígeno doblemen-te enlazado; Y es un anillo de benceno condensado que lleva cuando menos un sustituyente que no es hidrógeno, y que no interfiere; y Z es -ReC=CR3-, en donde R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado insustituido.
116. 116. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado que lleva un sustituyente de cloro; y Z es -ReC=CR3-, en donde Re y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo cloro.
117. 117. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es -R6C=CR3-, en donde Rs y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo -Br y un grupo -N02.
118. 118. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es -ReC=CR3-, en donde R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo de naftaleno condensado.
119. 119. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque este compuesto tiene una IC50 para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vi tro de 100 mM o más baja.
120. 120. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque este compuesto tiene una IC50 para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vi tro de 25 mM o más baja.
121. 121. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-10-metilfenantridin-6-ona.
122. 122. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2 -nitro-10 -metilfenantridin-6 -ona.
123. 123. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-10-aminofenantridin-6-ona.
124. 124. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-nitro-10-aminofenantridin-6-ona.
125. 125. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-10-aminofenantridin-6-ona.
126. 126. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2 , 10-dinitrofenantridin-6-ona.
127. 127. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-10-hidroxifenantridin-6-ona.
128. 128. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-nitro-10-hidroxifenantridin-6-ona.
129. 129. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-10-bromofenantridin-6-ona.
130. 130. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-nitro-10-bromofenantridin-6-ona.
131. 131. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-10-nitrosofenantridin-6-ona.
132. 132. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-9, 10 -metilendihidroxifenantridin-6-ona.
133. 133. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-nitro-9, 10 -metilendihidroxifenantridin-6-ona.
134. 134. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque esta composición está en la forma de una cápsula o tableta que contiene una sola dosis o una dosis dividida de este compuesto, en donde esta dosis es suficiente para prevenir o reducir los efectos de embolia vascular u otra enfermedad neurodegenerativa.
135. 135. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque esta composición se administra como una solución, suspensión, o emulsión estéril, en una sola dosis o en dosis divididas.
136. 136. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque esta composición se administra como un implante sólido capaz de liberar el compues-to durante un período de tiempo prolongado.
137. 137. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque este compuesto está presente en una cantidad suficiente para tratar o prevenir daño al tejido neural resultante de isquemia cerebral y lesión por reperfusión.
138. 138. Un método para afectar una actividad neuronal en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesa-rios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde Re es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralqui-lo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o Re y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N- ; (iv) -CR2 (OH) -NR7- ; (v) -C(0)-NR7-; ó (vi) -NR9-C(0) -CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, ¡halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, heterociclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetila-mino; con las condiciones de que: cuando X, Y, y Z, tomados juntos, forman un núcleo de (5H) fenantridin-6-ona, y las posiciones 1, 3, 4, 7, 8, 9, y 10 están cada una sustituidas con hidrógeno; entonces la posición 2 no está sustituida con hidrógeno; y con la condición de que cuando X, Y, y Z, tomados juntos, forman un núcleo de (5H) fenantridin-6-ona, y las posiciones 1, 3, 4, 7, 8, 9, y 10 están cada una sustituidas con hidrógeno; entonces la posición 2 no está sustituida con hidrógeno .
139. 139. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 138, caracterizado porque la actividad neuronal no es mediada por receptores de NMDA.
140. 140. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 138, caracterizado porque la actividad neuronal se selecciona a partir del grupo que consiste en el estímulo de neuronas dañadas, promoción de regeneración neuronal, prevención de neurodegeneración, y tratamiento de un desorden neurológico .
141. 141. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 140, caracterizado porque la actividad neuronal mencionada es el estímulo de las neuronas dañadas, resultantes de isquemia cerebral o lesión por reperfusión.
142. 142. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 140, caracterizado porque el desorden neurológico se selecciona a partir del grupo que consiste en neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, lesión cerebral traumática, daño físico a la médula espinal, embolia asociada con daño cerebral, enfermedad de desmielina-ción, y desorden neurológico relacionado con neurodegeneración.
143. 143. El método de conformidad con lo reclamado en la 142, caracterizado porque el desorden neurológico relacionado con neurodegeneración, se selecciona a partir del grupo que consiste en enfermedad de Halzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, y esclerosis lateral amiotrófica.
144. 144. Un método para tratar un desorden inflamatorio del intestino en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imídazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde Re es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y Re son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o Re y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N- ; (iv) -CR2 (OH) -NR7- ; (v) -C(0)-NR7-; ó (vi) -NR9-C(0) -CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidróge-no, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, hetero-ciclo, alquilo inf.erior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino.
145. 145. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 144, caracterizado porque el desorden del intestino es colitis.
146. 146. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 144, caracterizado porque el desorden inflamatorio del intestino es enfermedad de Crohn.
147. 147. Un método para tratar un desorden cardiovascular en ün animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde Rs es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y Re son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R6 y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(0H) -NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-; (vi) -NR-C(0)-CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidróge-no, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, hetero-ciclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino.
148. 148. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 147, caracterizado porque el desorden cardiovas-cular mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en enfermedad arterial coronaria, angina de pecho, infarto al miocardio, choque cardiogénico, y daño del tejido cardiovascular.
149. 149. Un método para tratar choque séptico en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -ReC=CR3-, en donde Re es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R6 y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(OH) -NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-; (vi) -NR9-C(?)-CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidróge-no, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, hetero-ciclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino.
150. 150. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 143, caracterizado porque el choque séptico es choque endotóxico.
151. 151. Un método para el tratamiento de diabetes en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi-lo, amino, dimetilamíno, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -ReC=CR3-, en donde Re es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y Re son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R6 y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2(0H) -NR7-; ó (v) -C(0)-NR7-; (vi) -NR9-C(0)-CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, heterociclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino; con las condiciones de que: cuando X, Y, y Z, tomados juntos, forman un núcleo de (5H) fenantridin-6-ona, y las posiciones 1, 3, 4, 7, 8, 9, y 10 están cada una sustituidas con hidrógeno; entonces la posición 2 no está sustituida con N02; y cuando X, Y, y Z, tomados juntos, forman un núcleo de (5H) fenantridin-6-ona, y las posiciones 1, 3, 4, 7, 8, 9, y 10 están cada una sustituidas con hidrógeno; entonces la posición 2 no está sustituida con N02.
152. 152. Un método para el tratamiento de artritis en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es • oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesa-rios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -R5C=CR3-, en donde Re es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y Rd son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralqui-lo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R6 y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N- ; (iv) -CR2 (OH) -NR7- ; (v) -C(0)-NR7-; ó (vi) -NR9-C(0) -CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos . en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcaríloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, heterociclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetila-mino .
153. 153. Un método para el tratamiento de cáncer en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) -CHR2CHR3-, en donde R4 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -R6C=CR3-, en donde R6 es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R6 y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N-; (iv) -CRz(0H) -NR7-; (v) -C(0)-NR7-; ó (vi) -NR9-C(0)-CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquilo, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos .en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, heterociclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino; con la condición de que cuando X, Y, y Z, tomados juntos, forman un núcleo de (5H) fenantridin-6-ona, y las posiciones 1, 2, 4, 7, 8, 9, y 10 están cada una sustituidas con hidrógeno; entonces la posición 3 no está sustituida con hidrógeno ó N02.
154. 154. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 153, caracterizado porque el cáncer mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en: tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de pecho, cáncer de cérvix, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneo, cáncer endometrial, cáncer esofageal, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula, leucemia de las células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer del riñon, cáncer del hígado, cáncer del pulmón (células pequeñas ó no pequeñas) , efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma que no es de Hodgkin, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario (células germinales) , cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcoma del tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer del útero, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm.
155. 155. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I que contiene cuando menos un nitrógeno del anillo: o una sal de adición de base o de ácido, hidrato, éster, solvato, profá maco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en donde: X es oxígeno doblemente enlazado u -OH; R7, cuando está presente, es hidrógeno o alquilo inferior; Y representa los átomos necesa- £00 rios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, mono-, bi-, ó tri-cíclico, condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 átomos del miembro de anillo; y Z es (i) CHR2CHR3-, en donde R2 está en la posición meta, y R3 está en la posición orto en relación con el nitrógeno del anillo de la Fórmula I, y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, piperidina, piperazina, imidazolidina, alquilo, arilo, o aralquilo; (ii) -ReC=CR3-", en donde Re es meta para el nitrógeno del anillo, y R3 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, piperidina,' piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o Re y R3, tomados juntos forman un anillo aromático condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 6 miembros del anillo; (iii) -R2C=N-; (iv) -CR2 (OH) -NR7- ; (v) -C(0)-NR7-; ó (vi) -NR9-C(0) -CHR10-, en donde R10 es orto para el nitrógeno del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aralquilo, halógeno, hidroxilo, piperidina, piperazina, imidazolidina, -N02, -COOR7, ó -NR7R8, en donde R8 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, o R9 y R10, tomados juntos, forman un anillo condensado, en donde cada anillo individual tiene de 5 a 7 miembros del anillo; en donde los alquiló, arilo, y aralquilo mencionados, están sustituidos en una o más posiciones con hidrógeno, hidroxilo, halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alqueno-xilo, alcariloxilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ciano, amino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, carboxilo, carbociclo, heterociclo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, haloarilo, amino, nitro, nitroso, dimetilamino; y comprendiendo este proceso el paso de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IV: con una sustancia de inserción de nitrógeno, para formar un compuesto de la Fórmula V:
156. 156. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque este compuesto tiene una IC50 para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vi tro de 100 mM o más baja.
157. 157. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque este compuesto tiene una IC50 para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) in vi tro de 25 mM o más baja.
158. 158. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque: X es oxígeno doble-mente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es -ReC=CR3-, en donde R3 y Re, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo cloro.
159. 159. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque: X es oxígeno dóblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es - RdC=CR3-, en donde R3 y R6, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo bromo.
160. 160. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque: X es oxígeno doble-mente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo nitro; y Z es -ReC=CR3-, en donde R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo amino.
161. 161. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es -ReC=CR3-, en donde Re y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado con un sustituyente de puente que conecta el anillo Z con el anillo Y.
162. 162. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es -ReC=CR3-, en donde Re y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo -N02.
163. 163. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado que lleva cuando menos un sustituyente que no es hidrógeno, y que no interfiere; y Z es -ReC=CR3-, en donde Rd y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado insustituido. .
164. 164. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado que lleva un sustituyente de cloro; y Z es -R6C=CR3-, en donde R6 y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo cloro.
165. 165. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es -ReC=CR3-, en donde Re y R3, tomados juntos, forman un anillo de benceno condensado sustituido con un grupo -Br y un grupo -N02.
166. 166. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque: X es oxígeno doblemente enlazado; Y es un anillo de benceno condensado; y Z es -R6C=CR3-, en donde Rd y R3, tomados juntos, forman un anillo de naftaleno condensado.
167. 167. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-10-metilfenantridin-6-ona.
168. 168. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-nitro-10-metil-2-fenantridin-6-ona.
169. 169. El proceso de conformidad con lo reslamado en la reivindicación 155, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-10-aminofenantridin-6-ona.
170. 170. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2 -nitro-10 -aminofenantridin-6-ona.
171. 171. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, -caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2 -cloro-10 -aminofenantridin-6-ona.
172. 172. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2 , 10-dinitrofenantridin-6-ona.
173. 173. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-10-hidroxifenantridin-6-ona.
174. 174. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-nitro-10-hidroxifenantridin-6-ona.
175. 175. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2 -cloro-10 -bromofenantridin-6-ona.
176. 176. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicasión 155, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-nitro-10-bromofenantridin-6-ona.
177. 177. El proceso de conformidad son lo reslamado en la reivindisasión 155, saracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-10-nitrosofenantridin-6-ona.
178. 178. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2-cloro-9 , 10-metilendihidroxifenantridin-6-ona .
179. 179. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 155, caracterizado porque este compuesto es 5 (H) 2 -nitro-9, 10 -metilendihidroxifenantridin-6-ona.
180. 180. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicasión 155, sarasterizado porque la sustancia de inserción de nitrógeno comprende una mezcla de NaN3 y un ácido fuerte .
181. 181. El proceso de conformidad con lo reclamado en la reivindicasión 180, caracterizado porque el ácido es H2S04.
182. 182. Los compuestos, somposisiones, métodos, y procesos descritos en la presente.