MXPA00011259A

MXPA00011259A - Compuestos triciclicos fusionados que inhiben la actividad de parp

Info

Publication number: MXPA00011259A
Application number: MXPA/A/2000/011259A
Authority: MX
Inventors: Jiahe Li; Jie Zhang
Original assignee: Guilford Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-05-15
Filing date: 2000-11-15
Publication date: 2001-07-31

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, hidrato,éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto de la fórmula (I) estápresente en una cantidad que es efectiva como inhibidor de PARP, y en donde:y representa losátomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, estáinstituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetilamino, alquilamino, alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo no interferente;R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en las formulas (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), y en donde R7 es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, alquenilo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo;R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, nitro, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo;en donde R2, R4, R5, y R6 están insustituidos o independientemente sustituidos con una fracción selecciónada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cilcloalquilo, cicloalquenilo,hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilamino, alquilamino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, imino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tio, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhidrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, y arilo.

Description

COMPUESTOS TRICIC ICOS FUSIONADOS QUE INHIBEN LA ACTIVIDAD DE PARP ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención La presente invención se refiere a inhibidores de la enzima nucleica de polimerasa de poli (adenosina-5 ' -difosfo- ribosa) ["polimerasa de poli (ADP-ribosa) " o "PARP", que también es algunas veces denominada "PARS" por sintetasa de poli (ADP- ribosa) ] . De una manera más particular, la invención se refiere al uso de inhibidores de PARP para prevenir y/o tratar daño del tejido resultante de daño o muerte celular debido a necrosis o apoptosis; daño al tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión; desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir o tratar embolia vascular; para tratar o prevenir desórdenes cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/o desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmunes, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas • del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes de intestino inflamatorio (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y agudo, tal como dolor neuropático), insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico) , y envejecimiento de la piel; para prolongar el lapso de vida y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión genética de las células senescentes; o para radiosensibilizar las células tumorales hipóxicas. 5 2. Descripción de la Técnica Anterior La polimerasa de poli (ADP-ribosa) ("PARP") es una enzima localizada en los núcleos de las células de diferentes órganos, incluyendo lae células de músculo, corazón, y cerebro. La PARP tiene un papel fisiológico en la reparación de los rompimientos de cadenas en el ADN. Una vez activada por los fragmentos de ADN dañados, la PARP cataliza la unión de hasta 100 unidades de ADP-ribosa a una variedad de proteínas nucleares, incluyendo histonas y la PARP misma. Aunque no se ha establecido completamente el rango exacto de funciones de la 5 PARP, se piensa que esta enzima tiene un papel en el mejoramiento de la reparación del ADN. Sin embargo, durante las principales tensiones celulares, la extensa activación de la PARP puede conducir rápidamente a daño o muerte celular por el agotamiento de los 0 almacenes de energía. Se consumen cuatro moléculas de ATP por cada molécula de NAD (la fuente de ADP-ribosa) regenerada. Por consiguiente, la NAD, el sustrato de PARP, se agota por la activación masiva de PARP, y en los esfuerzos por volver a sintetizar NAD, también se puede agotar el ATP. 5 Se ha reportado que la activación de PARP tiene un papel clave tanto en la neurotoxicidad inducida por NMDA como por NO, como se muestra por el uso de los inhibidores de PARP para prevenir esta toxicidad en cultivos corticales en proporción a sus potencias como inhibidores de esta enzima (Zhang y colaboradores, "Nitric Oxide Activation of Poly(ADP-Ribose) Synthetase in Neurotoxicity" , Science, 263:687-89 (1994)); y en rebanadas de hipocampo ( allis y colaboradores, "Neuroprotection Against Nitric Injury with Inhibitors of ADP-Ribosylation" , WeuroReport, 5:3, 245-48 (1993)). El papel potencial de los inhibidores de PARP en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y trauma de la cabeza, por lo tanto, ya se ha conocido. Sin embargo, la investigación continúa para señalar los mecanismos exactos de su efecto saludable en la isquemia cerebral (Endres y colaboradores, "Isquemic Brain Injury in Mediated by the Activation of Poly (ADP-Ribose) Polymerase" , J. Cereb. Blood Flow Metabol . , 17:1143-51 (1997)), y en la lesión traumática del cerebro (Wallis y colaboradores, "Traumatic Neuroprotection with Inhibitors of Nitric Oxide and ADP-Ribosylation, Brain Res . , 710:169-77 (1996) ) . Se ha demostrado que las inyecciones individuales de inhibidores de PARP han reducido el tamaño del infarto ocasionado por isquemia y reperfusión del corazón o del músculo esquelético en conejos. En estos estudios, una sola inyección del inhibidor de PARP, 3-amino-benzamida (10 miligramos/kilogramo) , ya sea 1 minuto antes de la oclusión o 1 minuto antes de la reperfusión, ocasionó reducciones similares en el tamaño del infarto en el corazón (del 32 al 42 por ciento) . Otro inhibidor de PARP, 1, 5-dihidroxi-isoquinolma (1 miligramo/kilogramo) , redujo el tamaño del infarto por un grado comparable (del 38 al 48 por ciento) . Th emermann y colaboradores, "Inhibition of the Activity of Poly (ADP-Ribose) Synthetase Reduces Ischemia-Reperfusion Injury. in the Heart and Skeletal Muscle", Proc. Nati . Acad. Sci . EUA, 94:679-83 (1997) . Este descubrimiento ha sugerido que los inhibidores de PARP podrían ser capaces de salvar el corazón previamente isquémico o el tejido de músculo esquelético. También se ha demostrado que la activación de P7ARP proporciona un índice de daño en seguida de agresiones neurotóxicas por glutamato (mediante el estímulo del receptor de NMDA) , los intermediarios de oxígeno reactivo, la ß-proteína amiloide, N-metil-4-fenil-l, 2, 3, 6 -tetrahidropiridina (MPTP), y su metabolito activo N-metil-4-fenilpiridina (MPP-) , que participan en las condiciones patológicas tales como embolia, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Parkinson. Zhang y colaboradores, "Poly (ADP-Ribose) Synthetase Activation: An Early Indicator of Neurotoxic DNA Damage", J. Neurochem. 65 : 2 , 1411-14 (1995) . Otros estudios han continuado explorando el papel de la activación de PARP en las células de granulos cerebelares in vi tro, y en la neurotoxicidad por MPTP. Cosi y rSr irilinfiir colaboradores, "Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Revisited. A New Role for an Oíd Enzyme : PARP Involvement in Neurodegeration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents11, Ann . N. Y. Acad. Sci . , 825:366-79 (1997); y Cosi y 5 colaboradores, "Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors Protect Against MPTP-induced Depletions of Striatal Dopamine and Cortical Noradrenaline in C57B1/6 Mice", Brain Res. , 729-264-69 (1996) . Se piensa que el daño neural en seguida de embolia y otros procesos neurodegenerativos, resulta de una liberación masiva del glutamato neurotransmisor de excitación, que actúa sobre los receptores de N-metil -D-aspartato (NMDA) y otros receptores subtipos. El glutamato sirve como el neurotransmisor de excitación predominante en el sistema nervioso central (SNC) . Las neuronas liberan glutamato en grandes cantidades cuando se privan de oxígeno, como puede ocurrir durante una agresión isquémica del cerebro, tal como una embolia o un ataque cardíaco. Este exceso de liberación de glutamato, a su vez, ocasiona un sobrestímulo (excitotoxicidad) de N-metil-D- 20 aspartato (NMDA) , AMPA, Kainato, y los receptores de MGR. Cuando el glutamato se enlazada con estos receptores, se abren los canales de iones en los receptores, permitiendo flujos de iones a través de sus membranas celulares, por ejemplo, Ca2* y Na* hacia adentro de las células, y K* hacia afuera de las células. Estos flujos de iones, especialmente el influjo de ..fSBfc... ; *• :.... .?éj¡S¡L ákz .

Ca2*, ocasionan un sobrestímulo de las neuronas. Las neuronas sobrestimuladas secretan más glutamato, creando un ciclo de retroalimentación o un efecto de dominó, que finalmente da como resultado daño o muerte celular por la producción de proteasas, lipasas, y radicales libres. La activación excesiva de los receptores de glutamato se ha implicado en diferentes enfermedades y condiciones neurológicas, incluyendo epilepsia, embolia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedad de Huntington, esquizofrenia, dolor crónico, isquemia y pérdida neuronal en seguida de hipoxia, hipoglicemia, isquemia, trauma, y agresión nerviosa. Los estudios recientes también han anticipado una base glutamatérgica para los desórdenes compulsivos, particularmente la dependencia de drogas. La evidencia incluye descubrimientos en muchas especies animales, así como, en cultivos corticales cerebrales tratados con glutamato ó NMDA, que los antagonistas del receptor de glutamato bloquean el daño neural en seguida de embolia vascular. Dawson y colaboradores, "Protection of the Brain from Ischemia", Cerebrovascular Disease, 319-25 (H. Hunt Batjer ed., 1997) . Los intentos por prevenir la excitotoxicidad mediante el bloqueo de los receptores de NMDA, AMPA, Kainato, y MGR, han probado ser difíciles, debido a que cada receptor tiene múltiples sitios con los que se puede enlazar el glutamato. Muchas de las composiciones que son efectivas para bloquear los receptores también son tóxicas para los animales. Como tales, no hay un tratamiento efectivo conocido para las anormalidades por glutamato. A su vez, el estímulo de los receptores de NMDA activa la enzima sintasa de óxido nítrico neuronal (NNOS) , que ocasiona la formación de óxido nítrico (NO) , que media más directamente la neurotoxicidad. La protección contra la neurotoxicidad por NMDA se ha presentado en seguida del tratamiento con inhibidores de NOS. Ver Dawson y colaboradores, "Nitric Oxide Mediates Glutamate Neurotoxicity in Primary Cortical Cultures", Proc. Nati . Acad. Sci . EUA, 88:6368-71 (1991) ; y Dawson y colaboradores, "Mechanisms of Nitric Oxide-mediated Neurotoxicity in Primary Brain Cultures", J. Neurosci . 13:6, 2651-61 (1993). La protección contra la neurotoxicidad por NMDA también se presenta en cultivos corticales de ratones con alteración dirigida de NNOS. Ver Dawson y colaboradores, "Resistance to Neurotoxicity in Cortical Cultures from Neuronal Nitric Oxide Synthase-Deficient Mice", J. Neurosci , 16:8, 2479-87 (1996) . Se sabe que el daño neural en seguida de embolia vascular se reduce notoriamente en animales tratados con inhibidores de NOS o en ratones con la alteración del gen de NNOS. Iadecola, "Bright and Dark Sides of Nitric Oxide in Ischemic Brain Injury", Trends Neurosci , 20:3, 132-39 (1997); y Huang y colaboradores, "Effects of Cerebral Ischemia in Mice Deficient in Neuronal Nitric Oxide Synthase", Science, 265:1883-85 (1994). Ver también Beckman y colaboradores, "Pathological Implications of Nitric Oxide, Superoxide and Peroxynitrite Formation", Biochem. Soc. Trans . , 21:330-34 (1993) . Ya sea NO o peroxinitrito pueden ocasionar daño del ADN, que activa la PARP. Un apoyo adicional para esto es proporcionado en Szabó y colaboradores, "DNA Strand Breakage, Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase, and Cellular Energy Depletion are Involved in the Cytotoxicity in Macrophages and Smooth Muscle Cells Exposed to Peroxynitrite", Proc. Na ti . Acad. Sci . EUA, 93:1753-58 (1996). Zhang y colaboradores. Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,587,384, expedida el 24 de diciembre de 1996, discute el uso de ciertos inhibidores de P/ARP, tales como benzamida y 1, 5-dihidroxi-isoquinolina, para prevenir la neurotoxicidad mediada por NMDA, y por lo tanto, para tratar la embolia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Huntington. Sin embargo, ahora se ha descubierto que Zhang y colaboradores pueden haber estado en error al clasificar la neurotoxicidad como una neurotoxicidad mediada por NMDA. En su lugar, puede haber sido máe apropiado clasificar la neurotoxicidad in vivo presente como neurotoxicidad por glutamato. Ver Zhang y colaboradores, "Nitric Oxide Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase in Neurotoxicity", Science, 263:687-89 (1994). Ver también Cosi y colaboradores, "Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors Protect Against MPTP-induced Depletions of Striatal Dopamine and Cortical Noradrenaline in C57B1/6 Mice", Brain Res . , 729:264-69 (1996) . También se sabe que los inhibidores de PARP afectan la reparación del ADN en general. Cristovao y colaboradoree, "Effect of a Poly (ADP-Riboee) Polymerase Inhibitors on DNA Breakage and Cytotoxicity Induced by Hydrogen Peroxide and ?~ Radiation" , Terato . , Carcino. , y Muta . , 16:219-27 (1996), discuten el efecto del peróxido de hidrógeno y la rad?ación-? sobre los rompimientos de las cadenas de ADN en la presencia de, y en ausencia de, 3-aminobenzamida, un potente inhibidor de PARP. Cristovao y colaboradores observaron una recuperación dependiente de PARP de los rompimientos en las cadenas de ADN en leucocitos tratados con peróxido de hidrógeno. Se ha reportado que los inhibidores de PARP son efectivos para radiosensibilizar las células tumorales hipóxicas, y son efectivos para impedir que las células tumorales se recuperen del daño potencialmente letal del ADN después de la terapia de radiación, presumiblemente por su capacidad para prevenir la reparación del ADN. Ver las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,032,617; 5,215,738; y 5,041,653. También existe evidencia de que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de desórdenes inflamatorios del intestino. Salzman y colaboradores, "Role of Peroxynitrite and Poly (ADP-Ribose) Synthase Activation Experimental Colitis", Japanese J. Pharm. , 75, Suplemento 1:15 (1997), discuten la capacidad de los inhibidores de PARP para prevenir o tratar colitis. Se indujo colitis en ratas mediante la administración intraluminal del hapteno de ácido trinitrobencensulfónico en etanol al 50 por ciento. Las ratas tratadas recibieron 3-aminobenzamida, un inhibidor específico de la actividad de PARP. La inhibición de la actividad de PARP redujo la respuesta inflamatoria, y restableció la morfología y el estado energético del colon distal. Ver también Southan y colaboradores, "Spontaneous Rearrangement of Aminoalkylithioureas into Mercaptoalkylguanidines, a Novel Class of Nitric Oxide Synthase Inhibitors with Selectivity Towards the Inducible Isoform", Br. J. Pharm. , 117:619-32 (1996) ; y Szabó y colaboradores, "Mercaptoethylguanidine and Guanidine Inhibitors of Nitric Oxide Synthase React with Peroxynitrite and Protect Against Peroxynitrite-induced Oxidative Da age", J. Biol . Chem. , 272:9030-36 (1997). También existe evidencia de que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de artritis. Szabó y colaboradores, "Protective Effects of an Inhibitors of Poly (ADP-Ribose) Synthetase in Collagen- Induced Arthritis", Japanese J. Pharm. , 75, Suplemento 1:102 (1997), discuten la capacidad de los inhibidores de PARP para prevenir o tratar la artritis inducida por colágeno. Ver también Szabó y colaboradores, "DNA Strand Breakage, Activation of Poly(ADP-Ribose) Synthetase, and Cellular Energy Depletion are Involved in the Cytotoxicity in Macrophages and Smooth Muscle Cells Exposed to Peroxynitrite", Proc. Nati . Acad. Sci . EUA, 93:1753-58 (Marzo de 1996) ; Bauer y colaboradores, "Modification of Growth Related Enzymatic Pathways and Apparent Loss of Tumorigenicity of a ras-transformed Bovine Endothelial Cell Line by Treatment with 5-Iodo-6-amino-l, 2-benzopyrone (INH2BP) " , Intl. J. Oncol . , 8:239-52 (1996); y Hughes y colaboradores, "Induction of T Helper Cell Hyporesponsiveness in-an Experimental Model of Autoimmunity by Using Nonmitogenic Anti-CD3 Monoclonal Antibody", J. Immuno . , 153:3319-25 (1994). Además, los inhibidores de PARP parecen ser útiles para el tratamiento de diabetes. Heller y colaboradores, "Inactivation fo the Poly (ADP-Ribose) Polymerase Gene Affects Oxygen Radical and Nitric Oxide Toxicity in Islet Cells", J. Biol . Chem. 270:19, 11176-80 (Mayo de 1995), discuten la tendencia de la PARP a agotar la NAD+ celular e inducir la muerte de las células de los islotes productores de insulina. Heller y colaboradores utilizaron células de ratones con genes de PARP inactivados, y encontraron que estas células mutantes no mostraban agotamiento de NAD+ después de exponerse a radicales que dañaban el ADN. También se encontró que las células mutantes son más resistentes a la toxicidad de NO.

Todavía además, se ha demostrado que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de choque endotóxico o choque séptico. Zingarelli y colaboradores, "Protective Effects of Nicotinamide Against Nitric Oxide-Mediated Delayed Vascular Failure in Endotoxic Shock: Potential Involvement of PolyADP Ribosyl Synthetase", Shock, 5:258-64 (1996), sugieren que la inhibición del ciclo de reparación del ADN desencadenado por la sintetaea de poli (ADP-riboea) tiene efectos protectores contra la falla vascular en el choque endotóxico. Zingarelli y colaboradores encontraron que la nicotinamida protege contra la falla vascular demorada mediada por NO en el choque endotóxico. Zingarelli y colaboradores también encontraron que las acciones de la nicotinamida pueden estar relacionadas con la inhibición de la activación mediada por NO del ciclo de reparación del ADN que consume energía, desencadenado por la smtetasa de poli (ADP-ribosa) . Ver también, Cuzzocrea, "Role of Peroxynitrite and Activation of Poly (ADP-Ribose) Synthetase in the Vascular Failure Induced by Zymosan-activated Plasma", Brit. J. Pharm. 122:493-503 (1997). Todavía otro uso conocido para los inhibidores de PARP ee el tratamiento de cáncer. Suto y colaboradoree, "Dihydroisoquinolinonee : The Deeing and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly (ADP-Ribose) Polymerase", Anticancer Drug Des . , 7:107-17 (1991), dan a conocer procesos para sintetizar un número de diferentes inhibidores de PARP. En ^¡gg^^ adición, Suto y colaboradoree, Patente de loe Estadoe Unidos de Norteamérica Número 5,177,075, discuten varias isoquinolinae utilizadas para mejorar los efectos letales de la radiación ionizante o de loe agentee quimioterapéuticos sobre las células tumorales. Weltin y colaboradores, "Effect of 6(5H)-Phenanthridinone, and Inhibitor of Poly (ADP-riboee) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol . Res . , 6:9, 399-403 (1994), discuten la inhibición de la actividad de PARP, la proliferación reducida de células tumorales, y un notorio efecto sinérgico cuando las células tumorales son co-tratadas con un f rmaco alquilante . Todavía otro uso para los inhibidores de PARP es el tratamiento de lesiones de los nervios periféricos, y el síndrome de dolor patológico resultante conocido como dolor neuropático, tal como el inducido por lesión por constricción crónica (CCI) del nervio ciático común, y en donde se presenta alteración trans-sináptica del cuerno dorsal de la columna vertebral caracterizado por hipercro atosis del citoplasma y el nucleoplasma (denominadas neuronas "oscuras") . Ver Mao y colaboradores, Pain, 72:355-366 (1997). Los inhibidores de PARP también se han utilizado para prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células, incluyendo el tratamiento tales como envejecimiento de la piel, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, degeneración macular relacionada con la edad, senectud inmune, SIDA, y otras enfermedades de senectud inmune; y para alterar la expresión genética de las células senescentes. Ver la Publicación Internacional Número WO 98/27975. Se han descrito grandes números de inhibidores de PARP conocidos en Banaeik y colaboradores, "Specific Inhibitors of Poly (ADP-Ribose) Synthetase and Mono (ADP-Ribosyl) -Transferase" , J. Biol . Chem. , 267:1569-75 (1992) , y en Banasik y colaboradores, "Inhibitors and Activators of ADP-Ribosylation Reactions", Molec. Cell . Biochem. , 138:185-97 (1994). Sin embargo, el planteamiento de utilizar estos inhibidores de PARP de las maneras discutidas anteriormente, no se ha limitado en efecto. Por ejemplo, se han observado efectos secundarios con algunos de los inhibidores de PARP mejor conocidoe, como se discute en Milam y colaboradores, "Inhibitors of Poly (Adenosine Diphosphate-Ribose) Synthesis: Effect on Other Metabolic Processes", Science, 223:589-91 (1984) . Específicamente, los inhibidores de PARP 3-aminobenzamida y benzamida, no solamente inhibieron la acción de PARP, sino que también demostraron afectar la viabilidad celular, el metabolismo de glucosa, y la síntesis del ADN. Por consiguiente, se concluyó que la utilidad de estoe inhibidoree de PARP puede eer eeveramente restringida por la dificultad de encontrar una dosis que inhiba la enzima sin producir efectos metabólicos adicionales. Se conocen compuestos tricíclicos que contienen nitrógeno diferentes de los compuestos de la invención: Phillipp y colaboradores dan a conocer 3,4- dihidropirrolo [4 , 3 , 2-de] isoquinolin-5 (1H) -ona, que tiene la siguiente fórmula: Philipp y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,978,066, expedida el 31 de agosto de 1976; Philipp y colaboradores, Patente de los Estadoe Unidos de Norteamérica Número 3,900,477, expedida el 19 de agosto de 1975; y Philipp y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,950,343, expedida el 13 de abril de 1976. Se enseña que el compuesto es un intermediario para la preparación de los compuestos dados a conocer, por tener actividades del sistema circulatorio y del sistema nervioso central, ocasionando esto efectos antidepresivos y antihipertensivos . Las patentes anteriores de Philipp y colaboradores también dan a conocer derivados de pirroloisoqumolma que tienen la siguiente fórmula: en donde R1 es amino, alquilo inferior-amino, dialquilo (inferior) amino, o dialquilo (inferior) aminoalquilo (inferior) amino. Los compuestos se dan a conocer por tener actividades en el sistema circulatorio y en el sistema nervioso central, que provocan efectos depresivos y antihipertensivos. Philipp y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,950,343, expedida el 13 de abril de 1976, también dan a conocer compuestos que tienen la siguiente fórmula: en donde R y R2 son cada uno hidrógeno, alquilo inferior, o dialquilo (inferior) aminoalquilo (inferior) . Los compuestos se dan a conocer por tener actividades sobre el sistema circulatorio y sobre el sistema nerviosos central, que provocan efectos antidepresivos y antihipertensivos. 1, 4 -dihidro-benzo [C] -1, 5-naftiridin-2 (3H) -onas que tienen la fórmula: en donde X es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, trifluorometilo, o hidroxilo, son dadas a conocer por Martin y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,742,171, expedida el 3 de mayo de 1988. Martin y colaboradores dan a conocer naftiridonas que se dicen que son útiles en el tratamiento de diferentes disfunciones de la memoria, caracterizadas por una función colinérgica reducida, tal como enfermedad de Alzheimer. Las piracridonas se muestran en Rath, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 1,895,105, expedida el 24 de enero de 1933. Rath da a conocer piracridonas de tres anillos que tienen la fórmula: ;x> en donde X puede ser grupo amino o nitro. Petrow, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2,467,692, expedida el 19 de abril de 1949, da a conocer naftipdonas que tienen la fórmula: Los compuestos de Petrow poseen "valiosas propiedades terapéuticas" . Los derivados de ácido 4-alquil(o alquenil) -1, 4-dihidro-1-oxo-benzo [f] [l, 7] -naftiridin-2-carboxílico se muestran en G. Lesher, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,300,499, expedida el 24 de enero de 1967.

Estos compuestos tienen la fórmula: en donde X es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en carboxilo y carbalcoxilo inferior, y Rr es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo inferior y alquenilo inferior. Se dice que los compuestos tienen propiedades antibacterianas. Los derivados de 2, 3 , 7, 8, 9, 9a-hexahidro-1H-benzo [d,e] [1 , 7] naftiridina se muestran en L. Huraber, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,557,119, expedido el 19 de enero de 1971. Humber da a conocer derivados de benzonaftiridona que tienen la fórmula: en donde ? y R2 se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, y alcoxilo inferior, en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, y fenil (alquilo inferior) , en donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior, y en donde R„ y R6 se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, y otros sustituyentes, como se enlistan en la patente. Se dice que los compuestos tienen actividad antibacteriana. La 3 ,4-dihidrobenzo (B) - (1,7) -naf iridin-1 (2H) -ona se muestra en E. Watson, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,700,673., expedida el 24 de octubre de 1972. Watson da a conocer benzonaftiridonas que tienen la fórmula : en donde R es h droxilo, fenoxilo, cloro, amino, alquilo (inferior) amino, y dialquilo (inferior) ammo, en donde R? es hidrógeno o acetilo, R2 y R3 son hidrógeno o metoxilo, y R4 es hidrógeno, metoxilo, o dimetilamino Se dice que los compuestos son agentes antiespasmódicos que eliminan las contracciones espásticas y reducen la hipertonicidad del íleo y del colon. El clorhidrato de 1, 2 , 3 , 4-tetrah?dro-8, 9-d?metox?-benzo[c] [2 , 7] -naft?pdm-5 (6H) -ona se muestra en Brown y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3,991,064, expedida el 9 de noviembre de 1976 Brown y colaboradores dan a conocer benzonaftiridmas que tienen la fórmula en donde j y R2 son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o vienen juntos para formar un grupo metilendiox lo, en donde R3 es hidrógeno o alquilo inferior, y en donde R4 ee hidrógeno o un sustituyente de cicloalquilalquilo inferior Se dice que los compuestos son broncodilatadores Los derivados de 1, 8-naftalimida N-sustituida no azoicos se muestran en Lewis y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,420,136, expedida el 30 de mayo de 1995. Lewis y colaboradores dan a conocer tintes de naftalimida que tienen la siguiente fórmula o fórmulas relacionadas : en donde X es halógeno, éster de sulfonato, o un grupo saliente de nitrógeno, y R y R' son alquilo o grupos particulares capaces de formar complejo con un ion de metal (como ee definen en la patente) . Lae pirrólo [ , 3 , 2-de] quinolin-8 (1H) -onae ee mueetran en Ireland y colaboradoree, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,414,001, expedida el 9 de mayo de 1995. Ireland y colaboradores dan a conocer pirroloquinolinonas antineoplásticas que tienen la fórmula: Se dice que los compuestos son útiles para el tratamiento de tumores e infecciones bacterianas.

Las 1,2,3, 5-tetrahidro?m?dezo(2, 1-b) qu?nazolin-2-onas y las 6 (H) -1, 2, 3 , 4-tetrah?dropirimido (2, 1-b) quinazolin-2-onae se muestran en Beverung, Jr. y colaboradores, Referencia de los Estados Unidos de Norteamérica Número 31,617, publicada el 26 de junio de 1984. Beverung, Jr. y colaboradores dan a conocer derivados de quinazolinona que tienen la fórmula: Los compuestoe de Beverung, Jr. y colaboradores son útiles en el control de hipertensión, como agentes contra la coagulación, y como broncodilatadores . El 5, 6-dihidro-lH-pirimido (1 , 2-a) -quinoxalm-2 -carboxilato de etilo se muestra en Kennewell y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,472,401, expedida el 18 de septiembre de 1984. Kennewell y colaboradores dan a conocer derivados de quinoxalina que tienen la fórmula: Se dice que los compuestoe de Kennewell colaboradores tienen propiedades antialérgicas Los derivados de benzo [5, 6] pirano [2, 3 , 4-i] ] quinolizina y benzo [5 , 6] tiopirano [2 , 3 , 4 -i ] qumolizina se muestran en Chu y colaboradoree, Patente de los Estadoe Unidos de Norteamérica Número 5,618,813, expedida el 8 de abril de 1997 Chu y colaboradores dan a conocer derivados de benzopiranoquinolizina y de benzotiopiranoquinolizina que tienen la fórmula: Se d ce que los compuestos de Chu y colaboradores tienen actividades antibacterianas y antmeopláetica . Loe ácidos descarboxisérgicos y las ergolinonas, tales como 6 -metil -9-ergol?n-8-onas , se muestran en Bach y colaboradores, Patente de los Eetados Unidos de Norteamérica Número 4,031,097, expedida el 21 de junio de 1977. Bach y colaboradores dan a conocer compuestos que tienen la fórmula.

Se dice que los compuestos de Bach y colaboradores tienen actividades oxitócicas, antagonietae de eerotonina, de inhibición de prolactina, y de contracción muscular No se cree que se haya demostrado que los compuestoe anteriormente dados a conocer inhiban la actividad de PARP por sí mismos. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula I I o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, eetereoisómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptablee, en donde: Y representa los átomoe necesarios para formar un anillo condensado carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está insustituido o independientemente suetituido con cuando menos un eustituyente de hidroxilo, ammo, nitro, dimetilamino, alquilammo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo no interférente; R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en: en donde R7 es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, a ino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R1, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, en donde R2, R4, R5, y R6 están insustituidos o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiete en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilamino, alquilamino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, í ino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídplo, halógeno, haloalquilo, tpfluorometilo, y aplo, en el entendido de que (i) cuando R1, R2, R", R5, y R6 sean cada uno hidrógeno, e Y sea un anillo heterocíclico msaturado de 5 miembroe que contenga un nitrógeno como su único heteroátomo, R3 no sea un oxígeno doblemente enlazado, (n) cuando R1, R", R5, y R5 sean cada uno hidrógeno, R2 sea hidrógeno o alquilo inferior, e Y sea un anillo heterocíclico insaturado de 5 miembros que contenga un nitrógeno como su único heteroátomo, R3 no sea hidrógeno, (m) cuando R4, R5, y R6 sean cada uno hidrógeno, R2 sea hidrógeno o alquilo inferior, R3 sea hidrógeno, alquilo inferior, o femlo, e Y sea un anillo heterocíclico no aromático de 6 miembros que contenga un nitrógeno como su único heteroátomo, R1 no sea hidrógeno, (ív) cuando R2 sea alquilo o arilo, R3 sea oxígeno doblemente enlazado, e Y sea un anillo carbocíclico insaturado de 6 miembros, R1 no sea oxígeno doblemente enlazado, (v) cuando R1, R3, R4, R5, y R6 sean cada uno hidrógeno, e Y forme un anillo que contenga N de 5 miembros, entonces R2 no sea hidrógeno o alquilo, y (vi) cuando R2, R4, Rs, y R6 sean cada uno hidrógeno, e Y sea fenilo, entonces ambos R1 y R3 no pueden ser oxígeno doblemente enlazado En una modalidad adicional, un proceso para hacer el compuesto de la fórmula I comprende el paso de poner en contacto un intermediario de la fórmula II: II con NH2R2, en donde Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son como se definen anteriormente para la fórmula I. En todavía otra modalidad, la composición farmacéutica de la invención comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la fórmula I: I o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisó ero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomoe en el mismo, está msuetituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetilammo, alquilamino, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo no ínterférente, Rl y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, aplo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenllo, c cloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenilo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, en donde R2, R4, R5, y R6 están ínsustituidos o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidrox lo, carboxilo, carbonilo, ammo, dimetilamino, alquilamino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroeo, nitplo, isonitrilo, ímino, azo, diazo, eulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídplo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, y aplo En una modalidad todavía adicional de la invención, la co poeición farmacéutica de la invención comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I o una sal, hidrato, éster, eolvato, profármaco, metabolito, estereoieómero, o mezclae de los mismos farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto de la fórmula I está presente en una cantidad que es suficiente para inhibir la actividad de PARP, para tratar o prevenir el daño del tejido resultante de daño o muerte celular debido a necroeie o apoptosie, para efectuar una actividad neuronal no mediada por la toxicidad por NMDA, para efectuar una actividad neuronal mediada por la toxicidad por NMDA, para tratar daño del tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir o tratar embolia vascular; para tratar o prevenir desórdenes cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/o desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmune, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucren senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/o agudo (tal como dolor neuropático), insuficiencia renal, isquemia retmal, choque eéptico (tal como choque endotóxico) , y enve ecimiento de la piel; para prolongar la vida y capacidad proliferativa de lae células; para alterar la expresión genética de lae células senescentes, o para radiosensibilizar las células tumorales hipóxicas, y en donde: Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está insustituldo o independientemente sustituido con cuando menos un suetituyente de hidroxilo, ammo, nitro, dimetilammo, alquilammo, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo no ínterférente, R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, ammo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquemlo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, en donde R2, R4, R5, y R6 eetán íneustituidos o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilamino, alquilamino, amido, ciano, íeociano, nitro, nitroeo, nitplo, íeonitplo, ímino, azo, diazo, eulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbomlo, tioalquilo, sulfhídrilo, halógeno, haloalquilo, tpfluorometilo, y aplo En una modalidad adicional, un método para inhibir la actividad de PARP comprende administrar un compuesto de la fórmula I, como se describió anteriormente para las composiciones farmacéuticas de la invención En todavía modalidades adicionales, la cantidad del compuesto administrado en los métodos de la invención es suficiente para tratar daño del tejido resultante de daño o muerte celular debido a necrosis o apoptosis, daño del tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión, o desórdenes neurológicos y enfermedadee neurodegenerativae, para prevenir o tratar embolia vaecular, para tratar o prevenir deeórdenes cardiovasculares, para tratar otras condiciones y/o desórdenee, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA, y otrae enfermedades de senectud inmune, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucren senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, osteoartptis, osteoporoeis, dolor crónico y/o agudo (tal como dolor neuropático), insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico), y envejecimiento de la piel, para prolongar la vida y capacidad proliferativa de las células, para alterar la expresión genética de lae células senescentes, o para radiosensibilizar las células tumoralee hipóxicae BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la distribución del área de infarto de sección transversal en niveles representativos a lo largo del eje rostrocaudal, medida desde la línea mteraural en animales no tratados y en animales tratadoe con 10 miligramos/kilogramo de 3 , 4-d?h?dro-5- [4- (1-p?per?d?n?l) -butoxi] -1 (2H) -ísoqumolmona La Figura 2 muestra el efecto de la administración mtrapeptoneal de 3 , 4-d?h?dro-5- [4- (1-p?per?d?n?l) -butoxi] -1 (2H) -íeoqumolmona eobre el volumen del infarto DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de PARP Como talee, pueden tratar o prevenir el daño del tejido neural resultante de daño o muerte celular debido a necroeie o apoptosis, isquemia cerebral y lesión por reperfusión, o enfermedades neurodegenerativas en un animal, pueden prolongar la vida y capacidad proliferativa de las células, y por lo tanto, se pueden utilizar para tratar o prevenir enfermedades asociadas con lo mismo, pueden alterar la expresión genética de las células senescentes, y pueden radiosensibilizar las células tumorales hipóxicas De preferencia, los compuestos de la invención tratan o previenen el daño del tejido resultante de daño o muerte celular debido a necrosis o apoptosis, y/o efectúan una actividad neuronal, ya eea mediada o no mediada por la toxicidad por NMDA Se piensa que estos compuestos interfieren con más que la neurotoxicidad por glutamato y las sendas biológicas mediadas por NO Además, los compuestos de la invención pueden tratar o prevenir otro daño del tejido relacionado con la activación de PARP Por ejemplo, loe compuestos de la invención pueden tratar o prevenir el daño del tejido cardiovascular reeultante de íequemia cardíaca o lesión por reperfusión Por ejemplo, la lesión por reperfusión se presenta a la terminación de los procedimientos de derivación cardíaca, o durante el paro cardíaco cuando el corazón, una vez que se le impide recibir sangre, empieza a reperfundir Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para prolongar o incrementar la vida o proliferación de las células, y por consiguiente, para tratar o prevenir enfermedades asociadas con lo mismo, e inducidas o exacerbadas por senectud celular, incluyendo envejecimiento de la piel, ateroesclerosis, osteoartptis, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucren senectud replicativa, degeneración macular relacionada con la edad, senectud inmune, SIDA, y otras enfermedades de senectud inmune, y otras enfermedades asociadas con senectud celular y envejecimiento, así como para alterar la expresión genética de las células senescentes Estos compuestoe también se pueden utilizar para tratar cáncer, y para radiosensibilizar las células tumorales hipóxicas, para hacer a las células tumorales más susceptibles a la terapia por radiación, y para impedir que las células tumorales se recuperen del daño potencialmente letal del ADN después de la terapia de radiación, presumiblemente por su capacidad para impedir la reparación del ADN Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para prevenir o tratar embolia vascular, para tratar o prevenir desórdenes cardiovasculares, para tratar otras condiciones y/o desórdenes, tales como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmune, artritis, ateroesclerosie, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucren senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, oeteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/o agudo (tal como dolor neuropático), insuficiencia renal, isquemia retmal, choque séptico (tal como choque endotóxico), y envejecimiento de la piel De preferencia, los compuestoe de la invención actúan como inhibidores de PARP para tratar o prevenir daño del te ido resultante de muerte o daño celular debido a necrosis o apoptosis, para tratar o prevenir daño del tejido neural resultante de isquemia cerebral y leeión por reperfusión o enfermedades neurodegenerativas en un animal, para prolongar e incrementar la vida y capacidad proliferativa de las células, para alterar la expresión genética de las células senescentes, y para radiosensibilizar las células tumorales Se piensa que estos compuestos interfieren con más que la neurotoxicidad por NMDA y las sendas biológicas mediadas por NO De preferencia, los compuestos de la invención inhiben una IC50 para inhibir la PARP m vi tro de aproximadamente 100 µM o menor, más preferiblemente de aproximadamente 25 µM o menor El compuesto de la invención tiene la fórmula o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los miemos farmacéuticamente aceptables, en donde Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo está insustituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de alquilo, alquenllo, c cloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo no mterférente . Cuando Y forma un anillo carbocíclico de 5 miembros condensado, los ejemplos del mismo incluyen anillos tales como ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno condensados, y similares Cuando Y forma un anillo heterocíclico de 5 miembros, loe ejemploe del mismo incluyen anillos tales como pirrol, isopirrol, imidazol, isoimidazol, pirazol, pirrolidina, pirrolina, ímidazolidma, ímidazolma, pirazolidma, pirazolma, ísotiazol, isoxazol, furazano, furano, tiofeno, 1, 2, 3-tr?azol, 1, 2 , 4-tr?azol, ditiol, oxatiol, isoxazol, oxazol, tlazol, isotiazol, oxadiazol, oxatpazol, dioxazol, oxatiazol condeneados, y estructuras de anillo similares Cuando Y forma un anillo carbocíclico de 6 miembros condensado, los ejemplos del mismo incluyen anillos tales como ciclohexano, ciclohexeno, benceno y núcleos similares condensados, opcionalmente sustituidos con anillos condensados adicionales, formando de esta manera, por ejemplo, naftaleno, antraceno, fenantreno, benzonafteño, y sistemas de anillo similares Cuando Y forma un anillo heterocíclico de 6 miembros, los ejemplos del mismo incluyen anillos tales como piridma, pirazma, pipmidma, piridazma, piperidma, piperazma, morfolma, pirano, pirona, dioxina, triazma, oxazma, ísoxazma, oxatiazina, oxadiazma, y anillos similares Y puede ser aromático, tal como pirrol, benceno, o piridma, o no aromático, tal como ciclopenteno, piperidilo, o piperazmilo Y puede estar insustituido o suetituido con uno o más sustituyentee no mterferentee Por ejemplo, Y puede estar suetituido con h droxilo, ammo, dimetilammo, alquilammo, dimet lammo, con un grupo alquilo tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, 2-met?lpent lo, 2-met?lhex?lo, dodecilo, octadecilo, y similares, con un grupo alquenllo, tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 2-met?lpenten?lo, vinilo, isopropenilo, 2, 2-d?met?l-l-propen?lo, decenilo, hexadecenilo y similares, con un grupo alquinilo, tal como etimlo, propmilo, butinilo, pentmilo, heximlo, heptmilo, octmilo, y similares, con un grupo alcanoílo, tal como formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, pentanoílo, benzoílo, y similares, con un grupo cicloalquilo, tal como ciclobutilo, ciclopent lo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octanilo, ciclononilo, ciclodecilo, y similares, con un grupo cicloalquenilo, tal como ciclopropenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclo-octenilo, y similares, con un grupo aralquilo, tal como bencilo, 3- (1) -naft?l-1-prop?lo, p-halobencilo, p-etilbencilo, 1 fen?l-1-prop?lo, 3-p?pd?n?l-l-propilo, 1-fen?l-2-but?lo secundario, 4-fen?l-4-raet?l-l-pentilo, y similares, o con un grupo aplo, tal como fenilo, naftilo, pipdinilo, tienilo, y similares "Arilo" ee define como una fracción carbocíclica o heterocíclica insaturada que puede estar ínsustituida o sustituida con uno o más sustituyentes no mterferentes Loe ejemplos incluyen, sin limitación, fenilo, bencilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, mdolilo, isoindolilo, indolinilo, benzof uranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benc ími daz ol 11 o , benc 111 a zol 11 o , tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, p pdilo, pirrolilo, pirrolidmilo, piridimlo, pipmidinilo, purimlo, qumolmilo, ísoqumolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolizmilo, furilo, tiofenilo, ímidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo, íeoxazolilo, isotriazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazmilo, pipmidinilo, pirazolilo, pirazol inilo , pirazol idinilo , tienilo , tetrahidroisoqumolinilo , cmolmilo, ftalacinilo, quinazolmilo, quinoxazolinilo, naftiridmilo, fteridmilo, carbozolilo, acridmilo, fenazinilo, f enotiazmilo, f enoxazmilo, y similares Los posibles sustituyentes sobre un grupo arilo pueden ser cualquier suetituyente no mterferente Sin embargo, los sustituyentes preferidos incluyen, sin limitación, alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquemlo, hidroxilo, carboxilo, carbomlo, amino, dimetilammo, alquilamino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, mtrilo, isonitrilo, umo, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, eulfhídrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, y arilo Los ejemplos de los grupos aralquilo incluyen bencilo, 3- (1) -naft?l-1- propilo, p-halobencilo, p-etilbencilo, 1-fen?l-l-prop?lo, 3-p?pd?n?l-1-prop?lo, 1-fen?l-2-but?lo secundario, 4-fen?l-4-met?l-1-pent?lo, y similares Los ejemplos específicos de las estructuras Y útiles se muestran en seguida En una modalidad preferida, sin embargo, Y tiene cuando menos un sitio de insaturación Más preferiblemente, Y forma un anillo de benceno condensado R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 pueden ser hidrógeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilammo, dimetilamino, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo Loe ejemploe de eetoe grupos se muestran anteriormente como posibles sustituyentes sobre el anillo Y. Los ejemplos de los grupos ammo útiles incluyen NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, propilamino, butilammo, pentilamino, hexilamino, y arilamino. En adición, R1 y R3 también pueden ser halógeno, oxígeno doblemente enlazado, ácido carboxílico (-COOH), análogos de ácido carboxílico (por ejemplo, -COOR) , o imitaciones de ácido carboxílico. Los ejemplos de las imitaciones de ácido carboxílico incluyen: en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, cuyos ejemplos se muestran anteriormente como posibles suetituyentes de Y. R7 mismo puede estar también msustituido o sustituido con uno o más euetituyentee no ínterferentes, tales como los grupos alquilo, alquenllo, cicloalquilo, y cicloalquenilo descritos anteriormente Las imitaciones de ácido carboxílico anteriores se muestran en R Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action , Academic Press (1992) En el compuesto de la invención, los ejemplos de la estructura de anillo nuclear tricíclica incluyen los siguientes CH3 o las sales, hidratos, esteres, solvatos, profármacos, metabolitos, estereoisómeros, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables Los ejemplos específicos de las modalidades preferidas ee muestran en seguida También se incluyen las sales, hidratos, esteres, sslvatos, profármacoe, metabolitoe, y estereoisómeroe de los mismos farmacéuticamente aceptables Una modalidad preferida es 2 , 3 , 3a, 9b-tetrah?dro-lH-benzo [de] ?soqu?nol?n-1-ona, que tiene la siguiente estructura Los compuestos de la invención pueden ser útiles en una forma de base libre, en la forma de salee farmacéuticamente aceptables, hidratoe farmacéuticamente aceptablee, esteres farmacéuticamente aceptables, solvatoe farmacéuticamente aceptablee, profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente aceptables, y en la forma de estereoisómeros farmacéuticamente aceptables Estas formas están todas dentro del alcance de la invención En la práctica, el uso de estae formas se suma al uso del compuesto neutro "Sal, hidrato, éster, o solvato farmacéuticamente aceptables", se refieren a una sal, hidrato, éster, o solvato de los compuestos de la invención, que poseen la actividad farmacológica deseada, y que no son biológicamente ni de otra manera indeseables Se pueden utilizar ácidos orgánicos para producir sales, hidratos, esteres, o solvatos, tales como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, bisulfato, sulfamato, sulfato, naftilato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato , ciclopentanpropionato, digluconato, dodecileulfato, etaneulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, tosilato, y un decanoato. Los ácidoe norgánicoe se pueden utilizar para producir sales, hidratos, esteres, o solvatos, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, y tiocianato Los ejemplos de lae salee de base, hidratoe, ésteree, o solvatoe adecuadoe incluyen hidróxidos, carbonatos, y bicarbonatos de amoniaco, sales de metal alcalino tales como salee de sodio, litio, y potasio, sales de metal alcalmotérreo, tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, y sales de zinc. También se pueden formar sales, hidratos, esteres, o solvatos con bases orgánicas. Las bases orgánicas adecuadas para la formación de sales de adición de base, hidratos, esteres, o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención, incluyen aquéllas que no son tóxicas y que son suficientemente fuertes para formar estas salee, hidratoe, éeteres, o solvatos. Para propósitos de ilustración, la clase de estas basee orgánicae puede incluir mono-, di-, y tri-alquilaminas, tales como metilamma, dimetilamma, trietilamma, y diciclohexilamina; mono-, di-, ó tri-hidroxialquilammas, tales como mono-, di-, y tri-etanolamma; aminoácidos, tales como arginina y lisina; guamdma, N-metilglucosamma, N-met lglucamma; L-glutamina, N-metilpiperazma , morfolma, et ílendiamma , N-bencilfenetilamina, (tphidroxi-metil) aminoetano, y similares Ver, por ejemplo, "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci , 66 1, 1-19 (1977) De conformidad con lo anterior, los grupos que contengan nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes que incluyen haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo, sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetllo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros, y yoduros de decilo, lauplo, miristilo, y estearilo, y haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo Las sales de adición de ácido, hidratos, esteres, o solvatos de los compuestos básicos, se pueden preparar ya sea mediante la disolución de la base libre de un inhibidor de PARP en una solución acuosa o de alcohol acuoso, o en otro solvente adecuado que contenga el ácido o la base apropiada, y mediante el aislamiento de la eal por evaporación de la eolución De una manera alternativa, la base libre del inhibidor de PARP se puede hacer reaccionar con un ácido, así como se hace reaccionar el inhibidor de PARP que tenga un grupo ácido sobre el mismo con una baee, de tal manera que las reacciones estén en un solvente orgánico, en cuyo caso, la sal se separa directamente, o se puede obtener mediante la concentración de la solución "Profármaco farmacéuticamente aceptable" se refiere a un derivado de los compuestos de la invención, que sufre biotransformación antes de exhibir sus efectos farmacológicos.

El profármaco se formula con el objetivo de tener una mejor estabilidad química, mejor aceptación y cumplimiento por parte del paciente, mejor biodisponibilidad, duración de acción prolongada, mejor selectividad de órganos, mejor formulación (por ejemplo, mayor hidrosolubilidad) , y/o efectos eecundarios reducidos (por ejemplo, toxicidad) . El profármaco se puede preparar fácilmente a partir de los compuestos de la invención, utilizando los métodos conocidos en la técnica, tales como aquéllos descritos por Burger ' s Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Quinta Edición, Volumen 1, páginas 172-178, 949-982 (1995) Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden transformar en profármacos mediante la conversión de uno o más de los grupos hidroxilo o carboxilo en esteres. "Metabolito farmacéuticamente aceptable" se refiere a fármacos que han sufrido una transformación metabólico. Después de entrar en el cuerpo, la mayoría de loe fármacoe eon eustratos para reacciones químicas que pueden cambiar sus propiedades físicae y sus efectos biológicos. Estas conversionee metabólicas, que normalmente afectan la polaridad del compuesto, alteran la manera en que se distribuyen los fármacos en, y se excretan de, el cuerpo. Sin embargo, en algunos caeos, se requiere el metabolismo de un fármaco para un efecto terapéutico Por ejemplo, los fármacos contra el cáncer de la clase contra metabolitos, deben convertirse a sus formas activas deepués de que se hayan transportado hacia adentro de una célula de cáncer Debido a que la mayoría de los fármacos sufren transformación metabólica de alguna clase, las reacciones bioquímicas que tienen un papel en el metabolismo de fármacos pueden ser numerosae y diversas El sitio principal de metabolismo del fármaco es el hígado, aunque también pueden participar otros tejidos Una característica de muchas de estas transformaciones, es que los productos metabólicos son más polares que los fármacos de origen, aunque un fármaco polar algunas veces produce un producto menos polar Las sustancias con altos coeficientes de división de lípido/agua, que pasan fácilmente a través de las membranas, también se difunden de regreso fácilmente a partir de la orina tubular a través de las células tubulares renales hacia adentro del plasma Por consiguiente, estas sustanciae tienden a tener una liberación renal ba a y una larga persistencia en el cuerpo Si se metaboliza un fármaco hasta un compuesto más polar, uno con un coeficiente de división más bajo, su reabsorción tubular se reducirá mucho Más aún, los mecanismos secretores eepecíficoe para aniones y cationes en los túbulos renales proximales y en las células parenquimales del hígado, operan eobre sustancias altamente polares Como un ejemplo específico, la fenacetma (acetofenetidina) y la acetanilida, son ambos agentes analgésicoe y antipiréticos ligeros, pero se transforman adentro del cuerpo hasta un metabolito más polar y más efectivo, la P-hidroxiacetanilida (acetammofeno) , que se utiliza ampliamente en la actualidad. Cuando se da una dosis de acetanilida a una persona, los etabolitos sucesivos llegan a un pico y decaen en el plasma en secuencia. Durante la primera hora, la acetanilida es el componente principal del plasma. En la segunda hora, a medida que cae el nivel de acetanilida, la concentración del metabolito acetammofeno alcanza un pico. Finalmente, después de unas cuantas horas, el componente principal del plasma es un metabolito adicional que es inerte y se puede excretar del cuerpo. Por consiguiente, las concentraciones en plasma de uno o más metabolitos, así como el fármaco miemo, pueden eer farmacológicamente importantes. Las reacciones involucradas en el metabolismo de fármacos con frecuencia se clasifican en dos grupoe, como se muestran en la Tabla I. Lae reacciones de la faee I (o funcionalización) generalmente coneisten en: (1) reacciones oxidativae y reductivae que alteran y crean nuevoe grupos funcionales, y (2) reacciones hidrolíticas que disocian los esteres y las amidas para liberar grupos funcionales enmascarados. Estos cambios normalmente son en la dirección de una mayor polaridad.

Las reacciones de la fase II, son reacciones de conjugación en donde el fármaco, o con frecuencia un metabolito del fármaco, se acopla con un sustrato endógeno, tal como ácido glucurónico, ácido acético, o ácido sulfúrico. TABLA I Reacciones de la Fase I (reacciones de funcionalización) : (1) Oxidación por medio del sistema microsómico hepático P450: Oxidación alifática Hidroxilación aromática N-desalquilación O-desalquilación S-desalquilación Epoxidación Desaminación oxidativa Formación de sulfóxido Desulfuración N-oxidación y N-hidroxilación Deshalogenación (2) Oxidación mediante mecanismos no microsómicos : Oxidación de alcohol y aldehido Oxidación de purina Desaminación oxidativa (oxidasa de monoamina y oxidasa de diamina) (3) Reducción: Reducción de azo y nitro (4) Hidrólieie. Hidrólis e de éster y amida Hidrólisis de enlace de péptido Hidratación de epóxido Reacciones de la Fase II (reacciones de conjugación) : (1) Glucuronidación (2) Acetilación (3) Formación de ácido mercaptúpco (4) Conjugación con sulfato (5) N- , O-, y S-metilación (6) Trans-sulfuración. Los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros asimétricos, y por lo tanto, se pueden producir como mezclas (racémicas y no racémicas) de estereoisómeros, o como R- y S-estereoisómeros individualee . Loe estereoisómeros individuales se pueden obtener mediante la utilización de un material de partida ópticamente activo, mediante la resolución de una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la síntesis, o mediante la resolución de un compuesto de la fórmula I El término "isómeros" se refiere a compuestos que tiene el mismo número y clase de átomos, y por lo tanto, el mismo peso molecular, pero que difieren con respecto al arreglo o a la configuración de los átomos. Los "estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la configuración de loe átomos en el espacio. Los "enantiómeros" eon un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer uno del otro. Los "diaestereoisómeros" eon estereoisómeros que no son imágenes de espejo uno del otro. Una "mezcla racémica" significa una mezcla que contiene partes iguales, o regularmente iguales, de los enantiómeros individuales. Una "mezcla no racémica" es una mezcla que contiene partes desiguales, o sustancialmente desiguales, de los enantiómeroe o estereoisómeros individuales. Síntesis de los Compuestos Se pueden sintepzar muchos inhibidores de PARP mediante métodos conocidos, a partir de materiales de partida que eon conocidos o que ellos mismos están comercialmente disponibles. También se pueden preparar mediante los métodos utilizados para preparar los compuestos correspondientes en la literatura. Ver, por ejemplo, Suto y colaboradores, "Dihydroisoquinolmones : The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly (ADP-Ribose) Polymerase", Anticancer Drug Des . , 6:107-17 (1991), que también dan a conocer procesos para sintetizar un número de diferentes inhibidores de PARP Los compuestos de la presente invención también ee pueden preparar fácilmente mediante técnicae convencionales de química orgánica, utilizando la senda sintética general ilustrada mas adelante Los compuestos precursores se pueden mediante métodos conocidos en este campo Un compuesto de la fórmula I se puede preparar poniendo en contacto un intermediario de la fórmula II i: con NH2R2, en donde Y, R1, R2, R3, R", R5, R6, y R7 son como se definen anteriormente para la fórmula I El intermediario de la fórmula II se puede adquirir en fuentes comerciales, o se conoce en la literatura, y está accesible mediante procesos conocidos por loe expertoe en eete campo La reacción anterior involucra la introducción de amoniaco o alquilamino en un intermediario de la fórmula II (una modalidad ampliamente disponible y típica del cual es anhídrido 1, 8-naftálico generalmente sustituido) La reacción tiene lugar a diferentes temperaturas, dependiendo, por ejemplo, del solvente utilizado, de la solubilidad de los intermediarios de la fórmula II en el solvente utilizado, y de la susceptibilidad de la reacción para oxidarse o participar en reacciones secundarias Sin embargo, de preferencia la reacción anterior tiene lugar en la presencia de etanol, en cuyo caso, se presenta a una temperatura de aproximadamente 40°C El tiempo requerido para la reacción anterior también puede variar ampliamente, dependiendo en gran parte de los mismos factores Sin embargo, normalmente la reacción tiene lugar dentro de 2 horas El producto, un compuesto de la fórmula I, ee aíela a partir de la mezcla de reacción mediante técnicae convencionales, tales como mediante precipitación, extracción con un solvente inmiscible bajo condiciones de pH apropiadas, evaporación, filtración, cristalización, o mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, y similares Sin embargo, normalmente el producto ee remueve mediante cristalización o cromatografía en columna sobre gel de sílice Otras variaciones y modificaciones de esta invención utilizando las sendas sintéticas descptae anteriormente, serán obvias para los expertos en este campo Normalmente, los compuestos de la fórmula I utilizados en la compoeición de la invención, tendrán una IC50 para inhibir la polimerasa de poli (ADP-pbosa) in vi tro de 100 uM o menor, de preferencia 25 µM o menor, más preferiblemente 12 µM o menor, y todavía más preferiblemente 12 mM o menor Composiciones Farmacéuticas Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente f rmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas farmacéuticamente aceptables (posteriormente en la presente "un compuesto de la fórmula I" ) . Los compuestos de la fórmula I de la invención son útiles en la fabricación de formulaciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de los mismos, en conjunto con, o como una mezcla con, excipientes o vehículos adecuados ya sea para aplicación enteral o parenteral. Como tales, las formulaciones de la presente invención, adecuadas para administración oral, pueden estar en la forma de unidades separadas, tales como cápeulas, pastillas, tabletas, trociscos, o grageas, cada una conteniendo una cantidad previamente determinada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o granulos; en la forma de una eolución o una euspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o en la forma de una emulsión de aceite en agua o de una emulsión de agua en aceite. El ingrediente activo también puede estar en la forma de un bolo, electuario, o pasta. La composición normalmente se formulará en una forma de dosificación unitaria, tal como una tableta, cápsula, suspensión o solución acuosa. Estas formulaciones normalmente incluyen un vehículo sólido, semieólido, o líquidos. Los vehículos de ejemplo incluyen lactosa, dextrosa, sacaroea, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, aceite mineral, manteca de cacao, aceite de teobroma, algmatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, monolaurato de sorbitán de polioxietileno, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, almidón de maíz, y similares Las formulaciones particularmente piefepdae incluyen tabletae y cápeulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con (a) diluyentes, tales como lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, almidón de maíz seco, y glicina, y/o (b) lubricantes, tales como sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y polietilenglicol Las tabletas también pueden contener aglutinantes, tales como silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y polivinilpirrolidona, desintegrantes, tales como almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, y mezclas efervescentes, y/o absorbentes, colorantes, sabo izantes, y edulcorantes Las composiciones de la invención se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadoree, estabilizantes, de hinchamiento, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del Ph En adición, la composición también puede contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las suspensiones acuosas pueden contener agentes emulsionantes y de suspensión combinados con el ingrediente activo Todas lae formas de dosificación oral pueden contener además agentes edulcorantes y/o sabopzantee y/o colorantee Estas composiciones se preparan de conformidad con los métodoe convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0 1 al 75 por ciento del ingrediente activo, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del mismo Una tableta se puede hacer mediante compresión o moldeo del ingrediente activo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios Las tabletas comprimidas se pueden preparar mediante compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente de actividad superficial, o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer mediante moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del ingrediente activo en polvo y un vehículo adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte. Cuando se administra parenteralmente, la composición normalmente eetará en una forma de doeificación unitaria inyectable estéril (eolución, suspensión, o emulsión isotónica acuosa) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Eetos vehículos de preferencia son no tóxicos, parenteralmente aceptables, y contienen diluyentes o solventes no terapéuticos Los ejemplos de estos vehículos incluyen agua, soluciones acuosas, talee como suero (solución isotónica de cloruro de sodio) , solución de Ringer, solución de dextrosa, y solución de Hanks, y vehículos no acuosos, tales como 1, 3-butanod?ol, aceites fijos (por ejemplo, aceite de maíz, de semilla de algodón, de cacahuate, de ajonjolí, y mono- ó di-glicérido sintético) , oleato de etilo, y mipstato de isopropilo Las suspeneionee oleaginosas se pueden formular de acuerdo con las técnicas conocidas en este campo, utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados Entre los solventes o medios de suspensión adecuados están los aceitee fijoe estériles Para este propósito, se puede utilizar cualquier aceite fi o suave Los ácidos grasos, talee como ácido oleico y eue derivados de glicépdo, incluyendo aceite de olivo y aceite de ricino, especialmente en sue formas polioxietiladas, también son útiles en la preparación de inyectables Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener diluyentes o dispersantes de alcohol de cadena larga El euero estéril es un vehículo preferido, y los compuestos con frecuencia son suficientemente solubles en agua para rellenarse como una solución para todas las necesidades previsibles El vehículo puede contener cantidades menores de aditivos, tales como suetanciae que mejoren la eolubilidad, la leotonicidad, y la estabilidad química, por ejemplo, antioxidantes, reguladores del pH, y conservadores. Cuando ee administra rectalmente, la composición normalmente se formulará en una forma de dosificación unitaria, tal como un supositorio o cápsula. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el compuesto con excipientes no irritantes adecuados que sean sólidoe a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura rectal, de tal manera que se fundan en el recto para liberar el compuesto. Los excipientes comunes incluyen manteca de cacao, cera de abejas, y polietilenglicoles u otras emulsiones o suspensiones grasas.

Más aún, los compuestoe se pueden administrar tópicamente, especialmente cuando las condiciones dirigidas para el tratamiento involucren áreas u órganos fácilmente accesibles por la aplicación tópica, incluyendo desórdenes neurológicos del ojo, de la piel, o del tracto intestinal inferior Para la aplicación tópica al ojo, o para uso oftálmico, los compuestoe se pueden formular como suspensiones micronizadas en suero estéril isotónico, con el pH ajustado, o de preferencia, como una solución en suero estéril isotónico con el pH ajustado, ya sea con o bien sin un conservador, tal como cloruro de bencilalconio. De una manera alternativa, los compuestos se pueden formular en ungüentos, tales como petrolato. Para la aplicación tópica a la piel, los compueetos se pueden formular en ungüentos adecuados que contengan a los compuestoe euependidos o disueltos en, por ejemplo, mezclas con uno o más de los siguientee. aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, un compuesto de polioxietileno, un compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante, y agua. De una manera alternativa, los compuestoe ee pueden formular en lociones o cremas adecuadas que contengan al compuesto activo suependido o dieuelto en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de éeter cetílico, alcohol cetearílico, 2-oct?ldodecanol, alcohol bencílico, y agua. La aplicación tópica al tracto intestinal inferior, se puede efectuar en formulaciones de supositorios rectales (ver anteriormente), o en formulaciones de enema adecuadas.

Las formulacionee adecuadas para administración nasal o bucal (tales como las formulaciones de dosificación de polvo auto-propelente) , pueden comprender de aproximadamente el 0 1 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento en peso/peeo del ingrediente activo, o, por ejemplo, aproximadamente el 1 por ciento en peeo/peso del mismo. En adición, algunas formulaciones se pueden componer en una pastilla o gragea sublingual Las formulaciones convenientemente se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia Todos los métodos incluyen el paso de poner el ingrediente activo en asociación con el vehículo que constituya uno o más ingredientes accesorios En general, las formulaciones se preparan poniendo de una manera uniforme e íntima al ingrediente activo en asociación con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, se configura el producto en la formulación deseada En una modalidad preferida, el vehículo es un polímero biodegradable sólido, o una mezcla de polímeros biodegradables con características de liberación por tiempo y emética de liberación apropiadas La composición de la invención entonces se puede moldear en un implante sólido adecuado para proporcionar concentracionee eficaces de los compueetos de la invención durante un período de tiempo prolongado, sin la necesidad de una redoeificación frecuente La composición de la presente invención se puede incorporar en el polímero o mezcla de polímeros biodegradables de cualquier manera adecuada conocida por un experto ordinario en la materia, y puede formar una matriz homogénea con el polímero biodegradable, o se puede encapsular de alguna manera adentro del polímero, o se puede moldear en un implante sólido En una modalidad, el polímero o mezcla de polímeros biodegradablee, ee utiliza para formar un "depósito" suave que contenga a la composición farmacéutica de la presente invención, que se pueda administrar como un líquido fluible, por ejemplo, mediante inyección, pero que permanezca suficientemente viscoso para mantener a la composición farmacéutica dentro del área localizada alrededor del sitio de la inyección. El tiempo de degradación del depósito así formado puede variar desde varios días hasta unos cuantos años, dependiendo del polímero seleccionado y de su peso molecular. Mediante la utilización de una composición polimépca en forma inyectable, inclusive se puede eliminar la necesidad de hacer una incisión. En cualquier caso, un "depósito" de suministro flexible o fluible se ajustará a la forma del espacio que ocupe en el cuerpo con un mínimo de trauma a los tejidos circundantes La composición farmacéutica de la presente invención se utiliza en cantidades que son terapéuticamente efectivas, y las cantidades utilizadas pueden depender del perfil de liberación deseado, de la concentración de la composición farmacéutica requerida para el efecto sensibilizante, y del tiempo en que se tenga que liberar la composición farmacéutica para el tratamiento La composición de la invención de preferencia se administra como una cápsula o tableta que contenga una sola dosis o dosie divididae del compueeto, o como una solución, suspensión, o emulsión estéril, para administración parenteral en una sola dosis o en dosis divididas. En otra modalidad preferida, loe compuestos de la invención se pueden preparar en una forma liofilizada En este caso, ee pueden liofil zar de 1 a 100 miligramos del inhibidor de PARP en frascos individuales, junto con un vehículo y un regulador el pH, tal como manitol y fosfato de sodio Luego la composición se puede reconstituir en los frascos con agua bacte iostática antes de su administración Los compuestos de la invención se utilizan en la composición en cantidades que son terapéuticamente efectivas Aunque la cantidad efectiva del inhibidor de PARP dependerá del compuesto particular que se esté utilizando, las cantidades de estos compuestos varían desde aproximadamente el 1 por ciento hasta aproximadamente el 65 por ciento, y se han incorporado fácilmente en sistemas de suministro de vehículo líquido o sólido Composiciones y Métodos para Efectuar la Actividad Neuronal De preferencia, de conformidad con la invención, se administra una cantidad terapéutica efectiva de los compuestos y composiciones deecritos anteriormente a animales para efectuar una actividad neuronal, de preferencia una que no eea mediada por la neurotoxicidad por NMDA Eeta actividad neuronal puede consistir en el estímulo de las neuronas dañadas, la promoción de la regeneración neuronal, la prevención de neurodegeneración, y el tratamiento de un desorden neurológico De acuerdo con lo anterior, la presente invención se refiere además a un método para efectuar una actividad neuronal en un animal, el cual comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula I a eete animal Además, los compuestoe de la invención inhiben la actividad de PARP, y por lo tanto, ee cree que eon útiles para el tratamiento de daño al tejido neural, particularmente el daño resultante de isquemia cerebral y lesión por reperfusión o enfermedades neurodegenerativas en mamíferos El término "tejido nervioso" se refiere a los diferentee componentes que forman el sistema nervioso, incluyendo, sin limitación, neuronas, células de soporte neural, glia, células de Schwann, las vasculatura contenida adentro y que suministra a estas estructuras, el sistema nervioso central, el cerebro, el tallo cerebral, la médula espinal, la unión del sistema nervioso central con el sistema nervioso periférico, el sistema nervioso periférico, y las eetructuras relacionadas El término "isquemia" se refiere a anemia localizada del tejido debido a una obstrucción del influjo de sangre arterial La isquemia global se presenta cuando cesa el flujo sanguíneo hacia todo el cerebro por un período de tiempo La isquemia global puede reeultar de paro cardíaco La isquemia focal se preeenta cuando ee priva a una porción del cerebro de suministro sanguíneo normal La isquemia focal puede resultar de oclusión tromboembolítica de un vaso cerebral, lesión traumática de la cabeza, edema, o tumor cerebral Inclusive cuando eea transitoria, tanto la isquemia global como focal puede ocasionar un daño neuronal ampliamente extendido Aunque el daño del tejido nervioso se presenta durante horas o inclusive días en seguida del eetablecimiento de isquemia, se puede desarrollar algún daño permanente del tejido nervioso en los minutos iniciales en seguida de que deja de fluir la sangre hacia el cerebro Mucho de este daño ee ha atribuido a la toxicidad por glutamato, y a las coneecuencias secundarias de la reperfusión del tejido, tales como la liberación de productos vaeoactivos por el endotelio dañado, y la liberación de productos citotóxicoe, talee como radicales libres y leucotrienos, por el tejido dañado También se puede presentar isquemia en el corazón en el infarto al miocardio y en otros desórdenes cardiovasculares en donde se hayan obstruido las arterias coronarias como un reeultado de ateroeeclerosis, trombos, o espasmos El término "daño del tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión y enfermedades neurodegenerativas" incluye neurotoxicidad, tal como se ve en embolia vascular y en isquemia global y focal El término "enfermedades neurodegenerativas" incluye enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Hunt ngton El término "agreeión nerviosa" se refiere a cualquier daño al tejido nervioso, y a cualquier incapacidad o muerte resultante de lo mismo La causa de la agresión nerviosa puede ser metabólica, tóxica, neurotóxica, íatrogénica, térmica o química, e incluye, sin limitación, isquemia, hipoxia, accidente cerebrovascular, trauma, cirugía, presión, efecto de masa, hemorragia, radiación, vasoespasmo, enfermedad neurodegenerativa, infección, enfermedad de Parkmson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , proceso de mielinación/desmielmación, epilepsia, desorden cognoscitivo, anormalidad por glutamato, y sus efectos secundarios Los ejemplos de los deeórdenes neurológicoe que ee pueden tratar mediante el método de uso de la presente invención incluyen, sin limitación, neuralgia trige inal, neuralgia glosofaríngea, parálieis de Bell, miastenia gravis, dietrofia muscular, esclerosie lateral amiotrófica, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular vulvar progresiva heredada, síndromes de discos invertebrados herniados, rotos, o colapsados, espondiloeis cervical, desórdenee del plexo, síndromes de destrucción de la salida torácica, neuropatías periféricas, tales como las ocasionadas por plomo, dapsona, garrapatas, porfipa, o síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntmgton, y enfermedad de Parkmson El método de la presente invención es particularmente útil para el tratamiento de un desorden neurológico seleccionado a partir del grupo que consiste en neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, trauma de la cabeza, tal como lesión traumática del cerebro, daño físico a la médula espinal, embolia asociada con daño cerebral, tal como embolia vascular asociada con hipoxia y daño cerebral, isquemia cerebral focal, isquemia cerebral global, y lesión por reperfusión cerebral, enfermedades de desmielmación, tales como esclerosis múltiple, y desórdenee neurológicos relacionados con neurodegeneración, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntmgton, y esclerosie lateral amiotrófica (ALS) El término "neuroprotector" se refiere al efecto de reducir, detener, o aminorar la agresión nerviosa, y de proteger, resucitar, o revivir el tejido nervioso que haya sufrido la agresión nerviosa El término "prevenir la neurodegeneración" incluye la capacidad para prevenir la neurodegeneración en pacientes diagnosticados por tener una enfermedad neurodegenerativa, o que estén en riesgo de deearrollar una enfermedad neurodegenerativa El término también abarca prevenir una neurodegeneración adicional en pacientes que ya eetén sufriendo de, o que tengan síntomas de, una enfermedad neurodegenerativa El término "tratar" se refiere a (i) impedir que ee presente una enfermedad, desorden, o condición en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad, desorden, y/o condición, pero que todavía no ee le haya diagnosticado, (11) inhibir la enfermedad, desorden, o condición, es decir, detener su desarrollo, y (m) aliviar la enfermedad, desorden, o condición, es decir, ocasionar la regresión de la enfermedad, desorden, y/o condición Tratamiento de Otros Desórdenes Relacionados con PARP Los compuestos, composiciones, y métodos de la presente invención, son particularmente útiles para el tratamiento o la prevención de daño del tejido resultante de muerte o daño celular debido a necrosis o apoptosis Los compuestos, composiciones, y métodos de la invención también se pueden utilizar para tratar un desorden cardiovascular en un animal, mediante la administración de una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula al animal Como se utiliza en la preeente, el término "deeórdenee cardiovasculares" se refiere a loe desórdenes que no pueden ocasionar isquemia, o que son ocasionados por reperfusión del corazón Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de las arterias coronarias, angina de pecho, infarto al miocardio, daño del tejido cardiovascular ocasionado por paro cardíaco, daño del tejido cardiovascular ocasionado por derivación cardíaca, choque cardiogémco, y condiciones relacionadae que eerían conocidae por los expertos en la materia, o que involucren una disfunción de, o daño del tejido de, el corazón o la vasculatura, especialmente, pero no limitándose a, daño del tejido relacionado con activación por PARP Por ejemplo, se cree que los métodoe de la invención eon útiles para el tratamiento de daño del tejido cardíaco, particularmente daño resultante de isquemia cardíaca, u ocasionado por lesión por reperfusión en animales Los métodoe de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares seleccionados a partir del grupo que consiste en enfermedad de las arterias coronarias, tal como ateroesclerosis, angina de pecho, infarto al miocardio, isquemia del miocardio y paro cardíaco, derivación cardíaca, y choque cardiogénico Los métodos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de las formas agudas de los desórdenes cardiovasculares anteriores Además, los métodos de la invención se pueden utilizar para tratar daño del tejido resultante de daño o muerte celular debido a necrosis o apoptosis, daño del tejido neural resultante de íequemia y lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos, y enfermedades neurodegenerativas, para prevenir o tratar embolia vascular, para tratar o prevenir desórdenes cardiovasculares, para tratar otras condiciones y/o desórdenes, talee como degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmune, artritis. ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedadee degenerativae del múeculo eequelético que involucren eenectud replicativa, diabetee, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenee inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn), distrofia muscular, osteoartritis, osteoporoeie, dolor crónico y/o agudo (tal como dolor neuropático) , insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico), y envejecimiento de la piel; para prolongar la vida y capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión genética de las células senescentes; o para radiosensibilizar las células tumorales. Todavía además, los métodos de la invención se pueden utilizar para tratar cáncer y para radiosensibilizar las células tumorales. El término "cáncer" se interpreta ampliamente. Los compuestos de la presente invención pueden ser "agentes contra el cáncer", cuyo término también abarca "agentes de crecimiento de células antitumorales" y "agentes antineoplásticos" . Por ejemplo, los métodos de la invención son útiles para el tratamiento de cánceres y para radiosensibilizar las células tumorales en cánceres, tales como tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no lmfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de la vejiga, cáncer del cerebro, cáncer del pecho, cáncer cervical, leucemia lmfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneas, cáncer endometpal, cáncer esofágico, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula, leucemia de células piloeae, cáncer de la cabeza y del cuello, linfoma de Hodking, earcoma de Kaposi, cáncer del riñon, cáncer del hígado, cáncer del pulmón (células pequeñas y/o no pequeñas) , efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma que no es de Hodking, osteosarcoma, cáncer del ovario, cáncer del ovario (célulae germinales) , cáncer de la próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcoma del tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de la tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer uterino, cáncer vaginal, cáncer de la vulva, y tumor de Wilm El término "radiosensibilizante" , como se utiliza en la presente, se define como una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para incrementar la sensibilidad de las células que se van a radiosensibilizar a la radiación electromagnética, y/o para promover el tratamiento de enfermedades que se puedan tratar con radiación electromagnética Las enfermedades que se pueden tratar con radiación electromagnética incluyen enfermedades neoplásticas, tumores benignos y malignos, y células cancerosas El tratamiento con radiación electromagnética de otras enfermedades no enlistadas en la presente también es contemplado por la presente invención. Los términos "radiación electromagnética" y "radiación", como se utilizan en la presente, incluyen, pero no se limitan a, radiación que tiene la longitud de onda de 1010 a 103 metros. Las modalidades preferidas de la presente invención emplean la radiación electromagnética de radiación gamma (de 1020 a 1013 metros) , radiación de rayoe X (de 10 u a 10 ' metroe) , luz ultravioleta (de 10 nanómetros a 400 nanómetros) , luz visible (de 400 nanómetros a 700 nanómetros) , radiación infrarroja (de 700 nanómetros a 1 0 milímetros) , y radiación de microondas (de 1 milímetro a 30 centímetroe) Se sabe que los radiosensibilizantes incrementan la sensibilidad de las células cancerosas a los efectos tóxicos de la radiación electromagnética. Se han sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizantes en la literatura, incluyendo, radioeensibilizantes de célulae hipóxicas (por ejemplo, compuestoe de 2-n?tro?m?dazol, y compuestos de dióxido de benzotriazma) , que promueven la reoxigenación del tejido hipóxico, y/o catalizan la generación de los radicales de oxígeno dañinos; los radiosensibilizantes de células no hipóxicas (por ejemplo, pipmidmas halogenadas) pueden ser análogos de las bases de ADN, y de preferencia se incorporan en el ADN de las células de cáncer, y de esta manera promueven el rompimiento de las células de ADN inducido por radiación, y/o impiden los mecanismos de reparación normalee del ADN, y se han hipotetizado otros diferentes mecanismos potenciales de acción para los radioeensibilizantes en el tratamiento de enfermedades Muchoe protocoloe de tratamiento de cáncer actualmente emplean radiosensibilizantes activados por la radiación electromagnética de los rayos X Los ejemplos de los radiosensibilizantes activados por rayos X incluyen, pero no se limitan a, los siguientes metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol , pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiupdina (BUdR) , 5-yododesox?updma (IUdR), bromodesoxicitidma, fluorodesoxiuridina (FudR) , hidroxiurea, cisplatma, y loe análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos La terapia fotodinámica (PDT) de cánceres emplea luz visible como el activador de radiación del agente sensibilizante Los ejemplos de los radioeeneibilizantes fotodinámicoe incluyen los siguientes, pero no se limitan a derivados de hematoporfírma, fotofpna, derivados de benzoporfírma, NPe6, etioporfírina de estaño SnET2 , feoborbida-a, bacteriocloroflia a, naftalociamnas , ftalocianmas, ftalocianina de zinc, y análogos y depvadoe terapéuticamente efectivos de loe mismos Los radioseneibilizantee se pueden administrar en conjunto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos diferentes, incluyendo pero no limitándoee a compueetos que promuevan la incorporación de radiosensibilizantes en lae células objetivo, compuestos que controlen el flujo de terapéuticos, nutrientes, y/u oxígeno hacia las células objetivo, agentes qui ioterapéuticos que actúen eobre el tumor con o sin radiación adicional, u otros compuestos terapéuticamente efectivos para el tratamiento de cáncer u otras enfermedades Los ejemplos de los agentes terapéuticos adicionales que se pueden utilizar en conjunto con los radiosensibilizantes incluyen, pero no ee limitan a 5-fluorouracilo, leucovopna, 5 ' -ammo-5 ' -desoxitimidma, oxígeno, carbógeno, transfusiones de glóbulos rojos, perfluorocarbonos (por ejemplo, Fluorozol-DA) , 2,3-DPG, BW12C, bloqueadoree del canal de calcio, pentoxifílina, compueetos antiangiogénesis, hidralazina, y L-BSO Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos que se pueden utilizar en conjunto con loe radioeensibilizantes incluyen, pero no se limitan a adpamicina, camptotecina, carboplatma, cisplatma, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, interferón (alfa, beta, gamma), interleucina 2, ípnotecán, paclitaxel, topotecán, y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para radioseneibilizar células tumorales El término "tratar" se refiere a (i) impedir que se presente una enfermedad, desorden, o condición en un animal que pueda estar predispuesto a la enfermedad, desorden, y/o condición, pero que todavía no se le haya diagnosticado, (11) inhibir la enfermedad, desorden, o condición, es decir, detener su desarrollo, y (m) aliviar la enfermedad, desorden, o condición, es decir, ocasionar la regresión de la enfermedad, desorden, y/o condición Administración Para uso médico, la cantidad requerida de un compuesto de la fórmula I para lograr un efecto terapéutico variará de acuerdo con el compuesto particular administrado, con la vía de administración, con el mamífero bajo tratamiento, y con el desorden o enfermedad particular concernido Una dosis sistémica adecuada de un compuesto de la fórmula I para un mamífero que sufra de, o que tenga posibilidades de sufrir de, cualquier condición descrita en la presente, normalmente está en la eecala de aproximadamente O l a aproximadamente 100 miligramos de base por kilogramo de peeo del cuerpo, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo de peso del cuerpo del animal Se entiende que el médico o veterinario ordinariamente experto, podrá determinar fácilmente y prescribir la cantidad del compuesto efectivo para el tratamiento profiláctico o terapéutico deseado Al proceder de esta manera, el médico o veterinario puede emplear un bolo intravenoso seguido por una infusión intravenosa y administraciones repetidas, como lo considere apropiado En los métodos de la presente invención, los compuestos se pueden administrar, por ejemplo, oralmente, parenteralmente, mediante rocío de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, sublingualmente, vaginalmente, intraventricularmente, o por medio de un depósito implantado en formulaciones de dosificación que contengan portadores, adyuvantes, y vehículos no tóxicos convencionales farmacéuticamente aceptables Parenteral incluye, pero no se limita a, los siguientes ejemplos de administración inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular, mtraeepmal , mtraóeea, mtraperitoneal, mtratecal, mtraventpcular, mtraeeternal, o intracraneal, y técnicas de infusión, tales como mediante bomba subdural Se prefieren las técnicas invasivas, particularmente la administración directa al tejido neuronal dañado Aunque es posible que el compuesto de la fórmula I se administre solo, es preferible proporcionarlo como parte de una formulación farmacéutica Para ser terapéuticamente efectivos como objetivos del sistema nervioso central, los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención deben penetrar fácilmente en la barrera de sangre-cerebro cuando se administren periféricamente Sin embargo, los compuestos que no puedan penetrar en la barrera de sangre cerebro todavía se pueden administrar efectivamente mediante una vía mtraventpcular Los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención se pueden administrar mediante una sola dosis, múltiples dosis separadas, o una infusión continua Debido a que los compuestos son pequeñoe, se pueden difundir fácilmente, y son relativamente estables, son muy adecuados para infusión continua Se prefieren elementos de bomba, particularmente elementoe de bomba eubcutánea o eubdural, para la infusión continua Para los métodos de la presente invención, se puede utilizar cualquier régimen de administración efectivo que regule el tiempo y la secuencia de las dosis Las dosis de los compuestos de preferencia incluyen unidades de dosificación farmacéuticas que comprendan una cantidad eficaz del compuesto activo Una cantidad eficaz significa una cantidad suficiente para inhibir la actividad de PARP, y/o para derivar los efectos benéficos deseados de la misma a través de la administración de una o más de las unidades de dosificación farmacéuticas En una modalidad particularmente preferida, la dosis es suficiente para prevenir o reducir los efectos de embolia vascular u otras enfermedades neurodegenerativas Una unidad de dosificación diaria de ejemplo para un anfitrión vertebrado comprende una cantidad de aproximadamente 0 001 miligramos/kilogramo a aproximadamente 50 miligramoe/kilogramo Normalmente, eon útiles los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0 1 miligramos a aproximadamente 10,000 miligramos del compuesto que es el ingrediente activo, en el tratamiento de las condiciones anteriores, siendo los niveles preferidos de aproximadamente 0 1 miligramos a aproximadamente 1,000 miligramos El nivel de dosis específico para cualquier paciente particular variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, y la dieta del paciente, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, cualquier combinación del compueeto con otroe fármacoe, la eevepdad de la enfermedad particular que se esté tratando, y la forma y vía de administración Normalmente, los reeultados de dosificación-efecto m vi tro proporcionan una guía útil eobre las dosis apropiadae para su administración al paciente Los estudioe en modelos animales también pueden ser útiles Las consideraciones para determinar los nivelee de dosificación apropiados son bien conocidas en la técnica En los métodos para el tratamiento de agresión nerviosa (particularmente embolia isquémica aguda e isquemia global ocasionada por ahogamiento o trauma de la cabeza) , los compuestos de la invención se pueden co-administrar con uno o máe agentes terapéuticos diferentes, de preferencia agentes que puedan reducir el nesgo de embolia (talee como aspirina) , y máe preferiblemente, agentee que puedan reducir el riesgo de un segundo evento isquémico (tales como ticlopidina) Los compuestos y composiciones se pueden co-admimstrar con uno o más agentes terapéuticos, ya sea (i) juntos en una sola formulación, o (11) por separado en formulaciones individuales diseñadas para velocidades de liberación óptimas de su agente activo respectivo Cada formulación puede contener de aproximadamente el 0 01 por ciento a aproximadamente el 99 99 por ciento en peso, de preferencia de aproximadamente el 3 5 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento en peeo del compueeto de la invención, aeí como uno o más excipientes farmacéuticos, talee como agentes humectantes, emulsionantes, y reguladores del pH Cuando los compueetoe utilizadoe en loe métodos de la invención ee administran en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes, los niveles de dosificación específicos para estoe agentes dependerán de consideraciones tales como aquéllas identificadas anteriormente para las composiciones y métodos de la invención en general Por ejemplo, la siguiente Tabla II proporciona lae dosificaciones promedio conocidas para agentes quimioterapéuticos seleccionados que se pueden administrar en combinación con los compuestos de la invención para tales enfermedades o diferentes cánceres. TABLA II Para los métodos de la presente invención, se puede utilizar cualquier régimen de administración que regule el tiempo y la secuencia de suministro del compuesto, y se puede repetir como sea necesario para efectuar el tratamiento Este régimen puede incluir el tratamiento previo y/o la co-adminietración con agentes terapéuticos adicionales Para maximizar la protección del tejido nervioso de la agresión nerviosa, los compuestos de la invención deben administrarse a lae células afectadas tan pronto como sea posible En situaciones en donde se anticipe la agresión nerviosa, los compuestos convenientemente se administran antes de la agresión nerviosa esperada Estas situaciones de mayor posibilidad de agresión nerviosa incluyen cirugía, tal como endarterectomía de carótida, cirugía cardíaca, vascular, aórtica, ortopédica, procedimientos endovasculares, tales como cateterización arterial (carótida, vertebral, aórtica, cardial, renal, espinal, de Adamkiewicz) , inyecciones de agentes embólicos, el uso de bobinae o globos para hemostasis, interrupciones de la vasculapdad para tratamiento de lesiones del cerebro, y predisposición de condiciones médicas talee como ataquee isquémicos transitorios en crescendo, émbolos, y embolias en secuencia Cuando sea imposible o impracticable el tratamiento previo para embolia o isquemia, ee importante poner loe compuestos de la invención en contacto con las células afectadas tan pronto como sea posible, ya eea durante o después del evento En el período de tiempo entre embolias, sin embargo, se deben minimizar loe procedimientoe de diagnóstico y tratamiento para salvar a las células de un daño y muerte adicional Por consiguiente, un modo de admimetración particularmente conveniente con un paciente diagnosticado con embolias vasculares múltiples agudas, es mediante la implantación de una bomba subdural para suministrar los compuestos de la invención directamente al área de infarto del cerebro Aún s está comatoso, se espera que el paciente se recupere más rápidamente de lo que lo haría sin este tratamiento Más aún, en cualquier estado consciente del paciente, se espera que se reducirían cualesquiera síntomas neurológicos residualee, así como la recurrencia de la embolia Con respecto a los pacientes diagnosticados con otros desórdenes agudos que ee crea que están relacionados con la actividad de PARP, talee como diabetes, artritis, y enfermedad de Crohn, el compuesto de la invención también ee debe administrar tan pronto como sea posible, ya sea en una sola dosis, o bien como una serie de doeie divididae Dependiendo de los síntomas que presente el paciente y del grado de respuesta a la administración inicial del compuesto de la invención, el paciente puede recibir además dosis adicionales del mismo o de diferentes compuestos de la invención, mediante una de las siguientes vías parenteralmente, tal como mediante inyección o mediante administración intravenosa, oralmente, tal como mediante cápsula o tableta; mediante implantación de un eistema de suministro de matriz polimérica biocompatible y biodegradable que comprenda al compuesto, o mediante la administración directa al área del infarto, mediante la inserción de una bomba subdural o una línea central. ?e espera que el tratamiento alivie el desorden, ya sea en parte o en eu totalidad, y que se desarrollen menos presentacionee del desorden También se espera que el paciente sufra menos síntomas residualee. Cuando un paciente se diagnostica con un desorden agudo antes de la disponibilidad de los compuestos de la invención, la condición del paciente puede deteriorarse debido al desorden agudo, y llegar a ser un desorden crónico para el momento en que estén dispomblee los compuestos Inclusive cuando un paciente reciba un compueeto de la fórmula I para el desorden crónico, también se espera que la condición del paciente se estabilice y realmente mejore como un reeultado de recibir el compuesto.

EJEMPLOS Los siguientes son ilustrativos de las modalidades preferidas de las invenciones relacionadas, y no deben interpretarse para limitar la presente invención a los mismos. Todos los pesoe molecularee de los polímeros son peeoe moleculares promedio. Todos los porcentajes se basan en el porcentaje en peso del sistema de suministro o formulación final preparada, a menos que se indique de otra manera, y todos los totales son iguales al 100 por ciento en peso. Ei emplo 1 : Preparación de lH-benzoIde] isoquinolina-l.3 (2H) - dionas R-sustituidas (1) (2) El anhídrido 1, 8-naftálico R-sustituido de partida se puede adquirir en fuentee comerciales, o se puede conocer en la literatura química y es accesible mediante procesos conocidos por un experto en la materia. A una solución de anhídrido 1,8-naftálico R-eustituids (1) (10 milimoles) en etanol (100 mililitros) , se le introduce amoniaco a una temperatura de 40°C Después de aproximadamente 5 minutos, se retira la línea de gas de amoniaco, y la mezcla se agita continuamente a 50°C durante 2 horas. Se remueven el solvente de etanol y el exceso de amoniaco al vacío El residuo resultante se purifica ya sea mediante cristalización, o bien mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, para dar la 1H-benzo [de] ?soqu?nol?n-1, 3 (2H) -diona deseada (2), que aparece como cristales esencialmente incoloros Ei emplo 2 : Preparación de 2 , 3 . 3a . 9b - etrahidro - 1H- benzo [del isocruinolin-1-onas (i; (2) A una solución de borohidruro de sodio (5 milimoles) en etanol/agua (20 mililitros, volumen/volumen: 10/1) , se le agrega la lH-benzo [de] ?soqumol?na-1, 3 (2H) -diona R-sustituida (0.5 milimoles) , obtenida del Ejemplo 1 anterior. La mezcla resultante se agita durante 4 horas a 60°C Después de apagar la reacción con ácido clorhídrico 2N, la mezcla de reacción se extrae con cloruro de metileno (30 mililitros tres veces) Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se remueve el solvente, dejando un residuo sólido El residuo se purifica mediante cristalización, o bien mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, para dar el compuesto deseado, una 2, 3 , 3a, 9b-tetrah?dro-lH-benzo [de] ?soqu?nol?n-1-ona R-sust tu da (2), que aparece como cristales esencialmente incoloros. Eiemplo 3: Datos de IC.- aproximados para compuestos seleccionados Se determinó la IC50 con respecto a la inhibición de PARP para varios compuestos, mediante un ensayo de PARP, utilizando PARP humana recombinante purificada de Trevigen (Gaithereburg, MD) , como sigue el eneayo de la enzima PARP se eetableció sobre hielo en un volumen de 100 microlitros consistente en Tris-HCl 10 M (pH de 8.0), MgCl2 1 mM, KCl 28 mM, NaCl 28 mM, 0 1 miligramos/mililitro de ADN de esperma de arenque (activado como 1 miligramo/mililitro de suministro durante 10 minutos en una solución al 0.15 por ciento de peróxido de hidrógeno), dinucleótido de [3H] mcotmamida-adenina 3.0 micromolar (470 mci/milimol ) , 7 microgramos/mililitro de enzima PARP, y diferentes concentraciones de los compuestos a probar. La íeacción se inició incubando la mezcla a 25°C. Despuée de una incubación de 15 minutos, la reacción se terminó mediante la adición de 500 microlitros de ácido tpcloroacético helado al 20 por ciento (peso/volumen) El precipitado formado se transfirió a un filtro de fibra de vidrio (Packard Umfílter-GF/B) , y se lavó tree veces con etanol Después de que se secó el filtro, ee determinó la radioactividad mediante conteo de cmtilación.

Utilizando el ensayo de PARP descrito anteriormente, se obtuvieron los valores de IC50 aproximados para los siguientes compuestos Se obtienen valores de IC50 similares para los compuestoe de la invención. Ejemplo 4: Efecto neuroprotector de DPO sobre isquemia cerebral focal en ratas Se produjo isquemia cerebral focal mediante cauterización de la ACM (arteria cerebral media) distal derecha, con oclusión de la arteria carótida común temporal bilateral en ratas Long-Evans machos durante 90 minutos Todos los procedimientos realizados eobre los animales fueron aprobados por el Comité de Cuidado y Uso de Animales Institucionales Universitarios de la Universidad de Pensilvania Se utilizaron un total de 42 ratas (pesos. 230-340 gramos) obtenidas en Charles River, en este estudio Los animales se pusieron en ayuno durante la noche con acceso libre a agua antes del procedimiento quirúrgico. Dos horas antes de la oclusión de la arteria cerebral media, se disolvieron cantidades variables (control, n=14; 5 miligramos/kilogramo, n=7, 10 miligramos/kilogramo, n=7, 20 miligramos/kilogramo, n=7; y 40 miligramos/kilogramo, n=7) del compuesto, 3 , 4-d?h?dro-5- [4- (1-p?pepd?n?l) -butoxi] -1 (2H) -ísoqumolmona ("DPQ") en sulfóxido de dimetllo (DMSO) utilizando un sonicador. Se inyectó un volumen de 1.28 mililitros/kilogramo de la solución resultante intraperitonealmente a 14 ratas. Luego las ratas se anestesiaron con halotano (al 4 por ciento para la inducción, y al 0.8 por c?ento-1.2 por ciento para el procedimiento quirúrgico) en una mezcla del 70 por ciento de óxido nitroso y el 30 por ciento de oxígeno. La temperatura corporal se monitoreó mediante una sonda rectal, y se mantuvo a 37.5 + 0 5°C con un manto de calentamiento regulado mediante una unidad de control de manto homeotérmico (Harvard Apparatus Limited, Kent, Remo Unido) . Se colocó un catéter (PE-50) en la arteria de la cola, y se mon toreó continuamente la preeión arterial, y ee regietró en un registrador de polígrafo Graes (Modelo 7D, Grass Instrumente, Quincy, Massachusette) . También ee tomaron muestras para el análisis de gas en sangre (pH arterial, Pa02 y PaC02) del catéter de la arteria de la cola, y se midieron con un analizador de gas en sangre (ABL 30, Radiometer, Copenhague, Dinamarca) . Se obtuvieron muestras de sangre arterial 30 minutos despuée de la oclueión de la arteria cerebral media.

La cabeza del animal ee colocó en un marco estereotáxico, y se hizo una incisión parietal derecha entre el canto lateral derecho y el meato auditivo externo. Utilizando un taladro dental constantemente enfriado con suero, se preparó un orificio de 3 milímetros sobre la corteza suministrada por la arteria cerebral media derecha, 4 milímetros lateral a la sutura sagital, y 5 milímetroe caudal a la sutura coronal. Se mantuvo la dura madre y una capa ósea interna delgada, teniendo cuidado de colocar la sonda sobre un área de tejido sin vasos sanguíneos grandes. La sonda de flujo (diámetro de la punta de 1 milímetro, separación de la fibra de 0.25 milímetros) se ba ó hasta el fondo del orificio craneal utilizando un micromanipulador . La sonda se mantuvo estacionaria mediante un sujetador de sonda asegurado al cráneo con cemento dental. El flujo sanguíneo microvascular en la corteza parietal derecha se monitoreó continuamente con un medidor de flujo Doppler de láser (FloLab, Moor, Devon, Remo Unido, y Penflux 4001, Perimed, Estocolmo, Suecia) . Se produjo isquemia cerebral focal mediante la cauterización de la porción distal de la arterial cerebral media derecha con oclusión de la arteria carótida común (ACC) temporal bilateral, mediante el procedimiento de Chen y colaboradores, "A Model of Focal Ischemic Stroke the Rat: Reproducible Extensive Cortical Infarction", Stroke 17.738-43 (1986), y/o Liu y colaboradores, "Polyethylene Glycol -conjugated Superoxide Dismutase and Catalase Reduce Iechemic Brain Injury", Am. J. Physiol . 256:H589-93 (1989), ambos de los cuales ee incorporan a la preeente como referencia Específicamente, se aislaron las arterias carótidas comunes bilaterales, y se pasaron cuidadosamente lazadas hechas de catéter de polietileno (PE-10) alrededor de las arterias carótidas comunes para la oclusión remota posterior La incisión hecha previamente para colocar la sonda Doppler de láser se extendió para permitir la observación del extremo dostral del arco cigomático en el punto de fusión utilizando un taladro dental, y se cortó la dura madre sobrepuesta a la arteria cerebral media La arteria cerebral media distal a su cruce con la vena cerebral inferior se levantó mediante un gancho de acero inoxidable fino unido a un micromampulador, y en seguida de la oclueión de la arteria carótida común bilateral, la arteria cerebral media se cauterizó con un electrocoagulador El orificio se cubrió con una pequeña pieza de Gelform, y la herida se suturó para mantener la temperatura del cerebro dentro del rango normal o casi normal Después de 90 minutos de oclusión, ee liberaron las lazadas de las carótidas, se removió el catéter de la arteria de la cola, y se suturaron todas las heridas Se aplicó tópicamente sulfato de gentamicma (10 miligramos/mililitro) a las heridas para prevenir infecciones Se descontinuó la anestesia, y el animal se regresó a su jaula después de despertar Se dejaron agua y alimento al gusto Dos despuée de la oclusión de la arteria cerebral media, a los animales se les dieron las mismas dosis del inhibidor de PARP que en el tratamiento previo 24 horas después de la oclusión de la arteria cerebral media, las ratae se sacrificaron con una inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico (150 miligramos/kilogramo) Se removió cuidadosamente el cerebro del cráneo, y se enfrió en CSF artificial helado durante 5 minutos El cerebro enfriado se seccionó entonces en el plano coronal a intervalos de 2 milímetros, utilizando una matriz de cerebro de roedor (RBM-4000C, ASI Instruments, Warren, Michigan) Las rebanadas de cerebro se incubaron en suero regulado con fosfato que contenía cloruro de 2 , 3 , 5-tr?fen?ltetrazol?o al 2 por ciento (TTC) a 37°C durante 10 minutos Se tomaron fotografías a color de la superficie posterior de las rebanadas teñidas, y se utilizaron para determinar el área dañada en cada nivel de sección transversal utilizando un analizador de imágenes basado en computadora (NIH Image 1 59) Para evitar artificios debido a edema, el área dañada se calculó suetrayendo el área del tejido normal en el hemisferio ípsilateral a la embolia, del área del hemisferio contralateral a la embolia, mediante el método de Swanson y colaboradores, "A Semiautomated Method for Measuring Brain Infarct Volume", J CereJ Blood Flow Metabol 10 290-93 (1990) , cuya divulgación se incorpora a la preeente como referencia El volumen total del infarto se calculó sumando el volumen dañado de las rebanadas de cerebro La cauterización de la porción distal de la arteria cerebral media derecha con la oclueión de la arteria carótida común temporal bilateral, produjo consistentemente un infarto cortical bien reconocido en el territorio de la arteria cerebral media derecha de cada animal de prueba Hubo una uniformidad aparente en la distribución del área dañada, medida mediante teñido con cloruro de 2, 3 , 5-tr?fen?ltetrazol?o en cada grupo, como se muestra en la Figura 1 En la Figura 1, se midió la distribución del área del infarto en sección transversal, en niveles representativos a lo largo del eje rostrocaudal, desde la línea teraural en los animales no tratados y en los animales tratados con 10 miligramos/kilogramo de 3 , 4-d?h?dro-5- [4- (1-p?pepdm?l) -butoxi] -1 (2H) -íeoquinolmona El área de daño se expresó como el promedio + desviación estándar Se indicaron las diferencias significativas entre el grupo tratado con 10 miligramos y el grupo de control ("p<0 02, **p<0 01, **p<0 001) Las curvas de 5 miligramos/kilogramo y de 20 miligramos/kilogramo cayeron aproximadamente la mitad del camino entre el control y las curvas de 10 miligramoe/kilogramo, mientras que la curva de 40 miligramos/kilogramo quedó cerca del control Se omitieron las curvas de 5, 20, y 40 miligramoe/kilogramo para mayor claridad La inhibición de PARP condujo a una reducción significativa en el volumen dañado en el grupo tratado con 5 miligramos/kilogramo (106 7 + 23 2 mm3, p<0 01) , el grupo tratado con 10 miligramos/kilogramo (76 4 + 16 8 mm3, p<0 001) , y el grupo tratado con 20 miligramos/kilogramo (110 2 + 42 0 mm3, p<0 01) , comparándose con el grupo de control (165 2 + 34 0 mm3) Los datoe se expresan como el promedio + desviación estándar El significado de las diferencias entre los grupos se determinó utilizando un análisis de desviación (ANOVA) , seguido por la prueba-T del Eetudiante para lae comparaciones individuales No hubo una diferencia eignificativa entre el grupo de control y el grupo tratado con 40 miligramos/kilogramo (135 6 ±44 8 mm3) Sin embargo, hubo diferencias significativas entre el grupo tratado con 5 miligramos/kilogramo y el grupo tratado con 10 miligramos/kilogramo (p<0 02) , y entre el grupo tratado con 10 miligramoe/kilogramo y el grupo tratado con 40 miligramoe/kilogramo (p<0 01) , como ee muestra en la Figura 2 En la Figura 2, se ilustró gráficamente el efecto de la administración mtrapeptoneal de 3 , 4-d?h?dro-5- [4- (1-piperidinil) -butoxi] -1 (2H) -isoquinolinona sobre el volumen del infarto Los volúmenes del infarto se expresaron como promedio ± desviación estándar Se indicaron lae diferencias significativas entre los grupos tratados y el grupo de control ("p<0 01, "p<0 001) No eetá clara la razón por la cual una dosis alta (40 miligramos/kilogramo) del inhibidor de PARP, 3 , 4-d?h?dro-5- [4- (1-p?per?dm?l) -butoxi] -1 (2H) -ísoquinolmona, fue menos neuroprotectora La curva de respuesta a la dosis en forma de U puede sugerir efectos dobles del compuesto Sm embargo, sobre todo, la administración en vivo del inhibidor condujo a una reducción sustancial en el volumen del infarto en el modelo de isquemia cerebral focal en la rata Este resultado indicó que la activación de PARP tiene un papel importante en la patogénesie del daño del cerebro en la isquemia cerebral Loe valores de los gases en sangre arterial (Pa02, PaC02, y pH) estuvieron dentro del rango fisiológico en los grupos de control y tratados, sin diferentes significativas en estos parámetros entre los cinco grupos, como se muestra más adelante en la Tabla 2 Se tomó una PSAP de "estado continuo" al terminar la preparación quirúrgica, justo antes de la oclusión, se tomó una PSAP de "isquemia" como la PSAP promedio durante la oclusión TABLA III * = significativamente diferente del valor de estado continuo, p<0.05. " = significativamente diferente del valor de eetado continuo, p<0.01.

No hubo diferencias significativas en cualquier parámetro fisiológico, incluyendo la presión sanguínea arterial promedio (PSAP) , antes de la oclusión de la arteria cerebral media y de la arteria carótida común entre los cinco grupos Aunque la presión sanguínea arterial promedio fue significativamente elevada en seguida de la oclusión en loe cinco grupoe, no hubo diferenciae significativas en la presión sanguínea arterial promedio durante el período de oclusión entre los grupos Debido a que los valoree de flujo sanguíneo obtenidos del Doppler de láser estuvieron en unidades arbitrarias, solamente se reportaron los cambios de porcentaje desde la línea base (antes de la oclusión) La oclusión de la arteria cerebral media derecha y de la arteria carótida común bilateral produjo una reducción significativa en el flujo sanguíneo relativo en la corteza parietal derecha hasta 20 8 ± 7 7 por ciento de la línea base en el grupo de control (n=5) , 18 7 + 7 4 por ciento en el grupo tratado con 5 miligramos/kilogramo (n=7) , 21 4 + 7 7 por ciento en el grupo tratado con 10 miligramos/kilogramos (n=7) , y 19 3 + 11 2 por ciento en grupo tratado con 40 miligramos/kilogramo (n=7) No hubo diferencias significativas en la respuesta del flujo sanguíneo a la oclusión entre los cuatro grupos En adición, el flujo sanguíneo no mostró cambios significativos a través de todo el período de oclusión en ningún grupo En seguida de la liberación de las oclusiones carótidas, se observó una buena recuperación del flujo sanguíneo (algunas hiperemia) en el territorio de la arteria cerebral media derecha de todos los animales La reperfusión del tejido isquémico dio como resultado la formación de NO y peroxinitrito, en adición a los radicales libres derivados de oxígeno Se ha demostrado que todos estoe radicales ocasionan rompimientos de las cadenas de ADN, y que activan la PARP Este ejemplo proporcionó evidencia de que los compuestos relacionados de la presente invención son efectivos para inhibir la actividad de PARP En emplo 5 : Protección de Isquemia Retinal A un paciente recién diagnosticado con isquemia retmal aguda, se le administra de inmediato parenteralmente, ya sea mediante administración intravenosa intermitente o continua, un compuesto de la fórmula I, ya sea como una sola dosis, o bien como una serie de doeis divididas del compuesto Después de este tratamiento inicial, y dependiendo de los síntomas neurológicoe que preeente el paciente, el paciente opcionalmente puede recibir el mismo o un compueeto diferente de la invención en la forma de otra doeis parenteral Loe inventores esperan que siga una prevención significativa de daño del tejido neural, y que los síntomas neurológicos del paciente se aminoren considerablemente debido a la administración del compuesto, dejando menos efectos neurológicos reeiduales después de la embolia En adición, se espera que ee prevenga o se reduzca la recurrencia de isquemia retinal Ei emplo 6 : Tratamiento de Isquemia Retinal Un paciente se diagnosticó con isquemia retmal aguda Inmediatamente, un médico o una enfermera administra parenteralmente un compuesto de la fórmula I, ya sea como una sola dosis, o bien como una sene de dosis divididas El paciente también recibe el mismo o un inhibidor de PARP diferente, mediante la administración intermitente o continua mediante implantación de un sistema de suministro de matriz polimérica biocompatible y biodegradable que comprenda un compueeto de la fórmula I, o mediante una bomba subdural insertada para administrar el compuesto directamente al área del infarto del cerebro Los inventores eeperan que el paciente se despierte del coma más rápidamente que si no se administrara el compuesto de la invención También se espera que el tratamiento reduzca la severidad de los síntomas neurológicos reeiduales del paciente En adición, se espera que se reduzca la recurrencia de isquemia ret al Ei emplo 7 : Ensayo para Determinar los Efectos Neuroprotectores sobre Isquemia Cerebral Focal en Ratas Se realizan experimentos de isquemia cerebral focal utilizando ratae Wistar machos pesando de 250 a 300 gramos, que se anestesian con halotano al 4 por ciento. La anestesia se mantiene con halotano del 1.0 al 1.5 por ciento hasta el final de la cirugía. Los animales se instalan en un medio ambiente cálido para evitar una reducción en la temperatura corporal durante la cirugía. Se hace una incisión cervical de la línea media anterior. La arteria carótida común derecha (ACC) se expone y se aisla del nervio vago. Se coloca una sutura de seda y se amarra alrededor de la arteria carótida común en proximidad al corazón. Luego se expone la arteria carótida externa (ACE) y se liga con una sutura de seda Se hace una perforación en la arteria carótida común, y se avanza solamente un pequeño catéter (PE 10, Ulpch & Co , St-Gallen, Suiza) al lumen de la arteria carótida interna (ACl) No ee obetruye la arteria ptepgopalatma. El catéter se amarra en su lugar con una sutura de seda Luego ee introduce una sutura de nailon 4-0 (Braun Medical, Cpeeier, Suiza) en el lumen del catéter, y se empuja haeta que la punta bloquea la arteria cerebral anterior. La longitud del catéter en la arteria carótida interna es de aproximadamente 19 milímetros desde el origen de la arteria carótida externa La sutura ee mantiene en eeta posición mediante la oclusión del catéter con calor Se deja 1 centímetro del catéter y de la sutura de nailon sobresaliendo, de tal manera que se pueda retirar la sutura para permitir la reperfusión Luego se cierra la incisión de la piel con sujetadores de heridas. Los animales se mantienen en un medio ambiente cálido durante eu recuperación de la anestesia. Dos horas después, los animales se vuelven a anestesiar, se desechan los sujetadores, y se vuelve a abrir la herida. Se corta el catéter, y se ala la sutura. Luego se obtura nuevamente el catéter por calor, y se colocan los sujetadoree de heridae sobre la herida. Los animales se dejan sobrevivir durante 24 horas con acceso libre a alimento y agua. Luego se sacrifican las ratas con C02, y se decapitan. Los cerebros se remueven inmediatamente, se congelan sobre hielo seco, y se almacenan a -80°C. Luego se cortan loe cerebros en secciones de 0.02 milímetros de espesor en un c iocortador a -19°C, seleccionando una de cada veinte secciones para un examen adicional. Las secciones seleccionadas se tiñen con violeta de cresilo de acuerdo con el procedimiento de Nissl. Cada sección teñida se examina bajo un microscopio de luz, y se determina el área de infarto regional de acuerdo con la presencia de células con cambios morfológicos. Se prueban diferentes dosis de los compuestos de la invención en este modelo. Los compuestos se administran ya sea en una sola dosis o bien en una serie de múltiples dosis, mtrapeptonealmente o intravenosamente, en diferentes tiempos, tanto antes como después del establecimiento de isquemia. Se encuentra que los compuestos de la invención proporcionan protección de isquemia en el rango de aproximadamente el 20 por ciento al 80 por ciento. Ei emplo 8 : Efectos sobre Isquemia Cardíaca/Lesión por Reperfusión en Ratas Las ratas Sprague-Dawley hembras, cada una pesando de aproximadamente 300 a 350 gramos, se anestesian con cetam a mtraperitoneal, en una dosis de 150 miligramos/kilogramo. Las ratas se intuban endotraquealmente, y se ventilan con aire de la habitación enriquecido con oxígeno, utilizando un ventilador de roedores Harvard. Se utilizan catéteres de polietileno insertados en la arteria carótida y en la vena femoral para monitorear la presión sanguínea arterial y para la administración de fluido, respectivamente. El pC02 arterial se mantiene entre 35 y 45 mm Hg, mediante el ajuste del ritmo del respirador. Se abren loe pechos de las ratas mediante esternotomía media, ee corta el pericardio, y se acunan los corazones con una cuna de membrana de látex. Se obtienen los datos hemodmámicos en la línea base deepués de cuando menos un período de estabilización de 15 minutoe en seguida del final de la operación quirúrgica. La arteria coronaria DAI (descendente anterior izquierda) ee liga durante 40 minutos, y luego se vuelve a perfundir durante 120 minutos. Después de 120 minutos de reperfueión, se vuelve a obstruir la arteria descendente anterior izquierda, y se inyecta un bolo de 0.1 mililitros de tinte azul monastral en la urícula izquierda para determinar la región en riesgo isquémico Luego se paran los corazones con cloruro de potasio, y se cortan en rebanadas transversales de 2 a 3 milímetros de espesor Cada rebanada se pesa y se incuba en una solución al 1 por ciento de cloruro de trimetiltetrazolio para visualizar el miocardio infartado localizado adentro de la región en riesgo El tamaño del infarto se calcula eumando loe valores para cada rebanada vent icular izquierda, y se expresa además como una fracción de la región en riesgo del ventrículo izquierdo Se prueban diferentes dosis de los compuestos de la invención en este modelo Los compuestos se dan ya sea en una sola dosis o en una serie de múltiples dosis, intraperitonealmente o intravenosamente, en diferentes tiempos, tanto antes como después del establecimiento de isquemia Se encuentra que los compuestos de la invención tienen una protección contra isquemia/lesión por reperfusión en el rango del 10 al 40 por ciento Por consiguiente, protegen contra la degeneración inducida por isquemia de las neuronas hipocampales de rata íp vi tro Ei emplo 9 : Protección de Embolia Vascular A un paciente recién diagnosticado con embolia vascular aguda, se le administra de inmediato parenteralmente, ya sea mediante administración intravenosa intermitente o continua, un compuesto de la fórmula I, ya sea como una eola dosis, o bien como una serie de dosis divididas del compuesto Después de este tratamiento inicial, y dependiendo de los síntomas neurológicos que presente el paciente, el paciente opcionalmente puede recibir el mismo o un compuesto diferente de la invención en la forma de otra dosis parenteral Los inventores esperan que siga una prevención significativa de daño al tejido neural, y que los síntomas neurológicos del paciente dieminuyan considerablemente debido a la administración del compuesto, dejando menos efectos neurológicos residuales posterioree a la embolia En adición, ee eepera que se prevenga o se reduzca la recurrencia de la embolia vascular. Eiemplo 10: Tratamiento de Embolia Vascular Un paciente se diagnostica con embolias vasculares múltiplee agudae y eetá comatoeo Inmediatamente, un médico o una enfermera administra parenteralmente un compuesto de la fórmula I, ya sea como una sola dosis o bien como una serie de dosie divididas Debido al estado comatoso del paciente, el paciente también recibe el mismo o un diferente inhibidor de PARP mediante la administración intermitente o continua por medio de implantación de un sistema de suministro de matriz polimépca biodegradable y bioco patible que comprende un compuesto de la fórmula I , o por medio de una bomba subdural insertada para administrar el compueeto directamente al área de infarto del cerebro Loe inventores esperan que el paciente se despierte del coma más rápidamente que si no se administrara el compuesto de la invención También se eepera que el tratamiento reduzca la eeveridad de los síntomas neurológ cos residuales del paciente En adición, se espera que se reduzca la recurrencia de la embolia vascular ET emplo 11; Prevención de Lesión por Reperfusión Cardíaca Un paciente se diagnostica con cardiomiopatía amenazante de la vida, y requiere de un trasplante de corazón Hasta que ee encuentra un corazón de un donador, el paciente se mantiene con monitoreo de oxigenación extracorpórea (MOEC) Luego ee localiza un corazón de un donador, y el paciente se somete a un procedimiento de trasplante quirúrgico, durante el cual el paciente se coloca con una bomba de corazón-pulmón El paciente recibe un compueeto de la invención intracardíaco dentro de un período de tiempo eepecificado antes de volver a dirigir su circulación desde la bomba de corazón-pulmón hasta su nuevo corazón, previniendo de esta manera la lesión por reperfusión cardíaca cuando el nuevo corazón empiece a latir independientemente de la bomba de corazón-pulmón externa ET emplo 12 : Ensayo de Choque Séptico A grupos de ratones machos C57/BL pesando de 18 a 20 gramos se les administró un compuesto de prueba, 1-carboxinaftalen-1-carboxam?da, en lae doeie de 60, 20, 6, y 2 miligramos/kilogramo diariamente, mediante inyección mtraperitoneal (IP) durante 3 días consecutivos. Cada animal se estimuló primero con lipopolisacápdo (LPS, de E. coll , LD100 de 20 miligramos/animal intravenoeamente) más galactosamina (20 miligramos/animal intravenosamente) . La primera dosis del compuesto de prueba en un vehículo adecuado se dio 30 minutos después del estímulo, y la segunda y tercera dosie se dieron 24 horas después, en el día 2 y en el día 3, respectivamente, recibiendo solamente los animales sobrevivientes la segunda o la tercera dosis del compuesto de prueba. La mortalidad se registró cada 12 horas después del estímulo durante el período de prueba de 3 días. La 1-carbox?-naftalen-1-carboxam?da proporcionó una protección contra la mortalidad por choque séptico de aproximadamente el 40 por ciento. Basándoee en estos resultados, se espera que otros compuestos de la invención proporcionen protección contra la mortalidad, excediendo a aproximadamente el 35 por ciento. Eiemplo 13: Radiosensibilización in vitro La línea celular de cáncer de próstata humana, PC-3e, se recubrió en platos de se s cavidadee, y se cultivó en cultivos de una sola capa en RPMI1640 complementado con suero fetal de becerro al 10 por ciento. Las células se mantienen a 37°C en el 5 por ciento de C02 y el 95 por ciento de aire. Lae células se expusieron a una respuesta a la dosis (0.1 mM a 0.1 µM) de tres diferentes inhibidores de PARP de la fórmula I dados a conocer en la presente, antes de la irradiación en un nivel de dosis subletal . Para todos los grupos de tratamiento, los platos de eeis cavidadee se expueieron a la temperatura ambiente en un irradiador Seifert 250kV/15mA con 0.5 mm Cu/1 mm. La viabilidad celular se examinó mediante la exclusión de azul de tppano al 0.4 por ciento. La exclusión del tinte se evaluó visualmente mediante el microscopio, y el número de células viables se calculó sustrayendo el número de células del número de células viables, y dividiendo entre el número total de células. Las velocidades de proliferación celular se calcularon por la cantidad de incorporación de 3H-t?m?dma después de la irradiación. Los inhibidores de PARP muestran radiosensibilización de las células Eiemplo 14: Radiosensibilización in vivo Antes de someterse a terapia de radiación para el tratamiento de cáncer, a un paciente se le administra una cantidad efectiva de un compuesto o de una composición farmacéutica de la presente invención. El compuesto o la composición farmacéutica actúa como un radiosensibilizador, y hace que el tumor sea máe susceptible a la terapia de radiación. Eiemplo 15: Medición de la Expresión Genética Alterada en Células Senescentes de ARNm Las células de fibroblasto humano BJ, en Duplicador de Población (PDL) 94, se recubren en un medio de cultivo regular, y luego se cambian a un medio bajo en suero para reflejar las condiciones fisiológicas descritas en Lmskens y colaboradores, Nucle c Acids Res . 23:16:3244-3251 (1995). Se utiliza un medio de DMEM/199 complementado con suero de becerro bovino al 0.5 por ciento. Las célulae ee tratan diariamente durante 13 díae con el inhibidor de PARP de la fórmula I, como se da a conocer en la presente. Las células de control se tratan con y sin el solvente utilizado para administrar el inhibidor de PARP. Las células de control viejae y jóvenee no tratadas se prueban para una comparación. Se prepara ARN a partir de las células tratadas y de control, de acuerdo con las técnicae descptae en la publicación del TCP Número 96/13610, y se conduce la mancha Northern. Las sondas específicas para los genes relacionados con la senectud se analizan, y se comparan las células tratadas y de control. En el análisis de los resultados, el nivel más bajo de expresión genética ee establece arbitrariamente en uno para proporcionar una base para la comparación. Tres genes particularmente pertinentes para los cambios relacionados con la edad en la piel son colágeno, colagenasa, y elastina. West, Arch . Derm . 130.87-95 (1994) . La expresión de elastina de las células tratadas con el inhibidor de PARP de la fórmula I se incrementa de una manera significativa, en comparación con las células de control. La expresión de elaet a es significativamente más alta en las células jóvenes, comparándoee con lae célulae senescentes, y por lo tanto, el tratamiento con inhibidor de PARP de la fórmula I hace que los nivelee de expresión de elastma en lae células senescentes cambien hasta nivelee similares a aquéllos encontrados en las células mucho más jóvenes. De una manera similar, se ve un efecto benéfico en la expresión de colagenasa y colágeno con el tratamiento con los inhibidores de PARP de la fórmula I . Eiemplo 16: Medición de la Proteína de Expresión Genética Alterada en Células Senescentes Aproximadamente 105 células BJ, en PDL 95-100, se recubren y se cultivan en platos de 15 centímetros El medio de cultivo es de DMEM/199 complementado con euero de becerro bovino al 10 por ciento. Lae célulae se tratan diariamente durante 24 horas con los inhibidores de PARP de la fórmula I (100 m?crogramos/1 mililitro del medio) Las células se lavan con solución regulada con fosfato (PBS) , luego se permeabilizan con paraformaldehído al 4 por ciento durante 5 minutos, luego se lavan con solución regulada con fosfato, y se tratan con metanol frío al 100 por ciento durante 10 minutos El metanol se remueve, y las células se lavan con eolución regulada con foefato, y luego ee tratan con euero al 10 por ciento para bloquear el enlace de anticuerpo no específico Se agrega aproximadamente 1 mililitro de las soluciones de anticuerpos comercialmente disponibles apropiadas (dilución de 1.500. Vector) a las células, y la mezcla se incuba durante 1 hora. Las células se enjuagan y se lavan tres veces con solución regulada con fosfato Se agrega un anticuerpo secundario, IgG de cabra contra ratón (1 mililitro) con una marca de biotina, junto con 1 mililitro de una solución que contiene estreptavidma conjugada con fosfatasa alcalina, y 1 mililitro del reactivo NBT (Vector) Las células se lavan y se observan los cambios en la expresión genética colorimétpcamente . Se momtorean cuatro genes específicos de senectud - colágeno I, colágeno III, colagenasa, e interferón-gamma - en las células senescentes tratadas con el inhibidor de PARP de la fórmula I, y los resultados muestran una reducción en la expresión de terferón-gamma, sin ningún cambio observable en los niveles de expresión de los otros tres genee, demostrando que los inhibidores de PARP de la fórmula I pueden alterar la expresión genética específica de la senectud Ei emplo 17 : Extensión o Incremento de la Capacidad Proliferativa y el Lapso de Vida de las Células Para demostrar la efectividad del preeente método para extender la capacidad proliferativa y el lapeo de vida de las células, las líneas celulares de fibroblasto humanas (ya sea W138 en Duplicador de Población (PDL) 23, o células BJ en PDL 71) se descongelan y se recubren en matraces P75, y se dejan crecer en un medio normal (DMEM/199 más suero de becerro bovino al 10 por ciento) durante aproximadamente una semana, en cuyo tiempo, las células con confluentes, y por consiguiente, los cultivos están lietos para subdividirse . En el momento de la subdivisión, el medio se aspira, y las células se enjuagan con suero regulado con foefato (PBS) , y luego ee tppsimzan. Las células se cuentan con un contador Coulter,y se recubren en una densidad de 105 células por centímetro cuadrado en platos de cultivo de tejido de seis cavidades en un medio DMEM/199 complementado con suero de becerro bovino al 10 por ciento, y cantidades variables (0.10 µM y 1 mM. a partir de una solución de suministro 100X en un medio DMEM/M199) de un inhibidor de PARP de la fórmula I, como se da a conocer en la presente. Eete proceso se repite cada 7 días, hasta que las células parecen dejar de dividirse. Las células no tratadas (control) alcanzan la senectud y dejan de dividirse después de aproximadamente 40 días en cultivo El tratamiento de las células con 3-AB 10 µM parece tener poco o ningún efecto, en contraste con el tratamiento con 3-AB 100 µM, que aparece alargar el lapso de vida de las células, y el tratamiento con 3-AB 1 mM que incrementa dramáticamente el lapso de vida y la capacidad proliferativa de lae célulae. Las células tratadas con 3-AB 1 mM todavía se dividirán después de 60 días en cultivo Eiemplo 18: Efectos Neuroprotectores de la Fórmula I sobre Lesión por Constricción Crónica (LCC) en Ratas Las ratas Sprague-Dawley machos adultos, de 300 a 350 gramos, se aneetesian con 50 miligramos/kilogramo de pentobarbital sódico mtraperitoneal . Se realiza el ligamiento del nervio exponiendo un lado del nervio ciático de la rata, y disectando un segmento de nervio de 5 a 7 milímetros de largo, y cerrando con cuatro ligaduras flojas a 1 0-1 5 milímetros, seguido por implante de un catéter mtratecal, y la inserción de un tubo de polietileno (PE-10) inundado con eulfato de gentamicina en el espacio subaracnoideo a través de una incisión en la cisterna magna El extremo caudal del catéter se rosca suavemente en el agrandamiento lumbar, y el extremo rostral se asegura con cemento dental a una rosca empotrada en el cráneo, y se cierra la herida de la piel con sujetadores de heridas La hiperalgesia térmica al calor radiante se evalúa utilizando una prueba de retiro de pata La rata ee coloca en un cilindro de plástico sobre una placa de vidrio de 3 milímetros de espesor con una fuente de calor radiante desde un bulbo de proyección colocado directamente debajo de la superficie plantar de la pata trasera de la rata La latencia de retiro de pata se define como el tiempo transcurrido desde el establecimiento del estímulo de calor radiante hasta el retiro de la pata trasera de la rata La hiperalgesia mecánica se evalúa colocando la rata en una jaula con un fondo hecho de lámina metálica perforada con muchos pequeños orificios cuadrados La duración del retiro de la pata se registra después de picar la superficie media plantar de la pata trasera de la rata con la punta de un pico de eeguridad íneertado a través del fondo de la jaula La mecano-alodmia se evalúa colocando una rata en una jaula similar a la prueba anterior, y aplicando filamentos von Frey en orden ascendente de fuerza de doblez, desde 0.07 hasta 76 gramos, a la euperficie media plantar de la pata trasera de la rata. Un filamento von Frey ee aplica perpendicular a la piel, y se oprime lentamente hasta que se dobla. Una fuerza umbral de respuesta se define como el primer filamento de la serie que provoca cuando menos un retiro de la pata claro de cinco aplicaciones. Las neuronas oscuras se observan bilateralmente dentro del cuerno dorsal de la médula espinal, particularmente en las láminas I-II, de las ratas, 8 días después del ligamiento del nervio ciático unilateral, comparándose con las ratas falsamente operadas. Se prueban diferentes dosis de diferentes compuestos de la fórmula I en este modelo, y muestran que los compuestos de la fórmula I reducen tanto la incidencia de neuronas oscuras como el comportamiento de dolor neuropático en las ratas de leeión por constricción crónica.

Habiéndose descrito de esta manera la invención, será obvio que la misma se puede variar de muchas maneras. Estae variaciones no deben considerarse como un alejamiento del espíritu y alcance de la invención, y se pretende que se incluyan todas estae modificaciones dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo deecrito la invención que antecede, ee coneidera como una novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las eiguientee. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I : I o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está sustituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetila ino, alquilammo, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo no mterférente; R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, aplo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que coneiste en: en donde : R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo; R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo; R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo; en donde R2, R4, R5, y Rd están sustituidos o independientemente suetituidoe con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilammo, alquilammo, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitnlo, íeonitplo, m o, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídplo, halógeno, haloalquilo, tpfluorometilo, y arilo; en el entendido de que: (i) cuando R1, R2, R4, R5, y R6 sean cada uno hidrógeno, e Y sea un anillo heterocíclico insaturado de 5 miembros que contenga un nitrógeno como su único heteroátomo, R3 no sea un oxígeno doblemente enlazado; (n) cuando R1, R4, R5, y R5 sean cada uno hidrógeno, R2 sea hidrógeno o alquilo inferior, e Y sea un anillo heterocíclico msaturado de 5 miembros que contenga un nitrógeno como su único heteroátomo, R3 no sea hidrógeno, (ni) cuando R4, R5, y R6 sean cada uno hidrógeno, R2 sea hidrógeno o alquilo inferior, R3 sea hidrógeno, alquilo inferior, o fenilo, e Y sea un anillo heterocíclico no aromático de 6 miembros que contenga un nitrógeno como su único heteroátomo, R1 no sea hidrógeno; (ív) cuando R2 eea alquilo o aplo, R3 eea oxígeno doblemente enlazado, e Y eea un anillo carbocíclico saturado de 6 miembros, R1 no sea oxígeno doblemente enlazado; (v) cuando R1, R3, R", R5, y R6 sean cada uno hidrógeno, e Y forme un anillo que contenga N de 5 miembros, entonces R2 no sea hidrógeno o alquilo; y (vi) cuando R2, R", R5, y R6 sean cada uno hidrógeno, e Y sea fenilo, entonces ambos R1 y R3 no pueden ser oxígeno doblemente enlazado.

2. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque Y tiene cuando menos un sitio de msaturación.

3. El compueeto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque Y repreeenta loe átomoe necesarios para formar un anillo de benceno condensado.

4. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros .

5. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 4, caracterizado porque Y ee aromático.

6. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 4, caracterizado porque Y es no aromático

7. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo que contiene N de 5 a 6 miembros .

8. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 7, caracterizado porque Y es aromático

9. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 7, caracterizado porque Y es no aromático.

10. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en:

11. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es:

12. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto tiene una IC50 de 100 µM o menor, para inhibir la polimerasa de poli (ADP-pbosa) m vi tro .

13. El compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque este compuesto tiene una IC50 de 25 µM o menor, para inhibir la polimerasa de poli (ADP-pbosa) m vi tro

14 Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde- Y representa los átomoe necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está msustituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetilam o, alquilammo, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo no interferente, R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, aplo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquemlo, amino, cicloalquilo, cicloalquemlo, aralqu lo, o aplo, R4, R5, y Rd son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, en donde R2, R", R5, y R6 están ínsustituidoe o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquen lo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilammo, alquilamino, amido, ciano, ísociano, nitro, nitroso, mtrilo, ísomtrilo, ím o, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídplo, halógeno, haloalquilo, tpfluoiometilo, y aplo

15. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 14, caracterizada porque Y tiene cuando menos un sitio de saturación.

16. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 14, caracterizada porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo de benceno. c^pd n adó.

17. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 14, caracterizada porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros.

18. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 17, caracterizada porque Y es aromático.

19. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 17, caracterizada porque Y es no aromático.

20. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 14, caracterizada porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo que contiene N de 5 a 6 miembros .

21. La compoeición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 20, caracterizada porque Y ee aromático.

22. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 20, caracterizada porque Y es no aromático.

23. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 14, caracterizada porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en.

24. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 23, caracterizada porque el compuesto es.

25. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 14, caracterizada porque este compuesto tiene una IC,0 de 100 µM o menor, para inhibir la polimerasa de poli (ADP-pboea) m vi tro

26. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 14, caracterizada porque este compuesto tiene una IC50 de 25 µM o menor, para inhibir la polimerasa de poli (ADP-pbosa) m vi tro.

27 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 14, caracterizada porque esta composición se administra como una solución, suspeneión, o emulsión estéril, en una sola dosis o en dosis divididas.

28. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 14, caracterizada porque esta composición se administra como una cápsula o tableta que contiene una eola dosis o dosis divididas del compuesto.

29 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 14, caracterizada porque el vehículo comprende un polímero biodegradable .

30 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 29, caracterizada porque la composición es un implante sólido.

31 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 29, caracterizada porque el polímero biodegradable libera el compuesto de la fórmula I durante un período de tiempo prolongado.

32. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I I o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto de la fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para inhibir la actividad de PARP, y en donde Y representa los átomos necesapoe para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está ínsustituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetilamino, alquilamino, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo no interférente , R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquemlo, aralquilo, arilo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en ^-0 O 0 X NH P-OH -P-OH \ Nll; GR OH en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, alquilamino, nitro, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o ar lo, en donde R2, R4, R5, y R6 están ínsustituidos o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilammo, alquilamino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, ím o, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, y aplo

33 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 32, caracterizada porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en

34 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 33, caracterizada porque el compuesto es

35 La composición farmacéutica de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 32, para el tratamiento o la prevención de enfermedades o condiciones seleccionadas a partir del grupo que consiste en daño del tejido resultante de daño o muerte celular debido a necrosis o apoptosis, daño o enfermedadee del tejido neuronalraente mediadae, daño del tejido neural resultante de isquemia y de lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, embolia vascular, desórdenes cardiovasculares, degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmune, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo eequelético que involucran eenectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino, distrofia muscular, osteoartptis, osteoporosis, dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, agresión nervioea, leeión de los nervios periféricos, insuficiencia renal, isquemia retmal, choque séptico, y envejecimiento de la piel, enfermedades o desórdenee relacionados con el lapso de vida o la capacidad proliferativa de las células, y enfermedadee o condiciones de enfermedad inducidas o exacerbadae por eenectud celular

36 Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los miemos farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto de la fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para efectuar una actividad neuronal no mediada por toxicidad por NMDA; y en donde: Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está insuetituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, ammo, nitro, dimetilammo, alquilammo, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo no interférente ; R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en: en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R2, cuando está preeente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, alquilammo, nitro, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, en donde R2, R4, R5, y R6 están insustituidos o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, ammo, dimetilamino, alquilammo, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, leonitplo, ímino, azo, diazo, eulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, y arilo

37 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque la actividad neuronal se selecciona a partir del grupo que consiste en eetímulo de neuronas dañadas, promoción de regeneración neuronal, prevención de neurodegeneración, y tratamiento de un desorden neurológico

38 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque las neuronas dañadas resultan de isquemia cerebral o lesión por reperfusión

39 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque el desorden neurológico se selecciona a partir del grupo que consiste en neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, lesión traumática del cerebro daño físico a la médula espinal, embolia asociada con daño del cerebro, enfermedad desmielinante y desorden neurológico relacionado con neurodegeneración

40 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 39, caracterizada porque el desorden neurológico relacionado con neurodegeneración se selecciona a partir del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Hunt gton, y esclerosis lateral amiotrófica

41 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 36, caracterizada porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en

42. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 41, caracterizada porque el compueeto ee

43. Una compoeición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I. i o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto de la fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para el tratamiento de artritis, y en donde Y repreeenta los átomos necesarios para formar un anillo condensado carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualeequiera heteroátomos en el mismo, está sustituido o independientemente sustituido con cuando menos un suetituyente de hidroxilo, ammo, nitro, dimetilam o, alquilammo, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo no interférente; R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, aplo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en: en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo; R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo; R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno. hidroxilo, anuo, dimetilamino, alquilamino, nitro, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, en donde R2, R4, R5, y R6 están sustituidos o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilamino, alquilammo, amido, ciano, ísociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, ímmo, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídrilo, halógeno, haloalquilo, tpfluorometilo, y arilo

44 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 43, caracterizada porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en

45. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 44, caracterizada porque el compuesto es:

46. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I: : o una sal, hidrato, éster, eolvato, profáimaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el compueeto de la fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para el tratamiento de diabetes; y en donde: Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está ínsustituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, ammo, nitro, dimetilamino, alquilamino, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo no interférente, R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en: NH - - OH —P—011 M-,., i I . \ N NH2 OR' OH en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquiio, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo; R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, a ino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, alquilam no, nitro, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, en donde R2, R4 , R5, y R6 están insustituidos o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilamino, alquilamino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroeo, nitrilo, isonitrilo, ímino, azo, diazo, eulfonilo sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídplo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, y arilo

47 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 46, caracterizada porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en

48 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 47 caracterizada porque el compuesto es

49. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I : I o una sal, hidrato, éster, eolvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto de la fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para el tratamiento de un desorden inflamatorio del intestino; y en donde: Y representa los átomos necesarios para formar un anillo condensado carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomoe en el mismo, está meustituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetilammo, alquilammo, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo no interférente, R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, aplo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R2, cuando eetá presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralqu lo, o aplo, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilammo, alquilamino, nitro, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, en donde R2, R4, R5, y R6 eetán ínsustituidos o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilamino, alquilammo, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, ímino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídrilo, halógeno, haloalquilo, tpfluorometilo, y arilo

50 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 49, caracterizada porque el desorden del intestino es colitis

51 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 49, caracterizada porque el desorden del intestino es enfermedad de Crohn

52 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 49, caracterizada porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en

53 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 52, caracterizada porque el compuesto es

54 Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I o una sal, hidrato, éster, eolvato, profármaco, metabolito, estereoieómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto de la fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para el tratamiento de un desorden cardiovascular, y en donde Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroatomos en el mismo, está suetituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetilam o, alquilamino, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo no interférente ; R' y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en: ,0 , N NH P-OH -Oi l ^ NH2 OR7 OH en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, ammo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R", R5, y R6 eon independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, alquilamino, nitro, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, en donde R2, R4, R5, y R6 eetán ínsustituidos o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilammo, alquilammo, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitplo, isonitrilo, ímmo, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, y aplo.

55. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 54, caracterizada porque el deeorden cardiovascular se selecciona a partir del grupo que consiste en daño del tejido cardiovascular, enfermedad de las arterias coronarias, infarto al miocardio, angina de pecho, y choque cardiogénico

56 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 54, caracterizada porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en

57 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 56, caracterizada porque el compuesto es:

58 Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I : o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto de la fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para el tratamiento de choque séptico; y en donde: Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está msuetituido o independientemente euetituido con cuando menoe un sustituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetilammo, alquilammo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo no ínterférente, R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenilo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, am o, dimetilamino, alquilammo, nitro, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, en donde R2, R4, R5, y R6 están sustituidoe o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilamino, alquilamino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, ímino, azo, diazo, sulfonilo, eulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídplo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, y aplo.

59. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 58, caracterizada porque el tipo de choque séptico es choque endotóxico.

60 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 58, caracterizada porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en.

61 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 60, caracterizada porque el compuesto es

62 Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, etabolito, estereoisomero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto de la fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para el tratamiento de cáncer, y en donde Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteioatomos en el mismo, está íneustituido o independientemente sustituido con cuando menos un suetituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetilamino, alquilammo, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo no terférente, R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenllo, c cloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, ammo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, ammo, dimetilammo, alquilammo, nitro, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, en donde R2, R4, R5, y Rß están ínsustituidos o independientemente eustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, ammo, dimetilammo, alquilamino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitplo, íeonitplo, ímmo, azo, diazo, eulfonilo, eulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídrilo, halógeno, haloalquilo, tpfluorometilo, y arilo.

63. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 62, caracterizada porque el cáncer se selecciona a partir del grupo que consiste en tumores productores de ACTH, leucemia lmfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de la vejiga, cáncer del cerebro, cáncer del pecho, cáncer cervical, leucemia lmfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, lmfoma de células T cutáneas, cáncer endometrial, cáncer esofageal, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula, leucemia de células pilosae, cáncer de la cabeza y del cuello, linfoma de Hodking, sarcoma de Kapoei, cáncer del riñon, cáncer del hígado, cáncer del pulmón (células pequeñas y/o no pequeñas) , efusión peptoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, lmfoma que no es de Hodking, osteosarcoma, cáncer del ovario, cáncer del ovario (células germinales) , cáncer de la próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcoma del tejido blando, 15 carcinomas de célulae escamosas , cáncer del estómago, cáncer teeticular, cáncer de la tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer uterino, cáncer vaginal, cáncer de la vulva, y tumor de Wilm

64. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 62, caracterizada porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en

65 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 61, caracterizada porque el compuesto es

66 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 62, caracterizada porque el vehículo comprende un polímero biodegradable

67 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 66, caracterizada porque la composición es un implante sólido

68 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 66, caracterizada porque el polímero biodegradable libera el compuesto de la fórmula I durante un período de tiempo prolongado

69 Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoieómero, o mezclae de loe mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto de la fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para radiosensibilizar células tumorales, y en donde Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carboc clico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está insustituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, anuo, nitro, dimetilamino, alquilam no, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo no mterférente, R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, a ino, dimetilamino, alquilamino, nitro, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, en donde R2, R", R5, y R6 están insustituidoe o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilam o, alquilam o, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitplo, ísonitplo, ímino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbomlo, tioalquilo, sulfhídrilo, halógeno, haloalquilo, tpfluorometilo, y aplo

70 La compoe ción de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 69, caracterizada porque lae células tumorales se seleccionan a partir del grupo que consiste en tumores productores de ACTH, leucemia lmfocítica aguda, leucemia no lmfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de la vejiga, cáncer del cerebro, cáncer del pecho, cáncer cervical, leucemia l nfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, lmfoma de células T cutáneas, cáncer endometrial, cáncer esofágico, sarcoma de Ewmg, cáncer de la vesícula, leucemia de células pilosas, cáncer de la cabeza y del cuello, lmfoma de Hodkmg, sarcoma de Kaposi, cáncer del riñon, cáncer del hígado, cáncer del pulmón (célulae pequeñae y/o no pequeñas) , efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, ieloma múltiple, neuroblaetoma, lmfoma que no ee de Hodking, osteosarcoma, cáncer del ovario, cáncer del ovario (células germinales) , cáncer de la próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcoma del tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de la tiroides, neoplasmas trofoblásticoe, cáncer uterino, cáncer vaginal, cáncer de la vulva, y tumor de Wilm

71. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 69, caracterizada porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en:

72. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 71, caracterizada porque el compuesto es:

73 Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I I o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de loe mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto de la fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para extender o incrementar el lapso de vida o la capacidad proliferativa de las células, y en donde Y representa los átomoe necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está msustituido o independientemente sustituido con cuando menos un suetituyente de hidroxilo, amino, nitro, di etilammo, alquilammo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo no interférente , R1 y R3 eon independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, aplo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, amino, c cloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R", R5, y Rd eon independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, alquilammo, nitro, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, en donde R2, R4, R5, y R6 eetán insustituidos o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilamino, alquilamino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitplo, íeonitrilo, imino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídplo, halógeno, haloalquilo, tpfluorometilo, y anlo

74 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 73, caracterizada porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en-

75 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 74, caracterizada porque el compuesto es

76 Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la I o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto de la fórmula I está presente en una cantidad que es efectiva para alterar la expresión genética de las célulae eenescentes, y en donde Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está eustituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetilamino, alquilam o, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo no interférente, R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, ammo, dimetilamino, alquilaraino, nitro, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, en donde R2, R4, R5, y R6 están insustituidoe o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, auno, dimetilammo, alquilamino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitplo, isonitrilo, ím o, azo, diazo, eulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, eulfhídplo, halógeno, haloalquilo, tpfluorometilo, y aplo

77 La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 76, caracterizada porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en:

78. La composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 77, caracterizada porque el compuesto es:

79. Un método para inhibir la actividad de PARP, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I : o una eal, hidrato, éster, eolvato, profármaco, metabolito, eetereoisómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualeequiera heteroátomoe en el mismo, está ínsustituido o independientemente sustituido con cuando menoe un eustituyente de hidroxilo, a mo, nitro, dimetilammo, alquilamino, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo no mterférente, R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenilo, ammo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R4, R5, y Rd son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, alquilamino, nitro, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, en donde R2, R", Rs, y R6 están msustituidoe o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilamino, alquilamino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroeo, nitplo, íeonitnlo, ímino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, t oalquilo, eulfhídplo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, y arilo

80 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 79, caracterizado porque Y tiene cuando menoe un sitio de saturación

81 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 79, caracterizado porque Y representa los átomoe necesarios para formar un anillo de benceno condensado

82 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 79, caracterizado porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros

83 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 82, caracterizado porque Y es aromático

84 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 82, caracterizado porque Y es no aromático

85 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 79, caracterizado porque Y representa los átomos necesarios para formar un anillo que contiene N de 5 a 6 miembios

86 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 85, caracterizado porque Y es aromático

87 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 85, caracterizado porque Y es no aromático

88 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 79, caracterizado porque el compuesto ee selecciona a partir del grupo que consiste en

89 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 88, caracterizado porque el compuesto es

90 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 79, caracterizado porque este compuesto tiene una IC50 de 100 µM o menor, para inhibir la polimerasa de poli (ADP-ribosa) m vi tro

91 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 79, caracterizado porque este compuesto tiene una IC50 de 25 µM o menor, para inhibir la poli erasa de poli (ADP-ribosa) ín vi tro

92 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 79, el cual comprende ademáe tratar o prevenir enfermedades o condiciones seleccionadas a partir del grupo que consiste en daño del tejido resultante de daño o muerte celular debido a necrosis o apoptosis, daño o enfermedades del tejido neuronalmente mediadas, daño del tejido neural resultante de isquemia y de lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, embolia vascular, desórdenes cardiovasculares, degeneración macular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmune, artritis, ateroescleroeie, caquexia, cáncer, enfermedadee degenerativas del múeculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes, trauma de la cabeza, senectud inmune, desórdenes inflamatorios del intestino, distrofia muscular, osteoartptis, osteoporosis, dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, agresión nerviosa, lesión de los nervios periféricos, insuficiencia renal, isquemia ret al, choque séptico, y envejecimiento de la piel, enfermedades o desórdenes relacionados con el lapeo de vida o la capacidad proliferativa de las célulae, y enfermedades o condiciones de enfermedad inducidas o exacerbadas por senectud celular

93 Un método para efectuar una actividad neuronal no mediada por toxicidad por NMDA en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Y representa los átomos necesapoe para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembroe, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está insustituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetilammo, alquilamino, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo no interférente, R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R2, cuando está preeente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, auno, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, ammo, dimetilam o, alquilam o, nitro, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, en donde R2, R4, R5, y Rd están msustituidos o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilammo, alquilamino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, leonitplo, ímino, azo, diazo, eulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, y aplo

94 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 93, caracterizado porque la actividad neuronal se selecciona a partir del grupo que consiste en estímulo de neuronas dañadas, promoción de regeneración neuronal, prevención de neurodegeneración, y tratamiento de un desorden neurológico

95 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 94, caracterizado porque las neuronas dañadas resultan de isquemia cerebral o lesión por reperfusión

96 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 94, caracterizado porque el desorden neurológico se selecciona a partir del grupo que consiste en neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, lesión traumática del cerebro daño físico a la médula espinal, embolia asociada con daño del cerebro, enfermedad desmielinante y desorden neurológico relacionado con neurodegeneración

97 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 96, caracterizado porque el desorden neurológico relacionado con neurodegeneración se selecciona a partir del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntmgton, y esclerosis lateral amiotrófica

98 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 93, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en

99 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 98, caracterizado porque el compuesto es

100 Un método para el tratamiento de artritis en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I t o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisomero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está insustituido o independientemente suetituido con cuando menoe un suetituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetilammo, alquilammo, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo no mterferente, Rl y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R2, cuando está presente, es hidrogeno, alquilo, alquenllo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, ammo, dimetilamino, alquilamino, nitro, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, en donde R2, R4, R5, y R6 están insustituidos o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbon lo, amino, dimet ílamino, alquilamino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, ímmo, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfh drilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, y arilo.

101. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 100, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en:

102. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 101, caracterizado porque el compuesto es

103 Un método para el tratamiento de diabetes en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoieómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde. Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está insustituido o independientemente suetituido con cuando menoe un sustituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetilammo, alquilamino, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo no ínterférente, R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en- L y, en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R R5, y Rd son independientemente hidrógeno, hidroxilo, ammo, dimetilamino, alquilamino, nitro, alquilo, alquenllo, cicloalqu lo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, en donde R2, R4, R5, y R6 están msustituidos o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilamino, alquilammo, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitplo, ísonitplo, ímino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídplo, halógeno, haloalquilo, tpfluorometilo, y aplo

104 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 103, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en

105 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 104, caracterizado porque el compuesto ee

106 Un método para el tratamiento de un desorden inflamatorio del intestino en un animal, el cual comprende administrar a eete animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal, hidrato, éeter, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está meuetituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, ammo, nitro, dimetilammo, alquilammo, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo no ínterférente, R1 y R3 eon independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquen lo, aralquilo, aplo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, ammo, dimetilamino, alquilamino, nitro, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, en donde R2, R4, R5, y Rd están insustituidos o independientemente suetituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, ammo, dimetilamino, alquilammo, amido, ciano, ísociano, nitro, nitroso, nitplo, ísonitplo, nnino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídplo, halógeno, haloalquilo, tpfluorometilo, y aplo

107 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 106, caracterizado porque el desorden del intestino es colitis

108 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 106, caracterizado porque el desorden del intestino es enfermedad de Crohn

109. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 106, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en

110. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 109, caracterizado porque el compuesto es

111 Un método para el tratamiento de un desorden cardiovascular en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclae de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está ínsustituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetilamino, alquilam o, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo no nterferente, R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, aplo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, am o, dimetilamino, alquilam o, nitro, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, en donde R2, R4, R5, y R5 están insustituidos o independientemente suetituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilamino, alquilamino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitplo, isonitrilo, ímino, azo, diazo, sulfonilo, eulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídplo, halógeno, haloalquilo, trifluoromet lo, y aplo

112. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 111, caracterizado porque el desorden cardiovascular se selecciona a partir del grupo que consiste en daño del tejido cardiovaecular, enfermedad de las arterias coronarias, infarto al miocardio, angina de pecho, y choque cardiogénico

113 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 111, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en:

114 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 113, caracterizado porque el compuesto es.

115 Un método para el tratamiento de choque séptico en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el miemo, eetá íneustituido o independientemente eustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetila ino, alquilammo, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aialquilo, o arilo no terférente, R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, aplo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R4, R5, y Rd son independientemente hidrógeno, hidroxilo, ammo, dimetilamino, alquilammo, nitro, alquilo, alquenllo, cicloalqu lo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, en donde R2, R4, R5, y Rd están ínsustituidos o independientemente suetituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilammo, alquilammo, a ido, ciano, ísociano, nitro, nitroso, nitplo, íeonitrilo, ímmo, azo, diazo, eulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídplo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, y aplo

116 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 115, caracterizado porque el tipo de choque séptico es choque endotóxico

117 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 115, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en

118 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 117, caracterizado porque el compuesto es

119 Un método para el tratamiento de cáncer en un animal, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I I o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoieómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está insustituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetilamino, alquilammo, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo no terferente, R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, aplo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en. en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenilo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, auno, dimetilamino, alquilamino, nitro, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, en donde R2, R", R5, y Rd están suetituidos o independientemente suetituidoe con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, ammo, dimetilamino, alquilammo, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitplo, isonitrilo, immo, azo, diazo, sulfon lo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, eulfhídplo, halógeno, haloalquilo, tpfluorometilo, y arilo

120 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 119, caracterizado porque el cáncer se selecciona a partir del grupo que consiste en tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no lmfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de la vejiga, cáncer del cerebro, cáncer del pecho, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, lmfoma de célulae T cutáneas, cáncer endometpal, cáncer esofágico, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula, leucemia de células pilosae, cáncer de la cabeza y del cuello, linfoma de Hodking, sarcoma de Kaposi, cáncer del riñon, cáncer del hígado, cáncer del pulmón (células pequeñas y/o no pequeñas) , efusión peptoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, meeotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, lmfoma que no es de Hodking, osteoearcoma, cáncer del ovario, cáncer del ovario (célulae germinales) , cáncer de la próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcoma del tejido blando, carcinomas de células escamosae, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de la tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer uterino, cáncer vaginal, cáncer de la vulva, y tumor de Wilm

121 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 119, caracterizado porque el compueeto se selecciona a partir del grupo que consiete en

122. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 121, caracterizado porque el compuesto es.

123 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 121, caracterizado porque el vehículo comprende un polímero biodegradable

124 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 123, caracterizado porque la composición es un implante solido

125 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 123, caracterizado porque el polímero biodegradable libera el compuesto de la fórmula I durante un período de tiempo prolongado

126 Un método para radiosensibilizar células tumorales, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I I o una sal, hidrato, éster, eolvato, profármaco, metabolito, eetereoisómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteioatomos en el mismo, está íneustituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetilammo, alquilammo, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo no interférente, R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, aplo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilammo, alquilammo, nitro, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, en donde R2, R4 , R5, y R6 están insustituidoe o independientemente eustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilammo, alquilammo, amido, ciano, ísociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, ímino, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbsnilo. t oalquilo, sulfhídrilo, halógeno, haloalquilo, tpfluorometilo, y aplo

127 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 126, caracterizado porque las células tumorales se seleccionan a partir del grupo que consiste en tumores productores de ACTH, leucemia lmfocítica aguda, leucemia no lmfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de la vejiga, cáncer del cerebro, cáncer del pecho, cáncer cervical, leucemia lmfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneas, cáncer endometrial, cáncer esofágico, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula, leucemia de células pilosas, cáncer de la cabeza y del cuello, lmfoma de Hodking, sarcoma de Kaposi, cáncer del riñon, cáncer del hígado, cáncer del pulmón (célulae pequeñas y/o no pequeñas) , efusión peptoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma que no es de Hodking, osteosarcoma, cáncer del ovario, cáncer del ovario (células germinales) , cáncer de la próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcoma del tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer del estómago, cáncer testicular, cáncer de la tiroides, neoplasmae trofobláeticos, cáncer uterino, cáncer vaginal, cáncer de la vulva, y tumor de Wilm

128 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 126, caracterizado porque el compueeto se selecciona a partir del grupo que consiste en:

129. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 128, caracterizado porque el compuesto es 130 Un método para incrementar o extender el lapso de vida o la capacidad proliferativa de las células, o para alterar la expresión genética de las células senescentes, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I I o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está insustituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetilamino, alquilamino, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo no terférente, R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, aplo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R2, cuando está presente, ee hidrógeno, alquilo, alquenilo, auno, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, R4, R5, y Rd son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilamino, alquilamino, nitro, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, en donde R2, R4, R5, y R5 están msustituidoe o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo hidroxilo, carboxilo, carbon lo, am o, dimetilamino, alquilammo, amido, ciano, ísociano, nitro, nitroso, nitplo, isonitrilo, ímmo, azo, diazo, eulfonilo, eulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, eulfhídplo, halógeno, haloalquilo, tpfluoromet lo, y arilo 131 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 130, caracterizado porque el compueeto se selecciona a partir del grupo que consiste en 132 El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 131, caracterizado porque el compuesto es 133 Un proceso para fabricar el compuesto de la fórmula I o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomoe en el mismo, está msuetituido o independientemente sustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, auno, nitro, dimetilammo, alquilamino, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo no terférente, R1 y R3 eon independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R2, cuando esta presente, es hidrógeno, alquilo, alquenilo, amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo, R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilam o, alquilamino, nitro, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo, en donde R2, R4, R5, y Rd están msustituidos o independientemente sustituidos con una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, auno, dimetilamino, alquilamino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitplo, isonitrilo, ímino, azo, diazo, sulfonilo, eulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhídrilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, y aplo, el cual comprende el paso de poner en contacto un intermediario de la fórmula II II con NH-R2 134 Los compuestos, composiciones, métodos, y procesos descritos en la presente RESUMEN DE LA INVENCIÓN O A /OH O -t J (e ~b0H (f) -CN-H (g) ^ R7 Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, hidrato, éster, solvato, profármaco, metabolito, estereoisómero, o mezclas de loe mismos farmacéuticamente aceptables, en donde el compueeto de la fórmula (I) está presente en una cantidad que es efectiva como inhibidor de PARP, y en donde: Y representa los átomos necesarios para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros, aromático o no aromático, en donde Y y cualesquiera heteroátomos en el mismo, está msuetituido o independientemente eustituido con cuando menos un sustituyente de hidroxilo, amino, nitro, dimetilam o, alquilammo, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo no interférente; R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, aplo, oxígeno doblemente enlazado, -COOR5, o una fracción seleccionada a partir del grupo que consiste en las fórmulas (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) , y en donde R7 es alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo; R2, cuando está presente, es hidrógeno, alquilo, alquenllo, ammo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o arilo; R4, R5, y Rd son independientemente hidrógeno, hidroxilo, amino, dimetilammo, alquilammo, nitro, alquilo, alquenllo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, o aplo; en donde R2, R4, R5, y Rs están msustituidos o independientemente euetituidos con una fracción eeleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenllo, alcoxilo, fenoxilo, benciloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxilo, carboxilo, carbonilo, amino, dimetilammo, alquilamino, amido, ciano, isociano, nitro, nitroso, nitrilo, isonitrilo, ímmo, azo, diazo, sulfonilo, sulfoxilo, tío, tiocarbonilo, tioalquilo, sulfhíd ilo, halógeno, haloalquilo, tpfluorometilo, y arilo.