JP2002533429A - オルト−ジフェノール化合物、ｐａｒｐ抑制のための方法及び薬学的組成物 - Google Patents

オルト−ジフェノール化合物、ｐａｒｐ抑制のための方法及び薬学的組成物

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JP2002533429A
JP2002533429A JP2000590983A JP2000590983A JP2002533429A JP 2002533429 A JP2002533429 A JP 2002533429A JP 2000590983 A JP2000590983 A JP 2000590983A JP 2000590983 A JP2000590983 A JP 2000590983A JP 2002533429 A JP2002533429 A JP 2002533429A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＰＡＲＰインヒビターを抑制可能であり、よって壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞死から生じる組織損傷を治療または予防可能であり、且つ／または、病巣虚血及び再灌流傷害を含む神経組織損傷を改善可能な化合物、並びに前記化合物を含む薬学的組成物を提供する。 【解決手段】 所定の構造を有するオルト-ジフェノール化合物または薬学的に許容される塩、水和物、エステル、溶媒化合物、プロドラッグ、代謝産物、立体異性体、またはこれらの混合物、並びに前記化合物を含む薬学的組成物を調製する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１９９８年１２月３１日に出願された、米国特許出願０９／２２４
．２９４号を一部継続するものであり、その内容を、参照のためにここに取り込
むこととする。ここで記載される全ての文献は、参照のため取り込むこととする
。
【０００２】 本発明は、核酵素ポリ（アデノシン５’-ジホスホ-リボース）ポリメラーゼ[
「ポリ（ＡＤＰ-リボース）ポリメラーゼ」または「ＰＡＲＰ」、これは、時に
、ポリ（ＡＤＰ-リボース）シンテターゼとして「ＰＡＲＳ」またはポリ（ＡＤ
Ｐ-リボース）トランスフェラーゼとして「ＰＡＲＴ」とも呼称される]のインヒ
ビターに関する。特に、本発明は、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷また
は細胞死から生じる組織損傷、虚血及び再灌流障害から生じる神経組織損傷、神
経障害及び神経変性疾患の予防及び／または治療のため；血管発作の予防または
治療のため；心臓血管障害の治療または予防のため；年齢に関連した筋変性、Ｈ
ＩＶ、ＡＩＤＳ及び他の免疫疾患、関節炎、アテローム動脈硬化症、悪液質、癌
、複製老化を含む骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症、炎症
性腸疾患（例えば大腸炎及びクローン病）、筋ジストロフィー、変形性関節症、
骨粗鬆症、慢性及び急性の疼痛（例えば神経障害性疼痛）、腎不全、網膜虚血、
敗血症性ショック（例えば内毒素ショック）、及び皮膚老化等の他の症状及び／
または障害の治療のため；細胞の寿命及び増殖能を拡張するため；老化細胞の遺
伝子発現を変更させるため；または低酸素性腫瘍細胞を放射線増感させるための
ＰＡＲＰインヒビターの使用に関する。
【０００３】
【従来の技術】
ポリ（ＡＤＰ-リボース）ポリメラーゼ（「ＰＡＲＰ」）は、筋肉、心臓及び
脳細胞を含む様々な臓器の細胞の核に位置する酵素のタイプである。ＰＡＲＰ酵
素の幾つかの構造変異体またはイソフォームが、様々な種及び組織タイプにおい
て単離されており、これら全ての酵素は、ＡＤＰリボシル化から成るＰＡＲＰ作
用が可能なものである。Babiychuk et al., "Higher Plants Possess Two Struc
turally Different Poly(ADP-Ribose) Polymerases", (1998) Plant Journal 15
: 635-645. Smith et al., "Tankyrase, a Poly(ADP-Ribose) Polymerase at Hu
man Telomeres", Science 282:1484-1487(1998). これらの、ＰＡＲＰ酵素の構
造変異形態は、ここでは全てＰＡＲＰと呼称される。更にまた、本発明の化合物
は、ＡＤＰ-リボシル化を起こしうる、あらゆる、また全ての酵素のＰＡＲＰ活
性を抑制することが予期される。これらのＰＡＲＰ酵素は、集合的にＰＡＲＰと
呼称されるが、ＤＮＡ中で壊れた鎖の修復における生理学的役割を担う。損傷し
たＤＮＡ断片によって活性化させられれば、ＰＡＲＰは、ヒストン及びＰＡＲＰ
自体を含む、多様な核蛋白質への、上限１００のＡＤＰ-リボースユニットの結
合に触媒作用する。ＰＡＲＰの機能の厳密な範囲が完全には確立されていない一
方で、この酵素は、ＤＮＡ修復を促進する役割を担うと考えられている。
【０００４】 しかしながら、大きな細胞ストレスの間に、ＰＡＲＰの過剰な活性化は、貯蔵
エネルギーの枯渇を経て、迅速に細胞損傷または細胞死を起こしうる。４分子の
ＡＴＰが、再生するＮＡＤ（ＡＤＰ-リボースの源）の分子毎に消費される。し
たがって、ＰＡＲＰの基質であるＮＡＤは、強力なＰＡＲＰ活性化によって枯渇
し、ＮＡＤ再合成のための努力においてＡＴＰもまた枯渇する。
【０００５】 この酵素のインヒビターとしてのその潜在性に比例する、皮質性媒質中（Zhan
g et al., "Nitric Oxide Activation of Poly(ADP-Ribose) Synthetase in Neu
rotoxicity", Science, 263:687-89 (1994));及び海馬スライス中(Wallis et al
., "Neuroprotection Against Nitric Oxide Injury with Inhibitors of ADP-R
ibosylation", NeuroReport, 5:3, 245-48(1993))でのこうした毒性を回避する
ためのＰＡＲＰインヒビターの使用に示されるように、ＰＡＲＰ活性化が、グル
タマート誘発性及びＮＯ誘発性の神経毒性の両方において、鍵となる役割を果た
すことが報告されている。神経変性疾患及び頭部外傷の治療におけるＰＡＲＰイ
ンヒビターの潜在的役割は、この様に既知であった。しかしながら、大脳虚血に
おける（Endres et al., "Ischemic Brain Injury is Mediated by the Acticva
tion of Poly(ADP-Ribose) Polymerase", J. Cereb. Blood Flow Metabol., 17:
1143-51 (1997)）、また外傷性脳損傷における（Wallis et al., "Traumatic Ne
uroprotection with Inhibitors of Nitric Oxide and ADP-Ribosylation, Brai
n Res., 710:169-77(1996)）、これらの健康的な作用の的確な機構を正確に示す
ための研究が続いている。
【０００６】 ＰＡＲＰインヒビターの一度の注射により、ウサギにおける心臓または骨格筋
の虚血及び再灌流によって起こる梗塞サイズが減少することが示されている。こ
れらの研究においては、閉塞の１分前または再灌流の１分前の、ＰＡＲＰインヒ
ビター、３-アミノ-ベンズアミド（10mg/kg）の一度の注射により、心臓におけ
る梗塞サイズに同様の減少（32-42%）が起きた。別のＰＡＲＰインヒビターであ
る、１，５-ジヒドロキシイソキノリン（1mg/kg）が、匹敵する程度（38-48%）
で梗塞サイズを減少させた。Thiemermann et al., "Inhibition of the Activit
y of Poly (ADP Ribose) Synthetase Reduces Ischemia-Reperfusion Injury in
the Heart and Skeletal Muscle", Proc. Natl. Acad. Scci. USA, 94:679-83(
1997).この発見は、ＰＡＲＰインヒビターが、かつての虚血心臓もしくは骨格筋
組織を救える可能性を示唆している。
【０００７】 ＰＡＲＰ活性はまた、グルタメート（ＮＭＤＡレセプター刺激を経て）、反応
性酸素中間体、アミロイドβ-蛋白質、ｎ-メチル-４-フェニル-１，２，３，６-
テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）及びその活性代謝産物Ｎ-メチル-４-フェニ
ルピリジン（ＭＰＰ+）による神経毒性傷害に続く損傷の指標を与えるために示
されているが、これらは発作、アルツハイマー病及びパーキンソン病等の病理症
状に関与する。Zhang et al., "Poly(ADP-Ribose) Synthetase Activation: An
Early Indicator of Neurotoxic DNA Damage", J. Neurochem., 65:3, 1411-14(
1995).他の研究が続けられ、イン・ビトロ及びＭＰＴＰ細胞毒性中の小脳顆粒細
胞におけるＰＡＲＰ活性の役割が調査されている。Cosi et al., "Poly(ADP-Rib
ose) Polymerase (PARP) Revisited. A New Role for an Old Enzyme: PARP Inv
olvement in Neurodegeneration and PARP In hibitors as Possible Neuroprot
ective Agents", Ann. N. Y. Acad. Sci., 825:366-79 (1997); and Cosi et al
., "Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors Protect Against MPTP-induced
Depletions of Striatal Dopamine and Cortical Noradrenaline in C57B1/6 Mi
ce", Brain Res., 729:264-69 (1996).
【０００８】 発作及び神経変性行程に次ぐ神経損傷は、興奮性神経伝達物質グルタメートの
多量放出の結果であると考えられているが、これは、Ｎ-メチル-Ｄ-アスパルテ
ート（ＮＭＤＡ）レセプター及び他のサブタイプレセプターに作用する。グルタ
メートは、中枢神経系（ＣＮＳ）において優位の興奮性神経伝達物質として作用
する。ニューロンは、酸素を奪われると多量にグルタメートを放出するが、これ
は発作または心臓発作等の虚血性脳傷害の間に起こりがちである。このグルタメ
ートの過剰放出は、一方で、Ｎ-メチル-Ｄ-アスパルテート（ＮＭＤＡ）、ＡＭ
ＰＡ、カイネート及びＭＧＲレセプターの過剰刺激（興奮毒性）を引き起こす。
グルタメートがこれらのレセプターに結合する際、レセプター中のイオンチャン
ネルが開き、イオンをその細胞膜を超えて、例えばＣａ2+及びＮａ+を細胞中に
、またＫ+を細胞外へ流す。これらのイオンの流れ、特にＣａ2+の流入により、
ニューロンの過剰刺激を引き起こす。過剰に刺激されたニューロンは、より多量
のグルタメートを分泌し、フィードバックループまたはドミノ作用を生み出すが
、これは最終的に、プロテアーゼ、リパーゼ及びフリーラジカルの生成を経て細
胞損傷または細胞死に至る。グルタメートレセプターの過剰な活性化は、多様な
神経疾患、並びにてんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮
性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンティングトン病、精神分裂症、慢性疼痛、虚血及
び低酸素症性ニューロン損失、低カルシウム症、虚血、外傷及び神経傷害を含む
症状に関与する。近年の研究では、特に薬剤依存性等の強迫性疾患のためのグル
タメート性ベースが改善されている。証拠には、多くの動物種並びにグルタメー
トまたはＮＭＤＡで処理した皮質培地における、グルタメートレセプターアンタ
ゴニストが血管発作に続く神経損傷をブロックするとの発見が含まれる。Dawson
et al., "Protection of the Brain from Ischema", Cerebrovascular Disease
, 319-25 (H. Hunt Batjer ed., 1997). ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ、カイネート及び
ＭＧＲレセプターをブロックすることによる興奮毒性を回避する試みは、各レセ
プターがブルタメートが結合しうる、多数の部位を有するため、困難であること
が判明している。レセプターのブロックに有効な組成物の多くが、動物にとって
毒性でもある。然るに、グルタメート異常のための既知の有効な治療はない。
【０００９】 ＮＭＤＡレセプターの刺激は、一方で、酵素神経酸化窒素シンターゼ（ＮＮＯ
Ｓ）を活性化し、これが酸化窒素（ＮＯ）の生成を引き起こし、これが神経毒性
をより直接的に仲介する。ＮＭＤＡレセプターにより仲介されるグルタメート神
経毒性に対する保護は、ＮＯＳインヒビターでの治療に続いて行われている。Da
wson et al., "Nitric Oxide Mediates Glutamate Neurotoxicity in Primary C
ortical Cultures", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:6368-71(1991);及びDaws
on et al., "Mechanisms of Nitric Oxide-mediated Neurotoxicity in Primary
Brain Cultures", J. Neurosci., 13:6, 2651-61 (1993)参照のこと。ＮＭＤＡ
レセプターを経て仲介されるグルタメート神経毒性に対する保護もまた、ＮＮＯ
Ｓの標的分裂と共にマウスからの皮質培地中で起こりうる。Dawson et al., "Re
sistance to Neurotoxicity in Cortical Cultures from Neuronal Nitric Oxid
e Synthase-Deficient Mice", J. Neurosci., 16:8, 2479-87 (1996)参照のこと
。
【００１０】 血管発作に続く神経損傷が、ＮＯＳインヒビターで治療した動物またはＮＯＳ
遺伝子分裂を伴うマウスにおいては、著しく減少することが既知である。Iadeco
la, "Bright and Dark Sides of Nitric Oxide in Ischemic Brain Injury", Tr
ends Neurosci., 20:3, 132-39 (1997); 及びHuang et al., "Effects of Cereb
ral Ischemia in Mice Deficient in Neuronal Nitric Oxide Synthase", Scien
ce, 265:1883-85 (1994).さらに、Beckman et al., "Pathological Implication
s of Nitric Oxide, Superoxide and Peroxynitrite Formation", Biochem. Soc
. Trans., 21:330-34 (1993)参照のこと。ＮＯまたはペルオキシニトライトのい
ずれかが、ＤＮＡ損傷を引き起こし、これによりＰＡＲＰを活性化し得る。これ
についての更なる裏付けは、Szabo et al., "DNA Strand Breakage, Activation
of Poly(ADP-Ribose) Synthase, and Cellular Energy Depletion are Involve
d in the Cytotoxicity in Macrophages and Smooth Muscle Cells Exposed to
Peroxynitrite", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:1753-58 (1996)に与えられ
ている。
【００１１】 Zhangらの１９９６年１２月２４日に発行された米国特許公報第５，５８７，３
８４号では、ＮＭＤＡレセプター仲介神経毒性を回避し、よって発作、アルツハ
イマー病、パーキンソン病及びハンティングトン病を治療するための、所定のＰ
ＡＲＰ、例えばベンズアミド及び１，５-ジヒドロキシ-イソキノリン等の使用が
議論されている。しかしながら、Zhangらが神経毒性をＮＭＤＡレセプタ仲介神
経毒性と分類したことは誤りであったことが、現在では判明している。むしろ、
イン・ビボに存在する神経毒性が、グルタメート神経毒性としてより適切に分類
される。Zhang et al."Nitric Oxide Actication of Poly (ADP-Ribose) Syntha
se in Neurotoxicity", Science, 263:687-89(1994)参照のこと。更に、Cosi et
al., Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors Protect Against MPTP-induc
ed Depletions of Striatal Dopamine and Cortical Noradrenaline in C57B1/6
Mice", Brain Res., 729:264-69 (1996)を参照のこと。
【００１２】 ＰＡＲＰインヒビターが、一般的にＤＮＡ修復に影響するすることもまた既知
である。Cristovao et al., "Effect of a poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhib
itor on DNA Breakage and Cytotoxicity Induced by Hydrogen Peroxide and
γ-radiation", Terato., Carcino., and Muta., 16:219-27 (1996)には、ＰＡ
ＲＰの潜在的インヒビターである、３-アミノベンズアミドの存在下及び非存在
下での、過酸化水素及びγ線のＤＮＡ鎖切断への影響が議論されている。Cristo
vaoらは、過酸化水素で処理した白血球におけるＤＮＡ鎖切断の、ＰＡＲＰ依存
性回復を観察した。
【００１３】 ＰＡＲＰインヒビターは、おそらくはそのＤＮＡ修復を予防する能力により、
放射線療法後のＤＮＡの。潜在的に致命的な損傷からの腫瘍細胞の回復の予防に
おいて有効であり、低酸素性腫瘍細胞の放射線増感において有効であることが報
告されている。米国特許公報第５，０３２，６１７号；第５，２１５，７３８号
及び第５，０４１，６５３号を参照のこと。
【００１４】 ＰＡＲＰが、炎症性大腸障害の治療に有用であるとの証拠もまた存在する。Sa
lzman et al., "Role of Peroxynitrite and Poly(ADP-Ribose) Synthase Activ
ation Experimental Colitis", Japanese J. Pharm., 75, Supp. I:15 (1997)は
、ＰＡＲＰインヒビターの、大腸炎の予防または治療のための能力を議論してい
る。５０％エタノール中のハプテントリニトロベンゼンスルホン酸の管内投与に
よって、ラットにおいて大腸炎を誘発し、ＰＡＲＰ活性の特異的インヒビターで
ある、３-アミノベンズアミドで治療した。ＰＡＲＰ活性の抑制により、炎症反
応が低減され、形態学及び遠位結腸のエネルギー状態が回復した。Southan et a
l., "Spontaneous Rearrangement of Aminoalkylithioureas into Mercaptoalky
lguanidines, a Novel Class of Nitric Oxide Synthase Inhibitors with Sele
ctivity Towards teh Inducible Isoform", Br. J. Pharm., 117:619-32 (1996)
;及びSzabo et al., "Mercaptoethylguanidine and Guanidine Inhibitors of N
itric Oxide Synthase React with Peroxynitrite and Protect Against Peroxy
nitirite-induced Oxidative Damage", J. Biol. Chem., 272:9030-36 (1997)も
参照のこと。
【００１５】 ＰＡＲＰが関節炎の治療に有用であるとの証拠もまた存在する。Szao et al.,
"Protective Effects of an Inhibitor of Poly(ADP-Ribose) Synthetase in C
ollagen-Induced Arthritis", Japanese J. Pharm., 75, Supp. I:102(1997)に
は、ＰＡＲＰインヒビターの、コラーゲン誘発性関節炎の予防または治療のため
の能力が議論されている。Szabo et al., "DNA Strand Breakage, Activation o
f Poly(ADP-Ribose) Synthetase, and Cellular Energy Depletion are Involve
d in the Cytotoxicity in Marcrophages and Smooth Muscle Cells Exposed to
Peroxynitrite", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:1753-58 (March 1996); Ba
uer et al., "Modification of Growth Related Enzymatic Pathways and Appre
nt Loss of Tumorigenicity of a ras-transformed Bovine Endothelical Cell
Line by Treatment with 5-Iodo-6-amino-1,2-benzopyrone (INH2BP)", Intl. J
. Oncol., 8:239-52 (1996);及びHughes et al., "Induction of T Helper Cell
Hyporesponsiveness in an Experimental Model of Autoimmunity by Using No
nmitogenic Anti-CD3 Monoclonal Antibody", J. Immuno., 153:3319-25 (1994)
も参照のこと。
【００１６】 さらに、ＰＡＲＰインヒビターは、糖尿病の治療にも有用であると判明してい
る。Hellar et al., "Inactivation of the Poly(ADP-Ribose) Polymerase Gene
Affects Oxygen Radical and Nitric Oxide Toxicity in Islet Cells", J. Bi
ol. Chem., 270:19, 11176-80(May 1995)には、ＰＡＲＰが細胞性ＮＡＤ＋を枯
渇させ、インスリン生成性膵島細胞の死を誘発させがちであることが議論されて
いる。Hellarらは、マウス起源の細胞を、不活性化ＰＡＲＰ遺伝子と共に使用し
、これらの突然変異細胞が、ＤＮＡ損傷ラジカルに曝された後にＮＡＤ＋枯渇を
示さないことを見出した。突然変異細胞はまた、ＮＯの毒性に対して、より耐性
であることが判明した。
【００１７】 さらにまた、ＰＡＲＰインヒビターは、内毒素性ショックまたは敗血症性ショ
ックの治療にも有用であることが判明している。Zingarelli et al., "Protecti
ve Effect of Nicotinamide Against Nitric Oxide-Mediated Delayed Vascular
Failure in Endotoxic Shock: Potential Involvement of PolyADP Ribosyl Sy
nthetase", Shock, 5:258-64(1996)には、ポリ（ＡＤＰリボース）シンテターゼ
によって開始されるＤＮＡ修復サイクルの抑制が、内毒素性ショックにおける血
管不全に対する保護効果を有することが示唆されている。Zingarelliらはまた、
内毒素性ショックにおける遅延型のＮＯ仲介血管不全に対して、ニコチンアミド
が保護することを見出した。Zingarelliらはまた、ニコチンアミドの作用が、ポ
リ（ＡＤＰリボース）シンテターゼによって開始されるエネルギー消費性ＤＮＡ
修復サイクルのＮＯ仲介作用の抑制に関連している可能性を見出した。さらに、
Cuzzocrea, "Role of Peroxynitrite and Activation of Poly(ADP-Ribose) Syn
thetase in the Vascular Failure Induced by Zymosan-activated Plasma", Br
it. J. Pharm., 122:493-503 (1997)を参照のこと。
【００１８】 ＰＡＲＰインヒビターについて、更に別の既知の使用は、癌の治療である。Su
to et al., "Dihydroisoquinolinones: The Design and Synthesis of a New Se
ries of Potent Inhibitors of Poly(ADP-Ribose) Polymerase", Anticancer Dr
ug Des., 7:107-17 (1991)には、多数の様々なＰＡＲＰインヒビターの合成方法
が開示されている。さらに、Sutoらの米国特許公報第５，１７７，０７５号には
、腫瘍細胞に対する、電離放射線または化学療法剤の致命的効果を高めるために
使用される幾つかのイソキノリンが議論されている。Weltin et al., "Effect o
f 6(5H)-Phenanthridinone, an Inhibitor of Poly(ADP-Ribose) Polymerase, o
n Cultured Tumor Cells", Oncol. Res., 6:9, 399-403 (1994)には、ＰＡＲＰ
活性の抑制、腫瘍細胞の増殖減少、さらに腫瘍細胞がアルキル化剤と併用治療（
co-treatment）した際には著しい相乗効果が議論されている。
【００１９】 ＰＡＲＰインヒビターの更に別の使用は、末梢神経傷害、及び結果として生じ
る、神経傷害性疼痛として既知の病理疼痛症候群の治療であり、例えば、通常の
座骨神経の慢性絞窄傷害（ＣＣＩ）によって誘発され、細胞質及び神経形質（い
わゆる「暗」ニューロン）の高色素性によって特徴付けられる、脊髄背角の経シ
ナプス変質を起こすものがある。Mao et al., Pain, 72:355-366(1997)を参照の
こと。
【００２０】 ＰＡＲＰインヒビターはまた、皮膚老化、アルツハイマー病、アテローム動脈
硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、筋ジストロフィー、複製老化を含む骨格筋の
変性疾患、年齢に関連した筋変性、免疫老化、ＡＩＤＳ、及び他の免疫疾患等の
疾患の治療を含む、寿命及び細胞の増殖能の拡張のため、並びに老化細胞の遺伝
子発現を変性させるためにも使用されている。ＷＯ９８／２７９７５参照のこと
。
【００２１】 既知のＰＡＲＰインヒビターの多くが、Banasik et al., "Specific Inhibito
rs of Poly(ADP-Ribose) Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)-Transferase", J.
Biol ;. Chem., 267:3, 1569-75 (1992)及びBanasik et al., "Inhibitors and Activ
ators of ADP-Ribosylation Reactions", Molec. Cell. Biochem., 138:185-97
(1994)に記載されている。
【００２２】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらのＰＡＲＰインヒビターを、上述の方法で使用する試み
は、効果において限りがあった。例えば、最も良く知られたＰＡＲＰインヒビタ
ーの幾つかには、Milam et al., "Inhibitors of Poly(Adenosine Diphosphate-
Ribose) Synthesis: Effect on Other Metabolic Processes", Science, 223:58
9-91 (1984)に議論されている通り、副作用が観察されている。特に、ＰＡＲＰ
インヒビター３-アミノベンズアミド及びベンズアミドは、ＰＡＲＰの作用を抑
制するのみならず、細胞生活能、グルコース代謝、及びＤＮＡ合成に影響するこ
とが示されている。したがって、これらのＰＡＲＰインヒビターの有用性は、更
なる代謝作用を産することなく酵素を抑制する投与量を見つけだすことの困難性
によって非常に制限されることになる。
【００２３】 出願人らはここに、選択されたオルト-ジフェノール化合物が、ＰＡＲＰイン
ヒビターを抑制可能であり、壊死またはアポトーシスによる細胞損傷または細胞
死から生じる組織損傷を治療または予防可能であり、且つ／または、病巣虚血及
び再灌流傷害を含む神経組織損傷を改善可能であることを見出した。一般的に、
ＰＡＲＰ活性の抑制によれば、細胞はエネルギー損失せずに済み、ニューロンの
不可逆性脱分極を回避し、よって神経保護が与えられる。これに縛られることな
く、ＰＡＲＰ活性が、フリーラジカル及びＮＯの生成に加えて、更に別の、おそ
らくは依然未発見の興奮毒性機構においても共通の役割を果たしうると考えられ
る。
【００２４】 所定の関連化合物が、内科療法及び他の使用用に開示されている。しかしなが
ら、これらの化合物は、構造的に区別可能であり、その毒物特性を増幅する使用
に係るものである。以下の目的のための化合物の調製において、本質的に合成中
間体として使用される化合物：米国特許５，７１９，３０３からのYoshida et a
l."Phosphinic Acid Derivatives"に記載の高血圧の治療;"Inhibition of Tomat
o Ringspot Virus by Flavenoids", by Malhotra et al, (1996) Phytochem. 43
:1271-1276にある植物線虫媒介球状ウィルスの治療；日本国特許９２ＪＰ−００
９８６３５からKyota et al. "Fibrosis-inhibiting Agents Containing Gallat
e Esters"にある線維症の抑制；欧州特許８６ＥＰ−１９４０４６からHargreave
s et al. "Dihydoropyridine Alkanolamines and Their Use"にある高血圧の治
療；米国特許４，３３６，４００からMinatoya et al. "3-(Hydroxy or Hydroxy
methyl)-4-Hydroxy-alpha(Aminomethyl)Benzyl Alcohols and Methods of Use"
にある気管支拡張；米国特許４，１２４，７２４からAgoro, "Crystalline Caff
eic Acid Derivatives and Compositions for Treating Snakebite"にある蛇に
噛まれた際の治療；及び"Esters of N-tert-butylarterenol: Long-acting New
Bronchodilators with Reduced Cardiac Effects", by Tullar et al, (1976) J
. Med. Chem. 19:834-838にある気管支拡張。
【００２５】 他の、関連はしているが構造的に異なり、無関係な使用のための化合物には、
下記のものが含まれる：PCT Publication WO9720944 by Banister et al., "Mel
anin Production";"(+)-Catechin:Benzoyl Protection of OH Groups and NMR S
tudy of Products", by Marek et al, (1997) Chem. Pap. 51:107-110; "Decomp
osition of Polyurethane Foams Derived from Condensed Tannin", by Ge et a
l, (1996) Mokuzai Gakkaishi 42:776-781; "Cinnamic Acid Derivatives", Yam
aguchi et al, (1996) Sekiyu Gakkaishi 39:273-278; Japanese Patent JP0308
8882 to Kanba et al., "Weather Resistant Water-Based Fluoropolymer Coati
ng Compositions"; "A DTA Study of Phenols: III Polyhydroxyphenols and Na
phthols", by Buckman et al, (1991) J. Therm. Anal. 37:79-97; and U.S. Pa
tent No. 3,904,671 to Minatoya et al. "(Aminohydroalkyl) Catechol Dieste
rs"。
【００２６】 したがって、ＰＡＲＰインヒビターとして作用することのできる化合物、これ
を含有する薬学的組成物及びこれを使用する方法であって、とりわけ壊死または
アポトーシスによる細胞損傷または細胞死から生じる組織損傷の治療に関して、
より強力で確実な効果を生み、副作用の少ないものが依然として求められている
。
【００２７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、新規なポリ（ＡＤＰ-リボース）ポリメラーゼ（「ＰＡＲＰ」）イ
ンヒビター及び、動物における神経活性に作用させることを含む、これの使用方
法に関する。然るに、これらは、動物において、壊死またはアポトーシス、虚血
及び再灌流障害または神経変性疾患による細胞損傷または細胞死から生じる神経
組織損傷の治療または予防を行い；細胞の寿命及び増殖能を拡張することができ
、よってこれらに関連した疾患の治療または予防に使用することができ；老化細
胞の遺伝子発現を変更させ；さらに低酸素性腫瘍細胞を放射線増感させることが
できる。好ましくは、本発明の化合物は、壊死またはアポトーシスによる細胞損
傷または細胞死から生じる組織損傷の治療または予防し、且つ／またはグルタメ
ート神経毒性によって仲介されるか否かによらず神経活性に作用する。これらの
化合物は、グルタメート神経毒性及びＮＯ-仲介生物学的経路を著しく阻害する
と考えられている。さらに、本発明の化合物は、ＰＡＲＰ活性に関連した他の組
織損傷を治療または予防することができる。
【００２８】 例えば、本発明の化合物は、心臓虚血または再灌流傷害によって生じる心臓血
管組織損傷を治療または予防することができる。再灌流傷害は、例えば、心臓バ
イパス処置の終了時または、心臓停止の間に一旦は血液を受容しなかった心臓が
再灌流し始めた際の起こる。
【００２９】 本発明の化合物はまた細胞の寿命及び増殖能を拡張し、よってこれらに関連す
る疾患、及び皮膚老化、アテローム動脈硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、筋ジ
ストロフィー、アルツハイマー病、年齢に関連した筋変性、複製老化を含む骨格
筋の変性疾患、免疫老化、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ及び他の免疫疾患、さらに細胞老化
及び老化に関連した他の疾患の治療または予防のため、並びに老化細胞の遺伝子
発現を変性させるために使用することができる。これらの化合物はまた、癌の治
療のため及び、低酸素症腫瘍細胞を放射線増感させ、該腫瘍細胞が放射線療法を
より受けやすくするため、及び、おそらくはＤＮＡ修復を回避する能力によって
該腫瘍細胞の、放射線療法の後のＤＮＡの潜在的に致命的な損傷からの回復を防
ぐために使用することができる。本発明の化合物は、血管発作の予防または治療
；心臓血管障害の治療または予防；年齢に関連した筋変性、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ及
び他の免疫疾患、炎症、関節炎、アテローム動脈硬化症、悪液質、癌、複製老化
を含む骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症、炎症性腸疾患（
大腸炎及びクローン病等）、筋ジストロフィー、変形性関節症、骨粗鬆症、慢性
及び／または急性疼痛（神経障害性疼痛等）、腎不全、網膜虚血、敗血症性ショ
ック（内毒素性ショック）、及び皮膚老化等の他の症状及び／または障害の治療
に使用することができる。好ましくは、本発明の化合物は、イン・ビトロでのポ
リ（ＡＤＰ-リボース）ポリメラーゼの抑制のための、約１００μm以下のＩＣ50 を示すことが好ましく、更に好ましくは約２５μm以下、更に好ましくは約１０
μm以下、最も好ましくは約１μM以下のＩＣ50を示す。
【００３０】
【発明の実施の形態】
とりわけ、本発明は、下式（I）：
【化５】 [式中、 ・ＡはＯまたはＳであり； ・Ｒは、Ｃ1−Ｃ10直鎖または分枝状鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ10直鎖または分枝状鎖
アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖または分枝状鎖アルキニル、アリール、ヘテロアリ
ール、炭素環、またはヘテロ環であり； ・Ｄは、結合、またはＣ1−Ｃ3直鎖または分枝状鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ3直鎖また
は分枝状鎖アルケニル、Ｃ2−Ｃ3直鎖または分枝状鎖アルキニルであり、Ｄの前
記アルキル、アルケニルまたはアルキニルのあらゆる炭素原子が、任意に酸素、
窒素、または硫黄と置き換えられており；さらに ・Ｘは、アリール、ヘテロアリール、炭素環、またはヘテロ環であり； ここで、Ｒ、Ｄ、またはＸの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、ヘテロアリール、炭素環、またはヘテロ環が、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキ
ル、チオカルボニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、ア
リールオキシ、アリールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、イミノ、ア
ルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアゾ、アリールチオ、アミノアルキル
、スルフヒドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ1−Ｃ5直鎖状
または分枝状鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ5直鎖または分枝状鎖アルケニルもしくはアル
キニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環、またはヘテロ環から
選択される一以上の置換基で任意に置換されており； 但し、Ｒがメチルであって、Ｄが結合である場合には、Ｘはフェニル、４-ニト
ロフェニル、４-フェニルアゾ-フェニル、または３，５-ジニトロフェニルでは
なく；Ｒが置換ベンゾピラン基であって、Ｄが結合、エテニル、または-ＮＨ-で
ある場合には、Ｘはフェニルまたは３，４，５-トリヒドロキシフェニルではな
く；Ｒがエテニルであって、Ｄがエテニルである場合には、Ｘは４-ヒドロキシ-
３-メトキシフェニルではなく；Ｒがメチルであって、Ｄがエテニルである場合
には、Ｘは２-ヒドロキシフェニルではなく；Ｒが１-ヒドロキシ-２-アルキルア
ミノ-エチルであって、Ｄが結合である場合には、Ｘはフェニル、メチルフェニ
ルまたは４-メトキシフェニルではなく；Ｒがプロペニルであって、Ｄが結合で
ある場合には、Ｘはフェニルではないことを前提とする] の化合物または薬学的に許容される塩、水和物、エステル、溶媒化合物、プロド
ラッグ、代謝産物、立体異性体、またはこれらの混合物に関する。
【００３１】 本発明の好ましい実施態様は、化学式Ｉの化合物において、Ｒが疎水性基のも
のである。本発明の別の実施態様は、化学式Ｉの化合物において、ＲがＣ１−Ｃ １０ 直鎖または分枝状鎖アルキルのものである。 以下は、本発明の特に好ましい化合物である。
【化６】
【００３２】 更なる好ましい化合物は、下記のようにＡがＯであって、下記の表Ｉに示した
化合物１−５１に例示される式Ｉのものである。
【化７】
【表１】
【００３３】 更なる好ましい化合物は、下記のようにＡがＯであって、下記の表IIに示した
化合物５２−１０２に例示される式Ｉのものである。
【化８】
【表２】
【００３４】 本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＲＡＰ）のインヒビタ
ーとして有用な化合物、該化合物を含む製薬組成物、該化合物の使用方法、並び
に該化合物の調製方法に関する。上述のように、該化合物は、動物における壊死
若しくはアポトーシスによる細胞損傷若しくは死から生ずる神経組織損傷、大脳
虚血、及び再灌流傷害、並びに神経変性疾患を治療若しくは予防可能である；該
化合物は、細胞の寿命若しくは増殖能力を伸長可能であり、かくしてそれらと関
連する疾患を治療若しくは予防するために使用できる；該化合物は、老化細胞の
遺伝子発現を改変可能である；並びに該合物は、低酸素性の腫瘍細胞を放射線感
応性にすることが可能である。好ましくは、本発明の化合物は、壊死若しくはア
ポトーシスによる細胞損傷若しくは死から生ずる組織損傷を予防若しくは治療し
、及び／またはグルタミン酸神経毒性によって介在される若しくは介在されない
、ニューロン活性に作用する。これらの化合物は、グルタミン酸神経毒性及びＮ
Ｏ介在生物学的経路以上のものを妨げると解される。さらに本発明の化合物は、
ＰＡＲＰ活性化に関連する他の組織損傷を治療若しくは予防できる。
【００３５】 例えば本発明の化合物は、虚血若しくは再灌流傷害から生ずる心臓血管組織損
傷を治療若しくは予防できる。例えば再灌流傷害は、心臓バイパス法の終結時に
、若しくは心停止の間で、一度血液の受領を妨げられた心臓が再灌流を開始する
場合に生ずる。
【００３６】 本発明の化合物はまた、細胞の寿命若しくは増殖を伸長若しくは増大するため
に使用でき、かくしてそれに関連する疾患、及び皮膚の老化を含む細胞の老化、
アテローム性動脈硬化症、変形性関節炎、骨粗鬆症、筋ジストロフィー、複製に
よる老化を含む骨格筋の変性疾患、年齢相関的斑変性、免疫の老化、ＨＩＶ、Ａ
ＩＤＳ、及び他の免疫疾患、並びに細胞の老化及び加齢と関連する他の疾患によ
って誘発され悪化される疾患を治療若しくは予防するために使用でき、並びに老
化細胞の遺伝子発現を改変するために使用できる。これらの化合物はまた、ガン
を治療するために、及び低酸素性腫瘍細胞を放射線感応性にし、腫瘍細胞を放射
線治療により感受性とするために、並びに腫瘍細胞がおそらくＤＮＡ修復を妨げ
る能力によって放射線治療の後ＤＮＡの潜在的な致死的損傷から回復するのを妨
げるためにも使用できる。本発明の化合物は、血栓症を治療するために；心臓血
管疾患を治療若しくは予防するために；加齢関連性筋変性、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ及
び他の免疫疾患、炎症、関節炎、アテローム性動脈硬化症、悪液質、ガン、複製
による老化を含む骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭の傷害、免疫の老化、炎症性腸
疾患（大腸炎及びクローン病のような）、筋ジストロフィー、変形性関節炎、骨
粗鬆症、慢性及び／または急性疼痛（神経性疼痛のような）、腎機能不全、網膜
虚血、敗血症性ショック（内毒素ショックのような）及び皮膚老化といった他の
疾患及び／または疾病を治療するために使用できる。
【００３７】 好ましくは本発明の化合物は、壊死若しくはアポトーシスによる細胞死若しく
は損傷から生ずる組織損傷を治療若しくは予防するため；動物における大脳虚血
及び再灌流傷害若しくは神経変性疾患から生ずる神経組織損傷を治療若しくは予
防するため；細胞の寿命及び増殖能力を伸長及び増大するため；老化細胞の遺伝
子発現を改変するため；並びに腫瘍細胞を放射線感応性にするための、ＰＡＲＰ
インヒビターとして機能する。
【００３８】 本発明者らは、本発明のオルト−ジフェノール化合物が、ＰＡＲＰを阻害する
ように機能でき、続発的局所的虚血、心筋梗塞、及び再灌流傷害を含む、神経組
織損傷及び心臓血管組織損傷を改善できることを発見した。一般的にＰＡＲＰ活
性の阻害は、細胞をエネルギー損失させず、ニューロンの不可逆的な脱分極を防
ぎ、かくしてニューロン保護を提供する。それによって結びつけられることを期
待しないが、ＰＡＲＰ活性化は、フリーラジカル及びＮＯの生産に加えて、おそ
らく未だ発見されていない、他の興奮毒性機構において一般的な役割を果たすで
あろう。好ましくは本発明の化合物は、約１００μＭ以下、より好ましくは約２
５μＭ以下、最も好ましくは約１μＭ以下の、イン・ビトロでのＰＡＲＰを阻害
するためにＩＣ50を示す。
【００３９】 本発明の好ましいＰＡＲＰインヒビターは、以下の式Ｉを有する化合物、若し
くは薬学的に許容可能な塩、水和物、エステル、溶媒化合物、プロドラッグ、代
謝産物、立体異性体、またはそれらの混合物を含む：
【化９】 [式中、ＡはＯ若しくはＳであり； ＲはＣ1−Ｃ10直鎖状若しくは分枝状アルキル、Ｃ2−Ｃ10直鎖状若しくは分枝状
アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖状若しくは分枝状アルキニル、アリール、ヘテロア
リール、炭素環、若しくは複素環であり； Ｄは結合、またはＣ1−Ｃ3直鎖状若しくは分枝状アルキル、Ｃ2−Ｃ3直鎖状若し
くは分枝状アルケニル、Ｃ2−Ｃ3直鎖状若しくは分枝状アルキニルであり、Ｄは
任意に酸素、窒素若しくは硫黄で置換され；並びに Ｘはアリール、ヘテロアリール、炭素環、若しくは複素間であり； Ｒ、Ｄ、若しくはＸの上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、炭素環、若しくは複素環は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チ
オカルボニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキルアリールオキシ、アリー
ルオキシ、アリールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、イミノ、アルキ
ルアミノ、アリールアミノ、アリールアゾ、アリールチオ、アミノアルキル、ス
ルフィドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルフォニル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状若
しくは分枝状アルキル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状若しくは分枝状アルケニル若しくはアル
キニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環、若しくは複素環から
選択された一つ以上の置換基で任意に置換される； 但し、ＲがメチルでＤが結合である場合、Ｘはフェニル、4-ニトロフェニル、4-
フェニルアゾ−フェニル、若しくは3,5-ジニトロフェニルではない；Ｒが置換さ
れたベンゾピラン基でありＤが結合、エテニル、若しくは−ＮＨ−である場合、
Ｘはフェニル、若しくは3,4,5-トリヒドロキシフェニルではない；Ｒがエテニル
でＤがエテニルである場合、Ｘは4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルではない；
ＲがメチルでＤがエテニルである場合、Ｘは2-ヒドロキシフェニルではない；Ｒ
が1-ヒドロキシ-2-アルキルアミノ-エチルでＤが結合である場合、Ｘはフェニル
、メチルフェニル、若しくは4-メトキシフェニルではない；並びにＲがプロペニ
ルでＤが結合である場合、Ｘはフェニルではない]。
【００４０】 本発明の好ましい化合物には、化学式Ｉの化合物において、Ｒが疎水性基また
はＣ１−Ｃ１０直鎖または分枝状鎖アルキルのものが含まれる。 本発明の更に好ましい化合物は、Ｘがアリール基である；好ましくはアリール
基はフェニルである、式Ｉの化合物を含む。アリール基は、少なくとも一つの非
水素原子で非妨害的な置換基；好ましくはハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、
低級アルキル、ジメチルアミノ、アセトアミド、スルフォニル、アリール、アラ
ルキル、アリールチオ、−ＣＯＯＲ、−ＯＲ1、若しくは−ＮＨＲ1[式中Ｒ1は水
素原子、低級アルキル、若しくはアラルキル置換基である]で置換されていても
よい。
【００４１】 本発明のさらに他の好ましい化合物は、Ｄが結合である式Ｉの化合物を含む。 以下のものは、本発明の特に好ましい化合物である：
【化１０】
【００４２】 本発明の他の好ましい化合物は、以下のＩに挙げた化合物１−５１を含む：
【化１１】
【表３】
【００４３】 本発明のまた別の好ましい化合物は、ＡがＳである式Ｉを有する表ＩＩに挙げ
た化合物５２−１０２を含む：
【化１２】
【表４】
【００４４】 本発明の別の特に好ましい実施態様は、（ｉ）式Ｉの化合物の治療上の有効量
；及び（ｉｉ）薬学的に許容可能な担体を含む、製薬組成物である。 ここで使用される「アルキル」は、示された炭素原子数を含む分枝状若しくは
非分枝状の飽和炭化水素を意味する。例えば、Ｃ1−Ｃ6直鎖状若しくは分枝状ア
ルキル炭化水素鎖は、１から６の炭素原子を含み、もし他に断り書きがなければ
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチ
ル、n-ペンチル、n-ヘキシル等といった置換基を制限することなく含む。
【００４５】 「アルケニル」は、示された炭素原子数を含む分枝状若しくは非分枝状の不飽
和炭化水素を意味する。例えば、Ｃ2−Ｃ6直鎖状若しくは分枝状アルキル炭化水
素鎖は、少なくとも一つの二重結合を有する２から６の炭素原子を含み、もし他
に断り書きがなければ、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イ
ソブテニル、tert-ブテニル、n-ペンテニル、n-ヘキセニル等といった置換基を
制限することなく含む。
【００４６】 「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含む炭化水素鎖を意味する。例えば
アルキニル基は、1-ブチン、2-ブチン、2-ペンチン、3-メチル-1-ブチンを制限
することなく含む。 「アルコキシ」は、Ｒがここで定義されるアルキルである−ＯＲ基を意味する
。好ましくはＲは、１から６の炭素原子を含む分枝状若しくは非分枝状飽和炭化
水素鎖である。
【００４７】 接頭辞としてここで使用される「シクロ」は、閉じた環によって特徴付けられ
る構造を意味する。 「ハロ」は、他に断り書きがなければ、少なくとも一つのフルオロ、クロロ、
ブロモ、若しくはヨード部分を意味する。 「アミノ」化合物は、アミン（ＮＨ2）、並びに１から６の炭素原子のアルキ
ルを含む置換アミノ基を含む。
【００４８】 ここで使用される「Ａｒ」及び「アリール」は、置換された若しくは置換され
ていない、特に環状若しくは融合環状であるアリール若しくはヘテロアリール部
分を意味し、モノ、ビ、若しくはトリ環状、アリ環状、炭素環、若しくは複素環
を含み、ここで該環は、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、トリフル
オロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状若しくは分枝状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状若しくは
分枝状アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、アミノ、チオカルボニル、エステル、チオエステル、シア
ノ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル
、及びスルホニルで、一つ以上の位置で置換されても置換されていなくてもよい
；ここで複素環は、Ｏ、Ｎ、若しくはＳより成る群から選択される１−４のヘテ
ロ原子を含む；ここで芳香族若しくは第三級アルキルアミンは、相当するN-オキ
シドで任意に酸素化される。得に好ましいアリール若しくはヘテロアリール部分
は、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピ
リミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、テトラヒドロフ
リル、チオフェニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアジニル、モルホリ
ニル、チオモルホリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テト
ラヒドロチエニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インド
リル、インドリニル、インドリジニル、シンノリニル、フラタジニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、プテルジニル、キヌクリジニル、カルバゾリル、アクリ
ジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンズイミダゾ
リル、ベンズチアゾリル、アントラセニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラ
ジニル、ピペラジニル、ナフチリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、オキサ
ジアゾリル、チアジアゾリル、及びチエニルを制限することなく含む。
【００４９】 ここで使用される「アラルキル」は、一つ以上のアルキル基によって構造物に
結合されたアリール基、例えばベンジル、フェネチル等を意味する。同様に「ア
ルキルアリール」は、一つ以上のアリール基によって構造物に結合されたアルキ
ル基を意味する；並びに「アリールオキシ」は、酸素基によって構造物に結合さ
れたアリール基を意味する。他の同様な組み合わせ用語は、以下のように同じ方
法を使用して把握できる：「アリールアミノ」は、アミノ基によって構造物に結
合されたアリール基を意味する；または「アリールアルキルオキシ」は、アルキ
ルオキシ基によって構造物に結合されたアリール基を意味し、ここで最後に名付
けられた構成要素、酸素は、構造物に直接結合する。
【００５０】 ここで使用される「炭素環」は、飽和若しくは不飽和であってもよく、架橋さ
れても架橋されていなくてもよい、環状炭素環構造物を意味する。例えば炭素環
部分は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、
アダマンチル、及びビシクロペンチルを制限することなく含む。
【００５１】 「フェニル」は、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6直鎖状若しくは分枝
状アルキル、Ｃ2−Ｃ6直鎖状若しくは分枝状アルケニル、カルボニル、チオカル
ボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケンオキシ、シアノ、ニト
ロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル
、スルホニル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ＮＲ2[式中、Ｒ2は水素原子
、（Ｃ1−Ｃ6）直鎖状若しくは分枝状アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）直鎖状若しくは分
枝状アルケニル若しくはアルキニル、及び（Ｃ1−Ｃ4）架橋アルキル（上記架橋
アルキルは、ＮＲ1の窒素で開始し、上記アルキル若しくはアルケニル鎖の炭素
原子の一つで終結する複素環を形成し、上記複素環はＡｒ基に任意に融合する）
より成る群から選択される]より成る群から選択される置換基で任意に単一置換
若しくは複数置換される、全ての考え得る異性体フェニル基を含む。
【００５２】 本発明の化合物は、一つ以上の非対称中心を有し、かくして立体異性体の混合
物として（ラセミ体及び非ラセミ体）若しくはここの鏡像異性体及びジアステレ
オマーとして生産できる。個々の立体異性体は、任意の活性開始材料を使用する
ことによって、合成のある適切な段階で中間体のラセミ体若しくは非ラセミ対の
混合物を溶解することによって、または式（Ｉ）の化合物の回析によって得られ
てもよい。個々の立体異性体、並びに立体異性体の混合物（ラセミ体及び非ラセ
ミ体）は、本発明の範囲に包含されると解される。式Ｉの原子１でのS-立体異性
体は、そのより大きい活性のため最も好ましい。
【００５３】 「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物であり、環状部分の（イソ）
インドール及び他の異性体形態のような環状異性体を含む。「立体異性体」は、
原子が空間に整列する態様においてのみ異なる異性体である、「鏡像異性体」は
、互いに非焼き付け鏡面像である立体異性体のペアである。「ジアステレオマー
」は、互いに鏡面像ではない立体異性体である。「ラセミ体混合物」は、ここの
鏡像異性体の等しいペアを含む混合物を意味する。「非ラセミ体混合物」は、こ
この鏡像異性体若しくは立体異性体の非同等部分を含む混合物である。
【００５４】 本発明の化合物は、遊離塩基形態、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能
な水和物、薬学的に許容可能なエステル、薬学的に許容可能な溶媒化合物、薬学
的に許容可能なプロドラッグ、薬学的に許容可能な代謝産物の各形態、並びに薬
学的に許容可能な立体異性体の形態で有用であってもよい。これらの形態は全て
本発明の範囲内に含まれる。実際これらの使用は、中性化合物の使用のための量
を形成する。
【００５５】 「薬学的に許容可能な塩」「水和物」「エステル」若しくは「溶媒化合物」は
、所望の薬理学的活性を有し、生物学的または他のもので非所望ではない、本発
明の化合物の塩、水和物、エステル、若しくは溶媒化合物を意味する。有機酸は
、炎、水和物、エステル、または酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスパラギ
ン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、二硫酸、スルフ
ァミン酸、硫酸、ナフチル酸、酪酸、クエン酸、カンファラート、ドデシル硫酸
、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン
酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘ
キサン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸
、2-ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、オキサル酸、トリス酸、及びウンデカ
ン酸のような溶媒化合物を生産するために使用できる。無機酸は、炎、水和物、
エステル、または塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、及びチオシアン酸の
ような溶媒化合物を生産するために使用できる。
【００５６】 適切な塩基性塩、水和物、エステル、または溶媒化合物の例として、水酸化物
、炭酸塩、及びアンモニアの二炭酸塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩の
ようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩が含まれる。
【００５７】 塩、水和物、エステル、または溶媒化合物はまた、有機塩基と形成されてもよ
い。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩基添加塩、水和物、エステル、また
は溶媒化合物の形成のために適した有機塩基は、非毒性で且つ上記の塩、水和物
、エステル、または溶媒化合物を形成するのに十分に強力なものを含む。説明の
目的で、上記有機塩基のクラスとして、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエ
チルアミン、及びジシクロヘキシルアミンのような、モノ、ジ、若しくはトリア
ルキルアミン；モノ、ジ、及びトリエタノールアミンのような、モノ、ジ若しく
はトリヒドロキシルアルキルアミン；アルギニン及びリシンのようなアミノ酸；
グアニジン；N-メチル-グルコサミン；N-メチル-グルアミン；L-グルタミン；N-
メチル-ピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；N-ベンジル-フェニチルア
ミン；(トリヒドロキシ-メチル)アミノエタン等が含まれる。例えば"Pharmaceut
ical Salts," J. Pharm. Sci., 66: 1, 1-19 (1977)参照。従って、塩基性窒素
含有基は、以下のものを含む試薬で第四級化され得る：塩化、臭化、及びヨウ化
メチル、エチル、プロピル、及びブチルのようなハロゲン化アルキル；硫酸ジメ
チル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化
、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルのようなハロゲン
化長鎖；臭化ベンジル、及びフェネチルのようなハロゲン化アラルキル。
【００５８】 塩基性化合物の酸添加塩、水和物、エステル、または溶媒化合物は、適切な酸
若しくは塩基を含む水性物若しくは水性アルコール溶液若しくは他の適切な溶媒
に、ＰＡＲＰインヒビターの遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発して塩を単離するこ
とによって調製してもよい。別法として、ＰＡＲＰインヒビターの遊離塩基は、
酸と反応させてもよく、並びに反応が有機溶媒中で生ずるように、酸性基を有す
るＰＡＲＰインヒビターを塩基と反応させてもよく、その場合塩は直接分離され
、または溶媒を濃縮することによって得ることができる。
【００５９】 「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、その薬理学的効果を示す前に生体内
変化を受ける、本発明の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、改良した
化学的安定性、改良した患者との許容性及び従属性、改良された生体利用性、作
用の長期化した継続時間、改良した器官選択性、改良した製剤（例えば増大した
水溶解性）、及び／または減少した副作用（例えば毒性）の目的で製剤化される
。プロドラッグは、Burger's Medical Chemistry and Drug Chemistry, 第５版,
Vol. 1, pp. 172-178, 949-982 (1995)によって記載されたもののような、本分
野で周知の方法を使用して本発明の化合物から容易に調製できる。例えば本発明
の化合物は、一つ以上のヒドロキシ若しくはカルボキシ基をエステルに変換する
ことによってプロドラッグに変化できる。
【００６０】 「薬学的に許容可能な代謝産物」は、代謝的変化を受けている薬剤を意味する
。体内に摂取された後、ほとんどの薬剤は、その物理的特性及び生化学的作用を
変化する化学的反応の基質となる。通常化合物の極性に作用するこれらの代謝的
変換は、薬剤が体内に配置され、及び体内から排出される方法を変化する。しか
しながらある場合、薬剤の代謝産物は、治療上の効果のために必要である。例え
ば、代謝拮抗物質のクラスの抗ガン剤は、それらがガン細胞内に輸送された後活
性形態に変換されなければならない。薬剤はある種の代謝的変化を受けなければ
ならないので、薬剤代謝に役割を演じる生化学的反応は、多様であり他種類であ
ろう。薬剤代謝の主要な部位は肝臓であるが、他の器官もまた予測されるであろ
う。
【００６１】 これらの生体内変化の多くに特徴的な性質は、代謝産物が下の薬剤よりもより
極性を有するが、極性を有する薬剤は場合によりより小さい極性を有する産物し
か生産しないことである。膜を有意に通過する、高い脂質／水隔膜係数を有する
物質は、腎臓管細胞を通じて管内の尿から血漿へ容易に戻って拡散する。かくし
て上記物質は、低腎クリアランスと体内での長い持続性を有する傾向にある。も
し薬剤が低い隔膜係数を有するより極性の化合物に代謝されれば、その管内での
再吸収は著しく減少されるであろう。さらに、基底の腎臓管及び実質的肝細胞に
おけるアニオンとカチオンの特異的な分泌機構は、高い極性を有する物質に対し
て機能する。
【００６２】 特異的な例として、フェナセチン（アセトフェネチジン）及びアセタニリドは
、穏やかな鎮痛剤及び解熱剤の両者であるが、今日広く使用されている、より極
性でより有効な代謝産物であるp-ヒドロキシアセタニリド（アセトアミノフェン
）へと、体内で変化される。一定量のアセタニリドが患者に与えられた場合、連
続的な代謝産物が、連続的に血漿においてピークを形成し消滅する。第一段階で
は、アセタニリドが主要な血漿構成成分である。第二段階では、アセタニリド濃
度が減少する一方で、代謝産物アセタミノフェンの濃度がピークに到達する。最
後に数時間後、主要な血漿構成成分は、不活性で体内から排出可能なさらなる代
謝産物である。かくして一つ以上の代謝産物の血漿濃度、並びに薬剤自体が、薬
理学的に重要であり得る。
【００６３】 薬剤代謝に関与する反応は、表ＩＩに示されるように、しばしば二つの群に分
類される。Ｉ期（若しくは官能化）反応は一般的に、（１）新たな官能基を改変
及び作成する酸化及び還元反応と、（２）マスクされた官能基を放出するために
、エステル及びアミノを切断する加水分解反応より成る。これらの変化は通常、
増大した極性に向けられる。
【００６４】 ＩＩ期反応は、薬剤、若しくはしばしば薬剤の代謝産物を、グルクロン酸、
酢酸若しくは硫酸のような内因性基質に接合する。
【００６５】 表ＩＩ Ｉ期反応（官能化反応）： （１）肝性ミクロソームＰ４５０系を解した酸化： 脂肪族酸化 芳香族ヒドロキシル化 N-脱アルキル化 O-脱アルキル化 S-脱アルキル化 エポキシ化 酸化的脱アミン化 スルホキシド形成 脱硫酸化 N-酸化及びN-ヒドロキシル化 脱ハロゲン化 （２）非ミクロソーム機構を介した酸化： アルコール及びアルデヒド酸化 プリン酸化 酸化的脱アミン化 （モノアミンオキシダーゼ及びジアミンオキシダーゼ） （３）還元： アゾ及びニトロ還元 （４）加水分解： エステル及びアミノ加水分解 ペプチド結合加水分解 エポキシド水和化 ＩＩ期反応（接合反応）： （１）グルクロン化 （２）アセチル化 （３）メルカプツール酸形成 （４）硫酸接合 （５）N-、O-、及びS-メチル化 （６）trans-硫酸化
【００６６】 本発明の化合物は、薬理学的活性を示し、それ故医薬品として有用である。特
に該化合物は、中枢神経系活性及び心臓血管系活性を示す。 可能である場合、互変異性体は、本発明に含まれると解される。例えば、以下
の化合物の互変異性体が例示される：
【化１３】 典型的に本発明の新規な化合物は、１００μＭ以下、好ましくは５０μＭ以下
、より好ましくは３０μＭ以下、より好ましくは１０μＭ以下、最も好ましくは
４０ｎＭ以下の、in vitroでポリ（ＡＤＰ−リボース）シンセターゼを阻害する
ためのＩＣ50を有するであろう。商業的に入手可能な物質及び試薬を使用して、
本発明のオルト−ジフェノール可能物を調製するために実施される複数の経路が
存在する。一つの上記スキームの例が、以下のスキームＩに示される： スキームＩ
【化１４】
【００６７】 本発明の化合物は、スキームＩに示される合成スキームを使用して合成されて
もよい。本発明の化合物のスキームＩの合成に必要とされる開始物質及び試薬は
、以下の化学品供給会社（Chemical Supply Companies）の一つ以上から入手さ
れてもよい：Acros, Aldrich, Fluka, JT-Baker, Maybridge, ICN, Lancester,
Sigma, Avocado, Coalite, E-Merck, Eastern-Chemical, EM-Science, Kanto, O
ctel, 及び他社。ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の4-tert-ブチルピロカテコール（１．
６６ｇ、０．０１Ｍ）の溶液に、粉末状T-ＢｕＯＫ（１．１２ｇ、０．０１Ｍ）
を攪拌しながら室温で一部に加えた。前記溶液を１５分間攪拌し、ＴＨＦ（１０
ｍｌ）中の対応する酸塩化物を室温で連続的に攪拌して２０−３０分間で滴定し
て加えた。混合物をさらに４−８時間攪拌し、含有物を氷冷水（１００ｇ）に注
いだ。３時間攪拌した後、前記固体産物を濾過し、水性エタノールから再結晶化
した；油性産物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水（５×５
０ｍｌ）で強力に洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ4無水物で乾燥し、溶媒を真空下で
蒸発した。
【００６８】 （本発明の化合物の使用方法） 本発明のオルト−ジフェノール化合物は、壊死若しくはアポトーシスによる細
胞損傷若しくは死から生ずる組織損傷を治療若しくは予防可能であり；続発的な
病巣虚血、心筋梗塞、及び再灌流傷害を含む、神経若しくは心臓血管組織損傷を
改善可能であり；ＲＡＲＰ活性によって引き起こされる若しくは悪化される各種
の疾患及び疾病を治療可能であり；細胞の寿命若しくは増殖能力を伸長若しくは
増大可能であり；並びに老化細胞の遺伝子発現を改変可能であり；並びに細胞を
放射線感応性にすることが可能である。一般的に、ＲＡＲＰ活性の阻害は、細胞
をエネルギー損失させず、ニューロンの不可逆的な脱分極を防止し、かくしてニ
ューロン保護を提供する。いずれか一つの特定の理論に結びつけられるものでは
ないが、ＲＡＲＰ活性化は、フリーラジカル及びＮＯの生産に加えて、おそらく
まだ発見されていない、他の興奮毒性機構において共通の役割を果たすであろう
。
【００６９】 上記理由のため、本発明はさらに、壊死若しくはアポトーシスによる細胞損傷
若しくは死から生ずる組織損傷を治療若しくは予防するため；グルタマート神経
毒性によって介在されないニューロン活性に作用するため；グルタマート神経毒
性によって介在されるニューロン活性に作用するため；虚血、及び再灌流傷害、
並びに神経学的疾患、及び神経変性疾患を治療するため；血管発作を予防若しく
は治療するため；心臓血管疾患を治療若しくは予防するため；加齢関連性筋変性
、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ及び他の免疫疾患、炎症、関節炎、アテローム性動脈硬化症
、悪液質、ガン、複製による老化を含む骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭の傷害、
免疫の老化、炎症性腸疾患（大腸炎及びクローン病のような）、筋ジストロフィ
ー、変形性関節炎、骨粗鬆症、慢性及び／または急性疼痛（神経性疼痛のような
）、腎機能不全、網膜虚血、敗血症性ショック（内毒素ショックのような）及び
皮膚老化といった他の疾患及び／または疾病を治療するため；細胞の寿命若しく
は増殖能力を伸長するため；老化細胞の遺伝子発現を改変するため；低酸素性の
腫瘍細胞を放射線感応性にするため、ＰＡＲＰ活性を阻害するのに十分量で、上
記同定される化合物の治療上の有効量を投与する方法に関する。本発明はまた、
上記同定される化合物の治療上の有効量を動物に投与することを含む、動物にお
ける疾患及び疾病を治療することに関する。
【００７０】 特に本発明は、上記同定される化合物の治療上の有効量を動物に投与すること
を含む、動物における神経学的疾患を治療、予防、若しくは阻害する方法に関す
る。特に好ましい実施態様として、神経学的疾患は、肉体的傷害若しくは疾患状
態によって引き起こされる末梢神経障害、外傷性脳傷害、脊髄の物理的損傷、脳
損傷と関連する発作、病巣虚血、全体の虚血、再灌流傷害、脱髄疾患、及び神経
変性と関連する神経学的疾患より成る群から選択される。別の好ましい実施態様
は、再灌流傷害が血管発作である場合である。また別の好ましい実施態様は、末
梢神経障害が、ギヤン‐バレー症候群によって引き起こされる場合である。また
別の好ましい実施態様は、脱髄疾患が多発性硬化症である場合である。別の好ま
しい実施態様は、神経変性と関連する神経学的疾患がアルツハイマー病、パーキ
ンソン病、及び筋萎縮性側方硬化症より成る群から選択される場合である。
【００７１】 また別の好ましい実施態様は、本発明の化合物の有効量を動物に投与すること
による、狭心症、心筋梗塞、心臓血管虚血、及びＰＡＲＰ活性化と関連する心臓
血管組織損傷のような、動物における心臓血管疾患を治療、予防、若しくは阻害
する方法である。
【００７２】 本発明はまた、ＰＡＲＰ活性を阻害するための；及び／または壊死若しくはア
ポトーシスによる細胞損傷若しくは死から生じる組織損傷を治療、予防、若しく
は阻害するための；動物における神経学的疾患を治療、予防、若しくは阻害する
ための、式Ｉの化合物の使用を企図する。
【００７３】 特に好ましい実施態様として、神経学的疾患は、肉体的傷害若しくは疾患状態
によって引き起こされる末梢神経障害、外傷性脳傷害、脊髄の物理的損傷、脳損
傷と関連する発作、病巣虚血、全体の虚血、再灌流傷害、脱髄疾患、及び神経変
性と関連する神経学的疾患より成る群から選択される。
【００７４】 別の好ましい実施態様は、再灌流傷害が血管発作である場合である。また別の
好ましい実施態様は、末梢神経障害が、ギヤン‐バレー症候群によって引き起こ
される場合である。また別の好ましい実施態様は、脱髄疾患が多発性硬化症であ
る場合である。別の好ましい実施態様は、神経変性と関連する神経学的疾患がア
ルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側方硬化症より成る群から選択
される場合である。
【００７５】 本発明はまた、ここで記載される動物における疾患及び疾病のいずれかの治療
のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を企図する。 特に好ましい実施態様として、該疾患若しくは疾病は、神経学的疾患である。 特に好ましい実施態様として、神経学的疾患は、肉体的傷害若しくは疾患状態
によって引き起こされる末梢神経障害、外傷性脳傷害、脊髄の物理的損傷、脳損
傷と関連する発作、病巣虚血、全体の虚血、再灌流傷害、脱髄疾患、及び神経変
性と関連する神経学的疾患より成る群から選択される。別の好ましい実施態様は
、再灌流傷害が血管発作である場合である。また別の好ましい実施態様は、末梢
神経障害が、ギヤン‐バレー症候群によって引き起こされる場合である。 また別の好ましい実施態様は、脱髄疾患が多発性硬化症である場合である。別
の好ましい実施態様は、神経変性と関連する神経学的疾患がアルツハイマー病、
パーキンソン病、及び筋萎縮性側方硬化症より成る群から選択される場合である
。
【００７６】 「神経変性の予防」なる用語は、新たに神経変性疾患を有すると診断された患
者、若しくは新たに変性疾患に罹患する危険を有する患者における神経変性を予
防する能力、並びにすでに神経変性疾患に罹患している患者、若しくは神経変性
疾患の徴候を有する患者におけるさらなる神経変性を予防する能力を含む。 ここで使用される用語、「治療」は、動物、特にヒトにおける疾患及び／また
は疾病のいずれかの治療を含み、以下のものを含む： （ｉ）疾患及び／または疾病に罹患する傾向を有するが、まだそれを有すると診
断されていない患者における、疾患及び／または疾病を生ずることの予防； （ｉｉ）疾患及び／または疾病の阻害、即ちその発達の停止；または （ｉｉｉ）疾患及び／または疾病の緩和、即ち疾患及び／または疾病の抑制の誘
導。
【００７７】 ここで使用される用語、「虚血及び再灌流傷害から生ずるニューロン組織の損
傷」は、血管発作、並びに全体及び病巣の発作に見られるようなニューロン毒性
を含む。ここで使用される用語、「神経変性疾患」は、アルツハイマー病、パー
キンソン病、及びハンティントン病を含む。 「虚血」なる用語は、動脈血の流入の閉塞による、局所的組織貧血に関する。
全体の虚血は、心停止から生ずるような、脳全体への血液の流れが一定期間停止
する状態の下で生ずる。病巣虚血は、大脳血管の血栓閉塞、外傷性頭部傷害、浮
腫、及び脳腫瘍から生ずるような、脳の一部がその正常の血液供給を奪われた状
態の下で生ずる。 「心臓血管疾患」なる用語は、心筋梗塞、狭心症、血管若しくは心筋虚血、並
びに心臓若しくは血管系の機能不全若しくはそれらに対する組織損傷を含む当業
者に周知の関連疾患に関し、特にＰＡＲＰ活性化に関する組織損傷に制限される
ことなく関する。
【００７８】 ここで使用される用語、「放射線感作物質」は、電磁的放射線に対して放射線
感応性にする目的で細胞の感度を増大するための、及び／または電磁的放射線で
治療可能である疾患の治療を促進するための、治療上の有効量で動物に投与され
る、分子、好ましくは低分子量分子として定義される。電磁的放射線で治療可能
である疾患として、新生物性疾患、良性及び悪性腫瘍、並びにガン細胞が含まれ
る。ここに挙げられない他の疾患の電磁的放射線治療もまた、本発明によって企
図される。ここで使用される用語、「電磁的放射線」及び「放射線」は、１０-2 0 から１０0メーターの波長を有する放射線を制限されることなく含む。本発明の
好ましい実施態様は、以下の電磁的放射線を使用する：ガンマ−放射線（１０-2 0 から１０-13ｍ）、Ｘ線放射線（１０-11から１０-9ｍ）、紫外線（１０ｎｍか
ら４００ｎｍ）、可視光線（４００ｎｍから７００ｎｍ）、赤外線（７００ｎｍ
から１．０ｍｍ）、及びマイクロ波放射線（１ｍｍから３０ｃｍ）。
【００７９】 （ニューロン活性に作用する組成物及び方法） 好ましくは、本発明の化合物はＰＡＲＰ活性を阻害し、かくして動物における
大脳虚血及び再灌流傷害若しくは神経変性疾患から得に生じる損傷である、ニュ
ーロン組織損傷を治療するために有用であると解される。用語、「神経組織」は
、ニューロン、神経支持細胞、グリア、シュワン細胞、これらの構造物内に含ま
れ供給する血管、中枢神経系、脳、脳幹、脊髄、末梢神経系との中枢神経系の接
合部、末梢神経系、及び関連構造物を制限することなく含む神経系を構築する各
種の構成要素を意味する。
【００８０】 さらに本発明に従って、上述の化合物及び組成物の治療上の有効量が、ニュー
ロン活性、特にＮＭＤＡレセプター介在神経毒性によって介在されない活性に作
用するために動物に投与される。上記ニューロン活性は、損傷したニューロンの
刺激化、ニューロン再生の促進化、神経変性の予防、及び神経学的疾患の治療よ
り成ってもよい。従って本発明はさらに、動物に式Ｉの化合物の有効量を投与す
ることを含む、動物におけるニューロン活性に作用する方法に関する。
【００８１】 本発明を使用する方法によって治療可能である神経学的疾患の例として、三叉
神経痛；舌咽神経痛；ベル麻痺；重症筋無力症；筋ジストロフィー；筋萎縮性側
索硬化症；進行性筋萎縮；進行性球遺伝的筋萎縮；ヘルニア、断絶、若しくは脱
出無脊椎間板症候群；頸椎症：叢疾患；胸郭出口破壊症候群；鉛、ダプソン、チ
ック、ポルフィリン症、若しくはギヤン‐バレー症候群によって生ずるもののよ
うな末梢神経障害；アルツハイマー病；ハンティントン病及びパーキンソン病を
制限することなく含む。用語、「神経変性疾患」は、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病、及びハンティントン病を含む。
【００８２】 「神経傷害」なる用語は、神経組織のいずれかの損傷、及びそれから生ずるい
ずれかの不安定性若しくは死を意味する。神経障害の原因は、代謝、毒性、神経
毒性、医原性、熱的若しくは化学的であってもよく、虚血、低酸素症、大脳血管
の事故、外傷、手術、プレッシャー、マス効果、出血、放射線、血管痙攣、神経
変性疾患、感染、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、髄鞘形成／
髄鞘脱落プロセス、てんかん、認知疾患、グルタミン酸以上、及びそれらの二次
的作用であってもよい。
【００８３】 「神経保護的」なる用語は、神経傷害を減少、停止若しくは減弱する効果、並
びに神経傷害で痛んだ神経組織を保護、蘇生若しくは再生する効果を意味する。
用語、「神経変性の予防」は、神経変性疾患を有すると診断された患者、若し
くは神経変性疾患に罹患する危険がある患者における神経変性を予防する能力を
含む。該用語はまた、すでに神経変性疾患に罹患している患者、若しくは神経変
性疾患の徴候を有する患者における、さらなる神経変性を予防することを包含す
る。
【００８４】 「治療」なる用語は、以下の意味を有する： （１）疾患、疾病、及び／または病状に陥る傾向を有するが、まだそのように診
断されていない動物が、疾患、疾病、若しくは病状に陥ることの予防； （２）疾患、疾病、若しくは病状の阻害、即ちその罹患の停止；並びに （３）疾患、疾病、若しくは病状の回復、即ち疾患、疾病、及び／または病状の
抑制の誘因。
【００８５】 本発明の方法は、肉体的外傷若しくは疾患状態によって引き起こされる末梢神
経障害；外傷的脳傷害のような頭部の傷害；脊髄の物理的損傷；低酸素症及び脳
損傷、病巣大脳虚血、全体の大脳虚血、及び大脳再灌流傷害と関連する血管発作
のような、脳の損傷と関連する発作；多発性硬化症のような髄鞘脱落疾患；並び
にアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティントン病、及び筋萎縮性側索硬
化症（ＡＬＳ）のような、神経変性と関連する神経学的疾患より成る群から選択
される神経学的疾患を治療するのに特に有用である。
【００８６】 「虚血、及び再灌流傷害、及び神経変性疾患から生ずるニューロン組織損傷」
なる用語は、血管発作、並びに全体の及び病巣虚血で見られるような神経毒性を
含む。
【００８７】 （他のＰＡＲＰ関連疾患の治療） 本発明の化合物、組成物、及び方法は、壊死若しくはアポトーシスによる細胞
死若しくは損傷から生ずる組織損傷を治療若しくは予防するのに特に有用である
。 本発明の化合物、組成物及び方法はまた、動物に上式の化合物の有効量を投与
することによる、動物における心臓血管疾患を治療するために使用できる。ここ
で使用される用語、「心臓血管疾患」は、虚血を生じ得る疾患、若しくは心臓の
再灌流によって引き起こされる疾患を意味する。例として、冠状動脈疾患、狭心
症、心筋梗塞、心停止によって生ずる心臓血管組織損傷、心臓バイパスによって
生ずる心臓血管組織損傷、心臓性ショック、並びに当業者に周知であり、心臓若
しくは血管の機能不全、若しくはそれらに対する組織損傷を含む関連疾患、特に
制限されるものではないがＰＡＲＰ活性化に関連する組織損傷を制限することな
く含む。
【００８８】 例えば本発明の方法は、心臓組織損傷、特に動物における心臓虚血から生ずる
損傷、若しくは再灌流傷害によって引き起こされる損傷を治療するのに有用であ
ると解される。本発明の方法は、アテローム性動脈硬化症のような冠状動脈疾患
；狭心症；心筋梗塞；心筋虚血及び心停止；心臓バイパス；及び心臓性ショック
より成る群から選択される心臓血管疾患の治療に特に有用である。本発明の方法
は、上記心臓血管疾患の急性形態を治療するのに特に有用である。
【００８９】 さらに本発明の方法は、壊死若しくはアポトーシスによる細胞損傷若しくは死
から生ずる組織損傷、虚血及び再灌流傷害から生ずるニューロン組織損傷、神経
学的疾患、及び神経変性疾患の治療；血管発作の予防若しくは治療；心臓血管疾
患の治療若しくは予防；年齢関連性斑変性、ＡＩＤＳ及び他の免疫疾患、関節炎
、アテローム性動脈硬化症、悪液質、ガン、複製老化に関する骨格筋の変性疾患
、糖尿病、頭部の外傷、免疫老化、炎症性腸疾患（大腸炎及びクローン病のよう
な）、筋ジストロフィー、変形性関節炎、骨粗鬆症、慢性及び／または急性疼痛
（神経障害疼痛のような）、腎機能不全、腎臓虚血、敗血症性ショック（内毒素
ショックのような）、及び皮膚の加齢といった他の疾患及び／または疾病の治療
；細胞の寿命及び増殖能力の伸長；老化細胞の遺伝子発現の改変；または腫瘍細
胞の放射線感応化において使用できる。
【００９０】 またさらに本発明の方法は、ガンを治療するため、及び腫瘍細胞を放射線感応
化するために使用できる。用語「ガン」は広い意味で企図される。本発明の化合
物は、「抗ガン剤」であることができ、この用語は「抗腫瘍細胞増殖剤」及び「
抗壊死剤」を包含する。例えば本発明の方法は、ガンを治療し、ＡＣＴＨ生産腫
瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、副腎皮質のガン、膀胱ガン、
脳ガン、乳ガン、子宮頸ガン、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸ガ
ン、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜ガン、食道ガン、ユーイング肉腫、胆嚢ガン
、ヘアリーセル白血病、頭及び首のガン、ホジキン病、カポシ肉腫、腎臓ガン、
肝臓ガン、肺ガン（小細胞及び／または非小細胞）、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲
出、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、非ホジキン病、骨肉腫、卵
巣ガン、卵巣（始原細胞）ガン、精巣ガン、膵臓ガン、陰茎ガン、網膜芽腫、皮
膚ガン、軟組織肉腫、扁平上皮ガン、栄養膜新生物、子宮ガン、膣ガン、外陰部
のガン、及びウィルムス腫のような、ガンにおける腫瘍細胞を放射線感応化する
ために有用である。
【００９１】 ここで使用される用語、「放射線感作物質」は、電磁的放射線に対して放射線
感応性にする目的で細胞の感度を増大するための、及び／または電磁的放射線で
治療可能である疾患の治療を促進するための、治療上の有効量で動物に投与され
る、分子、好ましくは低分子量分子として定義される。電磁的放射線で治療可能
である疾患として、新生物性疾患、良性及び悪性腫瘍、並びにガン細胞が含まれ
る。ここに挙げられない他の疾患の電磁的放射線治療もまた、本発明によって企
図される。ここで使用される用語、「電磁的放射線」及び「放射線」は、１０-2 0 から１０0メーターの波長を有する放射線を制限されることなく含む。本発明の
好ましい実施態様は、以下の電磁的放射線を使用する：ガンマ−放射線（１０-2 0 から１０-13ｍ）、Ｘ線放射線（１０-11から１０-9ｍ）、紫外線（１０ｎｍか
ら４００ｎｍ）、可視光線（４００ｎｍから７００ｎｍ）、赤外線（７００ｎｍ
から１．０ｍｍ）、及びマイクロ波放射線（１ｍｍから３０ｃｍ）。
【００９２】 放射線感作物質は、電磁的放射線の毒性効果に対するガン細胞の感受性を増大
することが周知である。以下のものを含む放射線感作物質の作用の態様について
いくつかの機構が、文献に示唆されている：低酸素性細胞放射線感作物質（例え
ば2-ニトロ-イミダゾール化合物、及び二酸化ベンゾトリアジン化合物）は、低
酸素組織の再酸化を促進し、及び／または酸素ラジカルの損傷の生産を触媒する
；非低酸素性細胞放射線感作物質（例えばハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩
基の類似体であり、ガン細胞のＤＮＡ中に選択的に取り込まれ、それによってＤ
ＮＡ分子の放射線誘導性の破壊を促進し、及び／または正常ＤＮＡ修復機構を妨
害する；並びに作用の各種の他の可能性のある機構が、疾患の治療における放射
線感作物質について仮説付けられている。
【００９３】 現在多くのガン治療プロトコールが、Ｘ線の電磁的放射線によって活性化され
る放射線感作物質を使用している。Ｘ線活性化放射線感作物質の例として、以下
のものが制限されることなく含まれる：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デ
スメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ミモラゾール、マ
イトマイシンＣ、ＲＳＵ １０６９、ＳＲ ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ ６１４５、
ニコチンアミド、5-ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、5-インドデオキシウ
リジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（Ｆ
ｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、及び上述の化合物の治療上有効な
類似体及び誘導体。
【００９４】 ガンの光力学的治療（ＰＤＴ）は、感作剤の放射線アクチベーターとして可視
光を使用する。光力学的放射線感作剤の例として、以下のものが制限されること
なく含まれる：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン
、誘導体、ＮＰｅ６、スズエチオポルフィリンＳｎＥＴ２、フェオボルビド−ａ
、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタ
ロシアニン、及び上述の化合物の治療上有効な類似体及び誘導体。
【００９５】 放射線感作剤は、以下のものを制限することなく含む、一つ以上の他の化合物
の治療上の有効量と組み合わせて投与してもよい：標的細胞に対する放射線感作
剤の取り込みを促進する化合物；標的細胞に対する治療薬、栄養素、及び／また
は酸素の流入を制御する化合物；さらなる放射線の下で若しくはなしで腫瘍に作
用する化学療法剤；またはガン若しくは他の疾患を治療するための他の治療上有
効な化合物。放射線感作剤と組み合わせて使用されてもよいさらなる治療薬の例
として、以下のものが制限されることなく含まれる：5-フルオロウラシル、ロイ
コボリン、5'-アミノ-5'-デオキシチミジン、酸素、炭素源、赤血球輸血、化フ
ッ化炭素（例えばFluosol-DA)、2,3-ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャネル
ブロッカー、ペントキシフィリン、抗血管新生化合物、ヒドララジン、及びＬ−
ＢＳＯ。放射線感作剤と組み合わせて使用されてもよい化学療法剤の例として、
以下のものが制限されることなく含まれる：アドリアマイシン、カプトテシン、
カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシ
ン、インターフェロン（アルファ、ベータ、ガンマ）、インターロイキン２、イ
リノテカン、パクリタキシル、トポテカン、及び上述の化合物の治療上有効な類
似体及び誘導体。
【００９６】 本発明の化合物は、腫瘍細胞の放射線感応化のために使用されてもよい。 用語「治療」は、以下の意味を有する： （ｉ）疾患及び／または疾病に罹患する傾向を有するが、まだそれを有すると診
断されていない患者における、疾患及び／または疾病を生ずることの予防； （ｉｉ）疾患及び／または疾病の阻害、即ちその発達の停止；または （ｉｉｉ）疾患及び／または疾病の緩和、即ち疾患及び／または疾病の抑制の誘
導。
【００９７】 （本発明の製薬組成物） 本発明はまた、（ｉ）治療上の有効量の式Ｉの化合物と、（ｉｉ）薬学的に許
容可能な担体を含む製薬組成物に関する。 本発明の化合物の好ましい実施態様の利用性及び投与に関する上述の議論はま
た、本発明の製薬組成物にも適用される。 ここで使用される用語、「薬学的に許容可能な担体」は、いずれかの担体、希
釈液、賦形剤、懸濁剤、潤滑剤、アジュバント、ビヒクル、輸送システム、乳化
剤、錠剤分解剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色料、香料、若しくは甘味料
を意味する。
【００９８】 これらの目的のため本発明の組成物は、経口的、好ましくは吸入スプレーで、
局所的、直腸的、鼻腔的、口腔的、膣的、腹膜内、従来の非毒性薬学的に許容可
能な担体を含む投与製剤の移植貯蔵を介して、またはいずれかの他の従来の投与
形態によって、投与されてもよい。ここで使用される用語非経口的は、皮下、静
脈内、筋肉内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨下、及び頭蓋内の注射若しくは点滴
法を含む。
【００９９】 非経口的に投与される場合、組成物は、薬学的に許容可能な担体で受容者の血
液と好ましくは等張性である、単位投与量の滅菌注射可能形態（溶液、懸濁液若
しくはエマルション）で通常存在するであろう。上記滅菌注射可能形態の例は、
滅菌注射可能水性若しくは油性懸濁液である。これらの懸濁液は、適切な分散若
しくは湿潤剤及び懸濁剤を使用して本分野で周知の方法に従って製剤化されても
よい。滅菌注射可能形態はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液のような、
非毒性の薬学的に許容可能な希釈液しくは溶媒中の、滅菌注射可能溶液若しくは
懸濁液であってもよい。許容可能なビヒクル及び使用できる溶媒としては、水、
塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、等張性塩化ナトリウム溶液、及びハ
ンクス溶液が挙げられる。さらに、滅菌した固定化油は、溶媒若しくは懸濁媒体
として簡便に使用される。この目的のため、合成モノ若しくはジグリセリド、コ
ーン油、綿実油、ピーナッツ油、及びゴマ油を含む、いずれかのブレンドした固
定化油が使用される。オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及びオレ
イン酸、並びにオリーブ油とヒマシ油を含むグリセリド誘導体、特にそれらのポ
リオキシエチレン化形態のような脂肪酸は、注射液の調製において有用である。
これらの油溶液若しくは懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈液若しくは分散物を
含んでもよい。
【０１００】 滅菌塩水は好ましい担体であり、化合物はしばしば全ての上述の必要性のため
に溶液として調製するのに十分に水溶性である。担体は、溶解性、等張性、及び
化学的安定性を増大する物質、例えば抗酸化剤、緩衝液、及び防腐剤のような少
量の添加物を含んでもよい。
【０１０１】 鼻腔若しくは口腔投与に適した製剤（事故膨潤粉体分散製剤のような）は、約
０．１％から約５％ｗ／ｗ、例えば１％ｗ／ｗの活性成分を含んでもよい。本発
明のヒト医薬の使用のための製剤は、薬学的に許容可能な担体と会合した活性成
分と、任意に他の治療上の成分とを含む。
【０１０２】 経口的に投与される場合、組成物は通常、錠剤、カシェ剤、パウダー、顆粒、
ビーズ、噛むことが可能なロゼンジ、カプセル、液体、水性懸濁物若しくは水溶
液のような単位投与量形態、または等量の投与量形態に、本分野で周知の従来の
装置及び方法を使用して製剤化されるであろう。上記製剤は典型的に、固体、半
固体、若しくは液体担体を含む。担体の例として、ラクトース、デキストロース
、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸
カルシウム、鉱油、ココアバター、カカオ油、アルギン酸塩、トラガントゴム、
ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレート、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、
ステアリン酸マグネシウム等が含まれる。
【０１０３】 本発明の組成物は好ましくは、インヒビターの単一若しくは分割された投与量
を含むカプセル若しくは錠剤として投与される。錠剤は、ラクトース及びコーン
デンプンのような担体、及び／またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
を含んでもよい。カプセルは、ラクトース及び乾燥コーンデンプンを含む希釈剤
を含んでもよい。
【０１０４】 錠剤は、一つ以上のアクセサリー成分で任意に活性成分を圧縮若しくは成型す
ることによって製造されてもよい。圧縮錠剤は、任意にバインダー、潤滑剤、不
活性希釈物、表面活性若しくは分散剤と混合された、パウダー若しくは顆粒のよ
うなフリーフローイング形態に、適切な機械において活性成分を圧縮することに
よって調製されてもよい。成型錠剤は、パウダー状活性成分と、不活性液体希釈
物で保湿された適切な担体との混合物を、適切な機械で成型することによって調
製されてもよい。
【０１０５】 本発明の化合物はまた、座薬の形態で直腸的に投与されてもよい。これらの組
成物は、室温で固体であるが、直腸の温度で液体であり、それ故直腸で溶けて薬
剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と、薬剤を混合することによって調製できる
。上記物質は、ココアバター、ミツロウ、及びポリエチレングリコールを含む。
【０１０６】 本発明の組成物及び方法はまた、持続放出法を利用してもよい。かくして例え
ば、本発明の化合物は、一日の期間に亘って制御されて放出するための疎水性ポ
リマーマトリックス内に取り込まれてもよい。次いで本発明の組成物は、頻繁な
再投与の必要のない、長期的な期間に亘ってＰＡＲＰインヒビターの有効な濃度
を提供するのに適した固体の移植物内に成型されてもよい。上記制御された放出
フィルムは、本分野で周知である。特に好ましくは、皮膚浸透輸送システムであ
る。本発明において使用できるこの目的のために一般的に使用されるポリマーの
他の例として、非分解性エチレン−酢酸ビニルコポリマー、生分解性乳酸−グリ
コール酸コポリマーが含まれ、それらは内的にも外的にも使用されてよい。 ポ
リ（ヒドロキシエチルメタクリラート）若しくはポリ（ビニルアルコール）のよ
うな特定のヒドロゲルもまた有用であるが、上述のような他のポリマー放出シス
テムより短いサイクルにつて有用である。
【０１０７】 好ましい実施態様として、担体は、適切な時間放出特性と放出速度を有する、
固体の生分解性ポリマー若しくは生分解性ポリマーの混合物である。次いで本発
明の組成物は、頻繁な再投与の必要のない長期化した時間に亘って本発明の化合
物の有効な濃度を提供するのに適した固体移植物内に成型されてもよい。本発明
の組成物は、当業者に周知のいずれかの適切な態様で生分解性ポリマー若しくは
ポリマー混合物内に取り込められ、生分解性ポリマーと均質なマトリックスを形
成してもよく、または該ポリマー内にある方法でカプセル化されてもよく、また
は固体移植物中に成型されてもよい。
【０１０８】 一つの実施態様として、生分解性ポリマー若しくはポリマー混合物は、例えば
注射によって流動可能な液体として投与でるが、注射部位の周辺の局所的領域内
に製薬組成物を維持するのに十分な粘度を維持する、本発明の製薬組成物を含む
柔軟な「デポット」を形成するために使用される。このように形成されたでポッ
トの分解時間は、選択されるポリマー及びその分子量に依存して、数時間から数
年まで変化できる。注射可能な形態でポリマー組成物を使用することによって、
切開する必要性が除去されてもよい。何れの場合でも、柔軟な若しくは流動可能
な輸送「デポット」は、周辺組織に対する外傷を最小限にして体内で占める空間
の形態に適合されるであろう。本発明の製薬組成物は、治療上の有効量で使用さ
れ、所望の放出プロフィール、効果を感受するのに必要とされる製薬組成物の濃
度、並びに製薬組成物が治療のために放出される時間の長さに依存するであろう
。
【０１０９】 ＰＡＲＰインヒビターは、治療上の有効量において組成物中で使用される。上
記組成物は安定化されてもよく、及び／または防腐剤、安定剤、湿潤剤若しくは
乳化剤、溶液促進剤、寝渡欧圧を調節するための塩、及び／または緩衝液のよう
な添加剤を含んでもよい。さらにそれらはまた、他の治療上有用な物質を含んで
もよい。上記組成物は、従来の混合、粒子化、若しくはコーティング法に従って
調製され、０．１から７５％、好ましくは約１から５０％の活性成分を含む。
【０１１０】 中枢神経系の標的としての治療上有効とするために、本発明の化合物は、末梢
的に投与される場合、血液−脳障壁を容易に浸透するべきである。血液−脳障壁
を浸透できない化合物は、心室内の経路、若しくは脳への投与に適した他の適切
な輸送システムによって有効に投与できる。 化合物の投与量は好ましくは、活性化合物の有効量を含む薬学的投与単位を含
む。有効量は、ＲＡＰＲを阻害し、一つ上の薬学的投与単位の投与を通じてそれ
らから有益な効果が得られるのに十分な量を意味する。好ましくは該投与量は、
血管発作若しくは他の神経変性疾患の作用を予防若しくは減少するのに十分なも
のである。
【０１１１】 医薬的な使用のために、治療上の作用を達成するのに必要とされる活性成分の
量は、特定の化合物、投与経路、治療される哺乳動物、及び治療される特定の疾
患若しくは疾病で変化するであろう。上述の疾患のいずれかに罹患している、若
しくは罹患する可能性がある哺乳動物に対する本発明の化合物、若しくはその薬
理学的に許容可能な塩の適切な投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍ
ｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲の活性成分の投与量
である。
【０１１２】 しかしながら、いずれかの特定の患者に対する特異的な投与レベルは、使用さ
れる特異的な化合物の活性、使用される特異的な化合物の分子量、年齢、体重、
健康状態、性別、食事、投与時間、排出頻度、薬剤の組み合わせ、及び治療され
る特定の疾患のひどさ、並びに投与形態を含む、各種の因子に依存するであろう
ことは理解される。
【０１１３】 当業者である医師若しくは獣医は、治療薬が投与される疾患の予防上若しくは
治療上の治療のための化合物の有効量を容易に決定し処方するであろうことは理
解される。このように進める点において、医師若しくは獣医は、適切に考慮され
るように、非経口的若しくは経口的に、静脈点滴及び繰り返される投与が引き続
く、静脈ボーラスを使用できる。活性成分が単独で投与できる一方で、それは好
ましくは製剤として存在する。
【０１１４】 本発明の組成物を取り込む投与形態を調製する場合、化合物はまた、ゼラチン
、プレゼラチン化デンプン等を含むバインダー；水素化植物油、ステアリン酸等
の潤滑剤；タクトース、マンノース、及びスクロースのような希釈液；カルボキ
シメチルセルロース及びグルコール酸ナトリウムデンプンのような錠剤分解剤；
ポビドン、ポリビニルアルコール等の懸濁剤；二酸化ケイ素のような吸収剤；メ
チルパラベン、プロピルパラベン、及び安息香酸ナトリウムのような防腐剤；ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ポリソルバート８０等の界面活性剤；Ｆ．Ｄ．＆Ｃ．色
素及びレーキのような着色料；香料；及び甘味料のような、従来の賦形剤と混合
されてもよい。
【０１１５】 本発明は、ここに記載される動物におけるいずれかの疾患若しくは疾病の治療
のための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１１６】 （ＰＡＲＰアッセイ） ＰＡＲＰインヒビター化合物のＩＣ50を測定する簡便な方法は、以下のような
Trevigan (Gaithersburg, MD)から得られる精製組換えヒトＰＡＲＰを使用する
ＰＡＲＰアッセイである：ＰＡＲＰ酵素アッセイは、１００ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣ
ｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭＭｇＣｌ2、２８ｍＭＫＣｌ、２８ｍＭＮａＣｌ、０
．１ｍｇ／ｍｌのニシン精子ＤＮＡ（０．１５％過酸化水素溶液で１０分間の１
ｍｇ／ｍｌストックとして活性化）、３．０ミクロモル[３Ｈ]ニコチンアミドア
デニンジヌクレオチド（４７０ｍｃｉ／ｍｍｏｌ）、７マイクログラム／ｍｌＰ
ＡＲＰ酵素、及び試験される各種の濃度の化合物より成る１００μリットルの容
量中に氷上でセットする。２５℃で混合物をインキュベートすることによって反
応を開始する。１５分間インキュベーションした後、氷冷２０％（ｗ／ｖ）トリ
クロロ酢酸の５００マイクロリットルを添加することによって反応を終結する。
形成された沈殿を、グラスファイバーフィルター(Packard Unifilter-GF/B)に移
し、エタノールで三回洗浄する。フィルターを乾燥させた後、シンチレーション
カウンターで放射性活性を測定する。本発明の化合物は、この阻害アッセイで数
ｎＭから２０ＭのＩＣ50の範囲で強力な酵素活性を有することが見出された。
【０１１７】 病巣大脳虚血実験を、４％ハロタンで麻痺させた２５０−３００ｇの体重のオ
スWistarラットを使用して実施した。この麻酔は、手術の終了まで１．０−１．
５％ハロタンで維持された。術中に体温の減少を避けるため、どうｂつうを温暖
な環境に配置した。前方正中大脳切開を実施した。右総頸動脈（ＣＣＡ）を露わ
にし、迷走神経から単離した。シルク縫合を行い、心臓の近くにＣＣＡの周りに
結んだ。外頸動脈（ＥＣＡ）を露わにし、シルク縫合で結紮した。ＣＣＡにおい
て穿刺を行い、小さいカテーテル（ＰＥ１０, Ulrich & Co., St-Gallen, Switz
erland）を内頸動脈（ＩＣＡ）の管腔へと優しく進めた。翼突口蓋動脈は閉塞し
なかった。カテーテルをシルク縫合で結んだ。次いで、４−０ナイロン縫合糸（
Braun Medical, Crissier, Switzerland）をカテーテル管腔に導入し、その先が
前大脳動脈をブロックするまで押し込んだ。ＩＣＡへのカテーテルの長さは、Ｅ
ＣＡの起源から約１９ｍｍであった。熱でカテーテルを閉塞することにより、こ
の位置に縫合糸を維持した。縫合糸を取り出して再灌流させるように、１ｃｍの
カテーテルとナイロン縫合糸を突出したままにした。皮膚の切開を創クリップで
閉じ、動物を、麻酔から回復する間、温かい環境に維持した。２時間後、動物を
再度麻酔し、クリップを外し、傷を再度開いた。カテーテルを切断し、縫合糸を
引きだした。カテーテルを熱で再び閉塞させ、創クリップを傷部に取り付けた。
この動物を、餌と水を自由に摂取できるようにして２４時間生存させた。このラ
ットを、ＣＯ2でと殺し、断頭した。脳を直ちに取り出し、ドライアイスで凍結
させ、−８０℃で貯蔵した。この脳を、−１９℃において寒冷切断で０．０２ｍ
ｍ厚の断片に切断し、各２０断片の一部をさらなる試験のために選別した。選別
された部分を、Nissl処理に従ってクレジルバイオレットを用いて染色した。各
染色断片を光学顕微鏡下で調べ、局所的梗塞エリアを、形態学的変化を有する細
胞の存在に従って調べた。種々の量の本発明の化合物をこのモデルで試験した。
この化合物を、一回の投与または一連の多数回の投与、i.p.またはi.v.、異なる
時間、すなわち虚血の発症の前または後のいずれかに投与した。本発明の化合物
は、このアッセイにおいて約２０〜８０％の範囲で、虚血から保護を与えること
が見出された。
【０１１８】 心臓虚血／再灌流傷害モデルの実験を、３００−３５０ｇのメスのSprague-Da
wleyラットを、腹腔内に１５０ｍｇ／ｋｇの投与量のケタミンを用いて麻酔した
ものを使用して実施した。このラットに、Harvardネズミベンチレーターを用い
て酸素に富んだ空気を、気管内に挿管および通気した。動脈血圧モニタリングお
よび流体投与のために、頸動脈および大腿静脈に挿入されたポリエチレンカテー
テルを用いた。動脈のｐＣＯ2を、レスピレータの速度を調節することによって
３５〜４５mmHgの間に維持した。このラットの胸部を胸骨正中切開により開き、
心膜を切開し、心臓を、ラテックス膜テントに維持した。血流力学データを、外
科的操作終了後、少なくとも１５分の安定期間後に、ベースラインで得た。ＬＡ
Ｄ（左前部下行）冠状動脈 を、４０分間結紮し、次いで１２０分間再潅流させ
た。１２０分の再潅流後、ＬＡＤ動脈を再度閉塞させ、０．１ｍｌのボーラスの
モナストラルブルー染料を左房に注入し、虚血リスク領域を調べた。心臓を、塩
化カリウムを用いて止め、２−３ｍｍの厚みの５つの横断断片へと切断した。各
断片を秤量し、１％の塩化トリメチルテトラゾリウム溶液でインキュベートして
、危険領域に位置する梗塞した心筋層を視認できるようにした。梗塞の大きさを
、各左心室断片の値を合計することによって算出し、さらに、左心室の危険領域
のフラクションとして表された。本発明の化合物の種々の投与量を、このモデル
で試験した。この化合物を、一回の投与または一連の多数回の投与、i.p.または
i.v.、異なる時間、すなわち虚血の発症の前または後のいずれかに投与した。本
発明の化合物は、このアッセイにおいて１０〜４０％の範囲で、虚血／再潅流傷
害を保護することが見出された。
【０１１９】 それらの示されたＰＡＲＰ阻害の結果として、本発明の化合物は、in vitroで
ラットの海馬ニューロンの虚血−誘導変性に対して保護し、かくして発作、敗血
症性ショック、若しくはＣんＳ変性疾患のような大脳虚血から生ずる疾患におい
て有用であろう。それらは、外傷に引き続く脊髄の保護においても有用であろう
。ラットにおける虚血／再灌流傷害の実験結果として、本発明はさらに、単位投
与量形態におけるＰＡＲＰ阻害のための本発明の化合物の有効量を投与すること
を含む、心臓発作、心停止、心臓バイパス、糖尿病、若しくは損傷の危険の予防
状若しくは治療上の治療の方法に向けられる。
【０１２０】
【実施例】
以下の実施例を参照することにより、本発明をさらによく理解できるであろう
。 実施例１
【化１５】
【０１２１】 本発明の化合物は、実施例１に示された合成方法を用いて合成できる。本発明
の化合物の合成に必要な出発材料および試薬は、一以上の以下の薬品提供会社か
ら入手できる：Acros, Aldrich, Fluka, JT-Baker, Maybridge, ICN, Lancaster
, Sigma, Avocado, Coalite, E-Merck, Eastern-Chemical, EM-Science, Kanto,
Octel等。ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の４-tert-ブチルピロカテコール（１．６６ｇ
、０．０１Ｍ）の溶液に、粉末状ｔ−ＢｕＯＫ（１．１２ｇ、０．０１Ｍ）を攪
拌しながら室温において少量ずつ添加した。得られた溶液を１５分間攪拌し、Ｔ
ＨＦ（１０ｍｌ）中の対応する酸塩化物（０．０１１Ｍ）を、室温において連続
的に攪拌しながら２０−３０分以内に滴下して加えた。この混合物を４−８時間
攪拌し、内容物を攪拌した氷冷水（１００ｇ）に注いだ。３時間攪拌した後、形
成された固体生成物を濾過し、水性エタノールから再結晶化し、油性産生物をエ
チルアセタート（２ｘ５０ｍｌ）を用いて抽出した。抽出物を水で徹底的に洗浄
し（５ｘ５０ｍｌ）、分離し、ＭｇＳＯ4無水物で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸
発させた。
【０１２２】 実施例２：他のオルトジフェノール化合物の調製 上記合成方法および先の例の方法を用いて、以下の式Ｉの化合物を合成した。
【化１６】
【表５】
【０１２３】 実施例３：他のオルト-ジフェノール化合物の調製 上記合成方法および先の例の方法を用いて、ＡがＳである式Ｉの以下の化合物
を合成した。
【化１７】
【表６】
【０１２４】 実施例４：選択された化合物の概算ＩＣ50データ ＰＡＲＰ阻害に関するＩＣ50を、以下のようにして、Trevigen社（Gaithersbu
rg, MD）の精製された組み換えヒトＰＡＲＰを用いたＰＡＲＰアッセイによって
、いくつかの化合物について測定した。ＰＡＲＰ酵素アッセイを、１０ｍＭ Ｔ
ｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、２８ｍＭ ＫＣｌ、２８ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、０．１ｍｇ／ｍｌのニシン精液ＤＮＡ（０．１５％過酸化水素溶
液中で１０分間１ｍｇ／ｍｌストックとして活性化）、３．０マイクロモーラー
の［３Ｈ］ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（４７０ｍｃｉ／ｍｍｏｌｅ
）、７マイクログラム／ｍｌのＰＡＲＰ酵素、および種々の濃度の処理される化
合物からなる１００マイクロリットルの量において、氷上にセットアップした。
反応は、２５℃で混合物をインキュベートすることによって開始した。１５分イ
ンキュベートした後、この反応を、５００マイクロリットルの氷冷した２０％（
ｗ／ｖ）のトリクロロ酢酸を添加することによって終結させた。形成された沈殿
を、ガラス繊維フィルター（Packard Unifilter-GF/B）の上に移し、かつ、エタ
ノールで３回洗浄した。フィルターを乾燥させた後、放射活性をシンチレーショ
ンカウントにより調べた。 上記ＰＡＲＰアッセイを用いることにより、概算ＩＣ50値を、以下の化合物に
ついて得た。
【０１２５】
【化１８】 同様のＩＣ50値を、本発明の別のオルト-ジフェノール化合物について得た。
【０１２６】 実施例５：ラットにおける焦点大脳虚血(Focal Cerebral Ischemia)に対するＤ
ＰＱの神経保護効果 焦点大脳虚血は、オスのロングエバンスラットにおいて、９０分間、両側一過
性総頸動脈閉塞を用いた、右遠位ＭＣＡ（中大脳動脈）の焼灼により生じた。動
物に実施された全ての処理は、University Institutional Animal Care and Use
Committee of the University of Pennsylvaniaにより認可されたものである。
Charles Riverから得られた全部で４２のラット（体重：２３０−３４０ｇ）を
、この研究で用いた。手術処理前に、このラットを、自由に水をとることができ
る状態で一晩絶食させた。
【０１２７】 ＭＣＡ閉塞の二時間前に、化合物、３,４-ジヒドロ-５-[４-(１-ピペリジニル
）-ブトキシ]-１(２Ｈ)-イソキノリノン（“ＤＰＱ”）の種々の量（コントロー
ル、ｎ＝１４；５ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７；１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７；２０ｍｇ／ｋ
ｇ、ｎ＝７；および４０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７）を、ソニケーターを用いてジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かした。得られた溶液を、１．２８ｍｌ／ｋｇ
の量で１４匹のラットに腹膜組織内に注射した。
【０１２８】 このラットを、７０％亜酸化窒素および３０％酸素の混合物中のハロセイン（
４％を導入に、０．８％−１．２％を外科的処理に）を用いて麻酔した。体温を
直腸プローブによりモニタし、恒温動物ブランケットコントロールユニット（Ha
rvard Apparatus Limited, Kent, U.K.）により制御されたヒーティングブラン
ケットを用いて３７．５±０．５℃に維持した。カテーテル（ＰＥ−５０）を尾
の動脈に配置し、動脈圧を連続的にモニタし、ガラスポリグラフレコーダー（Mo
del 7D, Grass Instruments, Quincy, Massachusetts）に記録した。血液ガス分
析（動脈ｐＨ、ＰａＯ2およびＰａＣＯ2）のサンプルも、尾の動脈カテーテルか
ら得て、血液ガス分析装置（ABL 30, Radiometer, Copenhagen, Denmark）で測
定した。動脈血液サンプルを、ＭＣＡ閉塞の３０分後に得た。
【０１２９】 動物の頭部を定位フレームに配置し、右の外眼角と外耳道との間に、右壁部の
切開を行った。食塩水で絶えず冷却された歯科用ドリルを用いて、右ＭＣＡによ
り供給された皮質の上に３ｍｍのバーホールを形成し、矢状縫合に横に４ｍｍ、
そして、冠状縫合に５ｍｍ尾側に形成した。硬膜と薄い内側の骨の層を維持し、
大きな血管がない組織エリアにわたってプローブを配置するのに注意した。フロ
ープローブ（１ｍｍの先端直径、０．２５の繊維分離）をマイクロマニピュレー
ターを用いて頭側のバーホールの底まで下げた。このプローブを、歯科用セメン
トを用いて頭蓋に固定されたプローブホルダーにより動かないように保持した。
右壁皮質の微小血管血流を、レーザードップラーフローメーター（FloLab, Moor
, Devon, U.K.およびPeriflux 4001, Perimed, Stockholm, Sweden）で連続的に
モニタした。
【０１３０】 焦点大脳虚血は、Chenら,"A Model of Focal Ischemic Stroke in the Rat: R
eproducible Extensive Cortical Infarction", Stroke 17:738-43 (1986) およ
び／またはLiuら, "Polyethylene Glycol-conjugated Superoxide Dismutase an
d Catalase Reduce Ischemic Brain Injury", Am.J.Physiol.256:H589-93(1989)
記載の方法（両方を参照としてここに含める）により、両側一過性総頸動脈（Ｃ
ＣＡ）閉塞を用いて、右ＭＣＡの遠位部の焼灼により形成した。
【０１３１】 特に、両側ＣＣＡが単離され、ポリエチレン（ＰＥ−１０）カテーテルから形
成されたループが、後の遠隔の閉塞のためにＣＣＡの周りに慎重に通された。レ
ーザードップラープローブの配置のために前に形成された切開を拡大して、歯科
用ドリルを用い、癒合ポイントにおける頬骨弓の吻部を観察し、ＭＣＡ上の硬膜
を切断した。下大脳静脈と交差に遠位のＭＣＡをマイクロマニピュレーターに取
り付けられた細いステンレス製のフックで持ち上げ、両側ＣＣＡ閉塞を行い、Ｍ
ＣＡを電気凝固を用いて焼灼した。バーホールを小片のゲルフォーム(Gelform)
でカバーし、脳温度を正常または近正常範囲に維持するために傷口を縫合した。 閉塞から９０分後、頸動脈ループを解放し、尾の動脈カテーテルを取り除き、
全ての傷口を縫合した。ゲンタマイシンスルファート（１０ｍｇ／ｍｌ）を感染
を予防するために傷口に局所的に適用した。麻酔を止め、目を覚ました後に、動
物をカゴに戻した。水と食事を不断給餌により与えた。
【０１３２】 ＭＣＡ閉塞から２時間後、動物に、処理前と同じ量のＰＡＲＰインヒビターを
与えた。ＭＣＡ閉塞から２４時間後、ラットを、ペントバルビタールナトリウム
（１５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に注射することによりと殺した。脳を慎重に頭蓋
から取り出し、氷冷した人工的ＣＳＦで５分間冷却した。冷却した脳を、ネズミ
脳マトリックス（RBM-4000C, ASI Instruments, Warren, Michigan）を用いて２
ｍｍ間隔で前頭面において切断した。脳スライスを、２％の２,３,５-トリフェ
ニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）を含むリン酸バッファー生理食塩水にお
いて、３７℃で１０分間インキュベートした。カラー写真を、染色したスライス
の後部表面について撮影し、コンピューターをベースとしたイメージ分析装置（
NIH Image 1.59）を用いて各横断レベルにおける損傷エリアを調べるために用い
た。水腫による人工産物を避けるために、損傷エリアは、Swansonら, "A Semiau
tomated Method for Measuring Brain Infarct Volume", J.Cereb.Blood Flow M
etabol.10:290-93 (1990)（この開示を参照としてここに含める）の方法により
、発作とは反対側の半球のエリアから、発作と同じ側の半球の正常組織エリアを
差し引くことによって算出した。梗塞形成の全体量を、脳スライスの損傷量の合
計により算出した。
【０１３３】 両側一過性ＣＣＡ閉塞を用いた右ＭＣＡの遠位の焼灼は、一貫して、各テスト
動物の右ＭＣＡテリトリーにおけるよく認識された皮質の梗塞を生じた。各群に
おけるＴＴＣ染色により測定したところでは、図１に示すように、損傷エリアの
分布に明確な均一性が見られた。 図１では、吻尾(rostrocaudal)軸に沿った代表的なレベルにおける横断梗塞エ
リアの分布を、未処理の動物と、１０mg/kgの３,４-ジヒドロ-５-[４-(１-ピペ
リジニル）-ブトキシ]-１(２Ｈ)-イソキノリノンで処理した動物との両耳線から
測定した。損傷エリアを平均±標準偏差として表した。１０ｍｇ処理群と対照群
との間の有意差が示された（+ｐ＜０．０２、++ｐ＜０．０１、++ｐ＜０．００
１）。５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの曲線が、対照と１０ｍｇ／ｋｇ曲線
との間のほぼ中間で降下するが、４０ｍｇ／ｋｇ曲線は対照に近かった。５、２
０および４０ｍｇ／ｋｇ曲線は、明瞭のために割愛した。
【０１３４】 ＰＡＲＰ阻害は、対照群（１６５．２±３４．０ｍｍ3）と比較して、５ｍｇ
／ｋｇ処理群（１０６．７±２３．２ｍｍ3、ｐ＜０．００１）、１０ｍｇ／ｋ
ｇ処理群（７６．４±１６．８ｍｍ3、ｐ＜０．００１）、および２０ｍｇ／ｋ
ｇ処理群（１１０．２±４２．０ｍｍ3、ｐ＜０．０１）の損傷量において有意
味な減少を導いた。このデータは、平均±標準偏差として表されている。グルー
プ間の差異の有意性は、各比較対照について分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用い、そ
の後、スチューデントｔ試験を行うことによって調べた。 対照と４０ｍｇ／ｋｇ処理群（１３５．６±４４．８ｍｍ3）との間には有意
差はなかった。しかしながら、図２に示すように、５ｍｇ／ｋｇ処理群と１０ｍ
ｇ／ｋｇ処理群との間（ｐ＜０．０２）、および１０ｍｇ／ｋｇ処理群と４０ｍ
ｇ／ｋｇ処理群との間（ｐ＜０．０１）には有意差があった。
【０１３５】 図２には、３,４-ジヒドロ-５-[４-(１-ピペリジニル）-ブトキシ]-１(２Ｈ)-
イソキノリノンの腹腔内投与が、梗塞量に与える効果が図式的に示されている。
梗塞量は、平均±標準偏差として示されている。処理群と対照群との間の有意差
が示されている（+ｐ＜０．０１、++ｐ＜０．００１）。高い投与量（４０ｍｇ
／ｋｇ）のＰＡＲＰインヒビター、３,４-ジヒドロ-５-[４-(１-ピペリジニル）
-ブトキシ]-１(２Ｈ)-イソキノリノンが、より弱い神経保護性である理由ははっ
きりしない。Ｕ字型の投与量応答曲線は、化合物の二重の効果を示唆しうる。
【０１３６】 しかしながら、全体的に、インヒビターのin vivo投与は、ラットの焦点大脳
虚血モデルにおける梗塞量の実質的減少を導く。この結果は、ＰＡＲＰの活性化
が、大脳虚血における脳損傷の病因において重要な役割を演じることを示唆した
。 動脈性血液ガス（ＰａＯ2、ＰａＣＯ2およびｐＨ）の値は、表２に示すように
、処理群と対照群において生理学的範囲内にあり、５つのグループ間のパラメー
ターには有意差は見られなかった。“安定状態”ＭＡＢＰは、外科的調製の完了
後であって、閉塞の直前に得られた；“虚血”ＭＡＢＰは閉塞中の平均ＭＡＢＰ
として得られた。以下の表IIIを参照。
【表７】
【０１３７】 ５つのグループ間のＭＣＡおよびＣＣＡ閉塞の前に、平均動脈血圧（ＭＡＢＰ
）を含む生理学的パラメーターにおいて有意差はなかった。ＭＡＢＰは、５つ全
てのグループにおいて閉塞後に有意に上昇したが、グループ間で、閉塞中のＭＡ
ＢＰには有意差はなかった。 レーザードップラーから得られた血流値が任意ユニットであるため、ベースラ
インからのパーセント変化（閉塞前）のみが報告された。右ＭＣＡと両側ＣＣＡ
閉塞は、右壁部皮質における相対血流において有意な減少を生じた。すなわち、
対照群におけるベースラインの２０．８±７．７％（ｎ＝５）、５ｍｇ／ｋｇ処
理群における１８．７±７．４％（ｎ＝７）、１０ｍｇ／ｋｇ処理群における２
１．４±７．７％（ｎ＝７）、および４０ｍｇ／ｋｇ処理群における１９．３±
１１．２％（ｎ＝７）まで減少。４つのグループ間で、閉塞に応答した血流の有
意差はなかった。さらに、血流は、全ての群における閉塞期間全体を通して有意
な変化を示さなかった。
【０１３８】 頸動脈閉塞の解放後には、血流の良好な回復（時として、充血）が、全ての動
物の右ＭＣＡテリトリーにおいて観察された。虚血組織の再灌流は、酸素由来の
フリーラジカルに加えて、ＮＯおよび過酸化窒素の形成をもたらした。これらの
ラジカルの全ては、ＤＮＡ鎖の分解を引き起こし、かつ、ＰＡＲＰを活性化する
ことが示された。 この例は、本発明の関連化合物が、ＰＡＲＰ活性を阻害することに有効である
ことを証明する。
【０１３９】 実施例６：ラットにおける焦点大脳虚血に与える神経保護効果のアッセイ 焦点大脳虚血実験を、４％ハロセインで麻酔した２５０−３００ｇの重量のオ
スのウィスターラットを用いて行った。麻酔は、手術の最後まで１．０−１．５
％のハロセインで維持した。動物を、手術中に体温が下がるのを防ぐために、温
かい環境に置いた。 前側の頸部正中切開を行った。右総頸動脈（ＣＣＡ）を露わにし、迷走神経か
ら単離した。シルク縫合を行い、心臓の近くにＣＣＡの周りに結んだ。外頸動脈
（ＥＣＡ）を露わにし、シルク縫合で結紮した。ＣＣＡにおいて穿刺を行い、小
さいカテーテル（ＰＥ１０, Ulrich & Co., St-Gallen, Switzerland）を内頸動
脈（ＩＣＡ）の管腔へと穏やかに進めた。翼突口蓋動脈は閉塞しなかった。カテ
ーテルをシルク縫合で結んだ。次いで、４−０ナイロン縫合糸（Braun Medical,
Crissier, Switzerland）をカテーテル管腔に導入し、その先が前大脳動脈をブ
ロックするまで押し込んだ。ＩＣＡへのカテーテルの長さは、ＥＣＡの起源から
約１９ｍｍであった。熱でカテーテルを閉塞することにより、この位置に縫合糸
を維持した。縫合糸を取り出して再灌流させるように、１ｃｍのカテーテルとナ
イロン縫合糸を突出したままにした。皮膚の切開を創クリップで閉じた。
【０１４０】 動物を、麻酔から回復する間、温かい環境に維持した。２時間後、動物を再度
麻酔し、クリップを外し、傷を再度開いた。カテーテルを切断し、縫合糸を引き
だした。カテーテルを熱で再び閉塞させ、創クリップを傷部に取り付けた。この
動物を、餌と水を自由に摂取できるようにして２４時間生存させた。このラット
を、ＣＯ2でと殺し、断頭した。 脳を直ちに取り出し、ドライアイスで凍結させ、−８０℃で貯蔵した。この脳
を、−１９℃において寒冷切断で０．０２ｍｍ厚の断片に切断し、各２０断片の
一部をさらなる試験のために選別した。選別された部分を、Nissl処理に従って
クレジルバイオレットを用いて染色した。各染色断片を光学顕微鏡下で調べ、局
所的梗塞エリアを、形態学的変化を有する細胞の存在に従って調べた。 種々の量の本発明の化合物をこのモデルで試験した。この化合物を、一回の投
与または一連の多数回の投与、i.p.またはi.v.、異なる時間、すなわち虚血の発
症の前または後のいずれかに投与した。本発明の化合物は、約２０〜８０％の範
囲で、虚血から保護を与えることが見出された。
【０１４１】 実施例７：ラットにおける心臓虚血／再潅流傷害に与える効果 ３００−３５０ｇのメスのSprague-Dawleyラットを、腹腔内に１５０ｍｇ／ｋ
ｇの投与量のケタミンを用いて麻酔した。このラットに、Harvardネズミベンチ
レーターを用いて酸素に富んだ空気を、気管内に挿管および通気した。動脈血圧
モニタリングおよび流体投与のために、頸動脈および大腿静脈に挿入されたポリ
エチレンカテーテルを用いた。動脈のｐＣＯ2を、レスピレータの速度を調節す
ることによって３５〜４５mmHgの間に維持した。このラットの胸部を胸骨正中切
開により開き、心膜を切開し、心臓を、ラテックス膜テントに維持した。血流力
学データを、外科的操作終了後、少なくとも１５分の安定期間後に、ベースライ
ンで得た。ＬＡＤ（左前部下行）冠状動脈 を、４０分間結紮し、次いで１２０
分間再潅流させた。１２０分の再潅流後、ＬＡＤ動脈を再度閉塞させ、０．１ｍ
ｌのボーラスのモナストラルブルー染料を左房に注入し、虚血リスク領域を調べ
た。 心臓を、塩化カリウムを用いて止め、２−３ｍｍの厚みの５つの横断断片へと
切断した。各断片を秤量し、１％の塩化トリメチルテトラゾリウム溶液でインキ
ュベートして、危険領域に位置する梗塞した心筋層を視認できるようにした。梗
塞の大きさを、各左心室断片の値を合計することによって算出し、さらに、左心
室の危険領域のフラクションとして表された。 本発明の化合物の種々の投与量を、このモデルで試験した。この化合物を、一
回の投与または一連の多数回の投与、i.p.またはi.v.、異なる時間、すなわち虚
血の発症の前または後のいずれかに投与した。本発明の化合物は、１０〜４０％
の範囲で、虚血／再潅流傷害を保護することが見出された。それゆえ、これらは
、in vitroにおいてラットの海馬ニューロンの虚血−誘導変質に対して保護する
。
【０１４２】 実施例８：網膜虚血保護 急性網膜虚血と診断された患者に、直ちに、間欠的または連続的静脈内投与の
いずれかにより、式Ｉの化合物を、一回の投与量、または、一連の分割量のいず
れかとして、非経口的に投与した。この最初の処置の後に、そして、患者が示す
神経学的兆候に依存して、別の非経口投与形態で、本発明の同じまたは異なる化
合物を任意に投与することができる。神経組織損傷の有意味な予防が結果として
得られること、および、患者の神経学的症状が化合物の投与により顕著に減少し
、発作後に残る神経学的影響をより少なくすることを、発明者らは期待した。さ
らに、網膜虚血の再発が予防または低減されることも期待される。
【０１４３】 実施例９：網膜虚血の治療 患者が、急性網膜虚血と診断された。直ちに、医師または看護婦が、式Ｉの化
合物を、一回の投与量、または、一連の分割量のいずれかとして、非経口的に投
与した。この患者に、式Ｉの化合物を含む生物適合性、生分解性重合マトリック
ス誘導システムの移植を介して、または、直接的に脳の梗塞エリアに化合物を投
与するために挿入された硬膜下ポンプを介して、間欠的または連続的投与により
、同一または異なるＰＡＲＰインヒビターを与えた。本発明の化合物が投与され
なかった場合よりも速く、患者が昏睡から目覚めることが期待される。患者の残
存神経学的症状の深刻度を低減する処理も期待できる。さらに、網膜虚血の再発
が減少することが期待される。
【０１４４】 実施例１０：血管発作保護 急性血管発作と診断された患者に、直ちに、間欠的または連続的静脈内投与の
いずれかにより、式Ｉの化合物を、一回の投与量、または、一連の分割量のいず
れかとして、非経口的に投与した。この最初の処置の後に、そして、患者が示す
神経学的兆候に依存して、別の非経口投与形態で、本発明の同じまたは異なる化
合物を任意に投与することができる。神経組織損傷の有意味な予防が結果として
得られること、および、患者の神経学的症状が化合物の投与により顕著に減少し
、発作後に残る神経学的影響をより少なくすることを、発明者らは期待した。さ
らに、血管発作の再発が予防または低減されることも期待される。
【０１４５】 実施例１１：血管発作の治療 患者が、急性多重血管発作と診断され、昏睡状態にあった。直ちに、医師また
は看護婦が、式Ｉの化合物を、一回の投与量、または、一連の分割量のいずれか
として、非経口的に投与した。患者が昏睡状態にあるために、この患者に、式Ｉ
の化合物を含む生物適合性、生分解性重合マトリックス誘導システムの移植を介
して、または、直接的に脳の梗塞エリアに化合物を投与するために挿入された硬
膜下ポンプを介して、間欠的または連続的投与により、同一または異なるＰＡＲ
Ｐインヒビターを与えた。本発明の化合物が投与されなかった場合よりも速く、
患者が昏睡から目覚めることが期待される。患者の残存神経学的症状の深刻度を
低減する処理も期待できる。さらに、血管発作の再発が減少することが期待され
る。
【０１４６】 実施例１２：心臓再潅流傷害の予防 患者が、命を脅かす心筋症であると診断され、心臓移植を必要としていた。ド
ナーの心臓が見つかるまで、患者を体外酸素付加モニタリング（ＥＣＭＯ）にお
いて維持した。 ドナーの心臓を探し、患者に外科的移植処理を行い、その間、患者を心肺ポン
プに配置した。患者は、心肺ポンプから新たな心臓に循環を再循環させる前に、
特定の時間内、本発明の化合物を心臓内に投与され、かくして、外部心肺ポンプ
とは独立に新たな心臓が拍動を開始するように心臓再潅流傷害を妨げた。
【０１４７】 実施例１３：敗血症性ショックアッセイ １８〜２０ｇの１０匹のＣ５７／ＢＬオスのマウスの群に、試験化合物、１-
カルボキシナフタレン-１-カルボキサミドを、６０、２０、６および２ｍｇ／ｋ
ｇの投与量で、毎日、腹腔内（ＩＰ）注入により、連続して３日間投与した。各
動物に、リポポリサッカリド（E.Coli由来のＬＰＳ、２０ｍｇ／動物のＬＤ100
ＩＶ）＋ガラクトサミン（２０ｍｇ／動物 ＩＶ）を用いて最初にチャレンジ
した。適切なビヒクルにおける試験化合物の最初の投与を、チャレンジから３０
分後に与え、第二および第三の投与を、それぞれ、２４時間後の２日目および３
日目に与えた。生存している動物のみが、試験化合物の第二または第三の投与を
受けた。致死率を、３日の試験期間の間、チャレンジから１２時間毎に記録した
。１-カルボキシナフタレン-１-カルボキサミドは、敗血症性ショックによる死
亡から約４０％保護した。これらの結果に基づいて、本発明の別の化合物が、約
３５％以上の、死亡からの保護を与えることが予想される。
【０１４８】 実施例１４：ＰＡＲＰ活性の阻害 患者が、 ＰＡＲＰインヒビターの投与を必要とする疾患であると診断された
。医師または看護婦が、式Ｉの化合物を、一回の投与量、または、一連の分割量
のいずれかとして、非経口的に投与した。この患者に、式Ｉの化合物を含む生物
適合性、生分解性重合マトリックス誘導システムの移植を介して、または、直接
的に所望の処置位置に化合物を投与するために挿入された硬膜下ポンプを介して
、間欠的または連続的投与により、同一または異なるＰＡＲＰインヒビターを与
えることができる。この処置が、部分的または全体的に、疾患を緩和すること、
並びに、疾患の再発をなくすことが期待される。
【０１４９】 実施例１５： 患者が、身体的傷害または疾患状態により引き起こされた末梢ニューロパシー
と診断された実施例１４に記載されているような処置。 実施例１６： 患者が、ギヤン‐バレー症候群と診断された実施例１４に記載されているよう
な処置。 実施例１７： 患者が、外傷性脳傷害と診断された実施例１４に記載されているような処置。
【０１５０】 実施例１８： 患者が、脊髄に対する身体的損傷を有すると診断された実施例１４に記載され
ているような処置。 実施例１９： 患者が、脳損傷に関連する発作を有すると診断された実施例１４に記載されて
いるような処置。 実施例２０： 患者が、焦点虚血と診断された実施例１４に記載されているような処置。
【０１５１】 実施例２１： 患者が、全虚血と診断された実施例１４に記載されているような処置。 実施例２２： 患者が、再灌流障害と診断された実施例１４に記載されているような処置。 実施例２３： 患者が、脱髄疾患と診断された実施例１４に記載されているような処置。
【０１５２】 実施例２４： 患者が、多発性硬化症と診断された実施例１４に記載されているような処置。 実施例２５： 患者が、神経変性に関する神経学的疾患であると診断された実施例１４に記載
されているような処置。 実施例２６： 患者が、アルツハイマー症と診断された実施例１４に記載されているような処
置。
【０１５３】 実施例２７： 患者が、パーキンソン病と診断された実施例１４に記載されているような処置
。 実施例２８： 患者が、筋萎縮性側索硬化症と診断された実施例１４に記載されているような
処置。 実施例２９： 患者が、心臓血管病と診断された実施例１４に記載されているような処置。
【０１５４】 実施例３０： 患者が、狭心症と診断された実施例１４に記載されているような処置。 実施例３１： 患者が、心筋梗塞と診断された実施例１４に記載されているような処置。 実施例３２： 患者が、ＰＡＲＰ活性化に関する心臓血管組織損傷と診断された実施例１４に
記載されているような処置。
【０１５５】 実施例３３：In vitro放射線増感 ヒト前立腺ガン細胞系統、ＰＣ−３ｓを、６ウェルディッシュにプレートし、
１０％ＦＣＳを補充したＲＰＭＩ１６４０において単層培養で増殖させた。細胞
を５％ＣＯ2および９５％空気において維持した。この細胞を、一回の致死量以
下の投与レベルで放射前に、ここに開示した式Ｉの３つの異なるＰＡＲＰインヒ
ビターの投与量応答（０．１ｍＭ〜０．１μＭ）に曝した。全ての処置群につい
て、６つのウェルプレートを、室温において、０．５ｍｍ Ｃｕ／１ ｍｍでSeif
ert 250kV/15mA放射装置において暴露した。０．４％トリパンブルーの排除によ
り細胞の生存能を調べた。染料排除は、顕微鏡で視覚的に評価し、生存可能な細
胞数を、生存可能な細胞数から細胞総数を差し引き、全細胞数で割ることにより
算出した。細胞増殖速度を、照射後の3Ｈ-チミジンの取り込み量により算出した
。ＰＡＲＰインヒビターは、細胞の放射線増感を示す。
【０１５６】 実施例３４ In vivo放射線増感 ガンを治療するための放射線治療を行う前に、患者に、有効な量の、本発明の
化合物または薬学的組成物を投与する。化合物または薬学的組成物は、放射線増
感剤として作用し、腫瘍を放射線治療に対してより敏感とする。
【０１５７】 実施例３５ ｍＲＮＡ老化細胞における変更された遺伝子発現の測定 Population Doubling(PDL)９４における、ヒト繊維芽細胞ＢＪ細胞を、通常の
培養培地にプレートし、低血清培地に変更し、Linskensら, Nucleic Acids Res.
23:16:3244-3251 (1995)に記載されている生理学的条件を反映させた。０．５％
子ウシ血清を補足したＤＭＥＭ／１９９培地を用いた。細胞を、式ＩのＰＡＲＰ
インヒビターを用いて１３日間毎日処置した。対照細胞をＰＡＲＰインヒビター
を投与するために用いられる溶媒を用いて、あるいは用いずに処置した。未処置
の老若の対照細胞を、比較のために試験した。ＲＮＡを、ＰＣＴ公報９６／１３
６１０に記載された技術に従って、処理細胞および対照細胞から調製し、ノーザ
ンブロッティングを実施した。老化関連遺伝子に特異的なプローブを分析し、処
理細胞および対照細胞を比較した。結果分析において、最も低いレベルの遺伝子
発現が、比較の基準を与えるために１とした。皮膚の年齢に関連した変化に特に
関連する３つの遺伝子は、コラーゲン、コラゲナーゼおよびエラスチンである。
West, Arch. Derm.130:87-95 (1994)。式ＩのＰＡＲＰインヒビターで処理した
細胞のエラスチン発現は、対照細胞と比較して顕著に増大した。エラスチン発現
は、老いた細胞と比較して若い細胞に老いてより顕著に高く、かくして式ＩのＰ
ＡＲＰインヒビターを用いた処理は、老化細胞におけるエラスチン発現レベルを
、はるかに若い細胞に見られるレベル近くまで変化させる。同様に、有益な効果
は、式ＩのＰＡＲＰ阻害剤で処理したコラゲナーゼおよびコラーゲンの発現にも
見られる。
【０１５８】 実施例３６ 老化細胞における変更された遺伝子発現タンパクの測定 ＰＤＬ９５−１００において、約１０５のＢＪ細胞を、１５ｃｍのディッシュ
にプレートして培養した。増殖培地は、１０％子ウシ血清を補足したＤＭＥＭ／
１９９である。細胞を、式ＩのＰＡＲＰインヒビター（１００μｇ／１ｍＬ培地
）を用いて２４時間毎日処理した。細胞をリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で洗浄し、
５分間４％パラホルムアルデヒドを用いて透過性とし、ＰＢＳで洗浄し、１００
％の冷メタノールで１０分間処理した。メタノールを除き、細胞をＰＢＳで洗浄
し、１０％血清で処理して、非特異的抗体結合をブロックした。約１ｍＬの適切
な商業的に入手可能な抗体溶液（１：５００希釈。Vector）を、細胞に添加し、
混合物を１時間インキュベートした。この細胞をすすぎ、ＰＢＳで３回洗浄した
。二次抗体、ビオチンタグを有するヤギ抗マウスＩｇＧ（１ｍＬ）を、アルカリ
ホスファターゼに結合したストレプトアビジンを含む１ｍＬの溶液と１ｍＬのＮ
ＢＴ試薬（Vector）と共に添加した。細胞を洗浄し、遺伝子発現の変化を比色定
量分析により調べた。式ＩのＰＡＲＰインヒビターで処理された老化細胞におけ
る４つの老化特異的遺伝子、すなわち、コラーゲンＩ、コラーゲンIII、コラゲ
ナーゼおよびインターフェロンガンマをモニタしたところ、インターフェロンガ
ンマの発現が低下したが、他の３つの遺伝子の発現レベルには何の変化も見られ
なかった。これは、式ＩのＰＡＲＰインヒビターが老化特異的遺伝子発現を変更
しうることを示す。
【０１５９】 実施例３７ 細胞の増殖力および寿命の増加または延長 細胞の増殖力および寿命を増加させる本発明の方法の効果を示すために、ヒト
繊維芽細胞系統（Population Doubling (PDL)２３におけるＷ１３８またはＰＤ
Ｌ７１におけるＢＪ細胞）を溶かして、Ｔ７５フラスコにプレートし、約１週間
通常培地（ＤＭＥＭ／Ｍ１９９＋１０％子ウシ血清）において培養させ、そのと
きに細胞を合流させ、培養物をいつでも再分(subdivision)できる状態とした。
再区分の時に、培地を吸引し、細胞をリン酸バッファー生理食塩水（ＰＢＳ）で
すすぎ、次いでトリプシン処理した。細胞をCoulterカウンターでカウントし、
種々の量（０．１０μＭおよび１ｍＭ：ＤＭＥＭ／Ｍ１９９培地中の１００Ｘス
トック溶液由来）の上記式ＩのＰＡＲＰインヒビターと１０％子ウシ血清とを補
足したＤＭＥＭ／１９９培地中で６ウェル組織培養プレートにおいて１ｃｍ2当
たり１０5細胞の密度でプレートした。この処理を、細胞が分裂を停止するまで
７日毎に繰り返した。未処理（対照）細胞は、老化に至り、約４０日培養後分裂
を停止した。１０μＭの３−ＡＢを用いた細胞処理は、細胞の寿命を延ばす１０
０μＭの３−ＡＢを用いた処理、および、劇的に細胞の寿命および増殖能力を増
加する１ｍＭの３−ＡＢを用いた処理とは対照的に、ほとんどまたは全く効果を
与えなかった。１ｍＭの３−ＡＢを用いて処理した細胞は、６０日の培養後でも
分裂し続ける。
【０１６０】 実施例３８：ラットにおける慢性狭窄傷害（ＣＣＩ）の神経保護効果 ３００−３５０ｇの成体のオスのSprague-Dawleyラットを５０ｍｇ／ｋｇのペ
ントバルビタールナトリウムを用いて麻酔した。神経結紮を、ラットの坐骨神経
の一方を露わにし、５−７ｍｍ長の神経セグメントを解剖し、１．０−１．５ｍ
ｍで４つの弛緩性結紮糸を用いて閉じ、次いで、鞘内カテーテルを移植し、かつ
、大槽の切開部を通してクモ膜下腔に硫酸ゲンタマイシン-フラッシュ-ポリエチ
レン（ＰＥ−１０）チューブを挿入して行った。カテーテルの尾末部を腰膨大に
優しく通し、歯科用セメントを用いて吻末部を頭蓋に固定されたネジに固定し、
皮膚の傷を創クリップで閉じた。
【０１６１】 放射熱に対する熱痛覚過敏を、足を引っ込める試験を用いて評価した。このラ
ットを、ラットの後ろ足の足底表面の真下に配置されたプロジェクションバルブ
からの放射熱源を備えた３ｍｍ厚のガラスプレートの上のプラスチックシリンダ
ー内に移した。足の引っ込めは、ラットの後ろ足の引っ込めに対する放射熱刺激
の開始から経過した時間として定義される。 機械的痛覚過敏を、多くの小さな四角形の穴が設けられた金属シートからなる
底を有するカゴにラットを移すことによって評価した。足の引っ込め時間は、カ
ゴの底を通して挿入された安全ピンの先でラットの後ろ足の足底表面の中央を刺
した後に記録した。
【０１６２】 Mechano-異痛症を、先の試験と同様のカゴにラットを移し、ラットの後ろ足の
足底表面の中央に０．０７から７６ｇの範囲の上昇するオーダーの曲げ力でvon
Freyフィラメントを適用することにより評価した。von Freyフィラメントは皮膚
に垂直に適用され、それが曲がるまでゆっくりと押される。反応のしきい値を、
５回適用した内の少なくとも一回のはっきりした足の引っ込めを引き起こす最初
のフィラメントとして定義する。 暗ニューロン(dark neuron)は、シャムオペレート(sham operated)ラットと比
較して一方だけの坐骨神経結紮から８日後のラットの脊髄背側角(dorsal horn)
、特に板(laminae)Ｉ−II内に両側に観察される。式Ｉの種々の化合物の種々の
量をこのモデルにおいて試験したところ、式Ｉの化合物が、ＣＣＩラットにおい
て暗ニューロンとニューロパシー性の痛みの両方の発生数を低減することが示さ
れた。
【０１６３】 上記本発明について、多くの修正が加えられることは明らかである。かかる変
更は、本発明の精神および範囲から離れるものではなく、かかる変更の全ては、
特許請求の範囲に含まれると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、未処理の動物と、１０mg/kgの３,４-ジヒドロ-５-[４-(
１-ピペリジニル）-ブトキシ]-１(２Ｈ)-イソキノリノンで処理した動物との両
耳線から測定した、吻尾(rostrocaudal)軸に沿った代表的なレベルにおける横断
梗塞エリアの分布を示す図である。
【図２】 図２は、３,４-ジヒドロ-５-[４-(１-ピペリジニル）-ブトキシ]
-１(２Ｈ)-イソキノリノンの腹腔内投与が、梗塞体積に与える効果を示す図であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/215 Ａ６１Ｋ 31/215 ４Ｃ０５５ 31/216 31/216 ４Ｃ０５６ 31/235 31/235 ４Ｃ０６３ 31/265 31/265 ４Ｃ０７６ 31/341 31/341 ４Ｃ０８６ 31/381 31/381 ４Ｃ２０４ 31/40 31/40 ４Ｃ２０６ 31/404 31/404 ４Ｈ００６ 31/4164 31/4164 31/42 31/42 31/426 31/426 31/44 31/44 31/4462 31/4462 31/47 31/47 31/505 31/505 47/30 47/30 47/46 47/46 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 7/08 7/08 9/02 9/02 9/10 9/10 13/12 13/12 17/02 17/02 19/02 19/02 19/10 19/10 21/00 21/00 21/02 21/02 21/04 21/04 25/00 25/00 １０１ １０１ 25/02 25/02 25/04 25/04 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/28 25/28 27/02 27/02 31/18 31/18 35/00 35/00 37/00 37/00 37/04 37/04 43/00 １０５ 43/00 １０５ １０７ １０７ Ｃ０７Ｃ 69/614 Ｃ０７Ｃ 69/614 69/75 69/75 Ａ 69/76 69/76 Ａ 69/773 69/773 69/78 69/78 69/86 69/86 69/92 69/92 211/28 211/28 251/24 251/24 323/52 323/52 Ｃ０７Ｄ 209/04 Ｃ０７Ｄ 209/04 211/60 211/60 213/80 213/80 215/50 215/50 217/26 217/26 233/90 233/90 Ｃ 239/28 239/28 261/08 261/08 277/56 277/56 295/08 295/08 Ｚ 307/68 307/68 333/24 333/24 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラリサ・イー・サーデュク アメリカ合衆国・メリーランド・21236・ バルティモア・ハスパート・ロード・１・ アパートメント・ジェイ (72)発明者 ジャ−ヒー・リー アメリカ合衆国・メリーランド・21030・ コッケフスヴィル・ウッドレイク・ドライ ヴ・10105−Ｋ Ｆターム(参考） 4C023 EA02 4C033 AD03 AD17 AD20 4C034 AN07 4C037 MA01 4C054 AA02 BB01 CC01 EE34 FF01 4C055 AA01 BA02 BA46 BB04 CA57 CB08 DA01 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 FA17 FB01 FC01 4C063 AA01 BB08 CC92 DD62 EE01 4C076 AA17 AA36 AA53 EE01 EE56 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BB02 BC13 BC17 BC21 BC28 BC30 BC38 BC42 BC67 BC82 MA01 MA22 MA35 MA37 ZA01 ZA02 ZA08 ZA16 ZA18 ZA20 ZA21 ZA22 ZA33 ZA36 ZA40 ZA45 ZA68 ZA81 ZA94 ZA96 ZA97 ZB07 ZB08 ZB09 ZB11 ZB22 ZB26 ZC35 ZC54 ZC55 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB01 GB21 4C206 AA01 AA02 AA03 DB13 DB15 DB17 DB20 DB33 DB58 MA01 MA42 MA55 MA57 NA14 ZA01 ZA02 ZA16 ZA18 ZA21 ZA22 ZA23 ZA33 ZA36 ZA40 ZA45 ZA68 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB07 ZB08 ZB09 ZB21 ZB22 ZB26 ZC35 ZC54 ZC55 4H006 AA01 AA03 AB21 AB22 AB23 BJ20 BJ50 BM30 BM71 BM73 BP30 BP60 KC14 KC30 KF10 KF23 TA04 TB32 TB54

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式（I）： 【化１】 [式中、 ・ＡはＯまたはＳであり； ・Ｒは、Ｃ1−Ｃ10直鎖または分枝状鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ10直鎖または分枝状鎖
    アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖または分枝状鎖アルキニル、アリール、ヘテロアリ
    ール、炭素環、またはヘテロ環であり； ・Ｄは、結合、またはＣ1−Ｃ3直鎖または分枝状鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ3直鎖また
    は分枝状鎖アルケニル、Ｃ2−Ｃ3直鎖または分枝状鎖アルキニルであり、Ｄの前
    記アルキル、アルケニルまたはアルキニルのあらゆる炭素原子が、任意に酸素、
    窒素、または硫黄と置き換えられており；さらに ・Ｘは、アリール、ヘテロアリール、炭素環、またはヘテロ環であり； ここで、Ｒ、Ｄ、またはＸの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
    、ヘテロアリール、炭素環、またはヘテロ環が、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキ
    ル、チオカルボニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、ア
    リールオキシ、アリールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、イミノ、ア
    ルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアゾ、アリールチオ、アミノアルキル
    、スルフヒドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ1−Ｃ5直鎖状
    または分枝状鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ5直鎖または分枝状鎖アルケニルもしくはアル
    キニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環、またはヘテロ環から
    選択される一以上の置換基で任意に置換されており； 但し、Ｒがメチルであって、Ｄが結合である場合には、Ｘはフェニル、４-ニト
    ロフェニル、４-フェニルアゾ-フェニル、または３，５-ジニトロフェニルでは
    なく；Ｒが置換ベンゾピラン基であって、Ｄが結合、エテニル、または-ＮＨ-で
    ある場合には、Ｘはフェニルまたは３，４，５-トリヒドロキシフェニルではな
    く；Ｒがエテニルであって、Ｄがエテニルである場合には、Ｘは４-ヒドロキシ-
    ３-メトキシフェニルではなく；Ｒがメチルであって、Ｄがエテニルである場合
    には、Ｘは２-ヒドロキシフェニルではなく；Ｒが１-ヒドロキシ-２-アルキルア
    ミノ-エチルであって、Ｄが結合である場合には、Ｘはフェニル、メチルフェニ
    ルまたは４-メトキシフェニルではなく；Ｒがプロペニルであって、Ｄが結合で
    ある場合には、Ｘはフェニルではないことを前提とする] の化合物または薬学的に許容される塩、水和物、エステル、溶媒化合物、プロド
    ラッグ、代謝産物、立体異性体、またはこれらの混合物。
  2. 【請求項２】 Ｒが疎水性基である、請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 ＲがＣ1−Ｃ10直鎖または分枝状鎖アルキルである、請求項
    １の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘがアリール基である、請求項１の化合物。
  5. 【請求項５】 アリール基がフェニルである、請求項４の化合物。
  6. 【請求項６】 前記アリール基が、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、
    低級アルキル、ジメチルアミノ、アセトアミド、スルホニル、アリール、アラル
    キル、アリールチオ、-ＣＯＯＲ1、-ＯＲ1または-ＮＨＲ1（Ｒ’は水素、低級ア
    ルキル及びアラルキルである）からなる群より選択して置換される、請求項４の
    化合物。
  7. 【請求項７】 Ｄが結合である、請求項１の化合物。
  8. 【請求項８】 前記化合物が、下記： 【化２】 より選択される、請求項１の化合物。
  9. 【請求項９】 前記化合物が、化合物１−１０２からなる群より選択され る、請求項１の化合物。
  10. 【請求項１０】 薬学的に許容される担体及び下式（I）： 【化３】 [式中、 ・ＡはＯまたはＳであり； ・Ｒは、Ｃ1−Ｃ10直鎖または分枝状鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ10直鎖または分枝状鎖
    アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖または分枝状鎖アルキニル、アリール、ヘテロアリ
    ール、炭素環、またはヘテロ環であり； ・Ｄは、結合、またはＣ1−Ｃ3直鎖または分枝状鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ3直鎖また
    は分枝状鎖アルケニル、Ｃ2−Ｃ3直鎖または分枝状鎖アルキニルであり、Ｄの前
    記アルキル、アルケニルまたはアルキニルのあらゆる炭素原子が、任意に酸素、
    窒素、または硫黄と置き換えられており；さらに ・Ｘは、アリール、ヘテロアリール、炭素環、またはヘテロ環であり； ここで、Ｒ、Ｄ、またはＸの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
    、ヘテロアリール、炭素環、またはヘテロ環が、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキ
    ル、チオカルボニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、ア
    リールオキシ、アリールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、イミノ、ア
    ルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアゾ、アリールチオ、アミノアルキル
    、スルフヒドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ1−Ｃ5直鎖状
    または分枝状鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ5直鎖または分枝状鎖アルケニルもしくはアル
    キニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環、またはヘテロ環から
    選択される一以上の置換基で任意に置換されており； 但し、Ｒがメチルであって、Ｄが結合である場合には、Ｘはフェニル、４-ニト
    ロフェニル、４-フェニルアゾ-フェニル、または３，５-ジニトロフェニルでは
    なく；Ｒが置換ベンゾピラン基であって、Ｄが結合、エテニル、または-ＮＨ-で
    ある場合には、Ｘはフェニルまたは３，４，５-トリヒドロキシフェニルではな
    く；Ｒがエテニルであって、Ｄがエテニルである場合には、Ｘは４-ヒドロキシ-
    ３-メトキシフェニルではなく；Ｒがメチルであって、Ｄがエテニルである場合
    には、Ｘは２-ヒドロキシフェニルではなく；Ｒが１-ヒドロキシ-２-アルキルア
    ミノ-エチルであって、Ｄが結合である場合には、Ｘはフェニル、メチルフェニ
    ルまたは４-メトキシフェニルではなく；ＲがプロペニルであってＤが結合であ
    る場合には、Ｘはフェニルではないことを前提とする] の化合物または薬学的に許容される塩、水和物、エステル、溶媒化合物、プロド
    ラッグ、代謝産物、立体異性体、またはこれらの混合物を含む、薬学的組成物。
  11. 【請求項１１】 前記化合物が、イン・ビトロでのポリ（ＡＤＰ-リボース
    ）ポリメラーゼの抑制のための、１００μm以下のＩＣ50を有する、請求項１０
    の薬学的組成物。
  12. 【請求項１２】 前記化合物が、イン・ビトロでのポリ（ＡＤＰ-リボース
    ）ポリメラーゼの抑制のための、２５μm以下のＩＣ50を有する、請求項１０の
    薬学的組成物。
  13. 【請求項１３】 担体が、単一または分割した用量での、滅菌溶液、懸濁
    液またはエマルジョンである、請求項１０の薬学的組成物。
  14. 【請求項１４】 担体が、前記化合物の単一または分割した用量を含有す
    るカプセルまたは錠剤である、請求項１０の薬学的組成物。
  15. 【請求項１５】 担体が、生分解性ポリマーを含む、請求項１０の薬学的
    組成物。
  16. 【請求項１６】 生分解性ポリマーが、延長期間に亘って式Ｉの化合物を
    放出する、請求項１５の薬学的組成物。
  17. 【請求項１７】 担体が、固形移植片である、請求項１０の薬学的組成物
    。
  18. 【請求項１８】 疾患または障害が、壊死またはアポトーシスによる細胞
    損傷または細胞死から生じる組織損傷、ニューロン仲介組織損傷または疾患、虚
    血及び再灌流障害から生じる神経組織損傷、神経障害及び神経変性疾患、血管発
    作、心臓血管障害、年齢に関連した筋変性、ＡＩＤＳ及び他の免疫疾患、関節炎
    、アテローム動脈硬化症、悪液質、癌、複製老化を含む骨格筋の変性疾患、糖尿
    病、頭部外傷、免疫老化、炎症性腸疾患、筋ジストロフィー、変形性関節症、骨
    粗鬆症、慢性疼痛、急性疼痛、神経障害性疼痛、神経傷害、末梢神経傷害、腎不
    全、網膜虚血、敗血症性ショック、及び皮膚老化、寿命または細胞の増殖能に関
    連した疾患または障害、並びに、細胞老化によって誘発または悪化する疾患状態
    からなる群より選択される、前記疾患及び障害を治療するための請求項１０の薬
    学的組成物。
  19. 【請求項１９】 神経障害が、物理的傷害または疾患状態に起因する末梢
    神経障害、外傷性脳損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷に関連した発作、及び脱
    髄疾患からなる群より選択される、請求項１８の薬学的組成物。
  20. 【請求項２０】 心臓血管障害が、心臓血管組織損傷、冠状動脈疾患、心
    筋梗塞、狭心症及び心臓性ショックからなる群より選択される、請求項１８の薬
    学的組成物。
  21. 【請求項２１】 下式Ｉ： 【化４】 [式中、 ・ＡはＯまたはＳであり； ・Ｒは、Ｃ1−Ｃ10直鎖または分枝状鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ10直鎖または分枝状鎖
    アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖または分枝状鎖アルキニル、アリール、ヘテロアリ
    ール、炭素環、またはヘテロ環であり； ・Ｄは、結合、またはＣ1−Ｃ3直鎖または分枝状鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ3直鎖また
    は分枝状鎖アルケニル、Ｃ2−Ｃ3直鎖または分枝状鎖アルキニルであり、Ｄの前
    記アルキル、アルケニルまたはアルキニルのあらゆる炭素原子が、任意に酸素、
    窒素、または硫黄と置き換えられており；さらに ・Ｘは、アリール、ヘテロアリール、炭素環、またはヘテロ環であり； ここで、Ｒ、Ｄ、またはＸの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
    、ヘテロアリール、炭素環、またはヘテロ環が、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキ
    ル、チオカルボニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、ア
    リールオキシ、アリールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、イミノ、ア
    ルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアゾ、アリールチオ、アミノアルキル
    、スルフヒドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ1−Ｃ5直鎖状
    または分枝状鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ5直鎖または分枝状鎖アルケニルもしくはアル
    キニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環、またはヘテロ環から
    選択される一以上の置換基で任意に置換されており； 但し、Ｒがメチルであって、Ｄが結合である場合には、Ｘはフェニル、４-ニト
    ロフェニル、４-フェニルアゾ-フェニル、または３，５-ジニトロフェニルでは
    なく；Ｒが置換ベンゾピラン基であって、Ｄが結合、エテニル、または-ＮＨ-で
    ある場合には、Ｘはフェニルまたは３，４，５-トリヒドロキシフェニルではな
    く；Ｒがエテニルであって、Ｄがエテニルである場合には、Ｘは４-ヒドロキシ-
    ３-メトキシフェニルではなく；メチルであって、Ｄがエテニルである場合には
    、Ｘは２-ヒドロキシフェニルではなく；Ｒが１-ヒドロキシ-２-アルキルアミノ
    -エチルであって、Ｄが結合である場合には、Ｘはフェニル、メチルフェニルま
    たは４-メトキシフェニルではなく；ＲがプロペニルであってＤが結合である場
    合には、Ｘはフェニルではないことを前提とする] の化合物または薬学的に許容される塩、水和物、エステル、溶媒化合物、プロド
    ラッグ、代謝産物、立体異性体、またはこれらの混合物の治療上の有効量を投与
    することを含む、ＰＡＲＰ活性を抑制する、疾患または傷害の治療または予防、
    遺伝子発現を変更させる、あるいは放射線増感させる方法。
  22. 【請求項２２】 疾患または障害が、壊死またはアポトーシスによる細胞
    損傷または細胞死から生じる組織損傷、ニューロン仲介組織損傷または疾患、虚
    血及び再灌流障害から生じる神経組織損傷、神経障害及び神経変性疾患、血管発
    作症、心臓血管障害、年齢に関連した筋変性、ＡＩＤＳ及び他の免疫疾患、関節
    炎、アテローム動脈硬化症、悪液質、癌、複製老化を含む骨格筋の変性疾患、糖
    尿病、頭部外傷、免疫老化、炎症性腸疾患、筋ジストロフィー、変形性関節症、
    骨粗鬆症、慢性疼痛、急性疼痛、神経障害性疼痛、神経傷害、末梢神経傷害、腎
    不全、網膜虚血、敗血症性ショック、及び皮膚老化、寿命または細胞の増殖能に
    関連した疾患または障害、並びに、細胞老化によって誘発または悪化する疾患ま
    たは疾患状態からなる群より選択される、請求項２１の方法。
  23. 【請求項２３】 神経障害が、物理的傷害または疾患状態に起因する末梢
    神経障害、外傷性脳損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷に関連した発作、及び脱
    髄疾患からなる群より選択される、請求項２２の方法。
  24. 【請求項２４】 脱髄疾患が、多発性硬化症である、請求項２３の方法。
  25. 【請求項２５】 神経性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハ
    ンティングトン病及び筋萎縮性側方硬化症からなる群より選択される、請求項２
    ２の方法。
  26. 【請求項２６】 癌が、ＡＣＴＨ生成性腫瘍、急性リンパ性白血病、急性
    非リンパ性白血病、副腎皮質の癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、頸癌、慢性リンパ性白
    血病、慢性骨髄性白血病、直腸結腸癌、皮膚のＴ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食
    道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、ヘアリーセル白血病、頭部頸部癌、ホジキンリ
    ンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞及び／または非小細胞）、
    悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、
    非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣（生殖細胞）癌、前立腺癌、膵臓癌
    、陰茎癌、網膜芽腫、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、精巣癌、甲
    状腺癌、栄養膜新生物、子宮の癌、腟癌、外陰部の癌及びウィルムス腫からなる
    群より選択される、請求項２２の方法。
  27. 【請求項２７】 腸障害が、大腸炎である、請求項２２の方法。
  28. 【請求項２８】 腸障害が、クローン病である、請求項２２の方法。
  29. 【請求項２９】 心臓血管障害が、心臓血管組織損傷、冠状動脈疾患、心
    筋梗塞、狭心症及び心臓性ショックからなる群より選択される、請求項２２の方
    法。
  30. 【請求項３０】 敗血症性ショックが、内毒素ショックである、請求項２
    ２の方法。
  31. 【請求項３１】 細胞老化によって誘発または悪化する疾患または疾患状
    態が。皮膚老化、アルツハイマー病、アテローム動脈硬化症、変形性関節症、骨
    粗鬆症、筋ジストロフィー、年齢に関連した筋変性、免疫老化、及びＡＩＤＳか
    らなる群より選択される、請求項２２の方法。
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