MX2007008771A

MX2007008771A - Compuestos de diazabenzo [des] antracen-3-ona y metodos para inhibir parp.

Info

Publication number: MX2007008771A
Application number: MX2007008771A
Authority: MX
Inventors: Jie Zhang; Weizheng Xu; Greg Delahanty
Original assignee: Mgi Gp Inc
Priority date: 2005-01-19
Filing date: 2006-01-19
Publication date: 2007-09-11
Also published as: US20110092478A1; AU2006206512B2; JP2008527044A; JP5201995B2; EP2319847A3; US20090028815A1; US8058275B2; CA2595290C; JP2012233015A; EP2319847A2; US8470825B2; EP1841771A2; WO2006078711A2; CN101223175A; AU2006206512A1; JP5685231B2; CN101223175B; US20120115873A1; EP1841771A4; US7820668B2

Abstract

La presente invencion se refiere a los compuestos de diazabenzo [des]antracen-3-ona que inhiben la poli(ADP-ribosa)polimerasa ("PARP"), las composiciones que contienen estos compuestos y los metodos para utilizar esto inhibidores de PARP para tratar, prevenir y/o mejorar los efectos de las condiciones descritas en la presente.

Description

COMPUESTOS DE DIAZABENZO [DES] ANTRACEN- 3 -ONA Y MÉTODOS PAIRA INHIBIR PARP CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos de diazabenzo [des] antrancen-3-ona que inhiben la poli (ADP-ribosa) -polimerasa ("PARP"), las composiciones que contienen estos compuestos y los métodos para el uso de estos inhibidores de PARP para tratar, prevenir y/o mejorar los efectos de las condiciones descritas en la presente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN PARP (EC 2.4.2.30) también conocida como PARS (para poli (ADP-ribosa) -sintetasa) , o ADPRT (para NADrproteína (ADP-ribosil) -transferasa (polimerización) ) es una proteína nuclear principal de 116 kDa. Ésta está principalmente presente en casi todos los eucariotes. La enzima sintetiza la poli (ADP-ribosa) , un polímero ramificado que puede consistir de más de 200 unidades de ADP-ribosa provenientes de NAD. Los aceptores de proteínas de poli (ADP-ribosa) están directa o indirectamente involucrados en el mantenimiento de la integridad del ácido desoxirribonucleico (ADN) . Éstos incluyen histonas, topoisomerasas, polimerasas de ADN y de ARN, ADN-ligasas y endonucleasas dependientes de Ca2+ y Mg2+. La proteína PARP es expresada a un alto nivel en Ref..184490 muchos tejidos, principalmente en el sistema inmune, corazón cerebro y células de línea germinal. Bajo condiciones fisiológicas normales, existe actividad mínima de PARP. No obstante, el daño al ADN provoca una activación inmediata de PARP por hasta 500 veces. Entre las muchas funciones atribuidas a PARP está su papel principal en facilitar la reparación del ADN mediante ribosilación del ADP y por lo tanto la coordinación de un número de proteínas de reparación del ADN. Como resultado de la activación de PARP, los niveles de NAD declinan significativamente. Mientras que muchos agentes endógenos y exógenos han mostrado que dañan al ADN y activan PARP, el peroxinitrito, formado a partir de una combinación de óxido nítrico (NO) y superóxido, parece ser un perpetrador principal responsable para diversas condiciones de enfermedad reportadas in vivo, por ejemplo, durante el choque, apoplejía e inflamación. Se sabe también que los inhibidores de PARP, tales como 3-amino-benzamida, afectan la reparación del ADN en general en respuesta, por ejemplo, al peróxido de hidrógeno o a la radiación gamma. Cristovao et al, "Effect of a Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor on DNA Breakage and Cytotoxicity Induced by Hydrogen Peroxide and ?-Radiation, " Terato., Carcino., y Muta., 16: 219-27 (1996). Específicamente, Cristovao et al. observaron una recuperación dependiente de PARP, de los rompimientos de las hebras de ADN en los leucocitos tratados con peróxido de hidrógeno. La enzima nuclear poli (ADP-ribosa) -polimerasa-1 (PARP-1) juega un papel clave al facilitar la reparación de la extirpación de bases y otros procesos celulares. Se ha propuesto que PARP-1 actúa como un pseudosensor de ADN molecular, detectando rompimientos de hebra simple de ADN y reclutando las enzimas de reparación apropiadas. PARP-1 se enlaza a los rompimientos de hebra del ADN vía dos dedos de zinc en el dominio de enlace al ADN amino-terminal de la enzima, siendo dependiente su actividad del enlace al ADN. La enzima actúa como un homodímero que cataliza la transferencia de la ADP-ribosa a partir del sustrato NAD+ hacia las proteínas aceptoras, incluyendo PARP-1 misma. Polímeros negativamente cargados extensos de PAR son por ende formados, provocando repulsión electrostática de las hebras de ADN y proteínas de cromatina, las últimas permitiendo que los complejos de reparación de extirpación de bases accedan a la hebra dañada y reparen subsecuentemente el ADN. Después de la activación inicial por un rompimiento de hebra, PARP-1 es liberada del ADN, el polímero degradado por la PAR-glicohidrolasa, y la enzima PARP-1 es luego disponible para una ronda adicional de enlace de ADN y activación. Plummer, et al, 11(9) Clin. Cáncer Res. 3402 (2005). Se ha reportado que los inhibidores de PARP son efectivos, como sinergistas o potenciadores, en radiosensibilización de células tumorales hipóxicas. Los inhibidores de PARP han sido también reportados como efectivos como sinergistas en prevenir que las células tumorales se recuperen del daño potencialmente letal del ADN después de la terapia con radiación, presumiblemente por su habilidad para prevenir la reparación del ADN. Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,032,617; 5,215,738; y 5,041,653. Existe interés considerable en el desarrollo de inhibidores de PARP como quimiopotenciadores y radiopotenciadores para el uso en terapia contra el cáncer y para limitar el daño celular después de la isquemia o tensión endotóxica. En particular, el potenciamiento de la citotoxicidad por temozolomida observada en estudios preclínicos con inhibidores potentes de PARP-1, refleja la inhibición de la reparación de extirpación y la citotoxicidad subsecuente debida al procesamiento incompleto de la N7-metilguanina y N3"metiladenina . Existe ahora un cúmulo de datos preclínicos que demuestran que la citotoxicidad de la temozolomida es potenciada por la coadministración de un inhibidor de PARP ya sea in vi tro o in vivo . Plummer, et al., Clin. Cáncer Res., 11(9), 3402 (2005). La temozolomida, un agente de metilación del ADN, induce daño al ADN, el cual es reparado por la O6-alguilguanina-alquiltransferasa (ATasa) y la reparación de la extirpación de bases dependiente de la poli (ADP-ribosa) - polimerasa-1 (PARP-1). La temozolomida es un agente alquilante del ADN, monofuncional, oralmente disponible, utilizado para tratar gliomas y melanoma maligno. La temozolomida es rápidamente absorbida y sufre escisión espontánea para formar el monometil-triazeno, activo, 5- (3-metil-1-triazeno) imidazol-4-carboxamida . El monometil-triazeno forma varios productos de metilación del ADN, siendo la especie predominante la N7-metilguanina (70%), N3-metiladenina (9%), y 06-metilguanina (5%). A no ser que sea reparada por la 06-alquílguanina-alquiltransferasa, la O6-metilguanina es citotóxica debido al mal apareamiento con la timina durante la replicación del ADN. Este mal apareamiento es reconocido sobre la hebra hija mediante reparación de mal acoplamiento de las proteínas y la timina extirpada. No obstante, a no ser que el nucleótido original 06-metílguanina en la hebra progenitora sea reparado por la eliminación mediada por ATasa del aducto de metilo, la timina puede ser reinsertada. Rondas fútiles repetitivas de extirpación e incorporación de timina opuestas a un nucleótido de O6-metilguanina no reparado, provoca un estado de rompimiento persistente de la hebra y la rama MutS del sistema de reparación de mal apareamiento señala la detención del ciclo celular en G2-M y el inicio de la apoptosis. Los productos de alquilación de los nucleótidos N7-metilguanina y N3-metiladenina cuantitativamente más importantes formados por la temozolomida, son rápidamente reparados por la reparación de extirpación de bases. Plummer, et al., Clin . Cáncer Res . , 11 (9) , 3402 (2005) . La quimiosensibilización por inhibidores de PARP no está limitada a la temozolomida, los fármacos y citotóxicos, en general, o la radiación pueden inducir la activación de PARP-1, y se ha demostrado que los inhibidores de PARP-1 pueden potenciar el daño al ADN y los efectos citotóxicos de la quimioterapia y la irradiación. Kock, et al., 45 J. Med. Chem. 4961 (2002) . La reparación del ADN mediada por PARP-1 en respuesta a los agentes que dañan el ADN, representa un mecanismo para la resistencia a fármacos en tumores, y la inhibición de esta enzima ha mostrado que aumenta la actividad de la radiación ionizante y varios agentes antitumorales citotóxicos, incluyendo la temozolomida y el topotecan. Suto et al., en la Patente de los Estados Unidos No. 5,177,075, describen varias isoquinolinas utilizadas para mejorar los efectos letales de la radiación ionizante o los agentes quimioterapéuticos sobre las células tumorales. Weltin et al., "Effect of 6 (5H) -Phenanthridinone, an Inhibitor of Poly (ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol. Res., 6:9, 399-403 (1994) describen la inhibición de la actividad de PARP, la proliferación reducida de las células tumorales, y un efecto sinérgico marcado cuando las células tumorales son co-tratadas con un fármaco alquilante. PARP-1 es de este modo un objetivo terapéutico potencialmente importante para mejorar las terapias para el cáncer que dañan el ADN. Grandes números de inhibidores de PARP conocidos han sido descritos en Banasik et al, "Specific Inhibitors of Poly (ADP-Ribose) Synthetase and Mono (ADP-Ribosyl) -Transferase", J. Biol Chem . , 267: 3, 1569-75 (1992), y en Banasik et al., "Inhibitors and Activators of ADP-Ribosylation Reactions", Molec . Cell . Biochem . , 138, 185-97 (1994) . No obstante, el uso efectivo de estos inhibidores de PARP, en las formas discutidas anteriormente, ha estado limitado por la producción concurrente de los efectos colaterales no deseados. Ver Milam et al, "Inhibitors of Poly (Adenosine Diphosphate-Ribose) Synthesis; Effect on Other Metabolic Processes," Science, 223, 589-91 (1984). Además de lo anterior, los inhibidores de PARP han sido descritos y detallados en las siguientes solicitudes de patente internacionales: WO 00/42040; WO 00/39070; WO 00/39104; WO 99/11623; WO 99/11628; WO 99/11622; WO 99/59975; WO 99/11644; WO 99/11945; WO 99/11649; y WO 99/59973. Una revisión integral del estado de la técnica ha sido publicado por Li y Zhang in IDrugs 2001, 4(7): 804-812 (PharmaPress Ltd ISSN 1369-7056) . La habilidad de los inhibidores de PARP para potenciar la letalidad de los agentes citotóxicos, ya sea mediante radiosensibilización de las células tumorales a la radiación ionizante, o mediante quimiosensibilización de las células tumorales, a los efectos citotóxicos de los agentes quimioterapéuticos, ha sido reportada entre otras, US 2002/0028815; US 2003/0134843; US 2004/0067949; White AW, et al., 14 Bioorg. & Med. Chem Letts. 2433 (2004); Canon Koch SS, et al., 45 J. Med. Chem. 4961 (2002); Skalitsky DJ, et al., 46 J. Med. Chem. 210 (2003); Farmer H, et al, 434 Nature 917 (14 April 2005); Plummer ER, et al., 11(9) Clin. Cáncer Res. 3402 (2005); Tikhe JG, et al., 47 J. Med. Chem. 5467 (2004); Griffin R.J., et al, WO 98/33802; y Helleday T, et al, WO 2005/012305. La inducción de la neuropatía periférica es un factor común en la terapia limitante con fármacos quimioterapéuticos. Quasthoff y Hartung, J. Neurology, 249, 9-17 (2002) . La neuropatía inducida por quimioterapia es un efecto colateral encontrado después del uso de muchas de las quimioterapias convencionales (por ejemplo, Taxol, vincristina, cisplatina) y más nuevas (por ejemplo velcade, epotilona) . Dependiendo de la sustancia utilizada, una neuropatía sensorial pura y dolorosa (con cisplatino, oxaliplatino, carboplatino) o una neuropatía sensoriomotora mixta con o sin involucramientos del sistema nervioso autónomo (con vincristina, taxol, suramin) puede sobrevenir. La neurotoxicidad depende de la dosis total acumulativa y del tipo de fármaco utilizado. En casos individuales la neuropatía puede evolucionar incluso después de una aplicación de fármaco simple. La recuperación de los síntomas es a menudo incompleta y se requiere un periodo prolongado de regeneración para restaurar la función. Hasta ahora, no está disponible ningún fármaco para prevenir confiablemente o curar la neuropatía inducida por quimioterapia. Existe una necesidad continua para inhibidores de PARP efectivos y potentes que aumenten los efectos letales de la radiación ionizante y/o los agentes quimioterapéuticos sobre las células tumorales al tiempo que producen efectos colaterales mínimos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona los compuestos de diazabenzo [des ] antracen-3-ona que inhiben la poli (ADP-ribosa ) -polimerasa ("PARP"), las composiciones que contienen estos compuestos y los métodos para utilizar estos inhibidores de PARP para tratar, prevenir y/o mejorar los efectos de las condiciones descritas en la presente . La presente invención también proporciona un compuesto de diazabenzo [des ] antracen-3-ona seleccionado de los siguientes compuestos del Grupo I: 25 las sales, hidratos, esteres, solvatos farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto del Grupo I y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona los compuestos que inhiben la actividad de polimerasa in vi tro y/o in vivo de la poli (ADP-ribosa) -polimerasa (PARP) y las composiciones que contienen los compuestos descritos. La presente invención proporciona los métodos para inhibir, limitar y/o controlar la actividad de polimerasa in vi tro y/o in vivo de la poli (ADP-ribosa) -polimerasa (PARP) en soluciones, células, tejidos, órganos o sistemas de órganos.

En una modalidad, la presente invención proporciona los métodos para limitar o inhibir la actividad de PARP en un mamífero, tal como un humano, ya sea local o sistémicamente. La presente invención proporciona los métodos para tratar y/o prevenir enfermedades, síndromes y/o condiciones exacerbadas por o que involucran la generación incrementada de PARP. Estos métodos involucran la aplicación o administración de los compuestos de la presente invención a células, tejidos, órganos o sistemas de órganos de una persona en necesidad de tal tratamiento o prevención. En otra modalidad más, los compuestos o composiciones de la presente invención pueden ser utilizados para tratar o prevenir el daño o muerte celular debidos a la necrosis o a la apoptosis, isquemia cerebral y daño por repercusión o enfermedades neurodegenerativas en un animal, tal como un humano. En otra modalidad, los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser utilizados para extender el lapso de vida y la capacidad proliferativa de las células, y de este modo pueden ser utilizadas para tratar o prevenir enfermedades asociadas con éstas. En otra modalidad más, la presente invención proporciona los métodos para tratar o prevenir o mejorar el efecto del cáncer y/o para radiosensibilizar a las células tumorales o a las células tumorales hipóxicas para hacer a las células tumorales más susceptibles a la radioterapia, y con esto para prevenir que las células tumorales se recuperen del daño potencialmente letal del ADN después de la terapia con radiación. Un método de esta modalidad está dirigido a radiosensibilizar específica y preferentemente las células tumorales, haciendo a las células tumorales más susceptibles a la terapia con radiación que las células no tumorales. La presente invención también proporciona los compuestos de diazabenzo [des] antracen-3-ona del Grupo I para tratar, prevenir y/o mejorar los efectos de los cánceres por el potenciamiento de los efectos citotóxicos de la radiación ionizante y/o los agentes quimioterapéuticos sobre las células tumorales. En una modalidad, la invención proporciona un método de quimiosensibilización para tratar cánceres y/o tumores, que comprende poner en contacto las células tumorales o cancerosas con un compuesto de diazabenzo [des] antracen-3-ona que potencia la citotoxicidad del Grupo I y además poniendo en contacto las células tumorales o cancerosas con un agente anticanceroso. La presente invención proporciona un método de quimiosensibilización para tratar cánceres en un mamífero, particularmente humano, que comprende administrarle al mamífero un compuesto de diazabenzo [des] antracen-3-ona seleccionado del Grupo I.

En una modalidad de la invención, el compuesto para el uso en el método de quimiosensibilización de la invención es En otra modalidad más, la presente invención proporciona un método de quimiosensibilización en donde una primera dosis de al menos un compuesto del Grupo I es administrada simple o repetidamente a un paciente en necesidad del mismo, y en donde subsecuentemente es administrada una segunda dosis de al menos un agente quimioterapéutico de manera simple o repetida al paciente después de un periodo de tiempo, para proporcionar una cantidad efectiva de quimiosensibilización . En otra modalidad más, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende el derivado de diazabenzo [des] antracen-3-ona quimiosensibilizador, en una forma seleccionada del grupo que consiste de bases libres, sales, hidratos, esteres, solvatos, profármacos, metabolitos, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. De acuerdo a una modalidad adicional, la formulación farmacéutica comprende además un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, un agente quimioterapéutico. Los ejemplos no limitantes de tales agentes quimioterapéuticos son indicados más adelante. De acuerdo a otra modalidad más de la invención, el compuesto quimiosensibilizador y el agente quimioterapéutico son administrados esencialmente de manera simultánea . De acuerdo a otra modalidad más de la invención, el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste de temozolomida, adriamicina, camptotecina, carboplatino, cisplatino, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, interferón (alfa, beta, gamma) , interleucina 2, irinotecan, paclitaxel, un taxoide, dactinomicina, daunorrubicina, 4 ' -desoxidoxorrubicina, bleomicina, pilcamicina, mitomicina, neomicina y gentamicina, etopósido, 4-OH-ciclofosfamida, un complejo de coordinación de platino, topotecan, análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos, y mezclas de los mismos . De acuerdo a un aspecto preferido, el agente quimioterapéutico es la temozolomida .

BREVE DESCRI PC IÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 Representa el compuesto oral 4 i + TMZ incrementan la supervivencia de ratones que poseen melanoma en cerebro . La f igura 2 Representa la eficacia de 1 compuesto 4 i + TMZ contra el melanoma Bl ß que se desarrollas . c . en ratones B6D2 F1 .

En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de quimiosensibilización de al menos un compuesto de diazabenzo [des] antracen-3-ona seleccionado del Grupo I. En otro aspecto más, la composición farmacéutica comprende: DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones La presente invención se refiere al uso de los compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad o trastorno en un animal o mamífero descrito en la presente. Como se utiliza en la presente, "alquilo" significa una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o no ramificada que comprende un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, la cadena de hidrocarburo alquilo lineal o ramificado Ci-Cß contiene 1 a 6 átomos de carbono, e incluye pero no está limitado a los sustituyentes tales como metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, terbutilo, n-pentilo, n-hexilo y similares, a no ser que se indique de otro modo. "Alquenilo" significa una cadena de hidrocarburo insaturada, ramificada o no ramificada que comprende un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, la cadena hidrocarburo de alquenilo lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono contiene 2 a 6 átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace, e incluye, pero no está limitada a los sustituyentes tales como etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, iso-butenilo, ter-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo, y similares, a no ser que se indique de otro modo. "Alcoxi" significa el grupo -OR en donde R es alquilo como se define en la presente. R puede también ser una cadena de hidrocarburo ramificada o no ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono. "Ciclo" utilizado en la presente como un prefijo, se refiere a una estructura caracterizada por un anillo cerrado . "Halo" significa al menos una porción flúor, cloro, bromo o yodo, a no ser que se indique de otro modo. Los compuestos "amino" incluyen la amina (NH2) así como el amino sustituido. "Ar", "arilo" o "heteroarilo" significan una porción que está sustituida o no sustituida, especialmente un anillo cíclico o cíclico fusionado e incluye un anillo mono-, bi-, o tricíclico, carbo- o heterocíclico, en donde el anillo está ya sea no sustituido o sustituido en una a cinco posiciones, con halo, haloalquilo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, tiocarbonilo, éster, tioéster, ciano, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo y sulfonilo; en donde los tamaños del anillo individual son de 5 a 8 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde las alquilaminas aromáticas o terciarias están opcionalmente oxidadas a un N-óxido correspondiente. Los heteroarilos pueden estar enlazados a otros anillos o sustituidos a través del heteroátomo y/o el átomo de carbono del anillo. Las porciones arilo o heteroarilo incluyen pero no están limitadas a fenilo, bencilo, naftilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, furilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y tienilo. "Fenilo" incluye todos los posibles radicales fenilo isoméricos, opcionalmente monosustituidos o multi-sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, trifluorometilo, alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, carbonilo, tiocarbonilo, éster, tioéster, alcoxi, alquenoxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquilo, sulfhidrilo, tioalquilo, sulfonilo, hidroxilo, halo, haloalquilo, NR2 en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada de 3 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono con puente, en donde el alquilo con puente forma un anillo heterocíclico que comienza con el nitrógeno de NRi y que termina con uno de los átomos de carbono de la cadena de alquilo o alquenilo, y en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente fusionado a un grupo Ar . El cicloalquilo que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo incluye los anillos saturados de 3 a 8 átomos de carbono, tales como los anillos de 5 ó 6 átomos de carbono, en donde 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre pueden estar opcionalmente sustituidos con un átomos de carbono del anillo. Los cicloalquilos que contienen opcionalmente al menos un heteroátomo, como se describe anteriormente, pueden estar sustituidos por o fusionados al menos a uno del arilo o heteroarilo de 5 o de 6 miembros. Otros cicloalquilos que contienen un heteroátomo incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino y tiomorfolino. El término "enfermedades neurodegenerativas" incluye, pero no está limitado a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. El término "daño nervioso" se refiere a cualquier daño al tejido nervioso y cualquier discapacidad o muerte resultante de esto. La causa del daño nervioso puede ser metabólica, tóxica, neurotóxica, iatrogénica, térmica o química, e incluye sin limitación, isquemia, hipoxia, accidente cerebrovascular, trauma, cirugía, presión, efecto de masa, hemorragia, radiación, vasoespasmo, enfermedad neurodegenerativa, infección, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), proceso de mielinización/desmielinización, epilepsia, trastorno cognoscitivo, anormalidad por glutamato y efectos secundarios de los mismos. El término "neuroprotector" se refiere al efecto de reducir, detener o mejorar el daño nervioso, y la protección, resucitación o reavivación del tejido nervioso que ha sufrido daño nervioso. El término "prevención de la neurodegeneración" incluye la habilidad para prevenir una enfermedad neurodegenerativa, o prevenir la neurodegeneración posterior en pacientes quienes están sufriendo ya de o tienen síntomas de una enfermedad neurodegenerativa.

El término "tratar o tratamiento" se refiere a: (i) la prevención de una enfermedad, trastorno o condición para que no ocurra en un mamífero que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o condición, pero que todavía no ha sido diagnosticado como poseedor de la misma; (ii) la inhibición de la enfermedad, trastorno o condición, por ejemplo, la detención de su desarrollo; y (iii) el alivio de la enfermedad, trastorno o condición, por ejemplo, provocando la regresión de la enfermedad, trastorno y/o condición. El término "daño al tejido neural resultante de la isquemia y daño por reperfusión y enfermedades neurodegenerativas" incluye daño debido a neurotoxicidad, tal corao el que es observado en la apoplejía vascular y en la isquemia global y focal. El término "isquemia" se refiere a la anemia tisular localizada debida a obstrucción del influjo de sangre arterial. La isquemia global ocurre bajo condiciones en las cuales el flujo de sangre al cerebro entero cesa por un periodo de tiempo, tal como puede resultar del paro cardiaco. La isquemia focal ocurre bajo condiciones en las cuales una porción del cerebro es privada de su suministro normal de sangre, tal como puede resultar de la oclusión tromboembolítica de un vaso cerebral, el daño traumático al cráneo, edema y tumores cerebrales. El término "enfermedad cardiovascular" se refiere al infarto del miocardio, angina de pecho, isquemia vascular o miocardiaca, y condiciones relacionadas como podrían ser conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, que involucran disfunción de o daño tisular al corazón o a la vasculatura, y especialmente, pero no limitado a daño tisular relacionado a la activación de PARP. El término "quimiosensibilizador" como se utiliza en la presente, es definido como una molécula, tal como una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para incrementar la sensibilidad de las células que van a ser quimiosensibilizadas a la radiación electromagnética y/o para promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con radiación electromagnética. Las enfermedades que son tratables con radiación electromagnética incluyen enfermedades neoplásicas, tumores benignos y malignos, y células cancerosas. El tratamiento por radiación electromagnética de otras enfermedades no listadas en la presente es también contemplado por la presente invención. Los términos "radiación electromagnética" y "radiación" como se utilizan en la presente, incluyen, pero no están limitados a, la radiación que tiene la longitud de onda de 10"20 a 10° metros. Las modalidades preferidas de la presente invención emplean la radiación electromagnética de: radiación gamma (10~20 a 10"13 m) radiación de rayos X (10~n a la 109 m) , radiación ultravioleta (10 nm a 400 nm) , luz visible (400 nm a 700 nm) , radiación infrarroja (700 nm a 1.0 nm) , o radiación de microondas (1 mm a 30 cm) . El término "quimiosensibilizador", como se utiliza en la presente, se refiere a la habilidad de los compuestos de la invención a potenciar la actividad antitumoral de los agentes quimioterapéuticos. Tal quimiosensibilización es útil, para incrementar el retardo del crecimiento tumoral o -el efecto de detención de una dosis dada de un agente quimioterapéutico, o para mejorar el perfil de efectos colaterales de un agente quimioterapéutico al permitir reducciones en su dosis al tiempo que se mantiene su eficacia antitumoral.

Usos Farmacéuticos de la Invención La presente invención proporciona los compuestos, métodos y composiciones farmacéuticas para inhibir la enzima nuclear poli (adenosina 5 ' -difosfo-ribosa) -polimerasa [( "poli (ADP-ribosa) -polimerasa o "PARP", la cual también es denominada como ADPRT (NAD: proteína (ADP-ribosiltransferasa (polimerizante) ) , pADPRT (poli (ADP-ribosa) -transferasa) y PARS (poli (ADP-ribosa) -sintetasa . Además, la presente invención proporciona los métodos para utilizar los inhibidores de PARP de la invención, para prevenir y/o tratar el daño tisular resultante del daño celular o muerte celular debidos a necrosis o apoptosis; daño tisular neural resultante de, por ejemplo, isquemia y daño por reperfusión, tal como apoplejía isquémica cerebral, trauma craneal o daño a la médula espinal; trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, tales como por ejemplo enfermedades de Parkinson y Alzheimer, y esclerosis múltiple; para prevenir o tratar apoplejía vascular, para tratar o prevenir trastornos cardiovasculares, tales como por ejemplo, infarto del miocardio, para tratar otras condiciones y/o trastornos tales como, por ejemplo, degeneración muscular relacionada a la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmune, artritis, ateroesclerosis, ataxia telangiectasia, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, diabetes (tales como diabetes mellitus), trastornos inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , pancreatitis aguda, mucositis, choque hemorrágico, choque por oclusión arterial espláncnica, insuficiencia de órganos múltiples (tales como los que involucran cualquiera del riñon, hígado, sistema renal, pulmonar, retinal, pancreático y/o sistemas músculo-esqueléticos), tiroiditis autoinmune aguda, distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y agudo (tal como dolor neuropático) , insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico) , disfunción de células endoteliales locales y/o remotas (tales como las que son reconocidas por respuestas relajantes endodependientes, y suprarregulación de las moléculas de adhesión), inflamación y envejecimiento de la piel, para extender el lapso de vida y la capacidad proliferativa de las células, tales como, por ejemplo, como mediadores generales en la generación de oxidantes, mediadores proinflamatorios y/o citocinas, y mediadores generales de la infiltración de leucocitos, sobrecarga de ion calcio, peroxidación de fosfolípidos, metabolismo deteriorado del óxido nítrico y/o producción reducida del ATP; para alterar la expresión génica de las células senectas; o para quimiosensibilizar las células tumorales hipóxicas. Los compuestos de la presente invención pueden tratar o prevenir el daño tisular resultante del daño o muerte celular debidos a la necrosis o apoptosis; puede mejorar el daño tisular neural o cardiovascular, incluyendo después de la isquemia focal, infarto del miocardio y daño por reperfusión; pueden tratar diversas enfermedades y condiciones provocadas o exacerbadas por la actividad de PARP; pueden extender o incrementar el lapso de vida o la capacidad proliferativa de las células; pueden alterar la expresión de los genes de las células senectas; y pueden radiosensibilizar a las células. En general, la inhibición de la actividad de PARP priva a las células de pérdida de energía, previniendo, en el caso de las células neurales, despolarización irreversible de las neuronas, y de este modo, proporciona neuroprotección. Mientras que no se está comprometido por ninguna teoría particular, se piensa que la actividad de PARP puede jugar un papel común en otros mecanismos excitotóxicos, quizás todavía no descubiertos, además de la producción de radicales libres y NO. Por las razones anteriores, la presente invención se refiere además a un método para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos anteriormente identificados en una cantidad suficiente para inhibir la actividad de PARP, para tratar o prevenir el daño tisular resultante del daño o muerte celulares debido a necrosis o apoptosis, para efectuar una actividad neuronal no mediada por la toxicidad de NMDA, para efectuar una actividad neuronal mediada por la toxicidad de NMDA, para tratar el daño al tejido neuronal resultante de la isquemia y daño por reperfusión, trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir o tratar apoplejía vascular; para tratar o prevenir trastornos cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/o trastornos tales como degeneración muscular relacionada a la edad, SIDA y otras enfermedades de senectud inmune, artritis, ateroesclerosis, ataxia telangiectasia, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran la senectud replicativa, diabetes, trauma craneal, senectud inmune, trastornos inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn) , distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor cónico y/o agudo (tal como dolor neuropático), insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico) y envejecimiento de la piel, para extender el lapso de vida y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión de los genes de las células senectas; o para radiosensibilizar las células tumorales hipóxicas. La presente invención también se refiere al tratamiento de las enfermedades y condiciones en un animal, que comprende administrarle al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos anteriormente identificados. La presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir o inhibir un trastorno neurológico en un animal, que comprende administrarle a dicho animal una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos anteriormente identificados. En otra modalidad raás, el trastorno neurológico se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica provocada por daño físico o estado de enfermedad, daño cerebral traumático, daño físico a la médula espinal, apoplejía asociada con el daño cerebral, isquemia focal, isquemia global, daño por reperfusión, enfermedad de desmielinización y trastorno neurológico relacionado a la neurodegeneración. Otra modalidad más es cuando el daño por reperfusión es una apoplejía vascular. Otra modalidad más es cuando la neuropatía periférica es provocada por el síndrome de Guillan-Barre . Otra modalidad adicional es cuando la enfermedad de desmielinización y el trastorno neurológico se refiere a la neurodegeneración. Otra modalidad rnás es cuando el daño por reperfusión es una apoplejía vascular. Otra modalidad preferida es cuando la enfermedad de desmielinización es esclerosis múltiple. Otra modalidad más es cuando el trastorno neurológico relacionado a la neurodegeneración se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica. Otra modalidad más es un método para tratar, prevenir o inhibir una enfermedad cardiovascular en un animal, tal como angina de pecho, infarto del miocardio, isquemia cardiovascular, y daño al tejido cardiovascular relacionado a la activación de PARP, por administración al mamífero de una cantidad efectiva de los compuestos de la presente invención. La presente invención también contempla el uso de un compuesto de la presente invención para inhibir la actividad de PARP, para tratar, prevenir o inhibir el daño tisular resultante del daño o muerte celular debidos a la necrosis o apoptosis, para tratar, prevenir o inhibir un trastorno neurológico en un animal. En otra modalidad más, el trastorno neurológico se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica provocada por daño físico o estado de enfermedad, daño cerebral traumático, daño físico a la médula espinal, apoplejía asociada con daño cerebral, isquemia focal, isquemia global, daño por reperfusión, enfermedad de desmielinización y trastorno neurológico relacionado a la neurodegeneración. Otra modalidad más es cuando el daño por reperfusión es una apoplejía vascular. Otra modalidad más es cuando la neuropatía periférica es provocada por el síndrome de Guillain-Barre . Otra modalidad más es cuando la enfermedad de desmielinización es la esclerosis múltiple. Otra modalidad más es cuando el trastorno neurológico relacionado a la neurodegeneración se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica. La presente invención también contempla el uso de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades y trastornos en un animal descrito en la presente . En otra modalidad más, la enfermedad o trastorno es un trastorno neurológico. En otra modalidad más, el trastorno neurológico se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica provocada por daño físico o estado de enfermedad, daño cerebral traumático, daño físico a la médula espinal, apoplejía asociada con daño cerebral, isquemia focal, isquemia global, daño por reperfusión, enfermedad de desmielinización y trastorno neurológico relacionado a la neurodegeneración. Otra modalidad más es cuando el daño por reperfusión es una apoplejía vascular. Otra modalidad más es cuando la neuropatía periférica es provocada por el síndrome de Guillain-Barre. Otra modalidad más es cuando la enfermedad de desmielinización es esclerosis múltiple. Otra modalidad más es cuando el trastorno neurológico relacionado a la neurodegeneración se selecciona del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica. En otra modalidad más de la presente invención, una persona diagnosticada con isquemia retinal aguda o apoplejía vascular aguda es inmediatamente administrado parenteralmente, ya sea por administración intravenosa intermitente o continua, de un compuesto de la presente invención ya sea como una dosis simple o una serie de dosis divididas del compuesto. Después del tratamiento inicial, y dependiendo de los síntomas neurológicos que presenta la persona, la persona puede recibir opcionalmente el mismo o un compuesto diferente de la invención en la forma de otra dosis parenteral. El compuesto de la invención puede ser administrado mediante administración intermitente o continua vía la implantación de una matriz polimérica biodegradable, biocompatible, como un sistema de distribución, que contiene el compuesto, o por medio de una bomba subdural insertada para administrar el compuesto directamente al área del infarto del cerebro. En otra modalidad más, la presente invención proporciona los métodos para extender el lapso de vida y la capacidad proliferativa de las células, tales como, por ejemplo, en el uso de los compuestos de la invención como mediadores generales en la generación de oxidantes, mediadores proinflamatorios y/o citocinas, y/o mediadores generales de la infiltración de leucocitos, sobre carga de iones calcio, peroxidación de fosfolípidos, metabolismo deteriorado del óxido nítrico y/o producción reducida del ATP. Adicionalmente, los métodos de la invención pueden ser utilizados para tratar el cáncer y para radiosensibilizar a las células tumorales. El término "cáncer" es interpretado ampliamente. Los compuestos de la presente invención pueden ser "agentes anticancerosos" cuyo término también abarca los "agentes anti-crecimiento de células tumorales" y "agentes anti-neoplásicos" . Por ejemplo, los métodos de la invención son útiles para tratar cánceres y radiosensibilizar a las células tumorales en cánceres tales como los tumores que producen ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de células T, cáncer endometrial, cáncer esofágico, sarcoma de Ewing, cáncer de vesícula biliar, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (células pequeñas y/o no pequeñas), efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario (células germinales) , cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pene, retinoblastoma, cáncer de piel, sarcoma de tejido suave, carcinomas de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer uterino, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm. Los métodos de la presente invención pueden también tratar el cáncer en un mamífero con una cantidad efectiva de la temozolomida y un compuesto de la presente invención. El cáncer puede ser melanoma, linfoma y glioblastoma multiforme. Se sabe que los radiosensibilizadores incrementan la sensibilidad de las células cancerosas a los efectos tóxicos de la radiación electromagnética. Varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores han sido sugeridos en la literatura incluyendo: radiosensibilizadores de células hipóxicas (por ejemplo, compuestos de 2-nitroimidazol, y compuestos de dióxido de benzotriazina) promueven la reoxidación de tejido hipóxico y/o catalizan la generación de radicales oxígeno dañinos; los radiosensibilizadores de células no hipóxicas (por ejemplo, pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de las bases de ADN y preferentemente se incorporan dentro del ADN de las células cancerosas y con esto promueven el rompimiento de las moléculas de ADN inducido por radiación, y/o previenen los mecanismos normales de reparación del ADN; y otros diversos mecanismos potenciales de acción han sido hipotetizados para los radiosensibilizadores en el tratamiento de la enfermedad. Muchos protocolos de tratamiento del cáncer actualmente radiosensibilizadores activados por la radiación electromagnética de rayos X. Los ejemplos radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, ni orazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR) , 5-yododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino, y análogos terapéuticamente efectivos y derivados de los mismos . La terapia fotodinámica (PDT) de los cánceres emplea luz visible como el activador de la radiación del agente de sensibilización. Los ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no están limitados a: derivados de hematoporfirina, Fotofrina, derivados de benzoporfirina, NPeß, etioporfirina de estaño SnET2, feoborbide-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc, y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos . Los radiosensibilizadores pueden ser administrados en conjunto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos, incluyendo pero no limitados a: los compuestos que promueven la incorporación de los radiosensibilizadores a las células objetivo o diana; los compuestos que controlan el flujo de los agentes terapéuticos, los nutrientes y/o el oxígeno hacia las células objetivo; los agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente efectivos para tratar el cáncer u otra enfermedad. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que pueden ser utilizados en conjunto con los radiosensibilizadores incluyen, pero no están limitados a : 5-fluorouracilo, leucovorina, 5 ' -amino-5 ' -desoxitimidina, oxígeno, carbógeno, transfusiones de células rojas, perfluorocarbonos (por ejemplo Fluosol-DA) , 2,3-DPG, BW12C, bloqueadores de los canales de calcio, pentoxifilina, compuestos antiangiogénesis, hidralazina y LBSO. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que pueden ser utilizados en conjunto con los radiosensibilizadores incluyen, pero no están limitados a: adriamicina, camptotecina, carboplatino, cisplatino, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, interferón (alfa, beta, gamma), interleucina 2, irinotecan, paclitaxel, topotecan y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. La presente invención proporciona los medios para tratar la neuropatía periférica inducida por quimioterapia. De acuerdo a un aspecto de la invención, los compuestos de la presente invención son administrados antes de, o junto con la administración de al menos un agente quimioterapéutico para prevenir el desarrollo de síntomas de neuropatía o para mitigar la severidad de tales síntomas. De acuerdo a un aspecto adicional, los compuestos de la presente invención son administrados después de la administración de al menos un agente quimioterapéutico para curar a un paciente de los síntomas de la neuropatía o para mitigar la severidad de tales síntomas. En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para retardar, retrasar o detener el desarrollo de las células tumorales en un mamífero, que comprende la administración de un agente quimioterapéutico, y que comprende además la administración de un compuesto del Grupo I en una cantidad suficiente para potenciar la actividad antitumoral de dicho agente quimioterapéutico. En otra modalidad más, los compuestos de la invención actúan como inhibidores de PARP para tratar o prevenir los cánceres mediante el quimiopotenciamiento de los efectos citotóxicos de otros agentes quimioterapéuticos. La presente invención proporciona los compuestos del Grupo I, derivados de los mismos, y composiciones que contienen estos compuestos para tratar, prevenir y/o mejorar los efectos de los cánceres mediante el potenciamiento de los efectos citotóxicos de la radiación ionizante sobre las células tumorales. En otra modalidad más, la presente invención proporciona los compuestos descritos en la presente, derivados de los mismos, y composiciones que contienen estos compuestos para tratar, prevenir y/o mejorar los efectos de los cánceres mediante el potenciamiento de los efectos citotóxicos de los agentes quimioterapéuticos sobre las células tumorales. En otra modalidad más, los métodos de la invención pueden ser utilizados para tratar el cáncer y/o para quimiosensibilizar las células tumorales. El término "cáncer" como se utiliza en la presente, es definido ampliamente. Los compuestos de la presente invención pueden potenciar los efectos de los "agentes anticancerosos", cuyo término también abarca los "agentes de crecimiento celular anti-tumorales", "agentes quimioterapéuticos", "agentes citostáticos", "agentes citotóxicos" y "agentes antineoplásicos" . En una modalidad, los métodos de la invención son útiles para tratar cánceres y radiosensibilizar y quimiosensibilizar a las células tumorales en cánceres tales como los tumores que producen ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de células T, cáncer endometrial, cáncer esofágico, sarcoma de Ewing, cáncer de vesícula biliar, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (células pequeñas y/o no pequeñas) , efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario (células germinales), cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pene, retinoblastoma, cáncer de piel, sarcoma de tejido suave, carcinomas de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer uterino, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm. La presente invención proporciona un método de quimiosensibilización para tratar células tumorales y/o cancerosas, que comprende poner en contacto las células cancerosas con un compuesto de diazabenzo [des] antracen-3-ona del Grupo I, y poniendo en contacto adicionalmente las células cancerosas con un agente anticanceroso. Las modalidades específicas de la presente invención incluyen los compuestos de diazabenzo [des] antracen-3-ona mostrados en el Grupo I y las formas neutras y/o salinas de los mismos, así como las mezclas enantioméricas y racémicas de los mismos, donde sea apropiado. Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más centros asimétricos y de este modo pueden ser producidos como mezclas (racémicas y no racémicas) de estereoisómeros, o como enantiómeros o diastereoisómeros individuales. Los estereoisómeros individuales pueden ser obtenidos mediante el uso de un material inicial óptimamente activo, mediante resolución de una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la síntesis, o mediante resolución del compuesto del Grupo I. Se entiende que los estereoisómeros individuales, así como las mezclas (racémicas y no racémicas) de los estereoisómeros son abarcadas por el alcance de la presente invención. Los compuestos de la invención son útiles en una forma de base libre, en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, hidratos farmacéuticamente aceptables, esteres farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente aceptables y en la forma de estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. Estas formas están todas dentro del alcance de la invención. "Sal farmacéuticamente aceptable", "hidrato", "éster" o "solvato" se refiere a una sal, hidrato, éster o solvato de los compuestos de la invención que poseen la actividad farmacológica deseada y que no es ni biológicamente ni de otro modo indeseable. Los ácidos orgánicos pueden ser utilizados para producir sales, hidratos, esteres o solvatos tales como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, bisulfato, sulfamato, sulfato, naftilato, butirato, citrato, canforato, camforsulfonato, ciclopentan-propionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, tosilato y undecanoato. Los ácidos inorgánicos pueden ser utilizados para producir sales, hidratos, esteres o solvatos tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato y tiocianato. Los ejemplos de sales de base, hidratos, esteres o solvatos adecuados incluyen hidróxidos, carbonatos, y bicarbonatos de amonio, sales de metal alcalino tales como las sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las sales de calcio y magnesio, sales de aluminio y sales de zinc. Las sales, hidratos, esteres o solvatos pueden también ser formados con bases orgánicas. Las bases orgánicas adecuadas para la formación de las sales por adición de base, hidratos, esteres o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención que incluyen aquellas que son no tóxicas y lo suficientemente fuertes para formar tales sales, hidratos, esteres o solvatos. Para fines de ilustración, la clase de tales bases orgánicas pueden incluir mono-, di- y trialquilaminas, tales como metilamina, dimetilamina, trietilamina y diciclohexilamina; mono-, di- o trihidroxialquilaminas, tales como mono-, di- y trietanolamina; aminoácidos, tales como arginina y lisina; guanidina; N-metil-glucosamina; N-metil-glucamina; L-glutamina; N-metil-piperazina; morfolina; etilendiamina; N-bencil-fenetilamina; (trihidroxi-metil ) aminoetano; y similares. Ver, por ejemplo, Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66: 1, 1-19 (1977). En consecuencia, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes que incluyen: haluros de alquilo inferior tales como los cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y dianilo; haluros de cadena larga tales como los cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo. Las sales por adición de ácido, hidratos, esteres o solvatos de los compuestos básicos pueden ser preparados ya sea mediante la disolución de la base libre de un compuesto de la presente invención en una solución acuosa o una solución acuosa-alcohólica u otro solvente adecuado que contiene el ácido o base apropiado, y aislando la sal mediante evaporación de la solución. Alternativamente, la base libre de un compuesto de la presente invención se puede hacer reaccionar con un ácido, así como la reacción de un compuesto de la presente invención que tiene un grupo ácido sobre el mismo, con una base tal que las reacciones están en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede ser obtenida mediante concentración de la solución. "Profármaco farmacéuticamente aceptable" se refiere a un derivado de los compuestos de la invención que sufre biotransformación antes de mostrar su o sus efectos farmacológicos. El profármaco es formulado con el o los objetivos de estabilidad química mejorada, aceptación mejorada por el paciente y cumplimiento del mismo, biodisponibilidad mejorada, duración de acción prolongada, selectividad mejorada de órganos, formulación mejorada (por ejemplo, hidrosolubilidad incrementada) y/o efectos colaterales disminuidos (por ejemplo toxicidad). El profármaco puede ser fácilmente preparado a partir de los compuestos de la invención utilizando métodos conocidos en la materia, tales como aquellos descritos en Burgers Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, quinta Ed, Vol. 1, pp. 172-178, 949-982 (1995) . Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser transformados en profármacos mediante la conversión de uno o más grupos hidroxilo o carboxilo en esteres. "Metabolito farmacéuticamente aceptable" se refiere a los fármacos que han sufrido una transformación metabólica. Después de la entrada al cuerpo, la mayoría de los fármacos son sustratos para reacciones químicas que pueden cambiar sus propiedades físicas y efectos biológicos. Estas conversiones metabólicas, las cuales usualmente afectan la polaridad del compuesto, alteran la manera en la cual los fármacos son distribuidos en y excretados desde el cuerpo. No obstante, en algunos casos, el metabolismo de un fármaco es requerido para el efecto terapéutico. Por ejemplo, los fármacos anticancerosos de la clase de los antimetabolitos deben ser convertidos a sus formas activas después de que éstos han sido transportados dentro de una célula cancerosa. Ya que la mayoría de los fármacos sufren transformación metabólica de algún tipo, las reacciones bioquímicas que juegan un papel en el metabolismo de los fármacos pueden ser numerosas y diversas. El sitio principal de metabolismo de los fármacos es el hígado, aunque otros tejidos pueden también participar.

Composiciones Farmacéuticas de la Invención La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de un derivado de diazabenzo [des] antracen-3-ona y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable. La discusión anterior relacionada a la utilidad y administración de las modalidades preferidas de los compuestos de la presente invención, también aplica a la composición farmacéutica de la presente invención. El término "portador farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier portador, diluyente, excipiente, agente suspensor, agente lubricante, adyuvante, vehículo, sistema de distribución, emulsificante, desintegrador, absorbente, conservador, surfactante, colorante, saborizante o endulzante. Para estos propósitos, la composición de la invención puede ser administrada oralmente, parenteralmente, mediante rocío de inhalación, adsorción, absorción, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente, intraventricularmente, vía un depósito implantado en formulaciones de dosis que contienen portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos, convencionales, o mediante cualquier otra forma de dosis conveniente. El término parenteral como se utiliza en la presente, incluye las técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrasternal, e intracraneal. Cuando se administra parenteralmente, la composición normalmente estará en una forma inyectable estéril, de dosis unitaria (solución, suspensión o emulsión) que es preferentemente isotónica con la sangre del paciente, con un portador farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de tales formas inyectables estériles son suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles. Estas suspensiones pueden ser formuladas de acuerdo a técnicas conocidas en la materia utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores. Las formas inyectables estériles pueden también ser soluciones inyectables estériles o suspensiones en diluyentes o solventes parenteralmente aceptables, no tóxicos, por ejemplo, como soluciones en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos aceptables y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, solución salina, solución de Ringer, solución de dextrosa, solución isotónica de cloruro de sodio, solución de Hank. Además, los aceites estériles, fijos son convencionalmente empleados como solventes o medios de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo los mono- y di-glicéridos sintéticos, aceite de maíz, de semilla de algodón, de cacahuate y de ajonjolí. Los ácidos grasos tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, y ácido oleico y sus derivados de glicérido, incluyendo aceite de oliva y aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas, son útiles en la preparación de inyectables. Estas soluciones o suspensiones aceitosas pueden también contener diluyentes o dispersantes alcohólicos de cadena larga . La solución salina estéril es un portador preferido, y los compuestos son a menudo suficientemente solubles en agua para ser constituidos como una solución para todas las necesidades previsibles. El portador puede contener cantidades menores de aditivos, tales como sustancias que mejoran la solubilidad, la isotonicidad y la estabilidad química, por ejemplo, anti-oxidantes, amortiguadores y conservadores. Las formulaciones adecuadas para la administración nasal o bucal (tales como las formulaciones surtidoras de polvo de autopropulsión) pueden comprender aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% p/p, por ejemplo 1% p/p del ingrediente activo. Las formulaciones para el uso médico humano de la presente invención comprenden un ingrediente activo en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable por lo tanto y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos . Cuando se administra oralmente, la composición usualmente será formulada en formas de dosis unitaria tales como tabletas, sacos, polvos, granulos, esferas, pastillas masticables, cápsulas, líquidos, suspensiones o soluciones acuosas, o formas de dosis similares, utilizando equipo y técnicas convencionales conocidas en la materia. Tales formulaciones incluyen típicamente un portador sólido, semisólido o líquido. Los portadores ejemplares incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, aceite mineral, manteca de cacao, aceite de teobroma, alginatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, monolaurato de polioxietilensorbitan, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, y similares. La composición de la invención es preferentemente administrada como una cápsula o tableta que contiene una dosis simple o dividida del compuesto del Grupo I. Preferentemente, la composición es administrada como una solución, suspensión o emulsión estéril en una dosis simple o dividida. Las tabletas pueden contener portadores tales como lactosa y almidón de maíz, y/o agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Las cápsulas pueden contener diluyentes incluyendo lactosa y almidón de maíz deshidratado. Una tableta puede ser elaborada mediante la compresión o moldeo del ingrediente activo opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas mediante la compresión, en una máquina adecuada, el ingrediente activo, en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, sustancia activa de superficie, o agentes dispersantes. Las tabletas moldeadas pueden ser elaboradas mediante el moldeo en una máquina adecuada, una mezcla del ingrediente activo en polvo y un portador adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte . Los compuestos de esta invención pueden también ser administrados rectalmente en forma de supositorios. Estas composiciones pueden ser preparadas mediante el mezclado del fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles. Las composiciones y métodos de la invención pueden también utilizar tecnología de liberación controlada. De este modo, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser incorporados en una matriz polimérica hidrofóbica para la liberación controlada en un periodo de días. La composición de la invención puede ser luego moldeada en un implante sólido, o un parche externamente aplicado, adecuado para proporcionar concentraciones eficaces de los inhibidores de PARP en un periodo prolongado de tiempo, sin la necesidad de redosificación frecuente. Tales películas de liberación controlada son bien conocidas en la materia. Particularmente preferidos son los sistemas de distribución transdérmica. Otros ejemplos de polímeros comúnmente empleados para este propósito que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen el copolímero de etileno-acetato de vinilo no degradable, y los copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables que pueden ser utilizados externa o internamente. Ciertos hidrogeles tales como poli (hidroxietilmetacrilato) o poli (alcohol vinílico) pueden ser también útiles, pero por ciclos de liberación más cortos que los otros sistemas de liberación de polímero, tales como aquellos mencionados anteriormente. En una modalidad preferida, el portador es un polímero o mezcla biodegradable sólida de polímeros biodegradables con características de liberación en el tiempo, apropiadas, y cinética de liberación apropiada. La composición de la invención puede ser luego moldeada en un implante sólido adecuado para proporcionar concentraciones eficaces de los compuestos de la invención en un periodo prolongado de tiempo, sin la necesidad de redosificación frecuentemente. La composición de la presente invención puede ser incorporada en un polímero biodegradable o mezcla de polímeros de cualquier manera adecuada, conocida por una persona de experiencia ordinaria en la técnica y puede formar una matriz homogénea con el polímero biodegradable, o puede ser encapsulada de alguna manera dentro del polímero, o puede ser moldeada en un implante sólido. En una modalidad, el polímero o mezcla de polímeros biodegradables se utiliza para formar un "depósito" suave, que contiene la composición farmacéutica de la presente invención que puede ser administrada como un líquido fluible, por ejemplo, mediante inyección, pero que permanece suficientemente viscoso para mantener la composición farmacéutica dentro del área localizada alrededor del sitio de inyección. El tiempo de degradación del depósito formado así puede ser variado de varios días a unos pocos años, dependiendo del polímero seleccionado y de su peso molecular. Mediante el uso de una composición polimérica en forma inyectable, incluso puede ser eliminada la necesidad para realizar una incisión. En cualquier caso, un "depósito" flexible o de distribución fluible se ajustará a la forma del espacio que ocupa con el cuerpo, con un mínimo de trauma a los tejidos circunvecinos. La composición farmacéutica de la presente invención es utilizada en cantidades que son terapéuticamente efectivas, y puede depender del perfil de liberación deseado, de la concentración de la composición farmacéutica requerida para el efecto de sensibilización, y la longitud de tiempo que la composición farmacéutica tiene que ser liberada para el tratamiento. Los compuestos de la invención son utilizados en la composición en cantidades que son terapéuticamente efectivas. Las composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizadores, de vaciado o emulsificantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. Además, pueden también contener otras sustancias terapéuticamente valiosas tales como, sin limitación, los agentes quimioterapéuticos específicos indicados en la presente. Las composiciones son preparadas de acuerdo a los métodos convencionales de mezclado, granulación o recubrimiento y contienen aproximadamente 0.1 a 75% en peso, preferentemente aproximadamente 1 a 5% en peso, del compuesto de la invención. Para ser terapéuticamente efectivos como objetivos del sistema nervioso central, los compuestos de la presente invención deben penetrar fácilmente la barrera sangre-cerebro cuando son administrados periféricamente. Los compuestos que no pueden penetrar la barrera sangre-cerebro pueden ser efectivamente administrados mediante una ruta intraventricular u otro sistema de distribución apropiado adecuado para la administración hacia el cerebro. Para el uso médico, la cantidad requerida del ingrediente activo para alcanzar un efecto terapéutico variará con el compuesto particular, la ruta de administración, el mamífero bajo tratamiento, y el trastorno o enfermedad particular que se trate. Una dosis sistémica adecuada de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de un mamífero que sufre de, o que es probable que sufra de cualquier condición como se describió anteriormente en la presente, está en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg del compuesto del ingrediente activo, siendo la dosis más preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg.

Se entiende, no obstante, que un nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación del fármaco y la severidad de la enfermedad particular que se trate, y la forma de administración. Se entiende que el médico veterinario experto ordinario determinará fácilmente y prescribirá la cantidad efectiva del compuesto para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la condición para la cual se administra el tratamiento. Al proceder así, el médico o veterinario puede, por ejemplo, emplear un bolo intravenoso, seguido por una infusión intravenosa y administraciones repetidas, parenteral u oralmente, como se considera apropiado. Mientras que es posible que un ingrediente activo sea administrado solo, es preferible presentarlo como una formulación. Cuando se prepara la forma de dosis que incorpora las composiciones de la invención, los compuestos pueden ser también mezclados con excipientes convencionales tales como aglutinantes, incluyendo gelatina, almidón pregelatinizado, y similares; lubricantes, tales como aceite vegetal hidrogenado, ácido esteárico y similares; diluyentes, tales como lactosa, mañosa y sucrosa; desintegradores, tales como carboximetilcelulosa y glicolato de almidón de sodio; agentes suspensores, tales como povidona, alcohol polivinílico, y similares; absorbentes, tales como dióxido de silicio; conservadores, tales como metilparabeno, propilparabeno y benzoato de sodio; surfactantes, tales como lauriisulfato de sodio, polisorbato 80 y similares; colorantes tales como colorantes y lacas de F.D. & C; saborizantes; y endulzantes. La presente invención se refiere a un compuesto del Grupo I en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquier enfermedad o trastorno en un animal descrito en la presente. En una modalidad, los compuestos de la presente invención son utilizados para tratar el cáncer. En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención son utilizados para potenciar los efectos citotóxicos de la radiación ionizante. En tal modalidad, los compuestos de la presente invención actúan como un radiosensibilizador. En una modalidad preferida, alternativa, los compuestos de la presente invención son utilizados para potenciar los efectos citotóxicos de los agentes quimioterapéuticos. En tal modalidad, los compuestos de la presente invención actúan como un quimiosensibilizador. Cualquier agente quimioterapéutico farmacológicamente aceptable que actúe al dañar el ADN, es adecuado como el agente quimioterapéutico de la presente invención. En particular, la presente invención contempla el uso de una cantidad quimioterapéuticamente efectiva de al menos un agente quimioterapéutico incluyendo, pero no limitado a: temozolomida, adriamicina, camptotecina, carboplatino, cisplatino, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, interferón (alfa, beta, gamma) , interleucina 2, irinotecan, paclitaxel, topotecan, análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos, y mezclas de los mismos. De acuerdo a un aspecto preferido, el agente quimioterapéutico es temozolomida. La descripción contenida en la presente demuestra la utilidad de los compuestos y composiciones de la presente invención en el tratamiento y/o prevención del cáncer, tal como mediante radiosensibilización y/o quimiosensibilización de las células tumorales y/o cancerosas hacia los agentes quimioterapéuticos.

Ejemplos Los compuestos de diazabenzo [des] antracen-3-ona de la presente invención pueden ser sintetizados utilizando los materiales iniciales y métodos descritos en el documento de los Estados Unidos 60/644,584, que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad, para todos los propósitos. Algunos de los inhibidores de PARP utilizados en los métodos de la invención y las composiciones farmacéuticas, pueden ser fácilmente preparados mediante técnicas estándares de química orgánica, utilizando las vías sintéticas generales y los ejemplos descritos en las publicaciones. Ver, por ejemplo, Wu et al, "The Protective Effect of GPl 18078, a Novel Water Soluble Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor in Myocardial Ischemia-Reprefusion Injury, Experimental Biology, " FASEB, Abril 11-15 (2003); Wu et al, "Myocardial Protection and Anti-Inflammatory Effect of GPl 15427, a Novel Water Soluble Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor: Comparison with GPl 6150, Experimental Biology," FASEB, Abril 11-15 (2003); Kalish et al, "Design, Synthesis and SAR of PARP-I Inhibitors, ISMC Meeting, Barcelona," Septiembre 4, 2002; Xu et al, "Design and Synthesis of Novel Potent Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors, 22401 ACS National Meeting," Boston, August 18-23 (2002); Williams et al, "Intravenous Delivery of GPl 15427/C and GPl 16539/C, Potent Water-Soluble PARP Inhibitors, Reduces Infarct Volume Following Permanent and Transient Focal Cerebral Ischemia, Soceity for Neuroscience," Orlando FL, Octubre (2002); Tentori L, et al., "Systemic administration of the PARP-I inhibitor GPl 15427 increases the anti-tumor activity of temozolomide against metastatic melanoma, " Medical Science Monitor, Vol. 9, suplemento 1, 34 (2003); Tentori et al., "Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor to Increase Temozolomide Efficacy Against Melanoma, Glioma and Lymphoma at the CNS Site, " AACR poster, Abril (2003); Suto et al, "Dihydroiso-quinolinones: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly (ADP-ribose) Polymerase," Anticancer Drug Des. , 6: 107-17 (1991); y Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,348,475, 6,545,011, RE36,397, 6,380,211, 6,235,748, 6,121,278, 6,197,785, 6,380,193, 6,346,536, 6,514,983, 6,306,889, 6,387,902, 6,201,020, y 6,291,425, y solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 10/853,714, los contenidos completos de cuyas patentes, solicitudes de patente y publicaciones se incorporan por referencia en la presente, como si se describieran completamente aquí. Los compuestos de esta invención pueden ser preparados de una manera convencional como se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 1. Los derivados iniciales son conocidos en la literatura de química y accesibles mediante procesos conocidos para una persona experta en la materia.

Esquema de reacción 1 o Procedimien to General A : Prepara ción del és ter metí l i co del ácido 7 -bromomet? l -9-oxoxan ten -l - carboxí li co Los agentes de bromación que incluyen N-bromosuccinimida, bromo y bromo complejado tales como bromuro de piridinio pueden ser utilizados para convertir el éster metílico del ácido 7-metil-9-oxoxanten-l-carboxílico, 1, al éster metílico del ácido 7-bromometil-9-oxoxanten-l-carboxílico, 2. Los solventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, hidrocarburos clorados, solventes apróticos polares, así como otros diversos éteres. Las temperaturas están en general entre 0 y 100°C, con un intervalo de 50-70°C que es preferido.

Ejemplo 1 : A una solución agitada del compuesto 5 (400 g, 1.49 mol) en 10 litros de tetracloruro de carbono a reflujo que contiene peróxido de benzoilo (10 g, 0.041 mol) se agregó NBS (292 g, 1.64 mol) en varias porciones en 45 minutos. La mezcla resultante se calentó a reflujo por 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado se filtró y la torta se lavó con 1.2 litros de agua, perfectamente, y se secó para dar 322 g del compuesto 6 como un sólido blanco (62%) .

Ej emplo 2 : A una solución del compuesto 1 (1.97 g, 7.3 mmol, 1.00 eq) en 400 ml de tetracloruro de carbono, se agregó N-bromosuccinimida (1.44 g, 8.1 mmol, 1.10 eq) y una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo (45 mg, 0.2 mmol, catalítico) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 6 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado blanco resultante se aisló vía filtración a vacío . Los solventes residuales fueron eliminados y la torta de filtro prensa fue recristalizada dos veces a partir de acetato de etilo y hexanos para producir un sólido blanco, 2. (1.15 g, 45%). RMN XH (400 MHz, CDC13) 8.27 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 7.72 -7.80 (m, 2H) , 7.57 (dd, J = 8.5 y 1.1 Hz, ÍH) , 7.48 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.33 (dd, J = 7.0 y 1.1 Hz, ÍH) , 4.57 (s, 2H), 4.00 (s, 3H) . RMN 13C (400 MHz, CDC13) 31.97, 53.06, 118.63, 118.71, 119.63, 121.56, 122.81, 126.83, 134.15, 134.18, 134.50, 135.95, 155.31, 155.87, 169.72, 175.48.

Procedimiento General B : Preparación de los esteres metílicos del ácido 9-oxoxanten-l -carboxílico susti tuidos El bromuro primario en el compuesto 2 puede ser fácilmente desplazado por los nucleótidos que incluyen aminas primarias y secundarias, y es preferentemente realizado así en presencia de una especie básica no reactiva, tal como carbonato de potasio. Los solventes adecuados para esta transformación son polares y apróticos tales como dimetilformamida o acetonitrilo, pero la reacción puede ser también realizada en otros medios. La temperatura puede estar en el intervalo de 0-100°C con 50-80°C que es lo preferido.

Ej emplo 1 : A una solución del compuesto 2 (3.47 g, 10.0 mmol, 1.00 eq) en 100 ml de dimetilformamida se agrega carbonato de potasio (13.82 g, 100.0 mmol, 10.00 eq) y una amina secundaria (10 mmol, 1 eq) . La mezcla de reacción se calienta a 70°C por 6 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. Se agregan 100 ml de agua a la mezcla de reacción, seguido por 200 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se recolecta, se lava con agua seguido por salmuera y luego se seca sobre sulfato de sodio o magnesio. Los solventes son removidos a vacío y el residuo es purificado por cromatografía en columna utilizando acetato de etilo y hexanos como un eluyente para dar el producto 3 con rendimientos de 50-90%.

Ej emplo 2 : A una solución del compuesto 2 (1.53 g, 4.4 mmol, 1.00 eq) en 50 ml de acetonitrilo, se agregó carbonato de potasio (1.2 g, 8.7 mmol, 2.00 eq) y 1-metilpiperazina (0.51 mL, 4.6 mmol, 1.05 eq) . La mezcla de reacción se calentó luego a reflujo toda la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, los sólidos fueron eliminados mediante filtración y los materiales orgánicos fueron evaporados hasta obtener un residuo aceitoso. Este material fue disuelto en 150 ml de acetato de etilo y se extrajo con 150 ml de HCl 1 N. La capa orgánica se desechó y el pH de la capa acuosa se ajustó a más de 9 con hidróxido de sodio 6 N. El producto se extrajo luego con dos porciones de 100 ml de acetato de etilo, que subsecuentemente fueron combinadas, lavadas sucesivamente con agua y salmuera y luego secadas sobre sulfato de magnesio. Todos los solventes fueron eliminados a vacío para proporcionar 3a como un sólido blanco. (0.95 g, 59%). RMN 1ti (400 MHz, CDC13) de 3a: 8.18 (d, J = 2.5 Hz, ÍH), 7.71-7.75 (m, 2H) , 7.56 (dd, J = 8.5 y 1.1 Hz, ÍH), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.32 (dd, J = 7.0 y 1.1 Hz, ÍH), 4.04 (s, 3H), 3.58 (s, 2H) , 2.45 (amplio, 8H) , 2.27 (s, 3H) .

Procedimien to General C: Prepara ción de los derivados de 10-aminometi l -2H- 7-oxa -l , 2 -dia za -benzo [des ] an t racen - 3 -ona La ciclización de la cetona y del éster metílico en el compuesto 3 para formar los anillos de benzopirano [ , 3, 2-des] ftalazina puede ser realizada con hidrazina para proporcionar los derivados de 10-aminometil-2H-7-oxa-l, 2-diaza-benzo [des ] antracen-3-ona, 4, con un alto rendimiento. El etanol es el solvente preferido, pero la reacción no está exclusivamente limitada a este medio. Las temperaturas pueden estar en el intervalo de 0-120°C, con 70-90°C que es lo más deseable.

Ej emplo 1 : A una solución de 3 (5 mmol) en 10 ml de etanol absoluto, se agrega hidrazina anhidra en 1 ml de etanol, gota a gota a temperatura ambiente. Después de que se completa la adición, la solución se calienta a reflujo toda la noche. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se agregan 100 ml de agua enfriada con hielo y el sólido blanco se precipita. El sólido se recolecta mediante filtración a vacío, se lava sucesivamente con agua y etanol y luego se seca a vacío para proporcionar 4 como un sólido blanco (40-85% de rendimiento) .

Ej emplo 2 : Éster metílico del ácido 7- (1, 4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8-ilmetil) -9-oxo-9H-xanten-1-carboxílico, 3n (1.6 g, 3.91mmol, 1 eq) , en 55 ml de etanol se calentó a 80°C y se agitó hasta que todo el material estuvo en solución. A éste se agregó gota a gota monohidrato de hidrazina (20 ml, exceso grande) en diez minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche tiempo durante el cual se formó un precipitado blanco pesado. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y el producto se aisló mediante filtración a vacío. El lavado con pequeñas porciones sucesivas de agua, etanol y pentano y luego el secado subsecuente a vacío proporcionó el compuesto 4n con un alto rendimiento (1.4 g, 92%). RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz): 1.62 (t, J = 5.0, 4H) , 2.40-2.50 (m, 4H) , 3.55 (s, 2H) , 3.85 (s, 4H), 7.34 (d, J = 9.4 Hz, ÍH) , 7.47 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.67-7.70 (m, ÍH), 7.86-7.92 (m, 2H) , 7.98 (s, ÍH) , 12.62 (s, ÍH) .

Compuesto 4a: 10- (4-isopropil-piperazin-l-ilmetil) -2H-7-oxa-1 ,2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y de la 1-isopropil-piperazina de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 4a como un sólido blanco. MS (ES+) : 377. RMN XH (CDC13, 300 MHz): 0.90-1.00 (m, 6H) , 2.25-2.50 (m, 8H) , 2.55-2.60 (m, ÍH) , 3.34 (s, 2H) , 7.35(d, ÍH), 7.46 (d, ÍH), 7.68 (dd, ÍH) , 7.80-7.95 (m, 2H) , 7.95-8.05 (m, ÍH) , 12.63 (s, ÍH) . Análisis Calculado para C22H24N402: C, 70.19; H, 6.43; N, 14.88. Encontrado: C, 70.09; H, 6.51; N, 14.77.

Compuesto 4b: 10- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-1-ilmetil] -2H-7-oxa-l ,2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y la l-(2-metoxietil ) piperazina de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 4b como un sólido blanco. MS (ES+): 393; RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz): 2.30-2.49 (m, 10H), 3.22 (s, 3H) , 3.30-3.45 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 7.30-7.35 (m, ÍH) , 7.40-7.48 (m, ÍH) , 7.65-7.70 (m, ÍH) , 7.85-7.95 (m, 2H) , 7.95-8.05 (m, ÍH) , 12.63 (s, ÍH) . Análisis Calculado para C22H24N403: C, 67.33; H, 6.16; N, 14.28. Encontrado: C, 67.35; H, 6.16; N, 14.45.

Compuesto 4c: 10- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-ilmetil) -2H-7-oxa-l , 2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y la l-(2-pirimidil) piperazina de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 4c como un sólido blanco. MS (ES+): 413. RMN :H (DMSO-d6, 300 MHz): 3.28-3.34 (m, 4H), 3.60 (s, 2H) , 3.70-3.78 (m, 4H) , 6.60-6.62 (m, ÍH) , 7.38-7.40 (m, ÍH) , 7.50-7.60 (m, ÍH) , 7.70-7.74 (m, ÍH) , 7.80-7.95 (m, 2H) , 8.05-8.10 (m, ÍH) , 8.30-8.40 (m, 2H) , 12 . 64 ( s , ÍH ) . Anál i sis Calculado para C23H20N6O2 : C , 66 . 98 ; H , 4.89; N, 20.38. Encontrado: C, 67.03; H, 4.88; N, 20.15.

Compuesto 4d: 10- (3-Oxo-piperazin-l-ilmetil) -2H-7-oxa-l , 2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y piperazin-2-ona de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 4d como un sólido blanco. MS (ES+) : 349; RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz): 2.58-2.62 (m, 2H) , 2.94 (s, 2H) , 3.16-3.20 (m, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 7.30-7.35 (m, ÍH) , 7.40-7.48 (m, ÍH), 7.65-7.70 (m, ÍH), 7.85-7.95 (m, 2H) , 7.95-8.05 (m, ÍH) .

Compuesto 4e: 10- [4- (2-pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-1-ilmetil] -2H-7-oxa-l , 2 , diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y la l-(2-pirrolidin-1-il-etil) -piperazina de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 4e como un sólido blanco. RMN XH (DMSOd6, 300 MHz): 1.64 (m, 4H) , 2.30-2.55 (m, 16H) , 3.52 (s, 2H) , 7.30-7.40 (m, ÍH) , 7.45-7.50 (m, ÍH) , 7.70-7.75 (m, ÍH), 7.80-7.90 (m, 2H) , 8.00-8.05 (m, ÍH) . Análisis Calculado para C25H29N5O2- ( 0.7 H20) : C, 67.61; H, 6.90; N, 15.77; Encontrado: C, 67.25; H, 6.81; N, 15.67.

Compuesto 4f: 10- [4- (3-dimetilamino-propil) -piperazin-1-ilmetil] -2H-7-oxa-l , 2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y la dimetil- (3- piperazm-1-?l-prop?l) -amina de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 4f como un sólido blanco. RMN 1H (DMS0-d6, 300 MHz): 1.45-1.55 (m, 2H) , 2.09 (s, 6H), 2.10-2.40 (m, 12H) , 3.52 (s, 2H) , 7.30-7.40 9m, 1H) , 7.40-7.50 (m, ÍH), 7.70-7.75 (m, ÍH) , 7.80-7.95 (m, 2H) , 8.01 (s, ÍH) .

Compuesto 4g: 10- {[ (2-dietilamino-etil) -etil-amino] -metil}-2H-7-oxa-l , 2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y la N,N-d?et?l-N ' -et?l-etan-1, 2-d?am?na de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 4g como un sólido blanco. RMN XH (DMS0-d6, 300 MHz): 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.00 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.41 (dd, J = 14.3 y 7.2 Hz, 4H) , 2.45-2.55 (m, 6H) , 3.62 (s, 2H) , 7.35 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.49 (dd, J = 8.3 y 2.3 Hz, ÍH) , 7.69 (dd, J = 7.1 y 2.4 Hz, ÍH), 7.86-7.93 (m, 2H) , 8.03 (d, J = 2.3 Hz, ÍH) Compuesto 4h: 10- {[ (2-dietilamino-etil) -metil-amino] -metil} 2H-7-oxa-l ,2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y la N,N-dietil- N ' -metil-etan-1, 2-diamina de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 4h como un sólido blanco.

XH-NMR (DMS0-d6, 300 MHz): 12.63 (s, ÍH) , 8.00 (d, J = 1.9 Hz, ÍH), 7.91- 7.80 (m, 2H) , 7.70 (dd, J = 7.1 y 2.0 Hz, ÍH) , 7.49 (dd, J = 8.6 y 2.0 Hz, ÍH) , 7.36 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 3.55 (s, 2H), 3.88 ( , 4H) , 2.47 (q, J = 7.0 Hz, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 6H) . Análisis Calculado para C22H26N402: C, 69.82; H, 6.92; N, 14.80; Encontrado: C, 69.56; H, 6.95; N, 14.60.

Compuesto 4i : 10- (4-hidroxi-piperidin-l-ilmetil) -2H-7-oxa-1 ,2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y de la piperidin-4-ol de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 4i como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 12.60 (s, ÍH) , 7.96 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 7.91-7.84 (m, 2H) , 7.66 (dd, J = 6.9 y 2.3 Hz, ÍH) , 7.43 (dd, J = 8.6 y 2.1 Hz, ÍH) , 7.32 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 4.54 (d, J = 4.2 Hz, ÍH), 3.48 (s, 2H), 3.46 (m, ÍH) , 2.65 (m, 2H) , 2.05 (m, 2H), 1.68 (m, 2H) , 1.40 (m, 2H) . Análisis Calculado para C20H19N3O3: C, 68.75; H, 5.48; N, 12.03; Encontrado: C, 68.66; H, 5.48; N, 12.13.

Compuesto 4j : 10- { [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -metil} -2H-7-oxa-1 ,2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y el 2-etilamino-etanol de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 4j como un sólido blanco. RMN XH (DMS0d6, 300 MHz): 1.00 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.45-2.55 (m, 4H) , 3.49 (dd, J = 12.0 y 5.5 Hz, 2H) , 3.64 (s, 2H), 4.39 (t, J = 5.1 Hz, ÍH) , 7.35 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.50 (dd, J = 8.8 y 6.5 Hz, ÍH) , 7.69 (dd, J = 6.5 y 4.3 Hz, ÍH) , 7.86-7.91 (m, 2H) , 8.02 (d, J = 2.0, ÍH) .

Compuesto 4k : 10- [ (diisopropilamino) -metil] -2H-7-oxa-l ,2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y de la diisopropilamina de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 4k como un sólido blanco. RMN X (DMSO-d6, 300 MHz): 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 12H), 2.93-3.04 (m, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 7.34 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.51 (dd, J = 9.2 y 1.9 Hz, ÍH) , 7.69 (dd, J = 6.5 y 2.7 Hz, ÍH) , 7.86-7.91 (m, 2H) , 8.09 (d, J= 1.9 Hz, ÍH) .

Compuesto 41: 10- (3-hidroxi-pirrolidin-l-ilmetil) -2H-7-oxa-1 , 2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y el pirrolidin-3-ol de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 41 como un sólido blanco. RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz): 1.50-1.60 (m, 1H) , 1.95-2.05 (m, ÍH) , 2.31-2.35 (m, ÍH) , 2.55-2.65 (m, 1H) , 2.68-2.74 (m, ÍH) , 3.62 (d, J = 4.2 Hz, 2H) , 4.18-4.25 (m, ÍH) , 4.72 (d, J = 4.5 Hz, ÍH) , 7.35 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.46-7.49 (m, ÍH) , 7.70 (dd, J = 6.9 y 2.2 Hz, ÍH), 7.87-7.91 (m, 2H) , 8.00 (d, J = 1.6 Hz, ÍH) . Análisis Calculado para C?9H17N303: C, 68.05; H, 5.11; N, 12.53; Encontrado: C, 67.80; H, 5.11; N, 12.49.

Compuesto 4m: 10- [4- (2-hidroxi-etil) -piperidin-1-ilmetil] 2H-7-oxa-l , 2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y el 2-piperidin-4 -il-etanol de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 4m como un sólido blanco. RMN XH (DMS0-d6, 300 MHz): 1.12-1.17 (m, 2H), 1.34-1.38 (m, 3H), 1.61 (d, J = 12 Hz, ÍH), 1.92 (t, J = 11 Hz, 2H) , 2.80 (d, J = 10.6 Hz, 2H) , 3.42-3.48 (m, 4H) , 4.34 (t, J = 5.2, ÍH) , 7.33 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.43-7.46 (m, ÍH) , 7.68 (dd, J = 6.9 y 2.5 Hz, ÍH) , 7.86-7.98 (m, 3H) . Análisis Calculado para C22H23N303 : C, 70.01; H, 6.14; N, 11.13; Encontrado: C, 69.82; H, 6.12; N, 11.08.

Compuesto 4n: 10- (1 , 4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8-ilmetil) 2H-7-oxa-l ,2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y el 1,4-dioxa-8-aza-spiro [ 4.5 ] decano de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 4n como un sólido blanco. RMN XH (DMS0-d6, 300 MHz): 1.62 (t, J = 5.0, 4H) , 2.40-2.50 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.85 (s, 4H), 7.34 (d, J = 9.4 Hz, ÍH), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, ÍH), 7.67-7.70 (m, ÍH), 7.86-7.92 (m, 2H), 7.98 (s, ÍH), 12.62 (s, ÍH) . Análisis Calculado para C22H2?N304: C, 67.41; H, 5.43; N, 10.98; Encontrado: C, 67.15; H, 5.30; N, 11.03.

Compuesto 4o: 10- (3-hidroxi-piperidin-l-ilmetil) -2H-7-oxa-1 ,2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y el piperidin-3-ol de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 4o como un sólido blanco. RMN 1H (DMS0-d6, 300 MHz): 1.00-1.12 (m, ÍH), 1.30-1.50 (m, ÍH), 1.52-1.95 (m, 4H), 2.66-2.83 (m, 2H) , 3.45-3.60 (m, 3H) , 4.60 (d, J = 5.0 Hz, ÍH) , 7.34-7.48 (m, 2H), 7.68-7.70 (dd, J = 6.8 y 2.2 Hz, ÍH) , 7.87-8.00 (m, 3H) . Análisis Calculado para C2oH?9N303: C, 68.75; H, 5.48; N, 12.03; Encontrado: C, 68.85; H, 5.48; N, 12.10.

Compuesto 4p : 10- (3-hidroxi-azetidin-l-ilmetil) -2H-7-oxa-1 , 2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y del azetidin-3-ol de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 4p como un sólido blanco. RMN XH (DMS0-d6, 300 MHz): 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.61 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 12.9 y 6.3 Hz, ÍH) , 5.33 (d, J = 6.5 Hz, ÍH) , 7.33 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 7.71-7.44 (m, ÍH) , 7.68 (dd, J = 6.8, 2.6, ÍH) , 7.86-7.96 (m, 3H) , 12.62 (s amplio, ÍH) . Análisis Calculado para C?8H?5N303- ( 0.5 H20) : C, 65.45; H, 4.88; N, 12.72; Encontrado: C, 65.06; H, 4.60; N, 13.03.

Compuesto 4q: 10- [ (2-morfolin-4-il-etilamino) -metil] -2H-7-oxa-1 , 2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y la 2-morfolin- 4-il-etilamina de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 4q como un sólido blanco. RMN 1H (DMSOde, 300. Hz) : 2.16 (s amplio, ÍH) , 2.34 (s amplio, 4H) , 2.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 3.76 (s, 2H) , 7.33 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.48 (dd, J = 8.3 y 1.8 Hz, ÍH) , 7.68 (dd, J = 6.6 y 2.3, ÍH) , 7.88-7.93 (m, 2H) , 8.01 (d, J = 1.5, ÍH) , 12.63 (s amplio, ÍH) . Análisis Calculado para C2?H22N403- ( 0.75 H20) : C, 64.35; H, 6.04; N, 14.29; Encontrado: C, 64.35; H, 5.91; N, 14.26.

Compuesto 4r: 10- [ (4-hidroxi-ciclohexilamino) -metil] -2H-7-oxa-1 , 2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona Preparado a partir del compuesto 2 y el trans-4-amino-ciclohexanol de acuerdo a los procedimientos generales B y C. La purificación del producto mediante cristalización a partir de etanol dio 4r como un sólido blanco. RMN 1H (DMS0-d6, 300 MHz): 1.03-1.16 (m, 4H), 1.75-1.90 (m, 4H), 2.30-2.40 (m, ÍH) , 3.75 (s, 2H) , 4.48 (d, J = 3.4, ÍH) , 7.31 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 7.48 (dd, J = 8.5 y 2.1 Hz, ÍH) , 7.67 (dd, J = 6.8 y 2.4 Hz, ÍH, ) 7.85-7.92 (m, 2H) , 8.02 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) . Análisis Calculado para C1H2iN3?3- ( 0.5 H20)°(0.05 N2H4) : C, 67.44; H, 5.98; N, 11.61; Encontrado: C, 67.56; H, 5.74; N, 11.68.

Compuesto 4s : 10- (4-oxo-piperidin-l-ilmetil) -2H-7-oxa-l ,2-diaza-benzo [des] antracen-3-ona El compuesto 4n (100 mg, 0.24 mmol) fue colocado en agitación en 3 ml de ácido acético y a éste, a temperatura ambiente, se agregó HCl concentrado (0.6 ml, gran exceso).

La reacción se calentó a 90°C por 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante extracción con acetato de etilo después alcalinizar a pH 11- 12 con NaOH ÍN. Los materiales orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para proporcionar 4s como un sólido blanco (60 mg, 71%) . RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 2.37 (t, J = 2.4 Hz, 4H) , 2.73 (t, J = 2.7 Hz, 4H), 3.69 (s, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.53 (dd, J = 9.0 y 6.1 Hz), 7.70 (dd, J = 7.1 y 4.7 Hz, ÍH) , 7.86-7.94 (m, 2H) , 8.06 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) . Otras maneras, variaciones o secuencias de la preparación de los compuestos de la presente invención serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en la forma de base libre, en la forma de sales de base donde sea posible, y en la forma de sales por adición, así como en la forma de ácido libre. Todas estas formas están dentro del alcance de esta invención. En la práctica, el uso de la forma de sal se remonta al uso de la forma de base. Las sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de esta invención son aquellas derivadas de los ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; y ácidos orgánicos tales como el ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, y similares, dando el clorhidrato, sulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, y similares, respectivamente, o aquellos derivados de las bases tales como las bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Los ejemplos de sales por adición de base farmacéuticamente aceptables con los compuestos de la presente invención incluyen las bases orgánicas que son no tóxicas y lo suficientemente fuertes para formar tales sales. Estas bases orgánicas y el uso de las mismas son fácilmente comprendidas por aquellos expertos en la técnica. Meramente para propósito de ilustración, tales bases orgánicas pueden incluir las mono- di-, y trialquilaminas, tales como, metilamina, dietilamina y trietilamina; mono-, di-, o trihidroxialquilaminas tales como mono-, di-, y trietanolamina; aminoácidos tales como arginina, y lisina; guanidina; N-metilglucosamina; N-metilglucamina; L-glutamina; N-metilpiperazina; morfolina; etilendiamina; N-bencilfenetilamina; tris (hidroximetil) aminoetano; y similares . Las sales por adición de ácido de los compuestos básicos pueden ser preparadas mediante la disolución de la base libre del compuesto de la presente invención en solución acuosa o acuosa-alcohólica u otros solventes adecuados que contienen el ácido o base apropiados y aislando la sal mediante evaporación de la solución, o mediante reacción de la base libre del compuesto de la presente invención, con un ácido, así como la reacción del compuesto de la presente invención que tiene un grupo ácido sobre el mismo, con una base tal que las reacciones son en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede ser obtenida mediante concentración de la solución. Los compuestos de la invención muestran actividad farmacológica y son, por lo tanto, útiles como productos farmacéuticos. Además, los compuestos muestran actividad en el sistema nervioso central y en el sistema vesicular cardiaco.

Ensayos de PARP 1. ICso Un método conveniente para determinar la IC50 de un compuesto inhibidor de PARP es un ensayo de PARP que utiliza PARP humano recombinante purificado proveniente de Trevigan (Gaithersburg, MD) , como sigue: El ensayo de la enzima de PARP es establecido sobre hielo en un volumen de 100 microlitros que consisten de Tris-HCl 100 mM (pH 8.0), cloruro de magnesio 1 mM, cloruro de potasio 28 mM, cloruro de sodio 28 mM, 0.1 mg/ml de ADN de esperma de arenque activado por ADNasa I (Sigma, MO) , 3.0 micromolar del dinucleótido de [3H] nicotinamida-adenina (470 mci/mmol), 7 microgramos/ml de enzima PARP y diversas concentraciones de los compuestos que van a ser probados. La reacción es iniciada mediante la incubación de la mezcla a 25°C. Después de 15 minutos de incubación, la reacción es terminada por la adición de 500 microlitros de ácido tricloroacético al 20% (p/v) enfriado con hielo. El precipitado formado es transferido sobre un filtro de fibra de vidrio (Packard Uni f i 11 er-GF/B ) y lavado tres veces con etanol. Después del filtro es secado, la radioactividad es determinada mediante conteo de cintilación . Se encontró que los compuestos de esta invención tienen potente actividad enzimática en el intervalo de unos pocos nM hasta 20 µM en la IC5o en este ensayo de inhibición. Utilizando los ensayos de PARP descritos anteriormente, fueron obtenidos los valores de IC50 aproximados para los siguientes compuestos: Tabla I uM) N N- 4e N/A \_ N N 4g 0.5 15 N N- 4h 0.1 N -OH 4j 0.1 20 25 M) CA° 4s 0.12 2. Medición Alterada de la Expresión de los Genes en el mARN de Células Senectas La alteración de la expresión de los genes puede ser medida con células BJ fibroblastos humanos las cuales, en la duplicación de la población (PDL) 94, son sembradas en placas en medio de crecimiento regular, y luego cambiadas a medio bajo en suero para reflejar las condiciones fisiológicas descritas en Linskens, et al , Nucleic Acids Res . , 23, 3244-3251 (1995). Un medio de DMEM/199 suplementado con 0.5% de suero fetal bovino es utilizado. Las células son tratadas diariamente por 13 días. Las células control son tratadas con y sin el solvente utilizado para administrar el inhibidor de PARP. Las células control viejas y jóvenes no tratadas son probadas para comparación. El ARN es preparado a partir de las células tratadas y control de acuerdo a las técnicas descritas en la Publicación del PCT No. 96/13610 y la transferencia de Northern es conducida. Las sondas específicas para los genes relacionados a la senectud, son analizadas, y tratadas, y las células control son comparadas. Al analizar los resultados, el nivel más bajo de expresión del gen es arbitrariamente establecido en uno para proporcionar una base para la comparación. Tres genes particularmente relevantes para los cambios relacionados a la edad en la piel, son el colágeno, la colagenasa y la elastina. West, Arch. Derm. 130, 87-95 (1994). La expresión de la elastina de las células tratadas con el inhibidor PARP se espera que sea significativamente incrementada en comparación con las células control. La expresión de elastina debe ser significativamente mayor en células jóvenes en comparación a las células senectas, y de este modo, el tratamiento con el inhibidor de PARP debería provocar que los niveles de expresión de elastina en las células senectas cambien a niveles similares a aquellos encontrados en células mucho más jóvenes. Similarmente, debería ser observado un efecto benéfico en la expresión de colagenasa y colágeno con el tratamiento con los inhibidores de PARP. 3. Medición de la Expresión Alterada del Gen de Proteína en Células Senectas La alteración de la expresión del gen puede ser medida con aproximadamente 105 células BJ, a PDL 95-100 que son sembradas en placas desarrolladas en cajas de 15 cm. El medio de crecimiento es DMEM/199 suplementado con 10% de suero fetal bovino. Las células son tratadas diariamente por 24 horas con los inhibidores de PARP de (100 µg/l ml de medio). Ver WO 99/11645. Las células son lavadas con solución amortiguada con fosfato (PBS), luego permeabilizadas con paraformaldehído al 4% por 5 minutos, luego lavadas con PBS, y tratadas con metanol frío al 100% por 10 minutos. El metanol es removido y las células son lavadas con PBS, y luego tratadas con 10% de suero para bloquear el enlace no específico del anticuerpo. Aproximadamente 1 ml de las soluciones de anticuerpo comercialmente disponibles, apropiadas (dilución 1:500. Vector) se agregan a las células y la mezcla se incuba por 1 hora. Las células son enjuagadas y lavadas tres veces con PBS. Un anticuerpo secundario, la IgG de cabra anti-ratón (1 ml) con un marcador de biotina se agrega junto con 1 ml de una solución que contiene estraptivina conjugada a la fosfatasa alcalina, y 1 ml del reactivo NBT (Vector) . Las células son lavadas y los cambios en la expresión del gen son anotadas colorimétricamente . Cuatro genes específicos de la senectud -colágeno I, colágeno III, colagenasa, e interferón gamma — en células senectas tratadas con el inhibidor de PARP son monitorizadas y los resultados deben mostrar una disminución en la expresión del interferón gamma sin cambio observable en los niveles de expresión de los otros tres genes, demostrando que los inhibidores de PARP pueden alterar la expresión del gen específica de la senectud. 4. Extensión o Incremento de la Capacidad Proliferativa y Lapso de Vida de las Células Para demostrar la efectividad del presente método para extender la capacidad proliferativa y el lapso de vida de las células, líneas de células fibroblastos humanas (ya sea Wl 38 en duplicación de la población (PDL) 23 o células BJ a PDL 71) son descongeladas y sembradas en placas sobre matraces T75 y se dejan desarrollar en medio normal (DMEM/M199 más 10% de suero fetal bovino) por aproximadamente una semana, tiempo en el cual las células son confluentes, y los cultivos están por lo tanto listos para ser subdivididos . Al tiempo de la subdivisión, el medio es aspirado, y las células enjuagadas con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) y luego t ripsinizadas . Las células son contadas con un contador Coulter y colocadas en placa a una densidad de 105 células por cm2 en placas de cultivo de tejido de 6 pozos en medio DMEM/199 suplementado con 10% de suero fetal bovino y cantidades variantes (0.10 µM, y 1 mM : a partir de una solución de reserva 100X en el medio DMEM/M199) de un inhibidor de PARP. Este proceso es repetido cada 7 días hasta que las células parecen dejar de dividirse. Las células no tratadas (control) alcanzan la senectud y dejan de dividirse después de aproximadamente 40 días en cultivo.

Administración con Temozolomida Ejemplo 1: Administración oral del Compuesto 4i + Temozolomida aumenta la supervivencia de los ratones que poseen malignidades en el Sistema Nervioso Central. El procedimiento de trasplante intracraneal fue realizado como se describe en Tentori L. et ah, "Effects of single or split exposure of leukemic cells to temozolomide, combined with poly (ADP-ribose ) polymerase inhibitors on cell growth, chromosomal aberrations and base excisión repair components," Cán cer Chemo ther Pha rma col , 47, 361-9 (2001) . Células de melanoma murino B16 (104) fueron inyectadas intracranealmente (ic) en ratones macho B6D2F1 (C57BL/6 x DBA/2). La evaluación histológica del crecimiento tumoral en el cerebro fue realizada 1-5 días después del reto tumoral, con el fin de determinar la sincronización del tratamiento. El compuesto 4i fue disuelto en PBS 70 mM sin potasio y administrado por 1 hora antes de la temozolomida (TMZ) . La TMZ fue disuelta en sulfóxido de dimetilo (40 mg/ml), diluida en solución salina (5 mg/ml) y administrada ip a una dosis de 100 mg/kg por cinco días. Los ratones fueron tratados con el compuesto 4i mediante cebaduras orales una vez al día por cinco días, a dosis de 10 ó 40 mg/kg/día. Los tiempos de supervivencia media (MST) fueron determinados por el porcentaje de incremento en el lapso de vida (ILS) fue calculado como: { [MST (días) de ratones tratados/MST (días) de ratones cont rol ] -1 } xl 00. La eficacia de los ratones fue evaluada mediante comparación de las curvas de supervivencia entre los grupos tratados y control. En ratones que poseen melanoma B16, los resultados indicaron que el tiempo de supervivencia media de los grupos tratados con el compuesto 4i + TMZ en combinación fue significativamente mayor que aquel observado en animales que reciben TMZ como único agente (Figura I y Tabla II).

Tabla II. Proporción de supervivencia de ratones que poseen el melanoma B16 en cerebro Ejemplo 2: Administración del Compuesto 4i aumenta el efecto de la temozolomida en un modelo de cáncer de melanoma subcutáneo . La eficacia del tratamiento con TMZ ± Compuesto 4i fue también evaluada sobre el melanoma que desarrolla subcutáneamente (s.c.) en ratones. Para este propósito, las células B16 (2.5 x 105) fueron inoculadas s.c. en el flanco del animal. Los tumores fueron medidos con calibradores y el volumen fue calculado de acuerdo a la fórmula: [(anchura)2 x longitud] /2. El tratamiento con el fármaco comenzó 6 días después del reto, cuando el volumen de los nodulos tumorales alcanzó 100-150 mm3. El compuesto 4i (40 mg/kg po) fue administrado a los 20 minutos antes de la temozolomida (100 mg/kg ip) una vez al día por cinco días. El crecimiento del melanoma fue monitorizado mediante la medición de los nodulos tumorales cada 3 días por 3 semanas . El tratamiento en combinación del Compuesto 4i + TMZ redujo significativamente el crecimiento del melanoma B16 (P < 0.01 del día 9 al día 23, versus TMZ solo) (Fig. II) .

Ejemplo 3: Velocidad de conductancia nerviosa simpática (SNCV) en neuropatía inducida por cisplatino en ratas . Los efectos neuroprotectores de los compuestos de la invención fueron demostrados en un modelo de neuropatía inducida por cisplatino en ratas. Los cambios de la velocidad de la conducción nerviosa están bien documentados como una medida sensible de la neuropatía periférica inducida por quimiotoxina . El Compuesto 4i mostró que atenúa los déficits en la velocidad de conducción nerviosa inducida por el tratamiento crónico con cisplatino. En este experimento, ratas hembra Wistar Hannover fueron dosificadas con dosis de cisplatino inductoras de neuropatía (2 mg/kg IP; dos veces a la semana por 4 semanas) con y sin el compuesto 4i (40 mg/kg PO diariamente) . Las ratas fueron monitorizadas para los cambios en la velocidad de conducción nerviosa sensorial (SNCV) en el nervio caudal en la línea base (dosis pre-cisplatino) y después del tratamiento. Adicionalmente, especímenes de ganglio de la raíz dorsal y del nervio ciático con análisis morfométrico sobre las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal (tamaño somático, nuclear y nucleolar) fueron evaluados histopatológicamente . Al comienzo y al final del periodo de tratamiento cada animal sufrió la determinación de SNCV en la cola como se describió previamente en Cavaletti et al, "Protective Effects of glutathione on cisplatin neurotoxicity in rats," In t . J. Radia tion Oncology, 29, 771-776 (1994) y Tredici et al, "Low-Dose Glutathione administration, en the prevention of cisplatin-induced peripheral neuropathy in rats," Neuro toxicology, 15, 701-704 (1994). La SNCV antidrómica en el nervio de la cola fue evaluada mediante la colocación de electrodos de anillos de registro distalmente en la cola, mientras que los electrodos del anillo de estimulación fueron colocados a 5 cm y 10 cm proximalmente con respecto al punto de registro. Se determinaron (pico a pico) las latencias de los potenciales registrados en los dos sitios después de la estimulación del nervio, y se calculó en consecuencia la velocidad de conducción nerviosa. Los ganglios de la raíz doral izquierda L5 (DRG) de las ratas de cada grupo fueron obtenidos de los animales sacrificados y procesados de acuerdo a los protocolos previamente reportados [Cavaletti et al.; Tredici et al]], incrustados en resina, y utilizados para observaciones de microscopía electrónica y de luz y morfometría. Sobre secciones semi-delgadas de un 1 µm de espesor, las determinaciones morfométricas del área en sección transversal de las neuronas somáticas los núcleos y los nucléolos de las neuronas de DRG son realizadas utilizando un software de análisis de imagen (Image J, NIH) . Las diferencias en la velocidad de conducción nerviosa, y en los datos morfométricos obtenidos en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal durante el experimento, fueron estadísticamente evaluadas utilizando el análisis de varianza (ANDEVA) y la post-prueba de Tukey-Kramer (nivel de significancia ajustado a p < 0.05) . La co-administración del compuesto 4i se encontró que induce una reducción estadísticamente significativa en el deterioro de la velocidad de conducción nerviosa de la cola debido al tratamiento crónico con cisplatino (Tablas 3 y 4) .

Tabla 3: SNCV al final del experimento (m/sec) CDDP = Cisplatino Tabla 4. Análisis estadístico (ANDEVA de una sola vía Morfometría DRG Un estudio morfométrico sobre las neuronas DRG relevó un efecto significativo únicamente sobre el tamaño somático de las neuronas de DRG con el compuesto 4i. La Tabla 5 muestra los resultados de la morfometría, y los datos estadísticos son listados en las Tablas 6 (soma) , y 7 (nucléolo) .

TABLA 5: Morfometría sobre DRG (µm2; Tabla 6: soma Tabla 7: Nucléolo Siendo descrita de este modo la invención, será obvio que la misma puede ser variada en muchas formas. Tales variaciones no deben ser consideradas como un apartamento del espíritu y alcance de la invención, y todas las modificaciones tales se pretende que sean incluidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

INCORPORACIÓN POR REFERENCIA Todas las publicaciones, patentes y publicaciones de solicitud de patente preotorgadas, citadas en esta especificación son incorporadas por referencia en la presente, y para cualesquiera y todos los propósitos, como si cada publicación individual o solicitud de patente fuera específica e individualmente indicada como incorporada por referencia. En el caso de inconsistencias prevalecerá la presente descripción. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de las sales, hidratos, esteres, solvatos farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque es
3. Un método para tratar enfermedades o condiciones seleccionadas del grupo que consiste de daño tisular resultante del daño o muerte celular debidos a necrosis o apoptosis, daño tisular o enfermedades mediadas neuronales, daño al tejido neural resultante del daño por isquemia y reperfusión, trastornos neurológicos, trastornos cardiovasculares, cirugía de derivación cardiaca, tratamiento de la depresión y disminución cognoscitiva debida a déficit neural después de la cirugía de derivación de arterias coronarias, artritis, diabetes, ataxia telangiectasia, caquexia, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senectud replicativa, trastornos inflamatorios del intestino, inflamación, gota, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, daño nervioso, daño al nervio periférico, insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico, choque hemorrágico, esclerosis múltiples, enfermedades o trastornos relacionados al lapso de vida o a la capacidad proliferativa de las células, y enfermedades o condiciones de enfermedad inducidas o exacerbadas por la senectud celular en un animal, caracterizado porque comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: y las sales, hidratos, esteres, solvatos farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos.
4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el trastorno neurológico se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica provocada por daño físico o estado de enfermedad, daño traumático cerebral, daño físico a la médula espinal, apoplejía y enfermedad de desmielinización.
5. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste de daño al tejido cardiovascular, daño a la arteria coronaria, infarto del miocardio, angina de pecho, choque cardiogénico, cirugía de derivación de arteria coronaria, paro cardiaco y resucitación cardio-pulmonar .
6. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la enfermedad o condición de enfermedad inducida o exacervada por la senectud celular, se selecciona del grupo que consiste de envejecimiento de la piel, enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, degeneración muscular relacionada a la edad, senectud inmune y SIDA.
7. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la isquemia cerebral o daño por reperfusión es el daño cerebral después del paro cardiaco y la resucitación pulmonar.
8. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el choque séptico es choque endotóxico .
9. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el trastorno del intestino es la colitis .
10. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el trastorno del intestino es la enfermedad de Crohn.
11. Un método para radiosensibilizar las células tumorales en un mamífero en necesidad de terapia con radiación, caracterizado porque comprende: administrarle al mamífero un compuesto seleccionado de las sales, hidratos, esteres, solvatos farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos; en una cantidad suficiente para sensibilizar a las células tumorales hacia los efectos de la terapia con radiación.
12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto es
13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque las células tumorales se seleccionan de un grupo que consisten de los tumores que producen ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de células T, cáncer endometrial, cáncer esofágico, sarcoma de Ewing, cáncer de vesícula biliar, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (células pequeñas y/o no pequeñas), efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario (células germinales), cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pene, retinoblastoma, cáncer de piel, sarcoma de tejido suave, carcinomas de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer uterino, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm.
14. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el mamífero es un humano .
15. Un método de terapia, caracterizado porque comprende: la quimiosensibilización de las c éJ u l a s tumorales en un mamífero en necesidad de quimioterapia, al administrarle al mamífero un compuesto seleccionado de aceptables y mezclas de los mismos; en una cantidad suficiente para sensibilizar a las células tumorales hacia los efectos de al menos un agente quimioterapéutico.
16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto de quimiosensibilización es
17. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el mamífero es un humano.
18. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque comprende además, primeramente: dejar un periodo de tiempo después de la administración del compuesto para proporcionar una cantidad efectiva de quimiosensibilización, y en segundo lugar: administrarle al mamífero una dosis farmacéuticamente efectiva del agente quimioterapéutico .
19. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto es administrado en una composición farmacéutica que comprende el compuesto y un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable .
20. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque comprende además administrarle al mamífero una dosis terapéuticamente efectiva de un agente quimioterapéutico, en donde el compuesto de quimiosensibilización y el agente quimioterapéutico son administrados esencialmente de manera simultánea.
21. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste de temozolomida, adriamicina, camptotecina, carboplatino, cisplatino, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, interferón (alfa, beta, gamma), interleucina 2, irinotecan, paclitaxel, topotecan, análogos terapéuticamente efectivos y derivados de los mismos, y mezclas de los mismos.
22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el agente quimioterapéutico es temozolomida.
23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de y las sales, hidratos, esteres, solvatos farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos; y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el compuesto es
25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque comprende además una cantidad quimioterapéuticamente efectiva de al menos un agente quimioterapéutico, en donde el agente quimioterapéutico se selecciona de un taxoide, temozolomida, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, 4'-desoxidoxorrubicina, bleomicina, pilcamicina, mitomicina, neomicina y gentamicina, etopósido, 4-OH-ciclofosfamida , un complejo de coordinación de platino y mezclas de los mismos.
26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25 caracterizada porque el agente quimioterapéutico es temozolomida.