CN101213190A - 用作tpo模拟物的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类新的化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与异常或失调的TPO活性相关的疾病或障碍特别是涉及血小板减少的疾病或障碍的方法。

Description

用作TPO模拟物的化合物和组合物
相关申请的交叉参考
本申请请求2005年7月14日提交的美国临时申请号US60/699,481的优先权权益。本文引用该申请所有公开内容作为参考并用于所有目的。发明背景
发明领域
本发明提供了一类新的化合物，包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与异常或失调的TPO活性相关的疾病或障碍，特别是涉及血小板减少的疾病或障碍的方法。
背景技术
巨核细胞为骨髓衍生的细胞，它们产生循环的血小板。造血细胞因子血小板生成素(TPO)支持造血干细胞增殖和分化过程并且对巨核细胞调节而言是必需的。
本发明的新化合物作为TPO模拟物用于治疗参与或导致血液或血小板减少的疾病或病症，包括，但不限于放疗、化疗、免疫疗法、癌症、病毒感染和移植，诸如骨髓和干细胞移植。
发明概述
本发明在一个方面中提供了式I的化合物及其N-氧化物衍生物，前体药物衍生物，被保护的衍生物，各异构体及其异构体混合物和这类化合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)：
Figure S2006800243384D00021
其中：
n选自0、1、2和3；
m选自0和1；
Y选自CR9R10、NR9、O和S(O)2；其中R9和R10独立地选自氢和C1-6烷基；
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、NR9R10、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中R9和R10独立地选自氢和C1-6烷基；
R2和R3独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素-取代的-C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8杂环烷基和C3-12环烷基；其中R2或R3的任意烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个独立地选自如下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-NR12R13、-XOR13、-S(O)2R13、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C1-10杂芳基；其中X为键或C1-6亚烷基且R12和R13独立地选自C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基；其中R2和R3的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基取代基任选进一步被1-3个独立地选自如下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、XNR9R10、OXNR9R10、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C1-10杂芳基；其中X为键或C1-6亚烷基且R9和R10独立地选自氢和C1-6烷基；
R5、R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基、C6-10芳基、OS(O)2R11、NR11S(O)2R14、NR11C(O)R14、NR11C(O)NR11R14、NR11C(O)C(O)OR14、NR11C(O)OR14、OC(O)NR11R14、C(O)OR11、C(O)R15、NR11R14、NR11R15和C(O)NR11R14；其中R11和R14独立地选自氢、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基和被NR9R10取代的C1-6烷基；R15为任选被1-3个C1-6烷基取代的C3-8杂环烷基；其中R5、R6和R7的任意芳基、杂环烷基或杂芳基可以进一步任选被1-3个独立地选自如下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、OS(O)2R11、NR11S(O)2R14、NR11C(O)R14、NR11C(O)NR11R14、NR11C(O)C(O)OR14、NR11C(O)OR14、OC(O)NR11R14、C(O)OR11、C(O)R15、NR11R14、NR11R15和C(O)NR11R14；其中R11，R14和R15如上述所定义；
R8选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基和C1-6烷基。
本发明在第二个方面中提供了药物组合物，它包含式I的化合物或其N-氧化物衍生物，各异构体及其异构体混合物或其药学上可接受的盐与一种或多种合适的赋形剂的混合物。
本发明在第三个方面中提供了治疗动物疾病或病症的方法，其中血小板水平升高可以抑制或改善所述疾病或病症的病理学和/或症状学情况，该方法包含对所述的动物给予治疗有效量的式I的化合物或其N-氧化物衍生物，各异构体及其异构体混合物或其药学上可接受的盐。
本发明在第四个方面中提供了式I的化合物在制备用于治疗动物疾病或病症的的药物中的用途，其中所述疾病或病症的病理学和/或症状学由血小板水平下降引起。
本发明的第五个方面中提供了制备式I的化合物及其N-氧化物衍生物，前体药物衍生物，被保护的衍生物，各异构体及其异构体混合物及其药学上可接受的盐的方法。
发明详述
定义
“烷基”作为基团和其它基团的结构元件，例如卤素-取代的-烷基和烷氧基，其可以为直链或支链的。C1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基、等。卤素-取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”意指含6-10个环碳原子的单环或稠合双环芳族环组合。例如芳基可以为苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”意指衍生自芳基的二价基团。
将“杂芳基”如上述对芳基所定义，其中环成员中的一个或多个为杂原子。例如，C1-10杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“环烷基”意指包含所示环原子成员的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连多环组合。例如C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烷基”意指如本申请中定义的环烷基，条件是所示环碳中的一个或多个被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分所替换，其中R为氢、C1-4烷基或氮保护基。例如，作为本申请中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素(halogen)”(或卤素(halo))优选表示氯或氟，但也可以为溴或碘。
“血小板生成素(TPO)”在本领域中也称作c-Mpl配体、mpl配体、巨核细胞生成素和巨核细胞生长和发育因子。
“治疗(Treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”意指缓解或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案的描述
本发明提供了治疗血小板减少的化合物、组合物和方法。可以将血小板减少广泛解释为认为血小板数量低于正常值或健康个体要求的任意下降。
在一个实施方案中，涉及式I的化合物，n选自0、1和2；
Y选自CR9R10、O和S(O)2；其中R9和R10独立地选自氢和C1-6烷基；
R1选自氢、C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷基；
R2选自卤素、C6-10芳基、C1-6烷基和C2-6链烯基；其中R2的任意芳基任选被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；
R3选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素-取代的-C1-6烷基、C6-10芳基和C1-10杂芳基；其中R3的任意芳基或杂芳基任选被1-3个独立地选自如下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-NR12R13、-XOR13、-S(O)2R13和C3-8杂环烷基；其中X为键或C1-6亚烷基且R12和R13独立地选自氢和C1-6烷基；
R4选自氢和卤素；
R5选自氢和C1-6烷基；
R6选自C1-10杂芳基、OS(O)2R11、NR11S(O)2R14、NR11C(O)R14、NR11C(O)OR14、C(O)OR11、R15、NR11R14和C(O)NR11R14；其中R11和R14独立地选自氢、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷基；R15为任选被1-3个C1-6烷基取代的C3-8杂环烷基；
R7选自氢、羟基、NR11S(O)2R14和NR11R14；其中R11和R14如上述所定义；且
R8选自氢和C1-6烷基。
在另一个实施方案中，n选自0和1；且Y选自CR9R10、O和S(O)2；其中R9和R10独立地选自氢和甲基。
在另一个实施方案中，R1选自氢和三氟甲基；且R2选自氢、溴、氯、碘、烯丙基、三氟甲基和任选被1-3个独立地选自甲基和乙基的基团取代的苯基。
在另一个实施方案中，R3选自氢、溴、氯、氰基、三氟甲基、烯丙基、嘧啶基、吡啶基、哌啶基、苯并唑基、噻唑基和苯基；其中所述的嘧啶基、噻唑基和苯基任选被1-3个独立地选自如下的基团取代：氯、氟、甲基、乙基、丙基、丁基、异-丁基、叔-丁基、异丙氧基、丙氧基、甲氧基、二甲基氨基、甲氧基-甲基、羟基、环己基、吡啶基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、吗啉代、二乙基氨基、吡嗪基、哌啶基、苯基、三氟甲基、己烷基和氰基-甲基。
在另一个实施方案中，R4选自氢、氟和溴。
在另一个实施方案中，R5和R8均为氢。
在另一个实施方案中，R6选自氨基、脲基、羟基-乙酰基氨基、羧基、甲氧基羰基、甲氧基羰基-氨基、4H-[1，2，4]二唑-5-酮、四唑基、甲基-氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基-羰基-氨基、吗啉代-羰基、甲基-哌嗪基-羰基、氰基、四唑基、氨基-羰基、甲基磺酰基氨基、甲基磺酰基氨基-羰基、叔-丁氧基羰基-氨基、羟基-羰基-甲基氨基、羟基-甲基-羰基-氨基、草酰基氨基和三氟甲基-磺酰氧基。
在另一个实施方案中，R7选自氢、羟基、甲基-羰基-氨基、氨基和氨基-羰基。
另一个实施方案中详细描述了下文实施例和表中的化合物。
药理学和应用
可以将血小板减少广泛解释为认为低于正常值或对健康个体所需的血小板数量的任意下降。已知血小板减少具有许多致病因素，包括，但不限于化疗、化疗、免疫疗法、免疫性血小板减少性紫癜、骨髓异常增生综合征(MDS)、再生障碍性贫血、AML、CML、病毒感染(包括，但不限于HIV、丙型肝炎病毒、细小病毒)、肝病、重度骨髓抑制、骨髓移植、干细胞移植、外周血干细胞移植、祖细胞缺陷、干细胞和祖细胞多态现象、TPO缺乏、中性白细胞减少、树突细胞活动化、增殖、活化或分化。
TPO在治疗患有血小板计数减少的患者中具有显著的治疗价值。特别地，具有许多类型癌症的患者存在血小板减少，这是因骨髓抑制性化疗或放疗所致，这种化疗或放疗可以导致出血风险增加并且通常限制了为接受加强化疗或骨髓移植给予的化疗剂的剂量。
本发明的化合物用于治疗血小板减少，而与导致该病症的因素或多种因素无关。本发明的化合物还用于治疗在致病因素或多种致病因素未知或尚未得到鉴定时的血小板减少。本发明的化合物是有用的，无论是否涉及血液或血小板减少，包括，但不限于移植术、手术、分娩前麻醉和肠保护。
因为血小板(凝血细胞)是凝血所必需的并且在其数量极低时，患者因突然出血而处于死亡危险，本发明的TPO模拟物具有在治疗各种出血性障碍中的有用应用，例如主要因血小板缺乏导致的疾病。
按照上述所述，本发明进一步提供了有这类治疗需要的个体预防或治疗上述疾病或障碍中的任意种的方法，该方法包含对所述患者给予治疗有效量(参见下文的“施用和药物组合物”)的式I的化合物或其药学上可接受的盐。就上述用途中的任意种而言，所需剂量根据施用方式、所治疗的特定病症和所需作用的不同而改变。
施用和药物组合物
一般而言，通过本领域常用和可接受的已知方式中的任意种给予治疗有效量的本发明化合物，可以将其单独给予或与一种或多种治疗剂联合给予。治疗有效量可以根据疾病的严重性、个体的年龄和相对健康情况、所用化合物的功效和其它因素的不同而广泛改变。一般而言，显示以约0.03-2.5mg/kg/体重的每日剂量获得令人满意的结果。在较大哺乳动物，例如人中的所示每日剂量在约0.5mg-约100mg的范围，便利地例如以达每日4次的分次剂量或以延迟剂型给予。用于口服施用的合适的剂型包含约1-50mg活性组分。
可以通过任意常规途经给予作为药物组合物的本发明化合物，特别是经肠道，例如口服，例如以片剂或胶囊形式；或通过非肠道，例如以可注射溶液或混悬液的形式；通过局部，例如以洗剂、凝胶、软膏剂或霜剂或鼻用剂型或栓剂形式。可以通过混合、制粒或包衣方法按照常规方式制备包含游离形式或药学上可接受的盐形式与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。例如，口服组合物可以为片剂或明胶胶囊，它们包含活性组分与：a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以为等渗水溶液或混悬液，并且可以由脂肪乳剂或混悬液制备栓剂。可以将这些组合物灭菌和/或其包含辅助剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以包含其它治疗上有价值的物质。用于透皮施用的合适的制剂包括有效量的本发明化合物与载体。载体可以包括可吸收的药理学可接受的溶剂以便辅助通过宿主皮肤。例如，透皮装置可以为包含裱背部件、包含化合物任选与载体的储库、任选的在延长时间期限内以受控和预定速率将化合物递送至宿主皮肤的速率控制屏障和将装置与皮肤固定的用具。还可以使用骨架透皮制剂。用于局部施用，例如皮肤和眼的合适的制剂优选为本领域众所周知的水溶液、软膏剂、霜剂或凝胶。这类制剂可以包含增溶剂、稳定剂、张力促进剂、缓冲剂和防腐剂。
可以将治疗有效量的本发明化合物与一种或多种治疗剂联合施用(联合用药)。本发明的TPO模拟物化合物还用于与已知对存活或增殖细胞起作用的其它已知活性剂一起对存活或增殖细胞起作用。这类活性剂包括，但不限于：G-CSF、GM-CSF、TPO、M-CSF、EPO、Gro-β、IL-11、SCF、FLT3配体、LIF、IL-3、IL-6、IL-1、Progenipoietin、NESP、SD-01或IL-5或上述活性剂中任意种的生物活性衍生物。
已经证实人树突细胞表达TPO受体并且TPO为树突细胞的强效转移物。本发明的TPO模拟物化合物还用作疫苗佐剂，即它们增加树突细胞的活性和活动。本发明的药物活性化合物因增加树突细胞活性和活动而用作免疫佐剂，与口服、透皮或皮下递送的疫苗和/或免疫调节剂一起给予。
已知TPO对巨核细胞、血小板和干细胞具有各种作用，包括抗-细胞凋亡/存活作用和对干细胞和巨核细胞的增殖作用。因此，本发明的TPO和/或TPO模拟物有效增加干细胞和祖细胞的数量，以便在将TPO与诱导分化的其它细胞因子联用时存在协同作用。
如果将本发明的化合物与其它疗法联合施用，那么共同施用的化合物剂量当然要根据所用的共同药物、使用的具体药物、所治疗的疾病等的不同而改变。
本发明还提供了药物组合产品，例如药盒，它包含：a)为如本文披露的游离或药学上可接受的盐形式的本发明化合物的第一种活性剂；和b)至少一种共同的活性剂。该药盒可以包含用于其施用的说明书。
如本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”等意指包括对单一患者给予选择的治疗剂并且指定包括治疗方案，其中不一定通过相同施用途径或同时施用所述的活性剂。
本文所用的术语“药物组合产品”意指因混合或合并一种以上活性组分产生并且包括活性组分的固定和不固定组合的产品。术语“固定组合”意指以单一本体的形式或剂量同时对患者给予活性组分，例如式I的化合物和共同活性剂。术语“不固定组合”意指没有特定时间限制的同时，同时或依次对患者给予活性组分，例如式I的化合物和共同活性剂，这类施用在患者体内提供了治疗有效水平的2种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如给予3种或3种以上活性组分。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所述的反应中，有必要保护反应官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，其中这些基团为终产物中所需的，以避免其参与不需要的反应。可以按照标准实践使用常用的保护基，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，John Wiley和Sons，1991中所述。
可以如下列反应方案I中所述的方法制备式I的化合物：
反应方案I
其中n、m、Y和R1-R8如本发明概述中所定义。可以通过在有合适的路易丝酸(例如氯化锌等)或质子酸(例如HCl等)存在下和合适的溶剂(例如乙酸、乙醇等)中式2化合物与式3的化合物反应合成式I的化合物。该反应在约80℃-约120℃的温度下进行并且可能需要约达24小时完成。
合成式I的化合物的详细实施例可以在下文实施例中找到。
制备本发明化合物的额外方法
可以通过使游离碱形式的化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸反应将本发明的化合物制备成药学上可接受的酸加成盐。或者，可以通过游离酸形式的化合物与药学上可接受的无机碱或有机碱反应制备本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐。
或者，可以使用原料或中间体的盐制备本发明化合物的盐形式。
可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐制备本发明化合物的游离酸或游离碱。例如，可以通过用合适的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理将酸加成盐形式的本发明化合物转化成相应的游离碱。可以通过用合适的酸(例如盐酸等)处理将碱加成盐形式的本发明化合物转化成相应的游离酸。
可以通过在0-80℃下用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等)在合适的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二烷等)中处理由本发明化合物的N-氧化物制备的未氧化形式的本发明化合物。
可以通过本领域技术人员公知的方法制备本发明化合物的前体药物衍生物(进一步的详细内容例如参见Saulnier等，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，可以通过使本发明非衍生的化合物与合适的氨基甲酰化试剂(例如1，1-acyloxyalkylcarbanochloridate、碳酸对-硝基苯酯等)反应制备合适的前体药物。
可以通过本领域普通技术人员公知的方式制备本发明化合物的被保护的衍生物。适合于产生保护基及其除去的技术的详细描述可以在T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，John Wiley和Sons，Inc.1999中找到。
本发明的化合物可以便利地制备或在本发明方法过程中形成，如溶剂合物(例如水合物)。可以通过使用有机溶剂，诸如二英、四氢呋喃或甲醇从含水/有机溶剂混合物中重结晶便利地制备本发明化合物的水合物。
可以通过使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分试剂反应而形成非对映异构体化合物对，分离非对映体并且回收光学纯的对映体将本发明的化合物制备成其各个立体异构体。尽管可以使用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物对对映体进行拆分，但是优选易离解的复合物(例如结晶非对映异构体盐)。非对映体具有不同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且易于通过利用这些不同性分离。可以通过色谱法或优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离非对映体。然后通过不会产生外消旋化的任何实施方式回收光学纯的对映体与拆分试剂。适合于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可以在Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates andResolutions”，John Wiley和Sons，Inc.1981中找到。
总之，可以通过一种方法制备式I的化合物，包括：
(a)反应方案I的方法；和
(b)任选将本发明的化合物转化成药学上可接受的盐；
(c)任选将本发明的化合物的盐形式转化成非盐形式；
(d)任选将本发明化合物的未氧化形式转化成药学上可接受的N-氧化物；
(e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化成其未氧化形式；
(f)任选从异构体的混合物中拆分本发明化合物的各异构体；
(g)任选将本发明的未衍生化合物转化成药学上可接受的前体药物衍生物；和
(h)任选将本发明化合物的前体药物衍生物转化成其非衍生形式。
就未特别描述原料的生产而言，化合物为已知的或可以按照与本领域公知或下文实施例中披露的方法类似的方式制备。
本领域技术人员应理解上述转化仅为制备本发明化合物方法的代表，并且可以类似地使用其它众所周知的方法。
实施例
本发明进一步以如下实施例为典型，这些实施例用于解释本发明式I化合物的制备，但不起限定作用。
实施例1
8-溴-10-氟-2-羟基-9-三氟甲基-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸甲酯
Figure S2006800243384D00121
步骤1：3-羟基-5-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢-萘-2-甲酸甲酯：
Figure S2006800243384D00131
向在Parr Bomb中的3，5-二羟基-2-萘甲酸(30g，147mmol)在MeOH(400mL)中的溶液中加入分散于MeOH(30mL)中的Pd(OH)2(20％wt/碳，1.5g)。用H2给该混合物增压至1000psi并且在50℃下搅拌过夜。然后给该系统释压并且使用甲醇通过短硅胶垫过滤该混合物。浓缩滤液并且重新溶于乙醚(250mL)和MeOH(50mL)。然后加入三甲代甲硅烷基重氮甲烷(在乙醚中2M，70mL)。在搅拌10分钟后，浓缩该混合物并且通过硅胶闪式色谱法纯化(洗脱液：20～25％在己烷中的乙酸乙酯)而得到11.5g黄白色固体状的3，5-二羟基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-萘-2-甲酸甲酯。
向3，5-二羟基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-萘-2-甲酸甲酯(3g，13.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入PDC(5.33g，14.2mmol)。将该混悬液在室温下搅拌过夜。在反应完成时，通过短硅胶垫过滤该混合物，用DCM冲洗。在蒸发溶剂后，获得粗产物，为淡黄色固体。使用DCM和己烷重结晶而得到2.4g 3-羟基-5-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢-萘-2-甲酸甲酯，为白色结晶固体；[M+H]+C12H12O4的LC/MS的理论值：221.1，实测值：221.1。
步骤2：(4-溴-2-氟-3-三氟甲基-苯基)-肼：
Figure S2006800243384D00132
将4-溴-2-氟-3-三氟甲基-苯基苯胺(4g，15.5mmol)的样品悬浮于浓HCl(36mL)中并且在冰/盐浴中冷却。然后用NaNO2(1.12g，16.3mmol)在水(36mL)中的溶液滴加处理该反应。将该反应搅拌30分钟且然后用SnCl2二水合物(17.5g，77.5mmol)在浓HCl(36mL)中的溶液处理。然后将该反应在冰/水浴中搅拌1小时，随后在室温下搅拌1小时。然后过滤该反应并且用50％NaOH水溶液(30mL)和乙醚(50mL)处理固体。用乙醚将水相萃取一次以上并且用MgSO4干燥合并的有机相且过滤。用5mL 4M在二烷中的HCl处理所得溶液，同时搅拌并且收集所得固体且在高度真空中干燥而得到2.44g(4-溴-2-氟-3-三氟甲基-苯基)-肼盐酸盐；[M+H]+C7H5BrF4N2的LC/MS的理论值：273.0，实测值：272.9。
步骤3：用无水ZnCl2(219mg，1.60mmol)和乙酸(8mL)处理(4-溴-2-氟-3-三氟甲基-苯基)-肼盐酸盐(199mg，642μmol)和3-羟基-5-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢-萘-2-甲酸甲酯(141mg，642μmol)的样品。将该反应加热至105℃下过夜。在冷却至室温后，通过旋转蒸发除去溶剂。然后用乙酸乙酯处理该反应并且用1M HCl萃取两次。然后用MgSO4干燥有机层并且过滤。然后使残余物从甲醇中结晶而得到标题化合物，为白色固体；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，10.56(s，1H)，7.93(s，1H)，7.73(s，1H)，7.54(s，1H)，3.92(s，3H)，3.00-2.88(m，4H)；(M++H+)的ESIMS m/z理论值458.0，实测值458.0。
实施例2
8-溴-10-氟-2-羟基-9-三氟甲基-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸
Figure S2006800243384D00141
用乙醇(0.3mL)和水(0.5mL)，随后用LiOH(4mg，190μmol)处理8-溴-10-氟-2-羟基-9-三氟甲基-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸甲酯(28.9mg，63.4μmol)的样品。然后将该反应在50℃下搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释该反应并且用1M HCl萃取。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并且除去溶剂。使用UV启动的HPLC纯化所得残余物而得到22mg标题化合物，为白色固体；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.32(s，1H)，3.00(m，2H)，2.95(2，H)；[M+H]+C18H11F4NO3的LC/MS的理论值：445.1，实测值：445.9。
通过使用合适的原料重复上述实施例中所述的方法获得如表1中所鉴定的下列式I的化合物。
表1
Figure S2006800243384D00151
Figure S2006800243384D00161
Figure A20068002433800221
Figure S2006800243384D00181
就化合物17而言：3-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-苯胺的制备
Figure S2006800243384D00191
用N2将2-氯-4，6-二甲基-嘧啶(92mg，0.645mmol，1eq.)、3-氨基苯硼酸(100mg，0.645mmol，1eq.)、Na2CO3(137mg，1.29mmol，2eq.)和Pd(PPh3)2Cl2(23mg，0.032mmol.5mol％)在1∶1 v/v的CH3CN/H2O混合物(2.6mL)中的混合物净化5分钟且然后在150℃下的微波中加热5分钟。在冷却至室温后，用EtOAc稀释该反应并且依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液。浓缩后，通过硅胶色谱法纯化残余物(1∶1己烷/EtOAc)而得到3-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-苯胺，为黄色半固体。[MS：(ES+)200.1(M+1)+]。
然后按照与如实施例1步骤2中所述相同的方式将该物质转化成肼。
就化合物18而言：3-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-苯胺的制备
向3-氨基-硫代苯甲酰胺(200mg，1.31mmol，1eq.)在EtOH(4mL)中的溶液中加入3-氯-2-丁酮(140mg，1.31mmol，1eq.)。将该混合物在100℃下加热72小时。在冷却至室温后，用EtOAc稀释该反应并且依次用饱和NaHCO3水溶液、H2O和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液。浓缩后，通过硅胶色谱法纯化残余物(2∶1己烷/EtOAc)而得到3-(4，5-二甲 基-噻唑-2-基)-苯胺，为黄色油状物。[MS：(ES+)205.1(M+1)+]。
然后按照与如实施例1步骤2中所述相同的方式将该物质转化成肼。
实施例19
2-羟基-8-苯基-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸
Figure S2006800243384D00201
步骤1：8-溴-2-羟基-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸甲酯
Figure S2006800243384D00202
向在密封试管中的4-溴肼(225mg，1mmol)、3-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸甲酯(220mg，1mmol)和ZnCl2(272mg，2mmol)的混合物中加入乙酸(2mL)。用氮气净化该混合物并且在105℃下加热过夜。使该反应冷却下来并且用水稀释。加入饱和NaHCO3溶液以便中和乙酸。用EtOAc(3x20 mL)萃取该混合物。用NaHCO3(饱和)溶液和盐水洗涤合并的有机相并且用NaSO4干燥。在蒸发溶剂后获得粗产物，为黄色固体，并且将其用于下一步。
步骤2和3：在微波管中向来自上述步骤的粗产物(20mg，0.054mmol)、苯基硼酸(13mg，0.11mmol)、氟化铯(32mg，0.22mmol)在二烷(2mL)中的混合物中加入双(三-叔-丁膦)钯(3mg，10％mmol)。密封该管。用N2将该混合物净化3分钟且然后在120℃和微波照射下加热10分钟。冷却该混合物，过滤并且浓缩。将残余物转入微波管并且用乙醇/H2O(1mL/0.1mL)，随后用LiOH(12mg，0.54mmol)处理。然后将该混合物在120℃下和微波照射中加热6分钟。过滤粗产物并且应用于质量启动的制备型HPLC以纯化。在3步内获得标题化合物，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.59(s，1H)，11.3(br，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.72-7.69(m，3H)，7.48-7.42(m，4H)，7.33-7.29(m，1H)，7.26(s，1H)，2.97(s，4H)；ESMS m/z356.2(M+H+)。
实施例20
8-烯丙基-10-氟-2-羟基-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸
Figure S2006800243384D00211
在微波反应管中向8-溴-10-氟-2-羟基-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸甲酯(50mg，0.13mmol)(实施例19，步骤1)、烯丙基三丁基锡(56mg，0.15mmol)、氟化铯(38mg，0.25mmol)、二烷(2mL，无水)的混合物中加入双(三-叔-丁膦)钯(4mg，5％mmol)。密封该管。用N2将该混合物净化3分钟且然后在100℃下加热3小时。然后将该混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液并重新溶于EtOH/H2O(1mL/0.1mL)。向该混合物中加入氢氧化锂(30mg，1.3mmol)。将该混合物在120℃下和微波照射中加热6分钟。然后过滤粗混合物并且应用于质量启动的制备型HPLC以纯化。获得标题化合物，为黄色固体；ESMS m/z 338.1(M+H+)。
实施例21
10-氟-2-羟基-8-丙基-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸
Figure S2006800243384D00212
遵循实施例20的方法，但在Stille反应完成后，浓缩滤液并且重新溶于乙醇/EtOAc(5mL/3mL)。向该溶液中加入Pd/C(10％)。给该反应混合物脱气并且用H2净化几次并且在氢气环境中搅拌过夜。将该混合物通过硅藻土过滤并且水解且如实施例20纯化而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.72(s，1H)，11.29(br，1H)，7，67(s，1H)，7.41(s，1H)，7.16(s，1H)，6.85(d，1H，J＝12.4Hz)，2.94-2.87(m，4H)，2.62(t，2H，J＝7.6Hz)，1.63(qt，2H，J＝7.6，7.2Hz)，0.91(t，3H，J＝7.6Hz)，ESMS m/z 339.1(M+H+)。
通过使用合适的原料重复实施例19-21中所述的方法获得下列表2中鉴定的化合物。
表2
Figure S2006800243384D00221
Figure S2006800243384D00231
实施例30
9-(苯基)-2-羟基-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸
Figure S2006800243384D00232
步骤1：9-溴-2-羟基-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸甲酯
Figure S2006800243384D00233
在密封试管内向3-溴-苯基肼(225mg，1mmol)、3-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸甲酯(220mg，1mmol)和ZnCl2(272mg，2mmol)的混合物中加入乙酸(2mL)。用氮气净化该混合物并且在105℃下加热过夜。冷却该反应并且用水稀释。加入NaHCO3饱和溶液以中和乙酸。用EtOAc(3x20mL)萃取该混合物。用NaHCO3(饱和)溶液和盐水洗涤合并的有机相并且用NaSO4干燥。浓缩后，获得粗产物，为1∶1比例的7-和9-溴-2-羟基-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸甲酯并且用于下一步。
步骤2：在微波管中向来自上述步骤的粗产物(50mg，0.13mmol)、苯基硼酸(32mg，0.26mmol)、氟化铯(78mg，0.52mmol)在二烷(3mL，无水)中的混合物中加入双(三-叔-丁膦)钯(6mg，10％mmol)。密封该管。用N2将该混合物净化3分钟且然后在120℃和微波照射下加热10分钟。冷却该混合物，过滤并且浓缩。将残余物转入含有乙醇/H2O(1mL/0.1mL)的微波管。加入LiOH(12mg，0.54mmol)。将该混合物在120℃下和微波照射中加热6分钟。过滤粗混合物并且应用于质量启动的制备型HPLC以纯化。获得标题化合物，为黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.59(s，1H)，11.3(br，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.72-7.69(m，3H)，7.48-7.42(m，4H)，7.33-7.29(m，1H)，7.26(s，1H)，2.97(s，4H)；ESMS m/z 356.2(M+H+)。
通过使用合适的原料重复实施例30中所述的方法获得下列表3中鉴定的化合物。
表3
Figure S2006800243384D00241
Figure S2006800243384D00251
Figure S2006800243384D00261
Figure S2006800243384D00271
Figure S2006800243384D00281
Figure S2006800243384D00291
实施例57
9-氯-10-氟-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸
Figure S2006800243384D00301
步骤1：5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸甲酯：
将商购的5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸(200mg，1.05mmol)样品溶于二氯甲烷与甲醇的混合物(5∶1，10mL)。然后用三甲代甲硅烷基重氮甲烷在四氢呋喃中的溶液(2M)处理该溶液，直到黄色持续出现。然后用少量乙酸处理该反应以便破坏过量的试剂且除去溶剂。用硅胶纯化残余物而得到标题化合物，为黄色固体。ESMS m/z 204.1(M+H+)。
步聚2-3：将5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸甲酯和2-氟-3-氯苯基肼盐酸盐样品用于制备Fischer产物，随后如实施例1步骤3和实施例2皂化而得到标题物质：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.12(s，1H)，7.88(m，3H)，7.39(m，1H)，7.11(dd，J＝6.5，1.9Hz，1H)，3.08(m，2H)，2.94(m，2H)；[M+H]+C17H12FClNO2的LC/MS的理论值：316.7，实测值：316.1。
实施例58
9-(3，5-二甲基-4-丙氧基-苯基)-10-氟-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸甲酯
Figure S2006800243384D00303
步骤1：2-(3，5-二甲基-4-丙氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环 戊硼烷
Figure S2006800243384D00311
将2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯酚(500mg，2.02mmol，1eq.)、1-溴丙烷(793mg，6.45mmol，3.2eq.)和K2CO3(334mg，2.42mmol，1.2eq.)在丙酮(20mL)中的混合物在65℃下加热4天。在冷却至室温后，浓缩该反应，用EtOAc稀释并且依次用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液并且浓缩得到2-(3，5-二甲基-4-丙氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷，为澄清油状物。
步骤2：如实施例19步骤2中偶联9-氯-10-氟-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸甲酯(如实施例57步骤2中制备)和2-(3，5-二甲基-4-丙氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊烷粗样品而得到标题物质：ESMS m/z458(M+H+)。
实施例59
9-(3，5-二甲基-4-丙氧基-苯基)-10-氟-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸
Figure S2006800243384D00312
如实施例1步骤2中皂化9-(3，5-二甲基-4-丙氧基-苯基)-10-氟-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸甲酯样品而得到标题物质；(丙酮-d6)δ11.07(bs，1H)，7.99(s，1H)，7.97(d，1H)，7.86(d，1H)，7.42(d，1H)，7.24(s，2H)，7.12(dd，1H)，3.82(t，2H)，3.17(t，2H)，3.08(t，2H)，2.31(s，6H)，1.94-1.84(m，2H)，1.10(t，3H)；ESMS m/z 444(M+H+)。
通过使用合适的原料重复实施例57-59中所述的方法获得下列表4中鉴定的化合物。
表4
化合物#         结构         NMR和/或ESMS
Figure S2006800243384D00341
就化合物63而言：如下制备硼酸：
2-(4-氟-3-丙氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷
Figure S2006800243384D00351
将5-溴-2-氟-苯酚(通过Elliott，M.等GB2187731的方法制备)(500mg，2.62mmol，1eq.)、1-溴丙烷(322mg，2.62mmol，1eq.)和K2CO3(434mg，3.14mmol，1.2eq.)在丙酮(20mL)中的混合物在65℃下加热24小时。在冷却至室温后，浓缩该反应，用EtOAc稀释并且依次用1N NaOH水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液。浓缩后，通过硅胶色谱法纯化残余物(3∶1己烷/EtOAc)而得到4-溴-1-氟-2-丙氧基-苯，为黄色油状物。
用N2将4-溴-1-氟-2-丙氧基-苯(224mg，0.961mmol，1eq.)、联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(268mg，1.057mmol，1eq.)、KOAc(283mg，2.88mmol，3eq.)和Pd(dppf)2Cl2(7mg，0.01mmol.1mol％)在DMF(无水，1mL)中的混合物净化10分钟且然后在密封试管内在80℃下加热12小时。在冷却至室温后，用EtOAc稀释该反应并且用H2O洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液。在浓缩后，通过硅胶色谱法纯化残余物(1∶2己烷/CH2Cl2)而得到2-(4-氟-3-丙氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷，为澄清油状物：[MS：(ES+)281.2(M+1)+]。
就化合物69而言：使用烯丙基三丁基锡替代硼酸。
实施例70
9-(4-丁基-苯基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸
Figure S2006800243384D00352
步骤1：4′-丁基-联苯-3-基胺
Figure S2006800243384D00361
将3-溴苯胺(2.00g，11.6mmol)、4-丁基苯基硼酸(3.1g，17.4mmol)和氟化铯(5.3g，35mmol)的样品加入到微波反应瓶中并且用无水二烷(12mL)和双(三-叔-丁膦)(600mg，1.16mmol)处理。密封该瓶并且用氮气净化5分钟。然后将该反应加热至120℃下5分钟并且用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。除去溶剂并且通过UV启动的反相HPLC纯化粗物质而得到标题化合物：ESMS m/z 226.2(M+H+)。
步骤2：(4′-丁基-联苯-3-基)-肼盐酸盐
如实施例1步骤2制备该物质。
步骤3：用氯化锌(134mg，0.99mmol)和乙酸(5mL)处理商购的5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酸(75mg，0.39mmol)和(4′-丁基-联苯-3-基)-肼盐酸盐(115mg，0.41mmol)的样品。然后将该反应加热至105℃下过夜并且冷却至室温。过滤该反应并且用甲醇洗涤滤液且在高度真空路径上干燥而得到标题物质，为单一区域异构体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.63(s，1H)，7.90-7.84(m，2H)，7.75-7.71(m，1H)，7.62-7.57(m，4H)，7.35-7.31(m，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，3.11-3.05(m，2H)，2.99-2.92(m，2H)，2.62(dd，J＝7.6，7.6Hz，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.40-1.29(m，2H)，0.92(dd，J＝7.3，7.3Hz，3H)；(M++H+)的ESIMS m/z的理论值396.2，实测值396.2。
实施例71
9-(4-丁基-苯基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸甲酰胺
Figure S2006800243384D00363
将9-(4-丁基-苯基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酸(116.2mg，41μmol)的样品溶于DMF(1mL)并且用HATU(16.3mg，41μmol)和甲胺(2M)在四氢呋喃(0.1mL，100μmol)中的溶液处理。在搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释该反应并且用水萃取两次。用MgSO4干燥有机层并且除去溶剂。通过质量启动的HPLC纯化所得残余物而得到标题产物，冻干后为白色固体。[M+H]+C28H29N2O的LC/MS的理论值：409.5，实测值：409.1。
通过使用合适的原料重复实施例71中所述的方法获得下列表5中鉴定的化合物。
表5
Figure S2006800243384D00371
Figure S2006800243384D00381
实施例75
7-(4-丁基-苯基)-6-氟-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-甲酸
步骤1：1-氧代-茚满-5-腈
Figure S2006800243384D00392
向在密封试管内的5-溴-茚满-1-酮(1g，4.7mmol)、氰化锌(1.11g，9.4mmol)在NMP/THF(2mL/4mL)中的混合物中加入双(三-叔-丁膦)钯(120mg，5％mmol)。用N2净化该混合物并且在120℃下加热3小时。然后将该反应混合物冷却至rt，用H2O稀释并且用EtOAc(3x20mL)萃取。用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤有机相并且用Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱法纯化在浓缩后获得的粗产物，用己烷/EtOAc(5/1～3/1)的混合溶剂洗脱而得到1-氧代-茚满-5-腈，为淡黄色固体：ESMS m/z 158.0(M+H+)。
步骤2：1-氧代-茚满-5-甲酸甲酯
Figure S2006800243384D00393
向在0℃下1-氧代-茚满-5-腈(100mg，0.64mmol)在KOH(25％，0.21mL)中的混悬液中加入H2O2(0.32mL)。将该混合物在rt下搅拌30分钟，然后在50℃下搅拌1小时。在冷却至室温后，用EtOAc(3x10mL)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机相并且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂而得到1-氧代-茚满-5-甲酰胺，为白色固体。向该固体中加入HCl水溶液(4N，3mL)。将该混合物加热至90℃达2小时。然后用EtOAc(3x10mL)萃取该反应混合物。用盐水洗涤合并的有机相。向该溶液中滴加MeOH(5mL)，随后滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(在乙醚中2M)，直到全部甲酸耗尽。蒸发溶剂而得到粗产物1-氧代-茚满-5-甲酸甲酯，其纯度足以用于下一步。ESMS m/z 191.1(M+H+)。
步骤2-4：将1-氧代-茚满-5-甲酸甲酯和2-氟-3-氯苯基肼盐酸盐的样品用于制备Fischer产物，随后进行与4-丁基苯基硼酸的Suzuki反应并且如实施例30步骤1和2皂化而得到标题物质：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.32(s，1H)，8.22(s，1H)，8.09(d，1H，J＝7.6Hz)，7.79(d，1H，J＝8Hz)，7.58-7.53(m，3H)，7.34(s，1H)，7.32(s，1H)，7.24-7.20(m，1H)，3.88(s，2H)，2.68(t，2H，J＝7.6Hz)，1.66(tt，2H，J＝7.6，7.6Hz)，1.40(qt，2H，J＝7.6，7.6Hz)，0.95(t，3H，J＝7.60Hz)，ESMS m/z 400.1(M+H+)。
实施例76
6-氟-7-(4-氟-3-甲基-苯基)-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-甲酸
Figure S2006800243384D00401
使用3-甲基4-氟苯基硼酸作为步骤3中的偶联配偶体，按照与实施例75相同的方法获得收率类似的标题化合物。ESMS m/z 376.1(M+H+)。
实施例77
7-(4-丁基-苯基)-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-甲酸
Figure S2006800243384D00402
通过使(4′-丁基-联苯-3-基)-肼盐酸盐(实施例70，步骤1)和1-氧代-茚满-5-甲酸甲酯如实施例1中所述反应，随后如实施例2中所述水解获得收率类似的标题化合物。ESMS m/z 382.1(M+H+)。
实施例78
7-(4-丁基-苯基)-6-氟-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-腈
Figure S2006800243384D00411
步骤1：(4′-丁基-2-氟-联苯-3-基)-肼盐酸盐
Figure S2006800243384D00412
按照与实施例70步骤1中类似的方式制备该物质，但将2-氟-3-氯苯胺用作卤化物输入物。[M+H]+C16H19FN2的LC/MS的理论值：259.2，实测值：259.2。
步骤2：使1-氧代-茚满-5-腈(133.5mg，0.85mmol)(实施例74，步骤1)和(4′-丁基-2-氟-联苯-3-基)-肼盐酸盐(250.4，0.85mmol)的样品彼此如实施例1步骤3中反应，随后通过UV启动的反相HPLC纯化而得到标题化合物，为白色固体。[M+H]+C26H21FN2的LC/MS的理论值：381.2，实测值：381.2。
实施例79
9-(4-丁基-苯基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-腈
Figure S2006800243384D00413
按照如实施例1步骤3中相同的方式和类似的收率由商购6-氰基四氢萘酮和(4′-丁基-联苯-3-基)-肼盐酸盐(实施例70，步骤1)制备该物质。[M+H]+C27H25N2的LC/MS的理论值：377.2，实测值：377.1。
实施例80
9-(4-丁基-苯基)-3-(1H-四唑-5-基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑
Figure S2006800243384D00414
步骤1：6-(1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
Figure S2006800243384D00421
将6-氰基四氢萘酮(102mg，0.60mmol)溶于DMF(1mL)并且用叠氮化钠(96.8mg，1.5mmol)、氯化铵(31.9mg，0.60mmol)和氯化锂(25.3mg，0.60mmol)处理且加热至120℃过夜。用乙酸乙酯稀释该反应并且用水萃取两次。通过UV启动的反相HPLC纯化残余物而得到标题化合物，为白色固体。
步骤2：按照如实施例1步骤3中相同的方式和类似的收率使6-(1H-四唑-5-基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮和(4′-丁基-联苯-3-基)-肼盐酸盐(实施例70，步骤1)反应，但用乙酸而非甲醇洗涤固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.66(s，1H)，7.97(m，2H)，7.84(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(m，4H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，3.13(t，J＝7.5Hz，2H)，2.99(t，J＝7.6Hz，2H)，2.63(m，2H)，1.60(m，2H)，1.35(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；[M+H]+C27H26N5的LC/MS的理论值：420.5，实测值：420.1。
实施例81
9-(4-丁基-苯基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-甲酰胺
Figure S2006800243384D00422
步骤1：5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酰胺
如实施例75步骤2将商购6-氰基四氢萘酮样品水解成酰胺。[M+H]+C11H11NO2的LC/MS的理论值：189.1，实测值：189.2。
步骤2：按照与实施例1步骤3相同的方式和类似的收率使5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酰胺和(4′-丁基-联苯-3-基)-肼盐酸盐(实施例70，步骤1)反应。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)
Figure S2006800243384D00424
11.60(s，1H)，7.83(m，2H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(m，3H)，7.27-7.35(m，4H)，3.05(m，2H)，2.96(m，2H)，2.62(m，2H)，1.60(m，2H)，1.35(m，2H)，0.92(m，3H)；[M+H]+C27H27N2O的LC/MS的理论值：395.5，实测值：395.1。
实施例82
6-氟-7-(4-氟-3-甲基-苯基)-10，10-二甲基-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-甲酰 胺
步骤1：6-甲氧基-1，1-二甲基-茚满
Figure S2006800243384D00432
用二甲基锌(2M，30mL)在甲苯中的溶液处理在N2环境中的四氯化钛在无水二氯甲烷中的搅拌的冷却(-40℃)溶液(1M，20mL)。30分钟后，通过注射器加入6-甲氧基-茚满-1-酮(1.62g，10mmol)在二氯甲烷(无水，10mL)中的溶液。在添加完成后，将该反应温热至rt并且持续搅拌3小时。将该反应混合物冷却至-40℃并且用甲醇(1mL)谨慎淬灭。用DCM和饱和氯化铵水溶液稀释该混合物。分离各相并且用二氯甲烷(2x20mL)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，并且在真空中蒸发而得到6-甲氧基-1，1-二甲基-茚满，为油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.20(m，1H)，7.10-7.12(m，1H)，6.69-6.68(m，1H)，3.82(s，3H)，2.82(t，2H，J＝7.2Hz)，1.92(t，2H，J＝7.2Hz)，1.24(s，6H)。
步骤2：5-甲氧基-3，3-二甲基-茚满-1-酮
Figure S2006800243384D00433
将6-甲氧基-1，1-二甲基-茚满(1g，5.67mmol)在乙酸(5mL)中的溶液冷却至0℃并且用三氧化铬(1.3g，13mmol)在乙酸/H2O(5mL/4mL)中的溶液处理。然后将该反应混合物温热至环境温度并且搅拌3小时。稀释该反应混合物并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机相并且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂而得到5-甲氧基-3，3-二甲基-茚满-1-酮，为黄色油状物：ESMS m/z 191.1(M+H+)。
步骤3：5-羟基-3，3-二甲基-茚满-1-酮
Figure S2006800243384D00441
在微波反应管中，用N2净化5-甲氧基-3，3-二甲基-茚满-1-酮(880mg，4.63mmol)、苯硫酚(510mg，4.63mmol)和碳酸钾(64mg，0.46mmol)在NMP(5mL)中的混合物。将该反应混合物在220℃下和微波照射中加热30分钟。使用1N NaOH水溶液(10mL)使该反应混合物呈碱性并且用Et2O(3x20mL)萃取。使用6N HCl在冰浴中酸化含水部分并且用Et2O(3x20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相并且用Na2SO4干燥。浓缩后，用硅胶柱色谱法纯化粗产物(30％在己烷中的乙酸乙酯)而得到5-羟基-3，3-二甲基-茚满-1-酮，为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H，J＝8Hz)，6.88(d，1H，J＝2Hz)，6.84(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.14(s，1H)，2.59(s，2H)，1.40(s，6H)，ESMS m/z 177.1(M+H+)。
步骤4：三氟-甲磺酸3，3-二甲基-1-氧代-茚满-5-基酯
Figure S2006800243384D00442
向5-羟基-3，3-二甲基-茚满-1-酮(480mg，2.72mmol)在DCM(无水，10mL)中的混悬液中加入三乙胺(1.2mL，8.16mmol)。该混悬液变澄清。将该溶液冷却至-78℃并且用在DCM(无水，3mL)中的N-苯基三氟甲磺酰胺(1.07g，3.0mmol)处理。将该反应混合物逐步温至环境温度并且搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物并且用饱和氯化铵水溶液(2x50mL)和盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。在真空中蒸发后，使用硅胶柱色谱法纯化粗产物(10～15％在己烷中的乙酸乙酯)而得到所需产物三氟-甲磺酸3，3-二甲基-1-氧代-茚满-5-基酯，为油状物：ESMS m/z 309.10(M+H+)。
步骤5：3，3-二甲基-1-氧代-茚满-5-腈
Figure S2006800243384D00451
按照与实施例74步骤1中所述相同的方法获得3，3-二甲基-1-氧代-茚满-5-腈，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.82(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8Hz)，7.65(dd，1H，J＝1.2，7.6Hz)，2.66(s，1H)，1.46(s，6H)，ESMS m/z186.1(M+H+)。
步骤6和7：如实施例1步骤3使3，3-二甲基-1-氧代-茚满-5-腈和(4′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-肼盐酸盐(如实施例70步骤1和2制备，但使用3-甲基-4-氟苯基硼酸和3-氯-2-氟苯胺作为偶联配偶体)彼此反应。然后使该粗产物如实施例19步骤3进行水解而得到6-氟-7-(4-氟-3-甲基-苯基)-10，10-二甲基-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-甲酰胺，为淡黄色固体：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.18(s，1H)，8.14(s，1H)，7.95(dd，1H，J＝1.2，7.6Hz)，7.68(d，1H，J＝8Hz)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.54(dd，1H，J＝0.8，7.6Hz)，7.46-7.45(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，6.65-6.50(br，2H)，225(d，3H，J＝1.6Hz)，1.66(s，6H)，ESMS m/z 403.2(M+H+)。
通过使用合适的原料重复实施例81的方法获得下列表6中鉴定的化合物。
表6
化合物#         结构         NMR和/或ESMS
Figure S2006800243384D00461
Figure S2006800243384D00471
实施例87
三氟-甲磺酸9-(4-丁基-苯基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-基酯
Figure S2006800243384D00472
步骤1：三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯
Figure S2006800243384D00473
按照报导的方法制备该已知物质(Tetrahedron Lett.1992，33(38)，5499)。
步骤2：通过按照与实施例1步骤3类似的方式和类似的收率使三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯和(4′-丁基-联苯-3-基)-肼盐酸盐(实施例70，步骤2)反应制备标题物质，但通过反相UV启动的HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d11.63(s，1H)，7.78(m，2H)，7.58(m，4H)，7.46(s，1H)，7.33(d，J＝6.7Hz，1H)，7.28(m，2H)，3.09(m，2H)，2.95(m，2H)，2.64(m，2H)，1.60(m，2H)，1.35(m，2H)，0.94(m，3H)；[M+H]+C27H25F3NO3S的LC/MS的理论值：500.5，实测值：500.0。
实施例88
N-{3-[10-氟-9-(4-氟-3-甲基-苯基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-基]-苯基}- 甲磺酰胺
Figure S2006800243384D00481
步骤1：N-[3-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯基]-甲磺酰胺
Figure S2006800243384D00482
将按照已知方法制备的已知(Tetrahedron Lett.1992，33(38)，5499)三氟-甲磺酸5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯(77.6mg，0.26mmol)和3-甲磺酰氨基-苯硼酸(85.1mg，0.40mmol)的样品加入到微波反应容器中并且用无水二烷(1mL)和氟化铯(94mg，0.62mmol)，随后用双(三-叔-丁膦)钯(13.5mg，0.026mmol)处理。用氮气将该反应净化5分钟且然后在微波照射下加热至120℃下15分钟。用乙酸乙酯稀释该反应并且用水萃取。然后用MgSO4干燥有机层并且除去溶剂。通过质量启动的反相HPLC纯化残余物：[M+H]+C17H17NO3S的LC/MS的理论值：316.1，实测值：316.1。
步骤2：按照实施例1步骤3类似的方式使N-[3-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-苯基]-甲磺酰胺和(4′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-肼盐酸盐(如实施例70步骤1和2中制备，但使用3-甲基-4-氟苯基硼酸和3-氯-2-氟苯胺作为偶联配偶体)反应制备标题产物，但通过反相UV启动的HPLC进行纯化：1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.66(s，1H)，9.88(s，1H)，8.82(d，J＝8.7Hz，1H)，8.31(m，1H)，8.29(d，J＝8.6Hz，1H)，8.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.61(m，2H)，7.48(m，1H)，7.30(m，2H)，3.09(m，2H)，3.04(s，3H)，2.97(m，2H)，2.08(s，3H)；[M+H]+C30H25F2N2O2S的LC/MS理论值：515.6，实测值：515.0。
实施例89
[10-氟-9-(4-氟-3-甲基-苯基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-基]-氨基甲酸叔 丁酯
Figure S2006800243384D00491
用叔丁醇(10mL)、二苯基磷酰基氮化物(343mg，1.25mmol)和三乙胺(126mg，1.25mmol)处理实施例61(441.5mg，1.13mmol)的样品。然后将该反应回流过夜，浓缩并且通过UV启动的反相HPLC纯化而得到标题化合物。[M+H]+C28H27F2N2O2的LC/MS的理论值：461.5，实测值：461.2。
实施例90
10-氟-9-(4-氟-3-甲基-苯基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-基胺
用二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)处理[10-氟-9-(4-氟-3-甲基-苯基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例89)(33mg，0.072mmol)的样品并且在室温下搅拌2小时。然后浓缩该反应并且通过反相质量启动的HPLC纯化而得到标题化合物的TFA盐。[M+H]+C23H19F2N2的LC/MS的理论值：361.4，实测值：361.2。
实施例91
N-[10-氟-9-(4-氟-3-甲基-苯基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-基]-甲磺酰胺
Figure S2006800243384D00493
用二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)处理10-氟-9-(4-氟-3-甲基-苯基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-基胺三氟乙酸盐(实施例90)(17.8mg，0.038mmol)的样品。然后用甲磺酰氯(8.6mg，7.5mmol)处理该反应并且将该反应在室温下搅拌过夜。然后浓缩该反应并且通过反相质量启动的HPLC纯化而得到标题化合物，在冻干后为白色固体：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.82(s，1H)，11.21(s，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.45(m，1H)，7.38(m，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.02(dd，J＝8.0，7.0Hz，1H)，2.95(m，2H)，2.87(m，2H)，2.26(s，3H)，1.29(s，3H)；[M+H3O]+C24H23F2N2O3S的LC/MS的理论值：457.1，实测值：457.0。
实施例92
N-[6-氟-7-(4-氟-3-甲基-苯基)-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-基]-甲磺酰胺
步骤1：N-(1-氧代-茚满-5-基)-甲磺酰胺
用吡啶(59mg，0.75mmol)在二氯甲烷(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)混合物中的溶液处理5-氨基-茚满-1-酮样品(100mg，0.68mmol)。然后在冰浴中冷却该反应。滴加甲磺酰氯(86mg，0.75mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液并且将该反应在冰浴温度下搅拌2小时并且在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应并且用1M HCl萃取两次。用MgSO4干燥有机相并且除去溶剂而得到标题物质(64mg，收率42％)，不对其纯化，但照此进行：[M+H]+C10H11NO3S的LC/MS的理论值：226.0，实测值：226.0。
步骤2：按照与实施例1步骤3类似的方式，通过使N-(1-氧代-茚满-5-基)-甲磺酰胺和(4′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-肼盐酸盐(如实施例70步骤1和2中制备，但使用3-甲基-4-氟苯基硼酸和3-氯-2-氟苯胺作为偶联配偶体)反应制备标题物质，但通过反相UV启动的HPLC进行纯化，收率为29％：1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.08(s，1H)，9.75(s，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.48-7.40(m，3H)，7.28-7.22(m，2H)，7.14-7.09(m，1H)，3.74(s，2H)，3.01(s，3H)，2.34-2.31(m，3H)；[M+H]+C23H18F2N2O2S的LC/MS的理论值：425.1，实测值：425.1。
实施例93
N-[6-氟-7-(4-氟-3-甲基-苯基)-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-基]-甲磺酰胺
Figure S2006800243384D00511
按照与实施例92类似的方式制备该物质，但在步骤1中，酰化试剂为草酰氯且在步骤2中，肼为(4′-丁基-2-氟-联苯-3-基)-肼盐酸盐(实施例78，步骤1)；对[M]+C27H23FN2O3的LC/MS的理论值：442.2，实测值：442.1。
实施例94
N-[10-氟-9-(4-氟-3-甲基-苯基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-基]-乙酰胺
Figure S2006800243384D00512
用二烷(1mL)和乙酐(43mg，0.42mmol)处理10-氟-9-(4-氟-3-甲基-苯基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-基胺三氟乙酸盐(实施例88)(16.5mg，0.035mmol)的样品并且温热至50℃下过夜。将该反应冷却至室温并且浓缩且通过反相质量启动的HPLC纯化而得到标题化合物，冻干后为白色固体：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.49(s，1H)，10.21(s，1H)，8.63(d，J＝8.7Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.53(s，1H)，7.30(m，1H)，2.97(m，2H)，2.91(m，2H)，2.35(s，3H)，2.13(s，3H)；[M+H]+C25H21F2N2O的LC/MS的理论值：403.4，实测值：403.1。
实施例95
N-[7-(4-丁基-苯基)-6-氟-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-基]-2-羟基-乙酰胺
步骤1：乙酸(1-氧代-茚满-5-基氨基甲酰基)-甲酯
Figure S2006800243384D00522
向5-氨基-茚满-1-酮(商购，100mg，0.679mmol，1eq.)在DCM(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.066mL，0.815mmol，1.2eq.)。将所得溶液冷却至0℃，随后加入乙酰氧基乙酰氯(0.073mL，0.679mmol，1eq.)。在0℃下搅拌15分钟后，将该反应温热至25℃并且搅拌12小时。用DCM稀释该反应并且依次用1N HCl(水溶液)和饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥所得有机溶液。在浓缩后，通过硅胶色谱法纯化残余物(1∶6己烷/EtOAc)而得到乙酸(1-氧代-茚满-5-基氨基甲酰基)-甲酯，为米色固体(136mg，收率81％)。[MS：(ES+)248.1(M+1)+]。
步骤2和3：按照与实施例1步骤3类似的方式，通过使(1-氧代-茚满-5-基)-氨基甲酸甲酯和(4′-丁基-2-氟-联苯-3-基)-肼盐酸盐(实施例78，步骤1)反应，随后如实施例2中水解并且通过反相质量启动的HPLC纯化制备标题物质：1H NMR(DMSO-d6)δ12.01(s，1H)，9.70(s，1H)，8.00(s，1H)，7.68(d，1H)，7.63-7.54(m，3H)，7.41(d，1H)，7.29(d，2H)，7.11(dd，1H)，5.70(bs，1H)，4.03(s，2H)，3.75(s，2H)，2.64(t，2H)，1.68-1.60(m，2H)，1.41-1.32(m，2H)，0.94(t，3H)；[M+H]+C27H25FN2O2的LC/MS的理论值：429.2，实测值：429.2。
实施例96
7-(4-丁基-苯基)-6-氟-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-基]-氨基甲酸甲酯
Figure S2006800243384D00531
步骤1：(1-氧代-茚满-5-基)-氨基甲酸甲酯
向5-氨基-茚满-1-酮(商购，100mg，0.679mmol，1eq.)在2∶1v/vEtOAc/H2O混合物(6mL)中的混悬液中加入NaHCO3(114mg，1.36mmol，2eq.)。将所得混合物冷却至0℃，随后添加氯甲酸甲酯(0.052mL，0.679mmol，1eq.)。在0℃下搅拌15分钟后，将该反应温热至25 ℃并且搅拌12小时。用EtOAc稀释该反应并且依次用1N HCl(水溶液)和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥所得有机溶液，浓缩而得到(1-氧代-茚满-5- 基)-氨基甲酸甲酯，为黄褐色固体(124mg，收率89％)。[MS：(ES+)206.1(M+1)+]。
步骤2：按照与实施例1步骤3类似的方式，通过使(1-氧代-茚满-5-基)-氨基甲酸甲酯和(4′-丁基-2-氟-联苯-3-基)-肼盐酸盐(实施例78，步骤)反应制备标题物质，但通过反相质量启动的HPLC进行纯化：1H NMR(丙酮-d6)δ11.09(s，1H)，8.76(s，1H)，7.90(s，1H)，7.67-7.54(m，4H)，7.47(d，1H)，7.32(d，2H)，7.18(dd，1H)，3.79(s，2H)，3.75(s，3H)，2.72(t，2H)，1.72-1.64(m，2H)，1.49-1.38(m，2H)，0.96(t，3H)；[M+H]+C27H25FN2O2的LC/MS的理论值：429.2，实测值：429.2。
实施例97
[10-氟-9-(4-氟-3-甲基-苯基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-基]-脲
Figure S2006800243384D00533
用甲苯(1mL)、二苯基磷酰基氮化物(22.2mg，0.081mmol)和三乙胺(8.2mg，8.1mmol)处理6-氟-7-(4-氟-3-甲基-苯基)-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-甲酸(实施例61)样品(30mg，0.075mmol)并且加热至回流，同时搅拌2小时。然后用浓氨水处理该反应且在回流状态下加热过夜。然后通过旋转蒸发浓缩该反应并且使用UV启动的HPLC纯化而得到8.4mg(收率27％)[10-氟-9-(4-氟-3-甲基-苯基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-基]-脲；[M+H]+C24H20F2N3O的LC/MS的理论值：404.2，实测值：404.0。
实施例98
[7-(4-丁基-苯基)-6-氟-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-基]-脲
Figure S2006800243384D00541
步骤1：7-(4-丁基-苯基)-6-氟-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-基胺
Figure S2006800243384D00542
按照与实施例1步骤3类似的方式，通过使5-氨基-茚满-1-酮(商购)和(4′-丁基-2-氟-联苯-3-基)-肼盐酸盐(实施例78，步骤)反应制备标题物质，收率为17％；[M+H]+C25H23FN2的LC/MS的理论值：371.2，实测值：371.2。
步骤2：向7-(4-丁基-苯基)-6-氟-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-基胺(25mg，0.068mmol，1eq.)在1∶1v/v AcOH/H2O混合物(1mL)中的混悬液中加入NaOCN(4.4mg，0.068mmol，1eq.)在H2O(1mL)中的溶液。将所得混合物在25℃下搅拌2小时，此时再向反应中添加NaOCN(4.4mg，0.068mmol，1eq.)。将所得混合物在25℃下再搅拌12小时。用EtOAc稀释该反应并且用H2O、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液依次洗涤。用Na2SO4干燥所得有机溶液。在浓缩后，通过制备型RP LC-MS纯化粗产物而得到[7-(4-丁基-苯基)-6-氟-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-基]-脲(10mg，收率36％)：1H NMR(丙酮-d6)δ11.09(s，1H)，8.26(s，1H)，7.89(s，1H)，7.59(d，2H)，7.58(s，1H)，7.48(d，1H)，7.42(d，1H)，7.33(d，2H)，7.18(dd，1H)，5.53(bs)，3.72(s，2H)，2.72(t，2H)，1.72-1.64(m，2H)，1.49-1.36(m，2H)，0.96(t，3H)；[M+H]+C26H24FN3O的LC/MS的理论值：414.2，实测值：414.2。
实施例99
N-[9-(4-丁基-苯基)-10-氟-5，1-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-羰基]-甲磺酰胺
Figure S2006800243384D00551
步骤1：N-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-羰基)-甲磺酰胺
Figure S2006800243384D00552
用K2CO3(36.5mg，0.26mmol)、KOH粉末(32.9mg，0.82mmol)和硫酸氢四丁基铵(2.6mg，0.008mmol)依次处理5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-甲酰胺(实施例81，步骤1)(29.4mg，0.16mmol)在四氢呋喃(71μL)中的样品。将该反应升温至55℃并且剧烈搅拌20分钟。然后在20分钟内加入甲磺酰氯(23.2mg，0.20mmol)在四氢呋喃(140μL)中的溶液并且将该反应在55℃下搅拌过夜。然后将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并且用水萃取两次。然后用MgSO4干燥有机相，过滤并且除去溶剂。在不进行纯化时获得磺酰胺粗品(35.5mg收率86％)；[M+H]+C12H13NO4S的LC/MS的理论值：268.1，实测值：268.1。
步骤2：按照与实施例1步骤3类似的方式，通过使5-氨基-茚满-1-酮(商购)和(4′-丁基-2-氟-联苯-3-基)-肼盐酸盐(实施例78，步骤1)反应制备标题物质；[M+H]+C28H28FN2O3S计算的LC/MS的理论值：491.6，实测值：491.1。
实施例100
3-乙酰氨基-7-(4-丁基-苯基)-6-氟-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-甲酸
Figure S2006800243384D00553
步骤1：6-硝基-5-乙烯基-茚满-1-酮
Figure S2006800243384D00561
将5-溴-6-硝基-茚满-1-酮(58mg，0.23mmol)(J.Med.Chem.2003，46，399-408)、乙烯基硼酸二丁酯(74μL，0.34mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(7.8mg，0.0011mmol)和Na2CO3(167mg，1.57mmol)在4∶1 THF/H2O(1.4mL/360μL)中的溶液加热至80℃下过夜。用硅藻土过滤粗反应并且用EtOAC萃取。干燥有机相(MgSO4)，过滤并且浓缩。对粗物质进行色谱(SiO2)而得到36mg(79％)6-硝基-5-乙烯基-茚满-1-酮；[M+H]+C11H9NO2的LC/MS的理论值：204.1，实测值：204.1。
步骤2：6-硝基-1-氧代-茚满-5-甲酸
将6-硝基-5-乙烯基-茚满-1-酮(36mg，0.18mmol)、RuCl3·H2O(1.8mg，8.9μmol)和NaIO4(152mg，0.713mmol在CCl4(300μL)、H2O(445μL)和乙腈(300μL)的混合物中的溶液加热至50℃下2小时且然后冷却至RT并且用硅藻土过滤且在真空中浓缩。通过质量启动的HPLC纯化甲酸粗品而得到26mg(66％)6-硝基-1-氧代-茚满-5-甲酸；[M+H]+C10H7NO5的LC/MS的理论值：222.0，实测值：222.0。
步骤3：7-(4-丁基-苯基)-6-氟-3-硝基-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-甲酸
Figure S2006800243384D00563
给可密封的小瓶中加入6-硝基-1-氧代-茚满-5-甲酸(26mg，0.12mmol)、(4′-丁基-2-氟-联苯-3-基)-肼盐酸盐(实施例78，步骤1)(25mg，0.12mmol)、氯化锌(II)(24mg，0.18mmol)和醋酸(1.5mL)，密封并且加热至105℃过夜。然后将该反应冷却至RT，在真空中浓缩并且通过UV-启动的HPLC纯化而得到22 mg(41％)的7-(4-丁基-苯基)-6-氟-3-硝基-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-甲酸；[M+H]+C26H21FN2O4的LC/MS的理论值：445.1，实测值：445.1。
步骤4和5：用10％Pd/C-DeGussa型(5mg)处理7-(4-丁基-苯基)-6-氟-3-硝基-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-甲酸(20mg，0.055mmol)在乙醇(2mL)和THF(1mL)中的溶液并且进行H2(g)发泡15分钟。将该反应维持在H2(g)气环境中过夜且然后用硅藻土过滤并且浓缩。[M+H]+C26H23FN2O2的LC/MS的理论值：415.2，实测值：415.2。用THF(1mL)稀释粗氨基-化合物，冷却至0℃并且用Et3N(16μL，0.12mmol)随后用乙酐(11μL，0.12mmol)处理。将该反应温热至RT，搅拌过夜并且浓缩且通过UV-启动的HPLC纯化而得到4.4mg(17％)的所需标题化合物；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.43(s，1H)，11.45(s，1H)，8.92(s，1H)，8.14(s，1H)，7.54(m，2H)，7.50(d，J＝8.2 Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17(dd，J＝8.0，7.3Hz，1H)，3.77(s，2H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.61(m，2H)，1.35(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；[M+H]+C28H28FN2O3S的LC/MS的理论值：491.2，实测值：491.
实施例101
10-(4-丁基-苯基)-11-氟-5，6，7，12-四氢-苯并[6，7]环庚[1，2-b]吲哚-3-甲酸
按照与实施例1步骤3类似的方式，通过使5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-甲酸(J.Org.Chem.1962，27(1)，p 70-76)和(4′-丁基-2-氟-联苯-3-基)-肼盐酸盐(如实施例69步骤1和2中所述制备，但使用4-正-丁基苯基硼酸作为偶联配偶体)反应制备标题化物质，收率为34％，但通过反相质量启动的HPLC进行纯化：1H NMR(丙酮-d6)  10.72(bs，1H)，8.09(d，1H)，7.99(d，1H)，7.92(s，1H)，7.58(d，2H)，7.45(d，1H)，7.31(d，2H)，7.17(dd，1H)，3.18(t，2H)，3.10-3.04(m，2H)，2.72(t，2H)，2.22-2.14(m，2H)，1.73-1.64(m，2H)，1.45-1.38(m，2H)，0.96(t，3H)；[M+H]+C28H26FNO2的LC/MS的理论值：428.2，实测值：428.2。
实施例102
9-(4-丁基-苯基)-5，5-二氧代-6，11-二氢-5H-516-硫杂-11-氮杂-苯并[a]芴-3-甲 酸
Figure S2006800243384D00581
步骤1：1，1，4-三氧代-116-硫代色满-7-甲酸甲酯
Figure S2006800243384D00582
用30％过氧化氢(30mg，0.26mmol)在乙酸(1mL)中的溶液处理已知的(US2003158413)4-氧代-硫代色满-7-甲酸甲酯(24.2mg，0.11mmol)的样品。然后将该反应加热至100℃下1.5小时并且除去溶剂而得到标题物质，但不纯化，而照此进行：[M+H]+C11H10O5S的LC/MS的理论值：254.0，实测值：254.1。
步骤2：用(4′-丁基-联苯-3-基)-肼盐酸盐(实施例70，步骤2)(39mg，0.142mmol)和氯化锌(37mg，0.27mmol)和乙酸(1mL)处理来自步骤1的粗物质并且加热至105℃下过夜。冷却后，用乙酸乙酯和水处理该反应。存在不溶的固体，但将其悬浮于乙酸乙酯中。用水将有机相洗涤一次以上且然后与固体一起导流入烧瓶。除去溶剂并且将粗混合物溶于热二烷(5mL)并且用乙醇(3mL)、水(1mL)和过量的氢氧化锂(～100mg)处理。将该反应在70℃下搅拌2小时，冷却至室温并且用1M HCl酸化至酸性。除去溶剂并且使该反应分配在乙酸乙酯与水之间。弃去水相。用水将有机相萃取3次并且弃去。用浓HCl酸化碱性萃取物并且用乙酸乙酯萃取两次。用MgSO4干燥合并的有机相并且除去溶剂。通过UV启动的反相HPLC纯化残余物而得到标题物质，为白色固体。该物质中污染有～15％的7-(4-丁基-苯基)-5，5-二氧代-6，11-二氢-5H-5l6-硫杂-11-氮杂-苯并[a]芴-3-甲酸。仅对标题物质给出NMR数据；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.30(s，1H)，8.39-8.31(m，2H)，8.15-8.10(m，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.68(s，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.36(s，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，5.12(s，2H)，2.64(dd，J＝7.6，7.6Hz，2H)，1.64-1.56(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)，0.93(dd，J＝7.3，7.3Hz，3H)；(M++H+)的ESIMS m/z理论值446.1，实测值446.1。
实施例103
10-氟-9-(4-氟-3-甲基-苯基)-6，11-二氢-5-氧杂-1-氮杂苯并[a]芴-3-甲酰胺
Figure S2006800243384D00591
步骤1：7-羟基-色满-4-酮
Figure S2006800243384D00592
向间苯二酚(5g，45.5mmol)和3-氯丙酸(5.2g，48mmol)的搅拌混合物中一次加入三氟甲磺酸(25g，166mmol)。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后在80℃下加热30分钟。将该反应冷却至室温并且用DCM(200mL)稀释该混合物。将该溶液缓慢倾入冰水(200mL)。分离双-层并且用DCM(2x40mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相并且用用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂并且照此进行后获得3-氯-1-(2，4-二羟基-苯基)-丙-1-酮粗品，为橙色固体(6.9g)。
在0℃下将3-氯-1-(2，4-二羟基-苯基)-丙-1-酮(6.9g)溶于氢氧化钠(2N，100mL)。将该溶液搅拌2小时并且用HCl(5N)酸化至pH＝3。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机相并且用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后获得7-羟基-色满-4-酮，为黄色固体：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.70(d，1H，J＝8.8Hz)，6.47(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，6.30(d，1H，J＝2.0Hz)，4.47(t，2H，J＝6.4Hz)，2.70(t，2H，J＝6.4Hz)。
步骤2：4-氧代-色满-7-腈
按照与实施例81步骤4和5中所述相同的转化顺序获得4-氧代-色满-7-腈，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，1H，J＝8Hz)，7.30(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8Hz)，4.60(t，1H，J＝6.4Hz)，2.88(t，1H，J＝6.4Hz)。
步骤3：使4-氧代-色满-7-腈和(4′-氟-3′-甲基-联苯-3-基)-肼盐酸盐(如实施例70步骤1和2中所述制备，但使用3-甲基-4-氟苯基硼酸作为偶联配偶体)如实施例1步骤3中所述一起反应。然后使粗产物如实施例19步骤3进行水解而得到10-氟-9-(4-氟-3-甲基-苯基)-6，11-二氢-5-氧杂-11-氮杂苯并[a]芴-3-甲酰胺，为黄色固体：1H NMR(400MHz，MeOD)δ 7.68(d，1H，J＝8Hz)，7.51(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.48-7.39(m，2H)，7.29(d，1H，J＝8Hz)，7.14-7.08(m，2H)，5.64(s，2H)，2.33(d，3H，J＝1.6Hz)。ESMS m/z390.1(M+H+)。
实施例104
N-[7-(4-丁基-苯基)-6-氟-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-基]-甲磺酰胺
Figure S2006800243384D00602
按照与实施例92中类似的方式制备标题物质，但在步骤2中，肼为(4′-丁基-2-氟-联苯-3-基)-肼盐酸盐(实施例78，步骤1)：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.17(bs，1H)，8.59(bs，1H)，7.69(d，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，2H)，7.46(d，1H)，7.36(d，1H)，7.32(d，2H)，7.19(dd，1H)，3.82(s，2H)，3.05(s，3H)，2.69(t，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)，0.98(t，3H)；ESMS m/z449.2(M+H+)。
实施例105
N-[9-(4-丁基-苯基)-10-氟-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-基]-2-羟基-乙酰胺
Figure S2006800243384D00611
按照与实施例95中类似的方式使用合适的原料制备标题物质：ESMSm/z 443.2(M+H+)。
实施例106
N-[9-(4-丁基-苯基)-10-氟-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-基]-甲磺酰胺
Figure S2006800243384D00612
按照与实施例92中类似的方式使用合适的原料制备标题物质：ESMSm/z 463.2(M+H+)。
实施例107
N-[7-(4-二乙氨基-苯基)-6-氟-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-基]-乙酰胺
Figure S2006800243384D00613
步骤1：二乙基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]- 胺
Figure S2006800243384D00614
将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯胺(500mg，2.28mmol，1eq.)溶于无水DMF(5mL)并且冷却至0℃。加入NaH(60％分散液，201mg，5.02mmol，2.2eq.)并且将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，此后向该反应混合物中滴加碘乙烷(0.38mL，2.1eq)。一旦这一添加完成，就将该反应混合物温热至室温并且搅拌3天。用EtOAc稀释该反应并且依次用H2O(5x)和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液并且浓缩而得到二乙基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-胺，为黄褐色粘性固体：ESMS m/z 276.1(M+H+)。
步骤2：将来自步骤1的产物(200mg，0.7268mmol)、3-溴-2-氟-苯胺(165mg，0.7268mmol，1eq.)、Na2CO3(616mg，5.814mmol.8eq.)和Pd(PPh3)4(84mg，0.1eq.)部分溶于DMF(10mL)和H2O(2mL)混合物中。使N2气体通过该反应混合物发泡5分钟。将所得混合物在密封试管内和微波照射下加热至150℃下10分钟。用EtOAc稀释该反应并且依次用H2O、1N NaOH(aq)和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液并且浓缩。使用硅胶纯化所得残余物(2∶1己烷/EtOAc)而得到苯胺产物，为黄色油状物。ESMS m/z 259.1(M+H+)。
步骤3-4：按照与实施例1步骤2和3类似的方式，使用来自实施例107步骤2的产物和商购的N-(1-氧代-茚满-5-基)-乙酰胺制备标题物质：1HNMR(400MHz，CD3OD，TFA盐)δ7.89(d，2H)，7.81(s，1H)，7.61(d，2H)，7.56-7.48(m，2H)，7.42(d，1H)，7.13(dd，1H)，3.78-3.65(m，6H)，2.12(s，3H)，1.18(t，6H)；ESMS m/z 428.2(M+H+)。
实施例108-124
通过使用合适的原料重复实施例17、30、57、75和/或107的方法获得下列表7中鉴定的化合物。
表7
Figure S2006800243384D00621
Figure S2006800243384D00631
Figure S2006800243384D00641
Figure A20068002433800711
Figure S2006800243384D00671
Figure S2006800243384D00681
实施例125-136
通过使用合适的甲酸作为原料(通过实施例30、57、75、107和/或143中所述的方法获得)重复实施例97中所述的方法获得下列表8中鉴定的化合物。
表8
Figure S2006800243384D00691
Figure S2006800243384D00701
Figure S2006800243384D00711
Figure S2006800243384D00721
实施例137-141
通过使用合适的原料重复实施例30、92和/或107中所述的方法获得下列表9中鉴定的化合物。
表9
Figure S2006800243384D00731
Figure S2006800243384D00741
Figure S2006800243384D00751
实施例142
7-(4-丁基-苯基)-6-氟-10，10-二甲基-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-甲酸
Figure S2006800243384D00752
将实施例84(10mg，0.023mmol)溶于甲醇(2mL)和HCl(5N，2mL)的混合物。将该溶液在95℃下加热过夜。用水稀释该混合物并且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物。用乙醇(1mL)和水(0.3mL)随后用LiOH(3mg，0.115mmol)处理残余物。然后将该混合物在120℃下和微波照射中加热7分钟。过滤该混合物并且通过反相HPLC纯化而得到标题化合物，为黄色固体。[M+H]+C28H27FNO2的LC/MS的理论值：428.2，实测值：428.2。
实施例143
6-氟-10，10-二甲基-7-(4-哌啶-1-基-苯基)-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-甲酸
Figure S2006800243384D00753
通过使用合适的原料重复实施例82、107和142中所述的方法获得标题化合物，为黄褐色固体：1H NMR(400MHz，CD3OD，HCl盐)δ8.12(s，1H)，8.06(d，1H)，7.89(d，2H)，7.74(d，2H)，7.65(d，1H)，7.56(d，1H)，7.19(dd，1H)，3.80-3.70(m，4H)，2.12-2.06(m，4H)，1.92-1.78(m，2H)，1.66(s，6H)；ESMS m/z 455.2(M+H+)。
实施例144
N-[10-氟-5，5-二甲基-9-(4-哌啶-1-基-苯基)-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3- 基]-甲磺酰胺
Figure S2006800243384D00761
通过使用合适的原料重复实施例82(步骤1和2)中所述的方法获得标题化合物，为黄褐色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，HCl盐)δ11.85(s，1H)，9.79(s，1H)，7.84(d，2H)，7.68(bs，2H)，7.36(d，2H)，7.29(d，2H)，7.15(m，1H)，7.10(m，1H)，3.56(s，2H)，3.51-3.45(bs，4H)，3.03(s，3H)，2.84(s，2H)，1.93-1.82(bs，4H)，1.72-1.85(bs，2H)，1.29(s，6H)；ESMS m/z518.1(M+H+)。
实施例145
N-(7-苯并唑-2-基-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-基)-乙酰胺
Figure S2006800243384D00762
通过使用合适的原料(如WO03/074516中所述制备的3-苯并唑-2-基-苯胺)重复实施例1(步骤2和3)中所述的方法获得标题化合物，为固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.01(s，1H)，10.06(s，1H)，8.27(s，1H)，7.92(m，2H)，7.90(m，1H)，7.77(m，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(s，2H)，7.39(m，2H)，3.76(s，2H)，2.09(s，3H)；ESMS m/z 380.2(M+H+)。
实施例146
[9-(4-丁基-苯基)-10-氟-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-基]-脲
Figure S2006800243384D00763
通过使用合适的原料重复实施例98中所述的方法获得标题化合物，为黄褐色固体：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ10.84(bs，1H)，8.16(bs，1H)，7.68(d，1H)，7.53(d，2H)，7.48(d，1H)，7.45(s，1H)，7.33(d，1H)，7.29(d，2H)，7.11(dd，1H)，5.50(bs，2H)，3.08-2.90(m，4H)，2.69(t，2H)，1.69-1.60(m，2H)，1.45-1.33(m，2H)，0.98(t，3H)；ESMS m/z 428.2(M+H+)。
实施例147
3-氨基-7-(4-丁基-苯基)-6-氟-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-甲酸
Figure S2006800243384D00771
通过使用反相HPLC纯化实施例100步骤4的产物获得标题物，为黄褐色固体：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.18(s，1H)，8.00(s，1H)，7.55(dd，2H)，7.50(d，1H)，7.32(d，2H)，7.22-7.18(m，1H)，7.10(s，1H)，3.71(s，2H)，2.69(t，2H)，1.71-1.63(m，2H)，1.44-1.34(m，2H)，0.95(t，3H)；ESMS m/z415.2(M+H+)。
实施例148
7-(4-丁基-苯基)-6-氟-2-四唑-1-基-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚
将7-(4-丁基-苯基)-6-氟-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-基胺(实施例98，步骤1，60mg，0.1620mmol)溶于AcOH(1.6mL)。在室温下向原料溶液中依次加入原甲酸三乙酯(38mg，0.2591mmol，1.6eq.)和叠氮化钠(15mg，0.2429mmol，1.5eq.)。将所得反应混合物加热至80℃下3.5小时。在冷却至室温后，用EtOAc稀释该反应并且依次用H2O、1N HCl(水溶液)和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液并且浓缩。通过反相HPLC纯化所得残余物而得到标题化合物，为黄褐色固体：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.31(bs，1H)，9.77(s，1H)，8.15(s，1H)，7.97(s，2H)，7.62-7.52(m，3H)，7.38(d，2H)，7.21(dd，1H)，3.99(s，2H)，2.69(t，2H)，1.72-1.63(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)，0.99(t，3H)；ESMS m/z 424.1(M+H+)。
实施例149
3-[9-(4-丁基-苯基)-10-氟-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-基]-4H-[1，2，4]二 唑-5-酮
Figure S2006800243384D00781
步骤1：将9-(4-丁基-苯基)-10-氟-5，11-二氢-6H-苯并[a]咔唑-3-腈(通过使用合适的原料重复实施例78中所述方法获得，76mg，0.1927mmol，1eq.)、羟基胺HCl盐(27mg，0.3853mmol，2eq.)和Na2CO3(61mg，0.5780mmol，3eq.)加入到EtOH(3.5mL)、H2O(1.0mL)和1N NaOH(0.35mL)中。使N2气通过该反应混合物发泡5分钟。将该反应在80℃下密封试管内加热过夜。将该反应浓缩至干并且取前面的粗产物在不纯化的情况下用于下一步：ESMS m/z 428.1(M+H+)。
步骤2：将来自步骤1的粗产物和吡啶(12mg，0.15mmol)溶于无水THF(2mL)并且冷却至0℃。滴加氯甲酸2-乙基己基酯(0.03mL，0.15mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌45分钟。用EtOAc稀释该反应并且依次用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液并且浓缩。用硅胶纯化所得残余物(2∶1己烷/EtOAc)而得到酰化产物，为米色固体。
步骤3：将来自步骤2的产物(23mg，0.04mmol)溶于无水甲苯(2mL)。使N2气通过该反应混合物发泡5分钟。将该反应在125℃下的密封试管内加热过夜。将该反应混合物浓缩至干并且通过反相HPLC纯化而得到标题化合物，为淡黄色固体：ESMS m/z 454.2(M+H+)。
测定
检测本发明的化合物以便测定其作为TPO模拟物在体外使用人TPO受体(TPO-R)转染的鼠BaF3细胞系的增殖测定中的功效：
萤光素酶报道分子测定
洗涤Ba/F3-TpoR细胞并且重新悬浮于以8x104个细胞/mL补充了1％或20％FBS、MS、HS或(人血清清蛋白+α1酸糖蛋白)、1％Pen-Strep-Glu和1mM或25μM ZnSO4的RPMI-1640中并且以50mL/孔配入384-孔平板过夜饥饿(18-20小时)。在第2天，在37℃、5％CO2下用0.5mL DMSO、化合物或rhTpo(30ng/mL)将饥饿细胞处理7小时。将在水中稀释至60％的Perkin Elmer Britelite(25mL)加入到各孔中并且在几分钟后，在CLIPR上读取平板以便记录发光信号。
增殖测定
洗涤Ba/F3-TPO-R细胞并且重新悬浮于以8x104个细胞/mL补充了1％FBS，1％Pen-Strep-Glu和1mM或25μM ZnSO4的RPMI-1640中并且以50mL/孔配入384-孔平板过夜饥饿(18-20小时)。在第2天，在37℃，5％CO2下用0.5mL DMSO、化合物或rhTpo(30ng/mL)将饥饿细胞处理48小时。将Alamar Blue试剂(在～7％终浓度下的3.5μL)加入到各孔中，将平板孵育4小时并且在Analyst GT上读取以便记录荧光信号。
CFU-Meg测定
将CD34+细胞和MegaCult-C试剂盒(StemCell Technologies，Inc.Vancouver，Canada)用于本测定。将CD34+细胞以104个细胞/载玻片与MegaCult-C胶原蛋白溶液按照制造商的方案混合。在以不同浓度添加TPO或本发明的化合物后，将载玻片在37℃、5％CO2下孵育12天，固定，染色人CFU-Meg并且使用倒置显微镜对集落定量。
游离形式或药学上可接受的盐形式的式I的化合物表现出有价值的药理学特性，例如本申请中所述的体外试验中所示。本发明的化合物优选表现出TPO模拟物活性，其中IC50在1x10-9-1x10-5M的范围，优选低于500nM，更优选低于250nM。式I的化合物表现出相对于TPO 25％-150％范围的有效性。
应理解本文所述的实施例和实施方案仅用于解释目的，并且可以提示本领域技术人员对其进行各种变型或改变并且它们均包括在本申请的实质和范围内以及待批权利要求范围内。为所有目的而将本文引述的全部公开文献、专利和专利申请引入本文作为参考。

Claims (10)

1.式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和异构体：
Figure S2006800243384C00011
其中：
n选自0、1、2和3；
m选自0和1；
Y选自CR9R10、NR9、O和S(O)2；其中R9和R10独立地选自氢和C1-6烷基；
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、NR9R10、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中R9和R10独立地选自氢和C1-6烷基；
R2和R3独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素-取代的-C1-6烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C3-8杂环烷基和C3-12环烷基；其中R2或R3的任意烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个独立地选自如下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-NR12R13、-XOR13、-S(O)2R13、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C1-10杂芳基；其中X为键或C1-6亚烷基且R12和R13独立地选自C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基；其中R2和R3的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基取代基任选进一步被1-3个独立地选自如下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷氧基；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、XNR9R10、OXNR9R10、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C1-10杂芳基；其中X为键或C1-6亚烷基且R9和R10独立地选自氢和C1-6烷基；
R5、R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C3-8杂环烷基、C1-10杂芳基、C6-10芳基、OS(O)2R11、NR11S(O)2R14、NR11C(O)R14、NR11C(O)NR11R14、NR11C(O)C(O)OR14、NR11C(O)OR14、OC(O)NR11R14、C(O)OR11、C(O)R15、NR11R14、NR11R15和C(O)NR11R14；其中R11和R14独立地选自氢、C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基和被NR9R10取代的C1-6烷基；R15为任选被取代1-3个C1-6烷基取代的C3-8杂环烷基；其中R5、R6和R7的任意芳基、杂环烷基或杂芳基可以任选进一步被1-3个独立地选自如下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、OS(O)2R11、NR11S(O)2R14、NR11C(O)R14、NR11C(O)NR11R14、NR11C(O)C(O)OR14、NR11C(O)OR14、OC(O)NR11R14、C(O)OR11、C(O)R15、NR11R14、NR11R15和C(O)NR11R14；其中R11、R14和R15如上述所定义；
R8选自氢、卤素、氰基、C1-6烷氧基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基和C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中：
n选自0、1和2；
Y选自CR9R10、O和S(O)2；其中R9和R10独立地选自氢和C1-6烷基；
R1选自氢、C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷基；
R2选自卤素、C6-10芳基、C1-6烷基和C2-6链烯基；其中R2的任意芳基任选被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；
R3选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素-取代的-C1-6烷基、C6-10芳基和C1-10杂芳基；其中R3的任意芳基或杂芳基任选被1-3个独立地选自如下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷基、卤素-取代的-C1-6烷氧基、-NR12R13、-XOR13、-S(O)2R13和C3-8杂环烷基；其中X为键或C1-6亚烷基且R12和R13独立地选自氢和C1-6烷基；
R4选自氢和卤素；
R5选自氢和C1-6烷基；
R6选自C1-10杂芳基、OS(O)2R11、NR11S(O)2R14、NR11C(O)R14、NR11C(O)OR14、C(O)OR11、R15、NR11R14和C(O)NR11R14；其中R11和R14独立地选自氢、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基和卤素-取代的-C1-6烷基；R15为任选被1-3个C1-6烷基取代的C3-8杂环烷基；
R7选自氢、羟基、NR11S(O)2R14和NR11R14；其中R11和R14如上述所定义；
R8选自氢和C1-6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中：n选自0和1；且Y选自CR9R10、O和S(O)2；其中R9和R10独立地选自氢和甲基。
4.权利要求3的化合物，其中：R1选自氢和三氟甲基；且R2选自氢、溴、氯、碘、烯丙基、三氟甲基、和任选地被1-3个独立地选自甲基和乙基的基团取代的苯基。
5.权利要求4的化合物，其中：R3选自氢、溴、氯、氰基、三氟甲基、烯丙基、嘧啶基、吡啶基、哌啶基、苯并唑基、噻唑基和苯基；其中所述的嘧啶基、噻唑基和苯基任选被1-3个独立地选自如下的基团取代：氯、氟、甲基、乙基、丙基、丁基、异-丁基、叔-丁基、异丙氧基、丙氧基、甲氧基、二甲基-氨基、甲氧基-甲基、羟基、环己基、吡啶基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、吗啉代、二乙基氨基、吡嗪基、哌啶基、苯基、三氟甲基、己烷基和氰基-甲基。
6.权利要求5的化合物，其中：R4选自氢、氟和溴；且R5和R8均为氢。
7.权利要求6的化合物，其中：R6选自氨基、脲基、羟基-乙酰基-氨基、羧基、甲氧基羰基、甲氧基羰基-氨基、4H-[1，2，4]二唑-5-酮、四唑基、甲基-氨基羰基、二甲基-氨基羰基、甲基-羰基-氨基、吗啉代-羰基、甲基-哌嗪基-羰基、氰基、四唑基、氨基-羰基、甲基-磺酰基-氨基、甲基-磺酰基-氨基-羰基、叔-丁氧基-羰基-氨基、羟基-羰基-甲基-氨基、羟基-甲基-羰基-氨基、草酰基-氨基和三氟甲基-磺酰氧基；且R7选自氢、羟基、甲基-羰基-氨基、氨基和氨基-羰基。
8.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物与药学上可接受的赋形剂。
9.治疗动物疾病的方法，其中血小板水平升高可以抑制或改善所述疾病或病症的病理学和/或症状学情况，该方法包含对所述的动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
10.权利要求1的化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中所述疾病或病症的病理学和/或症状学由血小板水平的下降引起。
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