JP5132554B2 - Tpo模倣剤としてのヘテロ四環化合物 - Google Patents
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Description
本出願は2005年7月14日に出願された米国仮特許出願番号60/699,481の優先権を主張する。この出願のすべての開示はその全体として、かつすべての目的に関して出典明示により本明細書の一部とする。
技術分野
本発明は、新規クラスの化合物、このような化合物を含む医薬組成物および異常なまたは脱制御されたTPO活性と関連する疾患または障害、特に血小板減少症が関与する疾患または障害の処置または予防におけるこのような化合物の使用法を提供する。
巨核球は循環している血小板の製造を担う骨髄由来細胞である。造血サイトカインであるトロンボポエチン(TPO)は、造血幹細胞の細胞増殖および分化の進行をサポートし、巨核球の制御のために必要である。
第1の局面において、本発明は、式I:
nは0、1、2および3から選択され;
mは0および1から選択され;
YはCR9R10、NR9、OおよびS(O)2から選択され、ここでR9およびR10は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;
R1は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、NR9R10、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、C3−12シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでR9およびR10は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;
R2およびR3は独立してハロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−10ヘテロアリール、C3−8ヘテロシクロアルキルおよびC3−12シクロアルキルから選択され、ここでR2またはR3のすべてのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−NR12R13、−XOR13、−S(O)2R13、C3−12シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C6−10アリールおよびC1−10ヘテロアリールから選択される1から3個のラジカルにより置換されていてもよく、ここでXは結合またはC1−6アルキレンであり、そしてR12およびR13は独立してC1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択され、ここでR2およびR3のすべてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル置換基は所望によりさらに独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択される1から3個のラジカルで置換されていてもよく;
R5、R6およびR7は独立して水素、C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−10ヘテロアリール、C6−10アリール、OS(O)2R11、NR11S(O)2R14、NR11C(O)R14、NR11C(O)NR11R14、NR11C(O)C(O)OR14、NR11C(O)OR14、OC(O)NR11R14、C(O)OR11、C(O)R15、NR11R14、NR11R15およびC(O)NR11R14から選択され、ここでR11およびR14は独立して水素、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキルおよびNR9R10で置換されているC1−6アルキルから選択され;R15は所望により1から3個のC1−6アルキルラジカルで置換されていてもよいC3−8ヘテロシクロアルキルであり、ここでR5、R6およびR7のすべてのアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりさらに独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、OS(O)2R11、NR11S(O)2R14、NR11C(O)R14、NR11C(O)NR11R14、NR11C(O)C(O)OR14、NR11C(O)OR14、OC(O)NR11R14、C(O)OR11、C(O)R15、NR11R14、NR11R15およびC(O)NR11R14から選択される1から3個のラジカルで置換されていてもよく、ここでR11、R14およびR15は上記定義のとおりであり;
R8は水素、ハロ、シアノ、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシおよびC1−6アルキルから選択される〕
で示される化合物およびそれらのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護されている誘導体、個々の異性体およびそれらの異性体の混合物;ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)を提供する。
定義
基および他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構造成分としての“アルキル”は、直鎖または分岐鎖であり得る。C1−4−アルコキシはメトキシ、エトキシなどを含む。ハロ置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
本発明は、血小板減少症の処置のための化合物、組成物および方法を提供する。血小板減少症は正常と見なされるかまたは健常個体のために望ましい数を下回る血小板の何らかの減少として広く説明され得る。
YがCR9R10、OおよびS(O)2から選択され、ここでR9およびR10は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;
R1が水素、C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルキルから選択され;
R2がハロ、C6−10アリール、C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから選択され、ここでR2のすべてのアリールは所望により独立してハロ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1から3個のラジカルにより置換されていてもよく;
R3がハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C6−10アリールおよびC1−10ヘテロアリールから選択され、ここでR3のすべてのアリールまたはヘテロアリールは所望により独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−NR12R13、−XOR13、−S(O)2R13およびC3−8ヘテロシクロアルキルから選択される1から3個のラジカルにより置換されていてもよく、ここでXは結合またはC1−6アルキレンであり、そしてR12およびR13は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;
R4が水素およびハロから選択され;
R5が水素およびC1−6アルキルから選択され;
R6がC1−10ヘテロアリール、OS(O)2R11、NR11S(O)2R14、NR11C(O)R14、NR11C(O)OR14、C(O)OR11、R15、NR11R14およびC(O)NR11R14から選択され、ここでR11およびR14は独立して水素、C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルキルから選択され;R15は所望により1から3個のC1−6アルキルラジカルで置換されていてもよいC3−8ヘテロシクロアルキルであり;
R7が水素、ヒドロキシル、NR11S(O)2R14およびNR11R14から選択され、ここでR11およびR14は上記定義のとおりであり;
R8が水素およびC1−6アルキルから選択される。
他の態様において、R5およびR8が両方とも水素である。
他の態様において、R6がアミノ、ウレイド、ヒドロキシ−アセチル−アミノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、メトキシカルボニル−アミノ、4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、テトラゾリル、メチル−アミノカルボニル、ジメチル−アミノカルボニル、メチル−カルボニル−アミノ、モルホリノ−カルボニル、メチル−ピペラジニル−カルボニル、シアノ、テトラゾリル、アミノ−カルボニル、メチル−スルホニル−アミノ、メチル−スルホニル−アミノ−カルボニル、t−ブトキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−カルボニル−メチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル−カルボニル−アミノ、オキサリル−アミノおよびトリフルオロメチル−スルホニルオキシから選択される。
他の態様は下記実施例および表に記載の化合物である。
血小板減少症は正常と見なされるかまたは健常個体のために望ましい数を下回る血小板の何らかの減少として広く説明され得る。血小板減少症は限定はしないが、放射線治療、化学療法、免疫治療、免疫性血小板減少性紫斑病、骨髄異形成症候群(MDS)、再生不良性貧血、AML、CML、ウイルス感染(限定はしないが;HIV、C型肝炎、パルボウイルスを含む)、肝臓疾患、骨髄除去、骨髄移植、幹細胞移植、末梢血液幹細胞移植、前駆細胞欠損、幹細胞および前駆細胞の多型、TPOの欠損、好中球減少症、樹状細胞動員、増殖、活性化または分化を含む多くの原因因子を有することが既知である。
一般に、本発明の化合物は単独でまたは1種もしくはそれ以上の治療剤との組合せのいずれかで当分野で既知の通常のおよび許容される形式のいずれかを介して、治療有効量を投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康度、使用される化合物の有効性および他の要素に依存して広く変化し得る。一般に、満足な結果は体重あたり約0.03から2.5mg/kgの1日投与量で全身に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される1日投与量は、例えば1日に4回までの分割用量でまたは遅延形で都合良く投与される約0.5mgから約100mgの範囲である。経口投与のための適当な単位用量形は約1から50mgの活性成分を含む。
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載されている反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望ましいとき、これらの望ましくない反応の参加を避けるために保護することが必要であり得る。慣用の保護基は、標準的技法にしたがって使用し得る、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照。
反応スキームI
本発明の化合物を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより製造できる。
(a)反応スキームIの工程;ならびに
(b)所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換;
(c)所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換;
(d)所望により非酸化形の本発明の化合物の薬学的に許容されるN−オキシドへの変換;
(e)所望によりN−オキシド形の本発明の化合物の非酸化形への変換;
(f)所望により異性体の混合物からの本発明の化合物の個々の異性体への分離;
(g)所望により本発明の非誘導化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換;および
(h)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体のその非誘導形への変換。
本発明は、本発明による式Iの化合物の製造を説明する下記実施例により限定されることなくさらに例示される。
8−ブロモ−10−フルオロ−2−ヒドロキシ−9−トリフルオロメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ[a]カルバゾール−3−カルボン酸
次いでこの物質を実施例1、工程2に記載と同じ方法でヒドラジンに変換する。
次いでこの物質を実施例1、工程2に記載と同じ方法でヒドラジンに変換する。
8−アリル−10−フルオロ−2−ヒドロキシ−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ[a]カルバゾール−3−カルボン酸
10−フルオロ−2−ヒドロキシ−8−プロピル−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ[a]カルバゾール−3−カルボン酸
9−(3,5−ジメチル−4−プロポキシ−フェニル)−10−フルオロ−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ[a]カルバゾール−3−カルボン酸
2−(4−フルオロ−3−プロポキシ−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
9−(4−ブチル−フェニル)−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ[a]カルバゾール−3−カルボン酸メチルアミド
6−フルオロ−7−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5,10−ジヒドロ−インデノ[1,2−b]インドール−2−カルボン酸
7−(4−ブチル−フェニル)−5,10−ジヒドロ−インデノ[1,2−b]インドール−2−カルボン酸
9−(4−ブチル−フェニル)−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ[a]カルバゾール−3−カルボニトリル
[10−フルオロ−9−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ[a]カルバゾール−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
10−フルオロ−9−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ[a]カルバゾール−3−イルアミン
N−[10−フルオロ−9−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ[a]カルバゾール−3−イル]−メタンスルホンアミド
N−[6−フルオロ−7−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5,10−ジヒドロ−インデノ[1,2−b]インドル−2−イル]−メタンスルホンアミド
N−[10−フルオロ−9−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ[a]カルバゾール−3−イル]−アセトアミド
[10−フルオロ−9−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ[a]カルバゾール−3−イル]−ウレア
10−(4−ブチル−フェニル)−11−フルオロ−5,6,7,12−テトラヒドロ−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−3−カルボン酸
N−[7−(4−ブチル−フェニル)−6−フルオロ−5,10−ジヒドロ−インデノ[1,2−b]インドル−2−イル]−メタンスルホンアミド
N−[9−(4−ブチル−フェニル)−10−フルオロ−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ[a]カルバゾール−3−イル]−2−ヒドロキシ−アセトアミド
N−[9−(4−ブチル−フェニル)−10−フルオロ−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ[a]カルバゾール−3−イル]−メタンスルホンアミド
適当な出発物質として適当なカルボン酸を使用して(実施例30、57、75、107、および/または143に記載の方法により得られる)実施例97に記載の方法を繰り返すことにより、表8に同定する下記化合物が得られる。
表8
7−(4−ブチル−フェニル)−6−フルオロ−10,10−ジメチル−5,10−ジヒドロ−インデノ[1,2−b]インドール−2−カルボン酸
6−フルオロ−10,10−ジメチル−7−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−5,10−ジヒドロ−インデノ[1,2−b]インドール−2−カルボン酸
N−[10−フルオロ−5,5−ジメチル−9−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ[a]カルバゾール−3−イル]−メタンスルホンアミド
N−(7−ベンゾオキサゾール−2−イル−5,10−ジヒドロ−インデノ[1,2−b]インドル−2−イル)−アセトアミド
[9−(4−ブチル−フェニル)−10−フルオロ−5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ[a]カルバゾール−3−イル]−ウレア
3−アミノ−7−(4−ブチル−フェニル)−6−フルオロ−5,10−ジヒドロ−インデノ[1,2−b]インドール−2−カルボン酸
7−(4−ブチル−フェニル)−6−フルオロ−2−テトラゾール−1−イル−5,10−ジヒドロ−インデノ[1,2−b]インドール
本発明の化合物を、ヒトTPO受容体(TPO−R)をトランスフェクトされたマウスBaF3細胞系を使用したインビトロ増殖アッセイにおいてTPOの模倣物としてのそれらの有効性を測定するためにアッセイする:
Ba/F3−TpoR細胞を、1%もしくは20%のFBS、MS、HSもしくは(ヒト血清アルブミン+α1酸糖タンパク質)、1%のPen−Strep−Gluおよび1mMまたは25μMのZnSO4を補ったRPMI−1640中に8×104細胞/mLで洗浄および再懸濁し、一晩飢餓(18−20時間)にするため384−ウェルプレートに50mL/ウェルで分配する。2日目、飢餓細胞を0.5mLのDMSO、化合物またはrhTpo(30ng/mL)で37℃で、5%のCO2下で7時間処理する。水中で60%に希釈したPerkin Elmer Britelite(25mL)を各ウェルに加え、数分後、プレートを発光シグナルを記録するためにCLIPRで読む。
Ba/F3−TPO−R細胞を1%のFBS、1%のPen−Strep−Gluおよび1mMもしくは25μMのZnSO4を補ったRPMI−1640中に8×104細胞/mLで洗浄および再懸濁し、一晩飢餓(18−20時間)にするため384−ウェルプレートに50mL/ウェルで分配する。2日目、飢餓細胞を0.5mLのDMSO、化合物またはrhTpo(30ng/mL)で37℃で、5%のCO2下で48時間処理する。Alamar Blue試薬(3.5μL、〜7%の最終濃度)を各ウェルに加え、プレートを4時間インキュベートし、発光シグナルを記録するためにAnalyst GTで読む。
CD34+細胞およびMegaCult-Cキット(StemCell Technologies, Inc., Vancouver, Canada)をアッセイのために使用する。CD34+細胞を104細胞/スライドで製造業者のプロトコールにしたがってMegaCult−Cコラーゲン溶液と混合する。様々な濃度でのTPOまたは本発明の化合物の添加後、スライドを37℃で、5%のCO2下で12日間インキュベートし、固定し、ヒトCFU−Megで染色し、コロニーを倒立顕微鏡を使用して定量する。
Claims (7)
- 式I:
nは0、1、2および3から選択され;
mは0および1から選択され;
YはCR9R10、NR9、OおよびS(O)2から選択され、ここでR9およびR10は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;
R1は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、NR9R10、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、C3−12シクロアルキルおよびC3−8ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでR9およびR10は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;
R2 はハロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−10ヘテロアリール、C3−8ヘテロシクロアルキルおよびC3−12シクロアルキルから選択され、ここでR2 のすべてのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−NR12R13、−XOR13、−S(O)2R13、C3−12シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C6−10アリールおよびC1−10ヘテロアリールから選択される1から3個のラジカルにより置換されていてもよく、ここでXは結合またはC1−6アルキレンであり、そしてR12およびR13は独立してC1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択され、ここでR2 のすべてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル置換基は所望によりさらに独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択される1から3個のラジカルで置換されていてもよく;
R 3 はハロ、シアノ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C6−10アリール、C1−10ヘテロアリール、C3−8ヘテロシクロアルキルおよびC3−12シクロアルキルから選択され、ここでR 3 のすべてのアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−NR12R13、−XOR13、−S(O)2R13、C3−12シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C6−10アリールおよびC1−10ヘテロアリールから選択される1から3個のラジカルにより置換されていてもよく、ここでXは結合またはC1−6アルキレンであり、そしてR12およびR13は独立してC1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択され、ここでR 3 のすべてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル置換基は所望によりさらに独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択される1から3個のラジカルで置換されていてもよく;
R4は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、XNR9R10、OXNR9R10、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、C3−12シクロアルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C6−10アリールおよびC1−10ヘテロアリールから選択され、ここでXは結合またはC1−6アルキレンであり、そしてR9およびR10は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;
R5 は水素、C3−8ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール、OS(O)2R11、NR11S(O)2R14、NR11C(O)R14、NR11C(O)NR11R14、NR11C(O)C(O)OR14、NR11C(O)OR14、OC(O)NR11R14 、C(O)R15、NR11R14 およびNR11R15 から選択され、ここでR11およびR14は独立して水素、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、およびNR9R10で置換されているC1−6アルキルから選択され;R15は所望により1から3個のC1−6アルキルラジカルで置換されていてもよいC3−8ヘテロシクロアルキルであり、ここでR5 のすべてのアリールまたはヘテロシクロアルキルは所望によりさらに独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、OS(O)2R11、NR11S(O)2R14、NR11C(O)R14、NR11C(O)NR11R14、NR11C(O)C(O)OR14、NR11C(O)OR14、OC(O)NR11R14、C(O)OR11、C(O)R15、NR11R14、NR11R15およびC(O)NR11R14から選択される1から3個のラジカルで置換されていてもよく(ここでR11、R14およびR15は上記定義のとおりである);
R 6 およびR7は独立して水素、C3−8ヘテロシクロアルキル、C1−10ヘテロアリール、C6−10アリール、OS(O)2R11、NR11S(O)2R14、NR11C(O)R14、NR11C(O)NR11R14、NR11C(O)C(O)OR14、NR11C(O)OR14、OC(O)NR11R14、C(O)OR11、C(O)R15、NR11R14、NR11R15およびC(O)NR11R14から選択され、ここでR11およびR14は独立して水素、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、およびNR9R10で置換されているC1−6アルキルから選択され;R15は所望により1から3個のC1−6アルキルラジカルで置換されていてもよいC3−8ヘテロシクロアルキルであり、ここでR 6 およびR7のすべてのアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりさらに独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、OS(O)2R11、NR11S(O)2R14、NR11C(O)R14、NR11C(O)NR11R14、NR11C(O)C(O)OR14、NR11C(O)OR14、OC(O)NR11R14、C(O)OR11、C(O)R15、NR11R14、NR11R15およびC(O)NR11R14から選択される1から3個のラジカルで置換されていてもよく(ここでR11、R14およびR15は上記定義のとおりである);
R8は水素、ハロ、シアノ、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシおよびC1−6アルキルから選択される〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式I:
nは0、1および2から選択され;
mは0および1から選択され;
YはCR9R10、OおよびS(O)2から選択され、ここでR9およびR10は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;
R1 は水素、C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルキルから選択され;
R2 はハロ、C6−10アリール、C1−6アルキルおよびC2−6アルケニルから選択され、ここでR2のすべてのアリールは所望により独立してハロ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1から3個のラジカルにより置換されていてもよく;
R3 はハロ、ヒドロキシ、シアノ、C2−6アルケニル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C6−10アリールおよびC1−10ヘテロアリールから選択され、ここでR3のすべてのアリールまたはヘテロアリールは所望により独立してハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−NR12R13、−XOR13、−S(O)2R13およびC3−8ヘテロシクロアルキルから選択される1から3個のラジカルにより置換されていてもよく、ここでXは結合またはC1−6アルキレンであり、そしてR12およびR13は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;
R4 は水素およびハロから選択され;
R5 は水素であり;
R6 はC1−10ヘテロアリール、OS(O)2R11、NR11S(O)2R14、NR11C(O)R14、NR11C(O)OR14、C(O)OR11、R15、NR11R14およびC(O)NR11R14から選択され、ここでR11およびR14は独立して水素、C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキルおよびハロ−置換−C1−6アルキルから選択され;R15は所望により1から3個のC1−6アルキルラジカルで置換されていてもよいC3−8ヘテロシクロアルキルであり;
R7 は水素、ヒドロキシル、NR11S(O)2R14およびNR11R14から選択され、ここでR11およびR14は上記定義のとおりであり;
R8 は水素およびC1−6アルキルから選択される〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - nが0および1から選択され;そしてYがCR9R10、OおよびS(O)2から選択され、ここでR9およびR10は独立して水素およびメチルから選択される、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式I:
nは0および1から選択され;
mは0および1から選択され;
YはCR 9 R 10 、OおよびS(O) 2 から選択され、ここでR 9 およびR 10 は独立して水素およびメチルから選択され;
R1 は水素およびトリフルオロメチルから選択され;
R2 は水素、ブロモ、クロロ、ヨード、アリル、トリフルオロメチル、ならびに所望により独立してメチルおよびエチルから選択される1から3個のラジカルで置換されていてもよいフェニルから選択され;
R 3 は水素、ブロモ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、アリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリルおよびフェニルから選択され、ここで該ピリミジニル、チアゾリルおよびフェニルは所望により独立してクロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−ブチル、t−ブチル、イソプロポキシ、プロポキシ、メトキシ、ジメチル−アミノ、メトキシ−メチル、ヒドロキシ、シクロヘキシル、ピリジニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、モルホリノ、ジエチルアミノ、ピラジニル、ピペリジニル、フェニル、トリフルオロメチル、ヘキサニルおよびシアノ−メチルから選択される1から3個のラジカルにより置換されていてもよく;
R 4 は水素およびハロから選択され;
R 5 は水素であり;
R 6 はC 1−10 ヘテロアリール、OS(O) 2 R 11 、NR 11 S(O) 2 R 14 、NR 11 C(O)OR 14 、C(O)OR 11 、R 15 およびC(O)NR 11 R 14 から選択され、ここでR 11 およびR 14 は独立して水素、C 1−6 アルキル、ヒドロキシ−C 1−6 アルキルおよびハロ−置換−C 1−6 アルキルから選択され;R 15 は所望により1から3個のC 1−6 アルキルラジカルで置換されていてもよいC 3−8 ヘテロシクロアルキルであり;
R 7 は水素、ヒドロキシル、NR 11 S(O) 2 R 14 およびNR 11 R 14 から選択され、ここでR 11 およびR 14 は上記定義のとおりであり;
R 8 は水素およびC 1−6 アルキルから選択される〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R4が水素、フルオロおよびブロモから選択され;そしてR5およびR8が両方とも水素である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R 6 がウレイド、ヒドロキシ−アセチル−アミノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、メトキシカルボニル−アミノ、4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、テトラゾリル、メチル−アミノカルボニル、ジメチル−アミノカルボニル、モルホリノ−カルボニル、メチル−ピペラジニル−カルボニル、シアノ、テトラゾリル、アミノ−カルボニル、メチル−スルホニル−アミノ、メチル−スルホニル−アミノ−カルボニル、t−ブトキシ−カルボニル−アミノ、ヒドロキシ−カルボニル−メチル−アミノ、ヒドロキシ−メチル−カルボニル−アミノ、オキサリル−アミノおよびトリフルオロメチル−スルホニルオキシから選択され;そしてR7が水素、ヒドロキシル、メチル−カルボニル−アミノ、アミノおよびアミノ−カルボニルから選択される、請求項4または5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
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