BRPI0613460A2 - compostos e composições como inibidores de proteìna cinase - Google Patents

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Michael Roberts
Phillip B Alper
Thomas Marsilje
Daniel Mutnick
Yun He
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Irm Llc
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Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIçõES COMO INIBIDORES DE PROTEìNA CINASE. A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de usar tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com atividade de TPO desregulada ou anormal, particularmente doenças ou distúrbios que envolvem trombocitopenia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS E COMPOSIÇÕES COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA CINASE".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o PedidoProvisório dos Estados Unidos Número 60/699, 481, depositado em 14 dejulho de 2005. A descrição completa deste pedido é incorporada aqui porreferência em sua totalidade e para todos os propósitos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A invenção fornece uma nova classe de compostos, composi-ções farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de usar taiscompostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados comatividade de TPO anormal ou desregulada, particularmente doenças ou dis-túrbios que envolvem trombocitopenia.
Antecedentes
Megacariócitos são células derivadas da medula óssea, que sãoresponsáveis pela produção de plaquetas sangüíneas circulantes. Trombo-poietina (TPO)1OHma citocina hematopoiética, suporta o processo de prolife-ração e diferenciação celular de células-tronco hematopoiéticas para a regu-lação de megacariócitos.
Os novos compostos desta invenção, como miméticos.de TPO,são úteis em tratar doenças ou condições que antecipam e/ou resultam emum decréscimo em sangue ou plaquetas sangüíneas incluindo, porém nãolimitado à, terapia de radiação, quimioterapia, imunoterapia, cânceres, infec-ções virais, é transplantes tais como transplantes de medula óssea e célula-tronco.
Sumário da Invenção
Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos deFórmula I:
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que:η é selecionado de 0,1, 2 e 3;
m é selecionado de 0 e 1;
Y é selecionado de CR9Rio, NR9, O e S(O)2; em que R9 e Ri0são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-6alquila;
R1 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, nitro, NR9Ri0, C1.6alquila, Ci-6alcóxi, C1-Galcoxi halo-substituído, C1^alquila halo-substituída,C3.12cicloalquila e C3.8heterocicloalquila; em que R9 e R10 são independen-temente selecionados de hidrogênio e C1-Galquila;
R2 e R3 são independentemente selecionados de halo, ciano, C1.6alquila, C2.6alquenila, C2.6alquinila, C1-Galquila halo-substituída, C6-ioarila, C1.heteroarila, C3.8heterocicloalquila e C3.12cicloalquila; em que qualquer al-quila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquilade R2 ou R3 é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais independente-mente selecionados de halo, C1^alquila, C^alcóxi, ciano-Cvealquila, hidróxi-C1-alquila, C1^alquila halo-substituída, C1^alcoxi halo-substituído, -NR12R13,-XOR13, -S(O)2R13, C3.12cicloalquila, C3-Jjheterocicloalquila1 C6-Ioarila e C1-^he-teroarila; em que X é uma ligação ou C1^alquileno e R12 e R13 são independen-temente selecionados de C1^alquila, Ciano-C1.6alquila, hidróxi-C^alquila, C1^al-quila halo-substituída e Ci-6alcóxi halo-substituído; em que quaisquer substituin-tes de arila, heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila de R2 e R3 são opcio-nalmente também substituídos por 1 a 3 radicais independentemente selecio-nados de halo, C1^alquila, C1^alcoxi, ciano-C^ealquila, hidróxi-Cvealquila, C1.6alquila halo-substituída e C1^alcoxi halo-substituído ;
R4 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, nitro, XNR9R10,OXNR9R10, C1^alquila, Cvealcóxi, C1^alcoxi halo-substituído, C1^alquila ha-Ιο-substituída, C3-i2cicloalquila, C3.8heterocicloalquila, C6-i0arila e C1.10heteroarila; em que X é uma ligação ou Ci-6alquileno e R9 e R10 são inde-pendentemente selecionados de hidrogênio e C1^alquila;
R5, R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio,C1-alquila, C3.8heterocicloalquila, C1-Ioheteroarila, C6.i0arila, OS(O)2R11,NR11S(O)2R14, NR11C(O)R14, NR11C(O)NR11Ri4, NR11C(O)C(O)ORi4,NR11C(O)OR14, OC(O)NR11R1^1 C(O)OR11, C(O)R15, NR11R14, NR11R15 eC(O)NRhRi4; em que Rn e Rm são independentemente selecionados dehidrogênio, C1^alquila, C1^alquila halo-substituída, C1^alcoxi, Ciano-C1.6alquila, hidróxi-Cvealquila e C1^alquila substituída por NR9R10; R15 é C3-8heterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais de C1.6alquila; em que qualquer arila, heterocicloalquila ou heteroarila de R5, Re eR7 pode ser opcionalmente também substituída por 1 a 3 radicais independen-temente selecionados de halo, C1^alquila, C1-Galcoxi, Ciano-C1-6alquila, hidróxi-Ci.6alquila, C1^alquila halo-substituída, C1^alcoxi halo-substituído, OS(O)2Rn,NR11S(O)2R14, NR11C(O)R14, NR11C(O)NR11R14, NR11C(O)C(O)OR14,NR11C(O)OR14, OC(O)NR11R14-, C(O)OR11, C(O)R15, NR11R14, NR11R15 eC(O)NR11R14JemqueRlllRMeRissaocomodefinidosacima;
R8 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, C1^alcoxi, C1.6alquila halo-substituída, C1^alcoxi halo-substituído e C1-Galquila; e os deri-vados de A/-ÓXido, derivados de fármaco, derivados protegidos, isômerosindividuais e misturas de isômeros destes; e os sais e solvatos farmaceuti-camente aceitável (por exemplo, hidratos) de tais compostos.
Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica que contém um composto de Fórmula I ou um de-rivado de N-óxido, isômeros individuais e misturas de isômeros destes; ouum sal farmaceuticamente aceitável destes, em mistura com um ou maisexcipientes adequados.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um méto-do de tratar uma doença ou condição em um animal em que os níveis deplaquetas sangüíneas aumentadas, podem inibir ou melhorar a patologiae/ou sintomalogia da doença ou condição, cujo método compreende admi-nistrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostode Fórmula I ou um derivado de A/-óxido, isômeros individuais e misturas deisômeros destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso deum composto de Fórmula I na fabricação de um medicamento para trataruma doença ou condição em um animal em que os níveis de plaquetas san-güíneas diminuídas, contribuem para a patologia e/ou sintomologia da doen-ça ou condição.
Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um proces-so para preparar compostos de Fórmula I e os derivados de N-óxido, deriva-dos de fármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e misturas deisômeros destes, e os sais farmaceuticamente aceitável destes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Denificões
"Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de ou-tros grupos, por exemplo, alquila halo-substituída e alcóxi, podem ser de ca-deia linear ou ramificada. Ci-4-alcóxi inclui, metóxi, etóxi, e os semelhantes.Alquila halo-substituída inclui trifluorometila, pentafluoroetila, e os semelhantes.
"Arila" significa uma montagem de anel aromático monocíclicoou bicíclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono. Por exemplo,arila pode ser fenila ou naftila, preferivelmente fenila. "Arileno" significa umradical divalente derivado de um grupo arila.
"Heteroarila" é como definido para arila acima onde um ou maismembros do anel é um heteroátomo. Por exemplo, Ci-i0heteroarila inclui pi-ridila, índolila, indazolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofuranila, benzopirani-la, benzotiopiranila, benzo [1,3]dioxol, imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidi-nila, furanila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc.
"Cicloalquila" significa uma montagem de anel saturado ou par-cialmente insaturado, monocíclico, bicíclico fundido em ponte policíclico con-tendo o número de átomos de anel indicado. Por exemplo, C3.i0cicloalquilaincludes ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc.
"Heterocicloalquila" significa cicloalquila, como definido nestepedido, contanto que um ou mais dos carbonos de anel indicados, sejamsubstituídos por uma porção selecionada de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-,-S(O) - ou -S(O)2-, em que R é hidrogênio, C1^alquila ou um grupo de prote-ção de nitrogênio. Por exemplo, C3-8heterocicloalquila como usado nestepedido para descrever compostos da invenção inclui morfolino, pirrolidinila,pirrolidinil-2-ona, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ila, etc."Halogênio" (ou halo) preferivelmente representa cloro ou flúor,porém pode também ser bromo ou iodo.
"Trombopoietina (TPO)" é também conhecida na técnica comoligando e c-MpI, ligando de mpl, megapoietina, e fator de crecimento e de-senvolvimento de megacariócito.
"Tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a um método dealiviar ou abrandar uma doença e/ou seus sintomas acompanhantes.
Descrição das Modalidades Preferidas
A presente invenção fornece compostos, composições e méto-dos para o tratamento de trombocitopenia. Trombocitopenia pode ser am-plamente interpretada como qualquer decréscimo no múmero das plaquetassangüíneas abaixo do que é considerado normal ou desejado para um indi-víduo saudável.
Em uma modalidade, com referência aos compostos de FórmulaI, η é selecionado de O, 1 e 2;
Y é selecionado de CR9Rio, O e S(O)2; em que R9 e Ri0 são in-dependentemente selecionados de hidrogênio e Ci-6alquila;
R1 é selecionado de hidrogênio, Ci-6alquila e Ci-6alquila halo-substituída;
R2 é selecionado de halo, C6-ioarila, C1^alquila e C2.6alquenila;em que qualquer arila de R2 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicaisindependentemente selecionados de halo, Ci-6alquila e Ci-6alcóxi;
R3 é selecionado de halo, hidróxi, ciano, Ci-6alquila, C2.6alque-nila, Ci-6alquila halo-substituída, C6-i0arila e Ci-i0heteroarila; em que qual-quer arila ou heteroarila de R3 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicaisindependentemente selecionados de halo, Ci-6 alquila, Cvealcóxi, Ciano-C1.6alquila, Ci-6alquila halo-substituída, Cvealcóxi halo-substituído, -NR12Ri3, -XOR13, -S(O)2R13 e C3.8heterocicloalquila; em que X é uma ligação ou C1.6alquileno e R12 e R13 são independentemente selecionados de hidrogênio eC1-alquila;
R4 é selecionado de hidrogênio e halo;
R5 é selecionado de hidrogênio e C1^alquila;R6 é selecionado de Ci-i0heteroarila, OS(O)2Rn, NRnS(0)2Ri4,NR11C(O)R14, NR11C(O)OR14, C(O)OR11, R15, NR11R14 e C(O)NR1iR14; emque R11 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1.6alquila, hidróxi-C^ealquila e C1^alquila halo-substituída; R15 é C3.8hetero-cicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais de C1-6alquila;
R7 é selecionado de hidrogênio, hidroxila, NR11S(O)2R14 eNR11R14; em que R11 e Ri4 são como definidos acima; e
R8 é selecionado de hidrogênio e C1^alquila.
Em outra modalidade, η é selecionado de O e 1; e Y é seleciona-do de CR9R10, O e S(O)2; em que R9 e R10 são independentemente selecio-nados de hidrogênio e metila.
Em outra modalidade, R1 é selecionado de hidrogênio e trifluo-rometila; e R2 é selecionado de hidrogênio, bromo, cloro, iodo, alila, trifluo-rometila, e fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais independen-temente selecionados de metila e etila.
Em outra modalidade, R3 é selecionado de hidrogênio, bromo,cloro, ciano, trifluorometila, alila, pirimidinila, piridinila, piperidinila, benzoxa-zolila, tiazolila e fenila; em que as referidas pirimidinila, tiazolila e fenila sãoopcionalmente substituídas por 1 a 3 radicais independentemente selèciona-dos de cloro, flúor, metila, etila, propila, butila, /'so-butila, f-butila, isopropóxi,propóxi, metóxi, dimetil-amino, metóxi-metila, hidróxi, cicloexila, piridinila,metilsulfonila, etilsulfonila, morfolino, dietilamino, pirazinila, piperidinila, phe-nila, trifluorometila, hexanila e ciano-metila.
Em outra modalidade, R4 é selecionado de hidrogênio, flúor ebromo.
Em outra modalidade, R5 e R8 são ambos hidrogênio.
Em outra modalidade, R6 é selecionado de amino, ureído, hidró-xi-acetil-amino, carboxila, metoxicarbonila, metoxicarbonil-amino, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, tetrazolila, metil-aminocarbonila, dimetil-aminocarbonila,metil-carbonil-amino, morfolino-carbonila, metil-piperazinil-carbonila, ciano,tetrazolila, amino-carbonila, metil-sulfonil-amino, metil-sulfonil-amino-carbo-nila, /-butóxi-carbonil-amino, hidróxi-carbonil-metil-amino, hidróxi-metil-carbo-nil-amino, oxalil-amino e trifluorometil-sulfonilóxi.
Em outra modalidade, R7 é selecionado de hidrogênio, hidroxila,metil-carbonil-amino, amino e amino-carbonila.
Em outra modalidade são compostos detalhados nos Exemplose Tabelas, infra.
Farmacologia e Utilidade
Trombocitopenia pode ser amplamente interpretada como qual-quer decréscimo no número de plaquetas sangüíneas abaixo do que é con-siderado normal ou desejado para um indivíduo saudável. Trombocitopenia éconhecida ter muitos fatores causadores, incluindo, porém não limitado à,terapia de radiação, quimioterapia, imunoterapia, púrpura trompocitopênicaimune, síndrome mielodisplásica (MDS), amenia aplásica, AML, CML, infec-ções virais (incluindo, porém não limitado à; HIV, hepatite C1 parvovírus) do-ença do fígado, mieloablação, transplante de medula óssea, transplante decélula-tronco, transplante de sangue periférico de célula-tronco, defeito decélula progenitora, polimorfismo em células-tronco e células progenitoras,defeitos em TPO, neutropenia, diferenciação, ativação ou mobilização decélula dendrítica.
TPO tem significante valor terapêutico no tratamento de pacien-tes com contagem de plaqueta reduzida. Em particular patientes com muitostipos de câncer sofrem trombocitopenias por causa de quimioterapia mielos-suppressiva ou terapia de radiação que pode causar um aumento no riscode sangramento e freqüentemente limita a dose de agentes quimioterapêuti-cos que podem ser dados a receptores de quimioterapia intensiva ou trans-plante de medula óssea.
Os compostos desta invenção são úteis em tratamento de trom-bocitopenia independente do fator ou fatores causadores da condição. Oscompostos desta invenção são também úteis em tratamento de trombocito-penia quando o fator ou fatores causadores da condição são desconhecidosou devem ainda ser identificados. Os compostos desta invenção são úteisquando um decréscimo em sangue ou plaquetas sangüíneas é antecipadoincluindo, porém não limitado à, cirurgia de transplante, cirurgia, anestesiaantes do parto e proteção do intestino.
As plaquetas (trombócitos) são necessárias para coagulaçãosangüínea, porquê, quando seus números são muito baixos um pacienteestá em risco de morrer de hemorragia catastrófica, uiméticos de TPO dainvenção têm uma aplicação útil no tratamento de vários distúrbios hematológi-cos, por exemplo, doenças devido principalmente aos defeitos de plaquetas.
De acordo com os antecedentes, a presente invenção tambémfornece um método para prevenir ou tratar quaisquer das doenças ou distúr-bios descritos acima em um indivíduo em necessidade de tal tratamento,cujo método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidadeterapeuticamente eficaz (Veja, "Administração e Composições farmacêuti-cas", infra) de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste. Para quaisquer dos usos acima, a dosagem requerida variarádependendo do modo de administração, a condição particular a ser tratada eo efeito desejado.
Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, os compostos da invenção serão administrados emquantidades terapeuticamente eficazes por meio de qualquer um dos modosusuais e aceitáveis conhecidos na técnica, ou separadamente ou em combi-nação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeutica-mente eficaz pode amplamente variar dependendo da gravidade da doença,da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto usado eoutros fatores. Em geral, resultados satisfatórios são indicados serem obti-dos sistematicamente em doses diárias de cerca de 0,03 a 2,5mg/kg por pe-so corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero grande, por exem-plo, seres humanos na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, conve-nientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezesao dia ou em forma retardada. Formas de dosagem unitária para administraçãooral compreendem de aproximadamente 1 a 50 mg do ingrediente ativo.
Os compostos da invenção podem ser administrados comocomposições farmacêuticas por qualquer rotina convencional, em particularentericamente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimi-dos ou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de suspensõesou soluções injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis,ungüentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou supositório. Composiçõesfarmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção na formalivre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação compelo menos um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável podem serfabricadas de uma maneira convencional por métodqs de mistura, granula-ção ou revestimento. Por exemplo, composições orais podem ser comprimi-dos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamentecom a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol,celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteá-rico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidostambém c) aglutinantes, por exemplo, silicato de magnésio de alumínio, pas-ta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de só-dio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, a-midos, ágar, ácido algínico, ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes;e/ou e) absorventes, colorantes, flavorizantes e adoçantes. Composiçõesinjetáveis podem ser suspensões ou soluções isotônicas aquosas podem serpreparadas de suspensões e emulsões gordurosas. As composições podemser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes de preservação,estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, saispara regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas podem con-ter outras substâncias terapeuticamente valiosas. Formulações adequadaspara aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um com-posto da presente invenção com um portador. Um portador pode incluir sol-ventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar a passagematravés da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicossão na forma de uma bandagem compreendendo um membro de reforço,um reservatório contendo composto opcionalmente com portadores, opcio-nalmente uma taxa controlando a barreira para liberar o composto para apele do hospedeiro em uma taxa predeterminada e controlada durante umperíodo pronlogado de tempo, e significa segurar o dispisitivo à pele. Formu-lações transdérmicas matriz podem também ser usadas. Formulações ade-quadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e olhos, são preferivel-mente soluções aquosas, ungüentos, cremes ou géis bem-conhecidos natécnica. Tais podem conter, solubilizantes, estabilizantes, agentes realçado-res de tonicidade, tampões e conservantes.
Compostos da invenção podem ser administrados em quantida-des terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentesterapêuticos (combinações terapêuticas). Os compostos miméticos de TPOda atual invenção são também úteis em agir sob as células para sobrevivên-via ou proliferação em conjunção com outros agentes conhecidos para agirsob as células para sobrivivência ou proliferação. Tais outros agentes inclu-em, porém não estão limitados a: G-CSF, GM-CSF, TPO, M- CSF, EPO,Gro-beta, IL-11, SCF, ligando de FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, Progenipoietina,NESP, SD-01, ou IL-5 ou um derivado biologicamente ativo de qualquer dosagentes acima mencionados.
Células dendríticas hunanas têm sido mostradas expressar oreceptor de TPO e TPO é um potente mobilizador de células dendríticas. Oscompostos miméticos de TPO da atual invenção são também úteis como umadjuvante de vacina em que eles aumentam a atividade e mobilidade de cé-lulas dendríticas. Os compostos farmaceuticamente ativos desta invençãosão úteis como um adjuvante imunológico, fornecidos em combinação comuma vacina e/ou imunomodulador liberado oralmente, transdermicamente ousubcutaneamente, aumentando-se a atividade e mobilidade de células den-dríticas.
TPO é conhecida ter vários efeitos incluindo efeitos antiapoptóti-cos/sobrevivência em megacariócitos, plaquetas e células-tronco, e efeitosproliferativos em células-tronco e células megacarióticas. Portanto, TPO e/oumiméticos de TPO da invenção, aumenta efetivamente o número de células-tronco e progenitoras para que exista efeitos sinérgicos quando a TPO forusado em conjunção com outras citocinas que induzem diferenciação.
Onde os compostos da invenção são administrados em conjun-ção com outras terapias, as dosagens dos compostos co-administrados vari-arão, evidente, dependendo do tipo de co-fármaco empregado, do fármacoespecífico empregado, da condição que está sendo tratada e assim por diante.
A invenção também provê para combinações farmacêuticas, porexemplo, um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um compostoda invenção como descrito aqui, na forma ou em forma de sal farmaceutica-mente aceitável, e b) em pelo menos um co-agente. O kit pode compreenderinstrunções para sua administração. [
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ouos semelhantes como utilizados aqui destinam-se a abranger a administra-ção dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e destinam-se a incluir os regimes de tratamento em que os agentes não são necessari-amente administrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmotempo.
O termo "combinação farmacêutica" como usado aqui significaum produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingre-diente ativo e inclui tanto as combinações fixas quanto as não-fixas dos in-grediente ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientesativos, por exemplo, um composto de Fórmula I e um co-agente, são ambosadministrados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidadesimples ou dosagem. O termo "combinação não-fixa" significa que os ingre-dientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula I e um co-agente, sãoambos administrados a um paciente como entidades separadas simultane-amente, concorrentemente ou seqüencialmente com nenhum limite de tem-po específico, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente es-ficazes dos 2 compostos no corpo do paciente. O último aplica-se também áterapia de coquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredienteativos.
Processos para a Fabricar os Compostos da invenção
A presente invenção também inclui processos para a preparaçãode compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário pro-teger os grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imi-no, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar suaparticipação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionaispodem ser usados de acordo com a prática padrão, por exemplo, veja T.W.Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups em Organic Chemistry",John Wiley e Sons, 1991.
Compostos de Fórmula I podem ser preparados prosseguindo-se como na seguinte Esquema de reação I:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que n, m, Y e Ri a Re são como definidos no Sumário da invenção. Umcomposto de Fórmula I pode ser sintetizado reagindo-se um composto deFórmula 2 com um composto de Fórmula 3 na presença de um ácido Lewisadequado (por exemplo, cloreto de zindo, e os semelhantes) ou ácido apróti-co (por exemplo, HCI, e os semelhantes) e um solvente adequado (por e-xemplo, ácido acético, e os semelhantes). A reação prossegue em uma faixade temperatura de cerca de 80°C a cerca de 120°C e pode demorar cerca de24 horas para completar.
Exemplos detalhados da síntese de um composto de Fórmula Ipodem ser encontrados nos Exemplos, infra.
Processo Adicional para Fabricar Compostos da Invenção
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo-se a forma de baselivre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamenteaceitável. Alternativamente, um sal de adição de baèe farmaceuticamenteaceitável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo-se aforma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica far-maceuticamente aceitável.
Alternativamente, as formas de sais dos compostos da invençãopodem ser preparadas usando-se os sais de materiais de partida ou inter-mediários.
As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven-ção podem ser preparadas a partir da forma de sal de adição de base ou salde adição de ácido, respectivamente. Por exemplo, um composto da inven-ção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido na baselivre correspondente tratando-se com uma base adequada (por exemplo,solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e os semelhantes). Umcomposto da invenção em uma forma de sal de adição pode ser convertidono ácido livre correspondente tratando-se com um ácido adequado (por e-xemplo, ácido clorídrico, etc.).
Compostos da invenção em forma não-oxidada podem ser pre-parados a partir de A/-óxidos de compostos da invenção tratando-se com umagente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina,boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou ossemelhantes) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, ace-tonitrila, etanol, dioxano aquoso, ou os semelhantes) em 0 a 80°C.
Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podemser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica(por exemplo, para outros detalhes veja, Saulnier e outro, (1994), Bioorganice Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró-fármacospodem ser preparados reagindo-se um composto não-derivado da invençãocom um agente de carbamilação adequado (por exemplo, 1,1-aciloxialquil-carbanocloridato, carbonato de para-nitrofenila, ou os semelhantes).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem serfeitos por meios conhecidos por aqueles versados na técnica. Uma descri-ção detalhada de técnicas aplicáveis à criação de, grupos de proteção e suaremoção pode ser encontrada em I. W. Greene, "Protectíng Groups in Or-ganic Chemistry", 3§ edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.
Compostos da presente invenção podem ser convenientementepreparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos(por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podemser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura de sol-vente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos tal como dioxina, tetrai-drofurano ou metanol.Compostos da invenção podem ser preparados como seus este-reoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do compostocom um agente de resolução opticamente ativo para formar par de compos-tos diastereoisoméricos, separando-se os diatereômeros e recuperando-seos enantiômeros opticamente puros. Embora a resolução de enantiômerospossa ser realizada usando derivados diastereoméricos covalentes doscompostos da invenção, os complexos dissociáveis são preferidos (por e-xemplo, sais diastereoméricos cristalinas). Diastereômeros têm distintaspropriedades físicas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, so-lubilidades, reatividade, etc.) e podem ser facilmente separadas consideran-do-se a vantagem destas desigualdades. Os diastereômeros podem ser se-parados por técnicas de cromatografia, preferivelmente, separação/resolu-ção com base nas diferenças em solubilidade. O enantiômero opticamentepuro é em seguida recuperado, junto com o agente de resolução, por qual-quer meio prático que não resultaria em racemização. Uma descrição maisdetalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de com-postos a partir de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jac-ques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates e Resoluti-ons", John Wiley e Sons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos de Fórmula I podem ser feitos por umprocesso, que envolve:
(a) aquele de Esquema de Reação I; e
(b) converter opcionalmente um composto da invenção em umsal farmaceuticamente aceitável;
(c) converter opcionalmente uma forma de sal de um compostoda invenção em uma forma de não sal;
(d) converter opcionalmente uma forma não-oxidada de umcomposto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(e) converter opcionalmente uma forma de N-óx ido de um com-posto da invenção a sua forma não-oxidada;
(f) resolver opcionalmente um isômero individual de um compos-to da invenção a partir de uma mistura de isômeros;(g) converter opcionalmente um composto não-derivado da in-venção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e
(h) converter opcionalmente um derivado de pró-fármaco de umcomposto da invenção à sua forma não-derivada.
À medida em que a produção dos materiais de partida não é par-ticularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser prepara-dos analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descrito nosExemplos a seguir.
Alguém versado na técnica apreciará que as transformaçõesacima sejam apenas representativas de métodos para preparação dos com-postos da presente inveção, e que outros métodos bem-conhecidos na téc-nica possam similarmente ser usados.
Exemplos
A presente invenção é também exemplificada, porém não limita-da, pelos seguintes exemplos que ilustram a preparação de compostos deFórmula I, de acordo com a invenção.
Exemplo 1
Éster de metila de ácido 8-bromo-10-flúor-2-hidróxi-9-trifluorometil-5.11-diidro-6H-benzofa1carbozol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 16</formula>
Etapa 1: Éster de metila de ácido 3-hidróxi-5-oxo-4a.5.6.7.8.8a-hexaidro-naftaleno-2-carboxílico:
<formula>formula see original document page 16</formula>
A uma solução de ácido 3,5-diidróxi-2-naftóico (30g, 147 mmols)em MeOH (400 mL) em uma bomba Parr, é adicionado Pd(OH)2 (20% empeso de carbono, 1,5g) disperso em MeOH (30 mL). A mistura pressurizadacom H2 para 703,06 kg/m2, e agitada a 50°C durante a noite. Em seguida osistema é despressurizado, e a mistura é filtrada através de uma almofadade sílica-gel curta usando metanol. O filtrado é concentrado e redissolvidoem éter de dietila (250 mL) e MeOH (50 mL). Em seguida diazometano detrimetilsilila (2Μ em éter de dietila, 70 mL) é adicionado. Após agitação du-rante 10 min, a mistura é concentrada e purificada através de cromatografiade coluna instantânea de sílica-gel (eluente: 20-25% de acetato de etila emhexanos) para fornecer 11,5g de um sólido esbranquiçado de éster de metilade ácido de S.S-diidróxi^a.õ.e.y.e.Sa-hexaidro-naftaleno^-carboxílico.8,8a-hexaidro-naftaleno-2-carboxílico (3g, 13,5 mmol>em DCM (100 mL) éadicionado PDC (5,33g, 14,2 mmols). A suspensão é agitada em temperatu-ra ambiente durante a noite. Na conclusão da reação, a mistura é filtradaatravés de uma almofada de sílica-gel curta enxaguando com DCM. Apósevaporação do solvente, o produto bruto é obtido como sólido amarelo-claro.
A recristalização com DCM e hexanos fornece 2,4 g de éster de metila deácido 3-hidróxi-5-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-naftaleno-2-carboxílico comosólido cristalino branco; LC/MS calculada para [M+H]+Ci2Hi2O4: 221,1, en-contrado: 221,1.
Etaoa 2: (4-bromo-2-flúor-3-trifluorometil-fenih-hidrazina:
(4 g, 15,5 mmols) é suspensa em HCI concentrado (36 mL) e resfriada emum banho de gelo/sal. A reação é em seguida tratada em gotas com umasolução de NaNO2 (1,12 g, 16,3 mmols) em água (36 mL). A reação é deixa-da agitar durante 30 minutos e em seguida tratada com uma solução de dii-drato de SnCI2 (17,5 g, 77,5 mmols) em HCI concentrado (36 mL). A reaçãoé em seguida agitada durante 1 hora em um banho de gelo/água seguidopor uma hora em temperatura ambiente. A reação é em seguida filtrada e osólido é tratado com solução de NaOH a 50% aquosa (30 mL) e éter (50mL). A fase aquosa é extraída mais uma vez com éter e os produtos orgâni-cos combinados são secados sobre MgSO4 e filtrados. A solução resultanteé tratada com 5 mL de 4 M de HCI em dioxano durante agitação e o sólidoresultante é coletado e secado sob alto vácuo para fornecer 2,44g de clori-drato de (4-bromo-2-flúor-3-trifluorometil-fenil)-hidrazina; LC/MS calculada
A uma solução de éster de metila de ácido 3,5-diidróxi-4a,5,6,7,
Uma amostra de anilina de 4-bromo-2-flúor-3-trifluorometil-fenilapara [M+H]+C7H5BrF4N2: 273,0, encontrado: 272,9.
Etapa 3: Uma amostra de cloridrato de (4-bromo-2-flúor-3-trifluorometil-fenil)-hidrazina (199 mg, 642 μιτιοΙ) e éster de metila de ácido de 3-hidróxi-5-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-naftaleno-2-carboxílico (141 mg, 642 μπιοΙ) são trata-dos com ZnCI2 anidro (219 mg, 1,60 mmol) e ácido acético (8 mL). Ά reaçãoé aquecida para 105°C durante a noite. Após resfriar para temperatura am-biente, o solvente é removido por evaporação rotatória. A reação é em se-guida tratada com acetato de etila e extraída com 1 M de HCI duas vezes.
Os produtos orgânicos são em seguida secados sobre MgSO4 e filtrados. Oresíduo é em seguida cristalizado de metanol para fornecer 194 mg do com-posto do título como um sólido branco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 12,58(s, 1H), 10,56 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,00-2,88 (m, 4H); ESIMS m/zfor (M+ + H+) calculado 458,0, encontrado 458,0.
Exemplo 2
Ácido 8-bromo-10-flúor-2-hidróxi-9-trifluorometil-5,11 -diidro-6H-benzora1car-bozol-3-ca rbox íl ico
<formula>formula see original document page 18</formula>
Uma amostra de éster de metila de ácido 8-bromo-10-flúor-2-hidróxi-9-trifluorometil-5,11 -diidro-6H-benzo[a]carbozol-3-carboxílico (28,9mg, 63,4 μιτιοΙ) é tratada com etanol (0,3 mL) e água (0,5 mL) seguido porLiOH (4 mg, 190 μιτιοΙ). A reação é em seguida agitada a 50°C durante anoite. A reação é em seguida diluída com acetato de etila e extraída com 1M de HCI. Os produtos orgânicos são em seguida secados sobre MgSO4,filtrados e o solvente é removido. O resíduo resultante é purificado usandoum HPLC ativado por UV para fornecer 22 mg do composto do título comoum sólido branco; 1H RMN (400 MHz, MeOD) □ 7,78 (s, 1H), 7,76 (s, 1H),7,32 (s, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,95 (2, H); LC/MS calculada para [M+H]+Ci8HnF4NO3: 445,1, encontrado: 445,9.
Repetindo os procedimentos descritos nos exemplos acima, u-sando os materiais de partida apropriados, os compostos seguintes de Fór-mula I, como identificados na Tabela 1, são obtidos.<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><formula>formula see original document page 21</formula>
Para composto 17: Preparação de 3-(4,6-dimetil-pirimidin-2-ilHenilamina
<formula>formula see original document page 21</formula>
Uma mistura de 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina (92 mg, 0,645mmol, 1 eq.), ácido borônico de 3-aminobenzeno (100 mg, 0,645 mmol, 1eq.), Na2CO3 (137 mg, 1,29 mmol, 2 eq.), e Pd(PPh3)2CI2 (23mg, 0,032mmol. 5 mol%) em uma mistura de 1:1 volume/volume de CH3CN/H20 (2,6mL) é purgada com N2 durante 5 minutos e em seguida aquecida em ummicroondas a 150°C durante 5 minutos. Após resfriar para temperatura am-biente, a reação é diluída com EtOAc e seqüencialmente lavada com NaH-CO3 aquoso saturado e NaCI aquoso saturado. A solução orgânica é secadasobre Na2SO4. Após concentração, o resíduo é purificado por cromatografiade sílica-gel (1:1 de hexanos/EtOAc) para fornecer 3-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-fenilamina como um semi-sólido amarelo. [MS: (ES+) 200,1 (M+1)+].
Este material é em seguida convertido para hidrazina da mesmamaneira como descrito no Exemplo 1, etapa 2.
Para composto 18: Preparação de 3-(4J?-dimetil-tiazol-2-ilHenilaminaA uma solução de 3-amino-tiobenzamida (200 mg, 1,31 mmol, 1eq.) em EtOH (4 mL) é adicionada 3-cloro-2-butanona (140 mg, 1,31 mmol, 1eq.)· A mistura é aquecida a IOO0C durante 72 horas. Após resfriar paratemperatura ambiente, a reação é diluída com EtOAc e seqüencialmentelavada com NaHCO3 aquoso saturado, H2O e NaCI aquoso saturado. A solu-ção orgânica é secada sobre Na2SO4. Após concentração, o resíduo é purifica-do por cromatografia de sílica-gel (2:1 hexanos/EtOAc) para fornecer 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-fenilamina como um óleo amarelo. [MS: (ES+) 205,1 (M+1)+].
Este material é em seguida convertido para hidrazina da mesmamaneira como descrito no Exemplo 1, etapa 2.
Exemplo 19
Ácido de 2-hidróxi-8-fenil-5.11 -diidro-6H-benzo[a1carbozol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 22</formula>
Etapa 1: Ester de metila de ácido 8-bromo-2-hidróxi-5.11-diidro-6H-ben-zoralcarbozol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 22</formula>
A uma mistura de hidrazina de 4-bromo (225mg, 1 mmol), ésterde metila de ácido 3-hidróxi-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2-carboxílico(220 mg, 1 mmol) e ZnCI2 (272 mg, 2 mmol) em um tubo selado é adiciona-do ácido acético (2 mL). A mistura é purgada com nitrogênio, e aquecida a105°C durante a noite. A reação foi resfriada e diluída com água. Soluçãosaturada de NaHCO3 é adicionada para neutralizar o ácido acético. A mistu-ra é extraída com EtOAc (3x20 mL). As fases orgânicas combinadas sãolavadas com solução (saturada) de NaHCO3 e salmoura, e secadas sobreNaSO4. O produto bruto, obtido como sólido amarelo após evaporação desolvente, é usado nestas circunstâncias para a etapa seguinte.Etapas 2 e 3: A uma mistura do produto bruto (20mg, 0,054 mmol) da etapaanterior, ácido fenilborônico (13mg, 0,11 mmol), fluoreto de césio (32mg,0,22 mmol) em dioxano (2 mL), é adicionado bis(tri-terc-butilfosfina) de palá-dio (3mg, 10% mmol) em um tubo de microondas. O tubo é selado. A mistu-ra é purgada com N2 durante 3 minutos, e em seguida aquecida a 120°Cdurante 10 min sob irradiação por microondas. A mistura é resfriada, filtradae concentrada. O resíduo é trasferido para um tubo de microondas e tratadocom etanol/H20 (1mL/0,1mL) seguido por LiOH (12mg, 0,54 mmol). A mistu-ra é em seguida aquecida a 120°C durante 6 minutos sob irradiação por mi-croondas. O produto bruto é filtrado e aplicado à HPLC preparativa ativadapor massa durante purificação. O composto do título é obtido como um sóli-do amarelo durante 3 etapas: 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) δ 11,59 (s, 1H),11,3 (br, 1H), 7,82 - 7,80 (m, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 3H), 7,48 - 7,42 (m, 4H),7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 2,97 (s, 4H); ESMS m/z 356,2 (M + H+).
Exemplo 20
Ácido 8-alil-10-flúor-2-hidróxi-5.11 -diidro-6H-benzo[a1carbozol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 23</formula>
A uma mistura de éster de metila de ácido 8-bromo-10-flúor-2-hidróxi-5,11-diidro-6H-benzo[a]carbozol-3-carboxílico (50 mg, 0,13 mmol)(exemplo 19, etapa 1), estanho de aliltributila (56 mg, 0,15 mmol), fluoreto decésio (38 mg, 0,25 mmol) dioxano (2mL, anidro), é adicionado bis(tri-terc-butilfosfina) de paládio (4 mg, 5% mmol) em um tubo de reação de microon-das. O tubo é selado e a mistura é purgada com N2 durante 3 min e aquecidaa 100°C durante 3 horas. Em seguida a mistura é resfriada até temperaturaambiente e filtrada. O filtrado é concentrado e redissolvido em Et0H/H20(1mL/0,1mL). À mistura é adicionado hidróxido de Iftio (30 mg, 1,3 mmol). Amistura é aquecida a 120°C durante 6 min sob irradiação por microondas.Em seguida a mistura bruta é filtrada e aplicada á HPLC preparativa ativadapor massa durante purificação. O composto do título é obtido como um sóli-do amarelo; ESMS m/z 338,1 (M + H+).
Exemplo 21
Ácido 10-flúor-2-hidróxi-8-propil-5.11 -diidro-6H-benzora1carbozol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 23</formula>
O procedimento do Exemplo 20 é seguido exceto que após rea-ção de Stille ser concluída, o filtrado é concentrado e redissolvido em eta-nol/EtOAc (5mL/3mL). À solução é adicionado Pd/C (10%). A mistura de re-ação é desgaseificada e purgada com H2 durante várias vezes e agitada sobhidrogênio atmosférico durante a noite. A mistura é filtrada através de celitee hidrolisada e purificada como no Exemplo 20 para fornecer o composto dotítulo: 1H RMN (400 MHz1 DMSO-afe) δ 11,72 (s, 1H), 11,29 (br, 1H), 7,67 (s,1H), 7,41 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 2,94-2,87 (m, 4H),2,62(t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,63 (qt, 2H, J = 7,6, 7,2 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,6 Hz),ESMS m/z 339,1 (M+H+).
Repetindo os procedimentos descritos nos exemplos 19 a 21,usando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos identifi-cados na Tabela 2, são obtidos.
Tabela 2
<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>ção saturada de NaHC03 é adicionada para neutralizar o ácido acético. Amistura é extraída com EtOAc (3x20 mL). As fases orgânicas combinadassão lavadas com solução (saturada) de NaHC03 e salmoura, e secadas so-bre NaSO4. Após concentração, o produto bruto é obtido como relação de1:1 de éster de metila de ácido 7- e 9-bromo-2-hidróxi-5,11-diidro-6H-benzo[a]carbozol-3-carboxílico e usado conforme é para a etapa seguinte.Etapa 2: A uma mistura do produto bruto (50mg, 0,13 mmol) da etapa anteri-or, ácido fenilborônico (32 mg, 0,26 mmol) e fluoreto de césio (78mg, 0,52mmol) em dioxano (3 mL, anidro) é adicionado paládio bis(tri-terc-butilfosfi-na) (6mg, 10% mmol). O tubo é selado. A mistura é purgada com N2 durante3 min, e em seguida aquecida a 120°C durante 10 min sob irradiação pormicroondas. A mistura é resfriada, filtrada e concentrada. O resíduo é trans-ferido para um tubo de microondas com etanol/H20 (1mL/0,1mL). LiOH(12mg, 0,54 mmol) é adicionado. A mistura é aquecida a 120°C durante 6 minsob irradiação por microondas. A mistura bruta é filtrada e aplicada a uma H-PLC preparativa ativada por massa durante purificação. O composto do título éobtido como um sólido amarelo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-Cf6) δ 11,59 (s, 1H),11,3 (br, 1H), 7,82 - 7,80 (m, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 3H), 7,48 - 7,42 (m, 4H), 7,33 -7,29 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 2,97 (s, 4H); ESMS m/z356,2 (M + H+).
Repetindo os procedimentos descritos no exemplo 30, usandoos materiais de partida apropriados, os seguintes compostos identificados naTabela 3, são obtidos.
Tabela 3
<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>
Exemplo 57
Ácido 9-cloro-10-flúor-5,11-diidro-6H-benzo[a]carbozol-3-carboxilico
<formula>formula see original document page 31</formula>
Etapa 1: éster de metila de ácido 5-oxo-5.6,7.8-tetraidro-naftaleno-2-carboxí-lico:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Uma amostra de ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2-carbo-xílico comercialmente disponível (200 mg, 1,05 mmol) é dissolvida em umamistura de diclorometano e metanol (5:1, 10 mL). A solução é em seguidatratada com uma solução de diazometano de trimetilsilila em tetraidrofurano(2M) até a cor amarela persistir. A reação é em seguida tratada com umapequena quantidade de ácido acético para destruir reagente em excesso e osolvente é removido. O resíduo é purificado em sílica-gel para fornecer omaterial do título como um sólido amarelo. ESMS m/z 204,1 (M + H+).Etapas 2-3: Amostras de éster de metila de ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2-carboxílico e cloridrato de 2-flúor-3-clorofenilidrazina são usadaspara preparar o produto Fischer seguido por saponificação como no Exem-plo 1, etapa 3 e exemplo 2 para fornecer o material do título: 1H RMN (400MHz1 c/e-DMSO) .512,12 (s, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,11 (dd, J= 6,5,1,9 Hz, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,94 (m, 2H); LC/MS calculada para [M+H]+C17H12FCINO2: 316,7, encontrado: 316,1.
Exemplo 58
Éster de metila de ácido 9-(3.5-dimetil-4-propóxi-fenil)-10-flúor-5.11-diidro-6H-benzoralcarbozol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula>
Etapa 1:2-(3.5-dimetil-4-Dropóxi-fenin-4.4.5.5-tetrametil-ri,3.21dioxaborolano
<formula>formula see original document page 32</formula>
Uma mistura de 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboro-lan-2-il)-fenol (500 mg, 2,02 mmol, 1 eq.), 1-bromopropano (793 mg, 6,45mmol, 3,2 eq.), e K2CO3 (334 mg, 2,42 mmols, 1,2 eq.) em acetona (20 mL)é aquecida a 65°C durante 4 dias. Após resfriar para temperatura ambiente,a reação é concentrada, diluída com EtOAc e seqüencialmente lavada comH2O e NaCI aquoso saturado. A solução orgânica é secada sobre Na2SO4 econcentrada para fornecer 2-(3,5-dimetil-4-propóxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano como um óleo claro.
Etapa 2: Uma amostra de éster de metila de ácido 9-cloro-10-flúor-5,11-diidro-6H-benzo[a]carbozol-3-carboxílico bruto (preparada como no Exemplo57, etapa 2) e 2-(3,5-dimetil-4-propóxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxabo-rolano são acoplados como no Exemplo 19, etapa 2 para fornecer o materialdo título: ESMS m/z 458 (M + H+).
Exemplo 59
Ácido 9-(3.5-dimetil-4-propóxi-fenil)-10-flúor-5.11-diidro-6H-benzofa1carbo-zol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 32</formula>
Uma amostra de éster de metila de ácido 9-(3,5-dimetil-4-propó-xi-fenil)-10-flúor-5,11-diidro-6H-benzo[a]carbozol-3-carboxílico é saponifica-da como no Exemplo 1, etapa 2 para fornecer o material do título; (acetona-d6) δ 11,07 (bs, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,42 (d, 1H),7,24 (s, 2H), 7,12 (dd, 1H), 3,82 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,31 (s,6H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,10 (t, 3H); ESMS m/z 444 (M + H+).
Repetindo os procedimentos descritos nos exemplos 57 a 59,usando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos identifi-cados na Tabela 4, são obtidos.Tabela 4
<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>
Para o Composto 63: O ácido borônico foi preparado como segue:2-(4-flúor-3-propóxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-í1,3.21dioxaborolano
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Uma mistura de 5-bromo-2-flúor-fenol (preparada pelo métodode Elliott, M. e outro, GB2187731) (500 mg, 2,62 mmol, 1 eq.), 1-bromopro-pano (322 mg, 2,62 mmol, 1 eq.), e K2CO3 (434 mg, 3,14 mmols, 1,2 eq.) emacetona (20 mL) é aquecida a 65°C durante 24 horas. Após resfriar paratemperatura ambiente, a reação é concentrada, diluída com EtOAc e se-qüencialmente lavada com 1 N de NaOH aquoso e NaCI aquoso saturado. Asolução orgânica é secada sobre Na2SO4. Após concentração, o resíduo épurificado por cromatografia de sílica-gel (3:1 hexanos/EtOAc) para fornecer4-bromo-1-flúor-2-propóxi-benzeno como um óleo amarelo.
Uma mistura de 4-bromo-1-flúor-2-proppxi-benzeno (224 mg,0,961 mmol, 1 eq.), bis(pinacolato)diboro (268 mg, 1,057 mmol, 1 eq.), KOAc(283 mg, 2,88 mmols, 3 eq.), e Pd(dppf)2CI2 (7mg, 0,01 mmol. 1 mol%) emDMF (anidro, 1 mL) é purgada com N2 durante 10 minutos e em seguida a-quecida em um tubo selado a 80°C durante 12 horas. Após resfriar paratemperatura ambiente, a reação é diluída com EtOAc e lavada com H2O. Asolução orgânica é secada sobre Na2SO4. Após concentração, o resíduo épurificado por cromatografia de sílica-gel (1:2 hexanos/CH2CI2) para fornecer2-(4-flúor-3-propóxi-fenil)-4.4.5.5-tetrametil-[1,3,21dioxaborolano como umóleo claro: [MS: (ES+) 281,2 (M+1)+].
Para o composto 69: Aliltributiltina é usada no lugar de um ácidoborônico.
Exemplo 70
<formula>formula see original document page 35</formula>
Uma amostra de 3-bromoanilina (2,00 g, 11,6 mmols), ácido 4-butilfenilborônico (3,1 g, 17,4 mmols) e fluoreto de césio (5,3 g, 35 mmols)são carregados a um frasconete de reação de microondas e tratados comdioxano anidro (12 mL) e bis(tri-terc-butilfosfina) (600 mg, 1,16 mmol). Ofrasconete é selado e purgado com nitrogênio durante 5 minutos. A reação éem seguida aquecida para 120°C durante 5 minutos e filtrada sobre celitalavando com acetato de etila. O solvente foi removido e o material bruto foipurificado por HPLC de fase reversa ativada por UV para fornecer o compos-to do título: ESMS m/z 226,2 (M + H+).
Etapa 2: cloridrato de (4'-butil-bifenil-3-il)-hidrazina
<formula>formula see original document page 36</formula>
Este material é preparado como no Exemplo 1, etapa 2.Etapa 3: Uma amostra de ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2-carbo-xílico comercialmente disponível (75 mg, 0,39 mmol) e cloridrato de (4'-butil-bifenil-3-il)-hidrazina (115 mg, 0,41 mmol) são tratados com cloreto de zinco(134 mg, 0,99 mmol) e ácido acético (5 mL). A reação é em seguida aqueci-da para 105°C durante a noite e resfriada até temperatura ambiente. A rea-ção é filtrada e o filtrado é lavado com metanol e secado na linha de alto vá-cuo para fornecer o material do título como um regioisômero simples. 1HRMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 11,63 (s, 1H), 7,90-7,84 (m, 2H), 7,75-7,71 (m,1H), 7,62-7,57 (m, 4H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,11-3,05(m, 2H), 2,99-2,92 (m, 2H), 2,62 (dd, J= 7,6, 7,6 Hz, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H),1,40-1,29 (m, 2H), 0,92 (dd, J= 7,3, 7,3 Hz, 3H); ESIMS m/z for (M+ + H+)calculado 396,2, encontrado 396,2.
Exemplo 71
Metilamida de ácido 9-(4-butil-fenil)-5,11-diidro-6H-benzofa1carbozol-3-car-boxílico
<formula>formula see original document page 36</formula>
Uma amostra de ácido 9-(4-butil-fenil)-5,11-diidro-6H-benzo[a]-carbozol-3-carboxílico (116,2 mg, 41>mol) é dissolvida em DMF (1 mL) etratada com HATU (16,3 mg, 41 μιτιοΙ) e uma solução de metilamina (2M) emtetraidrofurano (0,1 mL, 100 μηποΙ). Após agitação durante a noite, a reaçãoé diluída com acetato de etila e extraída com água duas vezes. Os produtosorgânicos são secados sobre MgSO4 e o solvente é removido. O resíduoresultante é purificado por HPLC ativada por massa para fornecer o materialdo título como um sólido branco após liofilização. LC/MS calculada para[M+H]+C28H29N2O: 409.5, encontrado: 409,1Repetindo o procedimento descrito no exemplo 71, usando osmateriais de partida apropriados, os seguintes compostos identificados naTabela 5, são obtidos.
Tabela 5
<table>table see original document page 37</column></row><table>purgada com N2 e aquecida a 120°C durante 3 h. Em seguida a mistura de rea-ção é resfriada até TA, diluída com H2O, e extraída com EtOAc (3x20 mL). Asfases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa de cloreto deamônio saturada e salmoura e secadas sobre Na2SO4. O produto bruto obtidoapós concentração é purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel comhexanos/EtOAc de solvente misturado (5/1-3/1) para fornecer 1-oxo-indan-5-carbonitrila como um sólido amarelo-claro: ESMS m/z 158,0 (M + H+).
Etapa 2: Éster de metila de ácido 1-oxo-indan-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 38</formula>
A uma suspensão de 1-oxo-indan-5-carbonitrila (100 mg, 0,64mmol) em KOH (25%, 0,21 mL) a O0C, é adicionado H2O2 (0,32 mL). A mis-tura é agitada em TA durante 30 min, em seguida a 50°C durante 1 hora.Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura é extraída com EtOAc (3χ 10 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e se-cadas sobre Na2SO4. A evaporação do solvente fornece amida de ácido 1-oxo-indan-5-carboxílico como um sólido branco. HCL aquoso (4N, 3 mL) éadicionado ao sólido. A mistura é aquecida para 90°C durante 2 horas. Emseguida a mistura de reação é extraída com EtOAc (3x10 mL). As fasesorgânicas combinadas são lavadas com salmoura. MeOH (5 mL) é adiciona-do à solução, seguido por trimetilsilildiazometano (2M em éter) em gotas atétodo o ácido carboxílico ser consumado. A evaporação de solvente forneceproduto bruto, éster de metila de ácido 1-oxo-indan-5-carboxílico , que é su-ficientemente puro para a etapa seguinte. ESMS m/z 191,1 (M + H+).Etapas 2 a 4: Amostras de éster de metila de ácido 1 -oxo-indan-5-carboxílicoe cloridrato de 2-flúor-3-clorofenilidrazina são usadas para fazer o produtoFischer seguido por reação Suzuki com ácido 4-butilfenilborônico e saponifi-cação como no Exemplo 30, etapas 1 e 2 para fornecer o material do título:1H RMN (400 MHz, Acetona-cfe) δ 11,32(s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 7,6Hz), 7,79 (d, 1H, J=8 Hz), 7,58-7,53 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 2,68 (t, 2H, J=7,6 Hz), 1,66 (tt, 2H, J=7,6, 7,6 Hz),1,40 (qt, 2H, J=7,6, 7,6 Hz), 0,95 (t, 3H, J=7,60 Hz), ESMS nVz400,1 (M + H+).Exemplo 76
Ácido 6-flúor-7-(4-flúor-3-metil-fenil)-5.10-diidro-indenoH .2-b1indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 39</formula>
Seguindo o mesmo procedimento como o Exemplo 75 excetoque usando ácido 3-metil-4-fluorofnilborônico como o parceiro de acopla-mento na etapa 3, o composto do título é obtido em Iuma produção similar.ESMS m/z 376,1 (M + H+).
Exemplo 77
Ácido 7-(4-butil-fenil)-5.10-diidro-indenoH .2-b1indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 39</formula>
reagindo-se cloridrato de (4'-butil-bifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 70, etapa 1)e 1-oxo-indan-5-carboxílico éster dé metila de ácido como descrito no E-xemplo 1 seguido por hidrólise como descrito no Exemplo 2 o material dotítulo é obtido em produção similar. ESMS m/z 382,1 (M + H+).
Exemplo 78
7-(4-butil-fenil)-6-flúor-5.10-diidro-indenoH .2-b1indol-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 39</formula>
Etapa 1: cloridrato de (4'-butil-2-flúor-bifenil-3-il)-hidrazina
Este material é preparado de uma maneira análoga ao exemplo70, etapa 1 exceto que 2-flúor-3-cloroanilina é usada como o fornecimeto dehaleto. LC/MS calculada para [M+H]+Ci6H19FN2: 259,2, encontrado: 259,2.
Etapa 2: Uma amostra de 1-oxo-indan-5-carbonitrila (133,5 mg, 0,85 mmol)(Exemplo 74, etapa 1) e cloridrato de (4'-butil-2-flúor-bifenil-3-il)-hidrazina(250,4, 0,85 mmol) são reagidos juntamente como no Exemplo 1, etapa 3seguido por purificação por HPLC de fase reversa ativada por UV para for-necer o composto do título como um sólido branco. LC/MS calculada para[M+H]+C26H2IFN2: 381,2, encontrado: 381,2.Exemplo 79
9-(4-butil-fenil)-5,11 -diidro-6H-benzofa1carbozol-3-carbonitrila
<formula>formula see original document page 40</formula>
Este material é preparado de 6-cianotetralona e cloridrato de (41-butil-bifenil-3-il)-hidrazina comercialmente disponíveis (exemplo 70, etapa 1)da mesma maneira e similarmente produzidos como Exemplo 1, etapa 3.LC/MS calculada para [IVkH]+C27H25N2: 377,2, encontrado: 377,1.
Exemplo 80
9-(4-butil-fenil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-5.11-diidro-6H-benzora1carbozol
<formula>formula see original document page 40</formula>
Etapa 1: 6-(1 H-tetrazol-5-il)-3,4-diidro-2H-naftalen-1 -ona
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma amostra de 6-cianotetralona (102 mg, 0,60 mmol) é dissol-vida em DMF (1mL) e tratada com azida de sódio (96,8 mg, 1,5 mmol), clore-to de amônio (31,9 mg, 0,60 mmol) e cloreto de Iftio (25,3 mg, 0,60 mmol) eaquecida para 120°C durante a noite. A reação é diluída com acetato de etilae extraída com água duas vezes. O resíduo é purificado por HPLC de fasereversa ativada por UV para fornecer o composto do título como um sólidobranco.
Etapa 2: 6-(1 H-tetrazol-5-il)-3,4-diidro-2H-naftalén-1 -ona e cloridrato de (4'-butil-bifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 70, etapa 1) são reagidos da mesma ma-neira e similarmente produzidos como Exemplo 1, etapa 3 exceto caso osólido seja lavado com ácido acético no lugar de metanol. 1H RMN (400MHz, afe-DMSO) δ 11,66 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (m,4H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 3,13 (t, J= 7,5 Hz, 2H),2,99 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,93 (t, J= 7,3Hz, 3H); LC/MS calculada para [M+H]+C27H26N5: 420,5, encontrado: 420,1.
Exemplo 81Amida de ácido 9-(4-butil-fenil)-5,11-diidro-6H-benzora1carbozol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 41</formula>
Etapa 1: Amida de ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma amostra de 6-cianotetralona comercialmente disponível éhidrolisada para amida como no Exemplo 75, etapa 2. LC/MS calculada para[M+H]+CnHnNO2: 189,1, encontrado: 189,2.
Etapa 2: Amida de ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2-carboxílico ecloridrato de (4'-butil-bifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 70, etapa 1) são reagi-dos da mesma maneira e similarmente produzidos como Exemplo 1, etapa3. 1H RMN (400 MHz, afe-DMSO) .511,60 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,70 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,27-7,35 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,96 (m, 2H),2,62 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,92 (m, 3H); LC/MS calculada pa-ra [M+H]+C27H27N2O: 395,5, encontrado: 395,1.
Exemplo 82
Amida de ácido 6-flúor-7-(4-flúor-3-metil-fenil)-10.10-dimetil-5.10-diidro-inde-no[1,2-b1indol-2-carboxílico
Etapa 1: 6-metóxi-1.1-dimetil-indano
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma solução agitada, resfriada (-40°C) de tetracloreto de titânioem diclorometano anidro (1M, 20 mL) sob N2, é tratada com uma solução dezinco de dimetila (2M, 30 mL) em tolueno. Após 30 min, uma solução de 6-metóxi-indan-1-ona (1,62g, 10 mmols) em diclorometano (anidro, 10 mL) éadicionada por meio de seringa. Após adição, a reação é aquecida até tem-peratura ambiente e a agitação é continuada 3 horas. A mistura de reação éem seguida resfriada até -40°C e cautelosamente saciada com metanol (1mL). A mistura é diluída com DCM e solução de cloreto de amônio aquosasaturada. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com dicloro-metano (2 χ 20 mL). As fases orgânicas combinadas são secadas sobreNa2SO4, filtradas e evaporadas a vácuo para fornecer 6-metóxi-1,1 -dimetil-indan como um óleo: 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,19-7,20 (m, 1H), 7,10-7,12 (m, 1H), 6,69-6,68 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,82 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 1,92 (t,2H, J=7,2 Hz), 1,24 (s, 6H).
Etapa 2: 5-metóxi-3,3-dimetil-indan-1-ona
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma solução de 6-metóxi-1,1-dimetil-indan (1g, 5,67 mmols) emácido acético (5 mL) é resfriada até O0C e tratada com uma solução de trió-xido de cromo (1,3 g, 13 mmol) em ácido acético/H20 (5 mL/4 mL). Em se-guida a mistura de reação é deixada aquecer até a temperatura ambiente eagitada durante 3 horas. A mistura de reação é diluída e extraída com aceta-to de etila (3x 20 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas comNaHC03 aquoso saturado e salmoura e secadas sobre Na2SO4. A evapora-ção de solvente fornece 5-metóxi-3,3-dimetil-indan-1-ona como um óleo a-marelo: ESMS m/z 191,1 (M + H+).
Etapa 3: 5-hidróxi-3,3-dimetil-indan-1-ona
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em um tubo de reação de microondas, uma mistura de 5-metóxi-3,3-dimetil-indan-1-ona (880 mg, 4,63 mmols), benzenotiol (510 mg, 4.63mmol), e carbonato de potássio (64 mg, 0,46 mmol) em NMP (5 mL) é pur-gada com N2. A mistura de reação é aquecida a 220°C durante 30 min sobirradiação por microondas. A mistura de reação tornada alcalina com 1N deNaOH aquoso (10 mL) e extraída com Et2O (3x 20 mL). A parte aquosa éacidificada em um banho de gelo com 6N de HCI e extraída com Et2O (3 χ20 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secadassobre Na2SO4. Após concentração, o produto bruto é purificado com cromato-grafia de coluna de sílica-gel (30 % de acetato de etila em hexanos) para forne-cer 5-hidróxi-3,3-dimetil-indan-1-ona como um sólido amarelo: 1H RMN (400MHz1 CDCI3) δ 7,63 (d, 1Η, J=8 Hz), 6,88 (d, 1H, J=2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J=2, 8Hz), 6,14 (s, 1H), 2,59 (s, 2H), 1,40 (s, 6H), ESMS m/z 177,1 (M + H+).
Etapa 4: Éster de 3.3-dimetil-1-oxo-indan-5-ila de ácido trifluoro-metanossul-fônico
<formula>formula see original document page 43</formula>
A uma suspensão de 5-hidróxi-3,3-dimetiMndan-1-ona (480 mg,2,72mmols) em DCM (anidro, 10 mL) é adicionado trietilamina (1,2 mL, 8,16mmols). A suspensão torna-se clara. A solução é resfriada até -78°C, e tra-tada com N-feniltrifluorometanossulfonimida (1,07 g, 3,0 mmols) em DCM(anidro, 3 mL). A mistura de reação é gradualmente aquecida até a tempera-tura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação é diluída comDCM e lavada com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (2x 50mL) e salmoura e secadas sobre Na2SO4. Após evaporação a vácuo, o pro-duto bruto é purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel(10-15% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o produto desejado,éster de 3,3-dimetil-1-oxo-indan-5-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico,como um óleo: ESMS m/z 309,10 (M + H+).
Etapa 5: 3.3-dimetil-1-oxo-indan-5-carbonitrila
<formula>formula see original document page 43</formula>
Seguindo o mesmo procedimento como no Exemplo 74, etapa 1,3,3-dimetil-1-oxo-indan-5-carbonitrila é obtida como um sólido branco: 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,65 (dd, 1H,J=1,2, 7,6 Hz), 2,66 (s, 1H), 1,46 (s, 6H), ESMS m/z 186,1 (M + H+).
Etapas 6 e 7: Uma amostra de 3,3-dimetil-1-oxo-indan-5-carbonitrila e clori-drato de (4'-flúor-3'-metil-bifenil-3-il)-hidrazina (preparada como no Exemplo70, etapas 1 e 2 exceto que usando ácido 3-metil-4-fluorofenilborônico e 3-cloro-2-fluoroanilina como os parceiros de acoplamento) são reagidos junta-mente como no Exemplo 1, etapa 3. O produto bruto é em seguida submeti-do ao hidrólise como no Exemplo 19, etapa 3 para fornecer amida de ácido6-flúor-7-(4-flúor-3-metil-fenil)-10,10-dimetil-5,10-diidro-indeno[1,2-b]indol-2-carboxílico como um sólido amarelo-claro: 1H RMN (400 MHz, acetona-cfe) δ11,18 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H, J=1,2, 7,6 Hz), 7,68 (d, 1H, J=8 Hz),7,57 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,54 (dd, 1H, J=0,8, 7,6 Hz), 7,46-7,45 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 2H), 6,65-6,50 (br, 2H), 225 (d, 3H, J=1,6 Hz), 1,66 (s, 6H), ESMSm/z 403,2 (M + H+).
Repetindo os procedimentos no exemplo 81, usando os materi-ais de partida apropriados, os seguintes compostos identificados na Tabela6, são obtidos.
Tabela 6
<table>table see original document page 44</column></row><table><formula>formula see original document page 45</formula>
Exemplo 87
Éster de 9-(4-butil-fenil)-5.11-diidro-6H-benzoralcarbazol-3-ila de ácido triflu-oro-metanossulfônico
<formula>formula see original document page 45</formula>
Etaoa 1: Éster de 5-oxo-5.6.7.8-tetraidro-naftalen-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico
<formula>formula see original document page 45</formula>
Este material conhecido é preparado de acordo com um proce-dimento reportado (Tetrahedron Lett. 1992, 33(38), 5499).
Etapa 2: O material do título é preparado reagindo-se Éster de 5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico e cloridrato de (4'-butil-bifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 70, etapa 2) de uma maneira análoga eprodução similar ao exemplo 1, etapa 3 exceto que a purificação é realizadapor HPLC ativada por Uv de fase reversa. 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) d11,63 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,58 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (d, J= 6,7 Hz,1H), 7,28 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,60 (m, 2H),1,35 (m, 2H), 0,94 (m, 3H); LC/MS calculada para.[M+H]+ C27H25F3NO3S:500,5, encontrado: 500,0.
Exemplo 88
A/-(3-f10-flúor-9-(4-flúor-3-metil-fenih-5.11-diidro-6/-/-benzo[a1carbazol-3-ill-fenil-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 45</formula>Etapa 1: N-r3-(5-oxo-5.6.7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-fenin-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma amostra do (Tetrahedron Lett. 1992, 33(38), 5499) Éster de5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-ila de ácido trifluoro-metanossulfônico co-nhecida (77,6 mg, 0,26 mmol) preparada de acordo com métodos conheci-dos e ácido 3-metanossulfonilamino-benzenoborônico (85,1 mg, 0,40 mmol)são carregados a um vaso de reação de microondas e tratados com dioxanoanidro (1 ml_) e fluoreto de césio (94 mg, 0,62 mmol) seguido por bis(tri-t-butil-fosfina)paládio (13,5 mg, 0,026 mmol). A reação é purgada com nitro-gênio durante 5 minutos e em seguida aquecida para 120°C durante 15 mi-nutos sob irradiação por microondas. A reação é diluída com acetato de etilae extraída com água. Os produtos orgânicos são em seguida secados sobreMgS04 e o solvente é removido. O resíduo é purificado HPLC de fase rever-sa ativada por massa: LC/MS calculada para [M+H]+ C17H17NO3S: 316,1,encontrado: 316,1.
Etapa 2: O material do título é preparado reagindo-se N-[3-(5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-fenil]-metanossulfonamida e cloridrato de (4'-flúor-3'-metil-bifenil-3-il)-hidrazina (preparado como no Exemplo 70, etapas 1 e 2exceto que usando ácido 3-metil-4-fluorofenilborônico e 3-cloro-2-fluoroanili-na como os parceiros de acoplamento) de uma maneira análoga ao Exemplo1, etapa 3 exceto que a purificação é realizada por HPLC ativada por Uv defase reversa: 1H RMN (400 MHz, Qf6-DMSO) δ 12,66 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,82(d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 8,2 Hz,1H), 7,94 (m, 1H), 7,80 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,48 (m,1H), 7,30 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,08 (s, 3H); LC/MScalculada para [M+H]+C30H25F2N2O2S: 515,6, encontrado: 515,0.
Exemplo 89
Éster de terc-butila de ácido riO-flúor-9-(4-flúor-3-metil-fenil)-5.11-diidro-6H-benzo[a]carbazol-3-il]carbamico
<formula>formula see original document page 46</formula>Uma amostra de exemplo 61 (441,5 mg, 1,13 mmol) é tratadacom álcool de terc-butílico (10 mL), azida de difenilfosforila (343 mg, 1,25mmol) e trietilamina (126 mg, 1,25 mmol). A reação é em seguida refluxadadurante a noite, concentrada e purificada por HPLC de fase reversa ativadapor UV para fornecer o composto do título. LC/MS calculada para [M+H]+C28H27F2N2O2: 461,5, encontrado: 461,2.
Exemplo 90
Uma amostra de éster de terc-butila de ácido [10-flúor-9-(4-flúor-3-metil-fenil)-5,11-diidro-6H-benzo[a]carbazol-3-il]-carbâmico (exemplo 89)(33 mg, 0,072 mmol) é tratada com diclorometano (1mL) e ácido trifluoroacé-tico (1 mL) e agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação éem seguida concentrada e purificada por HPLC ativada por massa de fasereversa para fornecer o sal de TFA do composto do título. LC/MS calculadapara [Mh-HI+C23Hi9F2N2: 361.4, encontrado: 361,2.
Exemplo 91
Λ/-Γ10-flúor-9-(4-flúor-3-metil-fenilV-5.11 -diidro-6H-benzora1carbazol-3-in-metanossulfonamida
Uma amostra de trifluoroacetato de 10-flúor-9-(4-flúor-3-metil-fenil)-5,1T-diidro-6H-benzo[a]carbazol-3-ilamina (exemplo 90) (17,8 mg,
0,038 mmol) é tratada com diclorometano (1mL) e piridina (0,5 mL). A rea-ção é em seguida tratada com cloreto de metanossulfonila (8,6 mg, 7,5mmols) e a reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente. Areação é em seguida concentrada e purificada por HPLC ativada por massade fase reversa para fornecer o composto do título como um sólido brancoapós liofilização: 1H RMN (400 MHz, Gf6-DMSO) .511,82 (s, 1H), 11,21 (s, 1H),7,79 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (d, J= 8,1 Hz, 1 Η), 7,20 (m, 1 Η). 7,02 (dd, J= 8,0, 7,0 Hz, 1 Η), 2,95 (m, 2Η), 2,87(m, 2Η), 2,26 (s, 3Η), 1,29 (s, 3H); LC/MS calculada para [IVWH3O]+C24H23F2N2O3S: 457,1, encontrado: 457,0.
Exemplo 92
N-[6-flúor-7-(4-flúor-3-metil-fenil)-5,10-diidro-indeno[1,2-b1indol-2-il1-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
Etapa 1: N-(1-oxo-indan-5-il)-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma amostra de 5-amino-indan-1-ona (100 mg, 0,68 mmol) étratada com uma solução de piridina (59 mg, 0,75 mmol) em uma mistura dediclorometano (1,5 mL) e tetraidrofurano (1,5 mL). A reação é em seguidaresfriada em um banho de gelo. Uma solução de cloreto de metanossulfonila(86 mg, 0,75 mmol) em tetraidrofurano (1,5 mL) é adicionada em gotas e areação é deixada agitar durante 2 horas em temperatura de banho de gelo edurante a noite em temperatura ambiente. A reação é diluída com acetato deetila e extraída duas vezes com 1 M de HCI. Os produtos orgânicos são se-cados sobre MgS04 e o solvente é removido para fornecer o material dotítulo (64 mg, 42% de produção) que não é purificado porém levado comoestá: LC/MS calculada para [M+H]+C10H1INO3S: 226,0, encontrado: 226,0.
Etapa 2: O material do título é preparado em 29% de produção reagindo-seN-(1-oxo-indan-5-il)-metanossulfonamida e cloridrato de (4'-flúor-3,-metil-bifenil-3-il)-hidrazina (preparado como no Exemplo 70, etapas 1 e 2 excetoque usando ácido 3-metil-4-fluorofenilborônico e 3-cloro-2-fluoroanilina comoos parceiros de acoplamento) de uma maneira análoga ao Exemplo 1, etapa3 exceto que a purificação é realizada por HPLC ativada por UV de fase re-versa: 1H RMN (400 MHz, Gf6-DMSO) .512,08 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,61 (d, J =8,1 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,34-2,31 (m, 3H); LC/MS calculadapara [IVkH]+C23Hi8F2N2O2S: 425,1, encontrado: 425,1.
Exemplo 93
N-í6-flúor-7-(4-flúor-3-metil-fenil)-5,10-diidro-indenof 1.2-b1indol-2-ill-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
Este material é preparado de uma maneira similar ao Exemplo92 exceto que na etapa 1, o agente acilação é cloreto de oxalila e na etapa 2, ahidrazina é cloridrato de (4'-butil-2-flúor-bifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 78, etapa1); LC/MS calculada para [M]+C27H23FN2O3:442,2, encontrado: 442,1.
Exemplo 94
N- f 10-flúor-9-(4-flúor-3-metil-fenil)-5.11 -diidro-6H-benzoralcarbazol-3-in-acetamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
fenil)-5,11-diidro-6H-benzo[a]carbazol-3-ilamina (exemplo 88) (16,5 mg,0,035 mmol) é tratada com dioxano (1 mL) e anidrido acético (43 mg, 0,42mmol) e aquecida para 50°C durante a noite. A reação é resfriada até tempe-ratura ambiente e concentrada e purificada por HPLC ativada por massa defase reversa para fornecer o composto do título como um sólido branco apósliofilização: 1H RMN (400 MHz, ofe-DMSO) .012,49 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,63(d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,18 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 8,1 Hz,1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 2,97
[M+H]+C25H2IF2N2O: 403,4, encontrado: 403,1.
Exemplo 95
N-r7-(4-butil-fenil)-6-flúor-5.10-diidro-indenoí1.2-b1indol-2-il]-2-hidróxi-acetamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma amostra de trifluoroacetato de 10-flúor-9-(4-flúor-3-metil-(m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); LC/MS calculada paraEtapa 1: Éster de (1-oxo-indan-5-ilcarbamoiD-metila de ácido acético
<formula>formula see original document page 50</formula>
A uma solução de 5-amino-indan-1-ona (comercialmente dispo-nível, 100 mg, 0,679 mmol, 1 eq.) em DCM (5 mL) é adicionado piridina(0,066 mL, 0,815 mmol, 1,2 eq.)· A solução resultante é resfriada até O0Cseguido pela adição de cloreto de acetila de acetóxi (0,073 mL, 0,679 mmol,1 eq.)· Após agitação a O0C durante 15 minutos, a reação é aquecida para25°C e agitada durante 12 horas. A reação é diluída com DCM e seqüenci-almente lavada com 1 N de HCI (aq) e NaHCO3 aquoso saturado. A soluçãoorgânica resultante é secada sobre Na2SO4. Após concentração, o resíduo épurificado por cromatografia de sílica-gel (1:6 hexanos/EtOAc) para forneceréster de (1-oxo-indan-5-ilcarbamoil)-metila de ácido acético como um sólido nãototalmente branco (136 mg, 81% de produção). [MS: (ES+) 248,1 (M+1)+].
Etapas 2 e 3: O material do título é preparado reagindo-se éster de metila deácido (1-oxo-indan-5-il)-carbâmico e cloridrato de (4'-butil-2-flúor-bifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 78, etapa 1) de uma maneira análoga ao exemplo 1, eta-pa 3 seguido por hidrólise como no Exemplo 2 e purificação por HPLC ativa-da por massa de fase reversa: 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H), 9,70 (s,1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,63-7,54 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,29 (d, 2H),7,11 (dd, 1H), 5,70 (bs, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,64 (t, 2H), 1,68-1,60(m, 2H), 1,41-1,32 (m, 2H), 0,94 (t, 3H); LC/MS calculada para [M+H]+C27H25FN2O2: 429,2, encontrado: 429,2.
Exemplo 96
Éster de metila de ácido 7-(4-butil-fenil)-6-flúor-5.10-diidro-indenon.2-b1in-dol-2-ill-carbâmico
<formula>formula see original document page 50</formula>
Etapa 1: éster de metila de ácido (1-oxo-indan-5-il)-carbâmicoA uma suspensão de 5-amino-indan-1-ona (comercialmente dis-ponível, 100 mg, 0,679 mmol, 1 eq.) em uma 2:1 volume/volume mistura deEt0Ac/H20 (6 mL) é adicionado NaHCO3 (114 mg, 1,36 mmol, 2 eq.)· A mis-tura resultante é resfriada até O0C seguido pela adição de cloroformiato de meti-la (0,052 mL, 0,679 mmol, 1 eq.). Após agitação a O0C durante 15 minutos, areação é aquecida para 25°C e agitada durante 12 horas. A reação é diluídacom EtOAc e seqüencialmente lavada com 1 N de HCI (aq) e NaCI aquoso sa-turado. A solução orgânica resultante é secada sobre Na2SO4 e concentradapara fornecer éster de metila de ácido (1-oxo-indan-5-il)-carbâmico como umsólido castanho (124 mg, 89% de produção). [MS: (ES+) 206,1 (M+1 )*].
Etapa 2: O material do título é preparado reagindo-se éster de metila de áci-do (1-oxo-indan-5-il)-carbâmico e cloridrato de (4'-butil-2-flúor-bifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 78, etapa) de uma maneira análoga ao exemplo 1, etapa3 exceto que a purificação é realizada por HPLC ativada por massa de fasereversa: 1H RMN (acetona-d6) δ 11,09 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,90 (s, 1H),7,67-7,54 (m, 4H), 7,47 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,75(s, 3H), 2,72 (t, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,49-1,38 (m, 2H), 0,96 (t, 3H);LC/MS calculada para [M+H]+C27H25FN2O2: 429,2, encontrado: 429,2.
Exemplo 97
[10-flúor-9-(4-flúor-3-metil-fenil)-5.11 -diidro-6H-benzo[a]carbazol-3-il]-uréia
<formula>formula see original document page 51</formula>
Uma amostra de ácido 6-flúor-7-(4-flúor-3-metil-fenil)-5,10-diidro-indeno[1,2-b]indol-2-carboxílico (exemplo 61) (30 mg, 0,075 mmol) é tratadacom tolueno (.1 mL), azida de difenilfosforila (22,2 mg, 0,081 mmol) e trieti-lamina (8,2 mg, 8,1 mmols) e aquecida até o refluxo com agitação durante 2horas. A reação é em seguida tratada com amônia concentrada e aquecidasob refluxo durante a noite. A reação é em seguida concentrada por evapo-ração giratória e purificada usando uma HPLC disparada por UV para forne-cer 8,4 mg (27% de produção) de [10-flúor-9-(4-flúor-3-metil-fenil)-5,11-diidro-6H-benzo[a]carbazol-3-il]-uréia; LC/MS calculada para [M+H]+C24H2QF2N3O: 404.2, encontrado: 404.0.Exemplo 98
r7-(4-butil-fenil)-6-flúor-5,10-diidro-indenof 1,2-blindol-2-il1-uréia
<formula>formula see original document page 52</formula>
Etapa 1: 7-(4-butil-fenil)-6-flúor-5.10-diidro-indenq[1.2-b1indol-2-ilamina
<formula>formula see original document page 52</formula>
O material do título é preparado em 17% de produção reagindo-se 5-Amino-indan-1-ona (comercialmente disponível) e (4'-butil-2-flúor-bife-nil-3-il)-hidrazina cloridrato (Exemplo 78, etapa) de uma maneira análoga aoexemplo 1, etapa 3; LC/MS calculada para [M+H]+C25H23FN2: 371.2, encon-trado: 371.2.
Etapa 2: A uma suspensão de 7-(4-butil-fenil)-6-flúor-5,10-diidro-indeno[1,2-b]indol-2-ilamina (25 mg, 0,068 mmol, 1 eq.) em a 1:1 volume/volume damistura de Ac0H/H20 (1 mL) é adicionada uma solução de NaOCN (4,4 mg,0,068 mmol, 1 eq.) ém H2O (1 mL). A mistura resultante é agitada a 25°Cdurante 2 horas, em cujo ponto um NaOCN adicional (4,4 mg, 0,068 mmol, 1eq.) é adicionado à reação. A mistura resultante é agitada a 25°C duranteum adicional de 12 horas. A reação é diluída com EtOAc e seqüencialmentelavada com H2O, NaHCO3 aquoso saturado, e NaCI aquoso saturado. A so-lução orgânica resultante é secada sobre Na2SO4. Após a concentração, oproduto bruto é purificado por HPLC preparativa-MS para fornecer [7-(4-butil-fenil)-6-flúor-5,10-diidro-indeno[1,2-b]indol-2-il]-uréia (10 mg, 36% de produ-ção): 1H RMN (Acetòna-d6) δ 11,09 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59 ✓(d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H),5,53 (bs), 3,72 (s, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,72 -1,64 (m, 2H), 1,49 -1,36 (m, 2H), 0,96(t, 3H); LC/MS calculada para [M+Hf C26H24FN3O: 414,2, encontrado: 414,2.
Exemplo 99
N-í9-(4-butil-fenil)-10-flúor-5.11-diidro-6H-benzora1carbazol-3-carbonin-metanossulfonamidaEtapa 1: N-(5-oxo-5,67.8-tetraidro-naftaleno-2-carbonil)-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma amostra de amida de ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-naftale-no-2-carboxílico (Exemplo 81, Etapa 1) (29,4 mg, 0,16 mmol) em tetraidrofu-rano (71 μL) é tratada com K2CO3 (36,5 mg, 0,26 mmol), KOH em pó (32,9mg, 0,82 mmol) e sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio (2,6 mg, 0,008mmol) nessa ordem. A reação é aquecida para 55Ό e vigorosamente agita-da durante 20 minutos. Em seguida uma solução de cloreto de metanossul-fonila (23,2 mg, 0,20 mmol) em tetraidrofurano (140 μί) é adicionada durante20 minutos e a reação foi agitada a 55°C durante a noite. A reação é em se-guida resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila eextraída com água duas vezes. A fase orgânica é em seguida secada sobreMgSO4, filtrada e o solvente é removido. A sulfonamida bruta (35,5 mg 86%de produção) é adotada sem purificação; LC/MS calculada para [M+H]+Ci2H13NO4S: 268.1, encontrado: 268.1.
Etapa 2: O material do título é preparado em 45% de produção reagindo-se5-Amino-indan-1-ona (comercialmente disponível) e cloridrato de (4'-butil-2-flúor-bifenil-3-il)-hidrazina (Exemplo 78, etapa 1) de uma maneira análoga aoexemplo 1, etapa 3; LC/MS calculada para [M+H]+C28H28FN2O3S: 491.6, en-contrado: 491.1.
Exemplo 100
Ácido 3-acetillamino-7-(4-butil-fenil)-6-flúor-5.1O-diidro-indenoM .2-b1indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 53</formula>
Etapa 1: 6-nitro-5-vinil-indan-1-ona
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma solução de 5-bromo-6-nitro-indan-1-ona (58 mg, 0.23mmol), (J. Med. Chem., 2003, 46, 399-408), éster de dibutila de ácido vinilborô-nico (74 μΙ_, 0,34 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (7,8 mg, 0,0011 mmol), e Na2CO3 (167mg, 1,57 mmol) em 4:1 THF/H20 (1.4 mL/360 μΙ_) foi aquecida para 80°C du-rante a noite. A reação bruta foi filtrada sobre Celita e extraída com EtOAC. Afase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O material bruto foicromatografado (SiO2) para fornecer 36 mg (79%) de 6-Nitro-5-vinil-indan-1-ona; LC/MS calculada para [M+H]+Cn H9NO2: 204.1, encontrado: 204.1.
Etapa 2: Ácido 6-nitro-1-oxo-indan-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma solução de 6-nitro-5-vinil-indan-1-ona (36 mg, 0.18 mmol),RuCI3 H20 (1,8 mg, 8,9 μmol), e NaIO4 (152 mg, 0,713 mmol) em a misturade CCI4 (300 μL), H2O (445 μL), e acetonitrila (300 μL) foi aquecida para50°C durante 2 horas e em seguida resfriada para TA e filtrada sobre Celitae concentrada a vácuo. O ácido carboxílico bruto foi purificado HPLC disparadapor massa para fornecer 26 mg (66%) de ácido 6-Nitro:1-oxo-indân-5-carboxílico; LC/MS calculada para [M+H]+Ci0H7NO5: 222.0, encontrado: 222,0.
Etapa 3: ácido 7-(4-butil-fenil)-6-flúor-3-nitro-5.10-diidro-indenon.2-b1indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
Um frasco de reação selável foi carregado com ácido 6-nitro-1-oxo-indan-5-carboxílico (26 mg, 0,12 mmol), cloridrato de (4'-butil-2-flúor-bifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 78, etapa 1) (25 mg, 0,12 mmol), cloreto dezinco (II) (24 mg, 0,18 mmol), e ácido acético (1,5 mL), selado, e aquecidopara 105°C durante a noite. A reação foi em seguida resfriada para TA, con-centrada em vácuo, e purificada por HPLC disparada por UV para fornecer22 mg (41%) de ácido^7-(4-butil-fenil)-6-flúor-3-nitro-5,10-diidro-indeno[1,2-b]indol-2-carboxílico; LC/MS calculada para [M+H]+C26H21FN2O4: 445.1, en-contrado: 445.1.
Etapas 4 e 5: uma solução de ácido 7-(4-butil-fenil)-6-flúor-3-nitro-5,10-diidro-indeno[1,2-b]indol-2-carboxílico (20 mg, 0,055mmol) em etanol (2 mL)e THF (1 mL) foi tratada com Pd/C a 10%- tipo DeGussa (5 mg) e submetidaa borbulhamento de H2 (g) durante 15 minutos. A reação foi mantida sobuma atmosfera de H2 (g) durante a noite e em seguida filtrada sobre Celita econcentrada. LC/MS calculada para [M+H]+ C2GHtaFN2O2: 415.2, encontrado:415.2. O composto de amino bruto foi diluído em THF (1 mL), resfriado para0°C, e tratado com Et3N (16 μΙ_, 0,12 mmol) seguindo por anidrido acético(11 μΙ_, 0,12 mmol). A reação aquecida para TA, agitada durante a noite, efoi concentrada e purificada por HPLC disparada por UV para fornecer 4,4mg (17%) do composto intitulado desejado; 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) δ12,43 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,50 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 8,0, 7,3 Hz, 1H), 3,77(s, 2H), 2,64 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,93(t,J= 7,3 Hz, 3H); LC/MS calculada para [M+H]+ C28H28FN2O3S: 491,2, en-contrado: 491,1.
Exemplo 101
Ácido 10-(4-butil-fenil)-11 -flúor-5,6.7.12-tetraidro-benzof6.71cicloeptan ,2-blindol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 55</formula>
O material do título é preparado em 34% de produção reagindo-se ácido 5-oxo-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepteno-2-carboxílico (J. Org.Chem. 1962, 27(1), ρ 70-76) e cloridrato de (4'-butil-2-flúor-bifenil-3-il)-hidra-zina (preparado como no exemplo 69, etapas 1 e 2 exceto que usando ácido4-n-butilfenilborônico como o pareciro de acoplamento) de uma maneira aná-loga ao exemplo 1, etapa 3 exceto que a purificação é realizada por HPLCdisparada por massa de fase reversa: 1H RMN (Acetona-d6) δ 10,72 (bs,1H), 8,09 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,31(d, 2H), 7,17 (dd, 1H), 3,18 (t, 2H), 3,10-3,04 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,22-2,14(m, 2H), 1,73-1,64 (m, 2H), 1,45-1,38 (m, 2H), 0,96 (t, 3H); LC/MS calculadapara [M+H]+C28H26FNO2: 428,2, encontrado: 428,2.
Exemplo 102
Ácido 9-(4-butil-fenil)-5.5-dioxo-6,11 -diidro-5H-5l6-tia-11 -aza-benzofalfluore-no-3-carboxílicoEtapa 1: Éster de metila de ácido 1.1,4-trioxo-1 l6-tiocroman-7-carboxílico
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma amostra do conhecido (US2003158413) éster de metila deácido 4-oxo-tiocroman-7-carboxílico (24,2 mg, 0,11 mmol) é tratada comuma solução de 30 % de peróxido de hidrogênio aquoso (30 mg, 0,26 mmol)em ácido acético (1 ml_). A reação é em seguida aquecida para 100°C du-rante 1,5 horas e o solvente é removido para fornecer o material do títuloque não foi purificado, porém levado como está: LC/MS calculada para[M+H]+CnH10O5S: 254,0, encontrado: 254,1.
Etapa 2: O material bruto da etapa 1 é tratado com cloridrato de (4'-butil-bifenil-3-il)-hidrazina (exemplo 70, etapa 2) (39 mg, 0.142 mmol) e cloreto dezinco (37 mg, 0.27 mmol) e ácido acético (1 mL) e aquecido para 105°C du-rante a noite. Após resfriamento, a reação foi tratada com acetato de etila eágua. Existem sólidos que não se dissolvem, porém são suspensos no ace-tato de etila. Os orgânicos são lavados com água uma vez mais e em segui-da drenados em um frasco juntamente com os sólidos. O solvente é removi-do e a mistura bruta é dissolvida em dioxano quente (5 mL) e tratada cometanol (3 mL), água (1 mL) e excesso de hidróxido de Iftio (-100 mg). A rea-ção é agitada a 70°C durante 2 horas, resfriada para temperatura ambiente eacidificada com 1 M de HCI até ácido. O solvente é removido e a reação édividida entre acetato de etila e água. A fase aquosa é descartada. Os orgâ-nicos são extraídos com água 3 vezes e descartados. Os extratos básicossão acidificados com HCI concentrada e extraídos com acetato de etila duasvezes. Os orgânicos combinados são secados sobre MgS04 e o solvente éremovido. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa disparada porUV para fornecer o material do título como um sólido branco. O material écontaminado com -15% de ácido 7-(4-butil-fenil)-5,5-dioxo-6,11-diidro-5H-5l6-tia-11-aza-benzo[a]fluoreno-3-carboxílico. Os dados de RMN são forne-cidos para o material do título apenas; 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) δ 12,30(s, 1H), 8,39-8,31 (m, 2H), 8,15-8,10 (m, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,68 (s, 1H),7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz,1H), 5,12 (s, 2H), 2,64 (dd, J= 7,6, 7,6 Hz, 2H), 1,64-1,56 (m, 2H), 1,39-1,29(m, 2H), 0,93 (dd, J= 7,3, 7,3 Hz, 3H); ESIMS m/z para (M+ + H+) calculado446,1, encontrado 446,1.
Exemplo 103
Amida de ácido 10-flúor-9-(4-flúor-3-metil-fenil)-6,11-diidro-5-oxa-11-aza-
<formula>formula see original document page 57</formula>
A uma mistura agitada de Resorcinol (5g, 45,5 mmols) e ácido 3-cloropropiônico (5,2g, 48 mmols), é adicionado ácido trifluorometanossulfô-nico (25g, 166 mmols) em uma porção. A mistura é agitada em temperaturaambiente duarante 10 minutos, em seguida aquecida a 80°C durante 30 mi-nutos. A reação é resfriada para temperatura ambiente e a mistura é diluídacom DCM (200mL). A solução é lentamente despejada em água gelada (200mL). A bicamada é separada, e a fase aquosa é extraída com DCM (2x40mL), A fase orgânica concentrada é lavada com salmoura e secada sobre sulfa-to de sódio. O 3-cloro-1-(2,4-diidróxi-fenil)-propan-1-ona bruto é obtido comoum sólido laranja (6.9 g) após evaporação do solvente e levado como está.
O 3-cloro-1-(2,4-diidróxi-fenil)-propan-1-ona bruto (6.9 g) é dis-solvido em hidróxido de sódio (2N, 100 mL) a O0C. A solução é agitada du-rante 2 horas e acidificada com HCI (5N) para o pH = 3. A mistura é extraídacom acetato de etila (3 χ 50 mL). A fase orgânica concentrada é lavada comsalmoura e secada sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente,7-hidróxi-croman-4-ona é obtido como sólido amarelo: 1H RMN (400 MHz,MeOD) δ 7,70 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,47 (dd, 1H, J=2,4, 8,8 Hz), 6,30 (d, 1H,J=2,0 Hz), 4,47 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,70 (t, 2H, J=6,4 Hz).
Etapa 2: 4-oxo-croman-7-carbonitrila<formula>formula see original document page 58</formula>
Seguindo-se a mesma seqüência de transformações como des-crito no exemplo 81, etapas 4 e 5, 4-oxo-croman-7-carbonitrila é obtido comoum sólido branco: 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 7,98 (d, 1H, J=8 Hz), 7,30 (s,1H), 7,27 (d, 1H, J=8 Hz), 4,60 (t, 1H, J=6,4 Hz), 2,88 (t, 1H, J=6,4 Hz).Etapa 3: Uma amostra de cloridrato de 4-oxo-croman-7-carbonitrila e (4'-flúor-3'-metil-bifenil-3-il)-hidrazina (preparado como no exemplo 70, etapas 1e 2 exceto que usando ácido 3-metil-4-fluorofenilborônico como o parceirode acoplamento) são reagidos juntamente como no Exemplo 1, etapa 3. Oproduto bruto é em seguida submetido à hidrólise como no Exemplo 19, eta-pa 3 para fornecer amida de ácido 10-flúor-9-(4-flúor-3-metil-fenil)-6,11-diidro-5-oxa-11-aza-benzo[a]fluoreno-3-carboxílico como sólido amarelo: 1HRMN (400 MHz, MeOD) δ 7,68(d, 1H, J=8Hz), 7,51 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J=8 Hz), 7,14-7,08 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 2,33 (d,3H, J=1,6 Hz), ESMS m/z 390,1 (M+H+).
Exemplo 104
N-r7-(4-butil-fenil)-6-flúor-5.10-diidro-indenoM ,2-blindol-2-ill-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 58</formula>
O material do título é preparado de uma maneira similar ao e-xemplo 92 exceto que na etapa 2, a hidrazina é (4'-butil-2-flúor-bifenil-3-il)-hidrazina cloridrato (exemplo 78, etapa 1): 1H RMN (400 MHzi Acetona-d6)δ 11,17 (bs, 1H), 8,59 (bs, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,46(d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,19 (dd, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,05 (s, 3H),2,69 (t, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); ESMS m/z449,2 (M+H+).
Exemplo 105
N-r9-(4-butil-fenil)-10-flúor-5,11-diidro-6H-benzofa1carbazol-3-il1-2-hidróxi-acetamida
<formula>formula see original document page 58</formula><formula>formula see original document page 59</formula>
O material do título é preparado de uma maneira similar ao exem-plo 95 utilizando materiais de partida apropriados: ESMS m/z 443.2 (M+H+).
Exemplo 106
N-í9-(4-butil-fenil)-10-flúor-5.11 -diidro-6H-benzoralcarbazol-3-ill-metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 59</formula>
O material do título é preparado de uma maneira similar ao e-xemplo 92 utilizando materiais de partida apropriados: ESMS m/z 463.2 (M+H+).
Exemplo 107
N-í7-(4-Dietilamino-fenil)-6-flúor-5.10-diidro-indenof1,2-blindol-2-in-acetamida
<formula>formula see original document page 59</formula>
Etaoa 1: Dietil-r4-(4.4.5.5-tetrametil-H .3.21dioxaborolan-2-il)-fenil1-amina
<formula>formula see original document page 59</formula>
4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (500mg, 2.28 mmols, 1 eq.) é dissolvida em DMF anidro (5 mL) e resfriada paraO0C. NaH (60% de dispersão, 201 mg, 5,02 mmols, 2,2 eq.) é adicionado e amistura resultante é agitada'a O0C durante 30 minutos após os quais iodoe-tano (0,38 mL, 2,1 eq) é adicionado em gotas à mistura de reação. Logo queesta adição estiver completa, a mistura de reação é deixada aquecer paratemperatura ambiente e agitar durante 3 dias. A reação é diluída com EtOAce seqüencialmente lavada com H2O (5x) e NaCI aquoso saturado. A soluçãoorgânica é secada sobre Na2SC>4 e concentrada para fornecer Dietil-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-amina como um sólido cas-tanho pegajoso: ESMS m/z276.1 (M + H+).Etapa 2: O produto da etapa 1 (200 mg, 0,7268 mmol), 3-bromo-2-flúor-fenilamina (165 mg, 0,7268 mmol, 1 eq.), Na2CO3 (616 mg, 5,814 mmols. 8eq.) e Pd(PPh3)4 (84 mg, 0,1 eq.) são parcialmente dissolvidas na mistura deDMF (10 mL) e H2O (2 mL). Gás de N2 é borbulhado através desta mistiurade reação durante 5 minutos. A mistura resultante é aquecida para 150°Cem um tubo selado sob irradiação de microondas durante 10 minutos. A rea-ção é diluída com EtOAc e seqüencialmente lavada com H2O, 1 N de NaOH(aq), e NaCI aquoso saturado. A solução orgânica é secada sobre Na2SO4 econcentrada. O resíduo resultante é purificado em sílica-gel (2:1 hexa-nos/EtOAc) para fornecer o produto de anilina como um óleo amarelo. ESMSm/z 259.1 (M + H+).
Etapas 3-4: O material do título é preparado de uma maneira similar ao e-xemplo 1, etapas 2 e 3 usando o produto da exemplo 107, etapa 2 e comer-cialmente disponível N-(1-oxo-indan-5-il)-acetamida: 1H RMN (400 MHz,CD30D, Sal de TFA) δ 7,89 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,56-7,48 (m,2H), 7,42 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 3,78-3,65 (m, 6H), 2,12 (s, 3H), 1,18 (t, 6H);ESMS m/z 428,2 (M+H+).
Exemplos 108-124
Repetindo-se os procedimentos descritos nos exemplos 17, 30,57, 75 e/ou 107, usando materiais de partida apropriados, os seguintescompostos identificados na Tabela 7, são obtidos.
Tabela 7
<table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table>
Exemplos 125-136
Repetindo-se os procedimentos descritos no Exemplo 97, saci-ando com amônia ou metanol, usando os ácidos carboxílicos apropriadoscomo materiais de partida (obtidos por procedimentos descritos nos exem-pios 30, 57, 75, 107, e/ou 143) , os seguintes compostos identificados naTabela 8, são obtidos.
Tabela 8
<table>table see original document page 64</column></row><table>
ESMS m/z473,1 (M + H+).<table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table>
Exemplos 137-141
Repetindo-se os procedimentos descritos! nos exemplos 30, 92e/ou 107, usando materiais de partida apropriados, os seguintes compostosidentificados na Tabela 9, são obtidos.
Tabela 9
<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table>
Ácido 7-(4-butil-fenil)-6-flúor-10.10-dimetil-5.10-diidro-indenoH ,2-b1indol-2-carboxílico
Exemplo 84 (10 mg, 0,023 mmol) é dissolvido em uma misturade metanol (2 mL) e HCI (5N, 2 mL). A solução é aquecida a 95°C durante anoite. A mistura é diluída com água, e extraída com acetato de etila (2x10mL). Os extratos orgânicos combinados são concentrados. O resíduo é tra-tado com etanol (1 mL) e água (0.3 mL) seguindo por LiOH (3 mg, 0.115mmol). A mistura é em seguida aquecida a 120°C sob irradiação por micro-ondas durante 7 minutos. A mistura é filtrada e purificada por HPLC de fasereversa para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. LC/MScalculada para [M+H]+ C28H27FNO2: 428.2, encontrado: 428.2.
Exemplo 143
Ácido 6-flúor-10.10-dimetil-7-(4-piperidin-1 -il-fenil)-5.10-diidro-indenof 1.2-blindol-2-carboxílico
Repetindo-se os procedimentos descritos nos exemplos 82, 107e 142, usando materiais de partida apropriados, o material do título é obtidocomo um sólido castanho: 1H RMN (400 MHz, CD30D, sal de HCI) δ 8,12 (s,1H), 8,06 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,19(dd, 1H), 3,80-3,70 (m, 4H), 2,12-2,06 (m, 4H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,66 (s,6H); ESMS m/z 455,2 (M+H+).Exemplo 144
Ν-Γ10-flúor-5.5-dimetil-9-(4-piperidin-1 -il-fenil)-5.11 -diidro-6H-
Repetindo-se os procedimentos descritos nos exemplos 82 (eta-pas 1 e 2) e 92, usando materiais de partida apropriados, o material do títuloé obtido como um sólido castanho: 1H RMN (400 MHz1 DMSO-c6, sal de H-Cl) δ 11,85 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,68 (bs, 2H), 7,36 (d, 2H),7,29 (d, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,10 (m,1H), 3,56 (s, 2H), 3,51-3,45 (bs, 4H), 3,03(s, 3H), 2,84 (s, 2H), 1,93 - 1,82 (bs, 4H), 1,72 - 1,85 (bs, 2H), 1,29 (s, 6H);ESMS m/z 518,1 (M+H+).
Exemplo 145
N-(7-benzooxazol-2-il-5,10-diidro-indenon,2-blindol-2-il)-acetamida
Repetindo-se os procedimentos descritos em exemplo 1 (etapas2 e 3), usando materiais de partida apropriados (3-benzooxazol-2-il-fenilamina épreparado como descrito em WO 03/074516), o material do título é obtido comoum sólido: 1H RMN (400 MHz, DMSO-G6) δ 12,01 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,27 (s,1H), 7,92 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,71 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,59 (s,2H), 7,39 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,09 (s, 3H); ESMS m/z 380,2 (M+H+).
Exemplo 146
f9-(4-butil-fenil)-10-flúor-5.11-diidro-6H-benzora1carbazol-3-in-uréia
Repetindo-se os procedimentos descritos em exemplo 98, usan-do materiais de partida apropriados, o material do título é obtido como umsólido castanho: 1H RMN (400 MHz, Acetona-a6) δ 10,84 (bs, 1H), 8,16 (bs,1H), 7,68 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,29(d, 2H), 7,11 (dd, 1 Η), 5,50 (bs, 2H), 3,08-2,90 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,45-1,33 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); ESMS m/z428,2 (M+H+).
Exemplo 147
Ácido 3-amino-7-(4-butil-fenil)-6-flúor-5,10-diidiO-indenoH .2-b1indol-2-carbo-xílico
Purificando-se o produto de exemplo 100, etapa 4 usando HPLCde fase reversa, o material do título é obtido como um sólido castanho: 1HRMN (400'MHz1 Acetona-c6) δ 11,18 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,55 (dd, 2H), 7,50(d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,69 (t, 2H),1,71-1,63 (m, 2H), 1,44-1,34 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); ESMS m/z 415,2 (M+H+).
Exemplo 148
7-(4-butil-fenil)-6-flúor-2-tetrazol-1 -il-5.10-diidro-indenoM .2-blindol
7-(4-butil-fenil)-6-flúor-5,10-diidro-indeno[1,2-b]indol-2-ilamina(exemplo 98, etapa 1, 60 mg, 0,1620 mmol) é dissolvida em AcOH (1.6 mL).Ortoformiato de trietila (38 mg, 0,2591 mmol, 1,6 eq.) e azida de sódio (15mg, 0,2429 mmol, 1,5 eq.) são adicionados à solução de material de partidaseqüencialmente em temperatura ambiente. A mistura de reação resultanteé aquecida para 80°C durante 3,5 h. Após resfriamento para temperaturaambiente, a reação é diluída com EtOAc e seqüencialmente lavada comH2O, 1 N de. HCI (aq), e NaCI aquoso saturado. A solução orgânica é secadasobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo resultante é purificado por HPLC defase reversa para fornecer o composto do título como um sólido castanho: 1HRMN (400 MHz, Acetona-a6) δ 11,31 (bs, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97(s, 2H), 7,62-7,52 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,21 (dd, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,69 (t, 2H),1,72-1,63 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 2H), 0,99 (t, 3H); ESMS m/z424,1 (M + H+).
Exemplo 149
3-f9-(4-butil-fenin-10-flúor-5,11-diidro-6H-benzoralcarbazol-3-ill-4H-Í1,2,41oxadiazol-5-ona
trila (obtido repetindo-se os procedimentos descritos no exemplo 78, usandomateriais de partida apropriados, 76 mg, 0,1927 mmol, 1 eq.), sal de HCI dehidroxil amina (27 mg, 0,3853 mmol, 2 eq.) e Na2CO3;(61 mg, 0,5780 mmol,3 eq.) são adicionados ao EtOH (3.5 mL), H2O (1,0 mL) e 1 N de NaOH(0,35 mL). Gás de N2 é borbulhado através da mistura de reação durante 5minutos. A reação é aquecida em um tubo selado a 80°C durante a noite. Areação é concentrada até secura e levou o produto bruto para a etapa se-guinte sem purificação: ESMS m/z 428.1 (M + H+).
Etapa 2: O produto bruto da etapa 1 e piridina (12 mg, 0,15 mmol) são dis-solvidos em THF anidro (2 mL) e resfriados para O0C. Cloroformiato de 2-etilhexila (0,03 mL, 0,15 mmol) é adicionado em gotas. A mistura de reaçãoresultante é agitada a O0C durante 45 minutos. A reação é diluída com EtO-Ac e seqüencialmente lavada com H2O e NaCI aquoso saturado. A soluçãoorgânica é secada sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo resultante é puri-ficada em sílica-gel (2:1 hexanos/EtOAc) para fornecer o produto de acilaçãocomo um sólido esbranquiçado.
Etapas 3: O produto da etapa 2 (23 mg, 0,04 mmol) é dissolvido em toluenoanidro (2 mL). O gás de N2 é borbulhado através da mistura de reação du-rante 5 minutos. A reação é aquecida em um tubo selado a 125°C durante anoite. A, mistura de reação é concentrada até secura e purificada por HPLCde fase reversa para fornecer o composto do título como um sólido amarelo-claro: ESMS m/z 454,2 (M + H+).
Ensaio
Os compostos da presente invenção são ensaiados para avaliarsua potência como miméticos de TPO em um ensaio de proliferação in vitrousando a linhagem celular BaF3 de murino transfectado com receptor deTPO humano (TPO-R):
Ensaiso de Luciferase RepórterAs células Ba/F3-TpoR são lavadas e ressuspensas em RPMI-1640 suplementado com 1% ou 20% de FBS1 MS1 HS ou (albumina de sorohumano + glicoproteína de ácido alfa 1), 1% de Pen-Strep-Glu e 1 mM ou 25μΜ ZnSO4 a 8 χ 104 células/mL e dispersas em placas de 384 cavidades a50 mL/cavidade para submissão à fome durante a noite (18-20 hr). No 2-dia, as células subjugadas à fome são tratadas com 0,5 ml_ de DMSO, com-posto ou rhTpo (30 ng/mL) a 37°C, 5% CO2 durante 7 horas. Perkin ElmerBritelite (25 mL) diluído para 60% em água é adicionado a cada cavidade ealguns minutos depois, as placas são lidas em um CLIPR para registrar osinal de luminescência.
Ensaio de Proliferação
As células Ba/F3-TPO-R são lavadas e ressuspensas em RPMI-1640 suplementado com 1% de FBS, 1% de Pen-Strep-Glu e 1 mM ou 25□M ZnSO4 a 8 χ 104 cells/mL e dispersas em placas de 384 cavidade a 50mUcavidade para submissão à fome durante a noite (18-20 horas). No 2-dia, as células subjugadas à fome são tratadas com 0,5 mL de DMSO, com-posto ou rhTpo (30 ng/mL) a 37°C, .5% de CO2 durante 48 horas. ReagenteAlamar Blue (3,5 μί a -7% de concentração final) é adicionado a cada cavi-dade, as placas são incubadas durante 4 horas e lidas em um Analyst GTpara registrar o sinal de fluorescência.
As células CFU-Meg CD34+ e Kit MegaCuIt-C (StemCeII Tech-nologies, Inc., Vancouver, Canadá) são usadas pelo ensaio. As célulasCD34+ são misturadas com a solução de colágeno MegaCuIt-C de acordocom o protocolo do fabricante em 104 células por lâmina. Após adição deTPO ou um composto da invenção em diferentes concentrações, as lâminassão incubadas a 37°C, 5% de CO2 durante 12 dias, fixadas, manchadas paraCFU-Meg humano e as colônias são quantificadas usando um microscópioinvertido.
Compostos de Fórmula I, na forma livre ou em forma de sal far-maceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas,por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos neste pedido. Oscompostos da invenção preferivelmente exibem atividade mimética de TPOcom um IC50 na faixa de 1 χ 10"9 a 1 χ 10"5M, preferivelmente menor do que500nM, mais preferivelmente menor do que 250nM. Compostos de Fórmula Iexibem eficácia na faixa de 25% a 150% relativo a TPO.
Entende-se que os exemplos e modalidades descritos aqui sãopara propósitos ilustrativos apenas e que várias modificações ou alteraçõescom relação a elas serão sugeridas por pessoas versadas na técnica e de-vem ser incluídas dentro do espírito e alcance deste, pedido e escopo dasreivindicações anexas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de paten-te citados aqui são incorporados por referência por todos os propósitos.

Claims (10)

1. Composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 73</formula> em que:η é selecionado de 0, 1, 2 e 3;m é selecionado de 0 e 1;Y é selecionado de CR9Ri0, NR9, O e S(O)2; em que R9 e Ri0são independentemente selecionados de hidrogênio e Ci-6alquila;R1 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, nitro, NR9Ri0, C-i-eal-quila, Ci-6alcóxi, Ci.6alcóxi halo-substituído, Ci-6alquila halo-substituída, C3-i2cicloalquila e C3.8heterocicloalquila; em que R9 e Ri0 são independente-mente selecionados de hidrogênio e C1^alquila;R2 e R3 são independentemente selecionados de halo, ciano, C1.6alquila, C2.6alquenila, C2.6alquinila, Ci-6alquila halo-substituída, C6-ioarila, Ci-10heteroarila, C3.8heterocicloalquila e C3.i2Cicloalquila; em que qualquer al-quila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquilade R2 ou R3 é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais independente-mente selecionados de halo, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, ciano-Ci-6alquila, hidróxi-Ci.6alquila, C1^alquila halo-substituída, Ci-6alcóxi halo-substituído, -NR12Ri3,-XOR13, -S(O)2Ri3, C3.12cicloalquila, C3.8heterocicloalquila, C6-i0arjla e C1.10heteroarila; em que X é uma ligação ou C1^alquileno e R12 e R13 são inde-pendentemente selecionados de C1^alquila, Ciano-C1^alquila, hidróxi-Ci-6alquila, P1^alquila halo-substituída e C1^alcoxi halo-substituído; em quequaisquer substituintés de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquilade R2 e R3 são opcionalmente também substituídos por 1 a 3 radicais inde-pendentemente selecionados de halo, C1^alquila, C1^alcoxi, ciano-Cvealqui-la, hidróxi-C^alquila, C1^alquila halo-substituída e C1^alcoxi halo-substituído;R4 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, nitro, XNR9R10,OXNR9R10, C1-Galquila, C1^alcoxi, C1^alcoxi halo-substituído, C1^alquila ha-lo-substituída, C3.12cicloalquila, C3.8heterocicloalquila, C6-i0arila e C1--Iohete-roarila; em que X é uma ligação ou C1^alquileno e R9 e Ri0 são independen-temente selecionados de hidrogênio e C^alquila;Rs, Re e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio,Ci-6alquila, C3.8heterocicloalquila, Ci-ioheteroarila, C6-ioarila, OS(O)2Rn,NR11S(O)2Ri4, NR11C(O)R14, NR11C(O)NR11R14, NR11C(O)C(O)OR14,NR11C(O)OR14, OC(O)NR11R14-, C(O)OR11, C(O)R15, NR11R14, NR11R15 eC(O)NR11R14; em que R11 e R14 são independentemente selecionados dehidrogênio, C1^alquila, C1^alquila halo-substituída, C16^lcoxi, Ciano-C1-Galquila,hidróxi-C1-6alquila e C1-Galquila substituída por NR9R10; Ri5 é C3-sheterocicloalquila opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais de C-i-6alquila;em que qualquer arila, heterocicloalquila ou heteroarila de R5, R6 e R7 pode seropcionalmente também substituída por 1 a 3 radicais independentemente sele-cionados de halo, C1^alquila, C1^alcoxi, Ciano-C1-Galquila, hidróxi-C1.6alquila, C1.6alquila halo-substituída, C1-Balcoxi halo-substituído, OS(O)2R11, NR11S(O)2R14,NR11C(O)R14, NR11C(O)NR11R14, NR11C(O)C(O)OR14, NR11C(O)OR14,OC(O)NR11R14-, C(O)OR11, C(O)R15, NR11R14, NR11R15 e C(O)NR11R14; em queR11, R14 e R15 são como definidos acima;R8 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, C1^alcoxi, C1^alqui-Ia halo-substituída, C1^alcoxi halo-substituído e C1^alquila; e os sais, hidra-tos, solvatos e isômeros farmaceuticamente aceitáveis destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que:η é selecionado de O, 1 e 2;Y é selecionado de CR9R10, O e S(O)2; em que R9 e R10 são in-dependentemente selecionados de hidrogênio e C1-Galquila;R1 é selecionado de hidrogênio, C1^alquila e C1^alquila halo-substituída;R2 é selecionado de halo, C6-10arila, C1-Galquila e C2-6alquenila;em que qualquer arila de R2 é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicaisindependentemente selecionados de halo, C1-Galquila e C1-Galcoxi;R3 é selecionado de halo, hidróxi, ciano, C1-Galquila, C2.6alqueni-Ia, C1-Galquila halo-substituída, C6-i0arila e C^oheteroarila; em que qualquerarila ou heteroarila de R3 é opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais in-dependentemente selecionados de halo, C1-Galquila, C1-Galcoxil Ciano-C1-Gal-quila, Ci.6alquila halo-substituída, Ci-6alcóxi halo-substituído, -NR12Ri3, -XORi3, -S(0)2Ri3 e C3-8heterocicloalquila; em que X é uma ligação ou C1.6alquileno e R12 e R13 são independentemente selecionados de hidrogênio eCi-6alquila;R4 é selecionado de hidrogênio e halo;R5 é selecionado de hidrogênio e Ci-6alquila;R6 é selecionado de Ci-i0heteroarila, OS(O)2Rn, NRhS(O)2Rh,NR11C(O)Ri4, NR11C(O)OR14, C(O)OR11, R15, NR11R14 e C(O)NR11R14; emque Ri1 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1.6alquila, hidróxi-C1.6alquila e C1-Balquila halo-substituída; R15 é C3.8heteroci-cloalquila opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais de Cvealquila;R7 é selecionado de hidrogênio, hidroxila, NR11S(O)2R14 eNR11R14; em que R11 e R14 são como definidos acima;R8 é selecionado de hidrogênio e C1-Salquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que: η é sele-cionado de O e 1; e Y é selecionado de CR9R10, O e S(O)2; em que R9 e R10são independentemente selecionados de hidrogênio e metila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que: R1 é se-lecionado de hidrogênio e trifluorometila; e R2 é selecionado de hidrogênio,bromo, cloro, iodo, alila, trifluorometila, e fenila opcionalmente substituídapor 1 a 3 radicais independentemente selecionados de metila e etila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é se-lecionado de hidrogênio, bromo, cloro, ciano, trifluorometila, alila, pirimidinila,piridinila, piperidinila, benzoxazolila, tiazolila e fenila; em que as referidaspirimidinila, tiazolila e fenila são opcionalmente substituídas por 1 a 3 radi-cais independentemente selecionados de cloro, flúor, metila, etila, propila,butila, /so-butila, f-butila, isopropóxi, propóxi, metóxi, dimetil-amino, metóxi-metila, hidróxi, cicloexila, piridinila, metilsulfonila, etilsulfonila, morfolino, dieti-lamino, pirazinila, piperidinila, fenila, trifluorometila, hexanila e ciano-metila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R4 é se-lecionado de hidrogênio, flúor e bromo; e R5 e R8 são ambos hidrogênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R6 é se-lecionado de amino, ureído, hidróxi-acetil-amino, carboxila, metoxicarbonila,metoxicarbonil-amino, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, tetrazolila, metil-aminocar-bonila, dimetil-aminocarbonila, metil-carbonil-amino, morfolino-carbonila, me-til-piperazinil-carbonila, ciano, tetrazolila, amino-carbonila, metil-sulfonil-ami-no, metil-sulfonil-amino-carbonila, f-butóxi-carbonil-amino, hidróxi-carbonil-metil-amino, hidróxi-metil-carbonil-amino, oxalil-amino e trifluorometil-sulfoni-lóxi; e R7 é selecionado de hidrogênio, hidroxila, metil-carbonil-amino, aminoe amino-carbonila.
8. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1,em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
9. Método para tratar uma doença em um animal em que os ní-veis de plaquetas sangüíneas elevados podem inibir ou melhorar a patologiae/ou sintomatologia da doença ou condição, cujo método compreende admi-nistrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostocomo definido na reivindicação 1.
10. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, nafabricação de um medicamento para tratar uma doença em um animal emque os níveis de plaquetas sangüíneas diminuídos contribuem para a pato-logia e/ou sintomatologia da doença ou condição.
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