EA020898B1 - Ингибиторы репликации вируса гепатита c - Google Patents

Ингибиторы репликации вируса гепатита c Download PDF

Info

Publication number
EA020898B1
EA020898B1 EA201171174A EA201171174A EA020898B1 EA 020898 B1 EA020898 B1 EA 020898B1 EA 201171174 A EA201171174 A EA 201171174A EA 201171174 A EA201171174 A EA 201171174A EA 020898 B1 EA020898 B1 EA 020898B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hepatitis
virus
compounds
compound
give
Prior art date
Application number
EA201171174A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171174A1 (ru
Inventor
Крэйг А. Коберн
Джон А. Макколи
Стивен У. Людмерер
Кунь Лю
Джозеф П. Вакка
Хао У
Бинь Ху
Ричард Солл
Фэй Сунь
Синхай Ван
Мань Янь
Чэнжэнь Чжан
Минвэй Чжэн
Бинь Чжун
Цзянь Чжу
Original Assignee
Мерк Шарп Энд Домэ Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42781502&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020898(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Шарп Энд Домэ Корп. filed Critical Мерк Шарп Энд Домэ Корп.
Publication of EA201171174A1 publication Critical patent/EA201171174A1/ru
Publication of EA020898B1 publication Critical patent/EA020898B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим структуруили их фармацевтически приемлемым солям, которые применяют в качестве ингибиторов NS5A вируса гепатита С (HCV), синтезу таких соединений и применению таких соединений для ингибирования активности NS5A вируса гепатита С, для лечения или предотвращения заражений вирусом гепатита С и для ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса в системе на основе клеток.

Description

Настоящее изобретение относится к противовирусным соединениям, которые применяют в качестве ингибиторов репликации вируса гепатита С (НСУ). Предполагается, что соединения воздействуют на белок Ν85Ά (неструктурный белок 5А) вируса гепатита С. Кроме того, предлагаются композиции, содержащие такие соединения, применение таких соединений для лечения заражения вирусом гепатита С и/или снижения вероятности возникновения или тяжести симптомов заражения вирусом гепатита С, способы ингибирования функции неструктурного белка Ν85Α и способы ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса.
Уровень техники
Заражение вирусом гепатита С (НСУ), которое приводит к хроническому заболеванию печени, такому как цирроз и злокачественная гепатома, у значительного числа инфицированных пациентов, является важной проблемой для здравоохранения. Применяемые в настоящее время способы лечения заражения вирусом гепатита С включают иммунотерапию с помощью или только рекомбинантного интерферона-α, или в его комбинации с аналогом нуклеозида рибавирином.
Ряд кодируемых вирусом ферментов являются предполагаемыми мишенями для терапевтического воздействия, включая металлопротеазу (N32-3). серин-протеазу (N33. аминокислотные остатки 1-180), геликазу (N33, полноразмерную), N33 кофактор протеазы (Ν34Α), мембранный белок (Ν34Β), цинксодержащие металлопротеины (№5А) и РНК-зависимую РНК-полимеразу (№5В).
Одной идентифицированной мишенью для терапевтического воздействия является неструктурный белок Й35А вируса гепатита С, который описан, например, в публикации 3еи§-Ьа1 Тап & МюНае1 О. Кайе, Ноте Нераййк С У1ги8 Соип1егас18 1Не НИегГегоп Кезропзе: ТНе 1игу Ιδ 3ΐϊ11 Ои1 оп №5А, 284 У1РОЬООУ 1-12 (2001); и в публикации Куи-йп Рагк е! а1., НерайШ С νίπΐδ Й35А Рго!еш Моби1а!еδ с-1ип ^1егшта1 Ките !НгоидН Шегасйоп \\НН Титог №^δίδ Рас1ог Ресер!о^-аδδос^а!еб Рас1ог 2, 278(33) 1. ВЮ. СНЕМ. 30711 (2003).
Неструктурный белок №5А является необходимой составляющей для репликации и сборки вируса. Мутации в №5А в известных местах или рядом с известными местами фосфорилирования могут воздействовать на способность к высокоактивной репликации в культивированных клеточных системах, предполагая важную роль фосфорилирования №5А в эффективности репликации вируса. Ингибиторы фосфорилирования №5А могут приводить к снижению репликации вирусной РНК.
№5А является цинксодержащим металлопротеином, организованным в три дискретных домена. №5А локализуется в мембрана-связанном месте синтеза РНК с помощью ^концевого амфипатического α-спирального якоря. Кристаллическая структура домена I служит доказательством того, что №5А может существовать в виде димера с предполагаемой обширной РНК-связывающей щелью, расположенной на поверхностях мономеров. Смотрите публикации Нто!Ну Ь. ТеШпЦптеп е! а1., 31гис1иге оГ (Не /тсЪшбтд боташ оГ ап еδδеШ^а1 сотропеп! оГ 1Не НераНШ С упа1 герПстше, 435(7040) NАТυРЕ 374 (2005) и РоЪей А. Ьоуе е! а1., Сг\Иа1 31гис!иге оГ а №ус1 Оипепс Рогт оГ №5А Иотат I Рго!ет Ргот НераОт С У1гщ, 89(3) 1. УТООЬООУ 4395-403 (2009). Считают, что взаимодействие №5А с РНК является крайне важным для функционирования этого белка при репликации РНК. Для доменов II или III пока никакой информации по их структуре не получено. Недавнее генетическое картирование показало, что, несмотря на то, что некоторые остатки в домене II являются важными для репликации РНК, многие участки домена II и все участки домена III являются несущественными. Смотрите публикацию Пто1Ну Ь. ТеШпдНшδеп е! а1., Иепййсайоп оГ Реδ^биеδ Рес|шгеб Гог РИА РерНсайоп ш Эотанъ II апб III оГ 1Не НераНт С У1ιπδ №5А Рго!ет, 1. УТООЬООУ 1073 (2008). Мутации, создаваемые в домене III, дают в результате вирус, который может поддерживать репликацию РНК, но который продуцирует более низкие титры инфекционного вируса в клеточной культуре, что указывает на вторую отличительную роль №5А после того, как произошла репликация РНК. Смотрите публикации Пто!Ну Ь. ТеШпДптеп е! а1., Реди1а!юп оГ НераНт С Утоп Ргобисйоп \аа Р1к^рНогу1аЦоп оГ !Не Й35А Рго!еш, 4(3) РЬО3 РАТНООЕЙ3 е1000032 (2008); №со1е Арре1 е! а1., Ми!а!юпа1 Апа1уδ^δ оГ НераПШ С Уии №т1гисЦ.1га1 Рго!ет 5 А: Ро!епйа1 Ро1е оГ Н1Йегепба1 Р1к^рНогу1аЦоп ш РNА РерНсайоп апб Иепййсайоп оГ а Оепейса11у Р1ех1Ъ1е Иота1п, 79(5) 1. УТРОЬООУ 3187 (2005). №5А, в отличие от других неструктурных белков, может являться транскомплементарным, исполняющим функции кроме репликации вируса. Описано взаимодействие №5А с многочисленными сигнальными путями организма-хозяина (МюНае1 1. Оа1е 1г. е! а1., Еуабепсе ТНа! Нераίίίίδ С ΥίΓΗδ Реδ^δίапсе !о НИегГегопе й Меб1а!еб !НгоидН Рер^еδδ^оп оГ 1Не РКР Рго!ет Ките Ъу !Не Мпδ!τυο!πΓ3ΐ 5 А Рго!е1п, 230 УТООЬООУ 217 (1997); Апбгете Масбопа1б & Магк Наггй, Нера!йй С νίπΐδ Й35А: ΙηΚδ оГ а рготйсиош рго!ет, 85 1. ОЕК УТООЬООУ 2485 (2004), предполагая, что этот белок может модифицировать окружающие условия вокруг клетки организма-хозяина до состояния, благоприятного для вируса, то есть события, которые могут требовать формы N35^ диссоциированной из репликационного комплекса.
Существует очевидная и давно назревшая необходимость в разработке эффективных терапевтических средств для лечения заражения вирусом гепатита С. В частности, существует необходимость в разработке соединений, которые могут применяться для лечения пациентов, инфицированных вирусом ге- 1 020898 патита С, и соединений, которые селективно ингибируют репликацию вируса гепатита С.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, имеющим структуру
и/или его фармацевтически приемлемым солям. Эти соединения применяют или в качестве соединений, или их фармацевтически приемлемых солей (когда это целесообразно), для ингибирования белка Ν85Α (неструктурного белка 5А) вируса гепатита С, предотвращения или лечения одного или более симптомов заражения вирусом гепатита С, ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С, и/или в качестве ингредиентов фармацевтической композиции. В качестве ингредиентов фармацевтической композиции эти соединения и их соли могут являться основным активным терапевтическим средством, и, когда это целесообразно, могут быть объединены с другими терапевтическими средствами, включающими, но этим не ограничивая, другие средства против вируса гепатита С, противоинфекционные средства, иммуномодуляторы, антибиотики или вакцины.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру
и/или его фармацевтически приемлемой соли.
- 2 020898
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение настоящего изобретения и способы получения таких фармацевтических композиций. Кроме того, настоящее изобретение включает способы лечения или снижения вероятности или тяжести заражения вирусом гепатита С, способы ингибирования функции белка Ν85Ά и способы ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса.
Другие варианты осуществления, аспекты и характерные черты настоящего изобретения либо далее описываются, либо являются очевидными из последующего описания, примеров и прилагаемых пунктов формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение включает приведенные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли. Указанные соединения являются ингибиторами Ν85Ά вируса гепатита С.
Первый вариант осуществления изобретения относится к соединениям, имеющим структурную формулу
и/или их фармацевтически приемлемой соли.
Во втором варианте осуществления изобретения соединение имеет структурную формулу
и/или его фармацевтически приемлемой соли.
В третьем варианте осуществления изобретения соединение имеет структурную формулу
В другом варианте осуществления изобретения, соединение изобретения выбирают из примеров соединений, представленных в приведенных ниже примерах 1-4, или их фармацевтически приемлемых солей.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают следующие варианты:
(а) Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения, имеющего
- 3 020898 структуру
и фармацевтически приемлемый носитель.
(b) Фармацевтическая композиция по пункту (а), дополнительно включающая второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из средств против вируса гепатита С, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств.
(c) Фармацевтическая композиция по пункту (Ь), где средством против вируса гепатита С является противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы вируса гепатита С и ингибиторов Ν85Β полимеразы вируса гепатита С.
(б) Фармацевтическая комбинация, которая представляет собой (ί) соединение, указанное в пункте (а), и (ίί) и второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из средств против вируса гепатита С, иммуномодуляторов, и противоинфекционных средств; где указанное соединение и второе терапевтическое средство используют каждое в количестве, которое придает комбинации эффективность при ингибировании активности Ν85Ά вируса гепатита С, или при лечении заражения вирусом гепатита С и/или снижении вероятности возникновения или тяжести симптомов заражения вирусом гепатита С, или при ингибировании репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С в системе на основе клеток.
(е) Комбинация по пункту (б), где средством против вируса гепатита С является противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы вируса гепатита С и ингибиторов Ν85Β полимеразы вируса гепатита С.
(£) Способ ингибирования активности Ν85Ά вируса гепатита С у пациента, в случае, если это ему необходимо, который включает введение пациенту эффективного количества соединения, указанного в пункте (а).
(д) Способ лечения заражения вирусом гепатита С и/или снижения вероятности возникновения или тяжести симптомов заражения вирусом гепатита С у пациента, в случае, если это ему необходимо, который включает введение пациенту эффективного количества соединения, указанного в пункте (а).
(й) Способ по пункту (д), где соединение, указанное в пункте (а), вводят в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного второго терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из средств против вируса гепатита С, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств.
(ί) Способ по пункту (й), где средством против вируса гепатита С является противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы вируса гепатита С и ингибиторов Ν85Β полимеразы вируса гепатита С.
(ί) Способ ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С в системе на основе клеток, который включает введение пациенту эффективного количества соединения, указанного в пункте (а).
(k) Способ по пункту (|). где соединение, указанное в пункте (а), вводят в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного второго терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из средств против вируса гепатита С, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств.
(l) Способ по пункту (к), где средством против вируса гепатита С является противовирусное сред- 4 020898 ство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы вируса гепатита С и ингибиторов Ν85Β полимеразы вируса гепатита С.
(т) Способ ингибирования активности Ν85Ά вируса гепатита С у пациента, в случае, если это ему необходимо, который включает введение пациенту фармацевтической композиции по пункту (а), (Ь), или (с) или комбинации по пункту (ά) или (е).
(п) Способ лечения заражения вирусом гепатита С и/или снижения вероятности возникновения или тяжести симптомов заражения вирусом гепатита С у пациента, в случае, если это ему необходимо, который включает введение пациенту фармацевтической композиции по пункту (а), (Ь), или (с) или комбинации по пункту (ά) или (е).
(о) Способ ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С в системе на основе клеток, который включает введение пациенту фармацевтической композиции по пункту (а), (Ь), или (с) или комбинации по пункту (ά) или (е).
Следует иметь в виду, что в приведенных выше вариантах осуществления соединений и солей каждый вариант осуществления может быть объединен с одним или более другими вариантами осуществления, при условии, что такая комбинация дает стабильное соединение или соль и она находится в соответствии с описанием вариантов осуществления. Кроме того, следует иметь в виду, что варианты осуществления композиций и способов по приведенным выше пунктам (а)-(о) включают все варианты осуществления соединений и/или солей, включая такие варианты осуществления как результат комбинаций вариантов осуществления.
Настоящее изобретение также включает соединение настоящего изобретения для применения (ί) в лекарственном средстве, (ίί) в качестве лекарственного средства, или (ίίί) при получении лекарственного средства для: (а) ингибирования активности Ν85Ά вируса гепатита С, или (Ь) лечения заражения вирусом гепатита С и/или снижения вероятности возникновения или тяжести симптомов заражения вирусом гепатита С, или (с) ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С в системе на основе клеток, или (ά) применения в медицине. При этих применениях, соединения настоящего изобретения могут необязательно использоваться в комбинации с одним или более вторыми терапевтическими средствами, выбранными из средств против вируса гепатита С, противоинфекционных средств и иммуномодуляторов.
Дополнительные варианты осуществления изобретения включают фармацевтические композиции, комбинации и способы, изложенные в приведенных выше пунктах (а)-(о), и применения, изложенные в предыдущем параграфе, где используемым в них соединением настоящего изобретения является соединение одного из вариантов осуществления, аспектов, классов, подклассов или характерных черт описанных выше соединений. Во всех этих вариантах осуществления соединение может необязательно применяться в форме фармацевтически приемлемой соли, или, в случае необходимости, может присутствовать в форме сольвата или гидрата.
Все используемые в описании изобретения интервалы являются исчерпывающими, и все меньшие интервалы включены в такие интервалы, даже если это специально однозначно не указано. Кроме того, используемый в описании изобретения термин или обозначает варианты, которые, когда это возможно, могут быть объединены; то есть, термин или включает каждый перечисленный вариант отдельно, а также их комбинации.
Стабильным соединением является соединение, которое может быть получено и выделено, и которое имеет структуру и свойства, которые остаются или которые можно заставить оставаться практически неизменными в течение периода времени, достаточного для использования соединения в описываемых здесь целях (например, его терапевтического или профилактического введения пациенту).
Предполагается, что используемый в описании изобретения термин соединение охватывает химические вещества, имеющие структуру
- 5 020898
В результате выбора заместителей и конфигураций замещения, некоторые из соединений настоящего изобретения могут иметь центры асимметрии и могут существовать в виде смесей стереоизомеров, или в виде индивидуальных диастереомеров, или энантиомеров. Все изомерные формы этих соединений, либо выделенные, либо в смесях, входят в объем настоящего изобретения.
Для любого специалиста в этой области является очевидным, что некоторые из соединений настоящего изобретения могут существовать в виде таутомеров. Для целей настоящего изобретения ссылка на соединение формулы (I) является ссылкой на соединение в чистом виде, или на любой один из его таутомеров в чистом виде, или на смеси двух или более таутомеров.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, которая обладает эффективностью исходного соединения и которая не является биологически или с какой-либо другой точки зрения нежелательной (например, не является ни токсичной, ни вредной для реципиента). Подходящие соли включают соли присоединения кислоты, которые, например, могут быть образованы путем смешения раствора соединения настоящего изобретения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или бензойная кислота. Многие из соединений изобретения имеют кислотный фрагмент, в случае которого его фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция или магния), и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, такие как четвертичные аммониевые соли. Кроме того, в случае присутствия кислотной (-СООН) или спиртовой группы, могут быть использованы фармацевтически приемлемые эфиры для модификации характеристик растворимости или гидролиза соединения.
Термин введение и его варианты (например, применение соединения) в отношении соединения изобретения означает обеспечение индивидуума соединением или пролекарством соединения, в случае, если это ему необходимо. Когда соединение изобретения или его лекарство вводят в комбинации с одним или более другими активными средствами (например, противовирусными средствами, применяемыми для лечения заражения вирусом гепатита С), следует иметь в виду, что введение и его варианты каждый включают параллельное и последовательное введение соединения или соли (или гидрата) и других средств.
Предполагается, что используемый в описании изобретения термин композиция включает в себя продукт, включающий конкретные ингредиенты, а также любой продукт, который является результатом непосредственного или опосредованного объединения конкретных ингредиентов.
Под термином фармацевтически приемлемый подразумевается то, что ингредиенты фармацевтической композиции должны быть совместимы друг с другом и не опасны для реципиента.
Используемый в описании изобретения термин субъект (в качестве варианта, называемый здесь пациентом) относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который являлся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Используемый в описании изобретения термин эффективное количество означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или лечебный ответный эффект в ткани, системе, у животного или человека, которого хотят добиться исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. В одном варианте осуществления эффективным количеством является терапевтически эффективное количество для облегчения одного или более симптомов заболевания или состояния, подвергаемого лечению. В другом варианте осуществления эффективным количеством является профилактически эффективное количество для снижения тяжести или вероятности возникновения одного или более симптомов заболевания или состояния. В другом варианте осуществления эффективным количеством является терапевтически эффективное количество для ингибирова- 6 020898 ния репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С. В описании изобретения термин также включает количество активного соединения, достаточного для ингибирования Ν85Ά вируса гепатита С и в результате этого достижения искомого ответного эффекта (то есть, ингибирующее эффективное количество). Когда активное соединение (то есть, активный ингредиент) вводят в виде соли, ссылки на количество активного ингредиента относятся к соединению в форме свободной кислоты или свободного основания.
Следует иметь в виду, что заявляемые соединения вызывают ингибирование при аналитическом определении репликона. Поэтому, описываемые здесь соединения могут применяться для ингибирования репликации вируса гепатита С, в частности белка Ν85Ά. Описываемые здесь соединения имеют различные применения, включая предотвращение или лечение одного или более симптомов заражения вирусом гепатита С, ингибирование репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С, и/или в качестве ингредиентов фармацевтической композиции.
Соединения этого изобретения применяют при приготовлении и проведении скрининговых исследований соединений на противовирусную активность. Например, соединения этого изобретения применяют для идентификации резистентных клеточных линий репликона вируса гепатита С, содержащих мутации в Ν85Ά, которые являются отличными инструментами для скриннинга более мощных противовирусных соединений. Кроме того, соединения этого изобретения применяют при установлении или определении места связывания других противовирусных средств с репликазой вируса гепатита С.
С целью ингибирования белка Ν85Ά вируса гепатита С, лечения заражения вирусом гепатита С и/или снижения вероятности возникновения или тяжести симптомов заражения вирусом гепатита С и ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С, соединения настоящего изобретения, необязательно, в форме соли или гидрата, могут быть введены любыми способами, которые обеспечивают контакт активного средства с местом приложения действия средства. Они могут быть введены с помощью одного или более традиционных способов, применяемых в зависимости от формы лекарственных средств, либо в качестве индивидуальных терапевтических средств, либо в комбинации терапевтических средств. Они могут быть введены в чистом виде, но обычно их вводят с фармацевтическим носителем, выбранным на основе предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической практики. Соединения изобретения могут быть введены, например, с помощью одного или более из следующих способов: перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, надчревную инъекцию или инфузионные методы), с помощью ингаляции (например, в аэрозольной форме), или ректально, в виде стандартной лекарственной формы фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения и традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и среды. Жидкие средства, подходящие для перорального введения (например, суспензии, сиропы, эликсиры и другие подобные средства), могут быть получены известными в технике способами, и в них может использоваться любая из обычных сред, такая как вода, гликоли, масла, спирты и другие подобные среды. Твердые средства, подходящие для перорального введения (например, порошки, пилюли, капсулы и таблетки), могут быть получены известными в технике способами, и в них могут использоваться такие твердые вспомогательные вещества как крахмалы, сахара, каолин, скользящие вещества, связующие, разрыхлители и другие подобные вещества. Парентеральные композиции могут быть приготовлены известными в технике способами, и в них обычно используют стерильную воду в качестве носителя и, необязательно, другие ингредиенты, такие как средства, способствующие увеличению растворимости. Инъецируемые растворы могут быть приготовлены известными в технике способами, и носитель в них включает физиологический раствор, раствор глюкозы и раствор, содержащий смесь физиологического раствора и глюкозы. Кроме того, описание способов, подходящих для использования при приготовлении фармацевтических композиций настоящего изобретения, и ингредиентов, подходящих для использования в указанных композициях, приводится в монографии РспипдЮп'® РЬагтассийса1 8с1спсс®. 18Й1 сйЛюп (ей. А. К. Оеииаго, Маек РиЫЫипд Со., 1990).
Соединения этого изобретения могут быть введены перорально в диапазоне доз от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела млекопитающего (например, человека) в день в виде разовой дозы или в виде разделенных доз. Диапазон одной дозы составляет от 0,01 до 500 мг/кг массы тела в день перорально виде разовой дозы или в виде разделенных доз. Другой диапазон доз составляет от 0,1 до 100 мг/кг массы тела в день перорально в виде разовой дозы или в виде разделенных доз. Для перорального введения, композиции могут быть приготовлены в форме таблеток или капсул, содержащих от 1,0 до 500 мг активного ингредиента, в частности, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 и 500 мг активного ингредиента, для симптоматической коррекции дозы для пациента, подвергаемого лечению. Конкретный уровень дозы и частота введения дозы для любого конкретного пациента может изменяться и зависит от ряда факторов, включающих активность используемого конкретного соединения, метаболическую стабильность и длительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания пациента, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и терапию, проводимую в отношении пациента.
Как указано выше, настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности
- 7 020898 репликона вируса гепатита С, ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С, лечения заражения вирусом гепатита С и/или снижения вероятности возникновения или тяжести симптомов заражение вирусом гепатита С с помощью соединения настоящего изобретения в комбинации с одним или более терапевтических средств и фармацевтической композиции, включающей соединение настоящего изобретения и одно или более терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из средства против вируса гепатита С, иммуномодулятора и противоинфекционного средства. Такие терапевтические средства, активные против вируса гепатита С, включают, но этим не ограничивая, рибавирин, левовирин, вирамидин, тимозин альфа-1, К7025 (улучшенный интерферон (фирмы КосЬе)), интерферон-β, интерферон-α, пегилированный интерферон-α (пегинтерферон-α), комбинацию интерферона-α и рибавирина, комбинацию пегинтерферона-α и рибавирина, комбинацию интерферона-α и левовирина и комбинацию пегинтерферона-α и левовирина. Комбинация пегинтерферона-α и рибавирина представляет современный стандартный подход при лечении заражения вирусом гепатита С. Конкретно предполагается, что настоящее изобретение охватывает комбинацию одного или более соединений настоящего изобретения со стандартным подходом при лечении заражения вирусом гепатита С, пегилированным интерфероном и рибавирином. Интерферон-α включает, но этим не ограничивая, рекомбинантный интерферон-α2а (такой как интерферон ΚΘΡΕΚΘΝ), пегилированный интерферон-α2а (фирмы ΡΕΟΑδΥδ), интерферон-α2Ь (такой как интерферон ΙΝΤΚΟΝ-Α), пегилированный интерферон-α2Ь (ΡΕΟΙΝΤΚΟΝ), рекомбинантный интерферон-консенсус (такой как интерферон альфакон-1), альбуферон (интерферон-α, связанный с альбумином сыворотки человека (фирмы Нитап Оепоше Зшеисек)), и очищенный продукт интерферона-α. Рекомбинантный интерферон-консенсус фирмы Ашдеп имеет фирменное название ΙΝΡΕΚΟΕΝ. Левовирин является Ь-энантиомером рибавирина, который продемонстрировал иммуномодулирующую активность, аналогичную рибавирину.
Вирамидин представляет аналог рибавирина, раскрытый в патентном документе 1п1ета1юиа1 Ра1еи1 АррЬсабоп РиЬЬсабоп АО 01/60379. В соответствии со способом настоящего изобретения, индивидуальные компоненты комбинации могут быть введены раздельно в различное время в течение курса терапии или параллельно в формах комбинированных разовых или разделенных доз.
Рибавирин, левовирин и вирамидин могут проявлять их действие против вируса гепатита С путем модулирования внутриклеточных запасов гуаниновых нуклеотидов в результате ингибирования внутриклеточного фермента инозинмонофосфата дегидрогеназы (ΙΜΡΌΗ). Инозинмонофосфат дегидрогеназы является ферментом, ограничивающим скорость биосинтетического превращения в самом начале биосинтеза гуанинового нуклеотида. Рибавирин легко внутриклеточно фосфорилируется, и его монофосфатное производное является ингибитором инозинмонофосфата дегидрогеназы. Поэтому, ингибирование инозинмонофосфата дегидрогеназы представляет еще одно перспективное направление разработки ингибиторов репликации вируса гепатита С. Поэтому соединения настоящего изобретения могут также быть введены в комбинации с ингибитором инозинмонофосфата дегидрогеназы, такие как описанные в патентных документах 1п1егпайона1 Ра1еп1 Аррйсайоп РиЪЬсабопк АО 97/41211, АО 01/00622 и АО 00/25780; или с мофетилом микофенолатом. См. публикацию АйЬопу С. АПЬоп апб Б181е Μ. Ειΐβΐιί. 1штипо8иррге881уе апб О1Ьег Апй-КЬеитейс АсЙуШек оГ МусЬорЬепо1а!е МоГеШ, 44 (ЗИРРЬ.) ΑΟΕΝΤ8 ΑΟΤΙΟΝ 165 (1993).
Для лечения заражения вирусом гепатита С, соединения настоящего изобретения могут также быть введены в комбинации с противовирусным средством ингибитором полимеразы К7128 (фирмы КосЬе).
Соединения настоящего изобретения могут также быть объединены для лечения заражения вирусом гепатита С с противовирусными 2'-С-разветвленными рибонуклеозидами, описанными в публикациях Кодег8 Ε. Напу-О'Киги е! а1., А §Ьой, Р1ех1Ъ1е Кои1е 1о 2'-С-ВгапсЬеб К1Ъопис1ео81бе8, 62 1. ОКО. ΟΗΕΜ. 1754-59 (1997); МюЬае1 8. Ао1Ге апб Кодегк Ε. Напу-О'Киги, А СощЬе 8уйЬе818 оГ 2'-СМе1ЬуЬтЪопис1ео81бе8, 36 ΤΕΤ. ΤΕΤΤ. 7611-14 (1995); в патентных документах и.8. Ра!еп! №. 3480613; и !п1егпаПопа1 Ра1еп1 АррЬсабоп РиЪЬсабопк АО 01/90121, АО 01/92282, АО 02/32920, АО 04/002999, АО 04/003000 и АО 04/002422; содержания которых приводится здесь путем ссылки на них. Такие 2'-Сразветвленные рибонуклеозиды включают, но этим не ограничивая, 2'-С-метилцитидин, 2'-Сметилуридин, 2'-С-метиладенозин, 2'-С-метилгуанозин, и 9-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-2,6диаминопурин, и соответствующий эфир аминокислоты с гидроксилами рибозы С-2', С-3' и С-5' и соответствующие необязательно замещенные циклические эфиры 1,3-пропандиола с 5'-фосфатными производными.
Для лечения заражения вирусом гепатита С соединения настоящего изобретения могут также быть введены в комбинации со средством, которое является ингибитором серин-протеазы Ν83 вируса гепатита С. Серин-протеаза Ν83 вируса гепатита С является важным ферментом вируса и была описана в качестве превосходной мишени для ингибирования репликации вируса гепатита С. Примеры ингибиторов на основе субстратов и несубстратов ингибиторов серин-протеазы Ν83 вируса гепатита С раскрыты в патентных документах ЬИетайошб Ра1еп1 АррЬсабоп РиЪЬсабощ АО 98/22496, АО 98/46630, АО 99/07733, АО 99/07734, АО 99/38888, АО 99/50230, АО 99/64442, АО 00/09543, АО 00/59929, АО 02/48116, АО 02/48172, АО 2008/057208 и АО 2008/057209, в патентных документах ВгШкЬ Ра1еп1 №. ОВ 2337262, и
- 8 020898
и.З. Ра1еп1 Νοδ. 6323180, 7470664 и 7012066 и в публикации Авкок Агаваррап е1 а1., Όίδοονβιγ οί №г1аргеνίτ (ЗСН 900518): А Ро1еп1. Зесопй Оепегайоп НСУ N33 Зеппе Рго1еаве 1пЫЬйог, АСЗ ΜΕΌ. СНЕМ. ЬЕТТ. ΌΘΙ: 10.1021/т19000276 (РеЬгиагу 15, 2010).
Соединения настоящего изобретения могут также быть объединены для лечения заражения вирусом гепатита С с нуклеозидами, обладающими противовирусными свойствами против вируса гепатита С, такими как раскрытые в патентных документах 1п1егпайопа1 Ра1еп1 АррПсаОоп РиЬНсайопз АО 02/51425, АО 01/79246, АО 02/32920, АО 02/48165 и АО 2005/003147 (включающие К1656, (2'К)-2'-деокси-2'фтор-2'-С-метилцитидин, показанных в качестве соединений 3-6 на стр. 77); АО 01/68663; АО 99/43691; АО 02/18404 и АО 2006/021341, и ИЗ Ра1еп1 АррНсайоп РиЬРсайоп ИЗ 2005/0038240, включающие 4'азидо-нуклеозиды, такие как К1626, 4'-азидоцитидин; и.З. Ра1еп1 АррНсайоп РиЬНсайопв ИЗ 2002/0019363, ИЗ 2003/0236216, ИЗ 2004/0006007, ИЗ 2004/0063658 и ИЗ 2004/0110717; ИЗ Ра1ей N«5. 7105499, 7125855, 7202224; и 1п1егпайопа1 Ра1еп1 АррПсаОоп РиЬРсайопз АО 02/100415, АО 03/026589, АО 03/026675, АО 03/093290, АО 04/011478, АО 04/013300 и АО 04/028481; содержание которых приводится здесь путем ссылки на них.
Для лечения заражения вирусом гепатита С, соединения настоящего изобретения могут также быть введены в комбинации со средством, которое является ингибитором №5В полимеразы вируса гепатита С. Такие ингибиторы №5В полимеразы вируса гепатита С, которые могут быть использованы при комбинированной терапии, включают, но этим не ограничивая, ингибиторы, раскрытые в патентных документах 1п1егпаПопа1 Ра1еп1 АррПсаОоп РиЬПсайопв АО 02/057287, АО 02/057425, АО 03/068244, АО 2004/000858, АО 04/003138 и АО 2004/007512; ИЗ Ра1еп1 N<>8. 6777392, 7105499, 7125855, 7202224 и ИЗ Ра1еп1 АррПсаОоп РиЬПсаОопв ИЗ 2004/0067901 и ИЗ 2004/0110717; содержание которых приводится здесь путем ссылки на них. Другие такие ингибиторы полимеразы вируса гепатита С включают, но этим не ограничивая, валопицитабин (ΝΜ-283; фирмы Иетх) и 2'-Р-2'-бета-метилцитидин (смотрите также патентный документ АО 2005/003147).
В одном варианте осуществления, нуклеозидные ингибиторы №5В полимеразы вируса гепатита С, которые используют в комбинации с ингибиторами вируса гепатита С настоящего изобретения, выбирают из следующих соединений:
4-амино-7-(2-С-метил-в-Э-арабинофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
4-амино-7-(2-С-метил-в-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
4-метиламино-7-(2-С-метил-3-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло [2,3-й] -пиримидин;
4-диметиламино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
4-циклопропиламино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
4-амино-7-(2-С-винил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
4-амино-7-(2-С-гидроксиметил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[[2,3-й]пиримидин;
4-амино-7-(2-С-фторметил-в-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
4-амино-5-метил-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
4-амино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоновая кислота;
4-амино-5-бром-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]-пиримидин;
4-амино-5-хлор-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
4-амино-5-фтор-7-(2-С-метил-в-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
2,4-диамино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
2-амино-7-(2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
2-амино-4-циклопропиламино-7-(2-С-метил-в-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло-[2,3-й]пиримидин;
2-амино-7-(2-С-метил-3-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4(3Н)-он;
4-амино-7-(2-С-этил-в-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
4-амино-7-(2-С,2-О-диметил-в-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
7-(2-С-метил-в-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4(3Н)-он;
2-амино-5-метил-7-(2-С,2-О-диметил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло-[2,3-й]пиримидин-4(3Н)-он;
4-амино-7-(3-доокси-2-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
4-амино-7-(3-деокси-2-С-метил-в-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
4-амино-2-фтор-7-(2-С-метил-в-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]-пиримидин;
4-амино-7-(3-С-метил-в-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло-[2,3-й]пиримидин;
4-амино-7-(3-С-метил-в-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
4-амино-7-(2,4-ди-С-метил-в-О-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
4-амино-7-(3-деокси-3-фтор-2-С-метил-в-Э-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин; и соответствующие 5'-трифосфаты; или их фармацевтически приемлемая соль.
Соединения настоящего изобретения могут также быть объединены для лечения заражения вирусом гепатита С с ненуклеозидными ингибиторами полимеразы вируса гепатита С, такими, как раскрытые в патентных документах и.З. Ра1еп1 АррПсаОоп РиЬПсаПопв ИЗ 2006/0100262 и ИЗ 2009-0048239; ПЦегпаОопа1 Ра1ей АррНсайоп РиЬИсайопв АО 01/77091, АО 01/47883, АО 02/04425, АО 02/06246, АО
- 9 020898
02/20497, \ΥΟ 2005/016927 (в частности, ГГК003), \ΥΟ 2004/041201, \ΥΟ 2006/066079, \ΥΟ 2006/066080, \νϋ 2008/075103, νΟ 2009/010783 и νΟ 2009/010785; содержание которых приводится здесь путем ссылки на них.
В одном варианте осуществления ненуклеозидные ингибиторы Ν85Β полимеразы вируса гепатита С, которые используют в комбинации с ингибиторами Ν85Β полимеразы вируса гепатита С, выбирают из следующих соединений:
14-циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-6-(2-морфолин-4-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а] [2,5]бензодиазоцин-11карбоновая кислота;
14-циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил]-3-метокси-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-3-метокси-б-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
метил ({[(14-циклогексил-3-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а] [2,5]бензодиазоцин11 -ил)карбонил]амино}сульфонил)ацетат;
({[(14-циклогексил-3-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндоло-[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил)карбонил]амино}сульфонил)уксусная кислота;
14-циклогексил-^[(диметиламино)сульфонил]-3-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1а] [2,5]бензодиазоцин-11-карбоксамид;
3-хлор-14-циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло-[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
№-(11-карбокси-14-циклогексил-7,8-дигидро-6Н-индоло[1,2-е][1,5]-бензоксазоцин-7-ил)^^диметилэтан-1,2-диаминий бис(трифторацетат);
14-циклогексил-7,8-дигидро-6Н-индоло[1,2-е][1,5]-бензоксазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-6-метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-3-метокси-6-метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11карбоновая кислота;
14-циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил]-3-метокси-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-6-[3-(диметиламино)пропил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-7-оксо-6-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-6-(2-морфолин-4-илэтил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-6-[2-(диэтиламино)этил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-6-(1-метилпиперидин-4-ил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-^[(диметиламино)сульфонил]-7-оксо-6-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а]-[2,5]бензодиазоцин-11-карбоксамид;
14-циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил]-^[(диметиламино)сульфонил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а] [2,5]бензодиазоцин-11-карбоксамид;
14-циклопентил-6-[2-(диметиламино)этил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло-[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
6-аллил-14-циклогексил-3-метокси-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклопентил-6-[2-(диметиламино)этил]-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11карбоновая кислота;
14- циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил)-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11карбоновая кислота;
13-циклогексил-5-метил-4,5,6,7-тетрагидрофуро[3',2',6,7][1,4]диазоцино[1,8-а]индол-10-карбоновая кислота;
15- циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил)-7-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[2,1-а][2,6]бензодиазонин-12-карбоновая кислота;
15-циклогексил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[2,1-а][2,5]бензодиазонин-12-карбоновая кислота;
-циклогексил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-индоло [1,2-ά][1,4]бензодиазепин-10-карбоновая кислота; и их фармацевтически приемлемые соли.
- 10 020898
Ингибиторная активность соединений настоящего изобретения в отношении репликонов и Ν85Ά вируса гепатита С может быть определена с помощью проведения известных в технике исследований. Ингибиторы вируса гепатита С, такие как описанные здесь в примерах, имеют активности при исследовании генотипа репликона 1Ь, 2а и 1а примерно от 1 пМ до 1 мкМ. Исследование проводят путем инкубирования содержащей репликон клеточной линии в присутствии ингибитора в течение установленного периода времени и измерения воздействия ингибитора на репликацию репликона вируса гепатита С либо непосредственно путем подсчета уровня репликона РНК, либо косвенно путем измерения ферментной активности совместно кодируемого репортерного фермента, такого как люцифераза или β-лактамаза. Путем проведения ряда таких измерений при различных концентрациях ингибитора определяют эффективную ингибирующую концентрацию ингибитора (ЕС50 или ЕС90). См. публикацию 1аи М. Уто1ук е! а1., А гсрПсоп5-Ьа5сб Ьюаккау ίοτ 1Пс теакитетеЫ οί иНегГегопк ίη райеЫк \νί11ι сЬгошс Ьераййк С, 110 1. VIК.ОЬОО1САЕ ΜΕΤΗΘΌ8 201 (2003). Такие исследования могут также быть осуществлены в автоматизированном формате для высокопроизводительного скрининга. См. публикацию Раи1 2иск е! а1., А се11Ьакеб в-1ас!атаке теройет депе аккау Гог 1Пе Мепййсайоп οί ίηΠΜοτκ οί Ьераййк С уник герПсШюп. 334 АNА^ΥΤIСА^ ВЮСНЕМ18ТКУ 344 (2004).
Настоящее изобретение также включает способы получения соединений по настоящему изобретению. Соединения настоящего изобретения могут быть легко получены согласно следующим схемам реакций и примерам, или их модификациям, используя легкодоступные исходные материалы, реагенты и традиционные методики синтеза. В этих реакциях, также возможно применять варианты, которые сами по себе известны обычным специалистам в этой области, но не упоминаются более подробно. Кроме того, в свете следующих схем реакций и примеров, для обычного специалиста в этой области могут являться совершенно очевидными и другие способы получения соединений изобретения. Если не указано иначе, то все переменные определены выше. Следующие схемы реакций и примеры служат только для иллюстрации изобретения и его осуществления.
Общие схемы
Схема А-1.
Синтез аналогов, содержащих 4-азаиндольное ядро, может быть осуществлен, исходя из соответствующим образом защищенного 2-амино-5-нитропиридина 2, который затем может быть восстановлен путем каталитического гидрирования с целью превращения полученной свободной аминогруппы в ее гидразин путем воздействия ΝηΝΘ2 и 8пС12. Полученный пиридилгидразин может быть подвергнут реакции конденсации с кетоном, затем реакции Фишера циклизации индола с получением индола 6. Кислотное снятие защиты с ацетильных групп может быть осуществлено с помощью сильной кислоты с высвобождением диамина, которой может быть подвергнут селективной реакции сочетания на более реакционно-способном азоте анилина с использованием стандартных реагентов реакции сочетания, таких как НАТИ. Аминопиридиновая группа может затем быть ацетилирована с помощью такого реагента как ацетилхлорид или карбоновая кислота, в присутствии реагента, образующего амидную связь.
Схема А-2.
ιί^νΝΗ4 Ν03 - Ί
1!^ οΜδο,Η,ο, ос Βγ^ϊΑβγ 2 Р ЩРИъЬСЬ Си1 —С ГА ,л, г
& А/У й 4 □мг, в а» 1 _ 1,4-дияилн 9
эмис1 в ΎΝίΤΛ ни
в
2-Бром-3-аминопиридины могут быть подвергнуты реакции сочетания с терминально замещенным алкином с помощью стандартных методик сочетания Сонагаширы с получением промежуточных соеди- 11 020898 нений 5, которые могут подвергаться ТРАА-опосредованной циклизации с получением 4-азаиндольных соединений 6. Защитные группы могут быть удалены с помощью сильной кислоты, такой как водная НС1, и полученный амин может быть ацетилирован с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты и реагента, образующего амидную связь, такого как НАТИ.
Схема В.
Синтез каркасных структур В, содержащих 6-азаиндольное ядро, может быть осуществлен путем замещение металлом водорода, соединенного с углеродным атомом аналога 4-метилпиридина 2, с помощью сильного основания, такого как ВиЫ, и экранирования полученного аниона с помощью ацилирующего реагента, такого как реагент 3. С промежуточного соединения 4 может быть полностью снята защита путем воздействия сильной кислоты, такой как НВг, с получением диаминоазаиндольной структуры 5. Обе аминогруппы могут быть ацилированы с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты и реагента, образующего амидную связь, такого как НАТИ. Соединения 6 могут быть далее функционализированы в положени С-3 индола с помощью электрофилов, таких как ЫС8.
Схема С.
Йодаминопиридины 2 могут быть подвергнуты реакции сочетания с терминально замещенным алкином с помощью стандартных методик сочетания Сонагаширы с получением промежуточных соединений 5, которые подвергаются опосредованной основанием циклизации с помощью такого реагента как КО£Ви с получением 7-азаиндольных соединений 4. Защитные группы могут быть удалены с помощью сильной кислоты, такой как водная НС1, и полученный амин может быть ацилирован с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты и реагента, образующего амидную связь, такого как НАТИ. Соединения 6 могут затем быть восстановлены с помощью водорода и катализатора, затем подвергнуты второй раз реакции сочетания с карбоновой кислотой и НАТИ с получением соединения 8. Обработка соединения 8 с помощью электрофильного реагента, такого как ЫС8, дает требуемые соединения.
Схема Ό.
Соединения в сериях Ό могут быть синтезированы путем взаимодействия дикарбонильного произ- 12 020898 водного 2 с 2-аминопиримидиновым производным в присутствии кислоты Льюиса, такой как эфират трифторида бора. Полученный гетероцикл может быть алкилирован с помощью бромкетонового аналога аминокислоты, такого как пролин, в присутствии основания третичного амина. Нитрогруппа может быть восстановлена, и полученный анилин может быть ацилирован с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты и реагента, образующего амидную связь, такого как НАТИ, с получением конечных продуктов.
Каркасная структура Е-1 может быть получена путем реакции конденсации производного бензойной кислоты, такого как соединение 1, с аналогом фенилендиамина 2 в присутствии дегидратирующего реагента, такого как полифосфорная кислота. Полученный анилин может быть ацилирован с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты, такой как Ν-Вос-Ь-пролин, и реагента, образующего амидную связь, такого как НАТИ, и может затем быть подвергнут воздействию кислоты для удаления Вос группы. Соединения 4 могут быть снова подвергнуты реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как НАТИ. Нитрогруппа в соединении 5 может быть восстановлена с помощью каталитического гидрирования, и полученный анилин может быть далее подвергнут реакции сочетания с различными аминами с получением целевых соединений.
Схема Е-2.
Каркасная структура Е-2 может быть получена взаимодействием производного бензойной кислоты с аналогом фенилендиамина и реагента, образующего амидную связь, таким как НАТИ, с получением амидов 3, которые могут быть циклодегидратированы путем нагревания с таким реагентом как НОАс. Полученный анилин может быть ацилирован с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты и реагента, образующего амидную связь, такого как НАТИ, с получением промежуточных соединений 5. Нитрогруппа может быть восстановлена путем каталитического гидрирования, и полученный анилин может быть сульфонилирован с помощью соответственно замещенного сульфонилхлорида и основания третичного амина с получением целевых соединений.
- 13 020898
Каркасная структура Р может быть получена путем реакции конденсации производного бензойной кислоты, такого как соединение 1, с аналогом аминофенола 2 в присутствии дегидратирующего реагента, такого как полифосфорная кислота. Полученный анилин может быть ацилирован с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты, такой как Ν-Вос-Ь-пролин, и реагента, образующего амидную связь, такого как НАТИ, и может затем быть подвергнут воздействию кислоты для удаления Вос группы. Соединения 4 могут быть снова подвергнуты реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как НАТИ.
Схема 0-1.
Соединения, имеющие бензофурановую структуру 0, могут быть получены путем реакции соответственно замещенного салицилового альдегида с бензилгалогенидом, таким как 4-нитробензилбромид, в присутствии основания третичного амина с получением эфиров 2. Бензиловые эфиры могут быть обработаны с помощью основания, такого как ΌΒυ, и нагреты до повышенных температур для осуществления циклизации в бензофураны 3. Нитрогруппы в соединениях 3 могут быть восстановлены путем каталитического гидрирования, и полученные анилины могут быть подвергнуты реакции сочетания с различными карбоновыми кислотами с получением целевых соединений 0-1.
Схема 0-2.
Для различно замещенных соединений (К, К'), имеющих бензофурановую структуру 0, синтез может быть модифицирован путем взаимодействия соответственно замещенного бромсалицилового альдегида с бензилгалогенидом, таким как 4-нитробензилбромид, в присутствии основания третичного амина с получением эфиров 2. Бензильные эфиры могут быть обработаны с помощью основания, такого как ΌΒυ, и нагреты до повышенных температур для осуществления циклизации в бензофураны 3. Арилбромид может быть превращен в ариламин в результате реакции с ΌΗΜΌδ в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения 4, которое может быть подвергнуто реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой с получением соединения 5. Нитрогруппа в соединении 5 может быть восстановлена путем каталитического гидрирования, и полученный анилин может быть подвергнут второй реакции сочетания с аналогом карбоновой кислоты с получением целевых соединений 0-2.
Схема Н.
- 14 020898
Соответственно замещенные аминопиримидины могут быть циклодегидратированы после ацилирования с помощью соответственно замещенного кетона, такого как 4'-нитро-2-бромбензофенон, путем нагревания в растворителе, таком как МеОН, и источника кислоты, такого как НВг. Полученное гетероциклическое нитросоединение может быть превращено в ароматический амин путем восстановления с помощью такого реагента как §иС12. Конечные соединения Н могут быть получены путем реакции соединения 4 с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как НАТИ.
Соединения по схеме I могут быть получены путем реакции соответственно замещенного аминопиридина с 4'-нитро-2-бромбензофеноном при нагревании в растворителе, таком как ацетон, затем путем осуществления реакции циклодегидратации с использованием метанола и источника кислоты, такого как НВг. Полученное гетероциклическое нитросоединение 3 может быть превращено в ароматический амин путем восстановления с помощью такого реагента как §иС12. Конечные соединения могут быть получены путем реакции соединения 4 с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как НАТИ.
Схема I
Соединения по схеме I могут быть получены путем реакции сочетания индолбороновых кислот с соответственно замещенным 2-броминдолом, таким как соединение 2, при стандартных условиях проведения реакции Сузуки. Защитные группы могут быть удалены с помощью НС1, и нитрогруппа в соединении 4 может быть восстановлена путем каталитического гидрирования. Предпоследний диамин может быть подвергнут реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как ВОР, с получением соединений с требуемой центральной каркасной структурой.
Синтез соединений с центральной индольной каркасной структурой К может быть осуществлен с помощью стандартной методики Фишера для синтеза индола, исходя из арилгидразина и кетона, такого как соединение 2. Конверсия арилбромида в ариламин 4 может быть осуществлена с помощью катализируемой Ρά реакции с ЬНМОЗ. Нитрогруппа может быть восстановлена, и диамин может быть подвергнут реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как НАТИ, с получением соединений с требуемой каркасной структурой.
- 15 020898
Схема К-2.
С помощью альтернативной методики индолы К могут быть получены, исходя из соответственно защищенного и замещенного аминоиндола 3. Литиирование и экранирование с помощью боронатного эфира дает ключевое промежуточное соединение 4, которое может быть подвергнуто реакции сочетания с соответственно замещенным арилом или гетероарилгалогенидом с получением целевых соединений 5. Вос группы могут быть удалены с помощью кислоты, и полученный анилин может быть подвергнут реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как НАТИ. Нитрогруппа в соединении 7 может быть восстановлена и подвергнута второй реакции амидного сочетания с получением требуемых соединений.
Схема Ь.
г
Тетрациклическая индольная каркасная структура Ь может быть получена, как показано на приведенной выше схеме. Циклизация производного карбоновой кислоты 2 с РРА может давать кетоны 3, которые могут участвовать в реакции индола с соответственно замещенным фенилгидразином по Фишеру с получением соединения 4. С ацетамидных групп может быть снята защита с помощью кислоты, и полученные ариламины могут быть подвергнуты реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как НАТИ, с получением соединений требуемой каркасной структуры.
Схема М-1
Соединения каркасной структуры М-1 могут быть получены путем реакции сочетания пролина 2 с
- 16 020898 аминокетоном 1 с помощью стандартных методик образования амидной связи с получением соединения 3, которое может быть подвергнуто циклизации при нагревании с ацетатом аммония при повышенных температурах. Промежуточное соединение 4 может быть подвергнуто реакции сочетания с индолбороновыми кислотами, например, при стандартных условиях проведения реакции Сузуки. Вос группы могут быть удалены с помощью кислоты, и полученный анилин может быть подвергнут реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как НАТИ. Защитные группы пирролидина могут быть удалены путем гидрирования, и полученный амин может быть подвергнут второй реакции амидного сочетания с получением требуемых соединений.
Схема М-2.
Соединения каркасной структуры М-2 могут быть получены путем реакции пролина 1 с анионом 4этинилбензола с получением промежуточного кетона 2, который может быть подвергнут циклизации с гидразином. Промежуточное соединение 3 может быть подвергнуто реакции сочетания с индолбороновыми кислотами, например, при стандартных условиях реакции Сузуки. Вос группы могут быть удалены с помощью кислоты и полученный анилин может быть подвергнут реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как НАТИ. Защитные группы пирролидина могут быть удалены путем гидрирования, и полученный амин может быть подвергнут второй реакции амидного сочетания с получением требуемых соединений.
Схема М-3.
Тиазольные аналоги каркасной структуры М могут быть получены в результате реакции циклоконденсации Ζ-пролинтиоамида 2 с альфа-бромацетофеноном. Продукты 3 могут быть превращены в конечные соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной в схеме М-2.
Схема М-4.
Имидазольные аналоги каркасной структуры М могут быть получены в результате реакции циклоконденсации Ζ-пролинбромметилкетона 1 с производным ароматического амидина. Продукты 3 могут быть превращены в конечные соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной в схеме М-2.
- 17 020898
Схема М-5.
Изомерные имидазолы могут быть получены исходя из защищенного альдегида аминокислоты, такого как соединение 1, и глиоксаля в присутствии аммиака. После галогенирования полученного имидазола 2 с помощью ΝΒδ может следовать катализируемая Ρά реакция кросс-сочетания с функционализированным индолборонатным эфиром, таким как соединение 4. Снятие защиты, восстановление и сочетание с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как НАТИ, может давать промежуточные соединения 8. Второе снятие защиты/амидное сочетание может давать требуемую М-5 каркасную структуру.
Схема М-6.
Оксадиазольные соединения могут быть получены исходя из индолгидразида 2 путем его сочетания с аминокислотой, такой как Ζ-пролин. Циклодегидратация промежуточного соединения 3 может быть осуществлена с помощью такого реагента как ТРР/йод, с получением требуемого оксадиазола, который может быть защищен на атоме азота индола с помощью Вос ангидрида. Введение функциональной группы бороновой кислоты активирует соединение 6 для реакции сочетания с замещенным арилгалогенидом 7 с получением промежуточного соединения 8. Удаление сЬ/ и Вос групп дает предпоследнюю структуру 10, которая может быть подвергнута реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, с получением целевых соединений М-6.
- 18 020898
Схема М-7.
Оксадиазольные аналоги каркасной структуры М могут быть получены путем реакций циклоконденсаций диацилгидразинов 2. Реакция сочетания с гетероциклическими бороновыми кислотами с использованием методики, аналогичной методике, описанной в схеме М-1, может давать целевые соединения.
Схема М-8.
Содержащие два имидазола соединения бензофурана могут быть получены исходя из защищенного альдегида аминокислоты, такого как соединение 2, и глиоксаля в присутствии аммиака. Галогенирование полученного имидазола 3 с помощью ΝΒδ может в конечном счете давать промежуточное соединение 5, которое может быть подвергнуто реакции сочетания с функционализированным боронатным эфиром, таким как соединение 11, с получением соединения 12. Снятие защиты и сочетание с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как НАТИ, могут давать целевую М-8 каркасную структуру.
Альтернативный синтез бензофуранов может быть осуществлен исходя из бензофурана 1, который может быть превращен в боронатный эфир 2, который может затем быть подвергнут реакции сочетания с соответственно замещенным арилгалогенидом с получением соединения 5. Промежуточное соединение 5
- 19 020898 может быть затем превращено в функционализированный боронатный эфир и превращено в конечные продукты таким же образом, как это описано в схеме М-8.
Схема М-10.
к
Бензоксазолы 3 могут быть получены исходя из соответствующе замещенной бензойной кислоты и аминофенола, такого как соединение 2, в присутствии полифосфорной кислоты. Такие продукты могут быть превращены в соответствующие боронатные эфиры с помощью стандартных методик. Промежуточные соединения 4 могут затем быть подвергнуты реакции сочетания с гетероциклическим галогенидом в присутствии катализатора Рб(П) с получением соединений 5. Снятие защиты и реакция сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как НАТи, может давать целевую М-10 каркасную структуру.
Схема Ν-1.
Соединения по схеме Ν-1 могут быть получены путем нагревания гидразинов 1 с кетонами 2 в микроволновом реакторе в полярном апротонном растворителе, таком как ΝΜΡ. С индолацетамидов 3 может быть снята защита с помощью сильной кислоты, такой как НС1. Полученные ариламины могут быть подвергнуты реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как НАТи, с получением соединений требуемой каркасной структуры.
Схема Ν-2.
Йоданилины 1 могут быть подвергнуты реакции сочетания с терминально замещенным алкином с помощью стандартных методик сочетания Сонагашира с получением промежуточных соединений 2, которые могут подвергаться циклизации при использовании такого реагента как бромид индия с получением индольных соединений 3.
Защитные группы могут быть удалены с помощью сильной кислоты, такой как водная НС1, и полученный амин может быть ацилирован с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты и реагента, образующего амидную связь, такого как НАТи. Соединения 5 могут затем быть восстановлены с помощью водорода и катализатора, затем второй раз подвергнуты реакции сочетания с карбоновой кислотой и НАТи с получением требуемых соединений.
- 20 020898
Схема Ν-3.
СикДЬМ ф-(
ΝΗχ НН мсц/есу
НН~У _уН -2Г ί**^τ*4. /™\ восстановление Ζ\ ,АА(НЗ —жна » к
В незначительно измененной схеме Ν-2, йоданилины 1 могут быть подвергнуты реакции сочетания с терминально замещенным алкином с помощью стандартных методик сочетания Сонагашира с получением промежуточных соединений 2, которые могут подвергать циклизации с помощью такого реагента как хлорид палладия/хлорид железа с получением индольных соединений 3. Соединения 3 могут затем быть восстановлены с помощью Н2, и защитная группа может быть удалена с помощью сильной кислоты, такой как водная НС1, и полученные амины могут быть ацилированы с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты и реагента, образующего амидную связь, такого как НАТИ.
Схема О.
Каркасная структура О может быть получена путем реакции защищенного соединения пролина (например, с помощью СЬ/) с аналогом фенилендиамина и реагентом, образующим амидную связь, таким как НАТИ, с получением амидов 3, которые могут быть циклодегидратированы путем нагревания с таким реагентом как НОАс. Полученный бензимидизол может быть подвергнут реакции сочетания с производным индолбороновой кислоты при стандартных условиях проведения реакции Сузуки с получением соединения 5. Удаление Вос групп с помощью кислоты дает соединение 7, которое может быть ацилировано с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты, такой как Вос-Ь-пролин, и реагента, образующего амидную связь, такого как НАТИ, с получением промежуточных соединений 7. СЬ/ группа может быть восстановлена путем каталитического гидрирования, и Вос группа может быть удалена с помощью кислоты с получением предпоследних соединений 9. Образование амидной связи между соединением 9 и карбоновыми кислотами дает целевые соединения.
Схема Р-1.
Гетероциклы могут быть галогенированы в положении С-3 путем воздействия электрофильных реагентов, таких как Ν-галоген-сукцинимиды, с получением целевых соединений Р-1.
- 21 020898
Гетероциклы могут быть фторированы в положении С-3 путем воздействия электрофильных фторирующих реагентов, таких как ЗЕЬЕСТРЬиОК, с получением целевых соединений Р-1.
Схема Р-3.
С-3 галогенированные соединения могут быть превращены в соответствующие цианоаналоги с помощью цианирующих реагентов, таких как СиСЫ.
Схема Р-4.
Соединения по схеме Р-4 могут быть функционализированы путем ацилирования индолов с помощью реактивов Гриньяра и хлорида цинка.
Схема Р-5.
т » »
Соединения по схеме Р-5 могут быть функционализированы путем депротонирования индолов с помощью основания, такого как этилмагнийбромид, и обработки полученного промежуточного соединения с помощью хлорсульфонилизоцианата. В качестве варианта, индолы 3 могут быть получены с помощью реакции Вильсмейера-Хаака, которые могут затем быть защищены и подвергнуты реакции сочетания при условиях реакции Сузуки с получением промежуточных соединений 5. Альдегиды могут быть окислены по стандартной методике до карбоновой кислоты. Индол-карбоновые кислоты 6 могут быть подвергнуты реакции сочетания с аминами с помощью реагента, такого как НАТИ, с получением соединения 7, которое может затем быть функционализировано путем восстановление нитрогруппы, снятия защиты Вое группы и сочетания анилинов соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как НАТИ.
Схема Р-6.
С-3 галогенированные соединения могут быть подвергнуты реакции сочетания с рядом алкил- и арилбороновых кислот при стандартных условиях реакции Сузуки.
- 22 020898
Схема О.
Соединения схемы О могут быть получены исходя из лактама 1. Реакция с этилхлорформиатом и обработка продукта с помощью мягкого основания, такого как карбонат аммония, дает промежуточное соединение 3, которое может быть активировано для реакции сочетания путем конверсии в соответствующий винилтрифлат 4. Реакция сочетания Сонагаширы дает соединения 5, которые могут быть восстановлены с помощью железа и хлорида аммония с получением анилина 6. Снятие защиты с индола и сочетание анилина с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как НАТИ, дает требуемые целевые соединения.
Схема К.
Амидное сочетание анилина из схемы К-1 с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом реакции сочетания может давать промежуточные соединения 2, которые могут затем быть подвергнуты катализируемым Ρά реакциям кросс-сшивания с получением конечных целевых соединений К.
Схема 8.
Соединения по схеме 8 могут быть получены путем реакции сочетания индолбороновых кислот с соответственно замещенными 2-бромбензоксазолами, такими как соединения 5, при стандартных условиях реакции Сузуки. Нитрогруппа в соединении 6 может быть восстановлена путем каталитического гидрирования, и защитные группы могут быть удалены с помощью НС1. Предпоследний диамин может быть подвергнут реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как ВОР, с получением соединений с требуемой центральной каркасной структурой.
- 23 020898
Схема Т.
Соединения по схеме Т могут быть получены исходя из соответственно замещенного фенола 3 и гидразина, такого как 4, при условиях реакции Фишера для индола. Индол в положении 3 может затем быть функционализирован или индол ΝΗ может быть циклизирован в С-2 ароматическое кольцо при стандартных условиях с получением тетрациклов 8, которые могут затем быть превращены в соответствующие боронатные эфиры с помощью стандартных методик. Промежуточные соединения 9 могут затем быть подвергнуты сочетанию с гетероциклическим галогенидом в присутствии катализатора Ρά(ΙΙ) с получением соединений 10. Снятие защиты и сочетание с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как НАТИ, может давать требуемую Т каркасную структуру.
Следующие примеры служат только для иллюстрации изобретения и его осуществления. Примеры не следует истолковывать в качестве ограничений объема или сущности изобретения.
Ас2О Список сокращений Уксусный ангидрид
В(01Рг)з, Триизопропилборат
(ФРгО)зВ В(0Ме)3 Триметилборат
ВР3 Трифторид бора
ВОС, ВОС, Ьос трет-Бутилоксикарбонил
ВОР Бензо триа зол-1-ил-о кси-трис-{диметил-
ВгСЫ амино)фосфония гексафторфосфат Бромистый циан
ВиЫ, п-ВиЬ1 Бутиллитий
ΟΒΖ, СЬг, сЬг Бензилоксикарбонил
СОС13 Дейтерированный трихлорметан
СНз СИ, МеСИ Ацетонитрил
Сз2С0з Карбонат цезия
СиВг2 Бромид меди(II)
СиСН Цианид меди(1)
Си! Йодид меди
ΏΒϋ 1,8-Диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен
ϋΟΕ Дихлорэтан
ОСМ, СН2С12 Дихлорметан
ΏΙΡΕΑ, ШЕА Диизопропилэтиламин
- 24 020898
ΌΜΑΡ 4-Диметиламинопиридин
ΌΜΡ Дметилформамид
ОМЗО Диметилсульфоксид
ОРРР, Όρρ£, άρρ£ 1,1'-бис(Дифенилфосфино)ферроцен
ЕЭС, ЕПС1 Ы-(З-Диметиламинопропил)-Ν1-этил- карбодиимид
ΕΡ2Ο Диэтиловый эфир
ΕΟ3Ν, ΤΕΑ Триэтиламин
ЕбМдВг Бром(этил)магний или этилмагнийбромид
ЕООАс Этилацетат
ЕООН Этанол
РеС13 Хлорид железа или хлорид железа(III)
н2 Водород или атмосфера водорода
Н2О Вода
Н2ЗО4 Серная кислота
идти О-(7-Азабензотриазол-1-ил)-Ν,Ν,Ν1,Ν' - тетраметилурония гексафторфосфат
НВг Бромистоводородная кислота
НС1 Хлористоводородная кислота
ΗΝΟ3 Азотная кислота
НОАс, НАС Уксусная кислота
НОВТ, новь 1-Гидроксибензотриазол
НРЬС Высокоэффективная жидкостная хроматография
1пВг2 Трибромид индия
ίΡΓ2ΝΗ Диизопропиламин
К2СО3 Карбонат калия
ΚΙ Йодид калия
ΚΙΟ, Йодат калия
КОАС, АСОК Ацетат калия
кон Гидроксид калия
ЬГА Диизопропиламид лития
ЬНМОЗ, ЫНМОЗ Гексаметилдисиламид лития
МеМдВг Бром(метил)магний или метилмагнийбромид
МеОБ Метан (2Н)ол
МеОН, СНзОН Метанол
- 25 020898
МдЗО4 Сульфат магния
МОС, МОС Метоксикарбонил
М3 Масс-спектроскопия
Ы2 Азот или атмосфера азота
Ыа2СОз Карбонат натрия
Ыа2304 Сульфат натрия (безводый)
ЫаС1О2 Перхлорат натрия
1?аН2РО4 Дигидрофосфат натрия
ЫансОз Гидрокарбонат натрия (бикарбонат натрия)
ЫаГТО2 Нитрит натрия
ЫаОН Гидроксид натрия
ЫВЗ N-бромсукцинимид
ЫСЗ Ν- хлорсукцинимид
ЫН40Ас Ацетат аммония
ΝΜΜ N-ме т илморф один
ΝΜΚ, ’-Η-ΝΜΚ Спектроскопия протонного ядерно-магнить резонанса
ΝΧ3 Ы-галогенсукцинимид
Р2О5/ Р4О10 Пентоксид фосфора
ра Палладий
Ρά(άρρ£)С12 Дихлор (1,1’-бис-(дифенилфосфино)- ферроцен)палладий(II)
ра(и) Палладий(Г Г)
ра(ррь3)2с12, рас12{ррь3)2 Дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II)
ра(ррь2)4 Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)
ра/с, ра-с Палладий ка угле
ра2 (аьа) з Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
рас12 Хлорид палладия(II)
РЕ Петролейный эфир
РЬд Фенилглицин
РЬСН3, РЬМе Толуол
Ρίν Пивалоил
ρίνοί Пивалоилхлорид
РОВГз Оксибромид фосфора
- 26 020898
РРА Полифосфорная кислота
РРН3, ТРР Трифенилфосфин
Рго Пролин
Ргос изо-Пропилкарбамат
РйВи3 Три-трет-бутилфосфин
РУ Пирадин
РуВОР (Бензотриазол-1-илокси)трипирролидино- фосфония гексафторфосфат
ПРЕС Жидкостная хроматография с обращенной фазой
ЕТ, ГЬ, Г.Р. Комнатная температура, приблизительно 25°С
ЗЮг Оксид кремния или силикагель
ЗпС12 Хлорид олова или хлорид олова (II)
ЗОС12 Тионилхлорид
ЗТР Стандартная температура и давление
Р-ВиЫ трет-Бутиллитий
Р-ВиЫО2 трет-Бутилнитрат
Р-ВиОН трет-Бутанол
Ρ-ВиОК, КОР-Ви трет-Бутоксид калия
ТРА Трифторуксусная кислота
ТРАА Трифторуксусный ангидрид
ТНР Тетрагидрофуран
ТЬС Тонкослойная хроматография
ΖηΟ12 Хлорид цинка
Примеры
Пример 1. Трет-Бутил-{(1К)-2-оксо-1-фенил-2-[(2§)-2-({2-[4-({[(2§)-1-(фенилацетил)пирролидин-2ил]карбонил}амино)фенил]-1Н-индол-5-ил}карбамоил)пирролидин-1-ил]этил}карбамат
К раствору 4-бромфенилгидразина (2,5 г, 13,4 ммоль) в уксусной кислоте (19,5 мл) и ЕЮН (14,5 мл) добавляли 4-нитроацетофенон (1,66 г, 10,0 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч и добавляли воду (35 мл). Полученную смесь перемешивали в течение еще 1 ч и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали с помощью воды с получением 3,1 г требуемого соединения. Ίί ЯМР (ΜβΟΌ) δ: 8,21-8,23 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,01-8,03 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,34-7,36 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,20-7,22 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,03 (с, 3Н).
Стадия 2
Продукт с приведенной выше стадии 1 (2,0 г, 6,0 ммоль) добавляли в РРА (20 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч, затем охлаждали на ледяной бане, разбавляли с помощью воды/ЕЮАс (60/20 мл) и перемешивали в течение еще 1 ч. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс и промывали с получением целевого соединения. 'Н ЯМР (ΜβΟΌ) δ: 8,28-8,30 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,97-7,99 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,33-7,35 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,24-7,26 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н).
- 27 020898
Стадия 3
В высушенную в сушильном шкафу охлажденную аргоном круглодонную колбу загружали индол со стадии 2 (2,0 г, 6,31 ммоль) и 0,05 экв. Рй2(йЪа)3 в ТНР (100 мл). Добавляли раствор тритретбутилфосфина (10 мас.%) в гексане (1,93 мл, 0,63 ммоль), затем бис(триметилсилил)амид лития (1,0 М в ТНР) (18,9 мл, 18,9 ммоль). Темный раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры. Эту смесь выливали в ледяной водный раствор 1,0 М НС1 (70 мл) и интенсивно перемешивали. Добавляли гексан, и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали, промывали с помощью 20 мл холодной воды и затем с помощью 20 мл раствора ТНТ:гексаны (5:95). Осадок промывали с помощью 200 мл МеОН, и фильтрат концентрировали с получением 1,5 г требуемого соединения. МЗ т/ζ: 254 (М+1).
К раствору продукта с приведенной выше стадии 3 (1 г, 3,9 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли Κ-Ν-Вос-Ркд-З-Рго-ОН (1,4 г, 3,9 ммоль), НАТИ (3 г, 7,8 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (1 г, 7,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли и остаток растворяли в ЕЮАс и промывали с помощью воды. Органический слой сушили и концентрировали под вакуумом, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого соединения (1,8 г). МЗ (ΕδΙ) т/с (М+Н+): 584.
Стадия 5
К раствору соединения со стадии 4 (300 мг, 0,51 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Рй/С (50 мг, 0,28 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением требуемого соединения (230 мг) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии. МЗ (ΕδΙ) т/с (М+Н)+: 554.
Стадия 6
К раствору соединения со стадии 5 (100 мг, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли соединения Ν-фенилацетил-Ь-пролина (42 мг, 0,18 ммоль), НАТИ (140 мг, 0,36 ммоль) и 01РЕА (46 мг, 0,36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали и остаток очищали с помощью жидкостной хроматографии с обращенной фазой с получением (60 мг). 'Н ЯМР (СОС13) δ: 9,62 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,45-7,09 (м, 15Н), 6,52 (с, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 5,49 (м, 1Н), 4,72-4,51 (м, 2Н), 3,82-3,48 (м, 5Н), 3,20 (м, 1Н), 2,15-1,72 (м, 8Н), 1,43 (с, 9Н). МЗ (ΕδΙ) т/с (М+Н+): 769.
Пример 2. N-{4-[5-(фуран-3-ил)-1Н-индол-2-ил]фенил}-1-(фенилацетил)-^-пролинамид
Стадия 1
Смесь индола из примера 1 (1,6 мг, 5,575 ммоль), 1-фенилацетилпирролидин-2-карбоновой кислоты (1,3 г, 5,575 ммоль), ^IΡΕΑ (1,45 г, 11,15 ммоль) в ОМР (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли НАТИ (2,54 г, 6,689 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной
- 28 020898 температуре в течение ночи, концентрировали под вакуумом, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта (2,3 г). Μδ (ΕδΙ) т/е (М+Н+): 504.
Стадия 2
Суспензию продукта с приведенной выше стадии 1 (18 мг, 0,03583 ммоль), фуран-2-бороновой кислоты (6 мг, 0,05374 ммоль), Рб(РРЬ3)2С12 (1,4 мг), №тСО3, (7,6 мг, 0,07166 ммоль) и Н2О (0,15 мл) в 0,5 мл ацетонитрила в атмосфере Ν2 нагревали при 150°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе. Смесь охлаждали, фильтровали и промывали с помощью 10 мл ЭСМ. Растворители удаляли, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением требуемого продукта. 1Н ЯМР (МеОЭ) δ: 7,79-7,74 (м, 3Н), 7,67-7,62 (м, 3Н), 7,50 (с, 1Н), 7,37-7,22 (м, 6Н), 6,78-6,75 (м, 2Н), 4,57-4,55 (м, 1Н), 3,78-3,61 (м, 4Н), 2,24-1,99 (м, 4Н).
Примеры 3-3Ь.
Соединения примеров 3-3Ь были получены таким же образом, как описано в примере 2.
Пр. Структура ми Название
3 •Ύ 576,704 Ν-{4-[5-(5-{ (23)-1- (2Е)-2-(диэтил-амино)- 2-фенил- ацетил]пирролидин-2- ил}-1,3,4-оксадиазол-2- ил)-1Н-ИНДОЛ-2-ИЛ]- фенил}ацетамид
За 806,9 метил [(23)-1-(23)-2- [5-(10-<2-[(23)-1{(23)-2-[(метоксикарбонил )амино]-3- метилбутаноил}- пирролидин-2-ил)-ΙΗ- имида зол-5-ил}- индоло[1,2-с] [1,3]- бензоксазин-3-ил)-1Н- имидазол-2-ил]- пирролидин-1-ил}-3- метил-1-оксобутан-2- ил]карбамат
зь 824,9 метил [(23)-1-(28)-2- [5-{12-фтор-10-{2 - [ (23)-1- (23) -2- [(метоксикарбонил)- амино]-3-метилбутаноил} -пирролидин-2- ил]-1Н-имидазол-5- ил}индоло[1,2-с]- [1,3]бензоксазин-3-ил)- 1Н-имидазол-2-ил]- пирролидин-1-ил)-3- метил-1-оксобутан-2 - ил]карбамат
Пример 3Ь. (Альтернативная методика: Метил-[^)-1{^)-2-[5-(12-фтор-10-{2-[^)-1-{^)-2[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-имидазол-5-ил}индоло [ 1,2-с] [1,3] бензоксазин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил] пирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксобутан-2 -ил] карбамат
- 29 020898
К раствору соединения 3-бромфенола (51 г, 0,3 моль) и Εΐ3Ν (36 г, 0,36 ммоль) в 500 мл ОСМ добавляли по каплям ацетилхлорид (26 г, 0,33 моль) на бане со льдом и водой. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь промывали с помощью 1н НС1, насыщенного раствора №-ьСО3 и солевого раствора, сушили над Να28Ο4 и концентрировали под вакуумом с получением масла (62 г).
Стадия 2
иг - - нет вг
А1С13 (40 г, 0,3 моль) медленно добавляли к продукту со стадии 1 (21,5 г, 0,1 моль) на бане со льдом и водой. Смесь перемешивали при 140°С в течение 2 ч. После охлаждения до 60-70°С смесь медленно выливали в ледяную воду. Полученный раствор экстрагировали с помощью ОСМ. Объединенные органические фазы промывали с помощью солевого раствора, сушили над Να28Ο4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого соединения (14 г). М8 (Ε8Ι) т/е (М+Н+): 214.
Стадия 3
Смесь кетона, полученного на стадии 2 (4,2 г, 20 ммоль), и гидрохлорида 4-бромфенилгидразина (4,4 г, 20 ммоль) в АсОН и ЕЮН (1:10, 100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (9,2 г неочищенного вещества). М8 (Ε8Ι) т/е (М+Н+): 383.
Стадия 4
Смесь продукта со стадии 3 (9,2 г) в РРА нагревали до 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в ледяную воду. Полученный раствор экстрагировали с помощью ОСМ. Объединенные органические фазы промывали с помощью солевого раствора, сушили над Να28Ο4. и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого индола (4,8 г). М8 (Ε8Ι) т/е (М+Н+): 368.
Стадия 5
К смеси индола со стадии 4 (6 г, 16,3 ммоль) в ОМ8О/СН3С% (1:1, 24 мл) добавляли одной порцией 8ΕΗ·Ε0'ΤΡΈυθΚ® (5,8 г, 16,3 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение еще 1 ч при комнатной температуре и смесь очищали с помощью ВЭЖХ с получением твердого вещества (1,0 г). М8 (Ε8Ι) т/е (М+Н+): 386.
Стадия 6
Смесь соединения со стадии 5 (650 мг, 1,63 ммоль), СН2Вг2 (1,5 г, 8,62 ммоль) и К2СО3 (1,2 г, 8,7 ммоль) в ЭМР (32,5 мл) перемешивали в течение 5 ч при 80°С. Затем смесь испаряли под вакуумом. Остаток разбавляли с помощью ЕА и воды. Органический слой отделяли, сушили над №28О4 и концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (610 мг). М8 (Ε8Ι) т/е (М+Н+): 396.
- 30 020898
К раствору продукта со стадии 6 (1 ммоль) в 1,4-диоксане добавляли биспинаколборат (1,1 ммоль) и Рй(бррГ)С12 (0,02 ммоль) и КОАс (2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 и нагревали до 110°С в течение 3 ч. После чего растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением продукта. Μδ (ΕδΙ) т/е (М+Н+):492.
Стадия 8
Суспензию бороната с приведенной выше стадии (2 ммоль), третбутил 2-(2-бром-1Н-имидазол-5ил)пирролидин-1-карбоксилата (2,4 ммоль), Рб(бррГ)С12 (200 мг), Ыа2СО3 (3 ммоль) в ТНР/Н2О (10:1, 33 мл) кипятили с обратным холодильником при 75°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Смесь охлаждали и фильтровали, и фильтрат промывали с помощью воды (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (100 мл), промывали с помощью солевого раствора и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования под вакуумом остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого соединения. Μδ (ΕδΙ) т/е (М+Н+): 710.
Защищенный пролин с приведенной выше стадии (1,3 ммоль) добавляли к НС1/СН3ОН (10 мл, 3М). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 ч, затем смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ (ΕδΙ) т/е (М+Н+): 510.
К смеси неочищенного продукта со стадии 9 (1,0 ммоль), ^)-2-(метоксикарбониламино)-3метилбутановой кислоты (2,0 ммоль) и И1РЕА (8 ммоль) в СН3СЫ (10 мл) добавляли ВОР (2,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. После того, как жидкостная хроматомасс-спектрометрия показывала, что исходный материал израсходован, смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества. Μδ (Е81) т/е (Μ+Н): 825. 'ΐ I ЯМР ^еОИ): δ 7,83-7,85 (м, 3Н), 7,72 (с, 1Н), 7,53 (с, 2Н), 7,46-7,48 (м, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 5,92 (с, 2Н), 5,20-5,22 (м, 2Н), 4,20-4,23 (м, 2Н), 4,06-4,09 (м, 2Н), 3,86-3,85 (м, 2Н), 3,61 (с, 6Н), 2,50-2,52 (м, 2Н), 1,96-2,20 (м, 8Н), 0,90-0,98 (м, 12Н).
Пример 4.
Соединение примера 4 было получены таким же образом, как описано в примере 3Ь (Альтернативная методика).
- 31 020898
Пр. Структура М+1 Название
4 УУру у γ** см, 833 метил [ (28)-1-{ (23)-2-[5(10-{2-[(23)-1-{(23)-2Е (ыетоксикарбонил) - амино]-з-метил- бутаноил}лирролидин-2- ил]-1Н-имидазол-5’Ш1}-б - фенилиндоло[1,2 -с]- [1, 3]бенэоксазин-3-ил)- 1Н-ИМИДЗЭОЛ-2- ил]пирролидин-1-ил]-3- метил-1-оксобутан-2- ил]карбамат
Пример 5. Измерения ингибирующей силы соединения
Измерение ингибирования соединениями проводили с помощью системы репликона вируса гепатита С. Использовали несколько различных репликонов, кодирующих различные генотипы или мутации вируса гепатита С. Кроме того, проводили измерение активности с помощью различных форматов исследования репликона, включая различные способы измерений и различные форматы посевов. См. публикации 1ап М. Уто1ук е) а1., А терйсоиз-Ьакеб Ыоаккау Гот 1Пс теакитетеи! оГ ЫегГетопк ίη райейъ \\ί(1) сЬготс НераООк С, 110 ί. УЖОЬООЮАЬ МЕТНОИ8 201 (2003); 8)еуеп 8. Сагго11 е) а1., 1п1иЬШоп оГ Нераΐίίίδ С Уицк ΚΝΑ РерПсаОоп Ьу 2'-МоФйеб Пис1ео81Йе Апа1одк, 278(14) ί. В1ОЬОС1САЬ СНЕМ18ТКУ 11979 (2003). Однако для всех этих измерений являются общими основные принципы, которые изложены ниже.
Использовали стабильные клеточные линии, содержащие репликон, кодирующие неомицин фосфотрансферазу, поэтому все клеточные линии до исследования проходили отбор с помощью 0418. В некоторых случаях, клеточные линии кодировали слияние люцифераза:№от и могли быть исследованы либо непосредственно путем определения числа копий РНК, либо косвенно через измерение активности люциферазы.
В начале исследования, клетки репликона высевали в присутствии последовательно разбавленного испытуемого соединения в отсутствие 0418. Обычно исследования осуществляли в 96-луночном планшете в ручном режиме, или в 384-луночном планшете в автоматическом режиме. Клетки репликона и соединение инкубировали в течение от 24 до 72 ч. В конце исследования клетки промывали от среды и соединения и затем лизировали. Активность люциферазы измеряли с помощью традиционного анализа люциферазы. Значения ЕС50 рассчитывали как процент контрольного ΌΜ8Θ путем аппроксимации данных с помощью четырехпараметрической аппроксимирующей функции.
В таблице активности ниже приводятся характерные данные, иллюстрирующие наблюдаемую активность в отношении генотипа 1Ь.
Таблица активности
Пример ЕС5о СнМ)
За 0,15
ЗЬ 0, 001
Следует иметь в виду, что различные обсужденные выше и другие характерные черты и функции, или их альтернативы, могут быть соответствующим образом объединены во многие другие различные системы или применения. Следует также иметь в виду, что предполагается, что различные на настоящий момент непредвиденные или неожиданные альтернативы, модификации, вариации или усовершенствования также входят в объем приводимых далее пунктов формулы изобретения, и они могут впоследствии быть осуществлены специалистами в этой области.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее структуру
    - 32 020898 или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, имеющее структуру
  4. 4. Фармацевтическая композиция для лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, содержащая:
    (ί) эффективное количество соединения по любому из пп.1-3 и (ίί) фармацевтически приемлемый носитель.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно содержащая второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из средств против вируса гепатита С, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы вируса гепатита С и ингибиторов Νδ5Β полимеразы вируса гепатита С.
  7. 7. Способ лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, включающий стадию введения соединения по любому из пп.1-3 в количестве, эффективном для лечения указанного пациента.
  8. 8. Способ лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, включающий стадию введения соединения по любому из пп.1-3 в количестве, эффективном для ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса.
    - 33 020898
  9. 9. Способ по п.7, дополнительно включающий введение указанному пациенту второго терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов протеазы вируса гепатита С и ингибиторов Ν85Β полимеразы вируса гепатита С, где соединение по любому из пп.1-3 и указанное второе терапевтическое средство вводят в количествах, которые вместе эффективны для лечения указанного пациента.
EA201171174A 2009-03-27 2010-03-25 Ингибиторы репликации вируса гепатита c EA020898B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16395809P 2009-03-27 2009-03-27
US24731809P 2009-09-30 2009-09-30
PCT/US2010/028653 WO2010111483A1 (en) 2009-03-27 2010-03-25 Inhibitors of hepatitis c virus replication

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171174A1 EA201171174A1 (ru) 2012-05-30
EA020898B1 true EA020898B1 (ru) 2015-02-27

Family

ID=42781502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171174A EA020898B1 (ru) 2009-03-27 2010-03-25 Ингибиторы репликации вируса гепатита c

Country Status (41)

Country Link
US (4) US8871759B2 (ru)
EP (1) EP2410844B1 (ru)
JP (2) JP5913091B2 (ru)
KR (2) KR101387274B1 (ru)
CN (3) CN109651342A (ru)
AU (1) AU2010229833B2 (ru)
BR (1) BRPI1013394B1 (ru)
CA (1) CA2756172C (ru)
CO (1) CO6420390A2 (ru)
CR (1) CR20110506A (ru)
CY (1) CY2017004I1 (ru)
DK (1) DK2410844T3 (ru)
DO (1) DOP2011000298A (ru)
EA (1) EA020898B1 (ru)
EC (1) ECSP11011357A (ru)
ES (1) ES2573088T3 (ru)
FR (1) FR16C1026I2 (ru)
GE (1) GEP20146134B (ru)
HK (1) HK1160359A1 (ru)
HR (1) HRP20160476T1 (ru)
HU (2) HUE027755T2 (ru)
IL (1) IL215094A (ru)
LT (1) LTC2410844I2 (ru)
LU (1) LUC00003I2 (ru)
MA (1) MA33209B1 (ru)
ME (1) ME02418B (ru)
MX (1) MX2011010084A (ru)
MY (1) MY169311A (ru)
NI (1) NI201100172A (ru)
NL (1) NL300858I2 (ru)
NO (1) NO2017006I2 (ru)
NZ (1) NZ595410A (ru)
PE (1) PE20120765A1 (ru)
PL (1) PL2410844T3 (ru)
RS (1) RS54713B1 (ru)
SG (2) SG174929A1 (ru)
SI (1) SI2410844T1 (ru)
TN (1) TN2011000475A1 (ru)
UA (1) UA108351C2 (ru)
WO (1) WO2010111483A1 (ru)
ZA (2) ZA201106807B (ru)

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2505540C2 (ru) 2008-12-23 2014-01-27 Эббви Инк. Антивирусные соединения
JP2012513410A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8507522B2 (en) 2009-03-06 2013-08-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20190127365A1 (en) 2017-11-01 2019-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus replication
UA108351C2 (uk) * 2009-03-27 2015-04-27 Інгібітори реплікації вірусу гепатиту c
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2011010905A (es) 2009-04-15 2011-11-01 Abbott Lab Compuestos antivirales.
WO2010132538A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Schering Corporation Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
NZ619205A (en) 2009-05-13 2015-04-24 Gilead Pharmasset Llc Antiviral compounds
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2762885A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
WO2010138791A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
JP5530514B2 (ja) 2009-06-11 2014-06-25 アッヴィ・バハマズ・リミテッド Ｈｃｖ感染を治療するための抗ウィルス化合物
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8354419B2 (en) 2009-07-16 2013-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8344155B2 (en) 2009-09-04 2013-01-01 Glaxosmith Kline Llc Chemical compounds
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2475256A4 (en) 2009-09-11 2013-06-05 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011036130A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives as crac modulators
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
EP2512480A4 (en) 2009-12-14 2013-05-15 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US20130156731A1 (en) 2009-12-22 2013-06-20 Kevin X. Chen Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseas
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2011207492A1 (en) 2010-01-25 2012-08-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
CA2791630A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
PE20130062A1 (es) * 2010-03-09 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Compuestos de sililo triciclicos fusionados para el tratamiento de enfermedades virales
WO2011119853A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011127350A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US9125904B1 (en) 2010-05-11 2015-09-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl imidazoles and related compounds useful for treating HCV infections
US8778938B2 (en) 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
UY33473A (es) 2010-06-28 2012-01-31 Vertex Pharma Compuestos y métodos para el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
EP2603080A4 (en) 2010-08-12 2014-01-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
CA2808291A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
CA2809261A1 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Rfs Pharma, Llc Potent and selective inhibitors of hepatitis c virus
WO2012050848A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-19 Schering Corporation Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012040923A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US20130280214A1 (en) * 2010-09-29 2013-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Polycyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CA2811662A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives for treating hepatitis c virus infection
CN103459399A (zh) * 2010-09-29 2013-12-18 默沙东公司 用于治疗丙型肝炎病毒感染的四环吲哚衍生物
WO2012083048A2 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2012087976A2 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012122716A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US8835456B1 (en) 2011-03-18 2014-09-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. NS5A inhibitors useful for treating HCV
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP2014515023A (ja) 2011-04-13 2014-06-26 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の処置のためのその使用方法
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
WO2012158861A2 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxylic acid and its derivatives
CA2837481A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, hetero-heteraphanes and metallocenes useful for treating hcv infections
TWI482766B (zh) 2011-07-09 2015-05-01 Sunshine Lake Pharma Co Ltd As a spiro compound for hepatitis C virus inhibitors
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
AR087344A1 (es) 2011-07-26 2014-03-19 Vertex Pharma Formas polimorficas del acido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-(trans-4-metil-ciclohexancarbonil)-amino]-tiofen-2-carboxilico y su uso en el tratamiento de la hepatitis c
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
MD4589C1 (ru) 2011-09-16 2019-03-31 Gilead Pharmasset Llc Фармацевтическая композиция с содержанием софосбувира и ее использование при лечении вирусного гепатита С
KR101326828B1 (ko) 2011-12-07 2013-11-11 현대자동차주식회사 클램핑 장치용 회전모듈
US9133170B2 (en) * 2011-12-16 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Inhibitors of HCV NS5A
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9073943B2 (en) 2012-02-10 2015-07-07 Lupin Limited Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013177241A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Trustees Of Dartmouth College Method for synthesizing cycloalkanyl(b}indoles, cycloalkanyl(b) benzofurans, cycloalkanyl(b)benzothiophenes, compounds and methods of use
TWI610916B (zh) 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
WO2014059902A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-disubstituted substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
MX2015004500A (es) * 2012-10-17 2015-07-06 Hoffmann La Roche Derivados de 6-aminoindol como antagonistas del canal receptor de potencial transitorio (trp).
US9242988B2 (en) 2012-10-17 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
JP2016501200A (ja) 2012-11-19 2016-01-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ウイルス性疾患を処置するための２−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体
US9416139B2 (en) 2012-11-29 2016-08-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Spiro ring compound as hepatitis C virus (HCV) inhibitor and uses thereof
CN103848818B (zh) 2012-11-29 2017-03-15 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的并环化合物、药物组合物及它们在药物中的应用
WO2014110687A1 (en) * 2013-01-16 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazolyl-substitued tetracyclic compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
WO2014110688A1 (en) * 2013-01-16 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophene- sub stitued tetracyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
NZ625087A (en) 2013-01-31 2017-05-26 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014121418A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
CA2903357A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Furanopyridines as bromodomain lnhibitors
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CN111116563B (zh) * 2013-06-06 2023-07-04 上海爱博医药科技有限公司 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
WO2014205592A1 (en) 2013-06-24 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds and methods of use thereof for treatment of hepatitis c
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN105530933B (zh) 2013-07-17 2018-12-11 百时美施贵宝公司 用于治疗hcv的包含联苯衍生物的组合产品
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
US10167298B2 (en) 2013-10-30 2019-01-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an HCV NS5A inhibitor and uses thereof
US9725464B2 (en) 2013-10-30 2017-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing tetracyclic heterocycle compounds
WO2015089810A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2015110048A1 (en) 2014-01-23 2015-07-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bridged ring compounds as hepatitis c virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN107954997A (zh) * 2014-02-21 2018-04-24 常州寅盛药业有限公司 作为丙肝病毒抑制剂的联环化合物
US9840511B2 (en) 2014-05-21 2017-12-12 Bristol-Meyers Squibb Company 2-(aryl or heteroaryl-)phenyl (AZA)benzofuran compounds for the treatment of hepatitis C
WO2015184644A1 (zh) * 2014-06-06 2015-12-10 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其应用
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
US20170166586A1 (en) 2014-07-11 2017-06-15 Hongming Li Process for making tetracyclic heterocycle compounds
US20170368031A1 (en) * 2014-12-22 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Solid dispersion formulations of antiviral compounds
AR103598A1 (es) 2015-02-02 2017-05-24 Forma Therapeutics Inc Ácidos bicíclicos[4,6,0]hidroxámicos como inhibidores de hdac
MX2020003488A (es) 2015-02-02 2022-05-24 Forma Therapeutics Inc Acidos 3-alquil-4-amido-biciclico [4,5,0] hidroxamicos como inhibidores de histona desacetilasas (hdac).
WO2016196932A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing substituted tetracyclic heterocycle compounds
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN108349945B (zh) * 2015-11-06 2021-10-29 江苏豪森药业集团有限公司 Hcv抑制剂、其制备方法与应用
MX2018009947A (es) * 2016-02-19 2019-01-21 Pmv Pharmaceuticals Inc Metodos y composiciones para restablecer la funcion de p53 mutante.
WO2017181383A1 (en) 2016-04-21 2017-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus inhibitors
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
EP3471737A4 (en) 2016-06-20 2019-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC PHOSPHONATE-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE COMPOUND AND METHOD FOR USE THEREOF FOR TREATING VIRUS DISEASES
CN107522716B (zh) * 2016-06-21 2021-02-02 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 丙型肝炎病毒抑制剂及应用
WO2018032468A1 (en) 2016-08-18 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substitued tetracyclic compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
WO2018032467A1 (en) 2016-08-18 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Chromane-substitued tetracyclic compounds and uses thereof for treatment of viral diseases
KR101887969B1 (ko) * 2016-08-30 2018-08-13 한국과학기술연구원 항바이러스 활성을 가지는 카르바졸 화합물
CN109134600B (zh) * 2017-06-19 2021-07-20 杭州国谋生物科技有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的烷基及杂环化合物及其在药物中的应用
CN109232612A (zh) * 2017-07-11 2019-01-18 周龙兴 抑制丙肝病毒的化合物、药物组合物及其用途
WO2019057946A1 (en) 2017-09-25 2019-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag MULTI-CYCLIC AROMATIC COMPOUNDS AS D-FACTOR INHIBITORS
US20220227806A1 (en) * 2019-06-07 2022-07-21 University Of Massachusetts Hepatitis c virus ns3/4a protease inhibitors
JP7374309B2 (ja) * 2019-09-23 2023-11-06 ピーエムブイ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 変異体ｐ５３機能を復元させるための方法および化合物
MX2022015793A (es) 2020-06-24 2023-02-27 Pmv Pharmaceuticals Inc Terapia de combinacion para tratamiento de cancer.

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060019974A1 (en) * 2000-09-20 2006-01-26 Werner Mederski 4-Amino-quinazolines
US20060258682A1 (en) * 2005-05-16 2006-11-16 Yun Liao Benzofuran compounds
EA007722B1 (ru) * 2001-07-25 2006-12-29 Бёрингер Ингельхайм (Канада) Лтд. Ингибиторы вирусной полимеразы
US20070049593A1 (en) * 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US20070185175A1 (en) * 2005-08-01 2007-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH478208A (de) * 1965-08-05 1969-09-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von Perinonfarbstoffen
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
ES2291898T3 (es) 2003-07-10 2008-03-01 Takeda Cambridge Limited Compuestos de silicio y su utilizacion.
DE602005013922D1 (de) * 2004-02-24 2009-05-28 Japan Tobacco Inc Kondensierte heterotetracyclische verbindungen und deren verwendung als hcv-polymerase-inhibitor
WO2007084413A2 (en) 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
JP2008517987A (ja) 2004-10-26 2008-05-29 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー 抗ウイルス薬としての四環式インドール誘導体
GB2438802A (en) 2005-02-28 2007-12-05 Univ Rockefeller Structure of the hepatitis C virus NS5A protein
US20110104109A1 (en) 2005-07-13 2011-05-05 Frank Bennett Tetracyclic indole derivatives and their use for treating or preventing viral infections
PL1910338T3 (pl) * 2005-07-14 2011-02-28 Irm Llc Związki heterotetracykliczne jako mimetyki TPO
FR2894963A1 (fr) 2005-12-16 2007-06-22 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux composes interagissant avec pea-15
US7745636B2 (en) 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7642251B2 (en) * 2007-08-09 2010-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2009020589A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Merck & Co., Inc. Silicon derivatives as histone deacetylase inhibitors
JP2010535773A (ja) 2007-08-10 2010-11-25 グラクソスミスクライン エルエルシー ウイルス感染を治療するための窒素含有二環式化学物質
SI2242752T1 (sl) 2008-02-13 2013-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolil bifnil imidazoli kot hepatitis c virusni inhibitorji
RS53420B (en) 2008-07-22 2014-12-31 Msd Italia S.R.L. MACROCYCLIC COMPOUNDS OF HINOXALINE, WHICH IS AN INHIBITOR OF HCV NS3 PROTEASES WITH OTHER HCV AGENTS
WO2010041687A1 (ja) * 2008-10-09 2010-04-15 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機光電変換素子、太陽電池及び光センサアレイ
WO2010062821A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
BRPI0922366B8 (pt) * 2008-12-03 2021-05-25 Presidio Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica e uso de um composto
US9150554B2 (en) 2009-03-27 2015-10-06 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis C
UA108351C2 (uk) 2009-03-27 2015-04-27 Інгібітори реплікації вірусу гепатиту c
CA2762885A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20130156731A1 (en) 2009-12-22 2013-06-20 Kevin X. Chen Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseas
PE20130062A1 (es) 2010-03-09 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Compuestos de sililo triciclicos fusionados para el tratamiento de enfermedades virales
CA2805440A1 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012050848A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Schering Corporation Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US20130280214A1 (en) 2010-09-29 2013-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Polycyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012040923A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012122716A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060019974A1 (en) * 2000-09-20 2006-01-26 Werner Mederski 4-Amino-quinazolines
EA007722B1 (ru) * 2001-07-25 2006-12-29 Бёрингер Ингельхайм (Канада) Лтд. Ингибиторы вирусной полимеразы
US20070049593A1 (en) * 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US20060258682A1 (en) * 2005-05-16 2006-11-16 Yun Liao Benzofuran compounds
US20070185175A1 (en) * 2005-08-01 2007-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010229833B2 (en) 2014-03-13
ECSP11011357A (es) 2011-10-31
AU2010229833A1 (en) 2011-10-20
EP2410844B1 (en) 2016-03-23
GEP20146134B (en) 2014-08-11
US20150246917A1 (en) 2015-09-03
US20120083483A1 (en) 2012-04-05
LTC2410844I2 (lt) 2018-11-12
EA201171174A1 (ru) 2012-05-30
NI201100172A (es) 2012-01-10
US8871759B2 (en) 2014-10-28
KR20110130516A (ko) 2011-12-05
ZA201106807B (en) 2014-03-26
CA2756172A1 (en) 2010-09-30
PE20120765A1 (es) 2012-06-29
HUE027755T2 (en) 2016-11-28
NZ595410A (en) 2013-12-20
FR16C1026I1 (fr) 2017-02-03
HUS1700002I1 (hu) 2017-02-28
LUC00003I2 (ru) 2017-04-04
NO2017006I2 (no) 2018-11-26
MA33209B1 (fr) 2012-04-02
CR20110506A (es) 2011-11-07
IL215094A0 (en) 2011-11-30
IL215094A (en) 2016-07-31
LTPA2016048I1 (lt) 2017-01-25
BRPI1013394A2 (pt) 2016-06-21
PL2410844T3 (pl) 2016-08-31
UA108351C2 (uk) 2015-04-27
HRP20160476T1 (hr) 2016-06-03
EP2410844A4 (en) 2012-11-14
BRPI1013394B1 (pt) 2022-04-19
NO2017006I1 (no) 2017-01-20
JP5913091B2 (ja) 2016-04-27
CN103880862A (zh) 2014-06-25
RS54713B1 (en) 2016-08-31
US9090661B2 (en) 2015-07-28
LUC00003I1 (ru) 2017-01-19
ME02418B (me) 2016-09-20
CA2756172C (en) 2015-11-24
HK1160359A1 (zh) 2012-08-17
CN102427729A (zh) 2012-04-25
ES2573088T3 (es) 2016-06-06
KR20130140219A (ko) 2013-12-23
WO2010111483A1 (en) 2010-09-30
US20170008906A1 (en) 2017-01-12
JP2015028055A (ja) 2015-02-12
KR101387274B1 (ko) 2014-04-25
CO6420390A2 (es) 2012-04-16
SG174929A1 (en) 2011-11-28
ZA201309504B (en) 2016-07-27
TN2011000475A1 (en) 2013-03-27
CY2017004I2 (el) 2017-06-28
FR16C1026I2 (fr) 2018-01-19
CN102427729B (zh) 2014-09-03
JP5932929B2 (ja) 2016-06-08
CY2017004I1 (el) 2017-06-28
EP2410844A1 (en) 2012-02-01
DK2410844T3 (en) 2016-07-04
MX2011010084A (es) 2011-10-14
SG10201402969QA (en) 2014-09-26
NL300858I2 (ru) 2017-04-25
SI2410844T1 (sl) 2016-06-30
CN103880862B (zh) 2018-09-25
US20140371138A1 (en) 2014-12-18
CN109651342A (zh) 2019-04-19
DOP2011000298A (es) 2017-07-31
MY169311A (en) 2019-03-21
JP2012522000A (ja) 2012-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020898B1 (ru) Ингибиторы репликации вируса гепатита c
CA2637879A1 (en) Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
JP2012517401A (ja) 抗ウィルス薬
JP2010536825A (ja) 肝炎などのウイルス感染の治療用イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物
PT1987038E (pt) Inibidores de ns5b de hcv
KR20110056537A (ko) Ｃ형 간염의 치료를 위한 화합물
WO2010026153A1 (en) Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
JP5735551B2 (ja) Ｃ型肝炎の処置のための化合物
MX2011010113A (es) Metodo para preparar tamices moleculares de tipo cha utilizando agentes directores de estructura novedosos.
CN109846878A (zh) 抗hcv联合用药物
AU2004245559B2 (en) Nitrogen-containing heteroaryl derivatives for the treatment of HCV-infection
US11053243B2 (en) Inhibitors of hepatitis C virus replication
CN113906029A (zh) 三环化合物
CN109846883A (zh) 苯并呋喃衍生物与tmc435联合用药物
CN109846899A (zh) 苯并呋喃衍生物与gs-7977联合用药物
US20220356182A1 (en) Inhibitors of hepatitis c virus replication

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG MD TJ TM

ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent