ES2291898T3 - Compuestos de silicio y su utilizacion. - Google Patents

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Abstract

Compuesto de fórmula, en la que D es -(CH2)n-, -C(=X)-, -O-, -S(O)m-, -C(=X)N(Re)-, -C(Rb)2-, -C(Rb)=C(Rb)-, -CH(Rb)CH(Rb)-; E está opcionalmente presente y es -(CH2)n-, -N(Rd)-, -(CH2)nN(Rd)- o -N(Rd)(CH2)n-; F es -C(=X)- o -N(Rd)-; G es -(CH2)n-, -N(Rd)-, -(CH2)nN(Rd)- o -N(Rd)(CH2)n J está opcionalmente presente y es -O-, -N(Rc)C(=X)-, -C(=X)N(Rc)-, -S(O)m-, -N(Rc)S(O)m-, -S(O)mN(Rc)- o -N(Re)-; K está opcionalmente presente y es alquileno opcionalmente sustituido con Rb; o K es cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterocicloalquileno o heteroarileno, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con Ra; L es hidrógeno, halógeno, -N(Rf)2, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con Ra, -C(=X)ORd, -OH, -ORc, -C(=X)N(Rb)(Rc), -S(O)mN(Rb)(Rc) o -CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Compuestos de silicio y su utilización.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos y a su utilización en terapia.
Antecedentes de la invención
La gonadoliberina (GnRH) desempeña una función clave en la biología de la reproducción. La GnRH es conocida también como luliberina (LH-RH).
El decapéptido de GnRH (piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH_{2} o p-EHWSYGLRPG-NH_{2}) se forma en las neuronas del hipotálamo basal interno de un precursor mayor mediante tratamiento enzimático. El péptido se libera de manera pulsátil en un sistema de circulación del portal pituitario, en el que GnRH interactúa con los receptores de alta afinidad (receptores acoplados a la proteína G 7-transmembranaria) en la glándula pituitaria anterior situada en la base del cerebro. Aquí, GnRH desencadena la liberación de la lutropina (LH) y de la folitropina (FSH), las cuales son hormonas gonadótropas (gonadotropinas). LH estimula la producción de testosterona y de estradiol en los testículos y ovarios respectivamente, mientras que la FSH estimula el crecimiento del folículo en las mujeres y la formación de esperma en los hombres. Cuando funciona correctamente, la liberación pulsátil y los niveles de concentración de GnRH son críticos para el mantenimiento de la estereoidogénesis de las gónadas y para las funciones de reproducción normales relacionadas con el crecimiento y el desarrollo sexual.
La respuesta de la pituitaria a GnRH varía en gran medida durante la vida. GnRH y las gonadotropinas aparecen en primer lugar en el feto a aproximadamente a las diez semanas de gestación. La sensibilidad a GnRH se reduce hasta el comienzo de la pubertad. Existe, sin embargo, un breve aumento durante los tres primeros meses después del nacimiento. Antes de la pubertad, la respuesta de FSH a GnRH es mayor que la de LH. Una vez comienza la pubertad, la sensibilidad a GnRH aumenta y la secreción pulsátil de LH tiene lugar. Después en la pubertad y a lo largo de los años reproductivos, la liberación pulsátil de GnRH se produce durante el día, siendo la sensibilidad a LH mayor que la de FSH. La liberación pulsátil de GnRH produce la liberación pulsátil de LH y FSH y de este modo la testosterona y el estradiol se liberan de las gónadas. Después de la menopausia, aumenta la concentración de FSH y de LH y las concentraciones después de la menopausia de FSH son mayores que las de LH.
La administración crónica de agonistas y antagonistas de GnRH da como resultado concentraciones circulantes decrecientes tanto de LH como de FSH. Los agonistas de GnRH son compuestos que imitan a GnRH endógeno para estimular los receptores en la glándula pituitaria, dando como resultado la liberación de LH y de FSH. Tras un aumento transitorio en la producción de la hormona de las gónadas (respuesta "destello"), la administración crónica de agonistas de GnRH da como resultado la regulación por disminución de los receptores de GnRH. Esta regulación por disminución y de sensibilizacion da como resultado una reducción en las concentraciones circulantes de LH y de FSH. A pesar del destello hormonal agravante de síntomas experimentado, los agonistas de GnRH han sido el tratamiento preferido para las patofisiologías dependientes de esteroides sexuales. Los agonistas de GnRH se han utilizado para reducir la producción de testosterona, reduciendo de este modo el volumen de la próstata en la hiperplasia prostática benigna (BPH) y reduciendo el crecimiento del tumor en el cáncer de próstata. Dichos compuestos se han utilizado también en el tratamiento de los cánceres de mama y de ovario.
En los últimos años, los antagonistas de GnRH han llegado a estar disponibles para la evaluación clínica, y se ha demostrado que tienen un efecto inmediato sobre la pituitaria pero sin la llama observada asociada con los agonistas. La utilización de antagonistas de GnRH se ha descrito para el tratamiento de cánceres de ovario, mama y
próstata.
Otras utilizaciones de los antagonistas incluyen la endometriosis (incluyendo la endometriosis con dolor), mioma uterino, enfermedades quísticas de ovario y de mama (incluyendo la enfermedad de ovario poliquístico), hipertrofia prostática, amenorrea (p. ej. amenorrea secundaria) y pubertad precoz. Estos compuestos pueden utilizarse también en el alivio sintomático del síndrome premenstrual (PMS). Los antagonistas pueden también servir para regular la secreción de las gonadotropinas en mamíferos macho para interrumpir la espermatogénesis (p. ej. como anticonceptivos masculinos) y para el tratamiento de agentes causantes del sexo masculino. Se ha demostrado que los antagonistas y agonistas de GnRH sirven para los tratamientos en los que se desea una supresión reversible del eje de la pituitaria-gónadas.
La presencia de receptores de GnRH en las células de la pituitaria anterior y en varios tipos de células tumorales ofrece la oportunidad de desarrollar fármacos que actúan en los receptores para tratar los cánceres tanto dependientes de hormonas como independientes de hormonas.
Convencionalmente, la carencia del andrógeno ha sido la terapia generalizada más eficaz para el tratamiento del carcinoma metastásico de la próstata. La glándula próstata requiere andrógenos para el crecimiento, mantenimiento y función normales. El cáncer de próstata y la hiperplasia de próstata benigna, sin embargo, son frecuentes en el hombre y se desarrollan en un medio de exposición continuo para el andrógeno. Utilizando un antagonista de GnRH para interrumpir el eje pituitaria-gónadas se reduce la producción de andrógeno y da como resultado la modulación del crecimiento tumoral.
Los antagonistas de GnRH pueden ejercer un efecto directo sobre el crecimiento del tumor bloqueando los receptores en las células tumorales. Para estos tipos de cáncer que responden tanto a las hormonas sexuales como a GnRH directamente, los antagonistas deberían ser eficaces para reducir el crecimiento del tumor por dos mecanismos. Dado que los receptores de GnRH están presentes en muchas células de cáncer de próstata y de mama, se ha propuesto recientemente que los antagonistas de GnRH pueden también ser eficaces para tratar los tumores no dependientes de hormonas. Ejemplos en la bibliografía reciente indican que los receptores de GnRH están presentes en numerosas estirpes celulares de cáncer. En particular, en los cánceres de próstata, ovario y mama (véase por ejemplo Montagnani et al., Arch. Ital. Urol. Androl. 1997, 69(4), 257-263; Jungwirth et al., Prostate 1997, 32(3), 164-172; Srkalovic et al., Inc. J. Oncol. 1998, 12(3), 489-498; Kottler et al., Int. J. Cancer 1997, 71(4), 595-599.
Los antagonistas de GnRH disponibles han sido principalmente análogos peptídicos de GnRH (véase, por ejemplo, el documento WO 93/03058). Los antagonistas peptídicos de las hormonas peptídicas tienen alguna potencia pero, la utilización de antagonistas peptídicos actuales está asociada con frecuencia a problemas debido a que los péptidos son degradados por enzimas fisiológicas y con frecuencia se distribuyen poco en el organismo que se está tratando. De este modo tienen una eficacia limitada como fármacos.
El documento WO 00/20358 da a conocer análogos no peptídicos de GnRH.
La sustitución de Sila (intercambio C/Si) de fármacos es un método relativamente reciente para la investigación de los compuestos de organosilicio que presentan propiedades biológicas beneficiosas. El método conlleva la sustitución de los átomos de carbono específico en los compuestos por silicio, y controlar cómo las propiedades biológicas de los compuestos han cambiado. Un estudio de este método se proporciona en Tacke y Zilch, Endeavour, New Series, 10, 191-197 (1986).
Sumario de la invención
Un primer aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II):
1
2
en las que
D es -(CH_{2})_{n-}, -C(=X)-, -O-, -S(O)_{m}-, -C(=X)N(R^{e})-, -C(R^{b})_{2}-, -C(R^{b})=C(R^{b})-, -CH(R^{b})CH(R^{b})-;
E está opcionalmente presente y es -(CH_{2})_{n}-, -N(R^{d})-, -(CH_{2})_{n}N(R^{d})- o-N(R^{d})(CH_{2})_{n}-;
F es -C(=X)- o -N(R^{d})-;
G es -(CH_{2})_{n}-, -N(R^{d})-, -(CH_{2})_{n}N(R^{d})- o -N(R^{d})(CH_{2})_{n}
J está opcionalmente presente y es -O-, -N(R^{c})C(=X)-, -C(=X)N(R^{c})-, -S(O)_{m}-, -N(R^{c})S(O)_{m}-, -S(O)_{m}N(R^{c})- o -N(R^{e})-;
K está opcionalmente presente y es alquileno opcionalmente sustituido con R^{b}; o K es cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterocicloalquileno o heteroarileno, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{a}.
L es hidrógeno, halógeno, -N(R^{f})_{2}, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{a}, -C(=X)OR^{d}, -OH, -OR^{c}, -C(=X)N(R^{b})(R^{c}), -S(O)_{m}N(R^{b})(R^{c}) o -CN;
cada R^{a} es igual o diferente y es hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, -alcoxi-(CH_{2})_{n}C(O)_{2}R^{b}, -O-arilo, -C(=X)R^{c}, -NO_{2}, -CN, -N(R^{c})C(=X)R^{c}, -C(=X)N(R^{c})_{2}, -S(O)_{2}N(R^{c})_{2} o -N(R^{e})_{2};
cada R^{b} es igual o diferente y es hidrógeno o alquilo;
cada R^{c} es igual o diferente y es alquilo, cicloalquilo, -alquilo-arilo, -alquilo-cicloalquilo o arilo opcionalmente sustituido con R^{a}.
cada R^{d} es igual o diferente y es hidrógeno, alquilo o arilo opcionalmente sustituido con R^{a},
cada R^{e} es igual o diferente y es hidrógeno, alquilo; o R^{e} es arilo o heteroarilo, uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{a};
cada R^{f} es igual o diferente y es hidrógeno o alquilo; o R^{f}-N-R^{f} considerados conjuntamente forman heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo;
cada X es igual o diferente y es hidrógeno o azufre;
Y y Z son iguales o diferentes y son cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, -N(R^{d})C(=X)R^{c}, -C(=X)N(R^{c})(R^{d}), -S(O)_{m}-R^{c}, -N(R^{c})(R^{d})S(O)_{2}, -S(O)_{2}N(R^{c})(R^{d}), -N(R^{e})_{2}, -Si(R^{c})_{3}, -alquil-Si(R^{c})_{3}, arilo opcionalmente sustituido con R^{a} u -O-arilo opcionalmente sustituido con R^{a};
Los anillos 1 y 2 son iguales o diferentes y son cada uno arileno o heteroarileno, uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{a};
cada m es igual o diferente y es 0, 1 ó 2; y
cada n es igual o diferente y es 0, 1, 2 ó 3;
con la condición de que por lo menos uno de entre Y y Z comprenda un átomo de silicio y que el compuesto no contenga un enlace sencillo N-N;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden actuar como antagonistas de GnRH y, como resultado, pueden tener utilidad en la terapia del cáncer o en el tratamiento y prevención de la endometriosis, mioma uterino, enfermedad de ovarios, enfermedad quística de mama, hipertrofia prostática, amenorrea, pubertad precoz, síndrome premenstrual, patofisiología dependiente de esteroides sexuales, hiperplasia prostática benigna, enfermedad de Alzheimer, infección por VIH, SIDA o una enfermedad producida por disfunción del tiroides o para interrumpir la espermato-
génesis.
Por consiguiente, un segundo aspecto de la invención consiste en la utilización de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento destinado a la terapia del cáncer o para el tratamiento o prevención de la endometriosis, mioma uterino, enfermedad de ovarios, enfermedad quística de mama, hipertrofia prostática, amenorrea, pubertad precoz, síndrome premenstrual, patofisiología dependiente de esteroides sexuales, hiperplasia prostática benigna, enfermedad de Alzheimer, infección por VIH, SIDA o una enfermedad producida por disfunción del tiroides o para interrumpir la espermatogénesis.
Otro aspecto de la invención consiste en una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Descripción de la invención
Se prefieren determinados compuestos y combinaciones de sustituyentes; en particular véanse las reivindicaciones subordinadas.
El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que tiene de uno a seis átomos de carbono. El término incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y similares. Los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes en cada caso y se seleccionan de entre halógeno y similares. "Alquilo C_{1-6}" tiene el mismo significado. "Alquileno" se refiere a un grupo divalente similar.
El término "alcoxi" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada sustituido opcionalmente que contiene uno a seis átomos de carbono. El término incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexoxy y similares. Los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes en cada caso y seleccionarse de entre halógeno y similares. "Alcoxi C_{1-6}" tiene el mismo significado.
El término "halógeno" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a F, Cl, Br o I.
El término "arilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a sistemas de anillo aromático opcionalmente sustituidos que comprenden seis a diez átomos del anillo, y sistemas de anillo policíclico opcionalmente sustituidos que tienen dos o más anillos cíclicos por lo menos uno de los cuales es aromático. Este término incluye, por ejemplo, fenilo y naftilo. El grupo puede estar opcionalmente sustituido con los sustituyentes que son iguales o diferentes en cada caso y se seleccionan de entre R^{a} y similares. "Arileno" se refiere a un grupo divalente similar.
El término "cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alicíclico saturado que tiene de tres a seis átomos de carbono. El término incluye, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El grupo puede estar opcionalmente sustituido por cualquier sustituyente descrito en la presente memoria. "Cicloalquileno" se refiere a un grupo divalente similar.
El término "cicloalquenilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alicíclico que tiene de tres a seis átomos de carbono y que tiene además al menos un doble enlace. El término incluye, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares. El grupo puede estar opcionalmente sustituido por cualquier sustituyente descrito en la presente memoria. "Cicloalquenileno" se refiere a un grupo divalente similar.
El término "heterocicloalquilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo heterocíclico saturado que tiene de tres a siete átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo N, O, S, P y Si. El término incluye, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo y similares. El grupo puede estar opcionalmente sustituido por cualquier sustituyente descrito en la presente memoria. "Heterocicloalquileno" se refiere a un grupo divalente similar.
El término "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a sistemas con anillo aromático de cinco a diez átomos en por lo menos un átomo del que se selecciona entre O, N y S. El término incluye, por ejemplo, furanilo, tiofenilo, piridilo, indolilo, quinolilo y similares. El grupo puede estar opcionalmente sustituido con R^{a} y similares. "Heteroarileno" se refiere a un grupo divalente similar.
El término "heterociclilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo de anillo heterocíclico saturado o insaturado que tiene de tres a siete átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O, S, P y Si. El término incluye, por ejemplo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo y similares. El grupo puede ser policíclico (p. ej., un sistema con anillo condensado), el grupo que comprende dos o más anillos, uno de los cuales por lo menos comprende un heteroátomo.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[2-(pirrolidin-1-il)etilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(1,3-imidaz-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[2-(pirrolidin-1-il)etilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(1,3-imidaz-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[5-(etildimetilsilil)-2-metilfenoxi]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[5-(etildimetilsilil)-2-metilfenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[5-(etildimetilsilil)-2-metilfenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[5-(etildimetilsilil)-2-metilfenoxi]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[5-(etildimetilsilil)-2-metilfenoxi]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[5-(etildimetilsilil)-2-metilfenoxi]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[5-(etildimetilsilil)-2-metilfenoxi]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]-2-metilfenoxi}-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-{5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]-2-metilfenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-{5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]-2-metilfenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-{5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]-2-metilfenoxi}-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-{5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]-2-metilfenoxi}-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]-2-metilfenoxi}-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]-2-metilfenoxi}-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{5-[1,1-dimetil-2-(trimetilsilil)etil]-2-metilfenoxi}-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-{5-[1,1-dimetil-2-(trimetilsilil)etil]-2-metilfenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-{5-[1,1-dimetil-2-(trimetilsilil)etil]-2-metilfenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-{5-[1,1-dimetil-2-(trimetilsilil)etil]-2-metilfenoxi}-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-{5-[1,1-dimetil-2-(trimetilsilil)etil]-2-metilfenoxi}-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{5-[1,1-dimetil-2-(trimetilsilil)etil]-2-metilfenoxi-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{5-[(1,1-dimetilpropil)dimetilsilil]-2-metilfenoxi}-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{[2-metil-5-(trimetilsilil)fenil]metil}-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-{[2-metil-5-(trimetilsilil)fenil]metil}-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-{[2-metil-5-(trimetilsilil)fenil]metil}-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-{[2-metil-5-(trimetilsilil)fenil]metil}-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-{[2-metil-5-(trimetilsilil)fenil]metil}-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{[2-metil-5-(trimetilsilil)fenil]metil}-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{[2-metil-5-(trimetilsilil)fenil]metil}-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-4-fenoxi-5-(trimetilsilil)feniltio]-N-[4,6-dimetoxi-(2-fenilamino)-1,3-pirimidin-5-il]furan-2-carboxamida;
5-{2-metoxi-5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]fenoxi}-N-[2-(N-terc-butiloxicarbonilpiperidinil-4'-amino)-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il]furan-2-carboxamida;
5-{2-metoxi-5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]fenoxi}-N-[2-[3-(1,3-imidaz-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]fenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxifenil)benceno-3-carboxamida;
5-[2-metoxi-4-(dimetilfenilsilil)fenoxi]-N-{2-[2-(etilamino)etilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[4-cloro-2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[4-cloro-2-metoxi-6-metil-3-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(propildimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-[2-(N-terc-butiloxicarbonilpiperidinil-4'-amino)-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il]furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-[2-(3-metoxicarbonilpropilamino)-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il]furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{[2-(2-(propilamino)etilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[(2-aminoetil)propilamino)]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-{2-metil-4-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]fenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-{2-metil-4-[1,1-dimetil-2-(trimetilsilil)etil]fenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4,5-bis(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[2-(pirrolidin-1-il)etilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(1,3-imidaz-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[2-(pirrolidin-1-il)etilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(1,3-imidaz-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
cuyas correspondientes estructuras se presentan a continuación, respectivamente (ordenadas de izquierda a derecha):
3
4
5
6
7
8
Los compuestos de la invención pueden ser quirales. Pueden estar en forma de un solo enantiómero o diastereómero o de un racemato.
Los compuestos de la invención pueden prepararse en forma racémica o prepararse en forma enantiomérica individual por síntesis o resolución específica como se apreciará en la técnica. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiómeros por técnicas normalizadas, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sales con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Alternativamente, los enantiómeros de los nuevos compuestos pueden separarse por HPLC utilizando una columna quiral.
Algunos compuestos de la fórmula pueden existir en diferentes formas tautómeras, que también están comprendidos dentro del alcance de la invención.
Un compuesto de la invención puede estar en forma amino protegido, o hidroxi protegido o carboxi protegido. Las expresiones "amino protegido", "hidroxi protegido" y "carboxi protegido" tal como se utilizan en la presente memoria, se refieren a grupos amino, hidroxi y carboxi que están protegidos de una manera conocida por los expertos en la materia. Por ejemplo, un grupo amino puede estar protegido mediante un grupo benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, acetilo o similar, o en forma de un grupo ftalamido o similar. Un grupo carboxilo puede estar protegido en forma de éster fácilmente escindible tal como el éster metílico, etílico, bencílico o terc-butílico.
Algunos compuestos de la fórmula pueden existir en forma de solvatos, por ejemplo hidratos, que también están comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos. Dichas sales de adición de ácido inorgánico incluyen, por ejemplo, las sales del ácido bromhídrico, del ácido clorhídrico, del ácido nítrico, del ácido fosfórico y del ácido sulfúrico. Las sales de adición de ácido orgánico incluyen, por ejemplo, las sales del ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido 2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropiónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido etilendiamintetraacético (EDTA), ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido N-glicolilarsanílico, 4-hexilresorcinol, ácido hipúrico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido lactobiónico, ácido n-dodecil sulfúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido múcico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfanílico ((ácido 4-aminofenil)fosfónico), ácido pícrico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tereftálico, ácido p-toluensulfónico, ácido 10-undecenoico y similares.
Se apreciará que dichas sales puedan utilizarse en terapia, con la condición de que sean farmacéuticamente aceptables. Dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto con un ácido adecuado de manera convencional.
Un compuesto de la invención puede prepararse por cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica y/o mediante los procedimientos siguientes:
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Esquema 1
9 
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Esquema 2
10
Esquema 3
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11 
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Esquema 4
12
Debe entenderse que los procedimientos detallados anteriormente son únicamente a título ilustrativo de la invención y no deberían considerarse limitativos. Un procedimiento que utiliza reactivos similares o análogos y/o condiciones conocidas por un experto en la materia puede también utilizarse para obtener un compuesto de la invención.
Algunas mezclas de productos finales o intermedios obtenidas pueden separarse basándose en las diferencias físicoquímicas de los constituyentes, de manera conocida, en los productos puros finales o intermedios, por ejemplo por cromatografía, destilación, cristalización fraccionada o mediante la formación de una sal si es apropiado o posible bajo las circunstancias.
La actividad y selectividad de los compuestos puede determinarse por cualquier ensayo adecuado conocido en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en el tratamiento de numerosas achaques, dolencias y enfermedades incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer, endometriosis, mioma uterino, enfermedad ovárica, enfermedad mamaria quística, hipertrofia prostática, amenorrea, pubertad precoz, síndrome premenstrual, una patofisiología dependiente del esteroide sexual, hiperplasia prostática benigna, enfermedad de Alzheimer, infección por VIH, SIDA y las enfermedades producidas por la disfunción tiroidea o para interrumpir la espermatogénesis.
El término "cáncer" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cualquier enfermedad o dolencia caracterizada por el crecimiento anormal y controlado de las células e incluye todos los tipos conocidos de cáncer, por ejemplo, el cáncer de vejiga, de pulmón, de colon, cerebral, óseo, craneal, de sangre, de ojos, de cuello, de piel, pulmonar, de ovarios, de próstata y de recto; cánceres digestivo, gastrointestinal, endométrico, hematológico, relacionado con el SIDA, muscoesquelético, neurológico y ginecológico; linfomas, melanomas y
leucemia.
En la utilización terapéutica, el compuesto activo puede administrarse por vía oral, rectal, intravaginal, parenteral, por inhalación (administración pulmonar), tópica, ocular, nasal o en la cavidad bucal. Resulta preferida la administración oral. Por lo tanto, las composiciones terapéuticas de la presente invención pueden tener la forma de cualquiera de las composiciones farmacéuticas conocidas para dichos métodos de administración. Las composiciones pueden formularse de manera conocida por los expertos en la materia con el fin de proporcionar una liberación controlada, por ejemplo liberación rápida o liberación mantenida, de los compuestos de la presente invención. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para su utilización en dichas composiciones son bien conocidos en la técnica. Las composiciones de la invención pueden contener del 0,1 al 99% en peso de compuesto activo. Las composiciones de la invención se preparan generalmente en forma de dosificación unitaria. Preferentemente, una dosis unitaria comprende el ingrediente activo en una cantidad entre 1 y 500 mg. Los excipientes utilizados en la preparación de estas composiciones son los excipientes conocidos en la materia.
Las concentraciones de dosis apropiadas pueden determinarse por cualquier procedimiento adecuado conocido por un experto en la materia. Debe entenderse, sin embargo, que la concentración de dosis específica para cualquier paciente concreto dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la cantidad de excreción, la combinación del fármaco y la gravedad de la enfermedad que experimenta el
tratamiento.
Las composiciones para la administración oral son las composiciones preferidas de la invención y existen conocidas formas farmacéuticas para dicha administración, por ejemplo comprimidos, cápsulas, gránulos, jarabes y suspensiones acuosas u oleosas. La composición farmacéutica que contiene el ingrediente activo puede estar en una forma adecuada para su utilización oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, grageas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones deseadas para utilización oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica de la preparación de las composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados de entre el grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente adecuadas y de buen sabor. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la preparación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregadores, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, por ejemplo gelatina de almidón, goma arábiga, celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para retardar la disgregación y absorción en el tubo digestivo y de este modo proporcionan una acción lenta durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material retardador tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo.
Las formulaciones para su utilización oral pueden también presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes puede ser un fosfátido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación del óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones aceitosas pueden formularse poniendo en suspensión el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de coco, o en un aceite mineral tal como la parafina líquida. Las suspensiones acuosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes, tales como los indicados anteriormente y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral con buen sabor. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes adecuados también pueden estar
presentes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete o un aceite mineral por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfolípidos naturales, por ejemplo judía de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable esterilizada. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida que utiliza los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable esterilizada puede también estar en una solución o suspensión inyectable esterilizada en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro sódico isotónica. Además, los aceites estériles, estables se emplean de forma convencional como medio disolvente o de suspensión. Para esta finalidad, puede emplearse cualquier aceite blando estable incluyendo los mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico, encuentran utilización en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por consiguiente se fundirán en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son la manteca de cacao y los polietilenglicoles.
Las composiciones para la administración tópica son también adecuadas para su utilización en la invención. El compuesto farmacéuticamente activo puede dispersarse en una crema, pomada o gel farmacéuticamente aceptables. Una crema adecuada puede prepararse incorporando el compuesto activo en un vehículo tópico tal como parafina líquida ligera, dispersarse en un medio acuoso utilizando tensioactivos. Una pomada puede prepararse mezclando el compuesto activo con un vehículo tópico tal como un aceite mineral o cera. Un gel puede prepararse mezclando el compuesto activo con un vehículo tópico que comprende un agente gelificante. Las composiciones administrables por vía tópica pueden también comprender una matriz en la que los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención se dispersan de modo que los compuestos se mantienen en contacto con la piel con el fin de administrar los compuestos por vía transdérmica.
Los Ejemplos siguientes ilustran la invención.
En los Ejemplos, todas las síntesis se realizaron en nitrógeno anhidro. Tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, diclorometano, tolueno y m-xileno se secaron y purificaron según los procedimientos estándar y se almacenaron en nitrógeno. La vaselina ligera se refiere a la fracción con p.e. entre 40 y 60ºC. Se realizó la cromatografía en capa fina (TLC) en placas de sílice (SiO_{2}). Se generaron espectros de RMN de ^{1}H a 400 MHz en CDCl_{3} a menos que se indique de otra manera.
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Producto intermedio 1
5-bromo-2-metilfenol
A una solución de 5-amino-2-metilfenol (10 g, 81,2 mmoles) en ácido bromhídrico (40 ml, solución al 48%) y agua (50 ml) a 0ºC se le añadió una solución de nitrito sódico (5,6 g, 81,2 mmoles) en agua (15 ml) y se agitó la mezcla a esta temperatura durante 30 minutos. A esto se añadió bromuro de cobre (I) (11,6 g, 81,2 mmoles) en ácido bromhídrico (15 ml, solución al 48%) y la reacción se calentó posteriormente a reflujo durante 2 horas. Durante el enfriamiento a temperatura ambiente se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (2 \times 200 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución acuosa de hidróxido de potasio (\sim1 M, 200 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna [SiO_{2}; vaselina ligera a vaselina ligera-acetato de etilo 4:1] para dar el compuesto del título como un aceite incoloro, que cristalizó para dar agujas incoloras finas en reposo durante la noche (4 g, 26%). R_{f}=0,26 [vaselina ligera-acetato de etilo 4:1]. RMN ^{1}H \delta 2,21 (3H, s), 4,89-4,95 (1 H, br, s), 6,96-6,97 (1 H, br, m), 6,99-7,00 (2 H, m).
Producto intermedio 2
2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxitrimetilsilano
A una solución de 5-bromo-2-metilfenol (Producto intermedio 1, 3,6 g, 19,3 mmoles) en THF (150 ml) a -78ºC se añadió el n-butil litio (30 ml, solución 1,6 M en hexanos, 48,1 mmoles) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadió a continuación cloruro de trimetilsililo (6,1 ml, 48,1 mmoles) y la solución se agitó a \sim78ºC durante 1,5 horas. Se dejó la reacción calentar a temperatura ambiente y se añadió agua (75 ml). Se extrajo la mezcla con éter dietílico (2 \times 75 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida para dar 2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxitrimetilsilano (5 g) como aceite amarillo.
RMN ^{1}H \delta_{H} 0,26 (9 H, s), 0,29 (9 H, s), 2,20 (3 H, s), 6,93 (1 H, d, J = 1,1 Hz), 7,04 (1 H, dd, J = 7,3, 1,1 Hz), 7,16 (1 H, d, J = 7,4 Hz).
Producto intermedio 3
5-trimetilsilil-2-metilfenol
A una solución de 2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxitrimetilsilano (Producto intermedio 2; 5 g) en éter dietílico (40 ml) a temperatura ambiente se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF; 19,3 ml, solución 1,0 M, 19,3 mmoles). Se agitó la reacción a esta temperatura durante 5 minutos y a continuación se añadió agua (40 ml). Se extrajo la mezcla con éter dietílico (2 \times 40 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados (sulfato de magnesio), se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna (SiO_{2}; vaselina ligera a vaselina ligera-éter dietílico 9:1) para dar el compuesto del título como aceite incoloro (1,9 g, 56%). R_{f}=0,32 (vaselina ligera-éter dietílico 9:1). RMN ^{1}H \delta_{H} 0,26 (9 H, s), 2,27 (3 H, s), 4,62 (1 H, s), 6,93 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,02 (1 H, dd, J = 7,3, 1,0 Hz), 7,15 (1 H, d, J = 7,3 Hz).
Producto intermedio 4
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]furan-2-carboxilato de metilo
A una solución de 5-trimetilsilil-2-metilfenol (Producto intermedio 3; 653 mg, 3,6 mmoles) en THF se le añadió terc-butóxido de potasio (407 mg, 3,6 mmoles) y se calentó la reacción a reflujo durante 1,5 horas. Se dejó la solución resultante enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo recogido en sulfóxido de dimetilo (10 ml), se trató con 5-bromo-2-furoato de metilo (632 mg, 3,1 mmoles) y se calentó a 85ºC durante 18 horas. Se dejó la mezcla marrón oscuro enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml) y a continuación se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M). Se extrajo la mezcla con éter dietílico (3 \times 30 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados (sulfato de magnesio), se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna (SiO_{2}; vaselina ligera a vaselina ligera-éter dietílico 95:5) para dar el compuesto del título como un
aceite incoloro (534 mg, 57%). R_{f} = 0,21 (vaselina ligera-éter dietílico 9:1). R_{t} de LCMS = 4,9 min., m/z = 305 (MH^{+}).
Producto intermedio 5
Ácido 5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]furan-2-carboxílico
A una solución de 5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]furan-2-carboxilato de metilo (Producto intermedio 4; 217 mg, 0,71 mmoles) en alcohol metílico (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución de hidróxido sódico (126 mg) en agua (1 ml) y se agitó la reacción durante 18 horas. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, el residuo se extrajo en agua y se extrajo en éter dietílico (1 \times 20 ml). La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo con acetato de etilo (2 \times 25 ml). Se secaron los extractos orgánicos (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título como un polvo incoloro (181 mg, 87%). Referencia =
0,21 (diclorometano:alcohol metílico, 9:1). R_{t} de LCMS = 4,33 minutos, m/z = 291 (MH^{+}).
Las aminas requeridas para el acoplamiento estaban disponibles en el mercado. Alternativamente, pueden obtenerse utilizando los procedimientos descritos en el documento WO-A-02/098363, como se expone en el Esquema 4 en la presente memoria.
Producto intermedio 6
2-metil-4-(trimetilsilil)fenol
A una solución de 4-bromo-2-metilfenol (1,5 g, 8,02 mmoles) en THF (16 ml) a -78ºC se le añadió n-butil litio (12,5 ml, solución 1,6 M en hexanos, 20,05 mmoles) y se agitó la reacción a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadió a continuación cloruro de trimetilsililo (2,5 ml, 20,05 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1,5 horas más. Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se añadió solución saturada de cloruro amónico (10 ml). Se extrajo la mezcla con éter dietílico (2 \times 20 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida para dar el producto intermedio 2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxitrimetilsilano como un aceite amarillo pálido (1,6 g). Este producto intermedio se diluyó a continuación con THF (3 ml) y se trató con TBAF (6,3 ml, solución 1,0 M en THF, 6,33 mmoles) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción a esta temperatura durante 5 minutos y se vertió en agua (10 ml). La parte acuosa se extrajo a continuación con éter (3 \times 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron (salmuera saturada), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida. El residuo aceitoso resultante se adsorbió previamente en sílice y se aisló el 2-metil-4-(trimetilsilil)fenol por cromatografía en columna (SiO_{2}; vaselina ligera a vaselina ligera-éter dietílico 7:3) como un aceite amarillo pálido (0,78 g, 68%). R_{f} = 0,65 (vaselina ligera-éter dietílico 7:3, sílice). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta_{H} 0,17 (9 H, s), 2,1 (3 H, s), 6,77 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,17 (1 H, s), 9,36 (1 H, s).
Procedimiento general A
A una suspensión de la amina o hidrocloruro de amina (2 equiv.) en tolueno a -30ºC se añadió trimetilaluminio (solución 2,0 M en tolueno, 2 a 8 equiv.) gota a gota. Se dejó calentar la reacción a -20ºC durante 30 minutos y a continuación a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Esta solución se añadió a continuación a una solución de 5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]furan-2-carboxilato de metilo (Producto intermedio 4; 1 equiv.) en diclorometano a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se calentó más a continuación a \sim40ºC y se agitó hasta que el análisis por TLC indicó la reacción completa. Se calentó la reacción a temperatura ambiente y se enfrió mediante la adición gota a gota de acetato amónico acuoso saturado. Se eliminó el precipitado resultante por filtración lavando con varias partes de acetato de etilo. Se lavó el filtrado con agua y se secó la fase orgánica (sulfato de magnesio), se concentró a presión reducida y se purificó para dar la amida requerida.
Procedimiento general B
A una solución de ácido 5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]furan-2-carboxílico (Producto intermedio 5; 1 equiv.) en N,N-dimetilformamida (DMF; \sim5 ml por 1,4 mmoles de substrato) se le añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC.HCl; 2 equiv.), anilina (1 equiv.) y trietilamina (3 equiv.). Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente hasta que el análisis por TLC indicó la conversión completa. La solución se concentró a presión reducida a continuación se extrajo en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico (solución 1 M) a continuación la solución de bicarbonato sódico acuoso saturado. Se secaron los extractos orgánicos (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida y se purificaron para dar la amida requerida.
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Ejemplo 1 5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida
Este compuesto se preparó según el Procedimiento General A. R_{f} = 10 (vaselina ligera-acetato de etilo 1:1). LCMS R_{t} = 4,7 min., m/z = 456 (MH^{+}).
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Ejemplo 2 5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida
Este compuesto se preparó según el Procedimiento General A. R_{f} = 0,26 (vaselina ligera-acetato de etilo 1:1). LCMS R_{t} = 4,98 minutos, m/z = 458 (MH^{+}).
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Ejemplo 3 5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida
Este compuesto se preparó según los Procedimientos Generales A y B. R_{f} = 0,21 (vaselina ligera-acetato de etilo 1:1). LCMS R_{t} = 4,69 minutos, m/z = 457 (MH^{+}).
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Ejemplo 4 5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi-N-(2-[(3-morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida
Este compuesto se preparó según los Procedimientos Generales A y B. R_{f} = 0,43 (diclorometano-alcohol metílico 9:1). LCMS R_{t} = 4,59 minutos, m/z = 570 (MH^{+}).
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Ejemplo 5 5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi-N-(2-[(3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxipirimidin-5-il)furan-2-carboxamida
Este compuesto se preparó según los Procedimientos Generales A y B. R_{f} = 0,20 (diclorometano-alcohol metílico 9:1 que contiene disolución de amoniaco 0,880 al 1%). LCMS R_{t} = 4,61 minutos, m/z = 583 (MH^{+}).
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Ejemplo 6 5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi-N-(2-[(3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida
Este compuesto se preparó según los Procedimientos Generales A y B. R_{f} = 0,40 (diclorometano-alcohol metílico 9:1 que contiene disolución de amoniaco 0,880 al 1%). LCMS R_{t} = 5,36 minutos, m/z = 528 (MH^{+}).
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Ejemplo 7 5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida
Este compuesto se preparó según los Procedimientos Generales A y B.

Claims (29)

1. Compuesto de fórmula (I) o fórmula (II):
13
14
en las que
D es -(CH_{2})_{n}-, -C(=X)-, -O-, -S(O)_{m}-, -C(=X)N(R^{e})-, -C(R^{b})_{2}-, -C(R^{b})=C(R^{b})-, -CH(R^{b})CH(R^{b})-;
E está opcionalmente presente y es -(CH_{2})_{n}-, -N(R^{d})-, -(CH_{2})_{n}N(R^{d})- o -N(R^{d})(CH_{2})_{n}-;
F es -C(=X)- o -N(R^{d})-;
G es -(CH_{2})_{n}-, -N(R^{d})-, -(CH_{2})_{n}N(R^{d})- o -N(R^{d})(CH_{2})_{n}
J está opcionalmente presente y es -O-, -N(R^{c})C(=X)-, -C(=X)N(R^{c})-, -S(O)_{m}-, -N(R^{c})S(O)_{m}-, -S(O)_{m}N(R^{c})- o -N(R^{e})-;
K está opcionalmente presente y es alquileno opcionalmente sustituido con R^{b}; o K es cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterocicloalquileno o heteroarileno, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{a};
L es hidrógeno, halógeno, -N(R^{f})_{2}, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{a}, -C(=X)OR^{d}, -OH, -OR^{c}, -C(=X)N(R^{b})(R^{c}), -S(O)_{m}N(R^{b})(R^{c}) o -CN;
cada R^{a} es igual o diferente y es hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, -alcoxi-(CH_{2})_{n}C(O)_{2}R^{b}, -O-arilo, -C(=X)R^{c}, -NO_{2}, -CN, -N(R^{c})C(=X)R^{c}, -C(=X)N(R^{c})_{2}, -S(O)_{2}N(R^{c})_{2} o -N(R^{e})_{2};
cada R^{b} es igual o diferente y es hidrógeno o alquilo;
cada R^{c} es igual o diferente y es alquilo, cicloalquilo, -alquilo-arilo, -alquilo-cicloalquilo o arilo opcionalmente sustituido con R^{a};
cada R^{d} es igual o diferente y es hidrógeno, alquilo o arilo opcionalmente sustituido con R^{a};
cada R^{e} es igual o diferente y es hidrógeno, alquilo; o R^{e} es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{a};
cada R^{f} es igual o diferente y es hidrógeno o alquilo; o R^{f}-N-R^{f} considerados juntos forman heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo;
cada X es igual o diferente y es hidrógeno o azufre;
Y y Z son iguales o diferentes y son cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, -N(R^{d})C(=X)R^{c}, -C(=X)N(R^{c})(R^{d}), -S(O)_{m}-R^{c}, -N(R^{c})(R^{d})S(O)_{2}, -S(O)_{2}N(R^{c})(R^{d}), -N(R^{e})_{2}, -Si(R^{c})_{3}, -alquil-Si(R^{c})_{3}, arilo opcionalmente sustituido con R^{a} o -O-arilo opcionalmente sustituido con R^{a};
los anillos 1 y 2 son iguales o diferentes y son cada uno arileno o heteroarileno, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{a};
cada m es igual o diferente y es 0, 1 ó 2; y
cada n es igual o diferente y es 0, 1, 2 ó 3;
con la condición de que por lo menos uno de entre Y y Z comprenda un átomo de silicio y que el compuesto no comprenda un enlace sencillo N-N;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es -Si(R^{c})_{3}, -alquilo-Si(R^{c})_{3} o hidrógeno.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que cada R^{c} es igual o diferente y es alquilo.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es hidrógeno, -Si(R^{c})_{3}, -alquilo-Si(R^{c})_{3}, -O-arilo, halógeno o alcoxi.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que cada R^{c} es igual o diferente y es alquilo o fenilo.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{a} es alquilo, halógeno o alcoxi.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que D es -O-, -S- o -CH_{2}-.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que E está ausente.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que F es -C(O)-.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que G es -N(R^{d})-.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R^{d} es hidrógeno.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que J y K están ausentes y L es hidrógeno o -N(R^{f})_{2}.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que J es -NH-, K es alquileno y L es heterocicloalquilo.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el anillo 1 es heteroarileno.
15. Compuesto según la reivindicación 14, en el que el anillo 1 es furanileno.
16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el anillo 1 es fenileno.
17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el anillo 2 es fenileno, pirimidileno o piridinileno, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido.
18. Compuesto según la reivindicación 17, en el que el anillo en el que el anillo 2 esta sustituido 1, 2 ó 3 veces, siendo los sustituyentes iguales o diferentes en cada caso y se seleccionan de entre alcoxi y halógeno.
19. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre:
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
\newpage
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[2-(pirrolidin-1-il)etilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(1,3-imidaz-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[2-(pirrolidin-1-il)etilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(1,3-imidaz-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(4-metilpiperazinil)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[5-(etildimetilsilil)-2-metilfenoxi]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[5-(etildimetilsilil)-2-metilfenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[5-(etildimetilsilil)-2-metilfenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[5-(etildimetilsilil)-2-metilfenoxi]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[5-(etildimetilsilil)-2-metilfenoxi]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[5-(etildimetilsilil)-2-metilfenoxi]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[5-(etildimetilsilil)-2-metilfenoxi]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]-2-metilfenoxi}-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-{5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]-2-metilfenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-{5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]-2-metilfenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-{5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]-2-metilfenoxi}-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-{5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]-2-metilfenoxi}-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]-2-metilfenoxi}-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]-2-metilfenoxi}-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{5-[1,1-dimetil-2-(trimetilsilil)etil]-2-metilfenoxi}-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-{5-[1,1-dimetil-2-(trimetilsilil)etil]-2-metilfenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-{5-[1,1-dimetil-2-(trimetilsilil)etil]-2-metilfenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-{5-[1,1-dimetil-2-(trimetilsilil)etil]-2-metilfenoxi}-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-{5-[1,1-dimetil-2-(trimetilsilil)etil]-2-metilfenoxi}-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{5-[1,1-dimetil-2-(trimetilsilil)etil]-2-metilfenoxi}-N-{2-[3-(N,Ndimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{5-[(1,1-dimetil-2-(trimetilsilil)etil]-2-metilfenoxi}-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{[2-metil-5-(trimetilsilil)fenil]metil}-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-{[2-metil-5-(trimetilsilil)fenil]metil}-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-{[2-metil-5-(trimetilsilil)fenil]metil}-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-{[2-metil-5-(trimetilsilil)fenil]metil}-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-{[2-metil-5-(trimetilsilil)fenil]metil}-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{[2-metil-5-(trimetilsilil)fenil]metil}-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{[2-metil-5-(trimetilsilil)fenil]metil}-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-4-fenoxi-5-(trimetilsilil)feniltio]-N-[4,6-dimetoxi-(2-fenilamino)-1,3-pirimidin-5-il]furan-2-carboxamida;
5-{2-metoxi-5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]fenoxi}-N-[2-(N-terc-butiloxicarbonilpiperidinil-4'-amino)-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il]furan-2-carboxamida;
5-{2-metoxi-5-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]fenoxi}-N-[2-[3-(1,3-imidaz-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-{[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]fenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxifenil)benceno-3-carboxamida;
5-[2-metoxi-4-(dimetilfenilsilil)fenoxi]-N-{2-[2-(etilamino)etilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[4-cloro-2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
\newpage
5-[4-cloro-2-metoxi-6-metil-3-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(propildimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-[2-(N-terc-butiloxicarbonilpiperidinil-4'-amino)-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il]furan-2-carboxamida;
5-[2-metoxi-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-[2-(3-metoxicarbonilpropilamino)-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il]furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{[2-(2-(propilamino)etilamino)]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[(2-aminoetil)propilamino)]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-bromo-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-{2-metil-4-[(2,2-dimetilpropil)dimetilsilil]fenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-{2-metil-4-[1,1-dimetil-2-(trimetilsilil)etil]fenoxi}-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4,5-bis(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[2-(pirrolidin-1-il)etilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-metil-4-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(1,3-imidaz-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[2-(pirrolidin-1-il)etilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[2-cloro-5-(trimetilsilil)fenoxi]-N-{2-[3-(1,3-imidaz-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida.
20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está en forma de un solo enantiómero, diastereómero o tautómero.
21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilización terapéutica.
22. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la preparación de un medicamento destinado a la terapia del cáncer.
24. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de endometriosis, mioma uterino, una enfermedad de los ovarios, enfermedad quística de mama, hipertrofia prostática, amenorrea, pubertad precoz, síndrome premenstrual, patofisiología dependiente de esteroides sexuales o hiperplasia prostática benigna o para detener la espermatogénesis.
25. Utilización según la reivindicación 24, para el tratamiento o prevención de la endometriosis con dolor, enfermedad poliquística de ovarios o amenorrea secundaria.
26. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.
27. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de la infección por VIH o SIDA.
28. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de una enfermedad producida por disfunción tímica.
29. Utilización según la reivindicación 28, para el tratamiento o la prevención de la esclerosis múltiple, la artritis reumatoides o la diabetes de tipo 1.
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