ES2293293T3 - Compuestos de organosilicio y su utilizacion. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I) o fórmula (II): en las que A y C son iguales o diferentes y son cada uno un enlace, -(CH2)n-, -C(Rb)2-, -Si(Rc)2-, -O-, -S(O)m-, -N=, -N(Rb)-, -N(Re)C(=X)- o -C(=X)-; B es -(CH2)n-, -O-, -C(Rb)2-, -Si(Rc)2-, -C(Rb)=C(Rb)-, -C(Rb)=, -(CH2)nC(R9)2-, -C(R9)2(CH2)n- o -CH(Rb)CH(Rb)-; en las que cualquiera de entre A, B y C está opcionalmente sustituido con -Si(Rc)3; D es -(CH2)n-, -C(=X)-, -O-, -S(O)m-, -C(=X)N(Re)-, -C(Rb)2-, -C(Rb)=C(Rb)-, -CH(Rb)CH(Rb)-; E está opcionalmente presente y es -(CH2)n-, -N(Rd)-, -(CH2)nN(Rd)- o -N(Rd)(CH2)n-; F es -C(=X)- o -N(Rd)-; G es -(CH2)n-, -N(Rd)-, -(CH2)nN(Rd)- o -N(Rd)(CH2)n J está opcionalmente presente y es -O-, -N(Rc)C(=X)-, -C(=X)N(Rc)-, -S(O)m-, -N(Rc)S(O)m-, -S(O)mN(Rc)- o -N(Re)-; K está opcionalmente presente y es alquileno opcionalmente sustituido con Rb; o K es cicloalquileno, cicloalquenileno, arileno, heterocicloalquileno o heteroarileno, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con Ra; L es hidrógeno, halógeno, -N(Rf)2, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con Ra, -C(=X)ORd, -OH, -ORc, -C(=X)N(Rb)(Rc), -S(O)mN(Rb)(Rc) o -CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Compuestos de organosilicio y su
utilización.
La presente invención se refiere a compuestos y
a su utilización en terapia.
La gonadoliberina (GnRH) desempeña una función
clave en la biología de la reproducción. La GnRH es conocida también
como luliberina (LH-RH).
El decapéptido de GnRH
(piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH_{2}
o p-EHWSYGLRPG-NH_{2}) se forma
en las neuronas del hipotálamo basal interno de un precursor mayor
mediante tratamiento enzimático. El péptido se libera de manera
pulsátil en un sistema de circulación del portal pituitario, en el
que GnRH interactúa con los receptores de alta afinidad (receptores
acoplados a la proteína G 7-transmembranaria) en la
glándula pituitaria anterior situada en la base del cerebro. Aquí,
GnRH desencadena la liberación de la lutropina (LH) y de la
folitropina (FSH), las cuales son hormonas gonadótropas
(gonadotropinas). LH estimula la producción de testosterona y de
estradiol en los testículos y ovarios respectivamente, mientras que
la FSH estimula el crecimiento del folículo en las mujeres y la
formación de esperma en los hombres. Cuando funciona correctamente,
la liberación pulsátil y los niveles de concentración de GnRH son
críticos para el mantenimiento de la estereoidogénesis de las
gónadas y para las funciones de reproducción normales relacionadas
con el crecimiento y el desarrollo sexual.
La respuesta de la pituitaria a GnRH varía en
gran medida durante la vida. GnRH y las gonadotropinas aparecen en
primer lugar en el feto a aproximadamente a las diez semanas de
gestación. La sensibilidad a GnRH se reduce hasta el comienzo de la
pubertad. Existe, sin embargo, un breve aumento durante los tres
primeros meses después del nacimiento. Antes de la pubertad, la
respuesta de FSH a GnRH es mayor que la de LH. Una vez comienza la
pubertad, la sensibilidad a GnRH aumenta y la secreción pulsátil de
LH tiene lugar. Después en la pubertad y a lo largo de los años
reproductivos, la liberación pulsátil de GnRH se produce durante el
día, siendo la sensibilidad a LH mayor que la de FSH. La liberación
pulsátil de GnRH produce la liberación pulsátil de LH y FSH y de
este modo la testosterona y el estradiol se liberan de las gónadas.
Después de la menopausia, aumenta la concentración de FSH y de LH y
las concentraciones después de la menopausia de FSH son mayores que
las de LH.
La administración crónica de agonistas y
antagonistas de GnRH da como resultado concentraciones circulantes
decrecientes tanto de LH como de FSH. Los agonistas de GnRH son
compuestos que imitan a GnRH endógeno para estimular los receptores
en la glándula pituitaria, dando como resultado la liberación de LH
y de FSH. Tras un aumento transitorio en la producción de la
hormona de las gónadas (respuesta "destello"), la
administración crónica de agonistas de GnRH da como resultado la
regulación por disminución de los receptores de GnRH. Esta
regulación por disminución y de sensibilización da como resultado
una reducción en las concentraciones circulantes de LH y de FSH. A
pesar del destello hormonal agravante de síntomas experimentado, los
agonistas de GnRH han sido el tratamiento preferido para las
patofisiologías dependientes de esteroides sexuales. Los agonistas
de GnRH se han utilizado para reducir la producción de testosterona,
reduciendo de este modo el volumen de la próstata en la hiperplasia
prostática benigna (BPH) y reduciendo el crecimiento del tumor en el
cáncer de próstata. Dichos compuestos se han utilizado también en el
tratamiento de los cánceres de mama y de ovario.
En los últimos años, los antagonistas de GnRH
han llegado a estar disponibles para la evaluación clínica, y se ha
demostrado que tienen un efecto inmediato sobre la pituitaria pero
sin la llama observada asociada con los agonistas. La utilización de
antagonistas de GnRH se ha descrito para el tratamiento de cánceres
de ovario, mama y
próstata.
próstata.
Otras utilizaciones de los antagonistas incluyen
la endometriosis (incluyendo la endometriosis con dolor), mioma
uterino, enfermedades quísticas de ovario y de mama (incluyendo la
enfermedad de ovario poliquístico), hipertrofia prostática,
amenorrea (p. ej. amenorrea secundaria) y pubertad precoz. Estos
compuestos pueden utilizarse también en el alivio sintomático del
síndrome premenstrual (PMS). Los antagonistas pueden también servir
para regular la secreción de las gonadotropinas en mamíferos macho
para interrumpir la espermatogénesis (p. ej. como anticonceptivos
masculinos) y para el tratamiento de agentes causantes del sexo
masculino. Se ha demostrado que los antagonistas y agonistas de
GnRH sirven para los tratamientos en los que se desea una supresión
reversible del eje de la pituitaria-gónadas.
La presencia de receptores de GnRH en las
células de la pituitaria anterior y en varios tipos de células
tumorales ofrece la oportunidad de desarrollar fármacos que actúan
en los receptores para tratar los cánceres tanto dependientes de
hormonas como independientes de hormonas.
Convencionalmente, la carencia del andrógeno ha
sido la terapia generalizada más eficaz para el tratamiento del
carcinoma metastásico de la próstata. La glándula próstata requiere
andrógenos para el crecimiento, mantenimiento y función normales.
El cáncer de próstata y la hiperplasia de próstata benigna, sin
embargo, son frecuentes en el hombre y se desarrollan en un medio
de exposición continuo para el andrógeno. Utilizando un antagonista
de GnRH para interrumpir el eje pituitaria-gónadas
se reduce la producción de andrógeno y da como resultado la
modulación del crecimiento tumoral.
Los antagonistas de GnRH pueden ejercer un
efecto directo sobre el crecimiento del tumor bloqueando los
receptores en las células tumorales. Para estos tipos de cáncer que
responden tanto a las hormonas sexuales como a GnRH directamente,
los antagonistas deberían ser eficaces para reducir el crecimiento
del tumor por dos mecanismos. Dado que los receptores de GnRH están
presentes en muchas células de cáncer de próstata y de mama, se ha
propuesto recientemente que los antagonistas de GnRH pueden también
ser eficaces para tratar los tumores no dependientes de hormonas.
Ejemplos en la bibliografía reciente indican que los receptores de
GnRH están presentes en numerosas estirpes celulares de cáncer. En
particular, en los cánceres de próstata, ovario y mama (véase por
ejemplo Montagnani et al., Arch. Ital. Urol. Androl. 1997,
69(4), 257-263; Jungwirth et al.,
Prostate 1997, 32(3), 164-172;
Srkalovic et al., Inc. J. Oncol. 1998, 12(3),
489-498; Kottler et al., Int. J. Cancer 1997,
71(4), 595-599.
Los antagonistas de GnRH disponibles han sido
principalmente análogos peptídicos de GnRH (véase, por ejemplo, el
documento WO 93/03058). Los antagonistas peptídicos de las hormonas
peptídicas tienen alguna potencia pero, la utilización de
antagonistas peptídicos actuales está asociada con frecuencia a
problemas debido a que los péptidos son degradados por enzimas
fisiológicas y con frecuencia se distribuyen poco en el organismo
que se está tratando. De este modo tienen una eficacia limitada como
fármacos.
El documento WO 00/20358 da a conocer análogos
no peptídicos de GnRH.
La sustitución de Sila (intercambio C/Si) de
fármacos es un método relativamente reciente para la investigación
de los compuestos de organosilicio que presentan propiedades
biológicas beneficiosas. El método conlleva la sustitución de los
átomos de carbono específico en los compuestos por silicio, y
controlar cómo las propiedades biológicas de los compuestos han
cambiado. Un estudio de este método se proporciona en Tacke y Zilch,
Endeavour, New Series, 10, 191-197 (1986).
Un primer aspecto de la invención es un
compuesto de fórmula (I) o fórmula (II):
en las
que
A y C son iguales o diferentes y son cada uno un
enlace, -(CH_{2})_{n}-, -C(R^{b})_{2}-,
-Si(R^{c})_{2}-, -O-, -S(O)_{m}-,
-N=, -N(R^{b})-, -N(R^{e})C(=X)-
o -C(=X)-;
B es -(CH_{2})_{n}-, -O-,
-C(R^{b})_{2}-, -Si(R^{c})_{2}-,
-C(R^{b})=C(R^{b})-, -C(R^{b})=,
-(CH_{2})_{n}C(R^{g})_{2}-,
-C(R^{g})_{2}(CH_{2})_{n}-
o -CH(R^{b})CH(R^{b})-;
en las que cualquiera de entre A, B y C está
opcionalmente sustituido con
-Si(R^{c})_{3};
D es -(CH_{2})_{n-},
-C(=X)-, -O-, -S(O)_{m}-,
-C(=X)N(R^{e})-, -C(R^{b})_{2}-,
-C(R^{b})=C(R^{b})-,
-CH(R^{b})CH(R^{b})-;
E está opcionalmente presente y es
-(CH_{2})_{n}-, -N(R^{d})-,
-(CH_{2})_{n}N(R^{d})- o
-N(R^{d})(CH_{2})_{n}-;
F es -C(=X)- o
-N(R^{d})-;
G es -(CH_{2})_{n}-,
-N(R^{d})-,
-(CH_{2})_{n}N(R^{d})- o
-N(R^{d})(CH_{2})_{n}
J está opcionalmente presente y es
-O-, -N(R^{c})C(=X)-,
-C(=X)N(R^{c})-, -S(O)_{m}-,
-N(R^{c})S(O)_{m}-,
-S(O)_{m}N(R^{c})- o
-N(R^{e})-;
K está opcionalmente presente y es alquileno
opcionalmente sustituido con R^{b}; o K es cicloalquileno,
cicloalquenileno, arileno, heterocicloalquileno o heteroarileno,
cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con
R^{a}.
L es hidrógeno, halógeno,
-N(R^{f})_{2}, cicloalquilo, cicloalquenilo,
arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo,
cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{a},
-C(=X)OR^{d}, -OH, -OR^{c},
-C(=X)N(R^{b})(R^{c}),
-S(O)_{m}N(R^{b})(R^{c}) o
-CN;
cada R^{a} es igual o diferente y es
hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi,
-alcoxi-(CH_{2})_{n}C(O)_{2}R^{b},
-O-arilo, -C(=X)R^{c}, -NO_{2}, -CN,
-N(R^{c})C(=X)R^{c},
-C(=X)N(R^{c})_{2},
-S(O)_{2}N(R^{c})_{2} o
-N(R^{e})_{2};
cada R^{b} es igual o diferente y es hidrógeno
o alquilo;
cada R^{c} es igual o diferente y es alquilo,
cicloalquilo, -alquilo-arilo,
-alquilo-cicloalquilo o arilo opcionalmente
sustituido con R^{a}.
cada R^{d} es igual o diferente y es
hidrógeno, alquilo o arilo opcionalmente sustituido con R^{a},
cada R^{e} es igual o diferente y es
hidrógeno, alquilo; o R^{e} es arilo o heteroarilo, uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con R^{a};
cada R^{f} es igual o diferente y es hidrógeno
o alquilo; o R^{f}-N-R^{f}
considerados conjuntamente forman heterocicloalquilo,
heterocicloalquenilo o heteroarilo;
R^{9}-C-R^{9}
considerados de manera conjunta forman heterocicliclo;
cada X es igual o diferente y es hidrógeno o
azufre;
\vskip1.000000\baselineskip
Los anillos 1 y 2 son iguales o diferentes y son
cada uno arileno o heteroarileno, uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con R^{a};
cada m es igual o diferente y es 0, 1 ó 2; y
cada n es igual o diferente y es 0, 1, 2 ó
3;
con la condición de que por lo menos uno de
entre A, B y C comprenda un átomo de silicio; A y C no sean cada uno
un enlace; y el compuesto no comprenda un enlace
Si-Si, un enlace sencillo N-N, un
enlace Si-O, un enlace Si-N o una
unión N-O-N;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden actuar
como antagonistas de GnRH y, como resultado, pueden tener utilidad
terapéutica en la terapia del cáncer o en el tratamiento y
prevención de la endometriosis, mioma uterino, enfermedad de
ovarios, enfermedad quística de mama, hipertrofia prostática,
amenorrea, pubertad precoz, síndrome premenstrual, patofisiología
dependiente de esteroides sexuales, hiperplasia prostática benigna,
enfermedad de Alzheimer, infección por VIH, SIDA o una enfermedad
producida por disfunción del tiroides o para interrumpir la
espermatogénesis.
Por consiguiente, otro aspecto de la invención
consiste en la utilización de un compuesto de la invención para la
preparación de un medicamento destinado a la terapia del cáncer o
para el tratamiento o prevención de la endometriosis, mioma
uterino, enfermedad de ovarios, enfermedad quística de mama,
hipertrofia prostática, amenorrea, pubertad precoz, síndrome
premenstrual, patofisiología dependiente de esteroides sexuales,
hiperplasia prostática benigna, enfermedad de Alzheimer, infección
por VIH, SIDA o una enfermedad producida por disfunción del tiroides
o para interrumpir la espermatogénesis.
Otro aspecto de la invención consiste en una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención
y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Se prefieren determinados compuestos y
combinaciones de sustituyentes; en particular véanse las
reivindicaciones subordinadas.
El término "alquilo" tal como se utiliza en
la presente memoria se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal
o ramificada opcionalmente sustituido que tiene de uno a seis átomos
de carbono. El término incluye, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo,
hexilo y similares. Los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes en cada caso y se seleccionan de entre halógeno y
similares. "Alquilo C_{1-6}" tiene el mismo
significado. "Alquileno" se refiere a un grupo divalente
similar.
El término "alcoxi" tal como se utiliza en
la presente memoria se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o
ramificada sustituido opcionalmente que contiene uno a seis átomos
de carbono. El término incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentoxi,
hexoxy y similares. Los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes en cada caso y seleccionarse de entre halógeno y
similares. "Alcoxi C_{1-6}" tiene el mismo
significado.
El término "halógeno" tal como se utiliza
en la presente memoria se refiere a F, Cl, Br o I.
El término "arilo" tal como se utiliza en
la presente memoria se refiere a sistemas de anillo aromático
opcionalmente sustituidos que comprenden seis a diez átomos del
anillo, y sistemas de anillo policíclico opcionalmente sustituidos
que tienen dos o más anillos cíclicos por lo menos uno de los cuales
es aromático. Este término incluye, por ejemplo, fenilo y naftilo.
El grupo puede estar opcionalmente sustituido con los sustituyentes
que son iguales o diferentes en cada caso y se seleccionan de entre
R^{a} y similares. "Arileno" se refiere a un grupo divalente
similar.
El término "cicloalquilo" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alicíclico
saturado que tiene de tres a seis átomos de carbono. El término
incluye, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y similares. El grupo puede estar opcionalmente
sustituido por cualquier sustituyente descrito en la presente
memoria. "Cicloalquileno" se refiere a un grupo divalente
similar.
El término "cicloalquenilo" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo alicíclico que
tiene de tres a seis átomos de carbono y que tiene además al menos
un doble enlace. El término incluye, por ejemplo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo y similares. El grupo puede estar opcionalmente
sustituido por cualquier sustituyente descrito en la presente
memoria. "Cicloalquenileno" se refiere a un grupo divalente
similar.
El término "heterocicloalquilo" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo heterocíclico
saturado que tiene de tres a siete átomos de carbono y uno o más
heteroátomos seleccionados de entre el grupo N, O, S, P y Si. El
término incluye, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, piperidinilo y similares. El grupo puede estar
opcionalmente sustituido por cualquier sustituyente descrito en la
presente memoria. "Heterocicloalquileno" se refiere a un grupo
divalente similar.
El término "heteroarilo" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a sistemas con anillo
aromático de cinco a diez átomos en por lo menos un átomo del que
se selecciona entre O, N y S. El término incluye, por ejemplo,
furanilo, tiofenilo, piridilo, indolilo, quinolilo y similares. El
grupo puede estar opcionalmente sustituido con R^{a} y similares.
"Heteroarileno" se refiere a un grupo divalente similar.
El término "heterociclilo" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo de anillo
heterocíclico saturado o insaturado que tiene de tres a siete
átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de entre
N, O, S, P y Si. El término incluye, por ejemplo, piperidinilo,
pirrolidinilo, morfolinilo y similares. El grupo puede ser
policíclico (p. ej., un sistema con anillo condensado), el grupo que
comprende dos o más anillos, uno de los cuales por lo menos
comprende un heteroátomo.
Los compuestos preferidos de la invención
incluyen:
5-(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,7-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,7-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,7-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,7-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,7-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,7-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,7-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,2,4,4,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,2,4,4,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,2,4,4,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,2,4,4,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,2,4,4,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,2,4,4,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,2,4,4,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
\newpage
5-(5-metoxi-1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(8-metoxi-1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(8-metoxi-1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(8-metoxi-1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(8-metoxi-1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(8-metoxi-1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(8-metoxi-1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(8-metoxi-1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,5,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,5,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,5,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,5,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,5,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,5,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,5,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-metoxi-1,1,4,4,8-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(6-metoxi-1,1,4,4,8-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(6-metoxi-1,1,4,4,8-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(6-metoxi-1,1,4,4,8-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(6-metoxi-1,1,4,4,8-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-metoxi-1,1,4,4,8-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-metoxi-1,1,4,4,8-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1,4,4-tetrametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1,4,4-tetrametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1,4,4-tetrametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1,4,4-tetrametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1,4,4-tetrametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1,4,4-tetrametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1,4,4-tetrametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1-dimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1-dimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1-dimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1-dimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1-dimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1-dimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1-dimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(4,4,7-trimetil-4-sila-croman-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(4,4,7-trimetil-4-sila-croman-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(4,4,7-trimetil-4-sila-croman-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(4,4,7-trimetil-4-sila-croman-6-iloxi)-N-(2,-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(4,4,7-trimetil-4-sila-croman-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(4,4,7-trimetil-4-sila-croman-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(4,4,7-trimetil-4-sila-croman-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,2,3,4-tetrahidro-4,4,7-trimetil-4-sila-quinolin-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,2,3,4-tetrahidro-4,4,7-trimetil-4-sila-quinolin-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,2,3,4-tetrahidro-4,4,7-trimetil-4-sila-quinolin-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
\newpage
5-(1,2,3,4-tetrahidro-4,4,7-trimetil-4-sila-quinolin-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,2,3,4-tetrahidro-4,4,7-trimetil-4-sila-quinolin-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,2,3,4-tetrahidro-4,4,7-trimetil-4-sila-quinolin-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetialmino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,2,3,4-tetrahidro-4,4,7-trimetil-4-sila-quinolin-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[(piridin-2-il)metilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
\newpage
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1-dimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1-dimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1-dimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1-dimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1-dimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1-dimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1-dimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[1,1,6-trimetil-3-(2-propil)-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[1,1,6-trimetil-3-(2-propil)-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[1,1,6-trimetil-3-(2-propil)-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[1,1,6-trimetil-3-(2-propil)-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[1,1,6-trimetil-3-(2-propil)-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[1,1,6-trimetil-3-(2-propil)-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[1,1,6-trimetil-3-(2-propil)-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1-dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1-dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1-dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1-dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
\newpage
5-(5-cloro-1,1-dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1-dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1-dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1,7-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1,7-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1,7-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1,7-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1,7-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1,7-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1,7-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[(piridin-2-il)metilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-il)metil]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-il)metil]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-il)metil]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
\newpage
5-[(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-il)metil]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-il)metil]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-il)metil]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-il)metil]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-il)metil]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-il)metil]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-il)metil]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-il)metil]-N-{2-[(piridin-2-il)metilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidroinden-6-il)metil]-N-(4-cloro-2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,4,4,6-hexametil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[2-(morfolin-4-il)-etilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,6-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-oxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(7'-hidroxi-1,1,1',1',6,6'-hexametil-3,3'-espiro-1,1'-disila-4,4'-dioxo-1,1',2,2',3,3',4,4'-octahidrodinaftalen-7-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[1,1,2,6-tetrametil-3-(2-propil)-1-sila-2,3-dihidroinden-5-iloxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,4,4-pentametil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidroinden-6-iloxi)-N-(4-cloro-2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,5-pentametil-1-sila-2,3-dihidroinden-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,6-pentametil-1-sila-2,3-dihidroinden-5-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(8-metoxi-1,1,4,4,6-pentametil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)-N-propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4-dimetoxipiridin-3-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,4,4,6-hexametil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida
y
5-(1,1,3,4,4,6-hexametil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-[2-(2-N,N-dimetilaminoetil)-4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il]furan-2-carboxamida;
\newpage
cuyas correspondientes estructuras se presentan
a continuación, respectivamente (ordenadas de izquierda a
derecha):
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden ser
quirales. Pueden estar en forma de un solo enantiómero o
diastereómero o de un racemato.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
en forma racémica o prepararse en forma enantiomérica individual
por síntesis o resolución específica como se apreciará en la
técnica. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus
enantiómeros por técnicas normalizadas, tales como la formación de
pares diastereoméricos por formación de sales con un ácido
ópticamente activo seguido de cristalización fraccionada y
regeneración de la base libre. Alternativamente, los enantiómeros
de los nuevos compuestos pueden separarse por HPLC utilizando una
columna quiral.
Algunos compuestos de la fórmula pueden existir
en diferentes formas tautómeras, que también están comprendidos
dentro del alcance de la invención.
Un compuesto de la invención puede estar en
forma amino protegido, o hidroxi protegido o carboxi protegido. Las
expresiones "amino protegido", "hidroxi protegido" y
"carboxi protegido" tal como se utilizan en la presente
memoria, se refieren a grupos amino, hidroxi y carboxi que están
protegidos de una manera conocida por los expertos en la materia.
Por ejemplo, un grupo amino puede estar protegido mediante un grupo
benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, acetilo o
similar, o en forma de un grupo ftalamido o similar. Un grupo
carboxilo puede estar protegido en forma de éster fácilmente
escindible tal como el éster metílico, etílico, bencílico o
terc-butílico.
Algunos compuestos de la fórmula pueden existir
en forma de solvatos, por ejemplo hidratos, que también están
comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de
adición de ácidos inorgánicos u orgánicos. Dichas sales de adición
de ácido inorgánico incluyen, por ejemplo, las sales del ácido
bromhídrico, del ácido clorhídrico, del ácido nítrico, del ácido
fosfórico y del ácido sulfúrico. Las sales de adición de ácido
orgánico incluyen, por ejemplo, las sales del ácido acético, ácido
bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido
cítrico, ácido
2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropiónico,
ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido etanosulfónico,
ácido etilendiamintetraacético (EDTA), ácido fumárico, ácido
glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido
N-glicolilarsanílico,
4-hexilresorcinol, ácido hipúrico, ácido
2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido
1-hidroxi-2-naftoico,
ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido lactobiónico,
ácido n-dodecil sulfúrico, ácido maleico, ácido
málico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido
metilsulfúrico, ácido múcico, ácido
2-naftalensulfónico, ácido pamoico, ácido
pantoténico, ácido fosfanílico ((ácido
4-aminofenil)fosfónico), ácido pícrico, ácido
salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido
tartárico, ácido tereftálico, ácido
p-toluensulfónico, ácido
10-undecenoico y similares.
Se apreciará que dichas sales puedan utilizarse
en terapia, con la condición de que sean farmacéuticamente
aceptables. Dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar el
compuesto con un ácido adecuado de manera convencional.
Un compuesto de la invención puede prepararse
por cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica y/o
mediante los procedimientos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\newpage
Esquema
4
\newpage
Esquema
5
\newpage
Esquema
6
Esquema
7
Debe entenderse que los procedimientos
detallados anteriormente son únicamente a título ilustrativo de la
invención y no deberían considerarse limitativos. Un procedimiento
que utiliza reactivos similares o análogos y/o condiciones
conocidas por un experto en la materia puede también utilizarse para
obtener un compuesto de la invención.
Algunas mezclas de productos finales o
intermedios obtenidas pueden separarse basándose en las diferencias
físicoquímicas de los constituyentes, de manera conocida, en los
productos puros finales o intermedios, por ejemplo por
cromatografía, destilación, cristalización fraccionada o mediante la
formación de una sal si es apropiado o posible bajo las
circunstancias.
La actividad y selectividad de los compuestos
puede determinarse por cualquier ensayo adecuado conocido en la
técnica.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en el tratamiento de numerosas achaques, dolencias y enfermedades
incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer, endometriosis, mioma
uterino, enfermedad ovárica, enfermedad mamaria quística,
hipertrofia prostática, amenorrea, pubertad precoz, síndrome
premenstrual, una patofisiología dependiente del esteroide sexual,
hiperplasia prostática benigna, enfermedad de Alzheimer, infección
por VIH, SIDA y las enfermedades producidas por la disfunción
tiroidea o para interrumpir la espermatogénesis.
El término "cáncer" tal como se utiliza en
la presente memoria se refiere a cualquier enfermedad o dolencia
caracterizada por el crecimiento anormal y controlado de las células
e incluye todos los tipos conocidos de cáncer, por ejemplo, el
cáncer de vejiga, de pulmón, de colon, cerebral, óseo, craneal, de
sangre, de ojos, de cuello, de piel, pulmonar, de ovarios, de
próstata y de recto; cánceres digestivo, gastrointestinal,
endométrico, hematológico, relacionado con el SIDA,
muscoesquelético, neurológico y ginecológico; linfomas, melanomas y
leucemia.
En la utilización terapéutica, el compuesto
activo puede administrarse por vía oral, rectal, intravaginal,
parenteral, por inhalación (administración pulmonar), tópica,
ocular, nasal o en la cavidad bucal. Resulta preferida la
administración oral. Por lo tanto, las composiciones terapéuticas de
la presente invención pueden tener la forma de cualquiera de las
composiciones farmacéuticas conocidas para dichos métodos de
administración. Las composiciones pueden formularse de manera
conocida por los expertos en la materia con el fin de proporcionar
una liberación controlada, por ejemplo liberación rápida o
liberación mantenida, de los compuestos de la presente invención.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para su
utilización en dichas composiciones son bien conocidos en la
técnica. Las composiciones de la invención pueden contener del 0,1
al 99% en peso de compuesto activo. Las composiciones de la
invención se preparan generalmente en forma de dosificación
unitaria. Preferentemente, una dosis unitaria comprende el
ingrediente activo en una cantidad entre 1 y 500 mg. Los excipientes
utilizados en la preparación de estas composiciones son los
excipientes conocidos en la materia.
Las concentraciones de dosis apropiadas pueden
determinarse por cualquier procedimiento adecuado conocido por un
experto en la materia. Debe entenderse, sin embargo, que la
concentración de dosis específica para cualquier paciente concreto
dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del
compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud
general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de
administración, la cantidad de excreción, la combinación del fármaco
y la gravedad de la enfermedad que experimenta el tratamiento.
Las composiciones para la administración oral
son las composiciones preferidas de la invención y existen conocidas
formas farmacéuticas para dicha administración, por ejemplo
comprimidos, cápsulas, gránulos, jarabes y suspensiones acuosas u
oleosas. La composición farmacéutica que contiene el ingrediente
activo puede estar en una forma adecuada para su utilización oral,
por ejemplo, en forma de comprimidos, grageas, pastillas,
suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables,
emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las
composiciones deseadas para utilización oral pueden prepararse según
cualquier método conocido en la técnica de la preparación de las
composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener
uno o más agentes seleccionados de entre el grupo constituido por
agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y
agentes conservantes con objeto de proporcionar preparaciones
farmacéuticamente adecuadas y de buen sabor. Los comprimidos
contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes
farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la
preparación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por
ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio,
carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio;
agentes de granulación y disgregadores, por ejemplo almidón de maíz
o ácido algínico, agentes aglutinantes, por ejemplo gelatina de
almidón, goma arábiga, celulosa microcristalina o
polivinilpirrolidona y agentes lubricantes, por ejemplo estearato
de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar
sin recubrir o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas
para retardar la disgregación y absorción en el tubo digestivo y de
este modo proporcionan una acción lenta durante un periodo más
largo. Por ejemplo, puede emplearse un material retardador tal como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para su utilización oral
pueden también presentarse como cápsulas de gelatina dura en las
que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte,
por ejemplo carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como
cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se
mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de
cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los
materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la
preparación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes
de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico,
polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes
dispersantes o humectantes puede ser un fosfátido natural, por
ejemplo lecitina, o productos de condensación del óxido de
alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno
o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes
alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o
productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales
derivados de ácidos grasos, por ejemplo monooleato de polioxietilen
sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más
conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de
etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno
o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales
como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones aceitosas pueden formularse
poniendo en suspensión el ingrediente activo en un aceite vegetal,
por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo,
aceite de coco, o en un aceite mineral tal como la parafina
líquida. Las suspensiones acuosas pueden contener un agente
espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina sólida o alcohol
cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes, tales como los
indicados anteriormente y agentes saborizantes para proporcionar
una preparación oral con buen sabor. Estas composiciones pueden
conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido
ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de
agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente
dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más
conservantes. Los agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes
adecuados también pueden estar presentes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de
oliva o aceite de cacahuete o un aceite mineral por ejemplo
parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes
adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma arábiga o
goma tragacanto, fosfolípidos naturales, por ejemplo judía de soja,
lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán y
productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de
etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitán. Las
emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y
saborizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con
agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol
o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un
emoliente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las
composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión
acuosa u oleaginosa inyectable esterilizada. Esta suspensión puede
formularse según la técnica conocida que utiliza los agentes
dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se
han mencionado anteriormente. La preparación inyectable
esterilizada puede también estar en una solución o suspensión
inyectable esterilizada en un diluyente o disolvente no tóxico
parenteralmente aceptable, por ejemplo, como solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer
y la solución de cloruro sódico isotónica. Además, los aceites
estériles, estables se emplean de forma convencional como medio
disolvente o de suspensión. Para esta finalidad, puede emplearse
cualquier aceite blando estable incluyendo los mono o diglicéridos
sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico,
encuentran utilización en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse también en forma de supositorios para administración
rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando
el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a
las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y
por consiguiente se fundirán en el recto para liberar el fármaco.
Dichos materiales son la manteca de cacao y los
polietilenglicoles.
Las composiciones para la administración tópica
son también adecuadas para su utilización en la invención. El
compuesto farmacéuticamente activo puede dispersarse en una crema,
pomada o gel farmacéuticamente aceptables. Una crema adecuada puede
prepararse incorporando el compuesto activo en un vehículo tópico
tal como parafina líquida ligera, dispersarse en un medio acuoso
utilizando tensioactivos. Una pomada puede prepararse mezclando el
compuesto activo con un vehículo tópico tal como un aceite mineral o
cera. Un gel puede prepararse mezclando el compuesto activo con un
vehículo tópico que comprende un agente gelificante. Las
composiciones administrables por vía tópica pueden también
comprender una matriz en la que los compuestos farmacéuticamente
activos de la presente invención se dispersan de modo que los
compuestos se mantienen en contacto con la piel con el fin de
administrar los compuestos por vía transdérmica.
Los Ejemplos siguientes ilustran la
invención.
En los Ejemplos, todas las síntesis se
realizaron en nitrógeno anhidro. Tetrahidrofurano (THF), éter
dietílico, diclorometano, tolueno y m-xileno se
secaron y purificaron según los procedimientos estándar y se
almacenaron en nitrógeno. El éter de petróleo se refiere a la
fracción con p.e. entre 40 y 60ºC. Se realizó la cromatografía en
capa fina (TLC) en placas de sílice (SiO_{2}). Se generaron
espectros de RMN de ^{1}H a 400 MHz en CDCl_{3} a menos que se
indique de otra manera.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
1
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con
Grebber et al, Makromol. Chem., 1962, 52,
174-183.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
2
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con
Kusumoto et al, Chem. Lett., 1988,
1.149-1.152.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
3
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el
procedimiento dado a conocer en el documento
WO-A-04/045625.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
4
Se añadió gota a gota una solución de
ciclopentadienil cobalto dicarbonilo [CpCo(CO)_{2};
328 mg, 1,82 mmoles] en m-xileno (90 mL) dentro de
un periodo de 14 horas a una mezcla en ebullición agitada de
bis(etinildimetilsilil)metano (producto intermedio 2,
2,02 g, 11,2 mmoles) y
5-(but-2-inil)-2-furoato
de metilo (producto intermedio 3, 2,00 g, 11,2 mmoles) en
m-xileno (20 ml). (Para evitar el
calentamiento de la solución de CpCo(CO)_{2} antes
de su adición, el embudo de goteo que contiene este catalizador se
separó de la mezcla de reacción de reflujo mediante un tubo de
vidrio (longitud, 20 cm), a través del cual se permitió a la
solución de CpCo(CO)_{2} gotear libremente en la
mezcla de reflujo). El disolvente se eliminó bajo presión reducida,
y se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de
sílice [dimensiones de la columna, 60 x 3,5 cm; gel de sílice, 300
g (32-63 \mum, ICN 02826); eluyente,
n-hexano/acetato de etilo (95:5)]. Las
fracciones relevantes (control GC) se combinaron, el disolvente se
eliminó bajo presión reducida, y el residuo se secó al vacío (15
mbares, 20ºC, 30 minutos) para proporcionar 2,62 g de aceite
amarillento, que se cristalizó a partir de
n-hexano en ebullición (17 ml, cristalización
a -20ºC durante un periodo de 3 días). El producto se
recristalizó bajo las mismas condiciones, y el sólido resultante se
aisló por decantación, se lavó con n-hexano
(8 ml) enfriado (20ºC), y se secó al vacío (0,001 mbares, 20ºC, 2
horas) para proporcionar el compuesto del título como un sólido
cristalino incoloro (1,78 g, 44%); p.f. 111ºC. Anal. Calcd. para
C_{19}H_{26}O_{3}Si_{2}: C, 63,64; H, 7,31. Hallado: C,
63,7; H, 7,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
5
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el
procedimiento dado a conocer en el documento
WO-A-04/045625.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
6
A una solución de bromuro de
1-propinilmagnesio (0,5 M en THF, 100 ml) se le
añadió valeraldehído (5,84 ml, 1,1 moles equiv.) en THF seco (100
ml) a temperatura ambiente con agitación durante un periodo de 30
minutos. La reacción se dejó bajo agitación durante un periodo
adicional de 3 horas a temperatura ambiente antes de ser enfriada
con una mezcla de hielo y cloruro de amonio acuoso saturado (1:1,
120 ml). La fase orgánica se separó y la porción acuosa se extrajo
con éter de petróleo (3 x 100 ml) antes de que las porciones
orgánicas combinadas se secaran (sulfato de magnesio) y
concentraran al vacío. El aceite amarillo pálido resultante (7,28
g) resultó esencialmente homogéneo y se utilizó en la próxima etapa
sin una purificación acidional. R_{f} 0,19 (éter de petróleo-éter
dietílico al 10%). RMN ^{1}H \delta_{H} 0,92 (3 H, t, J
= 7,1 Hz), 1,31-1,49 (4 H, m),
1,65-1,79 (2 H, m), 1,86 (3 H, s) y 4,34 (1 H, br,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
7
A una solución de
oct-2-in-4-ol
(producto intermedio 6, 2,41 g) en acetona (30 ml) se le añadió una
mezcla de trióxido de cromo (1,91 g), ácido sulfúrico concentrado
(1,62 ml) y agua (20 ml) gota a gota durante un periodo de 3 horas.
Tras agitación durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente
la reacción se diluyó además con agua (50 ml) y el producto se
aisló por extracción en éter (3 x 30 ml), secado (sulfato de
magnesio) y concentración. El material deseado se purificó por
destilación al vacío (p.e. 61-63ºC a 8 mbares, 1,54
g). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta_{H} 0,96 (3 H, t, J =
7,3 Hz), 1,27-1,41 (2 H, m),
1,61-1,69 (2 H, m), 2,05 (3 H, s) y 2,56 (2 H, t,
J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
8
A una mezcla de
bis(etinildimetilsilil)metano (producto intermedio 2,
1,40 g, 7,78 mmoles),
oct-2-in-4-ona
(producto intermedio 7, 0,96 g, 7,78 mmoles) y xileno seco (100 ml)
a reflujo se le añadió una solución de CpCo(CO)_{2}
(0,25 moles equiv., 0,2141 ml) en xileno seco (40 ml), gota a gota
durante un periodo de tiempo de aproximadamente 3 horas. La mezcla
se dejó calentar a reflujo durante la noche antes de la adición como
anteriormente de una solución adicional de
CpCo(CO)_{2} (0,25 moles equiv., 0,241 ml) en xileno
seco (40 ml). La mezcla se calentó de nuevo a reflujo durante la
noche. Bajo enfriamiento los volátiles se eliminaron al vacío y el
residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2},
diclorometano al 10% en éter de petróleo) para proporcionar el
compuesto deseado (748 mg, 32%). LC-MS: m/z= 305
(M+H^{+}). RMN ^{1}H \delta_{H} 0,03 (2 H, s), 0,32 (6 H,
s), 0,33 (6 H, s), 0,97 (3 H, t, J = 7,3),
1,38-1,47 (2 H, m), 1,68-1,75 (2 H,
m), 2,48 (3 H, s), 2,93 (2 H, t, J = 7,32 Hz), 7,42 (1 H, S)
y 7,72 (1, H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
9
A una solución de
1-(1,3,6-trimetil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-pentanona
(producto intermedio 8, 250 mg, 0,82 mmoles) en diclorometano (5
ml) se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA,
190; 0,82 mmoles mCPBA al 71% aproximadamente). Durante el día
siguiente se añadió una porción adicional de mCPBA (190 mg; 0,82
mmoles) a la mezcla de reacción, que se calentó a continuación a
reflujo durante la noche. Durante el día siguiente se eliminó un
precipitado incoloro por filtración antes de la reducción de los
licores madre al vacío, se disolvió en alcohol metílico (10 ml) y
se trató con metóxido sódico (25% en peso en alcohol metílico,
0,822 moles). Tras agitación a temperatura ambiente durante 2,5
horas la mezcla se concentró, se recogió en agua (10 ml) y se
acidificó con ácido clorhídrico (1 M). La mezcla resultante se
extrajo en acetato de etilo (3 x 25 ml) y los extractos combinados
se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. El fenol
deseado se obtuvo en un estado homogéneo por cromatografía en
columna (SiO_{2}, éter dietílico al 10% a 25% en éter de
petróleo) como un sólido blanquecino (10 mg). R_{f}= 0,43 (éter
dietílico al 25% en éter de petróleo). RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta -0,05 (2 H, s), 0,29 (12 H, s), 2,29 (3 H, s),
4,75 (1 H, s, br), 6,96 (1 H, s) y 7,35 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
10
Este compuesto se preparó de acuerdo con los
procedimientos descritos para el producto intermedio 9. R_{f} 0,36
(éter dietílico al 10% en éter de petróleo). RMN ^{1}H
\delta_{H} 0,200 (6 H, s), 0,203 (6 H, s), 0,97 (4 H, s), 2,25
(3 H, s), 4,70 (1 H, s), 6,89 (1 H, s) y 7,25 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de trimetilaluminio (115 mg, 1,60
mmoles) en tolueno (5 ml) se añadió gota a gota a -30ºC
en un periodo de 10 minutos a una suspensión agitada de
hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxianilina (351 mg, 1,60
mmoles) en tolueno (5 ml) (disolución de hidrocloruro de
2,4,6-trimetoxianilina, seguida por la formación de
un precipitado). La mezcla agitada se calentó hasta 0ºC dentro de un
periodo de 1 hora y a continuación hasta 20ºC dentro de un periodo
de 1 hora adicional (disolución del precipitado), y la solución
resultante se añadió a continuación gota a gota a 0ºC dentro de un
periodo de 10 minutos a una solución agitada de
5-[(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil]-2-furoato
de metilo (producto intermedio 4, 359 mg, 1,00 mmoles) en
diclorometano (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante
30 minutos y a continuación a 20ºC durante 3 días [conversión casi
cuantitativa (control por HPLC), cambio de color de incoloro a
negro], seguido por la adición de una solución de acetato amónico
acuosa semisaturada (20 ml) (formación de un precipitado). El
precipitado se separó por filtración y se lavó con acetato de etilo
(10 ml), el filtrado y las soluciones de lavado se combinaron, y la
capa orgánica se separó y se lavó con agua (20 ml). Las soluciones
de lavado acuosas resultantes (A y B) se extrajeron con acetato de
etilo (2 x 20 ml) como se expone a continuación: la primera solución
de lavado acuosa (A) se extrajo con acetato de etilo (20 ml), el
extracto resultante se utilizó a continuación para extraer la
segunda solución de lavado acuosa (B) y el extracto orgánico se
separó, seguido por una segunda extracción de las soluciones de
lavado A y B con una porción fresca de acetato de etilo (20 ml),
utilizando el mismo protocolo descrito para la primera secuencia de
extracción. La totalidad de los extractos orgánicos se combinó y
secó sobre un sulfato sódico anhidro, el disolvente se eliminó bajo
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna en gel de sílice [dimensiones de la columna, 60 x 3,5 cm;
gel de sílice, 300 g (32-63 \mum, ICN
028269; eluyente, acetato de etilo/n-hexano
(55:45)]. Las fracciones relevantes (control por TLC) se
combinaron, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El
residuo se cristalizó a 20ºC por difusión de vapor de
n-pentano (200 ml) en una solución de
material crudo en éter dietílico (10 ml) durante un periodo de 7
días. El producto se recristalizó bajo las mismas condiciones y el
sólido resultante se aisló por decantación, se lavó con
n-pentano (5 ml), y se secó al vacío (0,001
mbares, 20ºC, 2 horas) para proporcionar el compuesto del título
con un rendimiento del 70% como un sólido cristalino incoloro (357
mg, 0,700 mmoles); p.f. 105ºC. Anal. Calcd. para
C_{27}H_{35}NO_{5}Si_{2}: C, 63,62; h, 6,92; N, 2,75.
Hallado: C, 63,6; H, 6,9; N, 2,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se puede obtener a partir de la
4,6-dimetoxi-N^{2}-(3-morfolinopropil)pirimidina-2,5-diamina
(que puede ser sintetizada de acuerdo con los procedimientos
descritos en el documento
WO-A-02/098363) y el producto
intermedio 9, utilizando los procedimientos ilustrados mediante el
esquema 5 en la presente memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se puede obtener a partir de la
4,6-dimetoxi-N^{2}-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]pirimidina-2,5-diamina
(que puede ser sintetizada de acuerdo con los procedimientos
descritos en el documento
WO-A-02/098363) y el producto
intermedio 10, de acuerdo con los procedimientos ilustrados mediante
el esquema 6 en la presente memoria.
Claims (30)
1. Compuesto de fórmula (I) o fórmula (II):
en las
que
A y C son iguales o diferentes y son cada uno un
enlace, -(CH_{2})_{n}-, -C(R^{b})_{2}-,
-Si(R^{c})_{2}-, -O-, -S(O)_{m}-,
-N=, -N(R^{b})-, -N(R^{e})C(=X)-
o -C(=X)-;
B es -(CH_{2})_{n}-, -O-,
-C(R^{b})_{2}-, -Si(R^{c})_{2}-,
-C(R^{b})=C(R^{b})-, -C(R^{b})=,
-(CH_{2})_{n}C(R^{9})_{2}-,
-C(R^{9})_{2}(CH_{2})_{n}-
o -CH(R^{b})CH(R^{b})-;
en las que cualquiera de entre A, B y C está
opcionalmente sustituido con
-Si(R^{c})_{3};
D es -(CH_{2})_{n}-,
-C(=X)-, -O-, -S(O)_{m}-,
-C(=X)N(R^{e})-, -C(R^{b})_{2}-,
-C(R^{b})=C(R^{b})-,
-CH(R^{b})CH(R^{b})-;
E está opcionalmente presente y es
-(CH_{2})_{n}-, -N(R^{d})-,
-(CH_{2})_{n}N(R^{d})- o
-N(R^{d})(CH_{2})_{n}-;
F es -C(=X)- o
-N(R^{d})-;
G es -(CH_{2})_{n}-,
-N(R^{d})-,
-(CH_{2})_{n}N(R^{d})- o
-N(R^{d})(CH_{2})_{n}
J está opcionalmente presente y es
-O-, -N(R^{c})C(=X)-,
-C(=X)N(R^{c})-, -S(O)_{m}-,
-N(R^{c})S(O)_{m}-,
-S(O)_{m}N(R^{c})- o
-N(R^{e})-;
K está opcionalmente presente y es alquileno
opcionalmente sustituido con R^{b}; o K es cicloalquileno,
cicloalquenileno, arileno, heterocicloalquileno o heteroarileno,
cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con
R^{a};
L es hidrógeno, halógeno,
-N(R^{f})_{2}, cicloalquilo, cicloalquenilo,
arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo,
cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{a},
-C(=X)OR^{d}, -OH, -OR^{c},
-C(=X)N(R^{b})(R^{c}),
-S(O)_{m}N(R^{b})(R^{c}) o
-CN;
cada R^{a} es igual o diferente y es
hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi,
-alcoxi-(CH_{2})_{n}C(O)_{2}R^{b},
-O-arilo, -C(=X)R^{c}, -NO_{2}, -CN,
-N(R^{c})C(=X)R^{c},
-C(=X)N(R^{c})_{2},
-S(O)_{2}N(R^{c})_{2} o
-N(R^{e})_{2};
cada R^{b} es igual o diferente y es hidrógeno
o alquilo;
cada R^{c} es igual o diferente y es alquilo,
cicloalquilo, -alquilo-arilo,
-alquilo-cicloalquilo o arilo opcionalmente
sustituido con R^{a};
cada R^{d} es igual o diferente y es
hidrógeno, alquilo o arilo opcionalmente sustituido con R^{a};
cada R^{e} es igual o diferente y es
hidrógeno, alquilo; o R^{e} es arilo o heteroarilo, cualquiera de
los cuales está opcionalmente sustituido con R^{a};
cada R^{f} es igual o diferente y es hidrógeno
o alquilo; o R^{f}-N-R^{f}
considerados juntos forman heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo
o heteroarilo;
R^{9}-C-R^{9}
considerados de manera conjunta forman un heterociclilo;
cada X es igual o diferente y es hidrógeno o
azufre;
los anillos 1 y 2 son iguales o diferentes y son
cada uno arileno o heteroarileno, cualquiera de los cuales está
opcionalmente sustituido con R^{a};
cada m es igual o diferente y es 0, 1 ó 2; y
cada n es igual o diferente y es 0, 1, 2 ó
3;
con la condición de que por lo menos uno de
entre A, B y C comprenda un átomo de silicio; A y C no sean cada uno
un enlace; y el compuesto no comprenda un enlace
Si-Si, un enlace sencillo N-N, un
enlace Si-O, un enlace Si-N o una
unión N-O-N;
con la condición además de que el compuesto no
sea de fórmula
en la
que
uno de entre X e Y es silicio;
Z es oxígeno, azufre o -N(R)-,
en la que R es hidrógeno o alquilo;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalcoxi; y
R^{2} es alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo,
-alquil-cicloalquilo,
-alquil-heterocicloalquilo,
-alquil-arilo o
-alquil-heteroarilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que es
de la fórmula (I).
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que A y/o C es -Si(R^{c})_{2}-.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que cada R^{c} es igual o diferente y es alquilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que A y/o C es -C(R^{b})_{2}-,
-(CH_{2})_{n}-, -N(R^{b})- o
-O-.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que cada R^{b} es igual o diferente y es hidrógeno o alquilo.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que B es
-(CH_{2})_{n}-,
-C(R^{b})_{2}-,
-CH(R^{b})CH(R^{b})-,
-C(R^{b})=C(R^{b})-, o
-CH_{2}-C(R^{9})_{2}-,
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el
que R^{b} es igual o diferente y es hidrógeno o alquilo.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que D es -O-,
-S- o -CH_{2}-.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que E está ausente.
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que F es
-C(O)-.
12. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que G es
-N(R^{d})-.
13. Compuesto según la reivindicación 12, en el
que R^{d} es hidrógeno.
14. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que J y K están ausentes y L es
hidrógeno o -N(R^{f})_{2}.
15. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que J es -NH-, K es
alquileno y L es heterocicloalquilo.
16. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el anillo 1 es
heteroarileno.
17. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que el anillo 1 es furanileno.
18. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el anillo 2 es fenilo,
pirimidinilo o piridinilo, cualquiera de los cuales está
opcionalmente sustituido.
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el
que el anillo en el que el anillo 2 esta sustituido 1, 2 ó 3 veces,
siendo los sustituyentes iguales o diferentes en cada caso y se
seleccionan de entre alcoxi y halógeno.
20. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre:
5-(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,7-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,7-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,7-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,7-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,7-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
\newpage
5-(1,1,7-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,7-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,2,4,4,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,2,4,4,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,2,4,4,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,2,4,4,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,2,4,4,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,2,4,4,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,2,4,4,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(8-metoxi-1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(8-metoxi-1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(8-metoxi-1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(8-metoxi-1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(8-metoxi-1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(8-metoxi-1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(8-metoxi-1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
\newpage
5-(1,1,4,4,5,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,5,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,5,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,5,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,5,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,5,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,5,7-hexametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-metoxi-1,1,4,4,8-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(6-metoxi-1,1,4,4,8-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(6-metoxi-1,1,4,4,8-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(6-metoxi-1,1,4,4,8-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(6-metoxi-1,1,4,4,8-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-metoxi-1,1,4,4,8-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-metoxi-1,1,4,4,8-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1,4,4-tetrametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1,4,4-tetrametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1,4,4-tetrametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1,4,4-tetrametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1,4,4-tetrametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1,4,4-tetrametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1,4,4-tetrametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1-dimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1-dimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1-dimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1-dimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1-dimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1-dimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(6-cloro-1,1-dimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(4,4,7-trimetil-4-sila-croman-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(4,4,7-trimetil-4-sila-croman-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(4,4,7-trimetil-4-sila-croman-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(4,4,7-trimetil-4-sila-croman-6-iloxi)-N-(2,-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(4,4,7-trimetil-4-sila-croman-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(4,4,7-trimetil-4-sila-croman-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(4,4,7-trimetil-4-sila-croman-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,2,3,4-tetrahidro-4,4,7-trimetil-4-sila-quinolin-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,2,3,4-tetrahidro-4,4,7-trimetil-4-sila-quinolin-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,2,3,4-tetrahidro-4,4,7-trimetil-4-sila-quinolin-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,2,3,4-tetrahidro-4,4,7-trimetil-4-sila-quinolin-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,2,3,4-tetrahidro-4,4,7-trimetil-4-sila-quinolin-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,2,3,4-tetrahidro-4,4,7-trimetil-4-sila-quinolin-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetialmino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,2,3,4-tetrahidro-4,4,7-trimetil-4-sila-quinolin-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[(piridin-2-il)metilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,5-trimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1-dimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1-dimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1-dimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1-dimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1-dimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1-dimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1-dimetil-1-sila-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[1,1,6-trimetil-3-(2-propil)-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[1,1,6-trimetil-3-(2-propil)-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[1,1,6-trimetil-3-(2-propil)-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[1,1,6-trimetil-3-(2-propil)-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[1,1,6-trimetil-3-(2-propil)-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[1,1,6-trimetil-3-(2-propil)-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[1,1,6-trimetil-3-(2-propil)-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1-dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1-dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1-dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1-dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1-dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1-dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1-dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1,7-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1,7-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1,7-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1,7-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1,7-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1,7-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-cloro-1,1,7-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
\newpage
5-(5-metoxi-1,1,dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(5-metoxi-1,1,dimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-iloxi)-N-{2-[(piridin-2-il)metilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-il)metil]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-il)metil]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,4,4,7-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-il)metil]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,3,3,6-pentametil-1,3-disila-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-il)metil]-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-il)metil]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-il)metil]-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-il)metil]-N-(2-metilamino-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-il)metil]-N-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-il)metil]-N-{2-[3-(N,N-dimetilamino)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-il)metil]-N-{2-[3-(morfolin-4-il)propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidro-1H-inden-6-il)metil]-N-{2-[(piridin-2-il)metilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidroinden-6-il)metil]-N-(4-cloro-2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,4,4,6-hexametil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[2-(morfolin-4-il)-etilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,4,4,6-pentametil-1,4-disila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-oxi)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(7'-hidroxi-1,1,1',1',6,6'-hexametil-3,3'-espiro-1,1'-disila-4,4'-dioxo-1,1',2,2',3,3',4,4'-octahidrodinaftalen-7-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-[1,1,2,6-tetrametil-3-(2-propil)-1-sila-2,3-dihidroinden-5-iloxi]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,4,4-pentametil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida;
5-[(1,1,5-trimetil-1-sila-2,3-dihidroinden-6-iloxi)-N-(4-cloro-2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,5-pentametil-1-sila-2,3-dihidroinden-6-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,3,6-pentametil-1-sila-2,3-dihidroinden-5-iloxi)-N-(2,6-dimetoxifenil)furan-2-carboxamida;
5-(8-metoxi-1,1,4,4,6-pentametil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-{2-[3-(morfolin-4-il)-N-propilamino]-4,6-dimetoxi-1,3-pirimidin-5-il}furan-2-carboxamida;
5-(1,1,6-trimetil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4-dimetoxipiridin-3-il)furan-2-carboxamida;
5-(1,1,3,4,4,6-hexametil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-(2,4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il)furan-2-carboxamida
y
5-(1,1,3,4,4,6-hexametil-1-sila-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi)-N-[2-(2-N,N-dimetilaminoetil)-4,6-trimetoxi-1,3-pirimidin-5-il]furan-2-carboxamida;
21. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que está en forma de un solo
enantiómero, diastereómero o tautómero.
22. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, para utilización terapéutica.
23. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 21, para la preparación de un
medicamento destinado a la terapia del cáncer.
25. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 21, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento o la prevención de
endometriosis, mioma uterino, una enfermedad de los ovarios,
enfermedad quística de mama, hipertrofia prostática, amenorrea,
pubertad precoz, síndrome premenstrual, patofisiología dependiente
de esteroides sexuales o hiperplasia prostática benigna o para
detener la espermatogénesis.
26. Utilización según la reivindicación 25, para
el tratamiento o prevención de la endometriosis con dolor,
enfermedad poliquística de ovarios o amenorrea secundaria.
27. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 21, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento o la prevención de la
enfermedad de Alzheimer.
28. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 21, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento o la prevención de la infección
por VIH o SIDA.
29. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 21, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento o la prevención de una
enfermedad producida por disfunción tímica.
30. Utilización según la reivindicación 29, para
el tratamiento o la prevención de la esclerosis múltiple, la
artritis reumatoides o la diabetes de tipo 1.
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